Saltar ao contido

Fluorouracilo

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Fluorouracilo
Nome IUPAC

5-Fluoro-1H,3H-pirimidina-2,4-diona

Outros nomes

Adrucil, Carac, Efudex, Efudix (nomes comerciais)

Identificadores
Número CAS 51-21-8
PubChem 3385
UNII U3P01618RT
DrugBank DB00544
KEGG D00584
ChEBI CHEBI:46345
Código ATC L01BC02
Imaxes 3D Jmol Image 1
Propiedades
Fórmula molecular H3FN2O2
Masa molar 82,03 g mol−1
Punto de fusión 282 - 283
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

O fluorouracilo,[1] 5-fluorouracilo ou 5-FU (cos nomes comerciais Adrucil (vía IV), Carac (tópico), Efudex e Efudix (tópico)) é un fármaco análogo da pirimidina que se utiliza no tratamento do cancro por quimioterapia. Funciona inhibindo de forma irreversible o encima timidilato sintase (o encima únese a este análogo do seu verdadeiro substrato e forma un complexo irreversible con el, que o inactiva). Pertence a unha familia de fármacos chamados antimetabolitos.[2]

Está incluído na Lista da Organización Mundial da Saúde de Medicinas Esenciais, na que se inclúen os medicamenteos que se consideran máis básicos para un sistema sanitario.[3]

Usos médicos

[editar | editar a fonte]

O fluorouracilo é administrado sistemicamente para o tratamento de cancros anal, de mama, colorrectal, de esófago, de estómago, de páncreas e de pel (especialmente o cancro de cabeza e pescozo).[4] É administrado de forma tópica para tratar a queratose actínica e a enfermidade de Bowen.[4]

Efectos adversos

[editar | editar a fonte]

Os efectos adversos por frecuencia son:[4][5][6][7][8][9][10][11][12]

Durante o uso sistémico

[editar | editar a fonte]

Común (frecuencia > 1%):

  • Náusea
  • Vómitos
  • Diarrea. A diarrea é grave e pode limitar a dose e está exacerbada polo cotratamento con folinato de calcio.[4]
  • Mucosite
  • Dor de cabeza
  • Mielosupresión. Tende a presentarse neutropenia, que chega a un máximo de 9 a 14 días despois de empezar o tratamento.[4] A trombocitopenia tende a ter un máximo de 7 a 17 días despois de comezar o tratamento e adoita recuperarse uns 10 días despois dese máximo.[4]
  • Alopecia (perda de pelo)
  • Fotosensibilidade
  • Síndrome de mans e pés
  • Erupción maculopapular
  • Proído
  • Cardiotoxicidade. A cardiotoxicidade é un efecto secundario bastante común, pero xeralmente esta cardiotoxicidade consiste en anxina ou síntomas asociados co espasmo da arteria coronaria, pero en aproximadamente o 0,55% dos que reciben o fármaco desenvólvese unha cardiotoxicidade grave.
  • Impo persistente
  • Trastornos de humor (irritabilidade, ansiedade, depresión)

Pouco común (frecuencia de 0,1–1%):

  • Esofaguite
  • Ulceracións e hemorraxias gastrointestinais
  • Proctite
  • Trastornos nas uñas
  • Pigmentación das veas
  • Confusión
  • Síndrome cerebelar
  • Encefalopatía
  • Cambios visuais
  • Fotofobia
  • Lagrimación (sen razóns emocionais ou fisiolóxicas)

Raro (frecuencia < 0,1%):

  • Anafilaxe
  • Reaccións alérxicas
  • Febre sen signos de infección

Durante o uso tópico

[editar | editar a fonte]

[4][8] Común (frecuencia > 1%):

  • Dor local
  • Proído
  • Sensación de queimura
  • Sensación de picazos
  • Formación de codias na pel
  • Supuración
  • Dermatite
  • Fotosensibilidade

Pouco común (frecuencia 0,1–1%):

  • Hiper ou hipopigmentación
  • Orixina cicatrices

Danos neurolóxicos

[editar | editar a fonte]

A administración de 5-FU por inxección ou por vía tópica causa, mesmo en pequenas doses, tanto danos agudos no sistema nervioso central (SNC) coma unha dexeneración retardada do SNC que empeora progresivamente en ratos. Este último efecto está causado polos danos que induce o 5-FU aos oligodendrocitos que producen as vaíñas de mielina illantes. [13] [14]

Nalgúns países, como EUA, os prospectos avisan que se observou síndrome cerebelar despois da inxección de fluorouracilo, que pode persistir despois de cesado o tratamento. Os síntomas inclúen ataxia, nistagmo, e dismetria.[15]

Contraindicacións

[editar | editar a fonte]

