BRPI0621952A2

BRPI0621952A2 - robust formulations with prolonged release of oxymorphone and methods of using them

Info

Publication number: BRPI0621952A2
Application number: BRPI0621952-7A
Authority: BR
Inventors: Anand R Baichwal; Kevin Fitzmaurice; Steve Labudzinski; Michelle Howard-Sparks; William Heinn; Allen Richtman
Original assignee: Penwest Pharmaceutical Co
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2006-10-10
Publication date: 2011-10-18
Also published as: KR20090076946A; CA2652980A1; EP2097069A1; CN101578095A; JP2010505947A; WO2008045046A1; IL198169A0; MX2009003772A; AU2006349471A1

Abstract

FORMULAçõES ROBUSTAS COM LIBERAçãO PROLONGADA DE OXIMORFONA E MéTODOS DE USO DAS MESMAS. Trata-se a presente invenção de formulações robustas com liberação prolongada, de formas de dosagem sólida compreendendo as ditas formulações e métodos para produção e uso das ditas formulações e das ditas formas de dosagem sólida. A robustez das formulações robustas com liberação prolongada está relacionada com o tamanho de partícula da goma hidrofílica. As formulações robustas com liberação prolongada resistem à descarga rápida da dose quando ingeridas com álcool. As formulações são úteis para o tratamento de um paciente que esteja sofrendo de um distúrbio, como, por exemplo, dores. As formulações compreendem pelo menos um fármaco. Em uma modalidade, o fármaco é um opióide, como, por exemplo, oximorfona.ROBUST FORMULATIONS WITH PROLONGED RELEASE OF OXYMORPHONE AND METHODS OF USE OF THE SAME. The present invention concerns robust formulations with prolonged release, solid dosage forms comprising said formulations and methods for producing and using said formulations and said solid dosage forms. The robustness of robust formulations with prolonged release is related to the particle size of the hydrophilic gum. Robust formulations with extended release resist rapid dose discharge when ingested with alcohol. The formulations are useful for treating a patient who is suffering from a disorder, such as pain. The formulations comprise at least one drug. In one embodiment, the drug is an opioid, such as oxymorphone.

Description

"FORMULAÇÕES ROBUSTAS COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE OXIMORFONA E MÉTODOS DE USO DAS MESMAS""ROBUST FORMULATIONS WITH EXTENDED OXIMORPHONE RELEASE AND METHODS OF USE OF THEM"

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

Trata-se a presente invenção de formulações farmacêuticas robustas com liberação prolongada e métodos para produção e uso das mesmas. As formulações da presente invenção incluem pelo menos um fármaco e um sistema de administração com liberação prolongada.The present invention is a robust extended release pharmaceutical formulation and methods for producing and using it. The formulations of the present invention include at least one drug and a sustained release delivery system.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

As formulações com liberação prolongada de fármacos geralmente contêm quantidades maiores de fármacos do que as formulações com liberação imediata. A funcionalidade e a segurança de uma formulação com liberação prolongada são baseadas em uma taxa controlada conhecida de liberação do fármaco pela formulação, durante um período de tempo prolongado após a administração, como, por exemplo, de 8 a 24 horas. O perfil de liberação do fármaco de uma formulação depende, em muitos casos, do ambiente químico da formulação com liberação prolongada, como, por exemplo, o pH, a força iônica e a presença de solventes, como, por exemplo, etanol.Prolonged drug release formulations generally contain larger amounts of drugs than immediate release formulations. The functionality and safety of a sustained release formulation is based on a known controlled rate of drug release by the formulation over a prolonged period after administration, such as 8 to 24 hours. The drug release profile of a formulation in many cases depends on the chemical environment of the extended release formulation, such as pH, ionic strength, and the presence of solvents such as ethanol.

A quantidade relativamente alta do fármaco que está presente em uma formulação com liberação prolongada pode, em alguns casos, prejudicar um paciente se a formulação liberar o fármaco a uma taxa mais rápida do que a taxa de liberação controlada pretendida. Se a formulação libera o fármaco a uma taxa que é mais lenta do que a taxa de liberação controlada pretendida, a eficácia terapêutica do fármaco pode ser reduzida.The relatively high amount of drug that is present in a sustained release formulation may in some cases harm a patient if the formulation releases the drug at a rate faster than the intended controlled release rate. If the formulation releases the drug at a rate that is slower than the intended controlled release rate, the therapeutic efficacy of the drug may be reduced.

Na maioria dos casos, a falha de uma formulação com liberação prolongada resulta em uma rápida liberação do fármaco na circulação sangüínea. Esta rápida liberação é geralmente mais rápida do que a liberação prolongada pretendida do fármaco da formulação e, às vezes, é denominada "descarga rápida da dose".In most cases, failure of a sustained release formulation results in rapid release of the drug into the bloodstream. This rapid release is generally faster than the intended sustained release of the drug from the formulation and is sometimes referred to as a "rapid dose release".

A descarga rápida da dose pode criar graves conseqüências para um paciente, incluindo danos permanentes e até mesmo a morte. Exemplos de fármacos que podem ser fatais se a dose terapeuticamente benéfica for excedida, por exemplo, por descarga rápida da dose, incluem medicamentos analgésicos, como, por exemplo, opióides.Rapid dose discharge can create serious consequences for a patient, including permanent damage and even death. Examples of drugs that can be fatal if the therapeutically beneficial dose is exceeded, for example, by rapid dose discharge, include analgesic drugs, such as opioids.

As formulações de dosagem oral são muitas vezes tomadas com bebidas normalmente disponíveis, como, por exemplo, água, suco, uma bebida carbonatada ou ocasionalmente uma bebida contendo etanol. Uma bebida contendo etanol é comumente denominada bebida alcoólica, bebida destilada ou simplesmente álcool.Oral dosage formulations are often taken with commonly available beverages, such as water, juice, a carbonated beverage or occasionally an ethanol-containing beverage. A drink containing ethanol is commonly called an alcoholic beverage, distilled beverage or simply alcohol.

Conforme utilizado no presente relatório, o termo "álcool" se refere ao etanol ou a uma bebida ("alcoólica") contendo etanol, como, por exemplo, cerveja, vinho e bebidas destiladas, como, por exemplo, vodca, rum, ou uísque. A descarga rápida da dose na presença de etanol gera uma preocupação com a segurança, por causa das probabilidades de um paciente ingerir a formulação com uma bebida alcoólica. Isto pode ser agravado quando o fármaco pode interagir com o álcool. Outra preocupação com a segurança é que um paciente irá consumir bebidas alcoólicas enquanto está sendo tratado com o fármaco na formulação, mesmo que o paciente não ingira a formulação ao mesmo tempo em que ingere uma bebida alcoólica.As used in this report, the term "alcohol" refers to ethanol or an (alcoholic) beverage containing ethanol, such as beer, wine, and distilled beverages such as vodka, rum, or whiskey . Rapid discharge of the dose in the presence of ethanol raises a concern for safety because of the likelihood of a patient ingesting the formulation with an alcoholic beverage. This can be aggravated when the drug may interact with alcohol. Another safety concern is that a patient will consume alcohol while being treated with the drug in the formulation, even if the patient does not ingest the formulation while ingesting an alcoholic beverage.

Os pacientes que querem abusar de um fármaco, como, por exemplo, um fármaco que provoca um efeito eufórico, podem querer, intencionalmente, induzir a descarga rápida da dose, para aumentar os efeitos eufóricos do fármaco. Além disso, uma pessoa que quer abusar de um fármaco já pode estar abusando do consumo de álcool, o que aumenta a probabilidade da formulação com liberação prolongada do fármaco ser ingerida ou tomada simultaneamente com uma bebida alcoólica.Patients who want to abuse a drug, such as a drug that causes a euphoric effect, may intentionally induce rapid dose discharge to increase the euphoric effects of the drug. In addition, a person who wants to abuse a drug may already be abusing alcohol, which increases the likelihood that the sustained release formulation of the drug will be ingested or taken simultaneously with an alcoholic beverage.

Em 2005, vários fármacos ou foram retirados do mercado ou tiveram seus rótulos de advertência intensificados devido aos efeitos do etanol sobre as formulações com liberação prolongada do fármaco. Por exemplo, a agência governamental americana Food and Drug Administration (FDA) mandou a Purdue Pharma retirar as cápsulas de Palladone® (cloridrato de hidromorfona) com liberação prolongada do mercado, porque um estudo mostrou que quando Palladone é tomada com álcool, sua formulação com liberação prolongada é danificada e pode causar uma descarga rápida da dose (consulte FDA Press Release1 de 13 de Julho de 2005). A FDA também advertiu que ao tomar Palladone® com uma única dose de bebida alcoólica poderão ocorrer conseqüências fatais para o paciente.In 2005, several drugs were either withdrawn from the market or had their warning labels intensified due to the effects of ethanol on prolonged drug release formulations. For example, the US Food and Drug Administration (FDA) has ordered Purdue Pharma to withdraw Palladone® (hydromorphone hydrochloride) capsules with prolonged release from the market because a study showed that when Palladone is taken with alcohol, its formulation with prolonged release is damaged and may cause rapid dose discharge (see FDA Press Release1 July 13, 2005). The FDA also warned that taking Palladone® with a single dose of alcohol could result in fatal consequences for the patient.

A Alpharma emitiu um comunicado de imprensa relatando que a FDA tinha solicitado isso para expandir as informações de advertência relativas ao álcool no rótulo do KADIAN® (consulte o comunicado de imprensa da Alpharma de 22 de Julho de 2005). Essa advertência intensificada foi um resultado de estudos in vitro que mostram que as características de liberação prolongada do KADIAN® ficam comprometidas na presença do álcool.Descobriu- se que AVINZA® (cápsulas com liberação prolongada de sulfato de morfina) apresenta um risco maior de descarga rápida da dose quando tomada com etanol. Os estudos in vitro realizados pela FDA mostraram que, quando AVINZA® 30 mg foi misturado com 900 ml de soluções tampão contendo etanol (20% e 40%), a dose de morfina que foi liberada foi dependente da concentração de álcool, levando a uma liberação mais rápida da morfina, o que in vivo poderia resultar na absorção de uma dose potencialmente fatal de morfina Em decorrência disso, durante ou por volta de Outubro de 2005, a Ligando Farmacêuticas Inc. revisou várias seções das informações sobre prescrições do AVINZA® para enfatizar e reforçar o aviso de advertência de que os pacientes não devem consumir álcool enquanto tomam AVINZA®. Além disso, os pacientes foram aconselhados a não utilizarem medicamentos com ou sem prescrição que contenham álcool enquanto estiverem sob tratamento com AVINZA®.Alpharma issued a press release reporting that the FDA had requested this to expand the alcohol warning information on the KADIAN® label (see Alpharma press release of 22 July 2005). This intensified warning was a result of in vitro studies showing that KADIAN® prolonged release characteristics are compromised in the presence of alcohol. It has been found that AVINZA® (morphine sulfate prolonged release capsules) has a higher risk of discharge. rapid dose when taken with ethanol. In vitro studies conducted by the FDA showed that when AVINZA® 30 mg was mixed with 900 ml ethanol-containing buffer solutions (20% and 40%), the morphine dose that was released was dependent on alcohol concentration, leading to a release of morphine, which in vivo could result in the absorption of a potentially fatal dose of morphine. As a result, during or about October 2005 Ligando Pharmaceuticals Inc. revised various sections of AVINZA® prescribing information for emphasize and reinforce the warning that patients should not drink alcohol while taking AVINZA®. In addition, patients were advised not to use prescription or non-prescription drugs containing alcohol while being treated with AVINZA®.

A FDA também indicou que, para produtos futuros com liberação prolongada, os testes in vitro para impugnação induzida pelo álcool das características de liberação prolongada podem ser aconselháveis como um teste de caracterização de rotina. Além disso, a posição da FDA é que para alguns fármacos (por exemplo, fármacos com baixo índice terapêutico ou conseqüências desastrosas de alta concentração máxima Cmax ou baixa concentração mínima Cmin), as formulações com liberação prolongada sensíveis ao álcool não devem ser aprovadas. A FDA prefere que as formulações sejam feitas intencionalmente de forma resistente ao etanol e não simplesmente uma confirmação de que a descarga rápida da dose não ocorre através de um estudo in vivo (consulte Sumário da posição da FDA sobre descarga rápida da dose induzida por álcool, conforme apresentado na Reunião do Comitê Consultivo de Ciências Farmacêuticas em 26 de outubro de 2005).The FDA has also indicated that for future extended release products, in vitro testing for alcohol induced impugnation of extended release characteristics may be advisable as a routine characterization test. In addition, the FDA's position is that for some drugs (for example, drugs with low therapeutic index or disastrous consequences of high maximum Cmax concentration or low minimum Cmin concentration), alcohol-sensitive prolonged release formulations should not be approved. The FDA prefers formulations to be intentionally made in an ethanol-resistant manner and not simply a confirmation that rapid dose discharge does not occur through an in vivo study (see FDA Position Summary on Alcohol-induced Rapid Dose Discharge, as presented at the Meeting of the Advisory Committee on Pharmaceutical Sciences on October 26, 2005).

De acordo com a FDA1 um teste de resistência ao álcool in vivo não é uma abordagem preferida devido aos possíveis danos que o teste pode acarretar a um ser humano. A abordagem preferida, segundo a FDA1 é um teste de dissolução in vitro na presença de etanol a 40%. Esta abordagem pode ser preferida porque o teor alcoólico das bebidas destiladas mais comuns é de aproximadamente 40% de etanol (no sistema americano, 80 proof).According to FDA1 an in vivo alcohol resistance test is not a preferred approach due to the possible damage that the test may cause to a human being. The preferred approach according to FDA1 is an in vitro dissolution test in the presence of 40% ethanol. This approach may be preferred because the alcohol content of the most common distilled beverages is approximately 40% ethanol (in the US 80 proof system).

A FDA propõe a classificação das formulações em três grupos: forte, vulnerável e incerta.The FDA proposes classifying formulations into three groups: strong, vulnerable and uncertain.

Na Reunião do Comitê Consultivo de Ciências Farmacêuticas de 26 de outubro de 2005, o OPS (Departamento de Ciências Farmacêuticas) do CDER (Centro de Pesquisas e Avaliação de Medicamentos) apresentou dados que demonstram que, em uma formulação vulnerável, uma concentração maior de etanol (por exemplo, 40%) pode desencadear a liberação do fármaco de forma mais rápida do que uma concentração menor de etanol (por exemplo, 20% ou 4%).At the meeting of the Advisory Committee on Pharmaceutical Sciences on October 26, 2005, the Pharmaceutical Sciences Department (CDER) Department of Pharmaceutical Sciences (OPS) presented data demonstrating that, in a vulnerable formulation, a higher concentration of ethanol (eg 40%) may trigger drug release faster than a lower ethanol concentration (eg 20% or 4%).

No exemplo da FDA de uma composição forte, a liberação do fármaco a partir de uma formulação dissolvida em etanol a 40% é realmente um pouco mais lenta (embora similar) em comparação a uma formulação de controle dissolvida em um meio sem etanol. (Apresentações na Reunião do Comitê Consultivo de Ciências Farmacêuticas de 26 de outubro de 2005).In the FDA example of a strong composition, drug release from a formulation dissolved in 40% ethanol is actually slightly slower (although similar) compared to a control formulation dissolved in an ethanol-free medium. (Presentations at the Meeting of the Advisory Committee on Pharmaceutical Sciences, October 26, 2005).

As alterações feitas no rótulo do produto (isto é, advertências adicionadas sobre o perigo de tomar o fármaco com álcool) têm apenas um efeito limitado e não são capazes de dissuadir um paciente que tem a intenção de abusar do uso do fármaco.Changes to the product label (ie, added warnings about the danger of taking the drug with alcohol) have only a limited effect and cannot dissuade a patient who intends to abuse the drug.

A dor é o sintoma relatado com mais freqüência e é um problema clínico comum que o médico enfrenta. Muitos milhões de pessoas nos Estados Unidos sofrem de dor intensa que ou é cronicamente mal tratada ou inadequadamente controlada.Pain is the most commonly reported symptom and is a common clinical problem that the doctor faces. Many millions of people in the United States suffer from severe pain that is either chronically ill treated or inadequately controlled.

A utilidade clínica das propriedades analgésicas dos opióides tem sido reconhecida há séculos, e a morfina e seus derivados têm sido amplamente utilizados para analgesia durante décadas, em uma grande variedade de estados clínicos de dor.The clinical utility of opioid analgesic properties has been recognized for centuries, and morphine and its derivatives have been widely used for analgesia for decades in a wide variety of clinical pain states.

O cloridrato de oximorfona (cloridrato de 14- hidroxidihidromorfinona) é um agonista opióide semi-sintético derivado do fenantreno utilizado no tratamento da dor aguda e crônica, com eficácia analgésica comparável aos outros analgésicos opióides.Oxymorphone hydrochloride (14-hydroxyhydromidphinone hydrochloride) is a phenanthrene-derived semi-synthetic opioid agonist used to treat acute and chronic pain, with analgesic efficacy comparable to other opioid analgesics.

A oximorfona é atualmente comercializada como uma injeção (1 mg/ml em ampolas de 1 ml) para administração via intramuscular, endovenosa e subcutânea. No passado, era comercializada uma formulação de cloridrato de oximorfona em comprimidos de 10 mg de liberação imediata por via oral. O cloridrato de oximorfona é metabolizado principalmente no fígado e sofre conjugação com o ácido glucurônico e redução a 6-alfa e 6-beta hidroxi-epímeros.Oxymorphone is currently marketed as an injection (1 mg / ml in 1 ml ampoules) for intramuscular, intravenous and subcutaneous administration. In the past, an oxymorphone hydrochloride formulation in 10 mg immediate release oral tablets was marketed. Oxymorphone hydrochloride is mainly metabolised in the liver and is conjugated to glucuronic acid and reduced to 6-alpha and 6-beta hydroxy-epimers.

Um importante objetivo da terapia analgésica é obter o alívio contínuo da dor crônica. A administração regular de um analgésico é geralmente necessária para garantir que a próxima dose seja dada antes que os efeitos da dose anterior desapareçam.An important goal of analgesic therapy is to obtain continuous relief from chronic pain. Regular administration of an analgesic is usually necessary to ensure that the next dose is given before the effects of the previous dose have disappeared.

A adesão ao tratamento com opióides aumenta à medida que a freqüência de dosagem necessária diminui. A não-adesão ao tratamento resulta em um controle sub-ótimo da dor e, conseqüentemente, baixa qualidade de vida. A administração regular de opióides, em vez de administração "quando necessária", é atualmente recomendada em diretrizes para sua utilização em tratamento de dor crônica de origem não-maligna.Adherence to opioid treatment increases as the required dosage frequency decreases. Nonadherence to treatment results in suboptimal pain control and, consequently, poor quality of life. Regular administration of opioids, rather than "as needed" administration, is currently recommended in guidelines for their use in the treatment of chronic non-malignant pain.

Infelizmente, as evidências obtidas de ensaios clínicos anteriores e experiências clínicas sugerem que a curta duração da ação da oximorfona com liberação imediata exige a administração a cada quatro horas, para que níveis ótimos de analgesia em pacientes com dor crônica sejam mantidos. Além disso, a oximorfona com liberação imediata apresenta baixa biodisponibilidade oral, pois a oximorfona é amplamente metabolizada no fígado. Uma vez que muitos fármacos, como, por exemplo, os opióides, como a oximorfona, podem causar graves efeitos adversos ou até mesmo a morte a um paciente se a formulação com liberação prolongada falhar, existe, na técnica, a necessidade de formulações farmacêuticas que sejam mais robustas ou fortes e, conseqüentemente, mais seguras, quando comparadas às formulações com liberação prolongada atualmente disponíveis.Unfortunately, evidence from previous clinical trials and clinical trials suggests that the short duration of immediate release oxymorphone action requires administration every four hours to maintain optimal levels of analgesia in chronic pain patients. In addition, oxymorphone with immediate release has low oral bioavailability because oxymorphone is extensively metabolised in the liver. Since many drugs, such as opioids such as oxymorphone, can cause serious adverse effects or even death to a patient if prolonged-release formulation fails, there is a need in the art for pharmaceutical formulations that are more robust or stronger and therefore safer compared to the currently available sustained release formulations.

Várias formulações com liberação prolongada foram descritas na Patente Norte-Americana No. 5.399.358, cuja descrição é incorporada no presente relatório a título de referência, em sua totalidade.Various sustained release formulations have been described in U.S. Patent No. 5,399,358, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.

Agora, descobriu-se, inesperadamente, que o tamanho das partículas das gomas hidrofílicas, como, por exemplo, goma xantana, afeta a robustez e as propriedades de dissolução das formulações com liberação prolongada.It has now unexpectedly been found that the particle size of hydrophilic gums, such as xanthan gum, affects the robustness and dissolution properties of sustained release formulations.

A citação de uma referência no presente item "Fundamentos da Invenção", não é uma confissão de que a referência é a técnica anterior.The citation of a reference in this item "Foundations of the Invention" is not a confession that the reference is the prior art.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

Trata-se a presente invenção de formulações farmacêuticas com liberação prolongada e formas de dosagem sólida que compreendem as ditas formulações com liberação prolongada.The present invention is extended release pharmaceutical formulations and solid dosage forms comprising said extended release formulations.

Trata-se a presente invenção também de métodos de tratamento de um paciente por meio do uso das formulações com liberação prolongada e métodos de prevenção de descarga rápida da dose, por exemplo, oferecendo aos pacientes uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação com liberação prolongada do fármaco.The present invention is also directed to methods of treating a patient by the use of sustained release formulations and methods of preventing rapid dose discharge, for example by providing patients with a therapeutically effective amount of a sustained release formulation. drug.

As formulações farmacêuticas descritas no presente relatório são menos propensas à descarga rápida da dose quando comparadas com as formulações com liberação prolongada convencionais, o que as tornam mais fortes, mais seguras e aplicáveis a uma grande variedade de fármacos.The pharmaceutical formulations described in this report are less prone to rapid dose discharge compared to conventional extended-release formulations, making them stronger, safer and applicable to a wide range of drugs.

Trata-se a presente invenção também de formulações farmacêuticas resistentes ao etanol e métodos para aumentar a segurança do fármaco e reduzir a possibilidade de abuso do mesmo. Isso pode ser obtido através do fornecimento, por meio de prescrição e/ou administração aos pacientes, de uma quantidade eficaz de uma formulação do fármaco que seja resistente ao etanol.The present invention is also about ethanol resistant pharmaceutical formulations and methods for increasing drug safety and reducing the possibility of drug abuse. This can be achieved by providing, by prescribing and / or administering to the patient, an effective amount of an ethanol resistant drug formulation.

As formulações de fármacos resistentes ao etanol são mais seguras e têm menor possibilidade de abuso quando comparadas com as formulações comercialmente disponíveis, pois seu perfil de dissolução com liberação prolongada em uma solução aquosa ou em uma solução contendo etanol é essencialmente o mesmo.Ethanol resistant drug formulations are safer and less likely to be abused compared to commercially available formulations because their prolonged release dissolution profile in an aqueous solution or an ethanol-containing solution is essentially the same.

Em uma modalidade da presente invenção, o fármaco da formulação resistente ao etanol compreende um composto de opióide ou um derivado do mesmo.In one embodiment of the present invention, the drug of the ethanol resistant formulation comprises an opioid compound or a derivative thereof.

A presente invenção também se refere a formulações farmacêuticas resistentes ao etanol e métodos para evitar a descarga rápida da dose. Isso pode ser obtido através do fornecimento, por meio de prescrição e/ou administração aos pacientes, de uma quantidade eficaz de uma formulação do fármaco que seja resistente a etanol.The present invention also relates to ethanol resistant pharmaceutical formulations and methods for preventing rapid dose discharge. This can be achieved by providing, by prescribing and / or administering to the patient, an effective amount of an ethanol resistant drug formulation.

As formulações farmacêuticas resistentes ao etanol descritas no presente relatório não apresentam descarga rápida da dose na presença de etanol em uma bebida com teor alcoólico.The ethanol resistant pharmaceutical formulations described in this report do not exhibit rapid dose discharge in the presence of ethanol in an alcoholic beverage.

Em uma modalidade da presente invenção, o fármaco da formulação resistente ao etanol compreende um composto de opióide, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de opióide ou um derivado do mesmo.In one embodiment of the present invention, the drug of the ethanol resistant formulation comprises an opioid compound, a pharmaceutically acceptable salt of an opioid compound or a derivative thereof.

Em um aspecto, a presente invenção apresenta uma formulação com liberação prolongada que compreende: um fármaco e um sistema de administração com liberação prolongada que compreende uma goma hidrofílica, uma goma de homopolissacarídeo e um diluente farmacêutico, sendo que pelo menos cerca de 30% das partículas de goma hidrofílica utilizadas para fazer a formulação com liberação prolongada podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270, e a formulação com liberação prolongada libera menos do que aproximadamente 70% do fármaco dentro de um período de 2 horas após a ingestão ou com bebida sem etanol ou com bebida contendo etanol.In one aspect, the present invention provides a sustained release formulation comprising: a drug and a sustained release delivery system comprising a hydrophilic gum, a homopolysaccharide gum and a pharmaceutical diluent, with at least about 30% of the hydrophilic gum particles used to make the sustained release formulation can pass through a No. 270 mesh aperture sieve, and the sustained release formulation releases less than approximately 70% of the drug within 2 hours after ingestion or with a non-ethanol drink or with an ethanol-containing drink

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma formulação com liberação prolongada que compreende: um fármaco e um sistema de administração com liberação prolongada, que compreende uma goma hidrofílica, um composto catiônico de reticulação selecionado entre cátions monovalentes, cátions multivalentes e sais, e um diluente farmacêutico, sendo que pelo menos cerca de 30% das partículas de goma hidrofílica utilizadas para fazer a formulação com liberação prolongada podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270 e a formulação com liberação prolongada libera menos do que aproximadamente 70% do fármaco dentro de um período de 2 horas após a ingestão ou com bebida sem etanol ou com bebida contendo etanol.In another aspect, the present invention provides a sustained release formulation comprising: a drug and a sustained release delivery system comprising a hydrophilic gum, a cationic cross-linking compound selected from monovalent cations, multivalent cations and salts, and a At least about 30% of the hydrophilic gum particles used to make the extended release formulation can pass through a No. 270 mesh opening screen and the extended release formulation releases less than approximately 70%. within 2 hours of ingestion with either an ethanol-free beverage or an ethanol-containing beverage.

Em algumas modalidades da presente invenção, a goma hidrofílica é uma goma de heteropolissacarídeo.In some embodiments of the present invention, the hydrophilic gum is a heteropolysaccharide gum.

Em algumas modalidades da presente invenção, a goma hidrofílica é uma goma xantana.In some embodiments of the present invention, the hydrophilic gum is a xanthan gum.

Em uma modalidade da presente invenção, o sistema de administração com liberação prolongada compreende também um composto catiônico de reticulação selecionado entre cátions monovalentes, cátions multivalentes e sais.In one embodiment of the present invention, the sustained release delivery system also comprises a cationic cross-linking compound selected from monovalent cations, multivalent cations and salts.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente catiônico de reticulação é um sal de sódio.In one embodiment of the present invention, the cationic crosslinking agent is a sodium salt.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma formulação com liberação prolongada que compreende: um fármaco e um sistema de administração com liberação prolongada que compreende uma goma hidrofílica, uma goma de homopolissacarídeo e um diluente farmacêutico, sendo que pelo menos cerca de 30% das partículas de goma hidrofílica utilizadas para fazer a formulação com liberação prolongada são menores do que 53 mícrons em diâmetro e a formulação com liberação prolongada libera menos do que aproximadamente 70% do fármaco dentro de um período de 2 horas após a ingestão ou com bebida sem etanol ou com bebida contendo etanol. Ainda em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma formulação com liberação prolongada que compreende: um fármaco e um sistema de administração com liberação prolongada, que compreende uma goma hidrofílica, um composto catiônico de reticulação selecionado entre cátions monovalentes, cátions multivalentes e sais, e um diluente farmacêutico, sendo que pelo menos cerca de 30% das partículas de goma hidrofílica utilizadas para fazer a formulação com liberação prolongada são menores do que 53 mícrons em diâmetro e a formulação com liberação prolongada libera menos do que aproximadamente 70% do fármaco dentro de um período de 2 horas após a ingestão ou com bebida sem etanol ou com bebida contendo etanol.In another aspect, the present invention provides a sustained release formulation comprising: a drug and a sustained release delivery system comprising a hydrophilic gum, a homopolysaccharide gum and a pharmaceutical diluent, with at least about 30% of the hydrophilic gum particles used to make the sustained release formulation are less than 53 microns in diameter and the sustained release formulation releases less than approximately 70% of the drug within 2 hours of ingestion or with ethanol-free beverage or with a drink containing ethanol. In yet another aspect, the present invention provides a sustained release formulation comprising: a drug and a sustained release delivery system comprising a hydrophilic gum, a cationic cross-linking compound selected from monovalent cations, multivalent cations and salts, and a pharmaceutical diluent, with at least about 30% of the hydrophilic gum particles used to make the sustained release formulation being less than 53 microns in diameter and the sustained release formulation releases less than approximately 70% of the drug within 2 hours after ingestion with either an ethanol-free drink or an ethanol-containing drink.

Em algumas modalidades da presente invenção, o sistema de administração com liberação prolongada também compreende um polímero hidrofóbico.In some embodiments of the present invention, the sustained release delivery system also comprises a hydrophobic polymer.

Em algumas modalidades da presente invenção, a formulação com liberação prolongada também compreende um revestimento externo.In some embodiments of the present invention, the sustained release formulation also comprises an outer coating.

Em algumas modalidades da presente invenção, o revestimento externo compreende um polímero hidrofóbico e/ou um agente plastificante.In some embodiments of the present invention, the outer coating comprises a hydrophobic polymer and / or a plasticizing agent.

Em algumas modalidades da presente invenção, o fármaco é um fármaco solúvel em água.In some embodiments of the present invention, the drug is a water soluble drug.

Em algumas modalidades da presente invenção, o fármaco é um antidepressivo, um fármaco utilizado para o tratamento de distúrbio bipolar, síndrome do pânico, epilepsia, enxaqueca e/ou transtorno do déficit de atenção com hiperatividade.In some embodiments of the present invention, the drug is an antidepressant, a drug used for the treatment of bipolar disorder, panic syndrome, epilepsy, migraine, and / or attention deficit hyperactivity disorder.

