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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cis-4a-Phenyl-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R 1 für eine Alkyl- oder eine Alkanoylgruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel
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worin R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einen Rest der Formel
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worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, einen Rest der Formel
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worin n l oder 2 bedeutet, oder einen Rest der Formel
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worin p 1 oder 2 und Rs Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Amino, eine Alkoxy-, eine Alkyl- oder eine Dialkylaminogruppe, wobei der Alkylrest je 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten,
als Racemat oder in optisch aktiver Form, und ihren Säureadditionssalzen.
In den DE-OS 2539907,2542152, 2351599 und 2336559 sind strukturell ähnliche 4a-Phenyl-isochinolin beansprucht, jedoch sind in diesen Anmeldungen keine in Stellung 6 des Isochinolingerüstes substituierte Verbindungen spezifisch beschrieben. Ausserdem beziehen sich die drei letztgenannten Anmeldungen auf trans-Isochinoline. In der AT-PS Nr. 330179 sind ebenfalls 4a-Phenyl- - trans-isochinoline beschrieben. Die DE-OS 2530434,2524054, 2524053 und 2519741 beschreiben ebenfalls in Stellung 6 unsubstituierte 4a-Phenyl-isochinoline.
Sofern nicht anders angegeben, enthält ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest vorzugsweise 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Steht R für Alkanoyl, so bedeutet dies vorzugsweise Formyl und insbesondere Acetyl. Das Radikal OR 1 steht vorzugsweise in Metastellung. Stellt R2 Alkyl dar, dann enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome. R 3 und R,, sind vorzugsweise identisch und bedeuten üblicherweise beide Wasserstoff. m steht vorzugsweise für 2 oder 3, n vorzugsweise für 1, p vorzugsweise für 2. R 5 steht vorzugsweise
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in Parastellung ; bedeutet R s Halogen, so steht es vorzugsweise in Orthostellung. Rs steht üblicherweise für Wasserstoff oder Halogen.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Vorzugsweise ist das Halogenatom ein Fluor-oder Chloratom. R bedeutet vorzugsweise Alkyl. Die Azidogruppe in 6-Stellung kann in cis- oder trans-Stellung zur Phenylgruppe in 4a-Stellung stehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R t und R 2 obige Bedeutung besitzen und Reinen austauschbaren Rest bedeutet, R6 durch eine Azidogruppe ersetzt, und eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz überführt.
Die nukleophile Substitution kann auf an sich bekannte Weise in Gegenwart einer Azidoanionquelle, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt werden. Das Verfahren findet vorzugsweise
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phenyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere p-Tolyl, bedeutet, darstellen.
Aus mechanistischen Überlegungen wird die Azidogruppe des Endproduktes epimer zu der Gruppe R e des Ausgangsmaterials stehen.
Verbindungen der Formel VI, worin R ; für R7 S02 ()-steht, können nach an sich bekannten Methoden durch Reaktion einer Verbindung der Formel
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worin R 1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit R7S02 Cl erhalten werden.
Die-OSO 2 R 7-Gruppe in Stellung Ce der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und die Hydroxygruppe in Stellung C 6 der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werden im allgemeinen die gleiche Konfiguration besitzen.
Verbindungen der Formel (VII) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
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worin R und und 2 obige Bedeutung haben, auf an sich bekannte Weise reduziert.
Verbindungen der Formel (VIII) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
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worin R 1 obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weie alkyliert.
Verbindungen der Formel (IX) können erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel
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worin R 1 obige Bedeutung hat und Re für eine Aminoschutzgruppe steht, die Aminoschutzgruppe nach an sich bekannten Methoden abspaltet.
Die Verbindung der Formel (X) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R 8 obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
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worin R 1 obige Bedeutung hat, und Y Lithium oder MgHal bedeutet, wobei Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines Kupfersalzes, bei Temperaturen von-60 bis 0 C, umsetzt.
Die Reaktion kann nach einer für eine kupferinduzierte 1, 4-Addition an einem a ss-ungesättig, ten Keton bekannten Methode durchgeführt werden.
Das verwendete Kupfersalz ist beispielsweise Kupfer (I) Iodid. Vorzugsweise ist bei der Reak- tion Hydrochinon anwesend. Die Reaktion findet üblicherweise bei Temperaturen von-43 bis 0 C statt. Die Reaktion findet üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Tetrahydrofuran, statt.
Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben wurde, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vorliegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (I) können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen.
Die optisch aktiven Formen können auf an sich bekannte Weise wie fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze hergestellt werden. Nach einer üblichen Methode können Verbindungen der Formel (IX) über den Weg ihrer diastereomeren Salze mit (+) oder (-) Weinsäure aufgetrennt werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können wie oben angeführt hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in freier Form als Base oder in Form ihrer
Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säure- additionssalze herstellen oder umgekehrt. Geeignete Säuren für die Salzbildung sind Fumarsäure und Weinsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf.
Sie können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigen- schaften. Auf Grund ihrer analgetischen Wirksamkeit können sie zur Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden. Überdies besitzen sie auch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind auf Grund dieser Wirkung geeignet als Antidepressiva, Tranquilizer und Schlafmittel. Die Verbindungen der Formel (I) können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Sofern nicht anders angegeben, liegen alle erhaltenen Verbindungen in racemischer Form vor.
