Citokin
Citokini (interleukini) su pored molekula antitela, najvažniji sekrecioni proizvodi ćelija imunskog sistema. Reč citokini je izvedena iz dve reči grčkog porekla -"citos", što znači ćelija, i "kine“, iz reči "kinein", što znači micati se. Ovaj naziv je uveden da bi se mogla razlikovati grupa imunomodulatorskih molekula od hematopoetskih faktora ćelijskog rasta.[1] Kako je većina citokina produkt leukocita (makrofaga ili T ćelija) i da deluju na druge leukocite oni se nazivaju i interleukini. Citokini su proteini male molekulske mase, od 6-70 kDa, koji deluju kao posrednici između elemenata imunskog sistema.[2]
Citokini su po svojoj strukturi veoma slični, i svi pripadaju porodici glikoproteina, pod nazivom hemoproteini.[3][4] Citokini su neophodni za normalno odvijanje svih faza imunskog odgovora i značajan su faktor regulacije tipa, jačine i dužine imunske reakcije. Nema imunskog odgovora u organizmu bez produkcije citokina. Citokine izlučuju različite ćelije kao što su limfociti, monociti, makrofazi, fibroblasti. Citokine stvaraju i na citokine reaguju i druge ćelije organizma, van imunskog sistema. Dejstvo citokina je uglavnom lokalno autokrino i parakrino, ređe endokrino.
Regulaciju aktivnosti citokina u organizmu vrše tzv prirodni inhibitori: citokini sa antagonističkim dejstvom, rastvorljivi receptori i antagonisti receptora za citokine.
U autoimunim bolestima citokini su izuzetno važna komponenta patogeneze.[5] Oni utiču na stalnu stimulaciju imuno/imflamatornih ćelija i posredno ili neposredno izazivaju oštećenje ciljnih tkiva.
Nomenklatura odnosno ime citokina najčešće potiče od vrste ćelije koja ga produkuje
- Monokini - citokini koje produkuju mononuklearni fagociti
- Limfokini - citokini koje produkuju limfociti
Razvojem nauke postalo je jasno da isti protein može biti sintetisan od strane različitih vrsta limfoidnih i ne limfoidnih ćelija pa je otuda generičko ime citokini možda i najadekvatniji za ovu grupu medijatora.
- Interleukini - Većina citokina je produkt leukocita (makrofaga ili T ćelija) i da deluju na druge leukocite. Citokini sa stotinu ili manje aminokiselina se nazivaju i interleukini (od IL-1 do IL-29).[6]
Citokini deluju preko specifičnih receptora u samoj ćeliji i na ćelijskoj membrani. Oni mogu biti pozitivni i negativni regulatori imunog odgovora i neka vrsta prenosioca („glasnika“) koji, pored hormona i neurotransmitera, spadaju u vrlo važne činioce u komunikaciji između ljudskih ćelija u organizmu. Citokini predaju informaciju ciljnoj ćeliji, koja ispoljava odgovarajući receptor. Nakon predaje informacije nastaje aktivacija gena sa posledičnim fenotipskim ili funkcionalnim promenama ciljne ćelije.
Sintezu i otpuštanje citokina mogu zaustaviti razni inhibitori, modulirajući biološku aktivnost citokina ili inhibirajući sposobnost odgovora ciljne ćelije.[1]
Citokini se u organizmu ponašaju kao snažne molekule koje se oslobađaju iz ćelija, i transportuju se u druge delove organizma gde deluju na funkcije drugih ćelija što dovodi do brojnih bioloških efekata.[7] Efektorske funkcije ovih proteina su aktivacija i diferencijacija ćelija, hemotaksija i proliferacija širokog spektra ćelija. Aktivnost citokina zavisi od njihove koncentracije u mikrookruženju i jačini ekspresije specifičnih receptora na površini ciljne ćelija. Svaka živa ćelija sa jedrom u ljudskom organizmu stvara citokini, čija vrsta i količina sekrecije, zavisi od tipa, stadijuma diferencijacije ćelije i njenog aktivacijskog stadijuma. Stvaranje citokina je stimulisano antigen specifičnom aktivacijom T4 limfocita.
