WO2024141011A1 - 补体因子b抑制剂及其药物组合物和应用 - Google Patents

补体因子b抑制剂及其药物组合物和应用 Download PDF

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WO2024141011A1
WO2024141011A1 PCT/CN2023/143205 CN2023143205W WO2024141011A1 WO 2024141011 A1 WO2024141011 A1 WO 2024141011A1 CN 2023143205 W CN2023143205 W CN 2023143205W WO 2024141011 A1 WO2024141011 A1 WO 2024141011A1
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alkyl
alkylene
cycloalkyl
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membered
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谷正松
吉范阳
邵顺杰
周媛
陈照强
屈孟杨
白璐
骆洁
方磊
陈斌
王绍晖
张佩宇
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深圳晶泰科技有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present application relates to a novel complement factor B inhibitor and a pharmaceutical composition and application thereof.
  • the complement system is composed of more than 40 proteins, including complement intrinsic components C1 to C9, multiple regulatory factors and complement receptors, and is an important component of the innate immune system.
  • the complement system has three activation pathways: the classical pathway (CP) involving intrinsic components C1, C2, and C4; the lectin pathway (LP) involving mannose-binding lectin complex (MBL) and serine protease; and the alternative pathway (AP) involving complement factor B (FB) and complement factor D (FD).
  • CP classical pathway
  • LP lectin pathway
  • MBL mannose-binding lectin complex
  • AP alternative pathway
  • FB complement factor B
  • FD complement factor D
  • FB is a trypsin-like serine protease that exists in the blood circulation in the form of zymogen.
  • FB is the main component of activating the AP pathway. After being activated, it binds to C3b and is subsequently cleaved by FD to produce a C3 convertase complex (C3bBb) containing the FB catalytic subunit (Bb).
  • C3bBb continues to cut C3 to produce more C3b, thereby amplifying the activation of the entire complement system.
  • Inhibiting FB activity can prevent the activation of the AP pathway without interfering with the CP and LP pathways, and can avoid the increased risk of infection due to complement system inhibition.
  • C5 inhibitors Culizumab and Ravulizumab have been approved for marketing, such as C5 inhibitors Culizumab and Ravulizumab, and C3 inhibitor Pegcetacoplan, with indications for atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), myasthenia gravis, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), etc.
  • aHUS atypical hemolytic uremic syndrome
  • PNH paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
  • clinical findings show that most PNH patients using C5 or C3 inhibitors fail to completely block AP activation and still have mild to moderate extravascular hemolysis, and there are still a large number of unmet clinical needs for complement-related diseases.
  • LNP023 (WO2015009616A1 and WO2019043609A1) is the first small molecule FB inhibitor developed by Novartis. It is currently in Phase III clinical research for the treatment of PNH, immunoglobulin A nephropathy (IgAN), C3 glomerular disease (C3G) and other diseases:
  • the present invention provides compounds that modulate, and preferably inhibit, activation of the complement alternative pathway.
  • the present invention provides compounds that modulate, and preferably inhibit, complement factor B (FB) activity and/or FB-mediated activation of the complement pathway.
  • FB complement factor B
  • the novel FB small molecule inhibitor of the present invention has high affinity for FB, can inhibit the catalytic activity of FB, and has a significant inhibitory effect on the activation of the complement alternative pathway, so it has the potential to inhibit the complement system expansion caused by C3 activation, prevent and treat diseases, disorders or conditions mediated by complement activation, especially diseases, disorders or conditions mediated by the activation of the complement alternative pathway.
  • the compounds of the present invention have improved pharmacokinetic properties (such as improved bioavailability, improved metabolic stability, suitable half-life and duration of action), improved safety (lower toxicity (such as reduced cardiac toxicity) and/or fewer side effects), less likely to produce drug resistance and other more excellent properties.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease, disorder or condition mediated by complement activation in an individual, particularly a disease, disorder or condition mediated by activation of the complement alternative pathway, wherein the method comprises: administering to the individual a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) according to the present invention, or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotopically labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof; or administering to the individual a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to the present invention; or administering to the individual a therapeutically effective amount of a pharmaceutical combination according to the present invention.
  • a compound of formula (I) according to the present invention, or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, iso
  • the present invention provides a compound of formula (I) according to the present invention, or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotopically labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystal form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to the present invention, or a pharmaceutical combination according to the present invention, for use as a drug.
  • a compound of formula (I) according to the present invention or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotopically labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystal form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to the present invention, or a pharmaceutical combination according to the present invention, for use as a drug.
  • the present invention provides a compound of formula (I) according to the present invention, or its stereoisomers, tautomers, diastereomers, racemates, cis-trans isomers, isotopically labeled compounds (preferably deuterated), N-oxides, metabolites, esters, prodrugs, crystalline forms, hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts, or a pharmaceutical composition according to the present invention, or a pharmaceutical combination according to the present invention for the preparation of a medicament for treating a disease, disorder or condition mediated by complement activation in an individual, in particular a disease, disorder or condition mediated by activation of the complement alternative pathway.
  • the disease, disorder or condition is selected from age-related macular degeneration (AMD), geographic atrophy of the macula, diabetic retinopathy, uveitis, retinitis pigmentosa, macular edema, Behcet's uveitis, multifocal choroiditis, Vogt-Koyangi-Harada syndrome, intermediate uveitis, bird-eye retinochoroiditis, sympathetic eye inflammation, ocular cicatricial pemphigoid, ocular pemphigus, non-arteritic ischemic optic neuropathy, postoperative inflammation, retinal vein occlusion, nervous system diseases, multiple sclerosis, stroke, Guillain-Barré syndrome, traumatic brain injury, Parkinson's disease, conditions caused by inappropriate or undesirable complement activation, complications of hemodialysis, hyperacute allograft rejection, xenograft rejection, interleukin-2 (IL-2) induced toxicity during IL-2 therapy,
  • AMD age-
  • alkylene refers to a linear or branched divalent saturated aliphatic hydrocarbon.
  • the alkylene group has 1 to 12 carbon atoms, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene or butylene.
  • a heteroalkylene group can be, for example, a 2 to 6-membered heteroalkylene group, a 2 to 5-membered heteroalkylene group, or a 2 to 4-membered heteroalkylene group (e.g., -CH2OCH2CH3 , -CH2N ( CH3 ) CH2CH3 ).
  • a heteroalkylene group can be connected to the rest of the molecule via a heteroatom or a carbon atom in the backbone chain.
  • alkynyl means a linear or branched monovalent aliphatic hydrocarbon group containing one or more triple bonds.
  • the alkynyl group has 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms ("C 2-6 alkynyl”), such as ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadiynyl, etc.
  • the alkynyl group is optionally substituted with one or more (such as 1 to 3) identical or different substituents.
  • alkynylene is a corresponding divalent group, including, for example, “C 2-6 alkynylene", “C 2-4 alkynylene", etc. Its examples include, but are not limited to The alkynylene group is optionally substituted with one or more (such as 1 to 3) identical or different substituents.
  • fused means that two or more ring structures share two adjacent atoms with each other.
  • cycloalkyl and cycloalkylene groups are optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents (e.g. methyl or halogen), for example methyl-substituted cyclopropyl.
  • suitable substituents e.g. methyl or halogen
  • bicyclo[1.1.1]pentyl such as Bicyclo[2.1.1]hexyl, for example Bicyclo[2.2.1]heptyl, for example Bicyclo[3.2.1]octyl; Bicyclo[5.2.0]nonyl;
  • the term "monospirocycloalkyl” refers to a cyclic structure formed by two cycloalkyl groups as defined above sharing one ring carbon atom, which may be saturated (i.e., “monospirocycloalkyl") or partially unsaturated (i.e., having one or more double bonds (i.e., "monospirocycloalkenyl”) and/or triple bonds within the ring).
  • heterocyclyl encompasses fused ring structures, and the connection point of the fused ring structure to the other groups can be on any ring in the fused ring structure. Therefore, the heterocyclyl of the present invention also includes, but is not limited to, heterocyclyl and heterocyclyl, heterocyclyl and cycloalkyl, monoheterocyclyl and monoheterocyclyl, monoheterocyclyl and monocycloalkyl, such as 3-7 membered (mono) heterocyclyl and 3-7 membered (mono) heterocyclyl, 3-7 membered (mono) heterocyclyl and (mono) cycloalkyl, 3-7 membered (mono) heterocyclyl and C 4-6 (mono) cycloalkyl, examples of which include, but are not limited to, pyrrolidinyl and cyclopropyl, cyclopentyl and aziridine, pyrrolidinyl and
  • the monospiro heterocyclyl group includes, but is not limited to, a 5-11-membered monospiro heterocycloalkyl group, a 6-10-membered monospiro heterocycloalkyl group, a 7-10-membered monospiro heterocycloalkyl group, a 6-10-membered nitrogen-containing monospiro heterocycloalkyl group, a 6-10-membered oxygen-containing monospiro heterocycloalkyl group, a 6-10-membered sulfur-containing monospiro heterocycloalkyl group; and a 5-11-membered monospiro heterocycloalkenyl group, a 6-10-membered monospiro heterocycloalkenyl group, a 7-10-membered monospiro heterocycloalkenyl group, a 6-10-membered nitrogen-containing monospiro heterocycloalkenyl group, a 6-10-membered oxygen-containing monospiro heterocycloal
  • the monospiro heterocyclic group may include, for example, a 3-membered/5-membered ring system, a 4-membered/4-membered ring system, a 4-membered/5-membered ring system, a 4-membered/6-membered ring system, a 5-membered/5-membered ring system, a 5-membered/6-membered ring system, and a 6-membered/6-membered ring system, wherein the count of each ring includes the spiro atom.
  • the monospiro heterocyclic group is optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents (such as methyl, ethyl or oxo).
  • heteroaryl refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) aromatic ring system having 5 to 14 ring atoms, e.g., 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, particularly having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 or 13 carbon atoms and 1, 2, 3, 4 or 5 identical or different heteroatoms independently selected from N, O, S and S(O) 2 .
  • One or more ring carbon atoms in the heteroaryl may be replaced by C(O).
  • the heteroaryl may be benzo-fused.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl, pyridonyl, pyrimidinyl, pyrimidonyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, thienyl, oxazolyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, imidazopyridinyl, quinolyl, indolyl, pyrrolopyridazinyl, benzo
  • the heteroaryl group may be optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) suitable substituents.
  • halo or halogen group is defined to include F, Cl, Br, or I.
  • substituted means that one or more (e.g., one, two, three, or four) hydrogens on the designated atom are replaced by a selection from the indicated group, provided that the normal valence of the designated atom in the present context is not exceeded and the substitution forms a stable compound. Combinations of substituents and/or variables are permitted only if such combinations form stable compounds.
  • a group is described as “optionally substituted with” or “optionally substituted,” the group may be: (1) unsubstituted or (2) substituted. If a carbon of a group is described as optionally substituted with one or more of the listed substituents, one or more hydrogens on that carbon (to the extent of any hydrogens present) may be replaced, individually and/or together, with independently selected optional substituents. If a nitrogen of a group is described as optionally substituted with one or more of the listed substituents, one or more hydrogens on the nitrogen (to the extent of any hydrogens present) may each be replaced with an independently selected optional substituent.
  • the optional substituents may be selected from the group consisting of halogen, OH, SH, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 1-6 alkyl, -O-haloC 1-6 alkyl, -OC 2-6 alkenyl, -OC 2-6 alkynyl, -SC 1-6 alkyl, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , -C 1-6 alkylene-OH, -C 1-6 alkylene-SH, -C 1-6 alkylene-CN, -C 1-6 alkylene-NH 2 , -C 1-6 alkylene-NH(C 1-6 alkyl), -C 1-6 alkylene-N(C 1-6 alkyl) 2 , -C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -C 1-6 -
  • each substituent is selected independently of the other.
  • each substituent may be the same as or different from another (other) substituent.
  • one or more means 1 or more than 1, such as 2, 3, 4, 5 or 10, where reasonable.
  • the point of attachment of a substituent may be from any suitable position of the substituent.
  • the present invention also includes all pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds which are identical to the compounds of the present invention except that one or more atoms are replaced by an atom having the same atomic number but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number prevalent in nature.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the present invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen (e.g., deuterium (D, 2 H), tritium (T, 3 H)); isotopes of carbon (e.g., 11 C, 13 C, and 14 C); isotopes of chlorine (e.g., 36 Cl); isotopes of fluorine (e.g., 18 F); isotopes of iodine (e.g., 123 I and 125 I); isotopes of nitrogen (e.g., 13 N and 15 N); isotopes of oxygen (e.g., 15 O, 17 O, and 18 O); isotopes of phosphorus (e.g., 32 P); and isotopes of sulfur (e.g., 35 S).
  • isotopes of hydrogen e.g., deuterium (D, 2 H), tritium (T, 3 H)
  • Certain isotopically labeled compounds of the invention can be used in drug and/or substrate tissue distribution studies (e.g., analysis).
  • the radioisotopes tritium (i.e., 3 H) and carbon-14 (i.e., 14 C) are particularly useful for this purpose because they are easily incorporated and easily detected.
  • Substitution with positron emitting isotopes e.g., 11 C, 18 F, 15 O, and 13 N
  • PET positron emission tomography
  • Isotopically labeled compounds of the invention can be prepared by methods similar to those described in the accompanying routes and/or examples and preparations by using appropriate isotopically labeled reagents instead of previously employed non-labeled reagents.
  • Pharmaceutically acceptable solvates of the invention include those in which the crystallization solvent can be isotopically substituted, for example, D 2 O, acetone-d 6 , or DMSO-d 6.
  • the isotopically labeled compounds of the invention are deuterated.
  • stereoisomer means an isomer formed due to at least one asymmetric center, which has the same chemical composition but different spatial arrangements of atoms or groups. In compounds with one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) asymmetric centers, it can produce a racemic mixture, a single enantiomer, a diastereomeric mixture, and a single diastereomer. Specific individual molecules can also exist as geometric isomers (cis/trans). Similarly, the compounds of the present invention can exist as mixtures (commonly referred to as tautomers) of two or more structures in rapid equilibrium in different forms.
  • tautomers include keto-enol tautomers, phenol-ketone tautomers, nitroso-oxime tautomers, imine-enamine tautomers, etc. It is to be understood that the scope of the present application encompasses all such isomers or mixtures thereof in any proportion (e.g., 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%).
  • diastereomer refers to stereoisomers that have two or more chiral centers and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties, such as melting points, boiling points, spectral properties, and reactivity. Mixtures of diastereomers can be separated by high-resolution analytical methods such as electrophoresis and chromatography.
  • enantiomers refers to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of one another.
  • chiral refers to molecules that have the property of non-superimposability of mirror image pairs, whereas the term “achiral” refers to molecules that are superimposable on their mirror image pairs.
  • the compounds of the present invention can be prepared in racemic form, or can be prepared by enantioselective synthesis or by resolution. Prepared as a single enantiomer.
  • racemate refers to an equimolar mixture of two enantiomers devoid of optical activity.
  • cis-trans isomers or “geometric isomers” is caused by the inability to rotate freely around double bonds or single bonds of ring-forming carbon atoms.
  • the compounds provided herein include all cis, trans, syn, anti,
  • Z isomers and their corresponding mixtures.
  • the compounds of the invention are intended to exist in the form of stereoisomers, which include cis and trans isomers, optical isomers (e.g., R and S enantiomers), diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, conformational isomers, atropisomers, and mixtures thereof.
  • the compounds of the invention may exhibit more than one type of isomerism and consist of mixtures thereof (e.g., racemic mixtures and diastereomeric pairs).
  • a bold solid line may be used.
  • thick dashed line The chemical bonds in the compounds are depicted to show the relative relationship of the two chiral centers but are not intended to imply any absolute stereochemistry. For example, indicates that the bond connecting Ra and the bond connecting Rb on the ring are cis relative to each other, and Covered Two enantiomers.
  • compositions of the present invention may exist in free form for treatment, or, where appropriate, in the form of pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts, esters, solvates, metabolites or prodrugs, which, after being administered to a patient in need, can directly or indirectly provide a compound of the present invention or a metabolite or residue thereof. Therefore, when referring to "compounds of the present invention" herein, the above-mentioned various derivative forms of the compounds are also intended to be covered.
  • pharmaceutically acceptable means that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients making up the formulation and/or the mammal to be treated therewith.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts and base addition salts thereof.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids that form pharmaceutically acceptable salts. Examples include aspartate, benzoate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, maleate, malonate, methylsulfate, naphthylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate and other similar salts.
  • Suitable base addition salts are formed from bases which form pharmaceutically acceptable salts. Examples include aluminum, arginine, choline, diethylamine, lysine, magnesium, meglumine, potassium and other similar salts.
  • esters means an ester derived from the compounds of the general formulae herein, including physiologically hydrolyzable esters (which can be hydrolyzed under physiological conditions to release the compounds of the present invention in free acid or alcohol form).
  • physiologically hydrolyzable esters which can be hydrolyzed under physiological conditions to release the compounds of the present invention in free acid or alcohol form.
  • the compounds of the present invention themselves may also be esters.
  • the present invention encompasses all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the present invention, which may be a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of solvates (preferably hydrates), wherein the compounds of the present invention contain polar solvents as structural elements of the crystal lattice of the compounds, in particular water, methanol or ethanol.
  • polar solvents as structural elements of the crystal lattice of the compounds, in particular water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvents, in particular water may exist in a stoichiometric or non-stoichiometric ratio.
  • nitrogen-containing heterocycles are capable of forming N-oxides, as nitrogen requires an available lone pair of electrons to oxidize to an oxide; those skilled in the art will recognize nitrogen-containing heterocycles that are capable of forming N-oxides. Those skilled in the art will also recognize that tertiary amines are capable of forming N-oxides.