Em algumas modalidades da presente invenção, o fármaco é selecionado do grupo que consiste em alprazolam, carbonato de lítio, divalproex de sódio, sais neutros de dextroanfetamina e sulfato de anfetamina com o dextro-isômero do sacarato de anfetamina e aspartato de d-l-anfetamina monohidrato, cloridrato de tramadol e outros sais farmaceuticamente aceitáveis dos ingredientes ativos farmacêuticos dos mesmos. Em algumas modalidades da presente invenção, o fármaco é um opióide, como, por exemplo, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diidrocodeína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazina, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, 6- hidroxioximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol, tilidina, bem como um estereoisômero, um metabólíto, um éter, um éster, um derivado e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.In some embodiments of the present invention, the drug is selected from the group consisting of alprazolam, lithium carbonate, sodium divalproex, neutral salts of dextroamphetamine and amphetamine sulfate with amphetamine saccharate dextroisomer and dl-amphetamine aspartate monohydrate , tramadol hydrochloride and other pharmaceutically acceptable salts of the pharmaceutical active ingredients thereof. In some embodiments of the present invention, the drug is an opioid, such as alfentanil, allylprodine, alphaprodin, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, cyclazocine, desomorphine, dextromoramide, tenocine, dihydrocode, diocaine dihydromorphine, dimenoxadol, dimefeptanol, dimethyltiambutene, dioxafetyl butyrate, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, levobenzene, levoxenaphenone, hydroxone metazocine, methadone, metopon, morphine, myrophine, nalbuphine, narcein, nicomorphine, norlevorfanol, normethadone, nalorphine, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxyoxymorphine, papaveretum, phenazidine, phenazone, phenazone, phenazone piritramide, propeptazine, promedol, properidine, propiram, propox ifene, sufentanil, tramadol, tilidine, as well as a stereoisomer, a metabolite, an ether, an ester, a derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Além disso, a presente invenção apresenta métodos para a produção de formulações farmacêuticas com liberação prolongada e formas de dosagem sólida, que compreendem as ditas formulações com liberação. prolongada.In addition, the present invention provides methods for producing sustained release pharmaceutical formulations and solid dosage forms comprising said release formulations. prolonged.

Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método para a produção de uma formulação com liberação prolongada que compreende: um fármaco, um sistema de administração com liberação prolongada, sendo que o dito sistema de administração com liberação prolongada compreende uma goma hidrofílica, uma goma de homopolissacarídeo e um diluente farmacêutico; e o método compreende as seguintes etapas: dotar a goma hidrofílica com pelo menos uma fração de partículas menores de aproximadamente 53 mícrons de diâmetro; granular a goma hidrofílica, a goma de homopolissacarídeo e o diluente farmacêutico, para a formação dos grânulos; misturar os grânulos com o fármaco para a formação de uma composição granulada, e; aplicar pressão à composição granulada para a formação da formulação. Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para a produção de uma formulação com liberação prolongada que compreende: um fármaco, um sistema de administração com liberação prolongada, sendo que o dito sistema de administração com liberação prolongada compreende uma goma hidrofílica, um composto catiônico de reticulação selecionado entre cátions monovalentes, cátions multivalentes e sais, e um diluente farmacêutico; e o método compreende as seguintes etapas: dotar a goma hidrofílica com pelo menos uma fração de partículas menores de aproximadamente 53 mícrons de diâmetro; granular a goma hidrofílica, a goma de homopolissacarídeo e o diluente farmacêutico, para a formação dos grânulos; misturar os grânulos com o fármaco para a formação de uma composição granulada, e; aplicar pressão à composição granulada para a formação da formulação.In one aspect, the present invention provides a method for producing a sustained release formulation comprising: a drug, a sustained release administration system, said sustained release administration system comprising a hydrophilic gum, a gum. homopolysaccharide and a pharmaceutical diluent; and the method comprises the following steps: providing the hydrophilic gum with at least a fraction of smaller particles of approximately 53 microns in diameter; granulating the hydrophilic gum, homopolysaccharide gum and pharmaceutical diluent for granule formation; mixing the granules with the drug to form a granular composition, and; apply pressure to the granulated composition for formulation formation. In another aspect, the present invention provides a method for producing a sustained release formulation comprising: a drug, a sustained release administration system, said sustained release administration system comprising a hydrophilic gum, a compound cross-linking cationic selected from monovalent cations, multivalent cations and salts, and a pharmaceutical diluent; and the method comprises the following steps: providing the hydrophilic gum with at least a fraction of smaller particles of approximately 53 microns in diameter; granulating the hydrophilic gum, homopolysaccharide gum and pharmaceutical diluent for granule formation; mixing the granules with the drug to form a granular composition, and; apply pressure to the granulated composition for formulation formation.

Em algumas modalidades da presente invenção, o termo "dotar" compreende receber, fabricar e/ou processar a goma hidrofílica.In some embodiments of the present invention, the term "endowment" comprises receiving, manufacturing and / or processing hydrophilic gum.

Em algumas modalidades da presente invenção, o termo "processar" compreende medir o tamanho de pelo menos uma fração das partículas da goma hidrofílica e/ou passar pelo menos uma fração da goma hidrofílica através de uma peneira.In some embodiments of the present invention, the term "processing" comprises measuring the size of at least a fraction of hydrophilic gum particles and / or passing at least a fraction of hydrophilic gum through a sieve.

Em algumas modalidades da presente invenção, a peneira é uma peneira com abertura de malha No. 270.In some embodiments of the present invention, the screen is a No. 270 mesh aperture screen.

Em algumas modalidades da presente invenção, o método de produção da formulação com liberação prolongada e uma forma de dosagem sólida também compreende a aplicação de um revestimento externo em pelo menos uma parte da formulação com liberação prolongada.In some embodiments of the present invention, the method of producing the sustained release formulation and a solid dosage form also comprises applying an external coating to at least a portion of the sustained release formulation.

Em algumas modalidades da presente invenção, o termo "granular" compreende a mistura de ingredientes com uma solução contendo água.In some embodiments of the present invention, the term "granular" comprises mixing ingredients with a solution containing water.

Em outras modalidades da presente invenção, o termo "granular" compreende a mistura de ingredientes com uma solução de álcool, como, por exemplo, uma solução contendo etanol. Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método para a produção de uma formulação com liberação prolongada que compreende: um fármaco, um sistema de administração com liberação prolongada, sendo que o dito sistema de administração com liberação prolongada compreende uma goma hidrofílica, uma goma de homopolissacarídeo e um diluente farmacêutico; e o método compreende as seguintes etapas: misturar a goma hidrofílica com tamanho de partícula médio superior a aproximadamente 53 mícrons de diâmetro, a goma de homopolissacarídeo e o diluente farmacêutico com uma solução contendo água, para a formação dos grânulos; misturar os grânulos com o fármaco para a formação de uma composição granulada, e; aplicar pressão à composição granulada para a formação da formulação.In other embodiments of the present invention, the term "granular" comprises mixing ingredients with an alcohol solution, such as an ethanol-containing solution. In one aspect, the present invention provides a method for producing a sustained release formulation comprising: a drug, a sustained release administration system, said sustained release administration system comprising a hydrophilic gum, a gum. homopolysaccharide and a pharmaceutical diluent; and the method comprises the following steps: mixing the hydrophilic gum with an average particle size greater than approximately 53 microns in diameter, the homopolysaccharide gum and the pharmaceutical diluent with a water-containing solution for granule formation; mixing the granules with the drug to form a granular composition, and; apply pressure to the granulated composition for formulation formation.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para a produção de uma formulação com liberação prolongada que compreende: um fármaco, um sistema de administração com liberação prolongada, sendo que o dito sistema de administração com liberação prolongada compreende uma goma hidrofílica, um composto catiônico de reticulação selecionado entre cátions monovalentes, cátions multivalentes e sais, e um diluente farmacêutico; e o método compreende as seguintes etapas: misturar a goma hidrofílica com tamanho de partícula médio superior a aproximadamente 53 mícrons de diâmetro, o composto catiônico de reticulação e o diluente farmacêutico com uma solução contendo água, para a formação dos grânulos; misturar os grânulos com o fármaco para a formação de uma composição granulada, e; aplicar pressão à composição granulada para a formação da formulação.In another aspect, the present invention provides a method for producing a sustained release formulation comprising: a drug, a sustained release administration system, said sustained release administration system comprising a hydrophilic gum, a compound cross-linking cationic selected from monovalent cations, multivalent cations and salts, and a pharmaceutical diluent; and the method comprises the following steps: mixing the hydrophilic gum with an average particle size greater than approximately 53 microns in diameter, the cationic cross-linking compound and the pharmaceutical diluent with a water-containing solution for granule formation; mixing the granules with the drug to form a granular composition, and; apply pressure to the granulated composition for formulation formation.

Em uma modalidade da presente invenção, um método para a produção de uma formulação com liberação prolongada também compreende o registro de um perfil de dissolução da formulação com liberação prolongada ou de uma forma de dosagem sólida que compreende a formulação com liberação prolongada em uma solução contendo etanol.In one embodiment of the present invention, a method of producing a sustained release formulation also comprises recording a dissolution profile of the sustained release formulation or a solid dosage form comprising the sustained release formulation in a solution containing ethanol.

Em uma modalidade, a presente invenção apresenta um método para o alívio da dor, que compreende a administração, a um paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação com liberação prolongada ou de uma forma de dosagem sólida, que compreende a dita formulação com liberação prolongada descrita no presente relatório.In one embodiment, the present invention provides a method for pain relief comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a sustained release formulation or a solid dosage form comprising said formulation. extended release described in this report.

Em outra modalidade, a presente invenção apresenta um método para o tratamento de um paciente com algum distúrbio, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação com liberação prolongada ou de uma forma de dosagem sólida, que compreende a dita formulação com liberação prolongada descrita no presente relatório.In another embodiment, the present invention provides a method for treating a patient with some disorder comprising administering a therapeutically effective amount of a sustained release formulation or a solid dosage form comprising said release formulation. described in this report.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para a redução da descarga rápida da dose de uma formulação com liberação prolongada de um fármaco, que compreende a administração, a um paciente, da dita formulação com liberação prolongada descrita no presente relatório.In another aspect, the present invention provides a method for reducing the rapid dose release of a sustained release formulation of a drug comprising administering to a patient said sustained release formulation described herein.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma forma de dosagem sólida, que compreende a formulação com liberação prolongada descrita no presente relatório.In another aspect, the present invention provides a solid dosage form comprising the sustained release formulation described herein.

Em algumas modalidades da presente invenção, a forma de dosagem sólida é um pó, um grânulo, um comprimido ou uma cápsula.In some embodiments of the present invention, the solid dosage form is a powder, granule, tablet or capsule.

Em um aspecto, a formulação com liberação prolongada compreende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de cloridrato de oximorfona e de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 360 mg de um sistema de administração de liberação prolongada, sendo que o sistema de administração com liberação prolongada compreende de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% em peso de goma de alfarroba, de aproximadamente 8,3% a aproximadamente 41,7% em peso de goma xantana; sendo que pelo menos aproximadamente 30% das partículas de goma xantana podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270, de aproximadamente 20% a aproximadamente 55% em peso de dextrose, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% em peso de sulfato de cálcio diidratado e de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de etilcelulose, e a formulação com liberação prolongada libera menos de 70% do fármaco dentro de um período de 2 horas após a ingestão ou com uma bebida sem etanol ou com uma bebida contendo etanol. Em outro aspecto, a formulação com liberação prolongada compreende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de cloridrato de oximorfona e de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 420 mg de um sistema de administração de liberação prolongada, sendo que o sistema de administração com liberação prolongada compreende de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% em peso de goma de alfarroba, de aproximadamente 8,3% a aproximadamente 41,7% em peso de goma xantana; sendo que pelo menos aproximadamente 30% das partículas de goma xantana são menores do que 53 mícrons de diâmetro, de aproximadamente 20% a aproximadamente 55% em peso de dextrose, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% em peso de sulfato de cálcio diidratado e de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de etilcelulose, e a formulação com liberação prolongada libera menos de 70% do fármaco dentro de um período de 2 horas após a ingestão ou com uma bebida sem etanol ou com uma bebida contendo etanol.In one aspect, the sustained release formulation comprises from approximately 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone hydrochloride and from approximately 80 mg to approximately 360 mg of a sustained release administration system, whereas the sustained release administration system comprises from approximately 8.3 to approximately 41.7% by weight of locust bean gum, from approximately 8.3% to approximately 41.7% by weight xanthan gum; at least approximately 30% of the xanthan gum particles may pass through a No. 270 mesh sieve of from about 20% to about 55% by weight of dextrose, from about 5% to about 20% by weight of calcium sulfate dihydrate and from about 2% to about 10% ethylcellulose, and the sustained release formulation releases less than 70% of the drug within 2 hours of ingestion with either an ethanol-free beverage or a beverage containing ethanol. In another aspect, the sustained release formulation comprises from approximately 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone hydrochloride and from approximately 300 mg to approximately 420 mg of a sustained release administration system, with the sustained release administration system comprising from approximately 8.3 to approximately 41.7% by weight of locust bean gum, from approximately 8.3% to approximately 41.7% by weight xanthan gum; at least about 30% of the xanthan gum particles are smaller than 53 microns in diameter, from about 20% to about 55% by weight of dextrose, from about 5% to about 20% by weight of calcium sulfate dihydrate and approximately 2% to about 10% ethylcellulose, and the sustained release formulation releases less than 70% of the drug within 2 hours of ingestion with either an ethanol-free beverage or an ethanol-containing beverage.

Em uma modalidade da presente invenção, a formulação com liberação prolongada compreende aproximadamente 20 mg de cloridrato de oximorfona.In one embodiment of the present invention the sustained release formulation comprises approximately 20 mg oxymorphone hydrochloride.

Em outra modalidade da presente invenção, a formulação com liberação prolongada compreende aproximadamente 160 mg de um sistema de administração de liberação prolongada.In another embodiment of the present invention, the sustained release formulation comprises approximately 160 mg of a sustained release delivery system.

Em outra modalidade da presente invenção, a formulação com liberação prolongada compreende aproximadamente 360 mg de um sistema de administração de liberação prolongada.In another embodiment of the present invention, the sustained release formulation comprises approximately 360 mg of a sustained release delivery system.

Em outra modalidade da presente invenção, o sistema de administração de liberação prolongada compreende aproximadamente 25% de goma de alfarroba, aproximadamente 25% de goma xantana, aproximadamente 35% de dextrose, aproximadamente 10% de sulfato de cálcio dihidrato e aproximadamente 5% de etilcelulose.In another embodiment of the present invention, the sustained release delivery system comprises approximately 25% locust bean gum, approximately 25% xanthan gum, approximately 35% dextrose, approximately 10% calcium sulfate dihydrate and approximately 5% ethylcellulose. .

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de prevenção de descarga rápida da dose de um fármaco na presença de etanol, que compreende: oferecer a um paciente, que possa estar consumindo etanol enquanto está sendo tratado com o fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco na forma de uma formulação com liberação prolongada resistente ao etanol, que compreende: um fármaco e um sistema de administração com liberação prolongada que compreende pelo menos uma goma hidrofílica, uma goma de homopolissacarídeo e pelo menos um diluente farmacêutico, sendo que pelo menos cerca de 30% da goma hidrofílica utilizada para fazer a formulação com liberação prolongada pode passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270, e a formulação com liberação prolongada libera menos do que aproximadamente 70% do fármaco dentro de um período de 2 horas após a ingestão ou com bebida sem etanol ou com bebida contendo etanol.In another aspect, the present invention provides a method of preventing the rapid discharge of a drug dose in the presence of ethanol, comprising: providing a patient who may be consuming ethanol while being treated with the drug a therapeutically effective amount. of the drug in the form of an ethanol resistant prolonged release formulation comprising: a drug and a sustained release administration system comprising at least one hydrophilic gum, a homopolysaccharide gum and at least one pharmaceutical diluent, at least About 30% of the hydrophilic gum used to make the sustained release formulation can pass through a No. 270 mesh aperture sieve, and the sustained release formulation releases less than approximately 70% of the drug within 2 hours after ingestion either with a non-ethanol drink or with an ethanol-containing drink.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de prevenção de descarga rápida da dose de um fármaco na presença de etanol, que compreende: oferecer a um paciente, que possa estar consumindo etanol enquanto está sendo tratado com o fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco na forma de uma formulação com liberação prolongada resistente ao etanol, que compreende: um fármaco e um sistema de administração com liberação prolongada que compreende pelo menos uma goma hidrofílica, pelo menos um composto catiônico de reticulação selecionado entre cátions metálicos monovalentes, cátions metálicos multivalentes e sais, e pelo menos um diluente farmacêutico, sendo que pelo menos cerca de 30% das partículas de goma hidrofílica utilizadas para fazer a formulação com liberação prolongada podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270, e a formulação com liberação prolongada libera menos do que aproximadamente 70% do fármaco dentro de um período de 2 horas após a ingestão ou com bebida sem etanol ou com bebida contendo etanol.In another aspect, the present invention provides a method of preventing the rapid discharge of a drug dose in the presence of ethanol, comprising: providing a patient who may be consuming ethanol while being treated with the drug a therapeutically effective amount. of the drug in the form of an ethanol resistant extended release formulation comprising: a drug and a sustained release delivery system comprising at least one hydrophilic gum, at least one cationic cross-linking compound selected from monovalent metal cations, metal cations multivalent salts and salts, and at least one pharmaceutical diluent, with at least about 30% of the hydrophilic gum particles used to make the extended release formulation can pass through a No. 270 mesh sieve and the formulation with extended release releases less than about 70% d the drug within 2 hours of ingestion with either an ethanol-free beverage or an ethanol-containing beverage.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para aumentar a segurança de uma formulação de um fármaco, que compreende: oferecer a um paciente, que possa estar consumindo etanol enquanto está sendo tratado com o fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco na forma de uma formulação com liberação prolongada resistente ao etanol, que compreende: um fármaco e um sistema de administração com liberação prolongada, sendo que o sistema de administração com liberação prolongada compreende pelo menos uma goma hidrofílica, pelo menos uma goma de homopolissacarídeo e pelo menos um diluente farmacêutico; sendo que a melhoria da segurança é resultante do tamanho de partícula controlado da goma hidrofílica e das propriedades de liberação prolongada resistente ao etanol da formulação.In another aspect, the present invention provides a method for increasing the safety of a drug formulation comprising: providing a patient who may be consuming ethanol while being treated with the drug a therapeutically effective amount of the drug in the form of of an ethanol resistant prolonged release formulation comprising: a drug and a sustained release administration system, the sustained release administration system comprising at least one hydrophilic gum, at least one homopolysaccharide gum and at least one pharmaceutical diluent; wherein the improved safety is a result of the controlled particle size of the hydrophilic gum and the ethanol resistant extended release properties of the formulation.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para aumentar a segurança de uma formulação de um fármaco, que compreende: oferecer a um paciente, que possa estar consumindo etanol enquanto está sendo tratado com o fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco na forma de uma formulação com liberação prolongada resistente ao etanol, que compreende: um fármaco e um sistema de administração com liberação prolongada, sendo que o sistema de administração com liberação prolongada compreende pelo menos uma goma hidrofílica, pelo menos um composto catiônico de reticulação selecionado entre cátions metálicos monovalentes, cátions metálicos multivalentes e sais, e pelo menos um diluente farmacêutico, sendo que a melhoria da segurança é resultante do tamanho de partícula controlado da goma hidrofílica e das propriedades de liberação prolongada resistente ao etanol da formulação.In another aspect, the present invention provides a method for increasing the safety of a drug formulation comprising: providing a patient who may be consuming ethanol while being treated with the drug a therapeutically effective amount of the drug in the form of of an ethanol resistant prolonged release formulation comprising: a drug and a sustained release administration system, the sustained release administration system comprising at least one hydrophilic gum, at least one cationic cross-linking compound selected from cations monovalent metals, multivalent metal cations and salts, and at least one pharmaceutical diluent, with improved safety resulting from the controlled particle size of the hydrophilic gum and the ethanol resistant extended release properties of the formulation.

Em um aspecto, a presente invenção apresenta uma formulação com liberação prolongada de oximorfona, que compreende um sistema de administração com liberação prolongada e de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona, sendo que após a administração oral de uma única dose a um paciente com aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico entre aproximadamente 4% e aproximadamente 40%, a formulação com liberação prolongada oferece um pico secundário de concentração de oximorfona no sangue, cerca de 12 horas após a administração, e oferece analgesia para o paciente durante pelo menos aproximadamente 12 horas após sua administração.In one aspect, the present invention provides a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of from approximately 5 mg to approximately 80 mg of oxymorphone, and after oral administration of a single dose to a patient. 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of approximately 4% to approximately 40%, the sustained release formulation offers a secondary peak of oxymorphone concentration in the blood about 12 hours after administration and offers analgesia for the patient for at least approximately 12 hours after administration.

Em algumas modalidades da presente invenção, a formulação compreende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg de oximorfona ou aproximadamente 40 mg de oximorfona. Em uma modalidade da presente invenção, a formulação é uma dosagem sólida, como, por exemplo, um comprimido, um grânulo, uma cápsula ou um pó.In some embodiments of the present invention, the formulation comprises from approximately 20 mg to approximately 60 mg oxymorphone or approximately 40 mg oxymorphone. In one embodiment of the present invention the formulation is a solid dosage such as a tablet, granule, capsule or powder.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma formulação com liberação prolongada de oximorfona, que compreende um sistema de administração com liberação prolongada e de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona, sendo que após a administração oral de uma única dose a um paciente, a formulação com liberação prolongada oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue inferior a aproximadamente 5 vezes mais alta do que quando a formulação com liberação prolongada é ingerida com aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico entre aproximadamente 4% e aproximadamente 40%, em comparação quando ingerida sem etanol, e a formulação com liberação prolongada oferece analgesia para o paciente durante pelo menos aproximadamente 12 horas após sua administração.In another aspect, the present invention provides a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of from approximately 5 mg to approximately 80 mg of oxymorphone, and upon oral administration of a single dose to a patient. , the sustained release formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration of less than approximately 5 times higher than when the sustained release formulation is ingested with approximately 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of approximately 4% to approximately 40% compared to ingested without ethanol, and the sustained release formulation offers analgesia to the patient for at least approximately 12 hours after administration.

Em uma modalidade da presente invenção, a concentração máxima de oximorfona no sangue é inferior a aproximadamente 2,5 vezes mais alta do que quando a formulação com liberação prolongada é ingerida com aproximadamente de 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico de até aproximadamente 40%, em comparação quando ingerida sem etanol.In one embodiment of the present invention, the maximum blood oxymorphone concentration is less than approximately 2.5 times higher than when the sustained release formulation is ingested from approximately 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of up to approximately 40% compared with ingestion without ethanol.

Em algumas modalidades da presente invenção, a formulação compreende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg de oximorfona ou aproximadamente 40 mg de oximorfona.In some embodiments of the present invention, the formulation comprises from approximately 20 mg to approximately 60 mg oxymorphone or approximately 40 mg oxymorphone.

Em uma modalidade da presente invenção, a formulação é uma dosagem sólida, como, por exemplo, um comprimido, um grânulo, uma cápsula ou um pó.In one embodiment of the present invention the formulation is a solid dosage such as a tablet, granule, capsule or powder.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma formulação com liberação prolongada de oximorfona, que compreende um sistema de administração com liberação prolongada e de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona, sendo que após a administração oral de uma única dose a um paciente, a formulação com liberação prolongada apresenta uma proporção entre a taxa de concentração máxima de oximorfona no sangue, quando ingerida com cerca de 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico de aproximadamente 40%, e uma taxa de concentração máxima de oximorfona no sangue, quando ingerida após uma refeição muito rica em gordura e sem bebida alcoólica, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2, e a formulação com liberação prolongada oferece analgesia para o paciente durante pelo menos aproximadamente 12 horas após sua administração.In another aspect, the present invention provides a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of from approximately 5 mg to approximately 80 mg of oxymorphone, and upon oral administration of a single dose to a patient. , the sustained release formulation has a ratio of the maximum concentration of oxymorphone in the blood, when ingested from about 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of approximately 40%, and a maximum oxymorphone concentration rate in the blood. blood, when ingested after a very high-fat, non-alcoholic meal, from about 0.5 to about 2, and the prolonged-release formulation provides the patient with analgesia for at least about 12 hours after administration.

Em uma modalidade da presente invenção, a proporção entre a taxa de concentração máxima de oximorfona no sangue, quando a formulação é ingerida com cerca de 200 ml a aproximadamente 300 ml com aproximadamente 40% de etanol, e a taxa de concentração máxima de oximorfona no sangue, quando ingerida após uma refeição muito rica em gordura e sem bebida alcoólica, é de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,5.In one embodiment of the present invention, the ratio of the maximum blood oxymorphone concentration rate when the formulation is ingested from about 200 ml to approximately 300 ml with approximately 40% ethanol, and the maximum oxymorphone concentration rate in the Blood, when ingested after a very high-fat meal without alcohol, is approximately 0.8 to approximately 1.5.

Em um aspecto, a presente invenção apresenta uma formulação com liberação prolongada de oximorfona, que compreende um sistema de administração com liberação prolongada e de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona, sendo que após a administração oral de uma única dose a um paciente com aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico entre aproximadamente 4% e aproximadamente 40%, a formulação com liberação prolongada oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml e oferece analgesia para o paciente durante pelo menos aproximadamente 12 horas após sua administração.In one aspect, the present invention provides a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of from approximately 5 mg to approximately 80 mg of oxymorphone, and after oral administration of a single dose to a patient. 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of approximately 4% to approximately 40%, the sustained release formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 0.1 ng / ml to approximately 15 ng / ml and provides analgesia to the patient for at least approximately 12 hours after administration.

Em algumas modalidades da presente invenção, a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 0,5 ng/ml a aproximadamente 7,5 ng/ml ou de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 4 ng/ml.In some embodiments of the present invention, the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration from approximately 0.5 ng / ml to approximately 7.5 ng / ml or from approximately 1 ng / ml to approximately 4 ng / ml.

Em uma modalidade da presente invenção, a formulação compreende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 0,3 ng/ml a aproximadamente 3,2 ng/ml ou de aproximadamente 0,4 ng/ml a aproximadamente 2,8 ng/ml.In one embodiment of the present invention, the formulation comprises from about 10 mg to about 20 mg of oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration from approximately 0.3 ng / ml to approximately 3.2 ng / ml or approximately 0.4 ng / ml to approximately 2.8 ng / ml.

Em algumas modalidades da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 10 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 0,3 ng/ml a aproximadamente 1,8 ng/ml ou de aproximadamente 0,5 ng/ml a aproximadamente 1,5 ng/ml.In some embodiments of the present invention, the formulation comprises approximately 10 mg oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 0.3 ng / ml to approximately 1.8 ng / ml or approximately 0.5 ng / ml. approximately 1.5 ng / ml.

Em outra modalidade da presente invenção, a formulação compreende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 0,5 ng/ml a aproximadamente 7 ng/ml ou de aproximadamente 0,9 ng/ml a aproximadamente 6 ng/ml.In another embodiment of the present invention, the formulation comprises from approximately 20 mg to approximately 40 mg of oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 0.5 ng / ml to approximately 7 ng / ml or approximately 0.25 mg / ml. 9 ng / ml to approximately 6 ng / ml.

Em algumas modalidades da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 20 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 0,5 ng/ml a aproximadamente 3,2 ng/ml ou de aproximadamente 0,75 ng/ml a aproximadamente 2,8 ng/ml.In some embodiments of the present invention, the formulation comprises approximately 20 mg oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 0.5 ng / ml to approximately 3.2 ng / ml or approximately 0.75 ng / ml. approximately 2.8 ng / ml.

Em uma modalidade da presente invenção, a formulação compreende de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml ou de aproximadamente 1,9 ng/ml a aproximadamente 12 ng/ml.In one embodiment of the present invention, the formulation comprises from approximately 40 mg to approximately 80 mg of oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration from approximately 1 ng / ml to approximately 15 ng / ml or approximately 1.9 ng. / ml to approximately 12 ng / ml.

Em outra modalidade da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 40 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 7 ng/ml ou de aproximadamente 1,4 ng/ml a aproximadamente 5 ng/ml. Em outra modalidade da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 80 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 3,5 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml ou de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 13 ng/ml.In another embodiment of the present invention, the formulation comprises approximately 40 mg oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration from approximately 1 ng / ml to approximately 7 ng / ml or from approximately 1.4 ng / ml to approximately 5 mg / ml. ng / ml. In another embodiment of the present invention, the formulation comprises approximately 80 mg oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration from approximately 3.5 ng / ml to approximately 15 ng / ml or from approximately 4 ng / ml to approximately 13 mg / ml. ng / ml.

Em um aspecto, a presente invenção apresenta uma formulação com liberação prolongada de oximorfona, que compreende um sistema de administração com liberação prolongada e de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona, sendo que a formulação oferece uma concentração mínima de oximorfona no sangue de pelo menos aproximadamente 0,013 ng/ml em aproximadamente 12 horas após a administração oral de uma única dose a um paciente de aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml com aproximadamente de 4% a aproximadamente 40% de etanol, e a formulação oferece analgesia para o paciente durante pelo menos 12 horas após a administração.In one aspect, the present invention provides a sustained release oxymorphone formulation comprising a sustained release administration system and from approximately 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone, wherein the formulation provides a minimum concentration of oxymorphone in the blood of at least approximately 0.013 ng / ml within approximately 12 hours after a single dose oral administration to a patient of approximately 200 ml to approximately 300 ml with approximately 4% to approximately 40% ethanol, and the formulation provides analgesia to the patient. for at least 12 hours after administration.

Em uma modalidade da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 5 mg de oximorfona e oferece uma concentração mínima de oximorfona no sangue de pelo menos aproximadamente 0,07 ng/ml.In one embodiment of the present invention, the formulation comprises approximately 5 mg oxymorphone and offers a minimum blood oxymorphone concentration of at least about 0.07 ng / ml.

Em outra modalidade da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 10 mg de oximorfona e oferece uma concentração mínima de oximorfona no sangue de pelo menos aproximadamente 0,15 ng/ml.In another embodiment of the present invention, the formulation comprises approximately 10 mg oxymorphone and offers a minimum blood oxymorphone concentration of at least approximately 0.15 ng / ml.