Beispiel 1 : (4aRS, 6RS, 8aRS)-6-Azidodecahydro-2-methyl-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-isochinolin
Eine Lösung von 23, 4 g rohem (4aRS, 6SR, 8aRS)-Decahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-2-methyl-6- - methylsulfonyloxy-cis-isochinolin in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 8,6 g Natriumazid versetzt und 4 h bei 800 gerührt. Nach Erkalten gibt man 500 ml Wasser zu, schüttelt mehrmals mit Toluol aus, wäscht die organische Phase mit Natriumkarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft ein. Das zurückbleibende braune Öl wird an der 40-fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit Methylenchlorid, das 2 bis 5 % Methanol enthält, als schwach gelbes Öl eluiert wird.
Das Hydrogenmaleinat schmilzt nach Kristallisation aus Aceton/Äther bei 155 . (Hydrochlorid : Zersetzung ab 190 ).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) 2-Benzoyloatahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon
Ein Gemisch von 600 ml absolutem Tetrahydrofuran, 112, 2 g 3-Bromanisol und 661 mg Hydrochinon wird unter Stickstoff bei-65 mit 278 ml 2, 2 N Butyllithiumlösung versetzt, 30 min bei-50 gehalten, mit 57, 13 g Kupfer (I) Jodid versetzt, 60 min bei-430 gerührt, mit 51, 06 g
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mit 1, 2 1 Wasser und 79, 28 g Ammoniumsulfat wird das Produkt mit Toluol extrahiert, der erhaltene ölige Eindampfrückstand an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert und anschliessend aus
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(3-methoxypheny1) -36, 35 g 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl)
-cis-6 (2H)-isochinolinon, 100 ml Butanol, 33, 1 ml zirka 37% ige wässerige Salzsäure und 66, 9 ml Wasser werden vermischt und 40 h unter Rückfluss gekocht. Die saure Reaktionslösung wird mit Hexan extrahiert, mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphasen eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als zähes Öl, das als Hydrogenfumarat aus 2-Propanol kristallisiert.
Fp : 1300. c) Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-6 (2H)-isochinolinon
25, 93 g Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon werden mit 100 ml Benzol, 11, 2 ml Äthylenglykol und 8, 1 ml Methansulfonsäure vermischt und 3 h unter Wasserabscheidung gekocht. Nach Basischstellen mit wässerigem Ammoniak wird mit Methylenchlorid extrahiert und eingedampft. Dies ergibt Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinonketal. Das Ketal wird in 50 ml absolutem Methanol- und 13, 91 ml Triäthylamin gelöst, bei 00 mit 7, 46 ml Methyljodid versetzt und 1 h bei 22 ausreagieren gelassen.
Die Reaktionslösung, enthaltend Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-6 (2H)-isochino- linon-äthylenketal, wird mit 20 ml Dioxan vermischt, eingedampft, das zurückgebliebene Öl mit 100 ml Dioxan und 100 ml 2 N wässeriger Salzsäure versetzt, 2 h bei 400 gerührt, mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt, mit Toluol extrahiert und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung in öliger
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: 182 .- cis-isochinolin
Zu einer Lösung von 81, 2 g Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-6 (2H)-isochinolinon in 300 ml Methanol gibt man bei-40 portionenweise 11, 3g Natriumborhydrid.
Man rührt 1 h bei - 20 , lässt dann die Temperatur auf 0 steigen und tropft bei dieser Temperatur zuerst 90 ml Aceton, dann 300 ml Wasser zu. Anschliessend gibt man 158 g Ammoniumsulfat und 600 ml Methylenchlorid zu, rührt etwa 10 min, filtriert den Niederschlag ab, schüttelt das Filtrat mehrmals mit Methylenchlorid/Äthanol (9 : 1) aus, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.
Das zurückbleibende braune Öl wird an 6 kg Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid, das 0, 5% Methanol enthält, zuerst das (4aRS, 6SR, 8aRS)-Decahydro-6-
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(3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-isochinolin (Hydrochlorid :chlorid : Fp : 245 bis 2470 unter Zersetzung) eluiert wird. e) (4aRS, 6SR, 8aRS)-Decahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-6-methylsulfonyloxy-cis-isochinolin
Zu einer Lösung von 25, 5 g (4aRS, 6SR, 8aRS)-Decahydro-6-hydroxy-4a- (3-methoxyphenyl)-2- - methyl-cis-isochinolin in 150 ml absolutem Pyridin werden bei 0 9, 1 ml Methylsulfonylchlorid getropft.
Man rührt 2 h bei Zimmertemperatur, gibt dann bei 00 100 ml Toluol und 100 ml 10% ige Natriumkarbonatlösung zu, trennt die organische Phase ab und schüttelt noch 3mal mit Toluol aus. Die Extrakte werden mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende braune Öl wird direkt als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Analog zu Beispiel 1 werden folgende Verbindungen der Formel (I) mit der Konfiguration 4aRS, 6RS, 8aRS hergestellt :
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EMI6.4
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.