  • Synthetic methods for preparing N-oxides of heterocycles and tertiary amines are well known to those skilled in the art and include the use of peroxyacids such as peracetic acid and meta-chloroperbenzoic acid (MCPBA), hydrogen peroxide, alkyl hydroperoxides such as tert-butyl hydroperoxide, and N-oxides of tertiary amines. Hydrogen peroxide, sodium perborate and dioxirane such as dimethyldioxirane are used to oxidize heterocycles and tertiary amines. These methods for preparing N-oxides have been widely described and reviewed in the literature, see for example: TL Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol.
  • N-oxide also known as amine oxide
  • C 1-6 alkylene or C 2-6 alkenylene is optionally substituted by 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, OH, SH, CN, C 1-4 haloalkyl, -OC 1-4 alkyl, -NR 1a R 1b , C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl; and
  • R 7a is each independently selected from: H, C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) q -C 3-10 cycloalkyl, -(CH 2 ) q -3-10 membered heterocycloalkyl, q is selected from an integer from 0 to 6, and the C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) q -C 3-10 cycloalkyl, -(CH 2 ) q -3-10 membered heterocycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, halogen, OH, SH, NH 2 , CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 haloalkoxy; and
  • R 4c is selected from H, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl
  • R 4a and R 4b are each independently selected from H, halogen, OH, SH, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, NR 5a R 5b , -C(O)OR 5a and -C(O)-NR 5a R 5b ; and
  • R is selected from: C3-10 cycloalkyl, C3-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkenyl, C5-10 bridged cycloalkyl, C5-10 bridged cycloalkenyl, 5-10 membered bridged heterocycloalkyl, 5-10 membered bridged heterocycloalkenyl, C5-11 monospirocycloalkyl, C5-11 monospirocycloalkenyl, phenyl and 5 or 6 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted by 1, 2 or more substituents independently selected from the following groups:
  • R is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azocanyl, dihydropyrrolyl, dihydroimidazolyl, azooctenyl, azet
  • R is selected from C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C5-10 bridged cycloalkyl, 5-10 membered bridged heterocyclyl, C5-11 monospirocycloalkyl, 5-11 membered monospiro heterocyclyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from the following groups:
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are independently selected at each occurrence from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, -C 1-4 alkylene-OH, -C 1-4 alkylene-SH, -C 1-4 alkylene-NH 2 and -C 1-4 alkylene-CN, wherein R 1c , R 1d together with the carbon atom to which they are both attached optionally form an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl or an optionally substituted 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • R 9 is selected from: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl; cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl; azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azocanyl; dihydropyrrolyl, dihydroimidazolyl; azooctenyl; C 5
  • R1 is -L2 - RL ;
  • L2 is the linear or branched C1-6 alkylene group, or the linear or branched C2-6 alkenylene group,
  • one available C atom in the C 1-6 alkylene or C 2-6 alkenylene is substituted with two substituents, so that the two substituents together with the C atom form an optionally substituted C 3-6 cycloalkylene or an optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkylene; or optionally, two adjacent carbon atoms in the C 1-6 alkylene or C 2-6 alkenylene are connected by a straight-chain C 1-4 alkylene to form an optionally substituted C 3-6 cycloalkylene, or by -S-, -O-, -NH-, or a straight-chain 2 to 4-membered heteroalkylene to form an optionally substituted 3 to 6-membered heterocycloalkylene; and
  • C 1-6 alkylene or C 2-6 alkenylene is optionally substituted by 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, OH, SH, CN, C 1-4 haloalkyl, -OC 1-4 alkyl, -NR 1a R 1b , C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl; and
  • CH 2 (if present) of the L 2 -RL moiety attached to the carbon atom indicated by the symbol "#" is optionally replaced by O, S or NR 1e ;
  • RL is selected from the group consisting of: R10 , -OR10 , -SR10 and -NR1e - R10 .
  • the C 3-6 cycloalkylene group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the 3- to 6-membered heterocycloalkylene is a 4- to 6-membered heterocycloalkylene, preferably an azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl or Thiomorpholinyl.
  • R 1 is: -CR al R bl -(CR cl R dl ) m -R 10 , -CR al R bl -(CR cl R dl ) m -OR 10 , -CR al R bl -(CR cl R dl ) m -SR 10 , -CR al R bl -(CR cl R dl ) m -NR 1e -R 10 , -O-(CR cl R dl ) m -R 10 , -S-(CR cl R dl ) m -R 10 , or -NR 1e -(CR cl R dl ) m -R 10 ;
  • the C 3-6 cycloalkylene is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • n 0, 1 or 2.
  • the present invention provides compounds of formula (I) according to the present invention, including compounds of formula (I-1) to formula (I-7), wherein R 10 is selected from: H, R 11 , F, Cl, OH, SH, CN, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -OC 2-4 alkenyl, -OC 2-4 alkynyl, guanidinyl and -C 1-4 alkylene-guanidinyl, wherein the C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 2-4 alkenyl and -OC 2-4 alkynyl are optionally substituted by 1, 2 or more substituents independently selected from halogen, OH, SH and NH 2 .
  • R 10 is selected from the group consisting of: H, R 11 , F, Cl, OH, SH, CN, methyl, ethyl, allyl, propargyl, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , guanidinyl, and -CH 2 CH 2 guanidinyl.
  • R 10 is selected from the group consisting of: H, R 11 , F, Cl, OH, SH, CN, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -OC 2-4 alkenyl, -OC 2-4 alkynyl, and guanidinyl, wherein the C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 2-4 alkenyl, and -OC 2-4 alkynyl are optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from halogen, OH, SH, and NH 2.
  • R 11 is selected from -(CH 2 ) 0-6 -C 3-10 cycloalkyl, -(CH 2 ) 0-6 -3-10 membered heterocyclyl, -(CH 2 ) 0-6 -C 5-10 bridged cycloalkyl, -(CH 2 ) 0-6 -5-10 membered bridged heterocyclyl, -(CH 2 ) 0-6 -C 5-11 monospirocycloalkyl, -(CH 2 ) 0-6 -5-11 membered monospiroheterocyclyl, -(CH 2 ) 0-6 -C 6-10 aryl and -(CH 2 ) 0-6 -5-10 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from the groups listed in Group A1:
  • R 11 is selected from: -(CH 2 ) 0-3 -C 3-10 cycloalkyl, -(CH 2 ) 0-3 -C 3-10 cycloalkenyl, -(CH 2 ) 0-3 -3-10 membered heterocycloalkyl, -(CH 2 ) 0-3 -3-10 membered heterocycloalkenyl, -(CH 2 ) 0-3 -C 5-10 bridged cycloalkyl, -(CH 2 ) 0-3 -C 5-10 bridged cycloalkenyl, -(CH 2 ) 0-3 -5-10 membered bridged heterocycloalkyl, -(CH 2 ) 0-3 -5-10 membered bridged heterocycloalkenyl, -(CH 2 ) 0-3 -C 5-11 monospirocycloalkyl, -(CH 2 ) 0-3 -C 5-11 monospirocycloalkyl, -(CH 2
  • R 11 is selected from: C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkenyl, C 5-11 monospirocycloalkyl, 5-11 membered monospiroheterocycloalkyl, -(CH 2 ) 0-3 -phenyl, and -(CH 2 ) 0-3 -5 or 6 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from the groups listed in Group A3:
  • Group A3 deuterium, halogen, -OR 1a , -SR 1a , CN, ⁇ O, ⁇ NH, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -C 1-4 alkylene-OR 1a , -C 1-4 alkylene-SR 1a , -C 1-4 alkylene-NR 1a R 1b , -NR 1a R 1b , -NR 1a -C(O)R 1b , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5 or 6 membered heteroaryl, -NR 1a -(optionally substituted C 3-6 cycloalkyl) and -CR 1c R 1d -C(O)-NR 1a R 1b ; and R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are independently selected at each occurrence from H and C In some embodiments, Group
  • R 11 is selected from the groups listed in Group B:
  • Group B cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydropyrrolyl, dihydroimidazolyl, azacyclooctenyl, 5-11 membered monospiro heterocycloalkyl, phenyl, -CH2 -phenyl, pyrrolyl, -CH2 -pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyridinyl, -
  • the group B further comprises an imidazole group and/or
  • R 11 is selected from: C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkenyl, C 5-10 bridged cycloalkyl, C 5-10 bridged cycloalkenyl, 5-10 membered bridged heterocycloalkyl, 5-10 membered bridged heterocycloalkenyl, C 5-11 monospirocycloalkyl, C 5-11 monospirocycloalkenyl, 5-11 membered monospiroheterocycloalkyl, 5-11 membered monospiroheterocycloalkenyl, phenyl and 5 or 6 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from the following groups:
  • R 11 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl; azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydropyrrolyl, dihydroimidazolyl, azacyclooctenyl; 5-11 membered monospiro heterocycloalkyl; phenyl; pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridonyl, oxazolyl, iso
  • R2 is H, halogen, OH , SH, CN, C1-4 alkyl, -C1-4 alkylene-OH, -C1-4 alkylene-SH, -NR2aR2b , -NR2a- C(O)R2b, -NR2a-C(O)OR2b, -NR2a-C(O)NR2aR2b and -NR2a - S ( O ) 2 - R2b ; and
  • R2 is H, F, Cl, OH, SH, methyl, ethyl, -CH2 -OH, -CH2-SH, -NH2 , -NH-C(O) CH3 , -NH-C(O) OCH3 , -NH-C(O) NH2 , and -NH- S (O) 2CH3 .
  • the present invention provides a compound of formula (I) having a structure of formula (I-8):
  • Ring D is C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 5-8 bridged cycloalkyl, or 5-8 membered bridged heterocycloalkyl.
  • R6 is selected from:
  • R 7a are each independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) q -C 3-6 cycloalkyl, and -(CH 2 ) q -4-7 membered heterocycloalkyl, q is selected from an integer from 0 to 4, and the C 1-6 alkyl, the C 3-6 cycloalkyl in the -(CH 2 ) q -C 3-6 cycloalkyl, and the 4-7 membered heterocycloalkyl in the -(CH 2 ) q -4-7 membered heterocycloalkyl are each independently optionally substituted by 1, 2 or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, OH, SH, NH 2 , CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 haloal
  • R6 is selected from:
  • -NH(C 1-4 alkyl), -NH(C 3-6 partially unsaturated cycloalkyl) and -NH(4-6 membered heterocycloalkyl) are each independently optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, halogen, OH, oxo, SH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl,
  • R6 is selected from the group consisting of: H, halogen, OH, SH, CN, N( R7a ) 2 , C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl- C3-6 cycloalkyl, and C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, halogen, OH, SH, NH2 , CN, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl and C1-6 haloalkoxy substituents, and C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, halogen, OH, SH, NH2 , CN, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl , C1-6 alkoxy, C1-6 hal
  • R6 is selected from: H, halogen, OH, SH, CN, NH2, -NH ( C1-6 alkyl), -N( C1-6 alkyl) 2 , -NH( C3-10 cycloalkyl), C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH , -C1-6 alkylene-SH, -C1-6 alkylene-CN, -OC1-6 alkyl, -O-halogenated C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl- C3-10 cycloalkyl, and C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, halogen, OH, SH, NH2 , CN, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl and C1-6 haloalkoxy.
  • 3-10 cycloalkyl optionally 1, 2 or more independently selected from 3-10 membered heterocycloalkyl substituted with deuterium, halogen, OH, SH, NH2 , CN, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl and C1-6 haloalkoxy substituents; the C1-6 alkyl in said -NH( C1-6 alkyl), -N( C1-6 alkyl) 2 , and the C3-10 cycloalkyl in said -NH( C3-10 cycloalkyl) are each independently optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, halogen, OH, SH, NH2 , CN, oxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl and C1-6 haloalk
  • R6 is selected from : H, F, Cl, OH, SH, CN, NH2, -NH( C1-4 alkyl), -N( C1-4 alkyl) 2 , C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -C1-4 alkylene-OH, -C1-4 alkylene-SH, -C1-4 alkylene-CN, -OC1-4 alkyl, -O- haloC1-4 alkyl, -OC1-4 alkyl- C3-6 cycloalkyl, and C3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 , 2 or more substituents independently selected from halogen, OH, SH, NH2 , CN, C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl.
  • ring D is C 4-6 cycloalkyl or 5-8 membered bridged heterocycloalkyl.
  • ring D is cyclohexane or Among them, $ A is the connection point with ring A, and $ L1 is the connection point with L1 .
  • R 6 is selected from:
  • R6 is selected from: C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, halogen, OH, SH, NH2 , CN, C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl, and 4-7 membered heterocycloalkyl optionally substituted by 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, halogen, OH, SH, NH2, CN, oxo, C1-4 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl , C1-4 alkoxy, C1-4 haloalkyl, and C1-4 haloalkoxy.
  • CH 2 (if present) of the L 2 -RL moiety connected to the carbon atom indicated by the symbol "#" is optionally replaced by O, S or NR 1e ;
  • R 3a and R 3b at each occurrence are independently selected from H and C 1-4 alkyl.
  • the present invention provides compounds of formula (I) according to the present invention, including compounds of formula (I-1) to formula (I-8), wherein Z is O. In other embodiments, Z is S. In other embodiments, Z is NH.
  • the present invention provides compounds of formula (I) according to the present invention, including compounds of formula (I-1) to formula (I-8), wherein X is CR 7 , Y is N, and Z is NH.
  • the present invention provides compounds of formula (I) according to the present invention, including compounds of formula (I-1) to formula (I-8), wherein X is N, Y is CR 8 , and Z is NH.
  • the present invention provides compounds of formula (I) according to the present invention, including compounds of formula (I-1) to formula (I-8), wherein X is C(R 7 ) 2 , Y is C(R 8 ) 2 , and Z is NH.
  • the present invention provides compounds of formula (I) according to the present invention, including compounds of formula (I-1) to formula The compound of (I-8), wherein R is:
  • the present invention provides compounds of formula (I) according to the present invention, including compounds of formula (I-1) to formula (I-8), wherein the compound has a structure of formula (I-9):
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 and L 1 are each as defined in the embodiments described above.
  • R 5 is independently selected at each occurrence from the group consisting of: H, halogen, OH, SH, CN, -NR 6a R 6b , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -OC 1-4 haloalkyl, -SC 1-4 alkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-OC 1-6 alkyl, -OC 1-4 alkylene-OC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkylene-OH, -C 1-4 alkylene-SH, -C 1-4 alkylene-NR 6a R 6b , -C 1-4 alkylene-NR 6a -C(O)R 6b , -OC 1-4 alkyleneC(O)OR 6a , -OC 1-4 alkyleneC(O)NR 6a R 6b , C 1-4
  • R 5 at each occurrence is independently selected from the group consisting of: H, halogen, OH, SH, CN, -NR 6a R 6b , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -SC 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl.
  • R 6a and R 6b at each occurrence are independently selected from H and C 1-4 alkyl.
  • R 4 is -OC 1-4 alkyl, -O-deuterated C 1-4 alkyl, or cyclopropyl
  • R 5 is H or C 1-4 alkyl.
  • R 4 is -O-CH 3 , -O-CD 3 , or cyclopropyl
  • R 5 is methyl.
  • R4 and R5 are independently selected at each occurrence from the group consisting of: H, F, Cl, OH, SH, CN, -NH2 , -NHCH3 , -NH( CH3 ) 2 , methyl, ethyl, CF3 , vinyl, ethynyl, -O- CH3 , -S- CH3 , and cyclopropane.
  • R 4 is -OC 1-4 alkyl
  • R 5 is hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • R 4 is -O-CH 3
  • R 5 is methyl.
  • R7 and R8 are each independently selected at each occurrence from: H, F, Cl, OH, SH, CN, NH2 , -NH( CH3 ), -N( CH3 ) 2 , methyl, ethyl and cyclopropyl, preferably H, F, Cl, methyl, ethyl and cyclopropyl.
  • L 1 is selected from the group consisting of: *-CR 4a R 4b -NR 4c -, *-C(O)-NR 4c -, *-C(S)-NR 4c -, *-S(O) 2 -NR 4c -, *-NR 4c -C(O)-, *-NR 4c -S(O) 2 -, *-NR 4c -CR 4a R 4b -, and *-NR 4c -C(S)-, wherein the bond indicated by * is connected to the phenyl ring B; and
  • R 4a and R 4b are each independently selected from H, deuterium, F, Cl, OH, SH, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, NR 5a R 5b , -C(O)OR 5a and -C(O)-NR 5a R 5b ; or R 4a and R 4b together with the carbon atom to which they are both attached form a C 3-4 cycloalkyl or 4-5 membered heterocycloalkyl.
  • L 1 is selected from the group consisting of: *-CR 4a R 4b -NR 4c -, *-C(O)-NR 4c -, *-C(S)-NR 4c -, *-S(O) 2 -NR 4c -, *-NR 4c -C(O)-, *-NR 4c -S(O) 2 -, *-NR 4c -CR 4a R 4b -, and *-NR 4c -C(S)-, wherein the bond marked with * is attached to the phenyl ring B; and R 4a and R 4b are each independently selected from the group consisting of: H, F, Cl, OH, SH, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, NR 5a R 5b , -C(O)OR 5a , and -C(O)-NR 5a R 5b , preferably H, F, Cl, OH, SH, CN, CH 3
  • R 5a and R 5b at each occurrence are independently selected from H and C 1-4 alkyl.
  • R 4a and R 4b are each independently selected from H, F, Cl, OH, SH, CN, -NH 2 , -C(O)OH, -C(O)OCH 3 , -C(O)-NH 2 , and -C(O)-NCH 3 .
  • R 4c is selected from H, C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl.
  • R 4c is selected from H, methyl, ethyl, -CH 2 F, -CHF 2 and -CF 3 .
  • L1 is selected from the group consisting of: * -CH2- NH-, * -CF2- NH-, * -CD2 -NH-, *-CH( CF3 )-NH-, *-C( CH3 ) 2 -NH-, * -CH2 -N( CH3 )-, * -CH2- N(CH2CH3)-, * -CH2 -N( CH2F ) -, *-C(O)-NH-, *-C(S)-NH- , *-S(O) 2- NH-, *-NH-CH2-, *-NH- CF2- , *-NH- C (O)-, *-NH-C(S)-, *-NH-S(O) 2 ...
