DD150899A5 - Verfahren zur herstellung eines neuen 3-vinyl-cephalosporinderivates - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Vinyl-cephalosporinderivaten, die als Zwischenprodukt fuer die Herstellung biologisch aktiver Cephalosporinderivate verwendet werden. Ziel ist ein Herstellungsverfahren unter Verwendung leicht zugaenglicher Ausgangsverbindungen. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, in Form des 2- oder 3-Bicyclooctens, in dem der Substituient in der 3-Stellung die E-oder Z-Stereoisomerie aufweist und worin beispielsweise bedeuten: R&ind1! einen Rest der allgemeinen Formel der syn- oder anti-Form, worin beispielsweise bedeuten: R&ind5! Wasserstoff Alkyl-, Vinyl-, Cyanomethylrest oder eine Schutzgruppe wie Trityl, Tetrahydropyranyl u.a.; R&ind6! eine Schutzgruppe wie t.-Butoxycarbonyl,2,2,2-Trichloraethoxycarbonyl, Chloracetyl u.a.

Description

Berlin, den 8,11*1380 AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Verfahren zur Herstellung eines neuen 3-Vinyl~eephalosporinderivates

Anwendungsgebiet der^Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 3-Vinyl~cephalosporinderivates_e

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstel3.ung von biologisch aktiven Gephaiosporinen mit antibakteriellen Eigenschaften_s "beispielsweise gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien©

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ss sind keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von 3-Vinyl-cephalosporinderivaten bekannt«

Ziel der Erfindun/y

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer 3-Vinylcephalosporinderiva/tej, die als Zwischenprodukte für die Her-» stellung biologisch aktiver Cephalosporine geeignet sind*

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde ein Verfahren für die Herstellung von 3-Vinyl-cephalosporinderivaten unter Verwendung leicht zugängiger Ausgangsverbindungen aufzufinden«

a MOV.

8.11*1980

AP C 07 D/221

(57 425/18)

Erfindungsgemäß werden neue 3-Vinyl-cephalosporin-derivate der allgemeinen Formel

R₁HH ^.

S.

Έ

CH=CH-H

(D

COOR,

hergestellt*

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) liegt in 2~ oder 3-Bicyclooctenform (nach, der Nomenklatur der Chemical Abstracts) vor, wobei der Substituent am Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Bicyclooctens die eis- oder trans-Stereoisomerie aufweist und

a) das Symbol R- einen Rest der allgemeinen Formel (II)

R₆-NH

Xl

(II)

C-CO-Il

{fworin Rf- ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Yinyl», Cyanojnethylrest oder eine Scgutzgruppe, wie Trityl, Tetrahydropyranyl oder 2-Methoxy-2-propyl ist und R^ eine Schutzgruppe ist_? ausgewählt aus t-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, Chloracetyl_s Trichloracetyl, Trityl? Benzyl, Dibenzylj -Benzyloxycarbonyl, p-liitrobenzyloxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl- oder Trifluoracetyl, be-

22 1272 -3- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

deutet ,

ein Benshydryl-, Tritylrestj,

ein Acylrest der allgemeinen Formel

R₇-CO- (III)

[£worin R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyrest (gegebenen« falls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest) oder Phenylrest istjj _f ein Rest der allgemeinen Pormel

R₈O CO- (IV)

[[worin Rq ein verzweigter unsubstituierter Alkylrest oder ein verzweigter oder gerader Alkylrest mit einem oder mehreren ßubstituenten ausgewählt unter den Halogenatomen und den Cyano™, Trialkylsilyl-, Phenyl- und Phenyl substituiert (durch einen oder mehrere Alkyloxy-, Nitro- oder Phenylreste) , Vinyl, Allyl oder Chinolyl darstellt 3J₈ oder ein ITitrophenylthiorest ist,

oder worin R-IJH ersetzt ist durch einen Methyleniminorest, worin der .Methylenrest substituiert ist durch eine Dialkylaminogruppe oder Aryl (selbst gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Methoxy- oder Hitroreste) und das Symbol Rp einen leicht auf enzymatischem Wege eliminierbaren Rest der allgemeinen Formel (V)

-CH-OCOR₁₀

(V)

[jworin R_q ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und R.JQ einen Alkylrest oder Cyclohexylrest bedeutet]]oder

22 1272 „4- 8·ιι.ΐ98ο

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einen Methoxymethyl-, t-Butyl-, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylrest darstellt, oder

b) das Symbol R- einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Chlor- oder Bromatome, einen Acylrest der allgemeinen Formel

Q Ar-C-CO- (YI)

[jj\vorin ;Jedes Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einen 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl«, 3-J¹UTyI-J 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl- oder Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl- (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) oder Alkyloxyreste (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen), von denen mindestens einer sich in meta- oder paraStellung des Phenyls befindet) darstelltJJ, einen Acylrest der allgemeinen Formel

Ar - X - CH₂ - CO - (VII)

[[worin X Sauerstoff oder Schwefel darstellt und Ar wie vorstehend definiert ist oder X Schwefel darstellt und Ar 4-Pyridyl bedeutet]J₈

einen Acylrest mit der allgemeinen Formel

Ar-CH-CO- (VIII)

22U/^ -5- 8.11.1980

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worin Ar wie vorstehend definiert ist und B einem Aminorest geschützt [durch eine Benzyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, CycXopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Trityl- oder 2,2j2~Trichiorätho:scycarbonylgruppeJ einen Sulforest, einen Hydrosyrest oder Carboxyrest [die gegebenenfalls geschützt sind durch Veresterung mit einer Alkansäure bzw· einem Alkohol (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)} darstellt J j t oder eine 5-Aminoadipoylgruppe £Jworin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist durch einen Alkanoylrest (mit 1 bis 3- Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls durch eine Chloratom substituiert) und worin die Carboxylgruppe ge~ schützt ist durch eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Alkyl- (mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder liitrobenzylgruppe j darstellt, oder worin R-KH- ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer Mcarbonsäure und worin das Symbol Rp einen t-Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, t-Alkenylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, t-Alkinylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Uethoxybenzyl-, Hitrobenzyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-j Benzhydryl-, Succinimidomethyl- oder Phthaiimidomethylrest darstellt und die Symbo3,e R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste (gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest) oder Phenyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder β-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkylrest, bilden, wobei die Alkyl- oder Acylteile oder -reste, die vorstehend genannt wurden (oder im nachstehenden noch genannt werden) (falls nicht anders aufgeführt) gerade oder verzweigt sind

22 1272 -6- 8.11.1980

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und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten»

Es versteht sich auch, daß die 2- und 3-Bicycloocten- und/ oder eis- und trans-Isomeren-gemische in den Rahmen der Erfindung fallen«,

Im folgenden wird die trans-Stereoisomerie mit E bezeichnet und die cis-Stereoisomerie mit Z,

Es versteht sich übrigens auch, daß sich die ~0R,--Gruppe des Restes der allgemeinen Formel (II) in einer der syn- oder anti-Stellungen finden kann und daß diese Isomeren und ihre Gemische ebenfalls in.den Rahmen der Erfindung fallen*

Die syn-Form kann durch folgende Formel dargestellt werden:

• tf ILc-co-

N-OR₁-p

Die anti-Form kann durch folgende Formel darstellt werden:

P Ij

N—*- C-CO

R₅O-N

Unter den Bedeutungen, die vorstehend für R* angegeben wurden, können insbesondere genannt werden:

22 12 72 -γ- ' 8,11.1980

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2«Methoxyimino-2~(2~tritylamino~4~thiazoIyI)-ac etyl 2-Metlioxyimino-2-(2-t-'buto2ycarbonylamino-4-thiazolyl)-acetyl 2-Tritylozyimino-2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetyl

2-Tetrah.ydjropyranyloxyimino-2-(2-tritylamino~4~thiazolyl)-acetyl .

Trityl Formyl Acetyl Chloracetyl Trichloracetyl Phenylacetyl Phenoxyacetyl

Benzoyl t-Butoxycarbonyl 2-Clilor«-1,1-dimethyläthoxycarbonyl 2 j, 2,2-Trichloräthox:ycarbonyl 2_f2,2~Trichlor-1,1-dimetliyläthoxycarbonyl 2-Cyano-1,1-dimethyläthoxycarbonyl 2~Triinethylsilyläthoxycarbonyl Benzyloxycarbonyl p~Methoxybenzyloxycarbonyl 3,4~Dimethoxybenzyloxycarbonyl p-Nitrobenzyloxycarboiiyl Diphenylmethoxycarbonyl 2-(4-Eiphenylyl)-iöopropylo2ycarbonyl

2 2 12 7 2 -8- 8*11.1980

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Vinyloxycarbonyl Allyloxycarbony1 8~ChinoIyloxycarbonyl o-Hitrophenylthio p-Nitrophenylthio

AIa Beispiele für die Methyleniminoreste können genannt werden:

Dimethylaminomethylenimino 3j4~Dimethoxybenzylidenimino 4~]\ritrobensylidenimino

1c Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R^ und R. die vorstehenden Bedeutungen mit Ausnahme von Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, aufweisen, hergestellt werden durch Einwirken einer Verbindung, die gegebenenfalls in situ hergestellt wurde, mit der allgemeinen Formel

CH-H (IX)

^Rt11 ^R4

fvvorin R^ und R. wie vorstehend definiert sind und R- - und R*--, die gleich oder verschieden sein können, entweder Gruppen der allgemeinen Formel

8.11.1980

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worin X₂ ein Sauerstoffatom darstellt und R^₂ ^e^ⁿ Alkyl- oder Phenylrest ist, bedeuten»

oder einer einen Rest der allgemeinen Formel (X) darstellt, worin X₂ Sauerstoff oder Schwefel ist und der andere eine Arainogruppe der allgemeinen Formel .

/^R13 -IT (XI)

Xa

darstellt, worin IL^ und R-^ wie R~ und R. in der allgemeinen Formel (IX) definiert sind, oder worin jeder einen Rest der allgemeinen Formel (XI) darstelltj

auf ein-Cephalosporin-dorivat der allgemeinen Formel

E-HH-

L.N IL, _CH (Xu)

COOR,

0= *-—ZJte CH₂

worin R^ und R₂ wie vorstehend definiert sind,. und dieses Derivat in der 3-Methyl~2- oder ~3-bicyclooctenform oder der 3~Methylenbicyclootanform vorliegt«

Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hezamethylphosphortriamid, Acetonitril, Dimethylacetamid oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln (Dimethylformamid-Tetrahydrofuran, Dimethyl-

d.d. \ £, β 4m „iQ.. 8*11.1980

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formamid-Dimethylacetamid, Dimethylformaraia-Ather oder Dimethylformamid-Dioxan, die als Beispiele angegeben sind) bei einer Temperatur von 20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische©

Wählt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX), worin der Rest (XI) von -MUH. unterschiedlich ist, so ist es vorteilhaft, ein derartiges Produkt so zu wählen, daß das Amin R₁₃R₁₄. flüchtiger ist als HN R₃R₄₀

26 Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R^ und Rg wie vorstehend definiert sind, und Ro und R.» die gleich oder verschieden sein können^ Alkylreste, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino darstellen, erhalten werden durch Transenaminierung ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, und R. Alkylreste, vorzugsweise Methyl bedeuten«

Die Reaktion erfolgt durch Einwirken eines Amins der allgemeinen Formel

HN (XIII)

(worin R^ und R^ die entsprechenden Bedeutungen aufweisen) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und man arbeitet unter analogen Bedingungen, wie sie vorstehend für die Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) auf ein Derivat der allgemeinen Formel (XII) beschrieben wurden«

£. £ I 4L t Λ ^_11- 8_β11.1980

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IZ) können hergestellt v/erden nach Methoden, beschrieben von H, Bredereck und Mitarb*, Chenu Ber» J[OI₁, 41 (1968), Chenu Ber«, JhOI_-, 3058 (1968) und Chenu Ber* J_06, 3725 (1973)·

Die Cephalosporin-derivate der allgemeinen Formel (XII), worin IL einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt,,, können dargestellt werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel

(XIV)

COOR₂

£worin R₂ v/ie vorstehend definiert ist, wobei die »Stellung der Doppelbindung wie für die Verbindung der allgemeinen Forme1 (XII) definiert istJ durch Einwirken einer Säure der allgemeinen Formel ·

1 I] (XV)

N IU C-COOH

Il

Γ worin Rr- und Rr wie vorstehend definiert sind, mit der Aus« nähme des Sauerstoffatoms für Rp-J oder eines reaktiven Deri· vats dieser Säure, worauf gegebenenfalls die Schutzgruppe des Oxims abgespalten wird« Es versteht sich, daß die Säure der allgemeinen Formel (XV) in der syn-, anti-Form oder in

8.11,1980

AP C 07 D/221

(57 425/18)

der Form von deren Gemischen jeweils zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) in der syn-, anti-Form oder in der Form von deren Gemischen führt.

Im allgemeinen bewirkt man die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel (XV), deren saure Funktion frei ist_? mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XIV) in einem organischen Lösungsmittel, v/ie Dimethylformamid, Acetonitril^ Oetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids (beispielsweise Dicyclohexylcarbcdiimid), NN¹-Carbonyldiimidazol oder 2~Äthoxy-1~äthoxycarbonyl-1_y2~dihydrochinolin, bei einer Temperatur von -20 bis 40 C.

Verwendet man ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel (XV), so ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel

-C-COOZ (XVI)

μΛ/OR,-

einzusetzen ([[worin R,- und Rg wie vorstehend definiert sind, Z einen Succinimido-, 1-Benzotriazolyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-4-Dinitrophenyl-, Pentachlorphenyl- oder Phthalimidorest darstelltjj oder ein Säurehalogenid, beispielsweise das Säurechlorid einzusetzen«

Setzt man ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid ein (die in situ hergestellt werden können), so be-

« « ι <c / <£ ^₁₃_ 8,11 «1930

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wirkt man die Kondensation in einem inerten organischen " Lösungsmittel, wie einem Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (wie z· B© Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder einem Keton (beispielsweise Aceton), sowie Gemischen der vorstehenden Lösungs«, mittel [.in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie eines Epoxids (beispielsweise Propylenoxid) oder mit einer organischen stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin, Dimethylaminopyridin_s N~Methylmorpholin oder eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin)] oder in einem wäßrig-organischen Milieu in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, und man arbeitet bei einer Temperatur von -40 bis +40 ⁰C*

Setzt man einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel (XVI) ein, so arbeitet man im allgemeinen in Anwesenheit eines Trialkylamins (beispielsweise Triäthylamin) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0 bis 40 ⁰C,

Die Cephalosporin-derivate der allgemeinen Formel (XII) und (XIV), worin Rp ^ei^nen Rest der allgemeinen Formel (V) darßtellt, können durch Verestern der entsprechenden Säure nach Öeder an sich bekannten Verfahrensweise zur Herstellung eines Esters ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, erhalten werden*

Im allgemeinen läßt man ein Alkalisalz oder ein tertiäres Aminsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel

-H-

8· 11.1980 AP C 07 D/221 (57 425/18)

272

0=

(XVII)

COOH

worin R- wie vorstehend definiert ist, oder

(XVIII)

COOH

fworin die Stellung der Doppelbindung v/ie für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII) und (XIV) definiert ist, und gegebenenfalls die Aminfunktion des Restes R₁ geschützt istj auf ein Halogenid der allgemeinen Formel (XIX)

X-CH-OCOR

10

worin Rg und R^₀ wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom ist, in einem inerten Lösungsmittel, v/ie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0 bis 30 C, einwirken*

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) können hergestellt werden nach der in der DE-PS 23 50 230 beschriebenen Verfahrensweise«

Die Einführung der Schutzgruppen R* und/oder Rp der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)_s worin R₁ und R wie

a a « a * «. ^₁₅„ 8*11.1980

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vorstehend unter (a) definiert sind [ausgenoramen die Bedeutung eines Restes der allgemeinen Formel (II) für R₁ und eines Restes der allgemeinen Formel (V) für R₂J und Verbindungen der allgemeinen Formel (ZIV), worin Rp wie vorstehend unter (a) definiert sind mit der Ausnahme des Restes der allgemeinen Formel (V) kann mit einem Cephalosporin der allgemeinen Formel (XIV), (XVII) bzw«, (XVIII) erfolgen unter Anwendung der in den folgenden Referenzen beschriebenen Methoden:

- Wenn R- ein Tritylrest ist: In Analogie zur Verfahrensweise, beschrieben von J*C. Sheehan et al«, J₉ Amer« Chem* Soe* 8£, 2983 (1962),

- wenn R₁ ein Formylrest ist: Mach J„C. Sheehan et al«,, J* Amer, Chein, Soc. 80, 1156 (1958),

wenn R^ Acetyl, Choracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder Benzoyl ist: Nach E« H· Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac₆ Press (1972),

wenn R- ein t-Butoxycarbonylrest ist: Nach L· Moroder et al., Hoppe Seyler's Z·' Physio 1· Chem* 251» ¹⁶51 (1976),

wenn R^ 2,2,2-Trichlor-1,1-äthoxycarbonyl ist: Nach J» Ugi et al«, Angew. Chem· Int. Ed_e Engl. HlSl, 361 (1978),

R₁ 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chlor-1,1 -dime thyläthoxycarbonyl, 2-C'yano-1,1-dimethyläthoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyläthoxycarbonylj Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3₅4~Dimethoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl ist: Durch Ein

22 1272 -16- 8*11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

wirken eines Chlorformiats in wäßrig-organischem Milieu in Anwesenheit eines Alkalibicarbonats oder nach der BS-PS 788 885,

wenn R- Diphenylmethoxycarbonyl ist: Durch Einwirken des entsprechenden Azidoformiats in wäßrig-organischem Milieu in Anv/esenheit eines Alkalibicarbonats_?

wenn R- 2~(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl. ist: In Analogie zu der Methode, beschrieben in HeIv. Chinu Acta, £1, 924 (1968),

wenn R- 8-Chinolyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl ist: Durch Einwirken des entsprechenden Garbonats in wäßrigorganischem basischen Milieu,

wenn R₁ o~Nitrophenylthio oder p-Hitrophenylthio ist: In Analogie zur Methode von L_e Zervas et al«, J. Amer* Chem® Soc_e 8Jj_x 3660 (1963),

wenn R-KIl ersetzt ist durch Dimethylaminomethylenimino: In Analogie zur Methode, beschrieben von J»P* Pitt, Je Org« 42(15), 2639 (1977),

wenn R-ΙΊΗ ersetzt ist durch 4-lTitrobenzylidenimino oder 3,4-Dimethozybenzylidenimino: Nach der Methode, beschrieben von R.A* Sirestone, Tetrahedron Letters, 375 (1972),

wenn Rp Methoxymethyl ist? !lach S«, Seki et al_ep tetrahedron Lettersj ^ ²^¹5 (1977),

wenn Rp t»Butyl ist: Uach R₀ J₆ Stedman, J« Med. Chem_e 1, 444 (1966),

^Ä .' *" -17- 8.11.1980

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- wenn Rg Benzhydryl ist: Nach der liL-Patentanmeldung 73 03 263 - .

- wenn R2 p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl ist: Nach R» R* Chauvette et al*, J. 0rg_e Chem* 38(17), 2994 (1973)·

Die Cephalosporin-derivate der allgemeinen Formel (XII), worin R- und Rp 'wie vorstehend unter (b) definiert sind, können hergestellt werden durch Acylierung eines 7-Amino-cephalosporins der allgemeinen Formel (XIV) nach den in der US-PS 4 065 620 beschriebenen Verfahren«

Die Säuren der allgemeinen Formel (XV), worin R^ Wasserstoff oder Alkyl ist, können nach der in der BE-PS 850 662 beschriebenen Methode hergestellt werden*

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV), worin R₅ ein Yinylrest ist, können hergestellt werden nach der in der BB-PS 869 079 beschriebenen Methode,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV), worin R₁- ein Cyanomethylrest ist, können hergestellt v/erden nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 2 812 625.

Die Säuren der allgemeinen Formel (XV), worin R;- eine Schutzgruppe ist, können hergestellt werden durch Schutz des Oxims einer derartigen Säure, v/orin R₁- Y/asserstoff ist, nach jeder bekannten bzw» üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht veränderte Der Schutz erfolgt insbesondere durch . Trityl- oder Tetrahydropyrany!gruppen, die durch Acidolyse entfernt werden können_? beispielsweise mit Trifluoressigsäure, Ameisensäure (wäßrig oder nicht) oder p-Toluolsulfon»

« .1 * / Λ. «18- 8.11.1980

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säure« Der Schutz kann auch durch die 2-Methoxy~2~propyl-* gruppe bewirkt werden^ die entfernt werden kann durch Anwendung der in der BE-PS 875 379 beschriebenen Verfahrensweise*

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden als Zwischenprodukte für die Herstellung der 3-Thioviny!-cephalosporine der allgemeinen Formel

'—-IT

O= H ^«,_CH=:CH~SR

COOR⁰

verwendet, v/orin

das Symbol R ausgewählt ist aus folgenden Bedeutungen;

1) Alkyl, L-2-Amino-2-carboxyäthyl oder Phenyl,

2) 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, die gegebenenfalls N-oxydiert sind,

3). 2-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl substituiert in 6-Stellung (mittels eines Alkyl-, Methoxy-, Amino- oder Acylaminorestes) und gegebenenfalls N-oxydiert oder Tetrazolo [4,5-bJ pyridazin-6~yl_f

4) 5,6-Dioxo«»1,4*5»6-tetrahydro-1,2_f4-triazin-3-ylj substituiert in 4-Stellung, 1»3»4-Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3»4"triazol-5-yl» die in 1-Stellung substituiert sind,

_& &. «. __Λ^ 8.11,19SO

AP C 07 D/221 272 (57 4.25/1.8

a) durch einen AlkyIrest rait-1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Ponayl-, Carbamoyl~₉ Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Thiasolidinyl-rest,

b) durch einen Allyl-, 2,3~Dihydroxy~propyl-_s 1_>3~Dihydroxy~ 2-propyl- oder 2-Pormyl-2-2iydroxyäthyl-, 3-Pormyloxy~2-> hydroxy-propyl-, 2,3-Bisformyloxy-propyl oder 1,3-Bisfonnyioxy-2-propylrest«

c) durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen* substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acj^loxy, (dessen Acylteil substituiert sein kann durch einen Amino-, Alkylemino« oder Dialkylaminorest), Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, iijninOj Alkylamino, Dialkylamino, SuIfamino, Alkylsulfonylamino, Sulfamoylajnino, Acylamino, (dessen Acylteil gegebenenfalls substituiert ist durch Hydrosry^ Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, Alkylureido, Dialkylureido,

d) durch einen Rest entsprechend einer der allgemeinen

-alk-C (XXI a)

oder -CH₂-CHOH-CH^ (XXI b)

OH

oder -alk-CH

8.11.1980

AP C 07 D/221 272

(57 425/18)

worin alk ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X⁰^ und Y⁰^ gleich sind und Sauerstoff oder Schwefelatome darstellen und R⁰^ einen Alkylrest "bedeutet, oder worin "^gleich oder verschieden sind und Sauerstoffatome

und Schwefelatome darstellen und die Reste R miteinander einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, und R ein Wasserstoffatom₈ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

e) durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino~ oder Hydroxyiminorest_f

5) 1,4-"Dialkyl-5»6-dioxo-1,4»5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin« 3~yl» 1-Alkyl-5»6-dioxo-1,4*5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin- -3-yl-2-alkyl, 5,6-Dioxo-1,2,5,6~tetrahydro-1,2,4-triazin- ' 3-yl,

6) 1_f3»4-Triazol-5-yl» 1,2,3-Triazol~5~yl, oder 1-Alkyl-1,2, 4™triazol-5-yl unsubstituiert oder substituiert in 3-Stellung durch Alkyloxycarbonyl,

7) a) 1,3»4~Thiadiazol-5^<"yl unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl«-, Trifluormethyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkylthiorest, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Alky!aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Acylamino oder Acylaminoalkyl,

b) 1,2,4-Thiadiaaol-»5~yli substituiert durch einen Alkyl- oder Alkyloxyrestj

4L & 1 £. ί £ „21- 8.11*1980

AP 0 07 D/221 272 (57 425/18)

8) a) 1₈3,4-Oxadiaaol-5~yli unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino!alkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl-aminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

b) 2-0xazolyl oder 4~Alkyl-2-oxazolylrest_s

9) 5-Tetrazolyl, unsubstituiert oder substituiert in 1-Stellung durch

a) einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert durch Alkyloxy, SuIfο, Cs-rboxy, Pormyl oder Sulfarnoyl,

b) einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Carboxyalkylamino, Sulfamoylamino, SuIfamino, Ureido, Alkylureido, oder Dialkylureido,

c) einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxyimino oder Alkyloxyimino,

d) einen Phenyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 1,3-Dihydroxy-2-propyl-2~Formyl~2-hydroxyäthyl-, 3-Formyloxy-2-hydroxypropyl-; 2,3-Bis-formyloxy-propyl- oder 1,3-Bis-formyloxy-2~propyl-rest oder

e) einen Rest der allgemeinen Formel (XXI) a), worin R ein Wasserstoffatom ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel (XXI) b), wobei das Symbol R⁰- einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, worin R,- Wasserstoff, Alkyl, Vinyl oder Cyanomethyl ist und Rg ein Wasserstoff-

£.£. 14 f Λ „₂2- 8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

atom darstellt mid das Symbol R°o ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel (V) darstellt, oder worin

ß) das Symbol R einen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet, das Symbol R⁰- wie R^ vorstehend unter b) definiert ist oder ein Azidoacetyl-, Cyanoacetyl-rest oder einen Rest der allgemeinen Formel (VI) darstellt, worin Ar Phenyl, substituiert Γdurch die Fluormethyl-, Cyano- oder Uitroreste, von denen mindestens einer in meta- oder paraStellung substituiert istj _t oder ein Rest der allgemeinen Formel (VIII), Γ worin. Ar wie vorstehend definiert ist und B Amino, Azido, Cyano oder Carbamoyl istJ oder ein 2-(3-Sydnon)-alkanoylrest (dessen Alkanoylteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthält) oder ein Rest der allgemeinen Formel (XXII)

(XXII)

worin η die Bedeutung von 0 oder 2 ist und das Symbol R°2 wie Ro vorstehend unter b) definiert ist, oder ein Y/asserstoffatom darstellt«

Es verstelt sich, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) der Substituent in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist und, falls R⁰- ein Rest der allgemeinen Formel (II) ist, dieser in den syn- oder anti-Formen vorliegen kann* Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) liegen auch als Gemische dieser Isomeren vor·

4*1«/«. „23- 8,11,1380

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) können erhalten werden aus Verbindungen der Formel (I), wobei man wie folgt arbeitet ϊ

Die Verbindungen der allgemeinen Formel

(XXIII. a)

'--" CH-CHO

0=

COOR₂

jjrorin R^ und R₂ wie vorstehend definiert sind und die in der 3-(2-0xoäthyl)-2-bicycloocten- oder 3-Oxoäthyliden~bicyclooc«- tanform vorliegenJ werden hergestellt durch Hydrolyse in saurem Milieu von einem Enamin der allgemeinen Formel (I) oder dem Gemisch seiner Isomeren«

Vorzugsweise hydrolysiert man ein Enamin" der allgemeinen Formel (I); worin R-, und R, einen Methylrest "darstellen»

Man arbeitet im allgemeinen in einer organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure) oder anorganischen Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure), in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, in wäßrigem oder organischem Milieu, bei einer Temperatur von «20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, worauf man gegebenenfalls mit einer anorganischen Base (Alkalibicarbonat) oder organischen Base (tertiäres Amin oder Pyridin) behandelt«

22 127 2 -24- 8.11.1980

AP C 07 D/221 . (57 425/18)

Wenn man in organischem Milieu arbeitet, so führt man die Hydrolyse durch durch Zusatz von Wasser zu dem Reaktionsgemisch» .

Wenn man in Anwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet, ist es nicht notwendig, daß das Lösungsmittel mit der wäßrig-sauren Phase mischbar ist· Der Kontakt wird dann durch kräftiges Rühren erzielte

Unter den verwendbaren Lösungsmitteln können chlorierte Lösungsmittel, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder die Alkohole genannt werden_e

Es ist nicht absolut notwendig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) zu reinigen, um diese Reaktion durchzuführen:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel

0=

(XXIII b)

-IT .

COC

CII-CHO

OOR₂

worin R* und Rp wie vorstehend definiert sind und die in der 3~(2~0xoäthyl)-2~bicyclooctenform oder 3-Qxoäthylidenbicyc™ looctanform vorliegen, können erhalten werden durch Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII a) unter Anwendung der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode»

-25« 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel

R'- -MH-

(XXIV)

CH « CH COOR ·

worin R'^ wie vorstehend für R^ definiert ist und R*« die. Ro entsprechende Definition aufweist oder Wasserstoff darstellt oder worin R'« ein Rest der allgemeinen Formel (II) ist, worin Rg Wasserstoff ist und R'p wie R₀ unter a) definiert ist, oder Wasserstoff darstellt, wobei, falls η = O die Verbindung in der 2- oder 3~Bicyclooctenform vorliegt und, •alls η = 1 die Verbindung in der 2-Bicyclooctenform vorliegt, äer Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist und das Symbol R-,- einen Rest der allgemeinen Formel

R»₁₅ - SO₂ O - - (XXV)

oder R"₁₅ -COO- (XXVI)

worin R'-jtr einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-rest oder einen Phenylrestj unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Alkyl- oder Nitrorest darstellt und R^u-j5 wie für R^ definiert ist, oder einen Acyl-

£ I <£ ί d. ^2^ 8.11,1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

methyl-, 2»Acyläthyl~, 2-Acylpropyl-, Alkylo^caxbonylmethyl-, 2-Alkylo2:ycarbonyläthyl~ oder 2-Alkyloxycarbonylpropylrest bedeutet können hergestellt werden durch ein Einwirken einer aktivierten Form einer Säure R'-r-SO^H oder R"_1C- COOH des

15 3 15

(R^₁₅ SOg)₂O (XXVII)

R^ ₅ SO₂HaI (XXVIII)

(R".,₅ CO)₂O (XXIX)

R"₁₅ CO Hal (XXX)

Γ wobei in diesen Formeln R'-ic und R"-_r wie vorstehend definiert sind und Hai ein Halogenatom darstelltj auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII a) oder (XXIII b) oder auf ein Gemisch ihrer Isomeren, worauf gegebenenfalls die Reduktion des erhaltenen Sulfoxids folgt und gegebenenfalls Schutzgruppen von der Aminfunktion des Restes der allgemeinen Formel (II) und/oder gegebenenfalls von der sauren Funktion abgespalten werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) erhalten will, in der die Amin- und/oder Säurefunktionen frei sind«,

Es versteht sich, daß, wenn R- ein Rest der allgemeinen Formel (II) worin Rj- ein Wasserstoffatom darstellt, ist, es notwendig ist, daß das Oxim geschützt wird» Der Schutz, und die Entfernung erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden«

-27- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/Ί8)

Man arbeitet im allgemeinen in Anwesenheit einer tertiären Base des Typs

^"^Y1 .

(XXXI)

Z₁

worin X*, Y- und Z. Alkyl- oder Phenylreste darstellen und gegebenenfalls zwei davon einen Cyclus mit dem Stickstoffatom bilden_s an das sie gebunden sind (beispielsweise in Gegenwart von Triäthylamin oder von liU-Dimethylanilin), in einem organischen chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid), in einem Ester (beispielsweise Äthylacetat),, einem Äther (beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran), in. einem Amid (beispielsweise Dimethylacetamid_s Dimethylformamid) in Acetonitril oder N-Methylpyrrolido'n, oder direkt in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, oder arbeitet man in einem wäßrig-organischen Medium in Anwesenheit eines alkali-» sehen Kondensationsmittels (z· B« Akalibicarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) bei einer Temperatur von -78 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches»

Gegebenenfalls führt man die Reaktion unter Stickstoff durch«

Es ist nicht unbedingt notwendig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXIII) a) und (XXIII) b) zu reinigen» lim diese Reaktion durchzuführen «>

Die Reduktion des S-Oxids kann unter den in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Bedingungen durchgeführt v/erden»

Gegebenenfalls können die Entfernung der Schutzgruppen der Aminfunktion des Restes der allgemeinen Ponnel (II) und der

^{& &} ^ -28- 8.11*1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

Säurefunktion gleichzeitig oder nacheinander durchgeführt werden*

Als Beispiele seien aufgeführtϊ 1« Die Entfernung der Aminschutzgruppen erfolgt

- Y/enn es sich um einen t-Butoxycarbonyl-, Trityl-, p-

Methoxybenzylozycarbonyl- oder Formylrest handelt? Durch Behandeln in saurem Milieu«, Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäurej wobei man bei einer Temperatur von 0 bis 20 ⁰C arbeitet_f oder verwendet man wasserfreie und wäßrige Ameisensäure oder auch p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure in Aceton oder Acetonitril bei einer Temperatur von 20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches_o Unter diesen Bedingungen kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form des Trifluoracetats, des Solvats mit Ameisensäure, des Dirnethylsulfonats oder des p-Tοluolsulfonate erhalten werden, aus der man dann die Aminfunktion nach jeder an sich bekannten Methode zur Erzielung eines Amins aus einem seiner Salze, ohne den Rest des· Moleküls anzugreifen, freisetzen kann. Man arbeitet insbesondere durch Kontakt mit einem Ionenaustauscherharz oder durch Einwirken einer organigehen Base«

«- wenn es sich um einen 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder p-Kitrobenzyloxycarbonylrest handelt: Durch Reduktion (insbesondere Behandeln mit Zink in Essigsäure),

- wenn es sich um einen Chloracetyl- oder Trichloracetylrest handelt? Durch Anwendung der in der PR-PS 2 243 199 beschriebenen Verfahrensweise,

221^/^ -29- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (.57 425/18)

·» wenn es sich um einen .Benzyl-, . Dibenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest handelt: Durch katalytisehe Hydrierungj

- wenn es sich um einen Trifluoracetylrest handelt: Durch Behandeln in basischem Milieu«

2# Die Entfernung der Schutzgruppen des Carbcocyrestes erfolgt:

- wenn es sich um eine t-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Benzhydry!gruppe handelt: Durch Behandeln in saurem Milieu unter den vorstehend zur Entfernung der Tritylschutzgruppe von der Aminogruppe beschriebenen Bedingungen· Im Falle des Benzhydrylrestea kann man in Anwesenheit von Anisol arbeiten_e

- wenn es sich um eine Methoxymethy!gruppe handelt: Durch Behandeln in verdünntem sauren Medium«

v/enn es sich um eine p-Iiitrobenzylgruppe handelt: Durch Reduktion (insbesondere mit Zink in Essigsäure oder Hydrogenolyse). .

Es ist auch möglich, die Verbindung der allgemeinen Formel

R¹¹- MH -

0 =

ii

(XXXII) H = 'COOR''

herzustellen £ £worin R₁ ρ- und η wie vorstehend definiert sindj,

22 1272 „30- 8.11.

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

wobei, falls η = 0 die Verbindung in der 2- oder 3-Bicyclooc~ tenforra vorliegt und,

falls η = 1 die Verbindung in der 2~Bicyclooctenfonn vorliegt,

der Substituent an dem Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctans die E- oder Z-Stereoisomerie einnimmt, und R"- darsteiltt

a-) einen Rest der allgemeinen Formel II, Lworin Rg wie vorstehend unter a) definiert ist oder ein Y/asserstoffatom darstelltj, oder

"b-) einen Azidoacetyl-, Cyanoacetylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel (VI), worin Ar Phenyl substituiert [_durch Srifluormethyl», Cyano- oder Nitroreste, von denen mindestens einer sich in meta- oder para-Stellung befindetj ist oder einen Rest der allgemeinen Formel (VIII) [,wo-rin Ar wie vorstehend definiert ist und B Amino, Azido, Cyano oder Carbamoyl bedeutet] oder einen 2-(3-Sydnon)-alkanoylrest (dessen Alkanoylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) oder einen Rest der allgemeinen Formel (XXII) darstellt

und R"p die R2 oder R°p entsprechenden Definitionen einnimmt, wobei man in folgender Weise arbeitet:

Man stellt ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

(XXXIII) CH = CH - R₁₅

COOR¹'

22 12 72 -31- 8*11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

her [worin R"2> R-i- und η wie vorstehend definiert sind und die Stellung der Doppelbindung sowie die Konfiguration des Substituenten in 3~Stellung wie für die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIY) definiert sindj durch Eliminieren des Restes R'- oder gegebenenfalls gleichzeitiges Eliminieren der Reste R¹- <und R^!g einer Verbindung der allgemeinen . Formel (XXIV) £worin R¹- wie R- vorstehend unter a) mit der Ausnahme eines Restes der allgemeinen Formel (II) definiert ist oder einen 5-Amino-adipoylrest bedeutet, dessen Amin* und Säurefunktionen geschützt sind, oder Reste der allgemeinen Formel (VI) oder( VII) wie für R₁ unter b) definiert

und R¹O die entsprechenden Definitionen aufweist J «

Die Eliminierung der Schutzgruppe R¹- erfolgt nach jeder be~ kannten bzw· üblichen Methode zur Freisetzung einer Aminfunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen*

Als Beispiele können folgende Methoden genannt v/erden:

- wenn R¹^ Trityl, Benzhydryl, Trichloacetyl, Chloracetyl, t~Butoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl,. p-Methozybenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl dar~ stellt: Nach den vorstehend für die Freisetzung des Amino« restes aus der Verbindung der Formel (XXIV) beschriebenen Methoden,

- wenn R'., Formyl, 2«Chlor-1,1-dimethyläthozycarbonyl, 2-Cyano-1, i-dimethyläthoxycarbonyl, 3j5~Diinethoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-(4~Biphenylyl)-iso~ propyloxycarbonyl, Vinyloxj'Oarbonyl, Ally loxyc ar bony I, 8-Chinolyloxycarbonyli, o-Nitrophenylthio, p-Hitrophenylthio

^{8 Ä r} * «32- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

darstellt und, wenn R¹ ..EH- ersetzt ist durch Dimethylamino-Hiethylenimino, 3»4-Dimethoxybenzylidenimino oder 4-Nitrobenzylidenimino: Durch Hydrolyse in saurem Milieu,

- wenn R'-j 2,2_S2-Trichloräthyl oder 2,2,2-Trichlor~1,1-dimethyläthoxycarbonyl darstellt: Durch Behandeln mit Zink in Essigsäurej

- wenn R^f- Acetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder geschütztes 5-Aminoadipoyl bedeutet: Nach der in der BE-PS 758 800 beschriebenen Methode,

-wenn R¹- Trimethylsilyläthozycarbonyl darstellt: Nach der Methode beschrieben von H₉ Gerlach, Helv« Chinu Acta 60» (8)_f 3039 (1977),

« wenn R^f- p~Hitrobenzyloxycarbonyl darstellt: Durch Hydrogenolyse in Anwesenheit von Palladium«,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXII) werden schließlich hergestellt durch Einwirken einer Säure, dargestellt durch die allgemeine Formel

R¹^OH (XXXIV)

worin R"., wie vorstehend definiert ist oder durch Einwirken eines reaktiven Verivats dieser Säure auf 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XXXIII) oder gegebenenfalls auf ein Gemisch der Isomeren dieser Verbindung, worauf gegebenenfalls die Reduktion des erhaltenen Oxids folgt und anschließend gegebenenfalls die Eliminierung von Schutzgruppen.

Ah Big B tCS V «w

-33» 8.11,1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Man arbeitet in einer Analogie zur Methode, die vorstehend beschrieben wurde zur Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) und (XV) oder nach den in der US-PS 4 065.62O beschriebenen Methoden«

Gegebenenfalls können die Reduktion des Oxids sowie die Eliminierung von Schutzgruppen von der Aminfunlition und der sauren Funktion unter den Bedingungen durchgeführt werden* die beschrieben wurden zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV).

I· Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX)f worin R keinen Substituenten der allgemeinen Formel (XXI) c) enthält, können hergestellt,werden durch Einwirken eines Thiols der allgemeinen Formel

R-SH (XXXV)

(oder eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze,) worin R, das wie vorstehend unter OC oder in ß mit der Ausnahme des Gehalts eines Substituenten der allgemeinen Formel (XXI) c) definiert ist, gegebenenfalls geschützt ist, auf ein Cephalosporin-derivat (oder ein Gemisch der Isomeren) der allgemeinen Formel /0\

If)»

- R"«.j-NH-. r—f^SV (XXXVI)

⁰⁼ ^iLJL CH = CH - R₁₅ COOR"»

a & m. - -34- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

η und R^ wie vorstehend definiert sind, R"¹- wie R"- definiert ist oder die vorstehend wie für R- unter b) angegebenen Definitionen aufweist und R^tft2 die Definition entsprechend R"p oder Rp hat 7 , worauf man das erhaltene SuIfoxid (wenn η = 1) reduziert und anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet«

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) erhalten,, worin R einen Pormyl- oder Acylalkylrest enthält, so setzt man ein Thiol der allgemeinen Formel (XXXV), worin R geschützt ist im Acetalzustand (wie für die allgemeine Formel XXI) a) und (XXI) b) definiert), ein.

Bs versteht sich, daß, wenn der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel (XXXV) dazu geeignet ist, in die Reaktion einzugreifen, es bevorzugt ist, diese Gruppe zu schützen, nach jeder an sich bekannten bzw« üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert«

Wenn es sich um eine Amino- oder Alkylaminogruppe handelt, so erfolgt der Schutz mit einem Rest wie dem vorstehend definierten Rg β

Wenn es sich um eine Carboxylgruppe handelt, so erfolgt der Schutz mit Hethoxymethyl-, t-Butyl-, Benzhydryl-, p-Hitrobenzyl« oder p-Methoxybenzylrest«

Wenn es sich um Hydroxygruppen handelt, so erfolgt der Schutz mit Trityl«, Tetrahydropyranyl-, 2~Methoxy~2-propylresten oder, falls es sich um 2,3-Dihydroxypropyl- oder 1,3-Dihydroxy~2~propylreste handelt, im Zustand des cyclischen Acetals in der Form von 2,2-Dimethyl-4~dioxolanyl-inethyl-

8.11.1980

AP C 07 D/221 272

(57 425/18)

oder 2,2~Dimethyl-5-ⁱdioxanylresten«

Es. verstellt sich übrigens,' daß, wenn der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel (XXX?) einen Hydroxy-', SuI-fo-,'Sulfinyl- oder Sulfonylrest trägt, es bevorzugt ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVI) einzusetzen worin η = 0_β

Es versteht sich auch, daß, wenn in der allgemeinen Formel (XXXVI) der Rest E·¹^ einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, worin R^ ein Wasserstoffatom ist, es bevorzugt ist_? das Oxim unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen zu schützen«

Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXV) und (XXXVI) erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, wie eines Pyridins oder einer organischen tertiären Base der allgemeinen Formel (XXXI)« Man verwendet beispielsweise Diisopropyläthylamin oder Diäthylphenylamin_β

Wenn man ein Thiolsalz der allgemeinen Formel (XXXV) verwendet, so ist es nicht notwendig, in Anwesenheit einer organischen Base, wie vorstehend definiert, zu arbeiten«

Man arbeitet vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril oder einem Gemisch der vorstehenden Lösungsmittel«

Es ist auch möglich, in Anwesenheit von Alkalibicarbonaten in einem Lösungsmittel, wie vorstehend definiert, zu arbeiten, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser» Man arbeitet bei einer Temperatur von »20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des

.8,11.1980 AP C 07 D/221 (57 425/18)

Reaktionsgemisches, wobei die gewählte Temperatur mit dem verwendeten Thiol variieren kann« In gleicher Weise kann, je nach dem verwendeten Thiol, die Reaktionszeit von 5 Minuten bis 48 Stunden variieren* ·

Gegebenenfalls arbeitet man ohne Stickstoff«

Vorzugsweise setzt man, wenn man ein 3-Bicycloocten der allgemeinen Formel (XXXVI), worin R"'- einen Rest der allgemeinen Pormel (II) darstellt, ein derartiges Produkt ein, in dem R¹¹¹P von Wasserstoff unterschiedlich ist«

Die Reduktion des Oxids und die Eliminierung der Schutzgruppen des Amins, der Säure oder des Qxiins erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden»

Die Abspaltung der Schutzgruppen von den Hydroxygruppen erfolgt unter den vorstehend für die Schutzgruppen des Oxims beschriebenen Bedingungen, d· h»:

- durch Acidolyse, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, wäßriger oder nicht-wäßriger Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure, wenn es sich um den Trityl-, Tetrahydropyranyl-, 2,2-Dimethyl-4-dioxolanyl~methyl- oder 2,2-Dimethyl-5-dioxanylrest handelte Wenn man wäßrige oder nicht-wäßrige Ameisensäure verwendet, so kann die Freisetzung der als cyclische? Acetal geschützten Hydroxylgruppen zumindest teilweise zu entsprechenden Ameisensäuremono- oder -diestern führen, die gegebenenfalls chromatographisch getrennt werden«

«· nach der in der BE-PS 875 379 beschriebenen Methode, wenn es sich um den 2-Methoxy~2-propylrest handelte

a a « & r « „^ 8.11.1980

AP C 07 D/221. (57 425/18)

Die Entfernung der Gruppen der allgemeinen Formel (XXI) a) oder (XXI) b) (wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX), worin R einen Formyl- oder Acylalkylrest darstellt, erhalten will) erfolgt

« in Anwesenheit einer Sulfonsäure (beispielsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Acetonitril oder Aceton) ₉ gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines acetalisierbaren Reagens, wie Aceton, Glyoxylsäure _} Benzaldehyd- oder Brenztraubensäure bei einer Temperatur von : tionsgemisch.es,

Temperatur von 20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reak-

oder, falls R ein 5»6-Dioxo-1,4»5»6-tetrahydro-1»2,4-triazin-3-yl-rest ist, durch Einwirken von wäßriger Ameisensäure (die vorzugsweise weniger als 10 % Wasser enthält) entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Siliciumdioxid oder durch Umacetalisierung in Anwesenheit eines acetalisierbaren Reagens, wie vorstehend definiert«

Die Thiole der allgemeinen Formel (XXXY), die in Form ihres Tautomeren eingesetzt werden, können hergestellt werden durch Anwendung einer der folgenden Methoden, Je nach der Bedeutung des Restes Ri -

- wenn R ein 3~Pyridyl-rest ist: nach der Methode, beschrieben von H_eM. Wuest und E_eH_e Sakal, J. Am. Chern· Soc_e 73.*, 1210 (1951)

- wenn R ein 2-Oxid-3-pyridyl-rest ist: !lach der Methode, beschrieben von B. Blank et al,, J* Med. Chem, 1J£, 1065 (1974),

22 12 72 _₃₈_ 8.11.1980

AP C 07 D/221 27.2 (57 425/18)

- wenn R ein 1~0xid-4-pyridyl-rest ist: Nach der Methode, "beschrieben von R.A.Y. Jones et al., J. Chenu Soc· 2937 (1960),

- wenn R ein 3~Pyridazinylrest, substituiert durch Alkyl oder Methozy und gegebenenfalls N-oxydiert ist.: nach der Methode, "beschrieben in der BE-PS 787 635,

- wenn R ein 3-Pyridazinylrest_f substituiert durch Amino und gegebenenfalls IJ-oxydiert: !lach der Methode, beschrieben in der BE-PS 579 291,

- wenn R ein 3-Pyridazinyl-rest, substituiert durch Acylamino und gegebenenfalls M—oxydiert ist: Durch Anwendung der Methode, beschrieben von M. Kumagai und M. Bando, Nippon Kagaku, Zasshi, 8^, 995 (1963) und von T_e Horie und T, Ueda, Ghera. Pliarm. BuIl₀JJ., 114 (1963)

- wenn R ein Tetrazolo L4j5-bJ pyridazin-6-yl-rest ist: Nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 804 251 $,

- wenn R ein 5»6-Dioxo-1,4»5»6-tetrahydro-1,2,4~triazin-3-ylrest, ist, substituiert in 4-Stellung oder ein 2-Alkyloxycarbonyl-1_t3j4-triasol-5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Rest R e ausgewählt aus:

a) einem Allylrest, Alkylrest (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls selbst substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl», Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest),

& & t & r ·. __3g_ 8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

b) einem 2,3-Dihydroxypropyl- oder 1,3~Dihydroxy-2-propylrest (gegebenenfalls geschützt in Form, des.cyclischen Acetals)

c) einem Alkylrest jjnit 2 Ms 4 Kohlenstoffatomen, selbst substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Dialkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Sulfamoylamino, Acylamino (gegebenenfalls substituiert)_P Alkyloxy-

c arbony lamino, Ureido, Alkylureido, Dialkylureidoj ,

d) einem Eest der allgemeinen Pormel (XXI) a) oder (XII) b)

e) einem Hydroxy iminoalkyl« oder Alkyloxyiminoalkylrest: wobei man ein Alkyloxalat auf ein Thiosemicarbazid der allgemeinen Pormel

R f Mi CS M-NIi₀ (XXXV) a)

C.

JLL,

(worin R 0 wie vorstehend definiert ist) in Anwesenheit eines Alkalialkoholats beispielsweise Natriumäthylat-oder •"inethylat, oder Kalium-t-butylat, durch Anwendung der Methode, beschrieben von M* Pesson und M» Antoine, Bull, Soc_e Chim» Prance (1970) 1-590.

Es ist nicht absolut notwendig, das erhaltene Produkt zu reinigen_s (noch die geschützten Reste freizusetzen) um es für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pormel (XX) einzusetzen«

Das Thiosemicarbazid der allgemeinen Pormel (XXXV) a) kann hergestellt v/erden nach einer der Methoden, beschrieben von Κ_βΑ_β Jonsen et al«, Acta Chem* Scand» .22, 1 (1968) oder durch Anwendung der Methode, beschrieben von Y· Kazarov und J»Y_e

-40- 8.1-1.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

Potovskii, Doklady Acad. ffauk. SSSR J^, 824 (1966) wobei sich es versteht, daß, wenn R $ einen Aminorest enthält, letzterer geschützt ist.

Der Schutz des Aminorestes und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen· Man verwendet insbesondere die t-Butoxycarbonylgruppe, die durch saure Hydrolyse eliminiert wird·

- Wenn R ein 1,3»4-Triazol-5~yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Alkyl-, Allyl- oder Alkyloxyalkylrest, durch einen Alkylrest (1 bis 4 Kohlenstoffatome), der selbst substituiert ist wie vorstehend unter a) definiert (mit Ausnahme eines 2-Thiazolidinyl-rests), ist_$ durch einen Rest, wie vorstehend unter c) definiert, oder durch einen Alkyloxyiminoalkylrest: durch Anwendung einer der Methoden, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc· Chinu Prance 1590 (1970):

- wenn R ein 1,3»4-Triazol«5-yl-rest substituiert in 1-Stellung durch 2-Thiazolidinyl-alkyl oder Hydroxyiminoalkyl ist:

durch Einwirken von Cysteamin oder Hydroxylamin auf ein 1-Dialkyloxyalkyl-5-mercapto-1,3»4-tr'iazol, das erhalten werden kann nach der Methode, beschrieben von M. Kanaoka, J. Pharm* SoCe Japan, 25.» 1149 (1955), ausgehend von einem 4-Dialkyloxyalky!thiosemicarbazide

- wenn R ein 1,3,4^Triazol~5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch 2,3-Dihydroxypropyl oder 1,3-Dihydroxy~2-propyl (die gegebenenfalls in Porm des cyclischen Acetals

d d I 4L f £ -41- -8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

geschützt sind) ist oder einen Rest der allgemeinen Formel (XXI) a) oder (XXI) b) darstellt:

durch Anwendung der Methode, beschrieben von M. Kanaoka J.Pharm. Soc, Japan £5, 1149 (1955)·

- wenn R ein 5»6-Dioxo~1,4*5j6-tetrahydro-1_s2,4-triazin^!-3-yl~ rest, substituiert in 4-Stellung oder ein 2-Alkyloxycarbonyl» "ί »3>4-triazol-5-yl-rest oder 1,3»4-Triazol-5*-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind, durch Acyloxyalkyl (gegebenenfalls substituiert): Durch Acylierung von 5>6-Dioxo-4-hydroxyalkyl-3-mercapto-1 ,4»5»6-tetrahydro~1,2,4-triazin, 2-Alkyloxycarbonyl-1-hydroxyalkyl-5~niercapto-1,3»4-triazol bzw« 1~ Hydroxyalkyl-5~mercapto-1,3»4-triazol, von denen der Mercaptorest vorher geschützt wurde (beispielsweise gemäß CG· Kruse et al*, Tete Lett« 1725 (1976), nach-jeglicher bekannten bzw* üblichen Methode zur Acylierung eines Alkohols, ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen und anschließende Freisetzung der Mercaptogruppe in saurem Milieu©

- wenn R ein 5»6-Dioxo-1 ^»Siß-tetrahydro-i,2,4-triazin-3~yl rest» substituiert in 4-Stellung oder ein 2-Alkyloxycarboiiyl 1»3»4~triazol-5-yl~ oder 1,3»4~Triazol-5-yl~rest, die in 1-Stellung substituiert sind, durch Aminoalkyl oder Alkylamino alkyl ist:

Durch Freisetzen der Aminfunktion der entsprechenden Verbindung, gegebenenfalls geschützt durch eine te-Butoxycarbon ylgruppe«,

-•wenn R ein 5»6-Dioxo~1,4»5y6~tetrahydro-1,2,4~triazin-3~yl rest, substituiert in der 4-Stellung, ein 2-Alkyloxycarbonyl 1,3,4«triazol-5~yl- oder 1,3»4-Triazol~5~yl-rest, in der 1-Stellung durch Suifaminoalkyl substituiert sind:

-42- 8.11.1980 : AP C 07 D/221

(57 425/18)

Ausgehend von einer entsprechenden Verbindung, substituiert durch einen t-Butoxycarbonylaininoalkylrest _f. in Analogie zu der Methode, beschrieben in der BE-PS 847 237·

- wenn R ein 1,4-Dialkyl-1,4,5>6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl~ oder ein Alkyl»5,6-dioxo-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl-rest ist:

Nach der in der BE-pS 830 455 beschriebenen Methode»

- wenn R ein 2-Alkyl-5_f6-dioxo-1,2,5*6-tetrahydro~1,2,4-triazin~3~yl oder ein 1-Alkyl-3-alkyloxycarbonyl-1,2,4-•triazol-5-yl-rest ist t

Mach der Methode, beschrieben von M· Pesson und M· Antoine, C*R· Acad. Sci_e, Ser C·, 267 25, 1726 (1968).

