CH624101A5 - - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouveaux composés appartenant à la famille des prosta-15 glandines. La Prostaglandine Ei a la formule:
Il est d'usage d'abréger l'expression Prostaglandine Ei en PGEi ainsi que la formule de la PGEi de la manière suivante:
,C00H
Les composés préparés selon la présente invention sont représentés par la formule générale :
R„
CO OR-,
(I)
dans laquelle Ri représente de l'hydrogène; R2, R3 et R4, qui sont R5 = —CH3, caractérisé en ce qu'on saponifie, dans un milieu au ce a 1 r»nrvl ì m 1 e» on Af* alcalin lin Pet identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe méthyle; R7 et Rg, lorsqu'ils sont différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C7, linéaire ou ramifié, ou bien R7 et Rs, lorsqu'ils sont identiques, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire en Ci à C3, et X est un groupement
55 alcoolique, au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, un ester de formule
R<
H
f ou où R5 représente de l'hydrogène ou un radical
\ \
OH
OR,
méthyle ou éthyle et Rß est un groupe méthyle ou éthyle, à condition que, lorsque R7 = R8 = H, Rs= — CH3 ou —C2H5, et à l'exclusion du composé (I) où R2=R3= R4 = R7 = Rs= H et dans laquelle R2 à Rs et X ont la signification donnée ci-dessus et
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4
Rs représente un groupement alkyle en Ci à C7 linéaire ou ramifié, puis on hydrolyse, au moyen d'un acide fort, le sel de métal alcalin du composé de formule (I) ainsi formé.
L'invention fournit d'autres procédés de transformation ultérieure des composés de formule I. Sont préférés parmi tous ces composés de formule I ceux dans lesquels Ri représente hydrogène, méthyle ou éthyle, R2, R3 et R4 représentent chacun hydrogène ou méthyle, R5 représente hydrogène, méthyle ou éthyle, Rô représente méthyle, éthyle ou acétyle et R7 et Rs, lorsqu'ils sont différents, représentent chacun hydrogène ou un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou R7 et Rg, lorsqu'ils sont identiques, représentent chacun hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ayant de 1 à 3 atomes de carbone, à condition qu'au moins un des groupements R2, R3 et R4 représente méthyle.
Les dérivés de Prostaglandine de formule I dans laquelle Ri représente hydrogène, méthyle ou éthyle, R2, R3 et R4 représentent chacun hydrogène ou méthyle, Rs représente hydrogène méthyle ou éthyle, Re représente méthyle ou acétyle et R7 et Rs, qui sont identiques, représentent chacun hydrogène ou méthyle à condition que:
— lorsque R7 et Rs représentent simultanément hydrogène, R5 est méthyle ou éthyle,
— lorsque Rs représente méthyle et R2, R3, R4, R7 et Rs représentent simultanément hydrogène, Ri est alors éthyle,
— lorsque Rö représente méthyle et R2, R3, R4, R7 et Rs représentent simultanément hydrogène, Ri est alors méthyle,
sont particulièrement préférés par leurs propriétés pharmacolo-giques étonnantes.
Les composés suivants constituent des exemples de cette série: DL-cû-carboéthoxyhexyl-l (hydroxy-3' méthyl-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou DL-aza-8 déoxy-11 méthyl-15 PGEi.
DL-cû-carboéthoxyhexyl-l (hydroxy-3' éthyl-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8-déoxy-ll éthyl-15 PGEi.
DL-co-carboxyhexyl-1 (hydroxy-3' éthyl-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou DL-aza-8 déoxy-11 éthyl-15 PGEi.
DL-co-carboéthoxyhexyl-1 (acétoxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 O-acétyl-15 PGEi.
DL-cû-carboxyhexyl-1 (acétoxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou DL-aza-8 déoxy-11 O-acétyl-15 PGEi.
DL-co-carbométhoxyhexyl-l (méthoxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester méthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 O-5 méthyl-15 PGEi.
DL-oa-carboéthoxyhexyl-l (diméthyl-4',4' hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEi.
DL-oo-carboxyhexyl-l (diméthyl-4',4' hydroxy-3' octén (E) yl-10 10-5 pyrrolidinone-2 ou DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEi.
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-10-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGEi.
15 DL-(carboxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-10-5 pyrrolidinone-2 ou DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGEi.
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-2' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-10-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-méthyl-6 aza-8 déoxy-11 PGEi.
20 DL-(carboxy-6' méthyl-2' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-10-5 pyrrolidinone-2 ou DL-méthyl-6 aza-8 déoxy-11 PGEi.
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-10-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-méthyl-5 aza-8 déoxy-11 PGEi.
25 DL-(carboxy-6' méthyl-3' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-10-5 pyrrolidinone-2 ou DL-méthyl-5 aza-8 déoxy-11 PGEi.
Les composés de formule I possèdent des centres d'isomérie et peuvent donc être produits sous forme d'isomères optiques, d'isomères de position ou de mélanges de ces isomères.
Si on le désire, on peut séparer ces isomères de leur mélange aux étapes appropriées de la préparation de ces mélanges par des méthodes connues en soi pour obtenir les isomères individuels désirés.
35 La préparation de ces isomères, ainsi que des mélanges de ces isomères, fait également partie de la présente invention.
Le composé de formule I dans laquelle Ri représente hydrogène, R2, R3 et R4 ont la signification citée et R représente le groupement B dans lequel Rô représente acétyle, peut être obtenu .40 en chauffant au reflux un acide de formule générale:
(IH)
30
dans laquelle R2, R3, R-», R7 et Rs ont la même signification que dans la formule I, avec une solution aqueuse d'acide acétique, ce qui fournit le composé désiré de formule I.
Les esters de formule I peuvent être obtenus de différentes façons eu égard à leur structure chimique. Ainsi, les esters de formule I, dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification citée ci-des-55 sus, Ri représente méthyle ou éthyle, Rs, R7 et Rg ont la signification donnée, peuvent être obtenus à partir d'un dérivé de pyrroli-dinone de formule générale :
(IV)
5
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dans laquelle R2, R3, R4, R7 et Rs ont la même signification que dans la formule I et R12 représente méthyle ou éthyle:
a) Lorsque R5 représente hydrogène, par réduction au moyen d'un agent réducteur approprié, par exemple le borohydrure de sodium dans un milieu inerte, par exemple le diméthoxyéthane.
La réduction en question peut être effectuée à une température comprise entre 0 et +5°C, de préférence à 0°C.
b) Lorsque R5 représente méthyle ou éthyle, par traitement dans un éther anhydre, tel que par exemple l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, avec le bromure ou l'iodure de méthyl- ou d'éthylmagnésium, suivi de l'hydrolyse du complexe formé au moyen, par exemple, d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium pour obtenir l'ester requis de formule I.