Em outra modalidade da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 20 mg de oximorfona e oferece uma concentração mínima de oximorfona no sangue de pelo menos aproximadamente 0,3 ng/ml.In another embodiment of the present invention, the formulation comprises approximately 20 mg oxymorphone and offers a minimum blood oxymorphone concentration of at least approximately 0.3 ng / ml.

Em uma modalidade da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 40 mg de oximorfona e oferece uma concentração mínima de oximorfona no sangue de pelo menos aproximadamente 0,06 ng/ml.In one embodiment of the present invention, the formulation comprises approximately 40 mg oxymorphone and offers a minimum blood oxymorphone concentration of at least approximately 0.06 ng / ml.

Em outra modalidade da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 80 mg de oximorfona e oferece uma concentração mínima de oximorfona no sangue de pelo menos aproximadamente 1,2 ng/ml. Em outras modalidades da presente invenção, a formulação é uma forma de dosagem sólida, como, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, um grânulo ou um pó.In another embodiment of the present invention, the formulation comprises approximately 80 mg oxymorphone and offers a minimum blood oxymorphone concentration of at least approximately 1.2 ng / ml. In other embodiments of the present invention, the formulation is a solid dosage form, such as a tablet, capsule, granule or powder.

Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método para o alívio da dor, que compreende a administração, a um paciente, de uma formulação com liberação prolongada de oximorfona, que compreende um sistema de administração com liberação prolongada e de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona, sendo que após a administração oral de uma única dose a um paciente com aproximadamente de 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico entre aproximadamente 4% e aproximadamente 40%, a formulação com liberação prolongada oferece um pico secundário de concentração de oximorfona no sangue cerca de 12 horas após a administração e oferece analgesia para o paciente durante pelo menos aproximadamente 12 horas após sua administração.In one aspect, the present invention provides a method for pain relief comprising administering to a patient a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release delivery system of from about 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone, and after oral administration of a single dose to a patient of approximately 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of approximately 4% to approximately 40%, the sustained release formulation offers a secondary peak. oxymorphone concentration in the blood about 12 hours after administration and provides analgesia to the patient for at least approximately 12 hours after administration.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para o alívio da dor, que compreende a administração, a um paciente, de uma formulação com liberação prolongada de oximorfona, que compreende um sistema de administração com liberação prolongada e de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona, sendo que após a administração oral de uma única dose a um paciente, a formulação com liberação prolongada oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue inferior a aproximadamente 5 vezes mais alta do que quando a formulação com liberação prolongada é ingerida com aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico de até aproximadamente 40%, em comparação quando ingerida sem etanol, e a formulação com liberação prolongada oferece analgesia para o paciente durante pelo menos aproximadamente 12 horas após sua administração. Em uma modalidade da presente invenção, a concentração máxima de oximorfona no sangue é inferior a aproximadamente 2,5 vezes mais alta do que quando a formulação com liberação prolongada é ingerida com aproximadamente de 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico de até aproximadamente 40%, em comparação quando ingerida sem etanol.In another aspect, the present invention provides a method for pain relief comprising administering to a patient a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of from about 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone, and after oral administration of a single dose to a patient, the prolonged release formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration of less than approximately 5 times higher than when the prolonged release formulation is taken with approximately 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of up to approximately 40% compared to ingested without ethanol, and the sustained release formulation provides analgesia to the patient for at least approximately 12 hours after administration. In one embodiment of the present invention, the maximum blood oxymorphone concentration is less than approximately 2.5 times higher than when the sustained release formulation is ingested from approximately 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of up to approximately 40% compared with ingestion without ethanol.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para o alívio da dor, que compreende a administração, a um paciente, de uma formulação com liberação prolongada de oximorfona, que compreende um sistema de administração com liberação prolongada e de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona, sendo que após a administração oral de uma única dose a um paciente, a formulação com liberação prolongada apresenta uma proporção entre a taxa de concentração máxima de oximorfona no sangue, quando ingerida com cerca de 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico de aproximadamente 40%, e uma taxa de concentração máxima de oximorfona no sangue, quando ingerida após uma refeição muito rica em gordura e sem bebida alcoólica, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2, e a formulação com liberação prolongada oferece analgesia para o paciente durante pelo menos aproximadamente 12 horas após sua administração.In another aspect, the present invention provides a method for pain relief comprising administering to a patient a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of from about 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone, and after oral administration of a single dose to a patient, the sustained release formulation has a ratio of the maximum oxymorphone concentration rate in the blood when taken with about 200 ml to about 300 ml, with an alcohol content of approximately 40%, and a maximum blood oxymorphone concentration rate when ingested after a very high-fat, non-alcoholic meal, from approximately 0.5 to approximately 2, and the sustained release formulation provides analgesia for the patient for at least approximately 12 hours after administration.

Em uma modalidade da presente invenção, a proporção entre a taxa de concentração máxima de oximorfona no sangue, quando a formulação é ingerida com cerca de 200 ml a aproximadamente 300 ml com aproximadamente 40% de etanol, e a taxa de concentração máxima de oximorfona no sangue, quando ingerida após uma refeição muito rica em gordura e sem bebida alcoólica, é de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,5. Em algumas modalidades da presente invenção, a formulação compreende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg de oximorfona ou aproximadamente 40 mg de oximorfona.In one embodiment of the present invention, the ratio of the maximum blood oxymorphone concentration rate when the formulation is ingested from about 200 ml to approximately 300 ml with approximately 40% ethanol, and the maximum oxymorphone concentration rate in the Blood, when ingested after a very high-fat meal without alcohol, is approximately 0.8 to approximately 1.5. In some embodiments of the present invention, the formulation comprises from approximately 20 mg to approximately 60 mg oxymorphone or approximately 40 mg oxymorphone.

Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método para o alívio da dor, que compreende a administração, a um paciente, de uma formulação com liberação prolongada de oximorfona, que compreende um sistema de administração com liberação prolongada e de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona, sendo que após a administração oral de uma única dose a um paciente com aproximadamente de 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico entre aproximadamente 4% e aproximadamente 40%, a formulação com liberação prolongada oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 0.1 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml e oferece analgesia para o paciente durante pelo menos aproximadamente 12 horas após sua administração.In one aspect, the present invention provides a method for pain relief comprising administering to a patient a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release delivery system of from about 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone, and after oral administration of a single dose to a patient of approximately 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of approximately 4% to approximately 40%, the sustained release formulation offers a maximum concentration blood oxymorphone from approximately 0.1 ng / ml to approximately 15 ng / ml and provides analgesia to the patient for at least approximately 12 hours after administration.

Em algumas modalidades da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 10 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 0,3 ng/ml a aproximadamente 1,8 ng/ml ou de aproximadamente 0,5 ng/ml a aproximadamente 1,5 ng/ml. Em outra modalidade da presente invenção, a formulação compreende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 0,5 ng/ml a aproximadamente 7 ng/ml ou de aproximadamente 0,9 ng/ml a aproximadamente 6 ng/ml.In some embodiments of the present invention, the formulation comprises approximately 10 mg oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 0.3 ng / ml to approximately 1.8 ng / ml or approximately 0.5 ng / ml. approximately 1.5 ng / ml. In another embodiment of the present invention, the formulation comprises from approximately 20 mg to approximately 40 mg of oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 0.5 ng / ml to approximately 7 ng / ml or approximately 0.25 mg / ml. 9 ng / ml to approximately 6 ng / ml.

Em outra modalidade da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 40 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 7 ng/ml ou de aproximadamente 1,4 ng/ml a aproximadamente 5 ng/ml.In another embodiment of the present invention, the formulation comprises approximately 40 mg oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration from approximately 1 ng / ml to approximately 7 ng / ml or from approximately 1.4 ng / ml to approximately 5 mg / ml. ng / ml.

Em outra modalidade da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 80 mg de oximorfona e a formulação oferece uma concentração máxima de oximorfona no sangue de aproximadamente 3,5 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml ou de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 13 ng/ml.In another embodiment of the present invention, the formulation comprises approximately 80 mg oxymorphone and the formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration from approximately 3.5 ng / ml to approximately 15 ng / ml or from approximately 4 ng / ml to approximately 13 mg / ml. ng / ml.

Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para o alívio da dor, que compreende a administração, a um paciente, de uma formulação com liberação prolongada de oximorfona, que compreende um sistema de administração com liberação prolongada e de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de oximorfona, sendo que a formulação com liberação prolongada oferece uma concentração mínima de oximorfona no sangue de pelo menos aproximadamente 0,013 ng/ml em aproximadamente 12 horas após a administração oral de uma única dose a um paciente de aproximadamente 200 ml a aproximadamente 300 ml, com um teor alcoólico entre aproximadamente 4% e aproximadamente 40%, e a formulação com liberação prolongada oferece analgesia para o paciente durante pelo menos 12 horas após a administração.In another aspect, the present invention provides a method for pain relief comprising administering to a patient a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of from about 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone, with the sustained release formulation offering a minimum blood oxymorphone concentration of at least approximately 0.013 ng / ml within approximately 12 hours after oral administration of a single dose to a patient of approximately 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of approximately 4% to about 40%, and the sustained release formulation provides analgesia to the patient for at least 12 hours after administration.

Em outra modalidade da presente invenção, a formulação compreende aproximadamente 80 mg de oximorfona e oferece uma concentração mínima de oximorfona no sangue de pelo menos aproximadamente 1,2 ng/ml.In another embodiment of the present invention, the formulation comprises approximately 80 mg oxymorphone and offers a minimum blood oxymorphone concentration of at least approximately 1.2 ng / ml.

As formulações com liberação prolongada descritas no presente relatório podem ser utilizadas em terapias.The sustained release formulations described in this report may be used in therapies.

Além disso, as formulações com liberação prolongada descritas no presente relatório podem ser utilizadas na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença.In addition, the sustained release formulations described in this report may be used in the manufacture of a medicament for treating a disease.

Em uma modalidade da presente invenção, as formulações com liberação prolongada descritas no presente relatório podem ser utilizadas na fabricação de um medicamento para o alívio da dor.Em outras modalidades da presente invenção, a formulação é uma forma de dosagem sólida, como, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, um grânulo ou um pó.In one embodiment of the present invention, the sustained release formulations described herein may be used in the manufacture of a pain relieving medicament. In other embodiments of the present invention, the formulation is a solid dosage form, for example. , a tablet, a capsule, a granule or a powder.

Estes e outros aspectos, bem como outras modalidades da presente invenção, são descritos no presente relatório de forma detalhada.These and other aspects, as well as other embodiments of the present invention, are described in detail herein.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições:DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Definitions:

Conforme utilizada no presente relatório, a menos que seja especificamente indicada de outra forma, a conjunção "ou" é utilizada no sentido inclusivo de "e/ou" e não no sentido exclusivo de "ou/ou".As used in this report, unless specifically stated otherwise, the conjunction "or" is used in the inclusive sense of "and / or" and not in the exclusive sense of "or / or".

Conforme utilizado no presente relatório, o termo "robusta" refere-se a uma propriedade da formulação com liberação prolongada, que reduz a probabilidade de ter seu perfil de dissolução substancialmente modificado, prejudicado ou que de outra forma venha a falhar. Um exemplo de falha de uma formulação com liberação prolongada é a descarga rápida da dose. Os termos "robusta" e "forte" são sinônimos.As used in this report, the term "robust" refers to a property of the extended release formulation that reduces the likelihood that its dissolution profile will be substantially modified, impaired or otherwise failed. An example of failure of a prolonged release formulation is rapid dose discharge. The terms "robust" and "strong" are synonymous.

Conforme utilizado no presente relatório, o termo "fina" refere-se ao tamanho de partícula de um polímero que tem um diâmetro inferior a 53 mícrons ou, alternativamente, partículas que podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270.As used herein, the term "fine" refers to the particle size of a polymer having a diameter of less than 53 microns or, alternatively, particles that may pass through a No. 270 mesh sieve.

Conforme utilizada no presente relatório, a expressão "descarga rápida da dose" refere-se a uma rápida liberação de um fármaco ou de um ingrediente ativo de uma formulação com liberação prolongada na corrente sangüínea. Esta rápida liberação é geralmente mais rápida do que a liberação prolongada de um fármaco da formulação. A descarga rápida da dose também se xrefere a uma liberação que tem um pico de concentração do fármaco no plasma sangüíneo mais alto do que o pico de concentração da liberação prolongada do fármaco. A descarga rápida da dose pode, em alguns casos, permite a ocorrência da perigosa dose excessiva do fármaco, o que pode levar a conseqüências fatais.As used in this report, the term "rapid dose release" refers to the rapid release of a drug or active ingredient from a formulation with prolonged release into the bloodstream. This rapid release is generally faster than prolonged release of a drug from the formulation. Rapid dose discharge also refers to a release that has a higher blood plasma drug concentration peak than the prolonged drug release peak concentration. Rapid dose discharge may, in some cases, allow the dangerous overdose of the drug to occur, which can lead to fatal consequences.

Conforme utilizada no presente relatório, a expressão "liberação prolongada" significa que o fármaco é liberado da formulação a uma velocidade controlada, para que os níveis sangüíneos terapeuticamente benéficos (porém abaixo dos níveis tóxicos) do fármaco sejam mantidos durante um período de tempo prolongado.As used herein, the term "sustained release" means that the drug is released from the formulation at a controlled rate so that therapeutically beneficial (but below toxic) blood levels of the drug are maintained over a prolonged period of time.

Conforme utilizadas no presente relatório, as expressões "liberação prolongada", "liberação estendida" e "liberação controlada" são consideradas sinônimas, ou seja, têm significado idêntico. Conforme utilizada no presente relatório, a expressão "liberação imediata" significa que o fármaco é liberado da formulação em um curto período de tempo, ou seja, dentro de aproximadamente 4 horas após a administração da formulação.As used in this report, the terms "extended release", "extended release" and "controlled release" are considered synonymous, meaning they have the same meaning. As used herein, the term "immediate release" means that the drug is released from the formulation within a short period of time, that is, within approximately 4 hours after administration of the formulation.

Conforme utilizada no presente relatório, a sigla "AUC" refere-se à área sob a curva de concentração em função do tempo.As used in this report, "AUC" refers to the area under the concentration curve as a function of time.

Conforme utilizado no presente relatório, o termo "Cmax" refere-se à concentração máxima observada.As used in this report, the term "Cmax" refers to the maximum observed concentration.

Conforme utilizada no presente relatório, a sigla "RSD" refere-se ao desvio padrão relativo.As used in this report, the acronym "RSD" refers to the relative standard deviation.

Conforme utilizada no presente relatório, a sigla "Cl" refere-se ao intervalo de confiança.As used in this report, the abbreviation "Cl" refers to the confidence interval.

Conforme utilizada no presente relatório, a expressão "refeição muito rica em gordura" refere-se a uma refeição com aproximadamente 50% do teor calórico derivado de gordura. Um exemplo de refeição muito rica em gordura é dois ovos fritos na manteiga, duas fatias de bacon, duas fatias de torradas com manteiga, 120 gramas de batatas picadas e fritas e 240 gramas de leite integral.As used in this report, the term "very high fat meal" refers to a meal with approximately 50% of the calorie fat content. An example of a very high fat meal is two butter fried eggs, two slices of bacon, two slices of buttered toast, 120 grams of minced and chips and 240 grams of whole milk.

Conforme utilizado no presente relatório, o termo "líquidos" inclui, por exemplo, fluidos gastrointestinais, soluções aquosas (tais como aquelas utilizadas para ensaios de dissolução in vitro) e mucosas (como, por exemplo, da boca, do nariz, dos pulmões, do esôfago e similares).As used herein, the term "liquids" includes, for example, gastrointestinal fluids, aqueous solutions (such as those used for in vitro dissolution assays) and mucous membranes (such as the mouth, nose, lungs, esophagus and the like).

Conforme utilizada no presente relatório, a expressão "resistente a etanol" refere-se à liberação inferior a 50% de um ingrediente ativo (por exemplo, um fármaco) no prazo de uma hora em uma medição do perfil de dissolução, de acordo com os procedimentos da Farmacopéia Americana de liberação de Fármacos USP 23, em solução de etanol a 40% e ácido clorídrico a 0,1N.As used in this report, the term "ethanol resistant" refers to the release of less than 50% of an active ingredient (eg a drug) within one hour in a dissolution profile measurement according to US Pharmacopoeia USP 23 drug release procedures in 40% ethanol solution and 0.1N hydrochloric acid.

Conforme utilizado no presente relatório, o termo "fármaco" inclui qualquer composto químico ou biológico farmaceuticamente ativo e qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, utilizado para o alívio de sintomas e tratamento ou prevenção de um distúrbio. Os fármacos apropriados para as formulações robustas com liberação prolongada descritas no presente relatório incluem, mas não se limitam a, alprazolam (XANAX XR®), carbonato de lítio (LITHOBID®), divalproato de sódio (DEPAKOTE®), sais neutros de sulfato de dextroanfetamina e anfetamina, com o dextro-isômero do sacarato de anfetamina e aspartato de d-l- anfetamina monohidrato (ADDERALL XR®), cloridrato de tramadol (TRAMADOL ER®) e opióides, como, por exemplo, morfina (AVINZA® e KADIAN®) e oxicodona (OXYCONTIN®).As used herein, the term "drug" includes any pharmaceutically active chemical or biological compound and any pharmaceutically acceptable salt thereof used for symptom relief and treatment or prevention of a disorder. Suitable drugs for the robust, sustained release formulations described in this report include, but are not limited to, alprazolam (XANAX XR®), lithium carbonate (LITHOBID®), sodium divalproate (DEPAKOTE®), sodium sulfate neutral salts. amphetamine dextroamphetamine and amphetamine, with amphetamine saccharate dextroisomer and dl-amphetamine monohydrate aspartate (ADDERALL XR®), tramadol hydrochloride (TRAMADOL ER®) and opioids such as morphine (AVINZA® and KADIAN®) and oxycodone (OXYCONTIN®).

Conforme utilizado no presente relatório, o termo "opióide" inclui seus respectivos estereoisômeros, metabólitos, sais, éteres, ésteres e/ou derivados (como, por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos). Os opióides podem ser mu-antagonistas e/ou mu- agonistas/antagonistas mistos.As used herein, the term "opioid" includes their respective stereoisomers, metabolites, salts, ethers, esters and / or derivatives thereof (such as, for example, pharmaceutically acceptable salts thereof). The opioids may be mixed antagonists and / or mixed antagonists / antagonists.

Exemplos de opióides incluem alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diidrocodeína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazina, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, 6-hidroxioximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol, tilidina, bem como os estereoisômeros, os metabólitos, os sais, os éteres, os ésteres e/ou os derivados dos mesmos.Examples of opioids include alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, cyclazocine, desomorphine, dextromoramide, dezocin, diampromide, dihydrocodeine, dimethyldiphenyl dimethenaphenide, dimenaphide eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazine, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypetidine, isomethadone, ketobemidone, levalorphan, levorfanol, levofenacylmorphone, methamphenine, methamphenine, methamphenine nicomorphine, norlevorfanol, normetadone, nalorphine, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, 6-hydroxyoxymorphone, papaveretum, pentazocine, fenadoxone, phenomorphine, phenazocine, phenoperidine, piminodine, piritramid, propazoline, propeptanamide, propeptanamide tramadol, tilidine as well as stereoisomes metabolites, salts, ethers, esters and / or derivatives thereof.

Em algumas modalidades da presente invenção, o opióide é morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, diidrocodeína, diidromorfina, oximorfona, 6-hidroxioximorfona (incluindo 6-alfa-hidroxioximorfona e/ou 6-beta-hidroxioximorfona) ou tramadol. Conforme utilizado no presente relatório, o termo "oximorfona" inclui oximorfona, bem como seus respectivos metabólitos e derivados. Os metabólitos de oximorfona incluem, por exemplo, hidroxioximorfona (incluindo 6-alfa-hidroxioximorfona e/ou 6-beta-hidroxioximorfona).In some embodiments of the present invention, the opioid is morphine, codeine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, dihydrocodeine, dihydromode, oxymorphone, 6-hydroxyoxymorphone (including 6-alphahydroxyoxymorphone and / or 6-betahydroxyoxymorphone) or tramadol. As used herein, the term "oxymorphone" includes oxymorphone, as well as their respective metabolites and derivatives. Oxymorphone metabolites include, for example, hydroxyoxymorphone (including 6-alphahydroxyoxymorphone and / or 6-betahydroxyoxymorphone).

Conforme utilizado no presente relatório, o termo "distúrbio" inclui qualquer enfermidade ou um conjunto de sintomas que necessite de tratamento com um fármaco. Exemplos de distúrbios incluem síndrome do pânico (com ou sem agorafobia), distúrbio bipolar (doença maníaco-depressiva), ou episódios mistos ou maníacos agudos relacionados com o transtorno bipolar, epilepsia, epilepsia, enxaqueca, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), depressão e dor.As used herein, the term "disorder" includes any disease or set of symptoms that require treatment with a drug. Examples of disorders include panic syndrome (with or without agoraphobia), bipolar disorder (manic depressive disorder), or mixed or acute manic episodes related to bipolar disorder, epilepsy, epilepsy, migraine, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). ), depression and pain.

A dor pode ser de leve a moderada ou de moderada a grave. A dor pode ser aguda ou crônica. A dor também pode ser persistente e exigir alívio contínuo durante as 24 horas por dia, durante um longo período de tempo. A dor pode ser associada, por exemplo, ao câncer, a doenças auto- imunes, infecções, traumas cirúrgicos ou traumas acidentais. O paciente pode ser um animal, um mamífero ou um ser humano. O fármaco pode ser na forma de qualquer sal farmaceuticamente aceitável conhecido na técnica.The pain may be mild to moderate or moderate to severe. The pain may be acute or chronic. The pain may also be persistent and require continuous relief 24 hours a day over a long period of time. Pain may be associated, for example, with cancer, autoimmune diseases, infections, surgical trauma or accidental trauma. The patient may be an animal, a mammal or a human. The drug may be in the form of any pharmaceutically acceptable salt known in the art.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido hidrobrômico, ácido malérico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pamóico, ácido láurico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oléico, ácido mirístico, ácido Iauril sulfúrico, ácido naftaleno sulfônico, ácido linoléico, ácido linolênico e algo do gênero.Examples of pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, malamic acid, malic acid, ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, pamoic acid, lauric acid, stearic acid, palmitic acid, oleic acid , myristic acid, lauryl sulfuric acid, naphthalene sulfonic acid, linoleic acid, linolenic acid and the like.

As formulações robustas com liberação prolongada de fármacos são administradas em uma quantidade suficiente para aliviar os sintomas, tratar ou prevenir um distúrbio durante um longo período de tempo, por exemplo, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas, ou por um período de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas.Robust sustained release drug formulations are administered in an amount sufficient to alleviate symptoms, treat or prevent a disorder over a long period of time, for example from approximately 8 hours to approximately 24 hours, or for approximately 12 hours. hours to approximately 24 hours.

As formulações robustas de dosagem sólida oral com liberação prolongada descritas no presente relatório podem ser administradas quatros vezes por dia, três vezes por dia, duas vezes por dia ou apenas uma vez por dia.The robust sustained-release oral solid dosage formulations described in this report may be administered four times a day, three times a day, twice a day, or only once a day.

As formulações robustas com liberação prolongada de opióides são administradas em uma quantidade suficiente para aliviar a dor durante um longo período de tempo, por exemplo, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas, ou por um período de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas.Robust opioid sustained release formulations are administered in an amount sufficient to alleviate pain over a long period of time, for example from approximately 8 hours to approximately 24 hours, or for a period of approximately 12 hours to approximately 24 hours.

As formulações robustas de dosagem sólida oral com liberação prolongada de opióides descritas no presente relatório podem ser administradas quatros vezes por dia, três vezes por dia, duas vezes por dia ou apenas uma vez por dia.The robust extended-release oral solid dosage formulations of opioids described in this report may be administered four times a day, three times a day, twice a day or only once a day.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco é uma quantidade suficiente para eliminar ou aliviar os sintomas de um distúrbio (por exemplo, reduzir a dor em comparação à dor presente antes da administração da formulação com liberação prolongada de opióide).A therapeutically effective amount of a drug is an amount sufficient to eliminate or alleviate the symptoms of a disorder (e.g., reduce pain compared to pain present prior to administration of the extended release opioid formulation).

O fármaco pode estar presente na composição em uma quantidade aproximada de 0,5 miligramas a aproximadamente 1000 miligramas, em uma quantidade aproximada de 1 miligrama a aproximadamente 800 miligramas, em uma quantidade aproximada de 1 miligrama a aproximadamente 200 miligramas, ou em uma quantidade aproximada de 1 miligrama a aproximadamente 100 miligramas.The drug may be present in the composition in an amount from about 0.5 milligrams to about 1000 milligrams, in an amount from about 1 milligram to about 800 milligrams, in an amount from about 1 milligram to about 200 milligrams, or in an approximate amount. from 1 milligram to approximately 100 milligrams.

Efeitos do tamanho da partícula sobre a robustez das formulações com liberação prolongada:Effects of particle size on the robustness of prolonged release formulations:

Descobriu-se, inesperadamente, que o tamanho das partículas das gomas hidrofílicas, como, por exemplo, goma xantana, afeta as propriedades de dissolução das formulações com liberação prolongada e das formas de dosagem sólidas que compreendem as formulações com liberação prolongada, conseqüentemente, afeta sua robustez.It has unexpectedly been found that the particle size of hydrophilic gums, such as xanthan gum, affects the dissolution properties of sustained release formulations and solid dosage forms comprising sustained release formulations, therefore, affects its robustness.

A descoberta de tal princípio de qualidade adequada ao uso e â compreensão de como o mesmo se aplica ao perfil de dissolução de uma formulação com liberação prolongada de um fármaco (por exemplo, um opióide) era desconhecida até o presente momento. Em especial, descobriu-se que o tamanho da partícula de gomas hidrofílicas afeta a robustez da formulação granulada de etanol/etilcelulose. Por exemplo, as formulações granuladas de etanol/etilcelulose, que compreendem goma xantana como a goma hidrofílica, são robustas quando a fração de partículas inferiores a 53 mícrons de diâmetro é de aproximadamente 30% ou mais. Para uma goma hidrofílica diferente, esta fração pode ser menor ou maior, por exemplo, entre aproximadamente 20% e 80%, entre aproximadamente 40% e 60% ou aproximadamente 50%.The discovery of such a quality principle suitable for use and an understanding of how it applies to the dissolution profile of a sustained release formulation of a drug (e.g., an opioid) was unknown at this time. In particular, it has been found that the particle size of hydrophilic gums affects the robustness of the ethanol / ethylcellulose granular formulation. For example, ethanol / ethylcellulose granular formulations comprising xanthan gum such as hydrophilic gum are robust when the particle fraction of less than 53 microns in diameter is approximately 30% or more. For a different hydrophilic gum, this fraction may be smaller or larger, for example between about 20% and 80%, between about 40% and 60% or about 50%.

Além disso, se as partículas de goma hidrofílica forem peneiradas através de um filtro de malha diferente, a distribuição do tamanho da goma hidrofílica necessária para produzir uma formulação robusta com liberação prolongada poderá ser diferente.In addition, if the hydrophilic gum particles are sieved through a different mesh filter, the size distribution of the hydrophilic gum needed to produce a robust extended release formulation may be different.

Provavelmente, a robustez das formulações com liberação prolongada descritas no presente relatório é uma combinação da escolha de goma hidrofílica e distribuição de tamanho de partícula. Em geral, quanto mais grossa for a goma hidrofílica, será necessária uma fração maior de partículas pequenas para a formulação robusta, e quanto mais fina for a goma hidrofílica, será necessária uma fração menor de partículas pequenas para a formulação robusta. Em geral, quanto mais fina for a goma hidrofílica, será necessária uma fração menor de partículas pequenas para a formulação ròbusta.Probably, the robustness of the sustained release formulations described in this report is a combination of hydrophilic gum choice and particle size distribution. In general, the thicker the hydrophilic gum, the larger the small particle fraction will be required for the robust formulation, and the finer the hydrophilic gum the smaller the small particle fraction will be required for the robust formulation. In general, the finer the hydrophilic gum, the smaller the fraction of small particles required for the robust formulation.

Em alguns casos, pode ser que seja desejável que a formulação tenha uma percentagem de goma hidrofílica maior do que a quantidade que torna a formulação robusta.In some cases, it may be desirable for the formulation to have a higher percentage of hydrophilic gum than the amount that makes the formulation robust.

Se a goma hidrofílica for a goma xantana, a formulação pode conter mais de 30% de partículas de goma xantana menores do que 53 mícrons, por exemplo, aproximadamente 40%, aproximadamente 50% ou aproximadamente 60%.If the hydrophilic gum is xanthan gum, the formulation may contain more than 30% xanthan gum particles smaller than 53 microns, for example approximately 40%, approximately 50% or approximately 60%.

Sem pretender deter-se à teoria, as propriedades hidrofílicas de certas gomas hidrofílicas (por exemplo, goma xantana) contribuem para a hidratação inicial das formulações com liberação prolongada e das formas de dosagem sólida, que, em uma modalidade da presente invenção, incluem um fármaco, uma ou mais de uma goma de heteropolissacarídeo e uma ou mais de uma goma de homopolissacarídeo, e, em outra modalidade da presente invenção, incluem um fármaco, uma ou mais de uma goma de heteropolissacarídeo e um ou mais de um composto catiônico de reticulação selecionado entre cátions monovalentes, cátions multivalentes e sais.Without wishing to be bound by theory, the hydrophilic properties of certain hydrophilic gums (e.g. xanthan gum) contribute to the initial hydration of sustained release formulations and solid dosage forms, which, in one embodiment of the present invention, include a drug, one or more of a heteropolysaccharide gum and one or more of a homopolysaccharide gum, and in another embodiment of the present invention include a drug, one or more of a heteropolysaccharide gum and one or more of a cationic compound of cross-linking selected from monovalent cations, multivalent cations and salts.

Descobriu-se que a integridade das formulações com liberação prolongada e das formas de dosagem sólida que compreendem as gomas hidrofílicas, como, por exemplo, goma xantana, também é sensível ao método utilizado para granulação das formulações que compreendem partículas de goma xantana.The integrity of sustained release formulations and solid dosage forms comprising hydrophilic gums, such as xanthan gum, has also been found to be sensitive to the method used for granulating formulations comprising xanthan gum particles.

