BRPI1016149A2 - métodos para tratar uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio neurológico, e para identificar um agente que inibe a atividade pde7 - Google Patents

métodos para tratar uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio neurológico, e para identificar um agente que inibe a atividade pde7 Download PDF

Info

Publication number
BRPI1016149A2
BRPI1016149A2 BRPI1016149A BRPI1016149A BRPI1016149A2 BR PI1016149 A2 BRPI1016149 A2 BR PI1016149A2 BR PI1016149 A BRPI1016149 A BR PI1016149A BR PI1016149 A BRPI1016149 A BR PI1016149A BR PI1016149 A2 BRPI1016149 A2 BR PI1016149A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
pde7
group
carbon atoms
substituted
Prior art date
Application number
BRPI1016149A
Other languages
English (en)
Inventor
Gaitanaris George
A Demopulos Gregory
Zeng Hongkui
E Bergmann John
Hohmann John
S Cutshall Neil
Gray Patrick
Onrust Rene
A Florio Vicent
Original Assignee
Omeros Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Omeros Corp filed Critical Omeros Corp
Publication of BRPI1016149A2 publication Critical patent/BRPI1016149A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

"uso de um composto químico que é um inibidor de pde7 para tratar uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio neurológico, e, método para identificar um agente que inibe a atividade pde7" . um método para tratamento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico, tal como mal de parkinson ou síndrome das pernas inquietas pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente inibidor pde7. um aspecto da invenção fornece para a administração de um agente inibidor de pde7 em conjunção com um agonista ou precursor de dopamina, tal como levodopa. em um outro aspecto da invenção, o agente inibidor pde7 pode ser selecionado pelo pde7 relativos a outros alvos moleculares (i) conhecido por estar envolvido com a patologia do mal de parkinson ou (ii) em que outros medicamentos que são terapeuticamente eficazes para tratar a ação do mal de parkinson.

Description

“USO DE UM COMPOSTO QUÍMICO QUE É UM INIBIDOR DE PDE7 PARA TRATAR UMA ANORMALIDADE DE MOVIMENTO ASSOCIADO COM A PATOLOGIA DE UM DISTÚRBIO NEUROLÓGICO, E, MÉTODO PARA IDENTIFICAR UM AGENTE QUE INIBE A ATIVIDADE PDE7”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a métodos de tratamento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento que compreende administrar a um paciente em necessidade desta quantidade de um agente inibidor PDE7 eficaz para inibir a atividade enzimática de PDE7.
FUNDAMENTO
O mal de Parkinson (“PD”) é um distúrbio progressivo que afeta um grupo pequeno de neurônios (denominada a substantia nigra) no mesencéfalo. PD é associado com a depleção de dopamina, que é importante para a manutenção do controle de movimento através da interação com células no corpo estriado. Aproximadamente uma a cada 1.000 pessoas contraem a doença e cerca de 1 % da população na idade de 65 sofre de PD. Os sintomas comuns de PD incluem tremor em repouso, firmeza (ou rigidez) de músculos, atraso de movimento (de movimento lento) e perda da balança (disfunção postural).
O mal de Parkinson é uma das três condições distintas que pode ser categorizada junto como Parkinsonismo. O mal de Parkinson, ou agitação de paralisia, é a forma mais comum de Parkinsonismo, aflingindo aproximadamente 75 % dos casos e é de origem ou causa desconhecida. Um segundo tipo de Parkinsonismo é causado pelos medicamentos e toxinas, incluindo monóxido de carbono, manganês e um composto químico conhecido como MPTP (metilfeniltetraidropiridina). Uma terceira forma de Parkinsonismo, referido como Parkinsonismo vascular, pode ser causado por pequenos acidentes vasculares cerebrais múltiplos que danificam as células cerebrais que produzem dopamina.
Muitos tratamentos foram experimentado visto que James Parkinson nomeou e descreveu a condição em 1817. Mais tratamentos são terapias sintomáticas, tal como usando a terapia farmacocinética por exemplo, levodopa, agonistas receptores de dopamina, inibidores de MAO-B, inibidores de COMT) ou terapia de estimulação profunda do cérebro, para aliviar os sintomas da doença. Recentemente, as terapias neuroprotetoras foram o objetivo de intensa busca e esforços de desenvolvimento.
A combinação terapêutica de levodopa (L-dopa), um precursor de dopamina e um inibidor de descarboxilase de dopa (carbidopa), é considerado ser um dos mais tratamentos eficazes para os sintomas do mal de Parkinson (The Medical Letter 35:31-34, 1993). Entretanto, certas limitações da combinação tomar-se aparente dentro de dois a cinco anos de iniciação de uma terapia de combinação. Como os progressos da doença, o benefício de cada dosagem tomar-se mais curto (o “efeito de desgaste”) e alguns pacientes flutuam imprevisivelmente entre a mobilidade e a imobilidade (o “efeito ligadesliga”). Períodos “ligado” são usualmente associados com concentrações de levodopa de alto plasma e frequentemente incluem movimentos involuntários anormais (isto é, discinesias). Períodos “desligado” foram correlacionados com concentrações de levodopa de baixo plasma e episódios de bradicinética. Portanto, a necessidade existe para os tratamentos eficazes adicionais para o mal de Parkinson.
A característica patológica saliente do mal de Parkinson é a degeneração de neurônios dopaminérgicos na substantia nigra compacta (SNc) que projetam ao estriado. Fomo L.S., J. Neuropathol Exp Neurol 55:259-272, 1996. E considerado que relativamente a depleção de dopamina seletiva no estriado e outros gânglios basais resultam em descarga desordenada e aumentada e sincronização em áreas motoras dos arcos motores de gânglios-talamocorticol basais. Wichmann e Delong,
Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, Chapter 122, “Neurocircuitry of Parkinson Disease,” 2002. Além disso o mal de Parkinson, função anormal do gânglio basal também foi implicado em uma variedade de distúrbios neurológicos com as anomalias de movimento. Tais distúrbios neurológicos incluem síndrome das pernas inquietas (Hening, W. et al., Sleep 22:970-999, 1999) e doença de Huntington (Vonsattel, J.P. et ah, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 44:559-577, 1985). O estudo das consequências das mudanças patofisiológicas no gânglio basal que resultam da perda da transmissão dopaminérgica no gânglio basal foi facilitado pela descoberta que primatas e roedores tratados com MPTP desenvolveram mudanças anatômicas e de comportamento que firmemente imitam as características do mal de Parkinson em humanos. Ver, por exemplo, Bankiewicz, K.S. et al., Life Sei. 39:7-16, 1986, Bums, R.S. et al., PNAS 80:4546-4550, 1983.
A fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico (PDEs) representa uma família de enzimas que hidrolisam os segundos mensageiros intracelulares obíquo, 3’,5’-monofosfato de adenosina (cAMP) e 3’,5’monofosfato de guanosina (cGMP), aos seus metabólitos 5’,mono fosfato inativo correspondente. Pelo menos 11 classes distintas de isozimas PDE (PDE 1-11) são acreditadas existir, cada uma possuindo características cinéticas e físicas únicas e representando famílias de gene único, dentro de cada uma das classes distintas de PDE, aqui pode ser até quatro sub-tipos distintos. (Crocker, I. et al., Drugs Today 35(7):519-535, 1999; Fawcett, L. et al., PNAS 97(7):3702-3703, 2000; e Yuasa, K. et al., J. Biol. Chem. 275(40):31496-31479, 2000).
Virtualmente todos da fosfodiesterase são expressados no sistema nervoso central (“SNC”), fabricando esta família de gene de uma fonte atrativa particular de novos alvos para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos. Entretanto, todos os neurônios expressam fosfodiesterase múltipla, que difere em especificidade de nucleotídeo, afinidade, controle regulador e compartimentalização sub-celular, fabricando ligações do alvo para uma doença específica com o tratamento da dificuldade da doença. Portanto existe uma necessidade para identificar um alvo a partir da família de fosfodiesterase com o tratamento de uma doença SNC específica, tal como mal de Parkinson e outros distúrbios neurológicos com anomalias de movimento.
Apesar das vantagens na busca e tratamento do mal de Parkinson, uma necessidade existe para novos tratamentos para esta doença e outros distúrbios neurológicos com anomalias de movimento. A presente invenção procura executar esta necessidade e fornecer ainda vantagens relacionadas.
SUMÁRIO
De acordo com o precedente em um aspecto, a invenção fornece um método para tratamento da anormalidade de movimento associada com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico. O método de acordo com este aspecto da invenção compreende administrar a um paciente em necessidade desta quantidade de um agente inibidor PDE7 eficaz para inibir a atividade enzimática de PDE7 em que tal inibição da atividade enzimática PDE7 é o modo terapêutico principal da ação do inibidor PDE7 no tratamento da anormalidade de movimento.
De acordo com o precedente em um aspecto, a invenção fornece um método para tratamento da anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio neurológico. O método de acordo com este aspecto da invenção compreende a administração a um paciente em necessidade desta quantidade de um agente inibidor PDE7 eficaz para inibir a atividade enzimática de PDE7 em que tal inibição da atividade enzimática PDE7 é o modo terapêutico principal da ação do inibidor PDE7 no tratamento da anormalidade de movimento.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para a identificação de um agente que inibe a atividade PDE7 útil para o tratamento da anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico em um paciente mamífero em necessidade deste. O método deste aspecto da invenção compreende (a) determinar o IC50 para a inibição de PDE7A e/ou atividade PDE7B de cada uma das pluralidades dos agentes; (b) selecionar os agentes a partir da pluralidade dos agentes tendo um IC50 para a inibição de PDE7A e/ou atividade PDE7B de menos do que cerca de 1 μΜ; (c) determinar o IC50 para a inibição da atividade PDE4 dos agentes tendo um IC50 para a inibição da atividade PDE7 de menos do que cerca de 1 μΜ; (d) identificar os agentes úteis para o tratamento de um distúrbio de movimento pela seleção dos compostos tendo um IC50 para a inibição da atividade PDE4 maior do que 10 vezes o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B; e (e) avaliar a atividade dos compostos identificados em um ensaio modelo do distúrbio de movimento neurológico em que um agente que tem um IC50 para a inibição da atividade PDE7A e/ou PDE7B de menos do que cerca de 1 μΜ e um IC5o para a inibição da atividade PDE4 maior do que 10 vezes o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B e é determinado ser eficaz para tratar pelo menos uma anormalidade de movimento em um ensaio modelo em um ensaio modelo, é indicativo de um agente inibidor PDE7 útil para o tratamento a anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico em um paciente mamífero.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para tratamento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico. O método de acordo com este aspecto da invenção compreende administrar a um paciente em necessidade desta quantidade terapeuticamente eficaz de um composto químico que é um inibidor PDE7, o composto químico caracterizado em que: (i) o composto químico tem um IC50 para a inibição de PDE7A e/ou atividade PDE7B de menos do que cerca de 1 μΜ; e (ii) o composto químico tem um IC50 para a inibição de PDE 3 maior do que 10 vezes o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B.
Os métodos de vários aspectos da invenção são úteis para tratar a anormalidade de movimento associado com um distúrbio neurológico. Os métodos de vários aspectos da invenção também são úteis para tratar um distúrbio de movimento neurológico. Os métodos de vários aspectos da invenção ainda são úteis para tratar a anormalidade de movimento associado com um distúrbio de movimento neurológico.
Em algumas formas de realização de vários aspectos da invenção, os métodos são úteis para tratar um distúrbio de movimento neurológico, a anormalidade de movimento associado com um distúrbio neurológico e/ou a anormalidade de movimento associado com um distúrbio de movimento neurológico, que é tratável com um agonista ou precursor receptor de dopamina de um agonista receptor de dopamina. Em algumas formas de realização, os métodos são úteis para tratar um distúrbio de movimento neurológico selecionados do grupo do mal de Parkinson, Parkinsonismo pós-encefalítico, Distonia responsiva à dopamina, síndrome Shy-Drager, distúrbio de movimento periódico do membro (PLMD), movimentos periódicos do membro no sono (PLMS), síndrome de Tourette e síndrome das pernas inquietas (RLS).
Em algumas formas de realização de vários aspectos da invenção, os métodos são úteis para tratar a anormalidade de movimento associados com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico e/ou a patologia de um distúrbio neurológico. Em algumas formas de realização de vários aspectos da invenção, os métodos são úteis para tratar a anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico que é tratável com um agonista ou precursor receptor de dopamina de um agonista receptor de dopamina. Em algumas formas de realização, os métodos são úteis para tratar a anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico selecionados do grupo do mal de Parkinson, Parkinsonismo pós-encefalítico, Distonia responsiva à dopamina, síndrome Shy-Drager, distúrbio de movimento periódico do membro (PLMD), movimentos periódicos do membro no sono (PLMS), síndrome de Tourette e síndrome das pernas inquietas (RLS).
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Os aspectos precedentes e muitas das vantagens contínuas desta invenção tomará mais rapidamente apreciado como o mesmo tomar-se melhor entendido por referência à seguinte descrição detalhada, quando levado em conjunção com o desenho acompanhante. Em certas destas figuras, a importância estatística é indicada pela marcação em que refere-se a um valor p de menos do que 0,05, “**” refere-se a um valor p de menos do que 0,01 e “***” refere-se a um valor p de menos do que 0,005. Nas figuras:
FIGURA 1 é um fluxograma ilustrando o caminho de neurotransmissão no gânglio basal em um mensencéfalo de um paciente mamífero saudável, com caminhos de excitação rotulados “+” com setas com hachuras e com caminhos inibidores rotulados com setas abertas;
FIGURA 2A ilustra um modelo proposto do caminho ativado pelo receptor de dopamina em um paciente saudável, ilustrando a nova descoberta que o caminho de sinalização intracelular ativado pelo receptor dopamina é sub-regulado ou antagonizado por PDE7, que hidrolisa cAMP por este 5’monofosfato (5'AMP);
FIGURA 2B ilustra um modelo proposto pelos presentes inventores do caminho ativado pelo receptor de dopamina em um paciente não tratado com mal de Parkinson (PD), mostrando que a quantidade reduzida do caminho de sinalização intracelular ativado do receptor dopamina ainda é sub-regulado ou antagonizado por PDE7, que hidrolisa cAMP por este 5’monofosfato (5ΆΜΡ), conduzindo a níveis baixos de PKA ativado a ativação neuronal reduzido como comparado a um paciente saudável;
FIGURA 2C ilustra um modelo proposto pelos presentes inventores do caminho ativado pelo receptor de dopamina em um paciente com mal de Parkinson (PD) tratado com um agente inibidor PDE7, mostrando que a presença de um agente inibidor PDE7 que é eficaz para inibir a atividade enzimática PDE7 bloqueando a hidrólise de cAMP eficazmente aumentando os níveis intracelulares cAMP, ativando a proteína cinase A (“PKA”), que modula a fosforilação de elementos a jusante nos caminhos de sinalização intracelular, levando a um aumento na ativação neuronal de acordo com várias formas de realização dos métodos da invenção;
FIGURA 3A é um gráfico ilustrando a atividade inibidora PDE7A (IC50), expressado como contagens por minuto (“CPM”), de um agente inibidor representativo PDE7 (OM69) útil nos métodos da invenção;
FIGURA 3B é um gráfico ilustrando a atividade inibidora PDE7B (IC5o), expressado como CPM, de um agente inibidor representativo PDE7 (OM69) útil nos métodos da invenção;
FIGURA 4A é um gráfico ilustrando a atividade inibidora PDE7A (IC50), expressado como CPM, de um agente inibidor representativo PDE7 (OM955) útil nos métodos da invenção;
FIGURA 4B é um gráfico ilustrando a atividade inibidora PDE7B (IC50) expressado como CPM, de um agente inibidor representativo PDE7 (OM955) útil nos métodos da invenção;
FIGURA 5A é um gráfico ilustrando a atividade inibidora PDE7A (IC50), expressado como CPM, de um agente inibidor representativo PDE7 (OM956) útil nos métodos da invenção;
FIGURA 5B é um gráfico ilustrando a atividade inibidora PDE7B (IC50), expressado como CPM, de um agente inibidor representativo
PDE7 (OM956) útil nos métodos da invenção;
FIGURA 6A é um gráfico ilustrando a atividade inibidora PDE7A (IC50), expressado como CPM, de um agente inibidor representativo PDE7 (ΘΜ056) útil nos métodos da invenção;
FIGURA 6B é um gráfico ilustrando a atividade inibidora PDE7B (IC50), expressado como CPM, de um agente inibidor representativo PDE7 (ΘΜ056) útil nos métodos da invenção;
FIGURA 7 é um gráfico comparando a concentração (ng/g) no tecido do cérebro e plasma durante o tempo de um inibidor representativo PDE7 (OM69) útil no método da invenção;
FIGURA 8 é um diagrama de fluxo ilustrando um experimento realizado em um modelo de camundongo metilfeniltetraidropiridina (“MPTP”) do mal de Parkinson para avaliar inicialmente um agente inibidor representativo PDE7 (OM69) útil nos métodos da invenção, administrado sozinho ou em combinação com L-dopa, em comparação com o efeito de Ldopa sozinho, como descrito no Exemplo 5;
FIGURA 9 é um gráfico bar ilustrando o teste de comprimento do avanço da pata pintada no modelo de camundongo MPTP seguindo o protocolo ilustrado na FIGURA 8, demonstrando que um agente inibidor representativo PDE7 (OM69) útil no método da invenção aumenta o comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP, quando administrado sozinho ou em combinação com L-dopa e compara a efetividade deste inibidor por L-dopa sozinho a um controle salino, como descrito no Exemplo 5;
FIGURA 10 é um gráfico bar ilustrando uma sub-série dos dados mostrados na FIGURA 9, comparando o efeito no comprimento do avanço no modelo de camundongo MPTP de várias dosagens de um agente inibidor representativo PDE7 (OM69 (composto 1)) útil no método da invenção, várias dosagens de L-dopa e combinações de OM69 e L-dopa, como descrito no Exemplo 5;
FIGURA 11 é um gráfico bar ilustrando uma sub-série dos dados mostrados na FIGURA 9, comparando o efeito no comprimento do avanço no modelo de camundongo MPTP de um inibidor representativo PDE7 (OM69) útil no método da invenção, L-dopa e combinações destes, em comparação aos camundongos de controle salino (isto é, não tratado por MPTP), como descrito no Exemplo 5;
FIGURA 12 é um diagrama de fluxo ilustrando um experimento realizado no modelo de camundongo MPTP do mal de Parkinson para confirmar que o inibidor representativo PDE7 (OM69) aumenta o comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP, como descrito no Exemplo 6;
FIGURA 13A é um gráfico bar ilustrando que o dimetilacetamida de controle de veículo: polietileno glicol: ácido metanossulfônico (DMA:PEG:MSA) não altera o comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP quando administrados sozinho, como descrito no Exemplo 7;
FIGURA 13B é um gráfico bar ilustrando que o ácido tartárico de controle de veículo (TA) não altera o comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP quando administrados sozinho, como descrito no Exemplo 7;
FIGURA 14 é um gráfico bar ilustrando o teste de comprimento do avanço da pata pintada no modelo de camundongo MPTP demonstrando que o agente inibidor representativo PDE7 OM955 (composto
2) aumenta o comprimento do avanço em camundongos MPTP, com recuperação total do comprimento do avanço de linha de base a 20 minutos após a dosagem de 0,5 mg/kg, como descrito no Exemplo 7;
FIGURA 15A é um gráfico bar ilustrando o teste de comprimento do avanço da pata pintada no modelo de camundongo MPTP demonstrando que 1 mg/kg de L-dopa não aumenta o comprimento do avanço em camundongos MPTP em um nível signifícante a 20 minutos após a administração, como descrito no Exemplo 7;
FIGURA 15B é um gráfico bar ilustrando o teste de comprimento do avanço da pata pintada no modelo de camundongo MPTP, demonstrando que 0,1 mg/kg de OM955 (composto 2) não aumenta comprimento do avanço em camundongos MPTP em um nível signifícante a 20 minutos após a administração, como descrito no Exemplo 7;
FIGURA 15C é um gráfico bar ilustrando o teste de comprimento do avanço da pata pintada no modelo de camundongo MPTP, demonstrando os camundongos administrados a combinação de 0,1 mg/kg de OM955 (composto 2) e 1 mg/kg L-dopa mostra a recuperação total do comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP em um nível signifícante a 20 minutos após a administração, deste demonstrando resultados sinergísticos da combinação, como descrito no Exemplo 7;
FIGURA 16 é um gráfico bar ilustrando o teste de comprimento do avanço da pata pintada no modelo de camundongo MPTP, demonstrando que o agente inibidor representativo PDE7 OM956 (composto
3) aumenta o comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP, com recuperação total de comprimento do avanço em linha de base a 20 minutos após a dosagem de 0,5 mg/kg, como descrito no Exemplo 7;
FIGURA 17 é um gráfico bar ilustrando o teste de comprimento do avanço da pata pintada no modelo de camundongo MPTP, demonstrando que o agente inibidor representativo PDE7 OM056 (composto
4) aumenta o comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP, com recuperação total de comprimento do avanço em linha de base a 20 minutos após a dosagem de 0,05 mg/kg, como descrito no Exemplo 7; e
FIGURA 18 é um gráfico bar ilustrando o teste de comprimento do avanço da pata pintada no modelo de camundongo MPTP, demonstrando que o agente inibidor representativo PDE7 OM69 (composto 1) aumenta o comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP em uma maneira dependente de dosagem e ainda demonstrando que a combinação de OM69 e L-dopa fornece a maior do que aditivo (isto é, sinergístico) aumenta no comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP, como descrito no Exemplo 6.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção é baseada na descoberta surpreendente pelos presentes inventores que os inibidores seletivos do fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico de tipo 7 (PDE7) causa um melhoramento impressionante na função motora no modelo do camundongo 1-metil, 4-fenil, 1,2,3,6tetraidropiridina (MPTP) do mal de Parkinson (PD). Através do uso do modelo animal MPTP, os presentes inventores tem mostrado que a administração dos agentes inibidores seletivos PDE7 em camundongos lesionado por MPTP é eficaz para restaurar o comprimento do avanço nestes animais em uma maneira comparável para o tratamento com L-dopa, mas em uma dosagem surpreendentemente baixa em comparação à dosagem de Ldopa requerida para atingir um nível equivalente de resposta. Além disso, os inventores tem demonstrado que a combinação das dosagens sub-ótimas de Ldopa e um inibidor seletivo PDE7, quando administrado junto, fornece um maior efeito do que o aditivo (isto é, sinergístico), novamente restaurando o comprimento do avanço em camundongos lesionados por MPTP a valores normais.
I. Definições
A não ser especificamente definido neste, todos os termos usados neste tem o mesmo significado como deve ser entendido por aqueles com habilidade comum na técnica da presente invenção. As seguintes definições são fornecidas a fim de fornecer claramente com respeito aos termos como são usados na especificação e reivindicações para descrever a presente invenção.
Como usado neste, o termo “distúrbio do movimento neurológico” refere-se a um distúrbio de movimento caracterizado por uma deficiência ou defeito na sinalização de dopamina que é clinicamente manifestado por um ou mais anomalias de movimento associado com a patologia do distúrbio do movimento, tal como movimentos involuntários anormais, tremor em repouso, alterações no tônus muscular, dificuldade na iniciação do movimento (de movimento lento) e/ou perturbações na estabilidade postural.
Como usado neste, o termo “mal de Parkinson” refere-se a uma sindrome clínica marcada por quatro sinais cardeais: (1) tremor em repouso; (2) rigidez, (3) de movimento lento e (4) deficiência de reflexos posturais.
Como usado neste, o termo “Parkinsonismo pós-encefalítico” refere-se ao Parkinsonismo que ocorre após e presumidamente como um resultado de encefalite.
Como usado neste, o termo “Parkinsonismo” refere-se a qualquer um grupo de distúrbios neurológicos similares o mal de Parkinson, marcado por quatro sinais cardeais do mal de Parkinson: tremor em repouso, muscular rigidez, bradicinesia e deficiência em reflexos posturais.
Como usado neste, o termo “de movimento lento” ou “acinesia” refere-se a uma deficiência de movimento espontâneo ou automático.
Como usado neste, o termo “hipercinersia” ou “discinesia” refere-se ao movimento involuntário anormal ou excessivo.
Como usado neste, o termo “tremor” refere-se aos movimentos osciladores relativamente rítmicos, que podem, por exemplo, resultam de contrações que alternam de grupos dos músculos opositores por exemplo, tremor de Parkinson).
Como usado neste, o termo “distonia” refere-se aos movimentos involuntários com contrações sustentadas na extremidade do movimento.
Como usado neste, o termo “distonia responsiva à dopamina” refere-se a um distúrbio de movimento neurológico em que as contrações do músculo sustentado causam torção e movimentos repetitivos ou posturas anormais e que podem ser aliviados pelos agentes que aumentam o nível de dopamina ou intensificam a sinalização através dos caminhos dopaminérgicos. Um tal distúrbio pode ser associado com mal de Parkinson, Parkinsonismo juvenil, paralisia supranuclear progressiva, degeneração gangliônica basal cortical, certos tipos de atrofia de sistema múltiplo, ou Parkinsonismo-distonia recessiva ligada por DYT3 X.
Como usado neste, o termo “movimento periódico do membro no sono “ (PLMS) refere-se a uma condição em que as pernas dos pacientes move-se ou contraem-se involuntariamente durante o sono. Se estes movimentos resultam na perturbação do sono, esta síndrome é referida como distúrbio de movimento periódico do membro (PLMD).
Como usado neste, o termo “síndrome das pernas inquietas” (RLS) refere-se a um distúrbio neurológico de patofisiologia incerta que é caracterizada pelas sensações de dor, queimação, formigamento, ou arrepio das pernas que ocorrem especialmente a noite, usualmente quando deitam (como antes do sono) e causa um desejo forte de mover as pernas que é frequentemente acompanhado pela dificuldade em deitar e manter o sono e pela contração involuntária das pernas durante o sono.
Como usado neste, o termo “síndrome Shy-Drager” refere-se a um distúrbio neurológico degenerativo caracterizado pela hipotensão ortoestática, disfúnção autonômica, disfúnção da bexiga e Déficits semelhantes à Parkinson em movimento.
Como usado neste, o termo “agente dopaminérgico” refere-se a um agente que tem funções de intensificar ou substituir os efeitos mediados pela dopamina no sistema nervoso central, incluindo dopamina (se um método clinicamente eficaz de liberação deve ser desenvolvido), precursores de dopamina, tal como L-dopa, co-fatores de dopamina, inibidores de enzima que metabolizam dopamina, outros agonistas receptores de dopamina e compostos precursores que são metabolicamente convertidos a um agonista receptor de dopamina, bem como inibidores de absorção de dopamina.
Como usado neste, o termo “agonista receptor de dopamina” refere-se a qualquer molécula que causa a ativação de um ou mais dos subtipos da família de proteína de receptor de dopamina.
Como usado neste, o termo “ alvo molecular conhecido por ser envolvido com a patologia do mal de Parkinson” inclui caquechol-Ometiltransferase (COMT), monamina oxidase Β (MAO-B), transportadores de dopamina (DAT), hidroxilase de tirosina, receptores de dopamina, receptores de A2a de adenosina e receptores de gabapentina.
Como usado neste, o termo “alvo molecular conhecido por ser associado com o caminho de sinalização de dopamina” inclui caquechol-Ometiltransferase (COMT), monamina oxidase B (MAO-B), transportadores de dopamina (DAT), hidroxilase de tirosina, dopa descarboxilase, receptores de dopamina, receptores N-metil D-aspartato (NMDA), receptores acetilcolina muscarínico, receptores de ácido butírico amino gama (GABA), adenilila ciclase, proteína cinase A (PKA), dopamina e fosfoproteína regulada por AMP cíclica de peso molecular 32.000 (DARPP32) e proteína fosfatase-1.
Como usado neste, o termo “tratamento” inclui terapia sintomática para reduzir, aliviar, ou mascarar os sintomas da doença ou distúrbio, bem como terapia para a prevenção, ameaça, interrupção, ou inversão da progressão da gravidade da condição ou sintomas sendo tratados. Como tal, o termo “tratamento” inclui ambos tratamentos terapêuticos médicos tanto de uma condição estabelecida ou sintomas e/ou quanto de administração profilática, como apropriado.
Como usado neste, o termo “tratamento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico” refere-se a inversão, alívio, melhoramento ou inibição de uma ou mais anomalias de movimento associadas com o distúrbio do movimento neurológico.
Como usado neste, o termo “tratamento de um distúrbio de movimento neurológico” inclui:
(1) tratar a anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico; e/ou (2) tratar um distúrbio de movimento neurológico.
Como usado neste, o termo “tratar um distúrbio neurológico” inclui: (1) tratar a anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio neurológico; e/ou (2) tratar um distúrbio neurológico.
Como usado neste, o termo “tratamento” também abrange, dependendo da condição do paciente em necessidade deste, prevenindo o distúrbio do movimento neurológico ou prevenindo a anormalidade de movimento associado com a patologia do distúrbio do movimento neurológico ou prevenindo o distúrbio neurológico ou prevenindo a anormalidade de movimento associado com a patologia do distúrbio neurológico, incluindo o início da anormalidade de movimento ou de quaisquer sintomas associados com este, bem como redução da gravidade da anormalidade de movimento, ou prevenção de uma repetição da anormalidade de movimento.
Como usado neste o termo “PDE7” é usado genericamente por referir todos os produtos de tradução codificados pelos transcritos de um ou ambos destes dois genes (PDE7A e/ou PDE7B).
Como usado neste, o termo “agente inibidor PDE7 “ refere-se a um agente, tal como um composto químico, um peptídeo, ou uma molécula de ácido nucleico, que diretamente ou indiretamente inibe ou bloqueia a atividade de fosfodiesterase de PDE7A, PDE7B, ou PDE7A e PDE7B. Em algumas casos, o agente podem ligar-se ou interagir diretamente com a proteína PDE7. Um agente que liga-se ao PDE7 pode atuar para inibir ou bloquear a ativação PDE7 por quaisquer meios adequados, tal como pela inibição da ligação de cAMP ou ligando o substrato com PDE7. Em outros casos, o agente inibidor PDE7 pode inibir a atividade PDE7 indiretamente, tal como pela diminuição da expressão da proteína PDE7. Em alguns casos, o agente inibidor de PDE7 pode inibir a atividade de PDE7 pela alteração da distribuição celular de PDE7, por exemplo, pela interferência com a associação entre PDE7 e uma proteína de ancoramento intracelular.
Como usado neste, o termo “indivíduo mamífero” inclui todos os mamíferos, incluindo sem limitação humanos, primatas não humanos, cachorros, gatos, cavalos, ovelhas, cabras, vacas, coelhos, porcos e roedores.
II. Uso dos agentes inibidores PDE7 para tratar a anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico
O sistema dopaminérgico é fortemente implicado na regulação da atividade locomotora e movimento no geral. Ver, por exemplo, Tran, A.H. et al., PNAS 102:2117-2122, 2005; Tran, A.H. et al., PNAS 99:8986-8991, 2002. Por exemplo evidências mostram que uma disfunção dopaminérgicas desempenham um papel crítico no mal de Parkinson, Parkinsonismo, síndrome das pernas inquietas ( RLS ), distúrbio de movimento periódico do membro (PLMD), movimento periódico do membro no sono (“PLMS”) e outros distúrbios de movimento. No mal de Parkinson existe uma deficiência de dopamina no estriado, que resulta de uma perda de neurônios pigmentados na substantia nigra e locus ceruleus com perda correspondente de seus neurotransmissores de dopamina e norepinefrina. No parkinsonismo pósencefálico, o mesencéfalo é afetado, com perda de neurônios substantia nigra.
ο
Wyngaarden e Smith, Cecil Textbook of Medicine, 17 Ed. “Neurological e Behavioral Disease: Seção 5: The Extrapyramidal Distúrbios: Parkinsonismo,” 1985.
E considerado que a depleção relativamente de dopamina seletiva no estriado e outros gânglios basais resultam em descarga desordenada e aumentada e sincronização em áreas motoras dos arcos motores de gânglios-talamocorticol basais. Wichmann e Delong, Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, Chapter 122, “Neurocircuitry of Parkinson’s Disease,” 2002.
O gânglio basal serve como um maior absorção ao sistema motor do trato piramidal. O gânglio basal compreende cinco pares nucleicos incluindo: o núcleo caudado, núcleo putamen, pallidum, subtalâmico e substantia nigra. O núcleo subtalâmico é no diencéfalo. O substantia nigra é localizada no mesencéfalo. O núcleo caudado, putamen e pallidum vivem dentro dos hemisférios cerebrais e são coletivamente referidos como o corpo estriado. O caudado e putamen são considerados coletivamente como o estriado, que serve como o local principal de absorção neural no gânglio basal. O estriado recebe aferentes de todas as partes do córtex cerebral e do mediano central nucleoso de tálamo. A maior produção do estriado é o pallidum e a zona da porção reticulada da substantia nigra. A parte dorsal da substantia nigra manda eferentes ao estriado (do caminho nigroestriatal dopaminérgicos) e a parte ventral da substantia nigra recebe fibras do estriado.
A FIGURA 1 ilustra o caminho de neurotransmissão no gânglio basal no mensencéfalo de um paciente mamífero saudável com caminhos de excitação rotulados “+” com setas com hachuras e com caminhos inibidores rotulados com setas abertas. Como mostrado na FIGURA 1, os caminhos neurais conectam a produção dos caminhos do gânglio basal, um grupo do ácido nucleico fúncionalmente relacionado subcortical que inclui a porção externa do globulus pallidus (“GPe”), a porção interna do globulus pallidus (“GPi”), a substantia nigra pars compacta (“SNc”) e a substantia nigra para reticulata (“SNr”) ao estriado. A FIGURA 1 também ilustra os caminhos que conectam os núcleos subtalâmicos (“STN”) ao GPe, o GPi e o SNr. Como mostrado na FIGURA 1, em um paciente saudável, a Dopamina (“DA”) a partir das células que produzem dopamina no SNc manda um sinal de excitação aos receptores de dopamina Dl (“Dl”), que, uma vez ativada, manda um sinal de inibição ao SNr e um sinal de inibição ao GPi. Como ainda mostrado na FIGURA 1, DA a partir das células que produzem dopamina no SNc também manda um sinal inibidor aos receptores de dopamina D2 (“D2”), que inibe os receptores D2 a partir da expedição de um sinal inibidor ao GPe.
A característica patológica proeminente do mal de Parkinson (“PD”) é a degeneração de neurônios dopaminérgicos na substantia nigra pars compacta (SNc) que projeta ao estriado. Forno, L.S., J. Neuropathol Exp Neurol 55:259-272, 1996. Nos estágios precoces do mal de Parkinson, foi determinado que a depleção de dopamina é maior no território sensorimotor do estriado, consistente com a manifestação precoce da disfunção motora. Kish, S.J. et al., N. Engl. J. Med. 318:876-880, 1988.
Nas doenças PD e Parkinsonismo, as células que produzem dopamina no SNc são perdidas, conduzindo a um déficit na sinalização dopaminérgica ao estriado. Por causa de DA usualmente ativa a produção estriatal inibidora ao SNr por intermédio de receptores Dl em um paciente saudável (como mostrado na FIGURA 1), este caminho é atenuado em PD. De modo contrário, por causa de DA inibe a produção estriatal inibidora ao GPe por intermédio de receptores D2 em um paciente saudável (como mostrado na FIGURA 1), este caminho é aumentado em PD. Portanto, um déficit na sinalização dopaminérgica ao estriado em PD tem o efeito de rede de causar a inibição da rede do caminho excitatório a partir do tálamo ao córtex.
O monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) é um segundo mensageiro que media a resposta biológica das células a uma ampla faixa do estímulo extracelular. Quando o agonista apropriado liga-se a um receptor de superfície celular específico, adenilila ciclase é ativada para converter trifosfato de adenosina (ATP) ao cAMP. É teorizado que as ações induzidas por agonistas de cAMP dentro da célula são predominantemente mediados pela ação da proteína dependente de cAMP. As ações intracelulares de cAMP são terminadas pelo transporte da produção de nucleotídeo da célula, ou pela clivagem enzimática por fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico (PDEs), que lidrolisa a ligação 3'-fosfodiéster para formar monofosfato de 5'-adenosina (5'-AMP), que é um metabólito inativo. Portanto, a família da enzima intracelular de PDEs regula o nível de cAMP nas células.
A FIGURA 2A ilustra um modelo proposto do caminho ativado pelo receptor de dopamina em um paciente saudável. Como mostrado na FIGURA 2A, em pacientes saudáveis a Dopamina (DA) (descrita como três setas) que é produzida pelos neurônios dopaminérgicos na substantia nigra pars compacta (SNc), liga-se e ativa o receptor de Dopamina Dl que leva à ativação de adenilila ciclase e níveis cAMP aumentados. A proteína cinase A ativada por cAMP (“PKA”), que modula a fosforilação de elementos a jusante nos caminhos de sinalização intracelular, conduzindo a ativação do neurônio. Como mostrado na FIGURA 2A, é teorizado que o caminho de sinalização intracelular ativado pelo receptor dopamina é sub-regulado ou antagonizado por PDE7, que hidrolisa cAMP por este 5’monofosfato (5ΆΜΡ).
A FIGURA 2B ilustra um modelo proposto do caminho ativado pelo receptor de dopamina em um paciente não tratado com mal de Parkinson (PD). Como mostrado na FIGURA 2B, no paciente PD uma quantidade reduzida de dopamina (DA) (descrito como uma seta em comparação a três setas no paciente saudável) é disponível pela ligação ao receptor dopamina (Dl) por exemplo, como descrito com referência a FIGURA 1, as células que produzem dopamina no SNc estão perdidas, levando um déficit na sinalização dopaminérgica ao estriado. O nível reduzido de DA liga-se e ativa o receptor de Dopamina Dia um grau menor no paciente PD, que leva a um mínimo de ativação de adenilila ciclase e um aumento atenuado nos níveis de cAMP. Como um resultado, o grau de ativação da proteína cinase A (“PKA”) é menor, que por sua vez leva a menor fosforilação de elementos a jusante nos caminhos de sinalização intracelular e um grau inferior de ativação neuronal. Como mostrado na FIGURA 2B, é teorizado que a quantidade reduzida do caminho de sinalização intracelular ativado do receptor dopamina ainda é sub-regulado ou antagonizado por PDE7, que hidrolisa cAMP por este 5’monofosfato (5'AMP), conduzindo a níveis baixos de PKA ativado a ativação neuronal reduzido como comparado a um paciente saudável.
A FIGURA 2C ilustra um modelo proposto do caminho ativado pelo receptor de dopamina em um paciente com mal de Parkinson (PD) tratado com um agente inibidor PDE7. Como mostrado na FIGURA 2C, no paciente PD uma quantidade reduzida de dopamina (DA) (descrito como uma seta em comparação a três setas no paciente saudável) é disponível pela ligação ao receptor dopamina (Dl) por exemplo, como descrito com referência a FIGURA 1, as células que produzem dopamina no SNc estão perdidas, conduzindo a um déficit na sinalização dopaminérgica ao estriado. O nível reduzido de DA liga-se e ativa o receptor de Dopamina Dia um grau menor no paciente PD, que conduz a ativação mínima de adenilila ciclase e um aumento atenuado nos níveis cAMP. Entretanto, como ainda mostrado na FIGURA 2C, a presença de um agente inibidor PDE7 que é eficaz para inibir a atividade enzimática PDE7 bloqueando a hidrólise de cAMP, por meio deste aumentando os níveis cAMP intracelulares, permitindo um grau mais normal de ativação da proteína cinase A (“PKA”), que modula a fosforilação de elementos a jusante nos caminhos de sinalização intracelular, levando a um aumento na ativação neuronal.
No suporte do modelo de sinalização de dopamina mostrado nas FIGURAS 2A a 2C, os presentes inventores tem descobertos que a administração de um agente inibidor PDE7 que inibe a atividade enzimática de PDE7 resulta no melhoramento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento, tal como mal de Parkinson. Os dados apresentados neste demonstraram que os inibidores PDE7 são eficazes para restaurar o movimento do membro, como medido pelo comprimento do avanço de pata, em um camundongo tratado por MPTP e que os efeitos sinergísticos são observados quando os inibidores PDE7 são combinados com L-dopa no modelo de camundongo MPTP. Com base na descoberta surpreendente feita pelos presentes inventores, é acreditado que PDE7 tem um papel na sinalização pós-sináptica e dopamina no cérebro, especificamente em áreas conhecidas por ser associadas com a locomoção.
Além disso o mal de Parkinson, função anormal do gânglio basal também foi implicada em uma variedade de distúrbios neurológicos com anomalias de movimento. Tais distúrbios neurológicos incluem síndrome das pernas inquietas (Hening, W. et al., Sleep 22:970-999, 1999). Portanto, com base nos estudos descritos neste, é acreditado que um agente inibidor PDE7 terá uma efeito terapêutico em tal distúrbios neurológico de movimento.
Portanto, enquanto não desejar ser ligado pela teoria, é acreditado que os agentes inibidores PDE7 podem ser úteis para tratar distúrbios neurológicos caracterizados pela função anormal do gânglio basal, tal como uma deficiência na sinalização do receptor dopamina, por exemplo, mal de Parkinson, Parkinsonismo pós-encefalítico, Parkinsonismo induzido por medicamento, Distonia responsiva à dopamina, síndrome Shy-Drager, distúrbio de movimento periódico do membro (PLMD), movimentos periódicos do membro no sono (PLMS) e síndrome das pernas inquietas (RLS) pela inibição da atividade PDE7 e por meio deste prevenir a degradação de cAMP no gânglio basal. É portanto acreditado que os agentes inibidores PDE7 podem ser úteis para tratar estes e outros distúrbios neurológicos de movimento e distúrbios neurológicos caracterizados por anomalias de movimento que são correntemente tratados com L-dopa, outros agonistas de dopamina ou precursores ou outros agente dopaminérgicos.
Em algumas aspectos da invenção, os inibidores PDE7 são usados para tratar a anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio neurológico, se ou não tal distúrbio é associado com defeito de sinalização da dopamina da deficiência em que tal inibição da atividade enzimática PDE7 é o modo terapêutico principal da ação do inibidor PDE7 no tratamento da anormalidade de movimento.
Em algumas formas de realização, a invenção fornece métodos de tratamento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico que compreende administrar a um paciente em necessidade desta quantidade de um agente inibidor PDE7 eficaz para inibir a atividade enzimática de PDE7 em que tal inibição da atividade enzimática PDE7 é o modo terapêutico principal da ação do inibidor PDE7 no tratamento da anormalidade de movimento. Em algumas formas de realização, a invenção fornece métodos de melhoramento dos sintomas de um distúrbio de movimento, incluindo mas não limitando a um distúrbio do caminho de sinalização intracelular do receptor dopamina, que compreende administrar um agente inibidor PDE7 que inibe a atividade enzimática de PDE7. Em algumas formas de realização, o distúrbio do movimento neurológico é tratável com um agonista ou precursor receptor de dopamina de um agonista receptor de dopamina.
Mal de Parkinson
O parkinsonismo é uma sindrome clínica que consiste de quatro sinais cardeais: (1) tremor em repouso; (2) rigidez, (3) de movimento lento e (4) deficiência de reflexos posturais.
Dos cálculos de bradicinesia para a maioria dos sintomas e sinais Parkinsonianos. Parkinsonismo pode ser categorizado nos seguintes grupos etiológicos: o distúrbio primário referido como mal de Parkinson, secundário, Parkinsonismo adquirido (devido à exposições a medicamentos ou toxinas, acidentes vasculares cerebrais prévios, ou encefalite) e sindrome do “Parkinsonismo-plus” (que diminui movimentos oculares, hipotensão ortoestática, ataxia cerebelar ou demência em um Paciente parkisoniano).
Lesões de substantia nigra com perda resultante de dopamina no estriado resultam na sindrome bradicinética de Parkinsonismo. No mal de Parkinson, existe uma perda de neurônios pigmentados na substantia nigra e local ceroloso com perda subsequente de seus neurotransmissores de dopamina e norepinefrina.
Os modelos de animais de PD confiam severamente na descoberta fortuita que MPTP sistemicamente administrado (l-metil-4-fenil-
1,2,3,6-tetraidropiridina) causam morte da célula neuronal específica na substantia nigra de humanos, macacos e roedores (Jakowec, M.W. et ah, Comp. Med. 54(5):497-513, 2004). A origem da morte celular é recordativa do que se vê em pacientes PD no período da autópsia. Comumente usado os modelos animais para o mal de Parkinson incluem um modelo MPTP de macaco, um modelo 6-OHDA de rato e um modelo MPTP de camundongo. Como descrito nos exemplos 5 a 7 neste, o modelo de camundongo lesionado por MPTP de PD pode ser usado para avaliar a eficácia dos agentes inibidores PDE7 úteis no método da invenção para reduzir ou diminuir as alterações induzidas por MPTP em seu comprimento do avanço, comprimento do passo na grade e falhas da pata na grade (Tillerson, J.L. et al., Exp. Neurol. 178(1):80-90, 2002).
Como demonstrados nos exemplos 5 a 7, os agentes inibidores PDE7 são eficazes para restaurar os movimentos dos membros em um camundongo tratado por MPTP. Embora os métodos correntes para o tratamento do mal de Parkinson no geral envolve o tratamento com agonistas receptores de dopamina, os métodos da presente invenção são direcionados a inibição da atividade fosfodiesterase PDE7 em um paciente com sinalização de dopamina diminuída a fim de aumentar os níveis cAMP, por meio deste conduzindo a atividade PKA aumentada. É teorizado que os inibidores de PDE7 podem ter vantagens no medicamento PD corrente ou reduzir os níveis requeridos de tais medicamentos. Por exemplo, o uso crônico de L-dopa, o mais comum medicamento PD, causam diversas discinesias (Bezard, E. et al., Nat. Rev. Neurosci. 2(8):577-88, 2001). Qualquer medicamento PD alternativo por L-dopa pode ajudar neste sério efeito colateral.
Como ainda demonstrado nos exemplos 5 a 7, a combinação dos agentes inibidores PDE7 e L-dopa, um agonista receptor de dopamina, fornece um efeito sinergístico, conduzindo ainda a um melhoramento maior mo movimento periódico em um camundongo tratado por MPTP. Um medicamento usado em conjunção com L-dopa que permite à ameaça da dosagem de L-dopa, tal como um agente inibidor PDE7, pode atrasar o início da discinesia. Além disso, por causa dos níveis aumentados de dopamina resultando de terapia de L-dopa pode aumentar o dano oxidativo a neurônios compactos no nível de substantia nigra, um agente tal como um inibidor PDE7 que permite à ameaça da dosagem de L-dopa pode atrasar a progressão da doença. Consequentemente, os inibidores PDE7 da presente invenção podem ser administrados em conjunção com L-dopa, outros agonistas receptores de dopamina, precursores agonistas receptores de dopamina ou outros agentes dopaminérgicos, dado em uma forma de dosagem de combinação, dando correntemente (isto é, ao mesmo tempo), ou dando sequencialmente por exemplo, em rotação).
Síndrome das pernas inquietas (RLS)
A síndrome das pernas inquietas (RLS) é uma condição neurológica comum que também envolve sistemas de dopamina. RLS é um distúrbio motor sensorial para o qual o maior critério obrigatório para a diagnose são: (1) um desejo de mover as pernas, usualmente associado por uma sensação desconfortável nos membros, (2) uma piora dos sintomas durante os períodos de repouso e inatividade, (3) um melhoramento dos sintomas pelo movimento; e (4) uma aparência ou piora de sintomas durante o anoitecer ou noite. Allen, R.P. et al., Sleep Med 4:101-119, 2003. O critério sustentador, que são comuns mas não essenciais para diagnose RLS, inclui a presença de movimentos periódicos dos membros no sono (PLMS), que são movimentos involuntários dos membros inferiores durante o sono, frequentemente que ocorre em sequências de pelo menos 4, com um intervalo de inter-movimento de 5 a 90 segundos. (Baier et al., J. Neurological Sciences 198:71-77, 2002). Outro critério sustentador para a diagnose de RLS são responsáveis pelas dosagens baixas dos tratamentos dopaminérgicos. Allen, R.P. et al., supra. RLS e PLMS são altamente representados em pacientes afetados pelo mal de Parkinson e outras formas de Parkinsonismo. Poewe, W. et al., Neurology 63:S12-S16, 2004.
Foi determinado que o mecanismo patogênico de RLS é caracterizado por uma disfunção neurológica do sistema dopaminérgico. O sistema dopaminérgico foi implicado em RLS pelos estudos de imagem funcional (Turjanski, N. et al., Neurology 52:932-37, 1999) e pela forte eficácia do tratamento agonista de dopamina para humanos RLS e PLMS (Montplaisier, J. et al., Neurology 52:938-43, 1999; Trenkwalder, C. et al., Neurology 62:1391-97, 2004; e Walters, A.S. et al., Mov. Disord. 19:141423, 2004). Por exemplo, estudos clínicos com os seguintes medicamentos usados para tratar o mal de Parkinson também tem eficácia por agonistas RLS: (1) DA: Sinemet™ (L-dopa, carbidopa), Stalevo™ (L-dopa, carbidopa entacapone), Permax™ (pergolide), Parlodel™ (bromocriptina); (2) agonistas D2,D3,D4: Mirapex™ (pramipexol), Requip™ (ropinirol); (3) antagonistas mACh: Cogentin™ (benztropina), Artane™ (triexifenidila); (4) inibidores MAO: Eldepryl™ (selegilina) e (5) inibidor COMT Tasmar™ (tolcapona). Ver, por exemplo, Hentz J.G. et al., Mov Disord. 15(2): 324-7 (2000); Walters A.S. et al., Ann Neurol 24(3):455-8 (1988); Trenkwalder C. et al., Neurology 62(8): 1391-7 (2004); Polo O. et al., Clin Neuropharmacol 31(1):61 (2007); Kohnen R. Sleep 22(8):1073-81 (1999); e Shapiro C. Mov Disord 17(2): 398-401 (2002).
O modelo de camundongo MPTP descrito neste é amplamente conhecido como um modelo do mal de Parkinson, mas este também pode representar distúrbios que são caracterizados pela insuficiência de dopamina ou aqueles que respondem aos agonistas receptores de dopamina por exemplo, síndrome das pernas inquietas. Portanto, a resposta observada nos animais tratados por MPTP, como demonstrado nos exemplos 5 a 7 supra, podem ser razoável considerado ser transferível à síndrome das pernas inquietas e outros distúrbios de movimento caracterizado pela insuficiência de dopamina, tal como distonia responsiva à dopamina, síndrome Shy-Drager, movimentos periódicos do membro no sono (PLMS) e síndrome de Tourette.
Distúrbio de movimento periódico do membro (PLMD)/movimentos periódicos do membro no sono (PLMS)
O distúrbio de movimento periódico do membro (PLMD) é uma síndrome caracterizada pela perturbação do sono secundário ao movimento periódico do membro durante o sono (PLMS). Enquanto comumente associado com RLS (Manconi M. et al., Sleep Med. 8(5):491-7 (2007); Haba-Rubio J. et al., Neurophysiol Clin. 33(4):180-4 (2003)), PLMD também pode ser observado no ajuste do dano da medula espinhal (De Mello M.T. et al., Spinal Cord. 42(4):218-21 (2004)), narcoplepsia (Homyak M. et al., Sleep Med Rev. 10(3):169-77 (2006)), outros distúrbios do sono (Horyak,
2006 supra, Saletu M. et al., Hum Psychopharmacol. 16(2):177-187 (2001)), ou uremia (Walker S.L. et al., Sleep 19(3):214-8 (1996)).
PLMD pode ocorrer na ausência de uma patologia primária identificável (Vetrugno R. et al., Neurol Sci. 28 Suppl 1:S9-S14 (2007), Horyak, 2006 supra). Em todos estes ajustes, uma disfunção subjacente na sinalização de dopamina é indicada pelo melhoramento clínico observado com L-dopa (Wolkove N. et al., CMAJ. 176(10):1449-54 (2007), De Mello M.T. et al. 2004, supra) ou agonistas dopaminérgicos (Manconi M. et al., Sleep Med. 8(5):491-7 (2007); Haba-Rubio J. et al., Neurophysiol Clin. 33(4):180-4 (2003), Saletu M. et al., Hum Psychopharmacol. 16(2):177-187 (2001)). Portanto, por causa de PLMD e PLMS são caracterizados por uma disfunção na sinalização de dopamina e são tratáveis com L-dopa, é acreditado que o uso dos agentes inibidores PDE7 podem ser úteis para tratar PLMD e/ou PLMS quando administrados a um paciente em necessidade deste sozinho, ou em conjunção com L-dopa ou outro agonista receptor de dopamina concorrentemente ou sequencial. O idade do modelo animal de rato, descrito por Baier P.C. et al., J Neurol Sci. 15; 198(1-2):71-7 (2002), pode ser usado para avaliar a eficácia dos agentes inibidores PDE7 para o tratamento de PLMS.