On effectuera le traitement de la cétone en question de formule IV à une température comprise entre —15 et 0°C, de préférence à 0°C, pour obtenir l'ester désiré de formule I dans laquelle R5 représente méthyle et à une température comprise entre —15 et — 5°C, de préférence à — 5°C, pour obtenir l'ester désiré de formule I dans laquelle R5 représente éthyle.
20
Les esters de formule I dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification citée, Ri représente méthyle ou éthyle et R représente le groupement B dans lequel R7 et Rs ont la signification donnée, peuvent être préparés comme suit:
c) Lorsque Ré représente méthyle ou éthyle par réaction, à température ambiante et dans un éther anhydre, tel que, par exemple, l'éther éthylique anhydre, d'un acide de formule générale III ci-dessus, avec l'iodure de méthyle ou d'éthyle en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que, par exemple, l'hydrure de sodium pour obtenir l'ester de formule I, dans laquelle Ri et Re sont identiques, lequel, si on le désire, peut être saponifié au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, pour obtenir l'acide correspondant qui est, par la suite, réestérifié avec de l'éthanol ou du méthanol en milieu acide, par exemple l'acide sulfurique, pour obtenir l'ester désiré dans lequel Ri et Rô sont différents.
d) Lorsque Re représente acétyle, par réaction, dans un solvant approprié, tel que, par exemple, la pyridine ou le chlorure de méthylène et à température ambiante, d'un ester de formule générale:
(V)
dans laquelle R2, R3, R4, R? et Rs ont la même signification que' dans la formule I et R12 représente méthyle ou éthyle, avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique, ce qui fournit l'ester 3s désiré de formule I.
D'une autre manière, les esters de formule I peuvent être obtenus en estérifiant dans un milieu inerte, tel que, par exemple, le chlorure de méthylène et à température ambiante, un acide de formule générale III avec soit le diazométhane soit le diazoéthane, ce 40 qui fournit l'ester méthylique ou éthylique désiré.
Parmi les composés de départ représentés par la formule II,
ceux dans lesquels R9 représente méthyle ou éthyle sont également des composés compris dans la formule I pour lesquels un procédé de préparation est décrit ci-dessus. Les autres esters de formule II peuvent être tous préparés selon la méthode décrite précédemment pour la préparation des esters méthyliques et éthyliques de chacune des formules I et II.
Les composés de départ correspondant aux formules III et V sont des produits compris dans la formule I pour lesquels un procédé de préparation est décrit ci-dessus. En ce qui concerne les composés de formule IV, ceux-ci peuvent être préparés en soumettant un dérivé de carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2 de formule :
(VI)
dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule I et R12 a la même signification que dans la formule IV, à une réaction de Wittig avec un dérivé d'oxo-2 n-heptylphospho-nate de diméthyle de formule:
O O R7
I! II I
(H^P—C„,—Ç-Ç—C.H, R„
(VU)
dans laquelle R7 et Rs ont la même signification que dans la formule I de façon à obtenir la cétone correspondante.
Les composés de formule VI dans laquelle R2, R3 et R4 représentent chacun hydrogène sont des composés connus ayant été décrits, de même que leur procédé de préparation, dans le brevet 60 français N° 2304340. Les autres composés de formule VI peuvent être préparés selon la méthode indiquée dans ledit brevet français.
En ce qui concerne les composés phosphorés de formule VII, ceux-ci peuvent être obtenus en faisant réagir d'abord un dérivé approprié d'hexanoate d'éthyle avec le méthylphosphonate de 65 diméthyle en présence de butyllithium.
Les dérivés d'hexanoate d'éthyle en question sont soit des composés connus, soit des composés pouvant être préparés par des méthodes connues.
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6
On a trouvé que les composés préparés par le procédé de l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacolo-giques. La plupart de ces propriétés sont caractéristiques des Prostaglandines naturelles en général et de la Prostaglandine Ei ou PGEi en particulier.
Des essais effectués avec les composés selon l'invention ont permis de montrer que ceux-ci présentent notamment une action contracturante des muscles lisses intestinaux et utérins, un effet hypotenseur et vasodilatateur ainsi qu'une action inhibitrice de la sécrétion gastrique et de l'agrégation plaquettaire.
En outre, on a trouvé que les composés de formule I présentent, en plus de leurs autres propriétés, une activité bronchodilatatrice capable d'être utilisée particulièrement dans le traitement de l'asthme et des états pathologiques affectant l'appareil respiratoire.
Depuis quelques années, les Prostaglandines suscitent un intérêt tout particulier sur le plan pharmacologique et thérapeutique.
Il s'agit, en fait, de composés naturels très largement répartis dans les tissus des mammifères et dont plusieurs d'entre eux ont pu être isolés des liquides séminaux humains.
Les Prostaglandines présentent un large spectre d'activité qui semble résulter de leur influence sur la synthèse de l'acide adéno-sinemonophosphorique cyclique (AMP cyclique). Suivant leur configuration chimique, elles possèdent diverses actions pharma-cologiques telles que des activités hypertensive, hypotensive, antiulcérogène ou encore une action stimulante ou relaxante des muscles lisses suivant le territoire intéressé, lesquelles se manifestent à des doses très voisines.
Ce manque de spécificité des Prostaglandines naturelles est d'ailleurs responsable de la plupart des effets secondaires qu'elles peuvent présenter.
Parmi les Prostaglandines naturelles, la Prostaglandine Ei eitée précédemment ou PGEi semble être une des plus actives, comme cela a été montré dans «Chimie Thérapeutique», 1, 34 (1969). La PGEi est capable, par exemple, de stimuler la musculature lisse intestinale et utérine, de provoquer de la vasodilatation, de la bronchodilatation, de réduire la sécrétion gastrique et d'inhiber l'agrégation plaquettaire à des doses infinitésimales, de l'ordre de 1 ng.
Seulement, la PGEi présente certains inconvénients inhérents aux Prostaglandines naturelles, suite à son manque de spécificité. Par exemple, la PGEi, par son action spasmogène sur le tractus digestif, produira certains effets secondaires se traduisant par des nausées, des vomissements et de la diarrhée.
Il est donc souhaitable de pouvoir disposer d'une Prostaglandine synthétique présentant une plus grande spécificité d'action, éliminant de ce fait certains inconvénients de la PGEi, notamment ceux mentionnés ci-dessus.
Les composés selon l'invention répondent à cet objectif. En effet, des essais pharmacologiques pratiqués avec ces composés en comparaison avec la PGEi ont montré que les composés de formule I, tout comme la PGEi, contractent les muscles lisses intestinaux et utérins, dilatent les vaisseaux sanguins ainsi que les bronches, diminuent la pression artérielle et inhibent la sécrétion gastrique.
