스튜어트 슈라이버

Stuart Schreiber
스튜어트 슈라이버
태어난 (1956-02-06) 1956년 2월 6일 (65세)
모교버지니아 대학교
하버드 대학교
로 알려져 있다.유기합성
화학 생물학
휴먼 바이오로지
치료학 발견
수상아서 C. 코프상 (2015)
울프상 (2016)
과학 경력
필드화학 생물학
기관예일 대학교
하버드 대학교
브로드 인스티튜트
논문I: 3차 아민의 산화 / II: 유기합성의 과산화물 (1981)
박사학위 자문위원로버트 번스 우드워드
기시 요시토

스튜어트 슈라이버(Stuart L. Schreiber, 1956년 2월 6일 출생)는 하버드 대학교의 과학자로 브로드 연구소의 공동 설립자다. 그는 화학 생물학, 특히 생물학과 의학의 탐사로 작은 분자를 사용하는 데 적극적이었다. 작은 분자는 역동적인 정보 흐름과 가장 관련이 있는 생명의 분자들이다; 이것들은 유전된 정보 흐름의 기초가 되는 고분자(DNA, RNA, 단백질)와 함께 작용한다.

교육훈련

슈라이버는 1977년 버지니아 대학에서 화학과 학사 학위를 취득했고, 이후 화학과 대학원생으로 하버드 대학에 입학했다. 그는 로버트 B의 연구 그룹에 가입했다. 우드워드와 우드워드가 죽은 후에도 키시 요시토의 감독 아래 학업을 계속했다. 1980년 예일대 화학과 조교수로 입사했고, 1988년 모리스 롭 교수로 하버드대로 옮겼다.

1980년대와 1990년대 작품

슈라이버는 [2 + 2] 광섬유화합물을 사용하여 복잡한 분자의 입체화학성을 확립하고, 마크로리드를 생산하기 위한 하이드로페로산화물의 조각화, 보조 스테레오콘트롤, 그룹 선택성, 양방향 합성과 같은 개념을 중심으로 유기합성에 관한 연구를 시작했다. 주목할 만한 업적으로 탈라로마이신 B, 아스텔톡신, 에바니콜라이드, 글로오스포론, 히키지미신, 마이코틴A, 에폭시딕티메네[1], 면역억제제 FK-506과 같은 복합 천연물의 총합성이 있다.

Following his work on the FK506-binding protein FKBP12 in 1988, Schreiber reported that the small molecules FK506 and cyclosporin inhibit the activity of the phosphatase calcineurin by forming the ternary complexes FKBP12-FK506-calcineurin and cyclophilin-ciclosporin-calcineurin.[2] 이 연구는 NFAT 단백질에 관한 스탠포드 대학의 제럴드 크랩트리의 연구와 함께 칼슘-칼시네우린-NFAT 신호 경로의 해설을 이끌었다.[3] Ras-Rraf-MAPK 경로가 1년 더 설명되지 않았다.

1993년 슈라이버와 크랩트리는 근접 효과를 통해 수많은 신호 분자와 경로(예: 파스, 인슐린, TGFβ, T-세포 수용체[4][5])에 걸쳐 소분자 활성화를 제공하는 '소분자 다이메라이저'를 개발하였다. 슈라이버와 크랩트리는 작은 분자들이 시간적, 공간적 통제력을 가진 동물의 신호 경로를 활성화할 수 있다는 것을 보여주었다.[6] 디머라이저 키트는 자유롭게 배포되어 많은 동료들이 검토한 출판물이 되었다. 유전자 치료에서의 그것의 약속은 작은 분자가 작은 분자 조절 EPO 수용체를 활성화하고 적혈구(Ariad Pharmetic,[7] Inc.), 그리고 최근에는 이식-v-host 질병 치료를 위한 인간 임상 실험에서 강조되었다.

1994년에 슈라이버와 동료들은 영양감지의 마스터 조절기인 mTOR을 (다비드 사비티니와 독립적으로) 조사했다. 그들은 작은 분자 라파마이신이 FKBP12와 mTOR(원래 FKBP12-rapamycin 결합 단백질, FRAP)을 동시에 결합한다는 것을 발견했다.[8] 슈라이버는 다양성 지향 합성 및 소분자 선별을 이용해 효모 내 TOR 단백질과 포유류 세포 내 mTOR 단백질을 포함하는 영양소 반응 신호 네트워크를 조명한다. 우레투파민[9], 라파마이신 등의 작은 분자는 mTOR, Tor1p, Tor2p, Uret2p 등의 단백질이 여러 입력을 수신하고 여러 출력에 적합하게 가공할 수 있는 능력을 드러내는데 특히 효과가 있는 것으로 나타났다(다채널 프로세서와 유사함). 몇몇 제약회사들은 현재 고형 종양을 포함한 여러 형태의 암을 치료하기 위한 영양 신호망을 목표로 하고 있다.[10]