Atrofia de sistema múltiplo incluindo síndrome de Shy-Drager
A atrofia do sistema múltiplo é um grupo de distúrbios neurodegenerativos progressivos que inclui a síndrome de Shy-Drager, atrofia olivopontocerebelar e degeneração estriatonigral. os sintomas característicos inclui anomalias motoras semelhantes à Parkinson, hipotensão ortoestática, disfunção da bexiga e disfunção cerebelar (Vanacore N., J Neural Transm. 112(12):1605-12 (2005). Uma similaridade patológica com o mal de Parkinson é sugerido pela descoberta depósitos de alfa sinucleína nas espécimes de autópsia a partir de ambas doenças (Yoshida M., Neuropathology 27(5):484-93 (2007); Wenning G.K. et al., Acta
Neuropathol. 109(2):129-40 (2005); Moore D.J. et al., Annu Rev Neurosci. 28:57-87 (2005). L-dopa é usado comumente na terapia para aliviar os sintomas parkinsoniano com a taxa de resposta estimada entre 33 % e 60 % (Gilman S. et al., J Neural Transm. 112(12):1687-94 (2005); Colosimo C. et al., J Neural Transm. 112(12):1695-704 (2005)). Portanto, por causa de alguns distúrbios de atrofia de sistema múltiplo (incluindo sindrorne de ShyDrager) são tratáveis com L-dopa, é acreditado que o uso de agentes inibidores PDE7 podem ser úteis para tratar aqueles tipos de distúrbios de atrofia de sistema múltiplo, tal como sindrorne de Shy-Drager, que são terapeuticamente responsáveis para o tratamento com agente dopaminérgico, quando administrado a um paciente em necessidade deste sozinho, ou em conjunção com L-dopa, agonista receptor de dopamina ou outro agente dopaminérgicos correntemente ou sequencial. E conhecido que o modelo MPTP é um modelo que é preditivo pela atrofia do sistema múltiplo, incluindo sindrorne de Shy-Drager. Stefanova N. et al., Trends Neurosci. 28(9):501-6 (2005). O modelo de animal da atrofia do sistema múltiplo, como descrito por Stefanova N. et al., Trends Neurosci. 28(9):501-6 (2005) também pode ser usado para avaliar a eficácia dos agentes inibidores PDE7 para o tratamento de distúrbios de atrofia de sistema múltiplo, tal como sindrorne de Shy-Drager.
Portanto, com base nos estudos descritos neste, é acreditado que o uso de agentes inibidores PDE7 podem ser úteis para tratar distúrbios de atrofia de sistema múltiplo que são terapeuticamente responsáveis para o tratamento com agentes dopaminérgicos, incluindo sindrorne de Shy-Drager, quando administrado a um paciente em necessidade deste sozinho, ou em conjunção com a agonistas receptores de dopamina correntemente ou sequencial.
Sindrorne de Tourette
A sindrorne de
Tourette é um distúrbio de neurodesenvolvimento em que os sintomas proeminentes são movimentos estereotipados ou vocalizações ou “tiques” (Muller N. Dialogues Clin Neurosci. 9(2):161-71 (2007); Leckman JF et al J Child Neurol. 21(8):642-9 (2006)). Existe uma evidência anatômica e de neuroimagem para o envolvimento do sistema dopaminérgico no gânglio basal nesta doença (Muller N. Dialogues Clin Neurosci. 9(2):161-71 (2007)). Enquanto antipsicóticos, que bloqueiam os receptores de dopamina D2, são um das classes de medicamentos usados para tratar tiques incapazes na síndrome Tourette, estudo clínico de passagem cego duplo com o agonista receptor de dopamina pergolide demonstrado que este medicamento significantemente melhora os tiques (Gilbert DL et al Neurology. 28;54(6):1310-5 (2000)).
Portanto, por causa da síndrome de Tourette é caracterizado por uma disfúnção na sinalização de dopamina e são tratáveis com o pergolida do agonista de Dopamina, acredita-se que o uso de agentes inibidores PDE7 possam ser úteis para tratar síndrome de Tourette quando administrado a um paciente em necessidade deste sozinho, ou em conjunção com agonistas receptores de dopamina ou outros agentes dopaminérgicos correntemente ou sequencial.
Doença de Huntington
A doença de Huntington é uma doença progressiva, geneticamente determinada e neurologicamente fatal que é caracterizada pelos movimentos de convulsão (coréia) que não aumenta a gravidade e, em combinação com melhoramentos cognitivos eventualmente conduz a imobilidade completa e perda da função em atividades do modo de vida diária. A perda seletiva de neurônios espinhosos médios no estriado é uma característica proeminente e é acredita ser uma causa primária de movimentos coréicos (Standaert DG e Young AB in Goodman e Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics 10 ed McGraw-Hill New York 2001; Capítulo 22, pp 562-564). Não existe medicamento que seja útil na diminuição da taxa de progressão de Huntington e muito pouco que são consistentemente úteis no melhoramento dos sintomas. Uma revisão recente citada agentes anti-psicóticos tal como haloperidol como “possivelmente útil “ no tratamento de movimentos coreicos. A mesma revisão estabeleceu que Ldopa e o agonista dopamina pramipexol foram “possivelmente úteis” para o tratamento de rigidez (Bonelli RM et al. Curr Pharm Des. 12(21):270120.(2006)). Alguns relatos sugerem que L-dopa ou pramipexol podem ser úteis em uma variante específica (variante Westphal) de Huntington em que os sintomas do parkinsoniano são proeminentes (Bonelli RM et al Clin Neuropharmacol. 25(1):58-60 (2002); Reuter I, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 68(2):238-41(2000)). Entretanto, os processos controlados não tem sido realizado. Portanto, é possível que um composto inibidor PDE7 deve ser útil em pacientes de Huntington que são responsáveis por L-dopa, outros agonistas de dopamina ou precursores, ou outros agentes dopaminérgicos.
Distonia responsiva à dopamina:
A distonia responsiva à dopamina (DRD) é um início precoce, progressivo e amplo geneticamente da doença neurológica determinada caracterizada pela rigidez difusa e outros sintomas semelhantes a Parkinson. Segawa M et al., Adv Neurol. 14:215-33 (1976). A depleção de dopamina no estriado é observado que os terminais nervosos estão intactos. Uma causa maior de DRD é uma eficácia herdada na enzima GTP cicloidrolase, a enzima limitando da taxa na síntese de tetraidrobiopterina (doença de Segawa), que é por sua vez um co-fator essencial para a hidroxilase de tirosina. Ichinose H et al., J Biol Chem. 380(12):1355-64 (1999). Esta deficiência leva à depleção de dopa e dopamina em terminais estriatais de nigro. Os tratamentos com combinações de L-dopa/carbidopa por exemplo, Sinemet) é altamente bem sucedida e é o padrão da cura nesta doença. Jeon B, J Korean Med Sci. 12(4):269-79 (1997). Por causa desta responsabilidade desta doença por Ldopa e a integridade do caminho de sinalização de dopamina em neurônios espinhosos médios, é acreditado que o composto inibidor PDE7 da presente invenção também pode provar por ser tratamentos eficazes por DRE).
III. Agentes inibidores PDE7
A fosfodiesterase de nucleotídeo cíclica tipo 7 (PDE7) é identificada como uma única família com base nesta sequência de aminoácido primário e atividade enzimática distinta. Os genes PDE identificados como código PDE7 (PDE7A e PDE7B), por PDEs específicos por cAMP. A caracterização farmacológica e bioquímica de PDE7 mostra uma alta afinidade de PDE específico por cAMP (Km=0,2 μΜ) que é não é afetado por cGMP não pelos inibidores seletivos de outros PDEs. A enzima PDE7 seletivamente decomposta por cAMP e é caracterizada como uma enzima que não é inibida por rolipram, um inibidor seletivo de PDE4, que é uma família distinta de PDE específico por cAMP. Dois sub-tipos foram identificados dentro da família PDE7, PDE7A (Michael, T. et al., J Biol. Chem. 268(17):12925-12932, 1993; Han, P. et al., JBiol. Chem. 272(26):1615216157, 1997) e PDE7B (Patente US N°. 6,146,876; Gardner, C. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 272(1):186-192, 2000; e Saski, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 271(3):575-583, 2000). Os dois produtos do gene exibiram 70 % de identidade nos seus domínios catalíticos do terminal C (Hetman J.M. et al., PNAS 97(1):472-476 (2000).
O PDE7A tem três variantes de união (PDE7A1, PDE7A2 e PDE7A3); estas variantes são geradas por intermédio da união alternativa tanto no terminal N quanto no C (Bloom, T.J. e J.A. Beavo, Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 93:14188-14192, 1996). A sequência de nucleotídeo de PDE7A, variante transcripta 1, é acessível nos bancos de dados públicos pelo número de Acessão NM_002603. A proteína PDE7A1 humana (SEQ ID N°: 2 codificada pela SEQ ID N°:l) tem 456 aminoácidos e migram em um peso molecular aparente de 53 a 55 kDa em SDS-PAGE reduzido.
A sequência de nucleotídeo de PDE7A, variante transcripta 2, é acessível em bancos de dados públicos pelo Número de Acessão NM 002604. A proteína PDE7A2 humana (SEQ ID N°:4 codificada pela SEQ ID N°:3) tem 424 aminoácidos.
A proteína PDE7A tem uma região de cerca de 270 aminoácidos na extremidade do terminal carbóxi que apresenta a similaridade significante (-23 % de homologia) às regiões análogas de outros PDEs que hidrolisam cAMP. Esta região serve como o domínio catalítico. A região do terminal amino desta proteína é divergente de que outros PDEs e presumidamente mediam as propriedades reguladoras e distintivas únicas a esta família da enzima.
A sequência de nucleotídeo de PDE7B humano é acessível em bancos de dados públicos pelo Número de Acessão NM_018945, fornecido como SEQ ID N°:6 codificada pela SEQ ID N°:7. Três variantes de união de PDE7B foram relatadas: PDE7B 1, PDE7B2 e PDE7B3. PDE7B é publicada no WO 01/62904, Patente US N°. 6.146.876.
Tanto o PDE7B2 quanto o PDE7B3 possuem sequências de terminais N únicos. Os produtos do gene PDE7B humano tem um peso molecular aparente de 53-55 kDa em SDS-PAGE reduzido (Sasaki, T., Kotera, J., Omori, K., Biochemical J. 361:211-220, 2002). Como em PDE7A, o PDE7B tem uma região significantemente conservada de cerca de 270 aminoácidos comuns a todos os PDEs no terminal carbóxi, que serve como o domínio catalítico. Similar à proteína PDE7A, a região do terminal amino da proteína PDE7B é divergente e presumidamente leva em considerações as propriedades reguladores e distintivas únicas às famílias PDE individuais. A proteína PDE7B mostra a homologia a outros PDEs dependentes de cAMP (23 %) dentro do domínio catalítico. O polipeptídeo PDE7B é 61 % homólogo por PDE7A, de acordo com o WO 2004/044196.
PDE7 também é unicamente localizado em pacientes mamíferos relativos à outras famílias PDE. A expressão PDE7A foi detectada na maioria dos tecidos analisados, incluindo o cérebro, coração, rim, músculo esqueletal, baço e útero (Bloom et al., PNAS 93:14188, 1996). Dentro do cérebro, PDE7A é amplamente distribuído tanto em populações celulares neuronais quanto em não neuronais (Miro et al., Synapse 40:201, 2001). A ampla expressão PDE7A no cérebro, incluindo o gânglio basal e substantia nigra, fornece uma base teórica para um papel por PDE7A no controle motor bem como outras funções do cérebro.
Considerando a expressão PDE7A seja amplamente distribuído no tecido cerebral, a expressão cerebral PDE7B é mais restrita e altamente enriquecida em áreas ligadas ao controle motor, tal como o estriado (Reyes-Irisarri et al, Neuroscience 132:1173, 2005). Entretanto, apesar da presença de PDE7 no tecido cerebral, antes dos dados debatidos na presente aplicação, aqui não foram dados de ligação a PDE7 com qualquer doença SNC específica, tal como mal de Parkinson. Antes do uso de inibidores PDE7 foi focado em aplicações imunológicas com base no trabalho demonstrando que a inibição de PDE7 com pequenos RNAs de interferência (siRNA) podem regular a proliferação da célula T. Ver Rotella, D.P., Drug Discovery 2007, 22-23.
Consistente com o modelo de sinalização de dopamina mostrado nas FIGURAS 2A a 2C, a origem da expressão de PDE7A e PDE7B sobrepõe que o sistema dopaminérgico, que suporta a teoria que PDE7 é envolvido no regulamento da função motora. Portanto, enquanto não desejase estar ligado pela teoria, acredita-se que o PD de tratamento pela inibição das funções PDE7 para auxiliar a sinalização de dopamina, que pode ser um mecanismo alternativo para o PD de tratamento comparado aos agonistas receptores de dopamina. Também é acreditado que um inibidor PDE7 pode ser útil como um agente terapêutico para a administração em conjunção (isto é, em combinação, concorrentemente ou sequencial) com um ou mais agonistas receptores de dopamina ou outros agentes dopaminérgicos.
Na prática dos métodos da invenção, os agentes inibidores representativos PDE7 que inibem a atividade fosfodiesterase de PDE7 inclui: moléculas que ligam-se a PDE7 e inibem a atividade da enzima de PDE7 (tal como pequenos inibidores de molécula ou peptídeos de bloqueamento que ligam-se a PDE7 e reduzem a atividade enzimática) e moléculas que diminuem a expressão de PDE7 no nível de transcrição e/ou de tradução (tal como moléculas de ácido nucleico anti-sentido PDE7, moléculas RNAi específica por PDE7 e ribozimas PDE7), por meio deste prevenindo PDE7 a partir do cAMP da clivagem. O agente inibidor PDE7 pode ser usado sozinho como a terapia primária ou em combinação com outros terapêuticos (tal como agonistas receptores de dopamina) como uma terapia adjuvante para intensificar os benefícios terapêuticos, como debatido em supra.
A inibição de PDE7 é caracterizada por pelo menos uma das seguintes mudanças que ocorre como um resultado da administração de um agente inibidor PDE7 de acordo com os métodos da invenção: a inibição da clivagem enzimática dependente de PDE7 da ligação 3'-fosfodiester em cAMP para formar monofosfato de 5’-adenosina (5'-AMP) (medido, por exemplo, como descrito no Exemplo 1), uma redução no gene ou nível de expressão da proteína de PDE7, medido, por exemplo, pela análise da expressão do gene por exemplo, análise RT-PCR) ou análise de proteína por exemplo, Western blot).
Em algumas formas de realização, um agente inibidor PDE7 é uma molécula ou composição que inibe a expressão de PDE7A, PDE7B, ou tanto PDE7A quanto PDE7B, tal como um nucleotídeo inibidor pequeno ou anti-sentido por exemplo, siRNA) que especificamente hibridiza com o mRNA celular e/ou DNA genômico correspondentes aos genes do alvo PDE7 de modo como para inibir sua transcrição e/ou tradução, ou uma ribozima que especificamente cliva-se o mRNA de um alvo PDE7.
Potência dos agentes inibidores PDE7
Em uma forma de realização, um agente inibidor PDE7 útil nos métodos da invenção é um composto que é suficientemente potente para inibir a atividade enzimática de PDE7 (PDE7A, PDE7B, ou PDE7A e PDE7B) em um IC50 < 1 μΜ, preferivelmente menor do que ou cerca de 0,1 μΜ. Em uma forma de realização, o agente inibidor PDE7 é suficientemente potente para inibir a atividade enzimática de PDE7 (PDE7A, PDE7B, ou PDE7A e PDE7B) em um IC50 de cerca de 0,1 a cerca de 500 nM. Em uma forma de realização, o agente inibidor PDE7 é potente para inibir a atividade enzimática de PDE7 (PDE7A, PDE7B, ou PDE7A e PDE7B) em um IC50 de cerca de 1 a cerca de 100 nM.
Os métodos representativos para determinar o IC50 por um agente inibidor PDE7 (PDE7A ou PDE7B) são fornecidos no Exemplo 1 neste e são bem conhecidos na técnica, tal como o ensaio de proximidade de cintilação (SPA) divulgado em Bardelle et al., Anal Biochem 15:275(2):14855 (1999).
Agentes inibidores seletivos PDE7A ou PDE7B
Em uma forma de realização, o inibidor PDE7 útil no método da invenção é um agente inibidor PDE7A. Em uma forma de realização, o agente inibidor PDE7A é potente para inibir a atividade enzimática de PDE7A em um IC50 de cerca de 0,1 a cerca de 500 nM. Em uma forma de realização, o inibidor PDE7A tem um IC50 de cerca de 1 a cerca de 100 nM. Um ensaio adequado para determinar o IC50 para o inibidor PDE7A usa enzimas PDE7A2 humanas recombinantes expressadas em um sistema baculoviral. Este método de ensaio é uma modificação do ensaio SPA relatado por Bardelle et al. supra. Um ensaio exemplar para a medição da inibição de PDE7A é fornecido no Exemplo 1.
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 exibe a atividade seletiva de isozima contra PDE7A. O agente inibidor seletivo PDE7A reduz a atividade PDE7A pelo menos duas vezes mais do que a atividade PDE7B, mais preferivelmente pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, ou pelo menos 100 vezes. Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7A é um agente inibidor que é pelo menos 10 vezes (tal como pelo menos 20 vezes, ou pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) mais seletivo para a inibição da atividade PDE 7A do que para a atividade da enzima de qualquer outro PDE (PDE 1-6, 7B e 8-11).
Em uma outra forma de realização, o inibidor PDE7 útil no método da invenção é um inibidor PDE7B. Devido ao potencial para os efeitos colaterais reduzidos devido à expressão restrita dos níveis altos de PDE7B e da expressão em áreas do cérebro ligadas ao controle motor por exemplo, o estriado), inibidores para PDE7B podem ser úteis para o tratamento de distúrbios neurológicos de movimento tal como mal de Parkinson.
Em uma forma de realização, o inibidor PDE7B tem um IC50 de cerca de 0,1 a cerca de 500 nM. Em uma forma de realização, o agente inibidor PDE7B é suficientemente potente para inibir a atividade enzimática de PDE7B em um IC50 de cerca de 0,1 a cerca de 500 nM. Em uma forma de realização, o inibidor PDE7B tem um IC5o de cerca de 1 a cerca de 100 nM. Os métodos para determinar o IC50 pelo inibidor PDE7B são bem conhecidos na técnica, tal como os ensaios divulgados em Bardelle et al., supra. Um exemplo exemplar para a medição de inibição PDE7AB é fornecido no Exemplo 1.
Em algumas formas de realização, o inibidor PDE7 exibe atividade seletiva isozima contra PDE7B. o agente inibidor seletivo PDE7B reduz a atividade PDE7B pelo menos duas vezes mais do que a atividade PDE7A, mais preferivelmente pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, ou pelo menos 100 vezes. Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7B é um agente inibidor que é pelo menos 10 vezes (tal como pelo menos 20 vezes, ou pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) mais seletivo para a inibição da atividade PDE7B do que para a atividade da enzima de qualquer outro PDE (PDE 1-6, 7A e 8-11).
Seletividade de PDE7 em comparação com outros PDEs
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 tem um IC5o para a inibição da atividade PDE1B maior do que 5 vezes (tal como pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, ou pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B. Diferentemente estado, o inibidor PDE7 é mais potente (por 5 vezes, 10 vezes, 20 vezes, 50 vezes ou 100 vezes) na inibição da atividade de PDE7A ou PDE7B (seja qual for o PDE7A ou isozima de PDE7B no que o inibidor PDE7 tem mais efeito), do que este está na inibição da atividade de PDE1B. Para o propósito da presente especificação, por meio do exemplo, esta propriedade pode ser ainda mais simples estado como o inibidor PDE7 é mais potente (por 5 vezes, 10 vezes, 20 vezes, 50 vezes ou 100 vezes) na inibição da atividade de PDE7 do que este está na inibição da atividade de PDE1B.
A inibição dupla de tanto o PDE7 quanto o PDE1B pode conferir o benefício adicional no tratamento dos distúrbios de movimento com base no relatório que a anulação do gene para PDE1B em camundongos estimulou o metabolismo de dopamina e sensibiliza os animais aos efeitos de agonistas dopaminérgicos (Siuciak et al., Neuropharmacology 53(1): 113-23 (2007)).
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 tem um IC50 para a inibição da atividade PDE 10 maior do que 5 vezes (tal como pelo menos 10 vezes, ou pelo menos 20 vezes, ou pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B. A inibição dupla tanto de PDE7 quanto de PDE 10 pode conferir o beneficio adicional no tratamento dos distúrbios de movimento com base no relatório que os inibidores seletivos de
PDE10 causam um aumento nos níveis de cAMP no estriado (Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology 51(2):386-96 (2006)).
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 tem um IC5o para a inibição da atividade PDE3 maior do que 10 vezes (tal como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B. Esta é por causa da administração dos inibidores seletivos de PDE3 aos pacientes no dano do coração e foi mostrado aumentar sua taxa de mortalidade (Packer M. et al., N Engl J Med. 325(21):1468-75 (1991)).
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 tem um IC50 para a inibição da atividade PDE4 maior do que 10 vezes (tal como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B. Esta é por causa da anulação de um dos genes PDE4 em camundongos foi mostrado levar à miopatia cardíaca (Lehnart S.E. et al., Cell 123(1):25-35 (2005)).
Em algumas formas de realização, o agente inibidor de PDE7 tem uma meia dose maximamente eficaz (“ED50”) em um ensaio in vivo de inibição de PDE4 (por exemplo, sedação ou inibição de níveis de TNF alfa depois do tratamento com endotoxina) de mais do que 10 vezes (tal como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) a menor das ED50 em um ensaio in vivo de inibição de PDE7A e PDE7B (por exemplo, restauração do comprimento do passo em um animal tratado com MPTP). DE acordo com tais formas de realização, foi determinado que alguns compostos tendo atividade inibidora dupla PDE4/PDE7 possui seletividade maior contra PDE7 do que PDE4 in vivo, quando comparado com a seletividade de PDE4/PDE7 do composto como determinado em um ensaio in vitro.
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 tem um IC5o para a inibição da atividade PDE3 e a atividade PDE4 maior do que 10 vezes (tal como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B.
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 tem um IC50 para a inibição da atividade PDE8 maior do que 10 vezes (tal como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B.
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 tem um IC50 para a inibição da atividade PDE4 e a atividade PDE8 maior do que 10 vezes (tal como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC5opara a inibição da atividade PDE7B. De acordo com esta forma de realização, é conhecido que as famílias PDE que especificamente/preferivelmente hidrolisam cAMP e inclui PDE4, PDE7 e PDE8.
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 tem um IC50 para a inibição da atividade de PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 e PDE8, PDE 10 e PDE11 maior do que 10 vezes o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B. De acordo com esta forma de realização, é conhecido que as famílias PDE que especificamente/preferivelmente hidrolisam o cAMP incluem famílias PDE4, PDE7 e PDE8 e o PDE1, PDE2, PDE3, PDE 10 e PDE1 1 que mostram a atividade substancial contra tanto cAMP quanto cGMP.
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE é um inibidor seletivo PDE7 para o qual o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B é menor do que um décimo (tal como um vigésimo, um quinquagésimo, ou um centésimo) o IC50 que o agente tem para a inibição de qualquer outra enzima
PDE a partir das famílias de enzimas PDE1-6 e PDE8-11.
Um inibidor seletivo PDE7 pode ser identificado, por exemplo, pela comparação com a capacidade de um agente para inibir a atividade da enzima PDE7 (PDE7A, PDE7B ou PDE7A e PDE7B) por esta capacidade de inibir as enzimas PDE a partir de outras famílias PDE. Por exemplo, um agente pode ser submetido ao ensaio por esta capacidade de inibir a atividade PDE7 bem como PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDES, PDE6, PDE8, PDE9, PDE10 e PDE11. Métodos exemplares em comparação com a capacidade de um agente para inibir a atividade da enzima PDE7 por esta capacidade de inibir as enzimas PDE a partir de outras famílias PDE são fornecidas no Exemplo 2 neste. A razão da inibição IC50 para cada um de isozimas PDE(l-6 e 8-11) a uma inibição de IC5o de PDE7 (isto é, a mais sensível de PDE7A ou PDE7B) pode ser determinada por um ensaio padrão in vitro, in vivo, ou ex vivo, tal como aquele descrito neste.
Em algumas formas de realização, um inibidor de PDE7 é seletivo para PDE7 e substancialmente inativo contra outros PDEs (por exemplo, PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, e PDE8, PDE10, e PDE11) devido ao alvejamento do inibidor de PDE7 a um ou mais tecidos alvo, tais como o cérebro e/ou músculo esqueletal. Como aqui descrito, PDE7 é unicamente localizado em pacientes mamíferos em relação a outras famílias de PDE. Dentro do cérebro, PDE7A é amplamente distribuído nas populações celulares tanto neuronais quanto não neuronais, incluindo os gânglios basais e a substância negra (Miro et al., Synapse 40: 201, 2001). PDE7B é expressado no cérebro no estriado (Reyes-Irisarri et al., Neuroscience 132: 1173, 2005).
Seletividade de PDE7 como comparado à outros alvos não moleculares de PDE conhecidos por ser envolvidos com um distúrbio do movimento neurológico
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 é selecionado pelo PDE7 e substancialmente inativo contra os não alvos moleculares de PDE conhecidos ou acreditados serem envolvidos com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico.
Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 é um agente inibidor PDE7 para o qual o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC5o para a inibição da atividade PDE7B é menor do que metade (tal como menor do que um quinto, menor do que um décimo, tal como menor do que um vigésimo, menor do que um quinquagésimo, ou menor do que um centésimo) do IC50 que o agente tem para a inibição da atividade em outros alvos moleculares (i) conhecido por estar envolvido com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico selecionado do grupo que consiste do mal de Parkinson, Parkinsonismo pós-encefalítico, Distonia responsiva à dopamina, sindrome Shy-Drager, Distúrbio de movimento periódico do membro (PLMD), movimentos periódicos do membro no sono (PLMS) e sindrome das pernas inquietas (RLS), ou (ii) em que outros medicamentos que são terapeuticamente eficazes para tratar a ação do distúrbio.
Em outras formas de realização, o agente inibidor PDE7 é selecionado pelo PDE7 e substancialmente inativo contra não alvos moleculares de PDE conhecidos por serem envolvidos com a patologia do mal de Parkinson. Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 é um agente inibidor PDE7 para o qual o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B é menor do que metade (tal como menor do que um quinto, menor do que um décimo, menor do que um vigésimo, menor do que um quinquagésimo, ou menor do que um centésimo) do IC50 que o agente tem para a inibição da atividade em outros alvos moleculares (i) conhecido por estar envolvido com a patologia do mal de Parkinson, tal como caquechol-O-metiltransferase (COMT), monamina oxidase Β (MAO-B), transportadores de dopamina (DAT), hidroxilase de tirosina, receptores de dopamina, receptores de A2A de adenosina, receptores de acetilcolina muscarínico, receptores de N-metil D-aspartato (NMDA), receptores de ácido butírico de gama amino (GABA) e receptores de gabapentina, ou (ii) em que outros medicamentos que são terapeuticamente eficazes para tratar mal de Parkinson act. Métodos exemplares em comparação com a capacidade de um agente para inibir a atividade da enzima PDE7 por esta capacidade de inibir outros alvos moleculares conhecidos por serem envolvidos com a patologia do mal de Parkinson são fornecidos no Exemplo 4 neste.
Em outras formas de realização, o agente inibidor PDE7 é selecionado pelo PDE7 e substancialmente inativo contra não alvos moleculares de PDE conhecidos por serem associados com o caminho de sinalização de dopamina. Em algumas formas de realização, o agente inibidor PDE7 é um agente inibidor PDE7 para o qual o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B é menor do que metade (tal como menor do que um quinto, menor do que um décimo, tal como menor do que um vigésimo, menor do que um quinquagésimo, ou menor do que um centésimo) do IC50 que o agente tem para a inibição da atividade em outros alvos moleculares conhecidos por serem associados com o caminho de sinalização de dopamina, tal como caquechol-Ometiltransferase (COMT), monamina oxidase B (MAO-B), transportadores de dopamina (DAT), hidroxilase de tirosina, dopa descarboxilase, receptores de dopamina, adenilila ciclase, proteína cinase A (PKA), dopamina e fosfoproteína regulada por AMP cíclica de peso molecular 32.000 (DARPP32) e proteína fosfatase-1. Os métodos exemplares em comparação com a capacidade de um agente para inibir a atividade da enzima PDE7 por esta capacidade de inibir outros alvos moleculares conhecidos por serem associados com o caminho de sinalização de dopamina são fornecidos no Exemplo 4 neste.
Tipos de agentes inibidores PDE7
O agente inibidor PDE7 pode ser qualquer tipo de agente incluindo, mas não limitando a, um composto químico, uma proteína ou polipeptídeo, um peptidomimético, uma molécula de ácido nucleico, ou ribozima. Em algumas formas de realização, os agentes inibidores PDE7 são pequenos inibidores de molécula incluindo substâncias sintéticas e naturais que tem um peso molecular baixo (isto é, menor do que cerca de 450 g/mol), tal como, por exemplo, peptídeos, peptidomiméticos e inibidores não peptídeo tal como compostos químicos.
Compostos químicos:
Os inibidores PDE7 úteis nos métodos da invenção inclui agentes que são administrados por uma via convencional por exemplo, oral, intramuscular, subcutânea, transdérmica, transbucal, intravenosa etc.) na corrente sanguínea e são ultimamente transportadas através do sistema vascular cruzando a barreira sanguínea do cérebro para inibir o PDE7 no cérebro. Consequentemente, para estes métodos de administração, os inibidores PDE7 tem a capacidade de cruzar a barreira sanguínea do cérebro. Aqueles inibidores PDE descritos abaixo que tem a capacidade de cruzar a barreira sanguínea do cérebro por exemplo, aqueles tendo um peso molecular menor do que cerca de 450 g/mol e que são suficientemente liofílicos) são úteis nos métodos da invenção quando os inibidores são administrados por uma via que ultimamente transporta os inibidores ao cérebro na corrente sanguínea.
O seguinte é uma descrição de inibidores de PDE7 exemplares úteis nos métodos da invenção.
Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em EP 1 454 897, WO 2003/053975 e US 20050148604, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
A representa N ou CR4,
B representa um átomo de hidrogênio ou um átomo halogênio,
Ri representa cicloalquila C3.7 opcionalmente substituído ou terc-butila,
R2 representa hidrogênio, metila ou etila,
R3 representa um hidrogênio, nitro, ciano ou átomo halogênio,
NRsRé, C(=X)R7, SO2NR5R5, OR8, NR8CO\'I<51<6, nr8so2r9, nr8co2r9, um grupo heteroarila, alquila C1.3 opcionalmente substituído, alquenila Ci_6 opcionalmente substituído ou heterocicloalquila saturado ou insaturado opcionalmente substituído,
R4 representa hidrogênio ou alcoxi C1.3 substituído, se desejado, por um ou mais átomos de flúor,
R5 e Ré são os mesmos ou diferentes e Representam um átomo de hidrogênio, alquila Ci_6 opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído ou acila opcionalmente substituído ou, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estes estão ligados, formam azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolino, tiomorfolino, piperazinil a on homopiperazinila, cada um destes grupos sendo opcionalmente substituído por alquila Cr4 opcionalmente substituído, OH, alcóxi Ομ3, CO2H, NR5R<5, um grupo oxo, NR9COR7 ou C(=O)R7,
R7 representa alquila Ci_6 opcionalmente substituído, OH, OR8 ou NR5Ré,
R8 representa hidrogênio, um grupo alquila C].6 opcionalmente substituído ou heterocicloalquila opcionalmente substituído,
R9 representa um grupo alquila Ci_6 opcionalmente substituído e
X representa O, S ou NH.
Com respeito aos compostos acima, “opcionalmente substituído” refere-se a grupo alquila opcionalmente substituído linear, ramificado ou cíclico tal como metila, etila, propila ou cicloexila; um grupo hidroxila; um grupo ciano; um grupo alcóxi tal como metóxi ou etóxi; um grupo amino opcionalmente substituído, tal como amino, metilamino ou dimetilamino; um grupo acila opcionalmente substituído tal como acetila ou propionila; um grupo carboxila; um grupo arila opcionalmente substituído, tal como fenila ou naftila; um grupo heteroarila opcionalmente substituído tal como piridinila, tiazolila, imidazolila ou pirazila; um grupo heterocicloalquila saturado ou insaturado opcionalmente substituído, tal como piperazinila ou morfonila; um grupo carbamoíla opcionalmente substituído; um grupo amido opcionalmente substituído; um átomo halogênio, tal como cloro, flúor ou bromo; um grupo nitro; um grupo sulfona opcionalmente substituído; um grupo sulfonilamido opcionalmente substituído; um grupo oxo; um grupo uréia e um grupo alquenila linear, ramificado ou cíclico opcionalmente substituído, tal como etenila, propenila ou cicloexenila.
β
Os exemplos do grupo heteroarila como R incluem um grupo heteroarila monocíclico de 5 a 7 membros tendo de 2 a 8 átomos de carbono e contendo de 1 a 4 heteroátomos que consistem de átomos de oxigênio, átomos de nitrogênio ou átomos de enxofre e um grupo heteroarila policíclico que compreende dois ou mais tais compostos monocíclicos idênticos ou diferentes fundidos juntos, exemplos do grupos heteroarila monocíclicos e policíclicos 5 sendo pirrol, furila, tienila, imidazolila, tiazolila, piridila, pirazila, indolila, quinolila, isoquinolila e tetrazolila.
Em uma forma de realização, um inibidor de PDE7 útil na invenção tem a fórmula:
Composto 1.
A atividade do Composto 1 na inibição que seleciona PDEs é 10 descrita nos Exemplos 1 e 2. A eficácia do Composto 1 no modelo de Parkinson MPTP é descrita nos Exemplos 5 e 6.
Em outras formas de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Em uma outra forma de realização, um inibidor de PDE7 útil nos métodos da invenção tem a fórmula:
A atividade do Composto 2 na inibição que seleciona PDEs é descrita nos Exemplos 1 e 2. A eficácia do Composto 2 no modelo de 5 Parkinson MPTP é descrita no Exemplo 7.
Em outras formas de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
A preparação dos compostos acima é descrita em EP 1 454 897, WO 2003/053975 e US 20050148604.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004) 4623-4626 e Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
(2C).
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
(a) Xi, X2, X3 e X4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de:
N, contanto que não mais do que dois dos grupos Xb X2, X3 e
X4 representem simultaneamente um átomo de nitrogênio ou,
C-Ri, em que Ri é selecionado de:
Qi ou alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior, estes grupos sendo não substituídos ou substituídos por um ou diversos grupos Q2;
o grupo X5-R5 em que,
X5 é selecionado de:
uma ligação simples, alquileno inferior, alquenileno inferior ou alquinileno inferior; opcionalmente interrompidos por 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, os átomos de carbono destes grupos sendo não substituídos ou substituídos por um ou diversos grupos, idênticos ou diferentes, selecionados de SR^, ORr» NR6R7, =O, =S ou =NR^ em que Ré e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior, e
R5 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila opcionalmente interrompidos por C(=O) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompidos por C(=O) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N ou um grupo bicíclico, estes grupos sendo não substituídos ou substituídos por um ou diversos grupos selecionados de Q3, heteroarila ou alquila inferior opcionalmente substituído por Q3;
em que Qi, Q2 e Q3 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de:
hidrogênio, halogênio, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2, OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, nr2-qNR3R4 ou NR3-Q-R2 em que Q é selecionado de C(=NR), C(=O), C(=S) ou SO2, R é selecionado de hidrogênio ou alquila inferior e R2, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de:
hidrogênio, alquila inferior opcionalmente interrompidos por C(=O), (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-cicloalquila opcionalmente interrompidos por C(=O) ou com 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, em que n é um número inteiro selecionado de 0, 1,2,3 ou
4;
estes grupos sendo não substituídos ou substituídos por um ou diversos grupos selecionados de alquila inferior, halogênio, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)NHSO2CH3, OR., COORó, 0(=0^, NÍURv, C(=O)NR6R7 ou SO2NR6R7, em que R^ e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados de OR, COOR ou NRR8 em que R e R8 são hidrogênio ou alquila inferior e,
Re e R7 e/ou, R3 e R4, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos selecionados de O, S, S(=O), SO2 ou N e que pode ser substituído por, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos selecionados de O, S ou N e que pode ser substituído por um alquila inferior ou, um alquila inferior opcionalmente substituído por OR’, NR’R”, C(=O)NR’R” ou COOR’ em que R’ e R” são os mesmos ou diferentes e são selecionados de H, alquila inferior opcionalmente substituído por OR ou COOR em que R é hidrogênio ou alquila inferior e R’ e R” junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos selecionados de O, S ou N ou, (b) X é O, S ou NR9, em que R9 é selecionado de hidrogênio, CN, OH, NH2, alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior, estes grupos sendo não substituídos ou substituídos por cicloalquila opcionalmente interrompidos por 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompidos por 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, arila, heteroarila, OR10 ou NRjoRn em que Rio e Rn são os mesmos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior;
(c) Y é selecionado de O, S ou N-R12, em que R12 é selecionado de hidrogênio, CN, OH, NH2, alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior, estes grupos sendo não substituídos ou substituídos por cicloalquila opcionalmente interrompidos por 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompidos por 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, arila, heteroarila, ORio ou NRioRn em que Ri0 e Rn são os mesmos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior;
(d) Z é escolhidos de CH-NO2, O, S ou NRj3 em que Rn é selecionado de hidrogênio, CN, OH, NH2, arila, heteroarila, cicloalquila opcionalmente interrompidos por um ou diversos heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompidos por um ou diversos heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, C(=O)Ri4, C(=O)NRi4Ri5, ORi4 ou alquila inferior, não substituído ou substituído por um ou diversos grupos que são os mesmos ou diferentes e que são selecionados ORu ouNRi4Ri5;
R14 e R15 sendo independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila inferior ou, R14 e Ri5, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos escolhidos de O, S ou N e que pode ser substituído por um alquila inferior;
(e) Zi é escolhidos de H, CH3 ou NR16R17 em que R16 e R17 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio, CN, arila, heteroarila, cicloalquila opcionalmente interrompidos por um ou diversos heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompidos por um ou diversos heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, C(=O)Ri4, C(=O)NRi4R15, ORw ou alquila inferior não substituído ou substituído por um ou diversos grupos selecionados de
OR14 OU NR14R15,
Ri4 e R15 sendo escolhidos de hidrogênio ou alquila inferior, e, Ri4 e Ris e/ou Ri6 e R17, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos escolhidos de O, S ou N e que pode ser substituído por um alquila inferior;
(f) A é um ciclo selecionado de:
em que
Ab A2, A3, A4, A5 e A6 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de O, S, C, C(=O), SO, SO2 ou NR18 em que Ri8 é selecionado de hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila opcionalmente interrompidos por um ou diversos heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompidos por um ou diversos heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, alquila inferior não substituído ou substituído por arila, heteroarila, cicloalquila opcionalmente interrompidos por um ou diversos heteroátomos escolhidos de
O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompidos por um ou diversos heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, CN, NRi9R2o, C(=0)NRi9R2o, OR19, C(=O)Ri9 ou C(—O)ORj9 em que Ri9 e R20 são idênticos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior;
* representa o átomo de carbono que é dividido entre o ciclo A e o ciclo de cadeia principal contendo X e/ou Y;
cada átomo de carbono do ciclo A é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados de alquila inferior opcionalmente substituído por OR2i, NR21R22, COOR2i ou CONR21R22, haloalquila inferior, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SRi9, C(=O)ORi9, C(=0)NRi9R2o ou NR19R20 em que R19 e R20 são idênticos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituído por OR2i, NR2iR22, COOR2i ou CONR2iR22, em que R21 e R22 são idênticos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior, e Ri9 e R20 e/ou, R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros;
dois átomos do ciclo A, que não são adjacentes, podem ser ligados por uma cadeia de 2, 3 ou 4 átomos de carbono que podem ser interrompidos por 1 heteroátomo escolhido de O, S ou N; contanto que não mais do que dois dos grupos Ab A2, A3, A4, A5 e A6 representem simultaneamente um heteroátomo e suas formas tautoméricas, suas formas racêmicas, seus isômeros e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Os halogênios preferidos são F e Cl. Alquila inferior inclui cadeias de carbono retas e ramificadas tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de tais grupos alquila incluem metila, etila, isopropila e terc-butila. Alquenila inferior inclui radicais de hidrocarboneto retos ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Os exemplos de tais grupos alquenila são etenila, 3-buten-l-ila, 2etenilbutila e 3-hexen-l-ila. Alquinila inferior inclui radicais de hidrocarboneto retos ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Os exemplos de tais grupos alquinila são etinila, 3butin-l-ila, propinila, 2-butin-l-ila e 3-pentin-l-ila. Haloalquila inferior inclui um alquila inferior como definido acima, substituído por um ou diversos halogênios. Um exemplo de haloalquila é trifluorometila. Arila é entendido referir-se a um carbociclo aromático contendo entre 6 e 10 átomos de carbono. Um exemplo de um grupo arila é fenila. Heteroarila inclui ciclos aromáticos que tem de 5 a 10 átomos do anel, de 1 a 4 dos quais são independentemente selecionados do grupo que consiste de O, S e N. Os Grupos heteroarila representativos têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos em um anel aromático de 5 ou 6 membros. Os exemplos de tais grupos são tetrazol, piridila e tienila. O cicloalquila representativo contém de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de tais grupos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. O termo “interrompido” significa que em uma cadeia de estrutura principal, um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo ou um grupo como definido aqui. Por exemplo, em “cicloalquila ou cicloalquenila opcionalmente interrompidos por C(=O) ou com 1 heteroátomo escolhido de O, S, S(==O), SO2 ou N”, o termo “interrompido” significa que C(=O) ou um heteroátomo pode substituir um átomo de carbono do anel. O exemplo de tais grupos são morfolina ou piperazina. Cicloalquenila inclui cicloalquila de 3 a 10 membros contendo pelo menos uma ligação dupla. Os anéis heterocíclicos incluem heteroarila como definido acima e cicloalquila ou cicloalquenila, como definido acima, interrompidos por 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2, ou N. Os substituintes bicíclicos referem-se a dois ciclos, que são os mesmos ou diferentes e que são escolhidos de arila, anel heterocíclico, cicloalquila ou cicloalquenila, fundidos juntos para formar os ditos substituintes bicíclicos. Um exemplo de um substituinte bicíclico é indolila.
Em uma forma de realização, um inibidor de PDE7 útil nos métodos da invenção tem a fórmula:
Composto 3
A atividade do Composto 3 na inibição que seleciona PDEs é descrita nos Exemplos 1 e 2. A eficácia do Composto 3 no modelo de Parkinson MPTP é descrita no Exemplo 7.
Em outras formas de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
compostos acima é descrita em US
WO 2002/074754, WO 2006/092691,
A preparação dos
2002/0198198, WO 2002/076953, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626 e Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em EP 1 193 261, WO 2002/28847, US
20030045557, Patente US N° 7,122,565, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613 e Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
zR2
N—N fl \
(3)
Os substítuintes para os compostos acima são definidos como segue:
Y é S ou 0;
Ri é alquila CpCio, alquenila C2-Ci0, alquinila C2-Ci0, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila ou um grupo policíclico; cada um opcionalmente substituído por um ou diversos grupos X1-R4, idênticos ou diferentes, em que Xi é uma ligação simples, alquileno inferior, alquenileno C2-C6, cicloalquileno, arileno ou heterociclo bivalente e R4 é:
(1) H, =0, NO2, CN, halogênio, haloalquila inferior, alquila inferior, bioéstere de ácido carboxílico;
(2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, so2r5, sor5, so3r5, sr5, OR5;
(3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8,
C(=NCN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 ou NR7R8, em que R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de OH, R5, R^, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR1o, C(=NR9)R1o, C(=CH-N02)NR9R10, C(=NS02NH2)NR9Rio, C(=N-CN)NR9R]0 ou C(-S)NR9Ri0;
R2 é alquila inferior, alquenila C2-Ci0, alquinila C2-Ci0, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila; cada um opcionalmente substituído por um ou diversos grupos que são os mesmos ou diferentes e que são selecionados de:
(1) H, bioéstere de ácido carboxílico, haloalquila inferior, halogênio, (2) COOR5, OR5, SO2R5, (3) SO2NR11R12, C(=O)NRhRi2, NRhRi2, em que Rn e Ri2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de OH, R5, R^, C(=O)NR.5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9Rio, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R1o, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHRio ou C(=NR9)R1o;
R3 é X2-R’3, em que X2 é uma ligação simples ou, um grupo selecionado de C1-C4 alquileno, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-Cg, cada um opcionalmente substituído por um ou diversos grupos que são os mesmos ou diferentes e que são selecionados de:
(1) H, alquila C1-C3, cicloalquila C3-C4, arila, heterociclo, =0, CN, (2) OR5, =NR5 ou (3) NR13R14, em que R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de R5, R^, C^OjNRsR^, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9Ri0, C(=CHNO2)NR9R10, C(=NR9)NHR1o ou C(=NR9)R10;
R’3 é cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclo ou um grupo policíclico; cada um opcionalmente substituído por um ou diversos grupos X3-Ri7 em que X3 é uma ligação simples, alquileno inferior, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquileno, arileno, heterociclo bivalente ou um grupo policíclico bivalente e R17 é:
(1) H, =0, NO2, CN, haloalquila inferior, halogênio, bioéstere de ácido carboxílico, cicloalquila, (2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, sr5, OR5;
(3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R]6,
C(=NSO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, so2nr15r16,
C(—NR15)NHRi6, C(—NR15)R16, C(—NR9)NHR16, C(=NR9)R16 ou NR15R16 em que R15 e Ri6 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R1o, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NCN)NR9Rio, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR1o ou C(=NR9)Rw, (4) heterociclo opcionalmente substituído por um ou diversos grupos R5;
em que R5 e são os mesmos ou diferentes e são selecionados de H, alquila inferior, alquenila C2-C6, alquinila C2-Cô, X4cicloalquila, X4-cicloalquenila, X4-arila, X4-heterociclo ou X4-grupo policíclico, em que X4 é uma ligação simples, alquileno inferior ou alquenileno C2-Cg; cada um opcionalmente substituído por um ou diversos grupos que são os mesmos ou diferentes e selecionados de halogênio, —O, COOR2o, CN, OR2q, O-alquila inferior opcionalmente substituído por OR2q, C(=O)-alquila inferior, haloalquila inferior,
em que X5 é uma ligação simples ou alquileno inferior e Ri8, Ri9 e R2o, são os mesmos ou diferentes e são selecionados de H ou alquila inferior;
X6-heterociclo, X6-arila, X6-cicloalquila, X6-cicloalquenila ou X6-grupo policíclico, em que X6 é uma ligação simples ou alquileno inferior, estes grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou diversos grupos, idênticos ou diferentes, selecionados de halogênios, COOR21, OR2i ou (CH2)nNR2iR22 em que n é 0, 1 ou 2 e R21 e R22 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de H ou alquila inferior;
R9 é selecionado de H, CN, OH, alquila inferior, O-alquila inferior, arila, heterociclo, SO2NH2 on
R19 em que X5 é uma ligação simples ou alquileno inferior e R18e R19 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de H ou alquila inferior;
Rio é selecionado de hidrogênio, alquila inferior, ciclopropila ou heterociclo ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, arila refere-se a um carbociclo insaturado, compreendendo exclusivamente átomos de carbono na estrutura cíclica, cujo número está entre 5 e 10, incluindo fenila, naftila ou tetraidronaftila. Heterociclo refere-se a um monociclo não saturado ou saturado contendo entre 1 e 7 átomos de carbono na estrutura cíclica e pelo menos um heteroátomo na estrutura cíclica, tal como nitrogênio, oxigênio ou enxofre, preferivelmente de 1 a 4 heteroátomos, idênticos ou diferentes, selecionados de nitrogênio, enxofre e átomos de oxigênio. Os heterociclos adequados incluem morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, piperidinila, pirimidinila, 2- e 3-furanila, 2- e 3-tienila, 2-piridila, 2- e 3-piranila, hidroxipiridila, pirazolila, isoxazolila, tetrazol, imidazol, triazol e outros. Os grupos policíclicos incluem pelo menos dois ciclos, idênticos ou diferentes, selecionados de grupos arila, heterociclo, cicloalquila, cicloalquenila fundidos juntos para formar o dito grupo policíclico tal como 2- e 3-benzotienila, 2- e
3-benzofuranila, 2-indolila, 2- e 3-quinolinila, acridinila, quinazolinila, indolila, benzo[l,3]dioxolila e 9-tioxantanila. Os Grupos bicíclicos referem-se a dois ciclos, que são os mesmos ou diferentes e que são escolhidos de arila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila, fundidos juntos para formar os ditos grupos bicíclicos. Halogênio refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. O alquila inferior refere-se a um alquila que é linear ou ramificado e contém 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila inferior incluem metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, isobutila, n-butila, pentila, hexila e outros. Alquenila refere-se a uma cadeia de átomo de carbono insaturada linear ou ramificada, que compreende uma ou diversas ligações duplas, preferivelmente uma ou duas ligações duplas. Alquinila refere-se a uma cadeia de átomo de carbono insaturada linear ou ramificada, que compreende uma ou diversas ligações triplas, preferivelmente uma ou duas ligações triplas. Haloalquila inferior refere-se a um alquila inferior substituído por um ou diversos halogênios; os grupos haloalquila preferidos inferior incluem grupos perhaloalquila, tais como CF3. Cicloalquila refere-se a nanocarbociclo saturado contendo de 3 a 10 átomos de carbono; incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Cicloalquenila refere-se a nanocarbociclo não saturado contendo de 3 a 10 átomos de carbono. Os exemplos de cicloalquenila adequado são 3-cicloexeno e 3-cicloeptene. Bioéstere de ácido carboxílico tem o significado clássico; os bioésteres de ácido carboxílico comuns são tetrazol-5-ila, C(=O)N(H)OH, isoxazol-3-ila, hidroxitiadiazolila, sulfonamido, sulfonilcarboxamido, ácido fosfônico, fosfonamido, ácido fosfínico, ácidos sulfônico, acil sulfonamido, mercaptoazol, acil cianamidas.
Em uma forma de realização, um inibidor de PDE7 útil nos métodos da invenção tem a fórmula:
A atividade do Composto 4 na inibição de diversos PDEs é descrita nos Exemplos 1 e 2. A eficácia do Composto 4 no modelo de Parkinson MPTP é descrita no Exemplo 7.