Quando o método de escolha de granulação for granulação úmida com solventes não-aquosos, como, por exemplo, alcoóis, glicerol, propilenoglicol ou outros solventes não-aquosos, o tamanho das partículas da goma xantana terá um efeito substancial sobre a hidratação e a integridade da formulação granulada com liberação prolongada e da forma de dosagem sólida.Where the granulation method of choice is wet granulation with non-aqueous solvents such as alcohols, glycerol, propylene glycol or other non-aqueous solvents, particle size of xanthan gum will have a substantial effect on hydration and integrity. of the sustained release granulated formulation and solid dosage form.

A hidratação rápida da goma xantana em água fria contribui para a integridade das formulações granuladas com liberação prolongada sem água e das formas de dosagem sólida prontas descritas no presente relatório.Rapid hydration of xanthan gum in cold water contributes to the integrity of the water-free extended release granular formulations and ready-made solid dosage forms described in this report.

Descobriu-se que a taxa de hidratação da goma xantana depende do tamanho da partícula de goma xantana.The hydration rate of xanthan gum has been found to depend on the size of the xanthan gum particle.

As partículas de goma xantana com diâmetro menor irá, por exemplo, hidratar mais rapidamente do que as partículas de goma xantana com diâmetro maior.Smaller diameter xanthan gum particles will, for example, hydrate faster than larger diameter xanthan gum particles.

Conseqüentemente, as formulações granuladas com liberação prolongada sem água e as formas de dosagem sólida que compreendem partículas de goma xantana de diâmetro médio e/ou menor irão se hidratar mais rapidamente e serão mais robustas do que as formulações granuladas com liberação prolongada e as formas de dosagem sólida que compreendem partículas de goma xantana de diâmetro médio e/ou maior.Consequently, water-free extended release granular formulations and solid dosage forms comprising medium and / or smaller diameter xanthan gum particles will hydrate more rapidly and will be more robust than time-release granulated formulations and solid dosage form comprising medium and / or larger diameter xanthan gum particles.

Em algumas modalidades da presente invenção, a granulação úmida com solventes não-aquosos inclui a dispersão de um ou mais materiais hidrofóbicos (por exemplo, um alquilcelulose, um copolímero de ésteres do ácido acrílico e metacrílico, ceras, goma laca, zeína, óleos vegetais hidrogenados e as misturas de qualquer um destes materiais), em uma quantidade eficaz para desacelerar a hidratação da formulação quando exposta a um fluido ambiental.In some embodiments of the present invention, wet granulation with non-aqueous solvents includes dispersion of one or more hydrophobic materials (for example an alkylcellulose, a copolymer of acrylic and methacrylic acid esters, waxes, shellac, zein, vegetable oils hydrogenated compounds and mixtures of any of these materials), in an amount effective to slow the hydration of the formulation when exposed to an environmental fluid.

Por exemplo, quando o método de escolha de granulação for granulação úmida com etanol e etilcelulose, o tamanho das partículas de goma xantana afetará as propriedades de hidratação e a integridade da formulação granulada com liberação prolongada e da forma de dosagem sólida.For example, when the granulation method of choice is wet granulation with ethanol and ethylcellulose, the size of xanthan gum particles will affect the hydration properties and integrity of the sustained release granulated formulation and solid dosage form.

Quando o método de escolha de granulação for granulação úmida com água ou qualquer outra solução aquosa, a hidratação será realizada com a água da solução aquosa e o tamanho da partícula da goma xantana terá um efeito menor, insignificante ou até mesmo inexistente sobre a hidratação da formulação de dosagem sólida.Where the granulation method of choice is wet granulation with water or any other aqueous solution, hydration will be performed with the water of the aqueous solution and the particle size of the xanthan gum will have a minor, negligible or even nonexistent effect on the hydration of the granulation. solid dosage formulation.

Com base em sua pouca solubilidade em água fria, não se espera que certas gomas de homopolissacarídeos, como, por exemplo, goma de alfarroba, contribuam com a hidratação inicial da formulação com liberação prolongada e da forma de dosagem sólida.Based on their poor solubility in cold water, certain homopolysaccharide gums, such as locust bean gum, are not expected to contribute to the initial hydration of the sustained release formulation and solid dosage form.

Conseqüentemente, o tamanho de partícula médio e/ou intermediário destas gomas de homopolissacarídeos não afeta as propriedades de hidratação e a integridade da formulação granulada com liberação prolongada e da forma de dosagem sólida.Accordingly, the average and / or intermediate particle size of these homopolysaccharide gums does not affect the hydration properties and integrity of the sustained release granulated formulation and solid dosage form.

O tamanho de partícula pode ser medido por meio do uso de qualquer método apropriado conhecido na técnica. Provavelmente, o método de medição mais comum para calcular o tamanho de partícula consiste em passar as partículas através de uma peneira. Outros exemplos de métodos incluem métodos ópticos, como, por exemplo, medições através de difração a laser, microscopia de luz, medições da área de superfície (por exemplo, porosimetria de mercúrio, adsorção de gás nitrogênio, adsorção de gás criptônio). Outros processos de medições físicas também podem ser utilizados para calcular o tamanho de partícula. A robustez e a integridade das formas de dosagem sólida, como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos e pós, podem ser medidas por meio do uso de várias técnicas, como, por exemplo, medições do perfil de dissolução. Exemplos de medições do perfil de dissolução incluem as medições de liberação de fármacos, por meio do uso do uso de aparelhos de medição do perfil de dissolução USP do Tipo I, II, III ou IV.Particle size may be measured using any appropriate method known in the art. Probably the most common measurement method for calculating particle size is to pass the particles through a sieve. Other examples of methods include optical methods, such as laser diffraction measurements, light microscopy, surface area measurements (eg mercury porosimetry, nitrogen gas adsorption, krypton gas adsorption). Other physical measurement processes can also be used to calculate particle size. The robustness and integrity of solid dosage forms such as tablets, capsules, granules and powders can be measured using various techniques such as dissolution profile measurements. Examples of dissolution profile measurements include drug release measurements using USP Type I, II, III or IV dissolution profile measuring apparatus.

Efeitos do etanol sobre a robustez das formulações com liberação prolongadaEffects of ethanol on the robustness of extended release formulations

Descobriu-se que as formulações com liberação prolongada descritas no presente relatório mantêm as suas propriedades de dissolução com liberação prolongada na presença de etanol.The sustained release formulations described in this report have been found to maintain their prolonged release dissolution properties in the presence of ethanol.

Sem pretender deter-se à teoria, as propriedades físico- químicas dos compostos hidrofílicos (por exemplo, goma xantana) reticulados por meio de um agente de reticulação (como, por exemplo, goma de alfarroba) são tais que formam, conjuntamente, uma goma ou uma matriz semelhante a uma goma, que é insolúvel ou substancialmente insolúvel em etanol.Without wishing to be bound by theory, the physicochemical properties of hydrophilic compounds (e.g. xanthan gum) cross-linked via a crosslinking agent (such as locust bean gum) are such that they together form a gum. or a gum-like matrix which is insoluble or substantially insoluble in ethanol.

Estas propriedades de solubilidade da formulação podem ser atribuídas à natureza hídrofílica do sistema de administração com liberação prolongada, que, em uma modalidade da presente invenção, compreende uma ou mais de uma goma hidrofílica e uma ou mais de uma goma de homopolissacarídeo e, em outra modalidade da presente invenção, compreende uma ou mais de uma goma hidrofílica e um ou mais de um cátion monovalente, cátion multivalente e/ou sais. Pequenas quantidades de agentes hidrofóbicos (por exemplo, polímeros hidrofóbicos, como etilcelulose), não modificam substancialmente as propriedades de dissolução da formulação em etanol, provavelmente porque o sistema de administração com liberação prolongada mantenha sua natureza hidrofílica.These solubility properties of the formulation may be attributed to the hydrophilic nature of the sustained release delivery system which, in one embodiment of the present invention, comprises one or more of a hydrophilic gum and one or more of a homopolysaccharide gum and in another The embodiment of the present invention comprises one or more of a hydrophilic gum and one or more of a monovalent cation, multivalent cation and / or salts. Small amounts of hydrophobic agents (eg hydrophobic polymers such as ethylcellulose) do not substantially modify the dissolution properties of the formulation in ethanol, probably because the sustained release delivery system retains its hydrophilic nature.

As propriedades do fármaco não correm o risco de prejudicar as propriedades semelhantes da goma ou da goma da matriz, tornando as formulações com liberação prolongada descritas no presente relatório apropriadas e/ou adaptáveis a uma grande variedade de fármacos. Acredita-se que vários fatores afetem a liberação de um fármaco da formulação na presença de etanol: solubilidade do fármaco em etanol, materiais que compreendem a formulação (por exemplo, os compostos hidrofílicos são mais resistentes ao etanol do que os compostos hidrofóbicos), e a forma de dosagem da formulação (por exemplo, os comprimidos são mais resistentes ao etanol do que as cápsulas).The properties of the drug do not risk impairing the similar properties of the gum or matrix gum, making the sustained release formulations described herein appropriate and / or adaptable to a wide variety of drugs. Several factors are believed to affect the release of a drug from the formulation in the presence of ethanol: drug solubility in ethanol, materials comprising the formulation (eg hydrophilic compounds are more resistant to ethanol than hydrophobic compounds), and the dosage form of the formulation (e.g., tablets are more resistant to ethanol than capsules).

Outros fatores que podem afetar a liberação de um fármaco da formulação na presença de etanol são: grau de compressão da dosagem (por exemplo, comprimidos mais duros são mais resistentes ao etanol do que os comprimidos mais macios), composição do comprimido (por exemplo, composições dos comprimidos monolíticos são menos resistentes ao etanol do que as formas de dosagem unitária multiparticulada contida em cápsulas gelatinosas) e a presença de um revestimento semelhante a um gel que seja resistente à dissolução em etanol (por exemplo, determinadas celuloses).Other factors that may affect the release of a drug from the formulation in the presence of ethanol are: degree of dosage compression (eg, harder tablets are more resistant to ethanol than softer tablets), tablet composition (eg Monolithic tablet compositions are less resistant to ethanol than multiparticulate unit dosage forms contained in gelatin capsules) and the presence of a gel-like coating that is resistant to dissolution in ethanol (e.g., certain celluloses).

As formulações com liberação prolongada descritas no presente relatório podem, portanto, ser utilizadas para evitar ou reduzir substancialmente os efeitos indesejáveis do etanol sobre a liberação do fármaco de uma formulação. Exemplos dos efeitos indesejáveis incluem descarga rápida da dose e perfis alterados de dissolução da liberação prolongada.The sustained release formulations described in this report can therefore be used to substantially avoid or reduce the undesirable effects of ethanol on drug release of a formulation. Examples of undesirable effects include rapid dose discharge and altered prolonged release dissolution profiles.

A alteração do perfil da liberação prolongada pode ser exibida, por exemplo, no perfil de biodisponibilidade do fármaco, como, por exemplo, a curva de concentração do plasma sangüíneo em função do tempo alterada após a administração do fármaco com ou sem uma bebida contendo etanol.The change in the prolonged release profile may be shown, for example, in the bioavailability profile of the drug, such as the blood plasma concentration curve as a function of time after drug administration with or without an ethanol-containing beverage. .

Os parâmetros típicos utilizados são: o pico da concentração do fármaco (Cmax), um aumento que pode aumentar o risco de segurança de um fármaco, a concentração do fármaco no final do período terapêutico (Cmin), uma diminuição que pode diminuir a eficácia do fármaco. As formulações com liberação prolongada descritas no presente relatório exibem aumentos na concentração máxima do fármaco (Cmax) de aproximadamente 1,7 vezes quando tomadas com álcool a 40%, em comparação quando tomadas com álcool a 0%. Isto é considerado aceitável porque as relações proporcionais de concentração máxima do fármaco (Cmax) em um indivíduo, quando um fármaco é administrado a um indivíduo alimentado (com uma alimentação rica em gordura padrão) versus um indivíduo em jejum, podem variar de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 3,5, com uma concentração máxima do fármaco (Cmax) média de aproximadamente 1,5.Typical parameters used are: peak drug concentration (Cmax), an increase that may increase the safety risk of a drug, drug concentration at the end of the therapeutic period (Cmin), a decrease that may decrease the efficacy of the drug. drug. The sustained release formulations described in this report exhibit increases in maximal drug concentration (Cmax) of approximately 1.7-fold when taken with 40% alcohol compared to 0% alcohol. This is considered acceptable because the proportional maximum drug concentration (Cmax) ratios in an individual, when a drug is administered to a fed individual (with a standard high fat diet) versus a fasting individual, can range from approximately 0, 7 to approximately 3.5, with an average maximum drug concentration (Cmax) of approximately 1.5.

Conseqüentemente, tomar um fármaco com etanol a 40% tem um efeito comparável a tomar o fármaco após uma alimentação rica em gordura. Tomar o fármaco com etanol a 20% ou 4% tem um efeito menor sobre a concentração máxima do fármaco (Cmax) do que uma alimentação rica em gordura, como mostrado pelas relações proporcionais de concentração máxima do fármaco (Cmax) média de aproximadamente 1,2 e de aproximadamente 1,1, respectivamente.Therefore, taking a drug with 40% ethanol has a comparable effect to taking the drug after a high fat diet. Taking the drug with 20% or 4% ethanol has a lesser effect on maximum drug concentration (Cmax) than a high fat diet, as shown by the proportional average maximum drug concentration (Cmax) ratios of approximately 1, 2 and approximately 1.1 respectively.

Em uma situação exemplar, uma formulação com um perfil alterado de liberação prolongada pelo etanol pode, por exemplo, liberar uma quantidade maior do fármaco um pouco depois da administração (por exemplo, de 0 a 6 horas), resultando em uma concentração máxima do fármaco (Cmax) maior do que a pretendida.In an exemplary situation, a formulation with an altered ethanol extended release profile may, for example, release a larger amount of the drug shortly after administration (e.g., 0 to 6 hours), resulting in a maximum drug concentration. (Cmax) higher than intended.

Se o fármaco for tóxico, uma concentração máxima do fármaco (Cmax) maior do que a pretendida pode provocar efeitos colaterais prejudiciais para o paciente, inclusive a morte. Como conseqüência dessa rápida liberação, menos fármaco fica à disposição para liberação subseqüente, resultando em uma concentração mínima do fármaco (Cmin) menor do que a pretendida no final do período terapêutico (isto é, imediatamente antes da administração de uma dose subseqüente).If the drug is toxic, a higher than expected maximum drug concentration (Cmax) may cause harmful side effects to the patient, including death. As a result of this rapid release, less drug is available for subsequent release, resulting in a lower than expected minimum drug concentration (Cmin) at the end of the therapeutic period (ie immediately prior to administration of a subsequent dose).

Uma concentração mínima do fármaco (Cmjn) menor do que a pretendida pode resultar em menor eficácia ou até mesmo na ineficácia do fármaco, o que pode implicar na reincidência de um distúrbio a um paciente.A lower than intended minimum drug concentration (Cmjn) may result in lower efficacy or even ineffectiveness of the drug, which may imply recurrence of a disorder to a patient.

O pico da concentração do fármaco (Cmax) maior do que o pretendido pode ser, por exemplo, uma concentração quatro vezes maior do que a concentração máxima do fármaco (Cmax) pretendida. Uma concentração mínima do fármaco (Cmin) menor do que a pretendida pode ser, por exemplo, uma concentração inferior a um terço da concentração mínima do fármaco (Cmin) pretendida.The peak drug concentration (Cmax) higher than desired may be, for example, a concentration four times greater than the intended maximum drug concentration (Cmax). A lower than desired minimum drug concentration (Cmin) may be, for example, less than one third of the desired minimum drug concentration (Cmin).

Na Reunião do Comitê Consultivo de Ciências Farmacêuticas de 26 de outubro de 2005, o pessoal da agência governamental americana Food and Drug Administration (FDA) apresentou resultados de um estudo in vivo pós-aprovação de um fármaco conhecido. O estudo demonstrou que ao tomar o fármaco com uma bebida com um teor alcoólico de aproximadamente 40% aumentou cinco vezes a concentração máxima do fármaco (Cmax) e ao tomar o mesmo fármaco com uma bebida com um teor alcoólico de aproximadamente 20% aumentou duas vezes a concentração máxima do fármaco (Cmax). Ao tomar o fármaco com uma bebida com um teor alcoólico de aproximadamente 5% causou pouco efeito médio, mas pelo menos um indivíduo aumentou duas vezes a concentração máxima do fármaco (Cmax).At the Pharmaceutical Science Advisory Committee Meeting on October 26, 2005, the staff of the US Food and Drug Administration (FDA) presented results of an in vivo post-approval study of a known drug. The study showed that taking the drug with a drink with an alcohol content of approximately 40% increased five times the maximum drug concentration (Cmax) and taking the same drug with a drink with an alcohol content of approximately 20% increased twice. the maximum concentration of the drug (Cmax). Taking the drug with a drink with an alcohol content of approximately 5% had little mean effect, but at least one individual increased the maximum drug concentration (Cmax) twice.

As formulações com liberação prolongada descritas no presente relatório podem, portanto, ser utilizadas para aumentar a segurança dos fármacos com efeitos potencialmente prejudiciais a altas concentrações, bem como para reduzir o abuso de fármacos que produzem efeitos eufóricos, como, por exemplo, opióides.The sustained release formulations described in this report can therefore be used to increase the safety of drugs with potentially harmful effects at high concentrations, as well as to reduce the abuse of euphoric drugs such as opioids.

As formulações aqui descritas também podem ser utilizádas para reduzir ou prevenir danos a um paciente em situações nas quais um nível reduzido de um fármaco (por exemplo, inferior ao nível terapeuticamente benéfico) possa afetar negativamente a saúde do paciente.The formulations described herein may also be used to reduce or prevent harm to a patient in situations where a reduced level of a drug (e.g., below the therapeutically beneficial level) may adversely affect the patient's health.

As formulações aqui descritas também podem ser utilizadas na formulação de fármacos de faixa terapêutica estreita, algumas vezes denominados fármacos de baixo índice terapêutico.The formulations described herein may also be used in the formulation of narrow therapeutic range drugs, sometimes referred to as low therapeutic index drugs.

Se uma formulação descrita no presente relatório for ingerida com uma bebida alcoólica ou ingerida por um paciente antes ou depois do consumo de uma bebida alcoólica, a formulação conservará, essencialmente, suas propriedades de liberação prolongada e liberará, lentamente, o fármaco da matriz hidrofílica gel resultante.If a formulation described in this report is ingested with an alcoholic beverage or ingested by a patient before or after consumption of an alcoholic beverage, the formulation will essentially retain its prolonged release properties and slowly release the hydrophilic gel matrix drug. resulting.

Uma vez que as formulações da presente invenção não apresentam descarga rápida do fármaco na presença do etanol, elas podem ser utilizadas na formulação de fármacos que correm o risco de serem tomados com etanol, como, por exemplo, fármacos com possibilidade de abuso e fármacos prescritos para indivíduos que abusam de álcool e/ou fármaco, ou fármacos que produzem efeitos colaterais prejudiciais ou efeitos colaterais letais, se tomados em doses excessivas. Exemplos de tais fármacos incluem opióides.Since the formulations of the present invention do not exhibit rapid drug discharge in the presence of ethanol, they may be used in the formulation of drugs that are at risk of being taken with ethanol, such as, for example, abuse drugs and prescription drugs. for individuals who abuse alcohol and / or drugs, or drugs that produce harmful side effects or lethal side effects if taken in excessive doses. Examples of such drugs include opioids.

Além disso, os pacientes sendo tratados de distúrbios, como, por exemplo, síndrome do pânico (com ou sem agorafobia), distúrbio bipolar (doença maníaco-depressiva), episódios mistos ou maníacos agudos relacionados com o transtorno bipolar, epilepsia, epilepsia, enxaqueca, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), depressão e/ou dor, podem ser mais suscetíveis ao consumo de álcool, em comparação à população geral. Isto pode ser resultado da vontade dos pacientes de sentirem os efeitos eufóricos da embriaguez e/ou eliminar ou aliviar os sintomas de seus distúrbios, como, por exemplo, dor.In addition, patients being treated for disorders such as panic disorder (with or without agoraphobia), bipolar disorder (manic depressive disorder), mixed episodes or acute manic episodes related to bipolar disorder, epilepsy, epilepsy, migraine Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), depression and / or pain may be more susceptible to alcohol consumption compared to the general population. This may be a result of patients' willingness to experience the euphoric effects of drunkenness and / or eliminate or alleviate the symptoms of their disorders, such as pain.

Devido à liberação lenta do fármaco das formulações da presente invenção, o paciente (por exemplo, um toxicodependente) pode não sentir a euforia que seria imediatamente disponível pelo abuso de formulações convencionais (por exemplo, formulações de opióide) por via inalação/ingestão oral ou ingestão oral com uma bebida alcoólica.Due to the slow release of the drug from the formulations of the present invention, the patient (e.g., a drug addict) may not feel the euphoria that would be readily available from abuse of conventional formulations (e.g., opioid formulations) by inhalation / oral ingestion or oral ingestion with an alcoholic beverage.

Conseqüentemente, as formulações dos fármacos da presente invenção não seriam utilizadas de forma abusiva pelos pacientes ou seu potencial para abuso seria consideravelmente reduzido (por exemplo, quando comparadas às formulações convencionais de opióide).Accordingly, the formulations of the drugs of the present invention would not be misused by patients or their potential for abuse would be considerably reduced (for example, compared to conventional opioid formulations).

Por exemplo, as formulações com liberação prolongada da presente invenção resistem à extração do fármaco da formulação, ao triturar as formulações de dosagem sólida em pó, despejar etanol a 95%, diluir a solução resultante com água à bebida com ter alcoólico e remover o material não dissolvido por meio de filtração, por meio do uso de um filtro para café ou outro filtro de papel. O teor de etanol de bebidas destiladas varia geralmente entre 40% e 45%. Este método de extração é idealizado para ser empregado por toxicodependentes, que queiram abusar de um fármaco da formulação com liberação sustentada, como, por exemplo, opióide, injetando em si mesmo o fármaco extraído da formulação.For example, the sustained release formulations of the present invention resist drug extraction from the formulation by grinding the solid powder dosage formulations, pouring 95% ethanol, diluting the resulting solution with water to the alcoholic beverage and removing the material. undissolved by filtration, using a coffee filter or other paper filter. The ethanol content of distilled beverages generally ranges from 40% to 45%. This extraction method is designed to be employed by drug addicts who wish to abuse a sustained release formulation drug, such as opioid, by injecting the extracted drug formulation into itself.

Além disso, uma vez que o fármaco é liberado lentamente de uma formulação com liberação prolongada durante um longo período de tempo, muitas formulações com liberação prolongada contêm quantidades relativamente altas do fármaco.In addition, since the drug is slowly released from a sustained release formulation over a long period of time, many extended release formulations contain relatively high amounts of the drug.

As formulações com liberação prolongada contendo grandes quantidades de fármacos podem ser mais prejudiciais a um paciente quando falham do que as formulações com liberação imediata, que geralmente contêm quantidades menores do fármaco.Prolonged-release formulations containing large amounts of drugs may be more harmful to a patient when they fail than immediate-release formulations, which generally contain smaller amounts of the drug.

Conseqüentemente, as formulações da presente invenção podem aumentar a segurança dos fármacos que podem ser prejudiciais e/ou letais em níveis mais elevados do que os níveis terapeuticamente benéficos.Accordingly, the formulations of the present invention may increase the safety of drugs that may be harmful and / or lethal at higher levels than therapeutically beneficial levels.

Sistema de administração com liberação prolongada O sistema de administração com liberação prolongada compreende pelo menos um composto hidrofílico.Extended Release Administration System The extended release administration system comprises at least one hydrophilic compound.

Em algumas modalidades da presente invenção, o composto hidrofílico é uma goma, por exemplo, uma goma de heteropolissacarídeo, que forma uma matriz gel, que libera o fármaco a uma taxa prolongada mediante exposição a líquidos.In some embodiments of the present invention, the hydrophilic compound is a gum, for example a heteropolysaccharide gum, which forms a gel matrix, which releases the drug at a prolonged rate upon exposure to liquids.

A taxa de liberação do fármaco da matriz gel depende do coeficiente de separação do fármaco entre os componentes da matriz gel e a fase aquosa dentro do trato gastrintestinal.The rate of drug release from the gel matrix depends on the coefficient of drug separation between the gel matrix components and the aqueous phase within the gastrointestinal tract.

Nas composições descritas no presente relatório, a proporção ponderai entre o fármaco e o composto hidrofílico varia geralmente entre aproximadamente 1:0,5 e aproximadamente 1:25, ou varia geralmente entre aproximadamente 1:0,5 e aproximadamente 1:20.In the compositions described herein, the weight ratio of drug to hydrophilic compound generally ranges from approximately 1: 0.5 to approximately 1:25, or generally ranges from approximately 1: 0.5 to approximately 1:20.

O sistema de administração com liberação prolongada compreende geralmente o composto hidrofílico em uma quantidade de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% em peso, de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% em peso, de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% em peso ou em uma quantidade de aproximadamente 50% em peso.The sustained release administration system generally comprises the hydrophilic compound in an amount of from about 20% to about 80% by weight, from about 20% to about 60% by weight, from about 40% to about 60% by weight or in an amount. approximately 50% by weight.

O composto hidrofílico pode ser qualquer composto hidrofílico conhecido na técnica.The hydrophilic compound may be any hydrophilic compound known in the art.

Exemplos de compostos hidrofílicos incluem gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas, polivinil pirrolidona, compostos derivados de proteína e suas misturas.Examples of hydrophilic compounds include gums, cellulose ethers, acrylic resins, polyvinyl pyrrolidone, protein derived compounds and mixtures thereof.

Exemplos de gomas incluem gomas de heteropolissacarídeo e gomas de homopolissacarídeo, como, por exemplo, goma xantana, goma tragacanto, pectinas, goma acácia, goma caraia, alginatos, ágar, goma guar, hidroxipropilguar, carragenina, goma de alfarroba e goma gelana.Examples of gums include heteropolysaccharide gums and homopolysaccharide gums such as, for example, xanthan gum, tragacanth gum, pectins, acacia gum, caraia gum, alginates, agar, guar gum, hydroxypropylguar, carrageenan gum, and gelan gum.

Exemplos de éteres de celulose incluem hidroxialquil celuloses e carboxialquil celuloses, como, por exemplo, hidroxietil celuloses, hidroxipropil celuloses, hidroxipropilmetil celuloses, carboximetil celuloses, e suas misturas.Examples of cellulose ethers include hydroxyalkyl celluloses and carboxyalkyl celluloses, such as, for example, hydroxyethyl celluloses, hydroxypropyl celluloses, hydroxypropyl methyl celluloses, carboxymethyl celluloses, and mixtures thereof.

Exemplos de resinas acrílicas compreendem polímeros e copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, e metil metacrilato.Examples of acrylic resins include polymers and copolymers of acrylic acid, methacrylic acid, and methyl methacrylate.

Em algumas modalidades da presente invenção, o composto hidrofílico é uma goma, por exemplo, uma goma de heteropolissacarídeo, como gama xantana ou seus derivados. Os derivados da goma xantana incluem, por exemplo, goma xantana desacilada, ésteres de carboximetil goma xantana e estéres de propilenoglicol goma xantana.In some embodiments of the present invention, the hydrophilic compound is a gum, for example a heteropolysaccharide gum, such as xanthan gamma or derivatives thereof. Derivatives of xanthan gum include, for example, deacylated xanthan gum, carboxymethyl esters xanthan gum and propylene glycol esters xanthan gum.

Em outra modalidade da presente invenção, o sistema de administração com liberação prolongada compreende pelo menos um agente de reticulação. O agente de reticulação pode ser um composto que seja capaz de reticular o composto hidrofílico para formar uma matriz gel na presença de líquidos. O sistema de administração com liberação prolongada compreende geralmente o agente de reticulação em uma quantidade de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 80% em peso, de aproximadamente 2% a aproximadamente 54% em peso, de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% em peso ou em uma quantidade de aproximadamente 25% em peso. Exemplos de agentes de reticulação incluem homopolissacarídeos.In another embodiment of the present invention, the sustained release delivery system comprises at least one crosslinking agent. The crosslinking agent may be a compound that is capable of cross-linking the hydrophilic compound to form a gel matrix in the presence of liquids. The sustained release administration system generally comprises the crosslinking agent in an amount of from about 0.5% to about 80% by weight, from about 2% to about 54% by weight, from about 20% to about 30% by weight. or in an amount of approximately 25% by weight. Examples of crosslinking agents include homopolysaccharides.

Exemplos de homopolissacarídeos incluem gomas de galactomanana, como, por exemplo, goma guar, hidroxipropil goma guar e goma de alfarroba.Examples of homopolysaccharides include galactomannan gums, such as guar gum, hydroxypropyl guar gum and locust bean gum.

Em algumas modalidades da presente invenção, o agente de reticulação é uma goma de alfarroba, uma goma guar ou um de seus derivados.In some embodiments of the present invention, the crosslinking agent is a locust bean gum, a guar gum or one of its derivatives.

Em outra modalidade da presente invenção, o agente de reticulação é um derivado do ácido algínico ou um hidrocolóide.In another embodiment of the present invention, the crosslinking agent is an alginic acid derivative or a hydrocolloid.

Quando o sistema de administração com liberação prolongada compreende pelo menos um composto hidrofílico e pelo menos um agente de reticulação, a proporção entre o composto hidrofílico e o agente de reticulação é geralmente de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1, ou de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1.When the sustained release delivery system comprises at least one hydrophilic compound and at least one crosslinking agent, the ratio of hydrophilic compound to crosslinking agent is generally from about 1: 9 to about 9: 1, or about 1 : 3 to about 3: 1.

Em algumas modalidades da presente invenção, o sistema de administração com liberação prolongada compreende um ou mais de um composto catiônico de reticulação.In some embodiments of the present invention, the sustained release delivery system comprises one or more of a cationic cross-linking compound.

Em algumas modalidades da presente invenção, o composto catiônico de reticulação pode ser utilizado no lugar ou juntamente com o agente de reticulação.In some embodiments of the present invention, the cationic crosslinking compound may be used in place or together with the crosslinking agent.

