CN101863954A - 一种N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制备方法，以3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸为原料，经17-位羧酸酯化、3-位羟基沃氏氧化、再氧化开环、胺化闭环、催化加氢，然后与叔丁胺基卤化镁试剂反应，高产率制得非那雄胺中间体N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺。本发明的制备方法合成路线和工艺合理，生产成本低，尤其适用于工业化生产。制备方法中各步中间体质量稳定而且纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种非那雄胺中间体N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制备方法。本发明属于化学药品制造领域。
背景技术
有关非那雄胺(Finasteride)的制备方法报道的专利文献很多。例如：US4760071，US5886184，US5652365，US5670643，US7038050，US7164022，CN10486753A，CN101531698A等采用许多方法制备了非那雄胺。
中国专利公开号CN101531698A公开了以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯为原料，经氧化开环、闭环、氢化、酯高压胺解四步反应，制得非那雄胺中间体N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(VII)。其采用的四步反应总收率为52％。
美国专利US5652365公开了以3-羰基-4-氮杂-1-雄甾烯-17β-羧酸酯为原料，与叔丁胺卤化镁反应制得非那雄胺。
N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(VII)是非那雄胺的关键中间体，经1、2位脱氢一步反应，就可制得非那雄胺原料药。
发明内容
本发明的目的是提供一种非那雄胺中间体N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制备方法，该方法工艺合理，生产成本低，反应收率高。
为了实现本发明目的，本发明提供一种N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制备方法，其包括如下步骤：
1)以3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)为原料，与无水甲醇或无水乙醇在有机强酸或无机强酸催化下，生成3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯(化合物II)；
2)化合物II以甲苯为溶剂经脱水后，在异丙醇铝催化下与环已酮进行沃氏氧化反应，生成3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯(化合物III)；
3)化合物III在丙酮-碳酸氢钠水溶液体系中与高碘酸钠和高锰酸钾进行氧化开环反应，生成开环物(IV)；
4)开环物(IV)再在冰醋酸和醋酸铵中回流反应生成3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸酯(化合物V)；
5)化合物V以冰醋酸作溶剂，在钯炭催化下加氢得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸酯(化合物VI)；
6)化合物VI再在惰性有机溶剂中，与由卤代烷、镁片、叔丁胺制备的叔丁胺基卤化镁试剂反应，得到非那雄胺中间体N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(化合物VII)。
本发明以3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)为原料制备N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(化合物VII)，其合成路线如下所示：
其中R为甲基或乙基。
其中，步骤1)中所述有机强酸为有机磺酸类或磺基水杨酸类，所述有机磺酸类为苯磺酸、对甲苯磺酸等；所述无机强酸为硫酸、磷酸等；有机强酸或无机强酸的用量为3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)原料重量的0.01-0.3倍；无水乙醇或无水甲醇的体积用量为3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)原料重量的3-50倍(ml/g)；反应温度为30℃至反应溶剂的回流温度。收率为95-97％。
步骤2)中所述脱水在加热回流下进行；
所述沃氏氧化反应在加热回流下反应1-3小时，催化剂异丙醇铝的用量为化合物II重量的0.1-0.3倍，环己酮的体积用量是化合物(II)重量的1-5倍(ml/g)。反应结束后降温，加入10％氢氧化钠水溶液，分层，再用水洗至中性，水蒸气蒸馏，过滤，滤饼用甲醇精制，烘干，得3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯(III)。用甲醇精制后产物HPLC纯度为99％，反应和精制收率达到78-80％。
步骤3)中的反应温度为0℃至溶剂回流温度。丙酮的体积用量为化合物III重量的5-25倍(ml/g)，碳酸氢钠的用量为化合物III重量的0.5-2.5倍，反应体系中水的总体积用量是化合物III重量的5-25倍(ml/g)，高碘酸钠的用量是化合物III重量的2-5倍，高锰酸钾的用量是化合物III重量的0.01-0.1倍。
反应结束后，降温，过滤，减压蒸去大部分丙酮，降温，用10％的硫酸调pH至3，过滤，水洗至中性，烘干即得开环物(IV)。经检测，其HPLC纯度为96％以上，收率90-92％。
步骤4)中冰醋酸的体积用量为开环物重量的5-30倍(ml/g)，醋酸铵的用量为开环物重量的0.3-3倍。反应结束后用甲醇精制，得到3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯(V)，其HPLC纯度98％，收率达到89-91％。
