지단백질(a)

Lipoprotein(a)
LPA
Protein LPA PDB 1i71.png
사용 가능한 구조물
PDB휴먼 유니프로트 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭LPA, AK38, APOA, LP, Lipoprotein(a), Lp(a)
외부 ID호몰로진: 87856 진카드: LPA
직교체
종인간마우스
엔트레스

4018

n/a

앙상블

ENSG00000198670

n/a

유니프로트

P08519

n/a

RefSeq(mRNA)

NM_005577

n/a

RefSeq(단백질)

n/a

n/a

위치(UCSC)Chr 6: 160.53 – 160.66Mbn/a
PubMed 검색[2]n/a
위키다타
인간 보기/편집

리포프로테인(a)은 아폴리포프로테인(B)이라는 단백질을 함유하고 있는 저밀도 리포프로테인 변종이다. 유전자 및 역학 연구는 지단백질(a)을 관상동맥 심장병, 뇌졸중 등 아테롬성 동맥경화증 및 관련 질환의 위험요인으로 확인했다.[3][4][5]

리포프로테인(a)은 1963년 K kre Berg에 의해 발견되었다.[6] 아폴리포프로틴(a)을 인코딩하는 인간 유전자는 1987년에 성공적으로 복제되었다.[7]

구조

리포프로테인(a) [Lp(a)]은 LDL과 같은 입자와 특정 아폴리포프로테인(a)으로 구성되며, 입자의 바깥쪽 껍질에 포함된 apoB에 공칭적으로 결합된다. Lp(a) 혈장 농도는 유전성이 높고 주로 6q26-27 염색체에 위치한 LPA 유전자에 의해 제어된다. 아포(a) 단백질은 크기가 다형성[KIV-2 VNTR]으로 인해 크기가 달라지는데, 이는 LPA 유전자에서 다양한 수의 kringle IV 반복에 의해 발생한다. 유전자 수준의 이 크기 변화는 단백질 수준에서도 표현되어 10~50k링글 IV의 apo(a) 단백질이 반복된다(각각 변수 kringle IV는 114개의 아미노산으로 구성된다).[7][8] 이러한 변수 apo(a) 크기는 "apo(a) 이소 폼"으로 알려져 있다.

apo(a) 이소폼의 크기와 Lp(a) 플라즈마 농도 사이에는 일반적인 역상관이 있다.[9] 이 상관관계를 설명하는 한 이론은 다른 단백질 합성의 비율을 포함한다. 구체적으로는 이소형식이 클수록 아포(a) 전구단백질이 세포내 축적되어 소포체 망막에 더욱 많이 축적된다. Lp(a)는 전구단백질이 세포에서 방출될 때까지 완전히 합성되지 않기 때문에 더 큰 이소폼의 생산 속도가 느려지면 혈장 농도가 제한된다.[10][11]

인구

Lp(a) 농도는 <0.2 ~ >200 mg/dL까지 개인마다 1,000 이상 차이가 날 수 있다. 이 농도 범위는 지금까지 과학자들이 연구한 모든 개체군에서 관찰된다. 평균과 중위 농도는 세계 모집단에 따라 다르다. 가장 두드러지게, 아프리카 계통의 모집단에서 아시아, 오세아니아 또는 유럽 모집단에 비해 평균 Lp(a) 혈장 농도가 2-3배 더 높다. apo(a) icoform size와 Lp(a) 플라스마 농도 사이의 일반적인 역상관은 모든 모집단에서 관찰된다.[9] 그러나 특정 apo(a) 이소 형태와 연관된 평균 Lp(a)는 모집단마다 다르다는 사실도 밝혀졌다.

