뼈형태생성단백질

Bone morphogenetic protein

골형성단백질(BMP)은 [1]사이토카인과 메타볼로겐으로도 알려진 성장인자 그룹이다.원래 뼈와 연골의 형성을 유도하는 능력에 의해 발견된 BMP는 이제 [2]신체 전체의 조직 구조를 조정하면서 중추적인 형태 발생 신호 그룹을 구성하는 것으로 여겨지고 있습니다.생리학에서 BMP 신호의 중요한 기능은 병리학적 과정에서의 조절 불량 BMP 시그널링에 대한 다수의 역할에 의해 강조된다.암 질환은 종종 BMP 신호 전달 시스템의 잘못된 규제를 수반한다.예를 들어 BMP 시그널링의 부재는 [3]대장암 진행의 중요한 요소이며, 반대로 역류 유발 식도염에 따른 BMP 시그널링의 과활성화는 Barrett의 식도를 자극하여 식도선암 [4]발생에 중요한 역할을 한다.

재조합 인간 BMP(rhBMP)는 척추융착, 비농축 및 구강수술과 같은 정형외과에서 사용됩니다. rhBMP-2 및 rhBMP-7은 일부 용도로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.RHBMP-2는 다른 어떤 BMP보다 더 많이 자란 뼈를 유발하며 오프 라벨로 널리 사용된다.

의료 용도

임상용 BMP는 재조합 DNA 기술(재조합 인간 BMPs; rhBMPs)을 사용하여 생산된다.재조합 BMP-2 및 BMP-7은 현재 인체용으로 [5]승인되어 있습니다.

RHBMP는 구강 [6][7][8]수술에 사용된다.BMP-7은 최근 만성신장질환(CKD) 치료에도 사용되고 있다. BMP-7은 경화증으로 인한 사구체 손실을 되돌리는 쥐 동물모델에서 나타났다.

Mayo Clinic, Maastricht University, and Ethris GmBH의 연구진이 2022년 연구한 결과, BMP-2를 코드하는 화학적으로 변형된 mRNA가 수컷 쥐의 대퇴골절제술의 용량 의존적 치유를 촉진한다는 사실이 밝혀졌다.mRNA 분자는 비바이러스성 지질 입자 내에서 복합되어 스폰지에 적재되고 뼈 결함에 외과적으로 이식되었다.적용 장소 주변에 현지화된 상태로 남아 있었습니다.rhBMP-2를 직접 투여받는 것에 비해 mRNA 치료 후 재생된 골조직은 강도가 우수하고 대규모 [9]굳은살이 덜 형성되었다.

오프 라벨 사용

rhBMP-2 및 rhBMP-7은 척수융착 및 노뉴온을 포함한 다양한 뼈 관련 조건의 치료에 사용되지만 이 오프라벨 치료의 위험은 [10]이해되지 않는다.rhBMP는 특정 용도(전방 접근 및 경골 노니온 척추 요추 융접)에 대해 승인되지만, 모든 BMP 사용의 최대 85%[10]는 라벨에서 벗어난다.rhBMP-2는 다른 허리 척추 융합 기법(예: 후방 접근법, 전방 또는 후방 경추 융합[10] 사용)에 광범위하게 사용된다.

긴 골격의 비조절에서 자가 이식 대신 사용할 수 있습니다.

2001년 미국 식품의약국(FDA)은 긴 뼈의 [10]자가 이식 대신 rhBMP-7(일명, OP-1; Stryker Biotec)을 인도적 장치 면제로 승인했다.2004년에는 후측부 [10]융접을 위한 자가이식의 대안으로 인도적 장치 면제가 확대되었다.2002년, rhBMP-2(Infuse; Medtronic)는 요추 융합 장치를 [10]사용하는 전방 요추 간 융합(ALIF)에 대해 승인되었다.2008년에 골수 내 손톱 [10]고정으로 외측 요추 가관절증, 개방 경골축 골절을 수리하는 것이 승인되었습니다.BMP에 의한 성장 자극을 국소화하고 몇 주 동안 지속해야 하므로 BMP를 골절 부위에 삽입하여 BMP를 골절 부위에 전달하고 서서히 방출하여 골형성을 가능하게 한다.BMP는 [5]골절 부위에 이식된 정제된 콜라겐 매트릭스를 통해 용출됩니다.rhBMP-2는 다른 어떤 rhBMP보다 뼈를 더 잘 성장시키는데 도움을 주기 때문에 [5]임상적으로 훨씬 더 널리 사용된다.rhBMP-2가 척추융합을 [5]달성하기 위해 뼈를 성장시키는 효과에 대해서는 "거의 논쟁이나 논쟁"이 없으며 Medtronic은 그들의 [11]제품에서 연간 7억 달러의 매출을 올린다.