Está contraindicado en pacientes que están gravemente debiitados ou en pacientes con mielosupresión debido a radioterapia ou quimioterapia.[7] Está igualmente contraindicado en mulleres preñadas ou lactantes.[7] Debería evitarse en pacientes que non teñen doenzas malignas.[7]

Interaccións

[editar | editar a fonte]

Debería evitarse o seu uso en pacientes que están recibindo fármacos que modulan a dihidropirimidina deshidroxenase (como o medicamento antiviral sorivudina).[7] Pode tamén incrementar os tempos de protombina e INR (International normalized ratio do tempo de protrombina) en pacientes que toman warfarina.[7]

Dosificación

[editar | editar a fonte]

Hai pouca diferenza entre a dose mínima efectiva e a dose máxima tolerada de 5-FU, e este medicamento mostra unha marcada variabilidade farmacocinética individual.[16][17][18] Xa que logo, unha dose idéntica de 5-FU pode ter unha resposta terapéutica cunha aceptable toxicidade nalgúns pacientes e inaceptable e posiblemente con risco mortal noutros.[16] Tanto a sobredose como a subdose son unha preocupación ao usar o 5-FU, aínda que varios estudos mostraron que a maioría dos pacientes de cancros colorrectais tratados con 5-FU reciben doses inferiores ás necesarias cos estándares de dosificación actuais baseados na área de superficie corporal.[19][20][21][22] As limitacións da dosificación baseada na área de superficie corporal impide aos oncólogos poder calcular ben a dose axeitada de 5-FU na maioría dos pacientes individuais, o que ten como resultado unha eficacia do tratamento sub-óptima ou unha excesiva toxicidade.[19][20]

Numerosos estudos atoparon relacións significativas entre as concentracións de 5-FU no plasma sanguíneo e os efectos desexables ou indesexables nos pacientes.[23][24] Os estudos tamén mostraron que a dosificación baseada na concentración de 5-FU no plasma pode incrementar moito os resultados desexables mentres que minimiza os efectos secundarios negativos desta terapia.[19][25] Unha proba que monitorizou con éxito os niveis plasmáticos de 5-FU, o cal "pode contribuír a mellorar a eficacia e seguridade das quimioterapias baseadas no 5-FU usadas comunmente", é a proba My5-FU.[21][26][27]

Farmacoxenética

[editar | editar a fonte]

O encima dihidropirimidina deshidroxenase (DPD) é responsable do metabolismo detoxificante das fluoropirimidinas, unha clase de fármacos na que está incluído o 5-fluorouracilo, a capecitabina, e o tegafur.[28] As variacións xenéticas no xene da DPD (DPYD) poden facer que haxa unha actividade reducida ou ausente da DPD, e os individuos que son heterocigotos ou homocigotos para estas variacións poden ter unha deficiencia de DPD parcial ou completa; estímase que o 0,2% dos individuos a teñen completa.[28][29] Os que teñen deficiencia de DPD parcial ou completa teñen un risco significativamente maior de sufrir toxicidades do fármaco graves ou mesmo mortais cando son tratados con fluoropirimidinas; exemplos de efectos da toxicidade son a mielosupresión, neurotoxicidade e síndrome de mans e pés.[28][29] Está contraindicada en pacientes con deficiencia de DPD.[6]

Mecanismo de acción

[editar | editar a fonte]

O 5-FU actúa de diversas maneiras, pero principalmente como inhibidor da timidilato sintase (TS). Ao interromper a acción deste encima bloquéase a síntese da timidina, que é un nucleósido necesario para a replicación do ADN. A timidilato sintase metila a desoxiuridina monofosfato (dUMP) para formar timidina monofosfato (dTMP). A administración de 5-FU causa unha escaseza de dTMP, de modo que as células cancerosas en rápida división sofren unha morte celular (morte por falta de timina).[30] O folinato de calcio proporciona unha fonte exóxena de folinaos reducidos e así estabiliza o complexo 5-FU-TS, o que potencia a citotoxicidade do 5-FU.[31]

Síntese

[editar | editar a fonte]

O 5-FU foi deseñado, sintetizado e patentado por Charles Heidelberger en 1957.[32][33]

Como o uracilo é un compoñente normal do ARN, a razón que está detrás do desenvolvemento do fármaco foi que as células cancerosas, coa súa inestabilidade xenética incrementada, poderían ser máis sensibles a moléculas chamariz análogas que imitan os compostos naturais das células normais. O obxectivo científico neste caso era sintetizar un fármaco que demostrase un antagonismo específico co uracilo. O fármaco probou ter capacidades antitumorais.

