<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cis-4a-Phenylisochinolinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel
EMI1.2
wobei R 2 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel
EMI1.3
wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, einen Rest der Formel
EMI1.4
wobei n 1 oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel
EMI1.5
EMI1.6
<Desc/Clms Page number 2>
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel
EMI2.1
worin R, obige Bedeutung hat und R 5 eine Hydroxyschutzgruppe ist, die Hydroxyschutzgruppe Rs abspaltet und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ihre optischen Antipoden trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz überführt.
Das Verfahren kann nach für die Abspaltung von Schutzgruppen bei analogen phenolischen Derivaten bekannten Methoden erfolgen. Rs kann beispielsweise eine Schutzgruppe sein, die bei der Hydrolyse abgespalten werden kann. Es kann sich hiebei um eine Gruppe der Formel R6S02-'worin R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, oder Phenyl oder p-Alkylphenyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere p-Tolyl, bedeutet, handeln. Die Hydrolyse kann nach für die Hydrolyse ähnlicher Sulfonsäureester bekannten Methoden durchge-
EMI2.2
B.100 C.
Verbindungen der Formel (VI), worin Rs für R6SO2- steht, können durch eine nucleophile Substitution nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel
EMI2.3
worin R 1 und R. obige Bedeutung besitzen und R, einen austauschbaren Rest bedeutet, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII), worin R7 für RSOO-steht, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel
EMI2.4
worin R obige Bedeutung besitzt, mit R 6 SO 2 Cl nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
<Desc/Clms Page number 3>
Die-OSO R-Gruppe in Stellung C des Endproduktes und die Hydroxygruppe in Stellung C, des Ausgangsproduktes besitzen im allgemeinen die gleiche Konfiguration.
Verbindungen der Formel (VIII) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise reduziert.
Verbindungen der Formel (IX) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
EMI3.2
worin R. eine Gruppe bedeutet, die unter den Bedingungen der Ätherspaltung abgespalten wird, auf an sich bekannte Weise in 2-Stellung alkyliert und aus den erhaltenen Verbindungen R, abspaltet.
Die Ätherspaltung kann nach für die Dealkylierung von Phenylalkyläther bekannten Methoden durchgeführt werden, z. B. können Lewissäure, wie Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid, oder starke Mineralsäuren, wie Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, verwendet werden. Geeignete Temperaturen liegen hiebei zwischen-20 und +300C. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, kann anwesend sein. Die Ketogruppe im Ausgangsmaterial der Formel (X) wird vor der Alkylierung geschützt. Die Schutzgruppe wird während der Ätherspaltung oder während des Aufbereitungsverfahrens abgespalten. Die Ketogruppe kann in Form eines offenkettigen oder cyclischen Ketals, Thiooxoketals oder Thioketals geschützt werden, wobei die offene Kette oder der cyclische Teil beispielsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche geschützte Formen können auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden. Findet die Freisetzung unter sauren Bedingungen statt, so erfolgt sie beispielsweise gleichzeitig mit der Dealkylierung mit einer starken Säure.
Verbindungen der Formel (X) können erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
worin R, obige Bedeutung hat und R, für eine Aminoschutzgruppe steht, die Aminoschutzgruppe nach an sich bekannten Methoden abspaltet.
Die Verbindungen der Formel (XI) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.1
worin Rg obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
EMI4.2
worin Re obige Bedeutung hat und Y Lithium oder MgHal bedeutet, wobei Hal für Chlor, Brom oder
Jod steht, in Gegenwart eines Kupfersalzes bei Temperaturen von-60 bis 0 C umsetzt.
Die Reaktion kann nach einer für eine kupferinduzierte 1, 4-Addition an einem a, ss-ungesättig- ten Keton bekannten Methode durchgeführt werden. Das verwendete Kupfersalz ist beispielsweise
Kupfer (I) Jodid. Vorzugsweise ist bei der Reaktion Hydrochinon anwesend. Die Reaktion findet übli- cherweise bei Temperaturen von-43 bis 0 C statt. Die Reaktion findet üblicherweise in einem iner- ten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, statt.
Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben wurde, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vor- liegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt wer- den.
Die Verbindungen der Formel (I) können in racemischer oder optisch aktiver Form vorlie- gen. Die optisch aktiven Formen können auf an sich bekannte Weise, wie fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze hergestellt werden. Nach einer üblichen Methode können Verbindungen der Formel (XI) über den Weg ihrer diastereomeren Salze mit (+) oder (-)-Weinsäure aufgetrennt werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können, wie oben angeführt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in freier Form als Base oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen oder umgekehrt. Geeignete Säuren für sie Salzbildung sind Fumarsäure und Weinsäure. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften, auf Grund derer sie zur Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden können. Überdies besitzen sie auch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind auf Grund dieser Wirkung als Antidepressiva, Tranquilizer und Schlafmittel geeignet.
Die Verbindungen der Formel (I) können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Sofern nicht anders angegeben, liegen alle erhaltenen Verbindungen in racemischer Form vor.
Beispiel 1 : (4aRS, 6RS, 8aRS)-6-Azidodecahydro-4a- (3-hydroxyphenyl)-2-methyl-cis-isochinolin (4aRS, 6RS, 8aRS) - 6 - Azidodecahydro-4a- (3-p-tosyloxyphenyl) -2-methyl-cis-isochinalin wird in 10 ml 2 N methanolischer Kaliumhydroxydlösung gelöst, 60 min gekocht, nach Zufügen von 20 ml Toluol und 20 ml Wasser mit Kohlendioxyd auf einen PH-Wert zwischen 8 und 10 eingestellt, verteilt, die organischen Phasen eingedampft und der Rückstand aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als farblose Kristalle.
Fp. 198 (Zers.).
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Ein Gemisch von 600 ml absolutem Tetrahydrofuran, 112, 2 g 3-Bromanisol und 661 mg
Hydrochinon wird unter Stickstoff bei-65 mit 278 ml 2, 2 N Butyllithiumlösung versetzt,
30 min bei -500 gehalten, mit 57, 13 g Kupfer (I) Jodid versetzt, 60 min bei -430 gerührt, mit 51, 06 g (+) -1, 3, 4, 7, 8, 8a-Hexahydro-2-methyl-6 (2H) -isochinolin vermischt, während
2 h auf 00 aufgewärmt und während 16 h bei 0 ausreagieren gelassen.
Nach Versetzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit 1, 2 1 Wasser und 79, 28 g Ammoniumsulfat wird das
Produkt mit Toluol extrahiert, der erhaltene ölige Eindampfrückstand an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert und anschliessend aus Methanol kristallisiert. Man erhält farblose Kristalle von 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon,
Fp. : 780. b) Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon
36, 35 g 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxypheny1) -cis-6 (2H) -isochinolinon, 100 ml Butanol,
33, 1 ml zirka 37%ige wässerige Salzsäure und 66, 9 ml Wasser werden vermischt und
40 h unter Rückfluss gekocht.
Die saure Reaktionslösung wird mit Hexan extrahiert, mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylen- chloridphasen eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als zähes Öl. das als Hydro-
EMI5.2
: 1300.25, 93 g Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon werden mit 100 ml Benzol, 11, 2 ml Äthylenglykol und 8, 1 ml Methansulfonsäure vermischt und 3 h unter Wasserabscheidung gekocht. Nach Basischstellen mit wässerigem Ammoniak wird mit Methylenchlorid extrahiert und eingedampft. Dies ergibt Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)- - isochinolinonketal.
Das Ketal wird anschliessend zur Titelverbindung alkyliert, indem man es in 50 ml absolutem Methanol und 13, 91 ml Triäthylamin löst, bei 00 mit 7, 46 ml Methyljodid versetzt und 1 h bei 22 ausreagieren lässt.