금지 사항

전경부 절제술과 융접술

골형태생성단백질(rhBMP)은 경추전방절제술 및 [12]융접과 같은 전방 경추전방 융접에 일상적으로 사용되어서는 안 된다.이 치료법이 연조직의 부종을 유발한다는 보고가 있고 이는 결국 삼키기 어려움과 [12]호흡기의 압력으로 인해 생명을 위협하는 합병증을 일으킬 수 있다.

기능.

BMP는 골형성 단백질 수용체(BMPR)라고 불리는 세포 표면의 특정 수용체와 상호작용합니다.

BMPRs를 통한 신호 전달은 단백질 SMAD 계열의 구성원들을 동원하는 결과를 초래한다.BMP, BMPR 및 SMAD와 관련된 신호 경로는 심장, 중추신경계 및 연골의 발달과 산후 뼈 발달에 중요하다.

그들은 태아 발달과 초기 골격 형성에 중요한 역할을 한다.이와 같이, BMP 시그널링의 교란은 발달하는 배아의 신체 계획에 영향을 미칠 수 있다.예를 들어, BMP4와 그 억제제인 노긴과 코데인은 배아의 극성을 조절하는 데 도움을 준다(즉, 전면 패턴 형성).특히 BMP-4와 그 억제제는 신경조절과 신경판 발달에 중요한 역할을 한다.BMP-4는 외배엽세포가 피부세포로 발달하는 신호를 보내지만 기초 중배엽에 의한 억제제 분비는 BMP-4의 작용을 차단하여 외배엽이 정상적인 신경세포 발달 과정을 계속할 수 있도록 한다.또한 발달하는 척수의 지붕판에 의한 BMP의 분비는 등 감각 인터뉴론의 [13]특정에 도움이 된다.

BMP 시그널링은 형질전환 성장인자 베타 슈퍼패밀리의 일원으로서 태아 및 태아의 발달 중 다양한 배아패터링을 조절한다.예를 들어 BMP 시그널링은 초기 배아발육단계에서 관상구조인 뮬러관(MD)의 조기형성을 제어하고 최종적으로 여성의 생식기관이 된다.닭 배아에서 BMP 신호를 억제하는 화학물질이 MD 침해를 유발하고 MD 형성 부위의 상피 비후화를 차단하여 BMP 신호가 MD 초기 [14]발달에 기여함을 나타낸다.또한 BMP 시그널링은 전두엽 및 [15]후두엽 형성, 장내 융모 패턴 형성 및 심내분화에 관여한다.빌리는 소장의 표면적을 확장함으로써 영양소의 효과적인 흡수를 증가시키는데 기여한다.BMP 시그널링의 gain 또는 loss 기능은 쥐의 장 [16]모델에서 클러스터의 패턴 형성 및 융모의 출현을 변화시켰다.심근에서 파생된 BMP 신호는 심장 발육 중 심내막 분화에 관여하기도 한다.제브라피쉬 배아 모델에서 억제된 BMP 신호는 심내막 분화를 강하게 감소시켰지만 심근 [17]발달에는 거의 영향을 미치지 않았다.또한 마우스 코클라 발생 시 길항법에 [18]의한 레이디얼 패터닝에는 노치-Wnt-Bmp 크로스톡이 필요하다.

BMP와 그 억제제의 돌연변이는 골격에 영향을 미치는 많은 인간 장애와 관련이 있다.

몇몇 BMP는 또한 '카틸라지 유래 형태유전 단백질'(CDMPs)로 불리며, 다른 것들은 '성장분화인자'(GDFs)로 불린다.