Cependant, les composés selon l'invention agissent de façon beaucoup plus spécifique que la PGEi au niveau bronchique et sont généralement plus actifs que la PGEi comme agents bronchodilatateurs.
Les composés selon l'invention sont donc susceptibles d'utilisation en thérapeutique dans le traitement d'états pathologiques affectant l'appareil respiratoire et notamment l'asthme, sans craindre l'apparition des effets secondaires cités précédemment pour la PGEi.
On connaît déjà des dérivés de la Prostaglandine Ei comportant un atome d'azote en position 8.
On a décrit dans le brevet français N° 2304340 la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi et des esters de ce composé, lesquels sont présentés comme possédant une action contracturante des muscles lisses intestinaux et utérins, un effet vasodilatateur ainsi qu'une action inhibitrice de la sécrétion gastrique. En outre, on a trouvé que la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi, et des esters de ce composé, possèdent une activité bronchodilatatrice beaucoup plus spécifique que celle de la PGEi.
Cependant, on a découvert, de façon surprenante, que les composés selon l'invention sont généralement plus actifs que la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi.
En outre, on a également trouvé que l'action bronchodilatatrice des composés selon l'invention est encore plus spécifique que celle de la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi.
En conséquence, lors de leur utilisation thérapeutique dans le traitement d'états pathologiques affectant l'appareil respiratoire, les composés selon l'invention seront susceptibles de présenter moins d'effets secondaires indésirables que la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi.
Indépendamment de leur aspect pharmacologique, les dérivés selon l'invention présentent en outre certains avantages sur la PGEi, notamment au niveau de leur préparation.
La PGEi, étant un produit naturel, peut être obtenue, par exemple, par extraction à partir de matériaux naturels, notamment à partir de glandes vésiculaires de mouton, de poumon de porc ou encore du plasma séminal humain. Il est évident que de telles sources d'approvisionnement ne permettront d'obtenir ce produit qu'en quantités limitées et au départ d'un appareillage coûteux, ce qui aura pour effet d'augmenter le prix de revient dans de fortes proportions.
D'autre part, la synthèse chimique d'un tel composé comportant plusieurs centres d'asymétrie ne se réalisera pas sans d'énormes difficultés.
Ces inconvénients auront pour effet de multiplier les étapes de préparation se traduisant au niveau industriel par une diminution immanquable du rendement avec une augmentation parallèle du prix de revient.
La synthèse des composés de formule I selon l'invention pallie ces inconvénients. En effet, leur structure chimique plus simple permet, par exemple, d'éliminer l'asymétrie au niveau des carbones 8 et 11 de la PGEi, simplifiant de cette façon le processus de synthèse chimique.
D'autre part, les produits de départ nécessaires à l'élaboration des produits selon l'invention pouvant être obtenus facilement, il s'ensuit qu'il sera possible de préparer ces composés selon l'invention en quantités beaucoup plus importantes qu'au départ, par exemple, de tissus naturels.
Ces précieux avantages obtenus au niveau de la préparation des composés selon l'invention contribueront à les faire préférer notamment à la PGEi.
On trouvera ci-dessous les résultats d'un certain nombre de tests pharmacologiques pratiqués avec les composés suivants selon l'invention:
DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEi (composé 1)
DL-aza-8 déoxy-11 éthyl-15 PGEi (composé 2)
DL-aza-8 déoxy-11 O-acétyl-15 PGEi (composé 3)
Ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 méthyl-15 PGEi (composé 4)
DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGEi (composé 5).
Ces tests pharmacologiques, pratiqués en comparaison avec la PGEi et la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi, montrent la spécificité d'action importante des composés de formule I au niveau bronchique.
Dans chacun de ces essais, le composé étudié a été utilisé sous forme de solutions éthanoliques diluées dans l'eau distillée.
I. Action spasmogène sur l'intestin ou l'utérus isolé.
On a utilisé, à cet effet, la technique de Magnus [« Arch. Ges. Physiol.», 102, 123 (1904)].
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On a trouvé que, sur l'iléon de cobaye, les composés 1, 2, 3, 4 et 5 selon l'invention ne produisent aucun spasme à la dose de 10" 3 g/ml de bain alors que, dans le cas de la PGEX et de la DL-aza-8 déoxy-11 PGEj, une dose respective de 10"6 g/ml et 5 x 10"3 g/ml est suffisante pour obtenir des spasmes de même intensité.
Cela signifie que les propriétés spasmogènes des composés selon l'invention sont extrêmement faibles et sont au moins mille fois plus faibles que celles de la PGEi et au moins cinq fois plus faibles que celles de la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi.
Sur l'utérus de ratte, dont on a bloqué au préalable le cycle œstral au moyen de stilbœstrol, on a trouvé que la PGEi contracte cet organe de façon intense et régulière à la dose de 0,3 x 10"5 g/ml, alors qu'il faut introduire dans le bain une dose 200 fois plus élevée, soit 0,6 x 10"3 g/ml de DL-aza-8 déoxy-11 PGEj pour obtenir un spasme équivalent.
Par contre, les composés 1, 3,4 et 5 sont totalement inactifs à la dose de 10-3 g/ml comme agents spasmogènes.
II. Action cardiovasculaire.
On a étudié de façon classique, sur chiens, l'effet de différentes doses des composés selon l'invention, de la PGEi et de la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi sur la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique et la fréquence cardiaque.
Par voie intraveineuse, à la dose de 0,5 à 1 (ig/kg, la PGEi entraîne immédiatement une hypotension artérielle systémique portant à la fois sur les pressions systolique et diastolique.
La pression moyenne est réduite, selon l'animal, de 5 à 21% de sa valeur initiale alors qu'une tachycardie sinusale modérée apparaît.
La DL-aza-8 déoxy-11 PGEi, quant à elle, lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse et à des doses comprises entre 5 et 50 Hg/kg, produit les mêmes effets que la PGEi sur le système cardiovasculaire.
En ce qui concerne les composés selon l'invention, on a observé qu'aucun effet inhibiteur de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle n'apparaît à des doses inférieures à 100 ng/kg de composé 1, 50 jxg/kg de composé 2, 300 ng/kg de composé 3 et 200 |ig/kg de composé 5.
Administrée dans l'artère fémorale du chien à la dose de 0,01 ng/kg, la PGEi augmente le débit artériel de +173%, alors que 1 ng/kg de DL-aza-8 déoxy-11 PGEi provoque une variation de +115% du débit initial.
En ce qui concerne les composés selon l'invention, on n'a observé aucune variation du débit artériel après l'administration par la même voie de 50 y/kg de composé 1, 100 y/kg de composé 2,50 y/kg de composé 3 et 100 y/kg de composé 5.