U citokine spada grupa interleukina, tumorskih faktora rasta i interferona. Ovakva podela odgovara biološkim i strukturalnim razlikama, ali i sličnostima ovih medijatora. Izraz interleukin je prihvaćen za grupu medijatora odgovornih za međusobno komuniciranje leukocita. Danas poznajemo 29 vrsta interleukina, koji se nazivaju od (IL-1 do IL-29), ali i preko 30 različitih citokina. Mnogi od njih su faktori rasta ćelija, neki su hematopoetske faktori rasta, dok neki imaju antivirusnu aktivnost i nazivamo ih interferonom (IFN). Regulišu rast i diferencijaciju ćelija imunskog sistema, T i B limfocita i makrofaga, a isto tako obim i dužinu zapaljenskog odgovora. Modifikuju biološki odgovor i međusobno su povezani u citokinsku regulacionu mrežu. Povećano izlučivanje citokina nije udruženo samo sa infekcijama nego i sa autoimunim i neurodegenerativnim bolestima.
Limfociti T4 ili pomoćni T limfociti i njihovi citokini su glavni regulatori imunološke reakcije. Humani imuni odgovor na infekciju regulisan je ravnotežom između Th1 citokina (IL-2, IFN-γ) i Th2 citokina (IL-4, IL-5, IL-10). Limfociti T4 specijalizovani su u prepoznavanju intracelularnih patogena ili njihovih produkata, aktivaciji makrofaga, ostalih T limfocita, limfocita B i NK ćelija. Mogu uništiti ciljne ćelije kao što su inficirani monociti i makrofazi, pomoću Fas-Fas liganada (FasL)
U današnjoj medicinskoj praksi, razlikujemo proinflamatorne i antiinflamatorne citokine. Inflamatorni citokini uključujući (TNF-α, IL-1β i IL-6), aktiviraju koagulaciju i inhibiraju Fibrinolizu što može izazvati difuzna oštećenja endotela kapilara, s posledičnom disfunkcijom brojnih organa i smrću [8] Danas je poznato da postoji interakcija između hemostaze, upalnih reakcija i imunskog sistema, a isto tako znamo da imunokompetentne ćelije i endotel krvnih sudova međusobno utiču jedno na drugo. Imunski odgovor počinje fazom prepoznavanja antigena i završava fazom odbrane organizma od patogena. U ovoj reakciji pored imunskih ćelija učestvuju i citokini koje one luče.[1]
- Citokini uglavnom deluju lokalno autokrino i parakrino, retko endokrino
- Svoju aktivnost ispoljavaju vezujući se za specifične receptore na površini ciljnih ćelija ili tkiva
- Jedna ćelija može da proizvodi više citokina
- Različiti tipovi ćelija mogu da proizvedu isti citokin
- Jedan citokin može da deluje na više različitih tipova ćelija
- Više različitih citokina može da ispolji istu aktivnost
- Jedan citokin može da indukuje ili inhibira produkciju drugih citokina
- Jedan citokin može da potencira (sinergizam) ili inhibira dejstvo (antagonizam) drugog citokina
Citokini se prema njihovim funkcijama (odnosno biološkim osobinama) dele na tri grupe:
- Medijatori i regulatori nespecifične (urođene) imunosti
- Medijatori i regulatori stečene imunosti
- Stimulatori hematopoeze (produkuju ih stromalne ćelije kostne srži, leukociti i druge ćelije, i stimulišu rast i diferencijaciju nezrelih leukocita).
Citokine iz ove grupe produkuju uglavnom makrofagi i dendritične ćelije kao odgovor na infektivni agens (produkte bakterija - LPS i bakterijsku DNK, ili virusnu dvolančanu RNK).