- wenn R ein 1,2,3-Tria2;ol-5-yl-rest ist:

Uach der Kethode, besciirieben in der PR-Patentanmeldung 2 215

- wenn R ein 1,3,4~Triazol-5~-yl-rest ist:

Nach der Methode, beschrieben von M_e Kanaoka, J. Pharm_e Soc_e IS» ¹H9 (1955).

- wenn R ein 1,3»4-Thiadiazol~5-yl~rest, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylaraino oder Acylamino ist: Nach den Methoden, beschrieben in der BE-PS 830 821_β

« wenn R ein 1,3»4-Thiadiazol~5-yl~3?est, substituiert durch Hydroxy, Alkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkyl-

aminoalkyl:

Nach der Methode,' beschrieben in der DE-OS 24 46 254.

d d S d / d -43- 8.11,1930

APC 07 D/221 272 ₅ · (57 425/18)

~ wenn R ein 1,3>4~'TMadiazol~5»yl-rest_t substituiert durch

einen Carboxyalakylrest ist:

Durch Anwendung der Methode, beschrieben in der DE-OS

19 53 861 . -.

- wenn R ein 1 , 3_i4-I'hiadiazol~5-yl-rest, substituiert durch einen I'rifluormethylrest:

Nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 21 62 575·

~ wenn R ein 1,3»4~Thiadiazol-5-yl~rest, substituiert durch einen Carboxyrest ist:

Nach der Methode, beschrieben in der JA-Patentanmeldung 77 48 666o

- wenn R ein 1, 3,4-Thiadiazol~5--yl-rest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest ist:

Nach der Methode, beschrieben in JA-Pat ent anmeldung 76 80 857«.

--" xteim R ein 1,3»4-Thiadiazol-5-yl-:c^>est, substituiert durch einen Hydroxalkylthiorest ist:

Durch Anwendung der Methode, beschrieben von J· Nannini, Arz. Porsche 21 (2), 343 (1977)·

- wenn R ein 1,2,4~Thiadiazol-5-yl~rest _s substituiert durch Alkyl oder Alleylozy ist:

Nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 28 06 226 oder gemäß Chemo Ber. j30_s 184 (1957)«

- wenn R ein 1,3»4-O3:adia2;ol-5~yl-rest ist, v/ie in der Definition der allgemeinen Pormel (XX) unter 8 a) beschrieben: Durch Anwendung der Methode, beschrieben durch E«. Hoggarth, Je Chern«, SOG« 4811 (1952).

-44- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/13)

- wenn R ein 2-Oxazolyl- oder 4-Alkyl-2~oxazolyi-rest ist: Anwendung der vorstehend beschriebenen Methode von C« Bradsher/J. Org«, Chern, £2, 2079 (1967),

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, gegebenenfalls substituiert in 1-Stellung durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl ist: ISTacli den Methoden_s wie in der BE-PS 830 821 beschrieben·.

-'wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch Alkyloxyalkyl ist:

Durch Addition von Natriumazid an ein Isothiocyanatoalkyloxyalkyl* wobei man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, v/ie Äthanol, bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches*.

Das Isothiocyanatoalkyl-oxyalkyl kann erhalten werden durch Anwendung der Methode, beschrieben von E_e Schmidt et al«, Chenu Ber. J2 ²⁸⁶ (1940).

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylrest ist:

Nach der Methode der BE-PS 858 112.

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Sulfoalkylrest ist:

Nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 856 498 oder von D.Ao Berges et al., J. Het_e Chem. 1j?_f 981 (1978).

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminoalkylrest ist: Durch Anwendung- der Methode beschrieben in der BE-OS

27 38 711.

2 2 1^/^ -45- β.. 11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/13)

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Sulfamoylalkyl-, SuIfaroylaminoalkyl- oder Sulfaminoalkylrest ist:

ITach der Methode, beschrieben in der BB-PS 856 636,

Wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert durch einen Aolamino-alkyl-rest oder einen 1,3_s4-Thiadiazol~5-yl~rest, substituiert durch Hydroxy ist: Hach der Methode, beschrieben in der US-PS 4 117 123,

~ wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung, durch einen Ureidoalkyl-, Alkylureidoalkyl™ oder Dialkylureidoalkylrest ist:

Ausgehend von einer entsprechenden Verbindung, substituiert durch Aminoalkyl (deren Mercaptorest vorher geschützt wurde) durch eine Behandlung mit einem Alkaliisothiocyanat, mit einem Alkylisocyanat oder mit einem Dialkylcarbamoylchlorid und anschließender Freisetzung der Hercaptogruppe unter den Bedingungen der BE-PS 847 237*

- vienn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylaminoalkylrest ist: Nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 27 15 597«

-» wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung

durch einen 2,3-Dihydrozy-propyl-rest ist:

Nach der Methode, beschrieben in der US-PS 4 064 242.

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen 1,3~Dihydroxy-2-propyl-\rest ist: Durch Addition von liatriumazid an ein 2,2-Dimethyl-1 ,3"* dioxolan-5-yl-ißothiocyanat (gefolgt gegebenenfalls von der

8.1.1.1980

AP C 07 D/221 272

(57 425/18)

Freisetzung der Hydroxygruppen)*

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel (XXI) a) wie in der Definition der allgemeinen Formel (XX) unter 9 e beschrieben oder der allgemeinen Formel (XXI) b) oder ein Rest wie vorstehend unter 9 c für die allgemeine Formel (XX) beschrieben, ist, durch Einwirken von Natriumazid auf das entsprechende Isothiocyanat in Analogie zu der Methode, beschrieben von R»E_e Qrth, J. Pharau ,Sei*, j?2 (9), 909 (1963), wobei es sich versteht, daß, falls R einen Hydroxy- oder Hydroxyiminoalkylrest enthält, der Alkohol oder das Oxim gegebenenfalls geschützt wird, beispielsweise durch eine Tetrahydropyrahylgruppe,

Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX), worin R keinen Substituenten der allgemeinen Formel (XXI) c) enthält, können auch in folgender Weise hergestellt werden:

Man läßt ein Thiol der allgemeinen Formel (XXXV) (oder eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze) auf eine Verbindung oder ein Gemisch aus Isomeren der Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) [[wie für die Herstellung des 7-Amino-cephalosporins der allgemeinen Formel (XXXIII) beschrieben!, einv/irken und reduziert anschließend gegebenenfalls das erhaltene Sulfoxid (wenn η = 1) und entfernt gegebenenfalls die Schutzgruppen von R zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOR¹

8.11,1980

ΛΡ G 07 D/221 272 (57 425/18)

(XXXVII)

= CH - SR

worin η wie vorstehend definiert ist, R¹.. und R'₂ wie vorstehend für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII) beschrieben sind und R die entsprechenden !Definitionen einnimmt»

Die Reaktion erfolgt unter den vorstehend für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX) ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVI) und einem Thiol der allgemeinen Formel (XXXV) beschriebenen Bedingungen«

Es versteht sich, daß der Rest R des Thiols gegebenenfalls, wie vorstehend beschrieben, geschützt ist.und daß die Entfernung der Schutzgruppen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden kann» Vorzugsweise jedoch behält man die Schutzgruppen bis zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel (XX)*

Man stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel

221272 -48- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

(t)n

~® ',1-CH=CH-SR

JOOR «₂

her, worin R, R'ρ und η wie vorstehend definiert sind, durch Entfernung des Restes R¹., von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVII) wie vorstehend definiert oder gegebenenfalls gleichzeitiges Entfernen der Schutzgruppen R'.. und R¹ρ von dieser Verbindung»

Man arbeitet vorteilhaft unter den vorstehend für die Herstellung dieser allgemeinen Formel (XXXIII) beschriebenen Bedingungen»

Man stellt dann das 3-Thiovinyl-cephalosporin der.allgemeinen Formel (XX) her, worin R, R⁰- und R°p wie vorstehend definiert sind, durch Acylierung eines 7-Araino-cephalosporins der allgemeinen Formel (XXXVIII) mittels einer Säure, dargestellt durch die allgemeine Formel

R°₁ - OH (XXXIX)

[Q worin R -j wie vorstehend definiert ist, gegebenenfalls geschützt ist, wenn es Reste trägt, die in die Reaktion eingreifen könnenJ oder eines reaktiven Derivats unter den vorstehend für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) beschriebenen Bedingungen und reduziert anschließend das erhaltene Oxid (wenn η = 1) und entfernt die Schutzgruppen«

22 127 2 „49- -8.11.1980

AP.C 07 D/221 272 (57 425/1-8)

Es versteht sich, daß

- die Amino- oder Alkylaminoreste, die in bestimmten Resten vorliegen, geschützt sein müssen und

- daß Carboxyhydroxy-, Formyl- oder Acylalkylreste, die in den Resten R enthalten sind, geschützt sein können*

Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen sowie die Reduktion des Oxids erfolgen unter den vorstehend "beschriebenen Bedingungen*

Es versteht sich auch,, daß, wenn R einen Hydroxy-, SuIfο-, SuIfinyl- oder Sulfonylsubstituenten enthält, es bevorzugt ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII) einzusetzen, worin n=0 ist·

Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX), worin R keinen Substituenten der allgemeinen Formel (XXI) c) enthält, können auch erhalten werden durch Einwirken eines Thioesters der allgemeinen Formel

R¹^₁ -SR (XL)

worin R"'., wie vorstehend definiert ist und R wie vorstehend definiert ist £wobei es sich versteht, daß, wenn R einen Amino- oder Allcylarninosubstituenten enthält, dieser geschützt ist; wenn der einen Hydroxy- oder Carboxylsubstituenten enthält, dieser frei oder geschützt ist und, wenn er einen Formyl- oder Acylalkylrest enthält, dieser geschützt ist im Zustand des Acetals der allgemeinen Formel (XXl) a) oder

22 1272 -50- ; 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

auf ein 7-Amino-cephalosporin·der allgemeinen Formel (XXXIII), gefolgt von einer Reduktion des erhaltenen Sulfoxide, wenn η = 1 und gegebenenfalls Eliminierung der Schutzgruppen.

Es versteht sich auch, daß die Reste R"',,, die eine Gruppe enthalten_s die in die Reaktion eingreifen kann, vorher geschützt werden. Dies gilt auch für das Oxim, wenn R¹¹¹- einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, worin R,- ein Wasserstoffatom ist.

In gleicher V/eise ist es für die Vorstehend beschriebenen Verfahren bevorzugt, wenn R einen Hydroxy-, SuIfο-, SuIfinyl- oder Sulfonylrest enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII) einzusetzen, worin n=0«

Der Schutz und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend angegebenen Bedingungen.

Die Reaktion des Thiolesters mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XXXIII) erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer Base, insbesondere in Anwesenheit eines Pyridins oder einer organischen tertiären Base der allgemeinen Formel (XXXI), insbesondere Triethylamin, M-Diisopropyl-ltf-äthylainin, Diäthylphenylamin oder N-Methy!morpholine

Vorteilhaft erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Arnid (beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid), einem Ither (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid) einem Keton (beispielsweise Aceton) oder einem llitril (beispielsweise Acetonitril) oder

A d Ϊ d / £, -51- 8.11.1980 .

AP C 07 D/221 (57 425/18)

auch in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, Es ist auch möglich, in Anwesenheit eines Alkalibicarbonate .in einem der vorstehend beschriebenen Lösungsmittel, jedoch in Anwesenheit von Wasser zu arbeiten»

Man arbeitet bei einer Temperatur von -20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des .Reaktionsgemischeso Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls unter Stickstoff.

Die Reduktion de3 S~/xids erfolgt unter den vorstehend be~ öchriebenen Bedingungen«

Die Thiolester der allgemeinen Formel (XL) können hergestellt v/erden durch Einwirken einer Säure oder eines reaktiven Derivats einer Säure der allgemeinen Formel

R¹¹^-OH. (XXXIX) a)

auf ein Thiolder allgemeinen Formel (XXXV) (oder ein Alkali» oder Erdalkalimetallsalz dieses Thiols) gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung von Schutzgruppen» .

In der allgemeinen Formel (XXXIX) a) stellt R^nf- einen Rest der allgemeinen Formel (II) dar, worin R_r sich von Wasserstoff unterscheidet oder ist auch wie. R- unter b) definierte

Es versteht sich, daß die Amino- oder Alkylaminosubstituenten von R"¹- oder R geschützt sind, und daß die Hydroxy- oder Carboxylsubstituenten frei oder geschützt sind.

Es versteht sich auch, daß der Rest R in der Form des Acetals geschützt ist, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) herstellen will, in der R einen Formylrest bedeutet»

« r d. „52- 8_#11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Man arbeitet unter den vorstehend für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) und.einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel XVI beschriebenen Bedingungen, Y/ill man eine Verbindung erhalten, in der R einen Carboxyl- oder Sulforest bedeutet, so ist es bevorzugt, ein reaktives Derivat der Säure R"'-OH auf das entsprechende Thiol einwirken zu lassen« . .

Will man einen Thiolester herstellen, in dem R"'- ein Rest der allgemeinen Formel (II) wie vorstehend für R°-j definiert ist, so kann man die t-Butoxycarbonylschutzgruppe des Aminothiazols entfernen durch Behandeln in saurem wasserfreien Milieu· In diesem Fall erhält man die Verbindung entweder im Zustand des Salzes oder im Zustand des Solvats mit der verwendeten Säure. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure und arbeitet bei 0 bis 20 ⁰C* Man kann die Tritylschutzgruppe des Oxims durch Acidolyse entfernen, beispielsweise mit was~ serfreier Trifluoressigsäure«

Gegebenenfalls bewirkt man die Entfernung der Tritylschutzgruppe von einem Hydroxy- oder Thiolestersubstituenten unter den vorstehend für die Freisetzung des Oxims beschriebenen Bedingungen«

Es ist vorteilhaft, die Schutzgruppen nur nach der Reaktion des Thiolesters mit dem 7-Amino-cephalosporin zu entfernen«

Die 3eThiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX), worin.R⁰- ein Rest der allgemeinen Formel (II) wie vorstehend definiert ist, ausgenommen, daß R,- einen Vinylrest darstellt

<£ <£ ι <£ t <£ „53_ 8,11.1980

AP C.07 D/221 272 (57.425/18)

und R keinen Substituenten der allgemeinen Formel (XXVII) c) enthält, können erhalten werden durch folgende Arbeitsweisen:

1».) a) Man läßt ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel HaI-CH₀CO-G- COHaI'

(Z_n.,-

H (XLI)

worin Hai und Hai* Chlor- oder Broraatome sind und R'r-ein Alkyl- oder Cyanomethylrest ist» auf ein 7~Amino-cephalospor±n der allgemeinen Pormel (XXXVIII) einwirken und reduziert anschließend gegebenenfalls das erhaltene Sulfoxid (wenn η s 1) und entfernt die Schutzgruppen_B

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem wäßrig-organischen Lösungsmittelmilieu, beispielsweise Yfasser-Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan), V/asser-Keton (Aceton) oder Wasserchloriertes Lösungsmittel (Chloroform, Methylenchlorid) in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalibicarbonate (beispielsweise Hatriumbicarbonat) bei einer Temperatur von -40 bis +40 ⁰C_e

ist auch möglich, in Analogie zu der in der PR-Patent~ anmeldung 2 399 418 beschriebenen Methode zu arbeiten«

Es versteht sich, daß, wenn der Rest R des 7vAmino~cephalo~ sporins einen Amino- oder Alkylaminorest enthält, dieser gesohütat ist und wenn der Rest R einen Hydroxy-, Carboxy-, JFormyl- oder Acylalkylrest enthält, letzterer frei oder geschützt ist«

2 1 2 7 S -54- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Der Schutz und die Entfernung.von Schutzgruppen erfolgen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen»

b) oder nitrosiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂ CO CH₂ COM- -j -ζ ¹^ (XLII)

~~ ' CH=CH-SR

COOR'

worin R, R'₂> Hai und η wie vorstehend definiert sind, in Analogie zu der Methode, beschrieben in der FR-Patentanmeldung 2 399 418, worauf man gegebenenfalls das SuIfoxid reduziert und die Schutzgruppen entfernt*

Es versteht sich, daß, wenn der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel (XLII) einen Amino-, Alkylamino- oder Formylrest enthält, dieser geschützt ist und der Rest R einen Hydroxy-, Carboxyl- oder Acylalkylsubstituenten enthält, dieser frei oder geschützt ist©

2e) Man läßt dann einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel R'₆HH-CS-NH_O (XLIII)

C.

worin R'g wie R^ definiert ist mit der Ausnahme von Chloracetyl oder Trichloracetyl oder ein Wasserstoffatom darstellt auf eine Verbindung der allgemeinen Formel

-55- -8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/13)

(U

HaI-CHSCO C-CONH-

It

0=

(XLIV)

CH=CH-SR COOR¹ ₂

erhalten, wie vorstehend unter a) und b) beschrieben, worin R_ri R, R'p und η wie vorstehend definiert unter IV sind und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, einwirken, worauf gegebenenfalls die Reduktion des Sulfoxids und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgt«

Man arbeitet im allgemeinen in einem wäßrigen, organischen, wäßrigorganischen Milieu, beispielsweise in Lösungsmitteln oder Gemischen von Lösungsmitteln, wie Alkohole (Methanol, Äthanol), Ketone (Aceton), chlorierte Lösungsmittel (Chloro- fOTm₁ Äthylenchlorid), Nitrile (Acetonitril), Amide (Dimethylformamid, Dimethylacetamid)_s Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester (Äthylacetat) oder Säuren (Essigsäure, Ameisensäure), in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Carbonate, saure Carbonate von Alkalimetallen, Salze von Carbonsäuren und Alkalimetallen (Natriumformiat, Natriumacetat) oder tertiäre Amine (Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridin), bei einer Temperatur von -30 bis 60 ⁰C,

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) erhalten, worin R einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest enthält, so kann dieser Rest im Acetalzustand, in Form eines Restes der allgemeinen Formel (XXI) a) oder (XXI) b) wie vorstehend definiert, geschützt sein«

22 12 72 ._56- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

Die Reduktion des Sulfoxids und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen O '

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XLI) können erhalten werden durch Halogenierung der Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃CO-C-COHaI'

(XLV)

worin R'r und Hai' wie vorstehend definiert sind, nach jeder an sich bekannten bzw« üblichen Methode zur Herstellung von Halogenderivaten, die den Rest des Moleküls nicht verändern«

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XLI) erhalten, worin Hai ein Bromatom darstellt, läßt man Brom in Anwesenheit eines Katalysators einwirken, entweder eines sauren Katalysators, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff säure, die Sulfonsäuren, (Ivlethansulfonsäure, wasserfreie p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure oder in Anwesenheit von Ultraviolettlicht«

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XLI) erhalten, worin Hai ein Chloratom ist, so läßt man Chlor in Anwesenheit eines Katalysators, wie vorstehend beschrieben, oder Sulfurylchlorid einwirken.

Die Halogenierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie den chlorierten Lösungsmitteln (beispielsweise Methylen-

* ^Ä -57- 8*11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)-

Chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan oder Trichlorathan oder den Äthern (beispielsweise Äthyläther oder Dioxan) oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von »40 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches β

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XLV) können hergestellt v/erden, ausgehend von entsprechenden Estern, analog der in der FR-Patentanmeldung 2 414 508 beschriebenen Methode*

Die Ester können selbst hergestellt v/erden durch Anwendung der von R. Bucourt et al·, Tetrahedron 2A_t 2233 (1978) beschriebenen Methode*

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (ZLII) können hergestellt werden, ausgehend von einem 7-Ainino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XXXVIII) durch Einwirken einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂-COCH₂-CO Hal (XLVI)

worin Hai wie vorstehend definiert ist (die in situ gebildet werden kann), wobei man unter den vorstehend für die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel (XLI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII) beschriebenen Bedingungen oder in Analogie nach der in der FR-Patentanmeldung 2 399 418 beschriebenen Methode arbeitet*

Di'e 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX), worin R einen 5_S6-Dioxo~1,4,5»§~tetrahy_drö~1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in 4-Stellung oder einen. 1,3»4~Triaz;ol-

t Λ d i & -58- 8,11.1930

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

5-yl- oder 2~Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl~rest, die in 1«Stellung, durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Carbamoyl- oder Acyloxygruppe (deren Acylteile gegebenenfalls substituiert ist durch einen Amino, Alkylamino-, oder Dialkylaminorest) substituiert sind, darstellt und R⁰- und R°₂ die entsprechenden Bedeutungen aufweisen, bei denen es sich um funktioneile Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel (XX) handelt, worin R ein - © -alk'-OH-rest ist, ausgewählt aus 5»6-Dioxo-4-nydroxyalkyl-1,4,5,6-tetrahydro~1,2,4~triazin-3-yl-, 1-Hydrozyalkyl-1,3»4-triazol~5~yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-i-hydroxyalkyl~1„3»4~triazol-5--yl und R⁰- und R ₂ ^w^^e vorstehend definiert sind, können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XX) '

CH=CII-S- (r) COOR'p alk»-0H

worin Rr-, R/-, R'_o« (r) -alk'-OH und η wie vorstehend definiert sind, nach jeder bekannten bzw« üblichen Methode zur Herstellung eines listers oder Carbamats, ausgehend von einem Alkohol, ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen, worauf gegebenenfalls die Reduktion eines erhaltenen Sulfoxids und die Entfernung von Schutzgruppen folgt«

Die Veresterung erfolgt bei einer Temperatur von -50 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere

22 12 72 -₅9- 8.11·198Ο

AP C 07 D/221. 272 (57 425/18)

durch Kondensation des Säureanhydrids (oder eines anderen reaktiven Derivats, beispielsweise des Halogenids) in einem organischen inerten Lösungsmittels, wie einem Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid), oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit einer stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin, 4-Dimethylamino—pyridin oder eines Trialkylamins (Triethylamin) oder eines alkalischen Kondensationsmittels (beispielsweise natriumcarbonat), worauf gegebenenfalls die Reduktion eines erhaltenen S-Oxids und die Entfernung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Methoden erfolgt, . _v '

Die Herstellung des Carbamats erfolgt nach ;jeder bekannten bzw« üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Man arbeitet insbesondere durch Einwirken von Chlorsulfonyl- oder Trichloracetylisocyanat in einem organischen inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Ti fernt die Schutzgruppen*

Acetonitril, bei einer Temperatur von -80 bis 20 ⁰C und ent»

Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Pormel (XX), worin R einen 5,6~Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~triazin~3~ yl-rest, substituiert in der 4-Stellung oder einen 1,3*4— Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl~1,3,4™triaziol-5-yl^ra rest* die in 1-Stellung substituiert sind, durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine SuIfamino-, Alkylsulforiylamino-, Sulfamoylamino-, Acylamino- (deren Acylteil gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkylosycarbonylamino-, Ureido~, Alkylureido- oder Dialkylureido-

22 12 72 -6ο- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

gruppe, oder einen 1,3»4-Thiadiazol-5-yl~rest, substituiert durch einen Acylamino- oder Acylaminoalkylrest darstellt, oder einen 1,3»4-0:xadiazol-5-"yl--rest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest bedeutet, oder ein 5~Tetrazolylrest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist durch eine Acylamino-, Sulfamoylamino-, Sulfamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe, darstellt und R⁰ und R°2 die entsprechenden Definitionen aufweisen, bei denen es sich jeweils um funktioneile Derivate des ihnen entsprechenden Amins handelt, können erhalten werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁-* Rg > R¹ ο ^¹^· ^{n w}^^e vorstehend definiert sind, und -^UO₁- NH₂ ^einen 5i6-Dio3co-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazih-3~yl-rest, substituiert in der 4-Stellung, einen 1,3»4-Triazol-5~yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-1 ^^-triazol-S-ylrest, die substituiert sind in der 1-Stellung, durch Aminoalkyl, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen 1_i3»4-2hiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Amino- oder Aminoalkylrest, oder 1,3»4-Oxadiazol-5-yl~ restj, substituiert durch einen Amino alkylrest, oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Aminoalkylrest, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, nach jeder an sich bekannten Methode zur

&& I 4. t Ä »61- 8.11.1980

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Bildung einer Amid-, SuIfamid-, Carbamat- oder Harnstofffunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, worauf man gegebenenfalls ein Sulfoxid reduziert und Schutzgruppen abspaltet«

Es versteht sich, daß die Verbindungen die eine·SuIfo-, Sulfonyl- oder Sulfamoylgruppe enthalten, vorzugsweise hergestellt werden^ ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX)", worin n=0»

Darüberhinaus ist es, falls man eine Verbindung herstellen will, deren Rest R eine Amino- oder Hydroxygruppe enthält, notwendig, diese. Reste in dem verwendeten Reagens zu schützen In gleicher Weise ist es notwendig, wenn R^ ein Wasserstoffatom darstellt, das Oxim zu schützen»

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) darstellen, worin der Rest R einen Alkylsulfonylamino-, SuIfainoylamino-, Acylamino- (substituiert oder nicht), Alkyloxycarbonylamino- oder Dialkylureidorest darstellt, so erfolgt die Reaktion vorteilhaft durch Einwirken des Chlorsulfonylderivats, des Säurechlorids, des Chlorformiats bzw„ des entsprechenden Dialkylcarbamoylchlorids unter den vorstehend für die Reaktion des Säurechlorids der allgemeinen Formel (XV) mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XIV) beschriebenen Bedingungen«,

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) herstellen, worin der Rest R einen SuIfamino-, Alkylsulfonylamino- oder Acylamino- (substituiert oder nicht) Substituenten enthält, so kann man die Reaktion mittels des entsprechenden Säureanhydrids bewirken, unter den vorstehend

9 1 97f d * I £ 9 4. _-62- 8.11.1980

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für die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) in Form des Anhydrids beschriebenen Bedingungen»

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) herstelle^ worin R einen Acylamino (substituiert oder nicht)-rest enthält, so ist es auch möglich, die entsprechende Säure unter den vorstehend für die Verwendung der Säure der allgemeinen Formel (XV) beschriebenen Arbeitsbedingungen zur Reaktion zu bringen*

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) erhalten, v/orin R einen Ureido- oder Alkylureidorest darstellt, so läßt man ein Alkaliisocyanat bzw* ein Alkylisocyanat auf die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (XX)" in wäßrig-organischem oder organischem Milieu (beispielsweise in Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von -20 bis 60 C einwirkenο

Die Reduktion und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgen unter 'den vorstehend beschriebenen Bedingungen·

Die 3-Thiovinyl-cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (XX) worin R einen 5»6-Dioxo-1,4»5|6--tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in 4~Stellung, oder einen 1,3»4~Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3»4-triazol-5-yl-rest_f die in 1-Stellung substituiert sind, durch einen 2-Thiazolidinyl-alkylrest, durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) c) oder durch einen Hydroxyaminoalkyl- oder Alkyloxyirninoalkyl-rest, dessen Imino alky It eil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Hydroxyaminoalkyl- oder

& 4L ι a / α _-6> β.11.1980

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AlkyloxyiminoalkyIrest, dessen IminoalkyIteil 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, bedeutet, und R - und R° die entsprechen·= den Definitionen aufweisen, wobei es sich um Additionsderivate der Verbindung der allgemeinen Pormel (XX) handelt, worin R einer der vorstehend genannten Heterocyclen ist, substituiert durch einen Formylalkylrest (oder seine Hydratform), können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XX)"

:-CH-S- [R_ -alk'CHQ COOR^f ₂

worin R₁- und R'g wie vorstehend definiert sind und R¹ r wie Rg definiert ist oder ein Wasserstoffatom, darstellt und - JjRJ -alk*CHO einen 5»6-Dioxo-4-formylalkyl-1.,4,5»_6-tetra-

hydro-1,2,4-triazin-3-yl, 1-Formylalkyl-1, 3,4-triazol-5*-yl, 2-Alkyloxycarbonyl-i-fOrmylalkyl-, 1,3»4-Triazol-ⁱ5-yl- oder 1-Pormylalkyl-5-tetrazolyl-5-yl-rest darstellt, durch Addition von Cysteamin, einem Alkohol, Hydroxylamin bzw« einem Alkyloxyamin nach den bekannten bzw· üblichen Methoden zur Bildung von Additionsderivaten von carbonylierten Punk~ tionen, worauf man gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet*

-64- 8.11.1930

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Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur voi flußtemperatur des Reaktionsgemisches,

Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 ⁰C bis zur Rück-

Die organischen Lösungsmittel v/erden ausgewählt in Punktion der Löslichkeit der Produkte» Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)"¹ einsetzt, worin R¹,- und R^f ₂ sich von Wasserstoff unterscheiden, verwendet man vorzugsweise Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Alkohole, Ketone« Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX)"' einsetzt, worin R',- und R'_? Wasserstoffatome sind, so arbeitet man vorteilhaft in Lösungsmitteln, wie Pyridin, Dimethylsulfoxid oder Dirnethylformamid*

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) herstellen will, worin der Rest R einen Substituenten der allgemeinen Pormel (XXI) c) darstellt, so arbeitet man mit saurem Milieu«

Die 3~Thiovinyl~cephalO£porine der allgemeinen Formel (XX), v/orin ϋ°ρ einen Rest der allgemeinen Formel (V) darstellt, worin Rq und R-_Q wie vorstehend definiert sind, können erhalten v/erden durch Verestern einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX), worin R ~ ^Θ^^η Wasserstoffatom darstellt und dessen Aminfunktion vorher geschützt wurde, nach jeder an sich bekannten Methode zur Herstellung eines Esters, ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen«

Man arbeitet inabesondere unter den. vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) und

Z <£ I <£ / & ~65~ 8«1.1β1980

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(XIV)j worin Rp ein Rest der allgemeinen Formel (V) ist, beschriebenen Bedingungen* . .

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XXIV), (XXXIlI), (XIiXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XLII) oder (XLIV), worin η - T können hergestellt v/erden durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen, worin η = 0 nach der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode,

Die Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)₉ (XX) j (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI)₈ (XXXVII), (XXXVIII), (XL), (XLI), (XLII), (XLIV) oder (XLV) können durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden_c

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werdenο

Die Cephalosporin-derivate der allgemeinen Formel (XX), wie unter OC definiert, wie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze weisen besonders interessante antibakterielle Eigenschaf« ten auf» Sie besitzen eine beträchtliche Wirksamkeit in vitro und in vivo gegenüber Gram-positiven und Gram-hegativen Keimen«

In vitro erwiesen sie sich aktiv bei einer Konzentration von Ο,,5 bis 1 5 /ug/cm gegenüber Stämmen von'Staphylokokken, die gegenüber Penicillin G empfindlich sind (Staphylococcusareus Smith), bei einer Konzentration von 1 bis 30/ug/cm gegenüber Stämmen von Staphylokokken, die resistent gegenüber

22 1272 ^se- 8,11.

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Penicillin G (Staphylococcus areus USBS) sind, bei einer Konzentration von 0,001 bis 1 /ug/cm gegenüber Escherichia coli, Stamm Monod und bei einer Konzentration von 0,06 bis 30/ug/cm gegenüber Klebsiella pneumoniae« Darüber hinaus haben sich bestimmte bei einer Konzentration von 0,01 bis 30 ug/cm als aktiv gegenüber Proteus morganii und bei einer Konzentration

von 0,1 wiesen«

von 0,1 bis 30/ug/cm gegenüber Enterobacter aerogenes er-

In vivo erwiesen sie sich als aktiv gegenüber experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylococcus areus Smith (empfindlich gegenüber Penicillin G) bei einer Dosis von 0,2 bis 15 nig/kg pro Tag auf subcutanem V/ege und gegenüber Escherichia coli (Stamm Monod) bei Dosierungen von 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag auf subcutanem Wege,

Übrigens liegt die DLq der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) bei 1,5 g/kg bis zu Dosierungen über 2,5 g/kg pro Tag auf subcutanem Wege bei der Haus«,

Die Cephalosporin-derivate der allgemeinen'Formel (XX), wie in ß) definiert, v/erden wegen ihrer antibakteriellen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von antibiotischen Verbindungen in der US-PS.4 065 620 beschrieben» '

Besonders interessant sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin IL wie vorstehend unter a) definiert ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel (VIII) darstellt oder R-Ml- ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer Dicarbonsäuren wie unter b) definiert und Rp die entsprechende Bedeutung hat und die Symbole R~ und R. Alkylreste sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom^ an das sie gebunden

d& I <£ / a „67_ 8.11.1980 ,

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sind, einen gesättigten 5- oder β-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder- Schwefel enthält und gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, bilden»

Und unter diesen Verbindungen bevorzugt man insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin:

a) das Symbol R^ ein Rest der allgemeinen Formel (II) ist (worin R_r ein Alkyl- oder Vinylrest ist und Rg ein -Tritylrest ist), ein Tritylrest, ein Acylrest der allgemeinen Formel (III) [[worin R₇ ein Alkylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest) oder Phenyirest istJ , ein Rest der allgemeinen Formel (IV) £worin Rq ein unsubstituierter verzweigter Alkylrest oder ein verzweigter oder gerader Alkylrest, der substituiert ist durch eine Phenylgruppe oder Nitrophenylgruppe ist J , wobei das Symbol R₂ einen Pivaloyloxymethyl-, Benzhydryl- oder p-Mtrobenzylrest darstellt, oder

b) das Symbol R., einen Rest der allgemeinen Formel (VIII) darstellt, worin Ar ein Phenyirest ist und B ein Aminorest, geschützt durch eine Alkyloxycarbonylgruppe, oder R-NH- bedeutet einen Phthalimidorest, und das Symbol Rp einen Benzhydryloder Uitrobenzylrest darstellt _s und die Symbole R-, und R. Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinorest bilden und insbesondere folgende Verbindungen?

,2-B-enzhydryloxycarbonyl"7"--t-butoxycarbonylamino~3~(2-dimethyl» aminovinyl)-=oxo-5-thia-1-aza-bicyclo L4e2,0j oct-2-en_s E-Form

22 1272

8*11.1980

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(57"425/18)

2-Benzliydrylo:^carbonyl-3~(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo—7-tritylamino-5-thia-i-aza-bicyclo £4e2,0J oct-2-en, E-Form 2-Benzhydryloxyc arbony1-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-οχο~7·~ phenyl-acetamido-S-thia-i-aza-bicyclo [4«2.0.J oct~2-en, E-Po rm

2-Benzhydry loxyc arbony 1-7- j 2-me thoxyimino-2- (2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ -3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1~aza-bicyclo (j-.2eOJ oct-2-en, Form E, syn-Ißomerese

Ausf ülir ung sb e i s pie I

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern, ohne sie zu beschränken»

In den Beispielen werden die Verbindungen nach der Nomenklatur der Cheraical Avstracts bezeichnet« Es versteht sich₉ daß sämtliche erfindungsgemäßen Produkte die durch die vorliegende allgemeine Seilformel angegebene Stereochemie aufweisen;

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 0,45 g Kalium-t-butylat in 20 cur wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff tropfenweise während 1 Minute 0,85 g liilTiN'-Tetramethylformamidinium-methylsulfat· Das Reaktionsgemisch wird 35 Minuten bei 25 ⁰C gerührt und anschließend unter Rückfluß erwärmt· Man fügt während 2 Minuten eine Lösung von 0,9β g. 2-Benahydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino~3-methyl~8~oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4«2_e0j octen-2-en

& ^ & r a ^₆₉_ 8.11 el980

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in 20 cnr wasserfreiem Ν,ΐί-Dimetliylformamid zu und hält anschließend während 5 Minuten unter Rückfluß· Das Reaktions-

3 ··

gemisch wird in 250 cm Äthylacetat gegossen» Die organi-

3 sehe Lösung wird mit 2 χ 100 cm destilliertem Wasser und 2 χ

100 cm einer wäßrigen halbgesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert» Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (26,6 mbar, bzw» 20 mm Hg) bei 30 ⁰C erhält man 1,05 g eine orangefarbene Meringe·

Rf = 0,29 LSiliciumdioxidgelchromatographieplatte, Eluiermittel Cyclohexan ί Äthylacetat (50-50 VoI₉)J ♦

Die Untersuchung des Infrarotspektrums und des NMR-Protonenspektrums zeigt, daß es sich hauptsächlich um 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-S-oxo-5-thia-i-aza-bicyclo j_4*2*0 J oct~2-en (E-Porm) handelt«,

Im. Infrarotspektrum (CIlBro), charalcteristische Banden (cm" ) 3430/3350, 2820_? 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600.

Sichtbares UV-Spektrum - Äthanol Amax = 390 nm = 29000 (C = 2,10"⁵ m)

Massenspektrum: Llolekularpeak 535» charakteristische Pragmente: m/e = 378 und 379 (Bruch des ß-Lactams)

NIvIR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, (f in ppm, J in Hz) 1,48 .(s, (CH₃)-C-O-CO-, 9H); 2,89 (s, (CH₃J₂N-, 6H) .3,17 (ABg J = 14, -S CH₂-Cephem, 211) j 5,02 (d, J = 4 H in 6, 1H); 5,27 (dd, J = 4 und 9) H in 7, 1 H); 5,60 (d, J = 9, -OCOJiSH*

22 1272

-70- 8.11,1980

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1H); 6,71 Cd, J = 14, -CH=CH-IT-, 1H); 6,49 (d, J =14, -CH=CH -H<, 1H); 6,95 (s, -CH(C₆H₅)₂, 1H); 7,2 bis 7,5 (Massiv, aromatischj 10 H),

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t~buto:^carbonylamino-3-methyl-8~Oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4«2©0 j oct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden: '

Zu einer Lösung von 188,6 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-

3-methyl-8»oxo-3-thia-1-aza-bicyclo f4*2.ÖJ oct-2-en in

3 ^u

2100 cm Acetonitril tropft man während 45 Minuten bei einer Temperatur von 25 bis 30 ⁰C eine Lösung von 116,5 g Diphenyldiazomethan in 800 cur Acetonitrile Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei einer Temperatur von 22 ⁰C gerührt und anschließend unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert« Der Rückstand wird erneut in

2 1 Athylacetat gelöst und die Lösung wird zu 700 cm 2H-

3 Chlorwasserstoffsäure und anschließend zu 700 crn einer

3 wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit 700 cm eiiier gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen© Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und schließlich unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40 ⁰C konzentriert·

Der Rückstand wird in 600 cm siedendem Athylacetat gelöst. Man fügt 1 1 Cyclohexan zu, erwärmt unter Rückfluß und läßt abkühlen« Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 x 250 ecm Diäthyläther gewaschen und anschließend getrocknet _e Man erhält 191 g 2~Benzhydrylosy~ carbonyl-7-t-butoxj''carbonylamino-3-inethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo L4e2«oJ oct-2-en in der Form von weißen Kristallen (.Fp = 179 ⁰C)* Man konzentriert die Mutterlaugen zu 500 cnr und erhält eine zweite Fraktion an Produkt (32,6 g, Fp =

8.11.1980

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(57 425/18)

178 ⁰C).

Das 7-t-Butoxycarbonylamino-3~oarboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo |_4«>2.oJ oct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden:

371 g 7^<-Amino-2~carboxy-3~ißethyl~8-oxo-5-tiiia~1-aza~bicyclo

4e2_e0 oct~2~en v/erden in einer Lösung von 307 g lTatriumbicarbonat in einem Gemisch von 2 1 destilliertem Wasser un 2 1 Dioxan gelöst« Man fügt während-'10 Minuten eine Lösung von 421 g Di-t-butylcarbonat in 2 1 Dioxan zu_s Das Reaktions-

gemisch wird 48 Stunden bei 25 0 gerührt« Die erhaltene Suspension wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 50 C bis auf ein Restvolumen von etwa 2 1 konzentriert, anschließend mit 1 1 Äthylacetat und 2 1 destilliertem Wasser verdünnt« Die wäßrige Phase wird abdekantiert, mit 500 cm Äthylacetat gewaschen und mit öU-Chlorwasserstoffsäure in Ab-Wesenheit von 1500 cnr Athylacetat auf den pH-V/ert- von 2 angesäuert t, Die wäßrige Phase wird mit 2x11 Äthylacetat extrahiert» Die vereinigten organischen Phasen werden 2 χ mit

250 cm gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 50 ⁰C verdampft« Man erhält 486 g 7~t-Butoxycarbonylamino-2~carboxy-3~methyl-8-oxo~5~thia-1-aza-bicyclo 4*2.0 o.ct~2-en in Form von gelben Kristallen (Fp =190 ⁰C, Zersetzung)»

Beispiel 2

Man löst 9O_P5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~7-t-butoxycarbonyl~ aminp-3~methyl-8-oxo~5-thia-1-aza«bicyclo 4e2,0 oct-2-en

3 in 400 cm v/asserfreiem Ιί,Ν-Dimethylformamid« Die erhaltene Lösung wird auf 80 ⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre er-

1 O79 <S & ι & / <£ _₇2„ 8.11.1980

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wärmt* Man fügt dann rasch eine Lösung von 36»1 g bis-Dimethylajnino~t~buto:xymethan in 60 cm wasserfreiem N,l\f-Dimethylformamid, vorerwärmt auf 80 ⁰C, zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 80 ⁰C gehalten und anschließend in 3 1 Äthylacetat gegossen· Nach dem Zusatz von 1 1 destilliertem Wasser wird die organische Phase abdekantiert, mit 4 x .1 1 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert© Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 C zur Trockne und erhält 101 g eines Produkts identisch mit dem des Beispiels 1 in Form einer orangefarbenen Heringe·

RP S= 0,29ϊ Siliciumdiozidgelchromatographieplatte [Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoL)J₉

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,48 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxy-carbonylamino-3-methylen-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4·2«θΤ octan in 25 cm wasserfreiem IT,N-Dimethy!formamid fügt man 0,38 g bis~Dimethylamino-t~butoxymethan, wobei man das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck (400 mm Hg; 53 kPa) während 15 Minuten bei 25 ⁰C hält· Man verdünnt mit 250 cm

Athylacetat und wäscht mit 3 x 300 cm einer wäßrigen gesättigten Hatriumchloridlösung« Die organische Phase wird abdekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C aur Trockne konzentriert. Man erhält 0,41 g eines Produkts, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen identisch ist, in Porm einer orangefarbenen Heringe,,

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t»butoxycarbonylamino-3-

«. * ι *. r & ^₇3„ 8.11,1980

AP C 07 D/221 272 . (57 425/18)

methylen -8-oxo-5-thia=-1~aza-bicyclo 4«2»0 octan kann auf folgende Weise hergestellt werden:

21,3 S 2-Carboxy-7-t-butoxycarbonylamino-3-niethylen-8-o2:o-»5-thia-1~aza-bicyclo Γ4β2,θ} octan werden mit 11,2 g Diphenyl- diazomethan nach der Arbeitsweise des Beispiels .1 verestert© Man erhält 18,35 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methylen~8~oxo--5~thia«1~aza-bicyclo £4_e2.oJ octan in der Form von weißen Kristallen (Pp =135-7 ⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat)«

Das 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carbo3cy-3-methylen-8-oxo-5-" thia~1~aza-bicyclö j_4e2«.ojoctan kann hergestellt werden durch elektrochemische Reduktion von 10 g 3""Acetoxymethyl-7-tbutoxycarbonyl-amino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4»2»oJ oot-2-en nach der in der JA-Patentanmeldung 20 901/71 beschriebenen Arbeitsweise« Man erhält 6 g 7-t-Buto:xycarbonyl" amino-2~carboxy-3-raethylen-"8-oxo-5^rathia-1 -aza-bic-yclo L4e2eOj octan in Porm einer beigen Heringe vom Pp = 180 ⁰C (ZerSe) nach Umkristallisieren aus Acetonitril«

Das 3~Acetoxymethyl~7-t~i)utoxycarbonylamino~2--carboxy-8~oxo-5-thia-1-aza~bicyclo [^4·2_βθ3 oct~2-en kann hergestellt werden ausgehend von 13,1 g 3-Acetoxymethyl-7~amino-2~carboxy-8-oxo-5""thia~1-aza-bicycIo [*4«2,θ3 oct-2~en, nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, Man erhält 11,8 g 3-Acetoxymethyl-7~t-butoxycarbonyl-amino~2-carboxy-8-oxo"5-thia~1-aza~bicyclor4o2«.0j| oct~2-en in der Porm einer cremefarbenen Heringe_β

RP = 0,54 fsiliciumdioxidgelcliromatographieplatten; Eluiermittel: Gemisch von Äthylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure

-74- 8,11.1980

AP 0 07 D/221 (57 425/18)

(60-20-2-2 VoL)J.

Beispiel 4

Bine Lösimg von 1,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxyc arbonyl-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo 4·2·0 oct-3-en in 100 cm wasserfreiem H,N~Dimethylforraamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80 ⁰C erwärmt. Man fügt anschließend rasch 0,86 cm bis Dirnethylamino-t-butoxymethan zu» Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 80 ⁰C gehalten

3 ··

und anschließend in'50 cm Athylacetat gegossen* Nach dem

3 Zusatz von 25 cm destilliertem Wasser wird die organische Phase abdekantiert, mit 4 x 25 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und filtriert« Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne und erhält 1,10 g einer orangefarbenen Meringe, deren IR- und ITMR-Protonenspektren zeigen, daß es sich hauptsächlich um da3 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino~3~(2-dimethylamino-vinyl)-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en (E Form) handelt«

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonyl-araino-3-methyl~ 8-oxo-5-thia~1-aza~bicyclo [4.2eOj oct-3-en kann hergestellt werden durch Verestern von 3*2 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy~3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo {.4«2_eoJ oct-3-en mit 2j1 g Diphenyldiazomethan nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise« Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (90-10 Vol_e) erhalt man 2»3 g 2-Benzhydrylo:xycarbonyl-7-t-butoxycarbonylaniino-3~ methyl-8«oxo-5-thia-1-aza-bicyclo |4·2_β0J oct-3-en in Form von weißen Kristallen (F =161 ⁰G)₆

<£ «g S £, ^ e& «75„ 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Das 7«t-Butozycarbonylamino~2-carboxy-3-niethyl-8-ozo-5-'thia-1-aza-bicycloj4e2.0j oct-3-en kann hergestellt werden durch

L Umwandeln von 8,28 g 7-t~Buto:xycarbonylamino-2-methoxyoar;->.

bonyl~3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo 4*2*0 oct-2-en unter Verwendung der von R«B_e Morin et al», J. Ainer« Chem« H01 (1969) beschriebenen Methode« Man erhält

5,4 g 7~t-Butoxycarbonylamino~2-carboxy-3-'inethyl~8-oxo-5-thia~1-aza°bicyclo L4«2„0j oct-3~en_e

F = 200 C (ZerSe) [nach Umkristallisieren aus ÄthylacetatJ«

RF - 0,59 [siliciumdiozidgelchromatographieplatte; Eluier» mittel: Gemisch von Äthylacetat-Aceton-Wasser-Ameisensäure (60-20-1-1 VoI)J _β

Das 7~t~Biitoxycarbonylamino-'2~inethoxycarbonyl»-3-methyl~8~oxo-5-thia-1~asa-bicyclo [^4«.2.0J oct-2-en kann hergestellt werden durch Verestern von 16,7 g 7-t~Butoxycarbonylainino-2-carboxy~· 3~methyl~8-oxo-5^rathia-1~a2a-bicyclo Γ4ο.2>0^ oct-2-en_? beschrieben in Beispiel 1, mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan gemäß R_eB. Morin et al*, J. Ainer. Chem« Soc_e äLiils 1401 (1969)« Man erhält 13». 6 g 7-1-Butoxycarbonylamino-"2--methoxycarbonyl-3~niethyl-8~oxo-5-thia--1~aza-bicyclo |_4e2.0J oct~2-=en in der Form von weißen Kristallen (F = 148 ⁰C).

Rf = 0,45 LSiliciumdioxidgelcliromatographieplatte; Eluier~ mittel: Cyclohexan-iithylacetat (6O-4Q Vol.)J«

Beisp_i_eJL, 5.

Eine Lösung von 4,8 g 2-Benshydryloxycarbonyl"7-'t-butoxy

-76- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

3 3

-2-en in einem Gemisch von 25. cm Tetrahydrofuran und 25 cm wasserfreiem N,N-Dimethy!formamid wird unter einer StickstoffatmoSphäre auf 80 ⁰G erwärmt* Man fügt dann rasch 3,1 cm bis-Dimethylamino~t-butoxymethan zu· Das Reaktionsgemisch vrilrd 10 Minuten bei 80 ⁰C gehalten und anschließend in 400

3 ·· 3

cm Athylacetat gegossen« Nach Zusatz von 100 cm destilliertem Wasser wird die organische Phase dekantiert, mit 3 x

3 3

100 cm destilliertem Wasser und anschließend 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet * Das Athylacetat wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C verdampft. Man er- . hält 5»35 S ctes Produkts identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen, in Form einer orangefarbenen Heringe»

Beispiel 6.

Man löst 4>8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-8-ozo~5-thia-1-aza-bicyclo 4·2_β0 oct-2~en

in 50 cm wasserfreiem !!,!!-Dimethylformamid und erwärmt die Lösung unter trockenem Stickstoff auf 80 G« Man fügt eine Lösung von 2,92 g bis-Dimethylaminoäthoxymethan in 10 cnr H,H~Diinethylformamid zu· Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird erneut auf 80 ⁰C gebracht und bei,diesem Wert 40 Minuten gehalten« Das Reaktionsgemisch wird mit 200 cm

.. 3

Athylacetat verdünnt und mit. 3 x 100 cnr destilliertem

V/asser und anschließend mit 100 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen· Die organische Phase wird abdekantiert, getrocknet, über Magnesiumsulfat, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne verdampfte Man erhält 5,15 g eines Produkts, das identisch ist mit dem des Beispiels 1, in Form einer orangefarbenen Meringe« ^

-77- 8·1.1·1980

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Beispiel 7

Zu einer Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t~'butoxy~ carbonyl-ajnino~3-methyl~8«»oxo-5~thia-1-aza-bicyclo f4e2,o1

oct-2-en in 12 cm wasserfreiem N,N-Dimethy!formamid fügt man unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei , 25 °»G eine Lösung von Dimethyloxydimethylaminomethan in

12 cm wasserfreiem Ii, 17-Dime thy !formamide Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden und 20 Minuten auf 80 ⁰C erwärmt und anschließend in ein Gemisch von 150 cm Athylacetat und

3 150 cm destilliertem V/asser gegossen« Die wäßrige Phase wird

abdekantiert, mit 100 cm -Athylacetat extrahierte Die ver-

3 einten organischen Lösungen werden 2 χ 100 cm destilliertem Y/asser gewaschen und» anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtrierte Die Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C ergibt 2,7 g einer kastanienfarbenen Meringe« Die Dünnschicht-Chromatographie [siliciumdioxidgel; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (60-40 VoIe)J und das IR-Spektrum zeigen, daß es sich hauptsächlich um 2-Bensjhydryloxycarbonyl-7-t-butoxy-~ carbonj'-lamino-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-pxo~"5~thia~1-azabicyclo [4«2,0J oct—™2~en (E-Forai) handelt«

Beispiel 8

Man behandelt 1,7 g 7-t~Butoxycarbonylajaino-2-methoxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5~thia~1-aza-bicyclo |_4*2·Ol oct-2-en (beschrieben in Beispiel 4) mit 1,74 g bis-Dimethylamino-t-

butoxymetha,n in 15 cm wasserfreiern l^K-Dimethylformamid nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 und erhält 1,7 g einer orangefarbenen Heringe« Die IR- und lMR~Spektren zeigen, daß es sich vorwiegend um 7*-t-Butoxycarbonylamino-3*-' (2™dimethylamino-vinyl)-2-methoxj''carbonyl-8-oxo-5~thia-1-azabicyclo [4«2„o3 oct-2-en (S Form) handelt«

99 127f

^& -78- 8.11.1930

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Infrarotspektrum. (CHCIo), charakteristische Banden (cm ) 2800, 1760, 1710, 1690, 1610

NMR-Spektrum der Protonen, charakteristische Signale des E Isomeren von 2-Bicydoocten (350 1!Hz, CDCl-), S in ppm, J Hz). 1,49 (s, .9H, (CH₃)₃CO-); 2,96 (s, 6H, (CH^)₂ H-CH=CH); 3,76 (s, 3H, -CO₂CH₃); 6,57 (d, J = H, 1H, -CH=CH-U-C )* 6,87 (d, J = 14, 1H, -CH=OH-H< ).

