드루게이성

Druggability

Druggability는 약물에 대한 높은 친화력으로 결합되는 것으로 알려져 있거나 예측되는 생물학적 표적(단백질 등)을 설명하기 위해 약물 발견에 사용되는 용어다.더욱이, 정의에 따라 약물을 약물에 결합하는 것은 환자에게 치료적 효익을 제공하는 대상의 기능을 변경해야 한다.약효의 개념은 대부분 작은 분자(저분자량 유기물질)[1]로 제한되지만 치료용 단클론 항체와 같은 생물학적 의료 제품도 포함하도록 확대되었다.

약물 발견은 생물학적 가설에서 승인된 약물로 이어지는 여러 단계로 구성된다.표적식별은 전형적으로 현대 약물 발견 과정의 출발점이다.후보 대상은 다양한 실험 기준에 따라 선정할 수 있다.이러한 기준에는 질병 연계(단백질 내의 결합이 질병을 유발한다고 알려져 있다), 기계론적 근거(예를 들어 단백질은 질병 과정에 관여하는 규제 경로의 일부) 또는 모델 유기체의 유전자 화면이 포함될 수 있다.[2]그러나 질병 관련성만으로는 단백질이 약물 표적이 되기에는 부족하다.게다가 타깃은 약물이 있어야 한다.

약효 예측

만약 어떤 약물이 이미 목표물에 대해 확인되었다면, 그 목표는 정의상 약물이 될 수 있다.알려진 약물이 대상에 결합되지 않는 경우, 약효성은 진화 관계, 3D 구조 속성 또는 기타 설명자에 의존하는 다른 방법을 사용하여 암시되거나 예측된다.[3]

우선순위 기반

단백질은 다른 가족 구성원이 약물의 표적이 되는 것으로 알려진 단백질 계열의[4] 구성원이면(즉, 연관성에 의한 "유도") "유도"될 것으로 예측된다.이것이 약효의 유용한 근사치인 반면, 이 정의는 두 가지 주요 이유로 한계가 있다. (1) 완벽하게 약효는 있지만 아직 건들지 않은 단백질 계열의 가능성을 무시한 채 역사적으로 성공한 단백질만을 강조한다. (2) 모든 단백질 계열 구성원이 약효는 동등하다고 가정한다.[citation needed]

구조 기반

이는 실험적으로 결정된 3D 구조 또는 고품질 동종학 모델의 가용성에 의존한다.이러한 약제성 평가를 위한 여러 가지 방법이 존재하지만 모두 세 가지 주요 구성요소로 구성된다.[5][6][7][8]

  1. 구조물의 캐비티 또는 포켓 식별
  2. 포켓의 물리화학 및 기하학적 특성 계산
  3. 일반적으로 기계 학습 알고리즘을 사용하여 이러한 속성이 알려진 약제 대상 교육 세트에 어떻게 적합한지 평가

구조 기반 약효성의 일부 매개변수를 도입하기 위한 초기 작업은 NMR 기반 파편 스크린의 적중률과 특정 물리화학 매개변수의 상관관계를 평가함으로써 아바겐과 동료[9], 그리고 [10]페식 및 동료들로부터 나왔다.이후 관련 방법론을 보도하는 출판물이 다수 나왔다.[5][11][12]

구조 기반 약제성 평가를 위한 몇 가지 상업적 도구와 데이터베이스가 있다.단백질 데이터 뱅크(PDB) 내의 모든 구조 영역에 대해 사전 계산된 약제성 평가의 공개 데이터베이스는 ChembL의 DrugEB를 통해 제공된다.일리티 포털.[13]

구조 기반 약효성은 보통 작은 분자에 적합한 결합 주머니를 식별하기 위해 사용된다. 그러나 일부 연구에서는 나선형 모방체를 결합하기에 적합한 그루브의 가용성에 대해 3D 구조를 평가하였다.[14]이것은 단백질-단백질 상호작용의 약효를 다루는 데 있어 점점 더 인기 있는 접근법이다.[15]

다른 속성에 기반한 예측

뿐만 아니라 3D구조와 가족 우선을 사용하는 것과, druggability는 단백질의 기능은, 또는 small-molecule 기반 druggability 또는biotherapeutic-based druggability 또는 ligands의 속성 평가에 해당하는 경우에는 아미노산 순서(feature-based druggability)[3]에서 파생된 다른 속성을 사용하여 평가하는 것이 가능하다.co단백질을 결합하는 것으로 알려진 mpbounds (리간드 기반 약효)[16][17]

교육 세트의 중요성

약효를 평가하는 모든 방법은 약효를 개발하는 데 사용되는 훈련 세트에 크게 의존한다.이것은 위에서 논의된 모든 방법에서 중요한 주의사항을 강조하는데, 그것은 그들이 지금까지의 성공으로부터 배웠다는 것이다.교육 세트는 일반적으로 큐레이션된 약물 표적 데이터베이스,[18][19] 선별된 표적 데이터베이스(CheEMBL, BindingDB, PubChem 등) 또는 개발자에 의해 약효가 있는 것으로 알려진 수동으로 컴파일된 3D 구조 세트 중 하나이다.훈련 세트가 향상되고 확장됨에 따라, 약효성의 경계도 넓어질 수 있다.

변경할 수 없는 대상

오직 2%의 인간 단백질만이 현재 승인된 약물과 상호작용한다.나아가 인간 단백질의 10~15%만이 질병을 수정하는 반면 10~15%만이 약물이 되는 것으로 추정되며(두 가지 사이에는 상관관계가 없다), 이는 병을 수정하는 단백질의 1~2.25%만이 약물이 될 가능성이 높다는 것을 의미한다.따라서 발견되지 않은 신약 대상의 수는 매우 제한적인 것으로 보인다.[20][21][22]

단백질-단백질 상호작용이 작은 분자에 의해 방해될 수 있다면 잠재적으로 훨씬 더 큰 비율의 단백질이 약물로 만들어질 수 있다.그러나 이러한 상호작용의 대부분은 상호작용하는 단백질 파트너의 비교적 평평한 표면 사이에서 발생하며 작은 분자가 이러한 표면에 높은 친화력으로 결합하는 것은 매우 어렵다.[23][24]따라서 단백질에 대한 이러한 유형의 결합 부위는 일반적으로 변경할 수 없는 것으로 생각되지만, 이러한 부지를 대상으로 하는 일부 진전(2009년)이 있었다.[25][26]

케모프로테오믹스 기법은 최근 프로테오메트 전체에 걸쳐 공동 수정 가능한 부위의 식별을 통해 약제 대상으로 간주되는 대상의 범위를 확장하고 있다.[27]

참조

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추가 읽기

외부 링크