O composto catiônico de reticulação pode ser utilizado em uma quantidade suficiente para reticular o composto hidrofílico, para a formação de uma matriz gel na presença de líquidos.The cationic crosslinking compound may be used in an amount sufficient to crosslink the hydrophilic compound to form a gel matrix in the presence of liquids.

O composto catiônico de reticulação está presente no sistema de administração com liberação prolongada em uma quantidade de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 30% em peso ou de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% em peso.The cationic crosslinking compound is present in the sustained release administration system in an amount of from about 0.5% to about 30% by weight or from about 5% to about 20% by weight.

Exemplos de compostos catiônicos de reticulação incluem cátions metálicos monovalentes, cátions metálicos multivalentes e sais inorgânicos, incluindo metais alcalinos e/ou metais alcalinos terrosos na forma de sulfatos, cloretos, boratos, brometos, citratos, acetatos, Iactatos e as misturas destes. Por exemplo, o composto catiônico de reticulação pode ser um ou mais entre: sulfato de cálcio, cloreto de sódio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, cloreto de lítio, fosfato de tripotássio, borato de sódio, brometo de potássio, fluoreto de potássio, bicarbonato de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, citrato de sódio, acetato de sódio, Iactato de cálcio, sulfato de magnésio, fluoreto de sódio, ou as misturas de tais substâncias.Examples of cationic crosslinking compounds include monovalent metal cations, multivalent metal cations and inorganic salts, including alkali metals and / or alkaline earth metals in the form of sulphates, chlorides, borates, bromides, citrates, acetates, lactates and mixtures thereof. For example, the cationic cross-linking compound may be one or more of: calcium sulfate, sodium chloride, potassium sulfate, sodium carbonate, lithium chloride, tripotassium phosphate, sodium borate, potassium bromide, potassium fluoride , sodium bicarbonate, calcium chloride, magnesium chloride, sodium citrate, sodium acetate, calcium lactate, magnesium sulfate, sodium fluoride, or mixtures thereof.

Quando o sistema de administração com liberação prolongada compreende pelo menos um composto hidrofílico e pelo menos um composto catiônico de reticulação, a proporção entre o composto hidrofílico e o composto catiônico de reticulação é geralmente de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1, ou de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1.Where the sustained release administration system comprises at least one hydrophilic compound and at least one cationic cross-linking compound, the ratio of hydrophilic compound to cationic cross-linking compound is generally from about 1: 9 to about 9: 1 or approximately 1: 3 to approximately 3: 1.

Duas propriedades dos compostos (por exemplo, pelo menos um composto hidrofílico e pelo menos um agente de reticulação; ou pelo menos um composto hidrofílico e pelo menos um composto catiônico de reticulação) que formam uma matriz gel sob exposição a líquidos são: rápida hidratação dos compostos/agentes e uma matriz com alta força gel.Two properties of the compounds (e.g. at least one hydrophilic compound and at least one cross-linking agent; or at least one hydrophilic compound and at least one cationic cross-linking compound) which form a gel matrix upon exposure to liquids are: rapid hydration of the compounds. compounds / agents and a matrix with high gel strength.

Estas duas propriedades, que são necessárias para a obtenção de uma matriz gel com liberação lenta, são maximizadas pela combinação específica de compostos (por exemplo, pelo menos um composto hidrofílico e pelo menos um agente de reticulação; ou pelo menos um composto hidrofílico e pelo menos um composto catiônico de reticulação). Por exemplo, os compostos hidrofílicos (por exemplo, goma xantana) têm excelentes propriedades de absorção de água por capilaridade que proporcionam rápida hidratação. A combinação de compostos hidrofílicos com materiais que podem reticular a estrutura rígida disposta de forma helicoidal do composto hidrofílico (por exemplo, agentes de reticulação e/ou compostos catiônicos de reticulação) atua, portanto, sinergisticamente para oferecer uma viscosidade maior do que a esperada (isto é, alta força gel) da matriz gel.These two properties, which are required to obtain a slow release gel matrix, are maximized by the specific combination of compounds (e.g. at least one hydrophilic compound and at least one crosslinking agent; or at least one hydrophilic compound and at least least one cationic crosslinking compound). For example, hydrophilic compounds (e.g. xanthan gum) have excellent capillary water absorption properties which provide rapid hydration. The combination of hydrophilic compounds with materials which can crosslink the helically arranged rigid structure of the hydrophilic compound (eg, crosslinking agents and / or cationic crosslinking compounds) therefore acts synergistically to provide higher than expected viscosity ( ie high gel strength) of the gel matrix.

Em algumas modalidades da presente invenção, o sistema de administração com liberação prolongada também compreende um ou mais de um diluente farmacêutico conhecido na técnica. Exemplos de diluentes farmacêuticos incluem monossacarídeos, dissacarídeos, álcoois poliídricos e suas misturas, como por exemplo, amido, lactose, dextrose, sacarose, celulose microcristalina, sorbitol, xilitol, frutose e suas misturas.In some embodiments of the present invention, the sustained release delivery system also comprises one or more of a pharmaceutical diluent known in the art. Examples of pharmaceutical diluents include monosaccharides, disaccharides, polyhydric alcohols and mixtures thereof, such as starch, lactose, dextrose, sucrose, microcrystalline cellulose, sorbitol, xylitol, fructose and mixtures thereof.

Em outras modalidades da presente invenção, o diluente farmacêutico é solúvel em água, como, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose ou suas misturas. A proporção entre o diluente farmacêutico e o composto hidrofílico é geralmente de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 8:1, ou de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1.In other embodiments of the present invention, the pharmaceutical diluent is water soluble, for example lactose, dextrose, sucrose or mixtures thereof. The ratio of pharmaceutical diluent to hydrophilic compound is generally from about 1: 8 to about 8: 1, or from about 1: 3 to about 3: 1.

O sistema de administração com liberação prolongada compreende geralmente um ou mais de um diluente farmacêutico em uma quantidade de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% em peso, por exemplo, aproximadamente 35% em peso.The sustained release delivery system generally comprises one or more of a pharmaceutical diluent in an amount from about 20% to about 80% by weight, for example about 35% by weight.

Em outras modalidades da presente invenção, o sistema de administração com liberação prolongada compreende um ou mais de um diluente farmacêutico em uma quantidade de aproximadamente 40% a aproximadamente 80% em peso.In other embodiments of the present invention, the sustained release delivery system comprises one or more of a pharmaceutical diluent in an amount of from about 40% to about 80% by weight.

Em algumas modalidades da presente invenção, o sistema de administração com liberação prolongada também compreende um ou mais de um polímero hidrofóbico. Os polímeros hidrofóbicos podem ser utilizados em uma quantidade suficiente para desacelerar a hidratação do composto hidrofílico sem atrapalhá-la. Por exemplo, o polímero hidrofóbico pode estar presente no sistema de administração com liberação prolongada em uma quantidade de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% em peso, de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% em peso, de aproximadamente 3% a aproximadamente 7% em peso ou em uma quantidade de aproximadamente 5% em peso.In some embodiments of the present invention, the sustained release delivery system also comprises one or more of a hydrophobic polymer. Hydrophobic polymers may be used in an amount sufficient to slow hydration of the hydrophilic compound without disrupting it. For example, the hydrophobic polymer may be present in the sustained release delivery system in an amount of from about 0.5% to about 20% by weight, from about 2% to about 10% by weight, from about 3% to about 7%. % by weight or in an amount of approximately 5% by weight.

Exemplos de polímeros hidrofóbicos incluem alquil celuloses (por exemplo, alquil celuloses C1-6, carboximetilcelulose), outros compostos ou materiais celulósicos hidrofóbicos (por exemplo, acetato de celulose ftalato, hidroxipropilmetilcelulose ftalato), polímeros de acetato polivinílico (por exemplo, ftalato de polivinil acetato), polímeros ou copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico e/ou metacrílico, ceras, zeína, goma laca, óleos vegetais hidrogenados e as misturas de tais substâncias. O polímero hidrofóbico pode ser, por exemplo, metil celulose, etil celulose ou propil celulose.Examples of hydrophobic polymers include alkyl celluloses (e.g., C1-6 alkyl celluloses, carboxymethylcellulose), other hydrophobic cellulosic compounds or materials (e.g. phthalate cellulose acetate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate), polyvinyl acetate polymers (e.g. polyvinyl phthalate) acetate), polymers or copolymers derived from acrylic and / or methacrylic acid esters, waxes, zein, shellac, hydrogenated vegetable oils and mixtures thereof. The hydrophobic polymer may be, for example, methyl cellulose, ethyl cellulose or propyl cellulose.

As composições descritas no presente relatório também podem ser misturadas com um ou mais de um agente umectante (como, por exemplo, óleo de rícino polietoxilado, óleo de rícino hidrogenado polietoxilado, ácido graxo polietoxilado de óleo de rícino, ácido graxo polietoxilado de óleo de rícino hidrogenados, um ou mais de um lubrificante (como, por exemplo, estearato de magnésio), um ou mais de um agente de tamponamento, um ou vários corantes e/ou outros ingredientes convencionais.The compositions described in this report may also be mixed with one or more of a wetting agent (such as polyethoxylated castor oil, polyethoxylated hydrogenated castor oil, polyethoxylated castor oil fatty acid, polyethoxylated castor oil fatty acid hydrogenated, one or more of a lubricant (such as magnesium stearate), one or more of a buffering agent, one or more conventional dyes and / or other ingredients.

Em algumas modalidades da presente invenção, as formulações robustas com liberação prolongada que compreendem um fármaco são formulações de dosagem sólida, como, por exemplo, formulações de dosagem sólida administráveis oralmente, como, por exemplo, comprimidos, cápsulas contendo uma pluralidade de grânulos, comprimidos sublinguais, pós ou grânulos.In some embodiments of the present invention, the sustained release formulations comprising a drug are solid dosage formulations, such as orally administrable solid dosage formulations, such as tablets, capsules containing a plurality of granules, tablets. sublingual, powders or granules.

Em algumas modalidades da presente invenção, as formulações de dosagem sólida administráveis oralmente são comprimidos. Opcionalmente, os comprimidos compreendem um revestimento entérico ou um revestimento hidrofóbico.In some embodiments of the present invention, orally administrable solid dosage formulations are compressed. Optionally, the tablets comprise an enteric coating or a hydrophobic coating.

Formulações robustas com liberação prolongada contendo oximorfonaRobust, sustained release formulations containing oxymorphone

Em uma modalidade da presente invenção, as formulações robustas com liberação prolongada descritas no presente relatório compreendem uma quantidade analgesicamente eficaz de oximorfona ou um sal de oximorfona farmaceuticamente aceitável.In one embodiment of the present invention, the sustained release sustained formulations described herein comprise an analgesically effective amount of oxymorphone or a pharmaceutically acceptable oxymorphone salt.

A administração de oximorfona é freqüentemente atrapalhada pela biodisponibilidade muito baixa das formulações orais com liberação prolongada de oximorfona, que exigem uma freqüência de dosagem a cada quatro horas. A biodisponibidade das formulações robustas com liberação prolongada descritas no presente relatório é suficientemente elevada, por isso podem ser utilizadas para tratar pacientes que sofrem de dores, por meio da administração de apenas uma dose ou duas doses ao dia. As formulações robustas com liberação prolongada de oximorfona são administradas em uma quantidade suficiente para aliviar a dor durante um longo período de tempo, por exemplo, por um período de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas, ou por um período de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas.Oxymorphone administration is often hampered by the very low bioavailability of prolonged-release oral formulations of oxymorphone, which require a dosing frequency every four hours. The bioavailability of the robust sustained release formulations described in this report is sufficiently high, so they can be used to treat pain patients by administering only one or two doses per day. Robust, sustained-release oxymorphone formulations are administered in an amount sufficient to alleviate pain over a long period of time, for example, from approximately 8 hours to approximately 24 hours, or from approximately 12 hours to approximately 24 hours.

As formulações robustas de dosagem sólida oral com liberação prolongada de oximorfona descritas no presente relatório podem ser administradas quatros vezes por dia, três vezes por dia, duas vezes por dia ou apenas uma vez por dia.The robust oral sustained release oximorphone solid dosage formulations described in this report may be administered four times a day, three times a day, twice a day, or only once a day.

Em determinadas modalidades da presente invenção, mediante a ingestão oral da formulação robusta com liberação prolongada contendo oximorfona e o contato desta formulação com os fluidos gastrointestinais, a formulação robusta com liberação prolongada incha e gelifica, para a formação de uma matriz gel hidrofílica, a partir da qual a oximorfona é liberada. O inchaço da matriz gel provoca a redução na densidade aparente da formulação e oferece a flutuabilidade necessária para permitir que a matriz gel flutue no conteúdo do estômago, para fornecer uma liberação lenta de oximorfona. A matriz hidrofílica, cujo tamanho depende do tamanho da formulação original, pode inchar consideravelmente e tornar-se obstruída perto da abertura do piloro. Uma vez que a oximorfona é dispersa através da formulação (e conseqüentemente em toda a matriz gel), uma quantidade constante de oximorfona é liberada por unidade de tempo in vivo, por meio de dispersão ou erosão das porções externas da matriz gel hidrofílica. O processo continua, com a matriz gel permanecendo flutuando no estômago, até que praticamente toda a oximorfona seja liberada.In certain embodiments of the present invention, upon oral ingestion of the oxymorphone-containing sustained release robust formulation and contact of this formulation with gastrointestinal fluids, the sustained release robust formulation swells and gels to form a hydrophilic gel matrix from from which oxymorphone is released. Swelling of the gel matrix causes a reduction in the apparent density of the formulation and offers the necessary buoyancy to allow the gel matrix to float in the stomach contents to provide slow release of oxymorphone. The hydrophilic matrix, the size of which depends on the size of the original formulation, may swell considerably and become clogged near the pyloric opening. Since oxymorphone is dispersed throughout the formulation (and therefore throughout the gel matrix), a constant amount of oxymorphone is released per unit time in vivo by dispersing or erosion of the outer portions of the hydrophilic gel matrix. The process continues, with the gel matrix remaining floating in the stomach until virtually all of the oxymorphone is released.

Em determinadas modalidades da presente invenção, a química de alguns dos componentes da formulação, como, por exemplo, o composto hidrofílico (por exemplo, goma xantana), é tal que os componentes são considerados agentes de auto-tamponamento, que são substancialmente insensíveis à solubilidade da oximorfona e às alterações de pH ao longo da extensão do trato gastrointestinal. Além disso, acredita-se que a química dos componentes da formulação seja similar a certas substâncias mucoadesivas conhecidas, como, por exemplo, policarbofil. As propriedades mucoadesivas são desejáveis para sistemas de administração bucal.In certain embodiments of the present invention, the chemistry of some of the formulation components, such as the hydrophilic compound (e.g. xanthan gum), is such that the components are considered self-buffering agents which are substantially insensitive to oxymorphone solubility and pH changes along the length of the gastrointestinal tract. In addition, the chemistry of the formulation components is believed to be similar to certain known mucoadhesive substances, such as polycarbophil. Mucoadhesive properties are desirable for buccal administration systems.

Conseqüentemente, a formulação robusta com liberação prolongada pode interagir livremente com a mucina no trato gastrointestinal e, assim, fornecer outro modo pelo qual uma taxa constante de distribuição da oximorfona possa ser obtida.Accordingly, the robust sustained release formulation can interact freely with mucin in the gastrointestinal tract and thus provide another way by which a constant rate of oxymorphone distribution can be obtained.

Em uma modalidade da presente invenção, quando medidas de acordo com os procedimentos da Farmacopéia Americana de liberação de Fármacos USP 23, cuja citação é feita no presente relatório a título de referência em sua totalidade, as formulações robustas com liberação prolongada da presente invenção apresenta uma dissolução in vitro de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% em peso de oximorfona após 1 hora, de aproximadamente 45% a aproximadamente 80% em peso de oximorfona após 4 horas e pelo menos aproximadamente em peso de oximorfona após horas.In one embodiment of the present invention, when measured in accordance with the procedures of the American Pharmacopoeia for Drug Release USP 23, cited in the present report by way of reference in their entirety, the sustained sustained release formulations of the present invention exhibit a in vitro dissolution from approximately 15% to approximately 50% by weight of oxymorphone after 1 hour, from approximately 45% to approximately 80% by weight of oxymorphone after 4 hours and at least approximately by weight of oxymorphone after hours.

As características de liberação in vitro e in vivo das formulações robustas com liberação prolongada da presente invenção po,dem ser modificadas por meio do uso de misturas de um ou mais de um cémposto diferente insolúvel em água e/ou solúvel em água, por meio do uso de diferentes agentes plastificantes, variando a espessura da camada da película de liberação prolongada, incluindo o fornecimento de compostos modificadores de liberação no revestimento e/ou o fornecimento de passagens através do revestimento.The in vitro and in vivo release characteristics of the extended release robust formulations of the present invention may be modified by the use of mixtures of one or more of a different water-insoluble and / or water-soluble compound by means of use of different plasticizers, varying the thickness of the extended release film layer, including providing release modifying compounds in the coating and / or providing passageways through the coating.

Algumas modalidades da presente invenção apresentam formulações de dosagem sólida com liberação prolongada que compreendem de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de cloridrato de oximorfona, ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de cloridrato de oximorfona, e de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 200 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, ou de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 200 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, ou de aproximadamente 160 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, sendo que o sistema de administração com liberação prolongada compreende de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% de goma de alfarroba, ou aproximadamente 25% de goma de alfarroba, de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% de goma xantana tendo pelo menos aproximadamente 30% de partículas menores que aproximadamente 53 microns de diâmetro, ou aproximadamente 25% de goma xantana tendo pelo menos aproximadamente 30% de partículas menores que aproximadamente 53 microns de diâmetro, de aproximadamente 20% a aproximadamente 55% de dextrose, ou aproximadamente 35% de dextrose, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de sulfato de cálcio diidratado, ou aproximadamente 10% de sulfato de cálcio diidratado, e de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de etilcelulose, ou aproximadamente 5% de etilcelulose.Some embodiments of the present invention provide sustained release solid dosage formulations comprising from approximately 1 mg to approximately 200 mg oxymorphone hydrochloride, or from approximately 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone hydrochloride, and from approximately 80 mg to approximately 200 mg. mg of a sustained release administration system, or approximately 120 mg to approximately 200 mg of a prolonged release administration system, or approximately 160 mg of a prolonged release administration system, The extended length comprises from approximately 8.3 to approximately 41.7% locust bean gum, or approximately 25% locust bean gum, from approximately 8.3 to approximately 41.7% locust bean gum having at least approximately 30% smaller particles. that approximately 53 microns in diameter, or approximately 25% gum xanthan having at least approximately 30% particles smaller than approximately 53 microns in diameter, approximately 20% to approximately 55% dextrose, or approximately 35% dextrose, approximately 5% to approximately 20% dihydrate calcium sulfate, or approximately 10% calcium sulfate dihydrate, and from about 2% to about 10% ethylcellulose, or approximately 5% ethylcellulose.

Outras modalidades da presente invenção apresentam formulações de dosagem sólida com liberação prolongada que compreendem de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de cloridrato de oximorfona, ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de cloridrato de oximorfona, e de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 200 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, ou de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 200 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, ou de aproximadamente 160 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, sendo que o sistema de administração com liberação prolongada compreende de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% de goma de alfarroba, ou aproximadamente 25% de goma de alfarroba, de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% de goma xantana tendo pelo menos aproximadamente 30% de partículas que podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270, ou aproximadamente 25% de goma xantana tendo pelo menos aproximadamente 30% de partículas que podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270, de aproximadamente 20% a aproximadamente 55% de dextrose, ou aproximadamente 35% de dextrose, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de sulfato de cálcio diidratado, ou aproximadamente 10% de sulfato de cálcio diidratado, e de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de etilcelulose, ou aproximadamente 5% de etilcelulose. Algumas modalidades da presente invenção apresentam formulações de dosagem sólida com liberação prolongada que compreendem de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de cloridrato de oximorfona, ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de cloridrato de oximorfona, e de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 420 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, ou de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 420 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, ou de aproximadamente 360 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, sendo que o sistema de administração com liberação prolongada compreende de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% de goma de alfarroba, ou aproximadamente 25% de goma de alfarroba, de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% de goma xantana tendo pelo menos aproximadamente 30% de partículas menores que aproximadamente 53 mícrons de diâmetro, ou aproximadamènte 25% de goma xantana tendo pelo menos aproximadamente 30% de partículas menores que aproximadamente 53 mícrons de diâmetro, de aproximadamente 20% a aproximadamente 55% de dextrose, ou aproximadamente 35% de dextrose, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de sulfato de cálcio diidratado, ou aproximadamente 10% de sulfato de cálcio diidratado, e de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de etilcelulose, ou aproximadamente 5% de etilcelulose.Other embodiments of the present invention provide sustained release solid dosage formulations comprising from approximately 1 mg to approximately 200 mg oxymorphone hydrochloride, or from approximately 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone hydrochloride, and from approximately 80 mg to approximately 200 mg. mg of a sustained release administration system, or approximately 120 mg to approximately 200 mg of a prolonged release administration system, or approximately 160 mg of a prolonged release administration system, The extended period comprises approximately 8.3 to approximately 41.7% locust bean gum, or approximately 25% locust bean gum, approximately 8.3 to approximately 41.7% locust bean gum having at least approximately 30% particulate matter. pass through a No. 270 mesh sieve, or approximately and 25% xanthan gum having at least approximately 30% particles which may pass through a No. 270 mesh sieve, from approximately 20% to approximately 55% dextrose, or approximately 35% dextrose, from approximately 5%. % to approximately 20% of calcium sulfate dihydrate, or approximately 10% of calcium sulfate dihydrate, and from approximately 2% to approximately 10% of ethylcellulose, or approximately 5% of ethylcellulose. Some embodiments of the present invention feature sustained release solid dosage formulations comprising from about 1 mg to about 200 mg oxymorphone hydrochloride, or from about 5 mg to about 80 mg oxymorphone hydrochloride, and from about 200 mg to about 420 mg. mg of an extended release administration system, or approximately 300 mg to approximately 420 mg of an extended release administration system, or approximately 360 mg of a prolonged release administration system, with the release The extended length comprises from approximately 8.3 to approximately 41.7% locust bean gum, or approximately 25% locust bean gum, from approximately 8.3 to approximately 41.7% locust bean gum having at least approximately 30% smaller particles. approximately 53 microns in diameter, or approximately 25% gum x antana having at least approximately 30% particles smaller than approximately 53 microns in diameter, approximately 20% to approximately 55% dextrose, or approximately 35% dextrose, approximately 5% to approximately 20% dihydrate calcium sulfate, or approximately 10% calcium sulfate dihydrate, and from about 2% to about 10% ethylcellulose, or approximately 5% ethylcellulose.

Outras modalidades da presente invenção apresentam formulações de dosagem sólida com liberação prolongada que compreendem de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de cloridrato de oximorfona, ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de cloridrato de oximorfona e de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 420 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, ou de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 420 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, ou de aproximadamente 360 mg de um sistema de administração com liberação prolongada, sendo que o sistema de administração com liberação prolongada compreende de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% de goma de alfarroba, ou aproximadamente 25% de goma de alfarroba, de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% de goma xantana, sendo que pelo menos aproximadamente 30% das partículas de goma xantana podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270, ou aproximadamente 25% de goma xantana tendo pelo menos aproximadamente 30% de partículas que podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270, de aproximadamente 20% a aproximadamente 55% de dextrose, ou aproximadamente 35% de dextrose, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de sulfato de cálcio diidratado, ou aproximadamente 10% de sulfato de cálcio diidratado, e de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de etilcelulose, ou aproximadamente 5% de etilcelulose.Other embodiments of the present invention provide sustained release solid dosage formulations comprising from approximately 1 mg to approximately 200 mg oxymorphone hydrochloride, or from approximately 5 mg to approximately 80 mg oxymorphone hydrochloride and from approximately 200 mg to approximately 420 mg. from a sustained release administration system, or from approximately 300 mg to approximately 420 mg from a prolonged release administration system, or from approximately 360 mg from a prolonged release administration system, with the sustained release administration system comprises approximately 8.3 to approximately 41.7% locust bean gum, or approximately 25% locust bean gum, from approximately 8.3 to approximately 41.7% xanthan gum, with at least approximately 30% of the particles of xanthan gum can pass through a mesh sieve No. 270, or approximately 25% xanthan gum having at least approximately 30% particles which may pass through a No. 270 mesh sieve, from approximately 20% to approximately 55% dextrose, or approximately 35% dextrose, from about 5% to about 20% of calcium sulfate dihydrate, or about 10% of calcium sulfate dihydrate, and from about 2% to about 10% of ethylcellulose, or about 5% of ethylcellulose.

Quando administradas oralmente aos pacientes, as formulações robustas de liberação prolongada da presente invenção exibem as seguintes características in vivo:When administered orally to patients, the robust sustained release formulations of the present invention exhibit the following characteristics in vivo:

(a) um pico plasmático de oximorfona ocorre entre aproximadamente 2 e aproximadamente 6 horas após a administração;(a) a plasma oxymorphone peak occurs between approximately 2 and approximately 6 hours after administration;

(b) a duração do efeito analgésico da oximorfona é de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas, e;(b) the duration of the oxymorphone analgesic effect is approximately 8 to approximately 24 hours, and;

(c) a bíodisponibidade relativa da oximorfona é de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 em comparação a uma solução aquosa de oximorfona administrada por via oral.(c) the relative bioavailability of oxymorphone is approximately 0.5 to approximately 1.5 compared to an orally administered aqueous oxymorphone solution.

Embora as composições de oximorfona descritas no presente relatório possam ser administradas como o único composto farmacêutico ativo nos métodos da presente invenção, elas também podem ser utilizadas em combinação com um ou mais compostos que sejam conhecidos por serem terapeuticamente eficazes contra a dor.Although the oxymorphone compositions described herein may be administered as the sole active pharmaceutical compound in the methods of the present invention, they may also be used in combination with one or more compounds which are known to be therapeutically effective against pain.

Em uma modalidade da presente invenção, são apresentados kits farmacêuticos contendo um ou mais recipientes cheios com uma ou mais de uma formulação robusta com liberação prolongada de oximorfona, conforme descrição no presente relatório.In one embodiment of the present invention, pharmaceutical kits containing one or more containers filled with one or more of a robust extended release oxymorphone formulation are disclosed as described herein.

Os kits farmacêuticos também podem incluir outros compostos farmacêuticos conhecidos na técnica por serem terapeuticamente eficazes contra a dor, bem como podem incluir instruções para o uso dos mesmos. Preparação de formulações robustas com liberação prolongadaPharmaceutical kits may also include other pharmaceutical compounds known in the art to be therapeutically effective against pain as well as may include instructions for their use. Preparation of robust extended release formulations

As formulações robustas com liberação prolongada da presente invenção podem ser preparadas por meio de métodos de granulação úmida.The robust sustained release formulations of the present invention may be prepared by wet granulation methods.

As formas de dosagem sólida descritas no presente relatório podem ser preparadas por meio de compressão direta ou por granulação úmida das formulações.The solid dosage forms described in this report may be prepared by direct compression or by wet granulation of the formulations.

Em algumas modalidades da presente invenção, as formulações com liberação prolongada são produzidas por meio da técnica de granulação úmida. Na técnica de granulação úmida, os componentes (por exemplo, compostos hidrofílicos, como goma xantana, agentes de reticulação, diluentes farmacêuticos, compostos catiônicos de reticulação, polímeros hidrofóbicos, etc.) são misturados e depois umedecidos com um ou mais líquidos (por exemplo, água, propilenoglicol, glicerina, álcool), para a produção de uma massa úmida que posteriormente é seca. A massa seca é então moída com equipamentos convencionais em grânulos do sistema de administração com liberação prolongada. Posteriormente, o sistema de administração com liberação prolongada é misturado nas quantidades desejadas com o fármaco e, opcionalmente, com um ou mais agentes umectantes, um ou mais agentes lubrificantes, um ou mais agentes de tamponamento, um ou vários corantes, ou outros ingredientes convencionais para elaborar uma composição granulada.In some embodiments of the present invention, sustained release formulations are produced by the wet granulation technique. In the wet granulation technique, the components (e.g. hydrophilic compounds such as xanthan gum, crosslinking agents, pharmaceutical diluents, cationic crosslinking compounds, hydrophobic polymers, etc.) are mixed and then moistened with one or more liquids (e.g. , water, propylene glycol, glycerin, alcohol), for the production of a wet mass which is subsequently dried. The dry mass is then ground with conventional equipment in extended release delivery system granules. Thereafter, the sustained release delivery system is mixed in the desired amounts with the drug and optionally with one or more wetting agents, one or more lubricating agents, one or more buffering agents, one or more dyes, or other conventional ingredients. to make a granular composition.

O sistema de administração com liberação prolongada e o fármaco podem ser misturados, por exemplo, por meio do uso de um misturador de alto cisalhamento. O fármaco pode ser finamente e homogeneamente disperso no sistema de administração com liberação prolongada. A composição granulada, em uma quantidade suficiente para fazer um lote homogêneo de comprimidos, é submetida à compressão em uma máquina convencional em escala de produção, sob pressões normais de compressão, ou seja, entre aproximadamente 2.000 a 1 6.000 psi. A mistura não deve ser comprimida até um ponto em que exista uma dificuldade subseqüente com a hidratação sob exposição a líquidos. Exemplos de métodos para a preparação dos sistemas de administração com liberação prolongada são descritos nas Patentes Norte- Americanas Nos. 4.994.276, 5.128.143, 5.135.757, 5.455.046, 5.512.297 e 5.554.387, cujas apresentações são incorporadas no presente relatório a título de referência em sua totalidade.The sustained release delivery system and the drug may be mixed, for example, using a high shear mixer. The drug may be finely and homogeneously dispersed in the sustained release administration system. The granulated composition, in an amount sufficient to make a homogeneous batch of tablets, is compressed in a conventional production scale machine under normal compression pressures, ie, approximately 2,000 to 16,000 psi. The mixture should not be compressed to the extent that there is a subsequent difficulty with hydration upon exposure to liquids. Examples of methods for preparing sustained release delivery systems are described in U.S. Pat. 4,994,276, 5,128,143, 5,135,757, 5,455,046, 5,512,297 and 5,554,387, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety.