규모 효과 외에도, LPA 추진자의 돌연변이는 apo(a) 생산 감소로 이어질 수 있다.[12]

기능 및 병리학

Lp(a)는 전형적인 LDL 입자와 유사한 간세포막 표면에서 조립된다. 그러나 조립 가능한 다른 위치도 있다. 이 입자들은 주로 플라즈마 안에 존재한다.[13][14][15][16]

Lp(a)는 무좀증의 과정에 기여한다. 아폴리포프로테인(a)의 구조는 플라시미노겐, tPA(tissue Plasminogen activator)와 유사하며, 결합부위를 위해 플라시미노겐과 경쟁하여 섬유분해 감소로 이어진다. 또한 Lp(a)는 PAI-1의 분비를 자극하기 때문에 혈전생식으로 이어진다.[17][18][19] 또한 조직 인자 경로 억제제의 기능을 억제하여 응고를 강화시킬 수도 있다.[20]

더욱이 Lp(a)는 아테롬성 경화증을 유발하는 콜레스테롤을 운반하고, 인간 혈장 내 산화인산화 인산염의 우선 운반체로 아테롬성 프로염증 산화 인산염을 결합시켜 [21]염증세포를 혈관벽으로 유인해 근육세포의 원활한 증식을 유도한다.[22][23][24] 더욱이 Lp(a)는 혈관벽 및 세포외 기질의 구성 요소와 상호 작용하여 상처 치유와 조직 수리에 관여한다고 가정하기도 한다.[25][26] Lp(a) 입자의 독특한 특징인 아포(a)는 세린-단백질 효소형 단백질 분해능으로 고정된 섬유소 및 내삽 Lp(a)에 결합한다.[27]

그럼에도 불구하고 Lp(a)가 없거나 Lp(a) 수준이 매우 낮은 개인은 건강해 보인다. 따라서 플라즈마 Lp(a)는 적어도 정상적인 환경 조건에서는 필수적이지 않다. apo(a)/Lp(a)가 포유류 진화에 다소 최근에 나타났기 때문에 – 구세계 원숭이와 인간만이 Lp(a)를 항구에 수용하는 것으로 보여졌기 때문에 – 그것의 기능은 필수적이지 않을 수 있지만, 예를 들어 특정 환경 조건에서는 진화적으로 유리할 수 있다.[12]

라이너스 폴링이 제안한 또 다른 가능성은 Lp(a)가 특정 포유류 라인에서만 발견되는 L-굴로놀락톤 산화효소(GULO) 결핍에 대한 영장류 적응형이라는 것이다. GULO는 포도당을 동맥 수리에 필요한 아스코르브산(비타민 C)으로 전환하는 데 필요하다. GULO의 손실 이후 비타민 C가 덜 함유된 식이요법을 채택한 영장류들은 동맥벽을 수리하기 위해 Lp(a)를 아스코르브산 대리로 사용했을 수 있다.[28]

카타볼리즘과 통관

유통 중인 Lp(a)의 반감기는 대략 3~4일이다.[14] Lp(a) 카타볼리즘의 메커니즘과 현장은 대체로 알려져 있지 않다. LDL 수용체를 통한 섭취는 Lp(a) 대사의 주요 경로가 아니다.[29][30] 신장은 혈장으로부터 Lp(a) 간격에 역할을 하는 것으로 확인되었다.[31]

병

혈액 속의 높은 Lp(a)는 관상동맥 심장병(CHD), 심혈관 질환(CVD), 동맥경화증, 혈전증, 뇌졸중과 관련이 있다.[32] 그러나 Lp(a) 수치와 뇌졸중의 연관성은 Lp(a)와 심혈관 질환의 연관성만큼 강하지 않다.[3] lp(a) 농도는 질병 상태(예: 신장 기능 상실)에 의해 영향을 받을 수 있지만, 식이요법, 운동 및 기타 환경 요인에 의해 약간만 영향을 받는다.

일반적으로 처방되는 지질 감소제는 대부분 Lp(a) 농도에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다. 2012년에 발표된 메타 분석 결과 아토르바스타틴이 유익할 수 있다고 제안하지만 스타틴 약물을 사용한 결과는 대부분의 실험에서 혼합되었다.[33]

나이아신(비타민B3)은 분자량이 낮은 Lp(a)의 수치가 높은 개인에서 Lp(a)의 수치를 낮추는 것으로 나타났다.[34][35]

높은 Lp(a)는 LDL을 포함한 다른 심장 위험 요인과 독립적으로 초기 동맥경화증과 상관관계가 있다. 심혈관 질환이 있는 환자의 경우 Lp(a)는 플라그 혈전증의 응고 위험성을 나타낸다. 아포(a)에는 PLG(Plasminogen)와 매우 유사한 도메인이 포함되어 있다. Lp(a)는 혈관벽에 축적되어 세포 표면에 PLG의 결합을 억제하여 플라스민 생성을 감소시켜 응고를 증가시킨다. Lp(a)에 의한 PLG의 이러한 억제도 평활근 세포의 증식을 촉진한다. Lp(a)의 이러한 독특한 특징은 Lp(a)가 응괴와 동맥경화증을 유발한다는 것을 암시한다.[36]