Beispiel 9

Man arbeitet wie in Beispiel 2, jedoch ausgehend von einer Lösung von 1 g 7-t-Butoxycarbonylamino-3-methyl~8-oxo-2-. pivaloyloxymethoxycarbonyl-S-thia-i-aza-bicyclo H-^.oJ octen -2~en in 10 cm wasserfreiem ^^-Dimethylformamid und 0,8 g bis-Dimethylamino-t-butoxymethan· Man erhält 0,75 g Rohprodukt in Form einer braunen Meringe, dessen IR- und IiIvIR-Spektren anzeigen, daß es sich vorwiegend um 7-t-Butoxycarbonylaraino-3-(2-dimethylaEiino-vinyl)-8~oxo-2-pivaloyloxycarbony1-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0joct-2-en (Gemisch der Z und E Formen) handelt.

Rf = 0,36 [Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol»)J »

Infrarotspektrum (CHCIo); charakteristische Banden (cm )

2810, 1770, 1760, 1720, 1705, 1615

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, <£ in ppm, J in Hz) charakteristische Signale

3,0 .(s, breit, (CH₃)^i-CH=CH-), Z- und E-Isomere): 3,H und 3,35 (AB, J = 14t"-S-CH₂--Cephem, E-Isomeres); 5,06 (d, J = 4, H in 6, Ε-Isomeres); 5»13 (d, J = 4, H in 6* Z-Isomeres); 5,25 bis 5,4 (Liassiv, H in 7 und -COMH-, Z- und E-Isomere),

d. d I d f 4L -79- . 8.11,1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

5,7 bis 6,0 (2 AB, -CO₂GH₂OOO-, Z- und E~Isomere); 6,52 (d, J = 14, -CH=CH-N < _f E-Isomeres); 6,92 (d, J = 14, -CH «CH-U E-Isomeres); 6,24 (d, J = 6,5, -CH=CH-N < ,. Z-Isomeres); 6,72 (d, J = 6,6,—CH=CH-N < , Z-Isomeres)_e

Das 7~t-Butoxycarbonylamino-3~inethyl-8-oxo-2-pivaloyloxy-'methoxy-carbonyl-5-thia-1-aza-liicyclo [4e2_e0j oct-2-en kann erhalten werden nach der Arbeitsweise des Beispiels 1« Ausgehend von 6j9 δ 7-Amino~3-methyl~8-oxo-2«pivaloyloxymethyl» carbon5^rl-5~thia-1-aaa-bicyclo [^>4»2.OJ oct-2-en-tosylat erhält man 4,6 g 7-t-Butoxycarbon3' laraino-3-*raethyl-8-oxo-2«pivaloylox3' · rnethoxycarbonyl-S-thia-i-aaa-bicyclo £4»2.oJ oct«»2-en, in der Form eines Öls, das langsam kristallisiert (P = 97 ⁰C)·

Das 7-Amino»3-iüethyl~8-o.xo--2-pivaioyloxymethoxycarbonyl--5~thia "»1-aza-bicyclo ^4β2»θ] oct-2-en~tosylat kann hergestellt wer- den durch Anwendung der von M. Ogura et al_ee, Chem* Pharm_e X 1688 (1978) beschriebenen Methode.

1»5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-phthaliinido-5 thia-1-aza-bicyclo Γ4«2_β0 { oct-2-en werden unter Stickstoff

mit 0,71 g Birnethoxydimethylarainomethan in 13 cm wasserfreiem N,iJ-Dimethylformamid nach der Verfahrensweise des Bei spiels 7 behandelt,» Man erhält 1,6 g Rohprodukt, das hauptsächlich 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~(2-dimethylamino-vinyl)·™ 8-oxo-7-phthalimido-5-thia-1~aza-bicyclo ^4«2.OJ oct—2-en (E-Porra) in Form einer orangefarbenen Heringe enthält©

RF - 0,42 (Ausgangsprodukt RF = 0,70) j^Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoL)J ο

ddlZfX -80» 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Infrarotspektrum (CHCl,.); charakteristische Banden (ein ) 2820, 1785, 1775, Ί73Ο, 1615» 1390, 695, 620, 605 "

IJiÄR-Protonenspektrum (60 MHz, CDCl₃) cf in ppm, J in Hz) 2,9 (s, 6H, (0Η₃)₂ΪΓ-); 3,52 (AB, J = Η, 2H, -S-CH₂- Cephem); 5,26 (d, J = 5, 1H,- H in 6); 6,8 (d, J = 8, 1H, -CH=CH -N < ); 6,98 (s, ΊΗ, (C₆H₅)₂CH -O-); 7,2 bis 7,8 (Massiv, 11H, (C₆H₅) ₂CH- + -CH=CH-N <); 7,8 bis 8 (Massiv, 4H, aromatisch: Phthalimido)„

Das 2-Benzhydrylo:^M3arbonyl~3-methyl-8~oxo-7~phthalimido-5~ thia-1-aza-bicyclo [4*2_eo][ oct-2-en kann nach der in der JA-Patentanmeldung 72 22829 beschriebenen Methode hergestellt werdenβ

Beispiel _1J_

1,5 ß 2-Ben2hydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-phthaliinido-5~ thia-1-aza-bicyclo [4^eO] oct-2-en werden mit 1,2 g bis-Dimethylamino-t-butoxymethan in 13 cm wasserfreiem U,N-Dimethy!formamid behandelt, v/obei man wie in Beispiel 2 arbeitet» Man erhält 1,6 g Rohprodukt, dessen Charakteristi« ka identisch mit denen des in Beispiel 10 erhaltenen Produkts sind, in Form einer orangen Meringe«,

Beispiel 12 .

Eine Lösung von 6₄14 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7~(D- O^ -t~ butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [_4_e2,0 j oct-2-en in 90 cnr wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 80 ⁰C unter Stickstoff mit 3»49 g bis-Dimethylamino-t-butoxymethan in 30 ecm li_}I~Diraethylacetamido behandelt* Man arbeitet wie in Beispiel 2 und erhält 6,27 g einer braunen Heringe, die im wesentlichen besteht aus 2-

d i <£ f <£ -81- . 8,11.1930

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Benzhydryioxycarbonyl~7~(D~ 06 t-butoxycarbonylaminophenylacetajnido)-3~(2~dimethylämino-vinyl)-8-oxo-5~thia-1-azabicyclo [4»2_eöJ oct-2-en (E Porra).

RP = 0,33 CSiliciumdioxidgelchromatographieplatten; Cyclohexan-lthylacetat' (50-50 VoL)J .

Infrarotspektrum (CHBr-.); charakteristische Banden (cm ) 3420, 3310, 2800, 1760', 1710, 1690, 1610

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~(D-<£t-butoxycarbonylaminophenylac et amido) -3-methyl~8-oxo-5-thia-1 «aza-bicyc Io [4 · 2 ,0 j oct-2-en kann hergestellt werden nach der in der DE-OS 23 33 256 beschriebenen Methode*

Eine'Lösung von 6,13 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(D« OG tbutoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-methyl-8-oxo-5^athia-1-aza-bicyclo [4*2*0J oct-2-en in 50 ein wasserfreiem N,H~ Dimethylformamid wird unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf 80 ⁰C erwärmte Man fügt rasch eine Lösung von-2,92 g bis-Dimethylaminoäthoxymethan in 5 cnr wasserfreiem ^^-Dimethylformamid zu* Das Reaktionsgemisch v.'ird 38 Minuten bei 80 ⁰C gehalten und anschließend mit 200 cm

Athylacetat und 100 cm destilliertem Wasser verdünnt· Die organische Phase wird abdekantiert, 2 χ mit 100 ecm destil-

3 liertera Wasser gewaschen und anschließend mit I50 cm ge~ sättigter ITatriumchloridlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert* Das Athylacetat wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 fcPa) bei 30 ⁰C verdampft. Man erhält 6 g 2-Benahydry~ loxycarbonyl~7~(D- cXäf-t-but oxycarbony laminophenylac et amido )-3-(2-dimothylaminö-vinyl) -8-oxo-5~thia-1 -aaa-bicycIo [4«,2,0j

22 12 72 -82- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

oot-2-en (E Form), dessen Charakteristika identisch sind mit denen des in Beispiel 2 erhaltenen Produktes.

Beispiel 14

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 3» ausgehend von 1,83 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(D~^<^'-t-butoxycarbonylaminophenylacetamidoJ^-niethylen-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo 4*2_β0 oct~an und erhält 1,84 g 2-Benzhydryloxy-' carbonyl~3-(2-dimethylaminovinyl)-7-(D-^<:^'t-buto2ycai^vbonylaminophenylacetamido)~8-oxo-5-thia~1«aza~bicyclo J"4e2*o1oct-2-en (E Form) in Form einer orangen Meringe, dessen Charakteristika identisch sind mit denen des in Beispiel 12 erhaltenen Produktes«

Das 2-Benzhydrylo3cycarbonyl-7-(D~0^-t-butoxycarbonylamino~ phenylücetamido)-3-methylen-8-oxo-5~thia-1-aza-bicyclo [4*2.θ -octan— kann hergestellt werden nach der Methode, beschrieben von R, Scartazzini et al«, HeIv · Chim« Acta, *>!, .1919 (1974)·

Beispiel 15

Eine Lösung von 17 g 3-Methyl-2-(4-nitro-benzyloxycarbonyl)-e-oxo^-phenoxyacetamido-S-thia-i-aza-bicyclo [4«2_e0J oct-2-en in 100 cm^ wasserfreiem Ιί,ίΤ-Dimethylformamid wird unter trockenem Stickstoff auf 80 ⁰G erwärmt und anschließend mit 10,8 cm bis-Dimethylamino-t-butoxyrnethan während 1 Minute bei 80 ⁰C behandelt* Das Reaktionsgemisch wird an~ schließend mit 400 cirr Athylacetat und 250 cm destilliertem Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abdekantiert, mit 2 χ 250 cur destilliertem Wasser und anschließend mit 250 cm einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa)

2 2 S Z I S -83- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

bei 30 0 erhaltene Rückstand wird erneut in 50 cm Methylenchlorid gelöst und die Lösung v/ird tropfenweise in 1600 cm Isopropyläther gefügt© Die gebildete Ausfällung wird abge-

3 saugt, mit 4 x 100 cm Isopropyläther gewaschen und unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,3 kPa) bei 25 ⁰G getrocknet» Man erhält 8,6 g eines ockerfarbenen Pulvers, dessen IR- und MMR-Spektren zeigen, daß es sich vorwiegend um 3-(2~Dime thy!amino-vinyl)-2-(4-nitrobenzyloxyc arbony1)-8-oxo-7-phenoxyacetamido-5~thia-1~aza~bicyclo j4*2»ol oct-2~en (E Form) handelt, ' .

I*

RP - 0,3 {,Siliciumdioxidgelchroinatographie-platte; Cyclohexan«

Äthylacetat (40-60 VoL)J „

MK-Protonenspektrum (350 MIIz, CDCl-, cTin ppm, J in Hz) 2,97 (s, 6H, ~N(CH₃)₂); 3,23 (AB, J = 15, 2H, -SCH₂-): 4,62 (s, 2H, C₆H₅OCH₂CO-); 5,15 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,31 (AB, J=H, 2H, -CO₂CH₂C₆H₄HO₂); 5,46 (dd, J = 4,5 und 10, 1Ii in 7); 6,55 und 6,9 (2d, J = 14, -CH=CH-N < ); 6,S7 (d, •2H ortho von C₆H₅O-); 7*03 (t, 111, para von C₆H₅O-); 7,3 (t,..2H meta you CgH₅O-=); 7,6 und 8,2 (2d, 2x2H, ITOg-OgH.-).

Das 3-Methyl-2-(4-nitro-benzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-phenoxyacetainido~5-thia-1-aza-bicyclo [4e2_e0j oct-2-en kann nach der von E.H» Plynn Cephalosporin and Penicillins, Academic Press New York und London (1972), Seite 67Ο beschriebenen Methode hergestellt werden»

Beispiel J_6

Eine Lösung von 5,8 g 3~Methyl-2-(4-nitro-benzyloxycarbonyl)~ 8-oxo-7-phenoxyacetamido-5-thia-1-aza-bicyclo Ϊ4·2*θ1 oct~2-en in 50 cm wasserfreiem H, 3J~Dimethy!formamid v/ird bei einer

22 127 2 -84- .-8.11,1980

AP 0 07 D/221 272 (57 425/18)

trockenen Stickstoffatmosphäre auf 80 ⁰C erwärmt· Man fügt eine Lösung von 2,8 g Dimethoxydimethylaminomethan in 20 cm wasserfreiem ^^-Dimethylformamid zu und hält die Temperatur 2 Stunden bei 80 ⁰G* Nach der Zugabe von 5 em"* Triäthylamin

rührt man weitere 30 Minuten bei 80 ⁰C und gießt dann das

3 ··

Reaktionsgemisch in 300 cm Athylacetat* Die organische Lösung wird mit 4 s 300 cm v/äßriger halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat in Anwesenheit von Entfärbungskohle getrocknet und anschließend filtriert» Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C erhält man 6,05 g gumrniartiges Produkt»

Eine Lösung von 5 g des vorstehenden Produkts in 25 cm

3 Methylenchlorid wird tropfenweise zu 800 cm Isopropyläther gefügt,, Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, mit 2 χ 100 cnr Isopropyläther gewaschen und im Exsikkator unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,3 kPa) bei. 25 ⁰C getrocknet. LIan erhält 3,7 g des Produkts in der Form eines ockerfarbenen Pulvers: Die IiNR- und IR—«Spektren zeigen,, daß es sich um ein isomeres Geraisch handelt* Das Produkt wird an 400 g Siliciumdioxidgel (Granulometrie 0,04 bis 0,63 mm» Säulendurchmesser 6 cm und Höhe 30 cm, unter 40 kPa Stickstoffdruck) chromatographiert, derart, daß man eine gereinigte Probe von 3-(2-Dimethylaminovinyl)-2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-phenoxyacetamido-5~thia~1-aza-bicyclo L4.2*0J oct-2-en (E Form) erhält»

= 0,26 LSiliciumdioxidgelchromatographierplatte; Eluier rnittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.)] _e

Infrarot Spektrum (CHBr.,), charakteristische Banden (cm ) 2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 1345, 1240

'421272 -85- 8.11.1980

AP G 07 D/221 (57 425/18)

BCR-Prοtonenspektrum (350 IvIHz, CDCl₃, cPin ppm, J in Hz) 2,97 (s, »N(CH₃)₂, 6H); 3,23 (AB, J = 15, -S-CH₂- Cephem, 2H); 4,62 (s, C₆H₅O-CH₂-CO-, 2H); 5,15 (d, J = 4,5, H in 6, 1H); 5,31 (AB, J = H, PcITO₂C₆H₄CH OCO-, 2H); 5,46 (dd, J = 4,5 und 10, Hin 7, 1H); 6,55 und 6,9 (2 d, J = Η, 2H äthylenisch trans, 211); [[6,37 (d, ortho, 2H); 7,03 (t, para, 1H); 7,30 (dp meta, 2H)JjHO₂); 8,2 (d, 211, aromatisch in ortho von

Mascenspektrum, Hauptpeaks:

Molekularpeak M = 538 m/e - 348 und 347 (Fragmentation des ß-Iactams)

m/e = 493 [Verlust von -N(CH₃)_g]

m/e = 403 (Verlust von C₆H₅O-CH₂-CO-) —> m/e=359 [verlust

von -N(CH₃)₂]

Man arbeitet wie in Beispiel 15, jedoch ausgehend von 2,44 g 3-Methyl~2~(4-nitrobenzyloxycarbonyl)~8-oxo-7-phenoxyacetainido~5-thia~1-aza-bicyclo [4·2_βθ] oct-2-en .und 2,31 g Dimethyl amino-dineopentyloxymethan und erhält 1,05 g ockerfarbenen Peststoff, dessen Charakteristika identisch mit denen des in Beispiel 15 erhaltenen Produktes sind«

Beispiel 18

Eine Lösung von 9,2 g 3~Methyl-8-oxo-7-phenoxyacetamido-2-pivaloyloxymethoxycarbonyl-5-thia-i-aza-bicyclo-[4e2«oJ oct

3 -2-en in. 100 cm wasserfreiem IT,N-Dimethylformamid v/ird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80 C erwärmt« Man fügt rasch 6,2 ein bis-Dimethylamino-t-butoxymethan und hält das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei 80 C, v/orauf man es mit 4OO cm

Athylacetat und 300 cm destilliertem Wasser verdünnte Die organische Phase wird abdekantiert und nacheinander mit 3 x

22 127 2 „86- 8.11.1980

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3 3

100 cm destilliertem V/asser und 150 cm einer wäßrigen gesättigten Hatriumchloridlö'sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert« Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C erhält man 5»5 g einer braunen Meringe» Diese Produkt wird in

3 ··

75 cm eines Gemisches von Cyclohexan-Athylacetat (45-55 VoI) aufgenommen und mit 4 1 dieses Eluiermittels an Siliciumdioxidgel (0,04 "bis 0,63 mm, Siliciumdioxidhöhe 30 cm, Säulendurchmesser 5 cm) unter einem Stickstoffdruck von 40 kPa ehromatographiert«

Man gewinnt Fraktionen von 125 cm · Die Fraktionen 15 bis werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 C zur Trockne konzentriert« Man erhalt 0,45 g 3-(2-Dimethy1-amino-vinyli-O-oxo^-phenoxyacetamido^-pivaloyloxymethoxycarbonyl-5-thia-i-aza-bicyclo jjU2*oJ oct»2-en (E Form)·

Rf = 0,23 LSiliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-5O)J «

Infrarotspektrum (CIH&O; charakteristische Banden (cm )

2820, 1760, 1740, 1695, 1610

ißJR-Protonenspektrum (350 IvIEz, GDGIo, <f in ppm, J in Hz) 1,21 (s, (CH₃)^C-GO-, 9H); 3,00 (s, (CH-^N-, 6H); 3,22 und 3,30 (AB, J = 14, -S-CHg-Cephem, 2H); 4,55 (AB, J= 14, C₆H₅O-CH₂-CO-, 211); 5,09 (d, J = 4, H in 6, 1H) 5,36 (dd, J ~ 9 und 4, H in 7, 1H) 5,71 und 6,00 (AB, J = 6, -CO₂-CH₀OC-, 2H);

6,92 (d, J = 9, aromatisch ortho, 2H); 7,01 (t, J = 9, aromatisch para, 1H); 7,29 (d, J = 9, aromatisch meta, 2H); 7,77 (d, J = 9, -COMI-, 1H).

2 d I 2 ί d «87- 8.11.1980

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Das 3-Methyl-8~oxo-7-phenozyacetamido~2^pivaloyloxymethoxycarbonyl-5-thia-i-aza-bicyclo |[4»2.o3 oct-2-en kann nach der in der DE-OS 19 51 012 beschriebenen Methode hergestellt werden»

Man arbeitet wie in Beispiel 7» jedoch ausgehend von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~niethyl-7-(4-'nitrobenayloxycarbonylamino)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4·2_β0^ oct~2-en in 100 cm

3 wasserfreiern N,lJ-Dimethylforinamid, behandelt mit 4»8 cm Dirnethoxydimethylaminomethan, und erhält 10 g eines Rohproduktes, das im wesentlichen aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~(2~dimethylamino-vinyl)-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamina)-8-oxo-5-thia~1-aza~bicyclo (^4*2,ol oct-2-en(E Form) besteht_β

Pr = 0,27 {.Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-50)] ·

Infrarotspektrum (CHCl.,); charakteristische Banden (cm ) 2800, 1770, 1730, 1615, 1525, 135O_e

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-7~(4-nitro.benzyloxycarbonylaminoJ-e-oxo-S'-thia-i-aza-bicyclo £4«2_eoJ oct-2-en kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

50 g 7-ADCA werden mit 50 g p-Ritrobenzylchlorameisensäureester acyliert in Analogie zu der Verfahrensweise, die von EeH* Plynn (Cephalosporins and Penicillins, Seite 664) beschrieben wird, unter Bildung von 62,2 g 2-Carboxy-3~methyl~ 7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo oct-2-en in roher Form (gelbe Kristalle)»

8.11.1980

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38,5 g dieser Säure werden nach. Beispiel 1 verestert unter Bildung von 36 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3~methyl-7-(4~ nitrobenzyloxycarbonylamino)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.03 oot-2-en»

Rf = 0,72 [SiliciumdioxidgelchroHiatographieplatte; Eluier-'mittel Cyclohexan-lthylacetat (50-50

Beispiel 20

Zu einer Lösung von 24 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7~benzoylamino-3-inethyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo j]4.2.oj oct-2-en in 100 cm wasserfreiem !!,^-Dimethylformamid fügt man unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff 10 g bis-Dimethylamino-t«-butoxymethan zu. Das Reaktionsgemisch wird dann 23 Stunden bei 25 ⁰C gerührt, in ein Gemisch von 300- cm Äthylacetat und 700 cm' wäßrige gesättigte Hatriumchloridlösung gegossen« Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit 250 cm Äthylacetat extrahiert* Die organischen Phasen werden ver-

3 einigt, mit 250 cm 1n-wäßriger Chlorwasserstoffsäure, mit

3 3

5OO cm destilliertem Wasser und 300 cm einer gesättigten

wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet in Anwesenheit von Entfärbungskohle und filtriert.

Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C verdampft. Der Rückstand wird in 200 cnr Methylenchlorid gelöst und an 50 g Siliciumdioxid fixierte Das erhaltene Pulver wird auf eine Säule (Höhe 60 cm, Durchmesser 5 cm) mit einem Gehalt von 415 g Siliciumdioxid in einem Gemisch von Cyclohexan-iithylacetat (95-5 Vol_e) aufgebrachte Man eluiert mit 5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemisches (95-5 -V.0I·) und anschließend mit 5 1 eines Gemisches

^{& Ä} *" ' ^Ä -89- 8.11.1980

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von Cyclohexan-Äthylacetat (90-10 VoI*), anschließend mit 5 1 eines Geraisches Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 Vol.), anschließend mit 7,5 1 eines Gemisches-von .Cyclohexan-Äthy1-acetat (70-30 VoI) (um die Verunreinigungen zu eluieren), und anschließend mit 8 1 eines Gemisches .Cyclohexan-Äthy1-acetat (60-40 VoI,), die gev/onnen und zur Trockne konzentriert werden· Man erhält 10,4 g 2-Benzhydryloisycarbonyl-7-benzoy-lamino-3-(2-dimethylainino-vinyl)-8-oxo-5-*thia-1 -azabicyclo L4«2eOJ oct-2-en (E Form) in Form eines gelben Feststoffes·

Rf = 0,24 Lsiliciumdioxidgelclxromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.)] ·

Infrarotspektrum (CHCIo); charakteristische Banden (cm" ) 2800, 1760, 1740, 1660, 1605

NMR-Protonenspektrum (60 IvIHz, CDCl₃, (f in ppm, J in Hz) wesentlichste Signale 2,85 (s, 6H, (CH₃J₂N-CH=CH-);' 5,1 (d, j = 4 Hz, 1H, H in 6); 5,65 (dd, J = 9 und 4 Hz, 1H,-H in 7); 6,8 (s, 111, ~CH(CgH₅)₂); 7,05 bis 8,2 (Massiv, aromatisch und -COM-) ' '

UV-Spektrum (C₂H₅OH, C = 1,9 - 10~⁵ M, 1 =1 cm) Tu max = 392 nm B - I6OOO

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-benzoyl8jnino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [.4e2.0j oct~2-en kann nach der in den PL-PS 86 945 und 86 946 beschriebenen Methoden hergestellt v/erden©

Man arbeitet wie in Beispiel 1_f aber unter Ersatz des

127 2 «90- ' 8·11·198Ο

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N'-Tetramethylformamidinium-methylsulfats durch 1 g des N,U-Dimethylmorpholinomethyleniinmonium--meth.ylsulfats und erhält, ausgehend von 0,96 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-buto:xy~ carbonylamino-3-methyl~8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4«2,0j oet~2-en 1,1 g einer orangen Heringe« Diese Produkt enthält hauptsächlich das 2~Benzhydryloxycarbonyl~7~t~butoxycarbonyl amino~3~ (2-morpholino-vinyl)-8~oxo-5-thia-1 -aza-bicycIo [4·2» oct-2-en (E Form)»

Rf a 0,43 [jSiliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol«)j.

Beispiel 22

Eine Lösung von 8,06 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7~[2-methoxyimino-2~(2-tritylajnino~4-thiazolyl)-acetaraidoJ -3-methyl-8-oxo-5~thia-1-aza~bicyclo L4*2_eOJ oct-2-en (syn-Isoraeres) in 16O cm wasserfreien Ιί,Ν-Dimethylformamid wird auf 80 ⁰C erwärmt· Man fügt 2,26 g bis-Dimethylamino-t-butoxymethan zu und hält 5 Minuten bei 80 °C_e Das Reaktionsgemisch wird mit 645 cm eisgekühltem Athylacetat verdünnt und viermal mit 250 cm destilliertem Wasser und anschließend mit 100 cm einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen» Die organische Lösung wird an Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert» Durch Verdampfen unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne, erhält man 8,1 g einer braunen Meringe, deren IR- und NMR-Spektren zeigen, daß es sich vorwiegend um das Ε-Isomere, syn- von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methosyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamidoj -3-(2~dimethylamino-vinyl)-8-oxo~5-thia~1-azabicyclo |[4·2«.Ο J oct-2-en handelte

<£ έ \ <£> f & „g-j.. 8.11.1980

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Rf ss 0,18 CSiliciumdiöxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol»)J„

Infrarotspektrum (Lösung in CHBr.,); charakteristische Banden 1765 cm Carbonyl des ß-Lactams, 1610 cm Doppelbindung des Enamins

MHß-Spektrum (350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, J in Hz) 2,87 (s, 6H, (CH₃)₂N-); 2,98 und 3,15 (AB, J = Η, 2H, -S-CH₂-Cephem);'4,08 (s, 3H, =U0 CH₀); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,51 (dd, J = 4 und 8, 1H, H in 7); 6,42 und 6,54 (AB, J = 14, 2H_S H "Vinyl trans); 6,83 (s, 1H, H Thiazolcyclus); "6,94 (s, IH/ -COOOH(C₆H₅)₂); 7,01 (s breit, 1H,. (CgH₅^CHH-); 7,10 biß 7,50 (15H aromatisch); 7,63 (d, J = 8, 1H, -CONH-)_e

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ -5-thia-1-aza-bicyc-Io [4e2oOJ oct-2-en, syn~Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden?

Zu einer Lösung von 3,15 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3~' methyl-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo [4»2,oJ oct-2-en in 31,5 cnr Methylenchlorid gibt man auf einmal eine Lösung von 7,2 g des 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-metlioxyimino-essig3äurehydrods (syn-Porm) in 22,5 cm Methylenchlorid· Die Temperatur steigt auf 8 bis 14⁰C an* Man rührt 1 Stunde 15 Minuten, wobei die Temperatur auf 20 ⁰C ansteigt und wäscht anschlies-

3 3

send mit 10 cm 0,5 η-Chlorwasserstoffsäure, 10 cm destil-

liertem Wasser und schließlich mit 20 cm einer gesättigten IJatriumbicarbonatlösung» Der gebildete unlösliche Anteil

wird abfiltriert, die organische Phase wird mit 2 χ 20 cm destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-

7 9

_ ' ^& -92- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 . (57 425/18)

trocknet j filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) "bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (Durchmesser: 3 cm, Höhe: 33 cm) chromatographiert, die 125 g Siliciumdioxidgel enthält, wobei man mit Gemischen von Äthylacetat-Cyclohexan 20-80 Vol., anschließend 40-60 VoI; (1,2 bzw. 1 1) eluiert und Eluat-

3 fraktionen von 50 cm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 31 bis 44 und erhält 2,8 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-[2~ methoxy-imino-2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido"J -3-niethyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo f4e2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, in Form eines blaßgelben Feststoffes·

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8~oxo-5-thia-1 -. aza-bicyclo £4«2·θ]| oct-2~en kann nach der in der NL-Patentanmeldung 73 03263 beschriebenen Methode hergestellt werden»

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydrylo:rycarbonyl-3-methyl-8-O2CO-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino~acetamidol -5-thia-1-aza-bicyclo Γ4.2.0Ί oct-2-en, syn-Isomeres, in

•5 ο

40 cnr Dimethylformamid fügt man 80 C unter Stickstoff 0,7 cm t-Butoxy-bis-dimethylaminomethan, rührt 10 Hinuten bei

80 ⁰C und gießt das Gemisch in 250 cnr Äthylacetat und

•3 3

250 cnr' Eiswasser ab_e Man dekantiert_t wäscht mit 3 σ 150 cnr Wasser und 150 cmr Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über lTatriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne. Man gewinnt 2,5 g einer braunen Meringe, die im wesentlichen besteht aus 2-Benzhydrylo3rycarbonyl-3-(2-dimethylamino~vinyl)-8-ozo-7~ £2-(2~tritylamino-4~thiazoIyI)-2~vinyloxyimino-ac et amido3-5-thia-1-aza-bicyclo £4*2*0J oct-2-en, syn-Isomeres, E Form*

& α ι & / & _₉₃_ 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57.425/18)

Infrarot.spektrum (ICBr); charakteristische Banden (cm ) 1770, 1670, 1635, "1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700

SfMR-Pr ο tonenspekt rum (350 MHz, CDCl-, (f in ppm, J in Hz) 2,90 (s, 6H, -N(CH^)₂); 4,25 (dd, J = 2 und 6, UI,

Ji ' \

^C=C^ ); 4,73 (dd, J = 2 und 14,1H ß^s\ ' )ϊ

-0 ' -0 Ni

5,18 (d,'J = 4, 1Η, H in 6); 5,60 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,53 und 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, 1H, -COOCHO; 7,10 (dd, J = 6 und 14, 1H, =NOCH=)«

Das 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8~O35:o-7- \2~ (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino~acetamidoJ-5-thia-1 -azabicyclo l4»2»0 Joct-2-en, syn-Isomeres, wird hergestellt durch Kondensation von 2~(2-Tritylamino~4-thiazolyl)~2~vinyloxyimino-eosigsäure syn Isomeres, (4_S6 g) mit dem Benzhydryl» ester von 7-ADCA (3_S8 g) in Anwesenheit von ll_sIV-Dicyclohexylcarbodiiinid (2,3 g) und 0,005 g 4-Dimethylamino-pyridin in 40 cm^ Methylenchlorid während 5 Stunden bei 5 bis 20 ⁰C» Nach der Chromatographie an 200 g Siliciumdioxidgel mit Methylenchlorid erhält man 5 g des erwarteten Produkts in Form einer gelben Heringe«

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Baiaden (cm"" ) 3400, 1735, 1725, Ί69Ο, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700 .

IMR-Prοtonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, in ppm, J in Hz) 2,12 (s, 3.II* -CH₃); 3,22 und 3,49 (2 d, J = 18, 2H, )

2 2 12 7 2

-94- . 8*11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

4,25 (dd, J * 2 und 6, 1H, ^G=QT ); 4,76 (dd,. J = 2 und

14, 1H, ^0=0^ ); 5,08 (d, J = 4, IH, Hin 6); 5,92

-O^ -H '

(dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7)? 6,93 .(s, 1H, H des Thiazole);

6,93 (s, 1H, -,COOCH-); 7,0 (s, 1H, -ITH-C (C₆Hj₃)

Die 2-(2-Tritylainino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-essigsäure, syn-Form, v/ird nach der BE-PS 869 079 hergestellt»

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 21,8 g eines Gemisches von 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-methyl-8-oxo-7~tritylamino-5-thia~1-azabicyclo £4e2»oJ oct-2-en (40 %) und seines Oct-3-en-isomeren (60 %) in 120 cm wasserfreiem ^!!-Dimethylformamid, erwärmt auf 80 ⁰C unter Stickstoff, gibt man 10,8 cm³ tert.-Butoxybis-dimethylaminomethan» ITach 5 Hinuten bei 80 C wird das

3

Realctionsgemisch in 500 cm Athylacetat gegossene' Man fügt 25Ο cm destilliertes V/asser zu, dekantiert die organische

3 Phase ab, wäscht sie 3 x mit 250 cm destilliertem Wasser, trocknet anschließend über Magnesiumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (40 mm Hg; 5,3 kPa) bei 40 ⁰C, Die dünnschichtchromatographische Untersuchung des Rückstands zeigt die Anwesenheit von unverändertem Ausgangsprodukt· Man

3 löst erneut in 100 cm trockenem Ιϊ,Ν-Dimethylformamid, bringt die Lösung unter Stickstoff auf 80 ⁰C, und behält diese Tem-

3 peratur 5 Minuten nach der Zugabe von 6 cm tert«-Butoxy-bisdimethylamino-methan bei. Das Reaktionsgemisch v/ird anschlies-

3 .

send mit 500 cm Athylacetat verdünnt und wie vorstehend beschrieben behandelt unter Bildung von 24 g einer orangen Heringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzliydryloxycar-» bonyl-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-7~tritylamino-5-thia-1-

8.11 .1 980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

L4«2»oJ

aza-bi-cyclo L4«2»oJ oct-2-en (E Form)«

•4

Infrarotspektrum (CIiBr₀; charakteristische Banden cm ) 3320, 2800, 1760, Ί680, 1610, 1445, 760, 705

MMR-Protonenspektrum (CDCl₃, 350 MHz, (fin ppm, J in Hz) 2_S84 (s, 6H, -N(CH₃)₂); 2,95 und 3,12 (2d, J= 16, 2H, -₂ 3,36 (d, J = 10, 1H, -M-); 3,98 (d, J » 4, 1H, H in 6); 4,41 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,46 und 6,72 (2d, J = 14, -CH=CH-); 6,82 (s, UI, CH(C₆HJ₂); 7,2 bis 7,6 (Massiv, 2.5H aromatisch)

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl~8-oxo~7~tritylamino-5~ thia-i-aza-bicyclo j^4«2·Oj oct-2-en (40 %) und sein oct-3~en isomeres (60 %) kann auf folgende Weise erhalten v/erden:

Man fügt während 15 Minuten eine Lösung von 12,3 g Diphenyl-

3 azomethan zu 200 cm Acetonitril zu einer Suspension von 28,8 g des vorstehenden Gemisches in 500 cm Acetonitril und rührt anschließend das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 25 °C_e Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck (40 ram Hg; 5,3 kPa) bei 30 ⁰C verdampft und der ölige Rückstand wird erneut in 500 cm Äthylacetat gelöst· Die Lösung wird nacheinander mit n~Chlorwasserstoffsäure (bis zur Entfärbung) und

3 anschließend mit 3 x 100 cnr gesättigter Natriumbicarbonat-

3 3

lösung, 100 cm V/asser und 100 cm gesättigter Natriumchlorid lösung gewaschen, schließlich getrocknet und zur Trockne konzentriert unter Bildung von 35,4 g eines Gemisches von 2~ Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8~oxo-7"tritylainino-5-thia-1~ azar-bicyclo ί4*2.Oj oct-2-en (40 %) und seines Oct-3-en-isomeren (60 %) in Form einer cremefarbenen Heringe·

7 2 -96- 8,11.1980

• AP. 0 07 D/221 272 (57 425/18)

Infrarotspektrum: (CHBr₃); charakteristische Banden (cm ) 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700

NMR-Protonenspektrum (CDCl₃, 350 IiIHz, cP in ppm, J in Hz) 1,73 (s, -0H₃0ct~3-en); 2,04 (s, -CH₃, Oct-2-en); 3,05 und 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCH₂~0ct-2~en); 4,20 (2d, J = 4, H in 6 0ct-2-en)0ct-3-en); 4,60 (2dd, J = 4 und 10, H in 7 Oct-2-en und Oct-3-en); 4,80 (s,H in 2 Oct-3-en); 5,75 (s breit; H in 4 Oct-2-en); 6,78 (s, -CO₂CH(C₆HJ₂ Oct-3-en; 6,89 (s, -C0₂CH(C₆H₅)₂ Oct-2-en); 7,2 bis 7,5p (aromatisch)«

Das Gemisch von 2-Carboxy-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5~thia-1~aza-bicyclo [4·2·θ]| octen (40 %) und seines 0ct~3~en-isome~ ren (60 %) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 42,8 g 7-Amino~2-carboxy~3-methyl-8-oxo~5-thia-1-aza-bicyclo Γ4«2·θ"Ι oct-2-en in 250 cm trockenem !!,^-Dimethylformamid fügt man 55,6 cm Triäthylamin und anschließend nach dem Abkühlen auf -20 C fügt man während 2 Stunden eine Lösung von 55,8 g Chlortriphenylmethan in 250 cm Chloroform zu· Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 25 ⁰C gerührt und anschließend in 400" cm n-Chlorwasserstoffsäure gegossen, Nach dem Filtrieren trennt, man die organische Phase ab, konzentriert sie unter verringertem Druck (40 mm Hg; 5,3 kPa) bei 40 ⁰C auf die Hälfte und nimmt

3 ·· erneut mit 400 cm Athylacetat auf· Die wäßrige Phase wird

mit 400 cm Athylacetat extrahiert und die vereinigten orga-

nischen Phasen werden mit 2 χ 250 cm n-Chlorwasserstoffsäure

gewaschen und anschließend mit 4 x 500 cm einer halbgeeättigten iiatriumbicarbonatlösung extrahiert» Diese v/äßrigen

3 ·

Phasen werden vereinigt, und mit 300 cm Athylacetat gewaschen, anschließend mit 12n-Chlorwasserstoffsäure auf den

3 ··

pH-Wert 3 angesäuert und 2 χ mit 500 cm Athylacetat extra-

1 9 7 9

I <£ r &. „_9?M 8,11.1980

AP C 07 D/221 425/18)

hierte Die vereinten organischen Lösungen werden nach der Wäsche mit 250 cm gesättigter IJatriumchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (40 mm Hg; 5»3 kPa) bei 40 ⁰C konzentriert* Der Rückstand wird mit

3 250 cm Isopropyläther verfestigte Der Peststoff wird abge-

3 saugt, mit 100 cm Isopropyläther gewaschen und getrocknet·

Man erhält 22,2 g eines Gemisches von 2~Carboxy~3-methyl-8-4»2*0j oct-2-en (40 %)

und sein Qct-3-en-isomeren (60 %) in Porm eines cremefarbenen Feststoffes^

Infrarotspektrum (CIEBro); charakteristische Banden in cm " ) 3320, 3300, 2400, Ί765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710

NMR-Protonenspektrum (CDOl₃, 350 IvIHa, cf in ppm, J in Hz) 1,84 (s, -CH₃, Oct-3-en); 216 (s -CH₃, Oct-2-en); 3,10 und 3,40 (2d_t J = 10, -SCH₂- Oct-2-en); 4,2 (2d, J = 4 H in 6 Oct-2-en und Oct-3-en); 4,6 (2dd, J = 4 und 10, H in 7 0ct-2~en und 0ct-3~en); 4,73 (s, H in 2, Oct-3-en); 5,77 (s breit, H in 4 0ct-3~en); 7,2 bis 7,5 (aromatisch)«

Beispiel .2.5

Man- löst 4,6 g 2-Benzhydrylozycarbonyl-3~methyl-8-oxo-7-phenyl~acetamido~5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.OJ oct-2-en (hergestellt nach der NL-Patentarme!dung 7 303 263) in 44 cm Dimethylformamid bei 30 ⁰C₆ Eine Lösung von 2,68 g Athoxy«bis«-(dimethylamino)-methan in 2,67 cm Dimethylformamid wird während 30 Minuten zugesetzt« Anschliei3end

3 3

wird die Lösung in ein Gemisch von 100 cm Wasser, 100 cm

3 ·

Eis und 300 cm Athylacetat gegossen« Die organische Pha-

3 se wird dekantiert, 2 2c mit 200 cm Wasser und anschließend

mit 100 cm einer gesättigten Hatriumchloridlösung gewaschen,

22 1272

-98- -8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (40 ⁰G - 20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampfte Man erhält so 5,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-7-phenylacetamidor-5-thia-1-azabicyclo [4*2«0j -oct-2-en, Ε-Isomeres, in der Form eines braunen Öls*

Infrarotspektrum (CHBro); charakteristische Banden in cm ) 3320, 1680, 1755, 1620 und 1540

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl-, (fin ppm, J in Hz) 2,72 (s, 6H, -N(CHO₂); 2,30 und 3,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-)? 3_f65 (s, 2H, -GH₂-C-); 4,93 (d, J = 4, 1H, H₆);

5,34 (dd, J = 4 und 8, 1H, H₇); 6,01.(d, J = 12, IH, -CH= CH-I ); 6,11 (d, J = 12, 1H, -CH=GH-N < ); 6,66 (s, 1H, -CH < (Benzhydryl); 7,2 bis 7,5 (m, 15H, aromatisch); 7,56 (d, J = 8, 1H > NH)₆

Beispiel 26

Zu einer Lösung von 21 g 2-Benzhydrylo:xycarbonyl-3~methyl-8-oxo~7~phenoxyacetainido-5~thia-1-aza-bicyclo [4V2.OJ oct-2-en in 4OO cm Dimethylformamid, die auf 80 ⁰C gebracht wurde fügt man 7,8 g bis-Dimethylaminobutoxymethan in 30 Sekunden* Die Lösung wird grünlich-braun» Nach 5 Minuten bei 80 ⁰C wird die Lösung in ein Gemisch von 500 cm Wasser, 500 cm Eis und 1500 cm Äthylacetat gegossen· Die organische Phase

3 3

wird 2 χ 1000 cm Wasser und anschließend mit 500 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,

3 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 75 cm

3 ··

Athylacetat gelöst, die Lösung wird auf 250 cm Athyläther

22 1272 -99- _ 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/1 β)

gegossen, filtriert, das Filtrat wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) konzentriert und der Rückstand

3 ·· wird in 50 cm Athylacetat gelöst und die Lösung wird auf

250 cm Isopropyläther gegossen» Die gebildete Ausfällung wird filtriert und anschließend getrocknet« Man erhält so 11g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylamino~vinyl)~8~ oxo~7-phenoxyacetamido-5-thia-1-aza~bicyclo £4·2*0J oct-2~en_f Ε-Isomeres, in der Porm eines gelben Feststoffes·

InfrarotSpektrum. (KBr); charakteristische Banden in cm ; 3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760, 705

miR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, (f in ppm, J in Kz) 2,90 (s, 6H >li-(0H₃.)₂); 2,93 und 3,18 (2d, J = 14, 2H, -S-CHp-); 4,62 (s breit, 2H, -OCH₂-CO-); 5,11 (d, J= 4, 1H, H 1η^Λ6 ); _5>43 (_ddf j ₌ 4 _{maQf 1H}, H in 7); 6,42 (d, J = 14, 1H, -OH=CH-N < ); 6,57 (d, J =14, 1H, -CH=CH-ITO; 6,85 (s* 1H, -COOCH <); 7,92 (d, J = 8, 1H, -COIiH-).

II· Die nachstehenden Bezugsbeispiele zeigen, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Cephalo« eporinen der allgemeinen Pormel (XX) verwendet werden kennen«

Be zug sbei spiel I_-

A) Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyiinino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3~ methyl~8-oxo""5-thia-1-aza~bicyclo £4e2_eOJ oct-2-en, syn-Isomeres, in 50 cm Dimethylformamid von 80 ⁰C fügt man 0.,91 g bis-(Dimethylamine)-äthoxymethan. Die Lösung wird braun-grün. Man beläßt 20 Minuten bei 80 ⁰C und kühlt an-

3 ··

schließend rasch ab und gießt diese Lösung in 200 cm Athyl-

3

acetat und wäscht' mit dreimal 80 cm Wasser und einmal 50 cm

22 12 72 -loo- . 8·11,198Ο.

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

einer gesättigten Natriumchloridlösung. Die Äthylacetatphase enthält in der Lösung das Zwischenprodukt 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2~dimethylamino-vinyl)-8-0X0-7-|2-methoxyimino-2-(2-trityiamino-4-thiazolyl)-acetamidojf-5~thia-1 -azabicyclo £4.2*03 oct-2-en (beschrieben im Beispiel 22), das direkt für die folgende Stufe verwendbar ist. Diese

Lösung wird bei 20 ⁰C eine Stunde in Anwesenheit von

37t5 era 1n~Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man entfernt die

3 wäßrige Phase, wäscht die organische Phase mit 20 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 20 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung· Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und anschließend unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne

3 konzentrierte Der Rückstand wird in 10 cm wasserfreiem

Pyridin gelöst· Zu der auf 5 ⁰C mittels eines Eisbades gekühlten Lösung fügt man 0,87 g Tosylchlorid und läßt das Reaktionsgemisch auf 20 ⁰C zurückkehren« Nach 1 1/2 Stunden

3 wird das Gemisch auf 200 cm Eiswasser gegossen* Die ge-

3 bildete Ausfällung wird filtriert, mit 2 χ 20 cnr Wasser ge-

3 .

waschen und anschließend in 50 cm Athylacetat gelöst. Diese

3 Lösung wird mit 20 cm einer gesättigten Natriumbicarbonat-

lösung, 20 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert. Der

Rückstand v/ird in 13 cm Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung v/ird auf -10 ⁰G in einem Eis-Methanol-Bad gekühlt· Man fügt während 15 Minuten eine Lösung von 0,226 g m-Ohlorbenzoesäure von 85 % in 10 cm Methylenchlorid zu_e Das Reaktionsgemisch beläßt man 20 Minuten bei -10 bis +5 ⁰C

3 und wäscht anschließend mit 20 cm einer gesättigten Natrium-

dd 1 27 2 -101- 8,11.1980

AP. C 07 D/221 (57 425/18)

bicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert in Anwesenheit von Entfärbungskohle und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40 C zur Trockne.

Der Rückstand wird an einer Säule (Durchmesser 1,7 cm_s Höhe 21 cm)5 die 26 g Siliciumdioxidgel enthält, chromatographiert♦ Man eluiert mit Gemischen von Äthylacetat/Cyclohexane 120; 240; 200; 120 cm³ Γ 20-30; 30-70; 40-60 bzw. 60-40 (VoL)J.

wobei man Fraktionen des Eluats von 20 cm sammelt. Man verdampft die Fraktionen 17 bis 34 und isoliert 0,88 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-|^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia-2olyl)~acetamidoJ -8-oxo--5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo L4»2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen). ' .

B. Man erwärmt während 5 Stunden in einem Autoklaven ein Gemisch von 8*03 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyiminp~ 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ -8-oxo-5-oxid-3~(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-1-aza-bicyclo [*4«2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen), 80 cm DimethyI-

formamid, 1,59 g Metliylmercaptan und 1,53-cm N-Athyl-IT,N-diisopropylamin, auf 40 ⁰C, Man verdünnt das Gemisch mit

3 · 3

500 cm Athylacetat, wäscht mit 3 x 250 cm Wasser, 100 cm

5

0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 100 cm einer 1%igen ITatrium-

3 bicarbonatIosung und 2 χ 200 cnr einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne.

Man löst den Rückstand in TOO cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI,) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel (0,04 0,06 iran) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 36 cm)_e Man eluiert

9 9 19 7 2

4.AiAt* _₁₀₂_ 8*11.1980

AP. C 07 D/221 '(57 425/18)

mit 8 1 eines Geraischs von Cyc'lohexan-Äthylacetat (50-50 Vol_#) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt« Die Fraktionen 25 bis 57 werden gesammelt und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne verdampft. Man gewinnt 3,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7~{j2-methozyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ -3-(2~methyltMoviny)-8-oxo-5~oxid-5-thia-1-aza-bicyclo f4«2 oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Pormen) in Form einer cremefarbenen Heringe*

Infrarotspektrum (CTEBrO, Charakterstische Banden (cm~ ) 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740

NMR-Protonenspektrum (350 MIz, CDCl₃,, gf in ppm, J in Hz) 2,17 (s, 3H, -CH₃, E-Porm); 2,35 (s, 3H, -CH₃, Z-Porm); 3,23 und 3,98 (AB, J = 18, 2H,-SCH₂-E-Porm); 3,44 und 4,3 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-Z-FOrIn); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 4,58 (d, J = 9, HI, H in 6); 6,12 (dd, J = 4 und 9, 1H, Hin 7); 6,17 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH₃, Z-Porm); 6,65 (d, J =15, 1H₁ -CH=CH-S-CH₃, E-Porm); 6,88 (d, J = 10, 1H, «CH-S-CH-, Z-Porm); 7,15 (d, J = 15, 1H, ^H-S-CH₃, E-Porm); 6,72 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 6,98 (s, HI, -COOCH-) 7,07 (s breit, 1H, (C₆H₅KCNH-).

Man behandelt bei -10 C während 30 Minuten eine Lösung von 2,30 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- {.2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ -3-(2-methylthiovinyl)~ 3

Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 25 cm Methylen-

3 3

chlorid und 1,04 cm DimethyIacetamid mit 0,46 cm Phosphor-

3 ··

trichlorid* Man verdünnt das Gemisch mit 500 cm Athylacetat,

9 9 19 7 9

χ & s & f & -103- 8,11.1980

' AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

wäscht mit 2 χ 100 cm einer 2%igen Hatriumbicarbonatlösung

3 und 2 χ 100 cm einer halbgesättigten Hatriumchloridlösung, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne» . '

* 3 '

Der Rückstand wird in 10 cm Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel (0,04-0,06 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert» Man eluiert mit 2 1 eines Cyclohexan-Jithylacetat-Gemischs (60-40 VoI₀) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt· Die Fraktionen 4 bis 8 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 konzentriert und man gewinnt 1_P32 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-l2«metho;qy"imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj ™3-(2-methylthiovinyl)-8-oso-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4·2»θ] oct-2-en (syn~Isomer.es, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer cremefarbenen Heringe«

Infrarotspektrum (CHBiO charakteristische Banden (cm ) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740

UMR-Protonenspektrum (350 IvIHz, CDCl₃, cf in ppm, J in Hz) 2,18 (s, 3H, -CH₃ E-Form); 2,31 (s, 3H, -CH₃ Z-Form); 3,44 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-E-FoOTi); 3,80(AB, J = 18, 2H, -SCH₀-Z-Porm); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 5,06 (d, J = 4, 1H, H in 6);^ 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7 E-Form); 5,90 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7 Z-Form); 6,14 (d, J= 11, 1H, -CH=CHS-Z—Form); 6,64 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS- E-Form); 6,70 (d, J = 11, 1H, =OHS- Z-Form); 6,79 (s, 1H, H in 5 des Thiazole); 6,93 (0» 11,"-COOCH-); 6,98 (d, J = 16, IH =CHS- E-Form)_c

22 127 2 -104- 8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

Man löst 1,26 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7- |2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidcJ-3-(2-methyl~thiovinyl) -S-oxx^-thia-i-aza-bicyclo f4.2.0J oct-2-en (syn-Form, Gemisch der E- und Z-Isomeren) in 35 cm Ameisensäure, fügt 13 cm Wasser zu und erwärmt während 15 Minuten auf 50 C, Man läßt abkühlen, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne«

Der Rückstand wird in 20 cm Diäthylather trituiert, man

3 ··

filtriert und wäscht mit 20 cnr Äther und trocknet· Man erhält 0,63 g 7~[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoj -2-carboxy-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo j_4»2,0j oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Pormen) im Solvatzustand mit Ameisensäure in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

Rf = 0,34 und 0,48 LSiliciumdioxidgelchromatographieplatte; Lösungsmittel: Äthylacetat-Aceton-Ameisensäure-Wasser 60-20-1-1 (VoL)J* '

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035

IJIvIR-Protonenspektrura (350 MHz, DHSO d^, cf in ppm, J in Hz) E-Form: 2,34 (s, 3H, -SCH₃); 3,61 und 3,77 (AB, J= 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,14 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,62 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H in 5 des Thiazole); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 7,04 (d, J = 16, 1H, sOH-S-); 9,57 (d, J = 9,' 1H, -0OHH-).

