배튼병

Batten disease
배튼병
기타이름Spielmeyer–Vogt–Sjögren–Batten병, Batten–Mayou병, Vogt–Spielmeyer병
전문내분비학
통상적인 발병5[1]~10세
원인들유전자[1]
빈도수.미국[1] 출생자 10만 명당 2~4명

배튼병은 일반적으로 어린 시절에 시작되는 신경계의 치명적인 질병입니다.[1]증상의 시작은 보통 5세에서 10세 사이입니다.[1]그것은 종종 상염색체 열성입니다.그것은 뉴런 세로이드 리포푸시노스 (NCLs)라고 불리는 장애 그룹의 일반적인 이름입니다.[1]

바텐병은 보통 NCL의 청소년 형태로 간주되지만, 일부 의사들은 NCL의 모든 형태를 설명하기 위해 바텐병이라는 용어를 사용합니다.역사적으로 NCLs는 질병 발병 연령에 따라 유아 NCL(INCL), 후기 유아 NCL(LINCL), 청소년 NCL(JNCL) 또는 성인 NCL(ANCL)로 분류되었습니다.[2]바텐병과 관련하여 적어도 20개의 유전자가 확인되었지만, 바텐병의 가장 흔한 형태인 청소년 NCL은 CLN3 유전자에 의해 암호화되는 단백질인 바테닌의 돌연변이와 관련이 있습니다.[3][4]그것은 1903년에 처음 기술되었습니다.[1]

징후 및 증상

이 장애의 징후와 증상은 보통 5세에서 10세 정도에 나타나며 점진적으로 시력 문제나 발작이 시작됩니다.[5]초기 징후는 미묘한 성격과 행동 변화, 느린 학습이나 퇴보, 반복적인 말이나 에코랄리아, 서투름이나 비틀거림일 수 있습니다.유아 형태의 머리 성장 둔화, 하지(다리와 발)의 순환 불량, 체지방 및 근육량 감소, 척추의 굴곡, 과호흡 및/또는 숨을 참는 증상, 이갈이 및 변비가 발생할 수 있습니다.[6]

시간이 지남에 따라, 환아들은 정신적인 장애, 발작의 악화, 시력, 언어, 운동 능력의 점진적인 상실을 경험합니다.배튼병은 말기 질환이며, 수명은 종류나 변화에 따라 다릅니다.[7][8]

청소년 배튼병에 걸린 여성은 남성보다 1년 늦게 첫 증상을 보이지만 평균적으로 1년 일찍 사망합니다.[9]

원인

NCLs는 상염색체 열성 방식으로 유전되는 질병의 계열입니다.NCLs는 Batten disease라고 통칭되며 대부분의 소아과 신경퇴행성 질환의 원인입니다.NCL의 특정 유형은 증상 발현 연령과 관련된 유전적 변이에 의해 특징지어집니다.현재 10개 유전자의 돌연변이가 배튼병을 일으키는 것으로 여겨지고 있습니다; '발생률은 살아있는 출생아 12,500명 중 1명 꼴로 높습니다.[10]

배튼병은 상염색체 열성 유전 패턴을 가지고 있습니다.

NCL병

  • 신생아 뉴런 세로이드(INCL): CLN1은 리소좀 효소로서 기능하는 단백질 PPT1을 암호화합니다.[11]
  • 후기 유아 NCL (LINCL): CLN2는 리소좀 효소의 역할을 하는 단백질 TPP1을 암호화합니다.[11]기대수명은 8세에서 12세 사이입니다.[12]
  • Joven NCL (JNCL): CLN3는 리소좀 막간 단백질인 CLN3을 암호화합니다.[11]
  • 성인 NCL: CLN4는 알려진 관련 단백질이 없습니다.[11]
  • 핀란드 변종 후기 유아 NCL(fLINCL): CLN5는 용해성 리소좀 단백질인 CLN5를 암호화합니다.[11]
  • 후기 신생아 NCL의 변형: CLN6는 소포체의 막횡단 단백질 역할을 하는 단백질 CLN6을 암호화합니다.[11]
  • 후기 신생아 NCL의 터키 변이체: CLN7 또는 MFSD8은 리소좀 막간 단백질로서 기능하는 MFSD8을 암호화합니다.[11]
  • 북부 뇌전증: CLN8은 소포체의 막횡단 단백질인 CLN8을 암호화합니다.[11]
  • 후기 신생아 NCL: CLN10 또는 CTSD는 다양한 기능을 하는 리소좀 단백질인 CTSD를 암호화합니다.[11]
  • 유아 골섬유화증: CLCN7은 CLCN7을 암호화합니다.[11]