  • the bond marked with * is connected to the phenyl ring B.
  • L1 is selected from the group consisting of: * -CH2- NH-, * -CF2- NH-, *-CH( CF3 ) -NH- , * -CH2- N(CH3) - , *-CH2-N( CH2CH3 )-, * -CH2 - N( CH2F )-, *-C(O)-NH-, * -C (S)-NH-, *-S(O) 2 -NH-, *-NH- CH2- , *-NH-CF2-, *-NH-C(O)-, *-NH-C(S)-, *-NH-S(O) 2 ... *-CH 2 -NH- and *-C(O)-NH-, wherein the bond indicated by * is connected to the phenyl ring B, are more preferred.
  • the present invention provides a compound of formula (I) according to the present invention, which has a structure of formula (I-19):
  • L 1 is selected from *-CR 4a R 4b -NR 4c - and *-C(O)-NR 4c -, wherein the bond marked with * is connected to the phenyl ring B;
  • R 4c is H
  • R 4 is selected from -OC 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, wherein said -OC 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3 or more D;
  • R5 is selected from C1-6 alkyl
  • Ring D is C 4-6 cycloalkyl or 5-8 membered bridged heterocycloalkyl
  • R6 is selected from:
  • ring D is preferably cyclohexane or wherein $ A is the connection point to ring A, and $ L1 is the connection point to L1 . More preferably, Part of Among them, $ A is the connection point with ring A, and $ L1 is the connection point with L1 .
  • L 1 is selected from *-CH 2 -NH-, *-CD 2 -NH-, and *-C(O)-NH-, wherein the bond indicated by * is attached to the phenyl ring B.
  • R6 is selected from:
  • 4-6 membered heterocycloalkyl and -C 1-4 alkylene-4-6 membered heterocycloalkyl wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted at each occurrence with 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, halogen, CN and C 1-4 alkyl, and
  • C 1-4 alkyl C 1-6 haloalkyl, -C 1-4 haloalkyl-OH, -C 1-4 alkylene-CN, C 2-4 alkynyl, -C 1-4 alkylene-O-halogenated C 1-4 alkyl, -NH(4-6 membered heterocycloalkyl),
  • 4-6 membered heterocycloalkyl and -C 1-4 alkylene-4-6 membered heterocycloalkyl wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted at each occurrence with 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, halogen, CN and C 1-4 alkyl, and
  • halo or halogen is independently selected from F and Cl at each occurrence.
  • R 6 is selected from:
  • 4-6 membered heterocycloalkyl and -C 1-4 alkylene-4-6 membered heterocycloalkyl wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl at each occurrence is independently 4-6 membered heterocycloalkyl with 1 N heteroatom and is optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from deuterium, F, CN and C 1-4 alkyl.
  • the compound of formula (I-19) has a structure having one of formulas (I-28)-(I-31):
  • R is selected from -NH(4-6 membered heterocycloalkyl), and 4-6 membered heterocycloalkyl with 1 N heteroatom, wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl with 1 N heteroatom is attached to the rest of the molecule through the N heteroatom and is optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from deuterium, F, Cl, CN, and C 1-4 alkyl.
  • the disease, disorder or condition is selected from age-related macular degeneration, geographic macular atrophy, diabetic retinopathy, uveitis, retinitis pigmentosa, macular edema, Behcet's uveitis, multifocal choroiditis, Vogt-Koyangi-Harada syndrome, intermediate uveitis, avian eye retinochoroiditis, sympathetic eye inflammation, ocular cicatricial pemphigoid, ocular pemphigus, non-arteritic ischemic optic neuropathy, postoperative inflammation, retinal vein occlusion, nervous system disease, multiple sclerosis, stroke, Guillain-Barré syndrome, traumatic brain injury, Parkinson's disease, conditions resulting from inappropriate or undesired complement activation, complications of hemodialysis, hyperacute allograft rejection, xenograft rejection, interleukin-2 (IL-2)-induced toxicity during IL-2 therapy, inflammatory diseases
  • the disease, disorder or condition is selected from age-related macular degeneration (AMD), geographic atrophy of the macula, diabetic retinopathy, uveitis, retinitis pigmentosa, macular edema, Behcet's uveitis, multifocal choroiditis, Vogt-Koyangi-Harada syndrome, intermediate uveitis, avian eye retinochoroiditis, sympathetic eye inflammation, ocular cicatricial pemphigoid, ocular pemphigus, non-arteritic ischemic optic neuropathy, postoperative inflammation, retinal vein occlusion, nervous system disease, multiple multiple sclerosis, stroke, Guillain-Barré syndrome, traumatic brain injury, Parkinson's disease, conditions resulting from inappropriate or undesired complement activation, complications of hemodialysis, hyperacute allograft rejection, xenograft rejection, IL-2-induced toxicity during interleukin-2 (AMD), geographic
  • Step 6 Dissolve 2-6 (1.6 g, 5.04 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (1.95 g, 15.12 mmol) in dichloromethane (30 mL) at room temperature, add N-phenylbistrifluoromethylsulfonimide (2.34 g, 6.55 mmol) at 0°C, and stir at room temperature for 3 hours.
  • Step 5 Compound 3-6 (1.15 g, 3.97 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (10 mL) solution, and compound 3-5 (800 mg, 3.32 mmol) was added. The reaction was stirred at 25 ° C for 30 min, and then sodium triacetoxyborohydride (1.40 g, 6.62 mmol) was added. The reaction was stirred at 25 ° C for 18 hours under a nitrogen atmosphere, and the reaction was monitored by LCMS. Water (30 mL) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate (2x30 mL).
  • Step 1 Add 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (410.96 mg, 1.08 mmol), compound 1-6 (173.86 mg, 0.72 mmol) and triethylamine (145.82 mg, 1.44 mmol) to a solution of compound 3-5 (220 mg, 0.72 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 mL), and stir the reaction at 30 ° C for 18 hours. Monitor the reaction by LCMS. Add water (30 mL) to the reaction mixture and extract with ethyl acetate (2x30 mL).
  • Step 2 Dissolve compound 4-1 (370 mg, 0.70 mmol) in methanol (5 mL) and water (1 mL), and add lithium hydroxide (40.80 mg, 0.97 mmol). Stir the reaction at 50 ° C for 18 hours under a nitrogen atmosphere, and monitor the reaction by LCMS. Add dilute hydrochloric acid (1N) to the reaction, adjust the pH of the reaction solution to 5-6, and filter out the solid to obtain a crude product. The crude product is purified by a reverse phase column with a flow rate of 25 mL/min and a gradient of 38%-68% acetonitrile/buffer (0.1 mol/L formic acid aqueous solution) to obtain compound 4.
  • Step 3 Compound 4 (200 mg, 0.48 mmol) was further subjected to chiral separation (chromatographic column: DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm ⁇ 30 mm, 10 ⁇ m; mobile phase: ⁇ : carbon dioxide, B: [0.1% ammonia-ethanol]; gradient: B%: 15%) to obtain compound 4-P1 and compound 4-P2.
  • Step 1 Compound 5-1 (2 g, 7.24 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and a tetrahydrofuran solution of isopropylmagnesium chloride-lithium chloride (6.44 mL, 1.3 M) was added at -40 ° C. After stirring for 50 minutes, cuprous iodide (0.41 g, 2.17 mmol) was added, and then stirred at 0 ° C for 10 minutes. Cyclobutyric acid chloride (1.29 g, 10.87 mmol) dissolved in THF (20 mL) was added at -40 ° C. After 5 minutes, the mixture was heated to 0 ° C and stirred for 2 hours.
  • Step 3 Compound 5-3 (255 mg, 0.84 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (1 mL), 2-(7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (476.34 mg, 1.25 mmol) was added under ice bath, and N, N-diisopropylethylamine (0.42 mL, 2.51 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL) solution was dropped into the reaction solution, the reaction solution was moved to room temperature, stirred for 15 minutes, and 1-6 (220 mg, 1.00 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) solution was dropped into the reaction solution, and reacted at room temperature for 2 hours.
  • Step 5 Compound 5 (70 mg, 0.18 mmol) was further subjected to chiral separation (chromatographic column: ChiralPak AS, 150 ⁇ 4.6 mm I.D., 3 ⁇ m; mobile phase: ⁇ : carbon dioxide, B: [0.05% DEA-ethanol]; gradient: B%: 5%-40%) to obtain compound 5-P1 and compound 5-P2.
  • Step 4 Compound 6-1-P1 (115 mg, 0.23 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1.5 mL), methanol (1.5 mL) and water (1.5 mL), lithium hydroxide (27 mg, 0.97 mmol) was added, and the mixture was heated to 50° C. and stirred for 16 hours. The reaction was monitored by LCMS. After the reaction, the pH value of the reaction solution was adjusted to neutral, filtered, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by reverse phase chromatography: 15%-100% acetonitrile/buffer (0.01 mol/L ammonium bicarbonate aqueous solution) gradient to obtain compound 6-P1.
  • Step 3 Compound 7-4 (70 mg, 0.27 mmol) and compound 1-6 (82.42 mg, 0.27 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), 2-(7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (112.91 mg, 0.30 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.11 mL, 0.68 mmol) were added, and the reaction was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was monitored by LCMS. The reaction solution was poured into water (150 ml) and extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 150 ml).
  • Step 3 Dissolve compound 8-3 (856 mg, 3.92 mmol) in dichloromethane (100 mL) solution, add Dess-Martin reagent (1.8 g, 4.28 mmol), and stir at room temperature for 2 hours. Monitor the reaction by LCMS. Add saturated sodium carbonate solution (20 mL) and saturated sodium thiosulfate solution (20 mL) to the reaction solution, stir the reaction solution at room temperature for 30 minutes, and extract with dichloromethane (3 ⁇ 50 mL). The combined organic phase is washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The crude product is purified by silica gel chromatography: 3%-10% dichloromethane/methanol gradient to obtain compound 8-4.
  • Step 5 Compound 8-5 (407 mg, 1.33 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL), 2-(7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (759 mg, 2.00 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (516 mg, 4.00 mmol) were added, stirred for 5 minutes, and compound 1-6 (345 mg, 1.33 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. The reaction solution was poured into water (30 ml) and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 50 ml).
  • Step 7 Compound 8 (40 mg, 0.092 mmol) was further subjected to chiral separation (chromatographic column: ChiralPak IG, 250 mm ⁇ 30 mm I.D., 10 ⁇ m; mobile phase: A: carbon dioxide, B: [0.1% ammonia water-ethanol]; gradient: B%: 40%) to obtain compound 8-P1 and compound 8-P2.
  • Chromatographic column ChiralPak IG, 100mm ⁇ 4.6mm I.D., 3 ⁇ m
  • mobile phase A: carbon dioxide
  • B ethanol (0.05% diethylamine)
  • gradient B%: 40%, gradient flow for 5 minutes, 40% for 5 minutes, 5% for 2.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min, separation wavelength 220nm.
  • Step 5 Compound 9-4 (160 mg, 0.50 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL) solution, compound 1-6 (151.53 mg, 0.50 mmol), N, N-diisopropylethylamine (0.25 mL, 1.49 mmol) and 2-(7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (283.06 mg, 0.74 mmol) were added, and the reaction solution was stirred at 20 ° C for 18 hours. Monitored by LCMS.
  • the reaction solution was diluted with water (30 mL) and ethyl acetate (30 mL), the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x30 ml), the organic phases were combined, washed with saturated brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Step 8 Compound 9 (100 mg, 0.25 mmol) was subjected to chiral separation (chromatographic column: ChiralPak IG, 250 mm ⁇ 30 mm I.D., 10 ⁇ m; mobile phase: ⁇ : carbon dioxide, B: [0.1% ammonia water-methanol]; gradient: B%: 30%) to obtain compound 9-P1 and compound 9-P2.
  • Chromatographic column ChiralPak IG, 100mm ⁇ 4.6mm I.D., 3 ⁇ m
  • mobile phase A: carbon dioxide
  • B methanol (0.05% diethylamine)
  • gradient B%: 5%-40% gradient flow for 5 minutes, 40% for 5 minutes, 5% for 2.5 minutes
  • flow rate 2.5mL/min
  • separation wavelength 220nm separation wavelength 220nm.
  • Step 1 Dissolve triphenylphosphine (22.4 g, 85.60 mmol) in toluene (400 mL), stir evenly, then add compound 10-1 (20.0 g, 77.82 mmol), stir at 80°C under nitrogen protection for 16 hours, and monitor the reaction by LCMS and TLC. After the reaction, precipitate is filtered, and the filter cake is washed with toluene, and the filter cake is collected to obtain compound 10-2.
  • MS m/z (ESI): 440.0 [M-Br+H] + .
  • Step 3 Dissolve compound 10-3 (1.9 g, 4.42 mmol) in dichloromethane (10 mL), add 4,4,4-trifluorobutyraldehyde (558 mg, 4.42 mmol), and stir at room temperature for 16 hours. Monitor the reaction by LCMS and TLC. Add water (20 mL) to the reaction solution and extract with dichloromethane (3 ⁇ 50 mL). The combined organic phase is washed with saturated brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The concentrated crude product is purified by silica gel chromatography: 0%-25% ethyl acetate/petroleum ether gradient to obtain compound 10-4.
  • Step 10 Compound 10 (48 mg, 0.10 mmol) was further subjected to chiral separation (chromatographic column: Chiralpak AD-3 50 ⁇ 4.6 mm I.D., 3 ⁇ m; mobile phase: A: carbon dioxide, B: [0.05% DEA-ethanol]; gradient: B%: 5%-40%) to obtain compound 10-P1 and compound 10-P2.
  • Step 3 Compound 11 (100 mg, 0.22 mmol) was further subjected to chiral separation (chromatographic column: ChiralPak AS, 150 ⁇ 4.6 mm I.D., 3 ⁇ m; mobile phase: ⁇ : carbon dioxide, B: [0.05% DEA-ethanol]; gradient: B%: 5%-40%) to obtain compound 11-P1 and compound 11-P2.
  • Chromatographic column ChiralPak AS, 150 ⁇ 4.6mm I.D., 3 ⁇ m
  • mobile phase A: carbon dioxide
  • B ethanol (0.05% DEA)
  • gradient B%: 5%-40% gradient flow for 5 minutes, 40% for 2.5 minutes, 5% for 2.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min, separation wavelength 220nm.
  • Step 1 Compound 5-1 (5.0 g, 19.08 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (70 mL), and a tetrahydrofuran solution (16.1 mL, 1.3 M) of isopropylmagnesium chloride-lithium chloride was added at -40 ° C. After stirring for 50 minutes, cuprous iodide (1.1 g, 5.72 mmol) was added, and then stirred at 0 ° C for 10 minutes, and then a tetrahydrofuran (20 mL) solution of 12-1 (3.8 g, 28.62 mmol) was added at -40 ° C. After 5 minutes, the mixture was heated to 0 ° C and stirred for 2 hours.
  • Step 2 Compound 12-2 (500 mg, 2.15 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), and ammonium acetate (1.9 g, 25.83 mmol) and sodium cyanoborohydride (405 mg, 6.46 mmol) were added. The mixture was heated to 60 °C under argon protection for 5 hours. The reaction was monitored by LCMS. The reaction solution was cooled to room temperature, quenched with dilute hydrochloric acid (1 N), and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 30 mL). The combined organic phase was washed with saturated brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Step 3 Dissolve compound 12-3 (251 mg, 0.82 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 mL), add 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (586 mg, 1.54 mmol) under ice bath, and drop a solution of N,N-diisopropylethylamine (0.51 mL, 3.09 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 mL) into the reaction solution. Move to room temperature and stir for 15 minutes, then drop a solution of compound 1-6 (240 mg, 1.03 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 mL) into the reaction solution.
  • 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 586 mg, 1.54 mmol
  • Step 5 Compound 12 (100 mg, 0.24 mmol) was further subjected to chiral separation (chromatographic column: Chiralpak IG-3 100 ⁇ 4.6 mm I.D., 3 ⁇ m; mobile phase: ⁇ : carbon dioxide, B: [0.05% DEA-methanol]; gradient: B%: 40%) to obtain compound 12-P1 and compound 12-P2.
  • Step 1 Compound 12-3 (100 mg, 0.43 mmol) was dissolved in methanol (5 mL), 3-6 (99 mg, 0.34 mmol) and sodium cyanoborohydride (67 mg, 1.07 mmol) were added, 2 drops of acetic acid were added, and the reaction was stirred for 16 hours under argon protection. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched with dilute hydrochloric acid (1 N) and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 10 mL). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Step 3 Compound 13 (98 mg, 0.25 mmol) was further subjected to chiral separation (chromatographic column: Chiralpak AD-3 50*4.6 mm I.D., 3 ⁇ m; mobile phase: ⁇ : carbon dioxide, B: [0.05% DEA-ethanol]; gradient: B%: 5%-40%) to obtain compound 13-P1 and compound 13-P2.
  • Step 1 Compound 5-1 (4 g, 15.26 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (8 mL), and a tetrahydrofuran solution of isopropylmagnesium chloride-lithium chloride (12.88 mL, 1.3 M) was added at -40 ° C. After stirring for 50 minutes, cuprous iodide (0.87 g, 4.58 mmol) was added, and then stirred at 0 ° C for 10 minutes, and then a tetrahydrofuran (4 mL) solution of cyclohexanoyl chloride (3.36 g, 22.90 mmol) was added at -40 ° C.
  • Step 3 Compound 14-2 (120 mg, 0.39 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (4 mL), 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (224 mg, 0.59 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (101 mg, 0.79 mmol) were added, and after stirring at room temperature for 5 minutes, 1-6 (97 mg, 0.39 mmol) was added and continued to stir for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS.
  • Step 5 Compound 14 (100 mg, 0.24 mmol) was subjected to chiral separation (chromatographic column: ChiralPak AD, 50 ⁇ 4.6 mm I.D., 3 ⁇ m; mobile phase: ⁇ : carbon dioxide, B: [0.05% DEA-ethanol]; gradient: B%: 5%-40%) to obtain compound 14-P1 and compound 14-P2.