步骤5)中反应催化剂钯炭为钯含量3-9％的钯炭，加氢反应的压力为常压至1.5MPa，反应温度为20-85℃；反应时间为5-72小时。钯炭的用量为化合物V重量的0.1-1倍，每公斤化合物V所用氢气的量为0.01-1立方米，冰醋酸的体积用量为化合物V重量的5-25倍(ml/g)。
反应后粗品中3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯或乙酯(VI)含量≥96％，5β-H异构体含量≤3％。粗品用甲醇精制后含量≥99％，收率84-86％。
步骤6)中由卤代烷、镁片、叔丁胺制备的叔丁胺基卤化镁试剂采用先将卤代烷与镁片反应制成格氏试剂，再与叔丁胺反应获得。所述卤代烷为氯甲烷或溴乙烷，所述叔丁胺基卤化镁为叔丁胺基氯化镁或叔丁胺基溴化镁。
所述惰性有机溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
其反应温度为30℃至溶剂回流温度，反应时间为0.5-10小时。
反应过程中，卤代烷的体积用量为化合物VI重量的0.1-5倍(ml/g)，镁片的用量为化合物VI重量的0.1-0.8倍，叔丁胺的体积用量是化合物VI重量的0.2-5倍(ml/g)。
反应得到的粗品再用醋酸乙酯精制，得到高纯度高收率的N-叔丁基-3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(VII)，HPLC含量为99％以上，收率89-91％。
本发明以3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)为原料，经酯化、沃氏氧化、氧化开环、闭环、催化氢化、格氏酰胺化等六步反应制得N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(VII)，总收率达到44-51％，产物HPLC纯度达到99％以上。
本发明的制备方法与现有技术相比，具有以下优点：
1)合成路线和工艺合理，尤其适用于工业化生产。制备方法中各步中间体质量稳定而且纯度高。3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸酯(VI)直接与叔丁胺基卤化镁试剂反应，高收率、高质量地制备出N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(VII)，避免使用钠氢等高危险化学品。
2)生产成本低。本发明制备方法中的氧化开环反应以丙酮代替叔丁醇作溶剂，不但降低了溶剂成本，而且使该步反应收率提高了10％左右。
3)本发明的合成路线总收率达到44-51％。本发明如以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯中间体为原料计算，经氧化开环、闭环、氢化、格氏胺化制备N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(VII)，四步反应总收率高达60-65％，高于现有技术。
具体实施方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1
向装有搅拌器和回流冷凝器的烧瓶中加入甲醇200ml，对甲苯磺酸1g，和3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)20g，搅拌下加热回流6小时，减压蒸去大部分甲醇，加水，析出大量固体，降至室温，过滤，水洗至中性，干燥，得3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯(II)20g，收率95.8％。
实施例2
向装有搅拌器和回流冷凝器的烧瓶中加入乙醇200ml，对甲苯磺酸1g，和3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)20g，搅拌下加热回流6小时，减压蒸去大部分乙醇，加水，析出大量固体，降至室温，过滤，水洗至中性，干燥，得3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸乙酯(II)21g，收率96.5％。
IR(KBr)(cm-1)：298，2930，1729，1450，1374，1294，1229，1193，1060，956，801
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.38(d，1H)，4.17(m，2H)，3.58(m，1H)，1.29(t，3H)，1.04(S，3H)，0.71(S，3H)
实施例3
向装有搅拌器、分水器和回流冷凝器的烧瓶中加入3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯(II)20g，甲苯200ml，加热回流分水，分尽水后，降温，加入环己酮40ml，加入异丙醇铝4g，加热回流反应2小时，降温，加入10％氢氧化钠水溶液50ml，分层，再用水洗至中性，水蒸气蒸馏，过滤，滤饼用甲醇精制，烘干，得3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯(III)15.6g，收率78.5％，HPLC纯度为99％。
IR(KBr)(cm-1)：2948，2850，1732，1666，1613，1438，1382，1352，1292，1054，943，904，767，512
实施例4
向装有搅拌器、分水器和回流冷凝器的烧瓶中加入3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸乙酯(II)20g，甲苯200ml，加热回流分水，分尽水后，降温，加入环己酮40ml，加入异丙醇铝4g，加热回流反应2小时，降温，加入10％氢氧化钠水溶液50ml，分层，再用水洗至中性，水蒸气蒸馏，过滤，滤饼用甲醇精制，烘干，得3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸乙酯(III)15.9g，收率80.0％，HPLC纯度为99％。
IR(KBr)(cm-1)：2931，1731，1667，1616，1476，1450，1366，1346，1290，1194，1164，1055，1020，955，867，781，513
实施例5
向装有搅拌器和回流冷凝器的烧瓶中加入丙酮300ml，3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯(III)60g，搅拌加热，加入30g碳酸氢钠溶于100ml水的溶液，加热至回流，滴加180g高碘酸钠和2g高锰酸钾溶于800ml水的溶液，滴完后，回流1小时，降温，过滤，减压蒸去大部分丙酮，降温，用10％的硫酸调pH至3，过滤，水洗至中性，烘干，得甲酯开环物(IV)57.6g，HPLC纯度为96％以上，收率90.5％。