Descobriu-se, inesperadamente, que o tamanho de partícula do composto hidrofílico (por exemplo, goma xantana) afeta a robustez e a integridade da formulação com liberação prolongada e das formas de dosagem sólida quando o sistema de administração com liberação prolongada é granulado úmido com uma solução não-aquosa, como, por exemplo, suspensão de etanol/etilcelulose.It has unexpectedly been found that the particle size of the hydrophilic compound (e.g. xanthan gum) affects the robustness and integrity of the sustained release formulation and solid dosage forms when the extended release administration system is wet granulated with a non-aqueous solution, such as an ethanol / ethyl cellulose suspension.

Em especial, a fração de pequenas partículas (por exemplo, menor do que 53 mícrons de diâmetro) do composto hidrofílico (por exemplo, goma xantana) afeta a robustez e a integridade da formulação com liberação prolongada e das formas de dosagem sólida preparadas por granulação úmida com um solvente não-aquoso. Por exemplo, se a goma xantana utilizada para fazer a formulação contiver menos do que uma determinada fração (por exemplo, cerca de 30%) de pequenas partículas de goma xantana, a formulação com liberação prolongada ficará propensa a falhar. Quando a fração de pequenas partículas de goma xantana utilizada para fazer a formulação contém ou excede um determinado valor limiar, as formulações ficam robustas e não tendem a falhar. Por exemplo, uma vez que uma fração limite de cerca de 30% de partículas de goma xantana menores do que 53 mícrons de diâmetro é obtida ou excedida, nenhuma alteração na robustez e na integridade da formulação com liberação prolongada e das formas de dosagem sólida é observada (vide Tabela 4).In particular, the fraction of small particles (e.g. less than 53 microns in diameter) of hydrophilic compound (e.g. xanthan gum) affects the robustness and integrity of the sustained release formulation and granulated prepared solid dosage forms. wet with a non-aqueous solvent. For example, if the xanthan gum used to make the formulation contains less than a certain fraction (e.g., about 30%) of small xanthan gum particles, the extended release formulation will be prone to failure. When the fraction of small particles of xanthan gum used to make the formulation contains or exceeds a certain threshold value, the formulations become robust and do not tend to fail. For example, since a limit fraction of about 30% xanthan gum particles smaller than 53 microns in diameter is obtained or exceeded, no change in the robustness and integrity of the sustained release formulation and solid dosage forms is achieved. observed (see Table 4).

Um especialista na técnica saberá que outras combinações de tamanhos de partícula de goma xantana e frações limite também poderão ser utilizadas para fabricar as formulações robustas com liberação prolongada da presente invenção. Por exemplo, uma formulação contendo partículas de goma xantana menores do que 45, 38, 32, 25 ou 20 mícrons de diâmetro pode ser robusta quando a fração limiar for inferior a aproximadamente 30%, por exemplo, entre aproximadamente 5% e 25% ou entre aproximadamente 10% e 20%. Uma formulação contendo partículas de goma xantana menores do que 63, 75, 90, 106, 125 ou 150 mícrons de diâmetro pode ser robusta quando a fração limiar for superior a aproximadamente 30%, por exemplo, entre aproximadamente 30% e 100% ou entre aproximadamente 50% e 90%. A robustez e a integridade das formulações com liberação prolongada e das formas de dosagem sólida granuladas com uma solução não-aquosa podem ser melhoradas por meio do controle da distribuição do tamanho de partículas do composto hidrofílico (por exemplo, goma xantana). O controle da distribuição do tamanho de partículas do composto hidrofílico pode ser alcançado, por exemplo, peneirando as partículas do composto hidrofílico (por exemplo, goma xantana) por meio do uso de uma peneira (por exemplo, através de uma peneira com abertura de malha No. 270) que permite que partículas menores do que um determinado tamanho (por exemplo, 53 mícrons de diâmetro) passem através da mesma. Bateladas, lotes e combinações destes, tendo uma fração desejada de partículas de um tamanho desejado, podem então ser utilizados para a combinação com outros componentes para fazer uma formulação com liberação prolongada.One skilled in the art will know that other combinations of xanthan gum particle sizes and boundary fractions may also be used to make the extended release robust formulations of the present invention. For example, a formulation containing xanthan gum particles smaller than 45, 38, 32, 25 or 20 microns in diameter may be robust when the threshold fraction is less than approximately 30%, for example between approximately 5% and 25% or less. between approximately 10% and 20%. A formulation containing xanthan gum particles smaller than 63, 75, 90, 106, 125 or 150 microns in diameter may be robust when the threshold fraction is greater than approximately 30%, for example between approximately 30% and 100% or between approximately 50% and 90%. The robustness and integrity of sustained release formulations and solid dosage forms granulated with a non-aqueous solution can be improved by controlling the particle size distribution of the hydrophilic compound (eg xanthan gum). Control of the particle size distribution of the hydrophilic compound can be achieved, for example, by sieving the hydrophilic compound particles (e.g. xanthan gum) by using a sieve (e.g., through a mesh open sieve). No. 270) which allows particles smaller than a certain size (for example, 53 microns in diameter) to pass through it. Batches, batches and combinations thereof having a desired fraction of particles of a desired size can then be used for combination with other components to make a sustained release formulation.

Como alternativa, o composto hidrofílico (por exemplo, goma xantana) pode ser fabricado de forma a ter a distribuição de partículas desejada e, neste caso, nem peneiramento e nem outro processo será necessário. Além disso, o composto hidrofílico com a distribuição de partículas desejada (como, por exemplo, tamanho de partículas médio, tamanho de partículas intermediário, tamanho de partículas mínimo, tamanho de partículas máximo ou uma combinação destes) pode ser recebido de uma fonte externa, como, por exemplo, de um distribuidor ou de um fabricante comercial.Alternatively, the hydrophilic compound (e.g. xanthan gum) may be manufactured to have the desired particle distribution and in this case no screening and no further process will be required. In addition, the hydrophilic compound with the desired particle distribution (such as average particle size, intermediate particle size, minimum particle size, maximum particle size or a combination thereof) may be received from an external source, such as from a distributor or commercial manufacturer.

Quando o sistema de administração com liberação prolongada é granulado úmido com água ou com qualquer outra solução aquosa, o tamanho de partícula do composto hidrofílico (por exemplo, goma xantana) não parece afetar a robustez e a integridade da formulação com liberação prolongada e da forma de dosagem sólida (vide Tabela 5).When the sustained release administration system is wet granulated with water or any other aqueous solution, the particle size of the hydrophilic compound (eg xanthan gum) does not appear to affect the robustness and integrity of the extended release formulation and shape. solid dosage (see Table 5).

O tamanho de partícula médio das formulações farmacêuticas antes de comprimir é de aproximadamente 50 mícrons a aproximadamente 400 mícrons ou de aproximadamente 185 mícrons a aproximadamente 265 mícrons. A densidade média das formulações farmacêuticas é de aproximadamente 0,3 g/ml a aproximadamente 0,8 g/ml, ou de aproximadamente 0,5 g/ml a aproximadamente 0,7 g/ml. Os comprimidos formados a partir das formulações farmacêuticas geralmente têm de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 kg de dureza.The average particle size of pharmaceutical formulations prior to compressing is from about 50 microns to about 400 microns or from about 185 microns to approximately 265 microns. The average density of pharmaceutical formulations is from about 0.3 g / ml to about 0.8 g / ml, or from about 0.5 g / ml to about 0.7 g / ml. Tablets formed from pharmaceutical formulations generally have from about 6 to about 8 kg of hardness.

Quando a etapa de compressão para fazer a formulação de dosagem sólida for realizada por meio do uso granulação úmida, em vez de compressão direta, o tamanho de partícula do composto hidrofílico (por exemplo, goma xantana) não afetará a robustez e as propriedades de dissolução da forma de dosagem sólida.When the compression step for making the solid dosage formulation is performed by using wet granulation rather than direct compression, the particle size of the hydrophilic compound (eg xanthan gum) will not affect the robustness and dissolution properties. of the solid dosage form.

Em algumas modalidades da presente invenção, os revestimentos com liberação prolongada em torno de um núcleo principal compreendem pelo menos um fármaco. Por exemplo, o núcleo principal que compreende o fármaco pode ser revestido com uma película com liberação prolongada, que, quando exposta a líquidos, libera o fármaco do núcleo a uma taxa prolongada.In some embodiments of the present invention, extended release coatings around a main core comprise at least one drug. For example, the drug-comprising main core may be coated with an extended release film which, when exposed to liquids, releases the drug from the core at an extended rate.

Em uma modalidade da presente invenção, o revestimento com liberação prolongada compreende pelo menos um composto insolúvel em água. O composto insolúvel em água pode ser um polímero hidrofóbico. O polímero hidrofóbico pode ser o mesmo ou diferente do polímero hidrofóbico utilizado no sistema de distribuição com liberação prolongada.In one embodiment of the present invention, the extended release coating comprises at least one water-insoluble compound. The water-insoluble compound may be a hydrophobic polymer. The hydrophobic polymer may be the same or different from the hydrophobic polymer used in the extended release delivery system.

Exemplos de polímeros hidrofóbicos incluem alquil celuloses (por exemplo, alquil celuloses C1-6, carboximetilcelulose), outros compostos ou materiais celulósicos hidrofóbicos (por exemplo, acetato de celulose ftalato, hidroxipropilmetilcelulose ftalato), polímeros de acetato polivinílico (por exemplo, ftalato de polivinil acetato), polímeros ou copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico e/ou metacrílico, zeína, ceras (sozinhas ou misturadas com alcoóis graxos), goma laca, óleos vegetais hidrogenados e as misturas de tais substâncias. O polímero hidrofóbico pode ser, por exemplo, metil celulose, etil celulose ou propil celulose. As formulações robustas com liberação prolongada podem ser revestidas com um composto insolúvel em água com um ganho de peso de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% em peso.Examples of hydrophobic polymers include alkyl celluloses (e.g., C1-6 alkyl celluloses, carboxymethylcellulose), other hydrophobic cellulosic compounds or materials (e.g. phthalate cellulose acetate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate), polyvinyl acetate polymers (e.g. polyvinyl phthalate) acetate), polymers or copolymers derived from esters of acrylic and / or methacrylic acid, zein, waxes (alone or mixed with fatty alcohols), shellac, hydrogenated vegetable oils and mixtures thereof. The hydrophobic polymer may be, for example, methyl cellulose, ethyl cellulose or propyl cellulose. Robust sustained release formulations may be coated with a water insoluble compound with a weight gain of from about 1% to about 20% by weight.

O revestimento com liberação prolongada também pode compreender pelo menos um agente plastificante, como, por exemplo, citrato de trietila, ftalato de dibutila, propilenoglicol, polietilenoglicol ou as misturas de tais substâncias.The extended release coating may also comprise at least one plasticizing agent such as, for example, triethyl citrate, dibutyl phthalate, propylene glycol, polyethylene glycol or mixtures thereof.

O revestimento com liberação prolongada também pode compreender pelo menos um composto insolúvel em água, como, por exemplo, polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetil celuloses ou as misturas de tais substâncias.The extended release coating may also comprise at least one water-insoluble compound, such as, for example, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl methylcelluloses or mixtures thereof.

O revestimento com liberação prolongada também pode compreender pelo menos um composto solúvel em água, em uma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% em peso, por exemplo, em uma quantidade de aproximadamente 3% em peso.The sustained release coating may also comprise at least one water soluble compound in an amount of from about 1% to about 6% by weight, for example in an amount of approximately 3% by weight.

O revestimento com liberação prolongada pode ser aplicado ao núcleo com fármaco, por meio de aspersão de uma solução aquosa do composto insolúvel em água sobre o dito núcleo com fármaco.The sustained release coating may be applied to the drug core by spraying an aqueous solution of the water-insoluble compound onto said drug core.

O núcleo com fármaco pode ser uma composição granulada feita, por exemplo, por meio de granulação úmida ou seca dos pós mistos do fármaco e pelo menos um agente aglutinante; por meio de revestimento de uma pérola inerte com um fármaco e pelo menos um agente aglutinante; ou por meio de pós mistos de esferonização de um fármaco e pelo menos um agente de esferonização.The drug core may be a granular composition made, for example, by wet or dry granulation of the mixed drug powders and at least one binder; by coating an inert bead with a drug and at least one binder; or by mixed spheronizing powders of a drug and at least one spheronizing agent.

Exemplos de agentes aglutinantes incluem hidroxipropilmetilceluloses.Examples of binding agents include hydroxypropyl methylcelluloses.

Exemplos de agentes de esferonização incluem celuloses microcristalinas. O núcleo interno principal pode ser um comprimido feito por meio de compressão de grânulos ou por meio de compressão de um pó contendo um fármaco.Examples of spheronizing agents include microcrystalline celluloses. The main inner core may be a tablet made by compressing granules or by compressing a powder containing a drug.

Em outras modalidades da presente invenção, as composições que compreendem pelo menos um fármaco e um sistema de distribuição com liberação prolongada, conforme descrição no presente relatório, são revestidas com um revestimento com liberação prolongada, conforme descrição.In other embodiments of the present invention, compositions comprising at least one drug and a sustained release delivery system as described herein are coated with an extended release coating as described.

Em outras modalidades da presente invenção, as composições que compreendem pelo menos um fármaco e um sistema de distribuição com liberação prolongada, conforme descrição no presente relatório, são revestidas com um polímero hidrofóbico, conforme descrição.In other embodiments of the present invention, compositions comprising at least one drug and a sustained release delivery system as described herein are coated with a hydrophobic polymer as described.

Em outras modalidades da presente invenção, as composições que compreendem pelo menos um fármaco e um sistema de distribuição com liberação prolongada, conforme descrição no presente relatório, são revestidas com um revestimento entérico, como, por exemplo, acetato de celulose ftalato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de polivinil acetato, copolímero de ácido metacrílico, goma-laca, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, trimelitato de acetato de celulose ou as misturas de tais substâncias.In other embodiments of the present invention, compositions comprising at least one drug and a sustained release delivery system as described herein are coated with an enteric coating such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate , polyvinyl acetate phthalate, methacrylic acid copolymer, shellac, hydroxypropyl methylcellulose succinate, cellulose acetate trimelitate or mixtures thereof.

Em outras modalidades da presente invenção, as composições que compreendem pelo menos um fármaco e um sistema de distribuição com liberação prolongada, conforme descrição no presente relatório, são revestidas com um polímero hidrofóbico, conforme descrição, e também são revestidas com um revestimento entérico, conforme descrição.In other embodiments of the present invention, compositions comprising at least one drug and a sustained release delivery system as described herein are coated with a hydrophobic polymer as described and also coated with an enteric coating as described. description.

Em qualquer uma das modalidades da presente invenção descritas no presente relatório, as composições que compreendem o fármaco e um sistema de distribuição com liberação prolongada, conforme descrição no presente relatório, podem ser opcionalmente revestidas com um revestimento hidrofílico que pode ser aplicado acima ou abaixo da película com liberação prolongada, acima ou abaixo do revestimento hidrofóbico e/ou acima ou abaixo do revestimento entérico. Exemplos de revestimentos hidrofílicos compreendem hidroxipropilmetilcellulose.In any of the embodiments of the present invention described herein, compositions comprising the drug and a sustained release delivery system as described herein may optionally be coated with a hydrophilic coating which may be applied above or below extended release film above or below the hydrophobic coating and / or above or below the enteric coating. Examples of hydrophilic coatings include hydroxypropyl methylcellulose.

Sem pretender deter-se a qualquer teoria da presente invenção, mediante a ingestão oral da formulação robusta com liberação prolongada contendo um fármaco e o contato desta formulação com os fluidos gastrointestinais, a formulação robusta com liberação prolongada incha e gelifica, para a formação de uma matriz gel hidrofílica, a partir da qual o fármaco é liberado. O inchaço da matriz gel provoca a redução na densidade aparente da formulação e oferece a flutuabilidade necessária para permitir que a matriz gel flutue no conteúdo do estômago, para fornecer uma liberação lenta do fármaco. A matriz hidrofílica, cujo tamanho depende do tamanho da formulação original, pode inchar consideravelmente e tornar-se obstruída perto da abertura do piloro. Uma vez que o fármaco é disperso por toda a formulação (e conseqüentemente em toda a matriz gel), uma quantidade constante do fármaco é liberada por unidade de tempo in vivo por meio de dispersão ou erosão das porções externas da matriz gel hidrofílica. Este fenômeno é referido como um perfil de liberação de ordem zero ou cinética de ordem zero. O processo continua, com a matriz gel permanecendo flutuando no estômago, até que praticamente todo o fármaco seja liberado.Without wishing to dwell on any theory of the present invention, by oral ingestion of the drug-containing sustained release robust formulation and contact of this formulation with gastrointestinal fluids, the sustained release robust formulation swells and gels to form a hydrophilic gel matrix, from which the drug is released. Swelling of the gel matrix causes a reduction in the apparent density of the formulation and offers the necessary buoyancy to allow the gel matrix to float in the stomach contents to provide slow drug release. The hydrophilic matrix, the size of which depends on the size of the original formulation, may swell considerably and become clogged near the pyloric opening. Since the drug is dispersed throughout the formulation (and hence throughout the gel matrix), a constant amount of the drug is released per unit time in vivo by dispersing or erosion of the outer portions of the hydrophilic gel matrix. This phenomenon is referred to as a zero order or zero order release profile. The process continues, with the gel matrix remaining floating in the stomach until virtually all of the drug is released.

Sem pretender deter-se a qualquer teoria da presente invenção, a química de alguns dos componentes da formulação, como, por exemplo, o composto hidrofílico (por exemplo, goma xantana), é de tal forma que os componentes são considerados agentes de auto-tamponamento, que são substancialmente insensíveis à solubilidade dos fármacos e às alterações de pH ao longo da extensão do trato gastrointestinal.Without wishing to dwell on any theory of the present invention, the chemistry of some of the components of the formulation, such as the hydrophilic compound (e.g. xanthan gum), is such that the components are considered to be self-regulating agents. buffering, which are substantially insensitive to drug solubility and pH changes along the length of the gastrointestinal tract.

Além disso, acredita-se que a química dos componentes da formulação seja similar a certas substâncias mucoadesivas conhecidas, como, por exemplo, policarbofil. As propriedades mucoadesivas são desejáveis para os sistemas de administração bucal.In addition, the chemistry of the formulation components is believed to be similar to certain known mucoadhesive substances, such as polycarbophil. Mucoadhesive properties are desirable for buccal administration systems.

Conseqüentemente, é possível que a formulação robusta com liberação prolongada possa interagir livremente com a mucina no trato gastrointestinal e, assim, fornecer outro modo pelo qual uma taxa constante de distribuição do fármaco possa ser obtida.Accordingly, it is possible that the robust sustained release formulation may interact freely with mucin in the gastrointestinal tract and thus provide another means by which a constant rate of drug delivery can be obtained.

Os dois fenômenos supramencionados (matriz gel hidrofílica e propriedades muco-adesivas) são mecanismos possíveis pelos quais as formulações robustas com liberação prolongada da presente invenção podem interagir com a mucina e com os fluidos do trato gastrointestinal, e proporcionar uma taxa constante de distribuição dos fármacos. Utilidade das formulações robustas com liberação prolongadaThe two above-mentioned phenomena (hydrophilic gel matrix and mucoadhesive properties) are possible mechanisms by which the sustained release robust formulations of the present invention can interact with mucin and gastrointestinal tract fluids, and provide a constant rate of drug delivery. . Utility of robust extended release formulations

As formulações robustas com liberação prolongada e as formas de dosagem sólida da presente invenção são úteis para a formulação de fármacos que apresentam um risco ao paciente, no caso de falha da formulação.The robust sustained release formulations and solid dosage forms of the present invention are useful for formulating drugs that pose a risk to the patient in case of formulation failure.

As formulações robustas com liberação prolongada e as formas de dosagem sólida descritas no presente relatório são úteis para fornecer (por exemplo, por prescrição, administração) fármacos que apresentam um risco ao paciente, no caso de falha da formulação. Exemplos de tais fármacos incluem, por exemplo, opióides, tal como a oximorfona.The robust sustained release formulations and solid dosage forms described in this report are useful for providing (for example, by prescription, administration) drugs that pose a risk to the patient in the event of formulation failure. Examples of such drugs include, for example, opioids, such as oxymorphone.

As formulações robustas com liberação prolongada e as formas de dosagem sólida descritas no presente relatório são úteis para o tratamento de um distúrbio (como, por exemplo, dor), por prescrição e/ou administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz das formulações robustas com liberação prolongada do fármaco (por exemplo, um opióide, tal como a oximorfona) para um paciente que pode consumir etanol enquanto está sendo tratado com o fármaco. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para eliminar ou aliviar o distúrbio (isto é, reduzir os sintomas, em comparação com os sintomas presentes antes da administração da formulação robusta com liberação prolongada).The sustained release robust formulations and solid dosage forms described in this report are useful for treating a disorder (such as pain) by prescribing and / or administering a therapeutically effective amount of the sustained release robust formulations. (e.g. an opioid such as oxymorphone) for a patient who can consume ethanol while being treated with the drug. A therapeutically effective amount is an amount sufficient to eliminate or alleviate the disorder (i.e., reduce symptoms compared to symptoms present prior to administration of the sustained release robust formulation).

Embora as formulações robustas com liberação prolongada e as formas de dosagem sólida descritas no presente relatório possam ser administradas como a única composição farmacêutica ativa nos métodos da presente invenção, elas também podem ser utilizadas em combinação com um ou mais compostos e/ou composições que sejam conhecidos por serem terapeuticamente eficazes contra o referido distúrbio.Although the robust sustained release formulations and solid dosage forms described herein may be administered as the sole active pharmaceutical composition in the methods of the present invention, they may also be used in combination with one or more compounds and / or compositions which are known to be therapeutically effective against said disorder.

A presente invenção também apresenta kits farmacêuticos que compreendem uma ou mais formulações de fármacos, conforme descrição no presente relatório. Os kits farmacêuticos podem, por exemplo, compreender um ou mais recipientes cheios com uma ou mais formulações robustas com liberação prolongada e/ou formas de dosagem sólida, conforme descrição no presente relatório.The present invention also features pharmaceutical kits comprising one or more drug formulations as described herein. Pharmaceutical kits may, for example, comprise one or more containers filled with one or more robust extended release formulations and / or solid dosage forms as described herein.

Os kits farmacêuticos também podem incluir outros compostos farmacêuticos conhecidos na técnica por serem terapeuticamente eficazes contra um distúrbio, bem como podem incluir instruções para o uso dos mesmos.Pharmaceutical kits may also include other pharmaceutical compounds known in the art to be therapeutically effective against a disorder, as well as may include instructions for their use.

EXEMPLOSEXAMPLES

Os seguintes exemplos são incluídos apenas a título de ilustração e não pretendem limitar o âmbito das reivindicações em anexo.The following examples are included by way of illustration only and are not intended to limit the scope of the appended claims.

Alguns experimentos foram realizados com sulfato de albuterol, que tem dosagem, solubilidade e outras propriedades físico-químicas semelhantes aos opióides, como, por exemplo, oximorfona e oxicodona.Some experiments have been performed with albuterol sulfate, which has dosage, solubility and other opioid-like physicochemical properties, such as oxymorphone and oxycodone.

Exemplo 1: Preparo do sistema de administração com liberação prolongada de TIMERx-N® por meio do uso de granulação com etilcelulose/etanolExample 1: Preparation of TIMERx-N® Extended Release Administration System Using Ethyl Cellulose / Ethanol Granulation

Lotes do sistema de administração com liberação prolongada de TIMERx-N® foram preparados de acordo com os procedimentos relacionados àqueles descritos nas Patentes Norte-Americanas Nos. 4.994.276, 5.128.143 e 5.554.387, as quais são incorporadas no presente relatório a título de referência, em sua totalidade.Lots of the TIMERx-N® extended release administration system were prepared according to the procedures related to those described in U.S. Pat. 4,994,276, 5,128,143 and 5,554,387, which are hereby incorporated by reference in their entirety.

Lotes de goma xantana (Jungbunzlauer, Perhoven, Áustria ou PC Kelco, Chicago, IL) foram testados por tamanho de partículas, por meio do uso de uma série de peneiras de malha.Lots of xanthan gum (Jungbunzlauer, Perhoven, Austria or PC Kelco, Chicago, IL) were tested for particle size using a series of mesh screens.

Estas peneiras de malha incluem uma peneira com abertura de malha No. 270, que permite que partículas menores do que 53 mícrons passem através da mesma (partículas finas). A fração em peso das partículas de goma xantana que passam através das peneiras (isto é, fração de goma xantana fina) foi determinada. Bateladas com frações conhecidas de goma xantana fina foram então preparadas. TIMERx-N® foi preparado por mistura seca das quantidades necessárias de goma xantana, goma de alfarroba, sulfato de cálcio e dextrose, em um misturador/granulador de alta velocidade durante 3 minutos. Uma suspensão de polímero hidrofóbico (etilcelulose) foi preparada ao dissolver etilcelulose em álcool etílico. A suspensão foi adicionada à mistura seca e o material foi subseqüentemente granulado por 4 minutos, durante a operação dos picadores/impulsores. A granulação foi então seca em um secador de leito fluidizado para uma perda por secagem (LOD) de menos de 9% em peso (por exemplo, uma perda por secagem típica foi de aproximadamente 3% a 5%). A granulação foi então moída por meio do uso de uma tela de 1,0 mm (0,040"). Os ingredientes do excipiente com liberação prolongada são apresentados na Tabela 1.These mesh sieves include a No. 270 mesh aperture sieve, which allows particles smaller than 53 microns to pass through it (fine particles). The weight fraction of the xanthan gum particles passing through the sieves (i.e. fine xanthan gum fraction) was determined. Batches with known fractions of fine xanthan gum were then prepared. TIMERx-N® was prepared by dry mixing the required amounts of xanthan gum, locust bean gum, calcium sulfate and dextrose in a high speed mixer / granulator for 3 minutes. A suspension of hydrophobic polymer (ethylcellulose) was prepared by dissolving ethylcellulose in ethyl alcohol. The suspension was added to the dry mixture and the material was subsequently granulated for 4 minutes during the choppers / impellers operation. The granulation was then dried in a fluid bed dryer to a drying loss (LOD) of less than 9% by weight (for example, a typical drying loss was approximately 3% to 5%). The granulation was then milled using a 1.0 mm (0.040 ") screen. The sustained release excipient ingredients are shown in Table 1.

Tabela 1:Table 1:

<table>table see original document page 60</column></row><table><table> table see original document page 60 </column> </row> <table>

*removido durante o processo* removed during the process

Exemplo 2: Preparo do sistema de administração com liberação prolongada de TIMERx-M50A® por meio do uso de granulação com águaExample 2: Preparation of TIMERx-M50A® Extended Release Administration System Using Water Granulation

Lotes do sistema de administração com liberação prolongada de TIMERx-M50A® foram preparados de acordo com os procedimentos relacionados àqueles descritos na Patente Norte-Americana No. 5.399.358, a qual está incorporada no presente relatório a título de referência em sua totalidade. Bateladas de goma xantana com frações conhecidas de partículas finas foram então preparadas de acordo com o Exemplo 1. TIMERx-M50A® foi preparado por mistura seca das quantidades necessárias de goma xantana, goma de alfarroba, sulfato de cálcio e manitol em um misturador/granulador de alta velocidade durante 3 minutos. A água foi adicionada à mistura seca e a mistura foi granulada por mais 3 minutos, durante a operação dos picadores/impulsores. A granulação foi então seca em um secador de leito fluidizado para uma perda por secagem (LOD) de menos de 6% em peso. A perda por secagem típica foi entre aproximadamente 3% e 5%. A granulação foi então moída por meio do uso de uma tela de 0,065". Os ingredientes do sistema de distribuição com liberação prolongada são apresentados na Tabela 2.Lots of the TIMERx-M50A® extended release administration system were prepared according to the procedures related to those described in U.S. Patent No. 5,399,358, which is incorporated herein by reference in its entirety. Batches of xanthan gum with known fine particle fractions were then prepared according to Example 1. TIMERx-M50A® was prepared by dry mixing of the required amounts of xanthan gum, locust bean gum, calcium sulfate and mannitol in a mixer / granulator. high speed for 3 minutes. Water was added to the dry mixture and the mixture was granulated for a further 3 minutes during the choppers / impellers operation. The granulation was then dried in a fluid bed dryer to a drying loss (LOD) of less than 6 wt%. The typical drying loss was between approximately 3% and 5%. The granulation was then milled using a 0.065 "screen. The ingredients of the extended release dispensing system are shown in Table 2.

Tabela 2:Table 2:

<table>table see original document page 61</column></row><table><table> table see original document page 61 </column> </row> <table>

*removido durante o processo* removed during the process

Exemplo 3: Preparo de formulações com liberação prolongada e formas de dosagem sólida com diversas quantidades de goma xantana finaExample 3: Preparation of sustained release formulations and solid dosage forms with varying amounts of fine xanthan gum

Uma formulação com liberação prolongada foi preparada ao peneirar sulfato de albuterol, ProSoIv SMCC® 90 (celulose microcristalina silicificada, JRS Pharma LP1 Patterson, Nova Iorque) e TIMERx-N® ou TIMERx- M50A® separadamente, através de uma peneira com abertura de malha No. 20.A sustained release formulation was prepared by sieving albuterol sulfate, ProSoIv SMCC® 90 (silicified microcrystalline cellulose, JRS Pharma LP1 Patterson, New York) and TIMERx-N® or TIMERx-M50A® separately through a meshed sieve No. 20.

O sulfato de albuterol, ProSoIv SMCC® 90 e ou TIMERx- N® ou TIMERx-M50A® preparados de acordo com os Exemplos 1 e 2, respectivamente, foram misturados durante 11 minutos em um misturador Patterson-Kelley P/K Blendmaster V.Pruv™ (estearil fumarato de sódio, NF1 O JRS Pharma LP, Patterson, Nova Iorque) foi adicionado a esta mistura e esta foi misturada durante cinco minutos.Albuterol sulfate, ProSoIv SMCC® 90 and either TIMERx-N® or TIMERx-M50A® prepared according to Examples 1 and 2, respectively, were mixed for 11 minutes in a Patterson-Kelley P / K Blendmaster V.Pruv mixer. ™ (sodium stearyl fumarate, NF1) JRS Pharma LP, Patterson, New York) was added to this mixture and was mixed for five minutes.

A granulação misturada foi comprimida a 224,0 mg e aproximadamente 11 Kp de dureza na prensa de compressão, por meio do uso de uma ferramenta de borda biselada côncava de padrão redondo 5/16". A composição do comprimido final é listada na Tabela 3.The mixed granulation was compressed to 224.0 mg and approximately 11 Kp hardness in the compression press using a 5/16 "round pattern concave bevelled edge tool. The composition of the final tablet is listed in Table 3. .