1995년 슈라이버와 동료들은 작은 분자 락타시스틴이 세포 내 단백질 분해의 대부분을 담당하는 단백질 [11]복합체인 프로테아솜의 특정 촉매 서브유닛을 결합하고 억제하는 것은 물론 특정 단백질 기판의 단백질 분해 활성도 억제한다는 사실을 발견했다. 비펩티드 프로테아솜 억제제 락타시신은 프로테아솜 기능 연구에 유용하다는 것이 입증되었다. 락타시스틴은 특정 프로테아솜 서브유닛의 아미노-단자-트레오닌을 수정한다. 이 연구는 프로테아솜이 기계적으로 새로운 종류의 프로테아제인 아미노-터미널-트레오닌 프로테아제로 자리매김하는데 도움을 주었다. 그 작업은 다발성 골수종을 치료하기 위해 보르테조미브를 사용하게 되었다.

1996년 슈라이버와 동료들은 히스톤 디아세틸라제(HDACs)를 조사하기 위해 작은 분자 트랩옥신과 디푸데신을 사용했다.[12] 슈라이버가 이 지역에서 연구하기 전에는 HDAC 단백질이 분리되지 않았었다. HDAC 작업과 동시에 David Allis와 동료들은 히스톤 아세틸트랜스퍼레이즈(HATs)에 대한 작업을 보고했다. 이 두 가지 기여는 이 분야에서 많은 연구를 촉진시켰고, 결국 수많은 히스톤-수정 효소, 그 결과로 생긴 히스톤 "마크", 그리고 이러한 마크에 묶인 수많은 단백질의 특성화를 가져왔다. 슈라이버는 염색질 함수를 이해하기 위해 범지구적 접근방식을 취함으로써 염색질의 '사인 네트워크 모델'을 제안하고 이를 스트라흘과 알리스가 제시한 '히스토네 코드 가설'인 대안적 견해와 비교했다.[13] 이러한 연구들은 단순히 DNA 압축에 사용되는 구조적 요소가 아닌 핵심 유전자 발현 규제 요소로서 염색질에 대한 밝은 빛을 보여주었다.

화학생물학

슈라이버는 다양성 지향 합성(DOS),[14] 화학 유전학,[15] 켐뱅크 등의 개발을 통해 작은 분자를 생물학에 응용했다.[16] 슈라이버는 DOS가 서로 다른 골격과 입체화학 덕분에 화학적 공간에서 정의된 방식으로 분산된 작은 분자를 생산할 수 있으며, 결합합성, 이른바 빌드/커플/페어 전략을 사용하여 후속 화학의 필요성을 예상하는 제품에 화학적 핸들을 제공할 수 있음을 보여주었다.모듈 화학 합성의 y. DOS 경로와 작은 분자 선별을 위한 새로운 기법은 생물학에 잠재적으로 파괴적인 많은 새로운 통찰력을 제공했다. 히스톤과 튜불린 디아세틸라제, 전사인자, 세포질 고정 단백질, 발달 신호 단백질(예: 히스타신, 튜바신, 합타미드, 유레투파민, 콘트라미드, 칼모둘로필린)의 소분자 탐사는 그 중에서도 다양성 지향적 합성 및 화학적 유전체를 이용하여 슈라이버 연구소에서 밝혀졌다.ics. 다차원 검사는 2002년에 도입되어 종양이네시스, 세포 극성, 화학적 공간에 대한 통찰력을 제공해왔다.[20]

슈라이버는 또한 전통적인 작은 분자 발견 프로젝트에 기여했다. 그는 팀 미치슨과 협력하여 튜불린을 목표로 하지 않는 최초의 작은 분자 유사분열 억제제인 모나스트롤을 발견했다.[21] 모나스트롤은 운동 단백질인 키네신-5를 억제하는 것으로 나타났으며, 키네신-5의 기능에 대한 새로운 통찰력을 얻기 위해 사용되었다. 이 연구로 제약회사 머크는 무엇보다도 인간 키네신-5를 겨냥한 항암제를 추구하게 되었다.