소년 NCL: CLN3 돌연변이

CLN3 유전자는 유전자 위치 12.1(16p12.1)에 있는 16번 염색체의 짧은 팔에 위치하며, 이 유전자 내의 돌연변이는 청소년 NCL의 주요 원인입니다.보다 구체적으로, 배튼병 사례의 73%는 이 유전자인 CLN3 내에서 1.02kb의 결실로 인한 것이며, 프레임 시프트는 길이가 438개인 야생형 유전자 제품에 비해 길이가 181개에 불과한 절단된 돌연변이 유전자 제품을 생성합니다.정상적으로 기능하는 CLN3는 주로 리소좀에 국소화된 소수성 막간 단백질을 암호화하지만, 대신 181 아미노산 돌연변이 유전자 생성물은 주로 소포체 및 골지 장치에 국소화되는 것으로 밝혀졌습니다.CLN3 유전자 제품의 정확한 기능은 알려지지 않았습니다.[10]

진단.

배튼병은 드물다; 오진은 의료비 증가, 가족의 스트레스, 잘못된 형태의 치료를 사용할 수 있는 가능성으로 이어질 수 있으며, 이는 환자의 상태를 악화시킬 수 있습니다.그럼에도 불구하고 배튼병은 제대로 발견되면 진단이 가능합니다.시력장애는 이 질병의 가장 흔한 관찰 가능한 증상입니다.어린 시절 바텐병을 앓고 있던 환자들에게서는 시력이 부분적으로 또는 완전히 상실되는 경우가 종종 발생하지만, 성인이 된 바텐병을 앓고 있는 환자들에게서는 대개 시력이 유지됩니다.[13]바텐병에 걸린 것으로 의심되는 어린이나 성인은 처음에 검안사나 안과에 가야 합니다.중심 황반의 망막색소 상피의 과립도와 같은 일반적인 시력장애 이상을 발견하는 데 도움을 주는 안저안검술이 시행됩니다.[14]다양한 다른 질병에서도 볼 수 있지만, 안구 세포의 손실은 배튼병의 경고 신호입니다.배튼병이 의심되는 진단일 경우 진단을 정확하게 확인하는 데 도움이 되는 다음과 같은 다양한 테스트를 수행합니다.

  • 혈액이나 소변 검사는 배튼병을 나타낼 수 있는 이상을 감지하는 데 도움이 될 수 있습니다.예를 들어 NCL을 가진 많은 사람들에게서 소변에서 돌리콜의 수치가 상승된 것이 발견되었습니다.NCL을 나타내는 다른 결과들과 결합할 때, CLN3 돌연변이에 의해 야기된 청소년 형태에 대해, 구멍 또는 공동을 포함하는 백혈구인 진공 림프구의 존재는 (혈액 얼룩의 현미경 분석에 의해 관찰됨) 암시적입니다.[15]
  • 피부 또는 조직 샘플링은 작은 조직 조각을 추출하여 수행되며, 그 후 전자 현미경으로 검사됩니다.이를 통해 의사는 일반적인 NCL 침착물을 감지할 수 있습니다.이러한 침착물은 피부, 근육, 결막, 직장과 같은 조직에서 흔합니다.[15]이 진단 기법은 유용하지만, 다른 침습적인 검사는 배튼병을 진단하는데 더 신뢰할 수 있습니다.
  • 뇌파(EEG)는 개인의 두피에 부착된 특수 탐침을 사용하는 기술입니다.그것은 전류/신호를 기록하는데, 이것은 의학 전문가들이 뇌의 전기 패턴 활동을 분석할 수 있게 해줍니다.뇌파는 환자가 발작을 일으키는지 관찰하는 데 도움이 됩니다.[15]
  • 눈에 대한 전기적 연구가 사용되는데, 언급한 바와 같이 시력 감퇴가 배튼병의 가장 흔한 특징이기 때문입니다.시각적 반응과 전기 레티노그램은 소아 NCL에서 흔히 볼 수 있는 다양한 눈 상태를 감지하는 효과적인 검사입니다.
  • 컴퓨터단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)은 의사가 뇌의 모습을 더 잘 시각화할 수 있도록 해주는 진단 영상 검사입니다.MRI 영상 검사는 자기장과 전파를 이용하여 뇌의 영상을 만드는 것을 돕습니다.CT 촬영은 뇌의 조직과 구조에 대한 상세한 이미지를 만들기 위해 엑스레이와 컴퓨터를 사용합니다.두 가지 진단 영상 검사는 NCL을 가진 사람들의 뇌가 썩어가고 있거나 위축되어 있다는 것을 밝혀내는 데 도움이 될 수 있습니다.[15]
  • 바텐병에 특이적인 효소 활성의 측정은 다른 돌연변이에 의한 특정한 진단을 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다.팔미토일-단백질 티오에스테라아제의 상승된 수준은 CLN1에 관여하고, 산 단백질 분해효소는 CLN2에 관여하고, 카텝신 D는 CLN10에 관여합니다.[15]
  • DNA 분석은 배튼병의 진단을 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다.돌연변이가 알려지면, DNA 분석은 유전자 상담을 위해 이 상태의 영향을 받지 않은 매개체를 발견하는 데 사용될 수도 있습니다.가족 돌연변이가 이전에 확인되지 않았거나 공통 돌연변이가 존재하지 않는 경우 최근 분자 발전으로 알려진 NCL 유전자의 염기서열을 모두 배열할 수 있게 되어 책임 있는 돌연변이를 찾을 가능성이 높아졌습니다.[15]