S-Porm: Man beobachtet besonders die folgenden Signale: 2j25 (s, 3H, -SCH₃), 6,74 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-S-CH₃) und 6,89 (d, J = 13, 1H, =CHS-).

-105- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Bezussbeispiel 2

Zu einer Lösung von 113?7 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-t-buto:xycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)~8-oxor-5-thia-1-azabicyclo \4e2»oJoct-2-en, E"IOrm (beschrieben insbesondere im Beispiel 2), in 1 1 Tetrahydrofuran fügt man eine Lösung

3 3 ·

von 50 cm Ameisensäure in 500 cm V/asser· Man rührt die homogene Lösung bei 20 ⁰C während 20 Minuten und konzentriert sie anschließend unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C auf ein Viertel ihres Volumens· Man nimmt das

Konzentrat in 2 1 Athylacetat auf, wäscht mit 2 χ 500 cnr

einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 500 cm V/asser und

3 2 χ 500 cm gesättigter Natriuiachloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne· Man gewinnt

3 112,4 g Rohprodukt, die gelöst in 250 cm wasserfreiem Pyridin bei 5 ⁰C mit 57,2 g Tosylchlorid behandelt werden« Nach 30 Minuten bei 5 ⁰C und nach 1 Stunde bei 20 ⁰C gießt man die Lösung in 1 1 eines Gemische Wasser-gebrochenes Eis© Man trennt die'wäßrige Phase ab und wäscht den unlöslichen

3 Anteil mit 300 cm destilliertem V/asser, Das pastenförmige Produkt wird in 200 cm Athylacetat gelöst, man wäscht mit

3 3

2 χ 750 cnr 1n~Chlorwasserstoffsäure und 2 χ 750 cm einer

5%igen Hatriuinbicarbonatlösung und 4 x 750 cm Wasser, trock<net über .natriumsulfat, konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. M_an erhält 121 g eines Gemischs, das hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino-8-oxo—3-(2-to~ syloxyvinyl)-5"thia-1-aza-bicyclo [4o2.oJ oct~2-en (Gemisch der E- und Z-Pormen) in Form einer rohen braunen Heringe.

In eine auf -10 ⁰C_- abgekühlte Lösung von 180,56 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t*»butozycarbonylainino-8-oxo-3-(2-tosy-

22 127 2 -106- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

loxyvinyl)-5-thia~1-aza-bicyclo 4«2·0 oct-2~ (oder-3-en) (Gemisch der E- und Z-Formen) in 1,4 1 Methylenchlorid., fügt man tropfenweise während 2 Stunden eine Lösung von 55,22 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 % in.600 cm Methylenchlorid« Das Gemisch wird mit 1,5 1 einer Lösung von 5 % Natriumbicarbonat und mit 2 χ 1,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bis auf ein Volumen von 300 cm konzentriert· Diese Lösung wird an einer Säule von 3 kg Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 9,2 cm, Höhe 145 cm) chromatographiert. Man eluiert mit Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischen nacheinander: 15 1 £80-20 (VoL)Jund 32 1 £70-30 (VoIe)J, wobei man Fraktionen von 600 cn? gewinnt* Die Fraktion 27 und 28 wird gewonnen und zur Trockne konzentriert, und man erhält 5»56 δ der Z-Porm und 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo [4*2,OJ oct-2-en,

InfrarotSpektrum (CHBr,); charakteristische Banden (cm*" ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730

MMR-Protonenspektrum (350 MIz, CDCl₃, S in ppm, J in Hz) 1,49 (s, 911, -O(CH₃)₃ ; 2,44 (s, 3H, -CH₃); 3,36 und 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH₂-); 4,44 (d, J = 4,5, 1H₁ H in-6); 5,73 (d, J * 9, 1H, -COHH-); 5,81 (dd, J = 4,5 und 9, 1H, H in 7); 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CH-OSO₂-); 6,46" (d, J = 7, 1H, =0H-0S0₂-); 6,89 (s, 1H, -COOCH < ); 7,77 (d, J = 9, 2H, H in ortho des Tosyls)»

In den Fraktionen 29 bis 34 erhält man 26 g des Gemischs der Z- und E-Formen«

22 1272 -107- 8.11.1960

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Schließlich erhält man in den Fraktionen 35 bis 58 43 g der Ε-Form des Produkts:

Infrarotspektrum (CHBr.,); charakteristische Banden (cm) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 .

MMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, (fin ppm, J in Hz) 1,48 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 2,46 (s, 3H, -CH₃); 3,16 und 3,81 (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,46 (d, J= 4,5, 1H, H in 6); 5,73 (d, J = 9, 1H, -COM-); 5,8 (dd, J = 9 und 4,5, 1H, H in 7); '6_f83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-OSO₂-); 6,83 (s, 1H, -COOCH ); 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH OSO₂-); 7,73 (ά, J = 9, 2H, H in ortho des Tosyls)»

Man erwärmt auf 60 ⁰C wobei unter Stickstoff während 1 Stunde ein Gemisch von 5,44 g 2»Benzhydryloxycarbonyl-7-t~butoxy» carbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyclo |ji-e2.o3 oct-2-en (Z-Porm), 40 cnr Dimethylformamid, 1,88 g 1~Methyl-2-mercaptotetrazol und 2,8 cm^ H-Äthyl-N,H-diisopropylamin. Man verdünnt anschließend das Gemisch mit

3 ·· 3

25Ο cm Athylacetat, wäscht nacheinander mit 3 x 100 cm

3 3

Wasser, 100 cm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 2 χ 100 cm einer 2%igen Uatriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cm einer halbgesättigten liatriumchloridlösung, trocknet über Watriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne_o Der Rückstand wird an 20 g Siliciumdioxidgel fixiert, auf eine Säule von 80 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) aufgebracht (Säulendur chmesser'3 cm, Höhe 12 cm)_β Man eluiert nacheinander mit 250 cnr eines Cyclohexan-Athylacetat-Gemischs (90-10 VoI*)^ 500 cm³ eines 80-20-Gemisches (Vol.), 1000cm eines 70-30 Ge-

2 2 127 2 -108- 8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

mischs (Vol.), 2000 cnr eines.60-40 Gemische (Vol.) und 2000 cm eines 40-60 (Vol.) Gemischs, wobei man Fraktionen

von 125 cm gewinnt. Man gewinnt und konzentriert die

Fraktionen 34 bis 45 zur Trockne und erhält 3»44 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7~t~butoxycarbonylamino~3~ £.0-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ -8-oxo-5-oxid~5-thia-1-aza-bicyclo 4e2.0J oct-2-en (2-Forra) in der Form einer braunen klaren Heringe*

Infrarotspektrum (CHBrO; charakteristische Banden (cm ) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCIo, 0 in ppm, J in Hz) 1,48 (s_f 9H, (CH₃)₃-C-)i 3,81 (s, 3H, ^NCH₃); 3,38 und 4,03 (2d_f J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,58 "(d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,75 (d, J = 9, 1H, -COlJH-); 5,85 (dd, J = 4,5 und 9, 1H, H in 7); 6,70 (d, J =9,5, 1H-CH=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5, 1H, sCHS-); 6,98 (s, 1H, -COOCII ^).

Man rührt 16 Stunden bei 25 ⁰C ein Gemisch von 3,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylarnino-3-J]₁(I -methy 1-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ -S-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza-bicyclo L4«2.oJ oct-2-en(Z-Form), 50 cm Acetonitril und 1,9 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man konzentriert anschließend die Mischung unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C und rührt den Rückstand in Anwesenheit von 100 cm

3 -

Athylacetat und 100 cm einer 5%igen llatriumbicarbonatlösung.

Man dekantiert, wäscht mit 50 cnr einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 50 cm einer halbfesättigten iiatriumchloridlösung, trocknet über ITatriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man erhält 1,55 g 7~Amino-2-benz-

Λ. A- \ £. t A. -109- 8*11.1980

. AP G 07 D/221 (57 425/18)

hydryloxycarbonyl-3- [(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid~5~thia~1-«aza-bicyclo [4.2.0J oct-2-en (Z-Porm) in der Form einer rohen braunen Heringe*

Rf = 0,21 t-Siliciumdioxidgelchroinatographieplatte; Lösungsmittel Dichloräthan-Methanol 85-15 (Vol.)],

Zu einer auf +4 ⁰C gekühlten Lösung von 2,89 g 2~syn-Methoxyimino~2~(2~tritylaiaino-4~thia3olyl)~essigsäure in 10 cm Methylenchlorid fügt man 0,71 g Dicyclohexylcarbodiiinid. Man rührt 40 Minuten bei 4 ⁰C und anschließend 30 Minuten bei 20 ⁰C und filtriert die Lösung·

Zu dieser filtrierten, auf -30 ⁰C abgekühlten Lösung fügt man eine Lösung von 1,55 g 7-Arnino-2~benzhydryloxj^rcarbonyl-3~ L(I-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ -8-oxo-5-oxid-5-thia~ 1-aza~bicyclo L4e2.0j oct-2-en (Z-Forni) in 13 cnr Methylenchlorid, versetzt mit 0,46 cm Triäthylamin. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 Stunde bei 20 ⁰C. Man konzentriert anschließend das Gemisch unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C und nimmt den Rückstand in 100 cm³ Äthylacetat auf. Man wäscht diese organische Phase mit 3 x 50 cm

3 3

Wasser, 50 cm 0,05 η-Chlorwasserstoffsäure, 50 cm einer 1%igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 50 cm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg 2,7 kPa) bei 20 ⁰C, Man löst das Konzentrat in 25 cm eines Gemischs Cyclohexan-Äthylacetat 10-90 (VoI*) und chromato-

graphiert die Lösung an einer Säule von 300 cm Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,6 mm) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 33 cm)* Man eluiert mit 3 1 eines Gemischs Cycloliexan-Äthylacetat (10r-90 VoIe) unter einem Stickstoffdruck von 0,4 bar, wobei man Fraktionen von 110 cur gewinnt. Nach dem Konzentrieren

22 12 72 -no- β·ιι.ΐ98ο

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

der Fraktionen 9 bis 17 zur Trockne und dein Trocknen erhält man 0,98 g 2-Benzhydrylo:?:ycarbonyl~7- l2~meth.oxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ~3-L(1-Hietliyl-5-tGti"a2iolyl) ~2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo [4«2.oJ oct-2-e'n (syn-Isomeres, Z-Form) in Form einer gelben Meringe₀

InfrarotSpektrum (CHBr.,); charakteristische Banden (cm )

3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, S in ppm, J in Hz) 3,81 (s, 3H, > HCH^); 3,89 und 4,01 (2 d, J = 19, 2H,-S-CH₂-); 4,10 (s, 3H, -OCH₃); 4,66 (d, J = 4, HI, H in 6); 6,24 (dd, J β 4 und'10, 1H, H in 7); 6,72 und 6,76 (2 d, J = 10, 211, -CH=CHS-); 6,98'(s, 1H, -COOCH <); 6,72 (s, 1H, H in 5 des Thiazole); 7,07 (s, 1H, (C₆H₅^C

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 0,93 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~[2-Lietho2Q^rimino-2-(2-tritylainino-4-thiazolyl)~acetamidoj -3- £(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5~oxid-5~thia-1~aza-bicyclo [4.2,Oj oct-2-en (syn-Isoraeres,

3 3

Z-Form) in 10 cm Methylenchlorid und 0,39 cm Dimethyl-

3 acetamid fügt man 0,17 cm Phosphortrichlorid und rührt

45 Hinuten bei der gleichen Temperature Man verdünnt das Gemisch mit 200 cnr Äthylacetat, v/äscht 2 χ 50 cm einer 2%igen

Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 50 cm einer mit natriumchlorid gesättigten Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne, Der Rückstand wird an 5 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) fixiert und das Pulver wird auf eine Säule von 15g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) (Durchmesser 2 cm, Höhe 8 cm) aufgebracht* Man eluiert nach-

3 ··

einander mit 100 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (75 - 25 Vol.)t 250 cm³ des Gemischs (50 -50 Vol.) und

2 2 1 P 7 2

& & \ & f & -111- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 . (57 425/18)

250 cm des Gemische 25-75 (Vol.), v/obei man Fraktionen von

60 cm gewinnt» Man konzentriert unter vermindertem Druck (20 mm Kg, 2,7 kPa) bei 25 ⁰G die Fraktionen 3 bis 7 zur Trockne und erhält 0,74 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-r²-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetaraidoJ-3~r(1-methyl-5-tetrazolyl)~2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia~1-azabicyclo L4.2.0.J oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Form) in Form einer gelben Meringe.

—1 Infrarotspektrum (CHBrO; charakteristische Banden (cm )

3400, 1790, 1725, 1685, 1515» 1370, 1050, 755, 740

MliR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, cT in ppm, J in Ha) 3,56 und 3,69 (2 d, J= 17*5, 2H, -SCH₂-); 3,81 (s,'3H, > HOH₃); 4,09 (s, 3H₁ -OCH₃); 5,13 (d, J = 4-, 1H, H in 6); 5,99 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,76 (AB, J=11, 2H, -CH=CH-S); 6,9 (d, J = 10, 1H-COiIH-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 7,01 (s, 1H, (C₆H₅J

Man löst 0,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~ 2~rnethoxyimino»2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido -3- (i-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl -S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo 4.2.0 oct-

* 3

2~en (syn-Isomeres, Z-Form) in 3,6 cm Trifluoressigsäure und 0,07 cm Anisol« Das Gemisch v/ird 1 Stunde bei 5 C und anschließend 30 Minuten bei 20 C gerührt und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 2 cm Trifluoressigsäure

3 -· gelöst und die Lösung v/ird unter .Rühren in 10 cur Athyläther

gegossene Nach dem' Filtrieren und Trocknen erhält man 0,33 2~(2-"Amino-4-*thiazolyl)-2-methoxyimino)-acetamidoJ-2-

carboxy-3™ 1(1 -methyl-5-thiazolyl)-2~thiovinylJ-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo ^4.2^0j '-oct-2-en (syn Isomeres, Z-Form) in Form des Trifluoracetats_e

22 1272 -112- 8.11.1980

AP C 07 D/221 . (57 425/18)

Rf = 0,50 LSiliciumdioxidgelchromatographieplatte'; Lösungsmittel Äthvlacetat-ilceton-Eßsigsäure-V/asser (50-20-10-1 ο (in VoL)J _%

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050 .

MR-Protonenspektrum (350 LiHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz) 3,8 und 3,85 (AB, J =17,5, 2H, -SCH₂-); 3,93 (s, 3H₁)IiICH₃); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,26 (d, J β .4,-IH, II in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 10, H in 7); 6,75 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S-); 6,87 (s, 1H, H in 5 des Thiazole); 6,91 (d, J = 11, 1H, =CH-S-); 9,34 (d, J = 10, 1H, -COHH-).'

.Bezugsbeispiel ß

Man rührt bei 20 ⁰C während 16 Stunden eine Lösung von 4,06 g 2-Benzhydrylo:x:ycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3~(2-tosyloxyvinyl)~5-thia-1-aza-bicyclo [*4·2_βθΊ oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) (erhalten wie im Bezugs"beispiel 2 beschrieben) in 150 cm Acetonitril mit 2,23 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. LIan konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C bis auf ein

3 3 ·

Volumen von 10 cm , verdünnt mit 150 cm Athylacetat, wäscht mit 100 cm einer 2 %-igen Natriumbicarbonatlösung und an-

schließend mit 2 χ 150 ciir Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne« Man gewinnt 3»5 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo £4»2,0J oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Pormen) in der Form eines braunen Feststoffes«

£ d. I £ / d. -113- 8.11.1980

AP 0 07 D/221 272 (57 425/18)

Infraxotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1180, 1170, 1070, 745, 700

NMR-Protonenspektrum (350 MIz, CDGl₃, cf in ppm, J in Hz) 2,43 (s, 3H, -GH₃)_; 3,12 und 3,75 (2 d, J = 18, 211, -SCH₂-); 4,36 (d, J = 4, 1H, Hin 6); 4,74 (d, J = 4, 1H, H in 7); 6,87 (d,J - 12,' IH-CH=CH-OSO₂-); 6,90 (s, 1H, COOCH < );' 6,99 (d, J = 12, 1H, = CH-OSO₂-); 7,40 (2 d, J= 9,-C₆H₄).

Zu einer auf +4 ⁰C gekühlten Lösung von 7,97 g 2-syn-I.iethoxyimino~2~(2~tritylajnino-4-thiazolyl)-essigsäure in 100 cm Methylenehlorid fügt man unter Rühren 1,85 g Bicyclohexylcarbodiimide Man rührt 40 Minuten bei +4 C und anschließend 30 Minuten bei 20 ⁰C und filtriert die Lösung·

Zu der filtrierten, auf -30 ⁰C gekühlten Lösung fügt man rasch eine Lösung von 3»47 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8"-öxo-5-oxid~3-(2~tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo

2· Oj oct-2-en, in roher Form (Gemisch der E- und Z-" J 3 3

Formen), in 30 cm Methylenehlorid, versetzt mit 0,84 cm" Triethylamin. Man nimmt das .Kühlrad gegen.Ende der Zugabe weg und rührt 1 Stunde 50 Minuten bei 20 ⁰C₀ Das Reaktionsgemisch wird bei 20 C unter verringertem Druck (20 mm Hg;

3 ··

2,7 kPa) zur Trockne konzentriert und in 250 cm Athylacetat

aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit 3 2c 100 cm

3 3

Wasser, 100 cm 0,05 n-Chlorwasserstoffsäure,- 100 cm einer 1%igen 1-Tatriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cnr V/asser, das mit-Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, und konzentriert unter verringertem Druck (20 ram Hg;

2,7 kPa) zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 20 cm

Athylacetat aufgenommen, man fügt 20 cm Cyclohexan zu, filtriert und chromatographiert die Lösung an einer Säule von

2 2 12 7 2 -in- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

300 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0_t6 mm) (Durchmesser der Säule 6 cm, Höhe 30 cm),Man eluiert mit 4 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemische (40-60 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt· Die Fraktionen 6 Ms 25 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰G konzentriert und man gewinnt 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-niethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-5"Oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo jjW2,0J oct-2-en (syn-Isomeres, Gemische der Ξ~ und 2-Formen)in Form einer cremefarbenen Heringe«

Man führt eine zweite Chromatographie durch gleich wie die erste und trennt in den Fraktionen 12 bis 16 1,21 g des Z-Isomeren und in den Fraktionen 22 bis 40 1,49 g des E-Isomeren ab; die Fraktionen 17 bis 21 enthalten 0,8 g des E- und Z-Gemischs»

Z-Isomeres:

Infrarotspektrum (CHBro); charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000,

HHR-Protonenspektrum (350 1,IHz, CDCl₃, S in ppm, J in Hz) 2,03 (s, 3H, -C₆H₄-CH₃); 3,36 und 4,07 (2 d, J= 19, 2H, -SCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 4,52 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,16 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,43 (AB, J = 8, 2Ή, -CH=CH); 6,86 (s,1H, ₇CHOCO-); 6,71 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 7,75 (d, J = 9, 2H, H in ortho des Tosyls).

E-Isomeres:

Infrarotspektrum (CHBro); charalcteristische Banden (cm~ ) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050,

& £. I £. ί £ -115- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

755, 735

IWffi-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, σ in ppm, J in Hz) 2,45 (s, 3H, -C₆H₄CH₃); 3,19 und 3,77 (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,6 (d, J = 4, H in 6); 6,18 (dd/j = 4 und 9, H in 7); 6,72 (s, 111, H in 5 des Thiazole); 6,93 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-OSO₂-); 7,11 (d, J = 12, 111, -CH=CH-OSO₂-); 6,90 (s, 1H_$ -COOCH^); 7,73 (d, J = 9, 2H, H in. ortho des .Tosyls)_e

3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- 2-methoxyimino-2-(2~tritylamino-4~thiazoIyI)-ac et amido -3-(2-t ο syloxyviny1)-8-oxo-5-oxid~5-thia-1-aza-bicyclo 4·2,0 oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) werden in 30 cm iiethylenchlorid gelöst, Han fügt 1,2 g ΙΤ,Ν-Dimethylacetainid zu. Die Lösung wird unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gehalten, auf -10 ⁰C gekühlt und mit 0,9 g Phosphortrichlorid behandelt» Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei einer Temperatur von -10 bis -5 ⁰C gerührt und anschließend mit 250 cnr Äthyl-

3 acetat verdünnt und mit 150 cm einer wäßrigen gesättigten

3 Natriumbicarbonatlösung und 2 χ in 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen» ITach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die organische Lösung unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei 30 ⁰C

3 aur Trockne konzentriert· Der Rückstand wird in 20 cm Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule (Höhe 25 cm, Durchmesser 5 cm), die 240 g Siliciumdioxid (0,04 - 0,63 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 eines Gemisches von Cyclohexan-Äthylacetat (6Ο-4Ο VoI,) und gewinnt Fraktionen von 100 cm « Die Fraktionen 8 bis 13 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C konzentriert« Man erhält 1,7 g 2-Benz«

22 1272 -no- -8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 .425/18)

hydryloxycar"bonyl-7-^2-methoxy'imino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido j -3-(2~tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo l4o2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm),

Rf = 0,52 [siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Lösungsmittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoL)J.

Infrarotspektrum (CHBr..); charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740

NHR-Prοtonenspektrum (350 MiZ, CDCl₃, cf in ppm, J in Hz) 2,42 (s, 3H, -CH₃ Tosyl); 3,33 und 3,42 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H,-OCPI₃); 5,03 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,87 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 6,87 (s, Hi, -CO₂CH/); 6,87 (d, J = 10, 111, -CH=CH-OSO₂-); 7,0 (s breit, 1H, NH-Thiazol); 7,78 (d, J = 9, 1H, -COHII-).

1,5 g 2-Benzhydryloxycart)onyl-7-L2-methoxyimino-2-(2-trityl~ amino-4-thiazolyl)-acetamidoj -3-oxo-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo J4»2»0j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form)

L -* 3 3

V/erden in einem Gemisch von 30 cm Ameisensäure und 10 cm

destilliertem V/asser gelöst« Die Lösung v/ird 30 Minuten auf 50 C erwärmt, ilach dem Abkühlen filtriert man die Ausfällung und konzentriert das Piltrat unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne« Der Rückstand

3 wird in 50 cm Diäthyläther aufgenommen* Das Produkt wird

fest und wird filtriert, 2 χ mit 25 cm Diäthyläther gewaschen und anschließend unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 25 ⁰C getrocknet. Man erhält 0,75 g 7-[2-(2-Amino-4~thiazolyl)-2~methoxyimino-acetamidoj-2-carboxy-8-

22 1272

-117- 8.11.1980

AP C. 07 D/221 (57 425/18)

oxD-3-(2-tosyl-oxyvinyl)-5-thi"a-1-aza-bicyclo P4.2_eoJ oct-2-en (syn-Isomeres,B-Form) in der Form des Solvats mit Ameisensäure»

Rf = 0,57 [[Siliciumdioxidgelchromatogra-phieplatte; Eluiermittel Cremisch von Äthylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure 50-20-10-10 (Vol,)J·

IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden (cm"*·)

3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370,

1190, 1165, 1070

NMR-Protonenspektruin (350 LiHz, DMSO dg,cTin ppm, J in Hz) 2,42 (s, 3H-CH₃ Tosyl); 3,55 und 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SGH₂-); 3,83 (s, 3H₁ -OCH₃); 5,14 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 4 und 9, Hi, H in 7); 6,65 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-OSO₂-); 6,73 (s, 1H, H in 5 des Thiazole); 7,18 (s, breit, -HH+ ); 9,58 (d, J = 9, Hi, -CONH-),

Eine Lösung von 0,1 g des Ameisensäuresolvats von 7-{j2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2~methoxyimino-acetamidOj -2-carboxy-8~oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4β2·0*Ιο°^~2-βη (syn-Isomeres, E-Porm) und 0,02 g Thiophenol in 1 cm-^ 1T,N-Dimethylformaraid v/ird auf 0 ⁰C gekühlt. Man fügt tropfenweise eine Lösung von 0,069 g ΙΊ,Ν-Diisopropyl-iT-äthylamin in 3 cm ίί,Η-Dimethylformamid zu. Das Reaktionsgemisch v/ird unter Rückfluß gehalten und 1 Stunde bei 25 °C gerührt· Durch Verdampfen des Lößungsmittels unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 30 ⁰C erhält man 0,19 g eines Rückstands, dessen chromatographische Untersuchung (Siliciumdioxidgelchromatographieplatte, Eluiermittel: Äthylacetat-Aceton-V/asser-Essigsäure-Gemisch (50-20-10-10 Vol.) , zeigt die Bildung von 7-

22 1272 _₁₁₈_ 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

L2~(2-Amino-4-thiazolyl)~2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-8-0X0-3-(2-phenylthiovinyl) -5-thia-1 -aza-bicycIo ["4· 2 ♦ oj oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) : Rf = 0,62*

Bezu^sbeispiel 4,

Man erwärmt auf 60 C unter Rühren und unter Stickstoff während 1 1/2 Stunden ein Geraisch von 40,73 S 2-Benzhydrylozycarbonyl-7--t-butoxycarbonylamino-8-oxo~5-oxid-3-(2-tosyloxy~ vinyl)-5~thia-1-aza-bicycIo [4.2.0J oct-2-en (Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 2), 300 cm Dimethylformamid, 13,94 g i-Methyl-5-mercaptotetrazol und 20,9 cm³ H,iithyl~iJ,N~ diisopropylainino Man verdünnt darauf das Gemisch mit 2 1 Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 3x11 V/asser und anschließend mit 1 1 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 1 1 einer 1%igen Natriuinbicarbonatlö'sung, und 2x11 einer halbgesättigteh Ilatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 30 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne· Man gewinnt 35,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-£.(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicycIo [4»2eOj oct-2-en (E-Porm) in Porm einer braunen Heringe.

InfrarotSpektrum (CHBr.3), charakteristische Banden (cm ) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745

MMR-Protonenspektrura (350 LIHz, CDCl^, S in ppm, J in Hz) 1,47 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 3,32 und 4,15 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,94 (s, 3H> NCH₃); 4,56 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,72 (d, J = 10, 1H, -COIiH-); 5,83 (dd, J = 4 und 10, 1H, Hin 7); 6,97 (s, 1H, -COOCH^); 7,05 (d, J = 16, 1H, -CHSCHS); 7,58 (d, J = 16, 1H-, =CHS-)o

22 127 2 -ng- 8.11.1930

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Man rührt 16 Stunden bei 25 ⁰C ein Gemisch von 34,87 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7~t-butoxycarbonylamino-3-[(1-methyl-5-te~ tra-zolyl)-2~thiovinylj ~8-oxo-5~oxid-5-thiä-1 -aza-bicyclo [4.2»oJoct-2-en (E-Porm), 56O cnr³ Acetonitril und 21,31 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat· Man konzentriert darauf das Gemisch bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) und nimmt den Rückstand in 1 1 Äthylacetat auf. Man neutralisiert unter Rühren mit 500 cnr einer 5%igen liatriumbicarbonatlösung, dekantiert, wäscht mit 3 x 500 cm einer mit Natriumchlorid halbgesättigten Lösung, trocknet über ilatriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg: 2,7 kPa) bei 20 ⁰O. Man erhält 19,59 g 7-Amino~2-benz~ hydryloxycaxbonyl~3~£O~methyi-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8~ oxo-5-oxid-5-thia~1-aza-bicyclo [4*2,Oj oct-2-en (E-Porm) in Form einer braunen Meringe»

RP = 0,27 LSiliciumdioxidgelchromatographieplatte; Lösungsmittel: Dichloräthan-»Methanol~85-15 (Vol. )J ·

Zu einer auf 4 ⁰C gekühlten Lösung von 36*59 g 2-syn-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia2;olyl)-essigsäure in 135 cm Methylenchlorid fügt man 8,90 g Dicyclohexylcarbodiimid« Nach 40-minütigem Rüliren 1 v/ird die Lösung filtriert,

Nach 40-minütigem Rüliren bei 4 ⁰C und 30 Minuten bei 20 ⁰C

Zu dieser filtrierten auf -30 C gekühlten Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonylr-3- ^(1 -methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl J-8-OXO-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4'.2.θ1 oct-2-en (E-Porm) in

~ 3

I65 cur Methylenchlorid versetzt mit 5»8 cm Triäthylamin, Man entfernt das Kühlbad und rührt 11/2 Stunden weiter· Man konzentriert anschließend das Gemisch bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa), nimmt den Rückstand

• 2 2 1-272 -120- 8.11 ·1980

AP C 07 D/221

(57 425/18)

• ·>

in 1 1 Äthylacetat auf, wäscht nacheinander mit 500 cm . Was-

3 3

ser, 500 cmr 0,1 n~Chlorwasserst off säure, 2 χ 250 cnr einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend 2 χ 500 cm einer halb mit Natriumchlorid gesättigten Lösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) zur Trockne· Man fixiert den Rückstand an 100 Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 700 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 61 cm) auf· Man eluiert nacheinander mit 1,5-1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ä'thylacetat (80-20 Vol.),.1,5 1 eines Gemischs von Gyclohexan-Äthylacetat (70-30 Vol»), 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (60-40 Vol·), 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (50-50 Vol.), 6 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (40-60 Vol.), und 7,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (30-70 Vol.), wobei man Fraktionen von 600 cm gewinnt· Nach dem Verdampfen bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) der Fraktionen 27 bis 37 zur Trockne und dem Trocknen erhält man 15»52 g 2-Benzhydryioxycarbonyl-7- r2-methoxyimino-2-.(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido|]-3--^(1-methyl-5-tetrazolyl) ~2~thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5~thia-1-aza-bicyclo [4.2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form)· ,

Infrarotspektrum (CHBr.,); charakteristische Banden (cm"" ) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740

MR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCIo, Cf in ppm, J in Hz) 3,28 und 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,91 (s, 3H, >NCH₃); 4,06 (s, 3H, -OCH₃); 4,60 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,14 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5 des Thiazole);

9 9 19 7 2

^{Ä Λ Ä} -121- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18).

6,94 (s, 1H, -COOCH <_); 6,99"J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,56 (d, J= 16, 1H,=CHS).

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 15,17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-L2«methoxyimino-2-(2-tritylamino-4--thiazolyl)·" acetamidoJ-3- L(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylj-8-oxo-5-oxid-5~thia-1-aza~bicyclo L4»2.0J oct-2-en (syn-Isomeres,. Ε-Form) in 160 cm Methylenchlorid und 6,4 cnr Dime thy 1-acetamid, fügt man 2,8 cm Phosphortrichlorid und rührt eine Stunde bei der gleichen Temperatur· Man konzentriert das Gemisch (bei 20 ⁰C unter 25 mm Hg; 3>3 kPa) auf etwa

3 ··

20 cm , verrührt auf 1 1 Athylacetat und wäscht nacheinander mit 2 χ 500 cm einer 5%igen Natriumbicarbonatlösimg und

3 2 χ 500 cm einer halb mit Natriumchlorid gesättigten Lösung* Nach dem Trocknen über natriumsulfat .und Filtrieren konzentriert man bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) fixiert, das erhaltene Pulver wird an einer Säule von 25Og Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 37 cm) fixiert« Man eluiert nacheinander mit 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetaf (75-25 Vol.), 2 des Gemischs 50-50 (Vol.) und 2 1 des Gemischs 25-75 (Vol.), wobei man Fraktionen von 600 cm gewinnt_β Nach dem Verdampfen bei 25 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2*7 kPa) der Fraktionen 4 bis 6, gewinnt man 9»8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamido^]

"-3- L^ -niethyl~5-tetrazolyl)-2-thioviny IJ -8~oxo-5-thia-1 -azabicyclo |_4.2.0J oct-2-*en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (ΟΗΒΓο); charakteristische Banden (cm~ ) 3390, 1785, 1720,1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735

22 127 2 -122- 8*11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

IIMR-Protonenspektrum (350 LIHz, CDCl₃, <f in ppm, J in Hz) 3,60 und 3,70 (AB, J ? 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 (s, 3H, > ITCH₃); 4,10 (s, 3H, -OCH₃); 5,10 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H in 5 des Thiazole); 6,95 (s, IH, -COOCH < ); 7,02 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS); 7,04 (d, J = 10, 1H, -C02JH-); 7,05 (s, 1H, >HH); 7,37 (d, J = 16,

Man löst 9,32 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~[2-methoxyimino-2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]]-3-Cd -methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4*2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 50 cm Trifluoressigsäure und 1 cm Anisole Man rührt eine Stunde bei 4 ⁰C und 30 Minuten bei 20 ⁰C und konzentriert anschließend bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (0,05 ram Hg; 0,007 kPa)· Man nimmt das Kon-

3 ··

zentrat mit 2 χ 200 cm Athylacetat auf, wobei man jedesmal bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) verdampft» Der Rückstand wird in 100 cnr Diäthylather trituierte Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 4,87 g eines cremefarbenen festen Stoffs, der 80 % des erwarteten Produkts und 20 % eines N-tritylierten Produkts (gemäß NMR) enthält e

Man löst den vorstehenden Peststoff in 35 cnr Trifluoressig-

säure und gießt die erhaltene Lösung unter Rühren in 175 cm Diäthylather* Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 4,57 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido] -2-carboxy-3-C(¹-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyIj-8-0x0-5-thia-1-aza-bicyclo \ju2,0J oct-2-εη (syn-Isomeres, E-Porra) in Form des Trifluoracetatse

22 1272 -123- 8.1.1.1980

" AP C 07 D/221 272

(57 425/18)

Rf =0,49 [Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Lösungsmittel: Äthylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (50-20-10-10,

Infrarotspektruni (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950

MR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, <f in ppm, J in Hz) 3,66 und 3,86 (2 d, J = 17, 2H, -SCH₂-); 3,90 (s, 3H, > NCH₃); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,20 (d, J = 4, 1H,- H in 6); 5,80 (dd, J « 4 und 9, 1H, H in 7); 6,89 (s, 1H, H in 5 des Thiazole); 7,0 (d, J =16, 1H, -CH=CHS-); 7,1 (d, J =16, 1H, =CHS-); 9,7 (d, J = 9, 1H, -COlJH-), . ' ,

Bezugsbeispiel 5

Man hält auf 60 ⁰C und unter Stickstoff ein Gemisch von 0,57g 2-Benzhydrylozycarbonyl-7-L2-Diethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido -8~oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-1-azabicyclo |4*2«oloct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) (erhalten wie

• - 3

im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), 15 cm Dimethylformamid und 0,17 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-mercaptotetrazol. Man fügt tropfenweise zu diesem Gemisch unter Rühren während 15 Minuten eine

3 ·· 3

Lösung von 0,1 cm N-Athyl-H,lT~diisopropylamin in 5 cnr Dimethylformamid, iiach 31/2 Stunden bei 60 C verdünnt man die

3 ·· 3

Mischung mit 100 cm Athylacetat, wäscht mit 5 s 50 cm destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne_β Man Löst den Rückstand in 5 cm Methylenchlorid und Chromatograph!ert die Lösung an einer Säule von 80 g Siliciumdioxidgel (0,04-0,06 mm) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 15 cm)« Man eluiert mit 300 cm eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (25-75 (Vol«) unter einem

22 127 2 -124- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

•3

Druck von 40 kPa» wobei man Praktionen von 60 cm. gewinnt«

Man gewinnt in der Fraktion 1, 0,06 g des Ausgangsprodukts. Die Fraktionen 2 bis 4 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C konzentriert und man erhält 0,4 g g-Benzhydryloxycarbonyl^- £ C.1 -(2-hydroxyäthyl)-5-tetrazolylJ -2~thiovinylj -7-[2-methoxyimino-2-(2-trityiamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo~5-thia-1~aza-bicycIo £4*2.0Joct~2-en (syn-Isomeres, E-Porm).

Infrarotspektrum (ICBr); charakteristische Banden (cm ) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700

MR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl-, (T in ppm, J in Hz) 3,57 und 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 4,1 und 4,35 (2 t, 4H, -CH₂CH₂O-); 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,94 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H in 5 des Thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOOH <); 6,97 (s, 1H, (C₆H^)₃ CM-); 7,00 (d, J = 16, 111,-CH=CHS-).

Man löst 0,39 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-t,U-(2-hydroxyäthyl)-5-tetrazolyl -2-thiovinyl}-7- [-2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-5~thia-1-aza-bicyc-Io £4·2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in 7 cnr Ameisensäure, verdünnt mit 4 cnr Wasser und erwärmt während 30 Minuten auf 50 ⁰C, Man läßt abkühlen, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,007 kPa) bei 20 C

zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 cm Diisopropyläther trituiert, und man gewinnt nach dem Filtrieren und Trocknen 0,2 g des Ameisensäuresolvats von 7™£2-(2~Amino~4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido -2-carboxy~3~ ££i -(2-hydrosyäthyl)-5-

22 1272 -125- 8»ii.i98o

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

t e trazo lyl] -2-thiovinylj -8-oxo-5-thia-1 -aza-McycIo £ 4 · 2«θ] oct-2-en (syn-Isomeres, B-Form) in der Form eines blaßgelben Feststoffs·

Man behandelt unter Rückfluß mit 50 cnr Äthanol, 0,9 g des Ausgangsprodukts (im Zustand des Solvats), entfernt einen geringen unlöslichen Anteil durch Filtrieren, läßt 2 Stunden auf 20 ⁰C abkühlen und 2 Stunden auf 4 ⁰C und filtriert· Man erhält 0,41 g des vorstehenden Produkts in der Form seines internen Salzes.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm~ ) 3350, 1770, 1720, 1675» 1530, 1390, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, (f in ppm, J in Hz) 3,63 und 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-); 3,77 und 4,41 (2 t, 4H, -CH₂CH₂O-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 5,19 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,89 (dd, J - 4 und 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 6,94 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-); 7,25 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Bezugsbeispiel 6

Man rührt bei 20 ⁰C unter Stickstoff während 17 Stunden ein Gemisch von 13,58 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycar·" bonylarnino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyclo [4·2.OJ oct~2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) «(erhalten wie im Bezugsbeispiel 2 beschrieben), 40 cm Dimethy!formamid, 0,13 cm Trimethylchlorsilan, 2,91 g 2-

Methyl-5~mercapto-1,3,4,-thiadiazol und 3,85 cm N-Athyl-N,N-

3 ··

diisopropylamine Man verdünnt das Gemisch mit 500 cm Äthyl-

3 3

acetat, wäscht nacheinander mit 4 x 250 cm Wasser, 250 cm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 2 χ 250 cnr einer 2%igen Natrium-

22 127 2 „-,26- 8»11,1980

AP C 07 D/221 272 . (57 425/18)

3 3

bicarbonatlösung, 500 cm V/asser und 2 χ 250 era mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne· Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) fixiert und das Pulver wird an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 47 cm) aufgebracht* Man eluiert

••3

mit Cyclohexan-Athylacetat-Gemischen: 500 cnr 80-20 (Vol·), 2000 cm·⁵ 40-60 (Vol·) und 8000 cirr 4Ο-6Ο (Vol.), wobei man

Fraktionen von 125 cm gewinnt· Die Fraktionen 38 bis 80 werden gewonnen und bei 20 C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert· Man gewinnt 7 »91 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[(2-methy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thioviny lJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo j^4»2.0J oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer klaren braunen Heringe*

InfrarotSpektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm™ ) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745

UMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, O in ppm, J in Hz) E-Form: 1,5 Xs, 9H, (CILj)₃C-); 2,75 (s, 3H, -CH₃); 3,30 und 4,1-5» (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,7 bis 5,9 (mt, 2H, -COM- und H in 7); 6,97 (s, 1H_$, -COOCH<); 7,15 (d, J =16, 1H, -CH=CHS-); 7,53 (d, J = 16, 1H, =CHS-).

Z-Fonn: 1,5 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,45 und 4,11 (2 d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,7 bis 5,9 (mt, 2H, -COlIH- und H in 7); 6,78 (d, J = 10, 1H, -CH=CHS-); 6,88 (d, J = 10, 1H, =CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH < ).

2 2 1 2 "7 O

^ ^V ^ -127- 8.11.1980

, ., AP C 07 D/221 (57 425/18)

Man rührt während 16 Stunden bei 20 ⁰O ein Gemisch von 7,67 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3~ [ (2-methyl-1, 3» 4~thiadiazol-5-yl)-2-thioviny IJ-S-oxo^'-oxid-S-thia-i-aza

bicyclo f4.2.ol oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Pormen),

cnr Acetonitril und 4,57 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrate

3 ·

Man verdünnt das Gemisch mit 300 cm Athylacetat, wäscht mit 200 cnr einer gesättigten ITatriumbicarbonat lösung und 3 2C 200 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man erhält so 4,32 g 7-Amino~2-benzhydryloxycarbonyl-3- L(^"* methy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)~2-thiovinylJ~8«oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo [_4._e2_e0j oct-2-en in der Porm einer rotbraunen Merlnge«,

Rf = 0,17 [siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel, Methylenchlorid-Methanol (85-15 Vol.)J_e

Zu einer auf 5 ⁰C gekühlten Lösung von 7,81 g der 2-syn-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure in 30 cm Methylenchlorid fügt man 1,90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 40 Hinuten bei 5 ⁰C und anschließend bei 20 ⁰C während 30 Minuten und filtriert die Lösung«,

Zu dieser auf -30 ⁰C gekühlten Lösung fügt man eine Lösung von 4,32 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl~3-f(2-methyl-1,3j 4~thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5~oxid-5-thia-1-azabicyclo Γ4·2.θ"1 oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Pormen) in 25 cnr Methylenchlorid, versetzt mit 1,25 cnr Triäthylamin* Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 Stunde 50 Minuten bei 20 ⁰C₀ MeJi konzentriert anschließend unter verringertem Druck

g (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C, nimmt den Rückstand in 300 cm³

22 127 2 -128- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Äthylacetat auf, wäscht nacheinander mit 3 x 100 cm Wasser,

3 3

100 cm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 100 citr einer 1%igen

3 Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cm Wasser, das mit

Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an 30 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) fixiert und das Pulver wird auf eine Säule von 130 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 54 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat: 500 cm³ (80-20 Vol.), 1000 cm³ (60-40 Vol.), 2000 cm³ (40-60 Vol.) und 3000 cm³ (20-80 Vol.), wobei man Fraktionen von 125 cm³ gewinnt* Nach dem Verdampfen der Fraktionen 32 bis 49 unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C erhält man 3,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylaiaino-4-thiazolyl) -acet amidoj -3- L( 2-me thy 1-1,3»4-thiadiazol-5~yl)-2-thiovinyl] -8~oxo~5-oxid-5-thia-1 -aza-bicyclo f4.2.0J -oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer braunen klaren Heringe«

InfrarotSpektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm" ) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740

NIiR-Pr0tonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, cf in ppm, J in Hz)

Man beobachtet folgende wesentliche Signale:

2,74 und 2,75 (2 s, total 3H, —CH₃); 4,09 (s, 3H, = NOCH₃);

6,73 (s, 1H, H in 5 des Thiazole).

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 2,99 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-|^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl) •»acetamidoj-3-L(2-methy 1-1,3,4-thiadiazol-5~yl)~2-thiovinylj-

22 127 2 -129- 8.11.1980

AP 0 07 D/221 (57 425/18)

8-oxo-5-oxid~5~t*hia-1-aza-bicyclo |*4·²·⁰]] oct-2-en (syn-Isomeres, Geraisch der E- und Z—Formen) in 30 cm"⁵ Methylen-

3 3

Chlorid und 1,25 cm Dimethylacetamid, fügt man 0,54 cm Phosphortrichlorid und rührt 30 Minuten bei dieser Tempera-

3 ·· tür» Man verdünnt mit 500 cm Athylacetat, wäscht nacheinander mit 2 χ 100 cm einer 2&Lgen Natriuinbicarbonat lösung und 2 χ

3 200 cm einer halb mit Natriumchlorid gesättigten Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne« Der Rückstand wird an 10 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) fixiert und das Pulver wird an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) (Säulendurchmesser 3 cm_g Höhe 23 cm) fixiert· Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat: 500 cnr (75-25 Vol.), 750 cnr (5Ο-5Ο VoI*), 1000 cn? (25-75 VoI*), wobei man Fraktionen

3 3

von 125'cm von 135 cm gewinnt· Die Fraktionen 9 bis 14 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert, man erhält 1,55 g. 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-L2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1,3,— thiazol~4-yl)-acetamidoj-3~j[.(2-methyl-1,3,4-thiadiazol~5-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4*2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, Gemische der E- und Z-Formen) in Form einer gelben Heringe«,

—1

Infrarot Spektrum (CHBr.,); charakteristische Banden (cm )

3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, (Γ in ppm, J in Hz) Man beobachtet folgende wesentliche Signale? 2,77 (s, 3H, -CH₃); 4,09 (s, 3H, =N0CH₃); 6,77 (s, 1H, H in 5 des Thiazols)·

22 1272 -130- β.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

Man löst 1,47 g 2~Benzhydryloxycarbony1-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia2olyl)-acetamidoJ -3-C(2-methyl-1 ,3*4-thiadiazol-5~yl)-2-thiovinylj-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo L4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen)

3 3

in 8 cm Trifluoressigsäure und 0,15 cm Anisol. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5 ⁰C und 30 Minuten bei 20 ⁰C gerührt,

und anschließend unter Rühren in 35 cm Diäthyläther gegossen.

Man filtriert, trocknet und erhält 1 g 7-L2~(2-Amino-4~thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidcj -2-CaTbOXy^-{.(^-raethy 1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ -β-οχο-5-thia-i-aza-bicyclo j_4.2«OJ oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der Formen E und Z) in Form des Trifluoracetats.

Rf = 0,50 LSiliciumdioxidgelchromatographieplatte; Lösungsmittel: Äthylacetat-Aceton-Eosigsäure-Wacser (50-20-10-10 Vol.)]. '

InfrarotSpektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945

MR-Protonenspektrum (350 IiIIz, CDCl.., (Pin ppm, J in Hz) E-Form: 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,69 und 3,83 (2 d, J = 17, 2H, -SCH₂-); 3,91 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,85 (s, 111, H in 5 des Thiazols); 7,16 und 7,32 (2 d, J = 16, 211, -CH=CHS-); 9,75 (d, J = 10, 1H, -COIIH-). Form Z: 3,88 und 3,92 (2d, J = 17, 2H, -SCH₂); 6,91 (AB Grenze, 2H, -CH=CH-)

Bezugsbeispiel 7,

Zu einer Lösung von 4,4 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl->3-Γ(1-methyl-5~tetrazolyl)-2~thioviny Ij ~8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4·2_βθ3 oct-2-en, Ε-Form (beschrieben im Beispiel 4) in

8,11.1930

AP. C 07 D/221

(57 425/18)

100 cnrV Methylenchlorid, fügt'man 6,2 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-essigsäure, syn-Isomeres, man kühlt auf 4 C und unter Rühren.fügt man nacheinander 0,1 g 4-Dimethylamino-pyridin und 1,89 g Dicyclohexylcarboddimid. Man entfernt das Kühltad, rührt 1 1/2 Stunden bei 20 ⁰C. Man filtriert und konzentriert das Gemisch bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa), nimmt den Rückstand in

3 ·· 3

500 cm Äthylacetat auf, wäscht mit 250 cm 1n-Chlorwasser~ stoffsäure, mit 2 χ 100 cm einer 2%igen Natriumbicarbonat-

3 3

lösung, 2 χ 100 cm Wasser und 100 cm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne« Der Rückstand v/ird an 20 g Siliciumdioxidgel )0,05 - 0,2 mm) fixiert und das Pulver wird auf eine Säule von 70 g Siliciumdioxidgel (Durchmesser der Säule.2, 6 cm₉ Höhe 30 cm) aufgebracht, die präpariert wurde mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 Vol.). Man eluiert

nacheinander mit 500 cm eines Cyclohexan-Athylacetat-Gemisches (80-20 Vol.), 1000 cnr des Gemischs (70-30 Vol.) und 1200 cm des Gemischs (60-40 Vol.), wobei man Fraktionen von 60 cnr gewinnt»

Die Fraktionen 33 bis 42 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C verdampft. Man erhält 2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£(1-methyl-5-thiazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5~oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-acetamidoJ-S-thia-i-aza-bicyclo C4»2_e0j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in der Form eines cremefarbenen Pulvers»

••I

InfrarotSpektrum (CHBro); charakteristische Banden (cm ) 3390, 1800, 1720,Ί680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700

² -132- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, <$ in ppm, J in Hz) 3,72 und 3 (2d, J = 18, 2H₁-S-CH₂-); 3,96 (s, 3H, NCH₃); 4,44 (d, J = 4, Hi, H in 6); 5,35 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,40 (s, 1H, H in 5 des Thiazole); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (e, 1H, -COOCH < ); 7,60 (d, J = 16, 1H, «CHS-).

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 2 g 2-Benzhydryloxy carbonyl-3-ί ('l-

i acetaraidol-S-thia-i-aza-bicyclo £4·2·θ3 oct-2-en (syn-

Isomeres-, Ε-Form) in 17 cm Methylenchlorid und 0,64 cm

3 Dimethylacetamid fügt man unter Rühren 0,302 cm Phosphor-

trichlorid. Nach 10 Minuten bei der gleichen Temperatur verdünnt man in 500 cm Athylacetat, wäscht mit 2 χ 100 cm einer 5%igen IJatriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cm einer gesättigten Hatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne« Der Ruck's stand wird in 10 cm Hethylenchlorid aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel (0,04 -0,06 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm), die präpariert wurde mit einem Cyclohexan-Äthylacetat-Gemisch (65-35 Vol.), Chromatograph!erte Man eluiert mit 2 1 des gleichen Gemischs unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 120 cm gewinnt«

JDIe Praktionen 6 bis 21 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 6,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert und man erhält 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-L.(1~methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8~oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino~acetaraidoJ-5~thia-1-aza~bicyclo L4*2.0joct-

22 12 72 -133- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 . (57 425/18)

2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines cremefarbenen Pulvers«

Infrarotspektrum: (CHBr.,) > charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710

KIvER-Prοtonenspektrum (350 LiHz, CDCl-, 6 in ppm, J in Hz) 3,43 und 3,50 (2d, J =18, 2H, -S-CH₂-); 3,94 (s, 3H,> NCH₃); 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,10 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,41 (s, 1H₁ H In 5 des Thiazole); 6,71 (s, 1H, (C₆H_r) C-IiH-); 6,95 (s, 1H, -COOCH < ); 6,97 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).

Man behandelt eine Lösung von 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-acetamidoj -5-thia-1-aza-bicyclo Γ4*2_βθ"! oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in 10 cm Tetrahydrofuran, in 10 cm wäßriger (50 % Vol.) Ameisensäure, während 30 Hinuten bei 50 ⁰C. Man konzentriert unter verringertem "Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand in 20 cm Äthanol bei 60 ⁰C auf, läßt abkühlen, isoliert die erhaltenen Kristalle auf dem

3 Filter, wäscht mit 2 χ 10 cm Diäthyläther und trocknet« Man erhält 0,24 g 7-i.2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamidoJ-2~carboxy-3~£ (1-methyl-5-tetrazolyl)-2~thiovinyl| ß-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo Γ4.2.0J -oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Form eines gelben Pulvers₀

"*1

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3440, 3360, 3200, 1785, 1720, I68O, I610, 1405

M&R-Protonenspektrum (360 MHz, DMSO dg,cfim ppm, J in Hz) 3*65 und 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-CH₂-); 4,97 (s, 3H,

2 2 12 7 2

-134- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

- > NCH₃); 5,25 (d, J = 4, 1H, H in.6); 5,90 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H in 5 des Thiazois); 6,96 (d, J = 14, IH, -CH=CHS-); 7»07 (d, J = 14, 1H-, =CHS-); 9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Bezugsbeispiel 8 · .

Zu einer Lösung von 3,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-L2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.o3 octen-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 be-

•2

schrieben) in 85 cm lI,U-Dimethylformamid fügt man 0,43 g 2-Mercaptopyridin-Ii-oxid und 0,6 cm Ιί,ΙΤ-Diisopropyläthylamin und rührt 30 Minuten bei 25 ⁰C, Man fügt erneut 0,43 g 2-Mercaptopyridin-1'T-oxid und 0,6 cm ΙΤ,ΙΤ-Diisopropyläthylamin zu und rührt weitere 10 Minuten bei 25 C und verdünnt an-

3 ·

schließend mit 250 cm Athylacetat. Llan wäscht 2 χ mit 200 cm Wasser und anschließend mit 200 cm 0,1 n-Chlorwasserstoff-

3 säure und mit 200 cm einer gesättigten liatriumchloridlösung.