Em outras formas de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
A preparação dos compostos acima é descrita em EP 1 193 261, WQ 02/28847, US 20030045557, USPatent No. 7,122,565, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613 e Bioorganic & 5 Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em WO 2004/111054, US 20060128728 e US 20070270419, cada um expressamente incorporado neste por referência em 10 sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Ri é um grupo cicloalquila C3.8 substituído ou não substituído ou terc-butilum grupo;
R2 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci_3;
R3 é um grupo: NR5R€, C(=O)R7 ou S(0)o-2R8;
R4 é um átomo de hidrogênio ou grupo alcoxila C4.3 que é não substituído ou substituído por um ou mais átomos de flúor;
R5 e Rg são os mesmos ou diferentes um do outro, um átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci_6 substituído ou não substituído, grupo acila substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído e anel de heterocicloalquila substituído ou não substituído formado com um átomo de nitrogênio que está ligando R5 e R^;
R7 é um grupo: OR9 ou NR5R6;
R8 é um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo:
NR5R<5, grupo alquila Ci_6 substituído ou não substituído ou grupo arila substituído ou não substituído;
R9 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci_6 substituído ou não substituído ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
Com respeito aos compostos acima, o termo “grupo alquila
Ci-C3” inclui um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 3 átomos de carbono. O termo “grupo cicloalquila C3-C8” inclui um grupo cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e ciclooctila. O termo grupo “grupo heterocicloalquila” é grupo heterocíclico de 3 a 7 membros contendo os mesmos ou diferentes 1 a 4 heteroátomos, tais como átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e os exemplos incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, morfolinila e azetidinila. O termo “grupo alcoxi C1-C3” significa grupo alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono. O termo “grupo acila” significa grupo acila tendo de 1 a átomos de carbono. O termo “grupo arila” é grupo fenila, naftila, bifenila, tendo de 6 a 12 átomos de carbono e o termo “grupo heteroarila” é grupo monocíclico ou policíclico de 5 a 7 membros deste contendo 2 a 8 átomos de carbono e os mesmos ou diferentes 1 a 4 heteroátomos, tal como átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre. Os exemplos incluem pirrol, furila, tienila, imidazolila, tiazolila, pirazinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila, piridinila, pirazolil piridazinila e pirimidinila. Os exemplos de substituinte adequado de “grupo alquila Ci-C6 substituído ou não substituído” incluem grupo hidroxila e átomo halogênio e exemplos de substituinte adequado de “grupo acila substituído ou não substituído” incluem átomo halogênio e grupo nitro. Além disso, os exemplos de substituinte adequado de “grupo arila substituído ou não substituído” incluem alquila C4-C3, átomo halogênio, grupo amino, grupo acila, grupo amida, grupo hidroxila, grupo acilamino, grupo carboxila e grupo sulfonila. Os exemplos de substituinte adequado de “grupo cicloalquila C3-C8 substituído ou não substituído” é alquila C1-C3, grupo hidroxila e grupo oxo e exemplos de substituinte adequado de “grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído” podem incluir grupo carbóxi, grupo acila, grupo alcóxi, grupo amino, grupo alquilamino, grupo acilamino, grupo hidroxila, grupo oxo, grupo etilenodióxi, grupo metila, grupo etila e grupo hidroxietila.
Em outras formas de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
A preparação dos compostos acima é descrita em WO 2004/111054, US 20060128728 e US 20070270419.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral 5 e especificamente divulgados em Patente US N° 6,903,109, US 20040082578, WO 2003/088963 e US 20060154949, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(5)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
(a) Ri é selecionado do grupo que consiste de:
(i) COR5, em que R5 é selecionado de H, alquila de cadeia reta ou ramificada C]_8 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído e arilalquila opcionalmente substituído; em que os substituintes no grupo alquila, arila e arilalquila são selecionados de alcoxi Ci.8, fenilacetilóxi, hidróxi, halogênio, p-tosilóxi, mesilóxi, amino, ciano, carboalcóxi ou NR20R21 em que R2o e R2i são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila de cadeia reta ou ramificada Ci_8, cicloalquila C3.7, benzila ou arila;
(ii) COOR^, em que R^ é selecionado de H, alquila de cadeia reta ou ramificada Cj.8 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído e arilalquila opcionalmente substituído; em que os substituintes no grupo alquila, arila e arilalquila são selecionados de alcoxi Ci_8, fenilacetilóxi, hidróxi, halogênio, p-tosilóxi, mesilóxi, amino, ciano, carboalcóxi ou NR20R2i em que R20 e R2i são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila de cadeia reta ou ramificada Ci.8, cicloalquila C3.7, benzila ou arila;
(iii) ciano;
(iv) um lactona ou lactam formados com R4;
(v) CONR7R8 em que R7 e R8 são independentemente selecionados de H, alquila de cadeia reta ou ramificada Ci_8, cicloalquila C3.7, trifluorometila, hidróxi, alcoxi, acila, alquilcarbonila, carboxila, arilalquila, arila, heteroarila e heterociclila; em que os grupos alquila, cicloalquila, alcoxi, acila, alquilcarbonila, carboxila, arilalquila, arila, heteroarila e heterociclila pode ser substituído por carboxila, alquila, arila, arila substituído, heterociclila, substituído heterociclila, heteroarila, heteroarila substituído, ácido hidroxâmico, sulfonamida, sulfonila, hidróxi, tiol, alcoxi ou arilalquila;
ou R7 e R8 quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclila ou heteroarila;
(vi) um éster carboxílico ou bioéstere de ácido carboxílico incluindo grupos heteroarila opcionalmente substituídos;
(b) R2 é selecionado do grupo que consiste de alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquila C3.7 opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, em que o heterociclila é 1,3dioxolano ou furano ou R2 é
(c) R3 é de um a quatro grupos independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(i) hidrogênio, halo, alquila de cadeia reta ou ramificada Ci_8, arilalquila, cicloalquila C3.7, alcoxi Cb8, ciano, carboalcóxi Cr4, trifluorometila, Ci_8 alquilsulfonila, halogênio, nitro, hidróxi, trifluorometóxi, carboxilato Ci_8, arila, heteroarila e heterociclila;
(ii) NRioRh em que Rio e Rh são independentemente selecionados de H, alquila de cadeia reta ou ramificada Cp8, arilalquila, cicloalquila C3.7, carboxialquila, arila, heteroarila ou heterociclila ou Rio e Rn quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclila ou heteroarila;
(iii) NR12CORi3 em que R12 é selecionado de hidrogênio ou alquila e Rj3 é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituído, alcoxila Ci-3, carboxialquila, R3oR3iN(CH2)p, R3oR3iNCO(CH2)p, arila, arilalquila, heteroarila ou heterociclila ou Rn e R13 quando juntos com o grupo carbonila formam um grupo heterociclila contendo carbonila, em que R30 e R3i são independentemente selecionados de H, OH, alquila e alcoxi e p é um número inteiro de 1 a 6, em que o grupo alquila pode ser substituído por carboxila, alquila, arila, arila substituído, heterociclila, substituído heterociclila, heteroarila, heteroarila substituído, ácido hidroxâmico, sulfonamida, sulfonila, hidróxi, tiol, alcoxi ou arilalquila;
(d) R4 é selecionado do grupo que consiste de (i) hidrogênio, (ii) alquila de cadeia reta ou ramificada C1.3, (iii) benzila e (iv) NRi3Ri4, em que Rn e R]4 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_6; em que os grupos alquila C1.3 e benzila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de cicloalquila C3.7, alcoxi Ci.8, ciano, carboalcóxi Ci_4, trifluorometila, alquila Ci_8 sulfonila, halogênio, nitro, hidróxi, trifluorometóxi, carboxilato Ci_8, amino, NR13R14, arila e heteroarila e (e) X é selecionado de S e O;
e suas formas de sais, ésteres e de pró-medicamentos farmaceutícamente aceitáveis.
Em uma forma de realização alternativa, Rb R3 e R4 são como acima e R2 é NRi5Rl6, onde Rí5 e Ri6 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila de cadeia reta ou ramificada Ci_8, arilalquila, cicloalquila C3.7, arila, heteroarila e heterociclila ou Ri5 e Ri6 quando juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclila ou heteroarila.
Com respeito aos compostos acima, “alquila” refere-se a alquila de cadeia reta, cíclica e ramificada. O grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos, tais como halogênio, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquila CrC8, alcoxila CrC8, alquiltio Ci-C8, alquila CrC8 amino, di(alquila CrC8)amino, (mono-, di-, tri- e per-) haloalquila, formila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquila Ci-C8 CO-O-, alquila CrC8 CONH-, carboxamida, ácido hidroxâmico, sulfonamida, sulfonila, tiol, arila, aril(Ci-C8)alquila, heterociclila e heteroarila. O termo “bioisostere” é definido como “grupos ou moléculas que têm propriedades químicas e físicas que produzem propriedades biológicas amplamente similares”. (Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Μ. E. Wolff, ed. Quinta Edição, *
Vol. 1, 1995, Pg. 785). O termo “acila” como usado neste, usado sozinho ou como parte de um grupo de substituinte, significa um radical orgânico tendo de 2 a 6 átomos de carbono (cadeia ramificada ou reta) derivada de um ácido orgânico pela remoção do grupo hidroxila. “Arila” ou “Ar,” usado sozinho ou como parte de um grupo de substituinte, é um radical aromático carbocíclico incluindo, mas não limitado a, fenila, 1- ou 2-naftila e outros. O radical aromático carbocíclico pode ser substituído pela substituição independente de
I a 5 dos átomos de hidrogênio destes com halogênio, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquila Ci-C8, alcoxila C)-C8, alquiltio Ci-C8, alquila Ci-C8 amino, di(alquila Ci-C8)amino, (mono-, di-, tri- e per-) halo-alquila, formila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquila Ci-C8 CO-O-, alquila Cj-C8 CO-NH- ou carboxamida. Os radicais arila ilustrativos incluem, por exemplo, fenila, naftila, bifenila, fluorofenila, difluorofenila, benzila, benzoiloxifenila, carboetoxifenila, acetilfenila, etoxifenila, fenoxifenila, hidroxifenila, carboxifenila, trifluorometilfenila, metoxietilfenila, acetamidofenila, tolila, xilila, dimetilcarbamilfenil e outros. O termo “heteroarila” refere-se a um radical totalmente insaturado cíclico tendo de cinco a dez átomos do anel dos quais um átomo do anel é selecionado de S, O e N; 0 a 2 átomos do anel são heteroátomos adicionais independentemente selecionados de S, O e N e os átomos remanescentes do anel são carbono. O radical pode ser pode ser unido ao resto da molécula por intermédio de qualquer um dos átomos do anel. Os termos “heterociclo,” “heterocíclico” e “heterociclo” refere-se a um grupo cíclico total ou parcialmente saturado opcionalmente substituído que é, por exemplo, um sistema de anel monociclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a
II membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um átomo de carbono contendo o anel. Cada anel do grupo heterocíclico pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênios, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre também podem ser opcionalmente oxidados. Os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quatemizados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono.
Em outras formas de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
ο ο
ο η2ν ο
acima é descrita na Patente US
A preparação dos compostos
N° 6.903.109, US 20040082578, WO 2003/088963 e US 20060154949.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em Patente US N° 6,958,328, WO 2002/085894 e US 20030212089, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Estes inibidores de PDE7 têm a mesma fórmula como aquela descrita acima (por exemplo, Patente US N° 6,903,109), exceto que Ri não é um éster carboxílico ou bioéstere de ácido carboxílico. A preparação destes compostos é descrita na Patente US N° 6,958,328, US 20030212089 e WO 2002/085894.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em WO 2006/004040 e EP 1 775 298, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Ri (6)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Ri grupo alquila C3.8 substituído ou não substituído, grupo cicloalquila substituído ou não substituído ou grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído (por exemplo, cicloexila, cicloeptila ou tetraidropiranila);
R2 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Cj.3 substituído ou não substituído (por exemplo, metila);
R3 é um átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci_3 substituído ou não substituído, ou um átomo halogênio e
R é grupo arila substituído ou não substituído, grupo heteroarila substituído ou não substituído ou um grupo CONR5R ou CO2R7, em que R5 e R são os mesmos ou diferentes um do outro, um átomo de hidrogênio; grupo alquila Ci_6 que pode ser substituído por um átomo halogênio, grupo arila substituído ou não substituído, grupo heteroarila substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído, grupo cicloalquila substituído ou não substituído, um grupo NR7COR8, COR8, NR9R10; grupo cicloalquila substituído ou não substituído; grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído; grupo arila substituído ou não substituído; grupo heteroarila substituído ou não substituído ou grupo heterociclila substituído ou não substituído em que o anel é formado junto com o átomo de nitrogênio que liga R5 e R;
em que R7 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1.3 substituído ou não substituído;
em que R8 é grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído ou um grupo OH, OR7 ou NR9R0;
em que R9 e Ri0 são os mesmos ou diferentes um do outro, um átomo de hidrogênio; grupo alquila C1.3 substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído; substituído ou não substituído acila; um grupo SO2R7 ou grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído em que o anel é formado junto com o átomo de nitrogênio que liga R5 e R;
ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, o termo “grupo cicloalquila” significa grupo cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono. O termo “grupo heterocicloalquila” pode ser grupo heterocíclico monocíclico ou policíclico de 3 a 7 membros contendo os mesmos ou diferentes 1 a 4 heteroátomos, tais como átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e os exemplos podem incluir piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, morfolinila, azetidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, hexaidropirrolidinila, octaidroindolidinila, octaidroquinolidinila, octaidroindolila, e derivados oxo destes. O termo “grupo arila” pode ser grupo de hidrocarboneto aromático, que consiste de anel de mono-benzeno ou que liga ou anel de benzeno condensado, tal como fenila, naftila, bifenila e outros um grupo dicíclico ou tricíclico, que consiste de anel de benzeno condensado com cicloalquila ou anel heterocíclico, tal como 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, 2,3-diidroindeno, indolina, coumarona e outros. O termo “grupo heteroarila” pode ser grupo heteroarila monocíclico de 5 a 7 membros ou grupo heteroarila policíclico e tendo de 2 a 8 átomos de carbono com 1 a 4 heteroátomos, tais como átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, em que o grupo heteroarila policíclico tem o sistema de anel condensado pela mesma ou diferente heteroarila monocíclica ou anel de benzeno um ao outro; ou grupo policíclico que consistiu de grupo heteroarila condensado com anel de cicloalquila ou heterocicloalquila. Os exemplos de substituintes adequados da presente invenção podem incluir grupo alquila Cj-Cs cíclico de cadeia reta, ramificada, que pode ser substituído por um ou mais metila, etila, propila, isopropila, nbutila, t-butila, cicloexila, cicloeptila, metoximetila, hidroximetila, trifluorometila, grupo alcóxi CrC3, átomo halogênio e grupo hidroxila; grupo hidroxila; grupo ciano; grupo alcóxi substituído ou não substituído, tal como metóxi, grupo etóxi; grupo amino que pode ser substituído pelo grupo alquila Ci-C6 ou grupo acila tal como amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, acilamino e outros; grupo carboxílico; grupo éster substituído ou não substituído; grupo fosfato; grupo sulfônico; grupo arila substituído ou não substituído; grupo heteroarila substituído ou não substituído; grupo heterocicloalquila saturado ou não saturado que pode ser substituído; grupo carbamoíla substituído ou não substituído; grupo amida substituído ou não substituído; grupo tioamida substituído ou não substituído; átomo halogênio; grupo nitro; grupo sulfona substituído ou não substituído; grupo sulfonilamida substituído ou não substituído; grupo oxo; grupo uréia substituído ou não substituído; grupo alquenila cíclico de cadeia reta ou ramificada, tal como etenila, propenila, cicloexenil e outros.
Em outras formas de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
(6E)
(6F)
(6G) ο
(6Η)
A preparação dos compostos acima é descrita em EP 1 775 298 e WO 2006/004040.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral 5 e especificamente divulgados em WO 2004/111053 e US 20060128707, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
(7B)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
A é N ou CR4;
B é N ou CH;
Ri é grupo cicloalquila C3-8 substituído ou não substituído ou terc-butilum grupo;
R2 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ομ6;
R3 é um átomo de hidrogênio; grupo nitro; grupo ciano; um átomo halogênio; grupo heteroarila; grupo alquila Ci_6 substituído ou não substituído; grupo alquenila C2-6 substituído ou não substituído; grupo heterocicloalquila saturado ou insaturado que é substituído ou não substituído; um grupo: NR^R/, C(O)R7, SO2R7, OR8, NR8COR7, NR8SO2R7;
R4 é um átomo de hidrogênio ou grupo alcóxi Cb3 que é não substituído ou substituído por um ou mais átomos de flúor;
R5 e R^ são os mesmos ou diferentes um do outro, um átomo de hidrogênio; grupo alquila Ci_6 substituído ou não substituído; grupo acila substituído ou não substituído; ou grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído;
R7 é um átomo de hidrogênio; grupo alquila Ci_6 substituído ou não substituído; grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído; OH; ORX ou NR5R6;
R8 é um átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci_6 substituído ou não substituído; ou grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído;
ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, o termo “grupo alquila
Ci-C6” refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono e o termo “grupo alquenila C2-C6” refere-se a um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono. O termo “grupo cicloalquila” refere-se a um grupo cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. O termo “grupo heterocicloalquila” é grupo heterocíclico de 3 a 7 membros contendo os mesmos ou diferentes 1 a 4 heteroátomos tal como átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e os exemplos incluem piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, tetraidrofúrila, tetraidropiranila, morfolinila, azetidinila e homopiperazinila. O termo “grupo heteroarila” é grupo monociclico ou policíclico de 5 a 7 membros destes contendo 2 a 8 átomos de carbono e os mesmos ou diferentes 1 a 4 heteroátomos tal como átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Os exemplos incluem pirrol, furila, tienila, imidazolila, tiazolila, pirazinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila, piridinila, pirazolila, piridazinila e pirimidinila. O “átomo halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Os exemplos de substituinte adequado de “grupo alquila Ci-C6 substituído ou não substituído”, “grupo cicloalquila C3-C8 substituído ou não substituído”, “grupo alquenila substituído ou não substituído”, “grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído” e “grupo acila substituído ou não substituído” incluem um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada ou substituído ou não substituído, tal como metila, etila, propila, isopropila, nbutila, terc-butila, grupo cicloalquila substituído ou não substituído tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila; grupo hidroxila; grupo ciano; grupo alcóxi, tal como metóxi e etóxi; grupo amino substituído ou não substituído tal como amino, metilamino, etilamino e dimetilamino; grupo acila substituído ou não substituído tal como acetila e propionila; grupo arila substituído ou não substituído; grupo heteroarila substituído ou não substituído; grupo heterocicloalquila saturado ou insaturado que é substituído ou não substituído; grupo carbamoíla substituído ou não substituído; grupo amida substituído ou não substituído; átomo halogênio; grupo nitro; grupo sulfona substituído ou não substituído; grupo oxo; grupo uréia; um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada ou cíclico que e substituído ou nao 5 substituído tal como etenila, propenila e cicloexenila.
Em outras formas de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
A preparação dos compostos acima é descrita em US 20060128707 e WO 2004/111053.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em Patente US N° 6,617,357, US 20020156064 e Molecular Pharmacology, 66:1679-1689, 2004, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
SO2Ri (8)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
R] é NRaRb onde Ra e Rb são independentemente H ou alquila Ομ6 ou representa um anel de 5 a 7 membros compreendido de carbono ou carbono e um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de O, N ou S;
R2 é H, alquila Ci_8, alquila Ci.3-Ar, alquila Ci.3.cicloalquila C3_6, alquenila C2-8> alquenila C2-4-Ar ou alquenila C2-4-cicloalquila C3_6, em que Ar é fenila substituído ou não substituído;
R3 é NO2, halo, CN, C(O)OR7, CORi ou NRaRb onde Ra e Rb são independentemente H ou alquila Ci-6;
R4 é H, Oalquila Ci_6, halo, C(O)NRaRb, C(O)OR7, alquila Ci-8, OCHF2, CH2OR8, alquila Ci_3-Ar ou CH2NHC(O)CH3;
R5 é H, halo ou alquila;
IU é alquila Ci_8, Oalquila Cr4 ou halo;
R7 é hidrogênio ou um éster ou grupo formador de amida;
R8 é hidrogênio ou alquila Ci_6;
ou um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitável.
Em uma forma de realização, um inibidor de PDE7 útil nos métodos da invenção tem a fórmula:
ÇH3
SO2N(CH3)2
NO2
A preparação dos compostos acima é descrita em Patente US
N° 6,617,357, US 20020156064 e Molecular Pharmacology, 66:1679-1689, 2004.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em Patente US N° 6,852,720, EP 1 348 433 e WO 2003/082277, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Q ,K2 ul
Ri .
(9)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Ri é um grupo selecionado de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, aqueles grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro de halogênio, trifluorometila, nitro, ciano, oxo, NR4R5, CO2R4, CONR4R5, OR4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, tetrazolila e alquila (CrC6) que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro de OR4, NR4R5 e CO2R4; em que n é um número inteiro de 0 a 2 inclusive, R4 e R5 são idênticos ou diferentes e, independentemente um do outro são um átomo de hidrogênio ou um grupo da fórmula Xi-Ra, em que Xt é uma ligação simples ou um grupo alquileno (CrC6) e Ra é um grupo selecionado de alquila (Ci-C6), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila,
R2 é um grupo selecionado de alquila (Ci-Cô), alquenila (C2C6), alquinila (C2-C6), arila e cicloalquila,
R3 é um grupo selecionado de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, estes grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro de halogênio, nitro, ciano, trifluorometila, oxo, alquila (Ci-C6), OR6, NRgR7, COR6, CO2Rg, CONHOH, CONR6R7, S(O)mRé, S(O)mNRgR7, NRgCOR7, NRgSO2R7, N(SO2R7)2, NRbCONR7R8, C(=NCN)NRgR7, NR8C(=NCN)NRéR7 e tetrazolila opcionalmente substituído por um alquila (Ci-C4), em que m é um número inteiro de 0 a 2 inclusive, Rg e R7 são idênticos ou diferentes e independentemente um do outro são um átomo de hidrogênio ou um grupo da fórmula X2Rb, em que X2 é uma ligação simples ou um grupo alquileno (Ci-C6), Rb é um grupo selecionado de alquila (CrC6), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, estes grupos sendo opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro de hidroxi, alcoxi (Cj-C6), alquila (Ci-C6), amino, monoalquila (Ci-C6) amino, dialquila (CrC6) amino (cada alquil amino sendo idêntico ou diferente, independentemente um do outro), carbóxi, (CrC6) alcoxicarbonila e benzila e R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (Ci-C6);
uma forma racêmica destes, um isômero destes, um N-óxido destes ou um ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de base deste.
A preparação dos compostos acima é descrita na Patente US N° 6,852,720, EP 1 348 433 e WO 2003/082277.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em Patente US N° 6,753,340, US 20030191167, EP 1 348 701 e WO 2003/082839, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(10)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Rla é um grupo selecionado de hidrogênio, alquila (C]-C6) e arilalquila (Ci-C6),
Rib é um grupo selecionado de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, aqueles grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro de halogênio, trifluorometila, nitro, ciano, oxo, NR4R5, CO2R4, CONR4R5, OR4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, tetrazolila e alquila (CrC6) que é 10 opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro de OR4, NR4 R5 e CO2R4, em que n é um número inteiro de 0 a 2 inclusive, R4 e R5 são idênticos ou diferentes e independentemente um do outro são um átomo de hidrogênio ou um grupo da fórmula XrRa, em que Xi é uma ligação simples ou um grupo alquileno (CrC6) e Ra é um grupo selecionado de alquila (Ci-C6), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila,
R2 é um grupo selecionado de alquila (Ci-Cô), alquenila (C2C6), alquinila (C2-C6), arila e cicloalquila,
R3 é um grupo selecionado de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, estes grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro de halogênio, nitro, ciano, trifluorometila, oxo, alquila (C]-C(,), ORó, NRéR7, CORó, CO2R6, CONHOH, CONRÔR-, S(O)mRb, S(O)niNR<JC. NR6COR7, NR6SO2R7, N(SO2R7)2, NR<,CONR7R8, CúNCNjNRJU,
NR8C(=N-CN)NRbR7 e tetrazolil opcionalmente substituído por um alquila (C1-C4), em que m é um número inteiro de 0 a 2 inclusive, e R7 são idênticos ou diferentes e independentemente um do outro são um átomo de hidrogênio ou um grupo da fónnula X2-Rb, em que X2 é uma ligação simples ou um grupo alquileno (Ci-Cg), Rb é um grupo selecionado de alquila (Ci-Cô), 5 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, estes grupos sendo opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro de hidróxi, alcóxi (CpCô), alquila (Ci-C6), amino, mono alquilamino (CrC6), dialquila (CrC6) amino (cada alquil amino sendo idênticos ou diferentes, independentemente um do 10 outro), carbóxi, (CrC6) alcoxicarbonila e benzila e R8 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (Ci-Cg) ou uma forma racêmica destes, um isômero destes, um N-óxido destes ou um ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de base deste.
A preparação destes compostos é descrita em Patente US N° 15 6.753.340, US 20030191167, EP 1 348 701 e WO 2003/082839.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em Patente US N° 6,849,638, US 20030119829 e WO 2002/088138, cada um expressamente incorporado neste por referência 20 em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Rj e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono, alquinila de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo totalmente saturado de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de NH, S e O, arila de 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de 5 carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1, 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O e R4-R5 °u &i e R2 combinam para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel 20 saturado de 5 a 7 membros que pode conter de 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste de NH, NR8, S e O ou combinam para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel insaturado de 5 a 7 membros que pode conter 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste de N, S e O, em que o dito anel saturado ou insaturado pode ser substituído por 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de OH, alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo totalmente saturado de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de NH, S e O, halogênio, haloalquila de 1 a 2 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo e R9-R10 ou
Ri e R2 combinam para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel saturado bicíclico de 8 a 10 membros;
R3 é selecionado do grupo que consiste de NH, S, S(=O)2 e O;
R4 é selecionado de alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono, alquinila de 2 a 8 átomos de carbono, C(=C), S(=O)2 e C(=O)O;
R5 é selecionado de hidrogênio, OH, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono, alquinila de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arila de 6 a 12 átomos de 15 carbono, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 20 6 a 12 átomos de carbono e heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de 25 carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono e heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo totalmente saturado de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de NH, S e O e NR^R7,
R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono e alquinila de 2 a 8 átomos de carbono ouR^eR7 combinam junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel insaturado de 5 a 7 membros que pode conter de 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, S e O ou para formar um anel saturado de 5 a 7 membros que pode conter de 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de NH, S e O;
R8 é selecionado de alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono, alquinila de 2 a 8 átomos de carbono, Rii-R12> cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo totalmente saturado de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de NH, S e O, arila de 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O;
R9 é selecionado de alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono e alquinila de 2 a 8 átomos de carbono, R10 é selecionado de OH, arila de 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos 5 de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos 10 selecionados de N, S e O e heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o 15 nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O;
Rh é selecionado de alquila de 1 a 8 átomos de carbono, 20 alquenila de 2 a 8 átomos de carbono e alquinila de 2 a 8 átomos de carbono e
R12 é selecionado de cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo totalmente saturado de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de NH, S e O, arila de 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 25 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila ofl-6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O e heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A preparação destes compostos é descrita na Patente US N° 6.849.638, US 20030119829 e WO 2002/088138.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em US 2005222138 e WO 2003/064389, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(12)
Os substituíntes para os compostos acima são definidos como segue:
Ri e R2 são, cada um, independentemente, (1) átomo de hidrogênio ou (2) alquila Ci_8 ou
Ri e R2 podem, quando juntos com o átomos de carbono ao qual estão ligados, formar Cicl, em que Ri e R2 não representam átomo de hidrogênio no mesmo período;
Z é (1) CR3R4, (2) O, (3) S ou (4) uma ligação;
R3 e R4 são, cada um, independentemente, (1) átomo de hidrogênio, (2) alquila Ci_8, (3) alcóxi Ci.8 ou (4) hidróxi ou
R3 e R4 podem, quando juntos com o átomos de carbono ao qual estão ligados formam Cicl ou C(O);
R5 e Ró são, cada um, independentemente, (1) átomo de hidrogênio ou (2) alquila Ci_8 ou
R5 e Re podem, quando juntos com o átomos de carbono ao qual estão ligados para formar Cicl;
Cicl, que é representado por Ri e R2, R3 e R4, R5 e R^ é, cada um, independentemente, (1) cicloalquila C3-10 ou (2) hétero-anel monociclico de 3 a 10 membros que compreende 1 a 2 de heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre e Cicl pode ser substituído por R10;
Rio é (1) alquila Ct.8, (2) alcóxi Ci_8, (3) hidróxi, (4) COORn, (5) oxo, (6)SO2Ri2 ou (7) CORi3;
Rn é átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8;
R12 e R13 são (1) alquila Ci_8 ou (2) fenila que pode ser substituído por alquila Ci_8;
R7 e R8 são, cada um, independentemente, (1) átomo de hidrogênio, (2) alquila Ci_8, (3) alcóxi Ci.8, (4) hidróxi, (5) ciano, (6) átomo halogênio, (7) COOR14, (8) CONR15R16, (9) CiC2, (10) alquenila C2.8, (11) alquinila C2.8, (12) NR51R52, (13) nitro, (14) formila, (15) acila C2.8, (16) alquila Ci_8 substituído por hidróxi, alcóxi Ci_8, CiC2, NR5iR52 ouNR53-CiC2, (17) NR54COR55, (18) NR56SO2R57, (19) SO2NR58R59, (20) alquenila C2.8 substituído por C00R14, (21) CH=N-OH, (22) alquileno C]_8-NR60-(alquileno Ci_8)-Ri, (23) alquiltio ϋμ8, (24) alquila Ομ8 substituído por 1 a 3 de átomo halogênio, (25) alcóxi Ci_8 substituído por 1 a 3 de átomo halogênio, (26) alcóxi Cx-8 substituído por CiC2, (27) O-CiC2, (28) OSO2Rô5 ou (29) CH=NOR137;
Rué átomo de hidrogênio ou alquila Ci„8;
Ris e R16 são, cada um, independentemente átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8;
R51 e R52, R58 e R59 são, cada um, independentemente, átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8; R53, R54, R56 e Ro são, cada um, independentemente, átomo de hidrogênio ou alquila Ci.8; R55 é átomo de hidrogênio, alquila Ci_8 ou alcóxi Ci_8; R57é alquila Ci_8;
Rj é NR2R3 ou hidróxi;
R2 e R63 são, cada um, independentemente, átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8;
Rg5é alquila Ci_8;
R137 é alquila Ci.8;
(a seguir este é abreviado como anel) é CiC2 em que o grupo que liga-se à carbonila é carbono;
R7, R8 e Cic2 representado por anel são, cada um, independentemente, (1) (fundido ou espiro)carboanel C345 mono-, bi- ou tricíclico ou (2) (fundido ou espiro)heteroanel de 3 a 15 membros mono-, bi- ou tri-cíclico que compreende 1 a 4 de heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre;
Cic2 pode ser substituído por 1 a 5 de R]7ouRi7,;
R17 é (1) alquila Ci.8, (2) alquenila C2.8, (3) alquinila C2.8, (4) alcóxi C!_8, (5) alquiltio Ci_8, (6) hidróxi, (7) átomo halogênio, (8) nitro, (9) oxo, (10) carbóxi, (11) formila, (12) ciano, (13) NR]8Ri9, (14) fenila, fenóxi ou feniltio, que pode ser substituído por 1 a 5 de R20, (15) alquila Ci.8, alquenila C2.8, alcóxi Ci_8 ou alquiltio Ci_8, que pode ser substituído por 1 a 5 de R21 (16) OCOR22, (17) CONR23R24, (18) SO2NR25R26 (19) COOR27, (20) COCOOR28, (21) COR29, (22) COCOR30, (23) NR31COR32, (24) SO2R33, (25) NR34SO2R35 ou (26) SORm;
R18 e Ri9, R3i e R34 são, cada um, independentemente, átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8; R2o e R2i são alquila Ci_8, alcóxi Ci_8, hidróxi, átomo halogênio, nitro ou COOR3ó;
R22 e Ré4 são, cada um, independentemente alquila Ci_8;
R23, R24, R25 e R26 são, cada um, independentemente átomo de hidrogênio, alquila Ci_8 ou fenila;
R27, R28, R29, R30, R32, R33 e R35 são (1) alquila Cp8, (2) alquenila C2.8, (3) alquila Ci_8 substituído por 1 a 5 de R37, (4) difenilmetila, (5) trifenilmetila, (6) CiC3, (7) alquila Ci.8 ou alquenila C2.8 substituído por CiC3, (8) alquila Ci_8 substituído por O-CiC3, S-CiC3 ou SO2-CiC3;
R36é átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8;
R37 é alcóxi Ci_8, alquiltio Ci_8, benzilóxi, átomo halogênio, nitro ou COOR38;
R38 é átomo de hidrogênio, alquila Ci_8 ou alquenila C2.8;
Cic3 é (1) (fundido ou espiro)carboanel C3-15 mono-, bi- ou tri-cíclico ou (2) (fundido ou espiro)heteroanel de 3 a 15 membros mono-, biou tri-cíclico que compreende de 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre; CiC3 pode ser substituído por 1 a 5 de R39;
R39 é (1) alquila Cb8, (2) alquenila C2.8, (3) alquinila C2_8, (4) alcóxi Ci-8, (5) alquiltio Ci.8, (6) hidróxi, (7) átomo halogênio, (8) nitro, (9) 0x0, (10) ciano, (11) benzila, (12) benzilóxi, (13) alquila C^, alcóxi Ci_8 ou alquiltio Ci.8 substituído por 1 a 5 de R40, (14) fenila, fenóxi, feniltio, fenilsulfonila ou benzoil que pode ser substituído por 1 a 5 de R41, (15) OCOR42, (16) SO2R43, (17) NR44COR45, (18) SCbNIUIUy, (19) COOÍQs ou (20) NR49R50;
Rtoé átomo halogênio;
R4! é alquila Ci„8, alcoxi C}.8, átomo halogênio ou nitro;
R42, R43 e R45 são alquila Ci_8;
R44 e R48 são átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8;
R46 e R47, R49 e R50 são, cada um, independentemente, átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8;
R17, é (1) SH, (2) NRééCHO, (3) Cic5, (4) alquila Ci.8, alquenila C2.8 ou alquinila C2-s substituído por Cic5, (5) CO-(NH-resíduo de aminoácido-CO)n-OH, (6) NR^CONR^R^, (7) CONR70NR71R72, (8) CONR73OR74, (9) CONR75COR76, (10) C(S)NR77R78, (11)
CONR79C(S)COOR8o, (12) NR81COCOOR82, (13) NR83COOR84, (14) CONR85C(S)R86, (15) OCOR87, (16) SOR88, (17) CONR89R90, (18) SO2NR91R92, (19) COOR93, (20) COCOOR94, (21) COR95, (22) COCOR96, (23) NR97COR98, (24) SO2R99, (25) NR10oS02Rioi ou (26) NR102R103;
n é um número inteiro de 1 ou 2;
Rg6, R73, R75, R77, R79, R-8b R-835 R-85, &97, R100 o Rio2 são átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8;
R(57 e Ra8, R70 e R7i são, cada um, independentemente, átomo de hidrogênio ou alquila Cb8; R89 e R9i são (1) átomo de hidrogênio, (2) alquila Ci-8, (3) fenila ou (4) alquila Ci_8 substituído por ciano ou Ci.8 alcoxi;
Rios é CiCg;
R<59, R72, R74? R76, &78> R-80? &825 R-84? K-86,1^87, R-885 R-90 e &92 SUO (1) átomo de hidrogênio, (2) alquila Ci_8, (3) alquenila C2.8, (4) alquinila C2.8, (5) alquila 6μ8 substituído por 1 a 5 de Run, (6) difenilmetila, (7) trifenilmetila, (8) Cic6, (9) alquila Cb8 ou alquenila C2.8 substituído por
CiC6 ou (10) alquila Ci_8 substituído por O-CiC6, S-Cic6 ou SO2-Cic6;
R104 é (1) alcóxi Ci_8, (2) alquiltio Cb8, (3) benzilóxi, (4) átomo halogênio, (5) nitro, (6) COOR105, (7) ciano, (8) NRioóRiov, (9) Nio8CORio9, (10) hidróxi, (11) SH, (12) SO3H, (13) S(O)OH, (14) OSO3H, (15) alquenilóxi C2.8, (16) alquinilóxi C2.8, (17) CORno, (18) SO2Rm ou (19) alcóxi Ci.8 ou alquiltio Ci_8 substituído por hidróxi;
R105 é átomo de hidrogênio, alquila Ci.8 ou alquenila C2.8;
R106 e Rio? são, cada um, independentemente, átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8;
R108 é átomo de hidrogênio ou alquila Ci_8;
R109 e Rm são alquila Ci_8;
R110 é alquila Ci_8 ou átomo halogênio;
R93, R94, R95, R96, R98, R99 e R101 são (1) alquinila C2.8, (2) alquila Cb8 substituído por Ri28 que pode ser substituído por 1 a 4 de R29, (3) CiC8, (4) alquila Ci_8 ou alquenila C2.8 substituído por CiC8 ou (5) alquila Ci_8 substituído por O-CiC8, S-CiC8 ou SO2-CiC8; Ri28 é (1) ciano, (2) NRioóRum (3) NR108COR109, (4) hidróxi, (5) SH, (6) SO3H, (7) S(O)OH, (8) OSO3H, (9) alquenilóxi C2.8, (10) alquinilóxi C2.8, (11) CORno, (12) SO2Rm ou (13) alcóxi Ci_8 ou alquiltio Ci_8 substituído por hidróxi;
R129tem o mesmo significado como R104;
Cic5 e Cícô pode ser substituído por 1 a 5 de Rh2;
R112 é (1) alquila Ci.8, (2) alquenila C2.8, (3) alquinila C2.8, (4) alcóxi Ci_8, (5) alquiltio Ci_8, (6) hidróxi, (7) átomo halogênio, (8) nitro, (9) oxo, (10) ciano, (11) benzila, (12) benzilóxi, (13) alquila Ci.8, alcóxi Ci_8 ou alquiltio Ci_8 substituído por 1 a 5 de (14) fenila, fenóxi, feniltio ou benzoila, que pode ser substituído por 1 a 5 de (15) COR115, (16) SO2Rn6, (17) NR117CORii8, (18) SO2NRn9Ri20, (19) COOR121, (20) NR122R123, (21) CORi24, (22) CONRi25Ri26, (23) SH, (24) alquila Cb8 substituído por hidróxi ou NRi27-benzoila ou (25) Cic7;
Ri13 é átomo halogênio;
R114 é alquila Ci.8, alcoxi Ομ8, átomo halogênio ou nitro;
Rll5, Rn6 e Rus são alquila Ci_8;
R117, &i2b R-124 e Ri27 são átomo de hidrogênio ou alquila Ci.8;
Rji9 e R120? R122 e R123, R125 e R126 são, cada um, independentemente, átomo de hidrogênio ou alquila Ci.8;
Cic7 pode ser substituído por 1 a 5 grupos selecionados de (1) alquila Ci_8, (2) alcoxi Ci_8, (3) átomo halogênio ou (4) nitro;
Cic8 pode ser substituído por R130 e este ainda pode ser substituído por 1 a 4 de R13i;
Riso é (1) COR124, (2) CONR125R126, (3) SH, (4) alquila Ci_8 substituído por hidroxi ou NR127-benzoila ou (5) Cic7;
Ri3i tem o mesmo significado como Rn2’
Cic5, CiC6, Cic7 e CiC8 são (1) (fundido ou espiro)carboanel C3-15 mono-, bi- ou tri-cíclico ou (2) (fundido ou espiro)heteroanel de 3 a 15 membros mono-, bi- ou tri-cíclico que compreende 1 a 4 dos heteroátomos selecionados de 1 a 4 de oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
em que quando Ri7· é Cic5, Cic5 não é fenila que pode ser substituído por 1 a 5 selecionados de alquila Ci.8, alcoxi Ci_8, hidróxi, átomo halogênio, nitro, COOH ou COO(alquila Ci_8);
em que Cic7 não é fenila;
Cic4 é (1) carboanel monocíclico C5.7 ou (2) heteroanel monocíclico de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 de heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre; (abreviado como linha tracejada a seguir;) e (abreviado como linha tracejada b a seguir;) são (1) uma ligação ou (2) uma ligação dupla;
R9 (1) ausente ou (2) é átomo de hidrogênio;
em que quando a linha tracejada A é uma ligação, linha tracejada B é uma ligação dupla e R9 está ausente, quando a linha tracejada A é uma ligação dupla, linha tracejada B é uma ligação e R9 é átomo de hidrogênio e R6 está ausente, e 2(3,3 -dimetil-3,4-diidro-(2H)-isoquinolin-1 -ilideno)-1 -feniletan-1 -ona é excluído ou um sal farmaceutícamente aceitável deste.
A preparação destes compostos é descrita em US 2005222138 e WO 2003/064389.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em WO 2003/057149, expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
(1) X é selecionado de halogênio e NRiR2, (2) Y é selecionado de NR3, S e O, com a condição de que Y não é S quando X é Cl, (3) Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono, alquinila de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, policicloalquila de 5 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquila de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de NH, S e O, arila de 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O e R4R5 ou Ri e R2 combinam para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel saturado monociclico de 5 a 7 membros, que opcionalmente contém 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste de NH, NR/,, S e O, ou combinam para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel saturado policíclico fundido de 6 a 10 membros, que contém opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste de NH, NR^, S e O ou combinam para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel saturado de 5 a 7 membros, que contém opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste de N, S e O, em que o dito anel saturado monociclico, anel saturado policíclico ou anel insaturado pode ser substituído por 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de OH, alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquila de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de NH, S e O, halogênio, haloalquila de 1 a 2 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo e R7R8, (4) R3 é selecionado de hidrogênio, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono, alquinila de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono e heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, (5) R4 é selecionado de alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono, alquinila de 2 a 8 átomos de carbono, C(=O), S(=O)2eCRO, (6) R5 é selecionado de hidrogênio, OH, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono, alquinila de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, tióxi de 1 a 8 átomos de carbono, arila de 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até ο nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquila de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de NH, S e O e NR9R10, (7) Re e R7 são independentemente selecionados de alquila de a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono e alquinila de a 8 átomos de carbono, (8) R8 é selecionado de OH, arila de 6 a 12 átomos de carbono, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, haloalcóxi de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O e heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que pode ser substituído por alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alquenila de 2 a 6 átomos de carbono, alquinila de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1 a 6 átomos de carbono e diversos átomos halogênios até o nível perhalo, arila de 6 a 12 átomos de carbono ou heteroarila de 4 a 11 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, S e O;
(9) R9 e Rio são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono e alquinila de 2 a 8 átomos de carbono ou R9 e Rio combinam junto
100 com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel insaturado de 5 a 7 membros que pode conter de 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, S e O ou para formar um anel saturado de 5 a 7 membros que pode conter de 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados de NH, NRn, Se O;
(10) Ri é selecionado de alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquenila de 2 a 8 átomos de carbono e alquinila de 2 a 8 átomos de carbono e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação destes compostos é descrita em WO 2003/057149.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em US 20030092721, Patente US N° 7,022,849, WO 2002/102315 e US 2006116516, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(14)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Ri é H ou alquila;
R2 é (a) heteroarila ou heterociclo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tl, T2, T3 ou (b) arila fundida a um heteroarila ou anel heterociclo em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos
T1,T2, T3;
L é (a) OR4, C(O)R4, C(O)OR4, SR4, NR3R4, C(O)NR3R4, NR3SO2R4b, halogênio, nitro ou haloalquila; ou (b) alquila, arila, heteroarila,
101 heterociclo ou cicloalquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tia, T2a e/ou T3a;
Yb Y2 e Y3 são independentemente (a) hidrogênio, halo ou OR4a ou (b) alquila, alquenila ou alquinila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tlb, T2b e/ou T3b;
R3 e R4 são independentemente H, alquila, alquenila, arila, (aril) alquila, heteroarila, (heteroaril) alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, heterociclo ou (heterociclo) alquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tia, T2a e/ou T3a; ou R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído por um a três grupos Tia, T2a e/ou T3a;
R4a é hidrogênio, alquila, alquenila, arila, heteroarila, (aril) alquila, (heteroaril) alquila, heterociclo, (heterociclo) alquila, cicloalquila ou (cicloalquil) alquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tlb, T2b e/ou T3b;
R4B é alquila, alquenila, arila, (aril) alquila, heteroarila, (heteroaril) alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, heterociclo ou (heterociclo) alquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tia, T2a e/ou T3a;
Z é N ou CH;
Tl-lb, T2-2b e T3-3b são, cada um, independentemente;
(1) hidrogênio ou T6, onde T6 é (i) alquila, (hidróxi)alquila, (alcóxi)alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, cicloalquenila, (cicloalquenil)alquila, arila, (aril)alquila, heterociclo, (heterociclo)alquila, heteroarila ou (heteroaril)alquila; (ii) um grupo (i) que é por si só substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos (i); ou (iii) um grupo (i) ou (ii) que é independentemente substituído por um ou mais dos seguintes grupos (2) a (13) da definição de Tl-lb, T2-2b e T3-3b;
102 (2) -OH ou -OT6;
(3) -SH ou -ST6;
(4) -C(O)tH, -C(O)tT6 ou -O-C(O)T6, onde t é 1 ou 2;
(5) -SO3H, -S(O)tT6 ou S(O)tN(T9)T6;
(6) halo;
(7) ciano;
(8) nitro;
(9) -T4-NT7T8;
(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8;
(11) -T4-N(T10)-T5-T6;
(12) -T4-N(T10)-T5-H e (13) oxo;
T4 e T5 são, cada um, independentemente uma ligação simples, TI lS(O)tT12-, T11C(O)T12-, T11C(S)T12, T11OT12, T11ST12, TI 1OC(O)T12, TI 1C(O)OT12, TI lC(=NT9a)T12 ou TI 1C(O)C(O)T12;
T7, T8, T9, T9a e TIO são:
(1) cada um independentemente hidrogênio ou um grupo fornecido na definição de T6 ou (2) T7 e T8 podem, juntos, alquileno ou alquenileno, completar um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com os átomos ao qual estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído por um ou mais grupos listados na descrição de Tl-lb, T2-2b e T3-3b ou (3) T7 ou T8, junto com T9, pode ser alquileno ou alquenileno completar um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com os átomos de nitrogênio ao qual estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído por um ou mais grupos listados na descrição de Tl-lb, T2-2b e T3-3b ou (4) T7 e T8 ou T9 e TIO junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem combinar para formar um grupo N=CT13T14 onde
103
ΤΙ3 e Τ14 são, cada um, independentemente H ou um grupo fornecido na definição de T6; e Til e T12 são, cada um, independentemente uma ligação simples, alquileno, alquenileno ou alquinileno.
A preparação destes compostos é descrita em US 20030092721, Patente US N° 7.022.849, WO 2002/102315 e US 2006116516.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em Patente US N° 6,838,559, US 20030100571 e WO 2002/102314, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
(15A)
(15B)
Os substituíntes para os compostos acima são definidos como segue:
Ri é H ou alquila;
R2 é (a) heteroarila ou heterociclo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tl, T2, T3; (b) arila substituído por um a três grupos Tl, T2, T3 contanto que pelo menos um de Tl, T2, T3 seja outro que não H; ou (c) arila fundido a um heteroarila ou anel heterociclo em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente
104 substituído por um a três grupos Tl, T2, T3;
Y é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclo, heteroarila, (aril)alquila ou (heteroaril) alquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tia, T2a, T3a;
J é (a) hidrogênio, halo ou OR4 ou (b) alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo ou cicloalquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tlb, T2b, T3b;
Z é (a) OR4, SR4, NR3R4, NR3SO2R4a halogênio, nitro, haloalquila; ou (b) alquila, arila, heteroarila, heterociclo ou cicloalquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tlc, T2c, T3c;
R3 é H, alquila, alquenila, arila, (aril)alquila, heteroarila, (heteroaril)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterociclo ou (heterociclo)alquil qualquer um dos quais pode ser opcionalmente, independentemente substituído onde a valência permite um a três grupos Tlc, T2c, T3c;
R4 é alquila, alquenila, arila, (aril)alquila, heteroarila, (heteroaril)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterociclo ou (heterociclo)alquil qualquer um dos quais pode ser opcionalmente, independentemente substituído onde a valência permite um a três grupos Tld, T2d ou T3d ou
R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem combinar para formar um heterociclo de anel de 4 a 8 membros opcionalmente substituído por um a três grupos Tlc, T2c ou T3c;
R4a é hidrogênio, alquila, alquenila, arila, heteroarila, (aril)alquila, (heteroaril)alquila, heterociclo, (heterociclo)alquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tld, T2d ou T3d;
Tl, Tla, Tib, Tie, Tld, T2, T2a, T2b, T2c, T2d, T3, T3a,
105
T3b, T3c e T3d (a seguir abreviado como T1-Id, T2-2d e T3-3d) são independentemente (1) hidrogênio ou T6, onde T6 é (a) alquila, (hidróxi) alquila, (alcóxi) alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicioalquil) alquila, cicloalquenila, (cicloalquenil) alquila, arila, (aril) alquila, heterociclo, (heterociclo) alquila, heteroarila ou (heteroaril) alquila;
(b) um grupo (a) que é por si só substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos (a) ou (c) um grupo (a) ou (b) que é independentemente substituído por um ou mais (preferivelmente 1 a 3) dos seguintes grupos (2) a (13) da definição de Tl-1 d, T2-2d e T3-3d, (2) OH ou OT6, (3) SH ou ST6, (4) C(O)t H, C(O)t T6 ou OC(O)T6, onde t é 1 ou 2;
(5) SO3 H, S(O)t T6 ou S(O)t N(T9)T6, (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, (9) T4NT7 T8, (10) T4N(T9)-T5NT7 T8, (11) T4N(T10)-T5-T6, (12) T4N(T10)-T5H, (13) oxo,
T4 e T5 são, cada um, independentemente uma ligação simples, Tl l-S(0)t-T12, Tl 1-C(O)-T12,
Tl 1-C(S)-T12, T11-O-T12,-T11S-T12, -Tl 1OC(O)-T12, Tl 1-(O)O-T12, -Tl lC(=NT9a)-T12 ou Ti i-C(O)-C(O)-T12;
T7, T8, T9, T9aeT10são
106 (1) cada um independentemente hidrogênio ou um grupo fornecido na definição de T6 ou (2) T7 e T8 podem ser, juntos, alquileno ou alquenileno, completar um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com os átomos ao qual estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído por um ou mais grupos listados na descrição de Tl-ld, T2-2d e T3-3d ou (3) T7 ou T8, junto com T9, pode ser alquileno ou alquenileno completa um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com o átomo de nitrogênios ao qual estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído por um ou mais grupos listados na descrição de Tl-ld, T2-2d e T3-3d ou (4) T7 e T8 ou T9 e TIO junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem combinar para formar um grupo N=CT13 TI4 onde
TI3 e TI4 são, cada um, independentemente H ou um grupo fornecido na definição de T6 e
TH e TI2 são, cada um, independentemente uma ligação simples, alquileno, alquenileno ou alquinileno.
A preparação destes compostos é descrita em Patente US N° 6.838.559, US 20030100571 e WO 2002/102314.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em Patente US N° 7.087.614, US 20030162802 e WO 2002/102313, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
z
I
Ri (16)
107
Os substituintes para os compostos acima são descritos abaixo.
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de
PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(16a)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como 5 segue:
Ria é hidrogênio ou alquila;
R2a e o X2
WéS;Xi é alcoxi e X2 é alquila;
Z* é halogênio, haloalquila, oxazolila, NR3aR4a, C(O)-N(H)alquileno-COOH ou fenila que é não substituído ou substituído por heteroarila, COtH ou COtT6;
R3a é hidrogênio ou alquila;
R4a é alquila, alcoxi, (heteroáril) alquila não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído, (heterociclo) alquila não substituído ou substituído ou (aril) alquila em que o grupo arila é substituído por um ou dois grupos TI e/ou T2 e/ou ainda substituído por um grupo T3 ou R3ae R4a junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados combinam para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído;
R5a é um (heteroáril) alquila não substituído ou substituído ou (aril) alquil em que o grupo arila é substituído por um ou dois grupos TI e/ou
108
T2 e/ou ainda substituído por um grupo T3; ou R5ae R6a junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados combinam para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído; R6a é hidrogênio ou alquila; J* é hidrogênio ou alquila; TI e T2 são independentemente alcoxi, alcoxicarbonila, heteroarila, SO3H ou SO2R8a onde R8a é alquila, amino, alquilamino ou dialquilamino ou TI e T2 junto com o anel arila ao qual estão ligados combinam para formar um anel bicíclico; T3 é H, alquila, halo, haloalquila ou ciano; t é 1 ou 2 e T6 é alquila, haloalquila, cicloalquila, alcoxi ou heteroarila.
A preparação destes compostos é descrita em Patente US N° 7.087.614, US 20030162802 e WO 2002/102313.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em US 20030104974, WO 2002/088080 e WO 2002/088079, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
NR3R4 R5 NArN r JL JL
I
R1 (17A) r2
(17B)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Rj é H ou alquila; R2 é heteroarila opcionalmente substituído ou 4-arila substituído; R3 é hidrogênio ou alquila; R4 é alquila, (aril)alquila
109
R7a
NR5aR6a opcionalmente substituído, (heteroaril)alquila opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído ou (heterociclo)alquila opcionalmente substituído ou R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem combinar para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído; R5 é alquila, (aril)alquila opcionalmente substituído ou (heteroaril)alquila opcionalmente substituído e R^ é hidrogênio ou alquila.