치료

바텐병은 말기 질환으로 FDA는 특정 형태의 바텐병에 대한 치료법으로 브리뉴라(cerliponase alfa)를 승인했습니다.브리뉴라는 트리펩티딜펩티다제-1(TPP1) 결핍증으로도 알려진 후기 신생아 신경세포성 지방흡충증 2형(CLN2)을 가진 3세 이상의 증상이 있는 소아 환자의 보행 능력(복용) 상실을 늦추는 최초의 FDA 승인 치료제입니다.완화적 치료는 증상이 있고 도움이 됩니다.뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(The New England Journal of Medicine)[16]에 기술된 안티센스 올리고뉴클레오티드인 밀라센(milasen)이라는 한 가지 약물은 [17]유전 질환에 대한 최초의 "맞춤형" 치료법으로 여겨지고 있습니다.이 약은 지금까지 복용한 유일한 환자인 밀라 마코벡의 이름을 따서 지어졌습니다.[18]

역사

배튼병은 1903년에 처음 기술한 영국의 소아과 의사 프레드릭 배튼의 이름을 따서 지어졌습니다.[19][20]Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten disease라고도 알려진, 그것은 뉴런 세로이드 리포푸시노시스(NCL)라고 불리는 장애의 가장 흔한 형태입니다.비록 바텐병은 보통 NCL의 청소년 형태로 간주되지만, 일부 의사들은 NCL의 모든 형태를 묘사하기 위해 바텐병이라는 용어를 사용합니다.[6]

조사.

진행중인 캐나다 온타리오주 피커링의 프렌치맨스 베이 이스트 파크에서 배튼병으로 목숨을 잃었거나 잃을 어린이들을 위한 기념 조형물

1987년 6월, 코넬 대학교의 웨일 코넬 의과대학에서 LINCL의 징후와 증상의 치료를 위한 유전자 치료 방법을 연구하기 위한 1상 임상 시험이 시작되었습니다.실험 약물은 AAV2라고 불리는 유전자 전달 벡터를 전달함으로써 작동합니다.뇌에 CUhCLN2.[21]시험이 일치하지 않거나 무작위적이거나 눈이 멀었고 동시에 위약/샴 대조군이 부족했지만, 일차 결과 변수의 평가는 치료된 어린이에서 LINCL의 진행 속도가 느려짐을 시사합니다.[22]

연구원들은 JNCL에서 흔히 볼 수 있는 신경학적 결손이 소뇌에 있는 AMPA 수용체의 과활성 때문일 수 있다고 믿고 있습니다.이 가설을 검증하기 위해 연구원들은 AMPA 길항제 약물을 감염된 쥐에게 투여했습니다.JNCL의 신경학적 결손이 과활성 AMPA 수용체 때문이라는 가설을 뒷받침하는 길항제 치료 후 영향을 받은 쥐의 운동 능력이 크게 향상되었습니다.이 연구는 결국 인간에서 JNCL의 신경학적 결손을 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다.[23]