  • Step 3 Compound 17-3 (500 mg, 2.51 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), and ammonium acetate (2.32 g, 30.11 mmol) and sodium cyanoborohydride (630.77 mg, 10.04 mmol) were added. The reaction system was stirred at 60 ° C for 16 hours under nitrogen protection. The reaction was monitored by LCMS and TLC. It was quenched with hydrochloric acid (1N) and extracted with ethyl acetate (3x30 mL). The combined organic phase was washed with saturated brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Step 1 Dissolve compound 18-1 (6.8 g, 29.66 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL), add borane tetrahydrofuran solution (29.66 mL, 2 M) at 0°C, and stir at 0°C for 4 hours. Monitor the reaction by LCMS and TLC. Directly concentrate to obtain compound 18-2.
  • MS m/z (ESI): 160 [M-55] + .
  • Step 3 Compound 5-1 (3 g, 14.07 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL), and a tetrahydrofuran solution of isopropylmagnesium chloride-lithium chloride (14.07 mL, 1.3 M) was slowly added dropwise under nitrogen protection at -40°C. After stirring for 1 hour, a tetrahydrofuran solution (15 mL) of 18-3 (3 g, 14.07 mmol) was added dropwise and continued to stir at -40°C for 3 hours. The reaction was monitored by LCMS and TLC.
  • Step 4 Compound 5-1 (732.08 mg, 2.79 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), and a tetrahydrofuran solution of isopropylmagnesium chloride-lithium chloride (2.79 mL, 1.3 M) was slowly added dropwise under nitrogen protection at -40°C. After stirring for 1 hour, a tetrahydrofuran solution (5 mL) of compound 20-3 (635 mg, 2.79 mmol) was added and continued to stir for 3 hours. The reaction was monitored by LCMS and TLC.
  • Step 7 Compound 1-6 (496.99 mg, 1.63 mmol), 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (804.09 mg, 2.12 mmol), N,N-diisopropylethylamine (629.93 mg, 4.88 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (15 mL), compound 20-6 (590 mg, 1.63 mmol) was added, and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was monitored by LCMS.
  • Step 9 Compound 20-8 (482 mg) was dissolved in methanol (5 mL), tetrahydrofuran (5 mL) and water (5 mL), lithium hydroxide (84.01 mg, 3.51 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50°C for 3 hours. The reaction was monitored by LCMS. Hydrochloric acid (1 M) was added to adjust the pH of the system to about 4, and the mixture was directly concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography column: 30% methanol/dichloromethane, and then by reverse phase chromatography column: 15%-100% acetonitrile/buffer (0.01 mol/L ammonium bicarbonate aqueous solution) gradient purification to obtain compound 20-P1.
  • Step 2 Compound 5-1 (1.08 g, 4.12 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and a tetrahydrofuran solution of isopropylmagnesium chloride-lithium chloride (4.46 mL, 1.3 M) was added at -78 ° C. After stirring for 90 minutes, a tetrahydrofuran solution (10 mL) of compound 21-2 (800 mg, 3.43 mmol) was added at -78 ° C. After 5 minutes, the mixture was heated to 0 ° C and stirred for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS and TLC.
  • Step 2 Under nitrogen atmosphere, compound 22-2 (9.4 g, 45.37 mmol), p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (13.29 g, 68.05 mmol) and tert-butanol (6.47 mL, 2.17 mmol) were dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (80 mL), and a tetrahydrofuran solution of potassium tert-butoxide (90.73 mL, 1 M) was added dropwise at 0°C. After 1 hour, the system was warmed to room temperature and stirred for 24 hours. The reaction was monitored by LCMS.
  • Step 3 Compound 22-3 (5.69 g, 26.07 mmol) and methyl p-fluorobenzoate (8.04 g, 52.15 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), and a tetrahydrofuran solution of lithium bis(trimethylsilyl)amide (52.15 mL, 1 M) was added dropwise at 0°C under nitrogen protection, and then the system was moved to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS and TLC. Saturated ammonium chloride solution (50 mL) was added to quench, and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 100 mL).
  • Step 5 Compound 23-5-P1 (230 mg, 0.65 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (5 mL), thiourea (247 mg, 3.25 mmol) and acetic acid (1 mL) were added, and the system was heated to 85 ° C and stirred for 6 hours. The reaction was monitored by LCMS. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dichloromethane was added to the crude product, and the pH was adjusted to neutral with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with dichloromethane (3 ⁇ 100 mL), and the combined organic phase was washed with saturated brine (80 mL), then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Step 6 Compound 23-6-P1 (100 mg, 0.36 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL), and 1-6 (132.1 mg, 0.43 mmol), 2-(7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (205.6 mg, 0.54 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (116.5 mg, 0.9 mmol) were added in sequence. Stir at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Water (20 mL) was added to quench and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 20 mL).
  • Step 5 Compound 25-5 (917 mg, 4.60 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), triethylamine (1.92 mL, 13.81 mmol), 4-dimethylaminopyridine (112 mg, 0.92 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (1.5 g, 6.90 mmol) were added, and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction was monitored by LCMS. Water (10 mL) was added to quench the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 mL). The combined organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate and 1% sodium bicarbonate. The mixture was washed with brine (100 mL), dried and concentrated.
  • Step 2 Compound 28-1 (192 mg, 0.33 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL), methanol (2 mL) and water (2 mL), lithium hydroxide (120 mg, 2.86 mmol) was added, and the mixture was heated to 50°C and stirred for 16 hours. The reaction was monitored by LCMS. Hydrochloric acid (1 N) was added to adjust the pH to neutral, filtered, the filter cake was washed with methanol, and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by reverse phase chromatography: 0%-95% acetonitrile/buffer (0.01 mol/L formic acid aqueous solution) gradient to obtain compound 28-P1.
  • Step 1 Compound 16-6 (288 mg, 0.83 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL) solution, and compound 25-7 (130 mg, 0.41 mmol), 2-(7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (156.74 mg, 0.41 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.14 mL, 0.82 mmol) were added, and stirred at 25 ° C for 18 hours. The reaction was monitored by LCMS. Water (30 mL) was added to the system to quench, and extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 30 mL).
  • compound 30-P2 was obtained from compound 30-2-P2.
  • Step 1 Compound 31-1 (3.40 g, 14.58 mmol) and triethylamine (2.43 mL, 17.50 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), and isobutyl chloroformate (2.09 mL, 16.04 mmol) was added at 0°C, and stirred for 1 hour under ice bath. Filter and concentrate, and acetonitrile (40 mL) and a hexane solution of trimethylsilylated diazomethane (36.45 mL, 72.90 mmol, 2 M) were added to the crude product in sequence, and stirred at room temperature for 17 hours. The reaction was monitored by LCMS and TLC.
  • Step 2 Compound 31-2 (1.6 g, 6.22 mmol), silver benzoate (286 mg, 1.24 mmol) and triethylamine (63 mg, 0.62 mmol) were dissolved in methanol (30 mL), heated to 60 ° C and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and the crude product was purified by silica gel chromatography: 2%-33% ethyl acetate/petroleum ether gradient to obtain compound 31-3.
  • Step 3 Compound 31-3 (570 mg, 2.18 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and a hexane solution of diisobutylaluminum hydride (6.54 mL, 6.54 mmol, 1 M) was slowly added dropwise at -78 °C, and the system was moved to an ice bath and stirred for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS and TLC. The reaction solution was quenched with water (1 mL), stirred for 0.5 hours under an ice bath, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain compound 31-4.
  • Step 4 Compound 31-4 (450 mg, 1.93 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), Dess-Martin periodinane (982 mg, 2.32 mmol) was added, stirred at room temperature for 2 hours, and the reaction was monitored by TLC. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated, and the crude product was purified by silica gel chromatography: 2%-33% ethyl acetate/petroleum ether gradient to obtain compound 31-5.
  • Step 8 Compound 1-6 (121 mg, 0.40 mmol) and 31-8 (145 mg, 0.40 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL), and then 2-(7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (150 mg, 0.39 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.20 mL, 1.18 mmol) were added. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was monitored by LCMS.
  • Step 2 Compound 32-2 (1.2 g, 4.66 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), N, N-diisopropylethylamine (1.41 g, 14 mmol) and silver benzoate (107 mg, 0.46 mmol) were added, and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was monitored by LCMS. Water (50 mL) was added to quench, and extracted with ethyl acetate (2x100 mL). The combined organic phase was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Step 1 Dissolve dimethylhydroxylamine hydrochloride (296 mg, 3.03 mmol) in N, N-dimethylformamide (15 mL), add 2-(7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (2.4 g, 5.48 mmol) and diisopropylethylamine (2.1 mL, 12.14 mmol) at room temperature, stir for 30 minutes, then add compound 33-1 (700 mg, 2.88 mmol), stir at room temperature for 2 hours. Monitor the reaction by LCMS and TLC.
  • Step 4 Compound 33-4 (150 mg, 0.41 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL), and compound 1-6 (126 mg, 0.41 mmol), 2-(7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (236 mg, 0.62 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (133.6 mg, 1.03 mmol) were added in sequence, and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Water (20 mL) was added to quench, and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 20 mL).
  • Step 4 At 25°C, compound 52-4 (334 mg, 1.51 mmol) was dissolved in methanol (4 mL), compound 3-6 (350 mg, 1.21 mmol) and acetic acid (0.01 mL, 0.15 mmol) were added, and after stirring for 0.5 hours, sodium cyanoborohydride (143 mg, 2.27 mmol) was added, and stirring was continued for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. Concentrated, quenched by adding water (5 mL), extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 10 mL), and the combined organic phases were washed with saturated brine (5 mL), dried and concentrated.
  • Step 1 Compound 5-1 (500 mg, 1.91 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and a tetrahydrofuran solution of isopropylmagnesium chloride-lithium chloride (1.6 mL, 2.01 mmol, 1.3 M) was added dropwise at -40 °C. After stirring for 1 hour, cyclohexanone (281 mg, 2.86 mmol) was added, and the mixture was heated to 0 °C after 5 minutes and continued to stir for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS and TLC. Water (30 mL) was added to quench the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 30 mL).

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Abstract

本申请涉及式(I)的补体因子B抑制剂及其药物组合物和应用。

Description

补体因子B抑制剂及其药物组合物和应用
相关申请的交叉引用
本申请文件要求享有申请日为2022年12月31日的中国发明专利申请202211737515.0和申请日为2023年06月13日的中国发明专利申请202310699631.6的优先权，并将它们的全部内容以援引的形式整体并入本申请。
技术领域
本申请涉及新型补体因子B抑制剂及其药物组合物和应用。
背景技术
补体系统由40多种蛋白质组成，包括补体固有成分C1～C9、多种调节因子和补体受体等，属先天免疫系统的重要组成部分。补体系统有3条激活途径：固有成分C1、C2、C4参与的经典途径(classical pathway，CP)；甘露糖凝聚素复合物(mannose-binding lectin，MBL)和丝氨酸蛋白酶参与的凝集素途径(lectin pathway，LP)；以及补体因子B(factor B，FB)、补体因子D(factor D，FD)等参与的旁路途径(alternative pathway，AP)。
FB是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，以酶原形式存在于血液循环中。FB是激活AP途径的主要成分，其被激活后与C3b结合，随后被FD裂解产生一种含FB催化亚基(Bb)的C3转化酶复合物(C3bBb)，C3bBb继续切割C3以产生更多的C3b，从而对整个补体系统激活起到扩增放大作用。由于C3不受控制循环，产生大量活性C3b及末端补体因子沉积于肾小球，引起肾小球结构及功能的改变，进一步引发补体系统受累相关肾病。抑制FB活性能够阻止AP通路激活，且不干扰CP和LP通路，能够避免因补体系统抑制而增加感染等风险。
目前已有多款靶向补体系统的药物获批上市，如C5抑制剂Culizumab和Ravulizumab，以及C3抑制剂Pegcetacoplan，适应证涉及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、重症肌无力和阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)等。但临床发现大多使用C5或C3抑制剂的PNH患者未能完全阻断AP激活，仍存在轻中度的血管外溶血现象，补体受累相关疾病仍存在大量未满足的临床需求。
LNP023(WO2015009616A1和WO2019043609A1)是Novartis开发的首个小分子FB抑制剂，目前处于临床III期研究阶段，用于PNH、免疫球蛋白A肾病(IgAN)、C3肾小球疾病(C3G)等疾病的治疗：
本领域仍然迫切需要开发新型补体系统FB小分子抑制剂，以增加临床研究并满足补体异常导致的各种疾病或病症的治疗。
发明内容
本发明提供调节并优选抑制补体旁路途径激活的化合物。在一些实施方案中，本发明提供调节并优选抑制补体因子B(FB)活性和/或FB介导的补体途径激活的化合物。
本发明的新型FB小分子抑制剂对FB具有高亲合力，能够抑制FB的催化活性，具有明显的对补体旁路途径激活的抑制作用，因此具有抑制由C3激活引起的补体系统扩增，预防和治疗由补体激活介导的疾病、障碍或病症，特别是由补体旁路途径的激活介导的疾病、障碍或病症的潜力。本发明的化合物具有改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、改善的代谢稳定性、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性(例如降低的心脏毒性)和/或较少的副作用)、较不易产生耐药性等更优异的性质。
在一个方面，本发明提供如下文所定义的式(I)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含根据本发明的式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一个方面，本发明提供药物组合，其包括根据本发明的式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，和另一种治疗活性剂。
在另一个方面，本发明提供调节个体的补体旁路途径活性的方法，其中所述方法包括：向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐；或者向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物；或者向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的药物组合。
在另一个方面，本发明提供预防或治疗个体中由补体激活介导的疾病、障碍或病症，特别是由补体旁路途径的激活介导的疾病、障碍或病症的方法，其中所述方法包括：向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐；或者向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物；或者向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的药物组合。
在另一个方面，本发明提供根据本发明的式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者根据本发明的药物组合物、或者根据本发明的药物组合，其用作药物。
在另一个方面，本发明提供根据本发明的式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者根据本发明的药物组合物、或者根据本发明的药物组合在制备用于治疗个体中由补体激活介导的疾病、障碍或病症，特别是由补体旁路途径的激活介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
在一些实施方案中所述疾病、障碍或病症选自与年龄相关的黄斑变性(AMD)、黄斑地图状萎缩、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、视网膜色素变性、黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟眼视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮，非动脉性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经系统疾病、多发性硬化、中风、格林-巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适当或不期望的补体激活导致的病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植排斥、异种移植排斥、白细胞介素-2(IL-2)治疗期间IL-2诱导的毒性、炎症性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺转流术或肾转流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病症和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎(LN)、增生性肾炎、C3肾小球疾病(C3G)、免疫球蛋白A肾病(IgAN)或具有肾小球C3沉积证据的其他肾病(例如膜性肾病(MN)和大肠杆菌诱导的溶血性尿毒症综合征(HUS))、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、冷凝集素疾病(CAD)、肝 纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维原性粉尘病、肺纤维化、过敏、支气管收缩、超敏性肺炎、寄生虫病、肺出血肾炎综合征、肺血管炎、Pauci免疫血管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖症。
具体实施方式
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤(即，这些术语也涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”)。
如本文中所使用，术语“烷烃”意指直链或支链的饱和脂肪族烃。
