CA1144919A - Derives de vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation - Google Patents

Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérives de vinyl-3 céphalosporine répondant à la formule générale: <IMG> (I) et se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou-3, dans laquelle le substituant en position-3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z et R1 représente un radical protecteur ou un radical de formule générale: <IMG> (II) dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou vinyle et R6 est un radical protecteur, R2 est un radical protecteur ou un radical éliminable par voie enzymatique, ou bien R1 est un radical acyle diversement substitué et R2 représente un radical protecteur et R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un atome d'oxygène, ainsi que les mélanges de leurs isomères. Ces nouveaux dérivés sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de céphalosporines douées de propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes.

Description

3L1~4919 L~ présente in~ention:conce~ne de nou~eaux dérivés de vinyl-3 céphalosporines répondant à la fo~mule générale: ~

RlNH R ~ !
_ CH = CH - N (I) ainsi que leur préparation~ ?
Dans le produit de formule générale (I) qui se pré-sente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le substituant sur l'atome de carbone en position - 3 du bicyclooctene presente la steréoisomérie cis ou trans, et a) le symbole Rl represente un radical de formule générale:
, R6 El ~ S ~ , .
~ - CO - (II) Rs dans laquelle R5 est un radical alcoyleou vinyle,et R6 est un .
radical protecteur choisi parmi t. butoxycarbonyle, trichloro-2, 20 2, 2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle,b~yloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p. methoxybenzyloxycarbonyle, formyle et trifluoracetyle, ou bien Rl est un radical trityle, un radical acyle de formule générale: .
R7- CO - (III) I dans laquelle R7 est un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle(substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle, ou bien Rl est un radical nitrophénylthio ou un radical de formule géné-rale:
R8O CO - (IV) - 1 - ~.~

~ . .

3 ~4~319 dans laquelle R8 est un radical alcoyle ~amifié non substitué
ou alcoyle ramifié ou droit portant un ou plusieurs substituants ~choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux cyano, Fi trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)), vinyle, allyle ou quinolyle, et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzym~ticiue de formule générale:
-fH-OCORlo (V) Rg dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle et Rlo représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, ou R2 représente un radical méthoxy~éthyle,t.
butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle;
ou bien b) le symbole Rl représente un radical de for- j mule générale: ¦

Ar - CH - CO -¦ (VIII) B
dans laquelle Ar est un radical phenyle et B représente un radi-cal amino protégé (par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyl-oxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2, 2, 2 éthoxy-carbonyle) ou bien RlNH- est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique, et le symbole R2 représente un radical t. alcoyle con-tenant 4 a 6 atomes de carbone, t. alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,

2, 2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimido-~méthyle; et les symboles R3 et R4, qui sont identiques ou _ - 2 ~
~ .

4~19 différents, representent des xadicau~ ~coyle ou forment en-semble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hetéro- ~
cycle saturé a 5 ou 6 chalnons contenant le cas échéant un t atome d'oxygenet étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cites ci-dessus (ou qui seront cites ci-apres) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifies et contiennent 1 a 4 atomes de carbone.
Il est egalement entendu que les mélanges des iso- i mares bicyclooctane-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de la présente invention.
Dans ce qui suit, la stereoisomerie trans sera designee par E et la stereoisomerie cis sera designee par Z.
Par ailleurs, il est entendu que le groupement -OR5 du radical de formule generale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomeres et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la present~ invention.
La forme syn peut etre representee par la formule R -NH
N C - CO- (IIa) ,, La forme anti peut être representee par la formule R6NH \ S~
~`~L C - CO-1 (IIb) Parmi les significations de Rl definies ci-dessus, peuvent etre citees notamment:

11~4~19 methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle;
méthoxyimino-2 ~t. butoxycarbonylam:ino-2 thiazolyl-4)-2 acetyle;
trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetyle;
tetrahydropyranyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetyle, ~4~9 trityle:
formyle ac~tyle:
chlorac~tyle:
trichlorac~tyle, ph~nylac~tyle ph~noxyacétyle:
benzoyle:
t.butoxycarbonyle:
chloro-2 dim~thyl~ thoxycarbonyle, trichloro-2, 2, 2 éthoxycarbonyle, trichloro-2, 2, 2 diméthyl-l, 1 ~thoxycarbonyle cyano-2 dim~thyl-l, 1 éthoxycarbonyle . triméthyl~ilyl-2 ~thoxycarbonyle:
benzyloxycarbonyle p.méthoxybenzyloxycarbonyle:
diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle;
p.nitrobenzyloxycarkonyle:
diphénylméthoxycarbonyle (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle:
vinyloxycarbonyle allyloxycarbonyle quinoyl-8 oxycarbonyle ; o.nitrophénylthio p.nitrophénylthio Comme exemples de radicaux méthylanéimino on peut citer:
diméthylaminométhyleneimino:
dim~thoxy-3, 4 benzylidèneimino;
nitro-4 benzylidèneimino, D'un intérêt particulier sont les produits de formule g~n~rale (I) dans laquelle Rl e~t d~fini comme ~1~4~

pr~cédemment en a) ou repr~sente un radical de formule g~né-rale (VIII) ou RlNH- est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique tel que défini en b) et R2 a la définition corre~pondante, et les ~ymboles R3 et R4 sont des radicaux alcoyle, ou forment ensemble avec l~atome d'azote auquel il9 sont rattach~s un hétérocycle saturé à
5 ou 6 chaînons contenant le cas échéant un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et ~ubstitué le cas échéant par un radical alcoyle.
Parmi ces produits, on préfare notamment les produitR
de fonmule générale (I) pour leqquels:
a) le symbole Rl est un radical de formule générale (II) (dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou vinyle, et R6 est un radical trityle), un radical trityle, un radical acyle de formule gén~rale (III) ~dans laquelle R7 est un radical alcoyle substitu~ le cas échéant par un radical phényle ou ph~noxy) ou phényle~, un radical de formule géné-rale (IV) fdans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié
non substitué, ou alcoyle ramifié ou droit substitu~ par un radical phényle ou nitrophényle7, le symbole R2 représente un radical pivaloyloxyméthyle, ~enzhydryle ou p.nitrobenzyle:
ou bien b) le symbole Rl représente un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B
est un radical amino protég~ par un groupement alcoyloxycarbo-nyle, ou bien RlNH- représente un radical phtalimido, et le symbole R2 représente un radical benzhydryle ou nitrobenzyle et les symboles R et R4 représentent de~ radicaux alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical morpholino.
Et parmi ce~ produits, on retient plu~ particulière-ment les produits suivants:

9~9 - le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~dim~-thylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.01octène -2, forme E, - le benzhydryloxycarbonyl~2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0~oct~ne-2, forme E
- le benzhydryloxycarbonyl-2 (dim~thylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 ph~nylacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~octène-2, forme E
- le benzhydryloxycarbonyl-2[m~thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidol-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.01octène-2, isomère syn, forme E.
Le~ produit~ de formule générale (I) sont pr~par~
conform~ment ~ l'invention par les procédés A) et B) décrits ci-après.
A) Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 et R4 ont les définitions données précédemment, à l'exception de repr~senter alcoyle substitué
par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenu3 par action d'un produit, éventuellement prépar~ in ~itu, de ~ormule générale:

> CH-N \

11/ R4 (IX) dans laquelle R3 et R4 ~ont défini~ comme précédemment et Rll et R~ll qui ~ont identiques ou différent~, soit repré-sentent des groupements de formule générale:
X2R12 (X) dan~ laquelle X2 est un atome d'oxygène et R12 représente un radical alcoyle ou ph~nyle, soit représentent l'un un radical de formule -X~2R12 dans laquelle X'2 est un atome d'oxygène ou de ~oufre et l'autre un radical amino de formule générale:

~4~319 -N

14 (Xl) dan~ laquelle R13 et R14 sont définis comme R3 et R4 dans la formule g~n~rale (IX), soit encore repr~sentent chacun un radical de formule générale définie ci-dessus (XI), sur un d~rivé de céphalo~porine de fonmule g~nérale:

0- C ~ CH2 (XII) dans laquelle, Rl et R2 étant définis comme précédemment, ce dérivé se présentant ~ous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou

-3 ou méthylène-3 bicyclooctane, puiY, le cas échéant, sépare le produit obtenu en ses isomères.
. On opère géneralement dans un ~olvant organique tel que le diméthylformamide, l'hexamethylphosphorotriamide, 1'acétonitrile, le diméthylacétamide ou dans un mélange de solvants (dim~thylformamide-t~trahydrofuranne, dim~thylforma-mide-dim~thylacétamide, diméthylformamide-éther ou dim~thyl-formamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20~ et la température de reflux du m~lange réactionnel.
Lorqque l'on choisit un produit de formule g~nérale ~IX) dans laquelle le radical ~XI) est différent de -NR3R4, il est pr~férable de choisir un tel produit de manière que l'amine HN R13R14 soit plus volatile que HN R3R4.
B) Selon l'invention, les produit~ de formule gé-nérale (~) dans laquelle Rl et R2 sont définiQ comme précé-demment et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, repréQentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par trans~namina-tion à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et R4 repré~entent deQ radicaux alcoyle, de - 8 - .

~4~319 pr~f~rence m~thyle.
La r~action s'effectue par action d'une amine de formule g~nérale:

/ ~3 \

4 (XIII) dans laquelle R3 et R4 ont les définitions correspondantes, sur le produit de formule gén~rale (I) et l'on opère dans des condition~ analogues ~ celles décrite~ préc~demment pour l'action d'un produit de formule générale (IX) ~ur un d~ri-v~ de formule générale (XII)~
Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK
et coll,, Chem, Ber, 101, 41 (196B), Chem, Ber, 101, 3058 tl968) et Chem. Ber. lV6, 3725 (1973), Les dérivés de la céphalosporine de formule g~nérale (XII) dans laquelle Rl représente un radical de formule générale (II) peuvent être prépar~s à par~ir des produits de formule générale:

H2N ~ (XIV) O= ~ CH

dan3 laquelle, R2 étant défini comme précédemment, la posi-tion de la double liaison est définie oDmme pour le produit de formule générale ~XII), par action d'un acide de formule générale:

R NH S
6 ~ ~

-CCOOH
N ~ OR5 (XV) dans laquelle R5 et R6 sont défini~ comme précédemment à
l'exception pour R5 de reprécenter l'atome d'hydrogène, ou d'un dérivé réactif de cet acide suivie le cas échéant de _ g _ ~49~

l'~limination du radical protecteur de l'oxime. Il e~t entendu que l'acide de formule générale (XV) sous forme ~yn, anti ou leurs mélange~, conduit respectivement aux produits de formule g~n~rale (XII) de forme ~yn, anti ou leurQ
m~langes.
G~n~ralement, on effectue la condensation du produit de formule générale (XV), dont la fonction acide est libre, ~ur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIV) dans un solvant organique tel que le dim~thylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthy-l~ne ou le chloroforme, en présente d'un agent de condensa-tion tel qu'un carbodiimide (par exemple ie dicyclohexylcar-bodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou 1'éthoxy-2 étho-xycarbonyl-l dihydro-l, 2 quinoléine, ~ une temp~rature compri~e entre -20 et 40C, Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule gén~rale (XV), il e~t pos-~ible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule gén~rale:
R -NH S
6 \~ ~

~ I -C-COOZ (XVI) _ N ~OR5 ~ans laquelle R5 et R6 étant définis comme préc~demment, Z
représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2, 4 ph~nyle, pentachlorophényle ou phtalimid~
ou bien un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'aci-de.

Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydri-de mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent etre préparés in situ), on effectue la condensation dans un ~olvant organi-que inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylforma-mide ou dim~thylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acé-tone), ain~i que de~ mélange~ de~ solvant~ ci-dessus ~en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exem-ple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la dim~thylaminopyridine, la N-m~thylmor-pholine ou une trialcoylamine (par exemple tri~thylamine) ou dan~ un milieu hydroorganique en préqence d'un agent al-calin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on op~re ~ une temp~rature comprise entre -40 et +40C.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule gén~rale (XVI), on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le dim~thylformamide, à une tempé-rature comprise entre O et 40C.
Les dérivé~ de la céphalosporine de formules géné-rale3 tXII) et (XIV), dans lesquelles R2 représente un radical de formule g~n~rale (V), peuvent être obteDus par estérifica-tion de l'acide correspondant par toute méthode connue en soi pour préparer un e~ter à partir d'un acide sans toucher au res- -te de la molécule.
Généralement, on fait réagir un sel alcalin ou un el d'amine tertiaire d'un produit de fonmule générale:
RlNH--rl~S 11 0~ N ~ - CH2 (XVII) COOH
dans laquelle Rl e~t défini comme précédemment, ou:
R2N--r~

0=l _ N ~ CH
~ 2 ~XVIII) COOH

- dans le~quelles la position de la double liaison est définie comme pour les produit~ de formules g~nérales (XII) et (XIV) et le ca~ éch~ant la fonction amine du radical Rl est pro-tégée, ur un halog~nure de formule générale:
X--fH--OCORlo Rg (XIX~
dans laquelle Rg et Rlo sont d~finis comme préc~demment et X représente un atome d'halogène, dan3 un solvant inerte tel que le dim~thylformamide, ~ une température comprise entre 0 et 30C.
Le~ produits de formule gén~rale (XIX) peuvent être prépar~s selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemant 2 350 230.
L'introduction des groupements protecteurs Rl et/ou R2 des produit~ de formule g~nérale ~XII), pour le~- -quels Rl et R2 sont définis comme précédemment en a) ~ ~
l'exception pour Rl de repr~enter un radical de formule générale (II) et pour R2 de représenter un radical de formule g~nérale (V W. et des produit~ de formule g~nérale (XIV), pour lesquel~ R2 est défini comme précédemment en a) ~ l'exception de représenter un radical de formule générale (V)~, peut être effectuée sur une céphalosporine respective-ment de formule gén~rale (XIV), ~XVII) ou (XVIII) par appli-cation des méthodes décrite~ dans les référence~ suivante~:
- lorsque Rl est un radical trityle: par analogie avec la méthode décrite par J.C. Sheehan et coll., J. Amer, Chem.
Soc., 84, 2983 (1962):
-lorsque Rl est un radical formyle: ~elon ~.C. Sheehan et coll. J. Amer Chem. Soc. 80, 1156 (1958) - lorsque Rl e3t acétyle, chloracétyle, trichlorac~tyle, ph~nylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle: selon E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972):

- lorsque Rl est un radical t.butoxycarbonyle: selon L.
Moroder et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357, ~4919 1651 (1976), - lorsque Rl e~t trichloro-2, 2, 2 diméthyl-l, 1 éthoxycarbo-nyle: selon J. Ugi et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
17~5) 361 (1978);
- lorsque Rl e~t trichloro-2, 2, 2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-l, 1 éthoxycarbonyle, cyano-2 dim~thyl-l~ 1 éthoxy-carbonyle, triméthylsilyl~2 ~thoxycarbonyle, kenzyloxycarbo-nyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy~3, 5 benzyloxycar-bonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle: par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge 78~3 885 - lor~que Rl est diph~nylméthoxycarbonyle: par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique en pr~sence d'un bicarbonate alcalin;
- lor~que Rl est (biph~nylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle:
par analogie avec la méthode décrite par ~elv. Chim. Acta, 51, 924 (1968) - lorsque Rl est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle:
par action du carbonate correspondant en milieu hydroorgani-que ba~ique - lorsque Rl est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio:
par analogie avec la méthode décrite par L. Zervas et coll., JO Amer, Chem. Soc. 85, 3660 (1963):
- lo~que RlNH e~t remplac~ par diméthylamino méthyl~neimino:
par analogie avec la m~thode décrite par J.F. Fltt, J. Org.
Chem. 42(15) 2639 (1977):
- lorsque RlNH est remplacé par nitro-4 benzylid~neimino ou diméthoxy-3, 4 benzylid~neimino: selon la méthode décrite par R.A. Sirestone, Tetrahedron LettO, 375 (1972) - lorsque R2 est méthoxyméthyle: Yelon S. Seki et coll., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), 4~3~9 - lorsque R2 est t.butyle: selon R.J. Stedman, J. Med. Chem 9, 444 (1966);
- lorsque R2 est benzhydryle: selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, - lor~que R2 e~t p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle: qelon R~R. Chauvette et coll, J. Org. Chem., 38(17) 2994 (1973).
Les dérivés de c~phalosporineq de formule g~n~rale (XII) dans laquelle Rl et R2 sont défini~ comme précédemment en b) peuvent être prépar~s par acylation d'une amino-7 c~phalo5porine de formule g~nérale (XIV) selon le~ m~thode~
décrite~ dan~ le brevet US 4 065 620.
Les acides de formule générale (XV) dans laquelle R5 est hydrogène ou alcoyle peuvent etre préparés selon la m~thode décrite dans le brevet belge 850 662.
Le~ produits de formule générale (XV) danq laquelle R5 est un radical vinyle peuvent être préparé~ selon la m~tho-de décrite dans le brevet belge 869 079.
Les produits de formule gén~rale (XV) dans laquelle R5 est un radical cyanométhyle peuvent être pr~parés selon la méthode décrite dan~ la demande de brevet allemand 2 812 625.
Les acide~ de formule générale (XV) dan~ laquelle R5 est un radical protecteur, peuvent être pr~paré~ par protec-tion de l'oxime d'un tel acide dans lequel R5 e~t hydrog~ne, par toute m~thode connue qui n'altère pas le re~te de la mol~-cule. La protection s'effectue notamment par leq groupement~
trity~le ou tétrahydropyrannyle qui ~ont éliminables par aci-doly~e, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide for-mique (aqueux ou non) ou l'acide p.toluènesulfonique. La protection peut également s'effectuer par le groupement mé-thsxy-2 propyl-2 qui peut être ~liminé par application de la méthode décrite dans le brevet belge 875 379.
Les nouveaux produits de formule générale (I) ~ont utile.~ comme interm~diaires pour la préparation de ~hiovinyl-3 c~phalosporines de formule g~n~rale:
~~ S~
0= ~ -CH=CH~SR
L CO0~2 (XX) dans laquelle:
~) le symbole R est choi~i parmi les ~ignifications suivantes:
1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2éthyle ou phényle, 2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 ~ventuellement N-oxyd~, 3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en positlon -6 (par un radical alcoyle, m~thoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxyd~ ou tétrazolo~4,$-b7pyridazynyl-6:
4) dioxo-5, 6 tétrahydro-l, 4, 5, 6 triazine-l, 2, 4 yl-3 qub~titu~ en po~ition -4, triazol-l, 3, 4 yl-5 ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-l, 3, 4 yl-5 substitués en po~ition -1 par:
a) un radical alcoyle contenant 1 ~ 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, ph~nyl~, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, aIcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) un radical allyle, dihydroxy-2, 3 propyle, dihy-droxy-l, 3 propyle-2: formyl-2 hydroxy-2 ~thyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle: bis-formyloxy-2, 3 propyle ou bis-formylo-xy-l, 3 propyle-2, c) un radical alcoyle contenant 2 ~ 4 atomes de carbone, ~ubstitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être sub~tituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoylsulfinyle, alcoylsul-fonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, ~ulfoamino, alcoyl~ulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est ~ventuellement ~ub~titu~e par hydroxy, amino, alcoyl-amino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, ur~ido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) un radical repondant à l'une des formules générales /X~R~
-alk -~ (XXI a) Y~R~

/ X~
ou -CH2-CHOH-CH (XXI b) \YaR~
/ OH
ou -alk-CH (XXI c) OR~
dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X~ et Y~ sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufrej et R~ représente un radical alcoyle, ou bien X~ et Y~-sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux R~ forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et R~
représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 0 à 3 atomes de carbone, e) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;

5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-lr2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;

6~ triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,3 yl-5 alcoyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle

7) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxy-alcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone,alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxylacoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou aleoyloxy;

8) a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoaleoyle, alcoyl-aminoaleoyle, dialeoylaminoalcoyle ou aeylaminoaleoyle, b) oxazolyl-2 ou aleoyl-4 oxazolyl-2;

9) tétrazolyl-5 non substitué où substitué en position -1 par:
a) un radieal aleoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par aleoyloxy, sulfo, earboxy, formyle ou sulfamoyle, b) un radieal alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, aleoylamino, dialeoylamino, aeylamino, earboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialeoyluréido, e) un radieal aleoyle eontenant 1 à 5 atomes de earbone substitué par hydroxyimino ou aleoyloxyimino, d) un radieal phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle;
bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2, ou e) un radieal de formule générale (XXI a) pour lequel R~ est un atome d'hydrogène, ou un radieal de formule générale (XXI b), le symbole Rl représente un radieal de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un radieal aleoyle, vinyle ou eyanométhyle et R6 représente un atome d'hydrogène, ét le symbole RO2 représente un atome d'hydrogène ou un radieal de formule générale (V), ou bien ~) le symbole R représente un radieal aleoyle ou phényle, le symbole Rl est défini eomme Rl préeédemment en b) ou représente un radieal azidoaeétyle, eyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué (par des radicaux trifluorométhyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para) ou un radical de formule générale (VIII) (dans laquelle Ar est défini comme précedemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoyle) ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale:

N~=~
1 ~~(CH2)m~C~ (XXII) dans laquelle m est 0 à 2, et le symbole R2 est défini comme R2 précédemment en b) ou représente un atome d'hydrogène.
Il est entendu que, dans les produits de formule générale (XX), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et, lorsque Rl est un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (XX) existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères.
Les produits de formule générale (XX) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit:
Les produits de formule générale:

Rl-NH- ~ S~ (XXIII a) o N ~ CH-CHO

dans laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment et qui se présentent sous forme ~oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthyl-idène-2 bicyclooctane, sont pr~par~s par hydrolyse en milieu acide de l'énamine de formule générale (I) ou du mélange de ses isomères.
De préférence, on hydrolyxe une énamine de formule général~

(I) dans laquelle R3 et R4 représentent un radica] méthyle.
On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par un base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel.
Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas ; nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide.
Le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acé-tonitrile, le diméthylformamide, les alcools.
Il n'est pas absolument nécessiare d'avoir purifié l'inter-médiaire de formule générale (I) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Les produits de formule générale:
O

RlNH~S Sl ( XX I I I b ) O ~Ig== CH-CHO

dans laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment et qui se présentent sous forme (oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthyl-idène-3 bicyclooctane, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXIII a) par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Les produits de formule générale:

11~4~9 (~)n R'l -NEI- ~ S~ (XXIV) CH = CH - R15 COOR'2 dans laquelle R'l est défini comme R1 précédemment et R' 2 a la définition correspondante de R2 ou représente l'hydrogène, ou bien R'l est un radical de formule générale (II) dans laquelle R6 est l'hydrogène et R'2 est défini comme R2 en a) ou représente l'hy-drogène, étant entendu que lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoiso-métrie E ou Z et le symbole R15 représente un radical de formule générale:

R'15 S2 ~ (XXV) ou R 15 (XXVI) dans lesquelles R'15 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle non substitue ou substitué
par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro et R"15 est défini comme R15 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxy-carbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R'15SO3H ou R"15COOH, du type: :
( 15 2)2 (XXVII) ~ :
' SO H 1 (XXVIII) (R 15 C)2 (XXIX) -; R 15 CO Hal (XXX) dans ces formules R'15 et R"15 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale (XXIII a) ou (XXIII b) ou sur un mélange de ses isomères, ~4~9 suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuel-lement de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit de formule génerale (XXIV) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres.
Il est entendu que, lorsque Rl est un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est nécessaire que l'oxime soit protégé. La protection et l'élimination s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
On opère généralement en présence d'une base tertiaire du type:
/Yl Xl - N (XXXI) où Xl, Yl et Zl représentent des radicaux alcoyle ou phényle ou éventuellement 2 d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthylamine ou de NN-diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (acétate d'éthyle par exemple), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide), dans l'acétonitrile ou le N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (bicarbonate alcalin, soude ou potasse par exemple) à une températur~
comprise entre -78C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement la réaction est mise en oeuvre sous azote.
Il n'est pas absolument nécessiare d'avoir purifié
l'intermédiaire de formules générales (XXIII a) et (XXIII b) pour 11~4~19 mettre en oeuvre cette réaction.
La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de Eormule générale (II) et de la fonction acide peut être effectuée simultanément ou successivement.
A titre d'exemple:
l/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue:
- lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.mé~hoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en milieu acide. De préférence, on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile-à une température comprise entre 20C et la tempéra-ture de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions, le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, diméthylsulfo-nate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de llun de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique;
- lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxy-carbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique);
- lorsqu'il s'agit d'un radicalchloracétyle ou trichlor-acétyle: par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n 2 243 l99;

- lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou ~4~19 benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique;
- lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacétyle: par traitement en milieu basique.
2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue:
- lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxy-benzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole;
- lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle. par traitement en milieu acide dilué;
- lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse).
II est également possible d'obtenir les produits de formule générale:

(~ n R"l NH - ~ ~ (XXXII) 20~ ~M~_ CE3 = CH - R15 COOR"2 dans laquelle R15 et n sont définis comme précédemment, étant entendu que lorsque n = O le produit se présente sous forme bicy-clooctène-2 ou -3 et, lorsque n = 1, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctane présente la stéréoisométrie E ou Z, et R"l représente:

al) un radical de formule générale (II) ~dans laquelle R6 est défini comme précédemment en a)~ ou représente un atome d'hydrogène, ou ~ ~4~19 bl) un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué (par des radicaux trifluorométhyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para) ou un radical de formule générale (VIII) (dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoyle) ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale (XXII) et R"2 prend les définitions correspondantes de R2 ou de R2,en opérant de la manière suivante:

On prépare un amino-7 céphalosporine de formule gënérale:
O .