2006년 11월, 미국 오레곤 보건 과학 대학의 Doernbecher 어린이 병원의 신경 외과 의사 Nathan Selden, 소아과 의사 Bob Steiner, 그리고 동료들은 바텐병을 앓고 있는 6살 어린이 Daniel Kerner의 뇌에 정제된 신경 줄기 세포를 주입하는 임상 연구를 시작했습니다.걷고 말할 수 있는 능력을 잃은 사람들입니다.이 환자는 팔로 알토 생명공학 회사인 줄기세포 주식회사로부터 줄기세포 제품 주사를 맞은 여섯 명 중 첫 번째 환자였습니다.이것들은 태아 줄기세포를 인간의 뇌에 처음 이식한 것으로 여겨집니다.[24]12월 초순이 되자 아이는 집으로 돌아갈 정도로 건강이 회복되었고, 말문이 다시 열릴 조짐도 일부 보고되었습니다.[25]그러나 1상 임상시험의 주된 목표는 이식의 안전성을 조사하는 것이었습니다.전반적으로, 1상 데이터는 뇌 내의 여러 부위에 직접 이식 절차를 통해 전달된 고용량의 인간 신경 줄기 세포와 12개월간의 면역 억제가 시험에 등록된 6명의 환자 모두에 의해 잘 용인됨을 보여주었습니다.[26][27]이식 후 환자들의 의학적, 신경학적, 신경심리학적 상태는 정상적인 질병 경과와 일치하는 것으로 나타났습니다.[27]

2010년 체리와 짐 플로레스는 배튼병 연구 역사상 가장 큰 선물인 2백만 달러를 기부했고, 비욘드 배튼병 재단은 이탈리아 연구자들을 위한 실험실 설립을 위해 50만 달러를 기부했습니다.Texas 어린이 병원의 Jan and Dan Duncan 신경 연구소에 있는 Ballabio, Sardiello와 그들의 동료들.

2011년 동안, 첫 번째 통제 임상 시험은 배튼병 치료를 위해 로체스터 대학교에서 시작되었습니다.이 실험에는 병의 진행을 늦추기 위한 희망으로 이 병의 징후를 경험하고 있던 30명의 환자들이 포함되었습니다.[27][28]

2013년 11월, 코넬 대학교의 웨일 의과 대학은 유전자 전달 벡터의 안전성 연구를 위한 참가자를 모집하기 시작했는데, 이는 비임의화된 안전성과 효능 시험으로 묘사됩니다.2014년 3월 로체스터 대학교에서 시작한 재판의 일부입니다.마이코페놀레이트 모페틸은 유전자 전달 벡터를 이용하여 그 효능과 안전성을 확인하기 위해 시험 중입니다.[29][28][30]

2019년 4월, Haney 등은 뇌 가용성 리소좀 효소 TPP1을 제공하여 질병을 치료하였습니다.결과는 치료 후 후기 신생아 신경성 세로이드 지방흡충증(LINCL) 생쥐의 생존율 증가를 보여주었습니다.치료는 또한 단지 식염수로 치료했던 쥐들에 비해 신경 손상과 사망에 이르게 하는 흔한 부작용인 신경염증의 감소를 보여주었습니다.[31]

배튼과 같은 복잡한 질병에서 질병의 여러 측면을 동시에 다루는 치료법은 한 측면에 집중하는 치료법보다 더 높은 영향력을 가질 가능성이 있습니다."여러 가지 치료 방법을 사용하면 신경퇴행성 질환 환자에게 추가적인 이점을 제공할 수 있지만, 이 방법의 이점은 복합 치료가 가져올 수 있는 추가적인 부작용과 신중하게 고려되어야 합니다."라고 연구원들은 썼습니다.의료진은 또한 "지난 20년 동안 배튼병 커뮤니티 내의 과학자들과 임상의들은 전례 없는 속도로 효과적인 치료를 위한 진전을 가능하게 하는 도구가 마련되도록 노력해 왔습니다.연구진은 "배튼병 연구의 최근 진전은 효율적이고 표적화된 치료법이 곧 이용 가능할 것이라는 희망을 준다"며 "배튼병 연구 공동체가 협력함으로써 얼마나 효과적이고 효율적인 희귀병 연구가 이뤄질 수 있는지 보여주는 모델이 되고 있다"고 지적했습니다.

참고 항목

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외부 링크

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