如本文中所使用，术语“烷基”意指直链或支链的单价饱和脂肪族烃，其可以看作由烷烃失去1个氢原子而得到的基团。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的直链或支链的基团，包括“C2-6烷基”、“C2-5烷基”和“C1-4烷基”。“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。所述烷基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”，例如CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指具有1至4个碳原子的烷基(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示直链或支链的二价饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，亚烷基具有1至12个碳原子，优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“杂烷基”意指如本文所定义的烷基，其骨架中的一个或多个CH2被杂原子代替，所述杂原子各自独立地选自O、S、S(O)、S(O)2、NR’及其组合，其中R’为氢原子或C1-6烷基或卤代-C1-6烷基。如本文中所使用，与杂烷基结合的前缀“x元”或“x至y元”表示所述杂烷基骨架链中C原子和杂原子成员的总数。在一些实施方案中，亚杂烷基可以是例如2至6元亚杂烷基、2至5元亚杂烷基、或2至4元亚杂烷基(例如，-CH2OCH2CH3、-CH2N(CH3)CH2CH3)。杂烷基可以通过骨架链中的杂原子或碳原子与分子的其余部分连接。
如本文中所使用，术语“烯基”意指直链或支链的单价脂肪族烃基，其包含一个或多个双键。在一些实施方案中，烯基具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。术语“亚烯基”为相应的二价基团，包括例如“C2-6亚烯基”、“C2-4亚烯基”等，其具体实例包括但不限于：-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基等。
如本文中所使用，术语“炔基”意指直链或支链的单价脂肪族烃基，其包含一个或多个三键。在一些实施方案中，炔基具有2、3、4、5或6个碳原子(“C2-6炔基”)，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。所述炔基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。术语“亚炔基”为相应的二价基团，包括例如“C2-6亚炔基”、“C2-4亚炔基”等。其实例包括但不限于 等。所述亚炔基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“环烃基”、“烃环”和“亚环烃基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-7、3-6、4-6或5-6个)环碳原子的饱和(即，“环烷基”和“亚环烷基”)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键(即，“环烯基”和“亚环烯基”)和/或三键)单环或多环稠合烃环， 其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环丁烯基(环)、(亚)环戊烯基(环)、(亚)环己烯基(环)、(亚)环庚烯基(环)、(亚)环辛烯基(环)、(亚)环壬烯基(环)等。
如本文中所使用，术语“稠合”意指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子。
如本文中所使用，术语“环烷基”和“亚环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)稠合烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，例如 )。所述环烷基和亚环烷基具有3至10个碳原子，适合地具有3-8个，例如3-7、3-6、4-6或5-6个。所述环烷基和“亚环烷基”任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如甲基或卤素)取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“环烯基”和“亚环烯基”是指在环内具有1个或多个双键的单环或多环(诸如双环)稠合烃环(例如单环，诸如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基，或双环)。所述环烯基和“亚环烯基”具有3至10个碳原子，适合地具有3-8个，例如3-7、3-6、4-6或5-6个。所述环烯基和亚环烯基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环戊烯基。
如本文中所使用，术语“桥环烃基”是指由两个如上文所定义的环烃基，通过共用两个经由1个或多个(例如2个)碳原子的碳链连接的环碳原子而形成的环状结构，该环状结构可以是饱和的(即，“桥环烷基”)或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键(即，“桥环烯基”)和/或三键)。在一些实施方案中，“桥环烃基”具有例如5-10个环碳原子(C5-10)，例如6(C6)、7(C7)、8(C8)或9(C9)个环碳原子。所述桥环烃基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、甲基、甲氧基、CN、NH2、甲氨基)取代。可以列举的实例包括：双环[1.1.1]戊基，例如双环[2.1.1]己基，例如双环[2.2.1]庚基，例如双环[3.2.1]辛基；双环[5.2.0]壬基；
如本文中所使用，术语“单螺环烃基”是指由共用1个环碳原子的两个如上文所定义的环烃基形成的环状结构，该环状结构可以是饱和的(即，“单螺环烷基”)或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键(即，“单螺环烯基”)和/或三键)。在一些实施方案中，“单螺环烃基”具有例如5-11个环碳原子(C5-11)，例如6(C6)、7(C7)、8(C8)、9(C9)或10(C10)个环碳原子。单螺环烃基包括但不限于5-11元单螺环烷基、6-10元单螺环烷基、7-10元单螺环烷基、6-10元含氮单螺环烷基、6-10元含氧单螺环烷基、6-10元含硫单螺环烷基；以及5-11元单螺环烯基、6-10元单螺环烯基、7-10元单螺环烯基、6-10元含氮单螺环烯基、6-10元含氧单螺环烯基、6-10元含硫单螺环烯基。单螺环烃基可以包括例如3元/5元环系、4元/4元环系、4元/5元环系、4元/6元环系、5元/5元环系、5元/6元环系和6元/6元环系，其中每个环的计数均包括螺原子。所述单螺环烃基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、甲基、甲氧基或乙氧基)取代。可以列举的实例包括例如
如本文中所使用，术语“杂环基”、“杂环”和“亚杂环基”指饱和(即，“杂环烷基”和“亚杂环烷基”)或部分不饱和(例如，在环内具有一个或多个双键(即，“杂环烯基”和“亚杂环烯基”))的一价单环或双环稠合环状结构，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和1个或多个(例如1个、2个、 3个或4个)选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NR’的含杂原子的基团，其中R’如上文所定义。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-10元杂环基为在环中具有3-10个(例如3-8、3-7、3-6、4-6或5-6个)碳原子及杂原子的基团。所述杂环基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、OH、NH2、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基)取代。以列举的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、氮杂环辛烷基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、氮杂环辛烯基。
如本文中所使用，术语“杂环基”涵盖稠环结构，所述稠环结构与其他基团的连接点可以在稠环结构中的任一环上。因此，本发明的杂环基还包括但不限于杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
如本文中所使用，术语“桥杂环基”是指由一个如本文所定义的环烃基和一个如本文所定义的杂环基、或者由两个如本文所定义的杂环基，通过共用两个不直接相连的环原子形成的环状结构，其在环中具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和1个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NR’的含杂原子的基团，其中R’如上文所定义。所述桥杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，5-10元桥杂环基为在环中具有5-10个碳原子及杂原子的基团。“桥杂环基”可以是饱和的(即，“桥杂环烷基”)或部分不饱和的(例如，在环内具有一个或多个双键(即，“桥杂环烯基”))。在一些实施方案中，桥杂环基包括但不限于6-10元桥杂环基、7-10元桥杂环基、8-10元桥杂环基、9-10元桥杂环基。所述桥杂环基包括含氮桥杂环基、含氧桥杂环基、含硫桥杂环基。所述桥杂环基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如甲基、乙基或氧代)取代。可以列举的实例包括但不限于 等。所述“含氮桥杂环基”、“含氧桥杂环基”、“含硫桥杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。
如本文中所使用，术语“单螺杂环基”是指由共用一个环原子的一个如本文所定义的环烃基和一个如本文所定义的杂环基、或者两个如本文所定义的杂环基形成的环状结构，其在环中具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和1个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NR’的含杂原子的基团，其中R’如上文所定义。所述单螺杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，5-11元单螺杂环基为在环中具有5-11个碳原子及杂原子的基团，包括但不限于6-11元单螺杂环基、7-9元单螺杂环基或8-10元单螺杂环基。 单螺杂环基可以是饱和的(即，“单螺杂环烷基”)或部分不饱和的(例如，在环内具有一个或多个双键(即，“单螺杂环烯基”))。单螺杂环基包括但不限于5-11元单螺杂环烷基、6-10元单螺杂环烷基、7-10元单螺杂环烷基、6-10元含氮单螺杂环烷基、6-10元含氧单螺杂环烷基、6-10元含硫单螺杂环烷基；以及5-11元单螺杂环烯基、6-10元单螺杂环烯基、7-10元单螺杂环烯基、6-10元含氮单螺杂环烯基、6-10元含氧单螺杂环烯基、6-10元含硫单螺杂环烯基。单螺杂环基可以包括例如3元/5元环系、4元/4元环系、4元/5元环系、4元/6元环系、5元/5元环系、5元/6元环系和6元/6元环系，其中每个环的计数均包括螺原子。所述单螺杂环基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如甲基、乙基或氧代)取代。可以列举的实例包括但不限于 所述“含氮单螺杂环基”、“含氧单螺杂环基”、“含硫单螺杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“5-11元含氮单螺杂环基”是指含有共计5-11个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的单螺杂环基。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-14芳基”意指含有6至14个(例如6至12个)碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指单环或多环(例如双环或三环)芳香性环系统，其具有5至14个环原子，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别地具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和独立地选自N、O、S和S(O)2的1、2、3、4或5个相同或不同的杂原子。杂芳基中的1或多个环碳原子可以被C(O)替代。杂芳基可以是苯并稠合的。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基、中氮茚基、酞嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、呋咱基、苯并呋咱基、喹喔啉基、萘啶基或呋喃并吡啶基。杂芳基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“胍基”为
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果基团被描述为“任选地被……取代”或“任选取代的”，则该基团可以是：(1)未被取代或(2)被取代。如果基团的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则该碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果基团的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。任选的取代基可以选自：卤素、OH、SH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-O-C2-6烯基、-O-C2-6炔基、-S-C1-6烷基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-O-C1- 6烷基、-C0-6亚烷基-C(O)OH、-C0-6亚烷基-C(O)OC1-6烷基、-C0-6亚烷基-C(O)NH2、-C0-6亚烷基-C(O)NH(C1-6烷基)、-C0-6亚烷基-C(O)N(C1-6烷基)2、-C0-6亚烷基-S(O)2C1-6烷基、-C0-6亚烷基-S(O)2NH2、-C0-6亚烷基-S(O)2NH(C1-6烷基)、-C0-6亚烷基-S(O)2N(C1-6烷基)2、-NH-C(O)C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C(O)C1-6烷基、-NH-C(＝O)OH、-NH-C(＝O)OC1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C(＝O)OC1-6烷基、-NH-C(O)NH2、-NH-C(O)NH(C1-6烷基)、-NH-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH-S(O)2-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-S(O)2-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-10环烷基、-C0-6亚烷基-(3-10元杂环基)、-C0-6亚烷基-苯基和-C0-6亚烷基-(5-10元杂芳基)。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键(“漂浮键”)时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子，除非另有说明。在显示可用环成员携带可取代的氢原子的情况下，当该漂浮键键连至该可用环成员时，该可取代氢原子实质上已被取代(即，不存在)。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(D，2H)、氚(T，3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。在一些实施方案中，本发明的同位素标记化合物是氘代物。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体，其具有相同的化学组成但原子或基团的空间排列不同。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
术语“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心并且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨率的分析方法例如电泳法和色谱法进行分离。
术语“对映异构体”是指化合物的彼此呈不可重叠的镜像的两种立体异构体。
术语“手性”是指具有镜像对的不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可在它们的镜像对上重叠的分子。
本发明的化合物可以制备成外消旋的形式，或者，通过对映体选择性合成或者通过拆分可以制 备单一的对映异构体。
术语“消旋体”、“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对映异构体的等摩尔混合物。
如本文中所使用，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。本文所提供的化合物包括所有顺式、反式、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体以及其相应的混合物。
本文中可使用实线实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键旨在表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键旨在表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。当化合物包含两个手性中心时，可使用粗实线和粗虚线描绘所述化合物中的化学键，来显示两个手性中心的相对关系，但不意指任何绝对立体化学。例如，表示环上连接Ra的键与连接Rb的键互相为顺式，并且涵盖两种对应异构体。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向有需要的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、二乙胺盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、钾盐及其它类似的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过 氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
术语“N-氧化物”又称氧化胺，是一类通式为R3N+-O-(也写作R3N＝O或R3N→O)的有机化合物。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
如本文中所使用，术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
化合物
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，
其中：
R1为-L2-RL，
其中：
L2为直接键、直链或支链的C1-6亚烷基、或直链或支链的C2-6亚烯基，
其中任选地，所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基中的1个可用的C原子被两个取代基取代，从而所述两个取代基与所述C原子一起形成任选取代的C3-6亚环烷基或任选取代的3至6元亚杂环烷基；或者任选地，所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基中相邻的两个碳原子通过直链的C1-4亚烷基连接以形成任选取代的C3-6亚环烷基，或通过-S-、-O-、-NH-、或直链的2至4元亚杂烷基连接以形成任选取代的3至6元亚杂环烷基；并且
其中所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、OH、SH、CN、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NR1aR1b、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6- 10芳基和5-10元杂芳基；并且
其中所述L2-RL部分的与以符号“#”指示的碳原子连接的CH2(若存在)任选地被O、S或NR1e代替；
RL选自：R9、R10、-O-R10、-S-R10和-NR1e-R10，并且
R10选自：H、R11、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2- 6烯基、-O-C2-6炔基、胍基和-C1-6亚烷基-胍基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基和-O-C2-6炔基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、SH和NH2的取代基取代；
R9和R11各自独立地选自-(CH2)0-6-C3-10环烃基、-(CH2)0-6-3-10元杂环基、-(CH2)0-6-C5-10桥环烃基、-(CH2)0-6-5-10元桥杂环基、-(CH2)0-6-C5-11单螺环烃基、-(CH2)0-6-5-11元单螺杂环基、-(CH2)0-6-C6-10芳基和-(CH2)0-6-5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1- 6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、Cy、-(任选取代的C1-6亚烷基)-Cy、-NR1a-Cy和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；
Cy选自任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的3-10元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；并且
R2为H、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-NR2aR2b、-NR2a-C(O)R2b、-NR2a-C(O)OR2b、-NR2a-C(O)NR2aR2b和-NR2a-S(O)2-R2b，
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a和R2b在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1- 6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-NH2和-C1-6亚烷基-CN，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基；
或者
R1、R2与它们二者共同连接的以符号“#”指示的碳原子一起形成由下式表示的部分：
其中：
环D为C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C5-10桥环烷基或5-10元桥杂环烷基；
R6选自：
H、卤素、OH、SH、CN、N(R7a)2，
各自任选地被1、2、3、4、5、6或更多个独立地选自卤素、OH、SH、NH2和CN的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，
-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-卤代C1-6烷基，
C3-10环烃基、-C1-6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C1-6亚烷基-C3-10环烃基和-C(O)-C3-10环烃基，其中所述C3-10环烃基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代，以及
3-10元杂环烷基和-C1-6亚烷基-3-10元杂环烷基，其中所述3-10元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R7a各自独立地选自：H、C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10环烃基、-(CH2)q-3-10元杂环烷基，q选自0至6的整数，且所述C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10环烃基、-(CH2)q-3-10元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；并且
n为1、2或3；
环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R3独立地选自：卤素、OH、SH、CN、-NR3aR3b、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1- 6亚烷基-C(O)OR3a、-C1-6亚烷基-C(O)-NR3aR3b、-C(O)OR3a、-C(O)-NR3aR3b、-C(O)-NR3a-S(O)2-R3b、-S(O)2-R3a、-S(O)2-NR3aR3b、-S(O)2-NR3a-C(O)R3b和具有1-4个氮杂原子和0-1个氧或硫杂原子的5 或6元杂芳基，
R3a和R3b在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，并且
p为1、2或3；
L1选自：*-CR4aR4b-NR4c-、*-C(O)-NR4c-、*-C(S)-NR4c-、*-S(O)2-NR4c-、*-NR4c-C(O)-、*-NR4c-S(O)2-、*-NR4c-CR4aR4b-和*-NR4c-C(S)-，其中用*标识的键连接至苯基环B；
R4a和R4b各自独立地选自H、氘、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b；或者R4a和R4b与它们二者共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或4-7元杂环烷基；
R4c选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R为
其中：
R4选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-NR6aR6b、-C1-6亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-6亚烷基C(O)OR6a、-OC1-6亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-10环烃基和-OC1-6亚烷基-C3-10环烃基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-NR6aR6b、-C1-6亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-6亚烷基C(O)OR6a、-OC1-6亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-10环烃基和-OC1-6亚烷基-C3-10环烃基各自任选地被一个或多个氘(D)取代；
R5选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH和C3-10环烃基；并且
R5a、R5b、R6a和R6b在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
X选自CR7、C(R7)2和N；
Y选自CR8、C(R8)2和N；
Z选自O、S和NH；
R7和R8在每次出现时各自独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1- 6烷基)2、C1-6烷基和C3-10环烃基；
表示单键或双键。
在一些实施方案中，本发明提供上文所述的式(I)的化合物，其中：
Cy选自任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；并且
R6选自：H、卤素、OH、SH、CN、N(R7a)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C3-10环烃基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的C3-10环烃基，任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的3-10元杂环烷基；以及
R4选自：卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-NR6aR6b、-C1-6亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-6亚烷基C(O)OR6a、-OC1-6亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-10环烃基和-OC1-6亚烷基-C3-10环烃基。
在一些实施方案中，本发明提供上文所述的式(I)的化合物，其中：
R10选自：H、R11、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2- 6烯基、-O-C2-6炔基和胍基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基和-O-C2-6炔基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、SH和NH2的取代基取代；
R9和R11各自独立地选自C3-10环烃基、3-10元杂环基、C5-10桥环烃基、5-10元桥杂环基、C5-11 单螺环烃基、5-11元单螺杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、Cy、-(任选取代的C1-6亚烷基)-Cy和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；
R2为H、卤素、OH、SH、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-NR2aR2b、-NR2a-C(O)R2b、-NR2a-C(O)OR2b、-NR2a-C(O)NR2aR2b和-NR2a-S(O)2-R2b；
R6选自：H、卤素、OH、SH、CN、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-CN、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-O-C1- 6烷基-C3-10环烃基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的C3-10环烃基；并且
R4a和R4b各自独立地选自H、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b；以及
R5选自：卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH和C3-10环烃基。
在一些实施方案中，L2和所述-(任选取代的C1-6亚烷基)-Cy任选地连接至R9或R11的两个相邻或不相邻(例如间位或对位)环成员。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，其中：
R1为-L2-RL；
L2为直接键；并且
RL为R9。
在一些实施方案中，R9选自C3-10环烃基、3-10元杂环基、C5-10桥环烃基、5-10元桥杂环基、C5- 11单螺环烃基、5-11元单螺杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1- 6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基、-NR1a-(任选取代的C3-10环烷基)、-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)、-NR1a-(任选取代的3-10元杂环基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b。
在一些优选的实施方案中，R9选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-10桥环烷基、C5-10桥环烯基、5-10元桥杂环烷基、5-10元桥杂环烯基、C5-11单螺环烷基、C5-11单螺环烯基、5-11元单螺杂环烷基、5-11元单螺杂环烯基、苯基和5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-苯基、-C1-4亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-6环烷基、任选地被1、2或更多个卤素取代的3-10元杂环烷基、-NR1a-(任选取代的C3-6环烷基)、-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)、-NR1a-(任选取代的3-10元杂环基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；并且R1a、R1b、R1c和R1d在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NH2和-C1-4亚烷基-CN，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基。