Tabela 3: <table>table see original document page 62</column></row><table>Table 3: <table> table see original document page 62 </column> </row> <table>

Exemplo 4: Medições do perfil de dissolução das formas de dosagem sólida com diversas quantidades de goma xantana finaExample 4: Dissolution Profile Measurements of Solid Dosage Forms with Various Amounts of Fine Xanthan Gum

Os comprimidos de sulfato de albuterol com sistemas de administração com liberação prolongada de TIMERx-N® e TIMERx-M50A® foram preparados conforme descrição no Exemplo 3. Os perfis de dissolução foram avaliados por meio do uso do Aparelho USP do Tipo 2 de ensaio de dissolução em 900 ml de tampão fosfato de potássio 50 mM (pH 4,5). A solução foi agitada a 50 r.p.m. Uma série de amostras de aproximadamente 1,5 ml foi retirada a intervalos previamente determinados durante um período de até 14 horas.Albuterol sulphate tablets with time-release administration systems of TIMERx-N® and TIMERx-M50A® were prepared as described in Example 3. Dissolution profiles were evaluated using the USP Type 2 Assay Test Device. dissolving in 900 ml 50 mM potassium phosphate buffer (pH 4,5). The solution was stirred at 50 rpm. A series of approximately 1.5 ml samples was taken at predetermined intervals for up to 14 hours.

A liberação dos fármacos para todos os comprimidos foi monitorada por cromatografia líquida de alta eficiência no modo fase reversa (RP- HPLC), por meio do uso de uma coluna Waters Symmetry® C18 (4,6 χ 250 mm), ou equivalente, precedida por uma pré-coluna Phenomenex® SecurityGuard™ C18 (4 χ 3,0 mm). O comprimento de onda de monitoramento foi fixado a 226 nm. A fase móvel era constituída de tampão:acetonitrila:metanol, em proporções de 85:10:5 v/v. A solução era constituída de 1 ml de trietilamina e 1 ml de ácido trifluoroacético em 1 litro de água. A temperatura da coluna era de 30°C e a taxa de fluxo foi estabelecida a 1,5 ml/minuto.Drug release for all tablets was monitored by reversed phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) using a Waters Symmetry® C18 column (4.6 χ 250 mm) or equivalent preceded by by a Phenomenex® SecurityGuard ™ C18 pre-column (4 χ 3.0 mm). The monitoring wavelength was set at 226 nm. The mobile phase consisted of buffer: acetonitrile: methanol in ratios of 85: 10: 5 v / v. The solution consisted of 1 ml triethylamine and 1 ml trifluoroacetic acid in 1 liter of water. The column temperature was 30 ° C and the flow rate was set at 1.5 ml / min.

Para determinar a percentagem do fármaco liberada a cada momento, a concentração da amostra colhida naquele momento foi comparada à concentração de uma solução padrão. A solução padrão foi preparada ao dissolver 45 mg de sulfato de albuterol em 100 ml de solução tampão fosfato de potássio 50 mM (pH 4,5) e depois 5 ml desta solução foram diluídos em 50 ml com mais solução tampão fosfato de potássio 50 mM (pH 4,5).To determine the percentage of drug released at each time, the concentration of the sample taken at that time was compared to the concentration of a standard solution. The standard solution was prepared by dissolving 45 mg of albuterol sulfate in 100 ml of 50 mM potassium phosphate buffer solution (pH 4.5) and then 5 ml of this solution was diluted in 50 ml with more 50 mM potassium phosphate buffer solution. (pH 4.5).

Os resultados dos experimentos de dissolução com comprimidos feitos com formulação granulada de TIMERx-N® e álcool/etilcelulose contendo goma xantana com diferentes distribuições de tamanho de partícula são mostrados na Tabela 4.The results of tablet dissolution experiments made with TIMERx-N® granulated formulation and alcohol / ethylcellulose containing xanthan gum with different particle size distributions are shown in Table 4.

Tabela 4: <table>table see original document page 63</column></row><table>Table 4: <table> table see original document page 63 </column> </row> <table>

Os comprimidos contendo 13,7% e 27,9% de goma xantana fina na formulação granulada de TIMERx-N® e álcool/etilcelulose liberaram quase toda a quantidade de fármaco, quase que de imediato. Este é um exemplo da indesejada descarga rápida da dose. Os comprimidos contendo 31,6% ou mais de goma xantana fina dissolveram da forma esperada, com liberação prolongada. Os dados da Tabela 4 indicam que não parece haver qualquer diferença substancial nos perfis de dissolução das formulações contendo entre aproximadamente 31,6% e aproximadamente 88,8% de partículas de goma xantana fina.Tablets containing 13.7% and 27.9% fine xanthan gum in the granulated formulation of TIMERx-N® and alcohol / ethylcellulose released almost all of the drug almost immediately. This is an example of unwanted rapid dose discharge. Tablets containing 31.6% or more of fine xanthan gum dissolved as expected with prolonged release. The data in Table 4 indicate that there does not appear to be any substantial difference in dissolution profiles of formulations containing from approximately 31.6% to approximately 88.8% fine xanthan gum particles.

Os resultados dos experimentos de dissolução com comprimidos feitos com formulação granulada de TIMERx-M50A® e água contendo goma xantana com diferentes distribuições de tamanho de partícula são mostrados na Tabela 5.The results of tablet dissolution experiments made with TIMERx-M50A® granulated formulation and water containing xanthan gum with different particle size distributions are shown in Table 5.

Tabela 5:Table 5:

<table>table see original document page 64</column></row><table><table> table see original document page 64 </column> </row> <table>

Os comprimidos feitos por compressão direta deTablets made by direct compression of

formulações granuladas de TIMERx-M50A® e água contendo goma xantana não são sensíveis ao tamanho de partícula da goma xantana. Os dados da Tabela 5 indicam que não parece haver qualquer diferença substancial nos perfis de dissolução dos comprimidos feitos com goma xantana tendo um tamanho de partícula inferior a 180 mícrons e inferior a 75 mícrons, quando a goma xantana é granulada com água no processo de produção da formulação.Granulated formulations of TIMERx-M50A® and water containing xanthan gum are not sensitive to the particle size of xanthan gum. The data in Table 5 indicate that there does not appear to be any substantial difference in dissolution profiles of xanthan gum tablets having a particle size of less than 180 microns and less than 75 microns when the xanthan gum is granulated with water in the production process. of the formulation.

A Tabela 6 apresenta os perfis de dissolução dos comprimidos feitos por compressão direta e granulação das formulações granuladas com liberação prolongada de etanol/etilcelulose com diferentes frações de partículas de goma xantana na peneira com abertura de malha No. 270 (fina).Table 6 shows the tablet dissolution profiles made by direct compression and granulation of the extended release ethanol / ethylcellulose granular formulations with different fractions of xanthan gum particles in No. 270 (fine) mesh sieve.

Tabela 6: <table>table see original document page 65</column></row><table>Table 6: <table> table see original document page 65 </column> </row> <table>

A comparação dos perfis de dissolução dos comprimidos contendo TIMERx-N®, que foram fabricados por meio do uso de compressão direta ou granulação úmida na etapa de compressão, mostra que a robustez dos comprimidos parece ser sensível ao tamanho de partícula da goma xantana quando os comprimidos são fabricados por compressão direta, mas não quando são fabricados por granulação úmida. Os comprimidos com formulação granulada de TIMERx-N® e etanol/etilcelulose com 27,9% de partículas finas apresentaram perfis de dissolução desejados quando submetidos à compressão por meio do uso de granulação úmida, mas não quando submetidos à compressão por meio do uso de compressão direta. A compressão direta das formulações granuladas de etanol/etilcelulose produziu comprimidos com os perfis de dissolução desejados quando a fração de goma xantana fina foi superior a aproximadamente 30%. Exemplo 5: Resistência ao etanol das formas de dosagem sólida com diversas quantidades de goma xantana finaComparison of dissolution profiles of TIMERx-N®-containing tablets, which were manufactured using direct compression or wet granulation in the compression step, shows that the robustness of the tablets appears to be sensitive to the particle size of the xanthan gum. Tablets are manufactured by direct compression, but not when they are manufactured by wet granulation. TIMERx-N® granulated tablets and 27.9% fine particulate ethanol / ethylcellulose tablets had desired dissolution profiles when subjected to compression by the use of wet granulation, but not when subjected to compression by the use of direct compression. Direct compression of the ethanol / ethylcellulose granular formulations yielded tablets with the desired dissolution profiles when the fine xanthan gum fraction was greater than approximately 30%. Example 5: Ethanol resistance of solid dosage forms with varying amounts of fine xanthan gum

Os comprimidos de formulações de TIMERx-N® de sulfato de albuterol foram preparados conforme descrição no Exemplo 3. Os perfis de dissolução de cada formulação foram medidos conforme descrição no Exemplo 4. Um meio constituído de etanol a 40% e solução de ácido clorídrico 0,1 M a 60% foi utilizado como um modelo de dissolução na presença de álcool. Uma solução de ácido clorídrico 0,1 M foi escolhida para imitar o ambiente biológico da área estomacal/gastrointestinal superior, onde a formulação com liberação prolongada começa a liberação do fármaco.TIMERx-N® albuterol sulfate formulation tablets were prepared as described in Example 3. The dissolution profiles of each formulation were measured as described in Example 4. A medium consisting of 40% ethanol and hydrochloric acid solution 0 , 1 M to 60% was used as a dissolution model in the presence of alcohol. A 0.1 M hydrochloric acid solution was chosen to mimic the biological environment of the upper stomach / gastrointestinal area, where the sustained release formulation begins drug release.

Os experimentos de dissolução foram realizados por meio do uso do Aparelho USP do Tipo 2 de ensaio de dissolução, de acordo com os métodos descritos acima. Os resultados dos experimentos de dissolução com comprimidos feitos com formulação granulada de TIMERx-N® e álcool/etilcelulose contendo goma xantana com diferentes distribuições de tamanho de partícula são mostrados na Tabela 7.Dissolution experiments were performed using the USP Type 2 dissolution assay apparatus according to the methods described above. Results of tablet dissolution experiments made with granulated formulation of TIMERx-N® and alcohol / ethylcellulose containing xanthan gum with different particle size distributions are shown in Table 7.

Tabela 7:Table 7:

<table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table><table> table see original document page 66 </column> </row> <table> <table> table see original document page 67 </column> </row> <table>

Os comprimidos contenco 28% de goma xantana fina na formulação granulada de TIMERx-N® e álcool/etilcelulose liberaram quase toda a quantidade de fármaco, quase que imediatamente. Este é um exemplo da indesejada descarga rápida da dose. Os comprimidos contendo 35% ou mais de goma xantana fina dissolveram da forma esperada, com liberação prolongada. Os dados da Tabela 7 indicam que não parece haver qualquer diferença substancial nos perfis de dissolução das formulações contendo entre aproximadamente 35% e aproximadamente 86% de partículas de goma xantana fina, embora a formulação contenha aproximadamente 86% de partículas de goma xantana fina dissolvida de forma ligeiramente mais lenta na solução de etanol a 40% do que em uma solução tampão padrão.The tablets contain 28% fine xanthan gum in the granulated formulation of TIMERx-N® and alcohol / ethylcellulose released almost all of the drug almost immediately. This is an example of unwanted rapid dose discharge. Tablets containing 35% or more of fine xanthan gum dissolved as expected with prolonged release. The data in Table 7 indicate that there does not appear to be any substantial difference in dissolution profiles of formulations containing from approximately 35% to approximately 86% fine xanthan gum particles, although the formulation contains approximately 86% fine dissolved xanthan gum particles. slightly slower in 40% ethanol solution than in a standard buffer solution.

Conseqüentemente, a formulação contendo cerca de 30% ou mais de partículas de goma xantana fina apresentam propriedades robustas de dissolução e dissolve com liberação prolongada na presença e na ausência do teor alcoólico de uma bebida.Consequently, the formulation containing about 30% or more fine xanthan gum particles exhibit robust dissolving properties and dissolves with prolonged release in the presence and absence of the alcohol content of a beverage.

Exemplo 6: Preparação de formulações robustas com liberação prolongada de oximorfona e formas de dosagem sólidaExample 6: Preparation of Robust Oxymorphone Extended Release Formulations and Solid Dosage Forms

Um sistema de administração com liberação prolongada foi preparado por mistura seca de goma xantana, goma de alfarroba, sulfato de cálcio diidratado e dextrose em um misturador/granulador de alta velocidade durarite alguns minutos. Uma suspensão foi preparada pela mistura de etilcelulose com álcool. A suspensão foi adicionada à mistura seca e a mistura foi granulada por alguns minutos, durante a operação dos picadores/impulsores. A granulação foi então seca para uma perda por secagem (LOD) de menos de 10% em peso. A granulação foi então moída por meio do uso de uma tela. As quantidades relativas dos ingredientes utilizados para preparar o sistema de administração com liberação prolongada são listadas na Tabela 8A.An extended release administration system was prepared by dry mixing of xanthan gum, locust bean gum, dihydrate calcium sulfate and dextrose in a high speed mixer / granulator lasting a few minutes. A suspension was prepared by mixing ethylcellulose with alcohol. The suspension was added to the dry mixture and the mixture was granulated for a few minutes during the choppers / impellers operation. The granulation was then dried to a drying loss (LOD) of less than 10 wt%. The granulation was then ground using a screen. The relative amounts of the ingredients used to prepare the sustained release administration system are listed in Table 8A.

Tabela 8A:Table 8A:

<table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table><table> table see original document page 67 </column> </row> <table> <table> table see original document page 68 </column> </row> <table>

Os comprimidos contendo 40 mg de cloridrato de oximorfona foram preparados por meio do uso do sistema de administração com liberação prolongada mostrado na Tabela 8A. As quantidades de ingredientes por comprimido são listadas na Tabela 8B.Tablets containing 40 mg oxymorphone hydrochloride were prepared using the prolonged release administration system shown in Table 8A. The amounts of ingredients per tablet are listed in Table 8B.

Tabela 8B:Table 8B:

<table>table see original document page 68</column></row><table><table> table see original document page 68 </column> </row> <table>

Exemplo 7: Resistência à extração dos comprimidos com liberação prolongada de oximorfona em póExample 7: Extraction Resistance of Oxymorphone Extended Release Powder Tablets

Comprimidos de formulações com liberação prolongada de TIMERx-N® com 40 mg de oximorfona foram testados para abuso potencial em uma via intravenosa de administração. Uma pessoa, como, por exemplo, um toxicodependente, tentando abusar da formulação, pode tentar extrair o opióide dos comprimidos e injetar em si mesmo com a solução resultante.Timerx-N® prolonged-release formulation tablets with 40 mg oxymorphone were tested for potential abuse in an intravenous route of administration. A person, such as a drug addict trying to abuse the formulation, may try to extract the opioid from the pills and inject himself with the resulting solution.

Comprimidos de formulações com liberação prolongada de TIMERx-N® com 40 mg de oximorfona foram preparados de acordo com os procedimentos do Exemplo 6 e triturados a pó. No teste de extração de água, o pó resultante foi disperso em 30 ml de água e agitado por 5 segundos. No teste de extração de água/etanol a 95%, o pó resultante foi disperso em 15 ml de etanol a 95%, agitado por 5 segundos e depois diluído com mais 15 ml de água. No teste de extração de água/etanol a 95%, o pó resultante foi disperso em 30 ml de etanol a 95% e agitado por 5 segundos. Em cada teste, a solução resultante foi colocada para assentar durante 15 minutos antes de ser filtrada através de um filtro de papel. A recuperação da oximorfona das soluções filtradas foi medida por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) a 40°C, por meio do uso de uma coluna Zorbax® XDB-C18 e um detector de raio ultravioleta fixado em 230 nm. A recuperação da oximorfona de cada teste é mostrada na Tabela 9.TIMERx-N® prolonged release formulation tablets with 40 mg oxymorphone were prepared according to the procedures of Example 6 and ground to powder. In the water extraction test, the resulting powder was dispersed in 30 ml of water and stirred for 5 seconds. In the 95% water / ethanol extraction test, the resulting powder was dispersed in 15 mL of 95% ethanol, stirred for 5 seconds and then diluted with an additional 15 mL of water. In the 95% water / ethanol extraction test, the resulting powder was dispersed in 30 ml of 95% ethanol and stirred for 5 seconds. In each test, the resulting solution was set to settle for 15 minutes before being filtered through a paper filter. Oxymorphone recovery from the filtered solutions was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) at 40 ° C using a Zorbax® XDB-C18 column and a 230 nm ultraviolet ray detector. Oxymorphone recovery from each test is shown in Table 9.

Tabela 9:Table 9:

<table>table see original document page 69</column></row><table><table> table see original document page 69 </column> </row> <table>

Quando os comprimidos com liberação prolongada contendo 40 mg de oximorfona, formulados com TIMERx-N® feito com goma xantana contendo pelo menos 30% de partículas que podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270, foram transformados em pó e extraídos com água, foram liberados cerca de 3% a 4% de oximorfona em água após 15 minutos. Para simular o abuso, colocando um comprimido em 95% de etanol e depois diluindo a uma concentração digerível, os comprimidos em pó foram suspensos em 95% de etanol por 5 segundos, seguido pela diluição com água para a obtenção de uma solução de etanol a 47,5%. Nesse experimento, entre aproximadamente 11% e 15% de oximorfona foram liberados na solução de água/etanol após 15 minutos. Os comprimidos com liberação prolongada contendo 40 mg de oximorfona em formulados com TIMERx-N® feitos com goma xantana contendo pelo menos 30% de partículas que podem passar através de uma peneira com abertura de malha No. 270 podem, portanto, resistir à extração em mais de um potencial cenário de abuso.When prolonged-release tablets containing 40 mg oxymorphone formulated with TIMERx-N® made with xanthan gum containing at least 30% particles that can pass through a No. 270 mesh sieve, they were powdered and extracted. With water, about 3% to 4% of oxymorphone was released into water after 15 minutes. To simulate abuse, by placing a tablet in 95% ethanol and then diluting to a digestible concentration, the powdered tablets were suspended in 95% ethanol for 5 seconds, followed by dilution with water to obtain an ethanol solution. 47.5%. In this experiment, approximately 11% to 15% oxymorphone was released into the water / ethanol solution after 15 minutes. Extended-release tablets containing 40 mg oxymorphone in TIMERx-N® formulations made with xanthan gum containing at least 30% particles that can pass through a No. 270 mesh sieve can therefore resist extraction in more of a potential abuse scenario.

Exemplo 8: Perfis de dissolução de comprimidos com liberação prolongada de oximorfona na presença de bebida com teor alcoólicoExample 8: Dissolving Profiles of Oxymorphone Extended Release Tablets in the Presence of Alcohol-Beverage

Comprimidos com liberação prolongada de oximorfona 40 mg foram preparados conforme descrição no Exemplo 6. Os testes de dissolução foram realizados em conjuntos de 12 comprimidos em 500 ml de solução de ácido clorídrico 0,1 N e soluções de etanol/ácido clorídrico 0,1 N com concentrações de etanol a 4%, 20% e 40%. A liberação da oximorfona foi determinada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), conforme descrição acima.Oxymorphone 40 mg prolonged-release tablets were prepared as described in Example 6. Dissolution tests were performed on sets of 12 tablets in 500 ml 0.1 N hydrochloric acid solution and 0.1 N ethanol / hydrochloric acid solutions. with ethanol concentrations of 4%, 20% and 40%. Oxymorphone release was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) as described above.

Os comprimidos permaneceram intactos no decorrer dos testes de dissolução testes em todos os meios. As concentrações médias de oximorfona liberadas são apresentadas na Tabela 10A. Os fatores de similaridade (f2) para o meio de dissolução do etanol contra o meio de ácido clorídrico 0,1 N foram calculados por meio do uso de métodos padrão e os resultados indicam que a taxa de liberação do fármaco está inversamente correlacionada com a quantidade de etanol no meio de dissolução (Tabela 10B). Um aumento no teor de etanol do meio de dissolução diminuiu moderadamente a taxa de liberação do fármaco. Os resultados dos experimentos de dissolução foram resumidos na Tabela 10A.The tablets remained intact during dissolution tests tests in all media. Average released oxymorphone concentrations are shown in Table 10A. Similarity factors (f2) for ethanol dissolution medium versus 0.1 N hydrochloric acid medium were calculated using standard methods and the results indicate that the drug release rate is inversely correlated with the amount of ethanol in the dissolution medium (Table 10B). An increase in the ethanol content of the dissolution medium moderately decreased the drug release rate. The results of the dissolution experiments were summarized in Table 10A.

Tabela 10A:Table 10A:

<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table><table> table see original document page 70 </column> </row> <table> <table> table see original document page 71 </column> </row> <table>

* RSD = Desvio Padrão Relativo* RSD = Relative Standard Deviation

A presença de até 40% de etanol não influenciou significativamente o perfil de dissolução dos comprimidos com liberação prolongada de oximorfona 40 mg. A presença de 4% de etanol teve um efeito insignificante sobre o perfil de dissolução dos comprimidos com liberação prolongada de oximorfona 40 mg em comparação ao seu perfil de dissolução sem etanol. A liberação da oximorfona foi inversamente correlacionada com a quantidade de etanol no meio de dissolução.The presence of up to 40% ethanol did not significantly influence the dissolution profile of oxymorphone 40 mg prolonged release tablets. The presence of 4% ethanol had a negligible effect on the dissolution profile of oxymorphone 40 mg prolonged-release tablets compared to its dissolution profile without ethanol. Oxymorphone release was inversely correlated with the amount of ethanol in the dissolution medium.

A presença de 20% e 40% de etanol no meio de dissolução retardou a liberação de oximorfona, que ainda era liberada de forma controlada. Nenhuma descarga rápida da droga foi observada em concentrações de etanol entre 0% e 40%. Conseqüentemente, os comprimidos com formulações com liberação prolongada descritos no presente relatório liberam oximorfona de forma controlada na presença de até pelo menos 40% de etanol.The presence of 20% and 40% ethanol in the dissolution medium delayed the release of oxymorphone, which was still released in a controlled manner. No rapid drug discharge was observed at ethanol concentrations between 0% and 40%. Consequently, tablets with sustained release formulations described in this report release oxymorphone in a controlled manner in the presence of at least 40% ethanol.

Tabela 10B:Table 10B:

<table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table><table> table see original document page 71 </column> </row> <table> <table> table see original document page 72 </column> </row> <table>

Os fatores de similaridade (f2) para o meio de dissolução contendo etanol em relação ao meio de ácido clorídrico 0,1 N (0% de etanol) foram 97, 60 e 45 para as soluções de etanol a 4%, 20% e 40%, respectivamente. Conseqüentemente, os comprimidos de oximorfona resistem às concentrações de etanol das bebidas alcoólicas e não apresentam uma rápida descarga da dose na presença de pelo menos até 40% de etanol.The similarity factors (f2) for the ethanol-containing dissolution medium relative to the 0.1 N hydrochloric acid medium (0% ethanol) were 97, 60 and 45 for the 4%, 20% and 40 ethanol solutions. %, respectively. Consequently, oxymorphone tablets resist the ethanol concentrations of alcoholic beverages and do not exhibit rapid dose discharge in the presence of at least up to 40% ethanol.

Exemplo 9: Efeito do etanol sobre a biodisponibidade da oximorfona dos comprimidos com liberação prolongada de oximorfonaExample 9: Effect of Ethanol on Oxymorphone Bioavailability of Oxymorphone Extended Release Tablets

Voluntários saudáveis foram utilizados em um estudo para avaliar a farmacocinética de comprimidos com liberação prolongada de oximorfona 40 mg quando co-administrados com 240 ml de com um teor alcoólico de 40%, 20%, 4% e 0% (água).Healthy volunteers were used in one study to evaluate the pharmacokinetics of oxymorphone 40 mg prolonged-release tablets when co-administered with 240 ml of 40%, 20%, 4% and 0% alcohol content (water).

O estudo feito com 28 indivíduos foi aleatório, aberto, dose única, cruzado e em quatro fases. Para bloquear os efeitos opióides da oximorfona, foi administrado cloridrato de naltrexona (50 mg) cerca de 12 e 2 horas antes de cada administração de oximorfona, e novamente 12 horas após a sua administração. Os indivíduos ficaram em jejum durante a noite, pelo menos 8 horas antes da administração do fármaco. Água foi permitida à vontade, exceto 1 hora antes e 1 hora após a administração do fármaco. Uma refeição padrão foi servida 4 horas e 10 horas após a administração do fármaco.The study of 28 subjects was randomized, open, single dose, crossover and in four phases. To block the opioid effects of oxymorphone, naltrexone hydrochloride (50 mg) was administered approximately 12 and 2 hours before each administration of oxymorphone, and again 12 hours after administration. Subjects were fasted overnight at least 8 hours prior to drug administration. Water was allowed at will except 1 hour before and 1 hour after drug administration. A standard meal was served 4 hours and 10 hours after drug administration.

Os comprimidos com liberação prolongada de oximorfona 40 mg foram administrados em quatro ocasiões distintas com 240 ml de A) 40% de etanol, B) 20% de etanol, C) 4% de etanol ou D) 0% de etanol. Amostras sangüíneas seriadas foram obtidas a partir de 0 a 48 horas após a administração do fármaco. Amostras de plasma foram analisadas quanto à oximorfona. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados para a oximorfona por meio do uso de métodos não-compartimentais para a avaliação dos dados. Estimativas pontuais e 90% dos intervalos de confiança (IC) para os parâmetros da concentração máxima transformados em Iogaritmo natural AUC0-t e AUC0-Inf foram calculados por meio do uso da média dos quadrados mínimos (LSMeans). Qualquer tratamento em que um indivíduo vomitou durante o intervalo da administração do fármaco (0-12 horas) foi excluído da análise farmacocinética principal.Oxymorphone 40 mg prolonged-release tablets were administered on four separate occasions with 240 ml A) 40% ethanol, B) 20% ethanol, C) 4% ethanol or D) 0% ethanol. Serial blood samples were obtained from 0 to 48 hours after drug administration. Plasma samples were analyzed for oxymorphone. Pharmacokinetic parameters were determined for oxymorphone using non-compartmental methods for data evaluation. Point estimates and 90% confidence intervals (CI) for maximum concentration parameters transformed into natural Yogarithm AUC0-t and AUC0-Inf were calculated using the least squares mean (LSMeans). Any treatment in which an individual vomited during the drug administration interval (0-12 hours) was excluded from the main pharmacokinetic analysis.

Trinta indivíduos foram incluídos no estudo. Vinte e cinco indivíduos concluíram o estudo, o que significa que estes indivíduos receberam todos os quatro tratamentos. Os indivíduos que vomitaram durante o intervalo da administração do fármaco (0-12 horas) tiveram que ter o tratamento excluído da análise farmacocinética. Dez indivíduos vomitaram durante o intervalo entre 0 e 12 horas do tratamento A (40% de etanol) e cinco indivíduos vomitaram durante o intervalo entre 0 e 12 horas do tratamento B (20% de etanol). Nenhum indivíduo vomitou no tratamento C (4% de etanol) ou D (0% de etanol). Os dados da concentração plasmática média em função do tempo para cada tratamento, excluindo os dados do indivíduo de um tratamento (se o indivíduo vomitou ou não) são apresentados na Tabela 11.Thirty subjects were included in the study. Twenty-five subjects completed the study, which means that these subjects received all four treatments. Subjects who vomited during the drug administration interval (0-12 hours) had to be excluded from pharmacokinetic analysis. Ten subjects vomited during the 0 to 12 hours of treatment A (40% ethanol) and five subjects vomited during the 0 to 12 hours of treatment B (20% ethanol). No subject vomited on treatment C (4% ethanol) or D (0% ethanol). Mean plasma concentration versus time data for each treatment, excluding the individual's data from one treatment (whether the individual vomited or not) is presented in Table 11.

Tabela 11:Table 11:

<table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table><table> table see original document page 73 </column> </row> <table> <table> table see original document page 74 </column> </row> <table>

As análises estatísticas dos parâmetros armacocinéticos são apresentadas na Tabela 12.Statistical analyzes of arokokinetic parameters are presented in Table 12.

Tabela 12:Table 12:

<table>table see original document page 74</column></row><table> As médias geométricas proporcionais (GMR) e 90% de intervalo de confiança (IC) para aqueles tratamentos nos quais os indivíduos terminaram o estudo sem vomitarem entre 0 e 12 horas são mostradas na Tabela 13.<table> table see original document page 74 </column> </row> <table> Proportional geometric means (GMR) and 90% confidence interval (CI) for those treatments in which subjects completed the study without vomiting between 0 and 12 hours are shown in Table 13.

Tabela 13:Table 13:

<table>table see original document page 75</column></row><table><table> table see original document page 75 </column> </row> <table>

Os dados da concentração plasmática média em função do tempo na Tabela 11 mostram que os tratamentos com 40% e 20% de etanol produzem concentrações plasmáticas mais altas durante as primeiras 4 a 6 horas, em comparação ao tratamento com 0% de etanol. As concentrações plasmáticas médias do tratamento com 4% de etanol foram semelhantes ao tratamento com 0% de etanol. Todos os dados foram semelhantes de 16 a 48 horas após a dosagem. Picos secundários foram observados 5 horas para os tratamentos de etanol a 4% e a 0% e 12 horas para todos os quatro tratamentos. Apesar de a concentração plasmática média do tratamento com etanol a 40% ter sido superior ao tratamento com etanol a 0%, 4% ou 20% de 0,5 a 6 horas, a concentração depois declinou e foi inferior a dos outros três tratamentos de 8 a 12 horas. A concentração máxima (Cmax) foi o único parâmetro farmacocinético que pareceu estar diretamente relacionado ao tratamento com etanol (Tabela 12).The mean plasma time-dependent data in Table 11 show that 40% and 20% ethanol treatments produce higher plasma concentrations during the first 4 to 6 hours compared to 0% ethanol treatment. The mean plasma concentrations of the 4% ethanol treatment were similar to the 0% ethanol treatment. All data were similar from 16 to 48 hours after dosing. Secondary peaks were observed 5 hours for 4% and 0% ethanol treatments and 12 hours for all four treatments. Although the mean plasma concentration of the 40% ethanol treatment was higher than the 0%, 4% or 20% ethanol treatment at 0.5 to 6 hours, the concentration then declined and was lower than the other three 8-12 hours. Maximum concentration (Cmax) was the only pharmacokinetic parameter that appeared to be directly related to ethanol treatment (Table 12).