A des doses de 100 y/kg de composé 1, 300 y/kg de composé 2, 100 y/kg de composé 3 et 100 y/kg de composé 5, on a enregistré une légère variation du débit artériel sans aucune signification statistique.
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention sont beaucoup moins actifs sur le système cardiovasculaire que la PGEi et la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi.
III. Activité bronchodilatatrice chez le cobaye.
On a utilisé, à cet effet, la technique de Konzett & Rossler («Arch. Exp. Path. Pharmakol.», 1940,195, 71-74), l'agent spasmogène étant l'acétylcholine.
Les résultats obtenus avec les composés selon l'invention en comparaison avec la PGEi et la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi sont consignés dans le tableau.
Les pourcentages de réduction du bronchospasme sont calculés à différents temps après l'administration intraveineuse de 10 ng/kg du composé à étudier.
(Tableau en tête de la colonne suivante)
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention sont plus actifs que la PGEi et généralement plus actifs que la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi.
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Tableau
Composé % de réduction du bronchospasme après
5 mn
Composé 1 51
Composé 3 51
Composé 4 54
DL-aza-8 déoxy-11 PGEi 43
PGEi _ 37
10 mn
Composé 2 28
Composé 3 34
Composé 4 21
DL-aza-8 déoxy-11 PGEi 28
PGEi 6
15 mn
Composé 2 5
Composé 3 6
Composé 4 6
DL-aza-8 déoxy-11 PGEi 0
PGEi 0
En outre, il apparaît, d'après l'ensemble des résultats pharmacologiques, que l'action bronchodilatatrice des composés selon l'invention est plus spécifique que celle de la PGEi et de la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi.
On notera, par ailleurs, que les composés selon l'invention sont encore actifs comme agents bronchodilatateurs après que la PGEi et la DL-aza-8 déoxy-11 PGEi ont cessé d'exercer leur effet.
Des compositions thérapeutiques contenant un ou plusieurs composés selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à leur administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, elle peut prendre la forme, par exemple, d'une granule pour l'administration perlinguale, d'une pilule, d'une poudre, d'une capsule, d'un sirop pour l'administration orale, d'une suspension pour l'administration orale ou par aérosol, d'un suppositoire pour l'administration rectale, d'une crème ou d'un onguent pour l'administration topique ou d'une solution stérile ou d'une suspension pour l'administration parentérale.
Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques en question seront préparées en mettant en association au moins un composé de l'invention avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : eau distillée, éthanol, talc, stéarate de magnésium, amidons, beurre de cacao, etc.
La gamme de substance activée utilisée peut varier, par exemple, de 0,5 (ig à 3000 |ig/j à raison de 1 à 60 inhalations d'aérosol pour le traitement de l'asthme et des autres affections des voies respiratoires.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention et d'une composition thérapeutique.
Dans ces exemples, les résultats analytiques obtenus à partir de spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) comportent les abréviations suivantes qui signifient:
— 5 ou déplacement chimique signifie la différence entre les forces de champs auxquelles des signaux sont obtenus pour des noyaux du même type, comme le proton, mais situés dans un environnement moléculaire différent,
— ppm = part par million,
— CDCI3 = chloroforme deutéré utilisé comme référence et comme solvant.
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Les exemples 1,2, 6, 8 se rapportent à la préparation des composés de départ.
Exemple I:
Préparation de la DL-m-carboéthoxyhexyl-1 (hydroxy-3' méthyl-3' octén (E) yl-1')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 méthyl-15 PGEi.
On prépare d'abord une solution d'iodure de méthylmagné-sium à partir de 0,213 g (0,0015 mol) d'iodure de méthyle, 10 ml d'éther éthylique anhydre et 0,036 g (environ 0,0015 mol) de magnésium en tournures. On refroidit ce mélange à 0°C, puis on ajoute 0,365 g (0,001 mol) de DL-co-carboéthoxyhexyl-1 (oxo-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 dissous dans 10 ml d'éther éthylique anhydre. On agite le milieu réactionnel à 0°C pendant 4 h, puis on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 mn, puis on l'extrait avec 50 ml d'éther. On sèche la phase organique, puis on la concentre sous vide.
De cette manière, on obtient 0,500 g d'ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 méthyl-15 PGEi sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rendement: 78%.
Rf = 0,62 et 0,66.
Spectre IR (CHCI3): OH à 3440 cm-1 ; CO (ester) à 1730 cm-1; CO (amide) à 1680 cm-1; CH=CH à 1635 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5=0,9 ppm (CH3); 1,25 ppm (CH3 en position 15); 1,3 ppm (CH3 ester); 2,7 ppm (OH); 4,1 ppm (CH2 ester); 6 à 7 ppm (h>C=C>h).
Exemple 2:
Préparation de la DL-m-carboéthoxyhexyl-1 (hydroxy-3' éthyl-3' octén (E) yl-1')-5pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 éthyl-15 PGEi.
On refroidit, à — 5e C, une solution de 0,163 g (0,0015 mol) de bromure d'éthyle et 0,036 g (0,0015 mol) de magnésium en tournures dans 10 ml d'éther anhydre et on la traite, à cette température, pendant 4 h par 0,365 g de DL-w-carboéthoxyhexyl-1 (oxo-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 dissous dans 10 ml d'éther sec. On ajoute à ce milieu réactionnel 5 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on abandonne le mélange pendant 30 mn, puis on l'extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec 50 ml d'eau, on la sèche, puis on la concentre.
De cette manière, on obtient l'ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 éthyl-15 PGEi avec un rendement de 64%.
Rf= 0,20 et 0,41.
Spectre IR (CHCI3): OH à 3440 cm-1; CO (ester) à 1720 cm-1; CO (amide) à 1675 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5=0,9 ppm (CH3 en position 15 et CH3 en position 20); 4,15 ppm (CH2—O—C); 5,6 ppm (CH = CH).
Exemple 3:
Préparation de la DL-a-carboxyhexyl-1 (hydroxy-3' éthyl-3' octén (E) yl-1' )-5 pyrrolidinone-2 ou DL-aza-8 déoxy-11 éthyl-15 PGEi.
On traite, à température ordinaire pendant 12 h, une solution de 0,200 g (environ 0,0005 mol) de DL-co-carboéthoxyhexyl-1 (hydroxy-3' éthyl-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 dans 15 ml de méthanol avec 10 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N. On extrait alors le milieu réactionnel avec du chlorure de méthylène et on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique IN, puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène.
On sèche, puis on concentre la fraction organique.
De cette manière, on obtient 0,120 g de DL-aza-8 déoxy-11 éthyl-15 PGEi sous la forme d'un gel incolore.
Rendement: 65%.
Rf=0,ll et 0,13.