在一些更优选的实施方案中，R9选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-10桥环烷基、C5-10桥环烯基、5-10元桥杂环烷基、5-10元桥杂环烯基、C5-11单螺环烷基、C5-11单螺环烯基、苯基和5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：F、Cl、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-苯基、-C1-4亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、任选地被1、2或更多个卤素取代的3-6元杂环烷基、-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)和-NR1a-(任选取代的3-10元杂环基)，其中R1a和R1b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基。
在一些更优选的实施方案中，R9选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[3.1.0]庚烷基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环辛烷基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、氮杂环辛烯基、C5、C6或C7桥环烷基(例如)、C5、C6或C7桥环烯基、6、7、8或9元桥杂环烷基、C5-11单螺环烷基、5-11元单螺杂环烷基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和嘧啶酮基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列的基团取代：F、Cl、OH、SH、CN、NH2、CH3、CH2CH3、CH2Cl、CF3、-CH2CF3、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH2、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2-NH-C(O)CH3、＝O、＝CH2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH2-环丙基、苯氧基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)CH3、-NH-C(O)NH2、-NH-S(O)2CH3、
在另一些实施方案中，R9选自C3-10环烃基、3-10元杂环基、C5-10桥环烃基、5-10元桥杂环基、C5-11单螺环烃基、5-11元单螺杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1- 6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、-NR1a-(任选取代的C3-10环烷基)、-NR1a-(任选取代的3-10元杂环基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b。
在一些优选的实施方案中，R9选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-10桥环烷基、C5-10桥环烯基、5-10元桥杂环烷基、5-10元桥杂环烯基、C5-11单螺环烷基、C5-11单螺环烯基、5-11元单螺杂环烷基、5-11元单螺杂环烯基、苯基和5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-苯基、-C1-4亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-6环烷基、3-10元杂环烷基、-NR1a-(任选取代的C3-6环烷基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；并且
R1a、R1b、R1c和R1d在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NH2和-C1-4亚烷基-CN，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基。
在一些更优选的实施方案中，R9选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-10桥环烷基、C5-10桥环烯基、5-10元桥杂环烷基、5-10元桥杂环烯基、C5-11单螺环烷基、C5-11单螺环烯基、苯基和5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
F、Cl、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-苯基、-C1-4亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b和-NR1a-S(O)2-R1b，其中R1a和R1b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基。
在一些更优选的实施方案中，R9选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环辛烷基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、氮杂环辛烯基、C5、C6或C7桥环烷基、C5、C6或C7桥环烯基、6、7、8或9元桥杂环烷基、C5-11单螺环烷基、5-11元单螺杂环烷基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和嘧啶酮基；它们中 的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列的基团取代：F、Cl、OH、SH、CN、NH2、CH3、CH2CH3、CH2Cl、CF3、-CH2CF3、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH2、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2-NH-C(O)CH3、＝O、＝CH2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH2-环丙基、苯氧基、-NHCH3、-NH-C(O)CH3、-NH-C(O)NH2、和-NH-S(O)2CH3。
在又一些实施方案中，R9选自C3-10环烃基、3-10元杂环基、C5-10桥环烃基、5-10元桥杂环基、C5-11单螺环烃基、5-11元单螺杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b。
在一些优选的实施方案中，R9选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-10桥环烷基、C5-10桥环烯基、5-10元桥杂环烷基、5-10元桥杂环烯基、C5-11单螺环烷基、C5-11单螺环烯基、5-11元单螺杂环烷基、5-11元单螺杂环烯基、苯基和5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-苯基、-C1-4亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-6环烷基、3-10元杂环烷基和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；并且
R1a、R1b、R1c和R1d在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NH2和-C1-4亚烷基-CN，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基。
在一些优选的实施方案中，R9选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基；氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环辛烷基；二氢吡咯基、二氢咪唑基；氮杂环辛烯基；C5、C6或C7桥环烷基；C5、C6或C7桥环烯基；6、7、8或9元桥杂环烷基；C5-11单螺环烷基；5-11元单螺杂环烷基；苯基；吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和嘧啶酮基；它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列的基团取代：F、Cl、OH、SH、CN、NH2、CH3、CH2CH3、CH2Cl、CF3、-CH2CF3、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH2、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2-NH-C(O)CH3、＝O、＝CH2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH2-环丙基、苯氧基、-NHCH3、-NH-C(O)CH3、-NH-C(O)NH2和-NH-S(O)2CH3。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，其中：
R1为-L2-RL；
L2为所述直链或支链的C1-6亚烷基、或直链或支链的C2-6亚烯基，
其中任选地，所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基中的1个可用的C原子被两个取代基取代，从而所述两个取代基与所述C原子一起形成任选取代的C3-6亚环烷基或任选取代的3至6元亚杂环烷基；或者任选地，所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基中相邻的两个碳原子通过直链的C1-4亚烷基连接以形成任选取代的C3-6亚环烷基，或通过-S-、-O-、-NH-、或直链的2至4元亚杂烷基连接以形成任选取代的3至6元亚杂环烷基；并且
其中所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、OH、SH、CN、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NR1aR1b、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；并且
其中所述L2-RL部分的与以符号“#”指示的碳原子连接的CH2(若存在)任选地被O、S或NR1e代替；并且
RL选自：R10、-O-R10、-S-R10和-NR1e-R10。
在一些实施方案中，所述C3-6亚环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，所述3至6元亚杂环烷基为4至6元亚杂环烷基，优选为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或 硫吗啉基。
在一些实施方案中，所述L2的直链或支链的C1-6亚烷基、或直链或支链的C2-6亚烯基的任选存在的取代基包括：F、Cl、OH、SH、CN、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1- 4烷基)2、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，优选CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、环丙基和氮杂环丁烷基。
在另一些实施方案中，R1为：-CRalRbl-(CRclRdl)m-R10、-CRalRbl-(CRclRdl)m-O-R10、-CRalRbl-(CRclRdl)m-S-R10、-CRalRbl-(CRclRdl)m-NR1e-R10、-O-(CRclRdl)m-R10、-S-(CRclRdl)m-R10、或-NR1e-(CRclRdl)m-R10；
Ral、Rbl、Rcl和Rdl在每次出现时各自独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NR1aR1b、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
其中：任选地，Ral和Rbl、或者1个CRclRdl中的Rcl和Rdl，与它们共同连接的碳原子一起形成＝CH2、＝CH(C1-4烷基)、C3-6亚环烷基或3至6元亚杂环烷基；或者任选地，CRalRbl-(CRclRdl)m或(CRclRdl)m的直链碳链中相邻的两个碳原子通过直链的C1-4亚烷基连接以形成C3-6亚环烷基，或通过-S-、-O-、-NH-、或直链的2至4元亚杂烷基连接以形成3至6元亚杂环烷基；
R1a和R1b在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
R1e在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；以及
m为0、1、2、3、4或5。
在一些此类实施方案中，所述C3-6亚环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些此类实施方案中，所述3至6元亚杂环烷基为4至6元亚杂环烷基，优选为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或硫吗啉基。
在一些此类实施方案中，Ral、Rbl、Rcl和Rdl在每次出现时各自独立地选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基基、3-6元杂环烷基，优选H、CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、环丙基和氮杂环丁烷基。
在一些此类实施方案中，Ral和Rbl、或者1个CRclRdl中的Rcl和Rdl，与它们共同连接的碳原子一起形成＝CH2、C3-6亚环烷基或3至6元亚杂环烷基。
在一些此类实施方案中，m为0、1或2。
在一些此类实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)或式(I-7)的结构：

在一些优选的实施方案中，m为0、1或2。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-7)的化合物，其中R10选自：H、R11、F、Cl、OH、SH、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C2-4烯基、-O-C2-4炔基、胍基和-C1-4亚烷基-胍基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2-4烯基和-O-C2-4炔基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、SH和NH2的取代基取代。在一些优选的实施方案中，R10选自：H、R11、F、Cl、OH、SH、CN、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、胍基和-CH2CH2胍基。在一些优选的实施方案中，R10选自：H、R11、F、Cl、OH、SH、CN、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、-OCH3、-OCH2CH3、胍基和-CH2CH2胍基。
在一些实施方案中，R10选自：H、R11、F、Cl、OH、SH、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C2-4烯基、-O-C2-4炔基和胍基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2-4烯基和-O-C2-4炔基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、SH和NH2的取代基取代。在一些优选的实施方案中，R10选自：H、R11、F、Cl、OH、SH、CN、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、-OCH3、-OCH2CH3和胍基。
在一些实施方案中，R11选自-(CH2)0-6-C3-10环烃基、-(CH2)0-6-3-10元杂环基、-(CH2)0-6-C5-10桥环烃基、-(CH2)0-6-5-10元桥杂环基、-(CH2)0-6-C5-11单螺环烃基、-(CH2)0-6-5-11元单螺杂环基、-(CH2)0- 6-C6-10芳基和-(CH2)0-6-5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自组A1所列的基团的取代基取代：
(组A1)氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-(任选取代的C1-6亚烷基)-C3-6环烷基、-(任选取代的C1-6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)、-NR1a-(任选取代的C3-6环烷基)、-NR1a-(任选取代的4-7元杂环基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b。在一些实施方案中，所述组A1进一步包括-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)，其中R1a如上文所定义。
在一些优选的实施方案中，R11选自：-(CH2)0-3-C3-10环烷基、-(CH2)0-3-C3-10环烯基、-(CH2)0-3-3-10元杂环烷基、-(CH2)0-3-3-10元杂环烯基、-(CH2)0-3-C5-10桥环烷基、-(CH2)0-3-C5-10桥环烯基、-(CH2)0- 3-5-10元桥杂环烷基、-(CH2)0-3-5-10元桥杂环烯基、-(CH2)0-3-C5-11单螺环烷基、-(CH2)0-3-C5-11单螺环烯基、-(CH2)0-3-5-11元单螺杂环烷基、-(CH2)0-3-5-11元单螺杂环烯基、-(CH2)0-3-苯基和-(CH2)0-3-5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自组A2所列的基团的取代基取代：
(组A2)氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-苯基、-C1-4亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a- C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-NR1a-(任选取代的C3-6环烷基)、-NR1a-(任选取代的4-7元杂环基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；并且R1a、R1b、R1c和R1d在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NH2和-C1-4亚烷基-CN，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基。在一些实施方案中，所述组A2进一步包括-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)，其中R1a如上文所定义。
在一些更优选的实施方案中，R11选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-11单螺环烷基、5-11元单螺杂环烷基、-(CH2)0-3-苯基、和-(CH2)0-3-5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自组A3所列的基团的取代基取代：
(组A3)氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝NH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5或6元杂芳基、-NR1a-(任选取代的C3-6环烷基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；并且R1a、R1b、R1c和R1d在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，所述组A3进一步包括-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)和-NR1a-(任选取代的4-7元杂环基)，其中R1a如上文所定义。
在一些优选的实施方案中，R11选自组B所列的基团：
(组B)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、氮杂环辛烯基、5-11元单螺杂环烷基、苯基、-CH2-苯基、吡咯基、-CH2-吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和嘧啶酮基。
在一些实施方案中，所述组B进一步包括咪唑基和/或
上文所述的组B的基团中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列的基团取代：F、Cl、OH、SH、CN、＝O、＝NH、NH2、-NHCH3、CH3、CH2CH3、乙烯基、乙炔基、CH2Cl、CF3、-CH2CF3、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-NHC(O)CH3、环丙基、氮杂环丁烷基、吡啶基、和-CR1cR1d-C(O)NH2，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起形成环丙基。
在一些实施方案中，R11选自C3-10环烃基、3-10元杂环基、C5-10桥环烃基、5-10元桥杂环基、C5-11单螺环烃基、5-11元单螺杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-(任选取代的C1-6亚烷基)-C3-6环烷基、-(任选取代的C1-6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b。
在一些优选的实施方案中，R11选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-10桥环烷基、C5-10桥环烯基、5-10元桥杂环烷基、5-10元桥杂环烯基、C5-11单螺环烷基、C5-11单螺环烯基、5-11元单螺杂环烷基、5-11元单螺杂环烯基、苯基和5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-苯基、-C1-4亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；并且
R1a、R1b、R1c和R1d在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、 -C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NH2和-C1-4亚烷基-CN，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基。
在一些更优选的实施方案中，R11选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-11单螺环烷基、5-11元单螺杂环烷基、苯基和5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝NH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-NR1aR1b、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；并且R1a、R1b、R1c和R1d在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些优选的实施方案中，R11选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、氮杂环辛烯基；5-11元单螺杂环烷基；苯基；吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和嘧啶酮基；它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列的基团取代：F、Cl、OH、SH、CN、＝O、＝NH、NH2、-NHCH3、CH3、CH2CH3、乙烯基、乙炔基、CH2Cl、CF3、-CH2CF3、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、氮杂环丁烷基、和-CR1cR1d-C(O)NH2，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起形成环丙基。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-7)的化合物，其中：
R2为H、卤素、OH、SH、CN、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-NR2aR2b、-NR2a-C(O)R2b、-NR2a-C(O)OR2b、-NR2a-C(O)NR2aR2b和-NR2a-S(O)2-R2b；并且
R2a和R2b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基。
在一些优选的实施方案中，R2为H、F、Cl、OH、SH、CN、甲基、乙基、-CH2-OH、-CH2-SH、-NH2、-NH-C(O)CH3、-NH-C(O)OCH3、-NH-C(O)NH2和-NH-S(O)2CH3。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、OH、SH、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-NR2aR2b、-NR2a-C(O)R2b、-NR2a-C(O)OR2b、-NR2a-C(O)NR2aR2b和-NR2a-S(O)2-R2b；并且
R2a和R2b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基。
在一些优选的实施方案中，R2为H、F、Cl、OH、SH、甲基、乙基、-CH2-OH、-CH2-SH、-NH2、-NH-C(O)CH3、-NH-C(O)OCH3、-NH-C(O)NH2和-NH-S(O)2CH3。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I)的化合物，其具有式(I-8)的结构：
在一些实施方案中，环D为C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-8桥环烷基或5-8元桥杂环烷基。
在一些实施方案中，R6选自：
H、卤素、OH、SH、CN、N(R7a)2，
各自任选地被1、2、3、4、5、6或更多个独立地选自卤素、OH、SH、NH2和CN的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，
-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-卤代C1-6烷基，
C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-O-C1-6亚烷基-C3-6环烷基和-C(O)-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代，以及
4-7元杂环烷基和-C1-6亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；并且
R7a各自独立地选自：H、C1-6烷基、-(CH2)q-C3-6环烷基、-(CH2)q-4-7元杂环烷基，q选自0至4的整数，且所述C1-6烷基、所述-(CH2)q-C3-6环烷基中的C3-6环烷基、以及所述-(CH2)q-4-7元杂环烷基中的4-7元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在一些优选的实施方案中，N(R7a)2中的1个R7a为H。
在一些优选的实施方案中，R6选自：
H、F、Cl、OH、SH、CN、NH2，
-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烃基)和-NH(4-7元杂环烷基)，其中所述-NH(C1- 4烷基)和-N(C1-4烷基)2中的C1-4烷基、所述-NH(C3-6环烃基)中的C3-6环烃基以及所述-NH(4-7元杂环烷基)中的4-7元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，
-NH(C1-4亚烷基)-(C3-6环烃基)、-NH(C1-4亚烷基)-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4卤代烷基-SH、-C1-4亚烷基-CN、-C1-4卤代烷基-CN、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基，
C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基和-C(O)-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，以及
4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基取代。在一些更优选的实施方案中，R6选自：
H、OH、SH，
-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6部分不饱和环烃基)和-NH(4-6元杂环烷基)，所述-NH(C1-4烷基)中的C1-4烷基、所述-NH(C3-6部分不饱和环烃基)中的C3-6部分不饱和环烃基以及所述-NH(4-6元杂环烷基)中的4-6元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代，
-NH(C1-4亚烷基)-(C3-6环烷基)、-NH(C1-4亚烷基)-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-C1- 4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基，
C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基和-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1- 4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，以及
4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在另一些实施方案中，R6选自：H、卤素、OH、SH、CN、N(R7a)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C3-6环烷基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基，任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的4-7元杂环烷基。
在一些优选的实施方案中，R6选自：H、卤素、OH、SH、CN、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-10环烃基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-CN、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C3-10环烃基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1- 6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的C3-10环烃基，任选地被1个、2个或更多个独立地选自 氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的3-10元杂环烷基；所述-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2中的C1-6烷基，以及所述-NH(C3-10环烃基)中的C3-10环烃基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R6选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-NH(C1-4亚烷基)-(C3-6环烃基)、-NH(C1-4亚烷基)-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-CN、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基-C3-6环烷基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C3-6环烷基，任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1- 4卤代烷氧基的取代基取代的4-7元杂环烷基；所述-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2中的C1-4烷基，以及所述-NH(C3-6环烃基)中的C3-6环烃基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R6选自：H、OH、SH、-NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6部分不饱和环烃基)、-NH(C1-4亚烷基)-(C3-6环烷基)、-NH(C1-4亚烷基)-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基-C3-6环烷基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C3-6环烷基，任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的4-7元杂环烷基；所述-NH(C1-4烷基)中的C1-4烷基，以及所述-NH(C3-6部分不饱和环烃基)中的C3-6部分不饱和环烃基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1- 4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些更优选的实施方案中，R6选自组C所列的基团：