탄자니아의 한 동족 부족 인구에서 채식주의자들은 물고기를 먹는 사람들보다 Lp(a)의 수준이 더 높기 때문에 약리학적 양의 어유 보충제가 Lp(a)의 수준을 낮추는 데 도움이 될 가능성이 제기된다.[37] 일부 연구에서는 적당한 양의 알코올을 규칙적으로 섭취하면 혈장 Lp(a)의 수치가 현저하게 감소한다는 결과가 나왔지만, 다른 연구에서는 그렇지 않았다.[38]

진단 테스트

상승된 Lp(a)와 심장병 사이의 강한 상관관계를 확인하는 수많은 연구는 Lp(a)가 심혈관 질환의 중요한 독립적 예측 변수라는 공감대를 이끌어냈다.[3] 동물 연구 결과 Lp(a)는 치석 크기, 염증, 불안정성, 원활한 근육 세포 성장 등을 통해 동맥경화증의 직접적인 원인이 될 수 있는 것으로 나타났다.[39] 유전자 데이터도 Lp(a)가 심혈관 질환을 일으킨다는 이론을 뒷받침한다.[4]

유럽 아테롬성 동맥경화 협회는 현재 심혈관 질환의 위험이 중간이거나 높은 환자에 대해 Lp(a) 수준을 점검할 것을 권고하고 있다. 다음 위험 요인 중 하나를 가진 환자는 선별 검사를 받아야 한다.

  • 조기 심혈관 질환
  • 가족성 고콜로스테롤라혈증
  • 조기 심혈관 질환의 가족력
  • 높은 Lp(a)의 가족력
  • 스타틴 치료에도 불구하고 재발하는 심혈관 질환
  • ≥유럽 지침에 따른 치명적인 심혈관 질환 위험 3%
  • ≥ 미국 지침에[3] 따라 사망 및/또는 비임상 심혈관 질환 위험 10%

레벨이 상승할 경우 레벨이 50mg/dL 미만이 되도록 치료를 시작해야 한다. 또한 환자의 다른 심혈관 위험 인자(LDL 수준 포함)도 최적으로 관리해야 한다.[3] 총 Lp(a) 혈장 농도를 제외하고, apo(a) 이소폼도 중요한 위험 매개변수가 될 수 있다.[40][41]

Lp(a)와 민족간의 관계에 대한 이전의 연구는 일관되지 않은 결과를 보여주었다. Lp(a) 수준은 모집단마다 다른 것 같다. 예를 들어, 일부 아프리카 모집단의 경우 Lp(a) 수준이 다른 집단보다 평균적으로 높기 때문에 30mg/dl의 위험 임계값을 사용하면 개인의 50% 이상을 더 높은 위험으로 분류할 수 있다.[42][43][44][45] 이러한 복잡성의 일부는 Lp(a) 수준을 결정하는 데 관련된 다른 유전적 요인과 관련이 있을 수 있다. 최근 한 연구는 다른 인종 집단에서 다른 유전적 변화가 Lp(a) 수준의 증가와 관련이 있다는 것을 보여주었다.[46]

더 최근의 자료는 이전의 연구들이 저전력이었다는 것을 시사한다. 아프리카계 미국인 3467명, 백인 9851명을 대상으로 한 '지역사회의 아테롬성 동맥경화 위험(Risk in Community, ARIC)' 연구는 20년간 이어졌다. 연구자들은 상승된 Lp(a)가 각 그룹에서 동일한 위험을 부여한다는 것을 발견했다. 그러나 아프리카계 미국인은 Lp(a)의 약 3배 수준이었고 Lp(a)도 뇌졸중 위험이 증가할 것으로 예상했다.[47]