H2N - ~ ~ (XXXIII) ~ - CH = CH - R15 dans laquelle R"2, R15 et n sont définis comme précédemment et la position de la double liaison ainsi que la configuration du substituant en -3 sont définies comme pour le produit de formule générale (XXIV~ , par élimination du radical R'l ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R'l et R'2 d'un produit de formule générale (XXIV) ~dans laquelle R'l est défini comme R

précédemment en a) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II), ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées ou des radicaux de formule générale (VI) ou (VII) tels que définis pour Rl en b) et R'2 a les définitions correspondantes~.
L'élimination du radical protecteur R'l s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.
A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes:
- lorsque R'l représente trityle, benzhydryle, trichloroacétyle, chloracétyle, t.butoxycarbonyle, trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxy-carbonyle: selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (XXIV);
` - lorsque R'l représente formyle, chloro-2 diméthyl-l,l éthoxy-carbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R'lNH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino: par hydrolyse en milieu acide;
- lorsque R'l représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle: par traitement par le zinc dans l'acide acétique;
- lorsque R'l représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle, phénoxy-acétyle ou amino-5 adipoyle protégé: selon la méthode décrite dans le brevet belge 758 800;
- lorsque R'l représente triméthylsilyléthoxycarbonyle: selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977);
- lorsque R'l représente p.nitrobenzyloxycarbonyle: par hydrogéno-lyse en présence de palladium.
Les produits de formule générale (XXXII) sont alors préparés par action d'un acide représenté par la formule générale R"l OH (XXXIV) pour lequel R"l est défini-comme ci-dessus ou par action d'un dérivé réactif de cet acide, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII) ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.

~144~1~3 On opère par analogie avec la méthode décrite précédem-ment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XII) à
partir de produits de formules générale (XIV) et (XV) ou selon les méthodes citées dans le brevet américain 4 065 620.
Le cas échéant, la réduction de l'oxyde ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (XXIV).
I- les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquèlle R ne contient pas de substituant de formule générale (.XXI c) peuvent être préparés par action d'un thiol de formule générale:
R - SH (XXXV) .: (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) dans laquelle R, qui est défini comme précédemment en ~) ou en ~) à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXI c), est éventuel-lement protégé, sur un dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule générale:

R"'l-N~ XXXVI) N ~ - CH = CH - R15 COOR"'2 dans laquelle, n et RI5 étant définis comme précédemment, R"'l est défini comme R"l ou prend les significations données précédem-ment pour Rl en b) et R"'2 a la définition correspondante de R"2 ou de R2, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1), puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle, on met en oeuvre un thiol de formule générale (XXXV) dans laquelle ~4~9 R est protégé à l'état d'acétal (tel que defini par les formules générales (XXI a) et (XXI b)).
Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de ~ormule générale (XXXV) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule.
S'il s'agit d'un groupement amino ou alcoylamino, la protection s'effectue par un radical tel que R6 défini précédemment.
S'il s'agit d'un groupement carboxy, la protection s'ef-fectue par des radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle,p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle.
S'il s'agit de groupements hydroxy, la protection s'ef-fectue par des radicaux trityle, tétrahydropyrannyle, méthoxy-2 propyl-2, ou bien, lorsqu'il s'agit des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2, à l'état d'acétal cyclique sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5.
Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXV) comporte un radical hydroxy~
sulfo sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXXVI) dans laquelle n - O.
Il est également entendu que, lorsque dans la formule générale (XXXVI), le radical R"'l représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime dans les conditions décrites précé-demment.
La réaction des produits de formules générales (XXXV) et (XXXVI) s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XXXI). On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine.

";

19 `.

Lorsque l'on utilise un sel du thiol de formule générale (XXXV), il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus.
On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.
Il est également possible d'opérer en présence de bicar-bonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuel-lement en présence d'eau. On opère à une température comprise entre -20C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé.
De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
Eventuellement, on opère sous azote.
De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooc-tène-3 de formule générale (XXXVI) dans laquelle R"'l représente un radical de formule générale (II), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R"'2 est autre que l'hydrogène.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs d'amine, d'acide ou de l'oxime s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
L'élimination des radicaux protecteurs de groupements hydroxy s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour les radicaux protecteurs de l'oxime, c'est à dire:
- par acidolyse par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluène sulfoniquelorsqu'il s'agit du radical trityle, tétrahydropyrannyle, diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyle-5. Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduite au moins partiellement aux mono ou diesters formiques correspondants, qui ~4~9 peuvent être sépa~és le cas échéant par chromatographie;-- selon la méthode décrite dans le brevet belge ~75 379 lorsqu'il s'agit du radical methoxy-2 propyl-2.
L'élimination des groupements de formule générale (XXI a) ou (~XI b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formyle ou acyl-alcoyle) s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p.tolènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acétonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en pr~ésence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20C et la température de relfux du mélange réactionnel;
- ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 % d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un reactif acétalisable tel que défini ci-dessus.
Les thiols de formule générale (XXXV) qui peuvent être mis en oeuvre (sous leur forme tautomère) peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signifi-cation du radical R:
- lorsque R est un radical pyridyl-3: -selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 73, 1210 (1951);
- lorsque R est un radical-oxyde-l pyridyl-3: selon la méthode décrite par B. BLANK et coll., J. Med. Chem. 17, 106S (1974);
- lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4: selon la méthode décrite par R.A.Y~ JONES et coll., J. Chem. Soc. 2937 (1960);
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé: selon la méthode décrite dans .

le brevet belge 787 635;
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé; selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291;
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé: par application des méthodes décrites par M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par T. HORIE et T. UEDA, Chem. Pharm. Bull., 11, 114 (1963);
- lorsque R est un radical tétrazolo ~,5~b~ pyridazinyl-6: selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251;
- lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical R~ choisi parmi:
a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoyl-thio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2), b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 0 propyl-2 téventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique), c) un radical alcoyle ~2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl-uréido, dialcoyluréido~, d) un radical de formule générale (XXI a) ou (XXI b), e) un radical~hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino-alcoyle:
en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de 0 formule générale:

Rr NH CS NH-NH2 (XXXV a) ~dans laquelle R~ est défini comme ci-dessus), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium, ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, BUll. Soc. Chim. France (1970) 1590.
Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (XX).
La thiosemicarbazide de formule générale (XXXV a) peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN
et coll., Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.Y. POTOVSKII Doklady Acad.
Nauk. SSSR 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque R~ contient un radical amino, ce dernier est protégé.
La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'al-tèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupe-ment t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué
en position -1 par:
a) un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle, b) un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué
par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoyl-carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle ou alcoyloxycarbonyle, c) un radical alcoyle C2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué
par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoyl-sulfonyle, alcoylsulfonyla-mino, sulfamoylamino, acylamino (é~en-tuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido~, ou d) un radical alcoyloxyiminoalcoyle:
par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. FranFe 1590 (1970).

4~19 - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué
en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle:
par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-l mercapto-5 triazole 1,3,4 qui peut etre obtenu par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J.
Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955), à partir dlune dialcoyloxyal-coyl-4 thiosemicarbazide.
- Lorsque R est unradical triazol-1,3,4 yl-5 substitué
en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acetal cyclique), ou repré-sente un radical de formule générale (XXI a) ou (XXI b), par application de la méthode décrite par M. RANAOKA, J. Pharm. Soc.
Japan, 75, 1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-I,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyl-oxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué):
par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de l'alcoyloxycar-bonyl-2 hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de llhydro-xyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été
préalablement protégé (par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976): par toute méthode connue pour acyler un àlcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.
- Lorsque R est-un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou tria7ol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle: par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle.

~4~19 - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué
par un radical t.butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-l, 4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3: selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
- Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo 5-6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5: selon la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOI~E, C.R. Acad. Sci., Ser C, 267, 25, 1726 (1968).
- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5: selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 215 942.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5: selon la méthode déGrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap. 75, 1149 ~ (1955)-: 20 - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuel-lement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino: selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoyl-aminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254.
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par un radical carboxyalcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861.
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-S substitué

.
.

par un radical trifluorométhyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575.
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par un radical carboxy: selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666.
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par un radical acylaminoalcoyle: selon la méthode decrite dans la demande de brevet japonais 76 80857.
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par un radical hydroxyalcoylthio: par application de la méthode décrite par G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. ser. 90, 184 (1957).
- Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que décrit dans la définition de la formule générale (XX) en 8 a):
par application de la méthode décrite par El Hoggarth, J. Chem.

r Soc. 4811 (1952).
- Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazol-yl-2: par application de la méthode décrite précédemment par C. BRADSHER, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle:
selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 ~21.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle: par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.

L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par . ~' .

~4~19 application de la méthode décrite par E. Schmidt et eoll., Chem.
Ber. 73 286 11940).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112.
- Lorsque R est un radieal tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radieal sulfoaleoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 4~8 ou déerite par D.A. sERGEs et coll.
J. Het. Chem. 15, 981 (1978).
- Lorsque R est un radieal tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ! dial-coylaminoalcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radieal sulfamoylaleoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sulfoaminoaleoyle: selon la méthode déerite dans le brevet belge 856 636.
- Lorsque R est un radieal tétrazolyl-5 substitué par un radieal aeylaminoaleoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par hydroxy: selon la méthode déerite dans le brevet américain 4 117 123.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radieal uréidoaleoyle, alcoyluréidoaleoyle ou dialcoyluréidoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué
par aminoaleoyle (dont le radical mereapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothioeyanate alcalin, par un isoeyanate d'aleoyle ou par un halogénure de dialeoylearbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radieal tétrazolyl-5 substitué en p~sition -1 par un radieal earboxyaleoylaminoalcoyle: selon la .

~44~

méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle: selon la méthode décrite dans le brevet américain 4 06~1 242.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2: par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolan-ne-13, yl-5 (suivie éventuellement de la liberation des groupements hydroxy).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitue en position -1 par un radical de formule générale (XXI a) tel que décrit dans la définition de la formule générale (XX) en 9e) - ou de formule générale (XXI b) ou un radical défini précédemment en 9 c)- pour la formule générale (XX); par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. ORTH, J. Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963), étant entendu que dans le cas ou R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.
II- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de substituant de ~ormule générale (XXI c) peuvent également être obtenues de la manière suivante:
On fait agir un thiol de formule générale (XXXV) (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (XXIV) /tel que défini pour la préparation de l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII)~ puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs 30 de R pour préparer un produit de formule générale:

. . , , .~

.

~1~4~

~ n R'l-NH- ~ ~ (XXXVII) o~ _N~ _ CH = CH - SR

I~OOR ' 2 dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R'l et R'2 sont définis comme précédemment pour la préparation du produit de formule générale (XXXIII) et R prend les définitions correspondantes.
La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XX) à partir d'un produit de formule générale (XXXVI) et d'un thiol de formule générale (XXXV).
Il est entendu que le radical R du thiol est (le cas échéant~ protégé comme décrit précédemment et que l'élimination des radicaux protecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment~ Il est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs jusqu'à l'obtention du produit de formule générale (XX).
On prépare un produit de formule générale:

20 ~ n H2N ~ ~ (XXXVIII) ~J-CH=CH-SR
COOR'2 dans laquelle R, R'2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimina-tion du radical R'l d'un produit de formule générale (XXXVII) tel que défini précédemment ou-éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R'l et R'2 de ce produit.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXXIII). : -30 On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XX) dans laquelie R, Rl et R2 son.t définis comme pré- ~ -~.

cédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXVIII) au moyen d'un acide représenté par la formule génerale:
Rl-OH (XXXIX) ~dans laquelle Rl qui est défini comme précédemment est éventuel-lement protégc s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction~, ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les condi-tions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XII), puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs.
Il est entendu que:
- les radicaux amino ou alcoylamino qui existent dans certains radicaux R doivent être protégés, et - les radicaux carboxy, hydroxy, formyle ou acylalcoyle contenus dans les radicaux R peuvent être protégés.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs ainsi que la réduction de l'oxyde s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
Il est également entendu que lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle n = 0.
III- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule g~nérale (XX) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c) peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale:
R"'l-SR (XL) dans laquelle R"'l est défini comme précédemment et R est défini comme ci-dessus ~étant entendu que, lorsqu'il contient un substi-tuant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé' lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci i, ~

~1~4~19 est protégé à l'état d'acétal de formule générale (XXI a) ou (XXIb ~, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et, le cas eclleant, de l'c]imillation des radicaux protecteurs.
Il est également entendu que les radicaux R"'l qui contiennent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de même pour l'oxime lorsque R"'l représente un radical formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène.
De même aussi, que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle n = 0.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment~
La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII) s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particullère-ment en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XXXI), notamment la triéthylamine, la NN-diisopropyl N-éthylamine, la diéthylphénylamine ou la N-méthyl-morpholine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthyl-acétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acé-tonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est égale-ment possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.

i~ .

, ~1~4~1~9 On opère à une température comprise entre -20C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote.
La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions décrites précédem~ent.
Les thioloesters de formule générale (XL) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale:
R"'l-H (XXXIX a) sur un thiol de formule générale (XXXV) (ou sur un sel alcalin ou alcalino-terreux de ce thiol), suivie éventuellement de l'éli-mination des radicaux protecteurs.
Dans la formule générale (XXXIX a), R"'l représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est autre que l'hydrogène, ou bien est défini comme Rl en b).
Il est entendu queles substituants amino ou alcoylamino de R"'l ou R sont protégés et que les substituants hydroxy ou carboxy sont libres ou protégés.
Il est également entendu que le radical R est protégé
à l'état d'acétal lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) pour lequel R contient un radical formyle.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XII) à partir d'un produit de formule générale (XIV) et d'un ester réactif de formule générale (XVI).
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide R"' OH sur le thiol correspondant.

Lorsque l'on veut obtenir un thioloester pour lequel R"'1 est un radical de formule générale (II) tel que défini précé-demment pour Rl, on peut éliminer le radical t.butoxycarbonyle ~4~19 protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. Dans ce cas on obtient le produit soit à l'état de sel, soit à l'état de solvate avec l'acide employé. De préférence, on emploie l'acide trifluoroacétique en opérant entre 0 et 20C.
On peut éliminer le groupement trityle protecteur de l oxime par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoroacétique anhydre.
Le cas échéant, l'élimination du groupement trityle protecteur d'un substituant hydroxy du thioloester s'effectue dans les conditions decrites ci-dessus pour la libération de l~oxime.
Il est avantageux de n'éliminer les groupements protec-teurs qu'après la réaction du thioloester sur l'amino-7 céphalos-porine.
IV- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle Rl représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment à l'exception pour R5 de repré-senter un radical vinyle et R ne contient pas de substituant de formule générale (XXI c), peuvent être obtenus en opérant de la manière suivante:
1) a) On fait agir un halogénure d'acide de formule générale:
Hal-CH2CO-f- COHal' (XLI) dans laquelle Hal et Hal' sont des atomes de chlore ou de brome et R'5 est un radical alcoyle ou cyanométhyle, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXVIII) puis éventuellement réduit le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorgani-que par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau-cétone ~''` b:

~4~19 (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène), en présence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à
une température comprise entre -40 et ~40C.
Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.
Il est entendu que lorsque le radical R de l'amino-7 céphalosporine contient un radical amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle, ce dernier est libre ou protégé.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
b) ou bien, on nitrose un produit de formule générale:

~ n Hal-CH2 CO CH2 CONH- ~ ~ (XLII) Qcl__N ~ - CH=CH-SR

COOR' dans laquelle R, R'2, Hal et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418, puis éventuellement réduit le sulfoxyde et élimine les radicaux protecteurs.
Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XLII) contient un radical amino, alcoylamino ou formyle, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un substituant hydroxy, carboxy ou acylacoyle, celui-ci est libre ou protégé.
2) On fait alors agir une thiourée de formule générale:

R'6NH-CS-NH2 (XLIII) dans laquelle R'6 est défini comme R6 à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle ou représente un atome d'hydrogène, sur le produit de formule générale:
~11 '' Hal-CH2CO C-CONH ~ 1 (XLIV) ~-CH=CH-SR
R5 COOR'2 obtenu précédemment comme décrit en a) ou b), dans laquelle R5, R, R'2 et n sont définis comme précédemment en IV et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie s'il y a lieu de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux protecteurs.
On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydroorganique par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acétonitrile), les amides (diméthylformamide, dimé-thylacétamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) ou les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaires (triéthylamine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre -30 et 60C.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (XXI a) ou (XXI b) tel que défini précédemment.
La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux 0 protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XLI) peuvent être obtenus par halogénation d'un produit de formule générale:

3 ~4~9 CH3CO-C-COHal ' N (XLV) ~ R'5 dans laquelle R'5 et Hal' sont définis comme précédemment, par toute méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halo-génés, qui n1altère pas le reste de la molécule.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XLI) dans laquelle Hal représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que llacide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfo-niques (acide méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique anhydre ou l'acide benzènesulfonique) ! soit en présence de lumière ultra-violette.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XLI) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le chlorure de sulfuryle.
L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel que les solvants chlorés (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloro-éthane) ou les éthers (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -40C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XLV) peuvent être préparés à partir.des esters correspondants, selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 414 508.
Les esters peuvent être eux mêmes préparés par application de la méthode décrite par R. Bucourt et coll., Tetrahedron, 34, 2233 (1978).
Les produits de formule générale ~XLII) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXVIII), par action d'un produit de formule générale:
Hal-CH2-COCH2-CO Hal (XLVI) dans laquelle Hal est défini comme précédemment, qui peut être formé in situ, en operant dans les conditions décrites précédem-ment pour condenser un produit de formule générale (XLI) avec un produit de formule générale (XXXVIII), ou par analogie avec la methode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.
V- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substi-tués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino, et Rl et RO2 ont les défini-tions correspondantes, qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est un radical - ~ -alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxy-carbonyl-2 hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 et Rl et RO2 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:
R6-N ~ ~ ~ n (XX)' -C-CONH-N~ O N ~ -CH=CH-S- ~
~OR5 COOR'2 alk'-OH

dans laquelle R5, R6, R'2, ~ -alk'-OH et n sont définis comme préc-édemment, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu e.t élimination des radicaux protecteurs.

~4~

L'estérification s'effectue à une température comprise entre -50C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou diun autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la di-méthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triethylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.
L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notam-ment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichlor-acétyle dans un solvant organique, inerte, par exemple le tétrahy-drofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 20C, p~is élimine les groupements protecteurs.
VI- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5 ! 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substi-tués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes d~
carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un / --`
~491~3 radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido et, R1 et Ro2 ont les définitions correspondantes qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule génerale:

-C-CONH- ~ ~ (XX)"
N ~ O N ~ -CH=CH-S- ~ -MH2 OR5 COOR'2 dans laquelle R5, R6, R'2 et n sont définis comme précédemment, et - ~ -NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et él.imination des groupements protecteurs.
Il est entendu que les produits qui contiennent un groupe-ment sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à

partir d'un produit de formule générale (XX)" dans laquelle n = 0.
Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est néces-saire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, 30lorsque R5 représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de .. .

~1~4~19 protéger l`oxime.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsul-fonylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxy-carbonylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avan-tageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, de chloroformiate ou du chlorure de dialcoyl-carbamoyle correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule génerale (XV) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIV).
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut ef-fectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XV) sous forme d'anhydride.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou ; non), il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule générale (XV).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XX)-1 en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydro-furanne) à une température comprise entre -20 et 60C.
La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
~-I- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-`; . :
,~ .

1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substi-tués en position -l, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (XXI c) ou par un radical hydroxyimi-noalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient l à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -l, par un radical hydroxyimino-alcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient l à 5 atomes de carbone et Rl et RO2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule generale:

R'6-NH ~ ~ (XX)"' CI-CONH~;, Sl N ~ O ~ -CH=CH-S- ~ -alk'CHO

COOR'2 dans laquelle R5 et R'2 sont définis comme précédemment R'6 est défini comme R6 ou représente un atome d'hydrogène et - ~ -alk'CHO
représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxy-carbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-l tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, dlun alcool, d'hydroxylamine ou~d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonyIées, puis s'il y a lieu elimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20C et la température de reflux du mélange réactionnel.

~L44~9 Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XX)"' dans laquelle R'6 et R'2 sont autres que l'hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsqu~
l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XX)"' dans laquelle R'6 et R'2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageu-- sement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde -ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) pour lequel leradical R contient un substituant de formule générale (XXI c), on opère en milieu acide.
VIII- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle RO2 représente un radical de formule générale (V) dans laquelle R9 et Rlo sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (XX) dans laquelle R2 représente un atome d'hy-drogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
On opère notamment dans les conditions décrites précédem-ment pour la préparation de produits de formule générale (XII) ou (XIV~ dans lesquelles R2 est un radical de formule générale (V).
Les produits de formules générales (XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XLII) ou (XLIV) dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Les isomères des produits de formules générales (I), (XX), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XL), (XLI), (XLII), (XLIV) ou (XLV) peuvent être séparés o_ .