EMI5.3
von 28, 44 ml Bortribromid in 100 ml Methylenchlorid versetzt, 30 min bei 00 gerührt, bei-40 mit 50 ml absolutem Methanol versetzt, die Reaktionslösung eingedampft, der
Rückstand in 150 ml Dioxan und 200 ml Wasser gelöst, 1 h bei 400 gerührt, zwischen wässerigem Ammoniak und Methylenchlorid verteilt, die organischen Phasen an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol/konz. wässerigem Ammoniak (94/4, 5/0, 5) chromatographiert und die beim Eindampfen erhaltene Titelverbindung aus 2-Propanol kristallisiert.
Fp. : 1750. e) (4aRS, 6SR, 8aRS)-und (4aRS, 6RS, 8aRS)-Decahydro-6-hydroxy-4a- (3-hydroxyphenyl)-2-methyl- - cis-isochinolin
25, 94 g Octahydro-4a-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-cis-6(2H)-isochinolinon werden in
200 ml Methanol suspendiert, bei 00 unter Rühren mit 5, 68 g Natriumborhydrid versetzt und 26 h bei 220 ausreagieren gelassen. Nach Zufügen von 50 ml Aceton bei 00, 39, 6 g Ammoniumsulfat und 200 ml Wasser wird die Reaktionslösung mit einem Ge- misch Methylenchlorid/Äthanol (80/20) extrahiert, die organische Phase eingedampft und der Rückstand nach Vermischen mit 19, 02 g p-Toluolsulfonsäurehydrat und 200 ml Äthanol bei 00 kristallisiert. Man erhält so das kristalline p-Toluolsulfonat des unpolareren (4aRS, 6SR, 8aRS)-Epimeren der Titelverbindung. Fp. : 253 .
Das polarere Epimere der Titelverbindung lässt sich aus dem Mutterlaugenrückstand gewin- nen, indem dieser zwischen wässerigem Ammoniak und Methylenchlorid/Äthanol (80/20) verteilt und an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol/konz. wässerigem
Ammoniak (80/18/2) chromatographiert wird.
Man erhält so das polarere (4aRS, 6RS, 8aRS)-Epime- re als farbloses, amorphes Pulver, welches sich bei zirka 1100 verflüssigt.
<Desc/Clms Page number 6>
f) (4aRS, 6RS, 8aRS) -Decahydro-2-methyl-6-p-tosyloxy-4a - (3-p-tosyloxyphenyl) -cis-isochinolin
4, 336 g polares (4aRS, 6RS, 8aRS)-Decahydro-6-hydroxy-4a- (3-hydroxyphenyl)-2-methyl-cis-iso- chinolin-p-toluolsulfonat, 10 ml absolutes Pyridin und 4,29 g p-Toluolsulfonylchlorid werden unter Stickstoff bei 00 vermischt und 16 h bei 220 gerührt. Anschliessend werden 20 ml Toluol und 20 ml 2 N wässerige Natriumcarbonatlösung zugefügt, 15 min bei 220 weiter- gerührt, mit Toluol nachextrahiert und die organischen Phasen eingedampft.
g) (4aRS, 6RS, 8aRS)-6-Azidodecahydro-4a- (3-p-tosyloxyphenyl)-2-methyl-cis-isochinolin
Das oben erhaltene amorphe Pulver (Bis-Tosylat) wird in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxyd gelöst, mit 1, 3 g Natriumazid vermischt, 16 h unter Stickstoff bei 700 gerührt, zwischen Toluol und 2 N wässerigem Natriumcarbonat verteilt und die organischen Phasen einge- dampft.
Analog Beispiel 1 können auch folgende Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden :
EMI6.1
chinolin, Fp. : 1500 (Zers.)
EMI6.2
chinolin, Fp. : 164 (Zers.)
EMI6.3