- Proinflamatorni citokini (TNF, IL-1, IL-6) stimulišu ekspresiju adhezivnih molekula na endotelnim ćelijama inficiranog tkiva, produkciju hemokina, kao i reakciju akutne faze (IL-6)
- Interferon tip I (IFN-α, IFN-β) inhibiraju replikaciju virusa, aktiviraju NK ćelije i ekspresiju MHC molekula I klase
- Aktivatori NK i T ćelija (IL-12, IL-18) stimulišu aktivnost NK ćelija i Th1 diferencijaciju
- Hemokini privlače leukocite u žarište zapaljenja, (npr. IL-8 značajan je faktor hemotakse neutrofila).
Produkuju ih prvenstveno T limfociti. Oni utiču na aktivaciju, proliferaciju i diferencijaciju T i B limfocita (nakon prepoznavanja antigena), kao i na efektorsku fazu specifičnog imunskog odgovora.
- IL-2 je faktor rasta aktivisanih T ćelija, kao i faktor diferencijacije citotoksičnih T limfocita
- IFN-γ aktivira makrofage i B limfocite na produkciju IgG antitela i uz IL-2 učestvuje u diferencijaciji citotoksičnih T limfocita
- IL-4 učestvuje u diferencijaciji i rastu Th2 ćelija, kao i u aktivaciji produkcije IgE antitela
- IL-5 aktivira eozinofile i stimuliše proliferaciju B ćelija.
- IL-10 i TGF-β su negativni regulatori urođne i stečne imunosti koji blokiraju aktiviranje i funkciju makrofaga i dendritičnih ćelija, kao i proliferaciju i efektorske funkcije T limfocita.
U ovu grupu citokina koji stimulišu hematopoezu spadaju;
- IL-3 i faktori rasta kolonija (GMCSF, GCSF, MCSF), luče ga T limfociti i stimuliše proliferaciju matičnih, stem ćelija koštane srži.
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Srđana Čulić, Cytokines and autoimmune disseases Paediatr Croat 2005; 49 (Supl 1): 148-161
- ↑ Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ur. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5.
- ↑ Vilcek, Novel interferons. Nature Immunology, 2003, Volume 4, pages 8-9
- ↑ Liu YJ (2005). „IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors”. Annu Rev Immunol 23: 275–306. DOI:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633. PMID 15771572.
- ↑ Brennan F.M. Cytokines in autoimmunyti. Curr.Opin Immunol.8:872-877,1998.
- ↑ Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby, Barbara Anne Osborne, Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 izd.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1-4292-0211-4.
- ↑ Dinarello CA, Gelfand JA, Wolff SM. Anticytokine Strategies in the Treatment of the Systemic Inflammatory Response Syndrome. JAMA 1993; 269: 1829-35.
- ↑ Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A et al. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.5).
- Editors, John I. Gallin, Ralph Snyderman; associate editors, Douglas T. Fearon, Barton F. Haynes, Carl Nathan (1999). Gallin J, Snyderman R. ur. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates (3rd izd.). Philadelphia: Lippincott William and Wilkins. ISBN 0397517599.
- Janeway CA, et al., ur. (2005). Immunobiology. The immune system in Health and Disease (6th izd.). New York: Taylor & Francis Group; Garland Science. ISBN 0006044174.
- David Male... [et al.] (2006). Roitt I, et al.. ur. Immunology (7th izd.). London: Mosby. ISBN 0323033997.
- Prlic M, Bevan MJ (March 2006). „Immunology. An antibody paradox, resolved”. Science (journal) 311 (5769): 1875–6. DOI:10.1126/science.1126030. PMID 16574856.
Wikimedia Commons ima još multimedijalnih datoteka vezanih za: Citokin- Cytokines and Cells Online Pathfinder Encyclopaedia
- Innovationsreport: Zytokin