O 5-fluorouracilo prodúcese cando o flúor elemental reacciona co uracilo. O 5-fluorouracilo está enmascarado como uracilo durante o proceso de formación dos ácidos nucleicos. Como o 5-fluorouracilo é similar en forma pero non ten as mesmas propiedades químicas que o uracilo, o fármaco inhibe os encimas que sintetizan ARN, e ao eliminar a síntese de ARN detén o crecemento das células cancerosas.

Síntese de fluorouracilo.

Historia

[editar | editar a fonte]

En 1954 Abraham Cantarow e Karl Paschkis atoparon que os tumores de fígado absorbían uracilo radioactivo máis rapidamente que as células normais do fígado. Charles Heidelberger, que anteriormente encontrara que o flúor do ácido fluoroacético inhibía un encima vital, pediu a Robert Duschinsky e a Robert Schnitzer de Hoffman-La Roche que sintetizasen o fluorouracilo.[34] Algúns consideran que Heidelberger e Duschinsky descubriron que o 5-fluorouracilo inhibía marcadamente os tumores en ratos.[35] O informe orixinal de 1957 publicado en Nature está asinado por Heidelberger como primeiro autor, e por N. K. Chaudhuri, Peter Danneberg, Dorothy Mooren, Louis Griesbach, Robert Duschinsky, R. J. Schnitzer, E. Pleven, e J. Scheiner.[36]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ "Fluorouracil - Definition and More from the Free Merriam-Webster Dictionary". Consultado o 2014-11-19. 
  2. ↑ Brayfield, A., ed. (13 December 2013). "Fluorouracil". Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Consultado o 16 April 2014. 
  3. ↑ "WHO Model List of EssentialMedicines" (PDF). World Health Organization. October 2013. Consultado o 22 April 2014. 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 Rossi, S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3. 
  5. ↑ "DBL Fluorouracil Injection BP" (PDF). TGA eBusiness Services. Hospira Australia Pty Ltd. 21 June 2012. Consultado o 24 January 2014. 
  6. ↑ 6,0 6,1 "ADRUCIL (fluorouracil) injection [Teva Parenteral Medicines, Inc.]". DailyMed. Teva Parenteral Medicines, Inc. August 2012. Consultado o 24 January 2014. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 "Fluorouracil 50 mg/ml Injection - Summary of Product Characteristics". electronic Medicines Compendium. Hospira UK Ltd. 24 August 2011. Consultado o 24 January 2014. 
  8. ↑ 8,0 8,1 "Efudex, Carac (fluorouracil topical) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 24 January 2014. 
  9. ↑ "Adrucil (fluorouracil) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Consultado o 24 January 2014. 
  10. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3079190/
  11. ↑ Park H. J., Choi Y. T., Kim I. H., Hah J. C.; A case of reversible dementia associated with depression in a patient on 5-FU or its analogue drugs. J. Korean Neuropsychiatr. Assoc. 1987;30:199–202.
  12. ↑ MedsFacts meta-analysis covering adverse side effect reports of 5fu(fluorouracil) patients who developed hiccups Arquivado 05 de setembro de 2014 en Wayback Machine. at MedsFact, 2013
  13. ↑ "Researchers Detail Chemotherapy’s Damage to the Brain". 
  14. ↑ "Common Cancer Treatments Toxic to Healthy Brain Cells". 
  15. ↑ "Adrucil (Fluorouracil) Injection [TEVA Parenteral Medicines, Inc.]". 
  16. ↑ 16,0 16,1 Gamelin, E.; Boisdron-Celle, M. (1999). "Dose monitoring of 5-fluorouracil in patients with colorectal or head and neck cancer—status of the art" 30 (1). Critical Reviews in Oncology/Hematology: 71–79. 
  17. ↑ Felici A.; J. Verweij; Sparreboom A. (2002). "Dosing strategies for anticancer drugs: the good, the bad and body-surface area" 38 (13). Eur J Cancer: 1677–84. 
  18. ↑ Baker S. D.; Verweij J.; Rowinsky E. K.; Donehower R. C.; Schellens J. H.; Grochow L. B.; Sparreboom A. (2002). "Role of body surface area in dosing of investigational anticancer agents in adults, 1991-2001" 94 (24). J. Natl Cancer Inst: 1883–8. 