.Hach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4, IcPa) bei 40 C verdampfte Der Rückstand (3,5 g) wird zu 0,5 g des in gleicher Weise erhaltenen Produkts gefügt und an 80 g Siliciumdioxidgel (0,04-0,06 mm) (Säulendurchmesser 5 cm) chromatographiert, wobei ma.n mit 10 1 eines Gemisches von Athylacetat und Methanol (98-2 Vol.) unter einem Druck von 50 IcPa eluiert

und Fraktionen von 120 cm gewinnt. In den Fraktionen 2 bis 4 gewinnt man 1,1 g unverändertes Ausgangsprodukt. Die Fraktionen 45 bis 75 werden unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ⁰C konzentriert und man erhält 1,6g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-L2-methoxyimino-2-(2-tritylaniino-4-thiazolyl)-acetamidoj ~8-oxo~3-L(1-oxid~pyrid-2~yl)-2-thiovinylJ-5~thia-1~aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form)

I 27 2 -135- 8.11.1930

AP.C 07 D/221 272 (57 425/18)

in der Form einer grauen Meririge.

Infrarotspektrum (CHBrO; charakteristische Banden (cm ) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750

IWüR-Protonenspektnuii (350 MHz, CDCl₃, Cf in ppm, J in Hz) 3,60 und 3,69 (AB, J = 18, 211, -SCPI₂-); 4,08 (s, 3H, =UOCH₃); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,97 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,57 (d, J =16, 1H, -CH=CHS-); 6,76 (s, 1H, H des Thiazols); 7,0 (s, 2H, -CH(C₆I!^ und (CgH₅)₃ClJH-); 7,1 bis 7,5 (Massiv, aromatisch); 8,25'(d, J ='9, 1H, -COMI-).

Man löst 2,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~[2-methoxyimino~2~ (2-tritylamino~4~thiazolyl)-acetamido] -8-oxo-3-£(1.-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinylJ-5-thia-1-aza-bicyclo £4»2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 54 cm Ameisensäure« Die Lösung

3 wird mit 21 cm destilliertem V/asser verdünnt und 20 Minuten

bei 50 ⁰C gerührt« Nach Filtrieren in der Wärme werden die Lösungsmittel unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Der Rückstand wird in 50 cm Äthanol trituriert. Man bringt unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne. Man wiederholt diesen Arbeits-

gang einmal«, Der Rückstand wird in 50 cm Äthanol aufgenommen;

3 .. der Feststoff wird abgesaugt, mit 15 cm Äthanol und an-

3 .

schließend mit 2 χ 25 cm Athyläther gewaschen, schließlich.

unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 25 ⁰C getrocknet. Man erhält 0,98 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamidoj-2-carboxy-8-o:xo-3~ LO-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinyl] -5~thia-1-aza-bicycIo ^4e2_c0j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in Form eines grauen Pulvers.

£. £. \ 4. / d. -136- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm" ) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz) 3,75 und 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, ^=HOCH₃); 5,24 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,73 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7)i 6,78 (s, 1H, H des Thiazols); 7,05 und 7,32 (AB, J =16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, 1H, H in 3 Pyridin); 7,1 bis 7,5 (Massiv, 4H, H in 4 und 5 Pyridin +-IiH₂); 7,63 (d, J = 7, 1H, H in 3 Pyridin); 8,32 (d, J = 6, 1H, H in 6 Pyridin); 9,64 (d, J = 9, IH, -COHH-).

Bezugsbeispiel 9,

Zu einer Lösung von 4,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-L2-methoxy~ imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamid0l·]-3-0X0-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo L4.2.0J oct-2-en (syn-Isoineres, E-Porm) (erhalten v/ie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben) in 40 cm Dimethylformamid fügt man nacheinander bei 22 C unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 0,738 g 3-Mercapto-6-methyl-i-oxid-pyridaain und 0,89 cm N,I!-Diisopropyläthylamin. Man rührt während 15 Minuten bei 25 °C, verdünnt mit 600 cm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 2 χ

3 3

120 cm Wasser, 120 cm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 2 χ

120 cm einer 2%igen llatriumbicarbonatlösung und 2 χ 120 cm einer halbgesättigten Hatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in

3 ··

10 cm Athylacetat aufgenommen, und die Lösung wird an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2 mm) (Säulendurch-

3 ··

messer 2,4 cm) filtriert. Man eluiert mit 500 cm Athylacetat,

3 wobei man nacheinander eine farblose Fraktion 1 von 100 cm

3 und eine blaßgelbe Fraktion 2 von 20 cm und eine Fraktion 3

22 1272 -137- 8.11,1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

von 36O cnr gewinnt« Letztere wird bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 4 g 2-Benzhydryloxycar'bonyl-7-[2~^inetho2^'-iKiino-2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetamidoJ~3-|J6-methyl-1-o:xid-3 pyridazinyl)-2-thiovinyl] -8-oxo~5-thia-l-aza-bicyclo £4· 2 ·oj oct»2~en (syn-Isomeres, E-Porm) in Form einer braun-orangen Heringe»

• 1

Infrarotspektrura (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495* 1450* 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (350 mHz, CDGl₃, cT in ppm, J in Hz) · 2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,62 und 3,77 (2d, J = 18, 2H_f -SCH₂-); 4,09 (s, 31h -OCH₃); 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J * 4 und 9, 1H, H in 7); 6,03 (s, 1H, OgH₅>₃ CUH-); 6,76 (s, 1H, H des ffhiazols; 6,95 (s, 1H, -

Man rührt bei 50 ⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 3,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-L2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido j-3- L(6-methy1-1-oxid-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]~8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo ί 4.2.Oj oct-2-en (syn-.Isomeres, E-Form)in einem Gemisch von 60 cm Ameisensäure und 25 önr destilliertem Wasser, Man filtriert das auf etwa 20 ⁰C gekühlte Gemisch und konzentriert das Piltrat bei 30 C unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,007 kPa) zur Trockne, Man

3 ··

nimmt den Rückstand mit 50 cm Äthanol auf, konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt dies zweimal. Der feste Rückstand wird in 40 cm Äthanol unter Rückfluß während 5 Minuten behandelt und die auf etwa 20 ⁰C gekühlte Suspension wird filtriert. Man ge~ winnt nach dem Trocknen 1,96 g 7-£2~(2-Amino~4*-thiazolyl)-2-

22 1272 -138- . 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

raethoxyimino-acetamidoj -2-CaTbOXy^- Rö-methyl-i -oxid-3~ pyridazinyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo j*4_#2.0 oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers,

••1

InfrarotSpektrum (KBr); charakeristische Banden (cm )

3420, 3320, 3220, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 810

HMR-Prοtonenspektrum (350 MIIz, DMSO d^, (f in ppm, J in Hz) 2,33 (s, 3H, -GH₃); 3,70 und 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, J= 4, 1H, H in 6); 5,81 (dd, J = 4 und 9, IH,. H in 7); 6,76 (s, 1H, H des Thiazols); 7,18 bis 7,20 (Massiv, 5H, -CH=CH- und -OTI₃ ⁺); 7,31 und 7,86 (2d, J « 7, H des Pyridazine); 9,62 (d, J = 9, 1H, -COlIH-).

jBezuffsbeispiel 10

Zu einer Lösung von 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7r[.2-methoxyimino-2-(2-tritylamlno-4-thiazolyl)~acetarnidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo [4*2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porrn) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), in 40 cm trockenem !!,!!-Dimethylformamid fügt man 0,7 g 5»6-Dioxo-4-methyl-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 0,77 cnr ΙΙ,ϊΙ-Diisopropyläthylamin. Das Reaktionsgemisch

wird 90 Minuten bei 60 C erwärmt und anschließend mit 200 cm

Athylacetat verdünnt und mit 4 2: 100 cm destilliertem V/asser

gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen zur Trockne unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ⁰C Chromatograph!ert man den Rückstand an Siliciumdioxidgel (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 4 cm)

und eluiert unter 50 kPa mit 3 1 Athylacetat, wobei man

Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 11 bis 29

22 1272 -139- 8.11*1930

AP G 07 D/221 (57 425/18).

werden unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,8 g 2-Benzhydrylo:cycarbonyl-3-F(5»6-dioxo-4-niethyl-1,4»5»6-tetrahydro-1₉2,4~ triazin-3-yl)~2-thiovinylJ-7-[2-methozyimino--2-(2-trityl~ ainino-4-thiazoiyl)-acetamidoj-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form)*

Infrarotspektrum (CHBro); charakteristische Banden (cm~ ) 3360, 3200, 2820, 1795» 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760' · "

MR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl-, cf in ppm, J in Hz) 3,3.0 (s, 3H, -CH₃ Triazin); 3,30 und 4,0 (AB, J = 18, -S(O) CH₂); 3,88 (s, 3H, =110011^); 4,65 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,02 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,32 (d, J =16, 1H, -CH=CH-S-); 6,68 (s, 111, H des Thiazole); 6,92 (s, 1H, -CHCCgH^); 7,15 bis 7,55 (Massiv, aromatisch + -COMH-+ (CgH₅)-CMH- + -CH-CHS-).

Zu einer auf -30 ⁰C gekühlten Lösung von 2,8 2-Benzhj'-dryloxy- carbonyl-3~£(5,6-dioxo-4-methyl-1,4j5_f 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl] -7-t2-methozyiniino-2-(2-tritylaraino~4~thiazolyl)-acetamido! -8-oxo-5-ox:id~5-thia-1 ~aza-4·2.θ! oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in 30 cm^y

Methylenchlorid und 1,1 cm ΙΤ,χΙ-Dimethylacetamid, fügt man

3 0,53 cm Phosphortrichlorid und rührt das Reaktionsgemisch Stunden bei -15 bis -10 ⁰C, worauf man es mit 250 cm iithyl-

3 acetat verdünnt· Man wäscht zweimal mit 100 cm gesättigter

Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 250 cm gesättigter ITatriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck (30 rnm Hg; 4 kPa) bei 40 ⁰C. Der Rückstand wird an 120 g Siliciumdioxidgel (O₅04-0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert, wobei man mit 2 1 eines Ge~

22 127 2 »140- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 "(57.425/18)

mischs von Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 Vol.) unter einem Druck von 50 kPa eluiert und Fraktionen von 100 cm gewinnt» Die Fraktionen 4 bis 16 werden unter, verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert· Man erhält 1,75 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,6~dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl{ -7- [2-methoxyimino-2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo t4»2.o3 oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines cremefarbenen Feststoffs«

Infrarotspektrum (CHBro); charakteristisehe Banden (cm~ ) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755,

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, cf in ppm, J in Hz) 3,41 (s, 3H, -CH₃ Triazin); 3,58 und.3,68 (AB, J= 18, 2H, -SCH₂-); 4,04 (s, 3H, ^iOCH₃); 5,10 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazols); 6,84 (d, J = 17, 1H, -CH=CH-S); 6,96 (s, 1H, -CH(C₆H₅)₂); 7,03 (d, J = 9, 1H, -COIlH-); 7,15 bis 7,55 (Massiv aromatisch + (C₆H₅J₃CIT[I- + -CH=CHS-); 10,8 (s, 1H, -JIH- Triazin)*

1»7 S 2-Benzhydryloxycarbonyl~3- £(5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl3-7~ [2-methoxyimino-2-(2-tritylainino-4~thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-5-thia- 1-aza-bicyclor4«2„ol oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) werden

^ 3

in 24 cm Ameisensäure gelöst. Hach dem Zusatz von 16 cm destilliertem V/asser, wird das Reaktionsgemisch 25 Minuten auf 50 ⁰C erwärmt, anschließend in der Wärme filtriert und unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 40 ⁰C zur

3 ·· Trockne konzentriert« Der Feststoff wird mit 40 cm Äthanol trituiert und man bringt unter verringertem Druck (30 mm Hg;

Ä& ι & f 4. _₁₄₁_ 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne, Dieser Arbeitsgang wird einmal wiederholt und anschließend wird der erhaltene Rückstand in

30.cm Äthanol aufgenommen» Der unlösliche Anteil wird durch

3 ··

Filtrieren abgetrennt, mit 10 cm Äthanol und zweimal mit

3 ··

50 cnr Äther gewaschen und unter .verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 25 ⁰C getrocknet. Man erhält 0,85 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-3~ [(5,6-dioxo-4-methyl~1,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylj~8-oxo-5~thia~1-aza~bicyclo £4«. 2. OJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in Form eines cremefarbenen Feststoffs,

Rf = 0,37 (Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluier-

mittel: Äthylacetat~V/asser-Essigsäure (3-2-2 VoI,),

—1

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950 ,

NMR-Protonenspektruin (350 IvIHz, DMSO d^tfin ppm, J in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH₃ T-riazin); 3,65 und 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂"); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 5,22 (d, J = 4, 1H, H'in 6); 5,80 . (dd,· J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 111, H des Thiazols); 6,83 (d, J= 16, -CH=CH-S-); 7,11 (d, J = 16, 1H, -CH= CH-S); 7,20 (s, breit, 3H, -IiH₃ ⁺); 9,58 (d, J = % 1H, -COiIH-).

Bezufisbeispiel H₁

Man rührt bei 60 ⁰C während 80 Minuten unter Stickstoff ein Gemisch von 5,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Γ2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido[]-8-oxo-5-ozid-3-(2~ 4·2.OJ oct-2-en (syn-

Isomeres, Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), 58 cnr Dimethylformamid, 1,3 g 4-(2-l.lethoxyäthyl)-5,6~ dioxo-3-thioso-1,2,4-perhydrotriazin und 0,819 mg Diisopropyl-

2 2 12 7 2

-142- 8·11.1980

AP C 07 D/221 . (57 425/18)

äthylamin· Das auf etwa 20 ⁰C gekühlte Gemisch v/ird mit

3 · 300 cm Athylacetat verdünnt, die organische Phase v/ird viermal mit insgesamt 100 cnr Wasser gewaschen, über Magnesium-Sulfat getrocknet, filtriert und bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert· Der

3 ··

Rückstand, gelöst in 250 cm Athylacetat, wird an einer Säu-

3 ··

Ie von 32 g Siliciumdioxidgel filtriert und in 500 cnr Athylacetat eluiert« Das Eluat wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne verdampft· Man erhält so 5»4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£ £5>6~dioxo-4-(2-methoxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ -2-thiovinylJ-7-L2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8~ oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo [.4· 2.0 J oct-2-en (syn-Isomeres, E-Fonn) in der 3?orm eines beigen Peststoffs·

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden'(cm" ) 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCIy (S in ppm, J in Hz) 3,32 (s, 3H, -CH₂OCH₃); 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH₂O-); 4,05 (t, J = 5, 2H, -CH₂N < ); 3,34 und 4,1 (dd, J = 18, 2H, -S (O)CH₂-); 4,00 (s, 3H, =iiOCH₃); 4,66 (d, J - 4, 1H, H in 6); 6,08 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols); 6,85 (d,J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 111, -COOCH-).

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-F[4~(2-methoxyäthyl)-5i6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro~1,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylj-7-"[2-methoxyimino-2-C2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia- 1-aza-bicyclo [4«2*q3 oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in

53 cm·^ Methylench.lorid_;. fügt man 2,06 cm Dimethylacetamid

-143- 3,11.1980

AP Q 07 D/221 272 (57 425/18)

und anschließend 0,91 cnr Phosphortrichlorid· Man rührt 2 Stunden bei -10 ⁰C und verdünnt anschließend die Lösung in 750 cm Athylacetat, wäscht die Lösung zweimal mit 100 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 100 cnr einer gesättigten Hatriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 IcPa) bei 20 ⁰C auf 50 cm³, und fügt 200 cnr³ isopropyläther zu* Der gebildete Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit 20 cm Isopropyläther gewaschen und getrocknet· Man erhält so 4,2 g eines cremefarbenen Peststoffs. Dieser Peststoff, gelöst in einem Gemisch aus Äthylacetat-Cyclohexan (70-30 YoI,)'wird an einer Säule von Siliciumdioxid (0,04-0,06) (Säulendurclimesser 6 era, Höhe 20 cm)

Chromatograph!ert· Man eluiert mit 1500 cm eines Gemische von Athylacetat-Cyclohexan (70-30 VoI,) unter einem Druck

3 von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 75 cm gewinnt. Die Fraktionen 9 bis 19 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 G zur Trockne konzentrierte Kan erhält so 2,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£ k5,6-dioxo-4-(2~methoxy~ äthyl)-1,4,5,6~tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yJ-2-thiovinylj -7~£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ ~>8-oxo-5~thia-1-aza-bicyclo (_4.2.oJ oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines cremefarbenen Feststoffs,

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm" ) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945* 755, 705

MMR-Protonenspektrum (350 IvIHz, CDCI-, Oi_n p_pmf j i_n Hz) 3,34 (s, 3H, -CH₂OCH₃);. 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH₂O-); 4,11 (t, J = 5, 2H, -CH₂H < ); 3,60 und 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s, 3H, =IT0CH₃); 5,11 (d, J = 4, HI, H in 6);

22 12 72 -144- 8,11.1930

AP C 07 D/221 (57 425/18)

5,95 (ad, J = 4 und 9, 1H, H in 7)5 6,76 (s, 1H, H des Thiazole); 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=GHS.); 6,93 (d, J = 9, Ui, -COIJH-); 6,97 (s, 1H, -COOCII-).

Man löst 2,8 g 2-Benzhydrylo:xycarbonyl-3-<r£5»6-dioxo-4-(2-metho:x:yäthyl)-1,4>5»6-tetrahydro-1,2,4-trίazin~3-ylI-2~thio~ vinyl4~7~! 2-rnetho:xyimino-2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)~ acetamidoj-3-oxo~5--th.ia-1-aza-bicyclo [4*2.OJ oct-2-en (syn-Ißomeres, E-Porni) in 50 era Ameisensäure, fü^t 25 era Wasser hinzu, und erwärmt 15 Hinuten auf 50 C unter Rühren· Das

3 Gemisch wird mit 25 cm V/asser verdünnt, abgekühlt, filtriert und bei 40 ⁰C unter 0,05 nun Hg (0,007 kPa) zur Trockne kon-

3 ·· zentriert. J.Ian ni;:jnt den Küclcstand dreimal mit 50 cm Äthanol auf, v/obei man jedesmal unter verringertem Di-^uck (0,05 ^jn Hg;

0,07 kPa) zur Trockne verdampft. Der Hückstemd v/ird in 200 3 * ... .

cm unter Rückfluß befindlichem Äthanol aufgenommen, in der Wärme über eine Glasfritte filtriert, der Rückstand v/ird erneut bei 100 cm Äthanol unter Rückfluß auf^ehommen, in der Wärme filtriert und die beiden Piltrate werden vereinigt und auf 20 cm konzentriert, auf 0 C gekühlt, der Rückstand v/ird filtriert und getrocknet» Lan erhält 1,45 ß. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-Cvii^>bo;q>''-3- £ [5,6-dio:-:o-4-(2-]nethoxyäthyl)-1 ,4,5, o-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-3~ylj~2-thiovinylj-3-o:-:o-5-thia-1-aza-bicyclo j^4.2. oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in Porm eines gelben Pcst-Btoffs*

Infrarotspektrum (KBr); charalcteristische Banden (cm" ) 3480, 2830, 1775, 1710, 1630, 1635, 1590, 1535, 1330, 1110, 1040, 940

ΝϊνΙΙΪ-Protoncnspektruni (350 1.2Iz, DLISO d^, £ in ppm, J in Hz)

22 127 2 -145- 8.1.1 ·1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

3,36 (s, 3H, -CH₂OCH₃); 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH₂°)j 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH₂N < ); 3,62* und 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,96 (s, 3H, SHOCH₃); 5,18 (d, J =* 4, 1H, H in 6); 5,81 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H des Thiazole); 6,87 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-); 7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S_-J; 6,70 (s, breit, 3H, -IJH₃ ⁺); 9,55 (d, J = 9, 1H, .-COIJH-); 12,64 "(s, 1H, =N MHCO- oder =N Ή =C-).

OH

Das 4-(Methoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4~perhydrotriazin kann nach der BE-PS 830 455 hergestellt werden»

Bezuffsbeispiel 12

Man rührt bei 60 ⁰C unter Stickstoff 2 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-[2-methoxy·- imino-2-(2.-tritylainino-4-thiazolyl)-acetamido} -8-oxo-5~oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-1-aza-bicyclo r4»2,0j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), 50 cn? Dimethylformamid, 2,56 g 4~(2,2-Di-

metho2cyäthyl)-5,6-dioxo-3-thio2:o-1 -2,4-perhydrotriazin und

1_f9 cm N,H-Diisopropyläth3^rlamin» Man verdünnt das Gemisch

3 · 3

mit 600 cnr Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 150 cnr Y/asser,

3 3

150 cm 1 n-ChloriiVasserstoffsäure, 2 χ 150 cm einer halb-

3 gesättigten Ifatriumbicarbonatlösung, und 2 χ 150 cm einer halbgesättigten Uatriumchloridlösung, trocloiet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne· Der in 30 cm^ Methylenchlorid getrocknete Rückstand wird an einer Säule von SiIiciumdioxidgel (0,02-0,06) (Säulendurchmesser 7cm, Höhe 35 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 7 1 eines Gemischs von Cyclohexan-iithylacetat (4Ο-6Ο Vol.) unter einem Druck von

40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt« Die 3?rak-

2 2 12 7 2 -146- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

tionen 27 bis 46 v/erden bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. IVian gewinnt ⁸>5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~ £ J^-^^-dimethoxyäthyl^S^- dioxo-i ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3»yl] -2-thiovinylJ -7- ^-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia~1-aza-bicyclo (.4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres E-IOrm) in der Form einer beigefarbenen Heringe·

Infrarotspelctrum (IiBr); charakteristische'Banden (cm" )

3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940,

760, 700

BUR-Protonenspektrum (350IJHz, CDCIo, ^ in ppm, J in Hz) 3,34 und 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂"-); 3,40 (s, 6H, -CH (OCH₃)₂); 3,94 bis 4,06 (m, 5H, -OCH₃-und ) ITCH₂-); 4,60 bis 4,68 (m, 211, H in 6 und -CH(OCH₃)₂); 6,07 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, 1H, H des Thiazole); 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS.); 6,96 (s, 1H, -COOCH-).

Man behandelt bei -10 ⁰C unter Rühren eine-Lösung von 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-££4-(2,2~dimethyloxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5»6-tetrahydro~1,2,4rtriazin~3-yl]-2~thiovinylJ-7- £2-jnethoxyiraino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetainidoJ-S-oxo-5~*oxid-5-thia-1-aza-bicyclo [_4·2.θ] oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) und 3 cm Dimethylacetamid in 100 cm Methylenchlorid mit 1,40 cm Phosphortrichlorid. !lach 1 Stunde 30 LIinuten

und anschließend 2 Stunden fügt man (jedesmal) 0,7 cm Phos-

phortrichlorid zu* Ivlan verdünnt das Gemisch mit 600 cm

Athylacetat, wäscht mit 2 χ 150 cm einer 2%igen natrium's bicarbonatlösung, und 2 χ 150 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Uatriumsulfat, filtriert und Konzentriert bei 20 ⁰C unter einem Druck von 20 mm Hg

-147- 8.11.1980

- AP G 07 D/221<272 (57 425/18)

(2,7 kPa) sur Trockne, Der Rückstand wird in 50 cn? Äthylacetat aufgenommen und die Lösung v/ird an einer Säule von 10Og Siliciumdioxidgel (0,05-0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) chromatograpliiert_o Man eluiert mit 1 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 200 cm gewinnt« Die Fraktionen 3, 4 und 5 werden bei 20 ⁰C (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 7,5 g 2-Benzhydryloxy~ carbonyl-3-££4-(2 _s 2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6~te trahydro-1,2,4-triazin~3-ylJ -2-thiovinylj -7- 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo f4»2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in der Form einer orangen Meringe«

Infrarotspektrum (CHBr^); charakteristische Banden (cm** ) 3380, 1780, 1720, 1600, 1515, 1490, 1445, 755, 740 *

MläR-Protohenspektrum (350 LiHz, CDCl₃, 0 in ppm, J in Ha) 3,40 (s, 6H, -CH(OCH₃)₂); 3,54 und 3,66 (2d,- J = 18, 2H, -SCH₂-); 3t98 (d, J- 5, 2H, > ITCH₂-); 4,02 (s, 3H, ^NOCH₃); 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(OCH₃)₂); 5,08 (d, J= 4, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, IJ des Thiazole);' 6,83 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH-).

1· a) Man behandelt bei 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 1,05 g 2-Benahydryloxycarbonyl-3~c {"4-(2,2-ddjnethoxyäthyl) ~5,6-dioxo~1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl -2-thioviny]i -7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-'thiazolyl)-acetamidoJ · -S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo Γ4_β2,θ] oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 20 cm 98-/Siger Ameisensäure. Man konzentriert das Gemisch bei 50 C unter einem Druck von 0_s05 mm Hg (0,07 kPa) nimmt in 50 cnr Aceton auf, konzentriert bei 30 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal*.

2 2 12 7 2 -us- 8.11 ·1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Der erhaltene Peststoff wird bei 60 ⁰C während 10 Hinuten

unter Rühren mit 50 cm Aceton behandelt, man filtriert

die abgekühlte Suspension, trocknet den Rückstand und erhält 0*51 g 7-]2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino~acetamidoj -2~carboxy-3-£u5» 6-dioxo-4-formylmethyl~1,4»5»6-tetrahydro-1,2,4~triazin~3-yl] ~2~thioviny]J-8-o:xo-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4·2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porra)«

Infrarotspektrura (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950

EMR-Protonenspektrum (350 IvIHz, CP₃COOD, cf in ppm, J in Hz) 3,87 (AB-Grenze, 2H, -SCH₂-); 4,30 (s, 3H, -OCH₃); 5,20' (s breit, 2H, >NCH₂-); 5,38 (d, J =4, 1H, H in 6); 6,03 (d, J = 4, 1H, H in 7); 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 111, H des Thiazols); 7,72 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,74 (s breit, 111, -CHO).

MHR-Protonenspektrum (350 IJHz, CP₃COOD + D₂O, (fin ppm, J in Hz)

3,82 (AB-Grenze, 2H, -SCH₂-); 4,26 (s, 3H, -OCH₃); 5,10 (s, breit 2 H, ) HCH₂-); 5,31 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,96 (d, J = 4, 111, H in 7); 7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,43 ' (s, 1H, H des Thiazols); 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,67 (s breit, TH, -CHO). '

Man kann auch auf folgende V/eise arbeiten:

Man erwärmt auf 50 ⁰C während 30 Minuten und unter Rühren ein Gemisch von 1 g 2-Benzhydrylo:^carbonyl-3-£J4~(2,2-dimethoxyäthyl)-5jö-dioxo-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- ylj -2-thiovinylύ -7-L2-methoxyimino-2-(2-tr±tylamino-4-thia-

22 127 2 -149- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

zolyl)~acetamidol -S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo |4·2.0j oct~2~

en (syn-Isomeres, E~Form), 40 cm reine Ameisensäure, 1_?27 cm- Wasser und 6 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,02)_e Man konzentriert bei 30 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 20 g Siliciumdixodgel (0,05-0,2) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 17cm) auf. Man eluiert mit einem Gemisch von Äthylacetat - !Ameisenßäure-Wasser (3-1-1 Vol»), wobei man Fraktionen von 10 cm gewinnt* Man konzentriert die Fraktionen 3 bis 26 bei 27 ⁰C und bei 0,05 mm Hg (0,07 kPa) zur Trockne. Der erhaltene

3 ·· gelbe Feststoff wird in 60 cm Äther trituiert, man filtriert, trocknet den Rückstand und erhält 0,4 g 7-{.2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metho3cyimino-acetamidoJ-2-carboxy--3-]j[5 >6-dioxo-4- formylmethyl-1,4,5,6-tetratiydro-i₅2,4-triazin~3-yl)-2-thiovinyl^-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [_4·2.θ3 oct-2-en (syn-Isome'-res,'E-iOrm) t dessen IJIvIR- und Infrarotcharakteristika identisch mit denen des unter a) beschriebenen Produkts sind«

2. Man rührt bis zur Auflösung und unter Stickstoff ein Gemisch von 0,297 g 7-]j-2-(2-Aiaino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-2-carboxy-3-L,(5»6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl|-8-oxo-5-thia-1-äza-bicyclo £4.2.OJ oct-2-en (syn-Isömeres, E-Form), 10 cnr Wasser und 0,042 g Hatriumbicarbonatlösung, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,28 g des ITatriumsalzes von 7-{_2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-imino-' acetamido] -2-carboxy-3- {](5,6-dioso-4-f ormylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-.thiovinylJ-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4·2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form), als Aldehydhydrat _β

Infrarotspektrum (IiBr); charakteristische Banden (cm" )

22 12 72 -150- 8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 16OO, 1530, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg + D₂O, cT in ppm, J in Hz) .

3,54 (AB Grenze, 2H, -SCH₂-); 5,06 (d, J » 4, IH, H in 6); 5,08 (s, 1H, -CH(OH)₂); 5,63 (d, J = 4, 1H, H in 7); 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,76 (s,.1H, H des Thiazole);' 7,24 (d, J = 1.6, 111, =CHS:); 9,60 (s, 0,05 H, -CHO).

Das JMR-Spektrum dieses Uatriumsalzes-Aldehydhydrats, aufgenommen in CP^COOD zeigt, daß in Lösung in diesem Lösungsmittel das Produkt in der Porm des Aldehyds vorliegt £Spektrum identisch mit dem in 1 a) · beschriebenen.]

Das 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5 >6-dioxo~3~thioxo-1,2,4-perhydrotriazin ,kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man stellt eine Lösung von Hatriummethylat her durch Auflösen von .4,15 g Hatrium in 140 cnr Methanol, -fügt 32,3 g 4-(2,2-methoxyäthyl)-thiosemicarbazid zu und fügt 26,3 Athyloxalat zu. Man hält unter Rühren während 4 Stunden unter Rückfluß. und läßt abkühlen· Nach einer ITacht wird die erhaltene Sus-

pension filtriert, und die Ausfällung wird mit 3 x 25 cm

Äther gewaschen© Der Peststoff v/ird in 40 cm «'asser gelöst, nach dem Abkühlen auf etwa 4 C wird die Lösung auf den pH-Wert 3 durch Zusatz von 4n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und bei 4 C 30 Minuten belassen. Uach. dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 12 g (4-("2,2-Dimethoxyäthyl)-5»6—dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in Porm eines weißen Peststoffs. Pp-Inst (Kofier) = 172 ⁰C (Zers·)

22 12 72 -151- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Infrarot-Spektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, IO5O

IMR-Prοtonenspektrum (80 MHz, DMSO 'dg, Cf in ppm, J in Hz) 3,30 (s-, .6H, -CH(OCH₃)₂); 4,38 (d, J = 5,5, 2H, > NCH₂-); 4,94 (t, J = 5,5, 1H, -CH(OCH₃)₂).

Das 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden:

3 ··

Zu einer Lösung von 14,35 g Hydrazinhydrat in 40 cm Äthanol fügt man während 1 Stunde unter Rühren "bei einer Temperatur von 5 bis 9 ⁰C 37,7 g 2,2-Dimethoxyäthylisothiocyanat. lach 12 Stunden bei 4 ⁰C wird das Gemisch bei 20 ⁰G unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert« Der erhaltene gelbe Sirup kristallisiert nach dem Animpfen*

3 Der Peststoff wird in der Wärme in 50 cm Methanol gelöst,

3 ··

man filtriert und verdünnt mit 250 cm Athylather, Man filtriert nach etwa 10 Stunden bei 4 ⁰C und gewinnt 32,3 g 4~(2,2-Dimethoxyäthyl)-thiosemicarbazid in der Form eines weißen Peststoffs

Pp Inst (Kofier) = 69 ⁰C

Bezugsbeispiel 13

Man stellt das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- ^(4--(2,2-diäthoxy~

äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1 ^^ thioviny]Jf-7-L2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-*8-o:xo-5~o:x:id-5-thia-1-aza-'bicyelo £4,2.0 J oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) (wie im Beispiel 12 beschrieben) her, ausgehend von 15,06 g Tosylat und 8 g 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo~3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in itaresen-

22 127 2 -152- 8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

3 3

heit von 2,85 cnr Η,ΙΤ-Diisopropyläthylamin in 75 cirr Dimethylformamid. Man chromatographiert an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2) Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 40 cm), wobei man mit 5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (30-70 Vol.) eluiert. LIan gewinnt 8,35 g des erwarteten Produkts in Form einer braun-roten Heringe·

NMR-Protonenspektrum (450 MHz, CDGl₃, cf in ppm, J in Hz) 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH₃); 3,38 (d, J = 18, 1H,- -SGII-); 3,50 und 3,72 (2 q AB, J = 9 und 7, 4H, -OCH_2-; 3,90 bis 4,20 (Massiv, 6II, > NCH₂-, -OCH₃ und -SCH-); 4,65 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,72 (t, J = 5, 1H, -CH(O Et)₂); 6,04 (dd, J = 4 und '9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 111, H des Thiazole); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 11,94

(s, breit, 1H, "HIIHCO- oder =N IT=C-)·..

OH

Man behandelt bei -10 ⁰C während 2 Stunden eine Lösung von 8,30 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3- £[4-(2,2~diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4, 5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3.-yl]-2-thiövinylJ-7-L2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5~oxid-5~thia-1-asa-bicyclo Γ4·2.θ1 oct~2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 100 cm Methylenchlorid und 2,88 cm Di-

methylacetamid mit 1,33 cm Phosphortrichlorid« LIan behandelt wie in Bezugsbeispiel 12-1a beschrieben, wobei man an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 44 cm) chromatographiert und mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (30-70 Vol.). eluiert« Man gewinnt 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-}|4-(2,2-diäthoxyäthyl)-5}6~dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tria-2in-3~ylJ-2-thiovinyl^-7-i2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-

22 1272

-153- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

thiazolylJ-acetamidoJ-a-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo £4o2,oJ oct-2-en, (syn-Isomeres, E-Porm) in der Porm einer gelb-orangen Meringe. Das Produkt wird gereinigt durch Auflösen in 20 cm Athylacetat, unter Zusatz von 100 cm Diisopropyläther und man erhält so 4,5 g eines cremefarbenen Peststoffs·

Infrarotspektrum (CHBrO; charakteristische Banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940,. 750, 740.

Mffi-Protonenspektrum (350 IyMz, CDCl₃, (f in ppm, J in Hz) 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH₃): 3,52 und 3,75 (2 q AB, J = 7 und 10, 4H, -OCH₂-); 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH=); 3,97 bis 4,06 (Massiv, 6H, -OCH₃, > NCH₂-, -SCH=); 4,76 (t, J= 5, 1H_f -CH(O Et)₂); 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, -1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thiazols); 6,85 (d, J ='16, 1H, -CH=CHS-); 6,92 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 6,92 (s, 1H, -COOCH-); 11,30 (s, breit, 1H₁ =MHC0~ oder «H N=C-)_β

Man erwärmt während 30 Minuten bei 50 C eine Lösung von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£[4-(2,2-diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5-6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj-7-l^- methoxyimino^-^-tritylajnino^-thiazolyli-acetamidoJ -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo |]4.2.0joct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in 25 cm reiner Ameisensäure. Man konzentriert bei 40 C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 20 cm Aceton auf, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal,

trituriert den Rückstand in 40 cm Aceton, erwärmt 10 Minuten unter Rückfluß, wobei man rührt und filtriert die abgekühlte Suspension« Man erhält 0,6 g gelbeß Pulver, das man

22 127 2 -154- 8.11.1980

AP C 07 D/221 2?2 (57 425/13)

in folgender Weise reinigt.

Man löst 50 mg des vorstehenden Produkts in 5 cm reiner Ameisensäure, fügt 2,5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2) zu'und konzentriert bei 30 ⁰C unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) zur Trockne* Man bringt das Pulver auf eine Säule von 5 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe-3 cm) und

3 ·

eluiert mit 100 cm eines Gemischs von Athylacetat-Essigsäure-Wasser (3-2-2- Vol.), wobei man Fraktionen von 10 cnr gewinnt. .Man konzentriert die Fraktionen 2 bis 7 (30 G unter 0,05 mm Hg; 0,007 kPa) zur Trockne und erhält 30 mg Ί-[2~ (2-Amino~4~thiazolyl)-—2-methoxyimino-acetamidq]- 2-carboxy-3-[(5»6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl.j-8-oxo-5-thia-1-aaa-bicyclo £ oct-2-en (syn Isomeres, E-Porm) in der Porm eines cremefarbenen Pulvers, dessen Infrarot- und lEER-Charakteristika identisch mit denen der Verbindung des Bezugsbeispiels 12 sind»

Das 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1 ,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,07 g Natrium in 70 cm trockenem Methanol fügt man nacheinander 18,6 g 4~(2_}2-Diäthoxyäthyl)-thiosemicarbazid und 13»15 g Diäthoxyloxalat und erwärmt unter Stickstoff während 4 Stunden zum Rückfluß. Das abgekühlte Gemisch wird mit 300 cm Wasser und 150 cm Äthylacetat verdünnt und anschließend unter Abkühlen auf 4 ⁰C mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert von 2 gesäuert. Lian dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit

3 ·

3 x 100 cm Athylacetat, wäscht die organische Phase mit 3 x 100 cm einer gesättigten Ilatriumchloridlösung, trocknet über liatriumsulfat, filtriert und Konzentriert bei 20 ⁰G unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 22,6 g eines

* I 272 -155- 8,11.1980

AP C 07 D/221 2?2 (57 425/18)

dicken, gelben Öls, das im wesentlichen aus 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo~3-tMoxo-1,2,'4-perhydrotriazin besteht·

Das 4~(2,2-Diäthoxyäthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 94 g 2,2-Diäthoxyäthylisothiocyanat in 150 cm Äthanol fügt man während einer Stunde bei 4 ⁰C 27,3

3 cm Hydrazinhydrat· Man rührt noch weitere 20 Minuten bei 4 ⁰C und filtriert das Gemisch und erhält 86 g des gewünschten Produkts, als weißen Peststoff, P = 96 °C.

Bezugsbeispiel 14

Zu einer Lösung von 3»7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-"4~thiasolyl)-acetamido}-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo I4.2.0] öct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) (erhalten wie im Beaugsbeispiel 3 beschrieben) in 70 cnr trockenem N,N-Dimethylformamid fügt man 1 j 5 g 4"Garbamoy]jnethyl-5i 6-dioxo-3-thiozo-1,2,4-perhydrotriazin und 0,65 cm Η,Ν-Diisopropyläthylamin. Das Reaktionsgeraisch wird wälirend 3 Stunden unter Stickstoff auf 60 bis 65 °C erwärmt und anschließend mit 300 cm Äthylacetat ver-

dünnt und mit 3 x 1QO cm destilliertem Wasser gewaschen· Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Piltrieren verdampft man das Lösungsmittel unter verringertem Druck (35 mm Hg» 9»4 kPa) bei 40 ⁰C und erhält 3»1 g des erwarteten Pro~ dukts in Rohform·

3,7 g des nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhaltenen Rohprodukts werden an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert und man eluiert unter einem Druck von 40 kPa mit Äthylacetat und erhält Fraktionen von 200 em"'»

9 9 19 7 9

* & ι 4L f & _-15β_ 8,11.1980

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Die Fraktionen 11 bis 32 v/erden unter verringertem Druck (35 mm Hg; 9,4 kPa) bei 40 °C zur Trockne verdampft· Man erhält 2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- £(4-carbamoylmethyl-5,6~dioxo~1 ,4,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2~thiovinylJ -7-L2-methozyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamidoJ-8~oxo-5-thia-1-aza-bicyclo J^4·2·OJ oct-2~en (syn-Isomeres, E-Porm)·

Infrarotspektrum (CHBro); charakteristische Banden (cm ) 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700

Mil-Protonenspektrum (350 HHz, CDOl₃, (fin ppm, J in Hz) 3,62 und 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SGPI₂-); 3,83 (s, 3H, »HOCH«); 4,41 (s breit, 2H, -CH₂ COMI₂); 5,22 (d, J = 5, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 5 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols); 6,85 und 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, 1H, ~CH(C₆H₅)₂); 7,15 bis 7,50 (LIt, 25H, aromatisch); 7,71 und 8,80 (2s 2 χ 1H, -COlTO₂); 9,58 (d, J = 9, 1H, -COiIH-C₇);

₇ 12,65 (s, 1H, =lili=C-OH oder = K-HH-C-).

Il

2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~C(4~carbamoylmethyl-5,6-—dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7- |_2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-ac et amido ] -3-oxo-5~thia-1-aza-bicyclo T4«2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Forai) werden in 47 cm Ameisensäure gelöst. Hach dem Zusatz

von 30 cm destilliertem v/asser wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 50 C erwärmt und anschließend mit 17 cm destilliertem V/asser verdünnt und filtriert» Das 3?iltrat wird unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 40 ⁰C kon-

zentriert* Der Rückstand wird mit 50 cm wasserfreiem Äthanol

22 12 72 -157- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57"425/18)

trlturiert, die man unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ⁰C verdampft· Die Arbeitsweise wird noch

zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 50 cm wasserfreiem Äthanol aufgenommen. Der unlösliche Anteil wird abge-

3 3

saugt und mit 25 cm v/asserfreiem Äthanol und 2 χ 50 cm Äther gewaschen und anschließend unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 20 ⁰C getrocknet. Man erhält 1,3 g 7-.|2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidqJ-3-r(4-carbamoyläthyl-5»6-dioxo-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl)-2-thiovinylJ-2-carbo:Σcy-8-o:xo-5-thia-1-aza-bicyclo ^4©2.0Joct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Form eines bei gen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945

MMR-Protonenspektrum (350 IdIIz, DMSO dg, 6 in ppm, J in Hz) 3,63 und 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, ^JOCH₃) 4,45 (s breit, 2H, -CH₂-COMi₂); 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thiazols); 6,90 und 7,08 (2d, J β 16, 2 χ 1H, -CH=CH-S-); 7,32 (a breit, .2H, -IiH₂ Thiazol); 7,70 (s breit, 2H, -COIIH₂); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C₇); =M=C-0H oder =MH-C-, in

12 ppm

Das 4-Carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:

8,33 g 4-Äthoxycarbonylmethyl-thiosemicarbazid (Gante und Lantsch, Chem. -Ber.·, ^7, 989 (1964) werden in 250 cm·³ einer gesättigten Ammoniaklösung in Äthanol suspendiert und das Re-

22 127 2 -158- 8.11.1980

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aktionsgemisch wird bei 25 C-22 Stunden gerührt. Das unlös-

3 .. . . liehe Material wird abgesaugt, mit 2 χ 50 cm Äther gewaschen,' und man erhält nach dem Trocknen 6,2 g 4-Carbamoylraethyl-thiosemicarbazid vom Fp = 188 C.

Man erhält 3,8 g 4-Carbamoylmethyl-5>6-dioxo-3~thioxo-1,2,4-perhydrotriazin durch Kondensation von 6,8 g 4-Carbamoylmethyl-thioseinicarbazid und 6,7 g Äthyloxalat nach der Methode von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chem_o Prance 1590 (1970) ο

Infrarotspektrura (KBr);-charakteristische Banden (cm~ ) 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200

Bezufisbeispiel 15,

Eine Lösung von 4 g des iJatriumsalzes von Ιί,Ν-Dimethylcarbamoyl-4-methyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriasin in

3 3 '

240 cm !!,!!-Dimethylformamid wird mit 0,60 cm Ameisensäure behandelt und anschließend auf 60 ⁰C unter Stickstoff erwärmt« Man fügt darauf 8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-|_2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4.2.0 joct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) zu und tropft während 10 Minuten

3 3

eine Lösung von 2,8 cm ϊϊ,ΪΤ-Diisopropyläthylamin in 20 cm H,i!~Dimethylformamid zu«, Man rührt 2 Stunden bei 20 bis 60 ⁰C und verdünnt anschließend mit 600 cm destilliertem V/asser

und extrahiert mit 2 χ 250 cm Athylacetat. Die organischen

Extrakte werden nacheinander mit 250 cm einer 0,1 n-Chlor-

3 wasserstoffsäure, 200 cm einer halbgesättigten Lösung

3 von ITatr iumbic arboiiat und 200 cm einer halbgesättigten

Natriumchloridlösimg gewaschen, und anschließend über Magne-

& & ι £ f & -159- 8.11.1980

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siumsulfat getrocknet* Der durch Konzentrieren zur Trockne unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 30 ⁰C des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an einer Säule (Höhe 30 cm, Durchmesser 5 cm) von Siliciumdioxidgel (0,04-0,06) chromatographiert, wobei man unter 50 kPa mit 2,5 1 Äthylacetat und anschließend 1,5 1 eines Gemischs von Äthylacetat-Methanol (95-5 Vol.) eluiert. Die Fraktionen 32 bis 37 (100 cm ) werden vereint und zur Trockne konzentriert· Man erhält 2,5 g (2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£[4-(H,li-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl?-7-L2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoly1)-acetamidoj -8~oxo-5~oxid-5-thia~1-aza-bicyclo j4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Torrn eines lachsfarbenen Peststoff S* ,;·,.

Infrarot spektrum (CHBr-,); charakt er is tische Banden (cm ) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740,

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlte Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£^4~N,N-dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ -2-thiovinylJ-7-[2-methoxy-imino-2-(2~tritylara.ino-4-thiazolyl)-acetamidoj -8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4·2.θΊ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in 48 cnr Methylenchlorid wird in 1,47 cnr N, IT-Di^r

3 methylacetaikido und anschließend mit 0,44 cm Phosphortrichlorid behandelt und schließlich 3 Stunden bei etwa

-10 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 cm

3 Methylenchlorid und in 100 cm einer halbgesättigten Hatriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird in 100 cm . halbgesättigter ilatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringer-

Ä-« ι * / * -.-J60- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

tem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne bei 30 ⁰C konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04 bis 0,06 mm) (Säulendurchmesser 2,2, Höhe

3 ·

30 cm) chromatographiert, wobei man mit 600 cm Äthylacetat

3 eluiert und Fraktionen von 25 cm gewinnt. Die Fraktionen

10 bis 21 v/erden vereingt und zur Trockne konzentriert.

Man erhält 1,3 g 2-Benzhydxyloxycarbonyl-3-£j£4-(N,N-dimethyl carbamoylmethyl)-5»6-dioxo-1,4,5,6~tetrahydro~1,2,4-triazin-3-ylJ -2- thiovinyljf -7-L2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-<-4-thiazolyD-acetamidoJ -8-oxo~5-thia-1-aza-bicyclo [,4.2.Oj oct -2-en (syn-Isomeres, E-Porm)_e

Infrarot Spektrum (CHBr.,); charakteristische Banden (cra~ ) 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740

. NMIl-Protonenspektrum (350 LIHz, CDCl-, J¹ in ppm, J in Hz) 2,97 und 3,40 (2s, 2 χ 3H₁ -COH(CIL)₂); 3,60 und 3,75 (2d, J = 18, 2H,--SCH₂-); 4,08 (s, 3H, =Ν00Η-); 4,73 (s breit, 2H, -CH₂COIi < ); 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6);· 5,93 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, HI, II in 5 Thiazol); 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,92 (s, 1H, -CO₂CH(C₆H₅)₂); 7,0 bis 7,6 (Massiv, 27H, aromatisch, -COMI- und -CH=CHS-); 7,81 (s breit, 1H, Trityl -UH-; 11,25 (s breit, 1H, -N=C-OH oder -Ii-C- Triazin '

HO.

Man fügt 9 cm destilliertes V/asser zu einer Lösung von 1,3 g 2-Benzhydrylozycarbonyl-3- £, £4-(li,N-dimethylcarbamoylmethyl)~ 5,6-dioxo-i ,4,5,6-tetrahydro-1 ^^-triazin^-yll-S- thiovinylf

22 1272 -161- 8.11.1900

AP C 07 D/221 272 . _: (57 425/18)

-7-r2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetaniidoJ -8-oxo-5~thia-1~aza-bicyclo f4«2.oj oct-2-en (syn-Isomeres, B-Form) in 15 cm 98%iger Ameisensäure und erwärmt das Reaktionsgemisch 45 Minuten auf 50 ⁰C. Nach dem Filtrieren zur Entfernung des unlöslichen Materials konzentriert man unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 40 ⁰G zur Trockne. Der Rückstand wird in 20 cm"* Äthanol aufgenommen und trituriert und letzterer wird anschließend unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 30 ⁰C konzentriert.

3 .

Der Peststoff wird in 25 cm Äthanol aufgenommen und abge-

3 · saugt* und anschließend nacheinander mit 3x5 cm Äthanol und schließlich mit 3 x 10 cm Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,62 g 7-| 2-(2-Amino~4~thiazolyl)~ acetamido] ~2-carboxy-3-r[4-(H_}iI--dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6~tetrahydro-1,2,4,5~triazin-5-ylJ-2-thiovinylj^r ~5-thia-1~aza-bicyclo L4.2.OJ -oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form)·

—1

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3420/ 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945

MR-Protonenspektrum (350 IvIHz, DHSO dg, cf in ppm, J in Hz) 2,88 und 3,08 (2s, 2 χ 3H, -COlT(CHo)₂); 3,61 und 3,82 (2d, J = 18, 2H₁ -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =iJOCH₃); 4,80 (s breit, 2H, -CH₂CON < ); 5,21 (d, J= 4, 1H, H in 6); 5,79 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H Thiazol); 6,88 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s breit, 2H, -OTi₂); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COUH-O₇); 12,73 (s, 1H, -N=C-OH oder -NH-C-

( I Il

triazin).

2 2 1^72

* * * -162- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Das Natriumsalz des 4-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-4~thioxo-1,2,4-perliydrotriasin kann hergestellt werden nach der Methode von M. Pesson und M. Antoine, BuIl₀ Soc. Chim. France (1970) 1590, durch Einwirken von Äthyloxalat auf 4-(NjN-DimethylcarbamoylraethyD-thioseraicarbazid in Methanol in Anwesenheit von Itfatriummethylat.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm™ ) 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.

Bezugsbeispiel 16

Man erwärmt auf 80 ⁰C während 1 Stunden 20 Minuten eine Lösung von 18,2 g 2-Benzhydrylo:xycarbonyl-7-E2-metho:xyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido] -8-oxo-5~O3cid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo [.4»2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, E~Form) 8,4 g 5»6~Dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-

3 3-thioxo-i,2,4-perhydrotriazin und 3»11 cm Diisopropyläthyl-

3 ainin in 182 cm Dimethylformamid. Das Gemisch wird gekühlt,

mit 2000 cm Äthylacetat verdünnt und mit 3 2C 100 cm.

3 einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 100 cm einer gesättigten iiatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von 313 g Siliciumdioxidgel (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 4,9 cm, Höhe 31 cm) chromatographiert

3 und mit 2000 cm eines Gernischs von Gyclohexan-Athylacetat

(20-80 Vol.) und anschließend 2200 cnr⁵ Äthylacetat eluiert,

3 wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 10 bis 40 unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne und erhält so 6,15 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£(5,6~dio:xo~4~äthoxycarbonylmethyl~1,4»5,6-tetra~ hydro-1,2,4-triazin-3-yl)"-2-thiovinylj-7-|[2-methoxyimino-2~

22 12 72 -163- 8.11,1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

(2~tritylamino-4-thiazolyl)"acetainidojf-8-02r,o-5-ozid-5~thia-1· äza-bicyclo £4·2·θ[] oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form)in Form einer gelben Heringe«

Infrarot Spektrum (IiBr); charakteristische Banden (cm~ ) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935,750, 700

Mffi-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃,cTin ppm, J in Hz) 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH₃CH₃); 3,32 und 4,50 (2d, J = 13, 2H, -^_CH __); 4,02 (s, 3H, -OCH₃); 4,23 (q, J= 7, 2H,

-0-CH₂CH₃); 4,60 (s, 2H, > NCH₂COO-); 4,63 (d, J= 4, 1H, H in 6); 6,05 (dd, J = 4- und 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 111, K des Thiazols); 6,76 (d, J = 16, 1H, --CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, <-COOCH < ); 11,54 (s, TH, =N-HHCO- oder =N-N=C-).

OH

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5»6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-7-[.2-inethozyimino-2-(2-tritylarnino<-4"-tliiazolyl')-acetainidoj»8~oxo-5-ox:id-5-thia- 1-aza-bicyclo Γ4·2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm), und

3 3

2,27 cm DimethyIacetamid in 60 cm Methylenchlorid fügt man 1 cm^ Phosphortrichlorid und hält 1 Stunde 20 Minuten bei -10 C· Das Gemisch wird anschließend in 750 cm Äthylacetat verdünnt, mit 3 x 100 cm einer gesättigten IJatriumbicarbo-

3 natlösung, 2 χ 100· cm einer gesättigten I'Iatriumchloridlösung gewaschen und unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) zur Trockne verdampfte Der Rückstand wird an einer Säule von 35 g Siliciumdioizidgel (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 2,1 cm, Höhe 18 cm) Chromatograph!ert und mit 0,5 1 Äthyl-

O O i O 7 O

^Ä -164- 8.11.1980

AP C 07.· D/221 272 (57 425/18)

3 acetat eluiert, wobei man Fraktionen von 30 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 2 bis 7 unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und erhält so 5»2 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3- £(5,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethy1-1,4»5»6-te'trahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylj[-7-t2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acet8jnidoJ-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo r_;4.2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form einer gelben Meringe. '

Infrarotspektrum (IiBr) charakteristische Banden (cm~ )

3400 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940_r 750, 700

miü-Protonenspektrum (350 IJHz, CDCl₃, <f in ppm, J in Hz) 1,28 (t, J =7, 3H, -CH₂CH₃); 3,55 und 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06-(s, 3H₁ -OCH₃); 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH₂CH₃); 4,63 (s, 2H, > Ii-CH₂COO-); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,94 (dd, J= 4 und 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H des Thiazole); 6,75-(d, J = 16, 1H, -CH-CHS-); 6,94 (s, 1H, -COOCH < )j 11,05 (s, 1H, =N-1THCO- oder =H-II=C-).

