CD3

Struktura kompleksu TCR-CD3. Łańcuchy peptydowe α i β tworzą razem TCR, łańcuchy γ, δ, ε i ζ stanowią kompleks CD3.

CD3 (ang. cluster of differentiation 3) – główny marker limfocytów T. Jest to złożony z kilku cząsteczek białkowych koreceptor tych komórek, składający się z czterech różnych łańcuchów peptydowych. U ssaków w skład kompleksu CD3 wchodzą: łańcuch CD3γ, łańcuch CD3δ, dwa łańcuchy CD3ζ i dwa łańcuchy CD3ε. Razem z receptorem limfocytu T tworzą one kompleks TCR (ang. T-cell receptor), który jest odpowiedzialny za dostarczenie aktywującego sygnału do limfocytów T. Mimo że w literaturze naukowej łańcuch ζ jest wciąż nazywany jako CD3ζ, oficjalna nazwa tego peptydu w nomenklaturze CD to CD247.

Historia

W roku 1979, w wyniku prac nad izolacją przeciwciał monoklonalnych produkowanych na bazie limfocytów B uzyskiwanych od zwierząt immunizowanych ludzkimi leukocytami, zidentyfikowano przeciwciało oznaczone jako OKT3, które wiązało się z ludzkimi limfocytami T, ale nie z limfocytami B, granulocytami, monocytami i komórkami NK. Przeciwciało OKT3 okazało się istotne nie tylko ze względu na reaktywność względem określonej grupy leukocytów, ale także ze względu na wywoływanie aktywacji limfocytów T. W roku 1980 wykazano, że przeciwciało OKT3 reaguje swoiście z limfocytami T wykrywanymi standardowo wówczas stosowanym testem rozetkowym. Rok później Chang i wsp. opisali antygen reagujący z przeciwciałem OKT3 jako element kompleksu odpowiedzialnego za rozpoznawanie antygenów przez komórki T. Na podstawie tych i innych badań przeciwciało OKT3 zostało uznane za cząsteczkę reagującą z molekułą swoistą dla limfocytów T i w ramach prac konferencji Human Leukocyte Differentiation Antigens (HLDA), która ustala nomenklaturę CD, antygen rozpoznawany przez przeciwciało OKT3 uzyskał oficjalną nazwę CD3.

Ekspresja

Każdy z łańcuchów CD3 jest kodowany przez osobny gen:

• łańcuch CD3γ jest kodowany przez gen CD3G, u człowieka zlokalizowany na chromosomie 11q23,
• łańcuch CD3δ jest kodowany przez gen CD3D, również zlokalizowany na chromosomie 11q23,
• łańcuch CD3ζ jest kodowany przez gen CD247 (dawniej CD3Z), znajdujący się na chromosomie 1q22-q25. W wyniku alternatywnego splicingu łańcuch CD3ζ może być wytwarzany w formie zawierającej mniej motywów aktywujących limfocyty i jest wtedy określany jako CD3η. Ta forma białka jest produkowana głównie w tymocytach i zastępuje częściowo CD3ζ w kompleksach TCR. mRNA dla CD3η wykrywany jest także w dojrzałych limfocytach T, jednak jego zawartość jest znacznie mniejsza (10 razy i więcej), niż mRNA dla CD3ζ, stąd też uważa się, iż CD3η pełni swe funkcje głównie w trakcie rozwoju limfocytów T.

W trakcie rozwoju limfocytów T w grasicy ekspresję białek CD3 stwierdzić można na etapie protymocytu, jednak tylko w cytoplazmie komórki. Podobna sytuacja występuje na etapie pretymocytu, jednak z chwilą zapoczątkowania ekspresji łańcuchów TCRα i TCRβ cząsteczki CD3 pojawiają się również w błonie komórkowej. Błonowa (powierzchniowa) ekspresja CD3 jest charakterystyczna dla każdego dalszego stadium rozwojowego limfocytów T i utrzymuje się do końca życia komórki.

Poza limfocytami T słabą ekspresję CD3, zlokalizowaną jedynie w cytoplazmie, stwierdzono w komórkach Purkiniego.

Struktura

Łańcuchy peptydowe CD3γ, CD3δ i CD3ε należą do tej samej nadrodziny immunoglobulin i wykazują silne podobieństwo w sekwencji aminokwasowej i strukturze. Wszystkie one posiadają zewnątrzkomórkową domenę immunoglobulinopodobną, następnie helikalny fragment przechodzący przez błonę komórkową oraz ogon cytoplazmatyczny, zawierający aktywujące sekwencje ITAM. Każdy z łańcuchów γ,δ i ε zawiera dwa motywy ITAM. Z kolei łańcuch CD3ζ nie posiada zewnątrzkomórkowej domeny immunoglobulinowej, zawiera natomiast cztery motywy ITAM w części cytoplazmatycznej. Wariant CD3η posiada trzy motywy ITAM. Region transbłonowy każdej z cząsteczek CD3 jest ujemnie naładowany, co w rezultacie prowadzi do tworzenia kompleksu z dodatnio naładowanymi łańcuchami TCR. W ten sposób dochodzi do tworzenia kompleksów: TCRα-CD3γ-CD3ε-CD3ζ-CD3ζ oraz TCRβ-CD3δ-CD3ε, które razem tworzą pełny kompleks TCR.

Funkcja

Same łańcuchy TCR posiadają jedynie krótką sekwencję cytoplazmatyczną, która nie przekazuje sygnału. Funkcję tę spełniają właśnie łańcuchy CD3, które po związaniu antygenu przez TCR zapoczątkowują kaskadę sygnałową w limfocytach T poprzez rekrutację kinazy ZAP70 na skutek fosforylacji reszt tyrozyny w motywach ITAM.

CD3 jako cel terapeutyczny

Limfocyty T są komórkami, które w znacznej mierze odpowiadają za rozwój zapalenia. Z tego względu czynniki, których działanie w założeniu miałoby hamować aktywację CD3 (a w związku z tym limfocytów T), są testowane pod kątem właściwości przeciwzapalnych w chorobach autoimmunizacyjnych i cukrzycy typu 1.

Zastosowanie w badaniach naukowych i diagnostyce

Ze względu na fakt, że białko CD3 jest charakterystyczne dla limfocytów T, jego oznaczanie znajduje szerokie zastosowanie w badaniach naukowych. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko CD3 i koniugowane z barwnikami fluorescencyjnymi lub enzymami umożliwiają oznaczenie frekwencji lub liczby tych komórek we krwi i tkankach przy użyciu metod cytometrycznych oraz immunohistochemicznych.

W diagnostyce oznaczanie CD3 jest szczególnie użyteczne w przypadku białaczek.

Zobacz też

• antygeny różnicowania komórkowego