Spectre IR (CHC13) : OH et COOH à 2500-3500 cm -1 ; CO (acide) à 1710 cm-1; CO (amide) à 1660 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5=0,85 ppm (CH3 en position 15 et CH3 en position 20); 4,45 ppm (OH et COOH); 5,6 ppm (CH=CH).
Exemple 4:
Préparation de la DL-a-carboxyhexyl-l (acétoxy-3' octén (E) yl-l')-5pyrrolidinone-2 ou DL-aza-8 déoxy-11 O-acétyl-15 PGEi.
On chauffe, au reflux pendant 24 h, un mélange de 0,169 g (0,0005 mol) de DL-co-carboxyhexyl-1 (hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2,10 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau distillée. On élimine l'eau et l'acide acétique sous vide en présence de benzène. On répète cette opération plusieurs fois, puis on lave plusieurs fois le résidu avec de l'hexane et on élimine, sous vide, les traces d'hexane.
De cette manière, on obtient 0,150 g de DL-aza-8 déoxy-11 O-acétyl-15 PGEi.
Rendement: 63%.
Rf=0,22.
Spectre IR (film) : CH3COO à 1250 cm ~1 ; CO (amide) à 1670 cm-1; CO (acide) à 1715 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5=2,0 ppm (CH3CO); 5,6 ppm (CH=CH); 7,4 ppm (COOH).
Exemple 5:
Préparation de la DL-a-carborné thoxyhexy 1-1 (méthoxy-3'
octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester méthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 O-méthyl-15 PGEi-
A une suspension de 0,050 g d'hydrure de sodium, préalablement lavé avec de l'hexane, dans 10 ml d'éther anhydre, on ajoute 0,169 g (environ 0,0005 mol) de DL-m-carboxyhexyl-1 (hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 dissous dans 20 ml d'éther anhydre. On agite le milieu réactionnel pendant 1 h, puis on ajoute, à 0°C, 1 ml d'iodure de méthyle dissous dans 5 ml d'éther anhydre. On agite le mélange à température ambiante pendant 12 h et on ajoute alors 50 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche et on élimine le solvant.
De cette manière, on obtient 0,040 g d'ester méthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 O-méthyl-15 PGEi sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rf=0,66.
Spectre IR (CHCI3): disparition des bandes OH ; CO (ester) à 1730 cm-1; CO (amide) à 1675 cm-1.
Exemple 6:
Préparation de la DL-a-carboéthoxyhexyl-l (diméthyl-4',4' hydroxy-3' octén (E) yl-1')-5pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEi■
A. Oxo-2 diméthyl-3,3 n-heptylphosphonate de diméthyle.
a) Acide diméthyl-2,2 hexanoïque.
Dans un ballon de 21 à trois tubulures équipé d'une ampoule d'introduction, d'un réfrigérant muni d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre pour basse température et d'un agitateur mécanique, on introduit 650 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 101 g (1 mol) de diisopropylamine préalablement séchée pendant 48 h sur hydrure de calcium. On commence l'agitation et on refroidit le mélange à — 20° C. Pendant 1 h, on ajoute, goutte à goutte et sous atmosphère d'azote, 400 ml (1 mol) d'une solution à 16% de butyllithium dans l'hexane. On maintient la température du mélange de —10 à — 12°C et on introduit, durant une période de 20 mn, 44 g (0,5 mol) d'acide isobutyrique fraîchement distillé. La température du milieu réactionnel s'élève graduellement jusqu'à atteindre 5e C à la fin de l'opération d'addition.
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On augmente progressivement la température en chauffant jusqu'à 50° C et on maintient celle-ci durant 2 h. On refroidit le mélange à 0°C et on ajoute, durant une période de 20 mn, 68,5 g (0,5 mol) de bromure de butyle redistillé et séché sur un tamis de 4 Â. On agite le milieu réactionnel pendant 2 h tout en le laissant revenir à la température ambiante. On abandonne le mélange à température ambiante pendant 12 h, puis on le concentre sous vide. On reprend, dans 300 ml d'eau distillée et 100 ml d'hexane, le résidu ainsi obtenu. On agite ce mélange pendant 10 mn, puis on lave une fois la fraction aqueuse avec 100 ml d'éther et on l'acidifie avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 50%.
On extrait la phase aqueuse avec de l'éther et on lave une fois la solution éthérée avec 50 ml d'eau distillée. On la sèche, on la concentre, puis on la distille sous pression réduite.
De cette manière, on obtient 49,7 g d'acide diméthyl-2,2 hexa-noïque sous la forme d'un liquide incolore.
Rendement: 64%.
Spectre IR (film) : OH à 2500-3500 cm -1 ; CO à 1700 cm - 1 ; CH3 à 1375 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): S = 0,9 ppm (ÇH3—PH2); 1,1 ppm (ÇH3 -C); 1 à 1,7 ppm (CH2); 11,5 ppm (OH).
b) Diméthyl-2,2 hexanoate d'éthyle.
On chauffe à reflux, avec un système Dean-Stark pendant 72 h, un mélange de 20,16 g (0,14 mol) d'acide diméthyl-2,2 hexa-noïque, 90 ml d'éthanol absolu, 40 ml de benzène sec et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On élimine les solvants sous vide et on reprend le résidu avec du chlorure de méthylène. On lave cette phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau distillée jusqu'à neutralité. On sèche la fraction organique et on la concentre.
De cette manière, on obtient 17,8 g de diméthyl-2,2 hexanoate d'éthyle sous la forme d'un liquide jaune pâle, homogène en Chromatographie sur couche mince.
Rendement: 74%.
Spectre IR (film): CO (ester) à 1730 cm-1; CH3 à 1375 cm-1.
c) Oxo-2 diméthyl-3,3 n-heptylphosphonate de diméthyle.
Sous agitation et atmosphère d'azote, on ajoute 100 ml d'une solution de butyllithium dans de l'éther anhydre, goutte à goutte, à une solution de 24,8 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 160 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On maintient la température du milieu réactionnel entre -50 et -60°C. 10 mn plus tard, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 13,76 g (0,08 mol) de diméthyl-2,2 hexanoate d'éthyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre en prenant soin de maintenir la température entre —65 et — 70° C. On agite le mélange pendant 4 h à la même température puis à 0°C pendant 12 h. Après acidification avec 10 ml d'acide acétique et concentration sous vide, on extrait le mélange avec de l'éther. On lave la solution éthérée plusieurs fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre.
De cette manière, on obtient 22,5 g d'oxo-3 diméthyl-3,3 n-heptylphosphonate de diméthyle brut sous la forme d'un liquide jaune et 12,2 g de produit pur incolore.
PE: 69-70° C (15 mm Hg).
Rendement: 61%.