OH

Man erwärmt auf 50 C während 15 Minuten eine Lösung von 5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~ ]_(5t6~dioxo~4~äthoxycarbonylmethyl-1,4-5₉6-tetrahydro-1,2,4-tria3in-3-yl)-2-thiovinyl_J-7-j^2~methoxyimino-2-(2-tritylainino-4-thiazolyl)-acetamido}-8- oxo-5-thia-i-aza-bicyclo]4·2*0{oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form)

3 uj ο

in 100 cm 58%iger Ameisensäure und 30 cm destilliertem

Wasser. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 70 cm V/asser verdünnt, filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert· Der

2 5 19 7 9

a * £. f £. __1β5^ 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

3 ··

Rückstand wird mit 3,x 5O₁ cm Äthanol aufgenommen, und jedes Mal unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Peststoff wird anschließend in

3 ··

50 cm Äthanol unter Rückfluß suspendiert, abgekühlt, filtriert, im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 1,9 g 7-r2-(2-Amino-4~thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ -^-carboxy^-KS^-dioxo^-athoxycarbonylmethyl-i ^»Siötetrahydro-i ,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5~thia-1-aza-bicyclo ^4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der eines gelben Peststoffs.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm" .) 3340, 3220, 3130, 1780,.1725, 1690, 1590, 1530, I040, 945

MR-Protonenspektrum (350 IvIHz,. DIJSO -dg, cf in ppm, J in Hz) 1,22 (t, J = 7, 3H, -CH₃-CH₂-); 3,60 und 3,35 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 31!,-OCH₃); 4,15 (q, J = 7, 2H, -OCH₂-CH₃); 4,66 (s, 2H, > N-CH₂CO-); 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H des Thiazole); 6,87 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,08 (d, J * 16, 1Ή, -CH = CHS-); 7,15 (s breit, 2H, -ITH₂); 9,58 (d, J = 9, 1H, -COlJH-); 12,30 (s, 1H, =1·ΪΙΠΚίΟ- oder =!J-N=C-).

OH

Das 5,6-Dioxo-4~äthoxycarbonylmethyl-3-thioxo-1,2,4~perhydro triazin kann auf folgende Weise gewonnen werden.?

Zu einer Suspension von 24,4 g Äthylhydrazinooxalat in 185

cm wasserfreiem Äthanol fügt man während 5 Minuten bei 25 C eine Lösung von Athylisothiocyanat in 185 cm wasserfreiemÄthanol, Das Geraisch geht in Lösung, worauf sich ein neuer weißer Niederschlag bildet. Man beläßt bei 20 Stunden

22 12 72 -166- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 . (57 425/18)

unter Rühren unter Stickstoff und fügt anschließend,während 15 Minuten eine Lösung zu, die hergestellt wurde aus 8,5 g

3 ·

Natrium in 185 cm Äthanol und "bringt das Gemisch 4 Stunden zum Rückfluß» Die erhaltene braun-rote Suspension wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzen-

triert und der Rückstand wird durch Zusatz von 100 cm 4n-

3 ··

Chlorwasserstoffsäure und 20G0 cm Athylacetat gelöste Das unlösliche Material wird vom Filter abgetrennt und die orga-

nische Phase wird mit 4 x 250 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. LIan erhält so 43 g eines braun- .

roten gummiartigen Produkts, das man in 300 cm einer gesättigten ITatriumb ic arbonat lösung löste Die erhaltene braune

3 Lösung wird mit 3 x 100 cm Isopropyläther gewaschen und mit der notwendigen Menge an 1n-Chlorwasserstoffsäure auf den

3 ·· pH-Wert 1 gebracht und mit 500 cm Athylacetat extrahiert.

3 Die organische Phase wird mit 2 χ 50 cm einer gesättigten Hatriumchlorid.lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 9,5 g 5»6-Dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-3-thioxo—1,2,4-perhydrotriazin in der Form eines braunen Feststoffs.

InfrarotSpektrum (KBr); charakteristische Banden (cm" ) 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200

HMR-Protonenspektrum (80 MHz, DLlSO dg, (f in ppm, J in Hz) 1,38 (t, J = 7, 3H, -GH₂-CH₃); 4,30 (q, J = 7, 2H, -CH₂CH₃); 5,03 <s, 211, > IJ-CH₂CO-); 12,50 (s, 1H, -HHCO-) ·

22 127 2 -167- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Das Äthylisothiocyanat kann hergestellt werden nach D, Hoppe und R. Follmann, Chem. Ber, 10£, 3047 (1976).

Bezugsbeispiel 17,

Man rührt bei 60 ⁰C unter Stickstoff während 3 Stunden ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-j[2-methoxyimino-2-(2-tritylmnino-4-thiazolyl)-acetamidqj[~8-oxo-5-oxid -3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) (erhalten wie im Besugsbeispiel 3 beschrieben), 200 cnr Dimethylformamid, 2,22 g 4-Allyl-5,6-

-j dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 2,1 cnr Ν,ϊΤ-Diißo-

propyläthylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 600 cm Athyl-

3 3

acetat, wäscht mit 2 χ 200 cm Wasser und 2 χ 100 cm halbgesättigtem Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Troclaie. Lian niramt den Rückstand in 50 cm Methylenchlorid auf, fügt 20 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2) zu und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne. Das Pulver wird auf eine Säule von 200 g Siliciumdioxidgel (0,5-0,2) (Säulendurchmesser 6,1 cm) aufgebracht. Man eluiert mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat: 2 1 (20-80 Vol.), 1 1 (10-90 Vol.) und anschließend mit 2 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 120 cm gewinnt. Die Fraktionen 8 bis 28 werden bei 20 ⁰G unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 3,7 g 3-[(4-Allyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~triazin-3-yl)-2~thiovinyll~2-benzhydryloxycarbonyl -7"L2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5~oxid-5-thia-1-a2a-bicyclo £4.2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres," Ε-Form) in der Form einer orangen Heringe.

InfrarotSpektrum (CHBr₀)j chareikteristische Banden (cm" ) 3380, 1800, 1720, 1670^ 1515, 1045, 340

221272

-168- 8.11.1980

, AP C 07 D/221

(57 425/18)

ItfMR-Protonenspektrum (350 IvJHz₁. DMSO dg, (fin ppm, J in Hz) 3,60 und 4,29 (2d, J =18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,45 (d, J = 5, 2H, > HCH₂-); 5,05 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,17 bis 5,27 (Mt, 2H, =CH₂); 5,78 bis 5,92 (2 Mt, 211, H in 7 und -CH=CH₂); 6,78 (s, 1H, II des Thiazole); 6,95 (d, J= 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 7,09 (d, J = 16,

111, «CHS-);' 8,78 (s,'iH, -WiG(G^I₅)^); 9,04 (d, J = 9, 1H, -COMl-); 12,62 (s, 1H, =N-HH-CO- oder -Ii-IT=C-).

OH

Zu einem auf -10 ⁰C gekühlten Gemisch von 2,34 g 3-

5,6~dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yll-2-thiovinylj-2~benzhydryloxycarbonyl~7-L²~^inethoxyimino-2-(2-tritylamino-1, 3-thiazol-4-yl)-acetamidoJ -3~oxo-5-oxid-5-thia-

1-asa-bicycloi4*2_e0 pct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) und

3 3

0,85 cm Dimethylacetarnid in 23 cm LIethylenchlorid, fügt man 0,40 cm Phosphortrichlorid au und rührt bei -10 ⁰C während

3 ·

30 Minuten» Man gießt das Gemisch in 250 cm Athylacetat,

3 3

wäscht mit 50 era Wasser, 50 cm einer gesättigten Hatrium-

bicarbonatlösung und 2 χ 50 cm einer gesättigten Hatrium-

chloridlösung, trocknet über natriumsulfat, filtriert und

konzentriert bei 30 C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne.

3 Der Rückstand, gelöst in 10 cm Methylenchlorid, wird an

10 g Siliciumdioxidgel (0,05-0,2) fixiert und auf eine Säule

von 30 g Siliciumdioxidgel (Säulendurclimesser 1,4 cm) aufge-

bracht. Man eluiert mit 500 cm eines Gemische von Cyelo-

hexan-Äthylacetat (20-80 Vol.),· wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt« Die Fraktionen 2 bis 4 werden bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man gewinnt 1,34 g 3-£[4-(3-Allyl)-5»6-dioxo-1 _?4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-l 2-thiovinylj -2-benzhydryloxy-·

221272 „₁₆₉_ 8.!L

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

oarbonyl-7-|_e2-methoz3'':ünino-2-(2-tritylamino—4-*th.iaaolyl)-acetamido3-8-oxo-5-thia-1 -aza-t>icyclo[4»2_e0joct-2-en, (syn-Isomeres, E-Form) in der Form einer gelben Heringe«

InfrarotSpektrum (CHBr.,); charakteristische Banden (cm"" ) 3380, 1780, 1720, 1680',' 1515, 1490, 1445, IO4O, 940, 750, 735 . .

MM-Protonenspektrum (350 LIHz, CDCl₃, (Tin ppm, J in Hz) 3,57 und 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-);.4,03 (s, 3H, -OCH₃); 4,52 (d, J = 4, 2H, S=HCH₂-); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,26 bis 5,38 (2d, 2H, ^CHg); 5,78 bis 5,88 (mt, IH, -CH=CH₂); 5,92 (dd, J a 4 und 9, 1H, H in 7) 6,74 (s, 1H, H des Thiazole); 6,86 (d, J= 16, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -COOCH-); 7,05 (d, J =9, 1H, -COUH^); 11,68 (s, 1H, ^MHCC- oder eN-N=C-).

Man löst 1,34 β 3--£C4-(3-Allyl)-5,6-dio3co-1,4,5,6-tetrahydro--1,2,4-triazin-3-ylJ -2-tliiovinyly -2-benzhydrylo'xycarbonyl -7-[2-inetho:iyimino-2-(2-tritylainino-4-"thia3olyl)~acetaraidpJ

o Γ4·2οθΊ oct-2-en (syn-Isomeres,

3 3

E-Porm) in 13 cm Ameisensäure, fügt 6,5 cn Wasser zu und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten auf 50 C, Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und die Lösung wird bei 30 ⁰C unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,007 kPa) zur

3 ..

Trockne konzentriert«jxDer Rückstand wird in 50 cm Äthanol

aufgenommen, man vertreibt das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C und wiederholt diesen Arbeitsgang dreimal» Der Rückstand wird unter Rückfluß mit 100 cm Äthanol behandelt und man entfernt eine geringe unlösliche; Menge durch Filtrieren, konzentriert das Filtrat

22 1272

-170- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

auf 50 cm bei 30 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 IcPa) und kühlt während 1 Stunde auf +4 ⁰C, Nach dem Filtrieren und Trocknen der Ausfällung gewinnt man 0,37 g 3-£C4- (3-Al.lyl) -5,6-dioxo-1,4,5,6-t e trahydr o-1,2,4-t r iazin-3- ylJ-2-thiovinyl|-7-C2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methozyimino-acetamidoj-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo l4.2.0Joct~2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers,

Infrarotspektrum: (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945

MIÄR-Protonenspektrum (350 IvIHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz) 3,63 und 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, -OCH₃); 4,48 (d, J = 4, 211, 2H, > ITOH₂-); 5,19.bis 5,27 (mt., 3H, =CH₂ und H in 6); 5,74 (bis 5,92 (mt, 2H, -CH=CH₂ und H in 7); 6,74 (s, 1Ii, H des Thiazole); 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,09 (d, J - 16, 111, =CHS-); 7,18 (3,-Im₃ ⁺); 9,60 (d, J = 9, 1.H, -COlJH-); 12,61 (s, 1H, =H-3fflC0- oder =N-H=C-).

OH

Das 4-Allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode hergestellt werden«.

Bezuffsbeispiel 1_8

Man rührt bei 60 ⁰C unter Stickstoff während 3 Stunden ein Gemisch von 5»02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2~ (2~tr itylamino-4-t hiazo IyI) -ac e t amidoj-S-oxo-S-oxid^- (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicycloT4.2,OJoct-2-en (syn-Isomeres, E-Form), 93 cm Dimethylforraamid, 1,5 g 4-(2,2-Dimethyl-

9 9 19 7 9

^a ι *. ν α -171- 8.11.1930

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

-4-dioxo.lanyl—-methyl) -5»6-dio:co-3~thioxo-1,2,4-porhydrö-

3 triazln und 1,05 cm 2T,ii-Diißopropyläthylaiüin« Man verdünnt

3 -· 3

das Gemisch mit 200 cm Athylacetat, wäscht mit 4 χ 200 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. LIan fixiert den Rückstand an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) und bringt das Pulver auf eine Säule von 100 g Siliciumdioxidgel I.Ierck (0,06-0,2) (Säülendurchmesser 2,5 cm, Höhe 40 cm) auf. Man eluiert mit 1,3 1 Athylacetat, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 6 bis 20 unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰G zur Trockne und gewinnt 2,48 g 2-Benzhydrj''loxycarbonyl-3- £[4- (2,2-dimethyl-4-dioxolanyl;— methyl)-5,6-dioxo-i,4,5» 6-tetrahydro-1,2,4-triaain-3-ylJ-2-thiovinyly-7-j[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiaaolyl)-acetamidoJ-3-oxo-5-o;:id-5-thia-1 -aza-bicyclo £4.2.0]J oct-2~en (syn~Isorneres, E-Porm) in der Porm einer gelben Meringe*

ITLIR-Protonenspektrum (350 MIIz, CDCIo, G in ppm, J in Hz) 1,32 und 1,43 (2s, 6li, -C(CH₃)₂); 3,34 und 4,05 (2d, J = 18, 211, f .

-SCH₂-); _3i74 (_t, J = 6, 2H, -GH₂O-); 3,84 (s, 3H,

=liOGH₃); 3,95 (t, J = 6, 2H, > Ii-CH₂-); 4,33 (quint., J = 6, 1H, > CH-O_-); 4,65 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,06 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols); 6,84 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (s, 111, -COOCHv); 11,60 (s, 111, S=H-ZJKCO-) _e

Man behandelt bei -10 ⁰C während 40 Minuten eine Lösung von 2,48 g 2-3enzhydryloxycarbonyl-3-£[4-(2,2-diraethyl-4-dioxolanyl-methyl)~5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin -3-ylJ-2-thiovinylj~7-[2-methoxyiinino-2-(2-tritylaniino-4-thiazolyD-acetamidpJ-8-o:co-5-oxid—-S-thia-i-asa-bicyclo

2 12 7 2

-172- 8.11.. 1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

I 4»2.0joct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 22,9 cm Methylen-

3 3

Chlorid und 0,85 cm Dimethylacetamid, mit 0,4 cm Phosphor-

3 · trichloride Man gießt das Gemisch in 250 era Athylacetat ein,

3 wäscht nacheinander mit 200 cm einer gesättigten llatrium-

3 3

carbonatlösung, 2 χ 100 cm V/asser und 100 cm gesättigter

ITatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat,' filtriert

und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 rnm Hg (2,7 kPa) zur

3 Trockne. Man nimmt den Rückstand in 20 cm Methylenchlorid

auf, fügt 10 g Siliciumdioxidgel (0,06-0,2) zu, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur-Trockne und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 40 g Siliciumdioxid-

gel (O,O6-O_f2) auf» (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm),

Man eluiert mit 500 cm Methylenchlorid, wobei man Fraktionen 3

von 60 cm gewinnt. Man vereint die Fraktionen 2 bis 7, konzentriert bei 20 ⁰G unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne, und gewinnt 1,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£j}i--(2,2-dimethyl-4~dioxolanyl-methyl)~5,6-dioxo-1,4»5-6-tetraliydro-1,2,4-triazin-3-ylJ -2-thioviny 1γ -7- E2-ine thoxyimino-2- (2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetamidcJ-8-oxo-5-thia-1-asa-bicyclo L4*2.0joct~2-en (syn-Isomeres, E-Forin) in der Form einer gelben Meringe.

Man erwärmt bei 50 ⁰G während 30IIinuten ein Gemisch von 1,4g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-££4-(2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-5,6-1, 4, 5 > 6~tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylj -2-thioviny IJ'-7- C2 -sie thoxyimino-2- (2-tr itylamino-4-thiazo IyI) -

acetamido!~8-oxo-5-thia-1-aza-bicycIo J4.2,0ioct-2-en (syn

3 3

Isomeres-, E-Form), 13 cm^ Ameisensäure, und 6,5 cnr V/asser.

Man kühlt auf 20 ⁰C ab, filtriert und konzentriert bei 30 ⁰C

unter 0,05 um Hg (0,007 kPa) zur Trockne, Man nimmt den Rück-

3

stand in 100 cm Äthanol auf, vertreibt das Lösungsmittel bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Man nimmt den gelben Feststoff in 100 .

-173- 8.11.1930

AP C 07 D/221 272 . (57 425/18)

cm siedendem Äthanol auf, filtriert, konzentriert das

Filtrat bei 20 ⁰C (20 mm Hg; 2,7 kPa) auf 50 cm³, filtriert,

3 wäscht den Feststoff mit 20 cm Diäthyläther und trocknet«

Man gewinnt 0,49 g 7-£-2-(2-Amino~4-thiazolyl)-2~metho:x:yirnino-acetamidoj-2-carboxy-3-^[4-(2,3-dihydroxypropyl)-5» 6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triasin-3-ylJ-2-thiovinyl|-8-oxo-5-thia-i-aza-bicyclo L4e2_e0j oct-2-en (syn-Isomeres, E~Form)·

Das WIiR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt etwa 25 % des Ameisensäureesters einer oder der anderen Alkoholfunktionen enthält«

—1

InfrarotSpektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590,^1530, 1045, 945

IJIiR-Prοtonenspektrum (350 1.IHs, DlJSO dg + DpO, O in ppm, J in Hz)

3,87 (s, 3H, =WOCH₃); 5,20 (d, J = 4, 1H, II in 6); Dioli 5,75 (d, J = 4, H in 7); 6,74 (s, 111, H des Thiazole); 6,95 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); Ameisensäureester: 3,87 (s, 3H, =1TOCH~): 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,75 (d, J = 4, 1H₁ H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazole);. 6,93 und 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 8,22 (s, 1H, HCOO-)«,

Das 4-(2,2-Dimethyl-4-dio2:olanyl-]nethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

Klan stellt eine Lösung von. 1,12 g liatrium in 50 cm wasserfreiem !»!ethanol her, fügt unter Stickstoff und unter Rühren

22 12 72 -174- 8.11.1930

AP C 07 D/221 (57 425/18)

bei 25 °0 10 g 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolanyl-methyl)-thiosemicarbazid und anschließend tropfenweise während 10 Minuten 6,6 cm Diäthyloxalat zu und erwärmt 2 Stunden zum Rückfluß· Man läßt auf 20 ⁰C abkühlen verdünnt mit 1 1 Diäthylather, filtriert und gewinnt nach dem Trocknen 3,7 g eines weißen

Ll( 3

Feststoffs. Das Produkt wird in 200 cnr LIethylenchlorid

aufgenommen und in Anwesenheit von 10 cm In-Chlorwasser-

stoffsäure gerührt. Man dekantiert, wäscht mit 2 χ 50 cm Wasser, gesättigt mit natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7

kPa) zur Trockne. Man nimmt das zurückbleibende Öl in

3 50 cm Methylenchlorid auf, leitet die Kristallisation

durch Kratzen ein und beläßt sie 3 Tage bei 4 ⁰C. iiach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 1,5 g 4-(2,2~Diraethyl-4-dioxolanyl-methyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in der Form"von weißen Kristallen.

Infrarot Spektrum (ICBr); charakteristische Banden (cm ) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060

UMR-Protonenspektrum (80 MHz, DIISO dg, (fin ppm, J in Hz). 1,30 und 1,42 (2s, 611, CCCH»)^; 3,95 (m, 2H, -

4,50 (m, 3H, -CHO- und -U-CHg-).

Das 4-(2,2-Dimethyl-4~dioxolanyl~methyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende 'weise hergestellt werden;

Man erwärmt unter Rückfluß während 2 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 23,6 g Methyl-IT-(2,2-dimethy 1-4-dioxolanylmethyl)-dithiocarbamat, hergestellt nach der US-PS 4 064 242,

500 cm absolutem Äthanol und 5,6 g Hydrazinhydrat. Man konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und

"^^/4 -175- 8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

nimmt in 100 era Diäthylather auf. Mach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 15»2 g 4-(2,2-Dimethyl-4-dio3Colanylmethyl)-thiosemicarbazid in der Form eines cremefarbenen PestStoffs vom Pp = 145 ⁰C,

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm"" ) 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060

MMH-Protonenspektrum (80 MHz, CDCl₃, cf in ppm, J in Hz) 1,38 und .1,48 (2s, 6H, C(CH₃) )j 3,72 (dd, J = 5 und 6, 211, -CH₂II-); 3?9O (s, 2H, -ITH₂); 4,10 (dd, J = 6 und 7, 2H, -CH₂O-); 4,38 (m, 1H, > CHO); 7,78 (t, J = 5, 1H, 7,98 Cs, 1H, -NH-N).

Bezugsbeispiel 19 '

Eine Lösung von 0,58 g 7- 2~(2-Amino-4-thiazolyl)~2-methoxyimino-acetamido -2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia -1-aza-bicyclo 4»2.0 oct-2-en (syn-Isoincres, Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben) und 0,31 g des Uatriumsalses von 5,6-Dioxo-4~(2~hydroxya,thyl)~3~thioxo~1,2, 4-perhydrotriazin in 10 cm ίί,ΪΓ-Dimethylformamid wird 4 Stunden 30 Hinuten auf 60 C erwärmt. Das abgekühlte Reaktions-

3 · gemisch wird mit 150 cm Athyläther verdünnt, die Ausfällung

3 ·· wird am Filter abgesaugt, mit 2 χ 25 cm Äther gewaschen und getrocknet* Man erhält 0,6 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolji^rl)-2-methoxyirnino-acetaraidoJ-2-carboxy~3-2,C5, 6-dio:co~4-(2-hydroxy· methyl)-1,4,5>6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3"yl|-2-thiovinylj -8-oxo~5"-thia-1~aaa-bicyclo |^4·2.θΊ| oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in roher Form in Form eines beigen amorphen Pulvere.

* * ι * / λ ^_76- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57425/18)

Rf = 0,42 (Siliciuindioxidgelchromatographieplatte; Eluierinittelgemisch Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (60-20-20 Vol.)·

Das Produkt kann auf folgende V/eise gereinigt werden:

3 Man löst erneut in 50 cm einer verdünnten Natriumhydroxid·™ lösung (pH = 8) und bringt anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf den pH-Wert 5· Nach dem Filtrieren einer geringen Menge unlöslichen Anteils wird die erhaltene Lösung an einer Säule von XAD-2-Harz (Durchmesser 2,4 cm) chromatographiert, wobei man nacheinander die Verunreinigungen mit einem 1 destilliertem V/asser und anschließend das reine Produkt mit 1 1 eines Gemischs von Wasser-Äthanol (95-5 Vol.) eluiert. Nach dem Konzentrieren unter verringertem Druck (5 im Hg; 0,67 kPa) bei 30 ⁰C und dem Trocknen erhält man 0,2 g 7-'[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-3-? jj? > 6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1,4,5» 6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl]-2-thiovinylv-S-oxo-5-thia-i -aza-bicycIo 4*2.0.1 oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Form von gelben klaren Kristallen«

MMR-Protonenspektrum (350 LIHz, DMSO d^, 6* in ppm, J in Hz) 3,60 (t, J = 5, 2H₁^-CH₂-CH₂OH); 3,84 (s, 3H, ^iOCH₃); 3,92 (t, J =5, 2H, > IT-CH₂CH₂OH); 5,10 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,65 (dd, J = 4 und 9, 1H, Hin 7); 6,39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,73 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 7,17 (s breit, 2H₁-IIH₂); 7,37 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 9,54 (d, J = 9, 1H, -COM-C₇),

Man löst 0,13 g 7-i2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiinino- -2-carboxy-3-c,L5»6-dioxo-4~(2-hydroxyäthyl)-1,4»5»

6-tetrahydro~1 ,2,4r-triazin-3~yjU-2-th±ovinyl(f~8~oxo-5-thia-1 -

rl . ·* ο

aza-bicyclo L4«2cOjoct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in 21 cm

B <£ / & -177- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

einer 1/100 n-Natriumbicaxbonatlösung« Die Lösung wird bei -80 ⁰C kongeliert und lyophilisiert« Man erhält 0,145 g des Hatriumsalzes von 7~ H2-(2-Amino-, 4-thiazolyl)-2-methoxy~ imino-acetamidoJ-2-carboxy-3-£C5»6-diox:o-4-(hydroxyäthyl)-1,4,5,6~tetrahydro-1_t2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl|-8-oxo-5~thia-1-aza-bicyclo [4_e2_o0j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porrn) in der Form eines weißen Lyophilisats·

Rf ~ 0,28 LSiliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittelgemisch Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (60-20-20 Vol.)3<9

iJIviR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, (fin ppm, J in Hz) 3,50 (AB nicht aufgelöst, 2H, -SCH₂); 3,60 (t, J= 6, 2H,

> HCH₂CH₂OH); 3,91 (t, J = 6, 2H, > N-CH₂-CH₂OH); 3,87 (s, 3H, ^NOCH₃); 5,07 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,60 (dd, J = 4 und 9, 1H, II in 7); 6,31 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,71 (s, 1H, H in 5 des Thiazole); 7,17 (s breit, 2H, -M₂); 7,36 (d_$ J = 16, 1H, -CH=CHS-.); 9,54 (d, J = 9, 1H, -COM-)*

Das 5 >6-Dioxo~4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden durch Anwendung der von M. Pesson und M₀ Antoine, Bull· Soc. Chim. Prance 1590 (1970) beschriebenen Methode, wobei man wie folgt arbeitet:

Zu einer Lösung von Natriummethylat (hergestellt aus 0,85 g natrium) in 37 cm Methanol, fügt man 5 g 4~(Hydro:xyäthyl)~

3 ··

thiosemicarbazid und 5>5 cm Athyloxalat zu und erwärmt

das Gemisch zum Rückfluß während 3 Stunden· Nach dem Abkühlen wird die Ausfällung durch Filtrieren abgetrennt, und 2 χ

5 cm Methanol gewaschene Man erhält das rohe liatriumsalz,

3 das anschließend in 25 cm destilliertem Wasser aufgenommen

wird; die filtrierte-Lösung wird mit 1n-Chlorwasserstoffsäure

22 127 2 -178- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

auf den pH-Wert 2 angesäuert« Die Ausfällung wird,durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet· Man erhält 2,4 g 5,6-010X0-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin (Pp = 230 ⁰G).

Das Natriumsalz kann hergestellt v/erden durch Behandeln von 4,73 g 5»6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in wasserfreiem Methanol mit iiatrium-2-äthylhexanoät» Man erhält so 4,7 g des Hatriumsalzes.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835

Das 4-(2-Hydrosyäthyi)-thiosemicarbazid kann hergestellt werden nach der von Y₆ Kazarov und I.Y* Potovskii, Doklady Acad. Nauk«, SSSR, J_21, 824 (1960) beschriebenen Methode.

Das 7-L2-(2-Amino~4~thiazoIyI)-2-methoxyimino-acetamidoj-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1~aza-bicyclö[4.2. oj oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) kann auf folgende V/eise hergestellt werden;

Man erwärmt bei 50 G während 30 Hinuten eine Lösung von 5,93 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-[.2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-0X0-3-(2-tosyloxyvinyl)-5- thia-1-aza~bicyclol4«2«0joct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm)

3 3

in einem Gemisch von 80 cm reiner Ameisensäure in 25 cm Wasser« Das auf 20 ⁰C abgekühlte Gemisch wird filtriert und bei 30 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur

3 Trockne konzentriert« Man bringt den Rückstand mit 150 cm Aceton auf, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa)

22 U /ä -179- 8.11.1980

AP-O 07 D/221 (57 '425/18)

zur Trockne, wiederholt diesen Arbeitsgang noch zweimal,

3 ··

trituriert den Rückstand mit 75 cm Äther und filtriert.

Man gewinnt 3,4 g 7-[2~(2-Amino-4~tliiazolyl)~2-inethoxyimi~ no-acetamidoJ-2-carboxy-8-oxo~3-(2-tosyloxyvinyl)-5~thia~1-aza-bicyclo £4»2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Porin eines gelben Pulvers«

Bezugsbeispiel 20

Man rührt bei 60 ⁰C während 3 Stunden unter Stickstoff ein Gemisch von10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7~[2-methoxyimino~ 2-(2-trityl8jnino~4-thiazolyl)~acetamidoJ-8-oxo~5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)~5~thia-1~aza-bicyclo l4<,2_eoj oct-2-en (syn-Isomeres, B-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), 200 cur Dimethylformamid, 2,76 g 4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 2,1 cm Diisopropylath.ylo.min» Das gekühlte Gemisch wird anschließend mit

3 ·

100 cm Athylacetat verdünnt, die organische Phase v/ird mit 1,2 1 Y/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert* Man trituriert den Rückstand in 150 cm Äther, isoliert den unlöslichen Anteil am'PiIter und erhält nach dem Trocknen 9,5 g 3~ £[4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-

1,4,5»6~tetrahydro-1_f2,4-triazin-3~yl3-2-thio vinyl4-2-

benzhydryloxycarbonyl-7~ J2-me.thoxyimino-2~(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ~8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo T4*2«0joct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Porm eines klaren braunen Feststoffs»

—1

InfrarotSpektrum (CHBr^); charakteristische Banden (cm )

3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735 laiR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d_r,cfin ppm, J in Hz)

22 127 2 -180- 8.11.1980

AP.C 07 D/221 (57 425/18)

1,75 (s, 3H, -COCH₃); 3*65 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 3,88 (t, 211, > IiCH₂-); 5,26 (d, J = 4, 1H, Hin 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, 1H, H des Thiazole); 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 111, -COOCH-); 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,78 (t, J = 6, -MCOCH₃); 8,81 (s, 1H, 4IHC(C₆Iy₃); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COMI-); 12,60 (s, 1H, «N-MHÖO- oder =N-N=C~).

OH

Su einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 9,03 g 3-££4-(2-Acetamidornethyl)-5.6-dioxo-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 1 ~2~thiovinylj-2-benzhydryloxycarbonyl~7-£2-metho:xyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIy1)-ac et amidoJ-S-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in 85 cm Methylenchlorid, fügt man 3,4 cm Dimethylacetamid

3 und anschließend 1,49 cm Phosphortrichlorid. Man rührt

2 Stunden bei -10 ⁰C, verdünnt mit 500 cm"* Methylenchlorid,

3 wäscht mit 250 cm einer halbgesättigten Hatriumbicarbonat-

3 lösung und 250 cm einer gesättigten Hatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man löst den erhaltenen kastanienfarbenen Feststoff in einem Gemisch von Äthylacetat-Methylenchlorid-Methanol (120-120-80 Vol«) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 4 cm). Man eluiert mit 1,5 1 eines Gemischs von Äthylacetat-Methanol (95-5 Vol.) unter verringertem Druck (40 kPa), wobei man Fraktionen von 125 cn gewinnt. Die Fraktionen 6 bis 10 werden unter verringertem Druck (20 im Hg, 4,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 3,33 g 3-££4-(2-Acetamidomethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~ylJ-2-thiovinylY-2~benzhydryloxycarbonyl~7~|2-inethoxyimino-2-(2-

22 1272 -181- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidq^<3 -8-oxo-5-thia-1 »azabicyclo fjU2.oJoct~2~en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines beigen Feststoffs©

—1

Infrarotspektrum (GHBr^); charakteristische Banden (cm )

3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg,cfin ppm, J in Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH₃); 3,32 (mt, 2Ii, -CH₂ITIiCO-); 3,62 und 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (t, 2Ii, > IiCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,05 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,80 (s, 1H, H des Thiazols); 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 7,12 (d, J = 16, 1Ii, =CHS-); 7,98 (t, J = 6, 1H, -MH COCII₃); 8,75 (s, Hi, -MIC (O₆He)₃); 9,04 (d, J = 9, 1H, -COiIH-); 12,60 (s, 1H, =N-NH0O-oder.=N-N=C-)·

OH

Man löst 3,15 g 3-£.[4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinyl{-2-benzhydryloxy-2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-

acetamidoJ-8-oxo-5-thia,-1~aza~bicyclo I 4«2_e0joct-2-en (syn-

3 3

Isomeres, Ε-Form) in 80 cm Ameisensäure, fügt 30 cm Wasser zu und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten auf 60 C« Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, und unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,007 kPa) bei 50 ⁰C zur Trockne konzen-

3 ·

triert« Man nimmt den Rückstand in 250 cm Äthanol auf, konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne, -wiederholt den Arbeitsgang und nimmt anschließend den Feststoff in 40 cm Äthanol auf, wobei man bei 40 ⁰C rührt« Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Trocknen erhält raan 1,56 g 3-f£4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6~dioxo-1,4,5,6-

, g f£y,,,, tetrahydro-1_s 2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinyl^-7-£2-(2-amino-4

19 7 9

ι <£ / & _-182-t 8.11.1930

AP C 07 D/221 (57 425/18)

thiazolyl )-2~methoxyimino-ac et amidoj-2-c arbozy~8~oxo-5-thia~ 1~aza~bicyclo|4_e2.0joct-2~en (syn-Isoineres, E-Porm) in Form eines gelben Pulvers«

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685, bia 1630, 1540, 1045, 950.

MMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, (P In ppm, J in Hz) 1,90 (s, 3H, -OH₃); 3,48 (in, 2H, -CH₂MI-); 3,62 und 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SGH₂-); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,15 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H des Thiazols); 6_f8G (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,31 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,50 (d, J = 9,

₃ 1H, -COIiH-); 12, 54 (s, breit, 1H, COIiM= oder -C=U-N=).

OH

3 Man löst 0,128 g des vorstehenden Produkts in 2 cnr einer 0,1m-Lösung von IJatriumbicarbonat, filtriert und lyophilisiert die Lösung, !lan gewinnt 0,127 g des liatriumsalzes von 3-£f4-(2-Acetainidoinethyl)-5,6-dioxo-1,4,5, 6-tetrahydro-1,2,4-tria2in-3-yl}-2-thiovinyl}-7-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo f4e2*0j oct-2-en (sj^n-Isomeres, E-Porm).

Man erhält 3,61 g 4-(2-Acetamidoäthyl)-»5,6-dioxo-3-thioxo-1, 2,4-perhydrotriazin (Pp Inst. /Kofier/ 260 ⁰C.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm~ ) 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350 1330 1200

* ' * -183- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

MMR-Protonenspektrum (80 Mz, DMSO dg,(fin ppm, J in Hz) 1,7 (s, 3H, -GH₃); 3 bis 3,7 (mt, -CH₂MICO.- und H₂O); 4,3 (t, 2H, >N CH₂-); 7,85 (t, 1H, -ITHCO-); 12,5 (m, 2H, -NH des Cyclus, ausgehend von 4,41 g 4-(2-Acetamidoäthyl)-thiosemi~ carbazid und 3»4 cm 3 Äthyloxalat in Anwesenheit von Natriummethylat durch Anwendung der von M. Pesson und M, Antoine, Bulle Soc. Chim. Prance 1590 (1970) beschriebenen Methode_β

Das Ausgangsthiosemicarbasid kann auf folgende Weise herge~ stellt v/erden:

Man erwärmt während 2 Stunden eine Lösung von 57,7 g Methyl-

N-(2-acetamidoäthyl)-dithiocarbamat und 14,6 cm Hydrazin-" hydrat in 300 cm"' absolutem Äthanol. Man kühlt das Gemisch auf 4 Cf filtriert und trocknet das unlösliche Material bei 30 ⁰C unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa). Man erhält 39,5 g 4-'(2~Acetamidoäthyl)-thiosemicarbazid in der Form von weißen Kristallen (Pp Inst /Kofier/ = 171 ⁰C).

—1

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3280, 3180, 1650, I56O bis 1535, 1360, 1280 ^sb ei spiel 2]^

Man rührt bei 60 ⁰C unter Stickstoff während 2 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 6,02 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7- ^2-metho;cyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo~5-oxid~3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo £4«>2_eQJ oct-2~en (syn-Isomeres, E-Porm) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), 60 cm Dimethylformamid, 2,27 g 2-Acetamidomethyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol und 1,15 cnr⁵ Diisopropyläthylamin. Man verdünnt das gekühlte Gemisch

3 ·· 3 3

mit 250 cm Athylacetat, wäscht in 150 cm V/asser, 100 cm

-184» 8,11.1930

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

0,1n~Chlorwasserstoffsäure, 100 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 im Hg; 2,7 kPa) zur Trockne· Der Rückstand, fixiert an 20 g Siliciuindioxidgel (0,05-0,2) wird auf eine Säule 70 g Siliciumdioxidgel (,0,05-0,2) (Säulendurclimesser 2,5 cm) aufgebracht* Man eluiert mit 2,5 1 Äthylacetat und

gewinnt Fraktionen von 100 cm · Man verdampft die Fraktionen 9 nis 23 bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 3 g 3- |_ 2-Ac et ami dome thy 1-1»3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-2-benzliydryloxycarbonyl-7-|_2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido -8-oxo-5-oxid~5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer braunen Meringe_e

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm" ) 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940_? 750, 700

IMl-Pr ο tonenspekt rum (350 MIz, CDCl₃, (fin ppm, J in "Hz) 1,97 (s, 3H, -COCII₃); 3,30 und 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,64 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,72 (AB, 2H₁ -CH₂InICO-); 6,14 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H des Thiazols); 6,97 (s, 1H, -COOCH-).

0 r

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 3 g 3-{.(2-Acetamidomethyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovίny;lJ-2-benzhydrylo:xycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2~(2-triΐylaGlino~4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid~5-thia-1-aza-bicyclo [[4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 29 cm Methylenchlorid gibt man

3 3

1,1. cm Dimethylacetamid und 0,519 cm Phosphortriclilorid und rührt anschließend 1 Stunde bei -10 ⁰C. Man gießt das Gemisch

22 ί 9 7 9.

«£ £/« -185- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

3 ·· 3

in 250 cm Athylacetat, wäscht mit 250 cm einer gesättigten

3 Hatriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. Man

3 löst den Rückstand in 10 cm Methylenchlorid und chromatographiert die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 4 c,)· Man- eluiert mit 2,5 eines Gemischs von Ätliylacetat-Cyclohexan (80-20 Vol.) unter

3 einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt· Man verdampft bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg: 2,7 kPa) zur Trockne die Fraktionen 11 bis 21 und gev/innt 2,1 g 3- E.2-Acetarnido-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycaxbonyl-7~|2-methoxyimino-2-(2·- tritylaniino-4-thiazolyl)-acetamido¹3-8-oxo-5-thia-"1-azabicyclo |^4«2.oJoct-2-en (syn-Isomeres, B-Form) in der Form einer gelben Heringe«,

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 700 " .

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃,cTin ppm, J in Hz) 2,0 (s, 3H, -GOIiH₃); 3,58 und 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, -OCII₃); 4,75 (d, J = 5, 2H, -CH₂HHCO-); 5,10 (d, J « 4, 1H, H in 6); 5,97 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in T):;. 6,55 (t, J = 5, 1H, -NHCO-); 6,76 (s, 1H,"H des Thiazole); 7,0 (s, 1H, -COOCH^); 7,05 (s, 1H, -ITH-C(C₆H₅)^); 7,18 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-);

Man löst 2,1 g 3-£(2-Acetamidomethyl—~ 1,3,4~thiadiazol-5-yl)~ 2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7-L2-methoxyimino-2-(2-tr itylainino-4-thiazo Iy 1) -ac et amido7-8-oxo-5-t hia-1 -azabicyclo[4e2.oloct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in 21 cm

-186- 8.11*1900

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Ameisensäure, fügt 12 cm Wasser und erwärmt 30 Minuten auf 50 ⁰C, Das auf etwa 20 ⁰C gekühlte Gemisch wird anschließend filtriert und bei 50 ⁰C unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,007 kPa) zur Trockne konzentriert» Der Rückstand wird in

3 ··

50 cm Äthanol aufgenommen und das Lösungsmittel wird bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) vertagt*

Man wiederholt die Arbeitsfolge zweimal und nimmt anschlies-

3 .

send den Rückstand in 50 cm Äthanol unter Rückfluß auf»

Man filtriert in der Wärme, um eine geringe Menge an unlöslichem Material abzutrennen, konzentriert unter verringertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne auf 20 cm-³, und filtrierte Nach dem Trocknen erhält man 0,75 g 3~£(2-Acetamidomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-7-C2-(2-amino~4"*thiazolyl)-2~methozyimino~acetainidoJ-2-carboxy-8-oxo-5~thia~1-aza-bicyclo [_4«2,0J oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Form eines cremefarbenen Pulvers*

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040

NIvIR-Protonenspektrum (350 HHz, DMSO dg, U in ppm, J in Hz) 1,90 (s, 3H, -COIiH₃); 3,68 und 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CHg-) 3,87 (s, 3H, -OCH₃); 4,22 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,60 (AB-Grenze, 2H, -CH₂IiHCO-); 5,82 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, HV-OCH₃); 7,15 (d, J = 16, TH, -CH=CHS-); 7,20 (s, 3H, -HH₃ ⁺); 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,63 (d, J = 9, 1H₁ -CONH-),

Das 2~Acetamidomethyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol kann hergestellt werden unter Anwendung der in der JA-Patentanmeldung 76 80 857 beschriebenen Iviethode_e

-187- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Bezugsbeispiel 22

Man rührt bei 50 ⁰C unter Stickstoff während 24 Stunden ein Gemisch von 10 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7- 2-methoxyimino~2~ (2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetarnido -8-ozo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo 4·2,0 oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm), 200 cm Dimethylformamid und 5»75 g des Hatriurnsalzes von T-(2,2-Dimethoxyäthyl)~5~mercapto-tetrazol»

3 - 3

Man verdünnt mit 200 cm Athylacetat und 200 cm Wasser, de-

3 3

kantiert, wäscht mit 3 x 200 cm Wasser und 100 cm mit Natriumchlorid gesättigtem, Y/as%er, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne bei 20 ⁰C, Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 3,8 1 eines Gemischs von Cyclohexan-iithylacetaf' (50-50 Vol.) und 4,6 1 eines Gemischs (25-75 Vol.), wobei man

Fraktionen von. 120 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 40 bis 69 unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und gewinnt 3,4 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-Hi-(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolylJ-2-thiovinylj-7-|L2-methpxymino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo L4«2.o3oct-2-en (syn-Isoraeres, E-Porm) in der Porin einer braunen Meringe die als solche für die folgenden Arbeitsgänge verwendet wird·

Man behandelt bei -8 ⁰C während 30 Hinuten unter Rühren eine

Lösung von 3>37 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-fD-(2,2-dimethoxy-äthyl-5-tetrazolylJf-2-thiovinylJ-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetamidol~8~oxo-5-oxid-5-thia-1-4.2,OJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in 25 cm"\

3 3

Llethylenchlorid und 1,31 cnr Dimethylacetajnid mit 0,58 cm

3 Phosphortrichlorido Man verdünnt mit 75 cm Iviethylenchlorid,

wäscht mit 2 χ 50 cm einer halbgesättigten Natriumbicarbonat-

22 127 2 -.188- 8,11.1930

AP C 07 D/221 (57 425/18)

lösung und 2 χ 50 cm Wasser, trocknet über Hatriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne bei 20 ⁰C. Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04-0,06). (Säulendurchmesser 4cra, Höhe 20 cm)· Man eluiert mit 1,8 1 eines Gemische Cyclohexan-Athylacetat (50-50 Vol·), wobei man Fraktionen von 60 crir gewinnt, unter einem Druck von 40 kPa_e Man verdampft die Praktionen 16 bis 24 zur Trockne und gewinnt 1,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-?Jli-(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolyl -2~thiovinylji-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetanidof -S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo ]jU2,o3 oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der .Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 1790, 1725, 1690, 1520, I5OO, 1450, 1210, I050, 1040, 945, 755, 705

MIR-Protonenspektrum (350 MIIz, DHSO d^cfin ppm, J in Hz) 3,31 (s, 6H, >C(OCH₃)₂); 3,65 und 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, ^MOCH₃); 4,48 (d, J = 6, 2H, > NCH₂CH< ); 4,70 (t, J = 6, > ITCH₂CHi); 5,23 (d, J = 4, H₆); 5,78 (dd, J = 4 vuid 9, H₇); 6,74 (s, H des Thiazols); 6,96 (s, -COOCH^); 7,02 und 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, -HH-); 9,60 (d, J = 9, -IiHCO);

Man erwärmt bei 50 ⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 1,06 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£D~(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolylJ-2-thiovin3'-lj-7-L2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazοIyI)-acetamido] -8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo [_4»2,0j oct-2-en (syn-Isorneres, Ε-Form) in 42 era Ameisensäure. Man konzentriert unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne, nimmt in 100 ein Aceton auf, konzentriert erneut unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne bei 20 ⁰C und wiederholt diese

2 9 19 7 2&%£.¥** -189- 8.11,1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Arbeitsweise viermal. Der gelbe Peststoff wird unter Rückfluß

3 in 30 cm Aceton behandelt. Man läßt abkühlen und filtriert. ITach dem Trocknen gewinnt man 0,43 g 7-[2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carbozy-3~£D~(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazoIy lJ-2-thiovinyl4-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2.0 j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Form eines gelben Pulvers, "

Infrarotspektrurn (IGBr) ; charakteristische Banden (cm ) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940

Nl;iR-Protonenspektrum (350 HHz, CPoCO₂D, cf in ppm, J in Hz) 3,61 (s, 6H, > CH(OCIIo)₂; 3,92 (s, breit, 2H, -SCH₂-); 4,31 (s,. 3H, =L^TOCH₃); 4,73 (d, J « G₉ 2H,> UOH₂-); 5,0 (t, J =6, 1H, -CH₂-CH < ); 5_t38 (d, J = 4, Hg)} 6,05 (dd, J = 4 und 9, IU); 7,16 und 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H des Thiazols), .

Das liatriumsalz von 1-(2,2~Dimethoxyäthyl)-5-mercapto-tetrazol kann auf folgende V/eise hergestellt v/erden:

Man erwärmt unter Rückfluß eine Lösung von 65 g Hatriurnazid

in 1680 cm 95/^igem Äthanol, Man fügt tropfenweise unter Rühren während 1 Stunde 30 Minuten eine Lösung von 147,2 g

2,2-Diiiiethoxyäthylisothiocyanat in 320 cm 95/^igera Äthanol' zu und erwärmt 12 Stunden unter Rückfluß» Man konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand in 600 cm Aceton auf, filtriert und fügt 1 1 Diäthyläther zu_e iVIan leitet die Kristallisation ein und fügt erneut 2,5 1 Diäthyläther zu. Man läßt bei 20 ⁰C während 24 Stunden stehen und filtriert, lach dem Trocknen gewinnt man 208,2 g·Natriumsalζ von 1-(2,2-Dimethoxyüthyl)-5~niercap-

22 12 72 -190- 8,11.1980

. AP, C 07 D/221

(57 425/18)

to-tetrazol im Hydratzustand·

Infrarotspektrurn (ICBr); charakteristische Banden (cm ) 3480, 3220, 2840, 1660, HOO, 1290, 1115, 1070, 1025, 790

jj^&A§A, ,2,3.

Man erwärmt während 4 Stunden auf 60 ⁰C ein Gemisch von 0,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~8~oxo-5~oxid-3"(2-tosylo2yvinyl)-7-ⁱ· L2-(2-"trityl8jnino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiinino-acetamidoJ-5-

thia~1-aza-bicyclo I 4.2.07 oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form),

5 cm Dimethylformamid, 0,1 g 5~Mercapto-2~methyl~tetrazol

3 3 ··

und 0,15 cm IJ,N-Diisopropylather. !.lan nimmt in 50 cm Athyl-

3 3

acetat auf und wäscht.mit 50 cm Wasser, 50 cm0,1n-Chlor~ wasserstoffsäure, 50 cm einer halbgesättigten Hatriumbicarbonatlösung und 50 cm einer gesättigten liatriumchloridlösung, ₍trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne bei 30 ⁰C. Der Rückstand wird an einer Säule von 50 g Siliciumdiosidgel (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm) chromatographierte Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemischs von Llethylenchlorid-Athylacetat (90-10 Vol·) unter einem Druck von 40 kPa,

3 wobei man Fraktionen von 25 cm gewinnt» Die Fraktionen 18 bis 42 werden bei 20 mm FIg (2,7 kPa) bei 20 ⁰G zur Trockne konzentriert© Man erhält so 0,15 g 2-Benzhydryloxy-carbonyl-3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-7-£2-(2-tritylamino-4-thiazol3''l)-2-vin5rloxyiriiino-acetarnidoJ-5-thia-1-aza-bicyclo l4*2»0J oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form), dessen Charakteristika im folgenden angegeben sind«

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm"* ) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575» 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760

-191- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, in ppm, J in Ha) 3,31 und 4,05 (2d, J = 18, _2H, -SCH₂); 3,92 (s, 3H, -CPI₃); 4,26 (dd, J = 2 und 6, 1H, H ^H . _{4f76 (dd>} j _{= 2} und

14, 1H, O=C ; 4,67 (d,< J = 4, 1H, II in 6); 6,18 (dd, J =

-0 ^XH

4 und 9, 1H₁ H in 7); 6,78 (s, 3H, H des Thiazols); 6,95 (s, 1H, -COOCH < ); 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-); 7,05 (dd, J = 4 und 6_f 111, -OCH-); 7,10 (s, 1H, ^ClJH-); 7,58 (d, J =

15, 1H, -CH=CHS-).

Man behandelt bei -10 ⁰C während 20 Minuten eine Losung von 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(1-raethyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3~8~oxo-5-oxid-7~[2-(2~tritylsjjiino-4-thiazolyl)-2~ vinyloxyimino-acetamidoJ-5-th,ia-1-aza-bicyclo|]4.2.o3 oct-2-en

(syn-Isomeres, E-Porm) in 31,7 cm^ Methylenchlorid und 1,22

3 3

cm DimethyIacetainid mit O_t554 cm Phosphortrichlorid. Man

3 ·· 3

gießt.das Gemisch in 250 cm Athylacetat, wascht mit 250 cnr

3 einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 250 cm Y/asser

3 und 250 cdi einer gesättigten iJatriumchloridlösung, trocknet

über üiatriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne bei 20 ⁰C. i.ian fixiert das Produkt an 10 g Siliciumdioxidgel (0,06-0,2) und chromatographiert an einer Säule von 30 g Siliciumdioxidgel (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm), I.ian eluiert mit 250 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (80-20 Vol.), 250 cm"³ eines Gemischs (7O-3O Vol.) und 250 cnr eines Gemischs (6O-4O Vol.)

wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 5 bis 10 unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und gewinnt 1,92 g 2~Benzhydryloxycarbanyl~3-

& a « & / & -192- 8,11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

methyl-5~thiazolyl)-2-thiovinyl]-8-0X0-7-1.2-(2-tritylamino-4~thiazo Iy l)-2-vinyl-oxyimino-ac et amido]]-5-^thia-1-azabicyclo f4»2.oj oct-2-en (sy-Isomeres, E-Porm) in der Form einer cremefarbenen Ideringe.

Rf = 0,58 (Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.) ).

Man rührt bei 50 G während 15 Minuten ein Gemisch von 1,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- (i-methyl-5~tetrazolyl)-2-thiovinyl -8-0X0-7- 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2~vinyloxyimino-acetamido -5-thia-1-aza-bicyclo 4·2·0 oct-2-en (syn-

3 3

Isomeres, E-Porm)_f 15 cm Ameisensäure und 7 cm Wasser.' Man filtriert und konzentriert unter 0,05 i^r^ Hg (0,007 kPa)

bei 30 G zur Trockne. Man nimmt das verbleibende Öl in

3 ·

100 cm Äthanol auf, vertreibt das Lösungsmittel unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und wiederholt diesen

3 ·· Arbeitsgang ein zweites Mal. Man nimmt in 100 cm Äthanol auf, erwärmt unter Rühren unter Rückfluß, läßt abkühlen und filtrieren. Nach, dem Trocknen gewinnt man 0,7 2 g 7— [_2—(2— Amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidoj[-2-carboxy-3- £(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo L4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Porm eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (era ) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 und 1380

MMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, (fin ppm, J in Hz) 3,64 und 3,89 (2d, J= 18, 211, -SGH₂-); 4,0 (s, 3H, -GH₃);

22 7 2 72 -193~ 8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18) H H .