BMP는 또한 지방 형성과 지방 [19]조직의 기능 조절에 관여한다.BMP4는 백색 지방 형성을 선호하는 반면, BMP7은 갈색 지방 기능을 활성화한다; BMP 억제제 또한 이 조절에 관여한다.

종류들

원래, 7개의 그러한 단백질이 발견되었다.이들 중 6개(BMP2~BMP7)는 단백질의 Transforming 성장인자 베타 슈퍼패밀리에 속한다.BMP1은 금속단백질가수분해효소이다.이후 모두 TGF-베타 계열인 13개의 BMP가 추가로 발견되어 총 [5]20개가 되었습니다.현재 명명법에서는 13개만 인식되며, 다른 명명법에서는 대신 성장 차별화 요인 이름이 지정됩니다.

BMP 알려진 기능 진 로커스
BMP1 *BMP1은 TGF-β 단백질군에 속하지 않습니다.프로콜라겐 I, II 및 III에 작용하는 금속단백질가수분해효소입니다.그것은 연골 발달에 관여한다. 염색체: 8, 위치: 8p21
BMP2 이황화물과 연결된 호모디머 역할을 하며 뼈와 연골 형성을 유도합니다.레티노이드 매개체 후보입니다.골아세포 분화에 중요한 역할을 합니다. 염색체: 20, 위치: 20p12
BMP3 뼈 형성을 유도합니다. 염색체: 14, 위치: 14p22
BMP4 중배엽에서 치아, 사지 및 뼈의 형성을 조절합니다.골절 복구, 표피 형성, 배-복부 축 형성, 난소 발육에도 역할을 한다. 염색체: 14, 위치: 14q22-q23
BMP5 연골 발달 기능을 수행합니다. 염색체: 6; 위치: 6p12.1
BMP6 성인의 관절 무결성에 중요한 역할을 합니다.헥시딘 조절을 통해 철의 항상성을 조절합니다. 염색체: 6; 위치: 6p12.1
BMP7 골아세포 분화에 중요한 역할을 합니다.또한 SMAD1의 생성을 유도합니다.또한 신장발달과 회복에 중요한 역할을 합니다. 염색체: 20, 장소: 20q13
BMP8a 뼈와 연골의 발달에 관여하고 있다. 염색체: 1, 위치: 1p35–p32
BMP8b 해마로 표현됩니다. 염색체: 1, 위치: 1p35–p32
BMP10 태아의 심장을 파괴하는 역할을 할 수 있다. 염색체: 2; 위치: 2p14
BMP11 전후 패턴을 제어합니다. 염색체: 12, 위치: 12p
BMP15 난모세포와 모낭발달에 역할을 할 수 있다. 염색체: X, 위치: Xp11.2
포유류의 뼈 형태 유발 단백질(쥐/인간) 간의 배열 관계.Ducy & Karsenty[20] 2000 이후 수정

역사

히포크라테스 시대부터 뼈는 재생과 회복에 상당한 잠재력을 가지고 있는 것으로 알려져 왔다.시카고의 러시 메디컬 칼리지의 외과의사인 니콜라스 센은 골수염과 특정 뼈 [21]기형을 치료하는데 항균성 탈칼슘 뼈 임플란트의 효용성에 대해 설명했다.Pierre Lacroix는 뼈의 [22]성장을 시작할 수 있는 가상의 물질인 골게닌이 있을지도 모른다고 제안했다.

뼈 형태 형성의 생물학적 기초는 Marshall R에 의해 제시되었다. 요람. 요람은 토끼의 근육 주머니에 이식할 때 뼈의 탈염, 동결건조화 부분이 새로운 뼈 형성을 유발한다는 중요한 발견을 했습니다.이 발견은 1965년 과학계의 [23]유리스트에 의해 발표되었다.유리스트는 1971년 [24]치과 연구 저널의 과학 문헌에서 "뼈 형태유전 단백질"이라는 이름을 제안했다.

골유도는 순차적인 다단계 계단식입니다.이 캐스케이드의 주요 단계는 화학작용, 유사분열 및 분화입니다.Hari Reddi의 초기 연구는 뼈 매트릭스에 의해 유발되는 뼈 형태 [25]형성과 관련된 일련의 사건들을 밝혀냈다.상기 연구에 따르면 뼈 매트릭스에 형태소가 존재할 가능성이 있는 것으로 보인다.뼈 형성을 위한 바이오 어세스 배터리를 사용하여 추정 뼈 형태 발생 단백질을 분리 및 정제하기 위한 체계적인 연구가 수행되었습니다.