Em uma forma de realização relacionada, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
z
R2a
R1a em que Rla é H ou alquila; R2a é heteroarila opcionalmente substituído; Z é halogênio, alquila, alquila substituído, haloalquila ou NR3aR4a; R3a é hidrogênio ou alquila; R4a é alquila, (heteroaril) alquila opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, (heterociclo) alquila opcionalmente substituído ou (aril) alquila em que o grupo arila é substituído por um ou dois grupos Tl e T2 e opcionalmente ainda substituído por um grupo T3; ou R3a e Ria junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem combinar para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído; R5a é (aril) alquila em que o grupo arila é substituído por um ou dois grupos Tl e T2 e opcionalmente ainda substituído por um grupo T3; Rôa é hidrogênio ou alquila; R7aé hidrogênio ou alquila; Tl e T2 são independentemente alcoxi, alcoxicarbonila, heteroarila ou SO2R8a onde Rg.vé alquila, amino, alquilamino ou dialquilamino ou Tl e T2 junto com o átomos ao qual estão ligados podem combinar para formar um anel (por exemplo, benzodioxol); T3 é H, alquila, halo, haloalquila ou ciano.
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
110
NR3aR3b
em que Rlb é H ou alquila; R2b é heteroarila opcionalmente substituído; R3b é H ou alquila; R^, é (aril)alquila opcionalmente substituído; R5b é H, alquila ou C(O)(CH2)vOYRéb, onde Y é uma ligação ou C(O), Réb é hidrogênio ou alquila e v é um número inteiro de 0 a 2; Jj e J2 são independentemente alquileno Cr13 opcionalmente substituído, contanto que Ji e J2 não sejam ambos maiores do que C2 alquileno; X4 e X5 são substituintes opcionais ligados a quaisquer átomos de carbono disponíveis em um ou ambos de Ji e J2, independentemente selecionados de hidrogênio, OR7, NR8R9, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, arila substituído, heterocicloalquila ou heteroarila; R7 é hidrogênio, alquila, alquila substituído, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquila substituído, C(O)alquila, C(O)alquila substituído, C(O)cicloalquila, C(O) cicloalquila substituído, C(O)arila, C(O)arila substituído, C(O)O-alquila, C(O)O-alquila substituído, C(O)heterocicloalquila, C(O)heteroarila, arila, arila substituído, heterocicloalquila e heteroarila e R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, alquenila, alquinila, C(O) alquila, C(O) alquila substituído, C(O) cicloalquila, C(O)cicloalquila substituído, C(O)arila, C(O)arila substituído, C(O)O alquila, C(O)O alquila substituído, C(O) heterocicloalquila, C(O) heteroarila, S(O)2alquila, S(O)2 alquila substituído, S(O)2 cicloalquila, S(O)2 cicloalquila substituído, S(O)2arila, S(O)2arila substituído, S(O)2 heterocicloalquila, S(O)2 heteroarila, arila, arila substituído, heterocicloalquila e heteroarila ou R8 e R9 quando juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados complete um heterocicloalquila opcionalmente substituído ou anel de heteroarila.
111
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
em que Ric é El ou alquila; R2c é heteroarila opcionalmente substituído; Ru é H ou alquila; R2c é (aríl)alquila opcionalmente substituído e X4 e X5 são substituintes opcionais ligados a quaisquer átomos de carbono disponíveis em um ou ambos de Jj e J2, independentemente selecionados de hidrogênio, OR7, NR8R9, alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, arila, arila substituído, heterocicloalquila ou heteroarila.
A preparação destes compostos é descrita em US 20030104974, WO 2002/088080 e WO 2002/088079.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em US 20030092908 e WO 2002/087513, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Rj é hidrogênio ou alquila;
R2 é (a) heteroarila ou heterociclo, cada um dos quais pode ser
112 opcionalmente substituído por um a três grupos Tl, T2, T3; (b) arila substituído por um a três grupos Tl, T2, T3 contanto que pelo menos um de Tl, T2, T3 é outro que não H; ou (c) arila fundido a um heteroarila ou anel heterociclo em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído por um a três grupos Tl, T2, T3;
Z é NR3R4, NR3SO2R4a, OR4, SR4, haloalquila ou halogênio;
R3 e R4 são independentemente H, alquila, alquenila, arila, (aril)alquila, heteroarila, (heteroaril)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterociclo ou (heterociclo)alquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente, independentemente substituído onde a valência permite um a três grupos Tia, T2a ou T3a ou
R3 e R4 podem, quando juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um heterociclo ou anel de heteroarila opcionalmente substituído independentemente onde a valência permite um a três grupos Tia, T2a ou T3a;
R4a é alquila, alquenila, arila, (aril)alquila, heteroarila, (heteroaril)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterociclo ou (heterociclo)alquil qualquer um dos quais pode ser opcionalmente, independentemente substituído onde a valência permite um a três grupos Tia, T2a ou T3a;
R3b e R4b são independentemente H, alquila, alquenila, arila, (aril)alquila, heteroarila, (heteroaril)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterociclo ou (heterociclo)alquila;
R5 é (1) hidrogênio ou ciano;
(2) alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, arila, (aril)alquila, heterociclo, (heterociclo)alquila, heteroarila ou (heteroaril)alquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente, independentemente substituído onde a valência permite um a
113 três grupos Tlb, T2b ou T3b ou (3) C(O)R6, C(O)ORb, C(O)-C(O)OR ou SO^;
Rb é H, alquila, alquenila, NR3bR4b, heterociclo, (heterociclo)alquila, (hidróxi)alquila, (alcóxi)alquila, (arilóxi)alquila, (NR3bR4b)alquila, heteroarila, arila ou (aril)alquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente, independentemente substituído onde a valência permite uma a três grupos Tlb, T2b ou T3b;
R^a é alquila, alquenila, NR3bR4b, heterociclo, (heterociclo)alquila, (hidróxi)alquila, (alcóxi)alquila, (arilóxi)alquila, (NR3bR4b)alquila, heteroarila, arila ou (aril)alquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente, independentemente substituído onde a valência permite um a três grupos Tlb, T2b ou T3b;
J] e J2 são independentemente alquileno Ci_3 opcionalmente substituído, contanto que J, e J2 não sejam ambos maiores do que alquileno C2 e
Tl-lb, T2-2b e T3-3b são, cada um, independentemente (1) hidrogênio ou T6, onde T6 é (i) alquila, (hidróxi)alquila, (alcóxi)alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, cicloalquenila, (cicloalquenil)alquila, arila, (aril) alquila, heterociclo, (heterociclo)alquila, heteroarila ou (heteroaril)alquila; (ii) um grupo (i) que é por si só substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos (i); ou (iii) um grupo (i) ou (ii) que é independentemente substituído por um ou mais (preferivelmente 1 a 3) dos seguintes grupos (2) a (13) da definição de Tl-lb, T2-2b e T3-3b, (2) OH ou OT6, (3) SH ou ST6, (4) C(O)tH, C(O)tT6 ou OC(O)T6, onde t é 1 ou 2, (5) SO3H, S(O)tT6 ou S(O)tN(T9)T6, (6) halo,
114 (7) ciano, (8) nitro, (9) T4-NT7T8, (10) T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) T4-N(T10)-T5-T6, (12) T4-N(T10)-T5H, (13) oxo,
T4 e T5 são, cada um, independentemente (1) uma ligação simples, (2) Tll-S(O)t-T12, (3) TI 1-C(O)-T12, (4) TI 1-C(S)-T12, (5) -TI 10-T12, (6) T11-S-T12, (7) TI 1-O-C(O)-T12, (8) TI 1-C(O)-O-T12, (9) TllC(=NT9a)-T12 ou (10) TI 1-C(O)-C(O)-T12,
T7, T8,T9, T9aeT10, (1) são, cada um, independentemente hidrogênio ou um grupo fornecido na definição de T6 ou (2) T7 e T8 podem ser, juntos, alquileno ou alquenileno, completar um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com os átomos ao qual estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído por um ou mais grupos listados na descrição de Tl-lb, T2-2b e T3-3b ou (3) T7 ou T8, junto com T9, pode ser alquileno ou alquenileno completar um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com os átomos de nitrogênio ao qual estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído por um ou mais grupos listados na descrição de Tl-lb, T2-2b e T33b ou (4) T7 e T8 ou T9 e TIO junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem combinar para formar um grupo N=CT13T14 onde TI3 e T14 são, cada um, independentemente H ou um grupo fornecido na definição de T6 e
Tll e TI2 são, cada um, independentemente uma ligação simples, alquileno, alquenileno ou alquinileno.
115
A preparação destes compostos é descrita em US 20030092908 e WO 2002/087513.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em US 20040127707 e WO 2002/085906, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(19)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Ri é l-2C-alcóxi ou l-2C-alcóxi que é completa ou predominantemente substituído por flúor,
R2 é flúor, bromo ou cloro,
R3 e R4 são ambos hidrogênio ou juntos formam uma ligação adicional,
R5 é R^, CmH2m-R7, CnH2n-C(O)R8, CH(R9)2, CpH2p-Y-arill,
R12 ou R26, em que
Rb l-8C-alquila, 3-10C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquilmetila, 37C-alquenila, 3-7C-alquinila, fenil-3-4C-alquenila, 7-10C-policicloalquila, naftila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidila, quinazolinila, quinoxalinila, cinnolinila, isoquinolinila, quinolinila, indanila, indazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, oxazolila, tiazolila, N-metilpiperidila, tetraidropiranila, 6-metil-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 1,3,4-trimetil- 1H116 pirazolo[3,4-b]piridin-6-ila, 3-tiofen-2-il[l ,2,4]-tiadiazol-5-ila, 1,1dióxido-tetraidrotiofen-3-ila, l-oxo-l,3-diidro-isobenzofuran-5-ila, ácido 4(4-il-but-l-óxi)benzóico ou um radical fenila não substituído ou substituído por Réi e/ou 1^2, em que
R6i é hidroxila, l-4C-alquila, l-4C-alcóxi, nitro, ciano, halogênio, carboxila, hidroxicarbonil-l-4C-alquila, l-4C-alcóxi carbonila, hidróxi-1-4C- alquila, amino, mono- ou di-l-4C-alquilamino, 1-4Calquilcarbonilamino, aminocarbonila, mono- ou di-l-4C-alquilaminocarbonila, aminosulfonila, mono- ou di-l-4C-alquilaminosulfonila, 4metilfenilsulfonamido, imidazolila; tetrazol-5-ila, 2-(l-4C-alquil)tetrazol-5ila ou 2-benziltetrazol-5-ila e
R^ é l-4C-alquila, l-4C-alcóxi, nitro ou halogênio,
R7 é hidroxila, halogênio, ciano, nitro, nitróxi(O-NC>2), carboxila, carboxifenilóxi, fenóxi, l-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7Ccicloalquilmetóxi, l-4C-alquilcarbonila, 1-4C-alquilcarbonilóxi, 1-4Calquilcarbonilamino, 1-4C-alcoxicarbonila, aminocarbonila, mono- ou di-14C-alquilaminocarbonila, amino, mono- ou di-l-4C-alquilamino ou um piperidila não substituído ou substituído por R7i e/ou R72, piperazinila, pirrolidinila ou radical morfolinila, em que
R71 é hidroxila, l-4C-alquila, hidróxi-l-4C-alquila ou 1-4Calcoxicarbonila e
R72 q l-4C-alquila, carboxila, aminocarbonila ou 1-4Calcoxicarbonila,
R8 é um fenila não substituído ou substituído por R8i e/ou R82, naftila, fenantrenila ou radical antracenila, em que
R8i é hidroxila, halogênio, ciano, l-4C-alquila, l-4C-alcóxi, carboxila, aminocarbonila, mono- ou di-l-4C-alquilaminocarbonila, 1-4Calquilcarbonilóxi, l-4C-alcoxicarbonila, amino, mono- ou di-l-4Calquilamino, l-4C-alquilcarbonilamino ou l-4C-alcóxi que é completa ou
117 predominantemente substituído por flúor e
R82é hidroxila, halogênio, l-4C-alquila, l-4C-alcóxi ou 1-4Calcóxi que é completa ou predominantemente substituído por flúor,
R9 é CqH2q fenila,
Y é uma ligação ou O (oxigênio),
Arilai é um fenila não substituído, naftila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinnolinila, isoquinolila, quinolila, coumarinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, N-benzosucciniinidila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, fíirila, tienila, pirrolila, um radical 2-(l-4C-alquil)-tiazol-
4-ila ou um radical fenila substituído por R10 e/ou Rn, em que
Rio é hidroxila, halogênio, nitro, ciano, 1-4C-alquila, trifluorometila, l-4C-alcóxi, carboxila, hidroxicarbonil-l-4C-alquila, 1-4Calquilcarbonilóxi, l-4C-alcoxicarbonila, amino, mono- ou di-l-4Calquilamino, l-4C-alquilcarbonilamino, aminocarbonila, mono- ou di-l-4Calquilamino-carbonila, imidazolila ou tetrazolila e Rn é hidroxila, halogênio, nitro, l-4C-alquila ou l-4C-alcóxi, m é um número inteiro de 1 a 8, n é um número inteiro de 1 a 4, p é um número inteiro de 1 a 6, q é um número inteiro de 0 a 2,
R12 é um radical da fórmula (a) —(^n-r13 em que R13 é S(O)2-R14, S(O)2-(CH2)r-R15, (CH2)s-S(O)2R16, C(O)Ri7, C(O)-(CH2)rRi8, (CH2)r(O)-R19, Hetarill, Aril2 ou Aril3-1-4Calquila, R14 é 1-4C-alquila, 5-dimetilaminonaftalin-l-ila, N(R20)R2i, fenila ou fenila substituído por R22 e/ou R23, Ri5 éN(R20)R21, R16 é N(R20)R2i,
Rn é l-4C-alquila, hidroxicarbonil-l-4C-alquila, fenila, piridila, 4-etilpiperazin-2,3-dion-l-ila, 2-oxo-imidazolidin-l-ila ou N(R20)R2i, R18 é N(R20)R2i, Ri9 é N(R20)R2i, fenila, fenila substituído por R22 e/ou R23 e/ou R24, R20 e R2i são, independentemente um do outro hidrogênio, 1-7C
118 alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquilmetila ou fenila ou R2o e R2i junto e com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual estes são ligados, formam um anel de 4-morfolinila, 1-pirrolidinil-anel, 1-piperidinil-anel, 1hexaidroazepino-anel ou um 1 -piperazinil-anel da fórmula (b) —r/ \i-r25 em que R25 é pirid-4-ila, pirid4-ilmetila, l-4C-alquildimetilamino, dimetilaminocarbonilmetila, N-metil-piperidin-4-ila, 4morfolino-etila ou tetraidrofuran-2-ilmetil-, R22 é halogênio, nitro, ciano, carboxila, l-4C-alquila, trifluorometila, l-4C-alcóxi, l-4C-alcoxicarbonila, amino, mono- ou di-l-4C-alquilamino, aminocarbonil 1-4Calquilcarbonilamino ou mono- ou di-l-4C-alquilaminocarbonila, R23 é halogênio, amino, nitro, l-4C-alquila ou l-4C-alcóxi, R24 é halogênio,
Hetarili é pirimidin-2-ila, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ila, 1-metillH-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-ila, tiazolila, imidazolila ou furanila, Aril2 is piridila, fenila ou fenila substituído por R22 e/ou R23, Aril3 é piridila, fenila, fenila substituído por R22 e/ou R23, 2-oxo-2H-cromo-7-ila ou 4-(1,2,3tiadiazol-4-il)fenila, r é um número inteiro de 1 a 4, s é um número inteiro de 1 a 4,
R26 é um radical da fórmula (c) em que R27 é C(O)R28, (CH2)t-C(O)R29, (CH2)uR3o5 Aril4, Hetaril2, fenilprop-l-en-3-ila ou l-metilpiperidin-4-ila, R28 hidrogênio, 1-4Calquila, OR3!, furanila, indolila, fenila, piridila, fenila substituído por R34 e/ou R35 ou piridila substituído por R36 e/ouR37, R29 é N(R32)R33, R3o é N(R32)R33, tetraidrofuranila ou piridinila, R3i é l-4C-alquila,
R32 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7Ccicloalquilmetila, R33 é hidrogênio, l-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C119 cicloalquilmetila ou
R32 e R33 junto e com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual estes são ligados, formam um 4-morfolinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinilou 1-hexaidroazepinil-anel,
Aril4 é fenila, piridila, pirimidinila, fenila substituído por R34 e/ou R35, piridila substituído por R36 e/ou R37, R34 é halogênio, nitro, 1-4Calquila, trifluorometila ou l-4C-alcóxi, R35 é halogênio ou l-4C-alquila, R36 é halogênio, nitro, l-4C-alquila, trifluorometila ou l-4C-alcóxi, R37 é halogênio ou l-4C-alquila,
Hetarih é indol-4-ila, 2-metil-quinolin-4-ila, 5-cloro-6-oxo-lfenil-l,6-diidro-piridazin-4-ila, 3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-ila ou 3-o-tolil-1,2,4tiadiazol-5-ila, t é um número inteiro de 1 a 4, u é um número inteiro de 1 a 4, v é um número inteiro de 1 a 2,
X é -C(O)- ou -S(O)2- e os sais destes compostos.
A preparação destes compostos é descrita em US 20040127707 e WO 2002/085906.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em Patente US N° 6.818.651, US 20040044212 e WO 2002/040450, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
R'
ArH (20)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
120
Ri indica hidrogênio e R2 indica flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometila ou fenoxi ou Ri indica hidrogênio, flúor, cloro, bromo, trifluorometila ou ciano e R2 indica hidrogênio, R’ e R” ambos indicam hidrogênio ou juntos representam uma ligação e Ar representa um radical fenila das fórmulas lia, Ilb ou IIc
em que R3 indica hidrogênio, hidroxila, nitro, amino, carboxila, aminocarbonila, l-4C-alcóxi, trifluorometóxi, l-4C-alcoxicarbonila ou monoou di-1-4C-alquilaminocarbonila,
R4 representa l-4C-alquila, naftalenila, 5-dimetilamino naftalen-l-ila, fenileten-2-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 5-cloro-3metilbenzo[b]tiofen-2-ila, 6-cloro-imidazo[2,lb]-tiazol-5-ila ou representa um radical fenila ou tiofeno que é não substituído ou é substituído por um ou mais radicais idênticos ou diferentes selecionados do grupo halogênio, ciano, 1-4Calquila, trifluorometila, l-4C-alcóxi que é substituído total ou principalmente por flúor, l-4C-alcóxi, l-4C-alquilcarbonilamino, l-4C-alcoxicarbomla, fenilsulfonila ou isoxazolila, ou um hidrato, solvato, sal, hidrato de um sal ou solvato de um sal deste.
A preparação destes compostos e descrita em Patente US N 6,818,651, US 20040044212 e WO 2002/040450.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em WO 2002/040449, expressamente incorporados neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a
121 fórmula:
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Ri indica hidrogênio e R2 indica flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometila ou fenóxi ou
Ri indica hidrogênio, flúor, cloro, bromo, trifluorometila ou ciano e R2 indica hidrogênio,
R’ e R” ambos indicam hidrogênio ou juntos representam uma ligação,
R3 indica hidrogênio, hidroxila, nitro, amino, carboxila, aminocarbonila, l-4C-alcóxi, trifluorometóxi, l-4C-alcoxicarbonila ou monoou di-1 -4C-alquilaminocarbonila e R4 indica C(O)-X-Rs, N(H)-C(O)-Ré ou N(H)-C(O)-N(H)-R2, em que
X indica O ou N(H),
R5 indica hidrogênio, l-4C-alquila, 3-7C-cicloalquilmetila,
6,6-dimetilbiciclo[3,3,l]hept-2-ila, 3-7C-alquinila, 1-4C- alquilcarbonil- 14C-alquila, aminocarbonil-l-4C-alquila, furan-2-ilmetila, 2-piridin-2-ilet-lila, 2-piridin-3-ilmetila, N-metilpiperidin-3-ila, l-benzilpiperidin-4-ila, morfolin-4-il-et-2-ila, morfolin-4-il-et-l-ila,2-benzo[l,3]dioxol-4- il-et-l-ila, croman-4-ila, l-metoxicarbonil-2-indol-3-il-et-l-ila, 1,3-bis- metoxicarbonilprop-1 -ila, 1 -metoxicarbonil-3-metilsulfanil-et-1 -ila, 1 metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-et-l-ila ou 4-metiltiazol-5-il-et-2-ila ou representa um radical benzil-, fenil-et-l-ila ou l-metoxicarbonil-2-fenil-et-2-il
122 radical que é não substituído ou substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo halogênio, trifluorometila e fenila, indica
2,4-diclorofenoximetila,
2-terc— butoxicarbonilamino-et-l-ila, l-acetilpiperidin-4-ila, Ari ou Ar2-CH-CH-, onde Ari representa 3-clorofenila, 4-trifluorometoxifenila, 3fenoxifenila, indol-5-ila, 2-metilpiridin-5-ila, quinolin-6-ila ou 2-benzotiazol6-ila, Ar2 representa furan-2-ila, furan-3-ila, tiofen-2-ila, indol-3-ila, 3trifluorometilfenila, 3-metoxifenila ou piridin-3-ila,
R7 representa l-4C-alquila, 3-7C-alquenila, 3-7C-cicloalquila, l-etoxicarbonil-2-fenil-et-l-ila, tiofen-2-ilet-l-ila ou um radical fenila que é não substituído ou substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo halogênio, ciano, 1-4C-alquila, trifluorometila, l-4C-alquiltio, l-4C-alcóxi, 14C-alcóxi que é total ou predominantemente substituído por flúor, 1-4Calquilcarbonila e fenóxi, ou um sal deste.
A preparação destes compostos é descrita em WO
2002/040449.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em WO 2001/098274, expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
NCH SO2NHR4
(22)
Os substituíntes para os compostos acima são definidos como segue:
W, X, Y e Z, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um
123 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo C(R5) [em que R5 é um hidrogênio ou átomo halogênio ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxi, haloalcóxi, hidroxi, -NO2 ou -CN] contanto que dois ou mais de W, X, Y e Z sejam grupos C(R5);
Rj, R2 e R3, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um é um átomo ou grupo -Li(Alk])rL2(Rg)s em que Lj e L2, que podem ser os mesmos ou diferentes, é, cada um, ligação covalente ou um átomo ou grupo ligante, r é zero ou o número inteiro 1, Alkj é uma cadeia alifática ou heteroalifática, s é um número inteiro de 1, 2 ou3 eR6 é um hidrogênio ou átomo halogênio ou um grupo selecionado de alquila, -OR7 [onde R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído], -SR7, NR7R8 [onde R8 é como já definido por R7 e pode ser o mesmo ou diferente], grupo -NO2, CN, CO2R7, SO3H, S(O)R7, SO2R7, OCO2R7, CONR7R8, OCONR7R8, CSNR7R8, OCR7, OCOR7, N(R7)COR8, N(R7)CSR8, S(O)NR7R8, SO2NR7R8, N(R7)SO2R8, N(R7)CON(R8)(R9) [onde R9 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído], N(R7)CSN(R8)(R9), N(R7)SO2N(R8)(R9), C(R7)=NO(R8), cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila]; contanto que um ou mais de Ri, R2 ou R3 seja um outro substituinte que não um átomo de hidrogênio;
R4 representa um grupo fenila opcionalmente substituído, Ιου 2-naftila, piridila, pirimidinila, piridazinila ou pirazinila e os seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos.
A preparação destes compostos é descrita no WO 2001/098274.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em WO 2001/074786, expressamente incorporado neste por referencia em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a
124 fórmula:
,e=D' ' ll x>—<\ ,8 so2nhr1 (23)
Os substituíntes para os compostos acima são definidos como segue:
Rj representa um grupo arila ou heteroarila;
A, Β, P e E, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um um átomo de nitrogênio ou um grupo C(R2) [em que R2 é um representa hidrogênio ou átomo halogênio ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxi, haloalcóxi, hidróxi, -NO2 ou -CN] contanto que dois ou mais de A, B, D e E sejam grupos C(R2); X representa um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um grupo N(R3) em que R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila;
Q, R, S e T, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representa um átomo de nitrogênio ou um grupo QR4) [em que R4 é um átomo ou grupo -L1(Alki)rL2(R5)s em que L3 e L2, que podem ser os mesmos ou diferentes, é, cada um, uma ligação covalente ou um átomo ou grupo ligante, r é zero ou o número inteiro 1, alquila é uma cadeia alifática ou heteroalifática, s é um número inteiro de 1, 2 ou 3 e R5 é um hidrogênio ou átomo halogênio ou um grupo selecionado de alquila, ORs [onde k, e um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído], SR^, NRéR? [onde R7 é como já definido por Ré e pode ser o mesmo ou diferente], NO2, CN, CO2Ró, SO3H, S(O)Ré, SO2Ré, OCO.Rô- CONR6R,, OCONR^U. CSNR7R7, OCRó, OCORé, N(Ré)COR7, N(Ré)CSR7, S(O)NR6R7, SO2NRéR7, N(Ré)SO2R7; N(R6)CON(R7)(R8) [onde R8 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído], N(R6)CSN(R7)(R8), N(Ré)SO2N(R7)(R8), C(R6)=NO(R7) cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou grupo heteroarila] contanto que dois ou mais de Q, R, S e T sejam grupos C(R4) e os seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos.
125
A preparação destes compostos é descrita em WO 2001/074786.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em WO 2000/068230, expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(24)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
X-Y-Z representa NR4-ON ou N=C-NR4;
Ri representa H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquila,
R2 representa OR8, NR8R9, SR13, alquila ou CF3;
R3 representa halogênio, alquila, CF3 ou OR8;
R4, que pode ser ligado a X ou Z, é um resíduo selecionado de
em a ligação ocorre através de qualquer posição no anel saturado, contanto que a ligação não esteja em uma posição adjacente a V e o anel saturado possa ser substituído em qualquer posição com um ou mais R6;
A, B, D e E são os mesmos ou diferentes e cada um representa
126
ClnR5, N ou N-O; V representa O, S, NR7 ou C(Ll mRi4)(L JR-14);
Q e W são os mesmos ou diferentes e cada um representa
CLnR5 ou N;
T representa O, S ou NR?;
L1 e I? são os mesmos ou diferentes e cada um representa
C(R15)2;
men são os mesmos ou diferentes e cada um representa 0, 1,
2, 3, 4 ou 5;
os R5S são os mesmos ou diferentes e cada um representa H, halogênio, alquila, cicloalquila, OR8, NR8R9, CO2R10, CONRnRu, CONHOH, SO2NR11R12, SON11R12, COR13, SO2Ri3, SORn, SRn, CF3, NO2 ou CN;
Ré representa H, alquila, cicloalquila, OR8, NR8R9, C02Rio,
CONR11R12, SO2NR11R12, SON11R12, CORi3, SO2Ri3, SOR13, SR13, CF3, CN ou =O;
R7 representa H ou alquila;
R8 representa H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclo ou heterocicloalquila;
R9 representa R8 ou alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilsulfonila, cicloalquilcarbonila, cicloalcoxicarbonila, cicloalquilsulfonila, cicloalquilalquilcarbonila, cicloalquilalcoxicarbonila, cicloalquilalquilsulfonila, arilcarbonila, arilsulfonila, heteroanlcarbomla, heteroarilsulfonila, heterociclocarbonila, heterociclosulfomla, arilalquilcarbonila, arilalcoxicarbonila, arilalquilsulfomla, heteroarilalquilcarbonila, heteroarilalcoxicarbonila, heteroarilsulfonila, heterociclo-alquilcarbonila, heterocicloalcoxicarbonila ou heterocicloalquilsulfonila; ou NR8R9 representa um anel heterociclico, tai como morfolina;
Rio representa H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,
127 arilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquila;
Rn e Ri2 são os mesmos ou diferentes e são, cada um, R8 ou NR11R12 representa um anel heterocíclico, tal como morfolina;
R13 representa alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclo ou heterocicloalquila;
os R]4s são os mesmos ou diferentes e são, cada um, selecionados de H alquila, cicloalquila, OR8, NR8R9, C02Rio, CONRnRn, CONHOH, SO2NR11R12, SON11R12, CORi3, SO2Ri3, SORn, SR13, CF3, NO2 e CN, contanto que quando tanto m quanto n representa 0, se um Rí4 for OR8, NR8R9 ou SRí3, o outro não será OR8, NR8R9 ou SRi3 e
R] 5 representa H, alquila ou F ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A preparação destes compostos é descrita em WO 2000/068230, incorporado neste por referência em sua totalidade.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em US 20040106631, EP 1 400 244 e WO 2004/026818, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(25)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
m é 1, 2 ou 3; Ri é metila, cloro, bromo ou fluoro; R2 é -QlQ2-Q3-Q4 ou alquila (CrC6), a dita alquila (CrC6) é substituída por um a
128 três OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 ou SO2NRW;
R4 é alquila (Ci-C6) substituído por um a três F, CN, S(=O)Ré, SO3H, SOW, SRS, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR’C(=O)R7, NR’SOW, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 ou SO2NR7R8;
R5 é H ou alquila (CrC6) opcionalmente substituído por um a três F, CN, S(=O)Ré, SO3H, SOW, SRS, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR’C(=O)R7, NR’SO2Rr„ C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 ou SO2NR7R8 ou o dito alquila (Q-Cé) é (1) substituído por um a três OC(~O)R4a, SR4a, S(=O)R3, C(=NR9)R4a, C(=NR9)-NR4aR5a, NR-C(=NR9)-NR4aR5a, NRCOOR^, NRC(=O)NR4aR5a,NR-SO2-NR4aR5a, NR-C(-NR9)-Rte OU NR-SO2-R3; e (2) opcionalmente substituído por um ou dois OlUa, COOR4a, C(=O)-R4a, NR4aR5a, NRC(=O)R4a, C(=O)NR4R5a ou SO2NR4aR5a;
R9 é H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2 ou alquila (CrC6) e R3 é alquila (CrC6) opcionalmente substituído por um a três F, CN, S(=O)Ré, so3h, sow, C(=O)-NH-SO2-CH3, or7, SRS, COOR7, C(=O)R7, oC(=O)NRW, NR7R8, NR’C(=O)R7, NR’SOW, C(=O)NR7R8 ou SO2NR7R8;
R4ae R5a são os mesmos ou diferentes e são H ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um a três F, CN, S(=O)Rfe SO3H, SOW, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, nrw, NR’C(=O)R7, NR’sow, C(=O)NR7R8 ou SO2NR7R8;
Q1 é uma ligação simples ou alquileno (CrC6); Q e um heterociclila de 4 a 6 membros saturado que compreende um ou dois O ou N, Q3 é alquileno (CrC6); Q4 é um heterociclila de 4 a 8 membros, aromático ou não aromático, que compreende 1 a 4 O, S, S(—O), SO2 ou Ν, o dito heterociclila sendo opcionalmente substituído por um a três OR, NRR’, -CN ou alquila (Ci-C6);
R é H ou alquila (CiW);
Ré é alquila (CrC6) opcionalmente substituído por um ou dois
129
OR’;
R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e são II ou alquila (CrC6) opcionalmente substituído por um ou dois OR’;
R9 é H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2 ou alquila (CrC6); R’ é H ou alquila (CrC6) e R” é H ou alquila (CrC6);
contanto que (1) o átomo de Q2 ligado a Q1 é um átomo de carbono e (2) o átomo de Q4 ligado a Q3 é um átomo de carbono;
ou uma forma racêmica, isômero, derivado deste farmaceuticamente aceitável.
A preparação destes compostos é descrita em US 20040106631, EP 1 400 244 e WO 2004/026818.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em Patente US N° 6.936.609 e US 20040249148, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(26)
Os substítuintes para os compostos acima são definidos como segue:
Ri representa arila (Cé-Cio), que é opcionalmente substituído de maneira idêntica ou diferente pelos radicais selecionados do grupo que consiste de halogênio, formila, carbamoila, ciano, hidroxila, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, alquila (CrC6) ou alcóxi (CrC6) e opcionalmente por um radical da fórmula SO^NRSR., em que R5 e Ré independentemente um do
130 outro indicam hidrogênio ou alquila (Ci-Cg) ou NR5R^ indica heterociclila de 4 a 8 membros, ligado por intermédio de um átomo de nitrogênio, opcionalmente substituído de maneira idêntica ou diferente pelos radicais selecionados do grupo que consiste de oxo, halogênio, alquila (Ci-Cg) e acila (CrC6),
R2 representa um radical de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado tendo de 1 a 10 átomos de carbono,
R3 representa metila ou etila,
A representa O, S ou NR7, em que R7 indica hidrogênio ou alquila (Ci-C6) opcionalmente substituído por alcóxi (CrC3),
E representa um ligação ou alcanodiila (C4-C3),
R4 representa arila (C6-Ci0) ou heteroarila de 5 a 10 membros, onde arila e heteroarila são opcionalmente substituídos de maneira idêntica ou diferente por radicais selecionados do grupo que consiste de halogênio, formila, carboxila, carbamoila, -SO3H, aminosulfonila, ciano, hidroxila, trifhiorometila, trifluorometóxi, nitro, alquila (Ci-Cô), alcóxi (Ci-Cg), 1,3dioxa-propano-l,3-diila, alquiltio (CrC6), alquilsulfinila (CrC6) e alquilsulfonila (CrC6), -NR8R9 e opcionalmente, heteroarila ou fenila, 5 a 6 membros substituído por metila em que R8 e R9 independentemente um do outro indicam hidrogênio, alquila (Cj-Cg) ou acila (Ci-Cg) ou sal deste.
A preparação destes compostos é descrita na Patente US N° 6.936.609 e US 20040249148.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em WO 2006/092692, expressamente incorporados neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
131 nh2 co2h ; (CH2)n (27A) nh2 co2h (CH2)n (27B) nh2 co2h (CH2)n (27C) e nh2 co2h (CH2)n (27D) em que n é um número inteiro de 1 a 4 e quando existirem estereocentros, cada centro pode ser independentemente R ou S.
A preparação destes compostos é descrita em WO 2006/092692.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral e especificamente divulgados em US 2006229306 e WO 2004/065391, cada um expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
132
R3 .
(28)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: Rj e R2 cada um (1) independentemente representa:
(a) um átomo de hidrogênio;
(b) um grupo selecionado de grupos alquila, alquenila e alquinila, em que cada grupo alquila, alquenila e alquinila é, de maneira independente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de átomo halogênios, grupos hidróxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila, mono- and di-alquilaminoacila, oxo, amino e mono- e di-alquilamino ou (c) um grupo da fórmula (CH2)nRé, em que n é um número inteiro de 0 a 4 e R^ representa um grupo cicloalquila ou cicloalquenila;
(2) Rj e R2 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel de 3 a 8 membros que compreende de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, cujo anel é saturado ou insaturado e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de átomos halogênios, grupos alquila, hidróxi, alcoxi, acila, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila, alquilenodióxi, amino, monoe di-alquilamino, mono- e di-alquilaminoacila, nitro, ciano e trifluorometila;
R3 é um grupo da fórmula (CH2)n_G, em que n é um número inteiro de 0 a 4 e
G representa um arila monocíclico ou bicíclico ou grupo heteroarila que compreende de zero a quatro heteroátomos cujo grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de:
(1) átomo halogênios;
133 (2) alquila e alquileno grupos, em que cada grupo alquila e alquileno é independentemente substituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados de átomos halogênios e (3) grupos fenila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, 5 alquilenodióxi, arilóxi, alquiltio, amino, mono- and di-alquilamino, acilamino, nitro, acila, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila, ciano, difluorometóxi e trifluorometóxi;
R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou arila.
A preparação destes compostos é descrita em US 2006229306 e WO 2004/065391.
Outros compostos úteis nos métodos da invenção incluem derivados de imidazopiridina (WO 2001/34601), derivados de diidropurina (WO 2000/68203), derivados de pirrol (WO 2001/32618), derivados de 15 benzotiopiranoimidazolona (DE 19950647), compostos heterocíclicos (WO 2002/87519), derivados de guanina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:1081, 2001) e derivados de benzotienotiadiazina (Eur. J. Med. Chem. 36:333, 2001). A divulgação de cada pedido de patente publicado e artigo de jornal listado acima é expressamente incorporado neste por referência em sua totalidade.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na WO 2008/130619, aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
134
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
X é SO, ou SO2, Rl é H, ou alquila,
R2 é alquila, ou halogênio.
Em formas de realização específicas, Rl é Me. Em outras formas de realização específicas Rl é F. Em certas formas de realização R2 é t-Bu. Em formas de realização específicas, Rl é metila. Em formas de realização mais específicas, os compostos são selecionados de:
1Q Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de
PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(30)
135 em que
RI é alquila,
R2 é arila ou heteroarila,
R3 é alquila, arila, cicloalquila, ou alquilarila.
Em formas de realização específicas, RI é metila. Em certas formas de realização R2 é furanila ou tiofenila. Em outras formas de realização específicas, R2 é fenila ou benzila substituídos. Em formas de realização preferidas, R3 é iso-butila. Em formas de realização mais específicas, os compostos são selecionados de:
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
em que
RI é nitrila, ou alquilcarboxilato,
R2 é alquila, arila, ou heteroarila.
Em formas de realização específicas, RI é nitrila metilcarboxilato. Em certas formas de realização, R2 é um heteroarila cinco membros. Em formas de realização mais específicas, R2 é furanila, tienila. Em outras formas de realização, R2 é um arila de seis membros. Em formas de realização mais específicas, R2 é fenila substituído.
ou de ou
Cl
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
N
R2 (32) em que
137
Rl é alquila, alquenila, ou ácido alquilcarboxilico,
R2 é halogênio.
Em certas formas de realização Rl é butila. Em outras formas de realização Rl é alquenila terminal. Em formas de realização mais específicas Rl é alila, ou vinila. Em outras formas de realização, Rl é alquila Cl-4. Em formas de realização específicas Rl é ácido metilcarboxílico. Em certas formas de realização R2 é Cl, ou Br. Em formas de realização mais específicas, os compostos são selecionados de:
Em outras formas de realização relacionadas, os inibidores de
PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
138
em que
RI é CO, ou álcool alquílico, R2 é alquila, R3 é alcóxi, e os estereocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S).
Em certas formas de realização RI é carbonila, ou 2metilpropan-l-ol. Em formas de realização específicas R2 é metila. Em certas formas de realização, R3 é metóxi. Em formas de realização mais específicas os compostos são selecionados de:
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(34) em que
RI é hidrogênio, hidroxila, carbonila, ou álcool alquílico,
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquilcarboxilato, ou ácido carboxílico,
R4 é hidrogênio, ou alquila,
R5 é hidrogênio, alquila, hidroxila, ou acetato,
139
R6 é hidrogênio, ou alcóxi, e os estereocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S).
Em certas formas de realização RI é 2-metilpropan-l-ol. Em formas de realização específicas R2 e metila. Em certas formas de realização, R2 é metilcarboxilato. Em formas de realização específicas R2 e R3 são ambos metila. Em outras formas de realização, R2 é metila, e R3 é metilcarboxilato. Em formas de realização específicas R4 é iso-propila. Em formas de realização específicas, R5 é metila. Em certas formas de realização, R6 é metóxi. Em formas de realização mais específicas os compostos são selecionados de:
Com respeito aos compostos acima, os termos “alquila”, “alquenila” e o prefixo “alq-” são inclusivos de grupos tanto de cadeia reta quanto de cadeia ramificada e de grupos cíclicos, isto é, cicloalquila e cicloalquenila. A menos que de outro modo especificado, estes grupos contêm de 1 a 20 átomos de carbono, com grupos alquenila contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Os grupos preferidos têm um total de até 10 átomos de carbono. Os grupos cíclicos podem ser monocíclicos ou policíclicos e preferivelmente têm de 3 a 10 átomos de carbono no anel. Os grupos cíclicos exemplares incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila, adamantila, norbomano, e norbomeno. Isto é também verdadeiro de grupos que incluem o prefixo “alquil-”, tais como ácido alquilcarboxilico, álcool alquílico, alquilcarboxilato, alquilarila, e outros. Os exemplos de grupos de ácido alquilcarboxílico adequados são ácido metilcarboxílico, ácido etilcarboxílico, e outros. Os exemplos de álcoois alquílicos adequados são álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, 2-metilpropan-l-ol, e outros. Os exemplos de alquilcarboxilatos adequados são metilcarboxilato,
140 etilcarboxilato, e outros. Os exemplos de adequado grupos alquil arila são benzila, fenilpropila, e outros.
O termo “arila” como aqui usado inclui anéis ou sistemas de anel aromáticos carbocíclicos. Os exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, bifenila, fluorenila e indenila. O termo “heteroarila” inclui anéis ou sistemas de anel aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo no anel (por exemplo, O, S, N). Os grupos heteroarila adequados incluem furila, tienila, piridila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, isoindolila, tiazolila, pirrolila, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, benzofuranila, benzotiofenila, carbazolila, benzoxazolila, pirimidinila, benzimidazolila, quinoxalinila, benzotiazolila, naftiridinila, isoxazolila, isotiazolila, purinila, quinazolinila, e assim por diante.
Os grupos arila e heteroarila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila, alcoxi, metilenodióxi, etilenodióxi, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, haloalquiltio, halogênio, nitro, hidróxi, mercapto, ciano, carbóxi, formila, arila, ariloxi, ariltio, arilalcóxi, arilalquiltio, heteroarila, heteroariloxi, heteroarilalcóxi, heteroarilalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclila, heterocicloalquila, alquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, haloalquilcarbonila, haloalcoxicarbonila, alquiltiocarbonila, aril-carbonila, heteroarilcarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, ariltiocarbonila, heteroariltiocarbonila, alcanoilóxi, alcanoiltio, alcanoil-amino, arilcarbonilóxi, arilcarboniltio, alquilaminossulfonila, alquil-sulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, arildiazinila, alquilsulfonil-amino, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilalquilcarbonilamino, aril-carbonilaminoalquila, heteroarilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonil-amino, alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,
141 heteroarilalquilsulfonil-amino, alquilaminocarbonilamino, alquenilaminocarbonilamino, aril-aminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino, heteroarilamino-carbonilamino, heteroarilalquilaminocarbonilamino e, no caso de heterociclila, oxo. Se outros grupos são descritos como sendo “substituídos” ou “opcionalmente substituídos,” então estes grupos também podem ser substituídos por um ou mais dos substituintes enumerados acima.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na WO 2008/142550, aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
m é 0, 1 ou 2, n é 0, 1, 2 ou 3,
X é O, S ou N-CN,
R1 é halogênio ou CN,
A é uma ligação simples, CH2, O ou S,
B é uma ligação simples, CH2 ou OCH2, cada R e independentemente halogênio, alquila (Ci-ô) (opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor), OH, alquila (Ci-ô) tio ou CN,
R3 é selecionados dos seguintes grupos de (i) a (x):
142
R é H ou alquila (Ci_6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor), R’ é alquila (Cp6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor), ou um sal, solvato, polimorfo ou pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, o termo “alquila” indica uma cadeia de hidrocarboneto monovalente, reta ou ramificada, saturada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, npentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, neopentila, n-hexila, 2-metilpentila, 310 metilpentila, 4-metilpentila, 2-etilbutila e 2,2-dimetil-butila. Os grupos alquila preferidos são particularmente metila e etila, especialmente metila.
Onde estabelecido, os grupos alquila podem ser substituídos por 1 a 3 átomos de flúor. A substituição pode ser em qualquer posição na cadeia de alquila. Preferivelmente, tais grupos alquila fluorados têm de 1 a 4 15 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 ou 2 átomos de carbono. Os grupos mono-, di- e trifluorometila (especialmente trifluorometila), e grupos mono-, di- e trifluoroetila (especialmente 2,2,2-trifluoroetila) são especialmente preferidos.
O termo “alcoxi” indica “alquila-O-”, em que “alquila” é como definido acima, no seu aspecto mais amplo ou um aspecto preferido. Os grupos alcoxi preferidos são grupos, particularmente metóxi e etóxi. O termo “alquiltio” indica “alquila-S-”, em que “alquila” é como definido acima, no
143 seu aspecto mais amplo ou um aspecto preferido. Os grupos alquiltio preferidos são os grupos alquila (Cr4) tio, particularmente metiltio e etiltio. O termo “halogênio” indica flúor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos de halogênio preferidos são flúor e cloro.
Preferivelmente, m é 0 ou 1, mais preferivelmente 1.
Preferivelmente, n é 0 ou 1 , mais preferivelmente 0.
Preferivelmente, X é O ou N-CN, mais preferivelmente O.
Preferivelmente, R1 é F ou Cl, mais preferivelmente Cl.
Preferivelmente, A é uma ligação simples ou O, mais preferivelmente O.
Quando o grupo B é OCH2, o átomo de oxigênio é ligado ao anel de benzeno e o grupo metileno ao grupo R .
Preferivelmente, B é uma ligação simples.
Preferivelmente, R2 é F ou Cl, mais preferivelmente F.
Preferivelmente, R3 é um grupo (i), (ii), (iii), (iv), (v) ou (vi), mais preferivelmente um grupo (i) ou (ii), e especialmente um grupo (ii).
α r
Em uma forma de realização, o grupo -B-R esta presente na posição 2 do anel de fenila (a posição do grupo A sendo na posição 1). Em outras formas de realização, o grupo -B-R3 está presente na posição 3. Em outras formas de realização, o grupo -B-R3 está presente na posição 4.
Os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem aqueles em que cada variável na fórmula acima é selecionada dos grupos adequados e/ou preferidos para cada variável. Os inibidores de PDE7 ainda mais preferidos úteis nos métodos da invenção incluem aqueles onde cada variável na fórmula acima é selecionada dos grupos mais preferidos ou dos mais preferidos para cada variável.
Em uma forma de realização relacionada, os seguintes inibidores de PDE7 são úteis nos métodos da invenção:
Ácido 5-[(8’-cloro-2’-oxo-2’,3’-diidro-l’H-espiro[cicloexano144 l,4’-quinazolin]-5’-il)]-2-fluorobenzóico,
Ácido 3 -(8 ’ -cloro-2-oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro-1 Ή-espiro [cicloexano1,4 ’ -quinazolin] -5 ’ -ilbenzóico,
Ácido 5-[(8’-cloro-2’-oxo-2’,3’-diidro-l’H-espiro[cicloexano1,4 ’ -quinazolin] -4 ’ -il)]-2-fluorobenzóico,
8-cloro-5’-[4-fluoro-3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-l’Hespiro [cicloexano-1,4’-quinazolin]-2’(3 ’H)-ona,
Ácido [3-(8’-cloro-2’-oxo-2’,3’-diidro-l’H-espiro[cicloexano1,4’-quinazolin]-5’- il)fenóxi]acético,
Ácido 2-{(8 ’-cloro-2 ’-oxo-2,3 ’ -diidro-1 ’H-espiro[cicloexano1,4’-quinazolin]-5 ’-il)óxi}-3-fluorobenzóico,
Ácido 2- { (8 ’ -cloro-2 ’ -oxo-2’ ,3 ’ -diidro-1 ’ Hespiro[ciclopentano-l,4’-quinazolin]-5 -óxi}-3-fluorobenzóico,
Ácido 3 -cloro-2- { (8 ’ -cloro-2 ’ -oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro-1 ’ Hespiro [cicloexano-1 ,4’-quinazolin]-5 -il)óxi}benzóico,
Ácido 3 -cloro-2- { (8 ’ -fluoro-2 ’ -oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro-1 ’ Hespiro[cicloexano-l ,4’-quinazolin]-5 -il)óxi}benzóico,
8’-cloro-5’-[2-fluoro-6-(2H-tetrazol-5-il)fenóxi]-l’Hespiro[cicloexano-1,4’- quinazolin]-2’(3 ’H)-ona, 8’-cloro-5’-[4-fluoro-2-(lH-tetrazol-5-il)fenóxi]-l’Hespiro[cicloexano-l,4’- quinazolin]-2’(3’H)-ona, ’ -cloro-5 ’ - [6-fluoro-2-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenóxi] -1Ήespiro [cicloexano-1,4’-quinazolin]-2’(3’H)-ona, ’ -cloro-5 ’ - [4-fluoro-2-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenóxi] - Γ H-espiro[ciclopentano-1,4’-quinazolin]-2’(3 ’H)-ona, ’ -cloro-5 ’ - [6-fluoro-2-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenóxi] -1 ’H-espiro[ciclopentano-1,4’- quinazolin]-2’(3 ’H)-ona, ’ -cloro-5 ’ - [6-cloro-2-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenóxi] -1 ’ H-espiro[ciclopentano-1,4’-quinazolin]-2’(3 ’H)-ona,
145 ’ -cloro-5 ’ - [2-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenóxi] - ΓΗespiro [ciclopentano-1,4’ -quinazolin] -2 ’ (3 ’H)-ona, ’ -cloro-5 ’ - [2-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenóxi] - ΓΗespi ro [cicloexano-1,4 ’ -quinazolin] -2 ’ (3 ’ H)-ona, ’ -cloro-5 ’ - [2-fluoro-6-(5-oxo-4,5 -diidro-1,2,4-oxadiazol-3 il)fenóxi]- ΓΗ- espiro [cicloexano-1,4’ -quinazolin] -2 ’ (3 ’H)-ona, ’ -cloro-5 ’ - [2-fluoro-6-(5-oxo-4,5 -diidro-1 Η-1,2,4-triazol-3 il)fenóxi] - ΓΗ- espiro[cicloexano-1,4’ -quinazolin] -2 ’ (3 ’H)-ona,
2- [(8 ’ -cloro-2 ’ -oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro- ΓΗ-espiro [cicloexano-1,4’quinazolin]-5’-il)óxi]-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
N- {2- [(8 ’ -cloro-2 ’ -oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro-1 ’ H-espiro [cicloexano1,4’-quinazolin]-5 ’-il)óxi]-3-fhiorofenil}-l, 1,1 -trifluorometanossulfonamida,
Ácido { 2- [(8 ’ -cloro-2 ’ -oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro-1’ Hespiro [cicloexano-1,4’-quinazolin]-5 ’-il)óxi]-3-fluorofenil]acético,
Ácido {2-[(8’-cloro-2’-oxo-2’,3’-diidro-l’Hespiro[cicloexano-l,4’-quinazolin]-5’- il)óxi]fenóxi}acético,
Ácido {4-[(8’-cloro-2’-oxo-2’,3’-diidro-1Ήespiro[cicloexano-l,4’-quinazolino-5’-il)óxi]fenóxi}acético,
2- [(8 ’ -cloro-2 ’-oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro-1 Ή-espiro [cicloexano-1,4’quinazolin]-5’-il)óxi]-3-fluorobenzoato de metila, e sais, solvatos e pró-medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma outra forma de realização relacionada, os seguintes inibidores de PDE7 são úteis nos métodos da invenção:
8’-cloro-5’-[2-fluoro-6-(2H-tetrazol-5-il)fenóxi]-l’Hespirocicloexano-1,4’-quinazolin]-2’(3 ’H)-ona, ’ -cloro-5 ’ - [4-fluoro-2-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenóxi]-1Ήespiro [cicloexano-1,4 ’ -quinazolin] -2 ’ (3 ’ H)-ona,
8’-cloro-5’-[6-fluoro-2-(lH-tetrazol-5-il)fenóxi]-rH146 espiro [cicloexano-1,4’-quinazolin]-2’(3 ’H)-ona,
8’-cloro-5’-[4-fluoro-2-(lH-tetrazol-5-il)fenóxi]-l’H-espiro[ciclopentano-1,4’-quinazolin]-2’(3 ’H)-ona,
8’-cloro-5’-[6-fluoro-2-(lH-tetrazol-5-il)fenóxi]-l’H-espiro[ciclopentano-1,4’-quinazolin]-2’(3 ’H)-ona,
8’-cloro-5’-[6-cloro-2-(lH-tetrazol-5-il)fenóxi]-l’H-espiro[ciclopentano-1,4’ -quinazolin] -2 ’ (3 ’ H)-ona, ’ -cloro-5 ’ - [2-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenóxi]-1 ’ Hespiro [ciclopentano-1,4’ -quinazolin] -2 ’ (3 ’ H)-ona, ’ -cloro-5 ’ -[2-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenóxi]-1Ήespiro [cicloexano-1,4 ’ -quinazolin] -2 ’ (3 ’ H)-ona, e sais, solvatos e pró-medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis.