Com base nas proporções da Tabela 13, pode-se observar que os aumentos nas concentrações máximas (Cmax) foram 70%, 31% e 7% para os tratamentos com etanol a 40%, etanol a 20% e etanol a 4%, respectivamente, em comparação com o tratamento com etanol a 0%. As mudanças em AUC0-t e AUC0-inf variaram de 1% a 13% para os tratamentos com etanol comparados com o tratamento sem etanol (Tabela 13). Com exceção da concentração máxima (Cmax)1 nenhuma diferença significativa foi observada para os parâmetros farmacocinéticos entre os diferentes tratamentos.Based on the proportions in Table 13, it can be seen that the increases in peak concentrations (Cmax) were 70%, 31% and 7% for treatments with 40% ethanol, 20% ethanol and 4% ethanol, respectively. compared to 0% ethanol treatment. Changes in AUC0-t and AUC0-inf ranged from 1% to 13% for ethanol treatments compared to ethanol-free treatment (Table 13). Except for the maximum concentration (Cmax) 1 no significant difference was observed for pharmacokinetic parameters between the different treatments.

A análise de todos os indivíduos, independentemente se vomitaram ou não, é apresentada nas Tabelas 14 e 15. Os dados da concentração plasmática média em função do tempo para cada tratamento, sem qualquer exclusão devido a vômito, são mostrados na Tabela 14.The analysis of all subjects, regardless of whether they vomited or not, is presented in Tables 14 and 15. Data on mean plasma concentration versus time for each treatment, without any exclusion due to vomiting, are shown in Table 14.

Tabela 14:Table 14:

<table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table><table> table see original document page 76 </column> </row> <table> <table> table see original document page 77 </column> </row> <table>

tempo, sem excluir os tratamentos (n=25) nos quais os indivíduos vomitaram (Tabela 14), mostraram o tratamento com etanol a 40% com um pico secundário em 5 horas, o que não estava claramente evidente na Tabela 11, onde apenas 15 indivíduos foram representados. O tratamento com etanol a 20% (n=25) pareceu ser semelhante ao da Tabela 11, no qual havia 20 indivíduos. Os tratamentos com etanol a 4% e 0% representaram a mesma amostra de indivíduos como aqueles da Tabela 11. Como anteriormente indicado na Tabela 12, a concentração máxima (Cmax) foi o único parâmetro farmacocinético que pareceu estar diretamente relacionado ao tratamento com etanol (Tabela 15).time, without excluding the treatments (n = 25) in which subjects vomited (Table 14), showed 40% ethanol treatment with a secondary peak at 5 hours, which was not clearly evident in Table 11, where only 15 individuals were represented. Treatment with 20% ethanol (n = 25) appeared to be similar to Table 11, in which there were 20 subjects. The 4% and 0% ethanol treatments represented the same sample of subjects as those in Table 11. As previously indicated in Table 12, the maximum concentration (Cmax) was the only pharmacokinetic parameter that appeared to be directly related to ethanol treatment ( Table 15).

Tabela 15:Table 15:

<table>table see original document page 77</column></row><table> Os dados das médias geométricas proporcionais (GMR) mostrados na Tabela 16 indicam que os aumentos nas concentrações máximas (Cmax) foram 62%, 15% e 8% para os tratamentos com etanol a 40%, etanol a 20% e etanol a 4%, respectivamente, em comparação com o tratamento com etanol a 0%. As mudanças em AUC0-t e AUC0-inf variaram de -10% a 7% para os tratamentos com etanol comparados com o tratamento sem etanol (Tabela 16). A concentração máxima a 40% e 20%, os aumentos de AUC0-t e AUC0-inf foram menores quando os indivíduos que vomitaram foram incluídos.<table> table see original document page 77 </column> </row> <table> The proportional geometric mean (GMR) data shown in Table 16 indicates that the increases in maximum concentrations (Cmax) were 62%, 15% and 8% for 40% ethanol, 20% ethanol and 4% ethanol treatments, respectively, compared to 0% ethanol treatment. Changes in AUC0-t and AUC0-inf ranged from -10% to 7% for ethanol treatments compared to ethanol-free treatment (Table 16). The maximum concentration at 40% and 20%, increases in AUC0-t and AUC0-inf were lower when vomiting subjects were included.

Tabela 16:Table 16:

<table>table see original document page 78</column></row><table><table> table see original document page 78 </column> </row> <table>

Exemplo 10: Efeito dos alimentos sobre a biodisponibidade dos comprimidos com liberação prolongada de oximorfona 40 mg e dos comprimidos com liberação imediata de oximorfona 4 χ 10 mgExample 10: Effect of food on the bioavailability of oxymorphone 40 mg prolonged release tablets and oxymorphone 4 χ 10 mg immediate release tablets

Um estudo foi realizado em voluntários saudáveis para avaliar o efeito dos alimentos sobre a biodisponibidade de comprimidos com liberação prolongada de oximorfona 40 mg e comprimidos com liberação imediata de oximorfona 4x10 χ mg. O estudo feito em 28 indivíduos foi aleatório, aberto, dose única, cruzado e em quatro fases. Os comprimidos com liberação prolongada de oximorfona 40 mg e os comprimidos com liberação imediata de oximorfona 4 χ 10 mg foram avaliados com indivíduos alimentados e com indivíduos em jejum. Para bloquear os efeitos opióides da oximorfona, foi administrado cloridrato de naltrexona (50 mg) cerca de 12 horas antes de cada administração de oximorfona. Os indivíduos ficaram em jejum durante a noite, pelo menos 8 horas antes da administração do fármaco. Para os indivíduos alimentados, foi servido um café da manhã com alto teor de gordura e estes indivíduos receberam a administração do fármaco 10 minutos após o término do café da manhã. Cada dose foi administrada com 240 ml de água. Os participantes não puderam ingerir qualquer outro alimento até 4 horas após a administração do fármaco. Amostras sangüíneas seriadas foram obtidas a partir de O até 72 horas após a administração do fármaco. As amostras de plasma foram analisadasA study was conducted in healthy volunteers to evaluate the effect of food on the bioavailability of oxymorphone 40 mg prolonged release tablets and oxymorphone 4x10 χ mg immediate release tablets. The study of 28 subjects was randomized, open, single dose, crossover and in four phases. Oxymorphone 40 mg prolonged-release tablets and oxymorphone 4 χ 10 mg immediate-release tablets were evaluated with fed and fasting subjects. To block the opioid effects of oxymorphone, naltrexone hydrochloride (50 mg) was administered approximately 12 hours prior to each administration of oxymorphone. Subjects were fasted overnight at least 8 hours prior to drug administration. For the fed individuals, a high fat breakfast was served and these individuals received the drug administration 10 minutes after the end of the breakfast. Each dose was administered with 240 ml of water. Participants could not eat any other food until 4 hours after administration of the drug. Serial blood samples were obtained from 0 to 72 hours after drug administration. Plasma samples were analyzed

quanto à oximorfona. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados para a oximorfona por meio do uso de métodos não-compartimentais. Estimativas pontuais e 90% dos intervalos de confiança (IC) para os parâmetros da concentração máxima transformados em logaritmo natural, AUC0-t e AUC0-Inf foram calculados por meio do uso da média dos quadrados mínimos (LSMeans).for oxymorphone. Pharmacokinetic parameters were determined for oxymorphone using non-compartmental methods. Point estimates and 90% confidence intervals (CI) for the maximum concentration parameters transformed into natural logarithm, AUC0-t and AUC0-Inf were calculated using the least squares mean (LSMeans).

Vinte e cinco indivíduos terminaram o estudo. Os dados da concentração plasmática média em função do tempo para os tratamentos com indivíduos alimentados e com indivíduos em jejum para o comprimido com liberação prolongada são apresentados na Tabela 17.Twenty-five subjects completed the study. Data on mean plasma concentration versus time for treatments with fed and fasting subjects for the prolonged-release tablet are presented in Table 17.

Tabela 17:Table 17:

<table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table><table> table see original document page 79 </column> </row> <table> <table> table see original document page 80 </column> </row> <table>

Como mostra a Tabela 17, o tratamento com indivíduos alimentados produziu concentrações plasmáticas de oximorfona mais elevadas durante as primeiras 8 horas, em comparação com o tratamento com indivíduos em jejum. As concentrações plasmáticas médias para ambos os tratamentos foram similares a partir das 10 até 48 horas após a administração do fármaco. Picos secundários foram observados 5 horas para o tratamento com indivíduos em jejum e 12 horas para ambos os tratamentos. Os dados da concentração plasmática média em função do tempo de oximorfona para os tratamentos com indivíduos alimentados e com indivíduos em jejum para o comprimido com liberação imediata são apresentados na Tabela 18. O tratamento com indivíduos alimentados produziu concentrações plasmáticas de oximorfona mais elevadas durante as primeiras 10 horas, em comparação com o tratamento com indivíduos em jejum. As concentrações plasmáticas médias para ambos os tratamentos foram similares a partir das 12 até 48 horas após a administração do fármaco. Picos secundários foram observados 12 horas para os tratamentos com indivíduos alimentados e com indivíduos em jejum.As shown in Table 17, treatment with fed subjects produced higher plasma oxymorphone concentrations during the first 8 hours compared to treatment with fasting subjects. Mean plasma concentrations for both treatments were similar from 10 to 48 hours after drug administration. Secondary peaks were observed 5 hours for treatment with fasting subjects and 12 hours for both treatments. Data on mean plasma concentration as a function of oxymorphone time for fed and fasted subjects for the immediate release tablet are presented in Table 18. Treatment with fed subjects produced higher plasma oxymorphone concentrations during the first few days. 10 hours compared to treatment with fasting subjects. Mean plasma concentrations for both treatments were similar from 12 to 48 hours after drug administration. Secondary peaks were observed 12 hours for treatments with fed and fasting subjects.

Os perfis da concentração plasmática média em função do tempo de oximorfona para os tratamentos com indivíduos alimentados e com indivíduos em jejum para o comprimido com liberação imediata de oximorfona (4 χ 10 mg) são apresentados na Tabela 18.The profiles of mean plasma concentration as a function of oxymorphone time for treatments with fed and fasted individuals for the oxymorphone immediate release tablet (4 χ 10 mg) are presented in Table 18.

Tabela 18: <table>table see original document page 81</column></row><table>Table 18: <table> table see original document page 81 </column> </row> <table>

O tratamento com indivíduos alimentados que receberam comprimidos com liberação imediata de oximorfona (4 χ 10 mg) produziu concentrações plasmáticas de oximorfona mais elevadas durante as primeiras 10 horas, em comparação com o tratamento com indivíduos em jejum. As concentrações plasmáticas médias de oximorfona para ambos os tratamentos foram similares a partir das 12 até 48 horas após a administração do fármaco. Picos secundários foram observados 12 horas para o tratamento com indivíduos em jejum e com indivíduos alimentados. A concentração máxima Cmax foi aumentada na presença de alimento, tanto para os comprimidos com liberação imediata de oximorfona, como para os comprimidos com liberação prolongada de oximorfona, e a AUC foi aumentada na presença de alimento para os comprimidos com liberação imediata de oximorfona (Tabela 19). Com base nos dados das médias geométricas proporcionais (GMR), pode-se observar que a alimentação aumentou as concentrações máximas (Cmax) a 51% e 38% para os comprimidos com liberação prolongada de oximorfona e para os comprimidos com liberação imediata de oximorfona, respectivamente, quando comparada à administração aos indivíduos em jejum. A alimentação aumentou AUC0-t e AUC0-inf por volta de 43% e 38%, respectivamente, para os comprimidos com liberação imediata de oximorfona. Para os comprimidos com liberação prolongada de oximorfona com alimentação, os aumentos de AUC0-t e AUC0-Inf foram inferiores a 10% e os 90% dos intervalos de confiança (IC) ficaram entre 80% e 125%.Treatment with fed subjects receiving oxymorphone immediate-release tablets (4 χ 10 mg) produced higher plasma oxymorphone concentrations during the first 10 hours compared with treatment with fasting subjects. Mean oxymorphone plasma concentrations for both treatments were similar from 12 to 48 hours after drug administration. Secondary peaks were observed 12 hours for treatment with fasting and fed individuals. The maximum Cmax concentration was increased in the presence of food for both oxymorphone immediate release tablets and prolonged release oxymorphone tablets, and AUC was increased in the presence of food for oxymorphone immediate release tablets (Table 1). 19). Based on the proportional geometric means (GMR) data, it can be observed that feeding increased the maximum concentrations (Cmax) to 51% and 38% for oxymorphone prolonged release tablets and oxymorphone immediate release tablets. respectively, when compared to administration to fasting subjects. Feeding increased AUC0-t and AUC0-inf by 43% and 38%, respectively, for immediate-release oxymorphone tablets. For sustained-release oxymorphone-fed tablets, increases in AUC0-t and AUC0-Inf were less than 10% and 90% confidence intervals (CI) were between 80% and 125%.

Tabela 19:Table 19:

<table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table><table> table see original document page 82 </column> </row> <table> <table> table see original document page 83 </column> </row> <table>

Tabela 20:Table 20:

<table>table see original document page 83</column></row><table><table> table see original document page 83 </column> </row> <table>

Com base nos dados das médias geométricas proporcionais (GMR)1 Tabela 20, pode-se observar que a alimentação aumentou as concentrações máximas (Cmax) a 51% e 38% para os comprimidos com liberação prolongada de oximorfona e para os comprimidos com liberação imediata de oximorfona, respectivamente, quando comparada à administração aos indivíduos em jejum. A alimentação aumentou a AUC0-t e AUC0-inf por volta de 43% e 38%, respectivamente, para os comprimidos com liberação imediata de oximorfona. Para os comprimidos com liberação prolongada de oximorfona, os aumentos de AUC0-t e AUC0-inf com alimentação foram pequenos e os 90% dos intervalos de confiança (IC) ficaram entre 80% e 125%.Based on the proportional geometric means (GMR) data 1 Table 20, it can be observed that feeding increased the maximum concentrations (Cmax) to 51% and 38% for oxymorphone prolonged release tablets and immediate release tablets. oxymorphone, respectively, when compared to administration to fasting subjects. Feeding increased AUC0-t and AUC0-inf by 43% and 38%, respectively, for oxymorphone immediate-release tablets. For oxymorphone prolonged-release tablets, increases in feed-fed AUC0-t and AUC0-inf were small and the 90% confidence intervals (CI) were between 80% and 125%.

O estudo in vitro (Exemplo 8) mostrou que etanol a 40% não aumentou a taxa de dissolução do comprimido com liberação prolongada de oximorfona 40 mg. Esses dados indicam que a matriz de liberação do fármaco da formulação não fica comprometida com concentrações de bebidas com teor alcoólico e não ocorre a liberação prematura de oximorfona in vivo quando exposta ao etanol a concentrações de até 40%. No entanto, os dados do estudo de etanol em humanos demonstraram que a co-administração de 240 ml de etanol a 40% e em menor grau de etanol a 20% aumentou a concentração máxima Cmax do comprimido com liberação prolongada de oximorfona 40 mg, enquanto não apresentou um efeito aparente na área sob a curva de concentração em função do tempo (AUC), Tabelas 12 e 13. Os resultados in vitro e in vivo sugerem que bebidas com teor alcoólico não afetam diretamente a integridade da formulação, mas pode causar outro(s) efeito(s), que pode(m) levar a um aparente aumento da taxa de absorção de oximorfona.The in vitro study (Example 8) showed that 40% ethanol did not increase the dissolution rate of the oxymorphone 40 mg prolonged release tablet. These data indicate that the drug release matrix of the formulation is not compromised with alcoholic beverage concentrations and premature oxymorphone release does not occur in vivo when exposed to ethanol at concentrations up to 40%. However, data from the human ethanol study showed that co-administration of 240 ml 40% ethanol and to a lesser extent 20% ethanol increased the maximal concentration Cmax of the oxymorphone 40 mg prolonged-release tablet while did not show an apparent effect on the area under the concentration-versus-time curve (AUC), Tables 12 and 13. In vitro and in vivo results suggest that alcoholic beverages do not directly affect formulation integrity, but may cause other (s) effect (s), which may lead to an apparent increase in the oxymorphone absorption rate.

De forma interessante, uma taxa aumentada de absorção de oximorfona também é observada quando comprimidos com liberação prolongada de oximorfona 40 mg são administrados após uma refeição com alto teor de gordura (Tabelas 19 e 20). A magnitude do aumento e o processo de concentração plasmática média em função do tempo são semelhantes quando comprimidos de oximorfona formulados com TIMERx-N® são administrados após uma refeição com alto teor de gordura ou com etanol (vide Tabelas 11 e 16). Esta observação sugere que pode haver um mecanismo comum entre a alimentação e o etanol que leva ao aumento da concentração máxima Cmax. Os parâmetros farmacocinéticos medidos após a administração de comprimidos com liberação imediata de oximorfona e soluções orais também foram afetados quando tomados após uma refeição com alto teor de gordura (Tabelas 19 e 20). Além de um aumento da concentração máxima Cmax, a curva de concentração em função do tempo (AUC) para os comprimidos com liberação imediata também aumentou, ao contrário dos resultados para os comprimidos com liberação prolongada, onde a curva de concentração em função do tempo (AUC) não alterou significativamente após a ingestão de etanol ou de alimento. Estas diferenças sugerem que os comprimidos com liberação prolongada não liberam oximorfona a uma taxa acelerada na presença de etanol, mas que apenas o nível de oximorfona dissolvida no trato gastrointestinal é afetado pelo alimento ou pelo etanol.Interestingly, an increased rate of oxymorphone absorption is also observed when oximorphone 40 mg prolonged-release tablets are administered after a high-fat meal (Tables 19 and 20). The magnitude of the increase and the process of mean plasma concentration versus time are similar when oxymorphone tablets formulated with TIMERx-N® are administered after a high fat or ethanol meal (see Tables 11 and 16). This observation suggests that there may be a common mechanism between feed and ethanol that leads to increased maximum Cmax concentration. Pharmacokinetic parameters measured after administration of oxymorphone immediate-release tablets and oral solutions were also affected when taken after a high-fat meal (Tables 19 and 20). In addition to an increase in the maximum Cmax concentration, the time-concentration concentration curve (AUC) for immediate release tablets also increased, unlike the results for prolonged release tablets, where the time-concentration concentration curve ( AUC) did not change significantly after ingestion of ethanol or food. These differences suggest that prolonged-release tablets do not release oxymorphone at an accelerated rate in the presence of ethanol, but that only the level of dissolved oxymorphone in the gastrointestinal tract is affected by food or ethanol.

Os resultados in vitro não indicam qualquer interação entre a formulação com liberação prolongada e o etanol. Os resultados do estudo de biodisponibidade demonstraram que existe uma interação farmacocinética quando um comprimido com liberação prolongada de oximorfona 40 mg é consumido com 240 ml de etanol a 40%, o que representa um consumo excessivo de etanol, com aumentos resultantes no pico de concentrações plasmáticas semelhantes àqueles observados quando comprimidos com liberação prolongada de oximorfona são tomados depois de uma refeição com alto teor de gordura. O mecanismo que fundamenta este fenômeno anda não está claro até o momento.In vitro results do not indicate any interaction between the prolonged release formulation and ethanol. The results of the bioavailability study demonstrated that there is a pharmacokinetic interaction when a prolonged-release oxymorphone 40 mg tablet is consumed with 240 ml of 40% ethanol, which represents excessive ethanol consumption, with resulting increases in peak plasma concentrations. similar to those seen when prolonged-release oxymorphone tablets are taken after a high-fat meal. The mechanism that underlies this phenomenon is unclear at this time.

Com base na avaliação dos dados in vitro e in vivo anteriores, acredita-se que os aumentos na concentração máxima Cmax observados não sejam causados pela liberação antecipada da oximorfona devido à desintegração do sistema de administração com liberação prolongada (isto é, descarga rápida da dose), mas um aparente aumento da taxa de absorção, que é independente da formulação.Based on the assessment of previous in vitro and in vivo data, it is believed that the observed increases in maximum Cmax concentration are not caused by early release of oxymorphone due to disintegration of the sustained release administration system (ie rapid dose discharge). ), but an apparent increase in absorption rate, which is independent of the formulation.

Resultados similares são esperados com outros fármacos, pois as propriedades do sistema de administração com liberação prolongada afetam as propriedades de dissolução da formulação a um grau significativamente maior do que a natureza do fármaco na formulação. Acredita-se que o ensaio de dissolução de etanol deva ser um procedimento padrão para o desenvolvimento de novos produtos com liberação prolongada.Similar results are expected with other drugs, as the properties of the sustained release delivery system affect the dissolution properties of the formulation to a significantly greater degree than the nature of the drug in the formulation. It is believed that the ethanol dissolution test should be a standard procedure for the development of new extended release products.

As patentes, as publicações e os pedidos de patentes aqui citados são incorporados no presente relatório a título de referência em sua totalidade.The patents, publications, and patent applications cited herein are incorporated by reference in their entirety.

Diversas modificações da presente invenção, além daquelas descritas no presente relatório, ficarão aparentes aos especialistas na técnica a partir da descrição acima. As ditas modificações estão dentro do âmbito e do espírito da presente invenção, conforme definidos pelas reivindicações em anexo.Various modifications of the present invention, besides those described in this report, will be apparent to those skilled in the art from the above description. Said modifications are within the scope and spirit of the present invention as defined by the appended claims.

Claims

1. ROBUST FORMULATIONS WITH EXTENDED RELEASE OF OXYMORPHONE AND PAIN RELIEF METHOD characterized by the administration to a patient of a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of approximately 5 approximately 80 mg oxymorphone, and after oral administration of a single dose to a patient of approximately 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of approximately 4% to approximately 40%, the formulation with prolonged release of oxymorphone provides a secondary peak blood oxymorphone concentration approximately 12 hours after administration, and the formulation provides analgesia to the patient for at least approximately 12 hours after administration.

Method according to claim 1, characterized in that the formulation with extended release oxymorphone comprises from approximately 20 mg to approximately 60 mg of oxymorphone.

Method according to Claim 2, characterized in that the oxymorphone sustained release formulation comprises approximately 40 mg oxymorphone.

Method according to Claim 1, 2 or 3, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone is a solid dosage form.

Method according to Claim 4, characterized in that the solid dosage form is selected from the group consisting of a powder, a granule, a tablet and a capsule.

Method according to Claim 5, characterized in that the solid dosage form is a tablet.

7. PAIN RELIEF METHOD characterized by the administration to a patient of a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of from approximately 5 mg to approximately 80 mg of oxymorphone; whereas after oral administration of a single dose to a patient, the oxymorphone prolonged release formulation offers a maximum blood oxymorphone concentration of less than approximately 5 times higher than when the formulation is ingested with approximately 200 ml to approximately 300 ml. ml, with an alcohol content of up to approximately 40% compared to ingested without ethanol, and the oxymorphone prolonged release formulation offers analgesia to the patient for at least approximately 12 hours after administration.

Method according to claim 7, characterized in that the maximum concentration of oxymorphone in the blood is less than approximately 2.5 times higher than when the sustained release formulation of oxymorphone is ingested with approximately 200 ml at approximately 300 ml, with an alcohol content of up to approximately 40% compared to ingestion without ethanol.

Method according to Claim 7, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone comprises from approximately 20 mg to approximately 60 mg of oxymorphone.

Method according to claim 9, characterized in that the oxymorphone sustained release formulation comprises approximately 40 mg oxymorphone.

11. PAIN RELIEF METHOD comprising the administration to a patient of a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of from approximately 5 mg to approximately 80 mg of oxymorphone; after oral administration of a single dose to a patient, the oxymorphone prolonged release formulation offers a ratio of the maximum oxymorphone concentration in the blood when ingested from approximately 200 ml to approximately -300 ml with an alcohol content of approximately 40%, and the maximum blood oxymorphone concentration when ingested after a very high-fat, non-alcoholic meal is approximately 0.5 to about -2, and the sustained release formulation of oxymorphone provides analgesia for the patient. for at least approximately 12 hours after administration.

Method according to claim 11, characterized in that the ratio of the maximum oximorphone concentration rate in the blood when the sustained release formulation of oxymorphone is ingested with approximately 200 ml to approximately 300 ml with a content of approximately 40%, and the rate of maximum blood oxymorphone concentration when ingested after a very high-fat meal without alcohol is approximately 0.8 to approximately 1.5.

Method according to Claim 11, characterized in that the formulation with extended release oxymorphone comprises from approximately 20 mg to approximately 60 mg of oxymorphone.

Method according to claim 13, characterized in that the oxymorphone sustained release formulation comprises approximately 40 mg oxymorphone.

15. PAIN RELIEF METHOD characterized in that it comprises administering to a patient a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system and from approximately 5 mg to approximately 80 mg of oxymorphone. After a single dose oral administration to a patient of approximately 200 ml to approximately 300 ml, with an alcohol content of approximately 4% to approximately 40%, the sustained release formulation of oxymorphone offers a maximum concentration of blood oxymorphone from approximately 0.1 ng / ml to approximately 15 ng / ml, and the sustained release formulation of oxymorphone offers analgesia to the patient for at least approximately 12 hours after administration.

Method according to claim 15, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone offers a maximum concentration of oxymorphone in the blood from approximately 0.5 ng / ml to approximately 7.5 ng / ml.

Method according to claim 16, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone offers a maximum concentration of oxymorphone in the blood from approximately 1 ng / ml to approximately 4 ng / ml.

Method according to claim 15, characterized in that the oxymorphone sustained release formulation comprises from approximately 10 mg to approximately 20 mg oxymorphone and the oxymorphone extended release formulation provides a maximum concentration of oxymorphone in the blood of approximately 0.3 ng / ml to approximately 3.2 ng / ml.

Method according to claim 18, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone offers a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 0.4 ng / ml to approximately 2.8 ng / ml.

Method according to claim 18, characterized in that the oxymorphone sustained release formulation comprises approximately 10 mg oxymorphone and the oxymorphone extended release formulation provides a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 0.3 ng. / ml to approximately 1.8 ng / ml.

Method according to Claim 20, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone offers a maximum concentration of oxymorphone in the blood from approximately 0.5 ng / ml to approximately 1.5 ng / ml.

Method according to claim 15, characterized in that the oxymorphone prolonged release formulation comprises from approximately 20 mg to approximately 40 mg oxymorphone and the oxymorphone extended release formulation offers a maximum concentration of oxymorphone in the blood of approximately 0.5 ng / ml to approximately 7 ng / ml.

Method according to Claim 22, characterized in that the oxymorphone sustained release formulation provides a maximum blood oxymorphone concentration from approximately 0.9 ng / ml to approximately 6 ng / ml.

Method according to claim 22, characterized in that the oxymorphone sustained release formulation comprises approximately 20 mg oxymorphone and the oxymorphone extended release formulation provides a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 0.5 ng. / ml to approximately 3.2 ng / ml.

Method according to claim 24, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone offers a maximum concentration of oxymorphone in the blood from approximately 0.75 ng / ml to approximately 2.8 ng / ml.

Method according to claim 15, characterized in that the oxymorphone sustained release formulation comprises from approximately 40 mg to approximately 80 mg oxymorphone and the oxymorphone extended release formulation provides a maximum concentration of oxymorphone in the blood of approximately 1 ng / ml to approximately 15 ng / ml.

Method according to claim 26, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone offers a maximum concentration of oxymorphone in the blood from approximately 1.9 ng / ml to approximately 12 ng / ml.

Method according to Claim 26, characterized in that the oxymorphone prolonged release formulation comprises approximately 40 mg oxymorphone and the oxymorphone extended release formulation provides a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 1 ng / ml. at approximately 7 ng / ml.

Method according to claim 28, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone offers a maximum concentration of oxymorphone in the blood from approximately 1.4 ng / ml to approximately 5 ng / ml.

Method according to claim 26, characterized in that the oxymorphone prolonged release formulation comprises approximately 80 mg oxymorphone and the oxymorphone extended release formulation provides a maximum blood oxymorphone concentration of approximately 3.5 ng. / ml to approximately 15 ng / ml.

Method according to claim 30, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone offers a maximum concentration of oxymorphone in the blood from approximately 4 ng / ml to approximately 13 ng / ml.

32. PAIN RELIEF METHOD comprising the administration to a patient of a sustained release formulation of oxymorphone comprising a sustained release administration system of from approximately 5 mg to approximately 80 mg of oxymorphone; The sustained release formulation of oxymorphone offers a minimum blood oxymorphone concentration of at least approximately 0.013 ng / ml within approximately 12 hours after a single oral dose to a patient of approximately 200 ml to approximately 300 ml. , with an alcohol content of approximately 4% to approximately 40%, and the oxymorphone prolonged release formulation provides analgesia to the patient for at least 12 hours after administration.

Method according to claim 32, characterized in that the sustained release formulation of oxymorphone comprises approximately 5 mg of oxymorphone.

Method according to claim 32, characterized in that the oxymorphone sustained release formulation comprises approximately 10 mg oxymorphone.

Method according to claim 32, characterized in that the oxymorphone sustained release formulation comprises approximately 20 mg oxymorphone.

Method according to claim 32, characterized in that the formulation with extended release oxymorphone comprises approximately 40 mg oxymorphone.

Method according to claim 32, characterized in that the formulation with extended release oxymorphone comprises approximately 80 mg oxymorphone.

Method according to claim 33, characterized in that the minimum concentration of oxymorphone in the blood is at least approximately 0.07 ng / ml.

Method according to claim 34, characterized in that the minimum concentration of oxymorphone in the blood is at least approximately 0.15 ng / ml.

Method according to claim 35, characterized in that the minimum concentration of oxymorphone in the blood is at least approximately 0.3 ng / ml.

Method according to claim 36, characterized in that the minimum concentration of oxymorphone in the blood is at least approximately 0.6 ng / ml.

Method according to claim 37, characterized in that the minimum concentration of oxymorphone in the blood is at least approximately 1.2 ng / ml.

A method according to any one of claims 7 to 42, characterized in that the extended release formulation of oxymorphone is a solid dosage form.

Method according to Claim 43, characterized in that the solid dosage form is selected from the group consisting of a powder, a granule, a tablet and a capsule.

Method according to Claim 44, characterized in that the solid dosage form is a tablet.