슈라이버는 생물학의 세 가지 특정 영역을 연구하기 위해 작은 분자를 사용했고, 그 다음 생물 의학 연구에서 작은 분자를 더 일반적인 응용을 통해 연구했다. 하버드 화학 및 세포 생물학 연구소와 광대한 연구소를 본뜬 학술 심사 센터가 만들어졌으며, 미국에서는 정부가 후원하는 NIH 로드맵을 통해 이 역량을 확대하려는 전국적인 노력이 있었다. 화학학과는 화학생물학이라는 용어로 이름을 바꾸고, 그 분야를 다루기 위해 새로운 저널(세포화학생물학, ChemBioChem, Nature Chemical Biology, ACS Chemical Biology)이 도입되었다. 슈라이버는 화학 생물학에 의존하는 수많은 바이오 제약 회사의 설립에 관여해왔다. 픽스텍스제약(VRTX), 아리아드제약(ARIA), 인피니티제약, 인피니티제약, 인피니티제약(INFI), 포마테라퓨틱스, H3 바이오의약품, 자나테라퓨틱스 등이 대표적이다. 이 회사들은 낭포성 섬유증과 암을 포함한 몇몇 질병 분야에서 새로운 치료법을 만들어냈다.[22]

기타연구

슈라이버는 제약회사 아이사이와 협력했다.[23] 다른 연구들은 암 치료에 내성이 있는 국가들을 목표로 하는 것에 초점을 맞췄다.[24]

선정상

  • 순수화학 ACS상(1989) "천연물의 합성 및 작용 방식에 대한 선구적인 조사를 위하여"
  • 시바-게이지 드류 생물 의학 연구상: 면역 조절을 위한 분자 기반(1992) "면역세포의 발견과 칼슘-칼시네우린-NFAT 신호 경로를 해명하는 그의 역할을 위해서입니다."
  • ACS 노스저지 섹션(1993)의 레오 헨드릭 백랜드상. "창의적인 화학에서 뛰어난 업적을 위해."
  • Eli Lilly ACS, Biological Chemistry ACS (1993)에서 상을 받았다. "생물화학에 대한 근본적인 연구를 위해서."
  • 미국 화학 협회 합성 유기 화학상 (1994년) "면역학 영역에서 획기적인 발견으로 예시된 유기합성, 분자생물학, 세포생물학의 접점에서 창조적 성과를 얻기 위해서입니다."
  • 조지 레들리 상 (하버드 대학교) (1994년). "세포 생물학의 화학에 대한 이해에 지대한 영향을 미치고 세포 생물학의 분자 인식과 신호 전달의 근본적인 과정을 조명하는 그의 연구를 위해."
  • 취리히 대학에서 폴 카러 금메달(1994년).
  • 해리슨 하우상(1995년). "복잡한 유기 분자 합성에 있어서의 성과를 인정받아, FK506의 면역억제 작용에 대한 이해의 진전, 분자 인식의 혁신과 세포내 신호에 있어서의 그것의 역할".
  • 워렌 트라이애니얼 상 (Leland Hartwell과 공유) (1995년). "유기화학 분야에서 새로운 분야를 창조하기 위해 필 샤프가 만든 것은 '화학세포생물학'이다. 이러한 연구에서는 작은 분자가 합성되어 신호 전달 경로를 이해하고 제어하는 데 사용되어 왔다. 슈라이버는 유전학에서 돌연변이를 사용하는 것과 유사하게 단백질 기능을 연구하기 위해 작은 분자의 사용을 일반화하는 것을 가능하게 했다. 이 접근방식은 세포생물학의 근본적인 과정을 조명했고 의학에서도 큰 가능성을 가지고 있다."
  • 4면체 화학 유기 화학 창조상(1997) "생물학적, 의학적 함의와 함께 화학 합성에 대한 그의 근본적 기여를 위하여."
  • 생물유기화학 ACS상(2000년) "유전자 같은 화면을 이용해 세포의 회로를 해부하는 데 작은 분자를 사용하는 화학유전학의 그의 발전을 위해서입니다.
  • 윌리엄 H. 니콜스 메달(2001년). "세포 내 신호의 화학적 이해를 위한 기여"
  • 미국 미생물 아카데미(2001년)의 치론 코퍼레이션 생명공학 연구상. "작은 분자를 이용한 생물학에 대한 체계적인 접근법의 개발을 위해서."
  • 생물분자 선별 공로상(2004년) "기초 생물학적 경로를 설명하기 위해 작은 분자를 체계적으로 사용할 수 있는 도구의 개발과 적용을 통해 화학 생물학 분야에서 이루어진 진보를 인정한다."
  • 미국 암 연구소 협회 (2004년) "그의 화학 생물학 분야의 발전을 위해, 암 치료에 대한 새로운 접근법을 만들어냈다."
  • 아서 C. Cope Award(2014년)
  • 나고야 금메달(2015년)
  • 울프상(2016년). "중요하고 새로운 치료법을 이끌어낸 신호 전달과 유전자 조절의 논리에 대한 화학적 통찰력을 선구하고 소분자 탐구의 발견을 통해 화학 생물학과 의학을 발전시키기 위함입니다."
  • 국립[25] 의학 아카데미, 2018년 선출

외부 링크

참고 및 참조

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