Spectre RMN (CDCI3): 5=0,9 ppm (CH3 butyle); 1,15 ppm (CH3)2-C); 1 à 1,6 ppm (CH2); 3,15 ppm (CO-CH2-P); 3,8 ppm (OCH3).
B. DL-m-carboéthoxyhexyl-1 (diméthyl-4',4' oxo-3' octén (E) yl-
l')-5 pyrrolidinone-2.
Sous atmosphère d'azote et à température ambiante, on ajoute une solution de 5 g (0,02 mol) d'oxo-2 diméthyl-3,3 n-heptylphosphonate de diméthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, goutte à goutte, à une suspension de 0,192 g d'hydrure de sodium dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Lorsque la solution est limpide, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 5,38 g
(0,02 mol) de DL-w-carboéthoxyhexyl-1 carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2 dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On maintient l'agitation durant 4 h à 30° C, puis on acidifie le milieu réactionnel avec de l'acide acétique et on concentre sous pression réduite. On reprend ce résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec 100 ml d'eau, puis on sèche. On évapore le solvant et on purifie la cétone éthylénique par Chromatographie sur plaques de gel de silice (Merck, F.254) en utilisant un mélange 20/80 d'acétone/chlorure de méthylène comme éluant (Rf= 0,77).
De cette manière, on obtient 3,9 g de DL-co-carboéthoxyhexyl-1 (diméthyl-4',4' oxo-3' octén (E) yl-10-5 pyrrolidinone-2 sous la forme d'une huile jaune, homogène en Chromatographie sur couche mince.
Rendement: 54%.
Spectre IR : CO (ester) à 1735 cm ~1 ; CO (amide et en position 15) à 1695 cm-1; C = C à 1630 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3 butyle); 1,0 ppm (CH3)2—C—); 4,0 ppm (-COOCH,); 6,5 ppm (CH=CH).
C. Ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEj.
A une solution de 0,293 g (0,001 mol) de DL-co-carboéthoxy-hexyl-1 (diméthyl-4',4' oxo-3' octén (E) yl-10-5 pyrrolidinone-2 dans 10 ml de diméthoxyéthane anhydre, préalablement refroidie à 0° C, on ajoute 0,070 g de borohydrure de sodium, sous atmosphère d'azote et par petites portions.
On maintient l'agitation pendant 4 h à une température comprise entre 3 et 5°C, puis on ajoute 10 ml d'eau distillée suivis de 20 ml d'une solution à 2% d'acide tartrique. On extrait la solution avec du chlorure de méthylène et on élimine les traces de diméthoxyéthane par plusieurs lavages avec de l'eau. On sèche la solution de chlorure de méthylène et on la concentre.
De cette manière, on obtient 0,200 g d'ester éthylique de la DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEi sous la forme d'un liquide jaune pâle, homogène en Chromatographie sur couche mince.
Rendement: 67%.
Rf=0,50.
Spectre IR (film): OH à 3420 cm"1 ; CO (ester) à 1735 cm"1 ; CO (amide+C = C) à 1670 cm""1.
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3 butyle); 4,1 ppm (CH2 - OCO) ; 5,6 ppm (CH = CH).
Exemple 7:
Préparation de la DL-m-carboxyhexyl-1 (diméthyl-4',4'
hydroxy-3' octén (E) yl-1')-5pyrrolidinone-2 ou DL-aza-8
déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEi.
A une solution de 0,147 g de DL-m-carboéthoxyhexyl-1 (diméthyl-4',4' hydroxy-3' octén (E) yl-10-5 pyrrolidinone-2 dans 10 ml de méthanol, on ajoute, goutte à goutte à 0°C, 5 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 12 h, puis on ajoute 20 ml d'eau. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on acidifie la phase aqueuse avec 5 ml d'HCl N, puis on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave cette dernière solution avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on élimine le solvant sous vide.
De cette manière, on obtient 0,100 g de DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEi sous la forme d'un gel incolore, homogène en Chromatographie sur couche mince.
Rendement: 75%.
Rf=0,20.
Spectre IR (film) : OH à 3340 cm ~1 ; COOH à 2000-3500 cm"1 ; COOH à 1710 cm"1 ; CO et C=C à 1660 cm"K
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3 butyle); 5,7 ppm (CH = CH) ; 6,95 ppm (OH et COOH).
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Exemple 8:
Préparation de la DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-1 (hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou ester éthylique de la DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGEi.
A. DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-! (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2.
On chauffe au reflux durant 1 h un mélange de 10 g (0,05 mol) de (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2, 2 g (environ 0,05 mol) d'amidure de sodium et 200 ml de toluène anhydre. A cette solution, on ajoute 13 g de bromo-7 méthyl-2 heptanoate d'éthyle dans 25 ml de toluène anhydre et on chauffe le mélange résultant durant 24 h au reflux. On laisse le milieu réactionnel retourner à température ambiante, puis on le verse dans 100 ml d'eau glacée.
On décante le mélange et on lave la phase organique une fois avec de l'eau saturée de chlorure de sodium. On extrait la phase aqueuse avec 50 ml de chlorure de méthylène et on lave, une fois, cette dernière solution avec de l'eau saturée de chlorure de sodium. On réunit les solutions de toluène et de chlorure de méthylène, on les sèche et on les concentre.
De cette manière, on obtient 15 g de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-1 (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2 sous la forme d'une huile.
Rendement: 81%.
Rf= 0,50;
Spectre RMN (CDCI3): 8= 1,1 ppm (CH3—CH); 1,3 ppm (ÇH3 - CH2O) ; 4,15 ppm ( - CH20 - ) ; 4,6 ppm (O - CH - O).
Suivant le même procédé que celui décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-dessous:
Composé
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-2' hexyl)-l (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2.
Rf=0,58.
Spectre IR (CHCI3) : CO (ester) à 1720 cm -1 ; CO (amide) à 1665 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3); 1,25 ppm (ÇH3—CH2—); 1,3 à 2,1 ppm (CH2-CH, 19 P); 3 à 4 ppm (CH2-OCH, 17 P); 4,15 ppm (CH20); 4,65 ppm (CH-O).
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2.
Rf=0,5.
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3); 1,25 ppm (CHj—CH2—); 4,15 (CH20-C0); 4,6 ppm (CH-O).
B. DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l hydroxyméthyl-5pyrrolidinone-2.
On agite, à température ambiante pendant 12 h, une solution de 12,3 g (0,033 mol) de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (tétrahydropyrannyl-2' oxyméthyl)-5 pyrrolidinone-2, 50 ml d'éthanol et 50 ml de HCl IN. On concentre, sous vide, le milieu réactionnel jusqu'à moitié de son volume, puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave, avec de l'eau distillée, la solution ainsi obtenue, on la sèche et on la concentre.
De cette manière, on obtient 7,5 g de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2 sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rendement: 79%.