. .

~49~

par chromatographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XX) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physi~ues telles que la cristallisation ou la chro-matographie.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) tels que définis en ~) et leurs sels pharmaceutiqueme~nt ac-ceptables présentent des propriétés antibactériennes particulière-ment intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.
In vitro, ils se sont montrés actifs à une~ concentration comprise entre 0,5 et 15 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G tStaphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 ~g/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 ~g/cm3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus, certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 ~g/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 ~g/cm3 sur Enterobacter aerogenes.
In vivo~ ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales et la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (XX) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) ~491!~

tels que définis en ~) sont décrits, pour leurs propriétés antibac-tériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques, dans le brevet américain 4 065 62Q.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Dans ces exemples, les produits sont cités selon la nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les produits selon la présente invention présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle:
H H
-HN
o ~' /

A -- ~

44~L9 A une solution de 0,45 g de t.butylate de potassium dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère d'azote sec,on ajoute goutte à goutte en 1 minute 0,85 g de méthylsulfate de N,N,N',N'-tétraméthylformamidium. Le mélange réactionnel est agité pendant 35 minutes à 25C puis chauffé au reflux. On ajoute en 2 minutes une solution de 0,96 g de benzhydryloxycar-bonyl~2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 dans 20 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre puis maintient pendant 5 minutes au reflux. Le mélange réactionnel est versé dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 100 cm3 de solution aqueuse demi-saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C on obtient 1,05 9 de meringue orangée.
Rf = 0,29 ~chromatoplaque de silicagel; éluant: cyclo-hexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.
L'examen des spectres infra-rouge et de RMN du proton indique qu'il s'agit principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme E).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1): 3430, 3350, 2820, 1765, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600.
Spectre UV visible~- Ethanol: ~ max = 390 nm, ~ = 29000 (c = 2.10-5 r~).
Spectre de masse: pic moléculaire 535; fragments carac-téristiques: m/e = 378 et 379 (coupure du ~-lactame).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,48 ~s, (CH3)3C-O-CO-, 9H), 2,89 (s, (CH3)2N-, 6H);

~,, . ~ ~

3L~/?~4~19 3,17 (AB, J = 14, -S CH2- céphème, 2H); 5,02 (d, J = 4, H en 6, lH); 5,27 (dd, J = 4 et 9, H en 7, 1 H); 5,60 (d, J - 9, -OCONH-, lH);6,71 (d, J = 14, -CH=CH-N-, lH); 6,49 (d, J = 14, -CH=CH-N~, lH); 6,95 (s, -CH(C6H5)2, lH); 7,2 à 7,5 (massif, aromatiques,

10 H).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxyearbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bieyelo ~4.2.0~ octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution de 188j6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et 30C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'aeétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 22C puis con-centré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'aeide chlorhydrique 2N, puis par 700 em3 de solution aqueuse saturée de biearbonate de sodium et par 700 em3 de solution aqueuse saturée de ehlorure de sodium.
La solution est séehée sur sulfate de sodium, traitée au noir dé-eolorant et filtrée puis eoneentrée à see sous pression réduite (20 mm de mereure) à 40C. Le résidu est dissous dans 600 em3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de eyelohexane, ehauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 em3 d'éther diéthy-lique puis séehés. On obtient 191 g de benzhydryloxyearbonyl-2 t.butoxyearbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bieyelo ~4.2.0 oetène-2 sous la forme de eristaux blanes (F = 179 C). En eon-eentrant les liqueurs mères à 500 em3, on obtient une deuxième fraetion de produit (32,6 g, F = 178C).
Le t.butoxyearbonylamino-7 earboxy-2 méthyl-3 oxo-8 ~, :

~1~4~19 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:
371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~ octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau dis-tillée et 2 litres de dioxanne. On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g de carbonate de di t.butyle dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à
25C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par 1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhy-~drique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acétate d'éthyle. I,es phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C. On obtient 486 g de t.butoxy-carbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 190 C, décomposition).

On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2 dans 400 cm3 de N-,N diméthylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre préchauffé à 80 C. Le mélange réactionnel est maintenu à 80 C

pendant 5 minutes puis versé dans 3 litres d'acétate d'éthyle.

11~4~19 Après addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant.
On concentre à sec sous pression réduite t20 mm de mercure) à
30C et obtient 101 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1, sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29; chromatoplaque de silicagel ~cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.

A une solution de 0,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. oJ octane dans 25 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre on ajoute 0,38 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane et maintient le mélange réactionnel à 25C sous pression réduite (400 mm de mercure) pendant 15 minutes. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lave par 3 fois 300 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression ; réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient 0,41 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1, sous la forme d'une meringue orangée.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octane peut être préparé de la manière suivante:
21,3 g de carboxy-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octane sont estérifiés par 11,2 g de diphényldiazométhane selon le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient 18,35 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octane sous la forme de cristaux blancs (F = 135-7C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).

' ' ' ', :

Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octane peut être préparé par réduction électrochimique de 10 g d'acétoxyméthyl-3 t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2 selon le procédé décrit dans le brevet japonais 20 901/71. On obtient 6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octane sous la forme d'une meringue beige, E = 180C (déc.) après recristallisation dans l'acétonitrile.
L'acétoxyméthyl-3 t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 peut être obtenu à
partir de 13,1 g d'acétoxyméthyl-3 amino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. On obtient 11,8 g d'acétoxyméthyl-3 t.butoxy-carbonylamino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2,0 octène-2 sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,54 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 60-20-2-2 (en volumes)~.

Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-3 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80C en atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement 0,86 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. Le mélange réactionnel est maintenu à 80C pendant 5 minutes puis versé dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après addition de 25 cm3 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 25 cm3 dleau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C et obtient 1,10 g d'une meringue orangée dont les spectres IR et de RMN du proton montrent qu'il s'agit principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino~2 vinyl)-3 oxo-8 thia-S
aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme E).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-3 peut être préparé par estérification de 3,2 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-3, par 2,1 g de diphényldiazométhane selon le mode opératoire de l'exemple 1. Après recristallisation dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes) on obtient 2,3 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-~
bicyclo ~4.2.0~ octène-3 sous la forme de cristaux blancs (F =
161C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-3 peut être préparé par conversion de 8,28 g de t.butoxycarbonyIamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 en utilisant la méthode de R.B. Morin et coll., J. Amer. Chem. Soc., 91(6), 1401 (1969). On obtient 5,4 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0~ octène-3.
F = 200C (déc.) (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Rf - 0,59 fchromatoplaque de gel de silice; éluant:
mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-acide formique 60-20-1-1 (en volumes)~.
Le t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 peut être préparé en estérifiant 16,7 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2 (décrit à l'exemple 1) par une solution éthérée de diazométhane selon R.B. Morin et coll., J. Amer. Chem. Soc., 91(6), 1401 (1969). On obtient 13,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 44~19 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F = 148C).
Rf = 0,45 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)~.

Une solution de 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2 dans un mélange de 25 cm3 de tétrahydrofuranne et 25 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydres est chauffée à 80C en atmos-phère d'azote. On ajoute alors rapidement 3,1 cm3 de bisdiméthyl-amino t.butoxyméthane. Le mélange réactionnel est maintenu à
80C pendant 10 minutes puis versé dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle.
Après addition de 100 cm3 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée 3 fois par 100 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient 5,35 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1, sous la forme d'une meringue orangée.

On dissout 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2 dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre et chauffe la solution 50US azote sec à 80C. On ajoute une solution de 2,92 g de bisdiméthylaminoéthoxyméthane dans 10 cm3 de N,N-diméthyl-formamide anhydre. La te~pérature du mélange réactionnel est rétablie à 80C et maintenue à cette valeur pendant 40 minutes.

Le mélange réactionnel est dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée :~14~119 à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient5,15 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1 sous la forme d'une meringue orangée.

A une solution de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2 dans 12 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre, sous at-mosphère d'azote sec, on ajoute à 25C une solution de diméthoxy-diméthylaminométhane dans 12 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre.
Le mélange réactionnel est chauffé à 80C pendant 3 heures 20 minutes puis versé dans un mélange de 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 dieau distillée. La phase aqueuse est décantée et extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 100 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. L'évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C donne 2,7 g de meringue marron. La chromatographie sur couche mince ~gel de silice; éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)~
et le spectre IR indiquent qu'il s'agit principalement du benzhy-dryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (forme E).

En traitant 1,7 g de t.butoxycarbonylamino-7 méthoxy-carbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (décrit à l'exemple 4) par 1,74 g de bisdiméthylamino t.butoxy-méthane dans 15 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient 1,7 g de meringue orangée. Les spectres IR et RMN indiquent qu'il s'agit principa-lement du t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 méthoxycarbonyl-2 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme E).

Spectre infra-rouge (CHC13) bandes caractéristiques (cm 1): 2800, 1760, 1710, 1690, 1610.
Spectre de RMN du proton, signaux caractéristiques de l'isomère E du bicyclooctène-2 (350 Mliz, CDC13, ~ en ppm, J en E~z):
1,49 (s, 9H, (CH3)3CO-); 2,96 (s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-); 3,76 (s, 3H, -CO2CH3); 6,57 (d, J = 14, lH, -CH=CH-N~ ; 6,87 (d, J = 14, lH, -CH=CH-N~).

On opère comme à l'exemple 2, mais à partir d'une solution de 1 g de t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxymé-thoxycarbonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J octène-2 dans 10 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre et de 0,8 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. On obtient 0,75 g de produit brut sous la forme d'une meringue brune dont les spectres IR et RMN indiquent qu'il s'agit principalement de t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes Z et E).
Rf = 0,36 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.
Spectre infra-rouge (CHC13) bandes caractéristiques (cm~l): 2810, 1770, 1760, 1720, 1705, 1615.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) signaux caractéristiques: 3,0 (s large, (CH3)2N-CH=CH-), isomères Z et E); 3,14 et 3,35 (AB, J = 14, -S-CH2- céphème, isomère E); 5,06 (d, J = 4, H en 6, isomère E); 5,13 (d, J = 4, H en 6, isomère Z); 5,25 à 5,4 (massif, H en 7 et -CONH-, isomères Z et E); 5,7 à 6,0 (2 AB, -CO2CH2OCO-, isomères Z et E); 6,52 (d, J = 14, -CH=CH-N~, isomère E); 6,92 (d, J = 14, -CH=CH-N~, isomère E); 6,24 (d, J = 6,5, -CH=CH-N~, isomère Z); 6,72 (d, J = 6,5, -CH=CH-N<, isomere Z).
Le t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxy-..

méthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. oJ octène-2 peut être obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 6,9 g de tosylate d'amino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, on obtient 4,6 g de t.butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 sous la forme d'une huile qui cristallise lentement (F = 97C).
Le tosylate d'amino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxy-carbonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2 peut etre préparé
par application de la méthode décrite par M. Ogura et coll., Chem.
Pharm. Bull., 26(6), 1688 (1978).

1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phtalimido-7 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2 sont traités sous azote par 0,71 g de diméthoxydiméthylaminométhane dans 13 cm3 `
de N,N diméthylformamide anhydre selon le mode opératoire de l'exemple 7. On obtient 1,6 g de produit brut contenant principa-lement du benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinylJ-3 oxo-8 phtalimido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme E) sous la orme d'une meringue orangée.
- Rf = 0,42 (produit de départ Rf = 0,70) ~chromatoplaque de gel de silice; éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.
Spectre infra-rouge (CHC13) bandes caractéristiques (cm 1): 2820, 1785, 1775, 1730, 1615, 1390, 695, 620, 605.
Spectre RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppml J en Hz):
2,9 (s, 6H, (CH3)2N-); 3,52 (AB, J = 14, 2H, -S-CH2- céphème);
5,26 (d, J = 5, lH, H en 6); 6,8 (d, J = 8, lH, -CH=CH-N~); 6,98 (s, lH, (C6H5)2CH-O-); 7,2 à 7,8 (massi~, llH, (C6H5)CH2 +

-CH=CH-N<), 7,8 à 8 (massif, 4H, aromatiques: phtalimido).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-~ oxo-8 phtalimido-7 ~ . , ~4~9 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 72 22829.

1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phtalimido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 sont traités par 1,2 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane dans 13 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre, en opérant comme dans l'exemple 2.
On obtient 1,6 g de produit brut dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 10, sous la forme d'une meringue orangée.

Une solution de 6,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-~-t.butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycIo ~4.2.0~ octène-2 dans 90 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre à 80C est traitée sous azote par 3,49 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane dans 30 cm3 de N,N diméthylacétamide. En opérant comme dans l'exemple 2, on obtient 6,27 g de meringue brune consti-tuée essentiellement de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-~-t.butoxy-carbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, forme E.
Rf = 0,33 ~chromatoplaque de silicagel, cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1): 3420, 3310, 2800, 1760, 1710, 1690, 1610.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (D-~-t.butoxycarbonylamino phénylacétamido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0 octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 333 256.

Une solution de 6,13 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-~-t.butoxycarbonylamino phénylacetamido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 119~4~1~

aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est chauffée à 80C sous atmosphère d'azote sec. On ajoute rapidement une solution de 2,92 g de bisdiméthylaminoéthoxyméthane dans 5 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu à ~0C pendant 38 minutes puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, lavée 2 fois par 100 cm3 d'eau distillée puis par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'acétate d'éthyle est évaporé
sous vide (20 mm de mercure) à 30C. On obtient 6 g de benzhydryl- -oxycarbonyl-2 (D-~-t.butoxycarbonylamino phénylacétamido)-7 ; (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, forme E, dont les caractéristiques sont identiques à
celles du produit obtenu dans l'exemple 12.

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 3 à
partir de 1,83 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-~-t.butoxycarbonyl-amino phénylacétamido)-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octane, on obtient 1,84 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 D-~-t~butoxycarbonylamino phénylacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 forme E, sous forme diune meringue orangée dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 12.
Le benzhydryIoxycarbonyl-2 (D-~-t.butoxycarbonylamino phénylacétamido)-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octane peut être préparé selon la méthode décrite par R. Scartazzini et coll., ~lelv. Chim. Acta, 57 1919 (1974).

Une solution de 17 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxy-carbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0J
octène-2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est chauffée à ~0C sous azote sec puis traitée par 10,~ cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane pendant 1 minute à 80C. Le mélan~ réactionnel est ensuite dilué par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, lavée par deux fois 250 cm3 d'eau distillée puis 250 cm3 de solution aqueuse sat~rée de chlorure de sodium, séchée et filtrée. Le résidu obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C est redissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée goutte à goutte dans 1600 cm3 d'oxyde d'iso-propyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 4 fois 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25C. On obtient 8,6 g de poudre ocre dont les spectres IR et RMN indiquent qu'il s'agit principalement du (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme ~).
Rf = 0,30 ~chromatoplaque de silicagel; cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes)~.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,97 (s, 6H, -N(CH3)2) 3,23 (AB, J = 15, 2H, -SCH2-);
4,62 (s, 2H, C6H5OCH2CO-); 5,15 td, J = 4,5, lH, H en 6); 5,31 (AB, J = 14, 2H, -CO2CH2C6H4NO2); 5,46 (dd, J = 4,5 et 10, lH, H en 7); 6,55 et 6,9 (2d, J = 14, -CH=CH-N'); 6,97 (d, 2H ortho de C6H5O-); 7,03 (t, lH para de C6H5O-); 7,3 (t, 2H méta de C6H5O-); 7,6 et 8,2 (2d, 2x2H, NO2-C6H4-).
Le méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxy-acétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. oJ octène-2 peut être préparé
selon la méthode décrite par E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press New-York and London (1972), p. 670.

Une solution de 5,8 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxy-carbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0 ~4~9 octène-2 dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est chauffée à 80C sous atmosphère d'azote sec. On ajoute une solution de 2,8 g de diméthoxydiméthylaminométhane dans 20 cm3 de N,N diméthyl- `
formamide anhydre et maintient la température à 80C pendant 2 heures; après addition de 5 cm3 de triéthylamine on agite encore pendant 30 minutes à 80C puis verse le mélange réactionnel dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 4 fois 300 cm3 de solution aqueuse demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir déco-lorant, puis filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C donne 6,05 g de produit gommeux.
Une solution de 5 g du produit précédent dans 25 cm3 de chlorure de mé~ylène est ajoutée goutte à goutte à 800 cm3 d'oxyde d'isopro-pyle. Le produit précipité est essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché en dessicateur sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25C. On obtient 3,7 g de produit sous la forme d'une poudre ocre: les spectres de RMN et IR indiquent qu'il s'agit d'un mélange d'isomères. Ce produit est chromatogra-phié sur 400 g de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm;
colonne de diamètre 6 cmetde hauteur 30 cm, sous 40 kPa de pression d'azote) de façon à obtenir un échantillon purifié de (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacéta-mido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2 (forme E).
Rf = 0,26 rchormatoplaque sur gel de silice; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1): 2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 1345, 1240.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,97 (s, -N(CH3)2, 6H); 3,23 (AB, J = 15, -S-CH2-cé~hème, 2H); 4,62 (s, C6H5O-CH2-CO-,2H); 5,15 (d, J = 4,5, H en 6, lH); 5,31 (AB, J = 14, p.NO2C6H4CH-OCO-, 2H); 5,46 (dd, J = 4,5 .

et 10, H en 7, lH); 6,55 et 6,9 (2d, J = 14, 2H éthyléniques trans, 2H); ~Z~,97 (d, ortho, 2H); 7,03 (t, para, lH); 7,30 (d, méta, 2H)~ C6H5-O-; 7,5 à 7,7 (m, 3H, -CONH- et aromatiques en méta de NO2)j 8,2 (d, 2H, aromatiques en ortho de NO2).
Spectre de masse (pics principaux):
pic moléculaire ~l = 538, m/e = 348 et 347 (fragmentation du ~ lactame), m/e = 49 3 ~perte de -N (CH 3)2~' -m/e = 403 (perte de C6H5O-CH2-CO-)- ? m/e = 359 ~perte de -N (CH3) 27.

-En opérant comme à l'exemple 15, mais à partir de 2,44 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. oJ octène-2 et de 2,31 g de diméthylamino dinéopentyloxyméthane, on obtient 1,05 g de solide ocre dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 15.

Une solution de 9,2 g de méthyl-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est placée sous atmosphère d'azote et chauffée à 80C. On ajoute rapidement 6,2 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane et maintient le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 80C avant de le diluer par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée et lavée successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée et par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'éva-poration du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à
30C donne 5,5 g d'une meringue brune. Ce produit est repris dans 75 cm3 de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 45-55 (en volumes) et chromatographié avec 4 litres de cet éluant sur gel de silice 11~49~9 (0,04-0,063mm, hauteur de silice 30 cm, diamètre de colonne 5 em) sous pression d'azote de 40 kPa.
On recueille des fractions de 125 em3. ~es fraetions 15 et 16 sont coneentrées à see sous pression réduite (20 mm de mereure) à 30C. On obtient 0,45 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyaeétamido-7 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-l bieyelo ~4.2.0~ octène-2 (forme E).
R~ = 0,23 ~chromatoplaque de silicagel; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.
-1 Speetre infra-rouge (CHBr3) bandes earactéristiques (em ): 2820, 1760, 1740, 1695, 1610.
Speetre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,21 (s, (CH3)3C-CO-, 9H); 3,00 (s, (CH3)2N-, 6H);
3,22 et 3,30 (AB, J = 14, -S-CH2-céphème, 2H); 4,55 (~B, J = 14, C6H5O-CH2-CO-, 2H); 5,09 (d, J = 4, H en 6, lH); 5,36 ~dd, J = 9 et 4, H en 7, lH); 5,71 et 6,00 (AB, J = 6, -CO2-CH2O~-, 2H);

6,92 (d, J = 9, aromatiques ortho, 2H); 7,01 (t, J = 9, aroma-tique para, lH); 7,29 (d, J = 9, aromatiques méta, 2H); 7,77 (d, J = 9, -CONH-, lH).
Le méthyl-3 oxo-8 phénoxyaeétamido-7 pivaloyloxyméthoxy-earbonyl-2 thia-5 aza-l bieyelo ~4.2.0~ octène-2 peut être préparé
selon la demande de brevet allemand 1 951 012.

En opérant comme à l'exemple 7, mais à partir de 10 gde benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl-amino)-7 oxo-8 thia-5 aza-l bieyelo C4.2.0~ oetène-2 dans 100 em3 de N,N diméthylformamide anhydre, traités par 4,8 cm3 de diméthoxy-diméthylaminométhane, on obtient 10 g d'un produit brut eonstitué

principalement de benzhydryioxyearbonyl-2(diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-l bieyelo ~4.2.0~ oetène-2 (~orme E).

. . ~ ...
. --Rf = 0,27 ~chromatoplaque de gel de silice; élaunt:
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.
Spectre infra-rouge (CHC13) bandes caractéristiques (cm~l): 2800, 1770, 1730, 1615, 1525, 1350.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 tnitro-4 benzyloxy-carbonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 peut être préparé de la manière suivante:
50 g de 7-ADCA sont acylés par 50 g de chloroformiate de paranitrobenzyle, par analogie avec le mode opératoire décrit par E.H. Flynn (Cephalosporins and Penicillins p. 664), pour donner 62,2 g de carboxy-2 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 brut (cristaux ~aunes).
38,5 g de cet acide sont estérifiés selon l'exemple 1 pour donner 36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2.
Rf = 0,72 fchromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.

A une solution de 24 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène~2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azote sec, 10 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane.
Le mélange réactionnel est agité à 25C pendant 23 heures puis versé dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est décantée et extraite par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 250 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux lN, par 500 cm3 d'eau distillée et 300 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium en pr~sence de noir décolorant et ~ 1~4~19 filtr~es. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthyl~ne et fixé sur 50 g de silice. La poudre obtenue est placée sur une colonne (hauteur 60 cm, diamètre 5 cm) contenant ~15 ~ de gel de silice dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 95-5 (en volumes). On élue par 5 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 95-5 (en volumes) puis 5 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes) puis 5 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) puis 7,5 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) (de façon à éluer les impuretés), puis 8 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) qui sont recueillis et concentrés à sec. On obtient 10,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2 (forme E) sous la forme d'un solide jaune.
Rf = 0,24 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.
Spectre infra-rouge (CHC13) bandes caractéristiques (cm~l): 2800, 1760, 1740, 1660, 1605.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) principaux signaux: 2,85 (s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-); 5,1 (d, J = 4 Hz, lH, H en 6); 5,65 (dd, J = 9 et 4 Hz, lH, H en 7);
6,8 (s, lH, -C_(C6H5)2); 7,05 à 8,2 (massif, aromatiques et -CONH-).
Spectre UV (C6H5OH, C = 1,9 10 5 M, 1 = 1 cm): ~ max =
392 nm, = 16000.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 peut être préparé
selon la méthode décrite dans les brevets polonais 86 945 et 86 946.

... .. .

En opérant comme à l'exemple 1, mais en remplaçant le méthylsulfate de N,N,N',N'-tétraméthylformamidinium par 1 g de méthylsulfate de N,N-diméthylmorpholinométhylèneimmonium on obtient, à partir de 0,96 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, 1,1 g de meringue orangee. Ce produit brut contient principalement le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (morpholino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2 (forme E).
Rf = 0,43 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.