  19. ↑ 19,0 19,1 19,2 Capitain O.; Asevoaia A.; Boisdron-Celle M.; Poirier A. L.; Morel A.; Gamelin E. (2012). "Individual Fluorouracil Dose Adjustment in FOLFOX Based on Pharmacokinetic Follow-Up Compared With Conventional Body-Area-Surface Dosing: A Phase II, Proof-of-Concept Study" 11 (4). Clin. Colorectal Cancer: 263–267. 
  20. ↑ 20,0 20,1 Saam, J; Critchfield G. C.; Hamilton S. A.; Roa B. B.; Wenstrup R. J.; Kaldate R. R. (2011). "Body surface area-based dosing of 5-fluoruracil results in extensive interindividual variability in 5-fluorouracil exposure in colorectal cancer patients on FOLFOX regimens" 10 (3). Clin Colorectal Cancer: 203–6. 
  21. ↑ 21,0 21,1 Beumer J. H.; Boisdron-Celle M.; Clarke W.; Courtney J. B.; Egorin M. J.; Gamelin E; Harney R. L.; Hammett-Stabler C; Lepp S.; Li Y.; Lundell G. D.; McMillin G.; Milano G.; Salamone S. J. (2009). "Multicenter evaluation of a novel nanoparticle immunoassay for 5-fluorouracil on the Olympus AU400 analyzer" 31 (6). Ther. Drug Monit.: 688–94. 
  22. ↑ Goldberg R. M.; Rothenberg M. L.; Van Cutsem E.; Benson A. B. 3rd; Blanke C. D.; Diasio R. B.; Grothey A.; Lenz H. J.; Meropol N. J.; Ramanathan R. K.; Becerra C. H.; Wickham R.; Armstrong D.; Viele C. (2007). "The Continuum of Care: A Paradigm for the Management of Metastatic Colorectal Cancer" 12. The Oncologist: 38–50. 
  23. ↑ Ploylearmsaeng, S.-a.; Fuhr U.; Jetter A. (2006). "How may Anticancer Chemotherapy with Fluorouracil be Individualised?" 45 (6). Clin Pharmacokinet: 567–92. 
  24. ↑ van Kuilenburg, A. B.; Maring J. G. (2013). "Evaluation of 5-fluorouracil pharmacokinetic models and therapeutic drug monitoring in cancer patients" 14 (7). Pharmacogenomics: 799–811. 
  25. ↑ Gamelin E. C.; Delva R.; Jacob J.; Merrouche Y; Raoul J. L.; Pezet D.; Dorval E.; Piot G.; Morel A.; Boisdron-Celle M. (2008). "Individual fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventional dosage: Results of a multicenter randomized trial of patients with metastatic colorectal cancer" 26 (13). J. Clin. Oncol.: 2099–2105. 
  26. ↑ "Customizing Chemotherapy for Better Cancer Care". MyCare Diagnostics. Arquivado dende o orixinal o 28 de abril de 2014. Consultado o 24 de agosto de 2018. 
  27. ↑ "A Brief History of BSA Dosing". MyCare Diagnostics. 
  28. ↑ 28,0 28,1 28,2 Caudle, KE; Thorn, CF; Klein, TE; Swen, JJ; McLeod, HL; Diasio, RB; Schwab, M (December 2013). "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing.". Clinical pharmacology and therapeutics 94 (6): 640–5. PMID 23988873. doi:10.1038/clpt.2013.172. 
  29. ↑ 29,0 29,1 Amstutz, U; Froehlich, TK; Largiadèr, CR (September 2011). "Dihydropyrimidine dehydrogenase gene as a major predictor of severe 5-fluorouracil toxicity.". Pharmacogenomics 12 (9): 1321–36. PMID 21919607. 
  30. ↑ Longley D. B., Harkin D. P., Johnston P. G. (May 2003). "5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies". Nat. Rev. Cancer 3 (5): 330–8. PMID 12724731. doi:10.1038/nrc1074. 
  31. ↑ Álvarez, P.; Marchal, J. A.; Boulaiz, H.; Carrillo, E.; Vélez, C.; Rodríguez-Serrano, F.; Melguizo, C.; Prados, J.; Madeddu, R.; Aranega, A. (February 2012). "5-Fluorouracil derivatives: a patent review". Expert Opinion on Therapeutic Patents 22 (2): 107–123. PMID 22329541. doi:10.1517/13543776.2012.661413. 
  32. ↑ Chu E (September 2007). "Ode to 5-Fluorouracil". Clinical Colorectal Cancer 6 (9): 609. doi:10.3816/CCC.2007.n.029. Arquivado dende o orixinal o 14 de xullo de 2012. Consultado o 05 de xullo de 2015. 
  33. ↑ National Academy of Sciences, Biographical Memoirs,80:135
  34. ↑ Sneader W. (2005). Drug Discovery, p. 255.
  35. ↑ Cohen, Seymour (30 January 2008). "50 years ago in cell biology: A virologist recalls his work on cell growth inhibition". The Scientist. Arquivado dende o orixinal o 19 de setembro de 2010. Consultado o 05 de xullo de 2015. 
  36. ↑ Heidelberger C., Chaudhuri N. K., Danneberg P.; et al. (March 1957). "Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds". Nature 179 (4561): 663–6. PMID 13418758. doi:10.1038/179663a0. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Fluorouracilo&oldid=6825819»