Os seguintes compostos são os mais preferidos:
8’-cloro-5’-[2-fluoro-6-(2H-tetrazol-5-il)fenóxi]-l’Hespiro [cicloexano-1,4’- quinazolin]-2 ’ (3 ’ H)-ona, ’ -cloro-5 ’ -[4-fluoro-2-( 1 H-tetrazol-5-il)fenóxi] - ΓΗespiro[cicloexano-l,4’- quinazolin]-2’(3’H)-ona,
8’-cloro-5’-[6-fluoro-2-(lH-tetrazol-5-il)fenóxi]-l’H-espiro[ciclopentano-1,4’ -quinazolin] -2 ’ (3 ’ H)-ona, ’ -cloro-5 ’ - [2-( 1 H-tetrazol-5 -il) fenoxi] -1 ’ Hespiro [cicloexano-1,4 ’ -quinazolin] -2 ’ (3 ’H)-ona, e sais, solvatos e pró-medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis.
A preparação destes compostos é descrita na WO 2008/142550.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na US 7498334, US 2005/0059686 e
147
WO 2003/055882, cada uma aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(36)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
X é fenila ou Het, cada um dos quais é não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído por Rl e/ou R2, Rl e R2 são cada um, independentemente um do outro, A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA’, CN, NO2, NH2, NHA, NAA’, NHCOA, NHCOOA, 10 COOH, COO A, CONH2, CONHA, CONAA’ ou Hal, R’ e R2 juntos são altemativamente -OCH2O- ou -OCH2CH2O-, R3 é A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA’, CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA’, NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA’ ou Hal, R4 é alquila ou alquenila ramificado ou 15 não ramificado tendo até 10 átomos de carbono, que podem ser substituídos por de 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou em que um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO, ou cicloalquila ou cicloalquenila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, 20 SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO,R5 é OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA’, CN, NO2, NH2, NHA, NAA’, NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA’ ou Hal, R6 é H, OH, OA, SA,
148
SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA’, CN, NO2, NH2, NHA, NAA’, NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA’ ou Hal, A e A’ são cada um, independentemente um do outro, alquila ou alquenila ramificado ou não ramificado tendo até 10 átomos de carbono, que podem ser substituídos por de 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou em que um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO. A e A’ juntos são altemativamente alquileno tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO. B é fenila ou Het, cada um dos quais é não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído por RI e/ou R2, Het é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 átomos de N, O e/ou S que é não substituído ou mono-substituído, di-substituído ou trisubstituído por A”, Hal ou CF3, R7 e R8 são cada um, independentemente um do outro, alquila ou alquenila ramificados ou não ramificados tendo até 5 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos F e/ou Cl e/ou em que um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2 ou NH, A” é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e Hal é F, Cl, Br ou I, e derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceutícamente utilizáveis destes, incluindo misturas destes em todas as razões.
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem compostos da fórmula acima em que R5 é OH também podem estar na forma de seus tautômeros da fórmula:
X
149
Com respeito aos compostos acima, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem as formas opticamente ativa (estereoisômeros), os enantiômeros, os racematos, os diastereômeros e os hidratos e solvatos destes compostos. O termo solvatos dos compostos é considerada significar adução de moléculas de solvente inerte nos compostos que se formam devido à sua força atrativa mútua. Os solvatos são, por exemplo, monoidratos, diidratos ou alcoolatos.
Com respeito aos compostos acima, o termo derivados farmaceuticamente utilizáveis é considerada significar, por exemplo, os sais dos compostos acima e os chamados compostos de pró-medicamento. O termo derivados de pró-medicamento é considerado significar, por exemplo, os compostos acima que foram modificados, por exemplo, com grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo e assim liberam os compostos ativos. Estes também incluem derivados de polímero biodegradável dos compostos acima, como descrito, por exemplo, emlnt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Com respeito aos compostos acima, os significados de todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez são em cada caso independentes um do outro.
A e A’ são preferivelmente alquila, além disso preferivelmente alquila que é substituído por 1 a 5 átomos de flúor e/ou de cloro, além disso preferivelmente alquenila.
Nas fórmulas acima, alquila é preferivelmente não ramificado e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, preferivelmente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, e é preferivelmente metila, etila, trifluorometila, pentafluoroetila ou propila, além disso preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, mas também n-pentila, neopentila, isopentila ou n-hexila. Preferência particular e dada a metila, etila, trifluorometila, propila, isopropila, butila, n-pentila, n-hexila ou n-decila.
150
A” é preferivelmente alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo metila, etila ou propila, além disso preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, mas também n-pentila, neopentila, isopentila ou n-hexila. Preferência particular é dada a metila, etila, propila, isopropila ou butila.
Cicloalquila preferivelmente tem de 3 a 7 átomos de carbono e é preferivelmente ciclopropila ou ciclobutila, além disso preferivelmente ciclopentila ou cicloexila, além disso também cicloeptila; preferência particular é dada a ciclopentila.
Alquenila é preferivelmente vinila, alila, 2- ou 3-butenila, isobutenila ou sec-butenila; preferência é além disso dada a 4-pentenila, isopentenila ou 5-hexenila.
Alquileno é preferivelmente não ramificado e é preferivelmente metileno ou etileno, além disso preferivelmente propileno ou butileno.
Hal é preferivelmente F, Cl ou Br, além disso também I.
Os radicais RI e R2 podem ser idênticos ou diferentes e estão preferivelmente na posição 2 ou 4 do anel de fenila. Eles são, por exemplo, independentemente um do outro, A ou Hal, ou juntos são metilenodióxi.
Entretanto, eles são preferivelmente cada um metila, etila, propila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, benzilóxi, mas também fluoro-, difluoro- ou trifluoro-metóxi, ou 1-fluoro-, 2-fluoro-, 1,2-difluoro-, 2,2difluoro-, 1,2,2-trifluoro- ou 2,2,2-trifluoroetóxi, além disso flúor ou cloro.
RI é de modo particularmente preferível flúor, cloro, metila, etila ou propila.
R2 é de modo particularmente preferível flúor, cloro, metila, etila ou propila.
X é preferivelmente um radical de fenila que é monosubstituído por RI ou é Het não substituídos.
151
X é de modo particularmente preferível 2-clorofenila, 2fluorofenila, 4-metil-fenila, 3-clorofenila ou 4-clorofenila.
Het é preferivelmente, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-,
4- , 5- ou 6-pirimidinila não substituídos, além disso preferivelmente 1,2,3triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou -5-ila, l,2,3-oxadiazol-4- ou -
5- ila, l,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, l,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-
3- ou -5-ila, ou l,2,3-tia-diazol-4- ou -5-ila.
R3 é preferivelmente, por exemplo, COO A” ou COOH.
R4 é preferivelmente, por exemplo, alquila não ramificado ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F ou Cl, preferivelmente metila, etila, trifluorometila, pentafluoroetila ou propila, além disso preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, mas também n-pentila, neopentila, isopentila ou n-hexila. Preferência particular é dada a metila, etila, trifluorometila, propila, isopropila, butila, n-pentila, n-hexila ou n-decila.
R5 é preferivelmente Cl ou OH.
R6 é preferivelmente H.
Com respeito aos compostos acima, pelo menos um dos ditos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima.
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos, em que X é um radical de fenila que é mono-substituído por Rl, ou é Het não substituído; Rl é A ou Hal; R3 é COOA” ou COOH; R4 é alquil não ramificado ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, que podem ser substituído por 1 a 5 átomos de F ou Cl; R5 é Cl ou OH; e R6 é H;
Em outras formas de realização relacionadas, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos, em que X é um radical de fenila que é mono-substituído por Rl, ou é Het não
152 substituído, RI é A ou Hal, R3 é COOA” ou COOH, R4 é alquila não ramificado ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F ou Cl, R5 é Cl ou OH, R6 é H, Het é furila, tienila, pirrolila, imidazolila, piridila ou pirimidinila, A e A” são cada um, independentemente um do outro, alquila não ramificado ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F ou Cl, Hal é F, Cl ou Br, e derivados, solvatos e estereoisômeros destes farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas destes em todas as razões.
A preparação dos compostos acima e também os materiais de partida para a sua preparação são descritos na literatura (por exemplo nos trabalhos padrão, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgânica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser preciso sob as condições de reação que são conhecidas e adequadas para as ditas reações. Uso também pode ser feito aqui de variantes que são conhecidas por si, mas não são aqui mencionadas em maiores detalhes.
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem:
5-isopropil-4-oxo-7-p-tolil-4,7-diidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-7-(3-clorofenil)-4,7-diidro3H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-7-(2clorofenil)-4,7-diidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etila, 5metil-4-oxo-7-(2-fluorofenil)-4,7-diidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidino-6carboxilato de etila, 5-propil-4-oxo-7-(2-clorofenil)-4,7-diidro-3Hpirrolo[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-7-(4clorofenil)-4,7-diidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etila, 5metil-4-oxo-7-p-tolil-4,7-diidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidino-6-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-7-(2-clorofenil)-4,7-diidro-3H-pirrolo[2,3d]pirimidino-6-carboxilato de metila, 5-metil-4-oxo-7-fenil-4,7-diidro-3H-
153 pirrolo[2,3-d]-pirimidino-6-carboxilato de metila, 5-metil-4-oxo-7-(2-tienil)-
4,7-diidro-3H-pirrolo[2,3-d]-pirimidino-6-carboxilato de metila, e derivados, solvatos e estereoisômeros destes farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas destes em todas as razões.
A preparação dos compostos acima é descrita na US 7498334 e WO 2003/055882.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na Pat. U.S. N° 6884800 e WO 01/36425, cada uma aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
RI e R2, independentemente um do outro, cada um indica Al, OA1, SAI ou Hal, Al indica Η, A, alquenila, cicloalquila ou alquilenocicloalquila, A indica alquila tendo 1 a 10 átomos de carbono, Hal indica F, Cl, Br ou I, e x indica O, S, SO ou SO2, e seus sais e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, A indica alquila tendo 1 a 10 átomos de carbono e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e preferivelmente indica metila, etila ou propila, além disso preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, mas também n-pentila,
154 neopentila, isopentila ou hexila. Nestes radicais, 1 a 7 átomos de H também podem ser substituídos por F e/ou Cl. A portanto também indica, por exemplo, trifluorometila ou pentafluoroetila. Cicloalquila tem 3 a 9 átomos de carbono e preferivelmente indica, por exemplo, ciclopentila ou cicloexila. Alquenila tem 2 a 10 átomos de carbono, é linear ou ramificado e preferivelmente indica vinila, propenila ou butenila. Alquilenocicloalquila tem 4 a 10 átomos de carbono e indica, por exemplo, metilenociclopentila, etilenociclopentila, metilenocicloexila ou etilenocicloexila. RI e R2 preferivelmente indicam, em cada caso independentemente um do outro, H, flúor, cloro, metila, etila, propila, metóxi, etóxi, propóxi, metiltio, ciclopentila ou cicloexila.
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos, em que XéS;
X é S, RI é H;
X é S, RI é F ou Cl;
X é S, R2 é H;
X é S, R2 é F ou Cl;
X é S, RI é H, R2 é F ou Cl;
X é S, RI é F ou Cl, R2 é H;
X é S; Al é H ou A, A é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;
X é S, RI e R2, independentemente um do outro, cada um indica Al ou Hal, Al é H ou A, A é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, Hal é F ou Cl;
e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos:
10-Cloro-3-imidazol-l-il-2,3-diidro-lH-pirido[3,2,l155 kl]fenotiazina, kl] fenotiazina, kl] fenotiazina, kl] fenotiazina, kl]fenotiazina, kl]fenotiazina,
4-cloro-3 -lmidazol-1-11-2,3 -diidro-1 H-pirido [3,2,1-
10-metóxi-3-imidazol-1 -il-2,3-diidro-1 H-pirido[3,2,1 10-propóxi-3 -imidazol-1 -il-2,3 -diidro-1 H-pirido [3,2,110-metiltio-3-imidazol-1 -i 1 - 2,3-dii dro-1 H-pirido[3,2,1 10-fluoro-3 -imidazol-1 -il-2,3 -diidro-1 H-pirido[3,2,14,10-dicloro-3 -imidazol-1 -il-2,3 -diidro-1 H-pirido [3,2,1kl]fenotiazina, 10-trifluorometi 1-3-imidazol-1 -il-2,3-diidro-1 H-pirido [3,2,1 kl] fenotiazina, 4-ciclopentóxi-3 -imidazol-1 -il-2,3 -diidro-1 H-pirido [3,2,1kl]fenotiazina,
10-cloro-3 -imidazol-1 -il-2,3 -diidro-1 H-7-oxa- 11bazabenzo[de]-antraceno, e 10-cloro-3-imidazol-1-il-2,3-diidro-1Hpirido [3,2,1 -kl] fenotiazina 7,7-dióxido.
A preparação destes compostos é descrita na Pat. U.S. N°
6.884.800 eWO 01/36425.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na Pat. U.S. N° 6.531.498 e WO 01/32175, cada uma aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
segue:
Rl, R2, R3, R4 são cada um, independentemente um do outro,
Hal, OA1, SAI, A, H, COOA1, CN ou CONA1A2,
R5 é COOA1, CN ou CONA1A2,
Al, A2 são cada um, independentemente um do outro, Η, A,
156 alquenila, cicloalquila ou alquilenocicloalquila,
A é alquila tendo de 1 a 10 átomos C,
Hal é F, Cl, Br ou I, e seus sais e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, A é alquila tendo de 1 a 10 átomos de C e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C e é preferivelmente metila, etila ou propila, também preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, mas também é n-pentila, neopentila, isopentila ou hexila. também é possível para 1 a 7 átomos de H nos radicais serem substituídos por F e/ou Cl. A é portanto também, por exemplo, trifluorometila ou pentafluoroetila.
Cicloalquila tem de 3 a 9 átomos de C e é preferivelmente, por exemplo, ciclopentila ou cicloexila. Alquenila tem de 2 a 10 átomos de C, é linear ou ramificado e é preferivelmente vinila, propenila ou butenila.
Alquilenocicloalquila tem de 4 a 10 átomos de C e é, por exemplo metilenociclopentila, etilenociclopentila, metilenocicloexila ou etilenocicloexila.
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os compostos em que
RI é H;
RI e R2 são H;
RI é H e R2 é F ou Cl;
Rl, R2 são cada um, independentemente um do outro, H ou Hal;
Rl, R2 são cada um, independentemente um do outro, H ou Hal, Al, A2 são cada um, independentemente um do outro, H ou A;
Al, A2 são cada um, independentemente um do outro, H ou A;
Rl, R2 são cada um, independentemente um do outro, H ou Hal, Al, A2 são cada um, independentemente um do outro, H ou A, A é
157 alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, Hal é F ou Cl.
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os compostos:
5-[2-(2-Fluoro-4-hidroxifenilamino)vinil]-4-ciano-3fenilisoxazol,
5-[2-(2,4-Difluorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol,
5-[2-(3-Metiltiofenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol,
- [2-(2,4-Dimetoxifenilamino)vinil]-4-ciano-3 -(2clorofenil)isoxazol,
5-(2-Amino-2-fenilvinil)-4-metilaminocarbonil-3fenilisoxazol,
5-(2-Fenilaminovinil)-4-metoxicarbonil-3-fenilisoxazol,
5-[2-(4-Carboxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol,
5-[2-(4-Carboxifenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3fenilisoxazol,
- [2-(5-Cloro-2-hidroxifenilamino)vinil] -4-ciano-3 fenilisoxazol,
- [2-(3,4-Dimetilfenilamino)vinil] -4-ciano-3 -(2clorofenil)isoxazol,
- [2-(4-Clorofenilamino)vinil] -4-ciano-3 -(2clorofenil)isoxazol,
-(2-F enilaminovinil)-4-ciano-3 -(2-clorofenil)isoxazol,
- [2-(4-Metoxifenilamino)vinil] -4-ciano-3-(2clorofenil)isoxazol,
- [2-(4-Carboxifenilamino) vinil]-4-ciano-3 -(2clorofenil)isoxazol,
5-[2-(2-Fluoro-4-hidroxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2clorofenil)-isoxazol,
- [2-(4-Fluorofenilamino)vinil] -4-ciano-3 -(2158 clorofenil)isoxazol,
5-[2-(3,5-Diclorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2clorofenil)isoxazol,
- [2-(3 -Clorofenilamino)vinil] -4-ciano-3 -(2clorofenil)isoxazol,
5-(2-Fenilaminovinil)-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol,
- [2-(4-Clorofenilamino)vinil]-4-ciano-3 -(2, 6diclorofenil)isoxazol,
5-(2-Fenilaminovinil)-4-metoxicarbonil-3-(2,6diclorofenil)isoxazol,
5-[2-(4-Clorofenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-Carboxifenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6diclorofenil)-isoxazol,
- [2-(2,4-Difluorofenilamino)vinil] -4-ciano-3 -(2,6diclorofenil)isoxazol,
5-[2-(2,4-Diclorofenilammo)vinil]-4-ciano-3-(2,6diclorofenil)isoxazol,
- [2-(4-Carboxifenilamino) vinil] -4-ciano-3 -(2,6diclorofenil)isoxazol,
- [2-(3,5 -Diclorofenilamino)vinil] -4-ciano-3 -(2,6diclorofenil)isoxazol,
5-[2-(4-Metoxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6diclorofenil)isoxazol,
- [2-(2,4-Dimetoxifenilamino)vinil] -4-ciano-3 -(2,6diclorofenil)-isoxazol,
- [2-(2-F enilfenilamino)vinil] -4-ciano-3 -(2,6diclorofenil)isoxazol,
5-[2-(4-Metilfenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6
159 diclorofenil)isoxazol,
-(2-F enilaminovinil)-4-ciano-3 -(2-cloro-6fluorofenil)isoxazol,
5-[2-(4-Carboxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-cloro-6fluorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-Clorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-cloro-6fluorofenil)isoxazol,
- [2-(3 -Metoxifenilamino)vinil] -4-ciano-3 -(2-cloro-6fluorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-Clorofenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6fluoro-fenil)isoxazol,
-(2-F enilaminovinil)-4-metoxicarbonil-3 -(2-cloro-6fluorofenil)-isoxazol,
5- [2-(2,4-Diclorofenilamino)vinil] -4-metoxicarbonil-3 -(2cloro-6-fluorofenil)isoxazol,
5-(2-Fenilaminovinil)-4-ciano-3-fenilisoxazol,
5-[2-(3-Trifluorometoxifenilamino)vinil]-4-ciano-3fenilisoxazol,
- [2-(4-Metoxifenilamino)vinil] -4-ciano-3 -fenilisoxazol,
5-[2-(4-Metoxifenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-
6-fluoro-fenil)isoxazol,
5-[2-(3-Metiltiofenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol,
5-[2-(2,4-Difluorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol,
5-[2-(2-Fluoro-4-hidroxifenilamino)vinil]-4-ciano-3fenilisoxazol.
A preparação destes compostos é descrita na Pat. U.S. Nfi 6531498 e WO 01/32175.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral
160 ou especificamente divulgados na US 7491742 e WO 2001/29049, cada um expressamente incorporado por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(39)
Os substituintes dos compostos acima são definidos como segue:
RI é Η, A, benzila, indan-5-ila, l,2,3,4-tetraidronaftalen-5-ila, dibenzotien-2-ila, ou fenila que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, A- CO- NH, benzilóxi, alcoxi, COOH ou COOA, R2 é H ou A, X é O ou S, Hal é F, Cl, Br ou I, A é alquila com 1 a 6 átomos de C, e os sais e/ou solvatos destes fisiologicamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, A é alquila com 1 a 6 átomos de C e tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C e é preferivelmente metila, etila ou propila, também preferivelmente isopropila, butila, isobutila, secbutila ou terc-butila, mas também n-pentila, neopentila, isopentila ou hexila. A é também cicloalquila tal como, por exemplo, cicloexila. Alcoxi é preferivelmente metóxi, etóxi, propóxi ou butóxi. Hal é preferivelmente F ou Cl. A-CO-NH é preferivelmente acetamido.
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados dos seguintes compostos:
-Fenil- [ 1 ]benzopirano [3,4 - d] imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -Benzil161 [l]benzo-pirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, 1-Ciclohexil-[1 Jbenzopirano [3,4d]imidazol-4-(lH)-ona, l-Ciclopentil-[l]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)ona, 1 -Butil-[ 1 Jbenzopirano [3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -Isopropil[ 1 Jbenzopirano [3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -Propil- [ 1 ] benzo-pirano [3,4d] imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -Etil- [ 1 Jbenzopirano [3,4-dJimidazol-4-( 1 H)-ona, 1 Metil- [ 1 Jbenzopirano [3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-ona, [ 1 JBenzopirano [3,4d]imidazol-4-(lH)-ona, 2-Metil-[l]benzo-pirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, 1 -Fenil- [ 1J benzotiopirano [3,4-d] -imidazol-4-( 1 H)-ona, [ 1 Jbenzotiopirano [3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-ona, [ 1J benzotiopirano [3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-ona, [ 1 Jbenzotiopirano [3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -Butil- [ 1 Jbenzotiopirano [3,4d] imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -Isopropil- [ 1 ]benzotio-pirano [3,4-d] imidazol-4(1 H)-ona, 1 -Propil-[ 1 ]benzotiopirano[3,4-d]-imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -Etil[ 1 ]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -Metil-[ 1 Jbenzotiopirano [3,4d] imidazol-4-( 1 H)-ona, [ 1 ]Benzotio-pirano [3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-ona, 2Metil-[ 1 Jbenzotiopirano [3,4-d] -imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -(2-Clorofenil1 -(4-Metil-fenil)1 -(4-Fluorofenil)1 -(2,4-Dimetil-fenil)1 -(3-Cloro-fenil)1 -(2,4-Diclorofenil)1 -(2,5-Diclorofenil)-[ 1 ]1 -(4- Acetamido-fenil)1 -(2-Fluorofenil)- [ 1J benzo1 -Benzil1-Ciclohexil1-Ciclopentilfl Jbenzopirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, [ 1 ] benzopirano [3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-ona, [ 1 ] benzopirano [3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-ona, [ 1 Jbenzopirano [3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-ona, [ 1 Jbenzopirano [3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-ona, [ 1J benzopirano [3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-ona, benzopirano [3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-ona, [l]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, pirano [3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -(3 -Fluorofenil)- [ 1J benzopirano[3,4d]imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -(2-Benzilóxi-fenil)-[ 1 Jbenzopirano [3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, l-(2,6-Dimetil-fenil)-[l]benzopirano[3,4-d]-imidazol-4(IH)-ona, 1 -(Indan-5-il)-[l]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-( lH)-ona, 1 -(2Metóxi-fenil)-[l]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, 1-(2,3-Dimetil162 fenil)- [ 1 ]benzopirano[3,4-d] imidazol-( 1 H)-4-ona, 1 -(2,3 -Diclorofenil)[l]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, l-(3-Cloro-4-metil-fenil)[l]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, l-(2,5-Dimetil-fenil)[l]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, l-(4-Clorofenil)-[l]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, 1-(1,2,3,4-Tetraidronaftal en-5-il)[l]benzopirano-[3,4-d]imidazol-4-(l-H)-ona, l-(Dibenzotien-2-il)[l]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, l-(3-Metoxi-fenil)[ 1 ]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-ona, 1 -(4-Carbóxi-2-metil-fenil)[l]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-ona, e seus sais e/ou sovatos fisiologicamente aceitáveis destes.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na Pat. U.S. N2 6.737.436 e WO 01/32618, aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
Rl e R2, independentemente um do outro, cada um indica H,
A, OA, SA ou Hal,
R3 indica H ou A,
163
R4 indica A ou ΝΉ2,
R5 indica Η, NH2, NHA ou NA2,
A indica alquila tendo 1 a 10 átomos de carbono, alquenila, cicloalquila ou alquilenocicloalquila,
Hal indica F, Cl, Br ou I, e seus sais e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, A indica alquila tendo 1 a 10 átomos de carbono e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e preferivelmente indica metila, etila ou propila, além disso preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, mas também n-pentila, neopentila, isopentila ou hexila. Nestes radicais, 1 a 7 átomos de H também podem ser substituídos por F e/ou Cl. A portanto também indica, por exemplo, trifluorometila ou pentafluoroetila.
A também indica cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono e preferivelmente indica, por exemplo, ciclopentila ou cicloexila.
A também indica alquenila. Alquenila tem 2 a 10 átomos de carbono, é linear ou ramificados e indica, por exemplo, vinila, propenila ou butenila. A além disso indica alquilenocicloalquila. Alquilenociclo-alquila tem 4 a 10 átomos de carbono e preferivelmente indica, por exemplo, metilenociclopentila, etilenociclopentila, metilenocicloexila ou etilenocicloexila.
Rl e R2 preferivelmente cada um indica, independentemente um do outro, H, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, S-metila, S-etila, F ou Cl.
R3 preferivelmente indica H, metila ou etila.
R4 preferivelmente indica metila, etila, propila, butila ou ΝΉ2.
R5 preferivelmente indica H, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino ou dietilamino.
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de
164
PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem compostos da fórmula acima em que RI e R2 não são ambos H e em que quando um de RI ou R2 é Η, o outro não pode ser CH3, OCH3 ou Cl.
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem compostos em que
Rl, R2, R3 e R5 são H e R4 é metila;
RI é 4-C1, R2 é H, R3 é etila, R4 é amino e R5 é H;
Rle R2 são H, R3 é etila, R4 é metila e R5 é amino;
Rl e R2 são H, R3 é etila, R4 é amino e R5 é H;
Rl e R2 são H, R3 é etila, R4 é H e R5 é amino;
Rl é 3-C1, R2 é 4-O-metila, R3 é etila, R4 é amino e R5 é H;
Rl é 3-C1, R2 é 4-O-metila, R3 é etila, R4 é metila e R5 é amino;
Rl é 4-OCF3, R2 é H, R3 é etila, R4 é amino e R5 é H;
Rl é 3-C1, R2 é 4-O-metila, R3 é etila, R4 é amino e R5 é H;
Rl é 3-Cl, R2 é 4-O-metila, R3 é etila, R4 é metila e R5 é amino;
Rl é 4-OCF3, R2 é H, R3 é etila, e R4 é amino e R5 é H.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na Pat. U.S. Nfi 6.613.778 e WO 01/34601, aqui expressamente incorporadas por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
165
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
RI indica CONR4R5,
R2 indica H ou A,
R4 e R5, independentemente um do outro, cada um indica H ou Al,
R3 indica Hal,
Hal indica F, Cl, Br ou I,
A indica alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono,
Al indica alquila tendo 1 a 10 átomos de carbono,
X indica alquileno tendo 1 a 4 átomos de carbono, em que um grupo etileno também pode ser substituído por uma ligação dupla ou tripla, e seus sais e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, A indica alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono e preferivelmente indica metila, etila ou propila, além disso preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila. 1 a 7 átomos H nos radicais também podem ser substituídos por F e/ou Cl. A portanto também indica, por exemplo, trifluorometila ou pentafluoroetila.
Al indica alquila tendo 1 a 10 átomos de carbono e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e preferivelmente indica metila, etila ou propila, além disso preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila
166 ou terc-butila, mas também n-pentila, neopentila, isopentila ou hexila. 1 a 7 átomos de H nos radicais também podem ser substituídos por F e/ou Cl. Al portanto também indica, por exemplo, trifluorometila ou pentafluoroetila.
X indica alquileno tendo 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente metileno, etileno, propileno ou butileno, em que um grupo etileno também pode ser substituído por uma ligação dupla ou tripla. X portanto também indica, por exemplo, -CH2-CH=CH-H2- ou -C=-C-.
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos:
2-(3-Butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)-N,Ndimetilacetamida ci
2-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4ilsulfanil)acetamida,
2-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4ilsulfanil)propionamida,
2-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4ilsulfanil)butiramida,
2-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)-Nhexil-acetamida,
2-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)-Noctil-acetamida, dimetilamida do ácido 4-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5c]piridin-4-ilsulfanil)-but-2-enóico.
167
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos, em que
R3 é Cl;
R3 é Cl, e X é alquileno tendo 1 a 4 átomos de carbono;
R3 é Cl, X é alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e Al é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
A preparação destes compostos é descrita na Pat. U.S. Νθ 6.613.778 eWO 01/34601.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na WO 2008/113881 e ES P 200700762, cada uma aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(42)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
A é carbociclo ou heterociclo fundidos de 5, 6 ou 7 membros e podem ser saturados ou insaturados; as linhas tracejadas representam, independentemente, uma ligação simples ou dupla; X e Y são escolhidos independentemente do grupo que consiste de alquila, hidrogênio, =O, =S, -N (alquila), -N(arila), arila, O-alquila, O-arila, alquila-S e -S-arila; e RI e R2 são escolhidos independentemente do grupo que consiste de hidrogênio,
168 halogênio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, (Z)n-arila, heteroarila, OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 e -S(O), ou um sal, derivado, prómedicamento, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Exceção: quando A é benzeno não substituído, X = O, Y = S, quando A é benzeno não substituído, X = O, Y = O, quando A é benzeno não substituído, X = O, Y = S-Me, quando A é tiofeno não substituído, X = O, Y = S, e quando A é benzotiofeno não substituído, X = O, Y = S.
Em formas de realização relacionadas, os compostos acima constituem uma composição farmacêutica útil que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos acima, ou misturas do mesmo, um sal, derivado, pró-medicamento, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo junto com um carregador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, para a administração IV ao paciente.
Em outras formas de realização relacionadas, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os seguintes composto: 4-oxo-2-dioxo-l,2,3,4-tetraidroquinazolina, e derivados destes selecionados dos seguintes grupos:
O
6-Bromo-2,3,4-tetraidroquinazolina, 6-Bromo-(2,6- difluorofenil)-4-oxo-2-dioxo-l,2,3,4-tetraidroquinazolina, 6-Bromo-(2,3,4trifluorofenil)-4-oxo-2-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinazolina, 6-Bromo-(2bromofenil)-4-oxo-2-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinazolina, 3 -(2,6Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinazolina, 3-(2,3,4Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-dioxo-l,2,3,4-tetraidroquinazolina, e 3-(2Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinazolina.
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores
169 de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os seguintes composto: 2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina e derivados destes selecionados dos seguintes grupos:
O
6-Bromo-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- diidroquinazolina, 6-Bromo-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4diidroquinazolina, 6-Bromo-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4diidroquinazolina, 3 -Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina, 3(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina, 3-(2,3,4Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina, e 3-(2Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina.
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os seguintes compostos: 2,4-ditioxo-l,2,3,4-tetraidroquinazolina, e derivados destes selecionados dos seguintes grupos:
3-Fenil-2,4-ditioxo-l,2,3,4-tetraidroquinazolina, 3-(2,6Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetraidroquinazolina, e 3-(2,3,4Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetraidroquinazolina.
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os seguintes compostos: (2-metiltio-4-tioxo-3,4-diidroquinazolina) e derivados destes selecionados dos seguintes grupos:
170
3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-diidroquinazolina, 3-(2,6Difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-diidroquinazolina, 3-(2,3,4-
Trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-diidroquinazolina, e 3-(2-Bromofenil)2-metiltio-4-tioxo-3,4-diidroquinazolina.
A preparação dos compostos acima é descrita na WO
2008/113881.
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são descritos na ES P 200700762, aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma 10 de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Me Me
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7
171 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na Pat. U.S. N2 7.214.676, e U.S. 2007/0049558, cada um aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos:
Espiro[cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’ H)-ona, ’ -Metoxiespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ ( Γ H)-ona,
Espiro [cicloeptano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin]-2 ’ ( Γ H)-ona,7 ’ Metoxiespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona,6 ’ Fenilespiro [cicloeptano-1 -4’-(3 ’ ,4’-diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona,8 ’Metoxiespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’ H)-ona,8 ’ Cloroespiro[cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’ El)-ona,7 ’ cloroespiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’F[)-ona,5’cloroespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona,8 ’ metilespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona,6 ’ cloroespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’-diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona,8 ’ bromoespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’ H)-ona,8 ’ fluoroespiro [cicloexano-1-4’-(3 ’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona,6’metilespiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(rH)-ona, 5’,8’dicloroespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’ H)-ona, 6 ’ ,7 ’ dicloroespiro [cicloexano-1 -4 ’-(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2’ (1 ’H)-ona, 5 ’ ,6 ’ dicloroespiro [cicloexano-1 -4 ’-(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ ( Γ H)-ona, 6 ’ fenilespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin]-2 ’ (1 ’H)-ona,8 ’ iodoespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona,8 ’ Bromoespiro [ciclobutano-1-4’-(3 ’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona,8’Bromoespiro [cicloeptano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’ H)-ona,8 ’ Bromo-4-metilespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’ H)-ona, ’ -Bromoespiro [biciclo [3,2,1] octano-2-4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1Ή)ona, 6 ’, 8 ’ -dicloroespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1Ή)172 ona, 8 ’ -cloro-6 ’ -iodoespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] 2’(1 ’H)-ona, 8’-cloro-6’-metoxiespiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’diidro)quinazolin] -2 ’ ( Γ H)-ona, 8 ’ -cloro-6 ’ -fenilespiro [cicloeptano-1 -4 ’ (3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona, 8 ’-cloro-6’ -fenilespiro [cicloexano-1 4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-cloro-6’-metilespiro[cicloexano-
-4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona, 8 ’ -cloro-6 ’-(3- piridil)espiro[cicloexano-l-4’-(3 ’,4’-diidro)quinazolin]-2’(rH)-ona, 8’-cloro6 ’ -(4-piridil)espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1’ H)-ona, 6 ’ (4-carboxifenil)-8’-cloroespiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]- ’ (1’ H)-ona, 6 ’ -(3 -carboxifenil)-8 ’ -cloroespiro(cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ - diidro)-quinazolin]-2’(1’H)-ona, 8 ’-cloro-6’-(1 H-indol-5il)espiro[cicloexano-
1- 4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona, 8’-cloro-6’-(2- piridil)espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(rH)-ona, 8’-cloro6 ’ -(3 -dimetilamino-prop-1 -ynil)espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona, 8’-cloro-6’-(3-metilamino-prop-linil)espiro[cicloexano-1 -4’-(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin]-2 ’(1’H)-ona, 8 ’-cloro-6’[4-(4-metil-piperazino-l-carbonil)fenil]espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-cloro-6’-[4-(3-N-dimetilaminopropilcarboxamida)fenil]-espiro-[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]2 ’(1 ’H)-ona, 8 ’-cloro-6’-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro[cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin]-2 ’ (1’ H)-ona, 8 ’ -cloro-6 ’ - [3 -(3 -Ndimetilamino-propilcarboxamida)fenil] -espiro- [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ diidro)-quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-cloro-6’-[3-(4-metil-piperazino-lcarbonil)-fenil] espiro- [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1’ H)-ona, ’ -cloro-6 ’ - [3 -(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil] espiro- [cicloexano-1 4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8 ’-Cloroespiro [cicloexano-1-4’(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (Γ H)-tiona, 8 ’ -Cloro-2 ’ -cianoiminoespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolina, 8 ’ -cloro-6 ’ - [4-(4-pirimidin-
2- il-piperazino-1 -carbonil)fenil] espiro [-cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -
173 diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-cloro-6’-[4-(4-(2-morpholin-4-il-etil)piperazino-l-carbonil)-fenil]espiro[-cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-cloro-6’-[4-(4-(2-morpholin-4-il-2-oxo-etil)piperazino-l-carbonil)-fenil]espiro[-cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-cloro-6’-[4-(4-(2-hidróxi-etoxi)-etil)-piperazinol-carbonil)-fenil]espiro[-cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)-quinazolin]-2’(l’H)ona, Espiro [cicloexano-1 -9 ’ -(8 ’ ,9 ’ -diidro)-pirazolo- [4 ’ ,3 ’ -f] quinazolin] - ’ (6 ’H)-ona, 8 ’ -Cloro- 5 ’ -metoxiespiro- [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ - diidro)quinazolin] -2 ’ (Γ H)-ona, 5 ’, 8 ’ -difluoroespiro- [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-Cloro-5’-metilespiro[cicloexano-l-4’(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-Cloro-6’-(morpholin-4il)metilespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)-quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona, 8 ’ Cloro-5’-hidroxiespiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-Cloro-5’-hidróxi-6’-iodo-espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]2 ’ (1 ’H)-ona, 8 ’ -Cloro-6 ’ -iodo-5 ’ -metóxi-espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona, 8’-Cloro-6’-ciano-5’-metóxiespiro[cicloexano-1 -4’-(3 ’,4 ’-diidro)quinazolin]-2’(1 ’H)-ona, 8 ’-Cloro-5 ’-[2(4-morfolino)etóxi] -espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ ( ΓΗ)ona, 8 ’ -Cloro-5 ’ - [2-dimeti laminoetóxi] espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona, 8’-Cloro-5’-(2-aminoetoxi)-espiro[cicloexano-1-4’(3 ’ ,4 ’-diidro)quinazolin]-2 ’ (1 ’ H)-ona, 8 ’ -Cloro-5 ’ - [2-(metilamino)-etóxi] espiro[cicloexano-1 -4 ’-(3 ’,4 ’-diidro)quinazolin]-2 ’(1 ’H)-ona, 8 ’-Cloro-5 ’-[2(2-aminoetóxi)etóxi]espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)-quinazolin]2 ’ (1 ’H)-ona, 8’-Cloro-5’-[3 -dimetilaminopropóxi] espiro- [cicloexano-1-4’(3 ’,4’-diidro)quinazolin]-2’( 1 ’El)-ona, 8’-Cloro-5 ’etoxicarbonilmetoxiespiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)ona, 5 ’-carboximetóxi-8’-cloro-espiro [cicloexano-1-4 ’-(3 ’,4’diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona, 5 ’-carboxipropóxi-8 ’-cloro-espiro[cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona, 8 ’ -cloro-5 ’ -(3 174 sulfopropóxi)-espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-Cloro-5’-[2-(tetraidro-piran-2-iloxi)-etóxi]-espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona, 8’-Cloro-5’-(2-hidróxi-etóxi)espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(rH)-ona, 8’-Cloro-5’-(5etoxicarbonil-furan-2-ilmetóxi)-espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona, 8’-Cloro-5’-(5-carbóxi-furan-2-ilmetóxi)espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-Cloro-5’cianometoxiespiro[cicloexano-l -4’-(3 ’,4’-diidro)-quinazolin]-2’( 1 ’H)-ona, 8 ’ -Cloro-5 ’ -(1 H-tetrazol-5 -ilmetóxi)-espiro- [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-Cloro-5’-(5-hidróxi-[l,2,4]oxadiazol-3ilmetóxi)-espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin]-2 ’ (Γ H)-ona, 8 ’ Cloro-6 ’ -iodo-5 ’ - [2-dimetilamino-etóxi] espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ diidro)quinazolin]-2 ’(1 ’H)-ona, 6’-(4-carboxifenil)-8 ’-cloro-5 ’metoxiespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)-quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona, 6 ’ -(3 carboxi fenil)- 8 ’ -cloro-5 ’ -metoxiespiro- [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona, 8 ’ -cloro-6 ’ - [2-(4-metil-piperazino-1 carbonil)fenil]espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-cloro-6’-[2-metil-4-(4-metil-piperazino-l-carbonil)fenil]espiro[cicloexano-
-4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)-quinazolin]-2 ’ (1’ H)-ona, 8 ’ -cloro-6 ’ - [4-(piperazino-1 - carbonil)fenil]-espiro[cicloexano-l -4’-(3 ’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona, ’ -cloro-6 ’ - [4-carbamoil-fenil] espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona, 8 ’ -cloro-6 ’ - [4-(( 1 -metil-piperidin-4-il)- piperazino-l-carbonil)fenil]espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]- ’ (1 ’ H)-ona, 8 ’ -cloro-5 ’ -metóxi-6- [4-(4-metil-piperazino-1 -carbonil)fenil]- espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona, 8
Trifluorometilespiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(rH)-ona, ’ -Cloro-6 ’ -cianometilespiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)-quinazolin] 2’(1 ’H)-ona, 8’-Cloro-5’-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)espiro[cicloexano-1 -4’-(3 ’,4’-diidro)quinazolin]-2’(1 ’H)-ona, 8 ’-Cloro-5 ’-(3175 metilamino-2-hidróxi-propóxi)-espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-Cloro-5’-[2-(etoxicarbonil-metilamino)etóxi]-espiro[cicloexano-l-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, cloridreto de 8’-Cloro-5’-[2-(carboximetil-amino)-etóxi]-espiro-[cicloexanol-4’-(3’,4’-diidro)quinazolin]-2’(l ’H)-ona, 8’-Cloro-5’-(2metanossulfonilamino-2-oxo-etóxi)-espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ diidro)quinazolin]-2’(l’H)-ona, 8’-Cloro-5’-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)amino] etóxi)-espiro [cicloexano-1 -4 ’ -(3 ’ ,4 ’ -diidro)quinazolin] -2 ’ (1 ’H)-ona.
A preparação destes compostos é descrita na Pat. U.S. N2 7.087.614, U.S. 2007/0049558 e WO 2002/074754.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 e inibidores de PDE4/7 duplos úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na US 7.087.614, US 2003/0162802 e WO 2002/102313, cada uma aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Z
R1 (54)
Os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, e sais, pró-medicamentos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula acima.
Os substituíntes para os compostos acima são definidos como segue:
Rl é H ou alquila;
176
R2 é (a) heteroarila, ou heterociclo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Tl, T2, T3; (b) arila substituído com um a três grupos Tl, T2, T3 contanto que pelo menos um de T1,T2, T3 seja outro que não H; ou (c) arila fundido a um anel heteroarila ou heterociclo em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Tl, T2, T3;
Z é (a) -OR4, -C(0)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, C(O)NR3R4, -NR3SO2R4c, halogênio, nitro, haloalquila; ou (b) alquila, arila, heteroarila, heterociclo, ou cicloalquila qualquer um dos quais pode ser 10 opcionalmente substituído com um a três grupos Tia, T2a T3a;
J é (a) hidrogênio, halo, -OR4a, ou (b) alquila, alquenila, ou alquinila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Tlb, T2b ou T3b;
L é (a) hidrogênio, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, 15 NR5R6, -C(O)NR5R6, -NR5SO2R4d, halogênio, haloalquila, nitro, ou (b) alquila, arila, heteroarila, heterociclo, ou cicloalquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Tlc, T2c ou T3c;
R3 e R4 são independentemente H, alquila, alquenila, arila, (aril)alquila, heteroarila, (heteroaril)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, 20 heterociclo ou (heterociclo)alquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Tia, T2a ou T3a;
ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados podem combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos Tia, T2a ou 25 T3a;
R4a é hidrogênio, alquila, alquenila, arila, heteroarila, (aril)alquila, (heteroaril)alquila, heterociclo, (heterociclo)alquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Tlb, T2b ou T3b;
177
R4b é hidrogênio, alquila, alquenila, arila, heteroarila, (ai il)alquila, (heteroaril)alquila, heterociclo, (heterociclo)alquila, cicloalquila ou (cicloalquil)alquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Tlc, T2c ou T3c;
R4c e R4d são independentemente alquila, alquenila, arila, (aril)alquila, heteroarila, (heteroaril)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterociclo ou (heterociclo)alquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Tia, T2a ou T3a;
R5 e R6 são independentemente H, alquila, alquenila, arila, (aril)alquila, heteroarila, (heteroaril)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterociclo ou (heterociclo)alquila qualquer um dos quais pode ser de modo opcional independentemente substituído onde a valência permite com um a três grupos Tlc, T2c ou T3c;
ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos Tlc, T2c ou T3c;
Tl-lc T2-2c, e T3-3c são cada um independentemente (1) hidrogênio ou T6, onde T6 é (i) alquila, (hidróxi)alquila, (alcóxi)alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, cicloalquenila, (cicloalquenil)alquila, arila, (aril)alquila, heterociclo, (heterociclo)-alquila, heteroarila, ou (heteroaril)alquila; (ii) um grupo (i) que é por si só substituído por um ou mais do mesmo ou diferentes grupos (i); ou (iii) um grupo (i) ou (ii) que é independentemente substituído por um ou mais (preferivelmente de 1 a 3) dos seguintes grupos (2) a (13) da definição de Tl-lc, T2-2c e T3-3c (2) -OH ou -OT6, (3) -SH ou -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6, ou -O-C(O)T6, onde t é 1 ou 2; (5) -SO3H, -S(O)T6, ou S(O)tN(T9)T6, (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) oxo,
T4 e T5 são cada um independentemente (1) uma ligação
178 simples, (2) -TI l-S(O)t-T12-, (3) -TI 1-C(O)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) ΤΙ 1-O-T12-, (6) -TI 1-S-T12-, (7) -TI 1-O-C(O)-T12-, (8) -TI 1-C(O)-O-T12-, (9) -Tll-C(=NT9a)-T12-, ou (10) -TI 1-C(O)-C(O)-T12,
T7, T8, T9, T9a e TIO (1) são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo fornecidos na definição de T6, ou (2) T7 e T8 podem ser juntos alquileno ou alquenileno, completando um anel de 3 a 8 membros saturados ou insaturados juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, anel este que não é substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de Tl-lc, T2-2c e T3-3c, ou (3) T7 ou T8, juntos com T9, podem ser alquileno ou alquenileno completando um anel de 3 a 8 membros saturados ou insaturados junto com os átomos de nitrogênio aos quais eles estão ligados, anel este que é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de Tl-lc, T2-2c e T3-3c, ou (4) T7 e T8 ou T9 e TIO juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados podem combinar para formar um grupo -N=CT13T14 onde TI3 e TI4 são cada um independentemente H ou um grupo fornecido na definição de T6;
e TH e T12 são cada um independentemente (1) uma ligação simples, (2) alquileno, (3) alquenileno, ou (4) alquinileno.
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os compostos acima, em que:
Z é (a) halogênio, alcóxi, haloalquila, -NR3R4, -C(O)OR4, C(O)NR3R4; (b) arila ou heteroarila cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Tia, T2a, T3a (especialmente ciano, alquila opcionalmente substituído, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, SOtTÓ, -COtH, -COtTÓ, -T4NT7T8, ou -T4N(T10)-T5-T6); (c) alquila opcionalmente substituído (especialmente substituído com um ou mais -OH, COtH, -COtTÓ, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ou -T4-N(T10)-T5-T6);
J é (a) H, ou (b) alquila ou alquenila cada um dos quais pode
179 ser opcionalmente substituído (especialmente com um ou mais -OH, -OT6, COtH, ou -COtTó);
L é (a) H; (b) halogênio, alcoxi, haloalquila, -NR5R6, C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) arila ou heteroarila cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Tlc, T2c, T3c (especialmente ciano, alquila opcionalmente substituído, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, SOtTÓ, -COtH, -COtTó, -T4NT7T8, ou -T4N(T10)-T5-T6); ou (d) alquila opcionalmente substituído (especialmente substituído com um ou mais -OH, COtH, -COtTó, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ou; -T4-N(T10)-T5-T6);
RI é H ou alquila;
R2 é (a) heteroarila (mais preferivelmente tiazolila ou oxazolila) opcionalmente substituído com um a três grupos Tl, T2, T3, preferivelmente incluindo H, alquila, haloalquila, halo, heteroarila, ciano, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) arila substituído com um a três grupos Tl, T2, T3 (preferivelmente incluindo heteroarila (preferivelmente, imidazolila, oxazolila, ou tiazolila qualquer um dos quais pode ser ainda opcionalmente substituído), ciano, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, halo alquila, e haloalquila); ou (c) arila fundido a um anel heterociclo (por exemplo, 2, 3-diidro-lH-indol ligado através do anel de arila, quinolila ligado através do anel de arila (especialmente quinol-6-ila), quinazolinila ligado através do anel de arila (especialmente quinazolin-7-ila), cinolinila ligado através do anel de arila (especialmente cinolin-6-ila), isoquinolinila ligado através do anel de arila (especialmente isoquinol-6-ila), e ftalazinila ligado através do anel de arila (especialmente ftalazin-6-ila)) em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Tl, T2, T3 (especialmente halo, OH, OT6, alquila, -COtH, -COtTó, ou -C(O)NT7T8);
R3 é H ou alquila opcionalmente substituído (especialmente substituído com um ou mais -OH, ou -OT6);
R4 é (a) hidrogênio; (b) (aril)alquila onde o grupo arila é de
180 modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tia T2a, T3a (especialmente alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtTÓ, -SO3H, -SOtTÓ, SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila);
(c) (heteroaril)alquila onde o grupo heteroarila é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tia, T2a, T3a (especialmente alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtTÓ, -SO3H, -SOtTÓ, SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila);
(d) (heterociclo)alquila onde o grupo heterociclo é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tia, T2a, T3a (especialmente alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, oxo, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtTÓ, -SO3H, -SOtTÓ, SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila);
(e) alquila de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tia, T2a, T3a (especialmente -OH, -OT6, -COtH, -COtTÓ, -T4NTT8 ou -T4-N(T10)-T5-T6); (í) heterociclo de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tia, T2a, T3a (especialmente alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtTÓ, oxo, hidróxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT2T8);
ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam-se para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros (especialmente pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, diazapamla ou l,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ila) opcionalmente substituído com um a três grupos Tia, T2a, T3a (especialmente alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclo
181 opcionalmente substituído, ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidróxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8);
R5 é hidrogênio ou alquila;
R6 é (a) hidrogênio; (b) (aril)alquila onde o grupo arila é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tlc, T2c, T3c (especialmente alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila);
(c) (heteroaril)alquila onde o grupo heteroarila é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tlc, T2c, T3c (especialmente alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila); (d) (heterociclo)alquila onde o grupo heterociclo é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tlc, T2c, T3c (especialmente alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, oxo, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtTÓ, SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila); (e) alquila de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tlc, T2c, T3c (especialmente -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 ou -T4N(T10)-T5-T6); (f) heterociclo de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tlc, T2c, T3c (especialmente alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidroxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8);
ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam-se para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros (especialmente pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila,
182 diazapanila ou l,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ila) opcionalmente substituído com um a três grupos Tic, T2c, T3c (especialmente alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidroxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8).