Une solution de 8,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /métho-~imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn) dans 160 cm3 de N,N
diméthylformamide anhydre est chauffée à 80C. On ajoute 2,26 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane et maintient 5 minutes à
80C. Le mélange réactionnel est dilué par 645 cm3 d'acétate d'éthyle glacé et lavé 4 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C donne 8,1 g de meringue brune dont les spectres IR et de RMN montrent qu'il s'agit principalement de l'isomère E, syn, du benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétamido~-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2.
Rf = 0,18 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)~.
Spectre infra-rouge (solution dans CHBr3) bandes carac-téristiques: 1765 cm 1 carbonyle du ~-lactame, 1610 cm 1 double liaison de l'énamine.

.

, 1~44~319 Spectre de RMN (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz):
2,87 (s, 6H, (CH3)2N-); 2,98 et 3,15 (AB, J = 14, 2H, -S-CH2-céphème); 4,08 (s, 3H, =NO CH3); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,51 (dd, J = 4 et 8, lH, H en 7); 6,42 et 6,54 (AB, J = 14, 2H, H vinyl trans); 6,83 (s, lH, H cycle-thiazole); 6,g4 (s, lH, -COOCH(C6H5)2); 7,01 (s large, lH, (C6H5)3CNH-); 7,10 à 7,50 (15H aromatiques); 7,63 (d, J = 8, lH, -CONH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 Eéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 thia-5 aza-1 bicyclo L~.2.0~ octène-2 isomère syn, peut être prépare de la façon suivante:
A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxy-sarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L~.2.07 octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois une solution de 7,2 g d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétlque (forme syn) dans 22,5 cm3 de chlorure de méthylène. La tem~erature monte de 8 a 14C.
On laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes, la température remontant à 20C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0!5 N, 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. L'insoluble formé
est filtré, la phase organique est encore lavée deux fois par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, fil-trée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) a 40C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre: 3 cm, hauteur: 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate-d'éthyle-cyclohexane 20-80 puis 40-60 (en volumes: respectivement 1,2 et 1 litre) en recueillant des fractions d'éluat de 50 cm3. On évapore les fractions 31 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Géthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido~7-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L~-2-o~ o~t~ne-2 isomère syn, -~ -72-1~4~319 sous forme de solide jaune pâle.
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. oJ octène-2 peut être préparé selon la méthode clecrite dans la demande de brevet ncerlandais 73 03263.

A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 80C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis-diméthylaminométhane, on agite pendant 10 minutes à 80C et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée. On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 tdiméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, ' isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2); 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH, ~C=C ~ ); 4,73 (dd, J = 2 et 14, lH, /C=C~ ); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, lH, -COOCH~); 7,10 (dd, J = 6 et 14, lH, =NOCH=).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomère syn est préparé par condensation de . ' . ~ ' , ~1~4~319 l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène entre 5C et 20C pendant 4 heures. Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~1): 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.
Spectre de ~N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,12 (s, 3H, -CH3); 3,22 et 3,49 (2dt J = 18, 2H, -CH2-); 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH, O,C=C'H); 4,76 (dd, J = 2 et 14, lH, O,C=C~H); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,83 (s, lH, H du thiazole); 6,93 (s, lH, -COOCH~);
7,0 (s, lH, -NH-C(C6H5)3).
L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079.

A une solution de 21,8 g de mélange du benzhydryloxy-carbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 %) dans 120 cm3 de N,N-diméthylformamide sec chauffée à 80 sous azote on ajoute 10,8 cm3 de tert-butoxy bis-diméthylaminométhane. Après 5 minutes à 80, le mélange réactionnel est versé dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 250 cm3 d'eau distillée, agite décante la phase organique qui est lavée 3 fo1s par 250 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (40 mm de mercure? à 40C. L'examen en chroma-tographie sur couche mince du résidu montrant la présence de produit de départ inchangé. On le redissout dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide sec porte la solution à 80 C sous azote et maintient 5 minutes à cette température après addition de 6 cm3 de tert-butoxy bis-diméthylamino-2 méthane. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et traité comme ci-dessus pour donner 24 g de meringue orangée constituée princi-palement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme E).
Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm 1): 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz): 2,84 (s, 6H, -N(CH3)2); 2,95 et 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-); 3,36 (d, J = 10, lH, -NH-); 3,98 (d, J = 4, lH, H en 6);
4,41 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,46 et 6,72 (2d, J = 14, -CH=CH-); 6,82 (s, lH, ~H(C6H5)2); 7,2 à 7,6 (Massif, 25H aroma-tiques).
Le mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (40 ~) et de son isomère octène-3 (60 %) peut être obtenu de la manière suivante:
On ajoute en lS minutes une solution de 12,3 g de diphényldiazométhane dans 200 cm3 d'acétonitrile à une suspension de 28,8 g du mélange précédent dans 500 cm3 d'acétonitrile puis agite le mélange réactionnel 2 heures à 25 C. Le solvant est évaporé sous pression réduite (40 mm de mercure) à 30C et le résidu huileux redissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée successivement par de l'acide chlorhydrique normal (~usqu'à décoloration) puis par 3 fois 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée et concentrée à sec pour donner 35,4 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 trityla~ino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (40 %J et de son isomère octène-3 (60 %) sous la forme d'une merlngue crème~ -Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm ): 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz): 1,73 (s, -CH3 octène-3); 2,04 (s, -CH3 octène-2); 3,05 et 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCH2- octène-2); 4,20 (2d, J = 4, E~
en 6 octène 2 et octène-3); 4,60 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3); 4,80 (s, H en 2 octène-3); 5,75 (s large; H en 4 octène-2); 6,78 (s, -CO2CH(C6H5)2 octène-3); 6,89 (s, -CO2CH(C6H5)2;
7,2 à 7,50 (aromatiques).
Le mélange carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène (40 %) et de son isomère octène-3 (60 %) peut-être obtenu de la manière suivante:
A une suspension de 42,8 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.07 octène-2 dans 250 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 55,6 cm3 d~ triéthylamine puis après refroidissement à -20C on ajoute en 2 heures une solution de 55,8 g de chlorotriphénylméthane dans 250 cm3 de chloroforme.
Le mélange réactionnel est agité 24 heures à 25C puis versé dans 400 cm3 d'acide chlorhydrique normal. Après filtration on sépare la phase organique que l'on concentre de moitié sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40C et reprend par 400 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 400 cm3 d'acétate d1éthyle et les phases-organiques-rassembl~e~ sont lavees 2 fois par 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal puis extraites par 4 fois 500 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. Ces phases aqueuses rassemblées sont lavées par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifiées à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 12 ~
et extraites 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques jointes, après lavage par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sont séchées sur sulfate de sodium et con-~4~9 centrées à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40C.
Le résidu est concrété par 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le solide est essoré, lavé par 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché.
On obtient 22,2 g de mélange de carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 trityl-amino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 ~) sous la forme d'un solide crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 1 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710.
Spectre de ~IN du proton (CDC13, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz): 1,84 (s, -CH3, octène-3); 2,16 (s, -CH3 octène-2);
3,10 et 3,40 (2d, J = 10, -SCH2- octène-2); 4,2 (2d, J = 4, H en 6 octène-2 et octène-3); 4,6 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3); 4,73 (s, H en 2 octène-3); 5,77 (s large, H en 4 octène-3); 7,2 à 7,5 (aromatiques).

On dissout 4,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (préparé selon la demande de brevet neerlandais 7 303 263) dans 44 cm3 de diméthylformamide à 80C. Une solution de 2,68 g d'éthoxy bis (diméthylamino) méthane dans 2,67 cm3 de diméthylfor-mamide est ajoutée en 30 minutes. Puis la solution est versée dans un mélange de 100 cm3 d'eau, 100 cm3 de glace et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 200 cm3 d'eau puis avec 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à
sec sous pression réduite (40C - 20 mm de mercure - 2,7 kPa). On obtient ainsi 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0 octène-2, isomère E sous forme d'une huile brune.

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques en ~ . .
.i :

cm : 3320, 1680, 1755, 1620 et 1540.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,72 (s, 6H, -N(CH3)2); 2,30 et 3,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,65 (s, 2H, -C_ 2-&-); 4,93 (d, J = 4, lH, H6); 5,34 (dd, J = 4 et 8, lH, H7); 6,01 (d, J = 12, lH, -CH=CH-N~); 6,11 (d, J = 12, lH, -CH=CH-N\); 6,66 (s, lH, -CH~(benzhydryle)); 7,2 à 7,5 (m, 15H, aromatique); 7,56 (d, J = 8, lH, `NH).

A une solution de 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2 dans 400 cm3 de diméthylformamide portée à 80C, on ajoute 7,8 g de bis diméthylaminobutoxyméthane en 30 secondes. La solution devient brun-verdâtre. Au bout de 5 minutes à 80C, la solution est versée dans un mélange de 500 cm3 d'eau, 500 g de glace et 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois par 1000 cm3 d'eau, puis par 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). Le résidu est dissout dans 75 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est versée sur 250 cm3 d'éther éthylique, filtrée; le filtrat est concentré
à sec sous pression réduite (20 mm demercure, 2,7 kPa), le résidu dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution versée sur 250 cm3 d'éther isopropylique. Le précipité formé est filtré
puis séché. On obtient ainsi 11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère E sous forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques cm 1 3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2; 2,93 et 3,18 (2d, J = 14, 2H, -S-CH2-); 4,62 (s large, 2H, -OCH2-~O-); 5,11 (d, J = 4, lH, H

~4~9 en 6); 5,43 (dd, J = 4 et 8, lH, H en 7); 6,42 (d, J = 14, lH, -CH=CH-N~); 6,57 (d, J - 14, lH, -CH=CH-N'); 6,85 (s, lH, -COOCH~);
7,92 (d, J = 8, lH, -CONH-).
Les exemples de référence ci-après montrent comment les produits de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de céphalosporines de formule générale (XX).

.
A/- A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta~ido~-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2,0~ octène-2 isomère syn dans 50 cm3 de diméthylformamide portée à 80C, on ajoute 0,91 g de bis(dimé-thylamino)éthoxyméthane. La solution devient brun-vert. On laisse pendant 20 minutes à 80C, puis refroidit rapidement et verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lave par trois fois 80 cm3 d'eau et une fois par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase acétate d'éthyle contient en solution le produit intermédiaire benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJr-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, (décrit à l'exemple 22) utilisable directement pour l'étape sui-vante. Cette solution est agitée à 20C pendant une heure en pré-sence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique lN. On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pression rédulte (20 mm de mercure) à 40C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre. A la solution refroi-;~ die à 5C par un bain de glace, on ajoute 0,87 g de chlorure de 30 tosyle, et laisse le mélange réactionnel revenir à 20 C. Au boutd'une heure 1/2, le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée.

-7~-Le précipité formé est filtré, lavé deux fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyleO Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sechée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le résidu est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie à -10C dans un bain de glace-méthanol.
On y ajoute en 15 r,linutes une solution de 0,226 g d'acide m-chloroperbenzoique à 85 % dans 10 cm3 de chlorure de méthylène.
Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 minutes entre -10 et +5C, puis lavé deux fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure~ à 40C.
Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre:
1,7 cm, hauteur: 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane: 120; 240;
200; 120 cm3 ~respectivement 20-80; 30-70; 40-60; 60-40 (en volumes)~ en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3. On évapore les fractions 17 à 34 et isole 0,88 g de ber.zhydryloxy-carbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0 octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z).
B/- On chauffe à 40C pendant 5 heures dans un autoclave un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, 1,59 g de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine.
On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate dléthyle, lave par 3 fois .. . . .

11~4~1~

250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mmde mercure) à 20C.
On dissout le résidu dans 100 cm3 d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck*(0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 36 cm). On élue par 8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 25 à 27 sont recueillies et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
On recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 1 -oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 ~isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,17 (s, 3H, -CH3 forme E); 2,3S (s, 3H, -CH3 forme Z);
3,23 et 3,98 (AB, J = 18, 2~, -SCH2- forme E); 3,44 et 4,3 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- forme Z); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,58 (d, J = 9, lH, H en 6); 6,12 (dd, J = 4 et 9, 1l-l, H en 7); 6,17 (d, J = 10, lH, -CH=CH-S-CH3, forme Z); 6,65 (d, ~ = 15, lH, -CH=Cll-S-C1l3, forme E); 6l88 (d, J = 10, lH, =CH-S-CH3, forme Z); 7,15 (d, J = 15, lH, =CH-S-CH3, forme E); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,98 (s, lH, -COOCH-); 7,07 (s large, lH, (C6H5)3CNH-).

On traite à -10C pendant 30 minutes une solution de * (marque de commerce) ' ~3 _ .

1~49~9 2,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn! mélange des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacétamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore.
On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pres-sion réduite (20 mm de mercure) à 20C, Le résidu est dissous dan~s 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3.
Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, on recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,18 (s, 3H, -CH3 forme E); 2,31 (s, 3H, -CH3 forme Z);
3,44 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- forme E); 3,80 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-forme Z); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E); 5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme Z); 6,14 (d, J = 11, lH, -CH=CHS- forme Z); 6,64 (d, ~4~19 J = 16, lH, -CH=CHS- forme E); 6,70 (d, J = 11, lH, =CHS- forme Z);
6,79 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,93 (s, lH, -COOCH-); 6,98 (d, J = 16, lH, =CHS- forme E).
On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2 (forme syn, mélange des formes E et Z), dans 35 cm3 d'acide formique, ajoute 13 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 mn à 50C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C). Le résidu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche. On obtient 0,63 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique, sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Rf = 0,34 et 0,48 ~chromatoplaque de silicagel, solvant:
acétate d'éthyle-acétone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes ~.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3320, 1770, 1675, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz):
forme E: 2,34 (s, 3H, ~SCH3); 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-);
3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,62 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,04 (d, J = 16, lH, =CH-S-); 9,57 (d, J = 9, lH, -CONH-);
forme Z: on observe en part~culier les signaux suivants: 2,25 (s, 3H, -SCH3), 6,74 (d, J = 13, lH, -CH-CH-S-CH3) et 6,89 (d, J = 13, lH, =CHS-).

A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ,,~

~L4~

t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 forme E (décrit notamment à l'exemple 2) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
On reprend le concentrat dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à 5C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 5C et 1 heure à 20C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient 121 g de mélange constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia 5 aza-l bicyclo-~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Dans une solution refroidie à -10C de 180,56 g de benzhydrylxoycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) dans 1,4 litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzoique à 85 ~ dans 600 cm3 de chlorure de méthylène.

9 ``

Le mélange est lavé par 1,5 litre d'une solution à 5 % de bicar-bonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chroma-tographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 9,2 cm; hauteur: 145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle, successivement:
15 litres ~80-20 (en volumes)~ et 32 litres ~70-30 (en volumes )~
en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.
Spectre de RMN du proton (350 MH~, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, lH, H en 6);
5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 et 9, lH, H en 7);
6,42 (d, J = 7, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,46 (d, J = 7, lH, =CH-OSO2-);
6,89 (s, lH, -COOCH~); 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E.
Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit:
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, ~195, 1180, 1075, 935, 745.
5pectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 et 3,81 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,46 (d, J = 4,5, lH, H en 5);

. .

4~19 5,73 (d, J ~ CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et 4,5, lH, H en 7);
6,83 (d, J = 13, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,83 (s, lH, -COOCH~); 7,08 (d, J = 13, lH, _CH OSO2-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
On chauffe à 60C, en agitant sous azote pendant 1 heure, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.Q7 octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 1,88 g de méthyl-l mercapto-5 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 -d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 %
de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec souspression réduite (20 mmdemercure à 20C).
Le résidu est fixé sur 20 g de gel de si]ice et chargé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 12 cm). On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80-20 (en volumes), 1000 cm3 de mélange 70-30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40-60 (en volumes) en recueillant des frac-tions de 125 cm3. On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-S) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo- ~4.2.0~ octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brun clair. `
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,81 (s, 3H, ,NCH3); 3,38 et ~ ;r 2~

' 3 1~4~

4,03 ~2 d, J = 18, 2H, -SCH2~ ,58 (d, J = 4,5, lH, H en 6);
5,7S (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,85 (dd, J = 4,5 et 9, lH, H en 7);
6,70 (d, J = 9,5, lH, -CH=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5, lH, =CHS-);
6,98 (s, lH, -COOCH~.
On agite pendant 16 heures à 25C un mélange de 3,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo .2.0~ octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acétonitrile et 1,9 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C et agite le résidu en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium. On décante, lave par 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réd~ite (20 mm - de mercure à 20C). On obtient ainsi 1,55 g d'amino-7 benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,21 Cchromatoplaque de silicagel; solvant:
dichloroéthane-méthanol 85-15 (en volumes)~.
A unesolution refroidie à +4C de 2,89 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,71 g de dicycIohexylcar-bodiimide. On agite pendant 40 minutes à 4C puis 30 minutes à 20C et filtre la solution.
A cette solution filtrée refroidie à -30C, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain , 1~44~19 réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20C. On con-centre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C) et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 50 cm3 d'une solution à 1 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, ~iltre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On redissout le concentrat dans 25 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de siliee Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la eolonne: 5 em, hauteur: 33 sm). On élue par 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous une pression d'azote de 0,4 bar en reeueillant des fractions de 110 cm3. Après concentration à sec des fractions 9 à 17 et séehage, on obtient 0,98 g de benzhydryloxyearbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aeétamid~7-7 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyelo ~4.2.0~ oetène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Speetre infra-rouge (CHBr3), bandes earactéristiques (em 1): 3380, 1805, 1725, 16a0, 1515, 1050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,81 (s, 3H,~ NCH3); 3,89 et 4,01 (2 d, J = 19, 2H, -S-CH2-); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 4,66 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,24 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,72 et 6,76 (2 d, J = 10, 2H, -CH=CHS-); 6,98 (s, lH, -COOCH\); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole);
7,07 (s, lH, (C6H5)3C-NH-).
A une solution refroidie à -10C de 0,93 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~méthyl-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-S
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ oetène-2 (isomère syn, forme Z) dans .

.

1144~19 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 45 minutes à la même température. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution à 2 %
de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodi~m, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C).
Le résidu est fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 15 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre: 2 cm, hauteur: 8 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cm3 de mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 25C) les fractions 3 à 7 et obtient 0,74 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny]~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1790, 1725, 168S, 1515, 1370, 1050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,81 (s, 3H, ~NCH3); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,13 (d, J = 4, lH, H en Ç); 5,99 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,76 (AB, 3 = 11, 2H, -CH=CH-S-);
6,9 (d, J = 10, lH, -CONH-); 6,97 (s, lH, -COO~H-); 7,01 (s, lH, (C6H5)3CNH-)-On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.

octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 d'acide trifluoro-~4~19 acétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5C puis 30 minutes à 20C et concentré à sec sous pres-sion réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le résidu est redisssous dans 2 cm3 d'acide trifluoroacétique et la solution est versée sous agitation dans 10 cm3 d'éther éthyliq~e. `Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,50 ~chromatoplaque de silicagel; solvant: acétate d'éthyle, acétone, aci-le acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)J.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, D~lSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,93 (s, 3H, ~NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,26 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7); 6,75 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S-); 6,87 (s, lH, ~ en 5 du thiazole); 6,91 (d, J = 11, lH, =CH-S-); 9,34 (d, J = 10, lH, -CONH-).
EXE~iPLE DE REFERENCE 3 -On agite à 20C pendant 16 heures une solution de 4,06 gde benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.
toluènesulfonique monohydratë. On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C jusqu'à un volume de 10 cm3,dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par lOO cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d~eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.

. .,. ~

On recueille 3, 5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et z) sous la forme d'un solide brun brut.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1180, 1170, 1070, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,43 (s, 3H, -CH3); 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,36 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,74 (d, J = 4, lH, H en 7);
6,87 (d, J = 12, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,90 (s, lH, COOCH'); 6,99 (d, 3 = 12, lH, =CH-OSO2-); 7,40 et 7,71 (2 d, J = 9, -C6H4-).
A une solution refroidie à +4C de 7,97 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de dicy-clohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes à +4C puis 30 minutes à 20C et filtre la solution.
A la solution filtrée, refroidie à -30C, on ajoute rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbdnyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure 50 minutes à 20C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle~ On lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohexane, filtre et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-..

1~4~9 0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). Onélue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) sous une pression de ~0 kPa en recueillant des frac-tions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C), on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
En opérant une seconde chromatographie identique à la précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d'isomère E; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z.
Isomère Z:
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J er. Hz): 2,03 (s, 3H, -C6H4-CH3); 3,36 et 4,07 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J - 4, lH, H en 6); 6,16 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-); 6,86 (s, lH, ,CHOCO-); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,75 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Isomère E:
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735-Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,6 (d, J = 4, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,93 (d, ., ,., ~

- - ;
11~4919 " `

J = 12, lH, -CH=CH-OSO2-); 7,11 ~d, J = 12, lH, -CH=CH-OS02-);
6,90 (s, lH, -COOCH~); 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène; on ajoute 1,2 cm3 de N,N-diméthylacétamide. La solution est placée sous atmosphère d'azote sec, refroidie à -10C et traitée par 0,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes à température comprise entre -10 et -5C puis dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbanote de sodium et deux fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée à
sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C; le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne (hauteur: 25 cm, diamètre:
5 cm) contenant 240 g de silice (0,04-0,063 mm). On élue avec 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 à 13 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~7 octène-2 (isomère syn, forme E).
Rf = 0,52 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes~.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, ~050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, ~1~4~

J en Hz): 2,42 ~s, 3H, -CH3 tosyle); 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 5,03 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,87 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole);
6,87 (s, lH, -CO2CH~); 6,87 (d, J = 10, lH, -CH=CH-OSO2-); 7,0 (s large, lH, MH-thiazole); 7,78 (d, J = 9, lH, -CONH-~.
1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un mélange de 30 cm3 d'acide formique et 10 cm3 d'eau distillée. La solution est chauffée à 50C pendant 30 minutes. Après refroidissement on filtre le précipité et concentre le filtrat à sec sous pression réduite (10 ~m de mercure) à 30C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éther diéthylique.
Le produit solidifié est filtré, lavé deux fois par 25 cm3 d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à
25C. On obtient 0,75 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 tisomère syn, forme E) à l'état de solvate avec l'acide formique.
Rf = 0,57 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
mélange d'acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes)~.
Spectre IR (I~Br), bandes caractéristiques (cm 1):
3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,42 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,55 et 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,65 ;d, J = 12, lH, -CH=CH-OSO2-);
6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,18 (s large, -NH3 ) 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).

114~319 Une ~olution de 0,1 g de solvate avec l'acide formique de 1'~ amino-2 thiazolyl-4~-2 m~thyoxyimino-2 ac~tamidoJ-7 car-boxy-2 oxo-8 (toAyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 oct~ne-2 li~omère ~yn, forme E) et de 0,0~ g de thioph~nol dan~
1 cm3 de N,N dim~thylformamide anhydre e~t refroidie ~ 0C. On ajoute goutte à goutte une ~olution de 0,069 g de N,N-diisopropyl N-éthylamine dans 3 cm3 de N,N dim~thylformamide. Le mélange r~actionnel est réchauff~ et agité pendant 1 heure à 25 C. L'é-vaporation du ~olvant 50U~ pression réduite (10 mm de mercure) à
30 C donne 0,19 g de résidu dont l'examen chromatographique rhromatoplaque de gel de silice ~luant: m~lange ac~tate d'éthyle-acétone-eau-acide ac~tique 50-20-10-10 (en volumes ~ montre la formation de 1' ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (ph~nylthio-2 vinyl)-3 thia-S aza-l bicyclo ~.2.0 oct~ne-2 (isom~re syn forme E): Rf = 0,62.