(组C)H、OH、SH、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、二氟环丙基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH2CN、-NHCH2CF3、-NH-环丙基、-NHCH2-环丙基、-NH-环丁烷、 和-O-CH2-环丙基。
在一些实施方案中，所述组C进一步包括以下基团：
环丙基、
在另一些实施方案中，R6选自H、OH、SH、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、 -CH2CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、环丙基、二氟环丙基、 氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH2CN、-NHCH2CF3、-NH-环丙基、-NHCH2-环丙基、-NH-环丁烷、 -O-CH2-环丙基和
在另一些实施方案中，R6选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-CN、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基-C3-6环烷基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C3-6环烷基。
在一些优选的实施方案中，R6选自：H、OH、SH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基-C3-6环烷基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、 SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C3-6环烷基。
在一些优选的实施方案中，R6选自：H、OH、SH、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、二氟环丙基和-O-CH2-环丙基。
在一些优选的实施方案中，n为1。
在一些优选的实施方案中，环D为C4-6环烷基、4-7元杂环烷基、C5-8桥环烷基或5-8元桥杂环烷基。
在一些优选的实施方案中，环D为C4-6环烷基或5-8元桥杂环烷基。
在一些优选的实施方案中，环D为环己烷或其中，$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点。
在一些更优选的实施方案中，部分为其中，$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点。
在一些实施方案中，R6选自：
H、F、Cl、OH、SH、CN、NH2，
-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-NH(4-7元杂环烷基)，其中所述-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2中的C1-4烷基、所述-NH(C3-6环烃基)中的C3-6环烃基以及所述-NH(4-7元杂环烷基)中的4-7元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，
-NH(C1-4亚烷基)-(C3-6环烃基)、-NH(C1-4亚烷基)-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基，
C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基和-O-C1-4烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，以及
4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1- 4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R6选自：
C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4炔基，
C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1- 4卤代烷氧基的取代基取代，
4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基取代，以及
-NH(4-7元杂环烷基)，其中所述4-7元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
在一些更优选的实施方案中，R6选自：
C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4炔基、-NH(4-6元杂环烷基)，
C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，以及
4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、NH2、CN和C1-4烷基的取代基取代。
在另一些实施方案中，R6选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、 -NH(C3-6环烃基)、-NH(C1-4亚烷基)-(C3-6环烃基)、-NH(C1-4亚烷基)-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-CN、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基-C3-6环烷基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C3-6环烷基，任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基取代的4-7元杂环烷基；所述-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2中的C1-4烷基，以及所述-NH(C3-6环烃基)中的C3-6环烃基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R6选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C3-6环烷基，任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基取代的4-7元杂环烷基。
在一些优选的实施方案中，环D为C4-6环烷基，R6选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C3-6环烷基，任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基取代的4-7元杂环烷基。
在一些优选的实施方案中，环D为C4-6环烷基，R6选自被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的4-7元杂环烷基；更优选地，环D为环己烷。
在一些优选的实施方案中，环D为5-8元桥杂环烷基，R6选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基，以及任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的C3-6环烷基，任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的4-7元杂环烷基；更优选地，部分为其中，$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点。
在一些实施方案中，R1为-L2-RL，其中：
L2为直接键、直链或支链的C1-6亚烷基、或直链或支链的C2-6亚烯基，
其中任选地，所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基中的1个可用的C原子被两个取代基取代，从而所述两个取代基与所述C原子一起形成任选取代的C3-6亚环烷基或任选取代的3至6元亚杂环烷基；或者任选地，所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基中相邻的两个碳原子通过直链的C1-4亚烷基连接以形成任选取代的C3-6亚环烷基，或通过-S-、-O-、-NH-、或直链的2至4元亚杂烷基连接以形成任选取代的3至6元亚杂环烷基；并且
其中所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、OH、SH、CN、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NR1aR1b、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6- 10芳基和5-10元杂芳基；并且
其中所述L2-RL部分的与以符号“#”指示的碳原子连接的CH2(若存在)任选地被O、S或NR1e代替；
RL选自：R9、R10、-O-R10、-S-R10和-NR1e-R10，并且
R10选自：H、R11、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2- 6烯基、-O-C2-6炔基、胍基和-C1-6亚烷基-胍基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基和-O-C2-6炔基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、SH和NH2的取代基取代；
R9和R11各自独立地选自-(CH2)0-3-C3-10环烃基、-(CH2)0-3-3-10元杂环基、-(CH2)0-3-C5-10桥环烃基、-(CH2)0-3-5-10元桥杂环基、-(CH2)0-3-C5-11单螺环烃基、-(CH2)0-3-5-11元单螺杂环基、-(CH2)0-3-C6-10芳基和-(CH2)0-3-5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1- 6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、Cy、-(任选取代的C1-6亚烷基)-Cy、-NR1a-Cy和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；
Cy选自任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；并且
R2为H、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-NR2aR2b、-NR2a-C(O)R2b、-NR2a-C(O)OR2b、-NR2a-C(O)NR2aR2b和-NR2a-S(O)2-R2b，
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a和R2b在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1- 6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-NH2和-C1-6亚烷基-CN，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基。
在一些优选的实施方案中，为-L2-RL，L2为直接键，RL选自R9，R9选自C3-10环烃基、3-10元杂环基、C5-10桥环烃基、5-10元桥杂环基、C5-11单螺环烃基、5-11元单螺杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1- 6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、Cy、-(任选取代的C1-6亚烷基)-Cy、-NR1a-Cy和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；
Cy选自任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基。
在一些优选的实施方案中，R1为-L2-RL，L2为直链或支链的C1-6亚烷基，RL选自R9。更优选地，R2为H。
在一些优选的实施方案中，R1为-L2-RL，L2为直接键，RL选自：-O-R10、-S-R10和-NR1e-R10，R10选自R11。更优选地，R2为H。
在一些实施方案中，环A为C6-10芳基或5或6元杂芳基，优选苯基(更优选)、萘基、苯并吡啶基(优选喹啉基，更优选)、吡啶基或噻唑基。
在一些实施方案中，环A为C6-10芳基或5或6元杂芳基，优选苯基、萘基、吡啶基或噻唑基。
在一些实施方案中，R3选自：卤素、OH、SH、CN、-NR3aR3b、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-SH、-C1-4亚烷基-C(O)OR3a、-C1-4亚烷基-C(O)-NR3aR3b、-C(O)OR3a、-C(O)-NR3aR3b、-C(O)-NR3a-S(O)2-R3b、-S(O)2-R3a、-S(O)2-NR3aR3b、-S(O)2-NR3a-C(O)R3b和具有1-4个氮杂原子和0-1个氧或硫杂原子的5元杂芳基。
在一些优选的实施方案中，R3选自：F、Cl、OH、CN、-NH2、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-C(O)OR3a、-CH2-C(O)-NR3aR3b、-C(O)OR3a、-C(O)-NR3aR3b、-C(O)-NR3a-S(O)2-R3b、-S(O)2-R3a、-S(O)2-NR3aR3b、-S(O)2-NR3a-C(O)R3b和具有1-4个氮杂原子和0-1个氧或硫杂原子的5元杂芳基。
在一些优选的实施方案中，R3a和R3b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基。
在一些优选的实施方案中，R3选自：F、Cl、OH、CN、-NH2、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-C(O)OH、-CH2-C(O)OCH3、-CH2-C(O)-NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH3、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C(O)CH3和具有1-4个氮杂原子和0-1个氧或硫杂原子的5元杂芳基。
在一些优选的实施方案中，R3选自：F、Cl、-CH2-C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C(O)CH3、四唑基和吡唑基。
在一些优选的实施方案中，p为1或2。
在一些更优选的实施方案中，选自： 它们中的每一个任选地被另一个独立的R3取代，R3在每次出现时独立地如上文所定义。
在一些实施方案中，选自： 它们中的每一个任选地被另一个独立的R3取代，R3在每次出现时独立地如上文所定义。
在一些优选的实施方案中，为在一些更优选的实施方案中，
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-8)的化合物，其中X为CR7。在另一些实施方案中，X为C(R7)2。在另一些实施方案中，X为N。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-8)的化合物，其中Y为CR8。在另一些实施方案中，Y为C(R8)2。在另一些实施方案中，Y为N。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-8)的化合物，其中Z为O。在另一些实施方案中，Z为S。在另一些实施方案中，Z为NH。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-8)的化合物，其中X为CR7，Y为CR8，且Z为NH。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-8)的化合物，其中X为CR7，Y为CR8，且Z为O。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-8)的化合物，其中X为CR7，Y为CR8，且Z为S。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-8)的化合物，其中X为CR7，Y为N，且Z为NH。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-8)的化合物，其中X为N，Y为CR8，且Z为NH。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-8)的化合物，其中X为C(R7)2，Y为C(R8)2，且Z为NH。
在一些优选的实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式 (I-8)的化合物，其中R为：
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-8)的化合物，其中所述化合物具有式(I-9)的结构：
其中R1、R2、R4、R5、R7、R8和L1各自如在上文所述的实施方案中所定义。
在一些优选的实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(I-10)、式(I-11)、式(I-12)、式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)或式(I-18)的结构：

其中R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ral、Rbl、Rcl、Rdl、R1e、L1、环D、m和n各自如在上文所述的实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-18)的化合物，其中：
R4在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NR6aR6b、-C1-4亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-4亚烷基C(O)OR6a、-OC1-4亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-6环烷基和-OC1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NR6aR6b、-C1-4亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-4亚烷基C(O)OR6a、-OC1-4亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-6环烷基和-OC1-4亚烷基-C3-6环烷基各自任选地被一个或多个D取代，以及
R5在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NR6aR6b、-C1-4亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-4亚烷基C(O)OR6a、-OC1-4亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-6环烷基和-OC1-4亚烷基-C3-6环烷基。
在一些优选的实施方案中，R4在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基和C3-6环烷基，其中所述 C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基和C3-6环烷基各自任选地被一个或多个D取代，以及
R5在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基和C3-6环烷基。
在另一些实施方案中，R4和R5在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NR6aR6b、-C1-4亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-4亚烷基C(O)OR6a、-OC1-4亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-6环烷基和-OC1-4亚烷基-C3-6环烷基。在一些优选的实施方案中，R4和R5在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基和C3-6环烷基。
在另一些实施方案中，R4和R5在每次出现时独立地选自：卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1- 4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1- 4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1- 4亚烷基-NR6aR6b、-C1-4亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-4亚烷基C(O)OR6a、-OC1-4亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-6环烷基和-OC1-4亚烷基-C3-6环烷基。在一些优选的实施方案中，R4和R5在每次出现时独立地选自：卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基和C3-6环烷基。
在一些优选的实施方案中，R6a和R6b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基。
在一些优选的实施方案中，R4在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、-NH2、-NHCH3、-NH(CH3)2、甲基、乙基、CF3、乙烯基、乙炔基、-O-CH3、-O-CD3、-S-CH3、-S-CD3和环丙基，以及R5在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、-NH2、-NHCH3、-NH(CH3)2、甲基、乙基、CF3、乙烯基、乙炔基、-O-CH3、-S-CH3和环丙基。在一些更优选的实施方案中，R4为-O-C1-4烷基、-O-氘代C1-4烷基、或环丙基，并且R5为H或C1-4烷基。在一些更优选的实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CD3、或环丙基，和/或R5为甲基。
在一些优选的实施方案中，R4和R5在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、-NH2、-NHCH3、-NH(CH3)2、甲基、乙基、CF3、乙烯基、乙炔基、-O-CH3、-S-CH3和环丙烷。在另一些实施方案中，R4和R5在每次出现时独立地选自：F、Cl、OH、SH、CN、-NH2、-NHCH3、-NH(CH3)2、甲基、乙基、CF3、乙烯基、乙炔基、-O-CH3、-S-CH3和环丙烷。
在另一些实施方案中，R4为-O-CH3。在一些优选的实施方案中，R5为H或甲基。在一些优选的实施方案中，R5为甲基。
在又一些实施方案中，R4为-O-C1-4烷基，并且R5为氢或C1-4烷基。在一些优选的实施方案中，R4为-O-CH3，并且R5为甲基。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-18)的化合物，其中R7和R8在每次出现时各自独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基和C3-6环烷基。
在一些优选的实施方案中，R7和R8在每次出现时各自独立地选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、甲基、乙基和环丙基，优选H、F、Cl、甲基、乙基和环丙基。
在一些实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-18)的化合物，其中：
L1选自：*-CR4aR4b-NR4c-、*-C(O)-NR4c-、*-C(S)-NR4c-、*-S(O)2-NR4c-、*-NR4c-C(O)-、*-NR4c-S(O)2-、*-NR4c-CR4aR4b-和*-NR4c-C(S)-，其中用*标识的键连接至苯基环B；并且
R4a和R4b各自独立地选自H、氘、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b；或者R4a和R4b与它们二者共同连接的碳原子一起形成C3-4环烷基或4-5元杂环烷基。
在一些优选的实施方案中，L1选自：*-CR4aR4b-NR4c-、*-C(O)-NR4c-、*-C(S)-NR4c-、*-S(O)2-NR4c-、*-NR4c-C(O)-、*-NR4c-S(O)2-、*-NR4c-CR4aR4b-和*-NR4c-C(S)-，其中用*标识的键连接至苯基环B；并且R4a和R4b各自独立地选自：H、氘、F、Cl、OH、SH、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b，优选H、F、Cl、OH、SH、CN、CH3、CF3、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b；或者R4a和R4b与它们二者共同连接的碳原子一起形成C3-4环烷基或4-5元杂环烷基。
在另一些实施方案中，L1选自：*-CR4aR4b-NR4c-、*-C(O)-NR4c-、*-C(S)-NR4c-、*-S(O)2-NR4c-、 *-NR4c-C(O)-、*-NR4c-S(O)2-、*-NR4c-CR4aR4b-和*-NR4c-C(S)-，其中用*标识的键连接至苯基环B；并且
R4a和R4b各自独立地选自H、氘、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b；或者R4a和R4b与它们二者共同连接的碳原子一起形成C3-4环烷基或4-5元杂环烷基。
在一些优选的实施方案中，L1选自：*-CR4aR4b-NR4c-、*-C(O)-NR4c-、*-C(S)-NR4c-、*-S(O)2-NR4c-、*-NR4c-C(O)-、*-NR4c-S(O)2-、*-NR4c-CR4aR4b-和*-NR4c-C(S)-，其中用*标识的键连接至苯基环B；并且
R4a和R4b各自独立地选自H、氘、F、Cl、OH、SH、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b；或者R4a和R4b与它们二者共同连接的碳原子一起形成C3-4环烷基或4-5元杂环烷基。
在另一些实施方案中，L1选自：*-CR4aR4b-NR4c-、*-C(O)-NR4c-、*-C(S)-NR4c-、*-S(O)2-NR4c-、*-NR4c-C(O)-、*-NR4c-S(O)2-、*-NR4c-CR4aR4b-和*-NR4c-C(S)-，其中用*标识的键连接至苯基环B；并且R4a和R4b各自独立地选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b，优选H、F、Cl、OH、SH、CN、CH3、CF3、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b。
在一些优选的实施方案中，R5a和R5b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基。
在一些优选的实施方案中，R4a和R4b各自独立地选自H、氘、F、Cl、OH、SH、CN、CH3、CF3、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b。在一些优选的实施方案中，R4a和R4b各自独立地选自H、氘、F、Cl、OH、SH、CN、-NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)-NH2和-C(O)-NCH3。在一些优选的实施方案中，R4a和R4b与它们二者共同连接的碳原子一起形成环丙烷基。
在另一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地选自H、F、Cl、OH、SH、CN、-NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)-NH2和-C(O)-NCH3。
在一些优选的实施方案中，R4c选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些优选的实施方案中，R4c选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在一些优选的实施方案中，L1选自：*-CH2-NH-、*-CF2-NH-、*-CD2-NH-、*-CH(CF3)-NH-、*-C(CH3)2-NH-、*-CH2-N(CH3)-、*-CH2-N(CH2CH3)-、*-CH2-N(CH2F)-、*-C(O)-NH-、*-C(S)-NH-、*-S(O)2-NH-、*-NH-CH2-、*-NH-CF2-、*-NH-C(O)-、*-NH-C(S)-、*-NH-S(O)2-、 其中用*标识的键连接至苯基环B。
在另一些实施方案中，L1选自：*-CH2-NH-、*-CF2-NH-、*-CH(CF3)-NH-、*-CH2-N(CH3)-、*-CH2-N(CH2CH3)-、*-CH2-N(CH2F)-、*-C(O)-NH-、*-C(S)-NH-、*-S(O)2-NH-、*-NH-CH2-、*-NH-CF2-、*-NH-C(O)-、*-NH-C(S)-、*-NH-S(O)2-、 更优选*-CH2-NH-和*-C(O)-NH-，其中用*标识的键连接至苯基环B。
在一些更优选的实施方案中，L1选自：*-CH2-NH-、*-CD2-NH-、*-C(CH3)2-NH-*-C(O)-NH-和其中用*标识的键连接至苯基环B。
在一些优选的实施方案中，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，其具有式(I-19)的结构：
在根据所述式(I-19)的化合物的一些实施方案中，L1选自*-CR4aR4b-NR4c-和*-C(O)-NR4c-，其中用*标识的键连接至苯基环B；
R4a和R4b各自独立地选自H和氘；
R4c为H；
R4选自-O-C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述-O-C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3或更多个D取代；
R5选自C1-6烷基；
环D为C4-6环烷基或5-8元桥杂环烷基；
R6选自：
各自任选地被1、2、3、4、5、6或更多个独立地选自卤素、OH、NH2和CN的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，
-C1-6亚烷基-O-卤代C1-6烷基，
C3-6环烷基和-C1-6亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代，
4-7元杂环烷基和-C1-6亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，以及
-NH(4-7元杂环烷基)；以及
n为1。
在一些此类实施方案中，环D优选为环己烷或其中$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点。更优选地，部分为其中，$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点。
在一些优选的实施方案中，L1选自*-CH2-NH-、*-CD2-NH-和*-C(O)-NH-，其中用*标识的键连接至苯基环B。
在一些优选的实施方案中，R4选自-O-C1-4烷基和C3-6环烷基，其中所述-O-C1-4烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3或更多个D取代。更优选地，R4选自-O-C1-2烷基和C3-6环烷基，其中所述-O-C1-2烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3或更多个D取代。
在一些优选的实施方案中，R5选自C1-4烷基，更优选C1-2烷基。
在一些更优选的实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CD3、或环丙基，并且R5为甲基。
在一些优选的实施方案中，R6选自：
任选地被1、2、3、4、5、6或更多个独立地选自卤素、OH、NH2和CN的取代基取代的C1-6烷基、C2-4烯基和各自C2-4炔基，
-C1-4亚烷基-O-卤代C1-4烷基、-NH(4-6元杂环烷基)，
C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧 基的取代基取代，
4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些更优选的实施方案中，R6选自：
各自任选地被1、2、3、4、5、6或更多个独立地选自卤素、OH和CN的取代基取代的C1- 6烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，
-C1-4亚烷基-O-卤代C1-4烷基、-NH(4-6元杂环烷基)，