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os compostos acima, em que:
Z é (a) halogênio, alcóxi, haloalquila, -NR3R4, -C(O)OR4, C(O)NR3R4; (b) arila ou heteroaril cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Tia, T2a, T3a selecionados de ciano, alquila opcionalmente substituído, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, SOtT6, -COtH, -COtTó, -T4NT7T8, ou -T4N(T10)-T5-T6, onde T4 é uma ligação ou -C(O)-; T5 é -C(O)-, ou -C(O)O-; T6 é alquila ou haloalquila; T7 e T8 são independentemente H; alquila opcionalmente substituído com cicloalquila, heteroarila, hidróxi ou -NT7T8 cicloalquila; ou arila opcionalmente substituído com halogênio; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam-se para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído com (hidróxi)alquila, COtH ou COtTó, TIO é hidrogênio, (c) alquila opcionalmente substituído com um ou mais OH, -COtH, -COtTó, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ou -T4-N(T10)-T5-T6 onde T4 é -C(O)-; T5 é -alquileno-O-; T6 é alquila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, cicloalquila, arila, (aril)alquila (opcionalmente substituído como descrito na definição de R4), ou heterociclo (opcionalmente substituído como descrito na definição de R3 e R4 combinando para formar um anel heterociclo); e TIO é H;
J é (a) H, ou (b) alquila ou alquenila cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -OT6, -COtH, ou 183
COtT6, onde T6 é alquila;
L é (a) H; (b) halogênio, alcóxi, haloalquila, -NR5R6, C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) arila ou heteroarila cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Tlc, T2c, T3c selecionados de ciano, alquila opcionalmente substituído (especialmente substituído com COtH ou COtTó), (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -SOtTó, -COtH, COtTó, -T4NT7T8, ou -T4N(T10)-T5-T6, onde T4 é uma ligação ou -C(O)-; T5 é -C(O)-, ou -C(O)O-; T6 é alquila ou haloalquila; T7 e T8 são independentemente H; alquila opcionalmente substituído com cicloalquila, heteroarila, hidróxi ou -NT7T8; cicloalquila; ou arila opcionalmente substituído com halogênio; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam-se para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído com (hidróxi)alquila, COtH ou COtTó; TIO é hidrogênio; (d) alquila opcionalmente substituído com um ou mais -OH, COtH, -COtTó, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ou -T4-N(T10)-T5-T6 onde T4 é -C(O)-; T5 é -alquileno-O-; T6 é alquila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, cicloalquila, arila, (aril)alquila (opcionalmente substituído como descrito na definição de R4), ou heterociclo (opcionalmente substituído como descrito na definição de R3 e R4 combinando para formar um anel heterociclo); e TIO é H;
Rl é H ou alquila;
R2 é (a) heteroarila (mais preferivelmente tiazolila ou oxazolila) opcionalmente substituído com um a três grupos Tl, T2, T3, preferivelmente incluindo H, alquila, haloalquila, halo, heteroarila, ciano, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) arila substituído com um a três grupos Tl, T2, T3 (preferivelmente incluindo heteroarila (preferivelmente, imidazolila, oxazolila, ou tiazolila qualquer um dos quais pode ser ainda opcionalmente substituído), ciano, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, halo alquila, e haloalquila); ou (c) arila fundido a um anel heterociclo (por exemplo, 2,3-diidro-lH-indol
184 ligado através do anel de arila) em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Tl, T2, T3 (especialmente halo, -OH, -OT6, alquila, -COtH, -COtT6, ou -C(O)NT7T8);
R3 é H ou alquila opcionalmente substituído (especialmente substituído com um ou mais -OH, ou -OT6);
R4 é (a) hidrogênio; (b) (aril)alquila onde o grupo arila é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tia, T2a, T3a selecionados de alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtTó, -SO3H, -SOtTÓ, SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila) onde T4 é uma ligação, -SO2-, ou -C(O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e TIO são hidrogênio; (c) (heteroaril)alquila onde o grupo heteroarila é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tia, T2a, T3a selecionados de alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, oxo, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtTÓ, SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila) onde T4 é uma ligação, -SO2-, ou -C(O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e TIO são hidrogênio; (d) (heterociclo)alquila onde o grupo heterociclo é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tia, T2a, T3a selecionados de alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtTó, -SO3H, -SOtTÓ, T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila) onde T4 é uma ligação, -SO2-, ou -C(O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e TIO são hidrogênio; (e) alquila de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tia, T2a T3a selecionados de -OH, -OT6, -COtH, COtTó, -T4NT7T8 ou -T4-N(T10)-T5-T6) onde T4 é uma ligação; T5 é 185
C(O)-; T6 é alquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e TIO é hidrogênio; heterociclo de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tia, T2a, T3a selecionados de alquila opcionalmente substituído (especialmente substituído com -T4NT7T8), arila opcionalmente substituído (especialmente substituído com halogênio ou haloalquila), ciano, OH, -OT6, -COtH, -COtTó, oxo, hidróxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8) onde T4 é uma ligação ou -C(O)-; T5 é C(O)-, -SO2-, ou -alquileno-C(O)O-; T6 é alquila, alcóxi, ou heteroarila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, ou cicloalquila; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam-se para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído;
ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam-se para formar um anel heterociclo selecionados de pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, diazapanila ou 1,4-dioxa8-azaespiro[4.5]decan-8-ila), qualquer um dos quais são de modo opcional independentemente substituídos com um a três grupos Tia, T2a, T3a selecionados de alquila opcionalmente substituído (especialmente substituído com -T4NT7T8), arila opcionalmente substituído (especialmente substituído com halogênio ou haloalquila), ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidróxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8) onde T4 é uma ligação ou -C(O)-; T5 é -C(O)-, -SO2-, ou -alquileno-C(O)O-; T6 é alquila, alcóxi, ou heteroarila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, ou cicloalquila, ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam-se para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído;
R5 é hidrogênio ou alquila;
R6 é (a) hidrogênio; (b) (aril)alquila onde o grupo arila é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tlc, T2c, T3c selecionados de alquila opcionalmente substituído, halo, ciano,
186 nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtTó, -SO3H, -SOtTó, SOtN(T9)(T6), -TNT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila) onde T4 é uma ligação, -SO2-, ou -C (Ο)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e TIO são hidrogênio; (c) (heteroaril)alquila onde o grupo heteroarila é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tlc, T2c, T3c selecionados de alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, oxo, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtTó, -SO3H, -SOtTó, SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila) onde T4 é uma ligação, -SO2-, ou -C(O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e TIO são hidrogênio; (d) (heterociclo)alquila onde o grupo heterociclo é de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tlc, T2c, T3c selecionados de alquila opcionalmente substituído, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtTó, -SO3H, -SOtTó, T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila) onde T4 é uma ligação, -SO2-, ou -C(O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e TIO são hidrogênio; (e) alquila de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tlc, T2c, T3c selecionados de -OH, -OT6, -OCtH, COtTó, -T4NT7T8 ou -T4-N(T10)-T5-T6) onde T4 é uma ligação; T5 é C(O)-; T6 é alquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e TIO é hidrogênio; heterociclo de modo opcional independentemente substituído com um ou mais grupos Tlc, T2c, T3c selecionados de alquila opcionalmente substituído (especialmente substituído com -T4NT7T8), arila opcionalmente substituído (especialmente substituído com halogênio ou haloalquil), ciano, OH, -OT6, -COtH, -COtTó, oxo, hidróxi(alquil), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)T5-T6, ou -T4-NT7T8, onde T4 é uma ligação ou -C(O)-; T5 é -C(O)-, -SO2-, ou -alquileno-C(O)O-; T6 é alquila, alcoxi, ou heteroarila; T7 e T8 são
187 independentemente H, alquila, ou cicloalquila; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam-se para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído;
ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam-se para formar um anel heterociclo selecionados de pirrolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, diazapanila ou 1,4-dioxa8-azaespiro[4.5]decan-8-il), qualquer dos que são de modo opcional independentemente substituído com um a três grupos Tia, T2a, T3a selecionados de alquila opcionalmente substituído (especialmente substituído com -T4NT7T8), arila opcionalmente substituído (especialmente substituído com halogênio ou haloalquil), ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidróxi(alquil), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8 onde T4 é uma ligação ou -C (O)-; 5 é -C (O)-, -SO2-, ou -alquileno-C(O)O-; T6 é alquila, alcóxi, ou heteroarila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, ou cicloalquila; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados combinam-se para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído.
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os seguintes compostos:
éster etílico do ácido 2-[[4-[[[4-(Aminossulfonil)fenil]metil] amino]-6-(4-metil-l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; 2- sal de trifluoroacetato do éster etílico do ácido [[4-[[(3,4Dimetoxifenil)metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[[4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-[[[4(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(4-Metoxifenil)metil]-amino]
188
6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(3-Metoxifenil)metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[[(2-Metoxifenil)metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-(l-piperazinil)-6[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(2-Etoxifenil)metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[[(2,5-Dimetoxifenil)-metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazol-cárboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(3,5Dimetoxifenil)metil]-amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(2,6Dimetilfenil)metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[[4(Metoxicarbonil)fenil]metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(3Bromofeml)metil]amino]-6-(l-piperaziml)-2-pirimidinil)amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[(l,3-Benzodioxol-5ilmetil)amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-[metil(3piridinilmetil)amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-(l-piperazinil)-6-[[[4(l,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[[3-(Ciclopentilóxi)-4metoxifenil]metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-[(fenilmetil)-amino]-6(l-piperazinil)-2-piriniidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido
4-Metil-2-[[4-(4-metil-l-piperazinil)-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-(4-Hidróxi-
189
1- piperidinil)-6-[[[4-(metil-sulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-
4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-[[2-(lmetiletóxi)etil]-amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3(Aminocarbonil)-l-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2pirimidinil]-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[[(2-(lH-imidazol-4-il)etil]amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-
2- [[4-[[[4-(metilsulfonil)feml]metil]amino]-6-[[3-(4-morfolinil)- propil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[(2-Metóxi-l-metiletil)amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]-metil]amino]2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4Metil-2-[[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-[[(tetraidro-2furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-(2-Hidroxietil)-l-piperazinil]-6-[[[4(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[2-(Aminocarbonil)-lpirrolidinil] -6- [ [ [4-(metilsulfonil)fenil]metil] amino] -2-pirimidinil] -amino] -4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-[metil(3piridinilmetil)amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4(Hidroximetil)-l-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2pirimidinil] amino] -4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[[2-(Dietilamino)etil]metilamino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]-amino]-2pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil2- [ [4- [ [ [4-(metilsulfonil)fenil]metil] amino] -6- [ [3 -(2-oxo-1 pirrolidinil)propil] amino]-2-pirimidinil] amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Hidroximetil)-l-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico;
190 éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-(4-metil-l-piperazinil)-6-[[[(4(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-5-tiazol-carboxilico;
éster etílico do ácido 2-[[4-[[2-[(Acetilamino)etil]amino]-6-[[[(4(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-(4-Etil-l-piperazinil)-6-[[[4(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-(4-Acetil-l-piperazinil)-6-[[[4(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[2-(Dimetilamino)etil]-amino][[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Amino-carbonil)-lpiperazinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-(3-Hidróxi-1pirrolidinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[(4-Hidroxibutil)amino]6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[(2,3-Diidroxipropil)amino]-6[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[(4-Amino-l-piperidinil)-6-[[[4(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-3-(hidroximetil)-lpiperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)-fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-(4-Dimetilamino-lpiperidinil)-6- [ [ [4-(metil-sulfonil)fenil]metil] amino] -2-pirimidinil] amino] -4metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[[4(Aminossulfonil)fenil] -metil] amino] -6-(metilamino)-2-pirimidinil] amino] -4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4,6-Bis-(4-metil-piperazin-
1- il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido
2- [4-(4-Hidróxi-piperidin-1 -il)-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-
191 ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-(4-(3Hidroximetil-piperidin-l-il)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxílico;
éster etílico do ácido 2-[4-(4-Amino-piperidin-l-il)-6-(4-metil-piperazin-l-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxilico; éster etílico do ácido 2[4,6-Bis-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-oxo-piperidin-l-il)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-metil-4-hidróxi-piperidin-1 -il)-6-(4-metil-piperazin-1 -il)pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-6-(4-dimetilmetil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-(4-(4hidroximetil-piperidin-1 -il)-6-(4-dimetilmetil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-(4-(3hidroximetil-piperidin-1 -il)-6-(4-dimetilmetil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-(4-(4hidroximetil-piperidin-1 -il)-6-(4-hidróxi-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamino]4-metil-tiazol-5-carboxilico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[4-(4-hidróxipiperazin-l-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxilico;
éster etílico do ácido 2-[[(4-[[[4-(Metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-cloro-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-((4[[[4-(Aminossulfonil)fenil]metil]amino]-6-cloro-2-pirimidinil]-amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-(Dimetilamino)-lpiperidinil]-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-((4-(1-piperizinil]-6-metil-6[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-((4-(4-Amino-l-piperidinil)-6-[[[4(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5
192 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-hidróxi-l-piperidinil]-6metil-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-(Hidroximetil)-l-piperidinil]6-metil-6-[[(3,4,5-trimetóxi-fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-
5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-6-(3oxo-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-l-piperizinil]-6-metil-6-[[(3,4,5trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[l-morfolinil]-6-metil-6-[[(3,4,5trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-Oxo-l-piperizinil]-6-[[(l,l-dioxido-3-oxo-l,2benzisotiazol-2-(3H)-il)metil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-Oxo-l-piperizinil]-6-[[(4(etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-Oxo-l-piperizinil]-6-[[(4(hidroxisulfonil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-6-(4metil-3-oxo-piperazin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4(Dimetilamino)-piperizin-l-il)-6-(4-((lpirrolidinil)carbonilmetil)-piperazin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-
5- carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-l-piperazinil]-
6- [ [(3,4,5 -trimetoxifenil)metil] amino] -2-pirimidinil] amino] -4-metil-5 -tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-(4-Amino-l-piperidinil)-6-[[(3,4,5trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-(Hidroximetil)-l-piperidinil]-6-[4-[tetrazol-5il]-4-hidroxipiperidin-l-il]-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-metil-l-piperazinil]-6-[N-metil-N-[(3,4,5trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-l-piperidinil]-6-[[(4-
193 (hidroxisulfonil)fenil)metil] amino] -2-pirimi di n i I]amino] -4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[((4-Cianofenil)metil]amino]-6(l-piperazinil)-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolcarboxilico, trifluoroacetato (1:1); éster etilico do ácido 2-((4-(((4(Aminossulfonil)fenil]metil]amino]-6-(4-morfolinil)-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-lpiperidinil]-6-[(l-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2,4, dion-8-il]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-(4-(2(Dimetilamino)etil)-piperazin-1 -il)-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-(4-Hidróxil-piperidinil)-6-[metil-(3-piridinil-metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-3hidroximetilpiperidin-l-il]-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etilico do ácido 2-((4(3,4-Diidro-6,7-diidróxi-2(lH)-isoquinolinil)-6-(4-metil-l-piperazinil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxilico, trifluoroacetato (1:1); éster etilico do ácido 2-[[4-[4-[(Metoxiacetil)amino]-l-piperidinil]-6-[[4(metilsulfonil)fenil]metil]-amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-((4-(((3,4Dimetoxifenil)metil]amino]-6-[4-(dimetilamino)-l-piperidinil]-2pirimidinil]amino]-4-metil-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-((4-(4(Hidroxietil)piperidin-1 -il]-6-[4-(dimetilamino)-1 -piperidinil]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-((4-(4(Dimetilamino)-l-piperidinil]-6-(metil(3-piridinilmetil)amino]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-((4-(4(Hidróxi)piperidin-1 -il]-6-[4-(metóxi-carbonil)-1 -piperidinil]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-((4-(4(Hidróxi)piperidin-l-il]-6-[4-(metil)-4-(hidróxi)-l-piperidinil]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-(4-(3
194 oxopiperazin-1 -il)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[[(4-Cianofenil)metil]amino]6- [4-dimetilamino)-1 -piperidinil]-2-pirimidinil] amino] -4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 4-Metil-2-[[4-[[(3nitrofenil)metil]amino]-6-(l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxilico, trifluoroacetato (1:1); éster etilico do ácido 2-[[4-(4Hidróxi-1 -piperidinil)- 6- [[(3,4,5 -trimetoxifenil)metil]amino] -2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etilico do ácido 2-[4(Dimetilamino)-piperazin-1 -il)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-pirimidin-2-2ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etilico do ácido 2-[4(Dimetilamino)-piperidin-1 -11)-6-(3-(aminocarbonil)-1 -piperazinil)-pirimidin2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etilico do ácido 2-[4-(2Hidroxietil)-piperazin-1 -il)-6-(4-metil-1 -piperazinil)-pirimidin-2-ilamino]-4metil-tiazol-5-carboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[4-(Aminocarbonil)-lpiperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[4-(Hidroximetil)-lpiperidinil]-6-[N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[4-Metil-piperazin-l-il]6- [[(3,4-dimetoxifenil)metil] amino] -2-pirimidinil] -amino] -4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[piperazin-l-il]-6-[[(4carboxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxilico; éster etilico do ácido 2-[[4-[3-Hidróxi-metilpiperidin-l-il]-6-[[N-[(3,4,5trimetoxifenil)metil]]-N-(metil)-amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-11)-6-(4carboxipiperidin-1 -il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[Piperazin-l-il]-6-[[(3,4-dimetoxifenil)metil]amino]-2pirimidinil]-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4(4-Formil-l-piperazinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[4-(4
195
Hidroxipiperidin-1 -il)-6-(4-(hidróxi)-4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-pirimidin2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4[4-dimetilamino-l-piperidinil]-6-[[(tetraidro-2-furanil)metil]amino]-2pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[Piperazin1 -il] -6- [ [N-metil-N-(5 -tetrazolilmetil] -amino] -2-pirimidinil] amino] -4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[4-[tetrazoI-5il]-4-hidroxipiperidin-l-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-l-piperidinil]-6-[[(l,l-dioxido-3-oxo1,2-benzisotiazol-2-(3 H)-il)metil] amino] -2-pirimidinil] amino] -4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-6-(4-(lmetil-1 -hidroxietil)piperidin-1 -il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-l-piperidinil]-6[ [N-metil-N-(3 -piridinilmetil)] amino] -2-pirimidinil] -amino] -4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Hidroximetil-l-piperidinil]-6[ [(4-(etilsulfonilamino)fenil)metil] amino] -2-pirimidinil] amino] -4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-l-piperidinil]-6-[4[tetrazol-5-il]-4-hidroxipiperidin-l-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-terc-Butiloxicarbonilamino-lpiperidinil] -6- [ [N- [(3,4,5 -trimetóxi-fenil)metil] ] -N-(metil)amino] -2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[[(4-Cianofenil)metil]amino]-6-(4-metil-l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]4-metil-5-tiazolcarboxílico, trifluoroacetato (1:1); éster etílico do ácido 2-[[4[4-[[(2-Etóxi-2-oxoetil)amino]carbonil]-l-piperazinil]-6-[metil(3piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico, trifluoroacetato (1:1); éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-6(3-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Elidroxipiperidin-l-il)-6-(4-hidróxi-4-fenil-lpiperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-[4-morfolinil]-6-[[(tetraidro-2-furanil)-metil]amino]-2
196 pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[(Tetraidro-2-furanil)metil]amino]-6-[[N-[(3,4,5-trimetóxi-fenil)metil]]-N(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[[(4-(hidroxisulfonil)fenil)metil]amino]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[Bis4,6-(4-Ciano-l-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-(Ciclopentilaminocarbonil)-l-piperazinil]-6-[Nmetil-N-(3-piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(2-Metoxietil)-piperazin-l-il)-6-(4metil-l-piperzinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-6-(3-carbóxi-piperidin-l-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[4-Metilpiperazin-l-il]-6-[3-(acetilamino)-l-pirrolidinil]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3(Aminocarbonil)-l-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(3-piridinilmetil)]amino]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[2-Metil-3-oxol-piperizinil]-6-[4-metil-l-piperazinil]-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-lpiperazinil]-6-(4-metil-l-piperazinil)-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-lpiperidinil]-6-(4-dimetil-amino-l-piperidinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[l-piperazinil]-6-[[N-metil-N(2-furilmetil)]-amino] -2-pirimidinil] amino] -4-metil-5 -tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(4-Metoxicarbonilfenil)metil]amino]-6-(4-dimetil-lpiperidinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico, trifluoroacetato (1:1); éster etílico do ácido 2-[[4-[3-Oxo-l-piperazinil]-6-[[(4(metilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-Oxo-l-piperazinil]-6-[[(4(propilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5197 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-lpiperidinil]-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-amino]-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[Bis-4,6-(4-Hidróxi-4-metil1 -piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-[4-dimetilamino-l-piperidinil]-6-[[(2-oxo-lpirrolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-Oxo-l-piperazinil]-6-[[(4-(isopropilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-6-(3hidroximetil-l-piperídinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-[4-hidróxi-l-piperidinil]-6-[[(2-(4morfolinil)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster metílico do ácido 2- [ [4- [ [[4-(Etilaminossulfonil)fenil] metil] amino] -6-metóxi-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico, trifluoroacetato (1:1); éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[(l-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2,4, dion-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-l-piperidinil]-6-[[(4-(etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2- [[4- [terc-Butiloxicarbonil-1 -piperazi nil] -6- [[(3,4,5 -trimetóxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-l-piperidinil]-6-[[(3,4dimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-etoxicarbonil-l-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(5tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-Oxo-l-piperizinil]-6-[[(4(ciclopropilsulfonilamino)fenil)metil] amino] -2-pirimidinil] amino] -4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Hidroximetil-l -piperidinil]-6[[(4-(metilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Dimetilamino-l-piperazinil)198
6-(4-terc-butiloxicarbonilamino-l-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin- l-il)-6-(4metoximetil-l-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-6-(4-hidroxietil-lpiperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-6-(4-(hidróxi)-4-(3trifluorometilfenil)piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-morfolinil]-6-[4-[l-metil-1hidroxietil]-l-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-(3-Oxo-l-piperizinil]-6-[[3-piridil]óxi]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4Metil-1 -piperazinil] -6- [(1,4-dioxaespiro [4.5] decan- 8-il] -2-pirimidinil] amino] 4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[[(4(metilsulfonilamino)fenil)metil]-amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-Oxo-l-piperazinil]-6-[(l-oxa-
3,8-diazoespiro[4.5]decan-2,4, dion-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-l-piperidinil]-6-[[(4(carbóxi)fenil)-metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-6-(4-(hidróxi)-4-(4bromofenil)piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxííico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[[(4-etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil]-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-l-piperazinil]-6-[[(3,4dimetoxifenil)metil] amino]-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Formil-l-piperazinil]-6-[[(3-(5(lH)tetrazolil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-(Hidroximetil)-l-Piperidinil]6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Metil-l-piperazinil]-6-[[(2,5-
199 dimetil)fenil)metil] amino] -2-pirimidinil] amino] -4-metil- 5-tiazolcarboxilico; éster etilico do ácido 2-[[4-[3-(2-oxo-l-pirrolidinil)propil]amino]-6-[N-metilN-(3-piridinil-metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxilico; éster etilico do ácido 2-[[4-[(l-Morfolinil)]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[4-metil-l-piperazinil]-6-[4-[metilsulfonilamino]-l-piperidinil]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[4hidróxi-1 -piperidinil] -6- [ [(2,5 -dimetil)fenil)-metil] amino] -2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 4-Metil2- [ [4-(4-morfolinil)-6- [[(3,4,5 -trimetoxifenil)-metil] amino-2pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[4-(4Hidroxipiperidin-1 -il)-6-(3-hidróxi-1 -piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4metil-tiazol-5-carboxílico; éster etilico do ácido 4-Metil-2-[[4-(4-metil-lpiperazinil)-6- [metil(3 -piridinilmetil)amino] -2-pirimidinil] amino] -5 tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[3-Oxo-l-piperazinil]-6-[[(2-(5(lH)tetrazolil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-4tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[(2-Furanilmetil)amino]-6-(lpiperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxilico, trifluoroacetato (1:1); éster etilico do ácido 2-[[4-[[(3,4-Dimetoxifenil)metil]amino]-6-(4morfolinil)-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 4-Metil-2- [ [4- [metil(3 -piridinilmetil)amino] -6- [ [(tetraidro-2furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[(4-hidróxi-l-piperidinil)]-6-[[N-metil-N-(5tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-6-[(4-(hidróxi)-4(fenilmetil)piperidin-l-il)]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etilico do ácido 2-[4-(4-Dimetilamino-l-piperazinil)-6-[[2-(lmorfolinil)etil]-amino]pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxilico; éster etilico do ácido 2-[[4-[4-hidróxi-l-piperidinil]-6-[[(3-piridinilmetil)]óxi]-2200 pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3(Aminocarbonil)-l-piperidinil]-6-[[(2,6-dimetilfenil)metil]amino]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4hidróxi-l-piperidinil]-6-[[(4-(metilsulfonilamino)fenil)metil]-amino]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4hidróxi-l-piperidinil]-6-[[(4-(propilsulfonilamino)fenil)-metil]amino]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3(Aminocarbonil)-1 -piperidinil]-6-(4-metil-1 -piperazinil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4(3,4-Diidro-6,7-dimetóxi-2(lH)-isoquinolinil)-6-(4-metil-l-piperazinil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4Formil-l-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[[(4-Carboxifenil)metil]amino]-6-[4-(hidróxi-metil)-l-piperidinil]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[[(4-Carboxifenil)metil]amino]-6-(4-metil-1 -piperazinil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico, mono-cloridreto; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4-(4-metil-1 -piperazinil)-6-[[(tetraidro-2furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(4-Carboxifenil)metil]amino]-6-[3-(hidroximetil)-1 piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2- [ [4- [ [ [4- [ [(2-Metoxietil)amino] -carbonil] fenil] metil] amino] -6-(4metil-l-piperazinil)-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico, trifluoroacetato (1:1); éster etílico do ácido 2-[4,6-Bis-(l-morfolinil)pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[3-(Aminocarbonil)-l-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2pirimidinil]-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil2- [ [4- [-metil(3 -piridinilmetil)amino] -6- [4-morfolinil] -2-piridinilmetil] amino] 5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-l
201 piperazinil] -6- [ [ [4-(metoxicarbonil)fenil]metil] amino] -2-pirimidinil] -amino] 4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-Cloro-6-[(l-oxa-3,8diazaespiro[4,5]decan-2,4,dion-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-(Hidroximetil)-l-piperidinil]6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Hidroximetil)-l-Piperidinil]6- [ [N-metil-N-(5 -tetrazolilmetil] amino] -2-pirimidinil] amino] -4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Hidroximetil)-l-pirrolidinil]6- [ [N-metil-N-(5 -tetrazolilmetil] -amino] -2-pirimidinil] amino] -4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[4[metil(fenilmetil)amino]-6-(4-metil-l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-(Dimetilamino)-6-[[[4(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-l-piperidinil]-6-[[(3(5-(lH)tetrazolil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-hidroximetil-l-piperidinil]-6[[(4-(propil sulfonilamino)fenil)-metil]amino]-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-hidroximetil-l-piperidinil]-6[[(4-(ciclopropil-sulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[3-(Hidroximetil)-lpiperidinil] -6- [[(3,4,5-trimetoxifenil)metil] amino]-2-pirimidinil] amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-tetraidro-piranil]óxi6-[[N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Metil-l-piperazinil]6-[(4-metoxifenil)óxi]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-6-[[[4(aminossulfonil)fenil]metil]amino]pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-Isopropil-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-pirimidin-2ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[4-(4202 sulfamoil-benzil-amino)-6-metil-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[4-(4-sulfamoil-benzilamino)-6-hidroximetilpirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[4(4-metil-piperazin-1 -il)-6- [4-( 1 H-tetrazol-5 -il)-benzilamino] -pirimidin-2ilamino]-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-piperidinl-il)-6-[4-(lH-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol5-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[4-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)amino] -6- [4-( 1 H-tetrazol-5-il)-benzilamino] -pirimidin-2-ilamino] -tiazol-5carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[4-morfolin-4-il-6-[4-(lHtetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(3-Carbamoil-piperidin-l-il)-6-[4-(lH-tetrazol-5-il)benzilamino]-pirimidin-2-ilamino])-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroximetilpiperidin-1 -il)-6-[4-( 1 H-tetrazol-5-il)benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(2-Hidroximetil-l-pirrolidinil)-6-[4-(lH-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(3-N,N-Dietilcarbamoil-l-piperidinil)-6-[4-(lH-tetrazol-5-il)benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(3-Hidróxi-l-pirrolidinil)-6-[4-(lH-tetrazol-5-il)-benzilamino]pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 4Metil-2-[[[2-[4-morfolin-4-il]etil]amino-6-[4-(lH-tetrazol-5-il)benzilamino]pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 4-Metil-2-[[[4-hidroxil]butil]amino-6-[4-(lH-tetrazol-5-il)-benzilamino]pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4F ormil-1 -piperazinil)-6- [4-( 1 H-tetrazol-5-il)-benzilamino] -pirimidin-2ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(4Clorofenil)metil] amino] -6-(5 -oxazolil)-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(4Aminosilfonilfenil)metil]amino]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]-amino]-4-metil203
5- tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-Morfolino-6-(5-oxazolil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[[(3,4-Dimetoxifenil)metil]-amino]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-(l,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-iI)-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-4-fenil-piperidinil]-
6- (5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(4-Metilsulfonilfenil)metil]amino]-6-(5-oxazolil)-2pirimidinil]-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[4-Hidróxi-piperidinil]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-Etoxicarbonil-piperidinil]-6(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-Piperidinil-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[N-Metilpiperazinil-6-(5oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[N-(2-Furilcarbonil)-piperazinil-6-(5-oxazolil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[N-Acetil-[l,4-diazepil]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[N-metil-N-(N-metil-4piperidinil)-amino]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[N-Metil-[l,4]-diazepil]-6-(5oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2- [ [4-N,N-Dimetoxietilamino-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil] amino] -4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[(l’,4)-Bipiperidinil]-6(5-oxazolil)-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-piperidin- l-il)-6-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-pirimidin-2ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[(4-(4-Hidróxipiperidin-l-il)-6-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-2-ilamino]-4metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-piperidin-l
204 il)-6-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazoI-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Metanossulfonil-benzilamino)-6-piridin-3-il-pirimidin-2ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidróxipiperidin-l-il)-6-pirimidin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Ciano-fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-
1- il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2[4-(4-Acetil-fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidroximetil-fenil)-6(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4(4-Metanossulfonil-benzilamino)-6-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-pirimidin-2ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4Metanossulfinilfenil)-6-(4-hidroxipiperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-(Amino)fenil)-6-(4hidróxi-piperidin-1 -il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Carboximetil-fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4(4-(Trifluorometilcarbonilamino)fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-
2- ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4(Etoxicarbonilmetil)fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(l,2,3,6-Tetraidropiridin-
4- il)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(3-(ciano)fenil)-6-(4-hidróxi-piperidinl-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2[4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(2-(Metóxi)-
5- piridinil)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-terc-Butiloxicarbonil-l,2,3,6-
205
Tetraidropiridin-4-il)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-(4-(1,4Dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Metil-lpiperazin-il)-6-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Morfolinil)-6-(3,4,5-trimetóxifenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Morfolinil)-6-(3-piridinil)-pirimidin-2-ilammo]-4-metiltiazol-5carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(Piperadin-4-il)-6-(4-hidróxi-piperidinl-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2[ [4- [4-Hidróxi-piperidinil] -6-(3,5 -dimetil-4-isoxazolil)-2-pirimidinil] amino] 4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-tercButoxicarbonilamino-fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Ciano-fenil)-6-(4metanossulfonil-benzilamino)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-metanossulfonil-fenil)-6-(4hidroxipiperidin-1 -il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Metanossulfanilfenil)-6-(4-hidroxipiperidin-l-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4(4-Carbóxi-fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Carbóxi-fenil)-6-(3-oxopiperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Carbóxi-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Carbóxifenil)-6-morfolin-4-iI-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Carbóxi-fenil)-6-(4-metil-[l,4]diazepan-l-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4(4-Carbóxi-fenil)-6-(3-R-hidrox-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Carbóxi-fenil)-6-(3206 hidróxi-metil-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Acetil-[l,4]diazepan-l-il)-6-(4-carbóxi-fenil)pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4(4-Carbóxi-fenil)-6-[N-metil-N-(l-N-metil-piperidin-4-il)-amino]-pirimidin2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Carbóxifenil)-6-piperazin-1 -yI-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-(4-Carbóxi-fenil)-6-(4-sulfamoil-benzilamino)pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[ [5-Alii [4-(aminossulfonil)-fenil]metil] amino] -6-cloro-2-pirimidinil] amino] 4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[[4(Aminossulfonil)fenil]-metil]amino]-5-metil-6-(l-piperazinil)-2pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico, trifluoroacetato (1:3); éster etílico do ácido 2-[[4-[[[4-(Aminossulfonil)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(4morfolinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2- [ [4- [ [5 - Alil [4-(aminossulfoni l)fenil] metil] amino] -6-(4metilpiperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[5-[2-[2-Metilprop-3-en]]-4-[4(aminossulfonil)fenil]metil]amino]-6-(4-metilpiperazinil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4[ [ [(3,4,5 -(Trimetóxi)fenil]metil] amino]-5-metil-6-( 1 -piperazinil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico, trifluoroacetato; éster etílico do ácido 2-[[4-[[5-[2,3-propandiol][4-(aminossulfonil)fenil]metil]amino]-6(4-metilpiperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[[3,4,5-(Trimetóxi)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(4metil-l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico, trifluoroacetato; éster etílico do ácido 2-[[4-[[5-[2-[2-Metilprop-3-en]]-4-[4(aminossulfonil)fenil] metil] amino] -6-cloro-2-pirimidinil] amino] -4-metil-5 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[[4(Aminossulfonil)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(4-terc-butiloxicarbonil-l207 piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2- [ [4- [N- [ [3,4,5 -(Trimetóxi)fenil]metil] -N-metilamino] - 5 -metil-6-(4metil-l-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4,6-Bis-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-5-metilpirimidin-2ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4,6-Bis-(3-oxopiperazin-l-il)-5-[etoxicarbonilmetil]pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4,6-Bis-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-5metoxipirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[N-[[3,4,5-(Trimetóxi)fenil]-metil]-N-metilamino]-5-metóxi-6-(4-metil1 -piperazinil)-2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[3-piridil]metilóxi]-5-(2-propenil-6-(4-morfolinil)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[(4Etoxicarbonilmetil-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[(4-Etoxicarbonilmetil-6-[3-oxo-lpiperazinil]-pirimidin-2-il)-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; ácido 2-[(4Carbóxi-metil-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-Morfolin-4-il-6-[(3,4,5-trimetóxifenilcarbamoil)-metil]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[2-oxo-2-(3-oxo-piperazin-l-il)-etil]-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-(4-sulfamoil-benzilamino)-6-[(4-sulfamoil-benzilcarbamoil)metil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-[2-(l,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-2-oxo-etil]-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[[(4-Cloro-fenil)-metil-carbamoil]-metil]-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[2-(4-Hidróxi-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-çarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[2-(4-Etoxicarbonil-piperidin-l -il)-2-oxo-etil]-6-(4-sulfamoil208 benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-(2-oxo-2-piperidin-l-il-etil)-6-(4-sulfamoil-benzilamino)2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[2[4-(Furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)2-pirimidinil]-amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4[(Cicloexil-metil-carbamoil)-metil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[2(4-Acetil-[l,4]diazepan-l-il)-2-oxo-etil]-6-(4-sulfamoil-benzil-amino)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4[[Metil-(l-metil-piperidin-4-il)-carbamoil]-metil]-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[2-(4-metil-[l,4]diazepan-l-il)-2-oxo-etil]-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[[Bis-(2-metóxi-etil)-carbamoil]-metil]-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-(2-[l,4’]-Bipiperidinil-r-il-2-oxo-etil)-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-[2-(4-Hidróxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-6-(4sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico;
éster etilico do ácido 2-[[4-Etoxicarbonil-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4Carboxil-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-(Carboximetil-carbamoil)-6-(4sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico;
éster etilico do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-piperidin-l-il)-6-(4-metilsulfanilbenzil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-piperidin-l-il)-6-(4-metano-sulfínil-benzil)-pirimidin-2ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etilico do ácido 2-[[4-(4-Hidróxipiperidin-l-il)-6-(4-metanossulfonil-benzil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5
209 tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-metil-l-piperazinil]-6-[Nmetil-N-[(3,4,5-trimetoxifenil)-metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4trifluorometil-5-tiazolcarboxílico; 2-[[4-[4-Metilpiperazin-l-il]-6-(N-metil-N[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5cianotiazol; éster 2-metoxietílico do ácido 2-[[4-[4-Metilpiperazin-l-il]-6metil-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)-metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster butílico do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-piperidin-l-il]-6[N-metil[[N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil][-N-metil]amino]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster butílico do ácido 2-[[4[l-morfolinil]-6-[[2-[l-morfolinil]etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[[4-[4-metil-l-piperazinil]-6-[[N[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4isopropil-5-tiazolcarboxílico; metil amida do ácido 2-[[4-[4-metil-lpiperazinil]-6-[[N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-[4(2-Diisopropilamino-etilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4[4-(3-Dimetilamino-propilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4[4-(Ciclohexilmetilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-[4-(Piridin-4ilmetilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-[4-(Isobutilcarbomoil)fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-[4-(N-Ciclohexil-Nmetilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-[4-(N-CiclopropilmetilN-propilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-(4-(4-(4210
Etoxicarbonilpiperidino-1 -carbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4[4-(3-Hidroximetil-piperidino-l-carbonil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[45 [4-(N-2-Hidroxietil-N-etilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4[4-(Tiomorfolino-1 -carbonil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-pirimidin-2ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; éster etílico do ácido 2-[4-[4(Morfolino-1 -carbonil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-pirimidin-210 ilamino]-4-metil-5-tiazolcarboxílico; e éster etílico do ácido 2-[4-[4-(4-Clorofenilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-4metil-5-tiazolcarboxílico; ou um estereoisômero, um sal, ou um hidrato destes farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os seguintes compostos:
211
212
214
OH
215
216
217
218
219
ou um estereoisômero, um sal, ou um hidrato destes farmaceuticamente aceitáveis.
A preparação destes compostos é descrita na Pat. U.S. N2 7.087.614, U.S. 20030162802, e WO 2002/102313.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados na US 2007/0129388 e WO 2007/063391, cada uma aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da 10 invenção têm a fórmula:
220
(44)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
m é 0, 1 ou 2; X é O, S ou N--CN; R é F, Cl ou CN; A é um grupo cicloalquileno C3-6 opcionalmente substituído com um grupo alquila Cl-4; e B é uma ligação simples ou um grupo alquileno Cl-2; ou um sal, solvato, polimorfo ou pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Com respeito aos compostos acima, o termo “alquileno” indica uma cadeia de hidrocarboneto bivalente saturada tendo 1 ou 2 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquileno incluem metileno, etileno e metilmetileno, dos quais metileno é preferido.
O termo “cicloalquileno” indica um anel carbocíclico bivalente saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquileno incluem ciclopropileno (por exemplo, 1,1-ciclopropileno e cise trans-1,2-ciclopropileno), ciclobutileno (por exemplo, 1,1-ciclobutileno, cis e trans-1,2-ciclobutileno, e cis e trans-1,3-ciclobutileno), ciclopentileno (por exemplo, 1,1-ciclopentileno, cis e trans-1,2-ciclopentileno, e cis- e trans-1,3ciclopentileno) e cicloexileno (por exemplo, 1,1-cicloexileno, cis- e trans-1,2cicloexileno, cis- e trans-1,3-cicloexileno) e cis- e trans-1,4-cicloexileno). Os exemplos preferidos incluem ciclobutileno e cicloexileno, mais preferivelmente ciclobutileno, ainda mais preferivelmente 1,3-ciclobutileno, e o mais preferivelmente trans-1,3-ciclobutileno.
O termo “alquila” indica uma cadeia de hidrocarboneto
221 monovalente, reta ou ramificada, saturada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. Os exemplos preferidos incluem metila e etila, especialmente metila.
O grupo cicloalquileno é opcionalmente substituído com um grupo alquila Cl-4. Preferivelmente, o substituinte de alquila, se presente, é um grupo metila ou etila, mais preferivelmente um grupo metila. O substituinte de alquila, se presente, pode estar presente em qualquer posição no anel, mas está preferivelmente presente na posição 1 (isto é, na mesma posição como o grupo do ácido carboxílico).
Preferivelmente, m é 1 ou 2, mais preferivelmente 1.
Preferivelmente, X é O ou N-CN, mais preferivelmente O.
Preferivelmente, R é F ou Cl, mais preferivelmente Cl.
Preferivelmente, A é um grupo ciclobutileno ou cicloexileno opcionalmente substituído com um grupo metila. Mais preferivelmente, A é um grupo ciclobutileno. Ainda mais preferivelmente, A é um grupo 1,3ciclobutileno, especialmente um grupo trans-1,3-ciclobutileno.
Preferivelmente, B é uma ligação simples ou um grupo metileno. Mais preferivelmente, B é uma ligação simples.
Em uma outra forma de realização, um inibidor de PDE7 útil nos métodos da invenção é selecionado dos seguintes compostos:
ácido cis-3 - [(8 ’ -Cloro-2 ’ -oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro-1 ’ Hespiro [cicloexano-1,4’-quinazo-lin]-5 ’-il)óxi]ciclobutanocarboxílico; ácido trans-3 - [(8 ’ -Cloro-2 ’ -oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro-1 Ή-espiro [cicloexano-1,4’quinazolin] -5 ’ -il)óxi]-ciclobutanocarboxílico; ácido 3 - [(8 ’ -fluoro-2 ’ -oxo2’,3 ’-diidro-1 Ή-espiro [cicloexano-1,4’-quinazolin]~ 5’il)oximetil]ciclobutano-carboxílico; ácido trans-3-[(8’-ciano-2’OXO-2’,3 ’diidro-1 Ή-espiro- [cicloexano-1,4 ’ -quinaz-olin] -5 ’ il)óxi]ciclobutanocarboxílico; ácido l-[(8’-fluoro-2’-oxo-2’,3’-diidiO-rH222 espiro[cicloexano-l,4’-quinazolin]—5’-il)oximetil]ciclobutanocarboxílico; ácido trans-3 - [(8 ’-doro-2 ’ -oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro-1 ’H-espiro[cicloeptil-1,4’quinazolin]-5’-il)óxi]ciclobutano-carboxílico; e ácido trans-3-[(8’-cloro-2’oxo-2 ’ ,3 ’ -diidro-1 Ή-espiro- [ciclopentil-1,4’ -quinazolin] -5 ’ il)óxi]ciclobutanocarboxílico; ou um sal, solvato, polimorfo ou prómedicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
A preparação dos compostos acima é descrita na US 2007/0129388 e WO 2007/063391.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem o composto ASB16165 (1-CiclohexilN- [6-(4-hidróxi-1 -piperidinil)-3 -piridinil] -3 -metil-1 H-tieno [2,3 -c]pirazol- 5 carboxamida monoidratada) descrito em Kadoshima-Yamaoka, K. et al., “ASB16165, a novel inhibitor for phosphodiesterase 7A (PDE7A), suppresses IL-12-induced IFN-g production by mouse activated T lymphocytes,” Immunology Letters 122: 193-197, 2009, aqui expressamente incorporada por referência. Em uma forma de realização, um inibidor de PDE7 útil nos métodos da invenção tem a fórmula:
(45)
Os métodos para preparar o composto acima são descritos na WO 2006/004040.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem o composto YM-393059 (difumarato de (±)-Ar-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-[2-(4-metóxi-3-metil-fenil)-5-(4metilpiperazin- l-il)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-l-il]benzeno-sulfonamida) descrito em Yamamoto, S. et al., “The effects of a novel phosphodiesterase
223
7A and -4 dual inhibitor, YM-393059, on T-cell-related cytokine production in vitro and in vivo.” European Journal of Pharmacology 54 k 106-114, 2006, aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
(46)
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados em Martinez et al., “Benzyl derivates of 2,1,3benzo- and benzothieno 3,2-aathiadiazine 2,2-dioxides: first phosphodiesterase 7 inhibitors,” J. Med. Chem. 43: 683-689, 2000, que é aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos:
l-[(4-Metoxifenil)carbonilmetil]benzotieno-[3,2-a]-l,2,6tiadiazin-493H)-ona 2,2-dióxido; e l-[(3,4-diclorofenil)-metil]-2,l,3-benzotiadiazin-4(3H)-ona 2,2 dióxido.
A preparação dos compostos acima é descrita em J. Med. Chem. 43: 683-689, 2000.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados em Castro, A. et al., “CODES, a novel procedure for ligand-based virtual screening: PDE7 inhibitors as an
224 application example,” J. Med. Chem. 43·. 1349-1359, 2008, que é aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos:
O
O
CN
225
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmulas:
o (47)
(48)
o (49)
Os substítuintes para os compostos acima são definidos como segue:
X = O ou S,
R = H, Ph, 4-OMePh, 2,6-diFPh, 2,3,4-triFPh, 2-BrPh, Bn, Naftila, ou Me.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos:
5.2.4.3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2-tioxo-(lH)-quinazolin-4-ona;
5.3.2. 3-Fenil-2-tioxo-(lH)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona;
5.3.3. 3 -(2,6-Difluorofenil)-2-tioxo-( 1 H)-tieno[3,2-d] pirimidin-4-ona; e
5.4.2. 3-(2,6-Difluorofenil-2-tioxo-(lH)-benzo[4,5]-tieno[3,215 d]-pirimidin-4-ona.
A preparação dos compostos acima é descrita em J. Med.
226
Chem. 43-. 1349-1359, 2008.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem BMS-586353, como descrito em Yang, G. et al., “Phosphodiesterase 7A-deficient mice have functional T cells,” J. Immunol 171: 6414-6420, 2003, que é aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade.
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados em Pitts, W. J. et al., “Identification of purine 10 inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7),” Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:
2955-2958, 2004, e Kempson, J. et al., “Fused pirimidine based inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7): synthesis and initial structure-activity relationships,” Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 1829-1833, 2005, cadauma aqui expressamente incorporada por referência em sua totalidade. Em uma forma 15 de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
H 9 (50)
Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
RI é
em que o grupo etila pode ser ligado às posições 7 ou 9.
228
Em uma forma de realização relacionada, os inibidores de
PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmulas:
ΟΜβ
Ito Et
S N Η
Me
StOssC-Õ
S'
A Et
Η
Em uma outra forma de realização relacionada, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
R\M,R
Me j
Y-N N \ ~~&r onde X = CH2, CH2CH2 ou 0CH2;
Ar é e NRR’ é
Em uma outra forma de realização, os inibidores de PDE7
229 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos no geral ou especificamente divulgados em Kang, N. S. et al., “Docking and 3-D QSAR studies of dual PDE4-PDE7 inhibitors,” Molecular Simulation 33: 1109-1117, 2007, expressamente aqui incorporada por referência em sua 5 totalidade. Em uma forma de realização, os inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos:
(51) oca
(52) e
F
(53)
Os métodos para preparar os compostos acima são descritos em Molecular Simulation 33: 1109-1117, 2007.
Inibidores de Polipeptídeo ou Peptídeo
Em algumas formas de realização, o agente inibidor de PDE7 compreende inibidores de polipeptídeo ou de pepetídeo PDE7 isolados,
230 incluindo inibidores de peptídeo naturais isolados e inibidores de peptídeo sintéticos que inibe atividade de PDE7. Como usado neste, o termo “inibidores de polipeptídeo ou de pepetídeo PDE7 isolados” refere-se a polipeptídeos ou peptídeos que inibe a divagem dependente de PDE7 de cAMP pela ligação ao PDE7, competindo com o PDE7 pela ligação a um substrato e/ou interação direta com PDE7 para inibir a divagem dependente de PDE7 de cAMP, que são substancialmente puros e são essencialmente isentos de outras substâncias com as quais estes podem ser encontrados em estado natural até o ponto prático e apropriado para seu uso pretendido.
Os inibidores de peptídeo foram usados de maneira bem sucedida in vivo para interferir com as interações proteína-proteína e locais catalíticos. Por exemplo, os inibidores de peptídeo para as moléculas de adesão estruturalmente relacionadas com LFA-1 foram recentemente aprovados para o uso clínico em coagulopatias (Ohman, E.M., et al., European Heart J. 16:50-55, 1995). Os peptídeos lineares curtos (< 30 aminoácidos) foram descritos prevenindo ou interferindo com a adesão dependente de integrina (Murayama, O., et al., J. Biochem. 120:445-51, 1996). Os peptídeos mais longos que variam em comprimento de 25 a 200 resíduos de aminoácido, também foram usados de maneira bem sucedida para bloquear a adesão dependente de integrina (Zhang, L., et al., J Biol. Chem. 271(47):29953-57, 1996). No geral, os inibidores de peptídeo mais longos tem afinidades mais altas e/ou off-rates menores do que os peptídeos mais curtos e podem ser, portanto, inibidores mais potentes. Os inibidores de peptídeo cíclico também foram mostrados ser inibidores eficazes de integrinas in vivo para o tratamento de doença inflamatória humana (Jackson, D.Y., et al., J. Med. Chem. 40:3359-68, 1997). Um método de produzir os peptídeos cíclicos envolvem a síntese de peptídeos em que os aminoácidos terminais do peptídeo são cisteínas, desse modo permitindo que o peptídeo exista em uma forma cíclica pela ligação de bissulfeto entre os aminoácidos terminais, que
231 foi mostrado melhorar a afinidade e a vida média in vivo para o tratamento de neoplasmas hematopoiéticos (por exemplo, Patente US N° 6,649,592 concedida a Larson).
Inibidores de Peptídeo PDE7 Sintético
Os peptídeos inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são exemplificados por sequências de aminoácido que imitam as regiões alvo importantes para a atividade de enzima PDE7, tal como o domínio catalítico de PDE7. PDE7A e PDE7B têm uma identidade de 70 % no domínio catalítico. (Hetman, J.M., et al., PNAS 97(1):472-476, 2000.) o domínio catalítico de PDE7A1 e de resíduos de aminoácido 185 a 456 da SEQ ID N°: 2. O domínio catalítico de PDE7A2 é do resíduo de aminoácido 211 a 424 de SEQ ID N°: 4. O domínio catalítico de PDEB é do resíduo de aminoácido 172 a 420 da SEQ ID N°: 6. Os peptídeos inibidores úteis na prática dos métodos da invenção variam em tamanho de cerca de 5 aminoácidos a cerca de 250 aminoácidos. Também pode-se usar a modelagem molecular e o projeto molecular racional para gerar e avaliar quanto aos peptídeos que imitam a estrutura molecular das regiões catalíticas de PDE7 e inibem a atividade de enzima de PDE7. As estruturas moleculares usadas para a modelagem incluem as regiões de CDR de anticorpos monoclonais antiPDE7. Os métodos para identificar peptídeos que ligam-se a um alvo particular são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a impressão molecular pode ser usada para de novo construção de estruturas macromoleculares, tais como peptídeos que ligam-se a uma molécula particular. Ver, por exemplo, Shea, K.J., “Molecular Imprinting of Sinthetic Network Polimers: The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties,” TRIP 2(5), 1994.
Como um exemplo ilustrativo, um método de preparação de imitações de PDE7 que ligam peptídeos é como segue. Os monômeros funcionais de uma região de ligação de um anticorpo anti-PDE7 que apresenta
232 inibição de PDE7 (o padrão) são polimerizados. O padrão é então removido, seguido pela polimerização e uma segunda classe de monômeros no vazio deixado pelo padrão, para fornecer uma nova molécula que apresenta uma ou mais propriedades desejadas que são similares ao padrão. Além da preparação dos peptídeos desta maneira, outras moléculas de ligação de PDE7 que são agentes inibidores de PDE7, tais como polissacarídeos, nucleosídeos, medicamentos, nucleoproteínas, lipoproteínas, carboidratos, glicoproteínas, esteróides, lipídeos e outros materiais biologicamente ativos, também podem ser preparados. Este método é útil para projetar uma ampla variedade de imitações biológicas que são mais estáveis do que suas contrapartes naturais porque estes são tipicamente preparados pela polimerização de radical livre de monômeros funcionais, resultando em um composto com uma cadeia principal não biodegradável.
Os peptídeos inibidores de PDE7 podem ser preparados usando-se as técnicas bem conhecidas na técnica, tal como a técnica sintética de fase sólida inicialmente descrita por Merrifield em J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-2154, 1963. A síntese automatizada pode ser atingida, por exemplo, usando-se o sintetizador de peptídeo Applied Biosystems 43 IA (Foster City, Calif.) de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante. Outras técnicas podem ser observadas, por exemplo, em Bodanszky, M., et al., Peptide Sinthesis, segunda edição, John Wiley & Sons, 1976, bem como em outros trabalhos de referência conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Os peptídeos também podem ser preparados usando-se as técnicas de engenharia genética padrão conhecidas por aqueles habilitados na técnica.
Um peptídeo inibidor de PDE7 candidato pode ser testado quanto à capacidade de funcionar como um agente inibidor de PDE7 em um de diversos ensaios, incluindo, por exemplo, um ensaio de PDE7 fosfodiesterase como descrito no Exemplo 1.
Os Inibidores de Expressão de PDE7
233
Em algumas formas de realização dos métodos da invenção, ο agente inibidor de PDE7 é um inibidor de expressão de PDE7 capaz de inibir clivagem de cAMP dependente de PDE7 (PDE7A, PDE7B ou ambos). Na prática desta forma de realização da invenção, os inibidores de expressão de PDE7 representativos incluem moléculas de ácido nucleico anti-sentido de PDE7 (tal como mRNA anti-sentido, DNA anti-sentido ou oligonucleotídeos anti-sentido), as ribozimas de PDE7 e moléculas de RNAi de PDE7.
As moléculas de RN A e DNA anti-sentido atua para bloquear diretamente a tradução do mRNA de PDE7 pela hibridização ao mRNA de PDE7 e evitando a tradução da proteína de PDE7. Uma molécula de ácido nucleico anti-sentido pode ser construída em diversas maneiras diferentes contanto que este é capaz de interferir com a expressão de PDE7. Por exemplo, uma molécula de ácido nucleico anti-sentido pode ser construída pela inversão da região codificadora (ou uma porção deste) de PDE7A1 cDNA (SEQ ID N°: 1), PDE7A2 cDNA (SEQ ID N°: 3) ou PDE7B cDNA (SEQ ID N°: 5) com relação à sua orientação normal para a transcrição para permitir a transcrição de seu complemento. Os métodos para projetar e administrar oligonucleotídeos anti-sentido são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em Mautino et al., Hum Gene Ther 13:1027-37, 2002 e Pachori et al., Hypertension 39:969-75, 2002, cada um dos quais é, desse modo, incorporado por referência.