현재 Lp(a)를 측정하는 다양한 방법이 있지만 대략적인 위험 수준은 아래 결과에 의해 표시된다. 표준화된 국제표준물질은 개발되었으며 WHO 생물표준화 전문가 위원회와 국제임상화학실험실의학연맹에 의해 받아들여지고 있다. 아직 추가적인 표준화가 필요하지만, 참조 자료의 개발은 결과 표준화를 위한 중요한 단계다.[48][49]

지단백질(a) - Lp(a)[50]

바람직: <14 mg/dL (<35 nmol/L)
경계선 위험: 14–30 mg/dL(35–75 nmol/L)
고위험: 31–50 mg/dL(75–125 nmol/L)
매우 높은 위험: >50 mg/dL (>125 nmol/L)

Lp(a)는 apolipoprotin의 다른 등소 형태(크링 반복당)로 나타난다. mg/dl로 측정했을 때 Lp(a) 수준의 변동 중 40%는 다른 등소 형태에 기인할 수 있다. 가벼운 Lp(a)도 질병과 관련이 있다. 따라서 단순한 정량적 결과가 있는 시험은 위험에 대한 완전한 평가를 제공하지 못할 수 있다.[51]

치료

현재 Lp(a)를 상승시키는 가장 간단한 치료법은 일반적으로 확장 방출 형태로 매일 1~3g의 나이아신을 복용하는 것이다. 나이아신 요법은 Lp(a) 수준을 20-30%[52]까지 감소시킬 수 있다. 아스피린은 유익할 수 있지만, 아폴리포프로테인(a) 유전자 마이너 알레르 변종(rs3798220)을 옮기는 환자들에게만 시험되었다.[53][unreliable medical source?] 메타 분석에서는 아토르바스타틴도 Lp(a) 수준을 낮출 수 있다고 제안하였다.[33] 가족성 고콜레스테롤혈증이나 치료 저항성 고콜레스테롤혈증과 같은 심할 경우, 지방질 압착증은 Lp(a)를 극적으로 감소시킬 수 있다. 치료의 목표는 50 mg/dL 이하로 레벨을 낮추는 것이다.[3]

그 밖에 다양한 개발 단계에 있는 약으로는 흉선화합물, 콜레스테롤-에스테르 전달 단백질(CETP 억제제), 항센스 올리고뉴클레오펙티드, 프로프로테인 변환효소 하위실리신/케신 타입 9(PCSK-9) 억제제가 있다. L-카르니틴도 Lp(a) 수준을 낮출 수 있다.

6개 임상시험의 메타분석 결과, 아마씨 보충제가 Lp(a) 수준을 다소 낮추는 것으로 확인됐다.[54]

은행빌로바(Gingko biloba)는 유익한 치료법일 수도 있지만 임상적인 검증은 존재하지 않는다.[55][non-primary source needed] 코엔자임 Q-10과 소나무 껍질 추출물이 유익한 것으로 제시되었지만 임상 실험에서는 둘 다 입증되지 않았다.[56][57]

테스토스테론은 Lp(a) 수치를 감소시키는 것으로 알려져 있다.[58] 테스토스테론 대체요법도 Lp(a) 수치가 낮은 것과 관련이 있는 것으로 보인다.[59][60] 한 대규모 연구는 Lp(a) 수준과 위험 사이의 연관성이 감소했음을 시사했다.[citation needed] 심장병 예방 전략으로서의 에스트로겐은 현재 많은 연구와 논쟁의 주제다. 위험과 유익성은 각 개인에 대해 고려할 필요가 있을 수 있다. 현재 상승된 Lp(a)의 치료에는 에스트로겐이 명시되어 있지 않다.[61] 랄록시펜은 Lp(a)를 줄이는 반면 타목시펜은 Lp(a)를 줄이는 것으로 나타나지 않았다.[62]

미국 소아과학 아카데미는 현재 9세에서 11세 사이의 모든 어린이들에게 콜레스테롤 검사를 권고하고 있다. Lp(a) 수치는 특히 심장 질환 초기 가족력이 있거나 혈중 콜레스테롤 수치가 높은 어린이들에게 고려되어야 한다. 불행히도, 어떤 치료법이 이로운지 알아낼 충분한 연구가 없었다.[63]

상호작용

Lp(a)는 칼넥신,[64][65] 피브로넥틴,[27] 피브리노겐 베타 체인과 상호작용하는 것으로 나타났다.[66]

참고 항목

참조

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