On chauffe à 60C, en agitant et sous azote, pendant 1 heure 1/2 un m~lange de 40,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 Iforme E) (obtenu~ comme d~crit à
l'exemple de référence 2), 300 cm3-de dim~thylformamide, 13,94 g de m~thyl-l mercapto-5 tétrazole et 20,9 cm3 de ~-~thyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le m~lange par 2 litre~
d'acétate d'~thyle, lave successivement par 3 fois 1 litre d'eau puis par 1 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, 1 litre d'une solution ~ 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1 litre d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre ~ sec ~ 30C ~OU8 pression r~duite 120 mm de mercure). On recueille 35,7 g de benzhydryloxycarbonyl 2 t.butoxy-carbonylamino-7 ~ m~thyl-l t~trazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~o2~0~ octène-2 Iforme B) sou~ la _95-~1~4~19 forme d'une meringue brune.
Spectre in~ra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,47 (s, 9H, (C~3)3C-); 3,32 et 4,15 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,94 ~s, 3H, `NCEI3); 4,56 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,72 (d, J = 10, lH, ~CONH-); 5,83 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH'); 7,05 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,58 (d, J = 16, lH, =CHS-).
On agite pendant 16 heures à 25C un mélange de 34,87 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 f(méthyl-l tétra-zolyl-5) thio-~ vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.
octène-2 (forme E), 560 cm3 d'acétonitrile et 21,31 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu ; dans 1 litre d'acétate d!éthyle. On neutralise par agitation avec 500 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0~ octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,27 ~chromatoplaque de silicagel; solvant:
dichloroéthane-méthanol 85-15 (en volumes)7.
A une solution refroidie à 4C de 36,59 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 135 cm3 -de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicyclohexycarbo-diimide. Après 40 minutes d'agitation à 4C et 30 minutes à 20C, T 30 la solution est filtrée.
; A cette solution flltrée, refroidie à -30C, on ajoute ' -sous agitation une solution de 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxy-carbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 5,8 cm3 de triéthylamin.e.
On enlève le bain réfrigérant et poursuit l'agitation pendant 1 heure 1/2. On concentre ensuite le mélange à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans llitre d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 ~
de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
On fixe le résidu sur 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de sllice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur:
61 cm). On élue successivement par 1,5 litre d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-.70 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 27 à 37 et séchage, on obtient 15,52 g de benzhydryloxycarbonyl-.2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (CHBr3~, bandes caractéristiques (cm 1): 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,28 et 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H, ~NCH3); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,14 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole);
6,94 (s, lH, -COOCH~); 6,99 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-): 7,56 (d, J = 16, lH, -CHS-).
A une solution refroidie à -10C de 15,17 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 160 cm3 de chlorure de méthylène et 6,4 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 2,8 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure à la même température. On concentre le mélangè à 20 cm3 environ (à 20C, sous 25 mm de mercure), dilue par 1 litre d'acétate d'éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on concentre à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), la poudre obtenue est déposée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre: 6 cm, hauteur: 37 cm). On élue successivement par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 2 litres d'un mélange 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à 25C, sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~méthyl-l tétrazolyl-~
5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques 4~19 (cm 1): 3390, 1785, 1720, lG80, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en ~Iz): 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 211, -SCM2-); 3,95 (s, 311, ~NCH3); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 10, 111, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH~); 7,02 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,04 (d, J = 10, lH, -CONH-); 7,05 (s, lH, ~NH); 7,37 (d, J = 16, =CHS-).
On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2 (isomere syn, forme E) dans 50 cm3 d'acide trifluoro-acétique et 1 cm3 d'anisole. On agite pendant 1 heure à 4C et 30 minutes à 20C puis concentre à 20C sous pression réduite (0,05 mmde mercure). On reprend le concentrat par 2 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle en évaporant à chaque fois à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 80 % de produit attendu et 20 % de produit N-tritylé (d'après la RM~).
On dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide tri-fluoroacétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage, on obtient 4rS7 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-carboxy-2 C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl,7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoro-acétate.
Rf = 0,49 ~chromatoplaque de silicagel; solvant:
acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)~.

Spectre infra-rouge (K8r), bandes caractéristiques _99_ ~4~19 (cm~l): 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,66 et 3,86 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H, NC~3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,89 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,0 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-); 7,1 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,7 (d, J = 9, lH, -CONH-).
EXEMPLE DE REFERENCE_5 -On porte à 60C sous azote un mélange de 0,57 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0 octène-2 (isomère syn, forme E) (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3), 15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation, en 15 mintues une solution de 0,1 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine dans 5 cm3 de diméthylformamide.
Après 3 heures 1/2 à 60C, on dilue le mélange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. On dissout le résidu dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de geI de silice Merck ~0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne:
2 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3.
On recueille, dans la fraction 1, 0,06 g de produit de départ. Les fractions 2 à 4 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C) et on obtient 0,4 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2~(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5J thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ cotène-2 (isomère syn, forme .. . .

E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,57 et 3,67 (AB, J = 18, 2H, SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,1 et 4,35 (2 t, 4H, -CH2CH2O-); 5,09 (d, J = 4, lH, H
en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH~); 6,97 (s, lH, (C6H5)3CNH-). 7,00 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-).
On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~f(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5j~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2 (isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d'acide formique, dilue par 4 cm3 d'eau et chauffe pendant 30 minutes à 50C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 20C. Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on recueille après filtration et séchage 0,2 g de solvate avec l'acide formique de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidQ7-7 carboxy-2 {~ hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide jaune `pâle.
On traite à reflux, par 50 cm3 d'éthanol, 0,9 g du produit précédent (à l'état de solvate), élimine par filtration un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 heures à 20C et 2 heures à
4C et filtre. On obtient 0,41 g du produit précédent sous la forme de son sel interne.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940.
Spectre de RM~J du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, .
~ . .

~1~4~19 J en Hz): 3,63 et 3,87 (AB, J = 19r 2H, -SCII2-); 3,77 et 4,41 (2 t, 4H, -CH2CH2O-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,19 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,89 (~d, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,94 (d, J - 16, lH, -CII=CIIS-); 7,25 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, lH, -CONH-).

On agite à 20C sous azote pendant 17 heures un mélange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène~2 (mélange des formes E et Z), (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) 40 cm3 de diméthylformamide, 0,13 cm3 de triméthyl-chlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 4 fois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 ~ de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite ~20 mm de mercure à 20C). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 47 cm). On élue par des mélanges - cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 ~80-20 (en volumes)~, 2000 cm3 ~6G-40 (en volumes)~ et 8000 cm3 ~ 0-60 (en volumes)~ en re-cueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 38 à 80 sont - recueillies et concentrées~à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. oJ octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 342Q, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745.
Spectre de RMN du proton (350 M~z, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz):
forme E: 1,5 (s, 9II, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,30 et 4,15 (2 d, J = 13, 2H, -SCH2-); 4,55 (d, J = 4,5, lH, H en 6); 5,7 à
5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH~); 7,15 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,53 (d, J = 16, 1~, =CHS-);
forme Z: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,45 et 4,11 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,55 (d, J = 4,5, lH, ~I en 6); 5,7 à
5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,-78 (d, J = 10, lH, -CH=CHS-);
6,88 (d, J = 10, lH, =CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH~).
On agite pendant 16 heures à 20C un mélange de 7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z), 120 cm3 d'acétonitrile et 4,57 g d'acide p.toluènesulfonique monohydrate.
On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~r(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2 sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,17 fchromatoplaque de silicagel; éluant:
chlorure de méthylène-méthanol 85-15 (en volumes)~.
A une solution refroidie à 5C de 7,81 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène,on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbo-diimide. On agite pendant 40 minutes à 5C puis 30 minutes à

20C et filtre la solution.

.

A cette solution refroidie a -30C, on ajoute une solution de 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo L~.2.~7 octène-2 (melange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnee de 1,25 cm3 de tri-éthylamine. On enlève le bain refrigerant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20C. On concentre ensuite le melange sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C, reprend le residu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, loo cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm d'eau demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mer-cure) ~ 20C. Le residu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diametre de la colonne: 3 cm, hauteur: 54 cm). On élue successivement par des mélanges ~yclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 L~0-20 (en volumesL7, 1000 cm3 L~0-40 (en volumes V, 2000 cm3 L~0-60 (en volumesL7 et 3000 cm3 r20-80 (en volumesL7 en recueillant dés fractions de 125 cm3. Apres evaporation des ~ractions 32 a 49 sous pression reduite (20 mm de mercure a 20C), on obtient 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L~ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 ~(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl---5) thio-2.vinyy -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo L~-2-0~
octène-2 (isomere syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3390, 1805, 1725, 1685;1520, 1375, 1050, 940, 755, 740 .
Spectre de ~lN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J.en Hz), on observe les principaux signaux suivants: 2,74 et 2,75 ~ -104-~1~4~1~

(2 s, total 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole).
A une solution refroidie à -10C et 2,99 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-S) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,25 cm3 de diméthylacétamide, on aioute 0,54 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température. On dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le résidu est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) ~diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 23 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 ~ 5-25 (en volumes)~, 750 cm3 ~50-50 (en volumes)~, 1000 cm3 ~25-75 (en volumes)~, en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C), on obtient 1,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~7 octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~1): 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz), on observe les principaux signaux suivants: 2,77 (s, 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 6,77 (s, lH, H en 5 du thiazole).

On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5C et 30 minutes à 20C, puis versé
sous agitation dans 35 cm3 d'éther diéthylique. On filtre, sèche et obtient 1 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~ méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (lsomère syn, mélange des formes E et Z) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,50 ~chromatoplaque de silicagel; solvant:
acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes ~.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz):
forme E: 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,69 et 3,83 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2-);

3,91 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,85 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H, -CH=C_S-); 9,75 (d, J = 10, lH, -CONH-);
forme Z: 3,88 et 3,92 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2-); 6,91 (AB limite, 2H, -CH=CH-).
EXEMPLE DE ~EFE~ENCE 7 -A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, forme E (décrit à l'exemple de référence 4) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétique, isomère syn, on refroidit à 4 C et, sous agitation, on introduit successi-.. . .

1~4919 vement 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexyl-carbodiimide. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 1/2 à 20C. On filtre et concentre le mélange à 20C sous pression reduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN, par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 ~ de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05~0,2 mm) et la poudre est placée sur une colonne de 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,6 cm, hauteur: 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes); on élue successivement par 500 cm3 du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en ~olumes), 1000 cm3 du mélange 70-30 et 1200 cm3 du mélange 60-40, en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 33 à 42 sont évapo~ées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C); on obtient 2 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0;7 octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge ~CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,96 (s, 3H, ~NCH3);
4,44 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,35 (dd, J = 4 et`9, lH, H en 7);
6,40 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95 (d, J = 16, lH, -C_=CHS-);
6,97 (s, lH, -COOCH~); 7,60 (d, J = 16, lH, =CHS-).

A une solution refroidie à -10C de 2 g de benæhydryloxy-.

~44~3~9 carbonyl-2 r(méthyl-l t~trazolyl-~) thio-2 vinyl ~-3 oxo-8 oxyde-5 ~(~ritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamidoJ-7 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2Ø ~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 17 cm3 de chlorure de méthylène et 0,64 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute SOUS agitation 0,302 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 10 minutes à la même tempéra-ture, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 de ¢hlorure de méthyIène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm) préparée avec un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes). On élue par 2 litres du même mélange sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 120 cm3.
Les ~ractions 6 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, on obtient 0,85 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques (cm 1): 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,43 et 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,94 (s, 3H, ~NCH3); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,10 (dd, J = 4 et 9, lH, H
en 7); 6,41 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,71 (s, lH, (C6H5)3C-NH-);
6,95 (s, lH, -COOCH~); 6,97 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-).

On traite une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-.
.

~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 ~(tritylamino-2 thiazolylyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0~ octène-2, (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de tétrahy-drofuranne par 10 cm3 d'acide formique aqueux à 50 % en volumes, pendant 30 minutes à 50C. On concentre à sec SOU5 pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, reprend le résidu dans 20 cm3 d'éthanol à 60C, laisse refroidir, isole les cristaux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On obtient 0,24 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2. o7 octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3440, 3360, 3200, 1735, 1720, 1680, 1610, 1405.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-~H2-); 4,97 (s, 3H, ,NCH3); 5,25 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H en 5 du thiazole): 6,96 (d, J = 14, lH, -CH-CHS-); 7,07 (d, J = 14, lH, =CHS-); 9,50 (d, J = 9, lH, -CONH-).
E~E~lPLE DE REFERENCE 8 --A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 85 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisoporpyléthylamine et on agite pendant 30 minutes à 25C. On ajoute à nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et agite encore pendant 10 minutes à 25C puis on dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et par 200 cm3 de solution 114~19 saturée de chlorure de sodium; après séchage sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression réduite (30 mm de mercure) à
40C. Le résidu (3,5 g) est joint à 0,5 g de produit obtenu de la même manière et chromatographié sur 80 g de gel de silice ~erck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm) en éluant par 10 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 9~-2 (vol.) sous une pression de 50 kPa, en recueillant des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 à 4 on récupère 1,1 g de produit de départ inchangé.
Les fractions 45 à 75 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C et on obtient 1,6 9 de benzhydryloxycar-bonyl-2 réthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 ~(oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinylJ-3 thia-5 aza-l bicyclo .2.0;7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue grise.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,60 et 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3);
5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,97 (dd, J = 1 et 9, lH, H en 7);
6,57 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,0 (s, 2H, -CH(C6H5)2 et (C6H5)3CNH-); 7,1 à 7,5 (massif, aromatique);
8,25 (d, J = 9, lH, -CONH-).
On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-~
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 ~ oxyde-l pyri-dyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0;7 octène-2, isomère syn, forme E dans 54 cm3 d'acide formique. La solution est diluée avec 21 cm3 d'eau distillée et agitée pendant 20 minutes à 50C. Après filtration à chaud les solvants sont évaporés sous pression réduite ~10 mm de mercure) à 40C. Le résidu est trituré
avec 50 cm3 d'éthanol. On amène à sec sous pression réduite (30 mm 31.~ 19 de mercure) à 40C. I'opération est reproduite une fois. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol; le solide est essoré, lavé par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 25 cm3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25C. On obtient 0,98 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 ~ oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre grise.
Spectre infra-rouge- (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, - J en Hz): 3,75 et 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 5,24 ~d, J = 4, lH, H en 6); 5,73 (dd, J = 4 et 9, lH, ~ en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 7,05 et 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, lH, H en 3 pyridine); 7,1 à 7,5 (massif, 4H, H en 4 et 5 pyridine + -NH2); 7,63 (d, J = 7, lH, H en 3 pyridine); 8,32 (d, J = 6, lH, H en 6 pyridine); 9,64 (d, J = 9, lH, -CONH-).

A une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~ octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute successivement à 22C, sous atmosphère d'azote et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 méthyl-6 oxyde-l pyridazine et 0,89-cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On agite pendant 15 minutes à 25C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 120 cm3 d'eau, 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 120 cm3 d'une solution à 2 %
de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 2,4 cm). On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant successivement une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 cm3 jaune p'àle et une fraction 3 de 360 cm3. Cette dernière est concentrée à sec à 20 C
sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2'viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'une meringue brun-orangé.
Spectre infra-rouge (I~Br), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1780, 1720, 16~0, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,62 et 3,77 (2d, J = lg, 2H, -SCH2-);
4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,03 (s, lH, (C6H5)3CNH-); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -COO~H-)I.
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido~-7 ~méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 60 cm3 d'acide formique et 25 cm3 d'eau distillée. On filtre le mélange refroidi vers 20C et concentre le filtrat à sec à 30C sous pression réduite (0,05 mmdemercure).
On reprend le résidu par 50 cm3 d'éthanol, concentre à sec à 20C
sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois cette opération. Le solide résiduel est traité par 40 cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 minutes et la suspension refroidie vers 20C est 1~4~3~9 filtrée. On recueille après séchage 1,96 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3420, 3320, 3230, 1765, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 810.
Spectre de RMN du proton (350 M~Iz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,33 (s, 3H, -CH3); 3,70 et 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,18 à 7,20 (massif, 5H, -CH=CH- et -NH3 ); 7,31 et 7,86 (2d, J = 7, H de la pyridazine);
9,62 (d, J = 9, lH, -CONH-).

A une solution de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 40 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé
pendant 90 minutes à 60C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 4 fois par 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporatior, à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C on chromatographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne:
4 cm) en éluant sous 50 kPa par 3 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3; les fractions 11 à 29 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C.
On obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxy-' ~ - ' ' `. .': " .
,:

~1~4~19 imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido/-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1); 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,30 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,30 et 4,0 (AB, J = 18, -S(O)CH2-); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6);
6,02 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,32 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);
6,68 ~s, lH, H du thiazole); 6,92 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + -CONH- + (C6H5)3CNH- + -CH=C~IS-).
A une solution refroidi à -30C de 28 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino--2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj7-7 oxc-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 de N,N diméthylacétamide, on ajoute 0,53 cm3 de trichlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2 heures entre -15 et -10C puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle.
On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C. Le résidu est chro-matographié sur 120 g de gel de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm; hauteur: 20 cm) en éluant par 2 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 50 kPa en recueillant des ~ractions de 100 cm3. Les fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycàrbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 .

oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740.
Spectre de R~N du proton (350 ~Hz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,41 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,58 et 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,04 (s, 3H, =NOCH3); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole);
6,84 (d, J = 17, lH, -CH=CH-S-); 6,96 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,03 (d, J = 9, lH, -CONH-); 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques +
(C6H5)3CNH- + -CH=CHS-); 10,8 (s, lH, -NH- triazine).
1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 24 cm3 d'acide formique; après addition de 16 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 25 minutes à 50C, puis filtré à chaud et concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40C. Le solide est trituré avec 40 cm3 d'éthanol et on amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C; cette opération est répétée une fois puis le résidu obtenu est repris par 30 cm3 d'éthanol. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25C.
On obtient 0,85 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,~,5,~
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Rf = 0,37 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:

': ' . ' "
.

acétate d'éthyle-eau-acide acétique 3-2-2 (vol.)~.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques tcm 1): 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 16~0, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,65 et 3,8~ (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,22 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,80 (dd, J ~ 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,83 (d, J = 16, -CH=CH-S-); 7,11 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);. 7,20 (s large, 3H, -NH3 ); 9,58 (d, ~ = 9, lH, -CONH-).

On agite à 60C pendant 80 minutes, sous azote, un mélange de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) 58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,~19 mg de diisopropyléthylamine.
Le mélange refroidi vers 20C est dilué avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3 d'eau au total, séché sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée a sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, est filtré sur une colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle.
L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques 1~44~

(cm ): 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de R~IN du proton (350 i`~Hz, CDC13, ô en ppm, J en Hz): 3,32 (s, 311, -CEI2OC1l3); 3,60 (t, J = 5, 211, -CH2O-);
4,05 (t, J = 5, 2H, -CH2N'); 3,34 et 4,1 (dd, J = 18, 2H, -S(O)CH2-);
4,00 (s, 3H, =NOCH3); 4,66 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,0~ (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,~5 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COO~H-).
A une solution refroidie à -10C de 5,3 g de benzhydryl-10 oxycarbonyl-2 {~(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -10C puis dilue la solution dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lave cette solution deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate - de sodium, deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, concentre à 50 cm3 sous 20 pression réduite (20 mm de mercure) à 20C et ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique. Le solide formé est isolé par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique et séché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de couleur crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm; hauteur: 20-cm). On elue avec 1500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de 30 mercure) à 20C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 ~4919 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. oJ octène-2~ isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 ~5Hz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3j34 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,65 (t, J = 5, 2H, ~CH2O-);
4,11 (t, J = 5, 2H, -CH2N\); 3,60 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,06 (s, 3H, =NOCH3); 5,11 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 6,86 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,97 (s, lH , -COO~H-).
On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahy~ro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0;7 octène-2, isomère syn, forme E
dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 minutes à 50C sous agitation. Le mélange est dilué avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtré et concentré à sec à 40C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu trois fois par 50 cm3 d'éthanol en évaporant chaque fois à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris par 200 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud sur verre fritté, le résidu à nouveau repris par 100 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud, les deux filtrats réunis sont concentrés à 20 cm3, refroidis à 0C et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient ainsi 1,45 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques .. .
: ' , ' (cm 1): 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en IIz): 3,36 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,56 (t, J - 5, 2H, -CH2O-); 4,10 (t, J = 5 2H, -CH2N~); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,96 (s, 311, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, lH, II en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,87 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S-); 7,29 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S-); 6,70 (s large, 3H, -NH3 ); 9,55 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,64 (s, lH, =N NHCO- ou =N N =C-).
OH

La (~éthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préaprée selon le brevet belge 830 455.

-On agite à 60C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3) 50 cm3 de dimé-thylformamide, 2,56 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,9 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20C, 20 mm demercure; 2,7 kPa). Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatographié
sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne: 7 cm; hauteur: 35 cm). On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression 4~1~3 de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0J
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques en crn 1 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13 ~ en ppm, J en HZ): 3,34 et 4,12 (2d,J = 18, 2H, -SC1l2-); 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3) 2); 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et ,NCH2-); 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,82 (d, J = 16, lM, -CH=CHS-); 6,96 (5, lH, -COO,CH-) .
On traite à -10C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore; au bout de 1 heure 30, puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous une pression de 20 mm demercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est .. . . .

~44~319 chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrces à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~ éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 1 3380, 1780, 1720, 16~0, 1515, 1490, 1445, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (d, J = 5, 2H, ~NCH2-); 4,02 (s, 3H, =NOCH3);
4,65 (t, J = 5, lH, -CH(OCH3)2); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,83 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCIH-).
1/ a) On traite à 50C pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 ~. On concentre le mélange à sec à 50C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0j007 kPa), reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa~ et répète cette opération une seconde fois.
Le solide obtenu est traité à 60C pendant l0 minutes sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension refroidie, sèche le résidu et obtient ,51 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid~7-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 formyl-... .