4,22 (dd, J = 2 und 6, HI, C=C^ ); 4,65 (dd, J = 2 und

H -0

14, 1H ^NC=C ); 5,22 (d, J = 4, Ut, H in'6); 5,82 (dd,

J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, Hi, H des 'Thiazole); 6,95 (d, J = 16, 111, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J =6 und 14,-1H, -OCH^CH₂); 7,13 (d, J = 16, 1H, «CHS-); 9,83 (d, J = 9, 1H, -COM-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-pxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-[^2-(2-tritylaraino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidoJ-5 thia-1-aza-bicyclo [.4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres; E-Porm) kann auf folgende V/eise hergestellt v/erden:

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 1,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2~tosyloxyvinyl)~7~£2-(2-t'ritylamino-4-thiazolyl)-2-vinylo:cyimino-acetainidoj-S-thia-i-aza-bicyclo JJ-.2.0Joct-2-und -3-enen (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Pornien) in 5 cm Methylenchlorid, fügt man tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 0,33 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 % in 7 cm Hethylenchlorid. Man rührt eine Stunde bei -10 C, verdünnt mit 30 cm Hethylenchlorid,

3 mit 2 χ 50 cm einer gesättigten liatriumbicarbonatlösung,

3 und 50 cm einer halbgesättigten Hatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 20 g Siliciurndioxidgel (,0,06-0,2) (Säulendurchmesser 1 cm, Höhe 10 cm) chromato-

3 graphiert. Man eluiert mit 500 cm Methylenchlorid, 1 1 eines Gemisches von Methylenchlorid-Äthylacetat (97-3- VoI₀) und 1,5 1 eines Gemischs (95-5 Vol·), wobei man Prak.tionen von 25 cm erhält. Doe Prallt ionen 14 bis 24 werden bei 20 mm

2 9 19 7 9

««ι</£. »194- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Hg (2,7 kPa) bei 20 zur Trockne verdampft. Man gewinnt 0,45 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3*— (2-tosyloxyvinyl)-7-^2-(2~tritylamino-4~thiazoIyI)~2-vinyloxyiminoacetamidq[]-5-thia-1-aza-bicyclo|_4»2«0joct-2-en (syn-lsomeres, E-I'orm) ·

InfrarotSpektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1130, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700

NMR-Protonenspektrum (350 MHz₁ CDCl₃, (fin ppm, J in Hz) 2,45 (s, 3-H, -CH₃); 3,19 und 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,27 (dd, J = 2 und 6, 1H, H H

jy^=C^ ); 4,62 (d, J = 4, 1H,

H y '

H in 6); 4,76 (dd, J = 2 und 13, ^C=O ).

-0 ]I

6,20 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,80 (s, 1H, H'des Thiazole); 6,90 (s, 1H, -COOCH^); 6,92 und 7,10 (2d, J = 12, 211, -CII=CH-); 7,05 (dd, J = 6 und 13, 1H, =1IOCH=); 7,73 (d, J = 8, 2H, H in Ortho der Gruppe -OSO«-)·

Das 2-Benzhydryloxycarbony1-8-0X0-3-(2-tosyloxyvinyl)-7- £2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidoJ-5- thia-1-aza-bicyclo j_4o2»0J oct-2- und 3~en, (Gemisch der E- und Z-Formen) kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer auf -15 C gekühlten Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryoxycarbonyl-3-(2-oxoäthyl)-8-0X0-7- |^2~(2-tritylamino-4~thiazolyl)-2-vinyloxyimino-ac et amido/]-5~thia-1 -aza-bicyclo [4.2. OJ

-195- 8*11.1980

AP. C 07 D/221 (57 425/18)

oct-2-en (syn-Isomeres) in 30' cm Methylenchlorid, fügt man

0,65 g p-Toluolsulfonylchlorid zu und anschließend tropfen-

3 v/eise während 10 Minuten eine Lösung von 0,44 cm Triäthyl-

3 arnin in 5 cm Methylenchlorid· Man rührt 30 Minuten bei -15 ⁰C und läßt während einer Stunde auf +20 ⁰C ansteigen,

3 verdünnt das Gemisch mit 50 cm Methylenchlorid, wäscht

mit 3 x 50 cm einer gesättigten ITatriumbicarbonatlösung

3 3 x 50 cm V/asser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und

konzentriert unter verringertem Druck (20 min Ilg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰G zur Trockne»

3 .,

Der Kuckstand wird in 5 cm Äthylacetat aufgenommen, man

3 fügt 50 cnr Diisopropyläther zu, rührt 10 Minuten, filtriert

nach dem Trocknen, gewinnt 1,6 g beiges Pulver, das hauptsächlich aus 2-Benzhydryloxycarbonylr-8-o:co~3-(2-tosyloxyviny 1)-7-^2-(2-tr it ylamino-4~thiazo IyI)--2-vinyloxy ±rnino~acetamidoj~5"-thia-1-aza-bicyclo £4<>2.0j oct-2- und 3-enen (Gemisch der E- und Z-Pormen) besteht»

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, H50," 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705 _λ

ITMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl^, in ppm, J in Hz) 2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,40 und 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SGH₂-); 4,27 (dd,'J = 2 und 6, 111, ~°\ ^

^^C:=CV )i 4,77 (dd, J = 2 und

•o -> IT

~0H ~

16, 1H, ^ C=G_{n ); 5O9 (di} j _{= 4)}-_{1Hf H in 6)}. _{5)94 (dd>}

J= 4 und 9, IH, Hin 7); 6,81 (s, HI. H des Thiazols), 6,91 (s, 1H, -OOOCH*);·

22 127 2 -196- 8,11,1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

7,07 (dd, J = 6 und 16, 1H, -OH=CH₂); 7,74 (d, J = 8, 211, H der SuIfony!gruppe)·

Das 2-Bensiiydryloxycarbonyl~3-(2-oxoäthyl)-8-0X0-7-L2~(2-tr itylamino-4-th.iazolyl)-2-vinyloxyimino-ac et amido J-5-tliia-1-aza-bicyclo 4.2,0 oct-2-en (syn-Isomeres) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt bei 25 ⁰O während 1 Stunde eine Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-(2-dimethylaminoviny1)-8-oxo—7-j^2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoJ-5- thia-1-aza~bicyclo r4.2,0Joct-2~en (syn-Isomeres, E-Porm)

3 ·· 3

in 70 cm Athylacetat, in Anwesenheit von 50 cm 1n~Chlor-

wasserstoffsäure. Man dekantiert, wäscht die organische

3 Phase rnit 2 χ 50 cm einer halbgesättigten ITatriumbicarbonat-

3 '

lö.sung und 50 cm einer halbgesättigten iiatriurnchloridlösung, trocknet über llagnesiumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne, !,lan gewinnt 2,4 g einer braunen Lieringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzhy dry loxycarbony 1-3- (2-oxoät hy 1) -8-0X0-7- £*2- (2-tr ity 1-arnino-4-thiazo IyI)-2~vinyloxyiinino-ac et amidoj-5-thia-1-azabicyclo ["4.2, ol-oct-2-en (syn-Isomeres),

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 1785, 1725, 16,85, I64O, 1530, 14951450, 1000, 950, 755, 700

NHR-Protonenspektrum (350 IvIHz, CDCl₃, in ppm, J in Hz) 3,26 und 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,53 und 3,69 (2d, J = 18, 211, -CH₂-); 4,28 (dd, J = 2 und 6, 1H, ~0

4 d. I d, / d -197- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/13)

-0 H 4,78 (da, J = 2 und 17, 1H, \ΰ=0^ ); 5,12 (d, J = 4,

1H, H in 6); 6,0 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,8 (s, 1H, H des Thiazole); 6,90 (s, 1H, -COOCH^); 7,08 (dd, J = 6 und 17, 1H, -CH=CHp); 9,55 (s, 1H, -CHO).

C.

Be ZU^s be 1 g pi el 24

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8~oxo-5~oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo [^4.2.Oj oct-2~en (E-Porm) kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

Man rührt bei 35 C während 2 Stunden eine Lösung von 54,3 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-"t-butoxycarbonylaniino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyl-rOxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo £4»2,0][ oct-2-en (E-Porm.) erhalten wie im Besugsbeispiel 2 beschrieben) und 30,4 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 1,4 1 Acetonitril. Man konzentriert bei 30 ⁰C unter 20 rom Hg (2,7 kPa) zur Trockne,

nimmt in 1 1 Athylacetat auf, wäscht mit 2 χ 500 cm einer halbgesättigten ITatriumbicarbonatlösung und 2 χ 500 cm einer halbgcsättigten Hatriurachloridlösung, trocknet über iTatriumsulfat und konzentriert bei 20 ⁰C zur Trockne unter 20 mm H (2,7 kPa). Der Rückstand wird trituiert in 200 cm Äther. Man erhält 28,13 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-1-aza-bicyclo [4.2*ojoct-2-en (E-Porm) in der Porm eines braunen klaren Pulvers·

Rf - 0,32 (Siliciuindioxidgelchromatographieplatte; IvIethyIenchlorid-I;iethan.ol (85-15 Vol.) ).

ilan rührt eine Stunde bei 60 ⁰G unter Stickstoff ein Gemisch ^von 1,16 g 7~Aniino-2-benzliydryloxycarbonyl-8-oxo-5~oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1 -aza-bicyclo |_4.2*ojocf~2-en (E-Porm),

22 127 2 -198- 8.11.1930

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

35 cm Dimethylformamid, 1,67 g 5- 2-Methoxyimino-2~(2-tritylamino~4-thiazolyl)~acetylthio -2-methyl-i»3,4-thia" diazol (syn-Isomeres) und 0,35 cm !!,N-Diisopropyläthylamin,

3 ·

Man verdünnt das Gemisch mit 140 cm Athylacetat, wäscht die

3 Lösung mit 3 3C 70 cm Wasser, trocknet über iJatriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7

kPa) zur Trockne· Man nimmt den Rückstand in 25 cm Methylenchlorid auf, fügt 5 g Siliciumdioxidgel (0,06-0,2) zu, konzentriert beo 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und bringt das Pulver auf eine Säule von 35 g Siliciumdioxidgel (O,O6-O_?2) (^äulendurchmesser 2 cm) auf, !.lan

eluiert nacheinander mit 100 cm eines Gemischs von Cyclo-

hexan-Athylacetat (80-20 VoI,), 250 cm eines Gemischs (60-

40 VoI*)» 500 cm-³ eines Gemischs (40-60 Vol.), 500 cnr*

3 ·

eines Gemischs (20-80 Vol.) und 500 cm Athylacetat in reiner

Form, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt. I.ian konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) die Fraktionen 17 bis 26 zur Trockne und gewinnt 0,56 g 2-Eenzhydryloxycarbonyl-7~r2-rüethoxyiinino-2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoJ -3-t^(2-methjl^ ,3,4-thiadiazol-5~yl-thio)-vinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo []4«2.oJ oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer rosefarbenen Lieringe,

InfrarotSpektrum (CHBr^); charakteristische Banden (cm~ ) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750

lHvIR-Protonenspektrum (350 IvIHz, CDCl.,-(fin ppm, J in Hz) 2,72 (s, 3H₉ -CH₃); 3,28 und 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H₅-OCH₃); 4,60 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,16 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H-, H des Thiazole); 6,95 (s, Hi, -COOCH-); 7,07 (s, 1H, -ilH 0(0^)^); 7,23 und 7,33 (2d, J = 16, -CH=CH-).

22 1272 -199- 8.11.1980

AP G 07 D/221 (57 425/18)

Zu einer Lösung von 5*11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2~ methoxyimino~2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(2-methyl-1,3»4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5- thia-1-aaa-bicyclo r4.2.0joct-2~en(syn-Isomeres, B-Form) und

3 3

2,1 cm Dimethylacetamid in 50 cm Methylenchlorid, fügt man bei -8 ⁰G und unter Rühren 0,93 cm Phosphortrichlorid. Man rührt eine Stunde bei -8 ⁰C und verdünnt das Gemisch mit 1

.. 3

Athylacetat, wäscht mit 2 χ 250 cm einer halbgesättigten

Hatriumbicarbonatlösung und 2 χ 250 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Ilg (2,7 kPa) zur Trockne,

3 Das Produkt, gelöst in 50 cm eines Gernischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 Vol.) wird an einer Säule von 1 50 g Siliciumdioxidgel Merck (O,O4-O_sO6) (Säulendurchmesser 5 cm) chromatographiert· IvIan eluiert mit 3 1 des vorstehenden Gemischs unter einem Druck von 4 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 10 bis 20 v/erden bei 20 C unter 20 mm PIg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 2,69 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-^2-methoxyimino~2-(2-trityl~ amino-4-thia3olyl)-acetainidoJ-3-[(2methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-3-oxo~5-thia-1 -aza~bicyclo£4.2,o3oct-2~en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Form einer gelben Jvleringe.

Infrarotspektrum (CHBrO; charakteristische Banden (cm*" ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755

NlvlR-Protonenspektrum (350 MHz, CDGIo, ^ in ppm, J in Hz) 2,75 (s, 3H,· -CH₃); 3,60 und 3,69 (2d, J = 18, 211, -SCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J = 4 und 9, 1H, Ii in 7); 6,75 (s, 1Η,Ή des Thiazols); 6,98 (s, 1H, -GOO(JH-); 7,0 (s, 1H, -HH-C(C₆H₅ )^); 7,22 (d, J = 14, 111, -GH = CHS-)..

& & s <£ / « -200- 8.11.1980

AP G 07 D/221 272 . . (57 425/18)

Man rührt bei 50 G während 15 Minuten ein Gemisch von 2,37 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- jj2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4 thiazolyl)-acetamidoJ-3-L(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thioviny]J-8-oxo-5~thia-1-aza-bicyclo[4.2_eOjoct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm)in 30 cm Ameisensäure, versetzt mit 14 cm Wasser. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 16 cm V/asser und filtriert. Man konzentriert das Piltrat bei 30 C unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand mit 3

3 ··

50 cm Äthanol auf, wobei man jedes Mal zur Trockne konzentriert, Der erhaltene Peststoff wird bei 50 ⁰C in 35 cm Äthanol während 25 Minuten gerührt, filtriert, man wäscht

3 ··

mit 2 χ 20 cm Athylather und trocknet. Man gewinnt 1,18 g 7- |2-(2-iuiiino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy~3~£(2-methyl-1,3,4~thiadiazol-5-yl)~2-thiovinyljf-o-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo L4.2.0J oct-2-en (öyn-Isomeres, E-Porm) in der Porm eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940

IJMR-Protonenspektrum (350 LIIIz, DLlSO dg, (fin ppm, J in Hz) 2,74 (s, 3H₁ -CH₃); 3,67 und 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H- -OCH₃); 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (2d, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thiazols); 7,12 und 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH-CHS-); 7,20 (s, 2H, -EH₂); 9,63 (d, J= 9, 1H₁ -COlIH-;

Das 5™r2-i,Iethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthioJ-2-methyl-1,3,4-thiadiazol (syn-Isomeres) kann auf folgende V/eise hergestellt v/erden:

<& & ι £ / «. -201- 8.11.1930

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Zu einer auf 4 ⁰C gekühlten Lösung von 8,88 g £2-Methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyll-e3ßigsäure (syn-Isomeres) und 2,64 g 5-I.lercapto-2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol in 200 cnr Äthylacetat fügt man unter Rühren auf einmal 4,96 g Ν,ΪΤ¹-Di-cyclohexylcarbodiimid zu. Man rührt während 4 Stunden bei 4 C, filtriert die Suspension, wäscht mit 2 χ 200 cm

3 Y/asser, 2 χ 100 cm einer halbgesättigten Natriumbicarbonat-

lösung und 100 cnr einer gesättigten llatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert bei

20 g unter 20 mm Hg (2,7 kPa) und filtriert auf 20 cm^_e

Das Piltrat wird mit 200 cm Petroläther verdünnt, man filtriert und gewinnt 6,2 g eines gelben Pulvers, das dem erwarteten Rohprodukt entspricht.

Die Reinigung kann auf folgende Y/eise erfolgen: Man behandelt

das vorstehende Produkt mit 200 cm Cyclohexan unter Rückfluß, filtriert in der Wärme, konzentriert das Piltrat auf 30 crP (bei 20°, unter 20 mm Hg; 2,7 kPa), filtriert und gewinnt 4,5 g 5~f2-Methoxyimino-2~(2-tritylamino-4~thiazolyl) -acetylthioj-2~inethyl-1,3,4-thiadiazol (syn-Icomeres)

lilviR-Protonenspektrum (80 LIHz, CDCl₃, cfin ppm, J in Hz) 2,85 <s, 3H, -OIL·); 4,08 (s, 3H, = HOCH₃); 6,60 (s, 1H, H des Thiazols);

—1

Infrarotspektrum (CHBro); charakteristische Banden (cm )

1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, IO5O, 900.

Bezugsbeispiel 25.

Man fügt 0,18 g Thioharnstoff zu einer Lösung von 1,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~(4-brom'-2-hydroxyiraino-3-*oxo-butyraraido)~3-f(2-met'hyl-1 ,3,4~thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-8-

-202- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

oxo-5-thia-i-aza-bicyclo 4.2-.0 oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm)

•2 .. -3 3

in 25 cm Äthanol, 25 cm Tetraliydrofuran und 5 cm Wasser und rührt während 4 Stunden bei 20 ⁰C. Die Lösung wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentrierte Man trituriert den Rückstand mit 10 cm Wasser,' bringt mit einer liatriumbicarbonatlösung auf den pH-Wert 7»

. 3 filtriert die Ausfällung, wäscht sie mit 5 cur Wasser und trocknet sie» Man erhält 1,3 g eines klaren beigen Peststoffs,

3 der in 10 cm Chloroform gelöst wird. Die erhaltene Lösung

3 .wird auf diese Weise zu 100 cm Isopropj^läther tropfenweise:· unter Rühren gefügt. Das gebildete unlösliche Llaterial wird

filtriert, erneut in 25 cm Tetrahydrofuran gelöst, die gebildete Lösung wird in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20 nun Hg; 2,7 kPa) bis

3 auf ein Volumen von 5 cm konzentriert. Man fügt zu dieser

3 .

Lösung 25 cm Athylacetat. Die gebildete Ausfällung wird

3 ·· filtriert, mit 10 cm Athylacetat gewaschen und getrocknet· Man erhält so 0,9 g 2-Benzh~ydrylo:xyc arbony 1-7-£2-hydroxyimino-2~(2~amino-4~thiazolyl)-acetamidqj-3-C(2-methyl--1,3,4-thiadiazol-5~y1-2-thiovinylJ -S-oxo-5-thia-i -aza-bicycIo |_4.2.0j oct-2-en (syn-Isoraeres, Ε-Form) in der Form eines beigen Peststoffes.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Bonden (cm )

3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1686, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DlViSO d^, f in ppm, J in Hz) 2,71 (s, 3H, -GH₃ Het); 3,72 und 3,98 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-) 5,28 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = 4 und 9, H in 7); 6,80 (s, 1.H, H des Thiazols); 6,98 (s, 1H, -COOCHx); 7,05

& c ι « / a -203- 8,11.1980

AP Ö 07 D/221 (57 425/18)

(d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 9,65 (d, J = 9, 1H_? -COMH-); 11,85 (s breit, 1H, «HÖH).

Man löst 0,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7~[2-hydroxyimino-2-(2-amino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3- £(2~methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-8~oxo-5-thia-1-aza-bicyelo [4.2.0J

oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in 6 cm. 98?äiger 'Ameisen's

säure. Man fügt 6 cm destilliertes Wasser zu und erwärmt' 15 Minuten bei 60 ⁰C* Die trübe Lösung wird abgekühlt, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und das Filtrat

*wird unter verringertem Druc*k (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Tr'bckne *

3 ··

verdampft* Man fügt 10 cm Äthanol zum Rückstand, konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal und hält die Suspension des Rückstands in 10 cm Äthanol unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert und trocknet unter verringertem Druck (0,5 mm Hg; 0,007 kPa). Man erhält so 0,07 g 2-Carbozy-7-[2-hydroxyimino-2~(2-amino-4~thiazolyl)-acetamidoj-3-(.(2-methy 1-1,3,4-thiadiazol~5~yl)~2-thiovinylj-8~oxo-5~thia-1~aza-bicyclo H-,2,OJ oct~2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Form eines gelben Feststoffs,

InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (ein ) 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950

ffilR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, cf in ppm, J in Hz) 2,74 (s, 3H, -CH₃ Het); 3,64 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-) 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5j80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,65 (ß, 1H, H des Thiazols); 7,08 (s breit, 2H, -ΙΠ-Ig); 7,10 und 7,20 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, J = 9, 1H, -COHH-); 11,28 (s breit, IH, -HOH).

22 1272 ₂₀₄ 8.11,1930

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Das 2~Benzhydryloxycarbonyl™7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-ozobutyraraido)-3~|]_i(2-"methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl] -8~Qxo~5-thia~1-a2a~bicyclo £4«2«0J oct-2-en (syn-Isomeres, E~Form) kann auf folgende Weise erhalten werden:

Man suspendiert bei 10 ⁰C 1,8 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-(4~brom-3-oxo~butyramido)-3-j~( 2-methyl-1,3,4~thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylj~3-oxo-5-"thia~1-aza-bicyclo [4«2.0J oct-2-en (syn-Isoraeres) in einem Gemisch von 23 cm Tetrahydro-

3 3

furan und 4,7 cm Wasser. Man fügt anschließend 7»8 cm

Essigsäure zu, kühlt auf 0 ⁰C mit Eis ab, fügt eine Lösung

von 0,187 g Uatriumnitrit in 2,3 cm Wasser zu und läßt

das Reaktionsgemißch während 4 Stunden auf 20 C ansteigen,»

3 Die resultierende Lösung wird mit 150 cm Eiswasser ver-

3 ·

dünnt« Die Ausfällung wird filtriert, in 100 cm Athylacetat

gelöst, die organische Phase wird mit 2 χ 25 cm einer gesättigten iJatriumbicarbonat lösung, 2 χ 25 cm einer gesättigten I-Tatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20-mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. l.Ian erhält so 1,5 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3~oxö-butyramido)-3-[_(2-inethyl-1,3,4-thiadiazol-5~yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5~thia-1-aza-bicyclo {^4.2.oJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-F'orm) in der Form eines braunen Peststoffs*

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm~ ) 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700

Hliffi-Protonenspektrum (350 KHz, CDCl₃, <f in ppm, J in Hz) 2,76 (s, 3H, -CH₃ Het); 4,53 (s, 211, -COCH₂Br); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 9, 1H, H- in 7); 7,01 (s, 1H, -COOCH); 9,43 (d, J = 9, 1H, -COnII-); 16,50 (s breit,

O2 19 7 9

& & % 4L ι & 205 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57.425/18)

3 Eine Lösung von 5 »79 g Brom in 3 »53 cm Ivlethylenchlorid wird

3 tropfenweise zu einer Lösung von 3>O4 g Diketen in 3,53 cm Methylenchlorid bei -30 ⁰C während 35 Minuten gefügt. Diese Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Hinuten gerührt.. Man-entnimmt den 10. Teil dieser Lösung und fügt ihn tropfenweise au einer gerührten Lösung von 1,38 g 7-Amino-2-benz~ hydryloxycarbonyl-3~r_(2-methyl~1 ^,.^thiadiazol-^-yl^S-thio-

vinylj-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2,Oj oct-2-en (syn-

3 3

Isomeres) und 1,11 era Bis-trimethylsilylacetamid in 20 cm Äthylacetat bei -15 ⁰C während 10 Hinuten und die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt.Man fügt

3 anschließend 20 cm Wasser zu, dekantiert, wäscht die

organische Phase dreimal mit 10 cm einer gesättigten

Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie und konzentriert sie unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. Lian erhält so 1,9 g 2-Benzhydryloxyc arbonyl-7-(4~brom-3-oxo-butyramido)-3-£(2-methyl-1,3,4~thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl^]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo ^4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres) in der Porm eines braunen Pest Stoffs.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm*" ) 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700

mm-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, cf in ppm, J in Hz) 2,75 '(s, 3H, -CH₃ Heterocycles); 3,58 und 3,84 (2d, J = 19, 2H, -SCH₂-); 3,75 (s, 2H, -COCH₂CO-); 4,03 (s, 2H, -CH₂Br); 5,04 (d, J = 4, 1H₁ H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 9, 111, H in 7); 6,98 (s, 1H, -

-206- 8*11.1980

AP. C 07 D/221 272 (57 425/18)

Das 7-Amino-2-benzhydrylo2ycarbonyl-3~|j(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl] -S-oxo-5-thia-i -aza-bicyc Io [4.2 ♦ 0 J oct-2-en (Ε-Isomeres) kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 9,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t~ butoxycarbonylamino-3- j_ (2-methyl-1,3»4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycIo [_4e2.0J oct-2-en (E-Isomeres) in 138 cm Acetonitril bei 35 ⁰C fügt man während 3 Minuten eine Lösung von 8,43 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 46 cm Acetonitrile Das Geraisch wird homogen und man hält 40 Minuten bei 38 ⁰C und gibt anschließend dieses Ge-

misch in eine Lösung von 7»44 g Natriumbicarbonat in 600 cm Y/asser«, Das Gemisch wird mit 300 cm Äthylacetat und an-

3 ·

schließend mit 3 x 100 cm Athylacetat extrahiert« Die

3 organischen Phasen-werden vereint, mit 100 cm gesättigter

3 Hatriumbicarbonatlösung und anschließend 2 χ 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert« Man erhält 80 6,8 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-£(2-methyl-1_}3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo L4«2₉0joct-2-en (Ε-Isomeres) in der Form eines braunen gummiartigen Produkts.

Infrarotspektrum (KBr), chtirakteristische Banden (cm )

34OO_f 3340, 1780, 1670, 1560,1500, 1455, 950, 760, 745, 700

MMR-Protonenspektrum (80 MHz, GDGl₃,Sin ppm, J in Hz)

2,72 (s, 3H, -CH₃ Heterocyclus); 3,46 (s, breit, 2H, -SCH₂-) 4,77 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,00 (d, J = 4, 1H, H in 7);

5 7

-207- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

7,00 (s, 1H, -COOCH ζ ); 7,18 (s breit, 2H, -CH=CH-)*

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylaanino~3-t methyl-1,3»4-thiadiazol-5~yl)-2-thiovinylJ~8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo L4»2«0j oct-2-en (Ε-Isomeres)' kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-buto:£y~ carbonylamino-3-£(2-methyl-1_i3,4-thiadiazol-5-yl)-2~thiovinyl] -8-oxo~5-thia~1-aza-bicyclo Τ*4·2·θ1 oct-2-en (E-Isomeres)

3 3

und 10,9 cur Dimethylacetamid in 170 cnr Methylenchlorid gibt man bei -10 C während 5 Minuten 4*7 cm Phosphortrichlorid zu und hält bei -10 C während einer Stunde* Das Reaktionsgemisch wird mit 2000 cnr Äthylacetat bei 0 ⁰C ver-

3 dünntf 3 χ mit 250 cm einer gesättigten itfatriumbicarbonat-

3 lösung und mit 250 cm einer gesättigten ITatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ter verringertem Druck zur Trockne verdampfte Der. Rückstand wird auf einer Säule von 291 g Siliciumdioxidgel (0,063~0,2) (Säulendurchmesser 4_?5 cm, Höhe 37 cm) chromatographyert und mit 3 1 eines Gemischs Methylenchlorid - Äthylacetat (-92,5-7,5 Vole) aufgenommen, wobei man Fraktionen von 100 cm er~ hält* Die Fraktionen 12 bis 29 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft* Man erhält bo 9,25 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3~ [(2-methy1-1,3,4~thiadiazol-5-yl)~2-thiovinyl]~8-oxo-5-thia-1-aaa-bicyclo j_4»2.oj oct-2-en (E-Isomers, in der Form eines hellen gelben Feststoffs«,

—1

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 116O₉ 945, 740. 700

1 O 7 ο '

« <£ / Z -208- .8.11,1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

HMR-Protonenspektrum (80 MHz, CDCl-, (fin ppm, J in Hz) 1,50 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 2,75 (s, 3H, -CH , Heterocyclus); 3,68 (s, breit, 2H, -SCH₂-); 5,03 (d, J 2 4, 1H, H in 6); 5,28 (d, J = 9, 1H, -COHH-); 5,65'(dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) 7,00 (1H, s, -COOCH <)·

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3- L(2-methyl-1,3₁4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-os:o-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo j[4.2_e0 J oct-2-en (E-Isomeres). kann auf folgende Weise hergestellt werden*

Man erwärmt während 2 Stunden bei 60 C eine Lösung von 20 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylain ino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1~aza-bicyclo [_4.2.ol oct-2-en

(E-Isomeres), 4,87 g 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolin-5-thion

ό '3

und 5,04 cm Diisopropyläthylamin in 200 cm Dimethylformamid

3 Das Gemisch wird auf 2000 cm Eiswasser gegossen, mit 2000

3 3 ·

cm und anschließend 500 cm Athylacetat extrahiert, die

organischen Phasen v/erden vereint mit 250 cm einer gesättig-

3 ten Hatriumbicarbonatlösung und mit 4 x 250 cm destillier-

3 tem Wasser und anschließend mit 250 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne konzentriert· Man erhält so 17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3- £(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8~oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo r4e2e0joct~2-en (Ε-Isomeres) in der Form eines braun-grünen gummiartigen Produkts. Man löst erneut in 60 cm Athylacetat,

3 fällt mit 600 cm Isopropylather aus, filtriert und trocknet.

Man erhält so das erwartete Produkt in der Form eines gelben Pulvers«

22 1272 _{209 β#11}.₁₉₈₍₎

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700

MMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, in ppm, J in Hz) 1,50 (s, 9H, (CHo)^C-); 2,75 (s, 3H, -CH₃ Het); 3,30 und 4,15

^J 6 . .-+ '

(2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, J = 4, 1H₁ H in 6); 5,7 Ms 5,9 (m, 2IJ, -COOT-I- und H in 7); 6,97 (s, 1H, -COOCH < ); 7,53 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-)*

Bezugsbeispiel 26

Man löst 0,51 g 7-Amino-2-carboxy-3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)~ 2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycIo £4·2_β θ]oct-2-en (E-Porm) in einem Gemisch von 10 cm Wasser, 0,63 g Natriumbicarboriat und 7,5 cm Aceton» Man kühlt auf -8 ⁰C ab und fügt tropfenvYeise während 5 Minuten eine Lösung von 0,363 g 4-Brom-2-methoxyimino~3-oxo-butyrylchlorid (syn-Porm) in 5 cm Aceton zu_e Man rührt während 50 Minuten, wobei man von -8 ⁰C auf 5 ⁰C ansteigen läßte Man filtriert, verdampft das Aceton bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa), verdünnt mit

3 3 ··

50 cm Wasser, mischt mit 50 cm Athylacetat, verdünnt die

3 ~ 3 ··

wäßrige Phase mit 100 cm V/asser, fügt I50 cm Athylacetat zu und säuert mit einer 4n-Chlorwasserstoffsäurelösung auf den pH-Wert von 2,3 an* Man wäscht die organische Schicht mit

3 100 cm einer halbgesättigten Itfatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne»

3 ·'

Die Lösung des so erhaltenen Produkts in 5 cm Äthanol wird bei 20 ⁰C zu einer Lösung von 0,11 g Thioharnstoff in 5 cm

· 3

Äthanol und 10 cm Wasser gefügt«> Man rührt 35 Minuten bei

22 1272 _₂₁₀_ 8.1.1.1980

AP G 07 D/221 (57 425/18)

20 C, stellt anschließend den pH-Wert durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf 60 ein und säuert durch Zusatz von 1 cm Ameisensäure an, konzentriert das Gemisch bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und nimmt den Rück-

3 ·· stand mit 3 x 50 cm Äthanol auf, wobei man jedes Mal bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 IcPa) zur Trockne verdampft. Der

3 .

Rückstand wird mit 250 cm Äthanol unter Rückfluß extrahiert, man konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) auf 25 cm , beläßt 15 Minuten bei 5 ⁰C, filtriert erneut und

3 ·· 3

wäscht den Feststoff mit 5 cm Äthanol und 2 χ 10 cm

Äther« Man gewinnt 0,28 g 7-[2-(2~Amino-4~thiazolyl)-2-methoxyimino~acetamidoJ-2-carboxy-3""|l(1-niethyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinylJ-8-oxo~5-thia-1-aza-bicyclo £4«2,o3oct~2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers, dessen Charakteristika identisch mit-denen des vorstehenden im Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Produkts sind.

Das 7-Amino-2-carboxy~3~ £(1-methyl~5-tetrazolyl)-2-thiovinyl| -8~oxo-5-thia-1~aza-bicyclo £4.2_e0joct-2-en (E-Forra) kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:

Man behandelt während 30 Minuten bei 50 ⁰C ein Gemisch von 3 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-t(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia~1-aza-bicycIo[4·2·θ]oct-2-en (Ε-Form) mit 105 cm Ameisensäure und 40 cm Wasser. Man konzentriert bei 20 ⁰C unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) zur

3 ··

Trockne, nimmt mit 2 χ 100 cm Äthanol auf, wobei man jedes Mal bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne konzen-

3 ·· triert, trituiert den erhaltenen Feststoff in 50 cm Äthanol,

3 filtriert und wäscht mit 2 χ 25 cm Diäthylather_e

Man gewinnt 1,5 g 7-Amino-2~carbo3y-3-£(1-methyl-5~tetrazolyl)

221979

& e. a -211- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

-2~thiovinylJ-8~ox:o-5-thia-1-aza-'bicyclo f4*2*oj oct-2-en (Ε-Form) als Formiat«

MR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, (Tin ppm, J in Hz) 3,64 und 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -CH₃); 5,15 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = 4'und 9, H in 7); 6,97 und 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,07 (d, J= 9,

1H, -COlJH-). .

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3~ £(1-methyl~5~tetra- „ zolyl)-2~thiovinylJ--8-oxo-5-thia-1~aza-bicyclo [] 4«2.OJ oct-2-en (B-Form) kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

Man behandelt unter den im vorstehenden Beispiel beschriebenen Bedingungen 8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-r7-t-butoxycarbonylamino-3- £( 1 -me thyl-5-t e trazolyl) -2-thiovinylJ -8-ozo-5-thia-1~aza~bicycloJ4#2,oloct-2-en (Ε-Form), gelöst in 80 cm Acetonitril, in 4,9 g p-Toluolsulfonsäurehydrat» liach dem Behandeln gewinnt man 5,7 g 7-Amino.-2-benzhydryloxycarbonyl-3~ [](1 -methyl-5-t etrazolyD-2-thiovinylJ-8-0x0-5-.thia-1-aza-bicyclo |]4·2*θ"] oct-2-en (Ε-Form) in der Form eines hellen gelben Feststoffs*

—1

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.

Man behandelt bei -20 C während 10 Minuten eine Lösung von 13,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-buto:x7Oaxbonylamino-3-· ]^(1-methyl-5~tetra2olyl)-2~thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5~thia-1-aza-bicyclo £4*2.Oj oct-2-en (Ε-Form) in 250 cm Methylenchlorid und 7,65 g Dirnethylacetaraid, mit 11„9 g Phosphortri-

s. « * / £ -212- 8.11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

bromid. Man gießt das Gemisch-In 250 cm einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung, v/obei man krätig rührt, wäscht die

3 organische Phase mit 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne, Der Rückstand wird an einer Säule von 2βΟ g Siliciumdioxidgel (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 32 cm)chromatographiert» Man eluiert mit 1,5 1 eines Gemischs Cyclohexan-Athylacetat (70-30 Vol.), Y/obei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 7 bis 14 bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylainino~3- £(1 -methyl-5~tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4*2.0 oct-2-en (Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers.

InfrarotSpektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3340, 1790_f 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700

Das 4-Broin-2-methoxyimino™3-oxo-butyrylchlorid (syn-Isomeres) kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:

Zu einer Lösung bei 20 ⁰C von 4,08 g 2-Methoximino-3-oxo-

buttersäure (syn-Isomeres) in 50 cm Diäthylather fügt man 2 Tropfen Dimethylformamid und anschließend tropfenweise

3 3

während 15 Minuten 2 cm Oxalylchlorid, gelöst in 5 cm

Diäthylather* Man rührt eine Stunde bei 20 G, fügt noch 1 Tropfen Dimethylformamid zu, und läßt die Reaktion 15 Minuten verlaufen. Man konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm

Hg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt mit 2 χ 30 cm Petrolather auf, wobei man jedes Mal das Lösungsmittel bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft« Das 2-Methoxyimino-3-oxobutanoylchlorid (syn-Isomeres) _t das zu erhalten wird,

3 wird in 50 cnr Methylenchlorid gelöst, man fügt zu dieser

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Lösung bei 20 ⁰C 0,2 cnr 5,4 ^Chlorwasserstoffsäure-Äther und 1,14 cnr Brom. Man rührt 20 Stunden bei 20 ⁰C, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und erhält 5,42 g eines braunen Öls, das hauptsächlich aus dem 4-Brom-2-methoxyimino~3-oxo-'butyrylchlorid (syn-Isomeres) besteht»

IMR-Protonenspektrum (60 MHz, CDCl-, (fin ppm J in Hz) 4,25 (s, 3H, -OCH₃); 4,34 (s, 2H, -CH₂-).

Die 2~Methoxyimino~3-oxo-buttersäure (syn-Isomeres) kann wie folgt hergestellt v/erden:

Man erwärmt unter Rückfluß während 15 Stunden ein Gemisch von 52 g Äthyl-2~methoxyimino-3~oxo-butyrat (syn-Isomeres),

3 ... 3

300 cm Äthanol und 330 cm 1 η-Natriumhydroxid· Man konzentriert das Äthanol bei 20 ⁰C unter einem Druck von 20 mm PIg (2,7 kPa) und extrahiert mit 150 cnr Methylenchlorid· Die wäßrige Phase wird mit 1 g Tierkohle behandelt, filtriert, mit Natriumchlorid gesättigt, auf 4 ⁰C gekühlt und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 in Anwesenheit

3 von 200 cm Methylenchlorid angesäuert» Man extrahiert

die wäßrige Phase erneut mit 2 χ 100 cm des gleichen Lösungsmittels und anschließend mit 6 χ 200 cm Äthylacetat, Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat, getrocknet und getrennt bei 20 ⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne konzentrierte Die Rückstände werden vereint und unter sehr

kräftigem Rühren mit 80 car Diisopropylather während 4 Stunden behandelt. Die erhaltenen Kristalle v/erden abgesaugt und getrocknet und man erhält so 8,9 g 2~Methoxyimino~3-oxobuttersäure (syn-Isomeres)«

ί '«'« -214- 8.1,1.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

Infrarotspektrum (CHClO; charakteristische Banden (cm ) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035

HMR.-Protonenspektrum (60 MHz, CDCl-, in ppm, J in Hz) 2,48 (s, 3H, CH₃CO-); 4,18 (s, 3H, -OCH₃); 11,2 (s, 1H, -COOH).

Das Äthyl-2~methoxyimino-3-oxo«-butyrat (syn-Isomeres) wird hergestellt nach der von R. Bucourt et al», Tetrahedron .24_t 2233 (1978) beschriebenen Methode.

Bezugsbeispiel 27

Zu einer Lösung von 5>5 g 2-Benzhydryloxyearbonyl-7-[2-methoxyimino~2-(2~tritylamino-4-thiazolyl) -acet amidoJJ-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo ][4β2.0*| oct-2~en (syn-Isomeres, Ε-Form) (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben) und 2,8 g 5_}6~Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-3-.

3 thioxo-1 ,2,4—perhydrotriazin in 150 cm trockenem Ii,IT-Dimethylformamid fügt man bei 60 ⁰C während 15 Minuten

3 · eine Lösung von Ü,li-Diisopropyläthylamin in 50 cm trockenem N,li~Dimethylformamid» Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 60 C gerührt und anschließend in 6OO cm Äthylacetat

3 verdünnt« Die organische Phase wird mit 150 cm einer ge-

3 sättigten Natriumchloridlösung und anschließend 3 x 150 cm destilliertem, Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Iiach dem Filtrieren und Konzentrieren unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne, wird der Rückstand an Siliciumdioxidgel (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man mit 7»5 1 eines Gemische von Cyclohexan-Äthylacetat (15-85 Vol») unter einem Druck von 40 kPa eluiert» Man ge~

3 winnt das Eluat in Fraktionen von etwa 150 cm . Die Prak-

-215- 8.11.1,980.

AP G 07 D/221 272 (57 425/18 )

tionen 24 bis 70 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mm Hg, 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert· Man erhält 3,31 g 2-Benzhydryloxycar"bonyl-3-f[5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1, 4j>5»6-tetrahydro-1,2,4~triazin-3-yl|-2~· thiovinyllf ~7-j[2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamidoj-8~o3co-5-'thia-1-"aza-'bicyclo f*4»2_eoj oct~2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der !Form eines hellen gelben Feststoffs«

Rf = 0,33 (Siliciumdioxidgelchrömatographierplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 Vol.) )·

—1

Infrarotspektrum (CIIBr-); charakteristische Banden (cm ) 3380, 1785* 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740

NMR-Prοtonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, cT in ppm, J in Hz) 3,44 und 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,81 (mf, 2H, -CH₂ 4,00 (s, 3H, =NOCH₃); 5,00 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thia zole); 6,81 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-); 6,90 (s, 1H, -CH (CgH )₂); 5,72 bis 7,6 (mf, aromatisch, COM-, -CH=CHS-, (C₆H₅J₃ CTM-).

Eine Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£C5,6-.dioxo 4-(2«~hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~ylj-2 thiovinylj-7-|.2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-ozo-S-thia-i-aza-bicj'-clo L.4.2_e0j oct-2~en (syn Isomeres, E-Porm.) in 250 cm trockenem Tetrahydrofuran wird auf -50 ⁰C gekühlt und mit i1 cm Chlorsulfonylisocyanat be handelt » Man rührt 55 Minuten, v/obei man die Temperatur langsam auf -5 ⁰C ansteigen läßt und fügt anschließend 150

3 3

ein einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 250 cm

221272 -216- 8.11.1930

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Athylacetat zu» Die wäßrige Phase wird mit 100 cm Athylacetat extrahiert und die organischen Extrakte werden vereint und mit

3 2 χ 100 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert« Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (30 mm Hg, 4 kPa) bei 40 C zur Trockne erhält man 2,6 g 2-Benzhydryloxyoarbonyl-3-fC4~(2-carbamoyloxyäthyl) -5, 6~dioxo-1,4,5,6-t etrahydro-1,2,4~triazin-3~yl·] ^-thiovinyly^-^-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo £4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Form eines gelben Pulvers«

InfrarotSpektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700

ITMR-Protonenspektrum (350 IvIHz, DMSO dg, (Pin ppm, J in Hz) 3,30 und 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, =N0CH.J; 4,03 und 4,11 (2t, J = 5, 2 χ 2H, > NCH₂CH₂OCO-); 5,24 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9,· 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols); 6,94 (s, 1H, -GE(G^)₂); 6,93 und 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 bis 7,60 (Mt, 25 H, aromatisch); 8,25 bis 8,80 (2s, 2H, -OCONH₂); 9,60 (d, J=

9, 1H, -CONH-O₇); 12,60 (s, 1H, -N=C-OH oder =N~NHC- Triazin). ί I ~° ~"it

Eine Lösung von 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£U4~(2-carbamoylosyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6,-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~ 5⁾'l}-2-thiovinyl|-7-[^-methO3cyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyD-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo [4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeresj, E-Porm) in 47 ein Ameisensäure wird in 20 cm destilliertem Wasser verdünnt und 20 Minuten auf 50 ⁰C er-

3 wärmt und anschließend erneut mit 27 cm destilliertem V/asser

& <& .ί ^ f <& -217- . 8,11,1980

AP C 07 D/22V 272 (57 425/18)

verdünnt, lach dem Filtrieren des unlöslichen Produkts wird das Filtrat unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa)" bei 30 ⁰C zur Trockne konzentriert« Der Rückstand wird mit

50 cnr wasserfreiem Äthanol trituiert, das unter verringertem Druck (30 mm Hg, 4 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Dieser Arbeitsgang v/ird noch zweimal wiederholt und anschließend

. . ι 3 ..

v/ird der Rückstand in 40 cm Äthanol aufgenommen, abgesaugt,

3 ··

mit 2 ζ 50 cm Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält

1.5 g 7-{_2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoj-3-f|34~(2-carbamoyloxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~ triazin-3-y]J -2-thiovinylJ-2-caxboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo '|_4_e2.0J oct-2-en (syn-Isomeres_r E-Porm) in der Form eines cremefarbenen Pulvers,

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm** ) 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940o .

NHR-Protonenspektrum (350 MIz, DMSO dg, 6 in ppm, J in Hz) 3,62 und 3,82 (2d, .J= 18, 2H, -SCH₂-);. 3,86 (s 3H, ^NOCH₃);

4.06 und 4,15 (2t, J = 5, 2 χ 2H, > NCH₂CH₂O-); 5,21 (d,

J =9, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,50 (s breit, -OCOJiH₂); 6,75 (s, 1H, H des Thiazols); 6,92 und 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 bis" 7,50 (s breit, 211, -NH₂ Thiazol), 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-C₇); 12,62 (s, 1H, -N=C-OH oder =MG-0-),

28

Zu einer Lösung von 18 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Γ2-metho2cy·· imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)~acetamidoJ-8-oxo-5~oxid-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-thia~1-aza-bicyclo £4o2_e0j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) (erhalten wie vorstehend im Bezugsbei-

ÄÄ i£/£ -218- 8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

spiel 3 beschrieben)j in 490 cm· trockenem N,N-Dimethylformamid fügt man bei 65 °C 7 g 5>6~Dioxo~4-(2~hydroxyäthyl)~1,2,4-perh.ydrotriazin und anschließend tropfenweise v/ährend 10 Minuten eine Lösung von 2,32 g ΙΙ,.Ν-Diisopropyläthylamin in 160 cm trockenem !!,!!-Dimethylformamid· Das Eeaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 65 C gerührt und anschließend mit 2 1 Athylacetat verdünnt und mit 4 x 500 cm^ destilliertem Wasser gewaschene Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (35 mm Hg; 4,7 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert· Der Rückstand wird an 200 g Siliciumdioxidgel (0,2-0,04) (Säulendurchmesser 4 cm) chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch Cyclohexan-Athylacetat (20-80 Vol.) eluiert und Fraktionen von 250 cm erhält· Die Fraktionen 6 bis 41 werden unter verringertem Druck (35 mm Hg; 4,7 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert* Hian erhält 17»16 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-4^ 5,6-dioxo-4~(2-hydroxyäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro~1,2,4-triazin-3-ylJ -2-thiovinylJ-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8~oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo ^4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines klaren braunen Pulvers*

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm" ) 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700.

HMR-Protonenspektrum (350 LIHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz) 3,60 und 4,28 (2d, J = 17,5, 2 χ 1H, -S(O)CH₂-); 3,57 und 3,88 (2 Mt, 2.x 2H, > NCH₂CH₂OH); 3,84 (s, 3H, »NOClO; 5,04 <d, J = 4, 1H, H in 6); 5,84 (dd, J = 4 und 9_f 1H, H"in 7); 6,77 (s, ΊΗ, H des Thiazols); 6,96 (s, 1H, -CH(C₆H₅) ₂); 6,96 und 7,09 (AB, J = 16, 2 χ 1H, -CH=CH-S-); 7,15 bis 7,60 (Mt, 25 H, aromatisch); 8,72 (s, HI, =M=C-0H oder

-219- 8,11.198α

AP C 07 D/221 (57 425/18)

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1,4,5_}6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] -2-thiovinyl]r-7~[2~me thoxyimino-2- (2-tr itylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo [_4.2eOJ oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 100 cnr trockenem Tetrahydrofuran, abgekühlt auf -10 ⁰C, fügt man 0,38 cm Triethylamin und 0,05 g 4-N,N-Dimethylamino-oyridin und anschließend eine Lösung von Ameisensäureanhydrid (4»9 mMol) in 10 cm Methylenchlorid (hergestellt nach der von G.A« Olah et al., Angev/. Chemie, JiI₁, 649 (1979) beschriebenen Methode)* Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei etwa 20 ⁰C

3 gerührt und anschließend nach dem Filtrieren mit 450 cm Äthylacejtat verdünnt und nacheinander mit 50 cm 0,2-n-

3

Chlorwasserstoffsäure, 100 cm destilliertem Wasser, 100 cm

3 einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 100 cm einer

gesättigten IJatriumGhloridlösung gewaschen· Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4,7 kPa) bei 40 C konzentriert« Man erhält 2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-f^5,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)~1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triaain-3-ylJ-2-thiovinyl^ -7-F2~metho:xy:ijnino-2- (2-tritylomino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-

tu 4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Porm

eines braunen Pulvers in roher Form«

Rf = OjöS^/Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Äthylacetat-Methanol (80-20 Vol.) /_e

λ. f & -220- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

3»35 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts werden in

3 3

50 cm trockenem Methylenchlorid gelöst· Man fügt 1,42 cm lT,N~Dimethylacetamid zu und kühlt anschließend auf -10 ⁰C und fügt 0,67 cm Phosphortrichlorid zu« Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei -10 ⁰G gerührt und anschließend

3 3

mit 0,2 cm IT,N-Dimethy!acetamid und 0,1 cm Phosphortrichlorid behandelt» Nach 20 Minuten bei -10 C wird das

3 ·· 3

Reaktionsgemisch mit 500 cm Athylacetat und 100 cm gesättigter Uatriumbicarbonatlösung verdünnte Die organische

3 Phase wird abdekantiert und mit 2 χ 50 cm destilliertem

3 Wasser und 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (35 mm Hg; 4,7 kPa) bei 40 ⁰C erhält man

3.6 g Rückstand, den man an einer Säule (Säulendurchmesser

5 cm, Höhe 30 cm) mit Siliciumdioxidgel (0,063-0,04) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa mit 4

eines Gemisches von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60. YoI.)

eluiert und Fraktionen von etwa 50 cm gewinnt. Die Fraktionen 38 bis 76 werden unter verringertem Druck (35 mm Hg;

4.7 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne. Man erhält 1,3 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-gjj?, 6~dioxo-4~ (2-f ormyloxyäthyl) -1,4,5,6-t etrahydro~1,2,4-triaain-3-ylJ -2-thioviny]J-7- {j2-meth.oxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] -8-oxo-5~thia-1-azabicyclo j4.2«dl oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines hellen gelben Pulvers*

ITIvIR-Prοtonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, O in ppm, J in Hz) 3,65 und 3,88 (ΛΒ,' J = 18, 211, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, =NOCHL); 4,10 und 4,32 (2t „ J = 5, 2 χ 2H, > NCH₂CH₂OCHO); 5,21 (d, J « 4, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J 4 und 9, 1H, H in 7); 6,72 (b, 1H, H des Thiazole); 6,95 (s, 1H, -CH(C₆H₅)₂); 6,93

-221- 8.11.1980

AP 0 07 D/221 272 (57 425/18)

und 7,02 (AB, J = 16, 2H₁ -CH=CH-S-); 7,1 bis 7,5 (Mt, 25 H, aromatisch); 8,80 (s breit, 1H, (C₆H₅) Cm-); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COHH-O₇); 12,60 (s breit, 1H, SHH=C-OH oder =HHH-C-)

Zu einer Lösung von 1,25 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-fC5,6~ dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~triazin~ 3-ylj -2-thiovin.yly-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyD-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo [4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 15 cm Ameisensäure wird

3 mit 4 cm destilliertem V/asser verdünnt und 25 Minuten auf 50 C erwärmt und anschließend mit 11 cm destilliertem Wasser verdünnt« Hach dem Filtrieren des unlöslichen Materials wird das Piltrat unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 30 ⁰C konzentrierte Der Rückstand wird in 50 cm Äthanol trituriert, das unter verringertem Druck (35 ram Hg; 4,7 kPa) bei 40 ⁰C verdampft wird. Der letztere Arbeitsgang wird viermal wiederholt und anschließend wird der feste

Rückstand in 20 cm Äthanol aufgenommen, schließlich mit

3 2 χ 25 cm Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Das

3 Produkt wird in 10 cm reiner x\meisensäure gelöst und die Lösung wird eine Stunde 30 ,.Minuten auf 45 ⁰C erwärmt und anschließend unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert« Der Rückstand wird in 30 cm wasserfreiem Äthanol trituiert, das man unter verringertem Druck (30 min Hg; 4 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Diese Arbeitsweise wird noch zweimal wiederholte Man erhält 0,54 g 7-f2-(2-Araino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoj~2-carbOJcy-3- ££5,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo|4.2_eoJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-I'orm) in der Form eines gelben Pulvers«

2 2 19 7 2

* ' ^& -222- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Infrarotspektrum (KBr) j charakteristische Banden (cm ) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, I040, 945

IMR-Pr otonenspektruni (350 MHz, DHSO dg, in ppm, J in Hz) 3,62 und 3,82 (AB, J = 18, 211, -SCHg-); 3,84 (s, 3H, =NOCH ); 4,15 und 4,32 (2t, J = 5, 2 χ 2H, NCH₂CH₂-OGHO); 5,21 (d, J = 4, Hi, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1H₁ H in 7); 6,73 (s, IH, H des Thiazole); 6,89 und 7,10 (2d, J =16, 2H, -CH= CH-S-); 7,16 (s breit, 2H, -MH₂); 8,18 (s, 1H, HCOO-); 9,59 (d, J = 9, 1H, -COIiH-C₇); 12,60 (s breit, 1H, =N1I=COH oder »MHH-C—). '

Bezup;sbeiopiel

Zu einer Lösung von 2,05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£[4~(2-hydroxyäthyl) -5,6-dioxo-1,4,5,6-t etr ahydro-1,2,4-tr iaziii-3-ylj -2-thiovinylj -7- [2-me thoxyimino-2- (2-tr it ylamino-4-thiazolyl)-acet8jnidoJ-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4»2.0J oct-2-en (syn~.Isomeres, E-Porm) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 27 be~ schrieben) in 25 cm trockenem Tetrahydrofuran fügt man bei 22 ⁰C 0,64 g Hatriumbicarbonat und anschließend tropfenweise

3 während 15 Minuten eine Lösung von 0,4 cm Essigsäureanhydrid

in 5 cm trockenem Tetrahydrofurane. Man fügt schließlich

3 0,05 g 4~Dimethylaniinopyridin, gelöst in 1 cm trockenem Tetrahydrofuran zu, und rührt 10 Minuten bei 25 ⁰C. Das Reak-

3 tionsgemisch wird mit 50 cm destilliertem Wasser und 120

ein Athylacetat verdünnt» Die organische Phase wird abdekantiert und nacheinander mit 80 cm 0,5-n-Chlorwasserstoffsäure,

80 cm gesättigter Hatriumbicarbonatlösung und schließlich

3 100 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen« Nach dem

Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren.wird die Lösung

-223- 8.11.1930

AP C 07 D/221 (57 425/18)

unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert« Man erhält 2,05 g Rohprodukt in der Form eines gelben Pulvers«

2,5 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts werden an einer Säule (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel (0,04-0,06) ehromatographiert und man eluierf mit 3 1 eines Gemische von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoI,) unter einem Druck von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von cm ♦ Die Fraktionen 11 bis 26 werden unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert» Man erhält 1,84 g 3-£L4-(2~Acetoxyäthyl)~5,6-dioxo-1,4,5»6~ tetrahydro~1, 2,4"-triazin-3-ylj -^-thiovinylfz-^-benzhydryloxy-

C-"*' «Λ

2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-

acetamidoj~8-o:xo~5~thia-1-aza-bicyclo |4·2*θ/oct-2-en (syn-Isomeres, E-^orm) in der Form einer hellen gelben Meringe«

«•1

Infrarot Spektrum (CHBr.,); charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 149.5, 1450, i050, 940, 760, 740

MM-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, (f in ppm, J in Hz) 1,97 (s, 3H, CH₃CO₂-); 3,63 und 3,38 (AB, J = 18, 2H, SCH₂-); 3,83 (s, 3H, SNOCH₃); 4,06 (t, J= 5, 2H, > K-CH₂CH₂OCOCH₃); 4,23 (t, J = 5, 211, > NCH₂-CH₂OCOCH₃); 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,76 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazole); 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH-CH-S-); 6,93 (s, IH, -5H(C₆H^)₂); 7,0 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 7,2 bis 7,5 (mt, 25H, aromatisch); 9,60 (d, J = 9, IH, -COM-); 12,58 (s breit, 1H, =M=C-0H oder -ITHH-C-).