实施例6
向装有搅拌器和回流冷凝器的烧瓶中加入丙酮300ml，3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸乙酯(III)60g，搅拌加热，加入30g碳酸氢钠溶于100ml水的溶液，加热至回流，滴加180g高碘酸钠和2g高锰酸钾溶于800ml水的溶液，滴完后，回流1小时，降温，过滤，减压蒸去大部分丙酮，降温，用10％的硫酸调pH至3，过滤，水洗至中性，干燥，得乙酯开环物(IV)58g，HPLC纯度为96％，收率91.4％。
IR(KBr)(cm-1)：3218，2948，1735，1699，1377，1279，1218，948，853
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.75(s，1H)，4.16(m，2H)，1.28(t，3H)，1.21(S，3H)，0.74(S，3H)
实施例7
向装有搅拌器和回流冷凝器的烧瓶中加入甲酯开环物(IV)50g，醋酸胺60g和醋酸300ml，加热回流6小时，减压蒸去大部分醋酸，加入水分散固体，过滤，水洗至中性，烘干，用甲醇精制，得到3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯(V)43g，HPLC纯度98％，收率90.9％。
IR(KBr)(cm-1)：3209，2937，1730，1662，1436，1388，1227，1199，1160，1060，923，887，747，512
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(brs，1H)，4.90(t，1H)，3.70(s，3H)1.32(t，3H)，1.12(S，3H)，0.72(S，3H)
实施例8
向装有搅拌器和回流冷凝器的烧瓶中加入乙酯开环物(IV)50g，醋酸胺60g和醋酸300ml，加热回流6小时，减压蒸去大部分醋酸，加入水分散固体，过滤，水洗至中性，烘干，用甲醇精制，得到3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸乙酯(V)42.5g，HPLC纯度98％，收率89.7％。
IR(KBr)(cm-1)：3207，2934，1727，1658，1476，1389，1159，1060，953，921，858，746，515
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.15(brs，1H)，4.90(S，1H)，4.16(m，2H)1.29(t，3H)，1.12(S，3H)，0.73(S，3H)
实施例9
将3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯(V)50g，5％钯碳15g，醋酸300ml加入到高压釜中，通入氢气30L，调整压力0.5～0.6MPa，55℃保温反应24小时，过滤，回收钯碳，减压蒸去醋酸，乙醇分散固体，过滤，烘干，得粗品，5α-H氢化物(VI)含量≥96％，5β-H异构体含量≤3％。粗品用甲醇精制后，得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(VI)42.5g含量≥99％，收率84.5％。
IR(KBr)(cm-1)：3185，2936，1730，1664，1437，1404，1362，1310，1239，1182，1162，910，808
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.95(s，1H)，3.69(s，3H)，3.07(dd，1H)2.42(m，3H)，0.92(S，3H)，0.69(S，3H)
实施例10
将3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸乙酯(V)50g，5％钯碳15g，醋酸300ml加入到高压釜中，通入氢气30L，调整压力0.5～0.6MPa，55℃保温反应24小时，过滤，回收钯碳，减压蒸去醋酸，乙醇分散固体，过滤，烘干，得粗品，5α-H氢化物(VI)含量≥96％，5β-H异构体含量≤3％。粗品用甲醇精制后，得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸乙酯(VI)43g含量≥99％，收率85.5％。
IR(KBr)(cm-1)：3186，2934，1727，1681，1451，1401，1311，1188，1159，1048，807
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.83(brs，1H)，4.16(m，2H)，3.08(dd，1H)，1.32(t，3H)，0.93(S，3H)，0.70(S，3H)
实施例11
向装有搅拌器和回流冷凝器和干燥管的烧瓶中加入镁片3g，四氢呋喃400ml，滴加溴乙烷12ml，滴完后；在回流下滴加叔丁胺35ml，滴完后加入3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯(VI)20g，反应2小时，降温，加入水100ml，常压浓缩至小体积，加入400ml氯化铵水溶液，析出白色固体，过滤，水洗至中性，烘干，用醋酸乙酯精制，得到N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(VII)20.4g，HPLC含量为99％以上，收率90.8％。
IR(KBr)(cm-1)：3426，3197，2917，1699，1670，1503，1452，1404，1365，1310，1230，1123，503
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.62(brs，1H)，5.10(S，1H)，3.08(dd，1H)，2.43(m，2H)，1.38(s，9H)，0.93(S，3H)，0.71(S，3H)
实施例12
