Muskarinski acetilholinski receptor
Muskarinski acetilholinski receptori, ili mAChR, su G protein-spregnuti acetilholinski receptori nađeni u ćelijskim membranama pojedinih neurona[1] i drugih ćelija. Oni imaju više uloga, među kojima je svojstvo primarnih receptora stimulisanih acetilholinom oslobođenim iz postganglionih vlakana u parasimpatičkom nervnom sistemu.
Muskarinski receptori su dobili ime po svojoj senzitivnosti na muskarin, za razliku od nikotina.[2] Oni se razlikuju od nikotinskih acetilholinskih receptora (nAChR), receptorskih jonskih kanala koji takođe imaju važnu ulogu u autonomnom nervnom sistemu. Mnogi likovi i druge supstance (na primer pilokarpin i skopolamin) manipulišu ova dva distinktna tipa receptora delujući kao selektivni agonisti ili antagonisti.[3]
Acetilholin (ACh) je neurotransmiter nađen isključivo u mozgu i autonomnom nervnom sistemu. On je jedini neurotransmiter koji se koristi u neuromišićnim spojnicama.
Muskarinski receptori takođe imaju sledeće uloge:
ACh se uvek služi kao transmiter unutar autonomnih gangliona. Nikotinski receptori na postganglionim neuronima su odgovorni za inicijalnu brzu depolarizaciju neurona. Kao posledica toga, nikotinski receptori se često poistovećuju sa receptorima postganglionih neurona. Međutim, naknadna hiperpolarizacija i spora depolarizacija koje sačinjavaju oporavak postganglionih neurona od stimulacije su posredovani muskarinskim receptorima, tipova M2 i M1 respektivno.
Periferna autonomna vlakna (simpatička i parasimpatička vlakna) se kategorišu po anatomskom osnovu kao bilo pregangliona ili postgangliona vlakna, a zatim se dalje grupišu u adrenergička vlakna sa korespondirajućim adrenergičkim receptorima, i holinergička vlakna sa holinergičkim receptorima. Pregangliona simpatička vlakna i pregangliona parasimpatična vlakna su holinergička. Sva postgangliona simpatička vlakna su adrenergička. Njihov neurotransmiter je norepinefrin, izuzev postganglionih simpatičkih vlakana znojnih žlezdi, mišića telesne dlake i skeletalnih mušića arteriola.
Još jedna uloga ovih receptora je u spojevima inervacionog tkiva i postganglionskih neurona u parasimpatičkoj podeli autonomnog nervnog sistema. Ovde se opet acetilholin ponovo koristi kao neurotransmiter, i muskarinski receptori su glavni receptorski tip inervacionog tkiva.
U kontrastu s tim, spojevi simpatičke podele uglavnom ne koriste acetilholin kao neurotransmiter; umesto njega se koristi norepinefrin. Iz tog razloga muskarinski i nikotinski receptori se ne koriste, nego adrenergički α1 i β1 receptori. Veoma mali broj delova simpatičkog sistema koristi holinergičke receptore (npr. neka postgangliona vlakna koja se završavaju u znojnim žlezdama, koje otpuštaju acetilholin).
Muskarinski acetilholinski receptori su takođe prisutni u u centralnom nervnom sistemu, u postsinaptičkim i presinaptičkim pozicijama.
Upotrebom selektivnih radio-aktivno-obeleženih agonista i antagonista, pet pod-tipova muskarinkih receptora je utvrđeno. Oni su nazvani M1-M5 (koristeći veliko slovo M i numerički subskript).[4] Na primer, lek pirenzepin je muskarinski antagonist koji je znatno potentniji na M1 receptorima nego na ostalim pod-tipovima.
Genetičari i molekularni biolozi su okarakterisali pet gena koji kodiraju muskarinske receptore (m1-m5). Prva četiri kodiraju farmakološke tipove M1-M4. Peti, M5, odgovara tipu receptora koji nije u to vreme bio detektovan farmakološki. Receptori m1 i m2 su utvrđeni na osnovu parcijalnog sekvenciranja proteina M1 i M2 receptora. Drugi su nađeni potragom za homolozima, koristeći bioinformatičke tehnike.