Rf = 0,25.
Spectre IR (film): OH à 3400 cm-1; CO (ester) à 1730 cm_ 1 ; CO (amide) à 1670 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5= 1,1 ppm (CH3-CH2); 1,2 ppm (CH3-CH-); 2,25 ppm (OH); 4,1 ppm (-CH2-O-CO).
Suivant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-après :
Composé
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-2' hexyl)-l hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2.
Rf=0,25.
Spectre IR (film) : OH à 3400 cm _ 1 ; CO (ester) à 1730 cm ~1 ; CO (amide) à 1670 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3); 1,25 ppm (CH3-CH-); 2,25 (OH); 4,15 ppm (-CH2-0-C0).
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,24.
Rendement: 70%.
Spectre IR (film): OH à 3400 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3); 1,25 ppm (CHj—CH2 —); 2,25 ppm (OH); 4,15 ppm (-CH2-0-C0).
C. DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l carboxaldéhyde-5 pyr-
rolidinone-2.
A un mélange de 5,7 g (0,02 mol) de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2, 12,4 g de dicyclohexylcarbodiimide, 60 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et 120 ml de benzène anhydre, agité sous atmosphère d'azote et refroidi à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 1,06 ml d'acide dichlo-roacétique. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 12 h, puis on ajoute, par petites portions et à 0°C, 4,4 g d'acide oxalique. On maintient l'agitation pendant 30 mn, puis on filtre le mélange. On lave le précipité avec du benzène et on dilue le filtrat jusqu'à 300 ml avec du chloroforme. On lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis plusieurs fois avec de l'eau distillée. Après séchage, on élimine les solvants sous vide et on reprend le résidu avec 50 ml d'éther. On abandonne la solution obtenue pendant 10 mn, on la filtre et on concentre le filtrat sous vide. On effectue trois fois ces dernières opérations en vue d'éliminer le précipité peu soluble dans l'éther.
De cette manière, on obtient 5 g de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-1 carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2.
Rf = 0,34.
Spectre IR (film): OH (énol faible) à 3300 cm-1 ; CO (ester) à 1735 cm-1; CO (amide et aldéhyde) à 1690 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5= 1,1 ppm (ÇH3-CH-); 1,2 ppm (ÇH3-CH2); 4,15 ppm (CH2O-CO); 9,6 ppm (CHO).
Suivant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-dessous :
Composé
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-2' hexyl)-l carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2.
Rf=0,35.
Spectre RMN (CDCI3): 5=0,9 ppm (CH3); 1,25 ppm (ÇH3—CH2—);4,15 ppm (CH2O-CQ); 9,6 ppm (CHO).
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2.
Rf=0,35.
Rendement: 70%.
Spectre IR (CHCI3): OH (énol faible) à 3300 cm"1 ; CO (ester) à 1730 cm-1 ; CO (amide et aldéhyde) à 1670 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5=0,9 ppm (CH3); 1,25 ppm (ÇH3-CH2—);4,15 ppm (CH2O-CO); 9,6 ppm (CHO).
D. DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-1 (oxo-3' octén (E) yl-
l')-5 pyrrolidinone-2.
On chauffe au reflux, pendant 12 h, un mélange de 2,83 g (0,01 mol) de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-1 carboxaldéhyde-5 pyrrolidinone-2, 3,54 g de triphénylphosphoranylidènehep-tanone-2, 60 ml de dioxanne anhydre et 120 ml de benzène anhydre. On concentre le milieu réactionnel sous vide et on reprend l'huile résiduelle dans 20 ml d'éther. On filtre la solution,
s
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on élimine le solvant et on purifie le résidu par Chromatographie sur plaques de gel de silice.
De cette manière, on obtient la DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (oxo-3' octén (E) yI-l')-5 pyrrolidinone-2 sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rendement: 63%.
Rf=0,75.
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3); 1,1 ppm (CH3—CH—);1,2 ppm (CH3CH2-O); 4,1 ppm (CH2-O-); environ 5,9 à 6,7 ppm (CH=CH).
Suivant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés ci-dessous :
Composé
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-2' hexyl)-l (oxo-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
Rf=0,78.
Spectre RMN (CDCI3): 5=0,9 ppm (CH3, 6 P); 1,75 ppm (CH3 ester); 4,15 ppm (—CH2 —O); 5,8 à 6,5 ppm (CH = CH).
DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l (oxo-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
Rf=0,77.
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3,6 P); 1,25 ppm (ÇH3-CH2); 4,15 ppm (CH2-O); 6 à 6,5 ppm (CH=CH).
E. Ester éthylique de la DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGEi.
On refroidit à 0°C une solution de 0,379 g (0,001 mol) de DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (oxo-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 dans 10 ml de diméthoxyéthane anhydre. A cette solution, on ajoute, par petites portions, 0,090 g de borohydrure de sodium. On laisse le mélange réagir à 3° C pendant 3 h, puis on ajoute, avec précaution, 5 ml d'eau suivis de 5 ml d'une solution à 2% d'acide tartrique. Après extraction avec du chlorure de méthylène, on lave la solution obtenue avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on la concentre sous vide. On Chromatographie le résidu ainsi obtenu, sur une colonne de gel de silice, puis on pratique une première élution avec de l'éther de façon à éliminer les impuretés, suivie d'une seconde élution avec un mélange 20/80 d'acétone/chlorure de méthylène.
De cette manière, on obtient 0,250 g d'ester éthylique de la DL-méthyl-2 aza-8 déoxy-11 PGEi sous la forme d'une huile jaune pâle, homogène en Chromatographie sur couche mince.
Rendement: 65%.
Rf = 0,40.
Spectre IR (CHCI3): OH à 3520 cm"1; CO (ester) à 1720 cm-1; CO (amide) à 1665 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5=0,9 ppm (CH3), environ 1,1 ppm (ÇH3-CH) et (CH3-CH2O); 4,15 ppm (CH2-O); 5,65 ppm (CH=CH).
Suivant le même procédé que celui décrit précédemment, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés ci-dessous:
Composé
Ester éthylique de la DL-méthyl-6 aza-8 déoxy-11 PGEi.
Rf = 0,42.
Spectre IR (CHCI3): OH à 3525 cm-1 ; CO (ester) à 1720 cm-1; CO (amide) à 1668 cm-1.
624 101
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3, 6 P); 1,25 ppm (CH3 ester); 4,15 ppm (CH2-O); 5,65 ppm (CH = CH).
Ester éthylique de la DL-méthyl-5 aza-8 déoxy-11 PGEi.
Rf=0,40.
Rendement: 78%.
Spectre IR (CHCI3) : OH à 3520 cm ~1 ; CO (ester) à 1720 cm-1; CO (amide) à 1665 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3, 6 P); 1,2 ppm (ÇH3-CH2); 4,15 ppm (CH2-O); 5,67 ppm (CH = CH).