9 I'O 79

α ι a / « ₂₂₄ 8*11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

1,8 g 3~g,J4~(2~Acetoxyäthyl)~5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-"tria2in-3~ylJ-2-thiovinylj-2-benzhydryloxycarbonyl-7- ^2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia~1-aza-bicyclo \_4«2_eoJoct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) v/erden in 40 cm Ameisensäure gelöst. JTach dem Zusatz

von 15 cm destilliertem Wasser wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf 60 ⁰C erwärmt und anschließend filtriert und unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm Äthanol trituiert, das man anschließend unter verringertem

Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 C verdampft. Dieser Arbeits-

3 gang wird zweimal wiederholte Der Rückstand wird in 150 cm siedendem Äthanol gelöst; nach dem Filtrieren der Lösung in

der Wärme läßt man abkühlen und hält 2 Tage bei 5 C, Der

Feststoff wird abgesaugt und mit 20 cm Diäthyläther gewaschen. Man erhält 0,65 g 3-£[4-(2~Acetoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i, 2,4-triazin-3-yl]^l-2 «ΐhiovinyl}~7~[2-(2~ amino~4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-8~oxo-5 -thia-1-aza-bicycloT4«2.oJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in der Form eines blaßen gelben Pulvers„

InfrarotSpektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ·)

3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, > 1535, 1375, 1210, 1040, 950,

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, DHSO dg, (f in ppm, J in Hz) «2,0 (s, 3H, CH₃CO₂-); 3,63 und 3,82 (AB, J = 18, 2H-, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, ^JOCH₃); 4,08 (t, J = 5, 2H, > IiCH₂CI-I₂OCOCH₃); 4,25 (t, J = 5, 2H, > NCH₂CH₂OCOCH₃); 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,73 ' (s, 1H, H des Thiazols); 6,90 (d, .J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 7,12 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,18 (s breit, 2H, -IiH₉); 9,60 (s, J = 9, -1H,

22 12 72

„225- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

-CONH-C₇); 12,6 (s breit, 1H,- =OT=C-0H oder *NMH-C-).

Bezugsbeispiel 30

Zu 1,12 g N-t-Butoxycarbonylglycin, gelöst in 30 cm trockenem Methylenclilorid fügt man bei 0 ⁰C während 5 Minuten eine Lösung von 0,72 g NjN-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 enr Metliylenchlorid· Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei einer Temperatur von 0 bis 5 C gerührt und anschließend rasch filtriert. Das Filtrat wird tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl -3-££5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)~1,4_?5,6~tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-thioviny]j-7-L2-inethoxyimino-2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)~acetaraidoJ-8~oxo~5~oxid-5-thia~1-aza~ bicyclo JJU2»OJ oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 28 beschrieben) in 70 cm trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf 0 C, gefügt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 20 C gerührt und anschließend

3 ·· 3

in 500 cm Athylacetat verdünnt und nacheinander mit 200 cm destilliertem Wasser, 100 cm gesättigter liatriumbicarbonat-

3 3

lösung, 100 cm destilliertem Wasser und 50 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen« Die organische Phase wird über natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 ⁰C konzentriert. Man erhält 3$45 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£[4-(2-!tf-tbutoxycarbonylglycyloxy-iithyl)~5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~tria3in-3-yl3~2-thiovinylJ-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylarnino-4-thia%olyl)-acetamidoJ~8-oxo~5-oxid~5-thia~1~ aza-bicyclo {^4.2*θΤ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in roher Forin in Form eines braunen Pulvers· 3,3 g dieses Rohprodukts

3 v/erden in 45 cm trockenem i.Iethylenchlorid gelöst. Die auf - 1O⁰C gekühlte Lösung wird mit 1,24 cm Ν,ΐί-Dimethylacetamid

* 4. ι & I & -226- 8*11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

und anschließend mit 0,6 cm Phosphortrichlorid behandelt* Nach einer Stunde 30 Minuten bei -10 C wird das Reaktionsgemisch in 600 cm Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit

3 3

150 cm gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 100 cm

destilliertem V/asser und 2 χ 200 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen» Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtrieren wird die organische Phase unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert« Der Rückstand wird an einer Säule. (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel (0,04-0,062) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa 1,5 1 eines Gemische von Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 VoI,) eluiert und Fraktionen von 50 cm gewinnt« Die Fraktionen 7 Ms 22 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne konzentriert« Man erhält 1,44 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£[[4-(2-N-tbutoxycarbonylglycyloxy-äthyD-5» 6-dioxo-1 ,4,5» 6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl]-2-thiovinylj-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo £4»2.oJ oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers, ·

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700

N1'«IR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, 8 in ppm_p J in Hz) 1,36 (s, 9H, (GH₃)₃CO-); 3,25 und 3,86 (2d, J = 18, 1H, -SCH₂-); 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCH₂NH-); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃) 4,05 und 4,26 (2t, J = 5, 2 χ 2H, > NCH₂CH₂OCO-); 5,23 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,50 (d, J = 9, 1H, -CH₂IIHCo-); 5,76 (dd, J = 4 und 9, 1H,-H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols); 6,91

8,11,1980

AP C 07 D/221 272

(57 425/18)

(s, IK, -CH(C₆H₅)₂); 6,90 und 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 bis 7,5 (mt, 25H, aromatisch); 8,78 (s breit, 1H, (C₆H^)₃CNH-); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COFH-); 12,60 (s, 1H, =NN=C~OH oder -WNH-C-), · .

Eine Lösung von 1,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£[4-(2-N-tbutoxycarbonylglycyloxy-äthyD-Sjö-dioxo^i,4,5,6-tetrahydro-1_i2,4-triazin-3-yll-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyD-acetamidqJ-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo I 4«2.0[oct-2-en (syn-Icomeres, E-Porm) in 15 cm Ameisensäure, wird mit 4 cm destilliertem Y/.asser verdünnt und während.30 Minuten auf 50 ⁰C erwärmt und schließlich mit 11 cnr destilliertem V/asser verdünnt· Nach dem Filtrieren des unlöslichen Materials verdampft man unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne· Der Rückstand wird in 60 cnr trockenem Äthanol trituiert, das man unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4,7 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Letztere Arbeitsweise wird dreimal insgesamt wiederholt, worauf der feste Rückstand mit 50 cm Isopropyläther aufgenommen, abgesaugt und anschließend dreimal mit 20 cm Äthyläther gewaschen und getrocknet wird· Man erhält 0,8 g des Foraiiats von 7-J_2-(2-Amino-4-thiazolyl)~2~methoxyimino-acetamido3-2-carboxy-3-ft5,6-dioxo-4-(2-glycyloxyäthyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-ylj-2-thiovinyljⁱ-8-oxo-5-thia~1 -aza-bicyclo [4.2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Form eines hellen ψ gelben Pulverso , « ^ _ic

—1

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035

** '^'fi -228- 8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

NMR~Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, in ppm, J in Hz) 3,51 und 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,72 (rat, 2H, -COCH₂ NH_?); 3,82 (s, 3H, ^NOCH₃); 4,12 und 4,40 (2 Mt, 2 χ 2H, > NCH₂CH₂OCO-); 5,10 (d, J = 4, 1H, Ή in 6); 5,67 (dd, J = und 9g 1H, H in 7); 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,72 (s, 1H, H des Thiazole); 7,18 (s, breit, 3H, -NH₃ ⁺ Thiazol); 8,12-(e, 1H, HCO₂-); 9,56 (d, J = 9, 1H, -COM-C₇).

Be zuffsbe ispiel ^ ₁ I ₁₁

Zu einer auf +5 C gekühlten Lösung von 0,84 g li-t-Butoxy-

carbonylglycin in 20 cm Methylenchlorid fügt man tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 0,5 g N,N-DieyeIo-

3 hexylcarbodiimid in 10 cm Methylenchlorid· Man rührt 30 Minuten bei 5 ⁰C, filtriert und gießt das Filtrat tropfenweise während 20 Minuten in eine auf 5 ⁰C gekühlte Lösung von 2,04 g 3 £[4-(2-Aminoäthyl)-5»6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ -2-thiovinylj -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetarnidoj -8~oxo~5-oxid~5-thia-1-aza-bicyclo |_4*2,0joct~2-en

(syn-Isomeres, E-Porm), 0,34 cm Triethylamin und 50 mg

3 Dimethylaminopyridin in 100 cm Methylenchlorid· Man läßt die Temperatur auf 20 ⁰C unter Rühren während einer Stunde ansteigen, konzentriert das Gemisch unter 20 mm Hg (2,7 kPa)

bei 20 C auf etwa 30 cm · Man verdünnt in 70 cm Äthylacetat,

3 wäscht mit 20 χ 50 cm einer gesättigten Natriumbicarbonat-

lb'sung und mit 3 x 50 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C

zur Trockne· Man nimmt den Rückstand in 10 cm Tetrahydrofuran auf und läßt 48 Stunden bei 4 ⁰C stehen«, Man filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne, trituiert den Rückstand in 50 cm Diäthyläther, filtriert und trocknet* Man gewinnt 1,72 g 2-

99 1979

«* ι. 4 _/ 4 ^ -229-:, 8· 11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

Benz;liydryloxycarbonyl-3~p|}i--(2-t-butoxycarbonylglycylaminoäthyl)~5,6~dioxo~1,4t5?6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2~ ΐhiovinylJ-7~ j[2-metho:xy:ijnino-2~^

acetaraido_J-8-ox:o-5-oxid--5-thia-1-aza~bicyclo |]4*2»0j oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines braunen Pulvers,

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm"" ) 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, II65, 1050, 1040, 945, 755, 700

FMR-Protonenspektrum (350 MHa, DMSO dg,<f in ppm, J in Hz) 1,35 (s, 9H, -CH(CH₃)₃)i 3,33 (m, 2H, >N-CH₂CH₂MI-); 3,54 (t, J = 5, 211, >NCH₂CII₂IiI-I-); 3,63 (d, J = 5» 2H, -COCH₂IIH-); 3,6 und 4,3 (2d, J = 18, 2H» -SCH₂~); 3,86 (s, 3H, =NOCH₃); 5,06 (d, J = 4, IH, H₆); 5,86 (dd, J = 4 und 9, 1H, H₇); 6,78 (s, 1H, H des Thiazole); 6,85 und 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CIi-); 6,97 (s, IH, -COOCH < ); 7,18 (s, 1H, HK-Thiazol); 8,0 (t, J = 5, TH, -COCHgira-); 8,75 (s breit, 1H, > HCH₂CH₂ -); 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,6 (a, 1H,> NH Triazin).

Man behandelt bei »10 ⁰C während einer Stunde 30 Kinuten eine Lösung von 1,65 δ 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~fC4-(2-t-butoxycarbonylglycylamino-äthyl)-5» 6-dioxo-1,4» 5,6-tetrahydro-1,2,4- triazin-3-ylJ-2~thivinylj—7- 2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-ozo-5~oxid-5-thia-1-aza-bicyclo

t4»2,0|oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) in 30 cm Methylen-3 3

Chlorid und 0,56 cm Dimethylacetamid mit'0,5 cm Phosphor—

3 trichloride Man verdünnt das Gemisch mit 150 cm Ivlethyleh-

chlorid, v;äscht mit 2 χ 100 cm einer halbgesättigten

Natriumbicarbonatlösung und 2 χ .200 cm einer halbgesättigten Natriurnchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne»

&& ι & ! £. -230- .8.11.1980

AP C Ο? D/221 (57.425/18)

Man chromatographiert an einer' Säule von 50 g Siliciumdioxid-

gel (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 34 cm). Man

3 eluiert mit 250 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (50-50 Vol.), 500 cnr eines Gemischs (25-75 Vol.) und 1,5 Athylacetat, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt. Die Fraktionen 9 bis 24 werden zur Trockne konzentriert und man gewinnt 0,78 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3->^4-(2-t-butoxycarbonylglycylamino-äthyl)-5»6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ -2-thiovinyly-7-[2-me thoxyimino-2-(2-t ritylainino-4-thiazoIy1)-ac et amido]~8-oxo~5~thia-1-aza-bicycIo[4·2· Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer cremefarbenen Heringeβ

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700

MR-Protonenspektrum (350 IvIHz, DMSO d^, üin ppm, J in Hz) 1,38 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,30 (m, 2H, > NCHgCHgHH-); 3,45 (d, J = 5j -GOCH₂IJH-); 3,65 und 3,88 (2d,'J = 16, 211, -SCH₂-); 3,85 (t, J = 6, 2H, > KCH₂CH₂IIH-); 3,85 (s, 3H, S=HOCH₃); 5,24 (d, J = 4, H₆); 5,76 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,92 und 7,00 (2d, J = 16, -CH=CH-); 6,93 (s, -COOCIIt; ); 7,79 (t, J =5, 1H₁ -CH₂ MH CO-); 8,80 .(s, > MH-Thiazol); 9,59 (d, J = 9, -CO33H_); 12,53 (s,. -ilH-Triazin)_o

Man behandelt bei 50 ⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 0,73 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~£[4-(2-t-butoxycarbonylglysylamino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~ylJ -2-thiovinylj-7-[j2-metho3cyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycIo Γ4*2_β0^] oct~2-en (syn-IsomereSj Ε-Form) in einem Gemisch von 15 cm Ameisensäure

221272

-231- - 8.11.»1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

und 15 cm Wasser· Man konzentriert unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) bei 50 ⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 3 x

3 ·· 150 cm Äthanol auf, den man jedes Mal unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20 ⁰G verdampft. Man nimmt schließlich den Feststoff in 25 cur Äthanol bei 45 ⁰G auf, rührt 30 Minuten, läßt abkühlen, und filtriert· Nach dem Trocknen gewinnt man 0,39 g 7-£2~(2-Amino-4-thiazolyl)~2-methoxyimino-acetamidol-2~carboxy-3-fΓ5,6~dioxo-4~(2-glycylamino-athyl) -1,4,5« 6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3~ylJ-2-thioviny3^8-oxo~5~th.ia-1-aza~'bicyclo [4.2.oJoct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) als Formiat, in der Form eines gelben Pulvers*

InfrarotSpektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3700 bis 2200, 1765, 1705, 1675» 1610, 1585, 1530, 1035, 930»

NMK-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, (f in ppm, J in Hz) 3,2 bis 3,6 (m, 8H₁ -SGH₂-); > HCH₂CH₂N < und -COCHglT <" )» 3,85 (s, =HOGH₃); 5", 12 (d, J = 4, 1%); 5,67 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,73 (s, H des Thiazols); 7,15 (s "breit, -KH₂); 8,2 (s H des Formiats); 8,6 (m, -CH₂ ΜΉΟΟ-); 9,54 (d, J = 9, -MHCO-). .

Das 3-f[4-(2-Aminoäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ~2-thiovinyl|~2-benzhydrylos:ycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-ac et amidoj-8-oxo-5-O3cid-5-thia-1-aza-bicyclo ^4.2*0^] oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) kann auf folgende Weise erhalten werden:

Zu einer Lösung von 40 ⁰G von 3,36 g 2-Benzliydryloxycarbonyl-3* ft4-(2-t-butoxyoarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~triazin-3-ylJ-2-thiovinyl|— 7~t2-ⁱⁿ

-232- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido^] -8-oxo-5-o:x:id~5-tliia-

1-aza-bicyclo {4.2.0J oct-2~en (syn-Isomeres, Ε-Form) in

45 cm Acetonitril, fügt man tropfenweiöe während 10 Minuten eine Lösung von 1,14 g p-Toluolsulfonsäure~hydrat in 15 cm Acetonitril« Man rührt zwei Stunden bei 50 ⁰C und läßt abküh-

3 len_e Man bringt 100 cm einer halbgesättigten Hatriumbicarbo-

natlösung ein, rührt kräftig eine Stunde und filtriert» Nach dem Trocknen gewinnt man 2₉73 g 3-£C4-(2~Aminoäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2~thiovinyly-2~ 2-methoxyimino-2-(2~tritylamino-4-

thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1~aza-bicyclo |_4«2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in der Form eines braunen Pulvers·

—1

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3250 bis 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg,(fin ppm, J in Hz)

3.08 (m, 2H, > N-CH₂CH₂M₂); 3,63 und 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =1TOCH₃); 4,09 (t, J = 6, 2H,

> NCH₂CH₂IIH₂); 5,07 (d, J = 4, H₅); 5,87 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,80 (s, H des Thiazols); 6,95 (s, -COOCH <); 7,07 und 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-); 9,0 (d, J = 9, -NHCO-); 12,62 (s breit, -NH-Triazin).

Bezug;sbei3piel 32

Man erwärmt während 24 Stunden zum Rückfluß ein Gemisch aus

2.9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3~ fΓ4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4, 5,6~tetrahydro-1,2j4-triazin~3-yl|-2-thiovinylj-7"* {2~methoxyimino-"2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-

2»θ!oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm),

22 1272 -233- 8.11.1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

50 cnr Tetrahydrofuran, und 0,49 g Methoxyarain-hydrochlorid.

Man konzentriert bei 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne,

3

trituriert in 20 cm V/asser, filtriert, wäscht mit 2x10 cm Äthanol und trocknet» Man gewinnt 0,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- £[5, ö-diozo-4- (2-methoxyimino-äthyl)-1 ,4,5 _f S-tetrahydro-1, 2,4

thia~1~aza-bicyclo j_4«2.0Joct-2-en (Gemisch der Isomeren syn, E, syn und anti, Ξ, syn)_e

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden in cm 3700 bis 25OO_f 1785, 1715, 1685,. 1585, 1550, 1495, Η50, 1050, 950, 745 und 700

JMR-Protonenspektrum (350 IvIHz, DMSO 'dg, (fin ppm, · J in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH=U-O-GH₃; 3,70 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 (s, 3H, UK)CH₃); 5,30 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,88 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in T); 6,95 und 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,84 (d, J = 9, 1H, -COlIH-); 12,70 (s, 1H,, =N HH CO- oder =N Ii=C-).

OH

Man rührt bei 50 C wahrend 30 Minuten eine Lösung von 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- 5,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoäthyl)-1,4, 5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl -2-thiovinyl -7- 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetamido -S-oxo-5-thia-i-aza~bicyclo 4·2.0 oct-2-en (Gemisch der Isomeren? syn, E, syn und anti, E, syn) in 20 cm Ameisensäure und 50 cm Wasser. Man konzentriert unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) bei 45 C zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 40 cm .Äthanol auf, und verdampft unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und wiederholt diesen Arbeits

-234- 8.11·1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

gang zweimal«

Man trituiert den erhaltenen gelten Peststoff in 20 cm Äthanol von 50 C₈ läßt abkühlen und filtriert· Man gewinnt 0,44 g 7-L2~(2-/\mino-4-"thiaaolyl)-2-methoxyimino-acetamido3 -2-carboxy-3~£[5,6~dioxo-4~(2-methoxyi3ninoäthyl)-1,4» 5» 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl -2~thiovinylj-8-o2:o-5-thia-1-aza-bicyclo j_4.2.oj oct-2-en (Gemisch der Isomeren syn, syn, E und syn, anti, E in der Form eines gelben Pulvers·

Infi'arotSpektrum (KBr); charakteristische Banden in cm*" 3700 bis 2000, 1775, 1710, 1690, I630, 1585, 1550, 1050, 945

NMR~Protonenspektrum (350 IJHz, DMSO dg, (f in ppm, J in Hz) 5,24 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,95 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Bezur,sbeispiele 33 biß 63

Man arbeitet in analoger Weise und verwendet die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

_ C - CONH-

Il

, K ^ -CH=CH-SR

COOH

Bsp, R Rc Stereo- 1) IR-Spektrum (ICBr), charakteristische

chemie Banden cm~1 *

2) miR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO dr cT

in ppm, J in Hz ₊ f>

-CH₂-CH-COOH -CH₃ syn- Produkt erhalten als Pormiat

res"¹⁶"" ¹^ 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 940 t E-Porm 2) 3 bis 3,70 (Massiv, 4H, -SCH₀- Cephalosporin und Seitenkette

3,37 (s, 3H, -0 CH₃); 5,15 (d,, J = 4, 1H, H in 6); 5,65 bis 5,72 (Massiv 2H, H in 7 ι et>CH COOH); 6,77 (s, 1H₃ H des Thiazols) ΰ 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 3H, -NH₃ ⁺); ' 9,58 (d, J = 9, IH, -COM-), ,

(CHo)₂NHCOCH₃ -CH₃ syn- 1) 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, I040, 945

ils*⁶"" ^{2) 1}'^{90 (s}» 3H, -CH₃); 3,44 (t, 2fl, > N CH₂-); E-Porm 3,60 (q, 2H, -CH₂IiHCO-); 3,64 und 3,76 (2d,

||" J = 18, 2H, -SiJH₂-); 4,0 (s, 3H, -OCH₃);

U—N ' S5,16 (d, = 4, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = 4

et 9, 1H, H in 7); 6,60 (s, 3H, -IiH₃ ⁺); ' ω\ 6,78 (s, TH, H des Thiazols; 6£6 (d, J = 16, ^ 1H, -CH=CH S-); 7,37 (d, J = 1*6, 1H, =CHS-); ro (t, J = 5, 1H, -13HCOCH₃); 9,50 (d, J = 9, ^w 1H, -COMH-)·

ΛΡ C 07 D/221 (57 425/18)

•Η

•Η U Φ

VD

CO

ρ

Pt CO

I 0

-P ϋ -Ρ ·Η M ο

P₁ Φ

HfQ

ι H

P,

Il

1-3

ιη

CTv

CM

in

ο »

O ¹Cf I ¹Di

··> Il

03 CO

Φ M ·»

id ο τ3

O (Λ

* I VD

τ- ·» CTs

ιη

VO CM

{Τ{ CM ·* τ— ·**

Γ°» CO CQ *—*

* in ve co

CQ ιη ν- K

«—' .^ C- O

'-ν * Il Il

VD VO VD

co hj ·»

VD

Ii

CO

LTi

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« Il

CO ii

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ir- er*

ι	I	C	ι	ρ
O Q)		ο	φ
φ ·Η		ι		O
<Ι pi		O CQ
φ φ		ω φ	1
	H ^
00 ϋ
ιη	Λ

^5

in

vo in τ- vo

O * in ο

VO '-sh

O O VD O

in ο tr- ω c- cr\

ο in

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VD <*

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Ο O cm in

CM r-

o in ο cin in

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in

CM π3

co* ο

τ- CM

Μ ιη

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« tr-

03

•Η

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« CQ

ΟΛ H

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CQ Φ

¹O K ¹O

cm ο ¹^rJ ·»

I τ-

ιη t— '

<Τ\ m. C— ·»

·> W λ CQ

(Λ (Λ IA ^

^ ^Λ ··* VD

VO

cm in ö C-CO-H ·«

CM C-

03

\aJ HM J

τ- » Il

O ·- I

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Il « Wl vo

O T-

Il

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ί?

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Il

•ρ ti

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Il I

^ -P Il

CM

co"

in

co*

Φ fi

I S ο d ο ca Ph

>3 03 Φ I

BHIhW

O I

fe'

VD

Bsp.

R- Stereo- 1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banchemie den cm ~1

2) ITMK-Protphenspektrum 350 MHz, DMSO dg, J? in ppm, J in Hz

NHCOCH.

-CH.syn-

res

E-Form

³³°°» ^1?60> ¹⁶⁶°»

¹°³⁵» ⁹⁴°

Isome- 2) 2,10 (s, 3H, CH₃COlIH-); 3,72 und 3,98 CAB, J = 17, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, «HOCH-); 5,2 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J =

4 und 9, 1H, H in 7);. 6,76 (s, 1H, H des Thiazols); 7,20 (s, 2H, -HH₂); 7,19 (d, J = 10, 1Ή, -CH=CH-S-); 7,33(d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-); 7,78 (d, J =9, 1H, H in

5 am Pyridazin); 8,12 (s, 1H, CH₃COIiH-); 9,65 (d, J - 9, 1H, -COlTH-);. 8,27 (d, J = 9, 1H, H in 4 am Pyridazin); 11,1 ( s breit, IH, -CO ₂ H). \

CH₂CH,

-CH- syn-

1) 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530, 1040, Iso- 940

m eres,2) 1,22 (t, J = 7, 3H, -CH₃); 3,65 und 3,80 E-Porm (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,80 (q, J = 7, 2H, > ITCH₂-); 3,86 (_s, 3H, -OCH₃); 5,20 (d, J = 4, 1H,- H in 6); 5,78 (dd, J = 4

Bsp

Stereo- 1 ) TR-Spektrum (KBr); charakteristische Ban-

chemie

_cm

~1

2) ITMR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO dg d* in ppm, J in Hz .

und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thiaaols);. 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -M₃ ⁺); 9,63 (d, J = 9, 1H, -COM-).

\ T

CH(CH₃)₂ -CH₃ syn- 1) 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, Isome- 950 .

^res> 2) 1,48 (d, J = 7,.6H, -CH(0H₃)₂); 3,64 und 3,82 (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,42 (mt, 1H, -CHCCH^); 5,22 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, ' J = 4 und 9; 1H; H in 7); 6,74 (s, 1H, H. des Thiazole; 6,93 (d, J = 16, 1H, -CH= CHS-); 7,07 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -M₃ ⁺); 9,62 (d, J = 9, IH, -COIiH-); 12,55 (s, 1H; =NMC0 oder =N-H=C-OH).

Bsp,

Stereo- 1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banchemie den cm"

2) NMR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO d/-, O in ppm, J in Hz

CH₂C₆H₅

40 · 1) 3450, 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 163O,

-CH₃ syn- 1535, 1385, 1220, I040, 945

Iso- 2) 3,66 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); ijieres, 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 3,87 (s, 3H, -CQ₂ E-Porm CH₃); 3,90 (s, 3H, NCH₃ Triazol; 5,20 (d, J = 9, 1H, H in 6); 5,79 (dd, J = 4 und 9; 1H, H in 7); 6,74 (s_f 1H, H des Thiazols); 6,98 und 7,03 (AB, J = I4, 2H, -CII=CH-S-); 7,20 (s, breit 2H, -! 9,63 (d, J = 9, 1Ή, -CONH-C₇).

-CH. syn-Isomeres, E-Ponn

1) 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530,

1045, 945

2) 3,58 und 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, -OCH₃); 5,10 (s, 2H^NCH₂-) 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd,

J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thiazols; 6,86 (d, J = 16, 1H,

Gt" fd

Bsp,

Rc Stereo- 1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banchemie den cm*"

2) HMR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO dg, O in ppm, J in Ha ;

-CH=CHS-); 7,05 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,20 (s, 3H, -MI₃ ⁺); 9,60 (d, J = 9, 1H₉-CONH-); 12,69 (s, 1H, =iHraCO-)o

•Hy o syn-Isomeres E-Porm

1) 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945

2) 2,12 (s, 3H, -SCH₃); 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH₂S-CH₃); 3,64 und 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,0 (t, J =

in

7, 2H, > ICH₂-); 5,20 (d, J = 4, 1H, H i 6); 5,78 (dd, J = 4 Und 9» 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H des Thiazols); 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,12 (d, J = 16, iH, =CHS-); 7,15 "Cs, 3H, -Mi₃ ⁺); 9,66 (d,

XJ! hj

J = 9, 1H, -COIIH-); 12,61 (s, 1H, > IiMCO-)· ^^

Bsp, -Rc Stereo- 1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische chemie

Banden cm

) HMR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO dg, Q in ppm, J in.Hz

H₂CH(OCH₃ )₂

.3 syn-Isomeres, E-Porm

1) 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950

2) 3,62 et 3,81 (2d, J = 18, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 3,97 (d, J = 3, 2H,

> NCH₂-); 4,58 (t, J = 3, 1H, 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazole; 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,17 (s, 3H, -M₃ ⁺); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COUH-); 12,64 (s, IH, =NHHCO-)» .

-CH, syn-• Isomeres, Ε-Form

1) 3320, 3200, 3100, 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040, 945, 770, 750

2) 3,72 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂- in 4) 3,86 (s, 3H, =NOCH₃); 5,20 (d, J= 4, 1H, -H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, 1H, -H in 7); 6,74 (s, IH, -H des Thiazolringes);

Bsp,

Stereo- 1) IR-Spektrum (KBr); ciiarakteristische

—1

chemie Banden cm

2) EEIR-Protonenspektrum, 350 MHz, DMSO dg, in ppm. J in Hz

7,12 und 7,46 (2d, J = 16, 2H, trans-Vinylprotonen); 7,14 (s, 2H, -1IHp am Thiazolring); 7,27 (breit, 1H, -H in 5 des Pyrimidinrings); 8,66 (d, J = 5, 2H, -H en 4 et 6 des Pyrimidinrings; 9,60 (d, J = 9, 1H, -COlTH-);

-CH,

Isome-

E-Form

Produkt erhalten als Pormiat

1) 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930

2) 3,12 (m, 2H, -CH₂-CH₂-M₂); 3,51 und 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, CHOlT=); 4,12 (t, J= 6, 2H, > HCH₂-CH₂₂ 5,12 (d, J = 4, IH, H₆); 5,67 (dd, J = 4 und 9; 1H, H₇); 6,44 (d, J = 8, 1H, -CH=CHS-) 6,73 (s, 1H, H des Thiazole); 7,2 (s breit 2H, -HH₂); 8,18 (s, 111, H des Pormiats); 9,55 (d, J = 9, TH, -HHCO-);

VJI ftf •Ο

IV) iV-

R₁- Stereo- 1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische * chemie Banden cm "^

2) MiR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO 0 in ppm, J in Ha ___

46 JF—-MH.

0 Wo

\Ή

-CH,

syn-Isomeres, E-Form

1) 3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1630, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140, et 945

2) 2,90 Cs, 3H, -SO₂CH₃); 3,20 (mt, 2H, -CH₂ NH-); 3,61 und 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,96 (s, 3H, ^OCH₃); 3,96 (t,

J = 5, 2H, K-CH₂-); 5,17 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,73 (dd, J = 4 xmd 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazole; 6,79 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,17 (s, 2H, -IiH₂); 9,60 (d, J'= 9, 1H, -COIIH-);

ro —3 ro

Bsp,

Stereo- 1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische cnemie

Banden cm'

•»1

2) NMR-Protonenspektrum 350 IiHz, CP₃COOD, tSin ppm, J in Hz

CH₂CHO

-CH, anti-Isomeres, E-Form

1) 3700, 2300, 1770, 1715, 1685, 1630,: 1590, 1525, 1060, 1030 et 940

2) 3,86 (s breit, 2H, -SCH₂-); 4,43 (s, 3H, »NOCH--); 5,18 (s breit, 2H, )H-CH₂-); 5,35 (d, J = 4» 1H, H in 6); 5,88 (d, J = 4, 1H, H in 7); 7,24 et 7,74 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 8,14 (s, 1H,H des Thiazols; 9,77 (s, 1H, -CHO-); _r.

CH₂CHO

-CH, ³⁷⁰°» ²²⁰⁰»

¹⁷¹⁵» ¹⁶⁸°»

Isome-

res, 2) 3,77 und 3,84 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-);

Z-Porm 5,18 (s, 2H, > N-CH₂-); 5,38 (d, J= 4, 1H, H in 6); 6,02 (d, J = 4, 1H, H in 7); 6,84 und 7,05 (2d, J = 10, 2H, -CH= CHS-); 7,48 (s, 1H, H des Thiazols); 9,72 (s, 1H, -CHO);

ro —3 ro

Bsp,

Stereo- 1) Iß-Spektrum (KBr); charakteristische chemie Banden ein -1 . '

2) IIMR-Protonenspektrum 350 MHz, CF₃COOD, . Ö in ppm, J in Hz

Έ N

COOCH-

CH₂CH(OCH₃)₂

-CH₃ syn- 1) 3430, 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, Isome- 1385, 1050, 945

^re^» 2) 3,65 (s, 6H, -CH(OCH₃)₂); 4,21 (s, 3H, Ε-Form -.COOCH₃); 4,29 (s, 3H, ^OCH₃); 5,38.

(d, J = 4, 1H, H in 6); 6,08 (d, J = 4, 1H, H in 7); 7,07 und 7,95 (zd, J= 16, 2H, -CH=CHS-); 7,48 (s, 1H, H des Thia- · zols);

ro -ο ro

Bsp· R R_n- - Stereo- IR-Spektrum (IiBr); charakteristische Banden

—1 chemie cm

UMR-Protonenspektrum 350 1,IHz, DIiSO cL-, rf* in ppm, J in Hz '

CH₃ syn- 1) 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, *

Isome- 1370, 1040, 750, 700 _h

res, 2) 3,68 und 3,96 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); E-Forin 3,84 (s, 3H, ^NOCH₃); 5,21 (d, J = 4, 1H,

H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9; 1H, H in ,

7); 6,73 (s, 1H, H des Thiazols); 7,18 bis £

7,22 (Massiv 4H, -IiH₂- und -CH=CH-); «

9,03 (d, J = 9, 1H, -COUH-); 9,60 (s, 1H, H des Thiadiazols);

CH, syn- ¹> ³³²°» ^200, 3100, 2820, 2000, 1770, 1670, . ^ ο !some- 1610,1380,1040,940 go

²> ³»⁸³ (s» 3H, ^TOCH₃); 5,12 (d, J = 4, 1H, '^₀ E-Porm ^{H in 6}^ ⁵»⁷⁶ ^^dd» J = 4 und 9, 1H, Hin7);-w 6,74 (s, 1H, H des Thiazols); 6,95 (d, J= ^L

16, 1H, -CH=CHS-) 7,02 (d, J = 16, 1H, ^

ro =CHS-); 7,18 (s breit 2H_P -HH₂ Thiazol);

Bsp<

R₁- Stereo- IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden

—1 '

chemie cm

IJMR-Protonenspektrum 350 IiHz, DMSO d^, in PPm₁, J in Hz

7,48 (s breit, 2H₉ -HH₂ Thiadiazol); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-)

Produkt erhalten als Formiat

D 3400, 333O₉ 325O, 2000, 1765, I665, 1600

-CH₃ syn- 1530, 1035, 960

Isome- 2) 2,36 (s, 6H, -NCCH^g); 3,67 und 3,92 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, =itfOCH₃); 5,28 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H des Thiasols); 7,10 (d, J= 16, 1H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -KH₂); 7,25 (d, J = 16, 1H, C=CHS-); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COIfH-)

res,

E-Porm

ro iv>

Bsp,

U Stereo-1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banchemie _{den cm}~1

2) MiR-Prοtonenspektrum 350 I₁THz₉ DMSO dg, in ppm, J in Hz .

gUHCOOCH-res E-Form

syn- 1) 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1685, 1625

Isome- 159O_r 1530, 1035, 1710, 945

2) 3,55 (s, 3H, -COOCH₃); 3,62 und 3,79 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 bis 3,93 (mt, 5H, =1TOCH^ et>NCH -); 5,19 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5/Γ5 (dd, J = 4 und 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazols); 9,58 (d, J = 9, 1H, -COUH-); 12,53 (s, breit 1H, =HMiC0- oder

OH

₁₁

I ^o

(CHg)₂IIHCOlIHOH

.₃ syn- 1) 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, Isome- 1535, 1040, 945

res, 2) 3,30 (m, 5H, -CH₂IiH- et > NCH₃-) 3,60 und E-Form 3,78 (2d, J =18, 2H, -SCH-); 3,85 (s,

breit, 5H, ^OCH₃ iind>NCH₂-); 5,18 (d, J = 4, IH, H₆); 5,74 (dd, J = 4 und 9, 1H, H₇); 6,09 (t, J = 6, 1H, -lffi-CH₂-); 6,74 (s, 1H_f H des Thiazols); 6,82 und 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,58 (d, J = 9, 1H, -COMH-);

α ro ο

VJl -O

Stereochemie

1) IR-Spektrum (KBr) 5 charakteristische Banden

ein

-1

2) MMR-Protonenspektrum 350 IVIHz, DMSO d^, O in J in Ha

ppm,

12,52 (s, 1H, »ff-NHOO- oder =N-H=C~)

OH

CH-

syn-

und an-

ti-Iso-

mere

Gemisch

50/50

E-Form D 3500, 23OO, 1770, 1670, 1575, 1530, 1030, 940

2) syn-Isomeres, E-Form

3,35 et 3,48 (2s, 2 χ 3H, 2-CH₃ von Triazin); 3,66 et 3,90 (2d, J =18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, -1H, H Kiiazol); 6,95 bis 7,14 (2d, J = 16₉ ,2H, -CH=CH-S-); 7,18 (s breit, 2H, -IWi₂); 9,64 (d, J = 9, HI, -COHH-)φ .

anti-Isomeres, E-Porm

3,35 et 3,48 (2s, 2 χ 3H, 2 CH₃ von Triazin); 3, und 3,90 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂); 3,98 (s, 3H, =NOCH₃); 5,19 (d, J = 4, 1H, Hin 6); 5,81 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,95 et 7,15 (2d, J =16, 2H, -CH=CH-S-); 7,09 (s, breit, 2H, 9,48 (d, J = 9, 1H, -COM-)

66ui

Bsp· R Rc Stereo- 1) Ei-Spektrum (KBr); charakteristische Banden

—1

chemie cm

2) HMR-Protonenspektrum 350 IvIHz, DMSO dg, «fin

ppm, J in Hz _B

syn- 1) 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, f Isome- 1040, 945

res, 2) 1,25 (c, J = 7, 3H, -CH₂CH₃); 3,71 und 3,88 ^f E-Porm (2d, J = 18, 2H, -SCH -); 3,80 bis 3,90 (Mas- '

siv 5H, -CH₂CH₃ und -OCH₃); 5,19.(d, J = 4, ^ 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in f 7); 6,77 (s, 1H, H des Thiazols); 7,10 (s ^: breit, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 2H₉ -NH₂); 9,62 (d, J = 9, 1H, -COiIH-)

57 _n -„CH^ ^svn~ -O 3400 bis 2000, 3330, 176Ο, I63O, 1540, 1380, · ~ j>»

Isome- 1055, 750, 710, 695 ' . ^ α

^es, 2) 3,68 und 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 w ο E-Form (_s, 3H, =N0OH₃); 5,22 (d, 1H, H in 6); 5,82 ^ ^ (dd, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazol- S ^ rings); 7,10 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,18 ^ Cs, 2H, NH₂); 7,26 (d, J= 16, 1H, -CH=CHS-); I^ 7,83 (mt, 3H, Protonen ρ und m von -0/-Hj-),

Bsp,

Stereo- 1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden chemie * cm

2) NLJR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO dg, (fin ppm,

J in Hz

3,0 (d, J = 7, 2H, Protonen 0 v.-(d, J = 9, IH, -COITH-)

9,61

0Ή-5

Ν— Έ

syn-IsoEieres, E-Form

1) 1770, 1680, 1620, 1530, 1380

2) 3,66 und 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -CH₃); 5,0 (s, 2H, -OCH₂-); 5,22 (d, J= 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,89 (s, 1H, H des Thiazols); 6,99 (d, J = 16, 1H, CH=CHS-); 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,82 (d, J = 9, IH, -COlTH-)

Jl₁

-CH.

•syn-Iso-

meres, E-Form

Produkt erhalten als Pormiat

1)3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035 2)2,70 (s, 6H, -N(CH₃)₂)i 2,75 (t, J = 7,. 2H, -CH₂N < ); 3,85 (s, 3H, ^TOCH₃); 3,95 (t, J = 7, 2H, -CH₂CH₂N(CH₃)₂)'; 5,16 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J =4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiasols); 6,80 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,90 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,20- (s, 2H, -ΙΪΗο); 9,63 (d, J = 9, 1H, -CoHH-]

Bsp,

,IT

GR_OGR{

^ά %

ί,- Stereo- 1) !R~Spektrum (KBr); charakteristische Banden chemie cm

2) HIvIR-Protonenspektrum 350 MHz, CP-COOD, <f in

ppm, J in Hz £___

-CH, syn~ 1) 3400, 3280, 3200, 200O₉ 1775, 1710, 1680, Isome- 1610, 1380, 1035, 750, 685

•res, 2) 4,32 (s, 3H₉ ^iOCH₃); 5,40 (d, J = 4, 1H, H Ε-Form in 6); 6,04 (d, J = 4, H in 7); 7,25 und

7₉78 (.2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,50 (s, 1H, H des Thiazole)

Gemisch 1) 3700 bis 3200, 1770, 171O₈, 1680, 1530, 1040 der syn, _qA0 syn, E ^y^ . .

und syn, 2)3,89 (s, 2H, -SCH₂-); 4,30 (s, 3H, =NOCH₃); —-% E- _{5i3g (dj} j _{= 4> 1Hj H in 6); 6jO4 (dj} j _{= 4j}

1H, H in 7); 7,23 und 7,77 (2d, J = 16, 2H, -CH = CHS-); 7,5O.(s, 1H, H des Thiazole)

Someren

Bsp, R R_R Stereo- 1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden

' —1

chemie cm

2) HMR-Protonenspektrum 350 MHz, OP-COOD, «Tin

ppm» J in Hz

^υΜ- -rtw syn- 1) 3600, 2300, 1765, 1720, 1670, 1600, 1525,

Isomeres 1280, 1075, 1040, 930

Ε-Form 2) 3,77 und 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -CH₃); 4,30 (s, 3H, ^OCH₃); 5,41

₃

(d, J = 4, 1H, H in 6); 6,0 (d, J = 4, 1H, v3

in 7); 7,50 (s, 1H, H des Thiaaols)·

ui 'hi O

Bsp, Stereo- 1) IR-Spektrum (KBr);(charakteristische Banchemie den cm

2) IMR-Protonenspektrum 350 MHz, ppm« J in Hz '

, d

in

CH.

-OH.

syn-Isomeres_f E-Form

1) 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730, 700

2) 2,10 (s, 3H, -CH₃); 3,66 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, ^OCH₃); 5,19 (d, 1H, H in 6); 5,78 ( dd, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazolrings); 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-); 7,14 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -IJH₂); 7,94 (s, 1H, H des Oxalolrings); 9,72 (d, J = 9, 1H, -COM-) .

UI hj Ω

Claims (2)

Erfindungsanspruch

1· Verfahren zur Herstellung eines neuen 3-Vinylcephalosporin-derivates mit der allgemeinen Formel

R.

„5>-CH = CH -

in Form des 2- oder 3-Bicyclooctens, in dem der Substituent in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie auf v/eist und worin

a) das Symbol R₁ einen Rest der allgemeinen Formel Rr-IiH ς

⁶ ^v >

υ —L- c-co-

NAn^OR ;

der syn- oder anti-Form [.worin R₁- ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Vinyl-, Cyanomethylrest oder eine Schutzgruppe, ausgewählt unter Trityl, Tetrahydropyranyl oder 2-Methoxy-2-propyl darstellt und Rg eine Schutzgruppe, ausgewählt unter t.-Butozycarbonyl, 2,2,2-trichloräthoxycarbonyl, Chloracetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzylcai'bonyl oder p-Methoxybenzyloxycarbonylj Porray1 oder Trifluoracetyl darstellt]} bedeutet, oder

2 ^ 1 O 1 O & β & f &> -257- 8_#11.. 19.80

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

worin R* ein Benzhydryl-, Tritylrest, ein Acylrest.der allgemeinen Formel .

-CO-

JWorin Rr₇ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest) oder Phenyl istj ist oder

R₈ 0 CO -

fjworin Rq ein verzweigter uiisubstituierter Alkylrest oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit einem oder mehreren Substituenten j[ ausgewählt aus Halogenatomen, dem Cyano-«, Trialkylsilyl-, Phenyl-, Phenyl substituiert (durch einen oder mehrere Alkyloxy-, Nitro- oder Phenylreste)-restenJ , Yinyl_s Allyl oder Chinolyl ist JJ ist oder einen Itfitrophenylthiorest bedeutet oder v/orin R-ΙίΗ ersetzt ist durch einen Methyleniminorest, in dem der Methylenrest substituiert ist durch eine Dialkylaminb- oder Arylgruppe (die selbst gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Methoxy- oder ITitroreste)„ das Symbol Rp einen leicht auf enzymatischem Wege eliminierbaren Rest der allgemeinen Formel

- CH - OCO R_1Λ

R₉

[pvorin R_Q ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R_1n einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest

8,11.1980

AP C 07 D/221 (57 425/18)

darstelltJj bedeutet, oder

Ep einen Methoxymethyl-, te-Butyl-, Benzhydryl-, p-

Uitrobenzyl- oder p.Methoxybenzylrest darstellt, oder

b) das Symbol R^ einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert (durch Chlor- oder Bromatome, einen Acylrest der allgemeinen Formel

Ar - C - CO Q

[J[worin jedes Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar von einem 2-Thienyl-, 3~Thienyl-, 2-Furyl~, 3-Furyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolylrest oder Phenylrest fgegebenenfalls substituiert durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl- (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) oder Alkyloxy- (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)-resteJ von denen mindestens einer sich in meta- oder para-Stellung des Phenyls befindet JJ _t einen Acylrest mit der allgemeinen Formel

Ar - X - CH₂ - CO -

£[worin Σ Sauerstoff oder Schwefel darstellt und Ar wie vorstehend definiert ist oder Σ Schwefel darstellt und Ar 4-Pyridyl bedeutetJJ,
einen Acylrest mit der allgemeinen Formel

Ar - CH - CO B

2 12 7 9

s ι tf ί £. -.253- . 8,11,1980

AP C 07 D/221 272 (57 425/18)

[[Tworin Ar wie vorstehend definiert ist, B einen Aminorestj geschützt [,durch eine Benzyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Trityl- oder 2,2,2-trichloräthoxycarbonylgruppej, einen Sulforest_? einen Hydroxyrest oder Carboxyrest ("gegebenenfalls geschützt durch Verestern mit einer Alkansäure bzw* einem Alkohol (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),]], darstellt^,

oder einen 5-Amino-adipoylrest Lworin die Arainogruppe gegebenenfalls geschützt ist durch einen Alkanoylrest (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom) und worin die Garboxylgruppe geschützt ist durch eine Benshydryl-, 2,2,2-trichloräthyl-, t-Alkyl (mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder ITitrobenzylgruppe *J oder worin R-HH- ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer Dicarbonsäure und

das Symbol PU einen t-Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, t-Alkenylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, t-Alkinylrest mit- 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Mtrobenzyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzhydryl-, Succinimidomethyl- oder Phthalimidomethylrest dargestellt und

die Symbole R-, und R,, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste (gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest) oder Phenylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkylrest, bilden, wobei die vorstehend genannten Alkyl- oder Acylteile

8.11,1980 AP C 07 D/221 272 . (57 425/18)

oder -reste (falls nicht anders angegeben) gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Gemische von deren Isomeren, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Produkt herstellt, in dessen Formel R₁ und Rp wie vorstehend definiert sind und R₀ und R., die gleich' oder' verschieden sein können, Alkylreste (gegebenenfalls substituiert durch einen Alkyloxy- oder Dialkylaminorest) oder Phenyl darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigeh Heterocyclus, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkylrest, bilden, mittels eines Produktes der allgemeinen Formel:

CH -

{[worin Ro und R. v/ie vorstehend definiert sind und R₁₁ und R^fii die gleich oder verschieden sein können, entweder Gruppen der allgemeinen Formel

worin X₀ Sauerstoff ist und R₁₉ ein Alkyl- oder Phenylrest ist, oder jeweils einen Aminorest der allgemeinen Formel

^R13

¹H

2 2 12 7 2 -260 - 8,11.1980

AP- C 07 D/221 ν (57 425/18)

worin R^o und R-, wie IU und R. definiert sind, bedeuten, oder einer einen Rest -X R₁₂' ^wor:i-ⁿ ^o Sauerstoff oder Schwefel darstellt und der andere einen Rest -IT R-. .,R- _fi , darstellt, bedeutenJ auf ein Cephalosporin-derivat der allgemeinen Formel

O s

^λ2 COOR₂

einwirken läßt, das in der 2- oder 3-Bicyclooctenforra' oder der 3-I'iethylcnbicyclooctanform vorliegt und worin R- und Rp wie vorstehend definiert sind und gegebenenfalls eine auf diese V/eise erhaltene Verbindung ( in deren Formel R- und R₂ wie vorstehend definiert sind und R-2 und R,, die gleich oder verschieden sind, Alkylreste darstellen) der Transenaminierung unterwirft durch Einwirken eines Amins der allgemeinen Formel

HN

(in der R^ und R,, die gleich oder verschieden sind, aus Hydroxyalkyl, Aminoalkyl und Alkylaminoalkyl ausge~ v/ählt werden), die entsprechende Verbindung isoliert, in deren Formel R- und R^ wie vorstehend definiert sind und Ro und R. die oben angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls dieses Produkt in seine Isomere trennt.