정화의 주요 걸림돌은 탈염된 뼈 매트릭스의 불용성이었다.Hari Reddi와 Kuber Sampath는 이를 극복하기 위해 4M 구아니딘 HCL, 8M 요소 또는 1% [26]SDS와 같은 해리성 추출제를 사용했다.용해성 추출물 또는 불용성 잔류물만으로는 새로운 골유도를 할 수 없었다.이 연구는 최적의 골형성 활성을 위해서는 용해성 추출물과 불용성 콜라겐성 기질 사이의 시너지가 필요하다는 것을 시사했다.이는 Reddi [27][28]연구소에 의한 골형성 단백질의 최종 정화를 향한 중요한 진보를 의미했을 뿐만 아니라 궁극적으로 존 워즈니와 유전학 [29]연구소의 동료들에 의한 BMP의 복제를 가능하게 했다.

사회의

비용.

BMP는 일반적인 치료에 미화 6,000달러에서 10,000달러 사이이며, 뼈 [citation needed]이식 같은 다른 기술에 비해 비용이 많이 들 수 있습니다.그러나 이 비용은 종종 여러 수술에서 정형외과 개정에 필요한 비용보다 훨씬 적다.

rhBMPs가 [5]임상적으로 성공적이라는 것에는 논란의 여지가 거의 없지만, 그 사용에 대해서는 논란이 있다.정형외과 의사들이 신제품 [30][31]개발에 기여한 대가로 돈을 받는 것은 흔한 일이지만, rhBMP-2의 효능에 대한 원래의 Medtronic 지원 연구를 담당한 일부 의사들은 편견과 [32]이해 충돌로 비난을 받아왔다.예를 들어, 이 연구 논문들 중 4편의 주 저자인 한 외과의사는 세 편의 [33]논문들 중 회사와 어떠한 금전적 관계도 밝히지 않았습니다. Medtronic은 [33]4백만 달러 이상을 지불했습니다.또 다른 조사에서는 주 저자가 Medtronic과의 금전적 관계를 밝히지 않았다.그는 [33]회사로부터 최소 1,100만 달러를 받았다.12개의 출판물 시리즈에 따르면 저자와 Medtronic의 중간 재정 관계는 $12–1,600만이었다.[34]20명 이상과 100명 이상의 환자를 대상으로 한 연구에서 한 명 이상의 저자가 각각 [34]100만 달러와 1000만 달러의 재정적 관계를 가지고 있었다.rhBMP-2를 사용한 초기 임상시험에서는 치료와 관련된 부작용 보고가 부족했다.안전과 관련된 13개의 원본 업계 후원 출판물에서는 [34]780명의 환자에게서 부작용은 없었다.이후 임플란트 치환, 침하, 감염, 비뇨기성 이벤트 및 역행 [33][34]사정을 포함한 사용으로 잠재적 합병증이 발생할 수 있다는 것이 밝혀졌다.

오리건 보건과학대학 가정의학과가 실시한 연구에 따르면 BMP 사용은 2003년 핵융합 사례의 5.5%에서 2008년 핵융합 사례의 28.1%로 빠르게 증가했다.BMP 사용은 이전 수술을 받은 환자들과 복잡한 융합 시술을 받은 환자들 사이에서 더 높았다(전방과 후방의 결합 접근법 또는 디스크 수준 2개 이상).주요 의학적 합병증, 상처 합병증, 30일간의 재입원률은 BMP 유무와 거의 동일했다. 재입원률 또한 이전 수술이나 수술의 복잡성에 의해 계층화 된 후에도, 인구통계학적 및 임상적 특징에 따라 조정된 후에도 매우 유사했다.평균적으로 BMP와 관련된 수술에 대한 조정된 병원비는 BMP가 없는 퓨전에 대한 병원비보다 약 15,000달러 더 들었지만, Medicare의 진단 관련 그룹 시스템에서는 평균 약 850달러만 더 냈습니다.숙련된 요양 시설로 퇴원한 BMP 환자는 [35]상당히 적었다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크

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