A molécula de ácido nucleico anti-sentido é usualmente substancialmente idêntico a pelo menos uma porção do gene ou genes alvo. O ácido nucleico, entretanto, não necessita ser perfeitamente idêntica para inibir a expressão. No geral, a homologia mais alta pode ser usada para compensar o uso de uma molécula de ácido nucleico anti-sentido mais curta. A identidade percentual mínima é tipicamente maior do que cerca de 65 %, mas uma identidade percentual mais alta pode exercer uma repressão mais eficaz de expressão da sequência endógena. A identidade percentual substancialmente
234 maior de mais do que cerca de 80 % tipicamente é preferido, embora cerca de 95 % para a identidade absoluta ser tipicamente mais preferida.
A molécula de ácido nucleico anti-sentido não necessita ter o mesmo intron ou exon padrão como o gene alvo e segmentos não codificadores do gene alvo pode ser igualmente eficaz atingindo a supressão anti-sentido da expressão de gene alvo como segmentos codificadores. Uma sequência de DNA de pelo menos cerca de 8 ou mais nucleotídeos pode ser usada como a molécula de ácido nucleico anti-sentido, embora uma sequência mais longa é preferível. Na presente invenção, um exemplo representativo de um agente inibidor útil de PDE7 é uma molécula de ácido nucleico PDE7 anti-sentido que é pelo menos noventa por cento idêntico ao complemento de uma porção do PDE7A1 cDNA que consiste da sequência de ácido nucleico apresentada na SEQ ID N°: 1. Um outro exemplo representativo de um agente inibidor útil de PDE7 é uma molécula de ácido nucleico PDE7 anti-sentido que é pelo menos noventa porcento idêntico ao complemento de uma porção do PDE7A2 cDNA que consiste da sequência de ácido nucleico apresentada na SEQ ID N°: 3. Um outro exemplo representativo de um agente inibidor útil de PDE7 é uma molécula de ácido nucleico de PDE7 anti-sentido que é pelo menos noventa porcento idêntico para o complemento de uma porção do PDE7B cDNA que consiste da sequência de ácido nucleico apresentado na SEQ ID N°: 5.
O alvejamento dos oligonucleotídeos anti-sentido para ligar PDE7 mRNA é um outro mecanismo que pode ser usado para reduzir o nível de síntese de proteína de PDE7. Por exemplo, a síntese de poligalacturonase e o receptor de acetilcolina tipo 2 muscarina é inibido por oligonucleotídeos anti-sentido direcionado suas sequências de mRNA respectivas (Patente US N° 5,739,119 concedida a Cheng e Patente US N° 5,759,829 concedida a Shewmaker). Além disso, os exemplos de inibição anti-sentido foram demonstradas com a ciclina de proteína nuclear, o gene de resistência de
235 medicamento múltiplo (MDG1), ICAM-1, E-selectina, STK-1, receptor GABAa estriatal e EGF humano (ver, por exemplo, Patente US N° 5,801,154 concedida a Baracchini; Patente US N° 5,789,573 concedida a Baker; Patente US N° 5,718,709 concedida a Considine e Patente US N° 5,610,288 concedida a Reubenstein).
Um sistema foi descrito permitindo que um de habilidade comum para determinar quais oligonucleotídeos são úteis na invenção, que envolve testar quanto a locais adequados no mRNA alvo usando-se a divagem de Rnase H como um indicador para a acessibilidade de seqüências com as transcrições. Scherr, M., et al., Nucleic Acids Res. 26:5079-5085, 1998; Lloyd, et al., Nucleic Acids Res. 29:3665-3673, 2001. Uma mistura de oligonucleotídeos anti-sentido que são complementares a certas regiões da transcrição de PDE7 é adicionada a extratos celulares que expressam PDE7 e hibridizado a fim de criar um local de RNAseH vulnerável. Este método pode ser combinado com a seleção de sequência assistida por computador que pode predizer a seleção de sequência ótima para as composições anti-sentido com base em sua capacidade relativa para formar dímeros, grampos de cabelo ou outras estruturas secundárias que deve reduzir ou proibir a ligação específica que liga ao mRNA alvo em uma célula hospedeira. Esta análise de estrutura secundária e as considerações de seleção de local alvo podem ser realizadas usando-se o software de análise de iniciador OLIGO (Rychlik, L, 1997) e o software de algoritmo BLASTN 2.0.5 (Altschul, S.F., et al., Nucl. Acids Res. 25:3389-3402, 1997). Os compostos anti-sentido direcionados na direção da sequência alvo preferivelmente compreende de cerca de 8 a cerca de 50 nucleotídeos de comprimento. Os oligonucleotídeos anti-sentido que compreende de cerca de 9 a cerca de 35 ou mais nucleotídeos são particularmente preferidos. Os inventores abrangem todas composições de oligonucleotídeo na faixa de 9 a 35 nucleotídeos (isto é, aqueles de 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32,
236
33, 34 ou 35 ou mais bases de comprimento) são altamente preferidos para a prática de métodos com base em oligonucleotídeo anti-sentido da invenção. As regiões alvo altamente preferidas do PDE7 mRNA são aqueles que estão em ou próximos do códon de início de tradução AUG e aquelas sequências que são substancialmente complementar às regiões 5’ do mRNA, por exemplo, entre as regiões 0 e +10 da sequência de nuceotídeo de gene PDE7 (SEQ ID N°: 1, SEQ ID N°: 3, SEQ ID N°: 5).
O termo “oligonucleotídeo” como usado neste refere-se a um oligômero ou polímero de acido ribonucleico (RNA) ou acido desoxiribonucleico (DNA) ou miméticos destes. Este termo também cobre aquelas oligonucleobases compostas de nucleotídeos de ocorrência natural, açúcares e ligações de intemucleosídeo covalente (cadeias principais) bem como oligonucleotídeos tendo modificações de ocorrência não natural. Estas modificações permitem a introdução de certas propriedades desejáveis que não são oferecidas através dos oligonucleotídeos de ocorrência natural, tal como propriedades tóxicas reduzidas, estabilidade aumentada contra a degradação de nuclease e absorção celular intensificada. Em formas de realização ilustrativa, os compostos anti-sentido da invenção diferem do DNA natural pela modificação a cadeia principal de fosfodiéster para estender a vida do oligonucleotídeo anti-sentido em que os substituintes de fosfato são substituídos por fosforotioatos. Também, uma ou ambas as extremidades do oligonucleotídeo pode ser substituído por um ou mais derivados de acridina que intercalam entre os pares de base adjacente entro de um filamento do ácido nucleico.
Uma outra alternativa ao anti-sentido é o uso de “interferência de RNA” (RNAi). Os RNAs de filamento duplo (dsRNAs) pode provocar o silenciamento de gene em mamíferos in vivo. A função natural de RNAi e cosupressão parece ser a proteção do genoma contra a invasão pelos elementos genéticos móveis, tais como retrotransposons e vírus que produzem RNA ou
237 dsRNA aberrante na célula hospedeira quando estes tornam-se ativos (ver, por exemplo, Jensen, J., et al., Nat. Genet. 21:209-12, 1999). A molécula de RNA de filamento duplo pode ser preparada pela sintetização de dois filamentos de RNA capazes de formar uma molécula de RNA de filamento duplo, cada um tendo um comprimento de cerca de 19 a 25 (por exemplo, 19 a 23 nucleotídeos). Por exemplo, uma molécula de dsRNA úteis nos métodos da invenção pode compreender o RNA que corresponde a uma porção de pelo menos um da SEQ ID N°: 1, SEQ ID N°: 3, SEQ ID N°: 5 e seu complemento. Preferivelmente, pelo menos um filamento de RNA tem uma projeção 3’ de 1 a 5 nucleotídeos. Os filamentos de RNA sintetizados são combinadas sob condições que formam uma molécula de filamento duplo. A sequência de RNA pode compreender pelo menos uma porção de 8 nucleotídeos de SEQ ID N°: 1, SEQ ID N°: 3 ou SEQ ID N°: 5 com um comprimento total de 25 nucleotídeos ou menos. O projeto de sequências de siRNA para um dado alvo está dentro da habilidade comum na técnica. Os serviços comerciais estão disponíveis projetando sequência de siRNA e garantia de pelo menos 70 % de nocaute de expressão (Qiagen, Valencia, CA). Os PDE7 shRNAs e siRNAs exemplares são comercialmente disponíveis da Sigma-Aldrich Company (produto # SHDNA -NM 002603; SASI_Hs01_00183420 a SASI_Hs01_00010490).
O dsRNA pode ser administrado como uma composição farmacêutica e realizada pelos métodos conhecidos, em que um ácido nucleico é introduzido em uma célula alvo desejada. Os métodos de transferência de gene comumente usados incluem fosfato de cálcio, DEAEdextrano, eletroporação, microinjeção e métodos virais. Tais métodos são explicados em Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1993. As moléculas de ácido nucleico terapêuticas podem ser modificadas para cruzar a barreira sangue-cérebro. Por exemplo, foi demonstrado que um oligonucleotídeo anti-sentido de fosforotiolato
238 direcionado na direção da região média Abeta de proteína precursora amilóide (APP) dada pela administração i.c.v. pode reverter os déficits de aprendizado e de memória em um modelo de camundongo com Alzheimer. Banks W.A. et al., Journal of Pharm. and Exp. Therapeutics, 297(3):1113-1121,2001.
Ribozimas:
Em algumas formas de realização, um agente inibidor de PDE7y é uma ribozima que cliva especificamente o mRNA de um PDE7 alvo, tal como PDE7A, PDE7B ou ambos. As ribozimas que alvejam PDE7 podem ser utilizadas como agentes inibidores de PDE7 para diminuir a 10 quantidade e/ou atividade biológica de PDE7. As ribozimas são moléculas de RNA catalíticas que podem clivar as moléculas de ácido nucleico tendo uma sequência que é completa ou parcialmente homóloga à sequência da ribozima. É possível projetar transgenes de ribozima que codificam as RNA ribozimas que especificamente forma pares com um RNA alvo e clivam a cadeia 15 principal de fosfodiéster em um local específico, desse modo, inativando funcionalmente o RNA alco. Na realização desta divagem, a ribozima não é por si só alterada e é, desta maneira, capaz de reciclar e clivar outras moléculas. A inclusão de sequências de ribozimas dentro de RNAs antisentido conferem atividade de divagem de RNAnestes, desse modo, 20 aumentado a atividade das construções anti-sentido.
As ribozimas úteis na prática da invenção tipicamente compreendem uma região de hibridização de pelo menos cerca de nove nucleotídeos, que é complementar na sequência de nucleotídeo a pelo menos parte do PDE7 mRNA alvo e uma região catalítica que é adaptada para a 25 divagem do PDE7 mRNA alvo (ver, no geral, patente européia N° 0 321 201; WO 88/04300; Haseloff, J., et al., Nature 334:585-591, 1988; Fedor, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87:1668-1672, 1990; Cech, T.R., et al., Ann. Rev. Biochem. 55:599-629, 1986).
As ribozimas podem ser alvejadas diretamente às células na
239 forma de oligonucleotídeos de RNA que incorporam as sequências de ribozima ou introduzidas na célula como um vetor de expressão que codifica o RNA de ribozima desejado. As riboziams podem ser usadas e aplicadas da mesma maneira como para os polinucleotídeos anti-sentido.
RNA e DNA anti-sentido, ribozimas e moléculas de RNAi úteis nos métodos da invenção pode ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica para a síntese de moléculas de DNA e RNA. Estes incluem técnicas para sintetizar quimicamente oligodesoxirribonucleotídeos e oligorribonucleotídeos bem conhecidos na técnica, tal como por exemplo síntese química de fosforamidita de fase sólida. Altemativamente, as moléculas de RNA podem ser geradas pela transcrição in vitro e in vivo de sequências de DNA que codificam a molécula de RNA anti-sentido. Tais sequências de DNA podem ser incorporadas em uma ampla variedade de vetores que incorporam os promotores de RNA polimerase adequados, tais como os promotores de polimerase T7 ou SP6. Altemativamente, as construções de cDNA anti-sentido que sintetizam RNA anti-sentido constitutiva ou indutivelmente, dependente do promotor usado, pode ser introduzido estavelmente nas linhas celulares.
Várias modificações bem conhecidas das moléculas de DNA podem ser introduzidas como uma média de aumento de estabilidade e de vida média. As modificações úteis incluem, mas não limitam-se à adição de sequências de flanqueamento de ribonucleotídeos ou desoxirribonucleotídeos às extremidades 5’ e/ou 3’ da molécula ou o uso de fosforotioato ou 2 O metila no lugar daquelas ligações de fosfodiesterase dentro da cadeia principal de oligodesoxirribonucleotídeo.
IV. MÉTODOS DE AVALIAÇÃO PARA INIBIDORES DE PDE7 ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE UMA ANORMALIDADE DE MOVIMENTO ASSOCIADA COM A PATOLOGIA DE UM DISTÚRBIO DE MOVIMENTO NEUROLÓGICO
240
Em um outro aspecto, os métodos são fornecidos para identificar um agente que inibe a atividade de PDE7 útil para o tratamento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico em um indivíduo mamífero em necessidade deste. Os métodos deste aspecto da invenção compreendem: (a) determinar o IC50 para a atividade de inibição de PDE7 para uma pluralidade de cada uma das pluralidades dos agentes; (b) selecionar os agentes da pluralidade de agentes tendo um IC50 para a inibição da atividade de PDE7 de menos do que cerca de 1 μΜ; (c) determinando o IC50 para a inibição da atividade de PDE4 dos agentes tendo um IC50 para inibir a atividade de PDE7 de menos do que cerca de 1 μΜ; (d) identificar agentes úteis para o tratamento de um distúrbio de movimento selecionando-se os compostos tendo um ICJ0 para a inibição da atividade de PDE4 maior do que 10 vezes o IC50 para a inibição de PDE7 e (e) avaliar a atividade de compostos identificados em um ensaio de modelo de distúrbio de movimento neurológico, em que um agente que tem um IC50 para a inibição de PDE7 de menos do que cerca de 1 μΜ e um IC50 para a inibição da atividade de PDE4 maior do que 10 vezes o IC50 para a inibição da PDE7 e é determinado ser eficaz para o tratamento de pelo menos uma anormalidade de movimento em um ensaio de modelo é indicativo de um agente inibidor de PDE7 útil para o tratamento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico em um paciente mamífero.
Os agentes representativos que podem ser usados nas práticas dos métodos deste aspecto da invenção incluem moléculas que ligam-se a PDE7 e inibem a atividade de enzima de PDE7 (tal como inibidores de molécula pequena ou peptídeos bloqueadores que ligam-se ao PDE7 e reduzem a atividade enzimática) e moléculas que diminuem a diminuição da expressão de PDE7 no nível transcricional e/ou de tradução (tal como moléculas de ácido nucleico anti-sentido de PDE7, moléculas de RNAi
241 específicas de PDE7 e ribozimas de PDE7), desse modo evitando que o PDE7 clive o cAMP.
V. DESCRIÇÃO DE DEFINIÇÕES DE COMPOSIÇÃO GERAIS
Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratar a anormalidade de movimento associada com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico que compreende administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade de um agente inibidor de PDE7 eficaz para inibir a atividade enzimática de PDE7, em que tal inibição de atividade enzimática de PDE7 é o principal modo terapêutico de ação do inibidor de PDE7 no tratamento da anormalidade de movimento. Em algumas formas de realização do método, o distúrbio de movimento neurológico é tratável com um agonista do receptor de dopamina ou um precursor de um agonista do receptor de dopamina. Em algumas formas de realização do método, o distúrbio de movimento neurológico é selecionado do grupo que consiste de mal de Parkinson, Parkinsonismo Pós-Encefalítico, Distonia Responsiva à Dopamina, Síndrome de Shy-Drager, Distúrbio do Movimento do Membro Periódico (PLMD), Movimentos do Membro Periódicos no Sono (PLMS) e Síndrome da Pernas Inquietas (RLS).
Em outras formas de realização, o distúrbio de movimento neurológico é selecionado do grupo que consiste de síndrome de Tourrette, doença de Huntington (isto é, coréia de Huntington) e Parkinsonismo induzido por medicamento.
Para cada um dos compostos químicos inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção, também, estereoisômeros e isômeros geométricos possíveis estão incluídos. Os compostos incluem não apenas compostos racêmicos, mas também os isômeros oticamente ativos. Quando um agente inibidor de PDE7 e desejado como um enantiomero simples, este pode ser obtido pela resolução do produto final ou pela síntese
242 estereoespecífica de material de partida isomericamente puro ou uso de um reagente auxiliar quiral, por exemplo, ver Ma, Z., et al., Tetrahedron: Asymmetry 8(6):883-888, 1997. Na resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida podem ser atingidos por qualquer método adequado conhecido na técnica. Adicionalmente, em situações onde os tautômeros dos compostos são possíveis, a presente invenção é pretendida incluir todas as formas tautoméricas dos compostos.
Os agentes inibidores de PDE7 que contém porções ácidas podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com cátions adequados. Os cátions farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem cátions de metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio) e de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio ou magnésio). Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos agentes inibidores de PDE7, que contém um centro básico, são sais de adição ácida formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos incluem os sais de cloridreto, bromidreto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato de hidrogênio, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, metanofúlgonato, bezenossulfonato e ptoluenossulfonato. Na luz do precedente, qualquer referência aos compostos úteis nos métodos da invenção que aparece aqui é pretendido incluir agentes inibidores de PDE7, bem como os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da presente invenção podem ser terapeuticamente administrados como o produto químico bruto, mas é preferível administrar os agentes inibidores de PDE7 como uma composição ou formulação farmacêuticas. Consequentemente, a presente invenção ainda fornece as composições ou formulações farmacêuticas que compreendem um agente inibidor de PDE7 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, junto com um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. Os carregadores adequados
243 são compatíveis com outros ingredientes da formulação e não nocivos ao seu receptor. Os compostos da presente invenção também podem ser carregados em um sistema de distribuição para fornecer a liberação sustentada ou entrada ou atividade intensificadas do composto, tal como um sistema lipossômico ou sistema de hidrogel para injeção, um sistema de microparticula, nanoparticula ou de micela para a liberação oral ou parenteral ou um sistema de cápsula em estágios para a liberação oral.
Em particular, um agente inibidor de PDE7 seletivo útil no método da presente é útil sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo: um agonista receptor de dopamina, um precursor de agonista receptor de dopamina, um outro agente dopaminergico ou combinações dos precedentes. Os exemplos de agonistas dos receptores de dopamina e precursores incluem, por exemplo, levodopa (também referido como “L-dopa”), carbidopa, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol cabergolina, apomorfina e lisurida. Outros agentes úteis na combinação com um agente inibidor de PDE7 seletivo incluem medicações anticolinergicas, tal como biperidenHCl, mesilato de benztropina, prociclidina e triexifenidila; inibidores de monoamina oxidase B, tal como Eldepril , Atapril e Carbex™ e o amantadina agonista de NMDA (Symmetrel™).
Em uma forma de realização, um agente inibidor de PDE7 seletivo é útil em combinação com um ou mais agentes ou precursores terapêuticos adicionais de agentes terapêuticos que ativam o receptor de dopamina Dl e/ou aumentam a concentração de dopamina nos terminais do nervo nigroestriatal e/ou da fenda sináptica nigroestriatal. Tais agentes incluem L-dopa, agonistas de receptor de dopamina não seletivos, tais como apomorfina, bromocriptina e pergolida e agentes seletivos Dl, tais como ABT-431, A86929 e SKF38393.
Em uma forma de realização, a invenção fornece um método de tratar uma anormalidade de movimento associada com a patologia of mal
244 de Parkinson que compreende administração a um paciente em necessidade deste uma quantidade de um agente inibidor de PDE7 eficaz para inibir a atividade enzimática de PDE7, em que tal inibição de PDE7 é o modo terapêutico principal de ação do inibidor de PDE7 no tratamento da anormalidade de movimento. Como demonstrado nos Exemplos 5 a 7 neste, os inibidores seletivos de PDE7 são úteis no tratamento de uma anormalidade de movimento associada com a patologia do mal de Parkinson. No contexto do mal de Parkinson, o tratamento inclui terapia sintomática para diminuir, aliviar, mascarar ou prevenir os sintomas de pelo menos uma anormalidade de movimento selecionada do grupo que consiste de tremor em repouso, rigidez, bradicinesia ou deficiência de reflexos posturais.
Os compostos e as composições farmacêuticas adequadas para o uso na presente invenção incluem aqueles em que o ingrediente ativo é administrado em uma quantidade eficaz para atingir seu propósito pretendido. Mais especificamente, uma “quantidade terapeuticamente ativa” significa uma quantidade eficaz para evitar o desenvolvimento de sintomas em ou para aliviar os sintomas existentes do paciente sendo tratado. A determinação das quantidades eficazes está bem dentro da capacidade daqueles habilitados na técnica, especíalmente na luz da divulgação detalhada fornecida neste. Ainda é estimado que a quantidade de um composto da invenção requerida para o uso no tratamento varia com a natureza da condição sendo tratada e com a idade e a condição do paciente e é ultimamente determinado pelo médico atendente. No geral, entretanto, as doses utilizadas por um tratamento humano estão tipicamente na faixa de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg por dia.
Uma “dose terapeuticamente eficaz” refere-se àquela quantidade do composto que resulta na realização do efeito desejável para tratar ou melhorar a anormalidade de movimento associada com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico. A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais compostos pode ser determinada pelo procedimento .,r-... -- A.S -L~ ~ <
245 farmacêutico padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para a determinação do LD50 (a dose letal a 50 % da população) e do ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população).
Em uma forma de realização, uma dose terapeuticamente eficaz é uma quantidade de agente inibidor de PDE7 suficiente para inibir a atividade de enzima PDE7 em uma célula neuronal. Em uma outra forma de realização dos métodos da invenção, uma dose terapeuticamente eficaz e uma quantidade de agente inibidor de PDE7 suficiente para inibir a atividade da enzima de PDE7 em neurônios estriatais. A determinação de uma dose.eficaz de um agente inibidor de PDE7 suficiente para cruzar uma membrana celular e inibir a atividade da enzima PDE7 dentro de uma célula pode ser determinada usando-se um ensaio celular para a inibição de PDE7, tal como descrito por Smith S.J. et ah, Molecular Pharmacology 66(6): 1679-1689 (2004), desse modo incorporado por referência. A determinação de uma dose eficaz de um agente inibidor de PDE7 suficiente para inibir a atividade da enzima PDE7 no estriado pode ser determinado usando-se um ensaio para medir o efeito de um agente inibidor de PDE em níveis de cAMP no estriado como descrito em Siuciak J. A. et al., Neuropharmacology 51: 386-396 (2006), desse modo incorporado por referência.
A razão de dose entre os efeitos tóxicos e efeitos terapêuticos é o índice terapêutico, que é expressado como a razão entre LD50 e ED50. Os compostos que podem apresentar índices terapêuticos altos são preferidos. Os dados obtidos a partir de tal análise podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para o uso em humanos. A dosagem de tais compostos preferivelmente está dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a faixa de ED50 dependendo da forma de dosagem utilizada e da via de administração utilizada.
A toxicidade e a eficácia terapêutica de agentes inibidores de PDE7 podem ser determinados pelos procedimentos farmacêuticos padrão
246 que utilizam modelos animais experimentais, tais como o modelo MPTP murino descrito nos exemplos de 5 a 7. Usando-se tais modelos animais, o NOAEL (nenhum nível de efeito adverso observado) e o MED (a dose eficaz mínima) pode ser determinada usando-se métodos padrão. A razão de dose entre os efeitos NOAEL e MED é a razão terapêutica que é expressada como a razão NOAEL/MED. Os agentes inibidores de PDE7 que apresenta razões ou índices terapêuticos grandes são mais preferidos. Os dados obtidos a partir dos ensaios de cultura celular e estudos mínimos podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagens para o uso em seres humanos. A dosagem do agente inibidor de PDE7 preferivelmente está dentro de concentrações circulantes que incluem o MED com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem utilizada e da via de administração utilizada.
Para qualquer formulação de composto, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada usando-se modelos animais. Por exemplo, a dose pode ser formulada em um modelo animal para atingir uma concentração de plasma circulante ou faixa do tecido cerebral que inclui o MED. Os níveis quantitativos do agente inibidor de PDE7 em plasma ou cérebro também podem ser medidos, por exemplo, como descrito no Exemplo 4 neste.
A formulação exata, via de administração e dosagem podem ser escolhidas pelo médico individual em vista da condição do paciente. A quantidade e o intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer os níveis de plasma da porção ativa que são suficientes para manter os efeitos terapêuticos.
A dose desejada pode ser convenientemente administrada em uma dose simples ou como doses múltiplas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. Na prática, o médico determina o regime de dosagem real que é mais
247 adequado para um paciente individual e a dosagem varia com a idade, peso e resposta do paciente particular. As dosagens descritas acima são exemplares do caso médio, mas estes podem ser exemplos individuais em que as dosagens mais altas ou mais baixas são valorizadas e tais estão dentro do escopo da presente invenção.
As formulação da presente invenção podem ser administradas de uma maneira padrão para o tratamento das doenças indicadas, tal como administração oral, parenteral, transmucosa (por exemplo, sublingual ou por intermédio da administração bucal), topical, transdérmica, retal, por intermédio de inalação (por exemplo, nasal ou inalação pulmonar profunda). A administração parenteral inclui, mas não é limitada a intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intratecal e intra-articular. A administração parenteral também pode ser realizada usando-se uma técnica de alta pressão, tal como um sistema POWDERJECT™.
Em um outro aspecto, esta invenção fornece composições farmacêuticas que compreende um agente inibidor de PDE7 para o tratamento de distúrbios do movimento neurológico, tal como mal de Parkinson, Parkinsonismo Pós-Encefalítico, Distonia Responsiva à Dopamina, Síndrome de Shy-Drager, Distúrbio do Movimento do Membro Periódico (PLMD), movimentos de membro periódicos no sono (PLMS), síndrome de Tourette ou síndrome das pernas inquietas (RLS).
Para a administração bucal ou oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de tabletes ou losangos formulados de maneira convencional. Por exemplo, tabletes e cápsulas para a administração oral pode conter excipientes convencionais, tais como agentes ligantes (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido ou polivinilpirrolidona), enchedores (por exemplo, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio ou sorbitol), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, estearato, ácido esteárico, talco,
248 polietileno glicol ou silica), desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio) ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestidos de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica.
Altemativamente, os compostos da presente invenção pode ser incorporados nas preparações orais líquidas, tais como suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, por exemplo. Além disso, as formulações contendo estes compostos podem ser apresentadas como um produto seco para a constituição com água ou outros veículos adequados para o uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, tais como xarope de sorbitol, metil celulose, xarope de glicose/açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio e gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsificantes, tais como lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), tais como óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, propileno glicol e álcool etílico e conservantes, tal como p-hidroxibenzoato de metila ou propila e ácido ascórbico.
Tais preparações também podem ser formuladas como supositórios, por exemplo, contendo bases de supositorios convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. As composições para inalação tipicamente podem ser fornecidas na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrada como um pó seco ou na forma de um aerossol usando-se um propelente convencional, tal como diclorodifluorometano ou triclorofluorometano. Tipicamente as formulações tópicas e transdérmicas compreendem veículos aquosos ou não aquoso convencionais, tal como gotas oculares, cremes, unguentos, loções, pastas ou na forma de emplastros, curativos ou membranas medicadas.
Adicionalmente, as composições da presente invenção podem
249 ser formuladas para a administração parenteral pela injeção ou infusão contínuas. As formulações para injeção podem estar na forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e pode conter agentes de formulação, tal como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Altemativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para a constituição com um veículo adequado (por exemplo, água isenta de hidrogênio estéril) antes do uso.
Uma composição de acordo com a presente invenção também pode ser formulada como uma preparação de depósito. Tais formulações de atuação longa podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intra-muscular. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, uma emulsão em um óleo aceitável), As resinas trocadoras de íons ou como derivados escassamente solúveis (por exemplo, um sal solúvel econômico).
Desta maneira, a invenção fornece, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de PDE7, junto com diiuentes ou carregador farmaceuticamente aceitáveis destes. A presente invenção ainda fornece um processo de preparar uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de PDE.7, cujo processo compreende misturar um inibidor de PDE7, junto com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis para este.
Barreira Sangue-Cérebro:
Em algumas formas de realização, o agente inibidor de PDE7 é administrado a fim de passar através de ou desviar da barreira sangue-cérebro. Preferivelmente, o agente inibidor, composto ou composição administrados no método para tratamento podem passar através da barreira sangue-cérebro em quantidades suficientes e em uma taxa suficiente a fim de permitir o tratamento do distúrbio de movimento. Os métodos para deixar os agentes
250 passarem através da barreira sangue-cérebro são conhecidos na técnica e incluem minimizar o tamanho do agente, fornecendo fatores hidrofóbicos que facilitam a passagem e a conjugação a uma molécula carregadora que tem permeabilidade substancial através da barreira sangue-cérebro.
Em algumas formas de realização, uma quantidade eficaz de um agente inibidor de PDE7 é um quantidade que atinge uma concentração dentro do tecido cerebral em ou acima do IC5q para a atividade de um dado agente inibidor de PDE7. Em algumas formas de realização, o agente inibidor de PDE7 é administrado de uma maneira e dosagem que dá uma concentração de pico de cerca de 1, 1,5, 2, 2,5, 5, 10, 20 ou mais vezes a concentração IC50 para a inibição do maior de PDE7A ou PDE7B.
Em alguns exemplos, um agente inibidor de PDE7 ou combinação de agentes é administrada por um procedimento cirúrgico que implanta um cateter ligado a um dispositivo de bomba. O dispositivo de bomba pode ser implantado ou extracorporalmente posicionado. A administração de um agente inibidor de PDE7 pode estar em pulsos intermitentes ou como uma infusão contínua. Os dispositivos para injeção a áreas distintas do cérebro são conhecidos na técnica. Em certas formas de realização, o agente inibidor de PDE7 ou uma composição que compreende um agente inibidor de PDE7 é administrado localmente ao ventrículo do cérebro, substância negra, estriado, locus ceruleus, nucleus basalis Meinert, núcleo pedunculopontine, córtex cerebral e/ou medula espinhal para injeção.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Este exemplo descreve um ensaio para a medição da potência dos inibidores PDE7 e demonstra a potência da inibição PDE7 de diversos agentes inibidores representativos de PDE7 úteis nos métodos da invenção.
Métodos:
Os compostos listados na Tabela 1 foram testados para a
251 atividade inibidora em um ensaio de fosfodiesterase PDE7 realizado usando PDE7A recombinante humano e enzimas 7B expressados em um sistema baculoviral. A enzima PDE7A recombinante humana foi adquirida de BPS Bioscience (Catalog #60070), Número de Acessão Genbank NM_002603 (extremidade de 121 aminoácidos) com um terminal N GST tag, MW=66 kDa expressado em um Baculovirus infectado pelo sistema de expressão da célula Sf9, com a atividade específica de 302 pmol/min/pg. A enzima recombinante humana PDE7B foi adquirida de BPS Bioscience (Catalog #60071), Genbank Número de Acessão NM_018945 (extremidade de 107 aminoácidos), com um terminal N GST tag, MW=66 kDa expressado em urn Baculovirus infectado pelo sistema de expressão da célula Sf9, com a atividade específica of 53 pmol/min/pg.
TABELA 1: Compostos inibidores PDE7
Número ID Número de referência do composto MW
OM69 1 353.42
ΟΜ056 2 353.42
ΟΜ955 3 310,78
OM956 4 330,45
Ensaio de atividade PDE7:
O método do ensaio usado foi um ensaio de proximidade da cintilação (SPA) (obtido de GE Healthcare, Código do produto TRKQ7100), com [3H]- cGMP como o substrato (SPA manual, Amersham Biosciences). Os PDE7A e PDE7B purificados humanos (obtidos de BPS Bioscience, San Diego, CA) foram diluídos e armazenados em uma solução contendo 25 mM de Tris-Cl (pH 8.0), 100 mM de NaCl, 0,05 % de Tween 20, 50 % de glicerol e 3 mM de DTT. os ensaio PDE7 foram realizados na seguinte mistura de reação (concentrações finais): 50 mM de Tris-Cl (pH 8.0), 8,3 mM de MgCu, 1,7 mM de EGTA, 0,5 mg/ml BS A, 5 % de DMSO (exceto pelo OM056 que foi em 2,5 % de DMSO) e 2 ng de PDE7A ou 0,2 ng de proteína recombinante PDE7B em um volume final de 0,1 mL.
Para a determinação de valores IC50 contra os ensaios PDE7A ou PDE7B e foram realizados em duplicata em uma placa simples em outras
252 concentrações do inibidor, com um inibidor PDE7 conhecido (BRL50481) como um controle positivo. As concentrações inibidoras variadas de 0,61 nM a 10.000 nM exceto no caso de OM056, para que a faixa seja de 0,24 nM a 4.000 nM. As reações foram iniciadas pela adição da enzima, incubadas por 20 minutos a 30° C e então terminadas pela adição de 50 μί de pérolas SPA contendo Zn2+.
A mistura foi agitada, deixada para assentar por 3 horas, então a produção de [3H]-5’AMP a partir do substrato foi quantificada pela contagem de cintilação em um contador de placa Wallac®. O resultado nos valores da rede cpm foram ajustados por quatro modelos de parâmetros logísticos usando Excel Solver .
Resultados:
Os resultados do ensaio de inibição da enzima de fosfodiesterase PDE7 são resumidos abaixo na TABELA 2 e mostrado na FIGURAS 3A a 6B.
TABELA 2: Valores de IC50 para os compostos inibidores representativos PDE7 com relação à inibição de PDE7A e PDE7B
Composto ID Número do composto PDE7A IC50 PDE7B IC50 Razão 7A/7B
OM69 1 1,30 nM 4,8 nM* 3,69
ΟΜ056 2 5,67 nM 9,27 nM 1,63
ΟΜ955 3 51,8 nM 106 nM 2,05
ΟΜ956 4 140 nM 144 nM 1,03
*OM69 foi previamente submetido ao ensaio pelos inventores para a inibição da atividade de PDE7A e PDE7B. É notado com relação ao valor IC5o para a inibição PDE7B com OM69 que no ensaio inicial, usando uma metodologia do ensaio diferente, o valor IC50 foi determinado a ser 96,9 nM. Em que o ensaio inicial, o sinal de fundamento (contagens por minuto) foi altamente relativo ao sinal máximo e o coeficiente Hill foi baixo, a descoberta que solicita em questão a confiança dos resultados do ensaio inicial.
Os resultados dos ensaios mostrados acima na TABELA 2, indicando um valor IC50 para a inibição PDE7B com OM69 de 4,8 nM é
253 acreditado ser um valor mais exato por exemplo, como mostrado na FIGURA 3B, o valor r2 para o ajuste aos 4 modelos da resposta-dosagem logístico do parâmetro é de 0,9988, como seria esperado para um inibidor competitivo simples. O valor IC50 para a inibição PDE7A com OM69 no trabalho do ensaio inicial foi de 3,5 nM, não consistente com o valor para a inibição PDE7A de 1,30 nM apresentado na Tabela 2.
As FIGURAS 3A, 4A, 5A e 6A são gráficos ilustrando uma atividade inibidora PDE7A (IC50) expressado como contagens por minuto (“CPM”) versos a concentração dos agentes inibidores representativos de PDE7 OM69, OM955, OM956 e ΘΜ056, respectivamente, em uma faixa de concentração de 0,61 nM a 10,000 nM (por OM69, OM955 e OM956), ou uma faixa de concentração de 0,24 nM a 4,000 nM (por OM056).
As FIGURAS 3B, 4B, 5B e 6B são gráficos ilustrando a atividade inibidora PDE7B (IC50) expressado como contagens por minuto (“CPM”) versos a concentração dos agentes inibidores representativos de PDE7 OM69, OM955, OM956 e ΘΜ056, respectivamente, em uma faixa de concentração de 0,61 nM a 10,000 nM (por OM69, OM955 e OM956), ou uma faixa de concentração de 0,24 nM a 4,000 nM (por OM056).
Estes resultados indicam que OM69 e ΘΜ056 inibem tanto PDE7A quanto PDE7B com alta potência, enquanto OM955 e OM956 inibem estas ambas enzimas com potência moderada. Os compostos OM69, OM056, OM955 e OM956 apresentam pequena ou nenhuma seletividade entre PDE7A e PDE7B.
Exemplo 2
Este exemplo descreve uma série de ensaios para a medição da seletividade dos inibidores PDE7 e demonstram que OM69 (composto 1), OM056 (composto 2), OM955 (composto 3) e OM956 (composto 4) cada seletividade inibe PDE7 em comparação a todas as outras enzimas de fosfodiesterase testadas. Estes ensaios inclui um representativo de cada
254 família PDE com a exceção de PDE6.
Métodos:
A atividade de fosfodiesterase como medido por um ensaio de proximidade da cintilação (SPA, GE Healthcare: Código do produto TRKQ7100) com [3H]- cAMP como o substrato por PDEs 3A, 4A, 8A, ou com [3H]-cGMP como o substrato por PDEs IB, 2A, 5A, 9A, 10A e 11 A. Os PDE1B, PDE2A, PDE3A, PDE4A, PDE5A, PDE8A, PDE9A e PDE11A4 purificados humanos foram obtidos de BPS Bioscience, San Diego, CA. Os PDE10A purificados de murino também foi obtido de BPS Biosciences. E notado que o PDE10A de murino exibe e a maneira inibidora que é indistinguível a partir de PDE 10 humano. Portanto, os resultados obtidos usando PDE10A de murino são acreditados ser representativo de PDE 10 humano.
As enzimas PDE purificadas foram cada uma diluídas e armazenadas em uma solução contendo 25 mM de Tris-Cl (pH 8.0), 100 mM de NaCl, 0,05 % de Tween 20, 50 % de glicerol e 3 mM de DTT. Os ensaios PDE foram realizados no seguinte coquetel de ensaios (concentrações finais de): 50 mM de Tris-Cl (pH 8.0), 8,3 mM de MgCi2, 1,7 mM de EGTA, 0,5 mg/ml de BSA, 2,5 % de DMSO e entre 0,2 ng e 6 ng da proteína PDE (dependendo da atividade da enzima) em um volume final de 0,1 mL.
Os ensaios foram realizados em duplicatas em quatro concentrações (10 μΜ, 1,25 μΜ, 0,156 μΜ e 0,019 μΜ) dos inibidores PDE7 OM69 (composto 1), OM056 (composto 2), OM955 (composto 3) e OM956 (composto 4). As reações foram iniciadas pela adição da enzima, incubadas por 20 minutos a 30° C e então terminadas pela adição de 50 μΐ de pérolas SPA contendo Zn2+.
A mistura foi agitada e deixada para assentar por 3 horas. Então a produção de [3H]-AMP ou [3H]-GMP a partir do substrato foi quantificada pela contagem de cintilação em um contador de placa Wallac®.
255
O resultado dos valores de rede cpm foram ajustados por quatro modelos logísticos de parâmetros usando Excel Solver . Para o cálculo das razões de seletividade, os valores IC5o obtidos com cada enzima foram divididos pelos valores IC50 obtidos com PDE7A no Exemplo 1.
Resultados:
A TABELA 3 mostra os resultados dos ensaios de seletividade com os quatro compostos inibidores PDE7 submetidos ao ensaio contra o painel de PDEs testados. Os valores na TABELA 3 são mostrados nas unidades de seletividade do dobra por PDE7A versos os outros PDEs e foram determinados por dividir o valor IC50 contra o PDE indicado pelo valor IC5o contra PDE7A no Exemplo 1. Deste modo, por exemplo, o valor de 342 vezes por OM955 com PDEIB significa que OM955 é 342 vezes menos potente como um inibidor de PDEIB em comparação ao PDE7A. Os números mostrado no parêntese são valores IC50 contra PDE7A de vários compostos do Exemplo 1. Os valores de seletividade de dobra forneceu na TABELA 3 como “maior do que” as situações refletem em que a maior concentração do composto inibiu o alvo da enzima apenas levemente (isto é, menor do que 50 %) e maiores concentrações devem ser usadas porque o composto tomar-se insolúvel na mistura de ensaio. Como um resultado, apenas o mínimo estima que a seletividade deve ser gerada.
TABELA 3: Seletividade de PDE7A dos compostos inibidores PDE7 representativos.
Alvo OM69 (Composto 1) Seletividade de dobra OM056 (Composto 2) Seletividade de dobra OM955 (Composto 3) Seletividade de dobra OM956 (Composto 4) Seletividade de dobra
PDEIB 29.1608 >1750 342 >71
PDE2A 11.100 5670 209 546
PDE3A 8170 >1750 >192 >71
PDE4A 6500 942 113 >71
PDE5A 4630 3300 355 >71
PDE7A 1 (1,30 nM) 1 (5,67 nM) 1 (51,8nM) 1 (140 nM)
PDE7B 3.7 1,6 2,0 1,0
PDE8A >7700 >1750 >192 >71
PDE9A >7700 >1750 >192 >71
PDE10A 1050 428 379 106
PDE11A 7070 2600 >192 >71
Debate dos Resultados:
256
Como mostrado acima na TABELA 3, os agentes inibidores representativos de PDE7 OM69, ΘΜ056, OM955 e OM956 todos são selecionados pelo PDE7A e PDE7B em comparação ao PDE1B, PDE2A, PDE3A, PDE4A, PDE5A, PDE8A, PDE9A, PDE10A e PDE1 IA.
Como mostrado na TABELA 3, OM69 (composto 1) é um potente inibidor tanto de PDE7A (IC50 — 1,3 nM) quanto de PDE7B (IC50 = 4,8 nM), apresenta maior do que 1000 vezes a seletividade para a inibição da enzima PDE7A em comparação aos outros PDEs e a 250 vezes a seletividade para a inibição da enzima PDE7B em comparação aos outros PDEs.
Como ainda mostrado na TABELA 3, ΘΜ056 (composto 2) è um potente inibidor tanto de PDE7A (IC50 = 5,7 nM) quanto de PDE7B (IC50 = 9,27), apresenta mais do que 400 vezes a seletividade para a inibição da enzima PDE7A em comparação aos outros PDES e a maior do que 200 vezes a seletividade para a inibição da enzima PDE7B em comparação aos outros PDEs.
Como ainda mostrado na TABELA 3, OM955 (composto 3) é um inibidor moderadamente potente tanto de PDE7A (IC50 = 51,8 nM) quanto de PDE7B (IC50 = 106 nM) e apresenta mais do que 100 vezes a seletividade para a inibição da enzima PDE7A em comparação aos outros PDEs e maior do que 50 vezes a seletividade para a inibição da enzima PDE7B em comparação com os outros PDEs.
Também como mostrado na TABELA 3, OM956 (composto 4) é um inibidor moderadamente potente tanto de PDE7A (IC50 = 140 nM) quanto de PDE7B (IC50 = 144 nM) e apresenta mais do que 71 vezes a seletividade para a inibição das enzimas PDE7A e PDE7B em comparação aos outros PDEs.
Estes resultados, são tirados juntos com os resultados descritos nos exemplos 4 a 7,que demonstra que a inibição da atividade PDE7 é necessária e suficiente para o melhoramento em anomalias de movimento
257 observado após a administração destes compostos no modelo de camundongo MPTP. Além disso, o uso de inibidores seletivos de PDE7 antes do que inibidores não seletivos de PDE fornece a vantagem de menor toxicidade, porque estes não significantemente inibirão os PDEs conhecidos por causar os efeitos indesejáveis, tal como PDE3 e PDE4.
Exemplo 3
Este exemplo descreve um método para a avaliação da estabilidade metabólica dos inibidores PDE7 e a capacidade dos inibidores PDE7 por dividir no cérebro do camundongo in vivo.
Protocolo do teste animal
Cepa de camundongo: C57BL/6J macho adulto; reprodutores retirados, idade entre 7 a 9 meses (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA), alojado individualmente.
Administração do composto: Cada inibidor PDE7 (OM69 (composto 1), OM056 (composto 2), OM955 (composto 3) e OM956 (composto 4)) foi dissolvido em um veículo que consiste de DMSO, 0,03 M de ácido fosfórico e Tween 80 (5:95:0.2) e injetado por intermédio da via intraperitoneal em uma dose de 1,0 mg/kg para OM69, 10,0 mg/kg para OM56 e 30,0 mg/kg para OM955 e OM956.
Coleção de amostras sanguíneas e do cérebro: Justo antes de coletar os tecidos, os camundongos foram anestesiados com avertina. As amostras totais do cérebro ou plasma foram coletadas a partir de três animais por período de tempo em 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 120 minutos e 240 minutos após a injeção. As amostras de sangue foram coletadas pelo sangramento retro-orbital. O plasma foi preparado e as células vermelhas foram removidas pela centrifugação. Os camundongos foram submetidos a perfiisão com solução salina para remover o sangue contaminado. Os cérebros foram removidos e rapidamente congelados em nitrogênio líquido para análise subsequente. As amostras de plasma e do cérebro foram armazenadas
258 a -80° C ou em gelo seco e a concentração do composto foi determinado pela análise LC/MS/MS como os seguintes:
O tecido total do cérebro foi homogenizado usando um MiniBeaddeater-8TM (BioSpec Products, Bartlesville, OK). As amostras de Plasma ou do cérebro homogenizado foram precipitadas com acetonitrila e filtradas em formatos de 96 reservatórios usando placas de filtração de micron Captiva® 0.20 (Varian Corp, Lake Forest, CA). Os filtrados foram evaporados sob nitrogênio por secura a 50° C e foram então reconstituídos pela análise LC-MS.
As medições quantitativas para o composto inibidor nas amostras de plasma e do cérebro foram obtidos usando um espectrômetro de massa Thermo Ultra triple quadrupole (Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA), utilizando a ionização de eletropulverização no modo de monitoramento de reação múltipla da aquisição dos dados. Os extratos de amostra foram injetados em uma coluna 2,1 x 30 mm embalada por cromatografia líquida de alta pressão Xterra C18-MS (HPLC) (Waters Corp, Milford, MA). A fase móvel eluindo-se do composto a partir da coluna HPLC foi aplicada usando um sistema de bombeamento quartenário Thermo Surveyor MS Plus HPLC (Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA) e um autoinjetor HTC PAL (LEAP Technologies, Chapel Hill, NC).
Resultados:
Os dados na concentração do tecido de OM69 (composto 1), OM056 (composto 2), OM955 (composto 3) e OM956 (composto 4) foram coletadas a partir de 3 camundongos por ponto do período e média. A FIGURA 7 graficamente ilustra a concentração de plasma, a concentração do cérebro e a razão do cérebro/plasma do composto OM69 (composto 1) em 240 minutos do período do curso. Como mostrado na FIGURA 7, dentro dos primeiros 15 minutos da exposição, OM69 foi detectado em plasma (51 ng/g) e tecido do cérebro (25 ng/g). Os níveis de pico foram vistos em 30 minutos
259 pós injeção IP (plasma 59 ng/g e cérebro 44 ng/g) após que tanto os níveis de plasma quanto o cerebral caíram rapidamente. Em todos os pontos do período, quando tanto os níveis do plasma quanto o cerebral foram maior do que o limite inferior da quantidade no ensaio LC/MS/MS (2 ng/g), as razões cerebrais e de plasma foram de 45 a 75 %.
Usando o método descrito pelo composto OM69, uma razão foi calculada da exposição total no cérebro (área sob a curva: AUC) dividida pela exposição total no plasma para cada composto testado. Os resultados são mostrados abaixo na TABELA 4. Os valores da razão maiores do que “1” indicam que o composto foi concentrado no cérebro. Os valores que são mostrados como “>1” indicam que os níveis dos compostos já foram altos no cérebro pelo período da primeira medição ser tirada. Como um resultado, a razão de 1 representa um mínimo estima nestes casos.
TABELA 4: Razão cerebral/Plasma dos compostos inibidores de PDE7.
Composto Razão de exposição total do cérebro / exposição total do plasma
OM69 (composto 1) 0,78
ΟΜ056 (composto 2) 1,8
OM955 (composto 3) >1
OM956 (composto 4) >1
Debate dos Resultados:
Os dados mostrados na FIGURA 7 sugerem que OM69 (composto 1) atinja as concentrações no cérebro de 44 ng/g, que converte a 124 nM em 30 minutos após a injeção de uma dosagem de 1 mg/kg. Assumindo a linearidade da absorção e distribuição uniforme do cérebro, as dosagens de 0,1 mg/kg por um camundongo deve ser esperado para produzir as concentrações máximas de 12,4 nM, que é suficiente para atingir a inibição PDE7 no cérebro com base nos valores de IC50 1,3 nM e 4,8 nM relatados no Exemplo 1. Os cálculos análogos para os três outros compostos testados no modelo MPTP (como descrito no Exemplos 5 a 7), produziu os seguintes resultados para as concentrações máximas do cérebro em dosagens e pontos de tempo em que a eficácia foi observada: OM955: 292 nM a 0,5 mg/kg; OM956: 5260 nM a 0,5 mg/kg; e OM056: 358 nM a 0,5 mg/kg. Em cada
260 caso, é notado que estes níveis são pelo menos 2 vezes em excesso do maior dos valores IC5o dos compostos para inibir o PDE7A ou PDE7B.
Exemplo 4
Este exemplo demonstra que o inibidor representativo PDE7 OM69 (composto 1) não interage significantemente com os alvos mal de Parkinson conhecidos.
Métodos:
Um inibidor representativo PDE7, OM69 (composto 1) foi testado contra um painel dos alvos do mal de Parkinson conhecidos para determinar se existe evidência da interação com quaisquer dos alvos testados.
Ensaios:
1. Ensaio de enzima de caquechol-O-Metiltransferase (COMT) O Caquechol-O-Metiltransferase (COMT) foi submetido ao ensaio como descrito em Zurcher, G. et al., J. Neurochem 38:191-195, 1982, com as seguintes modificações. A fonte de COMT foi isolado a partir do fígado do porco. O substrato foi de 3 mM de Caquechol + S-Adenosil-L[metil-3H]metionina. O controle do veículo foi de 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado em 10 μΜ no tampão de incubação (100 mM de fosfato de potássio, 10 mM de MgC12, 3 mM de DTT contendo 12 U/ml de ADA, pH 7.4). A reação foi pré-incubada por 15 minutos a 37° C, a enzima COMT foi adicionada e a reação foi incubada por 60 minutos a 37° C. O [3H]-Guaiacol foi contado e quantificado. O composto de referência do controle positivo 3,5Dinitrocatechol foi realizado neste ensaio, com um valor IC50 histórico de 0,31 μΜ.
2. Ensaio da enzima de Monoamina Oxidase MAO-B
A Monoamina Oxidase MAO-B foi submetida ao ensaio como descrito em Urban, P. et al., FEBS Lett 286(1-2):142-146, 1991, com as seguintes modificações. O MAO-B recombinante humano foi isolado a partir de células Hi5 de insetos. O substrato foi 50 μΜ de Kynuramina. O controle
261 do veículo foi de 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado a 10 μΜ no tampão de incubação (100 mM de fosfato de potássio, pH 7,4) no experimento 1. No experimento 2, o composto OM69 foi testado a 10 μΜ e 1 μΜ. A reação foi pré-incubada por 15 minutos a 37° C, enzima MAO-B foi adicionada e a reação foi incubada por 60 minutos a 37° C. A quantificação espectrofluorimétrica de 4-hidroxiquinolina foi realizado. O composto de referência do controle positivo R(-)-Deprenil foi realizado neste ensaio, com um valor de IC50 histórico de 5,3 nM.
3. Hidroxilase do ensaio de enzima de tirosina
A Hidroxilase de tirosina foi submetida ao ensaio como descrito em Roskoski, R., Jr. et al., J. Biochem 218:363-370 (1993) com as seguintes modificações. A Hidroxilase de tirosina foi isolada a partir do cérebro do rato Wistar. O substrato foi 100 μΜ L-[3,5-3H]Tirosina + LTirosina. O controle do veículo foi 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado a 10 μΜ no tampão de incubação (125 mM de MES, pH 6.0, 0,5 mg/ml de Catalase, 12,5 mM de DTT, 0,5 mM (6R)-5,6,7,8Tetraidrobiopterina). A reação foi pré-incubada por 15 minutos a 37° C. A enzima de Hidroxilase de tirosina foi adicionada e a reação foi incubada por 20 minutos a 37° C. [3H]-H20 foi quantificada. O composto de referência de controle positivo oc-Metil-L-P-Tirosina foi realizado neste ensaio, com um valor IC50 histórico de 20 μΜ.