Exemple 9:
Préparation de la DL-(carboxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (hydroxy-
3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2 ou DL-méthyl-2 aza-8
déoxy-11 PGEi.
On agite, sous atmosphère d'azote et à température ambiante pendant 12 h, une solution de 0,190 g (0,0005 mol) de DL-(car-boéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-1 (hydroxy-3' octén (E) yl-I')-5 pyr-rolidinone-2 dans 10 ml de méthanol et 10 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N. On concentre le milieu réactionnel jusqu'à moitié de son volume, puis on ajoute 20 ml d'eau. On extrait le mélange avec de l'éther et on acidifie la phase aqueuse avec 10 ml d'acide chlorhydrique IN, puis on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la solution ainsi obtenue avec de l'eau puis on la sature avec du chlorure de sodium. Après séchage, on évapore le solvant sous vide.
De cette manière, on obtient 0,150 g de DL-méthyl-T aza-8 déoxy-11 PGEi sous la forme d'un gel incolore, homogène en Chromatographie sur couche mince.
Rendement: 85%.
Rf= 0,13.
Spectre IR (CHCI3): OH (large) à 2200 à 3500 cm-1 ; CO (acide) à 1700 cm ~1 ; CO (amide) à 1660 cm _ 1.
Spectre RMN (CDCI3): 5 = 0,9 ppm (CH3); 5,65 ppm (CH=CH); 7,05 ppm (OH et COOH).
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:
Composé
DL-méthyl-6 aza-8 déoxy-11 PGEr
Rf=0,15.
Spectre IR (CHCI3) : OH (large) à 2200-3500 cm -1 ; CO (acide) à 1700 cm-1; CO (amide) à 1660 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5=0,9 ppm (CH3, 6 P); 5,64 ppm (CH=CH); 7,05 ppm (OH et COOH); disparition des protons CH3CH2— de l'ester DL-méthyl-5 aza-8 déoxy-11 PGEi.
Rf=0,14.
Rendement: environ 36%.
Spectre IR (CHCI3): OH (large) à 2210-500 cm -1 ; CO (acide) à 1700 cm-1 ; CO (amide) à 1660 cm-1.
Spectre RMN (CDCI3): 5=0,9 ppm (CH3, 6 P); 5,6 ppm (CH = CH); 6 ppm (OH et COOH, 2 P).
Pour l'application dans le cas particulier du traitement d'affections des voies respiratoires, on a préparé un aérosol, selon des techniques connues, comprenant comme ingrédient actif 2 mg de DL-aza-8 déoxy-11 diméthyl-16,16 PGEt avec un gaz propulseur inerte et 10 g d'éthanol.
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R
Claims (17)
1. Procédé de préparation d'un composé de formule
COOR-i / 1
(I)
dans laquelle Ri est de l'hydrogène, R2, R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe méthyle; R7 et Rs, lorsqu'ils sont différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C7, linéaire ou ramifié, ou bien R7 et Rg, lorsqu'ils sont identiques, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire en Ci à C3, et X est un groupement
R<
H
' °u ' où R5 représente de l'hydrogène ou un radical OH ORs méthyle ou éthyle et Rg est un groupe méthyle ou éthyle, à condition que, lorsque R7=Rs = H, Rs= — CH3 ou — C2H5, et à l'exclusion du composé (I) où R2 = R3 = R4=R7 = Rs = H et R5= — CH3, caractérisé en ce qu'on saponifie, dans un milieu alcoolique, au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, un ester de formule
2. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle Ri est un groupement méthyle ou éthyle et X est le
.H
groupe ^ , caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la OH'
revendication 1 et qu'on fait réagir l'acide obtenu de formule I avec soit le diazométhane, soit le diazoéthane.
2
REVENDICATIONS
3
624 101
3. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans
H
laquelle X représente le groupe ''
\
où R6 est un radical acé-
OR6
tyle, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on chauffe à reflux, avec de l'acide acétique aqueux, l'acide obtenu de formule I dans laquelle X est le groupe-
H <•
ment
\
35
H
*
z groupement ' et R6 est un groupe méthyle ou éthyle, Rt et ORfi
40 Rg étant différents, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1, qu'on fait réagir l'acide obtenu de formule I
H
dans laquelle X est le groupement
\
, avec l'iodure de
OH
OH.
méthyle ou d'éthyle, à température ambiante, dans un éther anhydre et en présence d'un hydrure de métal alcalin, pour obtenir un produit où Ri = Rg, et qu'on soumet ce composé à une
50 transestérification.
^3
-COORg
4. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle Ri représente un groupe méthyle ou éthyle et X est le
H
/
20 groupement ' où R6 est identique à Rj, caractérisé en ce OR6
qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on fait réagir l'acide obtenu de formule I dans laquelle X est le groupe-
25 H
J
/
ment , avec l'iodure de méthyle ou d'éthyle, à température OH
30 ordinaire, dans un éther anhydre et en présence d'un hydrure de métal alcalin.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle Ri représente un groupe méthyle ou éthyle, X est le ai)
dans laquelle R2 à Rs et X ont la signification donnée ci-dessus et R9 représente un groupement alkyle en Ci à C7 linéaire ou ramifié, puis on hydrolyse, au moyen d'un acide fort, le sel de métal alcalin du composé de formule I ainsi formé.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu alcoolique est le méthanol.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de sodium.
55
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide fort est l'acide chlorhydrique.
9. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la DL-co-carboxyhexyl-l (hydroxy-3' éthyl-3' octén (E) yl-l')-5 pyr-rolidinone-2.
60
10. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la DL-(carboxy-6' méthyl-3' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
11. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la DL-co-carboxyhexyl-1 (diméthyl-4',4' hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5
65 pyrrolidinone-2.
12. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la DL-(carboxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
13. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation de la DL-(carboxy-6' méthyl-2' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
14. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation de la
18. Procédé selon la revendication 3 pour la préparation de la DL-co-carboxyhexyl-1 (acétoxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
19. Procédé selon la revendication 5 pour la préparation de la
DL-co-carboéthoxyhexyl-l (diméthyl-4',4' hydroxy-3' octén (E) yl- 5 DL-co-carbométhoxyhexyl-1 (méthoxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrro-l')-5 pyrrolidinone 2. lidinone-2.
15. -Procédé selon la revendication 2 pour la préparation de la DL-(carboéthoxy-6' méthyl-6' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
16. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation de la 10 DL-(carboéthoxy-6' méthyl-2' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
17. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation de la DL-(carboéthoxy-6' méthyl-3' hexyl)-l (hydroxy-3' octén (E) yl-l')-5 pyrrolidinone-2.
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