G proteini sadrže alfa-podjedinicu koja je kritična za funkcionisanje receptora. Te podjedinice mogu da poprime više formi. Postoje četiri široke klase G-proteina: Gs, Gi, Gq, i G12/13.[5] Muskarinski receptori se razlikuju u pogledu G proteina koji vezuju. G proteini se takođe klasifikuju u pogledu njihove podložnosti na kolera (CTX) i pertuzijskom toksinu (PTX). Gs i neki Gi pod-tipovi (Gαt i Gαg) su CTX podložni. Samo su Gi tipovi PTX podložni, izuzev Gαz, koji je imun. Takođe, kad su vezani za agonist, ti G proteini normalno senzitivni na PTX postaju isto tako CTX podložni.[6]
Razne G-proteinske podjedinice različito deluju na sekundarne glasnike, povećavaju izražavanje fosfolipaza, umanjuju prisustvo cAMP, itd.
Zbog stroge korelacije sa tipovima muskarinskog receptor, CTX i PTX su korisna eksperimentalna oruđa za istraživanje tih receptora.
| Tip | Gen | Funkcija | PTX | CTX | Efektori | Agonisti[7] | Antagonists[7] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| M1 | CHRM1 |
|
ne (da) |
ne (da) |
Gq (Gi) (Gs): Spor EPSP. ↓ K+ provođenje[8][9] |
||
| M2 | CHRM2 |
|
da | ne | Gi ↑ K+ provodnost [8] ↓ Ca2+ provodnost [8] |
||
| M3 | CHRM3 |
|
ne | ne | Gq | ||
| M4 | CHRM4 | da | ? | Gi ↑ K+ provodnost [8] ↓ Ca2+ provodnost [8] |
|||
| M5 | CHRM5 |
|
ne | ? | Gq |
- ↑ Eglen RM (July 2006). „Muscarinic receptor subtypes in neuronal and non-neuronal cholinergic function”. Auton Autacoid Pharmacol 26 (3): 219–33. DOI:10.1111/j.1474-8673.2006.00368.x. PMID 16879488.
- ↑ Ishii M, Kurachi Y (2006). „Muscarinic acetylcholine receptors”. Curr. Pharm. Des. 12 (28): 3573–81. DOI:10.2174/138161206778522056. PMID 17073660. Arhivirano iz originala na datum 2009-02-05. Pristupljeno 2021-09-01.
- ↑ Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4th ed.. Sinauer Associates. str. 122–6. ISBN 978-0-87893-697-7.
- ↑ Caulfield MP, Birdsall NJ (June 1998). „International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors”. Pharmacological Reviews 50 (2): 279–90. PMID 9647869.[mrtav link]
- ↑ Simon MI, Strathmann MP, Gautam N (1991). „Diversity of G proteins in signal transduction”. Science 252 (5007): 802–8. DOI:10.1126/science.1902986. PMID 1902986.
- ↑ Dell'Acqua ML, Carroll RC, Peralta EG (1993-03-15). „Transfected m2 muscarinic acetylcholine receptors couple to G alpha i2 and G alpha i3 in Chinese hamster ovary cells. Activation and desensitization of the phospholipase C signaling pathway”. J. Biol. Chem. 268 (8): 5676–85. PMID 8449930. Arhivirano iz originala na datum 2009-02-10. Pristupljeno 2014-03-27.
- ↑ 7,0 7,1 Tripathi KD (2004). Essentials of Medical Pharmacology (5th izd.). India: Jaypee Brothers, Medical Publishers. str. 890 pages. ISBN 81-8061-187-6. if nothing else mentioned in table
- ↑ 8,00 8,01 8,02 8,03 8,04 8,05 8,06 8,07 8,08 8,09 8,10 8,11 8,12 8,13 8,14 8,15 8,16 8,17 8,18 8,19 8,20 8,21 8,22 8,23 8,24 8,25 8,26 8,27 8,28 8,29 8,30 8,31 8,32 8,33 8,34 8,35 8,36 8,37 8,38 8,39 8,40 8,41 8,42 8,43 8,44 Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). „Ch. 10”. Pharmacology (5th izd.). Elsevier Churchill Livingstone. str. 139. ISBN 0-443-07145-4.
- ↑ Uchimura N, North RA (1990). „Muscarine reduces inwardly rectifying potassium conductance in rat nucleus accumbens neurones”. J. Physiol. (Lond.) 422: 369–80. PMC 1190137. PMID 1693682.
- Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). „Ch. 10”. Pharmacology (5th izd.). Elsevier Churchill Livingstone. str. 139. ISBN 0-443-07145-4.
- Tripathi KD (2004). Essentials of Medical Pharmacology (5th izd.). India: Jaypee Brothers, Medical Publishers. str. 890 pages. ISBN 81-8061-187-6.
- Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4th ed.. Sinauer Associates. str. 122–6. ISBN 978-0-87893-697-7.
- „Acetylcholine Receptors (Muscarinic)”. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Arhivirano iz originala na datum 2012-09-05.
- MeSH Receptors,+Muscarinic