4. ensaio de ligação do radioligando de Dopamina
Um ensaio de ligação do radioligando de Dopamina Di foi realizado como descrito em Dearry, A. et al., Nature 347:72-76, 1990, com as seguintes modificações. O receptor de Dopamina Dl recombinante humana foi expressada nas células CHO. O ligando usado no ensaio foi de 1,4 nM [3H] SCH-23390. O ligando não específico foi 10 μΜ (+)-butaclamol. O controle do veículo foi de 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado a 10 pM no tampão de incubação (50 mM de Tris-HCL, pH 7.4, 1,4 mM de ácido
262 ascórbico, 0,001 % de BSA, 150 mM de NaCl). A reação foi incubada por 2 horas a 37° C. a ligação do radioligando foi quantificada. O composto de referência do controle positivo R(+)-SCH-23390 foi realizado neste ensaio, com um valor IC5o histórico de 1,4 nM.
5. Ensaio de ligação do radioligando de Dopamina D2l
Um ensaio de ligação do radioligando de Dopamina D2l foi realizado como descrito em Grandy, D.K. et al., PNAS 86:9762-9766, 1989, com as seguintes modificações. O receptor de Dopamina D2L recombinante humano foi expressado em células CHO. O ligando usado no ensaio foi de 0,16 nM [3H]-espiperona. O ligando não específico foi 10 μΜ de Haloperidol. O controle do veículo foi 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado a 10 μΜ no tampão de incubação (50 mM de Tris-HCL, pH 7.4, 1,4 mM de ácido ascórbico, 0,001 % de BSA, 150 mM de NaCl). A reação foi incubada por 2 horas a 25° C.A ligação do radioligando foi quantificada. O composto de referência do controle positivo espiperona foi realizado neste ensaio, com um valor IC5o histórico de 0,26 nM.
6. Ensaio de ligação do radioligando de Dopamina D$
Um ensaio de ligação do radioligando de Dopamina D3 foi realizado como descrito em Sokoloff, P. et al., Nature 347:146-151, 1990, com as seguintes modificações. O receptor de Dopamina D3 recombinante humano foi expressado em células CHO. O ligando usado no ensaio foi de 0,7 nM [3H]-espiperona. O ligando não específico foi de 25 μΜ S(-)Sulpirida. O controle do veículo foi de 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado a 10 μΜ no tampão de incubação (50 mM de Tris-HCL, pH 7.4, 1,4 mM de ácido ascórbico, 0,001 % de BSA, 150 mM de NaCl). A reação foi incubada por 2 horas a 37° C. A ligação do radioligando foi quantificada. O composto de referência do controle positivo espiperona foi realizado neste ensaio, com um valor de IC50 histórico de 0,36 nM.
7. Ensaio da ligação do radioligando de Dopamina D42
263
Um ensaio de ligação do radioligando de Dopamina D4.2 foi realizado como descrito em Van tol, H.H.M. et al., Nature 350:610-614, 1991, com as seguintes modificações. O receptor de Dopamina D4.2 recombinante humana foi expressado em células CHO-K1. O ligando usado no ensaio foi de 0,5 nM [3H]-espiperona. O ligando não específico foi 10 μΜ Halperidol. O controle do veículo foi de 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado a 10 μΜ no tampão de incubação (50 mM de Tris-HCL, pH 7.4, 1,4 mM de ácido ascórbico, 0,001 % de BS A, 150 mM de NaCl). A reação foi incubada por 2 horas a 25° C. A ligação do radioligando foi quantificada. O composto de referência do controle positivo espiperona foi realizado neste ensaio, com um valor IC50 histórico de 0,5 nM.
8. Ensaio da ligação do radioligando de Dopamina D5
Um ensaio de ligação do radioligando de Dopamina D5 foi realizado como descrito em Sunahara, R.K. et al., Nature 350:614-619, 1991, com as seguintes modificações. O receptor de Dopamina D5 recombinante humano foi expressado em células CHO. O ligando usado no ensaio foi de 2 nM [3H]-SCH-23390. O ligando não específico foi 10 μΜ de Flupentixol. O controle do veículo foi de 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado a 10 μΜ no tampão de incubação (50 mM de Tris-HCL, pH 7.4, 1,4 mM de ácido ascórbico, 0,001 % de BSA, 150 mM de NaCl). A reação foi incubada por 2 horas a 37° C. A ligação do radioligando foi quantificada. O composto de referência do controle positivo R(+)-SCH23390 foi realizado neste ensaio, com um valor de IC50 histórico de 1,5 nM.
9. Ensaio da ligação do radioligando de Gabapentina
Um ensaio de ligação do radioligando de Gabapentina foi realizado como descrito em Gee, N.S. et al., J. Biol. Chem. 271(10):57685776, 1996, com as seguintes modificações. A Gabapentina foi obtida de córtex cerebral do rato Wistar. O ligando usado no ensaio foi de 0,02 μΜ [ H] Gabapentina. O ligando não específico foi de 100 μΜ de Gabapentina. O
264 controle do veículo foi 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado a 10 μΜ no tampão de incubação (10 mM de HEPES, pH 7.4). A reação foi incubada por 30 minutos a 25° C. Uma ligação do radioligando foi quantificada. O composto de referência da Gabapentina de controle positivo foi realizada neste ensaio, com um valor IC50 histórico de 0,04 μΜ.
10. Ensaio de ligação do radioligando do transportador de Dopamina (DAT)
Um ensaio de ligação do radioligando do transportador de Dopamina (DAT) foi realizado como descrito em Giros, B. et al., Trends Pharmacol Sci 14:43-49, 1993, com as seguintes modificações. O DAT recombinante humano foi expressado em células CHO-K1. O ligando usado no ensaio foi de 0,15 nM [125I]-RTI-55. O ligando não específico foi de 10 μΜ de Nomifensina. O controle do veículo foi 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado a 10 μΜ no tampão de incubação (50 mM de Tris-HCL, pH 7.4, 100 mM de NaCl, 1 μΜ de Leupeptina, 10 μΜ de PMSF). A reação foi incubada por 3 horas a 4o C. A ligação do radioligando foi quantificada. O composto de referência do controle positivo GBR-12909 foi realizado neste ensaio, com um valor IC50 histórico de 1,7 nM.
11. Ensaio da ligação do radioligando do receptor de Adenosina A2a
Um ensaio de ligação do radioligando do receptor de Adenosina A2a foi realizado como descrito em Varani, K. et al., Br. J. Pharmacol. 117:1693-1701, 1996, com as seguintes modificações. O receptor A2A recombinante humano foi expressado em células HEK-293. O ligando usado no ensaio foi de 0,05 μΜ [ HJCGS-21680. O ligando não específico foi de 50 μΜ de NECA. O controle do veículo foi 1 % de DMSO. O composto OM69 foi testado a 10 μΜ no tampão de incubação (50 mM de Tris-HCL, pH 7.4, 10 mM de MgCi2, 1 mM de EDTA, 2 U/mL de Adenosina Deaminase). A reação foi incubada por 90 minutos a 25° C. A ligação do radioligando foi
265 quantificada. O composto de referência do controle positivo CGS-21680 foi realizado neste ensaio, com um valor IC50 histórico de 0,13 μΜ.
Resultados:
Os resultados dos ensaios descritos acima são resumidos abaixo na TABELA 5.
A quantidade de OM69 usada no ensaio é indicada nos parênteses na coluna rotulada “OM69.” Os resultados são apresentados em termos da inibição percentual da ligação do ligando a, ou atividade enzimática ao alvo. Os controles positivos foram incluídos em cada ensaio como 10 indicado, como um controle no desempenho dos ensaios.
TABELA 5: Nível de inibição dos alvos do mal de Parkinson conhecidos
Agente inibidor PDE7 com representativo OM69 (Composto 1)
Alvo OM69 (Composto 1) Controle positivo
IC50 esperado IC50 observado
Catecol-O-Metiltransferase (COMT) 19,0 % (10,0 μΜ) 0,31 μΜ 0,606 μΜ
Monoamina Oxidase MAO-B (Exp #1) 49,0 % (10,0 μΜ) 5,3 nM 6,69 nM
Monoamina Oxidase MAO-B (Exp #2) 67,0 % (10,0 μΜ) 5,3 nM 9,96 nM
Monoamina Oxidase MAO-B (Exp #2) 27,0 % (1,0 μΜ) 5,3 nM 9,96 nM
Tirosina Hidroxilase 4,0 % (10,0 μΜ) 20 μΜ 20,2 μΜ
Dopamina D] -5,0 % (10,0 μΜ) 1,4 nM 1,83 nM
Dopamina D2L 4,0 % (10,0 μΜ) 0,26 nM 0,277 nM
Dopamina D3 -13,0% (10,0 μΜ) 0,36 nM 0,774 nM
Dopamina D4 2 -16,0% (10,0 μΜ) 0,5 nM 0,441 nM
Dopamina D5 4,0 % (10,0 μΜ) 1,5 nM 2,31 nM
Gabapentina 15,0% (10,0 μΜ) 0,04 μΜ 0,0796 μΜ
Transportador de Dopamina (DAT) 18,0% (10,0 μΜ) 1,7 nM 0,975 nM
Receptor de Adenosina A2A 41,0 % (10,0 μΜ) 0,13 μΜ 0,0924 μΜ
Debate dos resultados:
Os resultados mostrados na TABELA 5 demonstra ainda que uma concentração que é 2000 vezes maior do que este IC50 por PDE7B, o inibidor representativo PDE7 OM69 não substancialmente inibem COMT, hidroxilase de tirosina, o transportador de Dopamina, o receptor de
266 gabapentina, ou quaisquer dos sub-tipos de receptores de dopamina.
Com relação ao resultado do receptor de Adenosina A2A, embora os resultados na TABELA 5 mostra que OM69 inibiu a ligação aos receptores A2A por 41 % em uma concentração de 10 μΜ, é acreditado que A2A não é um alvo de OM69 por pelo menos as seguintes razões. Como mostrado no Exemplo 3, ο OM69 atingi os níveis que atingi no cérebro do camundongo de 30 a 60 ng/g após uma dosagem de 1 mg/kg. Os farmacocinéticos lineares que assumem, então uma dosagem de 0,1 mg/kg, que é altamente eficaz no modelo do camundongo MPTP, como demonstrados nos Exemplos 5 e 6, produziría os níveis no cérebro de 3 a 6 ng/g, que é equivalente de 3 a 6 ng/ml ou 8,5 a 17 nM. Nesta concentração, usando um valor conservative de IC50 por OM69 de 10 μΜ, a ocupação percentual de receptores A2A seria apenas de cerca de 0,17 %. Portanto, a conclusão é que A2Anão é um alvo por OM69.
Com relação ao ensaio MAO-B, uma inibição de porcentagem de 27 % em uma concentração de 1 μΜ indicaria um valor IC50 de aproximadamente 2,7 μΜ. Portanto, se OM69 estão presentes no cérebro em uma concentração de 17 nM (como debatido no parágrafo prévio), inibiría MAO-B pelo menor do que 0,7 %. Portanto, a conclusão é que MAO-B não é um alvo por OM69.
Exemplo 5
Avaliação farmacológica de um composto inibidor PDE7 representativo no modelo MPTP do mal de Parkinson.
Neste exemplo, o agente inibidor PDE7 representativo, OM69 (composto 1), foi avaliado em um estudo inicial no modelo do camundongo MPTP do mal de Parkinson.
Protocolo de teste animal
Cepa de camundongo: C57BL/6J machos adultos; reprodutores retirados, idade entre 7 a 9 meses (Jackson Laboratory, Bar
267
Harbor, ME, USA), alojado individualmente.
Manuseio'. Os animais foram manuseados diariamente por 2 semanas antes da injeção a fim de lhes fazer responsáveis pelo teste de comportamento. Todos os camundongos foram mantidos em um ciclo de escuro/claro de 12 horas padrão e dando um acesso ad libitum a comida de laboratório e água.
Administração MPTP: Os camundongos receberam 2 injeções subcutâneas de metilfeniltetraidropiridina (“MPTP”) em uma dosagem de 15 mg/kg (base livre) com a 10 a 12 horas de intervalos entre as injeções. Os camundongos de controle (grupos de lesões falsos) foram administrados por solução salina em vez de MPTP.
Administração do composto inibidor PDE7: sete dias após MPTP ou administração de solução salina, OM69 foi administrados por camundongos. Para cada dosagem, um estoque de lOOx do composto OM69 foi preparado em 100 % de DMSO e subsequentemente diluído lOOx em solução salina tamponado por fosfato (PBS). Então 100 pL desta solução IX foi administrado por intermédio da injeção intraperitoneal (IP).
Foi previamente determinado a partir dos estudos farmacocinéticos que OM69 é lavado por camundongos dentro de 12 horas, deste modo a dosagem de vários compostos testados nos dias conservatives foi usado para maximizar a informação que deve ser obtido de cada grupo dos animais lesionados.
Comprimento do passo: antes da injeção com MPTP ou solução salina, os animais foram pré-treinados para andar através de uma folha limpa de papel em sua gaiola de origem sem interrupção. Para a determinação do comprimento do avanço, os animais tem sua pata dianteira colocada em tinta preta e comprimento das etapas da pata dianteira durante o caminhar normal (apenas em uma linha reta) como medido. Os animais foram imediatamente colocado de volta em sua gaiola na finalização da tarefa. O
268 comprimento do passo foi determinado pela medição da distância entre cada etapa no mesmo lado do corpo, medindo a partir do dedo médio do meio da primeira etapa ao calcanhar da segunda etapa. Uma média de pelo menos quatro etapas limpas foi calculada.
Protocolo experimental
Os camundongos machos reprodutores retirados (12 a 15 por grupo, -48-60 animais totais) foram tratados com solução salina ou 2 x 15 mg/kg MPTP (12 solução salina; 36 MPTP) para induzir um estado Parkinsoniano (perda neuroquímica de Dopamina com os déficits de comportamento correspondentes). Um mapa de fluxo esquematicamente ilustrado o protocolo é mostrado na FIGURA 8.
Como mostrado na FIGURA 8, em um dia de comprimento do avanço em linha de base como medido e então os camundongos foram tratados com MPTP (n=9) ou com a solução salina como um controle (n=10). No oito dia de comprimento do avanço como medido novamente e o valor de controle pelo comprimento do avanço foi derivado do comprimento do avanço dos animais tratados por solução salina. Seguindo esta medição para as primeiras medições com L-dopa (5 mg/kg) ou OM69 (0,1 mg/kg) foram administrados no dia oito, como mostrado na FIGURA 8. O comprimento do passo foi então medido para cada animal de 20 minutos após dosagem. Nenhum L-dopa (5 mg/kg) ou OM69 (0,1 mg/kg) alterado no comprimento do avanço dos camundongos tratados por solução salina. A dosagem com os tratamentos mostrados na FIGURA 8 foi realizado em dias sucessivos, com comprimento do avanço medido 20 minutos após cada dosagem. Como mencionado acima, este foi previamente determinado a partir dos estudos farmacocinéticos que OM69 é lavado nos camundongos dentro de 12 horas após a dosagem, de modo que o teste do comprimento do avanço realizado 20 minutos após a dosagem foi acreditado ser medido o efeito de apenas os compostos administrados no dia de tratamento.
269
Como mostrado na FIGURA 8, no dia oito dos animais do Grupo 1 foram tratados com L-dopa (5 mg/kg) e animais de grupo 2 foram tratados com OM69 (0,1 mg/kg). No dia nove dos animais do Grupo 1 foram tratados com L-dopa (1 mg/kg) e animais do grupo 2 foram tratados com OM69 (0,01 mg/kg). No dia dez o tratamento dos grupos foram cruzados em e dos animais do Grupo 1 foram tratados com OM69 (0,01 mg/kg) e animais do grupo 2 foram tratados com L-dopa (1 mg/kg).
Como ainda mostrado na FIGURA 8, para os estudos de combinação, todos os camundongos no Grupo 1 e grupo 2 foram combinados. No dia 11 seguindo a administração MPTP, todos os animais no grupo 1 e grupo 2 (n=9) foram tratados com a combinação de L-dopa (1 mg/kg) e OM69 (0,01 mg/kg), com o teste de comprimento do avanço realizado 20 minutos após a dosagem. No dia 12 seguindo a administração MPTP, todos os animais no grupo 1 e grupo 2 (n=9) foram tratados com a combinação de Ldopa (1 mg/kg) e OM69 (0,03 mg/kg) com o teste de comprimento do avanço realizado 20 minutos após a dosagem. Nestes estudos de combinações realizados no dia 11 e dia 12, a média dos dados de comprimento do avanço a partir de dois de nove animais não foi contável por causa destes dois animais realizados antes do que caminhar em uma velocidade normal, ou este mantém o início e interrupção antes do que caminhar continuamente. Portanto, estes dois animais foram excluídos e apenas os sete animais remanescentes (n=7) foram contados para os estudos de combinação.
Aumento do comprimento do passo
O modelo MPTP usado neste exemplo é um modelo de camundongo no geral aceitado de PD que é esperado por aqueles habilitados na técnica como sendo preditivo para PD em humanos (Tillerson, J.L. et al., Exp. Neurol. 178(1):80-90, 2002; Tillerson, J.L. et al., J. Neurosci Métodos 123(2):189-200, 2003).
Para avaliar e comparar os efeitos de OM69 e L-dopa nestas
270 dosagens, os dados a partir dos camundongos com a dosagem equivalente foi vertido. Deste modo, a média do comprimento do avanço por animais tratados com L-dopa (1 mg/kg) foi determinado usando as medições obtidas de todos os nove animais. Similarmente, a média do comprimento do avanço para os animais tratados com OM69 (0,01 mg/kg) foi determinado usando as medições obtidos de todos os nove animais. Os resultados do estudo MPTP descrito neste exemplo são fornecidos nas FIGURAS 9 a 11.
As FIGURAS 9 a 11 são gráficos bar ilustrando os resultados do teste do comprimento do avanço da pata pintada. Este demonstra que o inibidor representativo PDE7 OM69 (composto 1) aumenta o comprimento do avanço em camundongos lesionados MPTP e não deste modo em dosagens inferiores significantemente em comparação ao L-dopa.
Como mostrado nas FIGURAS 9 e 11, o tratamento dos camundongos com MPTP diminui seu comprimento do avanço como medido a partir dos rastros deixados pelas patas dos camundongos tingidas, em comparação com os controles de solução salina. Ver FIGURA 9 (#1 versus #4) e FIGURA 11 (#1 versus #2).
Como mostrado na FIGURAS 9 e 10, o tratamento dos camundongos tratados por MPTP com L-dopa aumenta seu comprimento do avanço em uma maneira dependente de dosagem. Ver FIGURA 9 (#4 versus #5 e #6) e FIGURA 10 (#1 versus #2 e #6).
Este não foi esperadamente determinado que o inibidor representativo PDE7 OM69 (composto 1), quando administrado IP em 0,1 mg/kg, tem o mesmo efeito para aumentar o comprimento do avanço nos camundongos tratados por MPTP como uma dosagem de 50 vezes mais alta de L-dopa (5 mg/kg). Como mostrado na FIGURA 9, nas concentrações mencionadas acima, tanto L-dopa (#5) quanto OM69 (#7) totalmente restaurado no comprimento do avanço que é visto sem tratamento MPTP (#1). Estes resultados demonstram a descoberta surpreendente que ο OM69
271 (composto 1), um inibidor representativo PDE7 útil no método da invenção, é eficaz para aumentar o comprimento do avanço em camundongos MPTP em uma dosagem significantemente inferior em comparação ao L-dopa.
Como mostrado nas FIGURAS 9 a 11, em dosagens inferiores de L-dopa (1 mg/kg) (ver FIGURA 9, #6; FIGURA 10, #2) ou OM69 (0,01 mg/kg) (ver FIGURA 9 #8; FIGURA 10, #3) existe apenas um pequeno efeito observado no comprimento do avanço de camundongos tratados por MPTP. Entretanto, quando estas dosagens inferiores de OM69 e L-dopa foram administrados em combinação, o aumento no comprimento do avanço direciona com relação ao efeito maior do que a soma do aumento visto a partir do medicamento sozinho. Ver FIGURA 9, #9 e FIGURA 10 #4. Estes resultados demonstram que a administração do inibidor representativo PDE7 OM69 (composto 1) é eficaz para aumentar o comprimento do avanço em camundongos lesionados MPTP em uma dosagem significantemente inferior em comparação ao L-dopa e é portanto útil nos métodos da invenção direcionados ao tratamento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento tal como mal de Parkinson.
Exemplo 6
Avaliação farmacológica de um composto inibidor PDE7 representativo no modelo MPTP do mal de Parkinson: estudo confírmador
Neste exemplo, um inibidor representativo PDE7, OM69 (composto 1), foi avaliado no modelo do camundongo MPTP do mal de Parkinson. Este estudo foi projetado para confirmar as descobertas no Exemplo 5 e para fornecer a prova estatística dos efeitos de OM69.
Protocolo do teste animal.
Cepa de camundongo'. C57BL/6J machos adultos; reprodutores retirados, idade entre 7 a 9 meses (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA), alojado individualmente.
Manuseio', animais alojados diariamente por 2 semanas antes
272 da injeção, a fim de lhes fazer responsáveis pelo teste de comportamento. Todos os camundongos foram mantidos em um ciclo de escuro/claro de 12 horas padrão e dão acesso ad libitum à comida de laboratório e água.
Administração MPTP'. Os camundongos MPTP receberam 2 injeções subcutâneas de metilfeniltetraidropiridina (“MPTP”) em uma dosagem de 15 mg/kg (base livre) com 10 a 12 horas de intervalo entre injeções. Os camundongos de controle (grupos de lesões falsos) foram administradas por solução salina em vez de MPTP.
Administração OM69 (composto 1): sete dias após MPTP / administração de solução salina, OM69 foi administrado por camundongos. Para cada dosagem, um estoque de lOOx de OM69 foi preparado em 100 % de DMSO e subsequentemente diluído lOOx em solução salina tamponado por fosfato (PBS). Então 100 pL desta solução IX foi administrado intraperitoneamente (IP).
Comprimento do passo: antes da injeção com MPTP ou solução salina, os animais foram pré-treinados para andar através de uma folha limpa de papel em sua gaiola de origem sem interrupção. Para a determinação do comprimento do avanço, os animais tem suas patas dianteiras colocado na tinta preta e o comprimento das etapas das patas dianteiras durante o caminhar normal (em uma linha reta apenas) como medido. Os animais foram imediatamente colocados de volta em sua gaiola na finalização da tarefa. Comprimento do passo foi determinado pela medição da distância entre cada etapa no mesmo lado do corpo, medindo do dedo meio do pé da primeira etapa ao calcanhar da segunda etapa. Uma média de pelo menos quatro etapas limpas foi calculada.
Análise estatística
Os dados foram analisados usando software Prism 4.0. os grupos foram analisados por uma maneira ANOVA e teste Student-NewmanKeuls post hoc quando apropriado. A significância foi considerado atingir em
273 ρ < 0,05. Os grupos de tratamento no gráfico do comprimento do avanço que são estatisticamente diferente são indicados pelas letras na Tabela 6. Os grupos que parte da letra não é estatisticamente diferente; os grupos que não parte de uma letra é significantemente diferente a partir de cada outros.
Protocolo experimental:
Os camundongos machos reprodutores retirados (28 animais totais) foram tratados com 2 x 15 mg/kg MPTP (12 de solução salina; 36 MPTP) para induzir um estado Parkinsoniano (perda neuroquímica de Dopamina com os. deficits de correspondentes). Um mapa de fluxo esquematicamente ilustrando o protocolo é mostrado na FIGURA 12. No dia 1 de comprimento do avanço em linha de base como medido e então todos os camundongos foram tratados com MPTP ou solução salina. No dia 8 o comprimento do avanço como medido novamente e então os animais tratados por MPTP foram divididos aleatoriamente dois grupos de quatorze. Como descrito em Exemplo 5, a dosagem com os tratamentos sucessivos indicado na FIGURA 12 ocorrido nos dias consecutivos e em cada caso o comprimento do avanço como medido 20 minutos após a dosagem. Os valores “n” dentro dos boxes no mapa de fluxo indicam o número de animais para que os dados úteis foi obtido em que dia (ocasionalmente, poucos animais faltaram o desempenho de caminhar na tarefa).
No dia 9, dos animais do Grupo 1 foram tratados com OM69 (0,01 mg/kg) e grupo 2 foram tratados com L-dopa (1 mg/kg). No dia 10, os animais do Grupo 1 foram tratados com OM69 (0,03 mg/kg) e o grupo 2 foram tratados com L-dopa (5 mg/kg). No dia 11, os animais do Grupo 1 foram tratados com OM69 (0,05 mg/kg) e o grupo 2 foram tratados com OM69 (0,1 mg/kg). No dia 12, o grupo 1 foi tratado com OM69 (0,07 mg/kg).
À seguir, para os estudos de combinação, os dois grupos foram combinados. No dia 14, todos os animais foram tratados tanto com L-dopa (1 mg/kg) quanto OM69 (0,01 mg/kg). No dia 15, todos os animais foram
274 tratados com L-dopa (1 mg/kg) em combinação com uma dosagem mais alta de OM69 (0,03 mg/kg).
Resultados:
Os resultados destes estudos são resumidos abaixo na TABELA 6, em que o comprimento do avanço dos camundongos tratados por MPTP tratado com L-dopa em duas dosagens diferentes, OM69 (composto 1) em cinco dosagens diferentes e a combinação de L-dopa e OM69 são comparados aos camundongos de controle não tratados e os camundongos tratados por MPTP recebido no medicamento. A FIGURA 18 ilustra uma subsérie destes dados.
TABELA 6: Comprimento do Passo em camundongos lesionados por MPTP
Tratamento Comprimento do passo (cm) MÉDIA ± SEM Número de animais que realizam a tarefa de maneira bem sucedida Designação da letra
Nenhum tratamento 7,21 ± 0,06 28 A
MPTP 5,68 ± 0,09 25 B
1 ma/kg L-DOPA 5,78 ± 0,09 13 B
5 mg/kg L-DOPA 7,29 ± 0,07 14 A
0.01 mg/kg OM69 5,77 ±0,17 11 B
0,03 mg/kg OM69 5,93 ±0,14 14 B
0.05 mg/kg OM69 6,38 ±0,14 13 C
0,07 mg/kg OM69 6,65 ±0,18 13 C
0.1 mg/kg OM69 7,23 ± 0,07 14 A
1 mg/kg L-DOPA + 0,03 mg/kg OM69 6,81 ±0,07 26 C
1 mg/kg L-DOPA + 0,05 mg/kg OM69 7,26 ± 0,04 25 A
Debate dos Resultados:
Comparação de OM69 a L-dopa:
Referindo-se à TABELA 6, neste experimento, MPTP causa uma diminuição signifícante no comprimento do avanço (letra “B” versos “A”). Tratamento com 1 mg/kg de L-dopa não resulta em um aumento signifícante no comprimento do avanço, mas o tratamento com 5 mg/kg de Ldopa retoma ao comprimento do avanço para controlar os valores (não lesionados) (“A” versos “A”). O tratamento com baixas doses de OM69 (0,01 mg/kg ou 0,03 mg/kg) também não aumenta o comprimento do avanço, mas o tratamento com dosagens intermediarias resultou em um aumento
275 estatisticamente significante (p<0,05) no comprimento do avanço (“C versos “Β”). O tratamento com uma dosagem maior (0,1 mg/kg) de OM69 também resultou em um aumento estatisticamente significante (p<0,05) no comprimento do avanço e, além disso, retomar o comprimento do avanço para controlar os valores (não lesionados) (“A” versos “A’ ). Estes resultados demonstram que o composto inibidor PDE7 OM69 é um eficaz como L-dopa na restauração do comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP e, além disso, é aproximadamente 50 vezes mais potente do que Ldopa.
OM69 e L-dopa administrados em combinação:
Duas dosagens de combinações de OM69 com L-dopa também foram testados neste experimento. A primeira combinação (1 mg/kg de Ldopa mais 0,03 mg/kg OM69) causando um aumento estatisticamente significante (p<0,05) no comprimento do avanço de 1,13 cm, que foi maior do que a soma de aumentos não significantes com aqueles agentes sozinhos naquelas dosagens (0,35 cm). A segunda combinação (1 mg/kg de L-dopa mais 0,05 mg/kg OM69) também resultou no aumento estatisticamente significante (p<0,05) no comprimento do avanço e, além disso, retoma o comprimento do avanço para controlar os valores (não lesionados) (“A” versos “A”), a magnitude deste aumento (1,58 cm) foi maior estatisticamente significado (p<0,0001) do que a soma do aumento com 0,05 mg/kg OM69 mais o aumento não significante com 1 mg/kg de L-dopa (0,8 cm), como representado pela barra de aditivo teorico no lado da pata dianteira direita do mapa na FIGURA 18. Estes resultados fortemente sugerem que o composto inibidor PDE7 OM69 e L-dopa interage em uma maneira aditiva maior do que corrigir o comprimento do avanço dos camundongos tratados por MPTP.
Exemplo 7
Avaliação farmacológica de um painel dos__compostos inibidores PDE7representativos no modelo MPTP do mal de Parkinson
276
Neste exemplo, um painel dos agentes inibidores representativos de PDE7 foram avaliados no modelo do camundongo MPTP do mal de Parkinson a fim de testar a hipótese que a inibição de PDE7 melhorará os sintomas do Parkinsoniano neste modelo a não ser da estrutura química particular do inibidor usado e que portanto, a inibição de PDE7 é suficiente para o melhoramento observado no comprimento do avanço.
Protocolo de teste de animal.
Cepa de camundongo: C57BL/6J machos adultos; reprodutores retirados, idade entre 7 a 9 meses Charles River Laboratories, Wilmington, MA), alojado individualmente. Três grupos de 35 camundongos foram testados em séries uma semana a parte.
Manuseio: Os animais foram manuseados diariamente por 2 semanas antes da injeção, a fim de lhes fazer responsáveis pelo teste de comportamento. Todos os camundongos foram mantidos em um ciclo de escuro/claro de 12 horas padrão e dão acesso ad libitum à comida de laboratório e água.
Administração MPTP: Os camundongos receberam 2 injeções subcutâneas de metilfeniltetraidropiridina (“MPTP”) em uma dosagem de 15 mg/kg (base livre) com 10 a 12 horas de intervalo entre as injeções. Os camundongos de controle (grupos de lesões falsos) foram administrados por solução salina em vez de MPTP.
Comprimento do passo: antes da injeção com MPTP ou solução salina, os animais foram pré-treinados para andar através de uma folha limpa de papel em sua gaiola de origem sem interrupção. Para a avaliação do comprimento do avanço, os animais tem suas patas dianteiras colocadas na tinta preta e o comprimento das passos das patas dianteiras durante o caminhar normal (em uma linha reta apenas) como medido. Os animais foram imediatamente colocados de volta em sua gaiola no término da tarefa. O comprimento do passo foi determinado pela medição da distância
277 entra cada etapa no mesmo lado do corpo, medindo a partir do meio do dedo do pé da primeira etapa ao calcanhar da segunda etapa. Um média de pelo menos quatro etapas limpas foram calculadas. A lista para este experimento foi como segue:
Semana 0 - treinamento para a tarefa de andar: (pelo menos 4 sessões)
Dia 1 - coletar o passo de linha de base
Dia 2a - coletar o passo da 2a linha de base
Dia 2b - injeções de MPTP
Dia 7 - coletar e avaliar para o déficit de passo
Dia 8a - coletar passos do 2o déficit
Dia 8b - começar processos dos compostos
Dia 9 avançado - dosagens diferentes dos compostos foram administrados em dias sucessivos.
Administração do composto·, por causa da ampla variação na solubilidade aquosa entre estes compostos, um número de formulações diferentes foram requeridas. O L-dopa foi administrado em 100 μΐ de solução salina tamponada por fosfato. Para os animais tratados com L-dopa, o inibidor de dopa descarboxilase benserazida (100 pL de uma solução de 12,5 mg/kg) foi administrado 15 minutos antes para o tratamento com L-dopa a fim de minimizar a destruição de L-dopa no sangue periférico. OM955 (composto 3) e OM056 (composto 2) foram administrados em 200 μΐ de dimetil acetamida: polietileno glicol 400:0,03M de ácido metanossulfônico (DMA:PEG:MSA-10 %:40 %:50 %). OM956 (composto 4) foi administrado em 200 μΐ de 0,03 M de ácido tartárico (TA). As FIGURAS 13A e 13B mostram que nenhum destes veículos, quando administrados por si só, alteram o comprimento do avanço em camundongos tratados por MPTP. Portanto, o tratamento dos efeitos observados são devido unicamente ao composto inibidor PDE7s por si mesmos. Para cada composto testado, os experimentos preliminares foram
278 realizados para identificar as dosagens mais eficazes no modelo MPTP. Em alguns casos, este foi observado que as dosagens maiores do que as dosagens ótimas não produz o aumento significante no comprimento do avanço. Este fenômeno “excedido” também foi observado com L-dopa em camundongos tratados por MPTP em que as dosagens inferiores melhoram a hipoatividade enquanto as dosagens mais altas induzem as discinesias ou movimentos não controlados (Lundblad M. et al., Exp Neurol. 194(1 ):66-75 (2005); Pearce R.K. et al., Mov Disord. 10(6):731-40 (1995); Fredriksson, A. et al, Pharmacol-Toxicol. 67(4): 295-301 (1990)).
Protocolo experimental:
Os camundongos machos reprodutivos retirados foram tratados com solução salina ou 2 x 15 mg/kg MPTP para induzir um estado Parkinsoniano (perda neuroquímica de Dopamina com déficits de comportamento correspondentes). No dia um do comprimento do avanço em linha de base como medido e então os camundongos foram tratados com MPTP ou com solução salina como um controle. No dia oito o comprimento do avanço como medido novamente e o valor de controle para o comprimento do avanço foi derivado do comprimento do avanço de animais tratados com solução salina. Os animais foram então divididos aleatoriamente para os grupos de tratamentos. O composto OM955 (composto 3) foi testado a 0,1 mg/kg, a 0,5 mg/kg e a 0,1 mg/kg em combinação com 1 mg/kg de L-dopa. O composto OM956 (composto 4) foi testado a 0,1 mg/kg e 0,5 mg/kg. O composto ΘΜ056 (composto 2) foi testado a 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg e 1 mg/kg.
Resultados:
Os resultados deste estudo são mostrados na FIGURAS 14 a 17. FIGURA 14 mostra que OM955 em uma dosagem de 0,5 mg/kg causa um melhoramento estatisticamente significante no comprimento do avanço de camundongos tratados por MPTP (p<0,005 comparados ao grupo MPTP).
279
Tanto em 20 minutos quanto em uma hora após a injeção, o comprimento do avanço é totalmente restaurado aquele de animais não lesionados. As FIGURAS 15A a C demonstram que a combinação de OM955 e L-dopa exercem maior do que efeitos aditivos para restaurar o comprimento do avanço. As FIGURAS 15A e 15B mostram, respectivamente, que as dosagens baixas de L-dopa (1 mg/kg) ou OM955 (0,1 mg/kg) não aumentam o comprimento do avanço quando administrado sozinho. Entretanto, a FIGURA 15C mostra que quando estas dosagens baixas são dadas juntos, o comprimento do avanço é completamente restaurado aquele de animais não lesionados (p<0,005 comparados ao grupo MPTP).
A FIGURA 16 mostra que OM956, também em uma dosagem de 0,5 mg/kg, causa um aumento estatisticamente significante (p<0,01 comparado ao grupo MPTP) no comprimento do avanço de animais tratados por MPTP. A FIGURA 17 mostra que ΘΜ056 na dosagem inferior de 0,05 mg/kg também causa um aumento estatisticamente significante (p<0,05 comparado ao grupo MPTP) no comprimento do avanço de animais tratados por MPTP.
Os resultados neste exemplo mostra que três compostos inibidores diferentes PDE7s, que são estruturalmente não relacionados a cada outro e estruturalmente não relacionado ao OM69, todos causam a mesma completa recuperação do comprimento do avanço em animais tratados por MPTP que foi observado com OM69 (como descrito no Exemplos 5 e 6). Porque apenas propriedades comuns conhecidas destes compostos é sua capacidade de inibir PDE7 e porque um destes compostos (OM69) foi testado para a interação com outros alvos do mal de Parkinson conhecidos e não observado interagir significantemente com estes, é concluído que a atividade inibidora PDE7 é tanto necessária quanto suficiente para o melhoramento no comprimento do avanço relatado com estes compostos.
Enquanto as formas de realização ilustrativas foram ilustradas
280 e descritas, será apreciado que várias mudanças podem ser feitas neste sem separar a partir do espírito e escopo da invenção.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uso de um composto químico que é um inibidor de PDE7, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para tratar uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio neurológico, o composto químico selecionado do grupo que consiste das seguintes fórmulas: 6D, 6E, 6F, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43A, 43B, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 6A, 6B, 6C, 6G, 6H, 16Ae29.
  2. 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do movimento neurológico é tratável com um agonista ou precursor receptor de dopamina de um agonista receptor de dopamina.
  3. 3. Uso acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do movimento neurológico é selecionado do grupo que consiste de mal de Parkinson, Parkinsonismo pós-encefalítico, Distonia responsiva à dopamina, sindrome Shy-Drager, distúrbio de movimento periódico do membro (PLMD), movimentos periódicos do membro no sono (PLMS), sindrome de Tourette e sindrome das pernas inquietas (RLS).
  4. 4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do movimento neurológico é o mal de Parkinson.
  5. 5. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do movimento neurológico é sindrome das pernas inquietas (RLS).
  6. 6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente inibidor PDE7 tem um IC5() para a inibição de PDE7A e/ou atividade PDE7B de menos do que cerca de 1 μΜ.
  7. 7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente inibidor PDE7 tem um IC5() para a inibição de PDE7A e/ou atividade PDE7B de menos do que cerca de 100 nM.
  8. 8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente PDE7 tem um IC50 para a inibição da atividade PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8, PDE10 e PDE1 1 maior do que 10 vezes o menor do IC5() para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B.
  9. 9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente inibidor PDE7 é um inibidor seletivo PDE7 para o qual o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o 1C5O para a inibição da atividade PDE7B é menor do que um décimo o IC5o que o agente tem para a inibição da atividade de qualquer outra enzima PDE a partir das famílias de enzimas PDE 1 -6 e PDE8-11.
  10. 10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente inibidor PDE7 tem um peso molecular de menos do que cerca de 450 g/mol.
  11. 11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente inibidor PDE7 é administrado em conjunção com um agente dopaminérgico ou um precursor de um agente dopaminérgico.
  12. 12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente dopaminérgico é levodopa (L-dopa).
  13. 13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente inibidor PDE7 é administrado em conjunção com um agente terapêutico ou precursor de um agente terapêutico que ativa o receptor de Dopamina Dl e/ou aumenta a concentração de Dopamina nos terminais do nervo nigroestriatal e/ou o fenda sináptica nigroestriatal.
  14. 14. Método para identificar um agente que inibe a atividade PDE7 útil para o tratamento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio do movimento neurológico em um indivíduo mamífero em necessidade deste, o agente selecionado do grupo que consiste das seguintes fórmulas: 6E, 6F, 6G, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43A, 43B, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 6A, 6B, 6C, 6D,
    6H, 16A e 29, o método caracterizado pelo fato de que compreende:
    (a) determinar o IC5() para a inibição de PDE7A e/ou atividade PDE7B para cada um de uma pluralidade de agentes;
    (b) selecionar os agentes a partir da pluralidade dos agentes tendo um IC50 para a inibição de PDE7A e/ou atividade PDE7B de menos do que cerca de 1 μΜ;
    (c) determinar o IC50 para a inibição da atividade PDE4 dos agentes tendo um IC50 para a inibição da atividade PDE7 de menos do que cerca de 1 μΜ;
    (d) identificar os agentes úteis para o tratamento de um distúrbio de movimento pela seleção dos compostos tendo um IC50 para a inibição da atividade PDE4 maior do que 10 vezes o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B; e (e) avaliar a atividade dos compostos identificados em um distúrbio de movimento neurológico em um ensaio em modelo animal em que um agente que tem um IC50 pela inibição da atividade PDE7A e/ou PDE7B de menos do que cerca de 1 μΜ e um IC5() para a inibição da atividade PDE4 maior do que 10 vezes o menor do IC50 para a inibição da atividade PDE7A e o IC50 para a inibição da atividade PDE7B; e é determinado a ser eficaz para tratar pelo menos uma anormalidade de movimento em um ensaio em modelo animal é indicativo de um agente inibidor PDE7 útil para o tratamento de uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio de movimento neurológico em um indivíduo mamífero.
BRPI1016149A 2009-05-04 2010-05-03 métodos para tratar uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio neurológico, e para identificar um agente que inibe a atividade pde7 BRPI1016149A2 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/435,347 US8637528B2 (en) 2007-03-27 2009-05-04 Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
PCT/US2010/001305 WO2010129036A1 (en) 2009-05-04 2010-05-03 Use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI1016149A2 true BRPI1016149A2 (pt) 2019-10-22

Family

ID=43050327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI1016149A BRPI1016149A2 (pt) 2009-05-04 2010-05-03 métodos para tratar uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio neurológico, e para identificar um agente que inibe a atividade pde7

Country Status (22)

Country Link
US (3) US8637528B2 (pt)
EP (1) EP2427193B1 (pt)
JP (4) JP2012526111A (pt)
KR (1) KR101741853B1 (pt)
CN (3) CN102427812A (pt)
AU (1) AU2010245250B2 (pt)
BR (1) BRPI1016149A2 (pt)
CA (1) CA2760786C (pt)
CY (1) CY1121143T1 (pt)
DK (1) DK2427193T3 (pt)
ES (1) ES2689971T3 (pt)
HR (1) HRP20181608T1 (pt)
HU (1) HUE040085T2 (pt)
LT (1) LT2427193T (pt)
MX (1) MX339555B (pt)
NZ (2) NZ596672A (pt)
PL (1) PL2427193T3 (pt)
PT (1) PT2427193T (pt)
RU (1) RU2600869C2 (pt)
SI (1) SI2427193T1 (pt)
TR (1) TR201814245T4 (pt)
WO (1) WO2010129036A1 (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8333008B1 (en) 2005-07-29 2012-12-18 Western Digital (Fremont), Llc Method for manufacturing a perpendicular magnetic recording transducer
US8141235B1 (en) 2006-06-09 2012-03-27 Western Digital (Fremont), Llc Method for manufacturing a perpendicular magnetic recording transducers
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
MX2009010450A (es) * 2007-03-27 2009-11-23 Omeros Corp El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 7 para el tratamiento transtornos del movimiento.
CN106038567A (zh) 2010-11-08 2016-10-26 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
WO2013176877A2 (en) * 2012-05-07 2013-11-28 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors
RU2665134C2 (ru) * 2012-05-07 2018-08-28 Омерос Корпорейшн Лечение зависимости и расстройств побуждений с применением ингибиторов фдэ7
FR3000404B1 (fr) * 2012-12-28 2015-02-06 Galderma Res & Dev Composition dermatologique comprenant un inhibiteur de pde7 sous forme dispersee, son procede de preparation et son utilisation
ES2544519B1 (es) * 2015-05-22 2016-03-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7
KR102013257B1 (ko) 2018-07-24 2019-10-21 정민산전(주) 분전반용 콘센트
WO2020050722A1 (en) * 2018-09-05 2020-03-12 Universiteit Van Amsterdam Use of a pde11 or pde2 inhibitor for the treatment of parkinson's disease
CN112574202B (zh) * 2020-12-11 2021-11-09 台州学院 一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3354149B2 (ja) 1991-04-19 2002-12-09 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシテイ オブ ワシントン 哺乳類ホスホジエステラーゼをコードするｄｎａ
CA2321224A1 (en) 1998-02-23 1999-08-26 Icos Corporation Phosphodiesterase 10
CA2346937A1 (en) 1998-10-15 2000-04-27 Per O. G. Arkhammar Specific therapeutic interventions obtained by interference with redistribution and/or targeting
DE69936973T2 (de) 1998-12-23 2008-01-10 Pfizer Inc. Phosphodiesterase
WO2000068230A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Darwin Discovery Limited 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7 inhibitors
CA2373073A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
US6146876A (en) 1999-06-11 2000-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 22025, a novel human cyclic nucleotide phosphodiesterase
DE19950647A1 (de) 1999-10-21 2001-04-26 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
US7491742B2 (en) 1999-10-21 2009-02-17 Merck Patent Gmbh Imidazole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
DE19953025A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19953024A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Isoxazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19953414A1 (de) 1999-11-06 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Imidazopyridinderivate als Phospodiesterase VII-Hemmer
DE19954707A1 (de) 1999-11-13 2001-05-17 Merck Patent Gmbh Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer
US6586478B2 (en) 2000-02-22 2003-07-01 Cellegy Canada Methods and compositions for improving sleep
WO2001062904A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human gelatinase b-like enzyme 1
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US7345031B2 (en) 2000-04-12 2008-03-18 International Medical Innovations, Inc. Pharmaceutical dopamine glycoconjugate compositions and methods of their preparation and use
GB0015095D0 (en) 2000-06-20 2000-08-09 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
EP1195435A1 (en) 2000-09-28 2002-04-10 Warner-Lambert Company Truncated phosphodiesterase-7 polypeptides
EP1193261A1 (en) 2000-10-02 2002-04-03 Warner-Lambert Company New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
MXPA03004262A (es) 2000-11-14 2003-09-22 Altana Pharma Ag Derivados de (dihidro)isoquinolina como inhibidores de fosfodiesterasa.
AU2002224835A1 (en) 2000-11-14 2002-05-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Dihydroisoquinolines as novel phosphodiesterase inhibitors
CA2439691A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Co-administration of melanocortin receptor agonist and phosphodiesterase inhibitor for treatment of cyclic-amp associated disorders
US6617357B2 (en) 2001-03-06 2003-09-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds and their use as PDE inhibitors
AP1699A (en) 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6958328B2 (en) 2001-04-18 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
US6903109B2 (en) 2001-04-18 2005-06-07 Ortho-Muniel Pharmaceutical, Inc. Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
US20030032579A1 (en) 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
BR0209149A (pt) 2001-04-25 2004-07-13 Altana Pharma Ag Ftalazinonas
JP2005503345A (ja) 2001-04-30 2005-02-03 バイエル・コーポレーシヨン 新規な４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン
US20030053980A1 (en) 2001-04-30 2003-03-20 The Gillette Company Shaving compositions containing highly lubricious water soluble polymers
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
DE10130167A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
US20030211040A1 (en) 2001-08-31 2003-11-13 Paul Greengard Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1B-mediated signaling in brain
US20060286622A1 (en) 2001-09-28 2006-12-21 Patricia Soulard Polypeptides exhibiting PDE7 activity and their use for selecting compounds which inhibit PDE 7 enzyme activity
JP4312603B2 (ja) 2001-12-13 2009-08-12 アスビオファーマ株式会社 Ｐｄｅ７阻害作用を有するピラゾロピリミジノン誘導体
DE10163991A1 (de) 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
AU2002360774A1 (en) 2001-12-28 2003-07-24 Bayer Corporation 4-substituted fused heteropyrimidines and fused hetero-4-pyrimidones
WO2003064389A1 (fr) 2002-01-31 2003-08-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes bicycliques contenant de l'azote et medicaments contenant ces composes en tant qu'ingredient actif
US20040082061A1 (en) 2002-02-14 2004-04-29 Anna Astromoff Drug metabolizing enzymes
EP2367224B1 (en) 2002-03-25 2013-01-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for preparing positive electrode active material for non-aqueous secondary battery
EP1348433A1 (en) 2002-03-28 2003-10-01 Warner-Lambert Company LLC Thiazol-2-yl-imine compounds as PDE-7 inhibitors
EP1348701A1 (en) 2002-03-28 2003-10-01 Warner-Lambert Company LLC (2,4-disubstituted-thiazol-5-yl) amine compounds as PDE7 inhibitors
EP1400244A1 (en) 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP1597385A1 (en) 2002-11-13 2005-11-23 Bayer HealthCare AG DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS FOR DISEASES ASSOCIATED WITH HUMAN PHOSPHODIESTERASE 7A1 (PDE7a1)
ES2217956B1 (es) 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
FR2851856B1 (fr) 2003-02-27 2006-03-03 Peugeot Citroen Automobiles Sa Commande d'une machine electrique d'un vehicule hybride serie
US7217527B2 (en) 2003-04-15 2007-05-15 Vanderbilt University Assay for phosphodiesterase function
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
WO2005018563A2 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
ES2407811T3 (es) 2004-07-01 2013-06-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7
US20090111837A1 (en) * 2005-03-01 2009-04-30 Peter Cox Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
WO2006092692A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
EP1928438B1 (en) 2005-09-26 2013-03-20 Avigen, Inc. Use of ibudilast for treating drug addictions
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
BRPI0619126A2 (pt) 2005-12-02 2011-09-13 Pfizer Ltd derivados espirocìclicos, composição farmacêutica e usos dos mesmos
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
EP2084519B1 (en) 2006-10-10 2012-08-01 Los Alamos National Security, LLC X-ray fluorescence analysis method
ES2308916B1 (es) 2007-03-22 2009-10-29 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceuticas y sus aplicaciones.
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
MX2009010450A (es) * 2007-03-27 2009-11-23 Omeros Corp El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 7 para el tratamiento transtornos del movimiento.
US20100179158A1 (en) 2007-04-20 2010-07-15 Hoffman Charles S Inhibitors of cyclic amp phosphodiesterases
WO2008142550A2 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic derivatives
WO2009017625A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Avigen, Inc. Treatment of depression, phychosis, and anxiety

Also Published As

Publication number Publication date
CN102427812A (zh) 2012-04-25
MX339555B (es) 2016-05-31
CY1121143T1 (el) 2020-05-29
LT2427193T (lt) 2018-10-25
CN106139152A (zh) 2016-11-23
US9119822B2 (en) 2015-09-01
JP2015172076A (ja) 2015-10-01
MX2011011656A (es) 2011-11-29
CA2760786A1 (en) 2010-11-11
KR20120034634A (ko) 2012-04-12
RU2600869C2 (ru) 2016-10-27
KR101741853B1 (ko) 2017-05-30
WO2010129036A1 (en) 2010-11-11
EP2427193A1 (en) 2012-03-14
US20140179717A1 (en) 2014-06-26
PL2427193T3 (pl) 2018-12-31
SI2427193T1 (sl) 2018-11-30
EP2427193A4 (en) 2013-04-03
JP2017105852A (ja) 2017-06-15
CN115192711A (zh) 2022-10-18
NZ596672A (en) 2014-04-30
NZ621806A (en) 2015-10-30
JP6082058B2 (ja) 2017-02-15
AU2010245250A1 (en) 2011-12-22
TR201814245T4 (en) 2018-11-21
DK2427193T3 (en) 2018-10-29
CA2760786C (en) 2018-03-27
ES2689971T3 (es) 2018-11-16
JP2015172075A (ja) 2015-10-01
US8637528B2 (en) 2014-01-28
AU2010245250A2 (en) 2012-01-12
US20160015715A1 (en) 2016-01-21
JP2012526111A (ja) 2012-10-25
PT2427193T (pt) 2018-11-06
HUE040085T2 (hu) 2019-02-28
HRP20181608T1 (hr) 2018-12-14
US20100113486A1 (en) 2010-05-06
AU2010245250B2 (en) 2015-04-02
EP2427193B1 (en) 2018-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI1016149A2 (pt) métodos para tratar uma anormalidade de movimento associado com a patologia de um distúrbio neurológico, e para identificar um agente que inibe a atividade pde7
AU2008230710B2 (en) The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
RU2661410C2 (ru) Лечение зависимости и расстройства побуждений с применением ингибиторов фдэ7
JP2010522768A5 (pt)
CN112168972A (zh) 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
AU2013202493B2 (en) Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
JP2019142980A (ja) Ｐｄｅ７インヒビターを用いる嗜癖および衝動制御障害の処置
AU2013202067B2 (en) The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
WO2024038089A1 (en) Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Legal Events

Date Code Title Description
B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: OMEROS CORPORATION (US)

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL