CH639953A5 - Process for the preparation of novel indolyloxymethyl-2-oxazolidinone derivatives and use thereof for the preparation of 1-amino-3-(indolyloxy)-2-propanol derivatives - Google Patents

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CH639953A5 CH535681A CH535681A CH639953A5 CH 639953 A5 CH639953 A5 CH 639953A5 CH 535681 A CH535681 A CH 535681A CH 535681 A CH535681 A CH 535681A CH 639953 A5 CH639953 A5 CH 639953A5
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Abstract

Process for the preparation of the compounds of the formula I Rb-OCH2CH(OH)CH2NH-R I in which Rb denotes indol-4-yl or 2-methylindol-4-yl and R represents isopropyl or tert-butyl, in racemic or optically active form, by hydrolysis of the corresponding compounds of the formula II <IMAGE> which for their part can be obtained by expedient ether formation from corresponding compounds of the formula III <IMAGE> in which X represents a reactive, functional derivative of the hydroxyl group. The compounds of the formula I are useful medicaments having a beta -adrenoceptor-blocking action.

Description

55 Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 und 2 definierten Gegenstand. 55 The invention relates to the object defined in claims 1 and 2.

Zur Verseifung der Verbindungen der Formel II verfährt man vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds oder -hydrids. To saponify the compounds of formula II, the procedure is preferably in the presence of a base, e.g. in the presence of an alkali metal hydroxide or hydride.

60 Falls in optisch aktiver Form, weisen die Verbindungen vorzugsweise folgende Konfiguration auf: 60 If in an optically active form, the connections preferably have the following configuration:

H T H T

65 CH2 C - 65 CH2 C -

I A I A

O O O O

cm i cm i

N N

Die Verbindungen sind vorzugsweise in optisch aktiver Form. The compounds are preferably in optically active form.

Die Verbindungen der Formel II erhält man dadurch, dass man in entsprechende Verbindungen der Formel III, The compounds of the formula II are obtained by converting the corresponding compounds of the formula III into

X-CH2-CH CHz HI X-CH2-CH CHz HI

I I I I

0 ^ ^N-R 0 ^ ^ N-R

II II

0 0

worin R obige Bedeutung besitzt und X für ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der Hydroxygruppe steht, durch Ätherbildung eine Gruppe Rb, die die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, einführt. wherein R has the above meaning and X stands for a reactive, functional derivative of the hydroxyl group, by ether formation introduces a group Rb, which has the meaning given in claim 1.

Ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der Hydroxygruppe ist eine Gruppe, in der der Hydroxyrest aktiviert bzw. ausgetauscht worden ist. A reactive, functional derivative of the hydroxy group is a group in which the hydroxy group has been activated or replaced.

Die Tosyloxy- und Mesyloxygruppen stellen Beispiele von geeigneten Derivaten der Hydroxygruppe in aktivierter Form dar. Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 stellt Beispiele von geeigneten Derivaten der Hydroxygruppe in ausgetauschter Form dar. The tosyloxy and mesyloxy groups represent examples of suitable derivatives of the hydroxyl group in activated form. Halogen with an atomic number from 17 to 53 represents examples of suitable derivatives of the hydroxyl group in exchanged form.

Die Ausgangsverbindungen stellt man z.B. wie folgt her: The starting connections are e.g. as follows:

Die Herstellung der Verbindungen der Formel III erfolgt durch Aktivierung, bzw. Austausch der freien Hydroxygruppe in den entsprechenden Verbindungen der Formel IV The compounds of the formula III are prepared by activating or replacing the free hydroxy group in the corresponding compounds of the formula IV

HO-CHi-CH CH2 IV HO-CHi-CH CH2 IV

I I I I

O^ ^N-R O ^ ^ N-R

II II

O O

Die Verbindungen der Formel IV erhält man, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel V, The compounds of formula IV are obtained by using the corresponding compounds of formula V

HOCH2CH(OH)CH:NR-C-Ra V HIGH2CH (OH) CH: NR-C-Ra V

II II

O O

worin R obige Bedeutung besitzt und Ra für eine Gruppe steht, die bei einer intramolekularen Oxazolidinonbildung abgespalten wird, cyclisiert. where R has the above meaning and Ra stands for a group which is split off during intramolecular oxazolidinone formation, cyclizes.

Beispiele geeigneter Bedeutungen von Ra sind Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzyloxy, durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenoxy oder Benzyloxy. Ra bedeutet vorzugsweise Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, 2,2,2,2-Trichloreth-oxy, unsubstituiertes Phenoxy, oder unsubstituiertes Benzyloxy, insbesondere Ethoxy oder unsubstituiertes Benzyloxy. Examples of suitable meanings of Ra are alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, haloalkoxy with 1 to 4 carbon atoms, phenoxy, benzyloxy, phenoxy substituted by halogen with an atomic number from 9 to 35, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or alkoxy with 1 to 4 carbon atoms Benzyloxy. Ra preferably means alkoxy with 1 to 2 carbon atoms, 2,2,2,2-trichloroethoxy, unsubstituted phenoxy, or unsubstituted benzyloxy, in particular ethoxy or unsubstituted benzyloxy.

Die Umsetzung erfolgt über einen intramolekularen Ring-schluss eines N-substituierten ß,y-Dihydroxyalkylurethans. Die Konfiguration des Ausgangsmaterials bleibt erhalten. Hauptsächlich reagiert die sekundäre Hydroxygruppe. Es werden erstaunlich wenig Nebenprodukte gebildet. The reaction takes place via an intramolecular ring closure of an N-substituted β, y-dihydroxyalkyl urethane. The configuration of the starting material is retained. The secondary hydroxy group mainly reacts. Surprisingly little by-products are formed.

Man arbeitet bei mässiger Temperatur, d.h. bei einer Temperatur, die die Cyclisierung ermöglicht, ohne dass das Amid zersetzt wird, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und etwa 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. You work at a moderate temperature, i.e. at a temperature which enables cyclization without the amide being decomposed, for example at a temperature between about 0 ° and about 50 ° C, preferably at room temperature.

Als Lösungsmittel verwendet man Wasser und/oder ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie einen niederen Alkohol, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Man ver639953 The solvent used is water and / or an inert organic solvent, for example a water-miscible organic solvent such as a lower alcohol, tetrahydrofuran or dioxane. One ver639953

wendet vorzugsweise Wasser oder Äthanol, insbesondere Wasser. preferably uses water or ethanol, especially water.

Die Reaktion verläuft glatt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 Minuten bis etwa 15 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten. The reaction is smooth. The reaction time is about 5 minutes to about 15 hours, preferably about 30 minutes.

Die Cyclisierung erfolgt unter basischen Bedingungen. Man arbeitet in Gegenwart einer anorganischen Base wie eines Alkalimetallhydroxides, z.B. Natriumhydroxid oder einer organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydroxid. The cyclization takes place under basic conditions. One works in the presence of an inorganic base such as an alkali metal hydroxide, e.g. Sodium hydroxide or an organic base such as pyridine or triethylamine, preferably in the presence of sodium hydroxide.

Die Verbindungen der Formel IV können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie. The compounds of formula IV can be isolated and purified in a manner known per se, for example by recrystallization or column chromatography.

Die Verbindungen der Formel V erhält man durch Abspaltung des Isopropylidenrestes aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VI, The compounds of the formula V are obtained by splitting off the isopropylidene radical from the corresponding compounds of the formula VI,

CH2 CH-CH:NR-C-Ra VI CH2 CH-CH: NR-C-Ra VI

I I II I I II

OOO OOO

CHJ ^-CHJ CHJ ^ -CHJ

worin R und Ri obige Bedeutung besitzen. where R and Ri have the above meaning.

Die Verbindungen der Formel VI erhält man durch Einführung einer Gruppe -CORa, worin Ra obige Bedeutung besitzt, unter Schotten-Baumann-Bedingungen in die entsprechenden Verbindungen der Formel VII, The compounds of the formula VI are obtained by introducing a group -CORa, in which Ra has the above meaning, under Schotten-Baumann conditions into the corresponding compounds of the formula VII,

CH2 CH-CH2NHR VII CH2 CH-CH2NHR VII

I I I I

CHT^ CHT ^

Die Verbindungen der Formel VII erhält man durch reduk-tive Aminierung der entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, The compounds of the formula VII are obtained by reductive amination of the corresponding compounds of the formula VIII,

CH2 CH-CHO VIII CH2 CH-CHO VIII

I I I I

O^^ O O ^^ O

CHT"" ^CHj CHT "" ^ CHj

Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt. The compounds of formula VIII are known.

Bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII zu den Verbindungen der Formel I bleibt die Konfiguration am Kohlenstoffatom, das in den Verbindungen der Formel I die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Kette trägt, erhalten. When the compounds of the formula VIII are converted into the compounds of the formula I, the configuration on the carbon atom which carries the hydroxy group in the 2-position of the 3-aminopropoxy chain in the compounds of the formula I is retained.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.

Die Verbindungen der Formel VI, ihre Herstellung und Verwendung sind beschrieben und beansprucht in der Schweiz. Patentschrift Nr. 635 573. The compounds of formula VI, their preparation and use are described and claimed in Switzerland. Patent Specification No. 635,573.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. In the following examples, which explain the invention in more detail, all the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.

Beispiel 1 example 1

(2S)-1 -(Indol-4-yloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Verseifung) (2S) -1 - (Indol-4-yloxy) -3-isopropylamino-2-propanol (saponification)

Eine Suspension von 19,5 g (5S)-5-(Indol-4-yloxymethyl)-3-isopropyl-2-oxazolidinon, 200 ml Ethanol und 180 ml 4N A suspension of 19.5 g of (5S) -5- (indol-4-yloxymethyl) -3-isopropyl-2-oxazolidinone, 200 ml of ethanol and 180 ml of 4N

3 3rd

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

639953 639953

NaOH wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid-Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen, über Na2SC>4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. Man erhält das (2S)-l-(Indol-4-yloxy)-3-isopropylamino-2-pro-panol (Smp. 93-94,5°) [a]|°6 -4,8° (1% in Methanol). NaOH is heated under reflux overnight, the solvent is distilled off and the residue is taken up in methylene chloride-water. The aqueous phase is extracted with methylene chloride, the combined organic phases are washed neutral with water, dried over Na2SC> 4 and concentrated. The residue is crystallized from benzene. The (2S) -l- (indol-4-yloxy) -3-isopropylamino-2-pro-panol (mp. 93-94.5 °) [a] | ° 6 -4.8 ° (1% in methanol).

Beispiel 2 Example 2

(5S)-5-(IndoI-4-yloxymethyl)-3-isopropyI-2-oxazolidinon (5S) -5- (IndoI-4-yloxymethyl) -3-isopropyl-2-oxazolidinone

(Ätherbildung) (Ether formation)

Eine Lösung von 17,4 g 4-Hydroxyindol in 100 ml N,N-Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 6,3 g Natriumhydrid (50% Dispersion) und 50 ml N,N-Dimethyl-formamid unter Argon während einer Stunde zugetropft. Die Temperatur darf 35° nicht übersteigen. Die Suspension wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 41 g (5S)-3-Iso-propyl-5-tosyloxymethyl-2-oxazolidinon in 50 ml N,N-Dimethylformamid eingetropft und bei 80° über Nacht unter Argon gerührt. Die Suspension wird auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organischen Phasen mit 2N NaOH und Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und am Rotorvapor eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äther kristallisiert. Man erhält das (5S)-5-(Indol-4-yloxymethyl)-3-isopropyl-2-oxazolidinon (Smp. 139-142°) [aß0 +56,7° (l%in MeOH). A solution of 17.4 g of 4-hydroxyindole in 100 ml of N, N-dimethylformamide is added dropwise to a suspension of 6.3 g of sodium hydride (50% dispersion) and 50 ml of N, N-dimethylformamide under argon over the course of one hour. The temperature must not exceed 35 °. The suspension is stirred for 1.5 hours at room temperature, 41 g of (5S) -3-iso-propyl-5-tosyloxymethyl-2-oxazolidinone in 50 ml of N, N-dimethylformamide are added dropwise and the mixture is stirred at 80 ° under argon overnight. The suspension is poured onto ice, shaken out with methylene chloride, the organic phases are washed with 2N NaOH and water, dried over Na2S04 and concentrated on a rotor vapor. The residue is crystallized from methylene chloride ether. The (5S) -5- (indol-4-yloxymethyl) -3-isopropyl-2-oxazolidinone (mp 139-142 °) [aß0 + 56.7 ° (1% in MeOH) is obtained.

Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt: The starting product is obtained as follows:

a) (4S)-4-Isopropylaminomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxo-lan a) (4S) -4-isopropylaminomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane

52,5 g (4R)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-carbaldehyd in 400 ml Methanol (hergestellt durch Umsetzung von 1,2,5,6-Diisopropyliden-D-mannit mit Bleitetraacetat) werden zu einer Suspension von 5,25 g 10% Palladium auf Kohle in 150 ml Methanol und 86 ml Isopropylamin unter Wasserstoff während zwei Stunden zugetropft. Das Gemisch wird bei 1 Atü hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird, der Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird fünf Minuten mit einer Lösung von 95 g Na;COî in 500 ml Wasser gerührt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen mit Na2SÜ4 getrocknet und das Filtrat eingeengt. Das gelbliche Öl wird anschliessend bei 42° (0,1 mmHg) destilliert. Man erhält 56,7 g farbloses Öl [aß0 -7,2° (2% Methanol). 52.5 g of (4R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde in 400 ml of methanol (prepared by reacting 1,2,5,6-diisopropylidene-D-mannitol with lead tetraacetate) become a suspension of 5.25 g of 10% palladium on carbon in 150 ml of methanol and 86 ml of isopropylamine was added dropwise under hydrogen over two hours. The mixture is hydrogenated at 1 atm until no more hydrogen is taken up, the catalyst is filtered off and the methanol is distilled off. The residue is stirred for five minutes with a solution of 95 g Na; COî in 500 ml water, extracted three times with methylene chloride, the organic phases are dried with Na2SO4 and the filtrate is concentrated. The yellowish oil is then distilled at 42 ° (0.1 mmHg). 56.7 g of colorless oil [aß0 -7.2 ° (2% methanol) are obtained.

b) N-[(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]-N-iso-propylcarbaminsäureäthylester i 50 g (4S)-Isopropylaminomethyl-2,2-dimethyl-l ,3-dioxo-lan werden in 1,51 Methylenchlorid gelöst und auf 0° abgekühlt. Zu dieser Lösung werden während einer Stunde gleichzeitig 92 ml Chlorameisensäureethylester und 240 ml 4N Natronlauge zugetropft und die Suspension 30 Minuten bei b) N - [(4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl] -N-iso-propylcarbamic acid ethyl ester i 50 g (4S) -isopropylaminomethyl-2,2-dimethyl-1,3- dioxolane are dissolved in 1.51 methylene chloride and cooled to 0 °. 92 ml of ethyl chloroformate and 240 ml of 4N sodium hydroxide solution are simultaneously added dropwise to this solution over an hour, and the suspension is added for 30 minutes

0° kräftig gerührt. Anschliessend wird sie mit kalter 10%iger Weinsäure sauer gestellt, die Phasen getrennt und die wässerige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit kaltem 2N NaOH ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Destillation des Rückstandes ergibt das reine N-[(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methyl]-N-isopropyl-carbaminsäureäthylester (Sdpo,6 mmHg 96°), [aß0 -19,2° (1% MeOH). 0 ° vigorously stirred. It is then acidified with cold 10% tartaric acid, the phases are separated and the aqueous phase is extracted three times with methylene chloride. The combined organic phases are shaken twice with cold 2N NaOH, washed with water, dried over Na2S04 and concentrated. Distillation of the residue gives the pure N - [(4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl-methyl] -N-isopropyl-carbamic acid ethyl ester (Sdpo, 6 mmHg 96 °), [aß0 -19 , 2 ° (1% MeOH).

c) (4S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropylcarbamin-säureäthylester c) (4S) -N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-isopropylcarbamic acid ethyl ester

115,7 g N-[(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]-N-isopropylcarbaminsäureäthylester werden in 500 ml Methanol und 115 ml 4N HCl während zwei Stunden bei 10° gerührt und im Vakuum eingeengt. Man erhält das (2S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropylcarbaminsäureäthylester [aß0 -19,9° (1% in Methanol) (roh weiterverarbeitet). 115.7 g of N - [(4S) -2,2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4-ylmethyl] -N-isopropylcarbamic acid ethyl ester are stirred in 500 ml of methanol and 115 ml of 4N HCl for two hours at 10 ° and in Vacuum concentrated. The (2S) -N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-isopropylcarbamic acid ethyl ester [aß0 -19.9 ° (1% in methanol) (crude processed).

d) (5S)-5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinon d) (5S) -5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinone

98.7 g rohes (2S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropyl-carbaminsäureäthylester werden mit 4N NaOH auf pH 13 gebracht, zwei Stunden bei 20° stehengelassen und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 6M NaCl gewaschen, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 56-59° - aus Methylenchlorid/Äther). [aß0 +49,1° (1% in Methanol). 98.7 g of crude (2S) -N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-isopropyl-carbamic acid ethyl ester are brought to pH 13 with 4N NaOH, left to stand at 20 ° for two hours and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are washed with 6M NaCl, dried over Na2SO4 and the solvent is distilled off. The title compound is obtained (mp. 56-59 ° - from methylene chloride / ether). [a0 + 49.1 ° (1% in methanol).

e) (5S)-3-Isopropyl-5-tosyloxymethyl-2-oxazolidinon e) (5S) -3-isopropyl-5-tosyloxymethyl-2-oxazolidinone

32.8 g p-Toluolsulfonylchlorid werden während 30 Minuten zu einer Lösung von 24,8 g (5S)-5-Hydroxymethyl-3-isopropyI-2-oxazolidinon in 60 ml Pyridin bei -5° zugegeben und über Nacht bei 0° aufbewahrt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, das Öl mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Phasen mit 2H HCl und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SÛ4 wird das Methylenchlorid entfernt und der Rückstand aus Methylenchlorid-Äther kristallisiert. Man erhält das (5S)-3-Isopropyl-5-tosyloxymethyl--2-oxazolidinon (Smp. 77-79°) [aß +51,8° (l%in MeOH). 32.8 g of p-toluenesulfonyl chloride are added over 30 minutes to a solution of 24.8 g of (5S) -5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinone in 60 ml of pyridine at -5 ° and stored overnight at 0 °. The mixture is poured onto ice, the oil is extracted with methylene chloride and the organic phases are washed with 2H HCl and water. After drying over Na2SÛ4, the methylene chloride is removed and the residue is crystallized from methylene chloride ether. The (5S) -3-isopropyl-5-tosyloxymethyl-2-oxazolidinone (mp 77-79 °) [ate + 51.8 ° (1% in MeOH) is obtained.

Stufe b) kann auch unter Verwendung von Chlorameisen-säurebenzylester oder -phenylester anstelle von -ethylester durchgeführt werden und man erhält somit nach Stufen c) und d) ebenfalls das (5S)-5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinon (Smp. 56-59° - aus Methylenchlorid/Äther). [aß0 +49,1° (l%in Methanol). Stage b) can also be carried out using benzyl chloroformate or phenyl ester instead of ethyl ester, and the stages (5S) -5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinone (mp 56-59 ° - from methylene chloride / ether). [a0 + 49.1 ° (1% in methanol).

Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren und können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen wie Angina pectoris, zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen sowie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäuren und Glucose führen, eingesetzt werden. The compounds of formula I are valuable medicinal products. They have a blocker effect on the adrenergic ß-receptors and can therefore, among other things. for the prophylaxis and therapy of coronary diseases such as angina pectoris, for the treatment of cardiac arrhythmias and for conditions which lead to an undesired mobilization of fatty acids and glucose caused by psychological stress.

4 4th

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

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Claims (25)

639953 639953 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of the compounds of formula I, Rh-OCH2CH(OH)CH2NH-R Rh-OCH2CH (OH) CH2NH-R I I. worin wherein Rh Indol-4-yl oder 2-Methylindol-4-yl bedeutet und R für Isopropyl oder tert-Butyl steht, Rh represents indol-4-yl or 2-methylindol-4-yl and R represents isopropyl or tert-butyl, in racemischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II, in racemic or optically active form, characterized in that corresponding compounds of the formula II, Rh-OCHiCH- Rh-OCHiCH- I I. O O •CH: • CH: I I. N-R NO II II O O worin R und Rb obige Bedeutung besitzen, verseift. where R and Rb have the above meaning, saponified. 2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in racemischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel III 2. Process for the preparation of the compounds of formula I defined in claim 1, in racemic or optically active form, characterized in that corresponding compounds of formula III X-CH2-CH- X-CH2-CH- O O CHa CHa N-R NO III III C- C- O O dass man die Verseifung in Gegenwart von Natriumhydroxid und Äthanol durchführt. that the saponification is carried out in the presence of sodium hydroxide and ethanol. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der Formel III X für eine Mesyl-oxy- bzw. Tosyloxygruppe steht. 3. The method according to claim 2, characterized in that in the compounds of formula III X is a mesyloxy or tosyloxy group. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der Formel III X für ein Halogenatom mit einer Ordnungszahl von 17 bis 53 steht. 4. The method according to claim 2, characterized in that in the compounds of formula III X is a halogen atom with an atomic number of 17 to 53. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung in Gegenwart einer Base durchführt. 5. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the saponification in the presence of a base. 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung in Gegenwart einer Base durchführt. 6. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the saponification in the presence of a base. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung in Gegenwart eines Alkalimetall-hydroxyds durchführt. 7. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the saponification in the presence of an alkali metal hydroxide. 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung in Gegenwart eines Alkalimetall-hydroxyds durchführt. 8. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the saponification in the presence of an alkali metal hydroxide. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids durchführt. 9. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the saponification in the presence of an alkali metal hydride. 10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids durchführt. 10. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the saponification in the presence of an alkali metal hydride. 10 führt. 10 leads. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung bei Rückflusstemperatur durchführt. 11. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the saponification at reflux temperature. 12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung bei Rückflusstemperatur durchführt. 12. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the saponification at reflux temperature. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 13. The method according to claim 1, characterized in H T -C- H T -C- CH2 CH2 A A O O N. N. \ \ 14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung in Gegenwart von Natriumhydroxid s und Äthanol durchführt. 14. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the saponification in the presence of sodium hydroxide s and ethanol. 15. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ätherbildung mit 4-Hydroxyindol durchführt. 15. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the ether formation with 4-hydroxyindole. 16. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ätherbildung in Dimethylformamid durch- 16. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the ether formation in dimethylformamide. 17. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ätherbildung in Gegenwart von Natriumhydrid durchführt. 17. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the ether formation in the presence of sodium hydride. 18. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, ls dass man die Ätherbildung bei einer Temperatur von 35° 18. The method according to claim 2, characterized in that the ether formation at a temperature of 35 ° durchführt. carries out. 19. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ätherbildung unter Argon durchführt. 19. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the ether formation under argon. 20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 20 dass die hergestellten Verbindungen in racemischer Form vorliegen. 20. The method according to claim 1, characterized in 20 that the compounds prepared are present in racemic form. 21. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellten Verbindungen in racemischer Form vorliegen. 21. The method according to claim 2, characterized in that the compounds prepared are present in racemic form. 2525th 22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellten Verbindungen folgende optisch aktive Form aufweisen: 22. The method according to claim 1, characterized in that the compounds produced have the following optically active form: 30 30th CH2 CH2 O O worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X für ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der Hydroxylgruppe steht, durch Ätherbildung eine Gruppe Rb, die die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, einführt und anschliessend die so erhaltenen, in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel II verseift. wherein R has the meaning given in claim 1 and X represents a reactive, functional derivative of the hydroxyl group, by ether formation introduces a group Rb, which has the meaning given in claim 1, and then the compounds of the formula defined in claim 1 thus obtained II saponified. 23. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellten Verbindungen folgende optisch aktive Form aufweisen: 23. The method according to claim 2, characterized in that the compounds produced have the following optically active form: 40 40 CH2 CH2 I I. O O H T H T ■C • A O ■ C • A O 45 45 CH2 CH2 N N 24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellten Verbindungen in Form der freien Base vorliegen. 24. The method according to claim 1, characterized in that the compounds prepared are in the form of the free base. soso 25. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellten Verbindungen in Form der freien Base vorliegen. 25. The method according to claim 2, characterized in that the compounds prepared are in the form of the free base.
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