~4~319 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3500, 2300, 1770, 1715, 16~0, 1540, 1050, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm, J en ~Iz): 3,87 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 31~, -OC113); 5,20 (s large, 2H, ,NCH2-); 5,38 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,03 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,22 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,50 (s, lH, H du thiazole); 7,72 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,74 (s large, lH, -CHO).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD + D2O, ~
en ppm, J en Hz): 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,26 (s, 3H, -OCH3);
5,10 (s large 2H, ,NCH2-); 5,31 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,96 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,06 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,43 (s, lH, H du thiazole); 7,56 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,67 (s large. lH, -CHO).
b) On peut également opérer de la manière suivante:
On chauffe à 50 C pendant 30 minutes et sous agitation un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {f(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30C sous 2Q mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne:
2 cm, hauteur: 17 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle-acide formique-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 ~4~

~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques R~IN et infra-rouge sont identiques à celles du produit décrit en (a).
2/ On agite jusqù'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicar-bonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde.
Spectre infra-rouge (I~Br), bandes caractéristiques en cm~l: 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, DMSO d6 + D2Or ~ en ppm, J en Hz): 3,54 (AB limite, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,08 (s, lH, -CH(OH)2); 5,63 (d, J = 4, lH, H en 7);
6,44 (d, J = 16, lEI, -CH=CHS-); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,24 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,60 (s, 0,05H, -CHO).
Le spectre de RM~I de ce sel de sodium, hy~rate d'aldéhyde, tiré dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde ~spectre identique à celui décrit en 1/ (a)J.
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
On prépare une solution de méthylate de sodium par disso-lution de 4,15 g de sodi~m dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue ~
~ .

est filtrée et le précipité lavé par 3 ~ois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidis-seMent vers 4C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4C pendant 30 minutes. Après fil-tration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc. F. inst. (Kofler) = 172C (déc.).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,30 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 4,38 (d, J = 5,5, 2H, ?NCH2-);
4,94 (t, J = 5,5, lH, -CH(OCH3)2).
La (diméthoxy-2,2 ethyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, sous agitation à une tempé-rature comprise entre 5 et 9C, 37,7 g d'isothiocyanate de dimé-thoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4C, le mélange est concentré
à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorçage. Le solide est dissouc à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4C, on filtre et recueille 32,3 g de idiméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc. F. inst. (Kofler) = 69C.

On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 térahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E comme décrit à l'exemple 12 à partir de 15,06 g de tosylate et de 8 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-4~L9 triazine-1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de N/N-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La chromatographie est réalisée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 40 cm) en éluant par 5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en llz): 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,38 (d, J = 18, lH, -SCH-);
3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH2-); 3,90 à 4,20 (massif, 6H, ~NCH2-, -OCH3 et -SCH-); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,72 (t, J = 5, lH, -C_(O Et)2); 6,04 (dd, J = 4 et ~, lH, H en 7);
6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COOC~H-); 11,94 (s large, lH, =MNHCO- ou =N N=C-).
OH
On traite à -10C pendant 2 heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~^7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de dimethylacétamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à l'exemple ]2-1 (a) en chromatographiant sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 5,3 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 {~(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ~ .
~, ainsi 4,5 g de solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 1 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050 940, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7 et 10, 4H, -OCI12-); 3,60 (d, J = 18, lH, -SCII=); 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -OCH3, ,~CH2-, -SCH=); 4,76 (t, J = 5, 1~, -CH(O Et)2); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, 1~l, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,92 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,92 (s, lH, -COO~H-); 11,30 (s large, lH, =NNHCO- ou =N N=C~
OH
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diéthoxy-2,2 éthyl~-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aeétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyelo r4.2.~ oetène-2, isomère syn, forme ~ dans 25 cm3 d'aeide formique pur. On eoneentre à see à 40C sous 20 mm de mereure (2,7 kPa), reprend le résidu par 20 em3 d'aeétone, eoneentre à see à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 em3 d'aeétone, chauffe à reflux pendant 10 minutes en agitant et filtre la suspension refroidie.
On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante:
On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merek (0,05-0,2) et coneentre à see à 30C sous 0,05 mm de mereure (0,007 kPa). On dépose la poudre sur une eolonne de 5 g de gel de siliee (diamètre de la eolonne: 2,5 cm, hauteur: 3 em) et élue par 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique-eau 3-2-2 (vol.) en recueil-.

lant des fractions de ]0 cm3. On concen~re à sec les fractions 2 à 7 (30C sous 0,05 mm de mercure; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 ~ormylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo r4.2.~ octène-2, isomère syn, forme ~ sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques infra-rouge et RM~I sont identiques à
celles du produit de l'exemple de référence 12.
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à
reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué
par 300 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à
pH = 2 en refroidissant à 4C par de l'acide chlorhydrique con-centré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'ethyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 I~Pa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune consti-tuée principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 4C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4~ et filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc, F = 96C.

EXEMPLE_DE REFERENCE 14 -A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 70 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 1,5 g de car-bamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N-diisopropyléthylaMine. Le mélange réactionnel est chauffé
pendant 3 heures à 60-65C sous azote, puis dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée.
Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration on évapore le solvant 50.US pression réduite (35 mm de mercure; 9,4 kPa? à
40C et obtient 3,1 g du produit attendu brut.
3,7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur:
30 cm) en éluant sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 à 32 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mmde mercure;
9,4 kpa) à 40C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme ~.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiq~es en cm~l: 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 14SO, 1050, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,41 (s large, 2H, -CH2 CONH2); 5,22 (d, J = 5, lH, H
en 6); 5,75 (dd, J = 5 et 9, lH, H en 7); 6,7-1 (s, lH, H du thiazole); 6,85 et 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques); 7,71 et 8,80 (2s, 2 x lH, -CONH2); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,65 (s, lH, =NH=CI-OH ou =N-NH-C~-).

2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 47 cm3 d'acide formique. Après addition de 30 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé pendant.30 minutes à 50C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et filtré.
Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 m~ de mercure;
0,67 kPa) à 40C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C; cette opération est répétée deux fois encore. Le .résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. L'insoluble est :: essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché souq pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 20C. On obtient 1,3 g d' ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 ~carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 -aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre beige.
-Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945.
Spectre de RMM du proton ~350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-~; 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 4,45 (s large, 2H, -CH2-CONH2); 5,20 ~d, J = 4, lH, H
en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,90 et 7,08 (2d, J = 16, 2 x lH, -CH=CH-S-); 7,32 . ~ .

~4~19 (s large, 2H, -NH2 thiazole); 7,70 (s large, 2H, -CONH2); 9,60 (d, J = 9, lH, -CON~-C7); =NN=CI-OEI ou =tlNH-C-, ~ > 12 ppm.

La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 p~rhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
8,33 g d'éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide (GANTE
et LANTSCH, Chem. Ber., 97, 989 (1964) ~ont mis en suspension dans 250 cm3 d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol et le mélange réactionnel agité à 25C pendant 22 heures. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther; après séchage, on obtient 6,2 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide, F = 188C.
On obtient 3,8 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200.

Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N-diméthylcar-bamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de N,N diméthylformamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide formique puis chauffée à 60C sous azote. On ajoute ensuite 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à
goutte en 10 minutes une solution de 2,8 cm3 de N,N diisopropyl-éthylamine dans 20 cm3 de N,N diméthylformamide. On agite pendant 2 heures 20 à 60C puis dilue par 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits or-4~3~9 ganiques sont lavés successivement par 200 cm3 de solution 0,1 N
d'acide chlorhydrique, 200 cm3 de solution demi-saturée de bicar-bonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturee de chlorure de sodium, puis séches sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu par concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 30C du solvant est chromatographié sur une colonne (hauteur: 30 cm, diamètre: 5 cm) de gel de silice ~0,04-0,06 mm) en éluant sous 50 kPa par 2,5 litres d'acétate d'éthyle, puis 1,5 litre de mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol f95-5 (vol. ~.
Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à
see. On obtient 2,5 g de benzhydryloxyearbonyl-2 {~ N,N-diméthyl-carbamoylméthyl~-4 dioxo-5,6tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bieyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur saumon.
Speetre infra-rouge (CHBr3), bandes earaetéristiques (em~l): 33g0, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 750.
Une solution refroidie à -10C de 2,4 g de benzhydryloxy-earbonyl-2 {fN,N-diméthylearbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aeétamido~-7 oxo-~ oxyde-5 thia-5 aza-l bieyelo ~.2.0~ oetène-2 (isomère syn, forme E) dans 43 em3 de ehlorure de méthylène est traitée par 1,47 em3 de N,N diméthyl-aeétamide puis par 0,44 em3 de triehlorure de phosphore puis agitée pendant 3 heures vers -10C.- Le mélange réaetionnel est dilué
par 100 em3 de chlorure de méthylène et versé dans 100 cm3 de solution demi-saturée de biearbonate de sodium. La phase organi~ue est lavée par 100 em3 de solution demi-saturée de ehlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à secsouspression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. Le résidu est chromato--4~9 graphié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2,2 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont réunies et concentrées à sec. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5t6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,97 et 3,40 (2s, 2 x 3H, CONH(CH3)2); 3,60 et 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 4,73 (s large, 2H, -CH2CONH~); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H en 5 thiazole); 6,88 (d, J = 16, lE~, -CH=CH-S-); 6,92 (s, lH, -CO2CH(C6H5)2); 7,0 à 7,6 (massif, 27H, aromatiques, -CONH- et -CH=C~IS-); 7,81 (s large, lH, trityl -NH-);
11,25 (s large, lH, -N=~-OH ou -N-S- triazine).

H O
On ajoute 9 cm3 d'eau distillée à une solution de 1,3 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo~5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 15 cm3 d'acide formique à 98 ~ et~chauffe le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 50 C. Après filtration pour éliminer l'in-soluble, on concentre à sec sous pression réduite ~10 mm de mercure;
1,33 kPa) à 40C. Le résidu est repris et trituré dans 20 cm3 d'éthanol que l'on concentre ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. Le solide est repris dans 25 cm3 ~1~4~
i d'éthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fois 5 cm3 d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché.
On obtient 0,62 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 carboxy-2 {f(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazlne.l,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,88 et 3,08 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,61 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,80 (s large, 2H, -CH2CON~); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H thiazole); 6,88 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s large, 2H, -NH2); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,73 (s, lH, -N=~-OH ou -NH-C- triazine).
O
Le sel de sodium de la ~N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenu par la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. Fr (1970) 1590 paraction d'oxalate d'éthyle sur la (N,N diméthylcarbamoyl-méthyl)-4 thiosemicarbazide dans le méthanol en présence de méthylate de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.
EXEMPLE ~E REFERENCE 16 -On porte à 80C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 gde benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de dilsopropyléthylamine dans 182 cm3 de diméthylformamide. Le 1~4~19 mélange est refroidi, dilué par 2000 CM3 d'acétate d'éthyle et lavé
par 3 fois 100 em3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de ma~nésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de gel de silice ~lerck (0,06-0,2) (diamètre de ].a colonne: 4,9 cm, hauteur: 31 cm) et éiué par 2000 cm3 d'un mélange cyelohexane-aeétate d'éthyle 20-80 (vol.) puis par 2200 em3 d'acétate d'éthyle en reeueillant des fraetions de 100 cm3. On coneentre à see les fraetions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mereure; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 C(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aeétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bieyelo ~4.2.0~ oetène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Speetre infra-rouge (KBr), bandes caraetéristiques (cm 1): 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750, 700 Speetre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,2~ (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 3,32 et 4,50 (2d, J = 18, 2H, -~CH2-); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 4,23 (q, J = 7, 2H, -O-C_2CH3);
4,60 (s, 2H, ~NCH2COO-); 4,63 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,05 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,76 (dj J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH~); 11,54 (s, lH, =N-NHCO-ou =N-N=C-).
~H
A une solution refroidie à -lOC de 6 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~Tdioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl)7-3 /méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aeétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bieyclo /4.2.o7 oetène-2, isomère syn, forme E et de 2,27 em3 de diméthylaeétamide dans 60 em3 de ehlorure .

9~9 de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10C pendant 1 heure 20. Le mélange est alors dilué
dans 750 ~m3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,1 cm, hauteur: 18 cm) et élué par 0,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 Cméthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 152S, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 3,55 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH2C~3);~
4,63 (s, 2H, ~N-CH2COO-); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,75 (d, J = 16, lH, -CH=CH~-); 6,94 (s, lH, -COOCH~); 11,05 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=~-).
OH
On porte à 50C pendant 15 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 f(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique à 98 ~ et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa~.
Le residu est repris par 3 fois 50 cm3 d'ethanol et a chaque fois concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol à reflux, refroidi, filtré, séché sous vide (20 mm de mercure;
2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 éthoxycarbonyl-méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945.
Spectre de ~MN du proton (350 MHz/ DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,22 (t, J = 7, 3H, CH3-CH2-); 3,60 et 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,15 ~q, J = 7, 2H, -OCH2-CH3);
4,66 (s, 2H, ,N-CH2CO-); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,87 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,08 (d, J = 16, lH, -CH=C_S-); 7,15 (s large, 2H, -NH2); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,80 (s, lH, =NNHCO- ou =N-N=C-).
OH
La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être obtenuedela façon suivante:
A une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre on ajoute en 5 minutes à 25C une solution d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution puis il se forme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation -.
/ ~

. .. , , ': " ' sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparée à partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à
reflux pendant 4 heures. La suspension brun rouge obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition delO0 cm3 d'acide chlorhy-drique 4N et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble est séparé
sur filtre et la phase organique est lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ~20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicar-bonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par 3 fois 100 cm3 d'éther isopropylique et portée à pH 1 avec la quantité
nécessaire d'acide chlorhydrique lN, et extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,5 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhy-drotriazine-1,2,4 sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,38 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 4,30 (q, J = 7, 2H, -CH2CH3); 5,03 (s, 2H, `N-CH2CO-); 12,50 (s, lH, -NHCO-).
L'isothiocyanacé~ate d'éthyle peut être préparé selon D. HOPPE et R. FOLLMANW, Chem. Ber. 109 3047 (1976).

On agite à 60C sous azote pendant 3 heures un mélange de 10,40 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~44~19 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, ~orme E, (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3) 200 cm3 de dimethylformamide, 2,22 y d'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-sat~rée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 20 g de gel de silice ~lerck (0,05-0,2) et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure. La poudre eSt déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck ~0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 6,1 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle 2 litres 20-80 (vol.), 1 litre 10-90 (vol.) puis 2 litres d'acétate d'éthyle en resueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 8 à 28 sont concentrées à sec à 20 C
sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g d'~(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,60 et 4,29 t2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,45 (d, J-- 5, 2H, 7NCH2-); 5,05 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,17 à 5,27 (Mt, 2H, =CH2); 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2H, H en 7 et -CH=CHS2); 6,78 (s, lH, H du thiazole): 6,95 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-): 6,97 (s, lH, -COOCH'~: 7,09 (d, J = 16, lH, -CHS-):

8,78 (s, lH, -NHC(C6H5)3), 9,04 (d, J = 9, lH, -CONH-), 12,62 (q, lH, =N-NH-CO- ou =N-N=C-).
OH
A un mélange refroidi à -10C de 2,34 g d ~ allyl-3)-4 11~4~319 ;

dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~
octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à -10C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et conGentre à sec à 30C sous 20 mm de mercure. Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthyl-ène, est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et déposé
sur une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre de la colonne:
1,4 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cylcohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 1,34 g d'{f(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acé-tamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,03 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4, 2H, ,NCH2-); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,26 à 5,38 (2d, 2H, =CH2); 5!78 à 5,88 (mt, lH, -CH=CH2); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH'); 7,05 (d, J = 9, lH, -CONH-); 11,68 (s, lH, =NNHCO- ou =N-N=C-).
OH

On dissout 1,34 g d'{~(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 13 cm3 d'acide formique, ajoute 6,5 cm3 d'eau et chauffe sous agi-tation à 50C pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 50 cm3 c''éthanol, on chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C et répète cette opération 3fois. Le résidu est traité au reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger inso-luble par filtration, concentre le filtrat à 50 cm3, 30C sous une pression réduite (20 mmde mercure) et refroidit pendant 1 heure à +4C. Après filtration et séchage du précipité, on recueille 0,37 g d'{~(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 4,48 (d, J = 4, 2H, ,NCH2-); 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CE~2 et H en 6); 5,74 à 5l92 (mt, 2H, -CH=CH2 et H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (d, J-= 16, lH, -CH=CHS-); 7,09 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,18 (s, -NH3 -); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONEI-); 12,61 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
~H

L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.

~4~3~9 On agite à 60C, sous azote, pendant 3 heures un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylfor~amide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 40 cm). On élue par 1,3 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les ~ractions 6 à 20 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-33 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.~.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,32 et 1,43 (2s, 6H, -C(CH3)2); 3,34 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -~CH2-); 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH2O-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 3,95 (t, J = 6, 2H, `N-CH2-); 4,38 (quint., J = 6, lH, ~CH-O-); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,06 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du-thiazole); 6,84 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH'); 11,60 (s, lH, =N-NHCO-).
On traite à -10C pendant 40 minutes une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazlne-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~métho~yimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 91~

oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacétamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'ethyle, lave successive-ment par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des frac-tions de 60 cm3. On réunit les fractions 2 à 7, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {~(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~'-7 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. oJ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
On chauffe à 50C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d'acide formi~ue et 6,5 cm3 d'eau. On refroidit à 20C, filtre et concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant à 20C
; sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois. On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouillant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20C (20 mm de mercure; 2,7 kPa), .

.

~4~19 filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,49 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acéta-.mido~-7 carboxy-2 {~ dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,~,5,6 triazin~-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
La RMN montre que ce produit contient environ 25 d'ester formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~ ): 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, + D2O, en ppm, J en Hz):
diol: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,75 (d, J = 4, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-);
ester formique: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,75 (d, J = 4, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole);
6,93 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CEIS-); 8,22 (s, lH, HCOO-).
La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 25C, 10 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir à 20C, dilue par 1 litre d'éther diéthylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique lN (10 cm3). On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous 20 mmde mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle .

~1~493 9 dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et laisse à 4C pendant 3 heures. Après filtration et séchage, on recueille 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.
Spectre infra-rouge IKBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,30 et 1,42 (2s, 6H, ~C(CH3)2); 3,95 (m, 2H, -CH2O-);
4,50 (m, 3H, -CHO- et -N-CH2-).
' .
Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-~4 méthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un mélange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarbamate de méthyle préparé selon le brevet U5 4 064 242, 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemica~bazide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant à 145C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractérsitiques (cm 1): 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,38 et 1,48 (2s/ 6H, -C(CH3)-2); 3,72 (dd, J ~ 5 et 6, 2H, -CH2N-); 3,90 (s, 2H, -NH2); 4,10 ~dd, J = 6 et 7, 2H, -CH2O-);
4,38 (m, lH, ,CHO-); 7,78 (t, J = 5, lH, -CH2NH-); 7,98 (s, lH, -NH-N-).

Une solution de 0,58 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 ,. .

aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3) et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1j2,4 dans 10 cm3 de N,N-diméthylformamide est chauffée pendant 4 heures 30 à 60C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipité est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché. On obtient 0,6 g d'~(amino-2 thia-æolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido;7-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomere syn, forme E brut sous la forme d'une poudre beige amorphe.
Rf = 0,42 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
mélange d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau 60-20-20 (vol.)~.
Le produit peut être purifié de la ~açon suivante: on le redissout dans 50 cm3 de solution diluée de soude (pH = 8) puis ramène à pH = 5 par de l'acide chlorhydrique dilué; après filtration d'un léger insoluble, la solution obtenue est chromato-graphiée sur une colonne de résine XAD-2 (diamètre: 2,4 cm) en éluant successivement les impuretés par 1 litre d'eau distillée puis le produit pur avec 1 litre de mélange eau- éthanol 95-5 (vol.) Après concentration sous pression réduite (5 mm de merucre) à
30 C et séchage on obtient 0,2 g d' ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycl~ ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme de cristaux jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,60 (t, J = 5, 2H, ~N-CH2-CH2OH); 3,~4 (s, 3H, =NOCH3);
3,92 (t, J = 5, 2H, ,N-CH2CH2OH); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6);

5,65 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,39 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-~;

- :

1144~19 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,17 (s large, 2H, -NH2); 7,37 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 9,54 (d, J = 9, lH, -CONH-C7).
, On dissout 0,13 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamldo~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 de solution N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelée à -80C et lyophilisée. On obtient 0,145 g du sel de sodium de 1'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un lyophi-lisat blanc.
Rf = 0,2~ ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
mélange d'acétate d'éthyle-acide acétique-eau 60-20-20 (vol.)~.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,50 (AB non résolu, 2H, -SCH2-); 3,60 (t, J = 6~ 2H, NCH2CH2OH); 3,91 (t, J = 6, 2H, N-CH2CH2OH); 3,87 (s, 3H, =NOCH3);
5,07 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,31 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole);
7,17 (s large, 2H, -NH2); 7,36 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 9,54 (d, J = 9, lH, -CONH-).
La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. AN~OINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) en opérant de la manière suivante:
A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 0,~5 g de sodium) dans 37 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g d'(hydroxyéthyl)-4 thiosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidis-sement le précipité est séparé par filtration et lavé deux fois par 5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brutquiest alors repris dans 25 cm3 d'eau distillée; la solution filtrée est acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique lN. Le précipité
est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 (F = 230 C).
Le sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans le méthanol anhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient ainsi 4,7 g de sel de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes principales (cm l):
3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835.
L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la méthode décrite par Y. KAZAKOV et I.Y. POTOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960).
L'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 aéctamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J
octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante: ~
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de 5,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 80 cm3 d'acide formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20C est filtré-et concentré à sec à 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 d'éther et filtre. On recueille 3,~ g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 .

aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une pcudre jaune.

On agite à 60C pendant 3 heures, sous azote, un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4-2-0? octène-2, isomère syn, Eorme E, (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3), 200 cm3 de diméthylformamide, 2,76 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine.
Le mélange refroidi est ensuite dilué par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,2 litre d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre et obtient après séchage 9,5 g d'~ acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-J thio-2 vinyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,75 (s, 3H, -COCII3); 3,65 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 ~s, 3H, -OCH3); 3,88 (t, 2H, ,NCH2-); 5,26 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H
du thiazole); 6,92 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,g5 (s, lH, -COOICH-);
7,0 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,78 (t, J = 6, -N_COCH3); 8,81 (s, lH, -NHC(C6H5)3); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,60 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
' bH

... . .

A une solution refroidie à -10C de 9,03 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 85 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -10C, dilue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
On dissout le solide marron obtenu dans un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène-méthanol tl20-120-80 cm3) et on chromatogra-phie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol 95-5 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 10 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On recueille 3,33 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beige~
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppmj J en Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,32 (mt, 2II, -CI-I2NHCO-) î 3,62 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (t, 2H, ,NCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,05 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,80 (s, lH, H du thiazole); 6,96 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,12 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,98 (t, J = 6, lH, -NH COCH3); 8,75 (s, lH, -NHC(C6H5)3); 9,04 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,60 (s, 111, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
0~1 On dissout 3,15 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~? thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acé~
tamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 80 cm3 d'acide formique, ajoute 30 cm3 d'eau et chauffe à 60C sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange refroidi est filtré et concentré à secsouspression réduite (0,05 mm de mercure) à 50C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'éthanol, concentre à
sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C, repète l'opé-ration puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol en agitant à
40C. Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3500, 2500, 1775, 1710, 168~ à 1630, 1540, 1045, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,48 (m, 2H, -CH2NH-); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,15 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,31 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH3 ); 9,50 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,54 (s large, lH, -CONHN= ou -~C=N-N=).
OH

On dissout 0,128 g du produit précédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium filtre et lyophilise la ,;~ ;, ., ~14~19 solution. On recueille 0,127 g du sel de sodium de l'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
On dissout 3,61 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 {F. inst. CKofle ~ ~ 260C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200.
Spectre de RMN du proton (80 ~IHz, DMSO d6, ~ en ppm, J
en Hz): 1,7 (s, 3H -CH3); 3 à 3,7 (mt, -CH2NHCO- et H2O); 4,3 (t, 2H, 'N CH2-); 7,85 (t, lH, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, -NH- du cycle)}, à partir de 4,41 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et de 3,4 cm3 d'oxalate d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bu-~l. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Le thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante:
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le mélange à 4C, filtre et sèche l'insoluble à 30C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemi-carbazide sous la forme de cristaux blancs (F. inst. ~Kofler~ =
171C).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3280, 3180, 1650 à 1535, 1360, 1280.