向装有搅拌器和回流冷凝器和干燥管的烧瓶中加入镁片3g，2-甲基四氢呋喃400ml，滴加溴乙烷12ml，滴完后；在回流下滴加叔丁胺35ml，滴完后加入3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸乙酯(VI)20g，反应2小时，降温，加入水100ml，常压浓缩至小体积，加入400ml氯化铵水溶液，析出白色固体，过滤，水洗至中性，烘干，用醋酸乙酯精制，得到N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(VII)19.2g，HPLC含量为99％以上，收率89.1％。
尽管对本发明已作了详细的说明并引证了一些具体实例，但对本领域技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围，作各种变化或修正是显然的。
Claims (9)
1.一种N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
1)以3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸为原料，与无水甲醇或无水乙醇在有机强酸或无机强酸催化下，生成成3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯；
2)3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯以甲苯为溶剂经脱水后，在异丙醇铝催化下与环己酮进行沃氏氧化反应，生成3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯；
3)3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯在丙酮-碳酸氢钠水溶液体系中与高碘酸钠和高锰酸钾进行氧化开环反应，生成开环物；
4)开环物再在冰醋酸和醋酸铵中回流反应生成3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸酯；
5)3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸酯以冰醋酸作溶剂，在钯炭催化下加氢得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸酯；
6)3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸酯再在惰性有机溶剂中，与由卤代烷、镁片、叔丁胺制备的叔丁胺基卤化镁试剂反应，得到非那雄胺中间体N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述有机强酸为有机磺酸类或磺基水杨酸类，所述有机磺酸类为苯磺酸、对甲苯磺酸等；所述无机强酸为硫酸、磷酸；反应温度为30℃至反应溶剂的回流温度。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述脱水在加热回流下进行；所述沃氏氧化反应在加热回流下反应1-3小时，催化剂异丙醇铝的用量为3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯重量的0.1-0.3倍，环己酮的体积用量为3β-羟基-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯重量的1-5倍(ml/g)。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤3)中的反应温度为0℃至溶剂回流温度，丙酮的体积用量为3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯重量的5-25倍(ml/g)，碳酸氢钠的用量为3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯重量的0.5-2.5倍，反应体系中水的总体积用量为3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯重量的5-25倍(ml/g)，高碘酸钠的用量为3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯重量的2-5倍，高锰酸钾的用量为3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯的重量0.01-0.1倍。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，步骤4)中冰醋酸的体积用量为开环物重量的5-30倍(ml/g)，醋酸铵的用量为开环物重量的0.3-3倍。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的方法，其特征在于，步骤5)中反应催化剂钯炭为钯含量3-9％的钯炭，加氢反应的压力为常压至1.5MPa，反应温度为20-85℃；反应时间为5-72小时。钯炭的用量为3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸酯重量的0.1-1倍，每公斤3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸酯所用氢气的量为0.01-1立方米，冰醋酸的体积用量为3-羰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-17β-羧酸酯重量的5-25倍(ml/g)。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的方法，其特征在于，步骤6)中由卤代烷、镁片、叔丁胺制备的叔丁胺基卤化镁试剂采用先将卤代烷与镁片反应制成格氏试剂，再与叔丁胺反应获得。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述卤代烷为氯甲烷或溴乙烷，所述叔丁胺基卤化镁为叔丁胺基氯化镁或叔丁胺基溴化镁。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的方法，其特征在于，步骤6)中所述惰性有机溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；其反应温度为30℃至溶剂回流温度，反应时间为0.5-10小时；卤代烷的体积用量为化合物VI重量的0.1-5倍(ml/g)，镁片的用量为化合物VI重量的0.1-0.8倍，叔丁胺的体积用量是化合物VI重量的0.2-5倍(ml/g)。
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