On agite à 60C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 ~4~ 9 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~'4.2.~ octène-2, isomère syn, forme E
(obtenu comme décrit à l'exemple de reférence 3), 60 cm3 de dimé-thylformamide, 2,27 g d'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 1,15 cm3 de diisopropyléthylamine. On dilue le mélange refroidi par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2), est déposé sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm). On élue par 2,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec les fractions 9 à 23 à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et recueille 3 g d'~(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,97 (s, 3H, -COCH3); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,72 (AB, 2H, -CH2~HCO-); 6,14 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,97 (s, lH, -COOCIH-).
A une solution refroidie à -10C de 3 g d'~(acétamido-méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 benzhydryloxycar-bonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 cm3 de diméthylacétamide et 0,519 cm3 de trichiorure de phosphore puis agite pendant 1 heure à -10C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure de methylène et chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 80-20 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20C sous pression réduite ~20 mm de mercure) les fractions 11 à 21 et recueille 2,1 g d'~(acétamido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid 3-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
~Spectre infra-rouge (I~Br), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,0 (s, 3H, -COCH3); 3,58 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,75 (d, J = 5, 2H, -CH2NHCO-); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6)i 5,97 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,55 (t, J = 5, lH, -NHCO-); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,0 (s, lH, -COOCH-); 7,05 (s, lH, -NH-C-(C6H5)3); 7,18 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-).
On dissout 2,1 g d'f~acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique, .. ~, . ~
,'' ' ' on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50C pendant 30 minutes.
Le mélange refroidi vers 20C est ensuite filtré et concentré à
sec à 50C sous pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol et le solvant est chassé à 20C
sous pression réduite (20 mm de mercure); on répète cette opération 2 fois, puis reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol au reflux.
On filtre à chaud pour éliminer un léger insoluble, concentre à
20 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C et filtre.
Après séchage, on obtient 0,75 g d'~(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 f~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid ~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,90 (s, 3H, -OCH3); 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,87 (s, 3H, -OCH3); 4,22 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,60 (AB limite, 2H, -CH2NHCO-); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,75 (s, lH, -OCH3); 7,15 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH3 ); 7,25 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,63 (d, J = 9, lH, -CONH-).
L'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut être préparé par applciation de la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857. ,, . .
On agite à 50OC sous azote, pendant 24 he~res, un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide et 5,75 g du sel de sodium du Idiméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec, sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06; diamètre de la c~lonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 3,8 litres d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) et 4,6 litres d'un mélange 25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à
sec les fractions 40 à 69 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C
et recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 20 thia-5 a7a-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une méringue brune, utilisée telle quelle dans les opérations suivantes.
On traite à -8C pendant 30 minutes, sous agitation, une solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~ diméthoxy-2, 2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlo-rure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de - : ' ' ' ': ' ' ' , 91~

mercure ~2,7 kPa) à 20C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colon-ne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 1,8 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3, sous une pression de 40 kPa. On évapore à sec les fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, ~orme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d61 ~ en ppm J en Hz): 3,31 (s, 6H, ~C(OCH3)2); 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,48 (d, J = 6, 2H NCH2CH~);
4,70 (t, J = 6,~NC~2CH~ ; 5,23 (d, J = 4, H6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,74 (s, H du thiazole); 6,96 (s, -COOCH~); 7,02 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, -NH-); 9,60 (d, J = 9, -NHCO-) On chauffe à 50C, pendant 30 minutes, une solution de 1,06 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.
~ctène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d'acide formi~ue.
On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30C, reprend dans 100 cm3 d'acétone, concentre à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d'acétone. On laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,43 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 ,.
~ ?~ -~1~49~9 acétamido~-7 carboxy-2 { ~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl- ~
thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, iso-mère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr)~ bandes caractéristiques (cm~l): 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3CO2D, ~ en ppm, J en Hz) 3,61 (s, 6H, ~C(OCH3)2); 3,92 (s large, 2H, -SCH2-);
4,31 ts, 3H, =NOCH3); 4,73 (d, J =`6, 2H, ~NCH2-); 5,0 (t, J =
6, lH, -CH2-CH~ ; 5,38 (d, J = 4, H6); 6,05 (dd, J = 4 et 9, 10 H7); 7,16 et 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H du thlazole).
Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 1680 cm3 d'éthanol à 95 ~. On ajoute goutte à goutte sous agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 9 d'iso-thiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d'éthanol à 95%
et chauffe à reflux pendant 12 heures. On concentre à sec à
40C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 600 cm3 d'acétonel filtre et ajoute 1 litre d'éther diéthylique.
On amorce la cristallisation et ajoute à nouveau 2,5 litres d'éther diéthylique. On abandonne à 20C pendant 24 heures et iltre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 mercapto-5 tétrazole à l'état d'hydrate.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm l): 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790.

On chauffe à 60C, pendant 4 heures, un mélange de 30 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéta-mido~-7 thia-5 aza-l bicyclof4 2 ~ octène-2, isomère syn, . .
:, 4~319 forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-l tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-centre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2~ (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm)- On élue par 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 90-10 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fràctions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille ainsi 0,15 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 C(méthyl-l tétra-zolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyi~ino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~
octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractétistiques sont les suivantes :
Spectre infra-rou~e (KBr), bandes caractéristiques (cm-l): 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en HZ?: 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,92 (s, 3H, -CH3); 4,26 (dd, J = 2 et 6, lH, Ho _C=C~H ); 4,76 (dd, J = 2 et 14,lH, ,C=C\ ); 4,67 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, 3H, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH~); 7,0 (d, J = 15, lH, -CH=CHS-); 7,05 (dd, J =

4 et 6, lH, -OCH=); 7,10 (s, lH, ~CNH-); 7,58 (d, J = 15, lH, -CH=C~S-~.
On traite à -10C, pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5 thio-2 viny ~ -3 oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-S aza-l bicyclo~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E, dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne): 1,5 cm). On élue par-250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à
sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C
et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ méthyl-l tétra-zolyl-S) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-1 bicyclo~.2. 7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une méringue de couleur crème.
Rf = 0,58 ~chrOmatoplaque de silicagel, éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol. V ~
On agite à 50C, pendant 15 minutes, un mélange de i,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn forme E, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30C.
On reprend l'huile restante dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure ~2,7 kPa) à 20C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, 31'3 chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,72 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyl-oxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 ~méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge tKBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en p~m, J en Hz): 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H
-CH3); 4,22 (dd, J = 2 et 6, lH, H`,C=C'I~ ); 4,65 (dd, J = 2 et 14, lH, H~ =C~ ); 5,22 (d, J = 4,' lH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,95 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J = 6 et 14, lH, -OCH=CH2); 7,13 (d, J =16, lH, -CHS-); 9,83 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétami-do~-7 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~7 octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante:
A une solution reforidie à -10C de 1,6 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~.2. ~ octènes-2 et -3, isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à
goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g d'acide m.chloro-perbenzoique à 85% dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à -10C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bi-carbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-centre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1 cm, hauteur: 10 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, 1 litre c~'un mélange chlorure de methylèn~-acétate d'éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un mélange 95-5 (vol.) en recueillant des frac-tions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200CD On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,19 et 3,77 ~2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,27 (dd, J = 2 et 6, lH, ~C=C~-); 4,62 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,76 (dd, J = 2 et 13, lH, HJC=C~H); 6,20 (dd, J =
4 et 9, lH, H en 7); 6,80 (s, lH, H du thiazole); 6,90 (s, lH, -COOCH-); 6,92 et 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,05 (dd, J =
20 6 et 13, lH, =NOCH=); 7,73 (d, J = 8, 2H, H en ortho du groupe -OS02 ) Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicycloC .2.0~ octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z, peut être préparé de lam manière suivante:
A une solution refroidie à -15 C de 2,4 g de benzhydry-loxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamid ~ -7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~
octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à

goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes ~

à -15C et laisse remonter à +20C en 1 he~re, on dil~e le mé~ange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C.
Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,27 (dd, J = 2 et 6, lH,-O~C=C'H); 4,77 (dd, J = 2 et 16, lH, ~C=C\H ); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = ~ et 9, lH, H en 7); 6,81 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (s, lH, -COOCH=~; 7,07 (dd, J = 6 et 16, lH, -CH=CH2); 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe sulfonyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido;7-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:
On agite à 25C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 f(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido7-7 thia-5 aza-l ~icyclo~4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhy-drique lN. On décante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 1144~L9 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille 2,4 g de méringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l hicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,26 et 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -CH2-); 4,28 (dd, J = 2 et 6, lH
4,78 (dd, J = 2 et 17, lH, `C=C~H); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,0 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,8 (s, lH, H du thiazole);
6,90 (s, lH, -COOCH~; 7,08 (dd, J = 6 et 17, lH, -CH=CH2);
9,55 (s, lH, -CHO).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.0~ octène-2, forme E
peut être obtenu de la manière suivante:
On agite à 35C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'acétonitrile. On concentre à sec à 30C sous 20 mm de mercure t2,7 kPa), reprend dans 1 litre d'acétate d'éthy]e, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est trituré

dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28~13 g d'amino-7 benzhydryl., oxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre brun clair.
Rf = 0,32 ~chromatoplaque de silicagel; chlorure de méthylène-méthanol 85-15 (vol.)~.
On agite pendant i heure à 60C et sous azote un mélange de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 ~tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, forme E, 35 cm3 de diméthylformamide, 1,67 g de ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio~-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 isomère syn et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
On dilue le mélange par 140 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On reprend le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm), concentre à
sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et depose la poudre sur une colonne de 35g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.).
250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 60 cm3. On con-centre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les frac-tions 17 à 26 et recueille-0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 thio)-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une méringue rosée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques ,....
..

, ~. , .

1~4~19 (cm~l): 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750.
Spectre de RMN du proton t350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,72 (s, 3H, -CH3); 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4 lH, H en 6); 6,16 (dd, J =
4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H duthiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH-); 7,07 (s, lH, -NH C(C6H5)3); 7,23 et 7,33 (2d, J = 16, - CH=CH-).
A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 10 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. oJ octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de diméthylacétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthy-lène, on ajoute à -8C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -8C et dilue le mélange par 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure ~2,7 kPa). Le produit, mis en solution dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), est chromatographié
sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) ~diamètre de la colonne: 5 cm). On élue par 3 litres du mélange précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3!4-yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène, isomère syn, forme E sous forme d'une méringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755.

-~65-~. .

4~9 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,09 (d, J = 4, lE~, El en 6);
5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, I-~ du thiaæole);
6,98 (s, lH, ~COOCH-); 7,0 (s, lH, -NH- C(C6H5)3); 7,22 (d, J = 14, lH, -CH CHS-).
On agite à 50C pendant 15 minutes un mélange de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 /(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtre. On concentre à sec le filtrat à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois. Le solide obte-nu est agité à 50C dans35cm3 d'éthanol pendant 25 minutes, on filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille 1,18 g d'r(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiq~es (cm~l): 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,80 (2d, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH-CHS-); 7,20 (s, 2~, -N~2~;
9,63 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Le ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthi~-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn, peut être .. . .

1~4~19 préparé de la manière suivante:
A une suspension refroidie à 4C de 8,88 g d'acide ~éthoxyimino-2 ltritylamino-2 thiazolyl-4)-2~acétique , isomère syn et de 2,64 g de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule fois 4,96 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 heures à 4C, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3 à 20C sous 20 m~ de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu.
La purification s'effectue de la manière suivante:
on traite à reflux le produit précédent par 200 cm3 de cyclo-hexane, filtre à chaud, concentre lefiltrat à 30 cm3 (à 20C sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de ~métho-xyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio~-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,85 (s, 3H, -CH3); 4,08 (s, 3H, = NOCH3); 6,60 (s, lH, H du thiazole).
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.

On ajoute 0,18 g de thiourée à une solution de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 buty-ramido)-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d'éthanol, 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3 d'eau et on agite pendant 4 heures à 20C. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On r - ~ 16 7 ~
._ - . .

~1~4~19 triture le résidu avec 10 cm3 d'eau, amène à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d'eau et le s~che. On obtient 1,3 g d'un solide beige clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme. La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à 100 cm3 d'éther isopropylique sous agitation. L'insoluble formé est filtré, redissous dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution foxmée est filtrée en présence de noir décolorant, et concentrée jusqu'à un volume de 5 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kra)~ On ajoute à
cette solution 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Le solide formé est filtré, lavé par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et séché. On obtient ainsi 0,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, iso-mère syn, forme E sous forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz): 2,71 (s, 3H, -CH3 Het~; 3,72 et 3,98 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,28 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,80 (s, lH, H du thiazole); 6,98 (s, lH, -COOCH~);
7,05 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,26 (d, J = 16, lH, -CH=CHS_);
9,65 (d, J = 9, lH, -CONH-); 11,85 (s large, lH, _NOH).
On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Chydroxy-imino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~ méthyl-2 thiadi-azol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.0 octène-2, isomère syn, forme E, dans 6 cm3 d'acide formique à
98 ~. On ajoute 6 cm3 d'eau distillée et porte pendant 15 minu-tes à 60C. La solution trouble est refroidie, filtrée en pré~
~ence de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute 10 cm3 d'éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa), recommence cette opération deux fois puis porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3 d'étha-nol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite (0,5 mm de mercure, 0,07 kPa). On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~ méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicy-clo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,74 (s, 3H, -CH3 Het); 3,64 et 3,90 (2 d~J = 18, 2H, -SCH2-); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,65 (s, lH, H du thiazole); 7,08 (s, large, 2H, -NH2); 7,10 et 7,20 (2 d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, J =
9, lH, -CONH-); 11,28 (s large, lH, =NOH).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 20 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante:
On met en suspension à 10C, 1,8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2, isomère E, dans un mélange de 23 cm3 de tétrahydrofu-rane et de 4,7 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acide acétique, refroidit à 0C par de laglace, a,oute une solution de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le mélange réactionnel remonter à 20C pendant 4 heures. La solu-tion résultante est diluée par 150 cm3 d'eau glacée. Le préci-pi~é est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution . .. :, ,.,, ~ :, . ~ ~

~4~19 saturée de bicarbonate de sodium, deux ~ois par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,5 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo~8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques ~cm~l): 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,76 (s, 3H, -CH3 Het); 4,53 (s, 2H, -COCH2Br); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 7,01 (s, lH, -COOCH ); 9,43 (d, J = 9, lH, -CONH-); 16,50 (s large, lH, =MOH).
Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cm3 de chlo-rure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,04 g de dicétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène à

-30C en 35 minutes. Cette solution est agitée à la même tempé-rature pendant 30 minutes. On prélève le dixième de cette solu-tion et on l'ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 1,38 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~
octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthylsilylacétamide dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à -15C en 10 minutes et la solu-tion est agitée à la même température pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, décante, lave la phase organique trois fois par 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 ~1~4~

oxo-3 butyramido)-7 rméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère E
sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractérisitiques (cm~l): 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,58 et 3,84 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,75 (s, 2H, -COCH2CO-); 4,03 (s, 2H, -CH2Br); 5,04 (d, J = 4, lH, H et 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,98 (s, lH, -COOCH~).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthyl-2 thiadi-azol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.
octène-2, isomère E, peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère E, dans 138 cm3 d'acétonitrile à 35C, on ajoute, en 3 minutes, une solution de 8,43 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté
dans 46 cm3 d'acétonitrile. Le mélange devient homogène et on maintient à 38C pendant 40 minutes puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de sodium dans 600 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solution satu-rée de bicarbonate de sodium, puis par deux fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 6,8 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~ méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 30 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère E, sous forme d'une gomme brune.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristiques .

(cm~l): 34ao, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (~0 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,46 (s, large, 2H, -SCH2-); 4,77 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,00 (d, J = 4, lH, H
en 7); 7,00 (s, lH, -COOCH~); 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère E, peut être préparé de la façon suivante: .
A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.
bu~oxycarbonylamino-7 ~ méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~ 2. ~ octène-2, isomère E, et de 10,9 cm3 de diméthylacétamide dans 170 cm3 de chlorure de méthylène à -10C on ajoute en 5 minutes 4,7 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10C pendant une heure. Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cm3 d'acétate dléthyle à 0C, lavé trois fois par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solutuon saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, ~iltré et évaporé à sec sous pression r~duite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 37 cm) en éluant par 3 litres d'un mélange chlorure de méthylène - ac~tate d'éthyle 92,5-7,5 (en volumes3 et en receull-: lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 29 contenant le produit sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-. butoxycarbonylamino-7 /(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2, isomère 4, sous forme d'un solide jaune clair..
. Spectre infra-rouge (kBrj,.bandes caractéristiques (cm 1): 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700.

.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,50 (s, 9H (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle);
3,68 (s large, 2H -SCH2-); 5,03 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,28 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,65 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
7,00 (lH, s, -COOCH~).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère E, peut être obtenu de la façon suivante:
On porte à 60C pendant 2 heures une solution de 20 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, iso-mère E, 4,87 9 de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et 5,04 cm3 de diisopro~yléthylamine dans 200 cm3 de diméthylformamide.
Le mélange est versé sur 2000 cm3 d'eau glacée, extrait par 2000 - cm3 puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par quatre fois 250 cm3 d'eau distillée puis par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolorant et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure, 4 kPa) à 30C. On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère E, sous forme d'une gomme brun-vert. On redissout dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, reprécipite par 600 cm3 d'oxyde d'iso-propyle, filtre et sèche. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr)s bandes caractéristiques (cm~l): 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,50 (s, 9H, (CH3)~C-); 2,75 (s, 3H, -CH3 Het); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18, 2H, -~CH2-); 4,55 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,7 à 5,9 (m, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, -COOCH"); 7,53 (d J = 16, lH, -CH=CHS-).

On dissout 0,51 g d'amino-7 carboxy-2 ~méthyl-l tétra-zolyl-5) thio-2 viny~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.07 octène-2, forme E, dans un mélange de 10 cm3 d'eau, 0,63 g de bicarbo-nate de sodium et 7,5 cm3 d'acétone. On refroidit à -8C et a,oute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 0,363 g de 10 chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 5 cm3 d'acétone. On agite pendant 50 minutes en laissant réchauffer de -8C à +5C. On filtre, évapore l'acétone à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 50 cm3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate d'éthyle,dilue la phase aqueuse par lOO cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d~éthyle et acidifie à pH=2,3 par une solu-tion 4 N d'acide chlorhydrique. On lave la couche organique par lOO
cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium,sèche sur sul-fate de sodium et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
La solution du produit ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'étha-20 nol, est ajoutée à 20C à une solution de 0,11 g de thiourée dans 5 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On agite pendant 35 minutes à 20C, on aiuste ensuite le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium et acidifie par addition de 1 cm3 d'acide formique, on concentre à sec le mélange à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'étha-nol en évaporant à sec à chaque fois à 20C sous 20 mm de mercure.
Le résidu est extrait par 250 cm3 d'éthanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), laisse pendant 15 minutes à 5C, filtre à nouveau, et lave le solide par 30 5 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 d'éther. On recueille 0,28 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 améthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit décrit précédemment à l'exemple de référence 4.
L'amino-7 carboxy-2 ~ méthyl-l té~razolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:
On traite à 50C pendant 30 minutes un mélange de 3 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, forme E, par 105 cm3 d'acide formique et 40 cm3 d'eau. On concentre à sec à 20C SOU5 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 25 cm3 d'éther diéthylique.
On recueille 1,5 g d'~amino-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor4.2 07 octène-2, forme E, à l'état de formiate.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,02 (s, 3H, -CH3); 5,15 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,97 et 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,07 (d, J =
9, lH, -CONH-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, forme E, peut être obtenu de- la manière suivante:
On traite dans lesconditionsdécrites précédemment, 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0 octène-2, forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile par 4,9 g d'hydrate de l'acide p.toluènesulfonique. Après ce trai-tement on recueille 5,7 y d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 . ~' .' . .

~(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2 0~ octène-2, forme E, sous la forme d'un solide brun clair.
Spectre infra-rouge (KBr), ~andes caractéristiques (cm~l): 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.
On traite à -20C pendant 10 minutes une solution de 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, forme E, sans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g de diméthylacétamide par 11,9 g de tribromure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'une solutlon saturée de bicarbonate de potassium en agitant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chro-matographié sur une colonne de 260 g de gel de silice Merck - (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 32 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane -acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On 2n concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20C sous 20 mm de mer-cure (2,7 kPa) et recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.
butoxycarbonylamino-7 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4 2.07 octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rou~e (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3340, 1790, 1705l 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700.
Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:
A une solution à 20C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-30 2 oxo-3 butyri~ue, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diethylique, on ajoute 2 gouttes de diméthylformamide puis goutte à goutte, en 15 minutesl 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique. On agite pendant 1 heure à 20C, ajoute encere 1 goutte de diméthylformamide et poursuit la réaction 15 minutes. On concentre à sec à 2nc sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 d'éther de pétro]e en évaporant à chaque fois le solvant à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on aJoute à cette solution à 20C, 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique, 5,4 N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 20 heures à 20C, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7kPa) et obtient 5,42 g d'une huile brune constituée principalement du chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 4,25 (s, 3H, -OCH3); 4,34 (s, 2H, -CH2-).
L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut etre préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de 52 g de méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et 330 c,3 de soude lN. On concentre l'éthanol à 20C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa) et extrait par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est traitée par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium, refroidie à 4C et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène.
On réextrait la phase aqueuse par 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organi-ques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Les résidus sont rassemblés et traités sous très vive agitation par 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle pendant 4 heures. Les cristaux obtenus sont essorés et séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxy-4~

imino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm~~): 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, en ~z): 2,48 (s, 3H, CH3CO-); 4,18 (s, 3H, ~OCH3); 11,2 (s, lH, -COCH).
Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, ` est préparé selon R. BUCOURT et coll., Tetrahedron 34, 2233 (1978).

A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn,forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de réfé-rence 3) et de 2,08 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 150 cm3 de N,N diméthylformamide sec, on ajoute à 60C en 15 minutes une solution de N,N-diidopropyl-éthylamine dans 50-cm3 de N,N-diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 60C puis dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis 3 fois 150 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium.
Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40~C, le résidu est chromatographié
sur gel de silice Merck ~0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 7,5 litres d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 15-85 (vol.) sous une pression de 40 kPa.
On recueille l'éluat par fractions de 100 cm3 environ. Les frac-tions 24 à 70 sont rassemblées et concentrées à sec sous pres-30 sion réduite t30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient - 3,31 y de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ ioxo-5,6 (hydroxy-2 éthylj-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino~2 thLazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0t octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune clair.
RE = 0,33 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (vol.~7.
Spectre infra-rouge (CHBr~), bandes caractéristiques en cm~l: 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en 10 Hz: 303,44 et 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,31 (mf, 2~, -CH2OH); 4,00 (s, 3H, =NOCH3); 5,00 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, 1~, H du thiazole);
6,81 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S-); 6,90 (s, lH, -CH (C6H5)2);
5,72 à 7,6 (mf, aromatiques, -CONH-, -CH=CHS-, (C6H5?3 CNH-).
Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~ ioxo-5,6 (h~droxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne 20 sec est refroidie à -50C et traitée par 11 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle. On agite pendant 55 minutes en laissant remonter lentement la température jusqu'à -5C puis ajoute 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. ~a phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation du solvant sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C et séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxy-30 carbonyl-2 ~(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-~ acétamid~ -, oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2 0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr)l bandes caractéristiques en cm~l: 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,30 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,03 et 4,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2OCO-); 5,24 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,94 (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-)~ 7,15 à 7,60 (Mt, 25M, aroma-tiques); 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -OCONH2); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s, lH, -N=IC-OH ou =N-N~ - triazine).
Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(Garbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E dans 47 cm3 d'acide formique est diluée par 20 cm3 d'eau distillée et chauffée à 50C pendant 20 minutes puis diluée encore par 27 cm3 d'eau distillée; après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré à sec sous - pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Cette opération est répétée 2 fois encore puis le résidu est repris dans 40 cm3 d'éthanol, essoré, lave par 2 fois 50 cm3 d'éther et séché~ On obtient 1,5 ~ d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 {~(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 30 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques 3L~ Lg .`

en cm~l: 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,~ en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,B6 (s, 3HI =NOCH3); 4,06 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2O-);
5,21 (d, J = 9, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,50 (s large, 2H, -OCONH2); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,92 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH-CH-~-); 7 à 7,50 (s large, 2H, ~NH2 thiazole); 9,66 (d, J = 9, 1~l, -CONH-C7); 12,62 (s, lH, -N=C-OH ou =N~H-~

A une solution de 18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo/~.2.0~
octène-2, siomère syn, forme E (obtenus comme décrit précédém-ment à l'exemple de référence 3) dans 490 cm3 de N,N-diméthyl-formamide sec à 65C on ajoute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 perhydrotriazine-1,2,4 puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 2,32 g de N,N diisopropyléthylamine dans 160 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réaction-nel est agité pendant 3 heures à 65C puis dilué par 2 litres dlacétate d'éthyle et lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée.
La phase organique est séchée sur sulfate de ma~nésium et con-centrée sous pression réduite ~35 mm de mercure; 4,7 kPa) à
40 C. Le résidu est chromatographié sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les fractions 6 à 41 sont concentrées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40C. On obtient 17,16 g de benzhydryloxy-30 carbonyl-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 trîazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 t.~

3i9 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.
Spectre ;nfra-rouge (Ksr), bandes caractéristiques en cm~l: 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en ~z): 3,60 et 4,28 (2d, J - 17,5, 2 x lH, -S(O)CH2-); 3,57 et 3,88 (2 Mt, 2 x 2H ~lCH2CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 5,04 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,84 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,77 (s, lH, H du thiazole); 6,96 (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,96 et 7,09 (AB, J = 16, 2 x lH, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques); 8,72 (s, lH, =NN=IC-OH ou =NNH-UC-).

A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec refroidie à -10C on ajoute 0,38 cm3 de triéthylamine et 0,05 g de N,N diméthylamino-4 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mmoles) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène préparée selon G.A. OLAH et coll,, Angew. Chem. 91 649 (1979)).
Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures vers 20C
puis, après filtration, dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.
La phase organique est séchee sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 (thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza-l . - ~, ~4~19 ` `

bicyclo~ .2.Q~ octène-2, isomère syn, Eorme E brut sous la forme d'une poudre brune.
Rf = 0,68 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant:
acétate d'éthyle-méthanol 80-20 (vol.~7 3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 1j42 cm3 de N,N diméthylacetamide puis refroidit à -10C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de ph~sphore. Le mélange réaction-nel est agité pendant 1 heure vers -10C puis traité par 0,2 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore.
Après 20 minutes à -10C le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magné-sium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40C donne 3,6 9 de résidu que l'on chromatographie sur une colonne tdiamètre de la colonne:
5 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04) en éluant sous une pression de 40 kPa avec 4 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) et en recueil-lant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont évaporées à sec sous pression réduite ~35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40C. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Cdi-oxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,S,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2~ ~ octène-2, iso-mère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, ~MSO d6, ~ en ppm, 30 J en Hz): 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,10 et 4,32 ~2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2OCH); 5,21 ~d, J = 4, lH, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);

11~4~

6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,93 et 7,02 (AB, J = ]6, 2H, -CH=CH-S-); 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aroma-tiques); 8,80 (s large, lH, (C6H5)3CNH-); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s ]arye, lH, =NH=~-OH ou =NNH-~
Une solution de 1,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido?-7 oxo-8 thia-~ aza-l hicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'ea~ distillée et chauffée pendant 25 minutes à 50C
puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30 C; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mer-cure; 4,7 kPa) à 40C~ Cette dernière opération est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chauffée pendant 1 heure 30 à 45C puis con-centrée à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40 C. Le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acéta-mido~-7 carboxy-2 ~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-l, 4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques en cm-1: 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, ~4~319 `

=NOCH3); 4,15 et 4,32 (2, J = 5, 2 x 2H, _NCH2CH2-OCH~); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6)i 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,89 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,16 (s large, 2~ NH2); 8,18 (s, lH, HCOO-);
9,59 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s large, lE~, =NN=~OH ou =NNH-~-);

-A une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { rhydroxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4, yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia zolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 thia-5 bicyclo~4.2.~ octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de réfé-rence 27) dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec à 22C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans 5 cm3 - de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,05 g de diméthyl-amino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne sec et agite pendant 10 minutes à 25C. Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle.
La phase organique est décantée et lavée successivement par 80 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 80 cm3 de golution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient 2,05 de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune.
2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par 3 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acéta~e d'éthyle 40-60 tvol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 sont concentrées à sec sous '3 ~ ~

pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 C. On obtient 1,84 g d'~ acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tri-azine-1,2,4 yl-3/ thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4,2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une méringue jaune clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 1 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz): 1,97 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,83 (6, 3H, =NOCH3); 4,06 (t, J = 5, 2H, ~N-CH2CH2OCOCH3); 4,23 (t, J = 5, 2ht~NCH2-CH2OCOCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,93 ~s, lH~ CH(C6H5)2); 7,0 ~d, J = 16, lH, -CH=CH-C-); 7,2 à 7 5 - (mt, 25~1, aromatiques); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,58 (s large, lH, =NN=IC-OH ou =NNH-~-).

1,8 g d'{~(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l, 4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé à 60C pendant 30 minutes puis filtré et concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Cette opération est répétée deux nou-velles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouil-lant; après filtration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient pendant 2 jours à 5C. Le solide est essoré et lavé
par 2~ cm3 d'éther diéthylique puis séché. On obtient 0,65 g d'{~acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimi-no-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune pâle.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3320, 3220, 3150, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,0 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, --ScH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 (t, J = 5, 2H,/
NCH2CH2OCOCH3); 4,25 (t, J = 5, 2H, NCH2CH2OCOCH3); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,90 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,12 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,18 (s large, 2H, -NH2); 9,60 (s, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,6 (s large, lH, =NN=~-OH ou =NNH-~-).

A 1,12 g de N-t.butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0C on ajoute en 5 minutes une solution de 0,72 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pen-dant 30 minutes à température comprise entre 0 et 5C puis fil-tré rapidement. Le filtrat est ajouté, goutte à goutte en 10 minutes, à une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~di-oxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-1 acétamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~
octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 28) dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0C. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à
20C puis dilué avec 500 cm3 diacétate d'éthyle et lavé succes-sivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée ~ , , .~ . .

~4~319 de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ t.butoxycarbonylglycyloxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune. 3,3 g de ce produit brut sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylène sec. La solution refroidie à -10C est traitée par 1,24 cm3 de N,N diméthylacétamide puis par 0,6 cm3 de trichlorure de phos-phore. Après 1 heure 30 à -10C le mélange réactionnel est di-lué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pres-sion réduite (30 mmde mercure; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062) en éluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 litre d'un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle 10-90 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 à 22 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. On obtient 1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~-(N-t.
butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,4,5,6 triazine-1,2, 4 yl- ~ thio 2 vinyl}-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza 1 bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre ja~ne.

,-~ ~.9, . ..

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,36 (s, 9H, (CH3)3CO-); 3,25 et 3,86 (2d, J = 18, lH, -SCH2-); 3,65 (d, J = 9, 2~, -COCH2NH-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2OCO-); 5,23 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,50 (d, J = 9, lH, -CH2NHCO-); 5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,90 et 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-~;

7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques); 8,78 (s large, lH, (C6H5)3CNH-);
9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,60 (s, lH, =NN=~-OH ou =NNH-~

Une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N
t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5, 6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid_7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillé et chauffée à 50C

pendant 30 minutes puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble, on évapore à sec sous pression réduite (5 mm dè mercure; 0,67 kPa) à 30C. Le résidu est trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Cette dernière opération est répétée 3 fois en tout puis le résidu solide est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré puis lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de formiate d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ :
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une pou~re jaune clair.

,~ , ;,, s : :

~ 1~4~Lg Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-l: 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,51 et 3,62 (AB, J = 18, 2~, -SCH2-); 3,72 (mt, 2H, -COCH2NH2); 3,82 (s, 3~-1, =NOC113); 4,12 et 4,40 (2 Mt, 2 x 211, ~NCH2CH2OCO-); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,44 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 7,18 (s large, 3H, -NH3+ thiazole); 8,12 (s, lH, HCO2-); 9,56 (d, J = 9, lH, -CONH-C7).

-A une solution refroidie à +5C de 0,84 g de N-t.
butoxycarbonylglycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 0,5 g de N,~'-dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm3 de chlorure de méthy-lène. On agite pendant 30 minutes à 5C, filtre et verse le filtrat goutte à goutte en 20 minutes dans une solution refroidie à 5C de 2,04 g d'{~1amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-,1,4, - 5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2, isomème syn, forme E, 0,34 cm3 de triéthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter la température à 20C en agitant et, après 1 heure, concentre le mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C.
` On dilue par 70 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On reprend le résidu ` dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4C pendant 48 heu-res. On filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthylique, 19 ` ,:

filtre et sèche. On recueille 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l, 4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 ~tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclof4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'~ne poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr); Bandes caractéristiques en cm~l: 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,33 (m, 2H, ~N-CH2CH2 NH-);

3,54 (t, J = 5, 2H,t NCH2CH2NH-); 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCH2NH-);
3,6 et 4,3 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3), 5,06 (d, J = 4, lH, H6); 5,86 (dd, J = 4 et 9, lH, H7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,85 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-);
6,97 (s, lH, -COOCH\); 7,18 (s, lH, NH-thiazole); 8,0 (t, J = 5~
lH, -COCH2NH-); 8,75 (s large, lH, ~NCH2CH2NH-); 9,03 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,6 (s, lH, ~NH tria~ine).
On traite à -10C pendant 1 heure 30 une solution de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl~-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 150 cm3 de chlorure de méthy-lène, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à
20C.
On chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de 9~9 silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur:
34 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3.
On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une méringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristiques en cm~1: 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz): 1,38 (s, 9H, -C~CH3)3); 3,30 (m, 2H, NCH2CH2NH-);
3,45 (d, J = 5, -COCH2NH-); 3,65 et 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-); 3,85 (t, J = 6, 2H, /NCH2CH2NH-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 5,24 (d, J = 4, H6); 5,76 (dd, J = 4 et 9, H7);
6,92 et 7,00 (2d, J = 16, -CH=CH-); 6,93 (s, -COOCH~); 7,79 (t, J = 5, lH, -CH2 NH CO-); 8,80 (s, ~NH-thiazole); 9,59 (d, J = 9, -CONH-); 12,53 (s, -NH-triazine).
On traite à 50C pendant 30 minutes une solution de 0,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo~'4.2.~ octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 50C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~ à 20C.
On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à 45C, agite pendant 30 minutes, laisse refroidir et filtre. Après séchage, on recueille 0,39 9 d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E à
l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3700 à 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 930.
Spectre de RMN du proton (350 M~z, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,2 à 3,6 (m, 8H, -SCH2-, ~NCH2CH2N~ et -COCH2N~);
3,85 (s, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, H6); 5,67 ~dd, J = 4 et 9, H7); 6,35 (d, J = 16, -CH=C~S-); 6,73 (s, H du thiazole);
7,15 (s large, -NH2); 8,2 (s, H du formiate); 8,6 (m, -CH2NHCO-);
9,54 (d, J = 9, -NHCO-).
L'{~(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~r4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:

A une solution à 40C de 3,36 g de benzhydryloxycarbo-nyl-2 {~(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E, dans 45 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 15 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 2 heures à 40C et laisse refroidir. On introduit 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, agite vivement pendant 1 heure et filtre. Après séchage on recueille 2,73 g d'{~(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~;
..... . ~ .

~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristiques en cm~l: 3250 à 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, lla0, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,08 (m, 2H " N-CH2CH2-NH ); 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (S, 3H, =NOCH3); 4,09 (t, J = 6, 2H,/
~NCH2CH2NH ); 5,07 (d, J = 4, H6); 5,87 (dd, J = 4 et 9, H7);
6,80 (s, H du thiazole); 6,95 (s, -COOCH~); 7,07 et 7,13 (2d, J = 16, -CH~CH-); 9,0 (d, J = 9, -NHCO-); 12,62 (s large, -NH-triazine).

On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 50 c~3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlorhydrate de méthoxyamine. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C, triture dans 20 cm3 d'eau, filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicy-c1O~4.2. ~ octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1050, 950, 745 et 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,35 (s, 3H, -CH=N-O-CH3); 3,70 et 3,90 (2d, J = 18, f.`~
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~4919 2H, -SCH2 ); 3,95 (s, 3H, =NOCH3); 5,30 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,88 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7)j 6,95 et 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,84 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,70 (s, lH, =N NH CO- ou =N N=C~-).

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On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~ ioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l ~icycloC4.2.20~ octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn dans 20 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure ~0,007 kPa) à 45C, reprend le résidu par 40 cm3 d'éthanol et évapore à
sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et répète cette opé-ration 2 fois. On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'éthanol à 50 C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 t ~ ioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3700 à 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 15~5, 1550, 1050, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 5,24 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J = 9, lH, -CONH-).
EXEMPLES DE REFERENCE 33 à 63 -En opérant de manière analogue, on utilise les produits selon l'invention pour préparer les produits de formule générale:
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Claims (27)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit

1. Procédé pour la préparation des dérivés de vinyl-3 céphalosporine répondant à la formule générale:.

(I) et se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3, dans laquelle le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z et a) le symbole R1 représente un radical de formule générale:

(II) de forme syn ou anti, dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou vinyle,et R6 est un radical protecteur choisi parmi t.butoxy-carbonyle, trichloro-2, 2, 2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p. nitrobenzyloxycarbonyle, p. méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle et trifluoroacétyle, ou bien R1 est un radical trityle, un radi-cal acyle de formule générale:

R7 - CO - (III) dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phenoxy) ou phenyle, ou bien R1 est un radical nitrophénylthio ou un radical de formule générale:

R8 O CO - (IV) dans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué
ou un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué
(par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle, et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:

(V) dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R10 représente un radical alcoyle ou le radical cyclo-hexyle, ou R2 représente un radical méthoxyméthyle, t. butyle, benzhydryle, p. nitrobenzyle ou p. méthoxybenzyle; ou bien b) le symbole R1 représente un radical acyle de formule générale:

(VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B représente un radical amino protégé(par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxy-carbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro- 2, 2, 2 éthoxycarbonyle), ou bien R1NH- est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique, et le symbole R2 représente un radical t. alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t. alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t. alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle , méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2, 2, 2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimido-méthyle; et les symboles R3 et R4, qui sont identiques ou diffé-rents, représentent des radicaux alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant le cas échéant un atome d'oxygène, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les mélanges de leurs isomères, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale:

(IX) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme ci-dessus et R11 et R'11, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale:

- X2 R12 (X) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R12 est un radical alcoyle ou phényle, soit représentent chacun un radical amino de formule générale:
(XI) dans laquelle R13 et R14 sont définis comme R3 et R4, soit encore représentent l'un un radical de formule - X'2 R12 dans laquelle X'2 est un atome d'oxygène ou de soufre et l'autre un radical de formule (XI)définie ci-dessus, sur un dérivé de la céphalos-porine de formule générale:
(XII) qui se présente sous forme bicyclooctène -2 ou -3 ou méthylène -3 bicyclooctène et dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, puis, le cas échéant sépare le produit obtenu en ses isomères.

2. Procédé selon la renvendication 1, pour la prépa-ration d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant le cas échéant un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale:

(IX) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme ci-dessus et R11 et R'11, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale:
- X2 R12 (X) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R12 est un radical alcoyle ou phényle, soit représentent chacun un radical amino de formule générale:

(XI) dans laquelle R13 et R14 sont définis comme R3 et R4, soit encore représentent l'un un radical de formule - X'2 R12 dans laquelle X'2 est un atome d'oxygène ou de soufre et l'autre un radical de formule (XI)définie ci-dessus, sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale:

(XII) qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctène et dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, puis, le cas échéant, sépare le produit obtenu en ses isomères.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait agir un produit de formule générale:

dans laquelle le radical -NR13R14 est le reste d'une amine plus volatile que HNR3R4.

4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère au départ de réactifs de formules générales (IX) et (XII) dans lesquelles R3 et R4 sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rat-tachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant le cas échéant un atome d'oxygène, R11 et R'11 sont définis comme précédemment, R1 représente un radical de formule générale (II), un radical trityle, un radical acyle de formule générale (III), un radical nitrophénylthio ou un radical de formule générale (IV), et R2 représente un radical de formule générale (V) ou un radical méthoxyméthyle, t. butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.
méthoxybenzyle.

5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère au départ de réactifs de formules générales (IX) et (XII) dans lesquelles R3 et R4 sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant le cas échéant un atome d'oxygène, R11 et R'11 sont définis comme précédemment, R1 représente un radical de formule générale (VIII) ou bien R1NH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique, et R2 représente un radical t. alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxy-benzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle.

6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère au départ de réactifs de formule générales (IX) et (XII) dans lesquelles R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un radical morpholino, R11 et R'11 sont définis comme précédemment, R1 représente un radical de formule générale (II) (dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou vinyle et R6 est un radical trityle), un radical trityle, un radical acyle de formule générale (III) [dans laquelle R7 est un radical alcoyle (substitué le cas échéant par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle], un radical de formule générale (IV) (dans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué, ou alcoyle ramifié ou droit sub-stitué par un radical phényle ou nitrophényle), et R2 représente un radical pivaloyloxyméthyle, benzhydryle ou p. nitrobenzyle.

7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on opère au départ de réactifs de formules géné-rales (IX) et (XII) dans lesquelles R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle contenant de 1 ou 2 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rat-tachés, un radical morpholino, R11 et R'11 sont définis comme précédemment, R1 représente un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle, ou bien R1NH- représente un radical phtalimido , et R2 représente un radical benzhydryle ou nitrobenzyle.

8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un mélange de méthylsulfate de N,N,N', N'-tétraméthylformamidinium et de t.butylate de potassium avec le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 pour obtenir le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E.

9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le bisdiméthylamino t. butoxyméthane avec le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 pour obtenir le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E.

10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le bisdiméthylamino t. butoxyméthane avec le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octane pour obtenir le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0]
octène-2, forme E.

11. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le bisdiméthylamino t.butoxyméthane avec le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octane-3 pour obtenir le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0]
octène-2, forme E.

12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le bisdiméthylaminoéthoxyméthane avec le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 pour obtenir le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0]
octène-2, forme E.

13. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le diméthoxydiméthylaminométhane avec le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 pour obtenir le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E.

14. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le bisdiméthylamino t. butoxy-méthane avec le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]- 7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn pour obtenir le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] 7 octène-2, isomère syn, forme E.

15. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le t.butoxy bis.diméthylaminométhane avec un mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%) pour obtenir le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E.

16. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'éthoxy bisdiméthylaminométhane avec le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 pour obtenir le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phényl-acétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène -2,forme E.

17. Les dérivés de vinyl-3 céphalosporine répondant à la formule générale:

(I) et se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3, dans laquel-le le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z et a) le symbole R1 représente un radical de formule générale:

(II) de forme syn ou anti, dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou vinyle, et R6 est un radical protecteur choisi parmi t.butoxy-carbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloroacétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbony-le, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle et trifluoroacétyle, ou bien R1 est un radical trityle, un radical acyle de formule générale:
R7 - CO - (III) dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle, ou bien R1 est un radical nitrophénylthio ou un radical de formule généra-le:
R8 O CO- (IV) dans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué
ou un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué
(par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle, et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:

(V) dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R10 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, ou R2 représente un radical méthoxyméthyle, t.
butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle; ou bien b) le symbole R1 représente un radical acyle de formule générale:

(VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B représente un radical amino protégé (par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxy-carbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle), ou bien R1NH- est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique, et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle con-tenant 4 à 6 atomes de carbone, t,alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle; et les symboles R3 et R4, qui sont identiques ou dif-férents, représentent des radicaux alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé a 5 ou 6 chaînons contenant le cas échéant un atome d'oxygène, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les mélanges de leurs isomères, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 17,dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant le cas échéant un atome d'oxygène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 2 ou 3, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

19. Les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 17 dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II), un radical trityle, un radi-cal acyle de formule générale (III), un radical nitrophénylthio ou un radical de formule générale (IV), R2 représente un radical de formule générale (V) ou un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, et R3 et R4 sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé à
5 ou 6 chaînons contenant le cas échéant un atome d'oxygène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20. Les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 17 dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (VIII) ou bien R1NH est remplacé
par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique, et R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t. alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimi-dométhyle ou phtalimidométhyle, et R3 et R4 sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble,avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant le cas échéant un atome d'oxygène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

21. Les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 17, dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II) (dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou vinyle et R6 est un radical trityle),un radical trityle, un radical acyle de formule générale (III)[dans laquelle R7 est un radical alcoyle (substitué le cas échéant par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle], un radical de formule générale (IV) (dans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué, ou alcoyle ramifié ou droit substitué par un radical phényle ou nitrophényle), R2 représente un radical pivaloyloxyméthyle, benzhydryle ou p.nitrobenzyle, et R3 et R4 représente des radicaux alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un radical morpholino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

22. Les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 17 dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé par un grou-pement alcoyloxycarbonyle, ou bien R1NH- représente un radical phtalimido , R2 représente un radical benzhydryle ou nitrobenzy-le, et R3 et R4 représente des radicaux alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un radical morpholino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

23. Le benzhydryloxycarbonyl- 2 t.butoxycarbonyl-amino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendication 8, 9 ou 10, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

24. Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 11, 12 ou 13, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

25. Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques mani-festes.

26. Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0]
octène-2, formé E, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifes-tes.

27. Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0]
octène-2, forme E, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques mani-festes.