C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素和C1-4卤代烷基的取代基取代，
4-6元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、CN和C1-4烷基的取代基取代，并且
其中以上所述卤代或卤素在每次出现时独立地选自F和Cl。
在一些更优选的实施方案中，R6选自：
C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-O-卤代C1-4烷基、-NH(4-6元杂环烷基)，
C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，
4-6元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、CN和C1-4烷基的取代基取代，并且
其中以上所述卤代或卤素在每次出现时独立地选自F和Cl。
在一些更优选的实施方案中，R6选自：
C1-4烷基、C1-6氟烷基、-C1-4氟烷基-OH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4炔基、-NH(具有1个O或S杂原子的4-6元杂环烷基)，
C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自F、C1-4氟烷基和C1-4氟烷氧基的取代基取代，以及
4-6元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基在每次出现时独立地为具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基并且任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、F、CN和C1-4烷基的取代基取代。
在一些更优选的实施方案中，R6选自甲基、乙基、
在一些更优选的实施方案中，所述式(I-19)的化合物具有式(I-20)-(I-27)之一的结构：
优选 更优选
在一些优选的实施方案中，部分为其中$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点。
在一些此类实施方案中，优选地，R4为-O-CH3或环丙基，并且R5为甲基。在一些实施方案中，R6选自被1、2、3、4或更多个独立地选自卤素和OH的取代基取代的C1-4烷基。在一些优选的实施方案中，R6选自被1、2、3、4或更多个独立地选自F、Cl和OH的取代基取代的C1-6烷基。在一些优选的实施方案中，R6选自被1、2、3、4或更多个独立地选自F和OH的取代基取代的C1-6烷基。在一些优选的实施方案中，R6选自被1、2、3或更多个F和0或1个OH取代的C1-6烷基。在一些优选的实施方案中，R6选自被1、2、3或更多个F和0或1个OH取代的C3-6烷基。在一些更优选的实施方案中，R6选自
在一些实施方案中，所述式(I-19)的化合物具有具有式(I-28)-(I-31)之一的结构：
在一些此类实施方案中，优选地，R4为-O-CH3或环丙基，并且R5为甲基。在一些实施方案中，R6选自如上文所定义的N(R7a)2，或4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，R6选自：-NH(4-6元杂环烷基)，以及具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基通过N杂原子与分子的其余部分连接并且任选地被1个、2个、3个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。在一些优选的实施方案中，R6选自-NH(4-6元杂环烷基)，以及具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基通过N杂原子与分子的其余部分连接并且任选地被1个、2个、3个或更多个独立地选自氘、F、Cl、CN和C1-4烷基的取代基取代。在一些优选的实施方案中，R6选自-NH(具有1个O或S杂原子的4-6元杂环烷基)，以及具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基通过N杂原子与分子的其余部分连接并且任选地被1个、2个、3个或更多个独立地选自氘、F、CN和C1-4烷基的取代基取代。在一些更优选的实施方案中，R6选自
本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

































药物组合物和用途
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-18)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。所述药物组合物优选是固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一个方面，本发明提供药物组合，其包括根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-18)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，和另一种治疗活性剂。
在另一个方面，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-18)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，或者根据本发明的所述药物组合物，或者根据本发明的所述药物组合，其用作药物。
在另一个方面，本发明提供调节个体的补体旁路途径活性的方法，其中所述方法包括：向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-18)的化合物，或者 其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐；或者向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的所述药物组合物；或者向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的所述药物组合。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物、药物组合物、或者药物组合用于预防或治疗由补体激活介导的疾病、障碍或病症，特别是由补体旁路途径的激活介导的疾病、障碍或病症。
在另一个方面，本发明提供预防或治疗个体中由补体激活介导的疾病、障碍或病症，特别是由补体旁路途径的激活介导的疾病、障碍或病症的方法，其中所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-18)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐；或者向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的所述药物组合物；或者向所述个体施用治疗有效量的根据本发明的所述药物组合。
在另一个方面，本发明提供根据本发明的所述式(I)的化合物，包括所述式(I-1)至式(I-18)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者根据本发明的所述药物组合物、或者根据本发明的所述药物组合在制备用于治疗个体中由补体激活介导的疾病、障碍或病症，特别是由补体旁路途径的激活介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
在一些实施方案中所述疾病、障碍或病症选自与年龄相关的黄斑变性、黄斑地图状萎缩、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、视网膜色素变性、黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟眼视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮，非动脉性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经系统疾病、多发性硬化、中风、格林-巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适当或不期望的补体激活导致的病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植排斥、异种移植排斥、白细胞介素-2(IL-2)治疗期间IL-2诱导的毒性、炎症性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺转流术或肾转流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病症和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增生性肾炎、C3肾小球疾病(C3G)、免疫球蛋白A肾病(IgAN)或具有肾小球C3沉积证据的其他肾病(例如膜性肾病(MN)和大肠杆菌诱导的溶血性尿毒症综合征(HUS))、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、冷凝集素疾病(CAD)、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维原性粉尘病、肺纤维化、过敏、支气管收缩、超敏性肺炎、寄生虫病、肺出血肾炎综合征、肺血管炎、Pauci免疫血管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖症。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症选自与年龄相关的黄斑变性(AMD)、黄斑地图状萎缩、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、视网膜色素变性、黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟眼视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮，非动脉性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经系统疾病、多发性硬化、中风、格林-巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适当或不期望的补体激活导致的病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植排斥、异种移植排斥、白细胞介素-2(IL-2)治疗期间IL-2诱导的毒性、炎症性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺转流术或肾转流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病症和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎(LN)、增生性肾炎、C3肾小球疾病(C3G)、免疫球蛋白A肾病(IgAN)或具有肾小球C3沉积证据的其他肾病(例如膜性肾病(MN)和溶血性尿毒症综合征(HUS))、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、冷凝集素疾病(CAD)、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维原性粉尘病、肺纤维化、过敏、支气管收缩、超敏性肺炎、寄生虫病、肺出血肾炎综合征、肺血管炎、Pauci免疫血管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾 小球肾炎和肥胖症。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在另种实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
附图说明
图1中的图显示实验例7中阳性对照化合物LNP023和本发明化合物对脂多糖LPS诱导的小鼠补体激活的抑制作用。
图2中的图显示实验例8中LNP023和本发明化合物对绵羊抗大鼠FxlA血清诱导的大鼠被动海曼肾炎的治疗作用。
图3A、3B和3C中的图显示实验例9中LNP023和本发明化合物对脂多糖LPS诱导的大鼠补体激活的抑制作用。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
NMR是用Bruker Avance III 400核磁仪测定，化学位移(δ)以10-6(ppm)作为单位给出。溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS是用Agilent(ESI)质谱仪(Agilent 1260，Agilent 6125B)测定，液质联用仪(LCMS)测定条件：Agilent(agilent 1260infinityⅡ-G6125B)，色谱柱：Waters CORTECS C18+，2.7μm，4.6mm×30mm，流动相：Α：水(0.01％三氟乙酸-10％乙腈)，B：乙腈(0.01％三氟乙酸)，梯度：B％：0-95％梯度流动0-2分钟，流速：2mL/min，紫外检测波段为220和254nm。。
高效液相色谱(HPLC)测定条件一：Agilent高压液相色谱仪(agilent 1260infinityⅡ)，色谱柱：Agilent EC-C18,2.7μm,4.6×100mm，流动相：Α：水(0.01％三氟乙酸-10％乙腈)，B：乙腈(0.01％三氟乙酸)，梯度：B％：5-95％梯度流动10分钟，流速：1.2mL/min，紫外检测波段为220和254nm。
高效液相色谱(HPLC)测定条件二：Agilent高压液相色谱仪(agilent 1260infinityⅡ)，色谱柱：Agilent EC-C18,2.7μm,4.6×100mm，流动相：Α：水(0.01％三氟乙酸-10％乙腈)，B：乙腈(0.01％三氟乙酸)，梯度：B％：5-95％梯度流动5分钟，流速：1.2mL/min，紫外检测波段为220和254nm。
高效液相色谱(HPLC)测定条件三：Shimadzu高压液相色谱仪(Shimadzu 2020Series with LC-30AD xs pumps and SPD-M20A detector)，色谱柱：Kinetex C18,2.1×50mm,1.7μm，流动相：Α：水(0.075％三氟乙酸)，B：乙腈，梯度：B％：0-30％梯度流动7分钟，流速：1.2mL/min，紫外检测波段为220和254nm。
高效液相色谱(HPLC)测定条件四：Shimadzu高压液相色谱仪(Shimadzu 2020Series with LC-30AD xs pumps and SPD-M20A detector)，色谱柱：Kinetex C18,2.1×50mm,1.7μm，流动相：Α：水(0.075％三氟乙酸)，B：乙腈，梯度：B％：0-60％梯度流动7分钟，流速：1.2mL/min，紫外检测波段为220和254nm。
反相纯化使用Biotage Isolera快速纯化系统。
薄层层析分离纯化是用薄层色谱硅胶板(Meck产的铝板(20cm x 20cm x 1mm)，或烟台产GF254)。
微波反应使用Biotage Initiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
反应监测常用TLC或LCMS，常用展开剂体系：二氯甲烷/甲醇，正己烷/乙酸乙酯，石油醚/乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
柱层析所用硅胶一般是100～200目硅胶。常用洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇，石油醚/乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
本发明的试剂和溶剂等购买于Aldrich Chemical Company、安耐吉、百灵威科技、上海毕得医药科技有限公司、药石科技和上海泰坦科技有限公司等。
在常规的合成法以及本发明的化合物和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
合成实施例
实施例1：化合物1、1-P1、1-P2的制备
步骤1：将化合物1-1(2.5g，10.10mmol)和咪唑(1.03g，15.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中，加入三乙胺(3.06g，30.30mmol)，加热至120℃搅拌5个小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物1-2。MS m/z(ESI)：＝279.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.95(m,2H),7.87-7.79(m,2H),7.73(t,J＝1.1Hz,1H),7.28(t,J＝1.3Hz,1H),6.93(d,J＝1.1Hz,1H),4.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.67(t,J＝6.8Hz,2H)。
步骤2：将化合物1-2(600mg，2.15mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(350.79mg，0.43mmol)、N,N-二异丙基乙胺(693.20mg，5.37mmol)溶于甲醇(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，一氧化碳保护下加热至100℃搅拌24小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物1-3。MS m/z(ESI)：＝259.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.05(m,4H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.22(t,J＝1.3Hz,1H),6.87(d,J＝1.1Hz,1H),4.34(t,J＝6.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.66(t,J＝6.8Hz,2H)。
步骤3：将化合物1-3(160mg，0.59mmol)、盐酸羟胺(61mg，0.88mmol)和醋酸钠(145mg，1.77mmol)溶于乙醇(6mL)中，加热至90℃搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。将反应液过滤，滤液浓缩，粗品通过正相硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物1-4。MS m/z(ESI)：＝274.1[M+H]+。
步骤4：将化合物1-4(124mg，0.45mmol)溶于乙酸乙酯(8mL)溶液中，加入钯/碳(10％，120mg，1.13mmol)，氢气保护下常温搅拌16小时，通过LCMS和TLC监测反应。用硅藻土过滤，浓缩滤液，得到化合物1-5。MS m/z(ESI)：＝260.0[M+H]+。
步骤5：将化合物1-6(117mg，0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，加入2-(7-偶 氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(218.42mg，0.57mmol)和N,N-二异丙基乙胺(123.58mg，0.96mmol)，常温搅拌5分钟后，再加入1-5(99.37mg，0.38mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物1-7。MS m/z(ESI)：＝547.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝3.8Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.35(s,1H),6.99(s,1H),6.53(d,J＝3.7Hz,1H),5.04(s,1H),4.23(t,J＝6.9Hz,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),2.58(s,3H),2.33-2.24(m,2H),1.59(s,9H)。
步骤6：将化合物1-7(15mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(12.6mg，0.30mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。反应完后，反应液调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物1。MS m/z(ESI)：＝433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.93(s,1H),6.83(s,1H),6.46(t,J＝2.5Hz,1H),5.02(q,J＝7.9Hz,1H),4.10(t,J＝6.9Hz,2H),3.87(s,3H),2.50(s,3H),2.23(d,J＝7.2Hz,2H)。
步骤7：化合物1-7(100mg，0.18mmol)经过手性分离(色谱柱：AD-H 100mm×4.6mm，5μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[7.0N氨-甲醇]；梯度：B％：30％)，得到化合物1-7-P1和化合物1-7-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：AD-H 4.6×100mm，5μm；流动相：Α：二氧化碳，B：甲醇(0.2％氨)，梯度：B％：30％，梯度流动6.0分钟，流速：3.0mL/min，拆分波长220nm。
化合物1-7-P1：保留时间：1.993分钟，MS m/z(ESI)：＝547.2[M+H]+。
化合物1-7-P2：保留时间：3.060分钟，MS m/z(ESI)：＝547.2[M+H]+。
步骤8：将化合物1-7-P1(30mg，0.054mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(26mg，0.60mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。反应完后，反应液调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物1-P1。MS m/z(ESI)：＝433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝2.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.93(s,1H),6.83(s,1H),6.46(t,J＝2.5Hz,1H),5.02(q,J＝7.8Hz,1H),4.10(t,J＝6.9Hz,2H),3.88(s,3H),2.23(q,J＝7.1Hz,2H).
按照由1-7-P1制得1-P1的方法，由化合物1-7-P2得到化合物1-P2。MS m/z(ESI)：＝433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.97-7.90(m,2H),7.72(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(t,J＝2.8Hz,1H),7.27(s,1H),6.98(s,1H),6.83(s,1H),6.46(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),5.03(q,J＝7.7Hz,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),3.88(s,3H),2.24(q,J＝7.2Hz,2H)。
实施例2：化合物2-P1、2-P2的制备

步骤1：室温下将2-1(4.5g，37.45mmol)、叔丁基亚磺酰胺(5g，36.44mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，0℃加入钛酸四异丙酯(12.47g，54.66mmol)，室温搅拌反应16小时。反应完全后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-2。
步骤2：室温，氮气保护下将2-2(5.5g，23.17mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，在-78℃下将4-甲氧基苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(46.00mL，1M)缓慢滴加到反应中，-78℃下搅拌反应2小时。反应完全，在反应液中加入水，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-3。MS m/z(ESI)：＝346.2[M+H]+。
步骤3：室温，氮气保护将2-3(1.0g，2.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，0℃添加氢化钠(0.23g，2.30mmol)，室温搅拌0.5小时。然后加入溴化苄(0.50g，2.89mmol)，室温反应2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-4。
步骤4：向2-4(6.5g，14.92mmol)中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(30mL，2M)，室温搅拌0.5小时，反应完全，减压浓缩移除有机溶剂，在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：25％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-5。MS m/z(ESI)：＝332.2[M+H]+。
步骤5：将2-5(2.5g，7.54mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，-30℃下添加三溴化硼(1.45mL，15.08mmol)，室温搅拌反应0.5小时。反应完全，在-30℃下用水淬灭反应，氨水调节pH至8-9，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：50％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-6。MS m/z(ESI)：＝318.2[M+H]+。
步骤6：室温将2-6(1.6g，5.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.95g，15.12mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃下加入N-苯基双三氟甲基磺酰亚胺(2.34g,6.55mmol)，室温搅拌反应3小时。反应完全，在反应液中加入水，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-7。MS m/z(ESI)：＝450.2[M+H]+。
步骤7：将化合物2-7(2.1g，4.67mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)和甲醇(10mL)中，然后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.38g，0.47mmol)，三乙胺(0.94g，9.34mmol)，一氧化碳气体置换三次，80℃搅拌反应16小时，反应完全。在反应液中加入水，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-8。MS m/z(ESI)：＝360.2[M+H]+。
步骤8：将化合物2-8(500mg，1.39mmol)溶于甲醇(10mL)，然后添加钯/碳(50mg)。氢气置换三次，室温搅拌反应16小时。反应完全，经过滤、浓缩得到化合物2-9。MS m/z(ESI)：＝270.2[M+H]+。
步骤9：将2-9(220mg，0.82mmol)和1-6(274.34mg，0.90mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后分别加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(465.88mg，1.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.63mmol)。室温搅拌反应2小时。反应完全，在反应液中加入水，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物2-10。MS m/z(ESI)：＝557.3[M+H]+。
步骤10：将2-10(100mg，0.18mmol)溶于水(1mL)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，然后加入氢氧化锂(75.38mg，1.80mmol)，50℃下搅拌反应16小时。反应完全，调节pH至5-6。浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物2。MS m/z(ESI)：＝443.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),11.05(s,1H),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.03-7.85(m,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.36-7.21(m,5H),7.24-7.15(m,1H),6.83(s,1H),6.53(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),5.10(td,J＝8.9,5.1Hz,1H),3.88(s,3H),2.78(ddd,J＝14.3,9.5,5.2Hz,1H),2.66(ddd,J＝13.9,9.2,7.0Hz,1H),2.50(s,3H),2.19-1.97(m,2H)。
步骤11：化合物2-10(500mg，0.90mmol)再经过手性分离(色谱柱：AD-H 4.6×100mm，5μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[7.0N氨-甲醇]；梯度：B％：35％)，得到化合物2-10-P1和化合物2-10-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：AD-H 4.6×100mm，5μm，流动相：Α：二氧化碳，B：甲醇(0.2％氨)，梯度：B％：35％，梯度流动5.0分钟，流速：3.0mL/min，拆分波长220nm。
化合物2-10-P1：保留时间：1.512min，MS m/z(ESI)：＝557.3[M+H]+，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08-7.99(m,2H),7.61(d,J＝3.8Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.30-7.15(m,5H),6.96(s,1H),6.70(d,J＝3.8Hz,1H),5.17(dd,J＝9.4,5.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),2.91-2.75(m,2H),2.47(s,3H),2.24-2.10(m,2H),1.65(s,9H)。
化合物2-10-P2：保留时间：2.668min。MS m/z(ESI)：＝557.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02-7.94(m,2H),7.57(d,J＝3.8Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.30-7.20(m,4H),7.20-7.12(m,1H),6.91(s,1H),6.68(d,J＝3.8Hz,1H),5.14(dd,J＝9.4,5.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),2.89-2.67(m,2H),2.62(s,3H),2.24-2.06(m,2H),1.62(s,9H)。
步骤12：将化合物2-10-P1(30mg，0.05mmol)溶于四氢呋喃(0.6mL)、甲醇(0.6mL)和水(0.6mL)中，加入氢氧化锂(30mg)，加热至50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。反应液使用稀盐酸(1N)调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物2-P1。MS m/z(ESI)：＝443.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(d,J＝8.2Hz,1H),8.06-8.01(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.33-7.24(m,5H),7.22-7.16(m,1H),6.86(s,1H),6.74(d,J＝3.1Hz,1H),5.28-5.14(m,2H),3.98(s,3H),2.94-2.81(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.57(s,3H),2.29-2.12(m,2H).
按照由2-10-P1制得2-P1的方法，由化合物2-10-P2得到化合物2-P2。MS m/z(ESI)：＝443.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),11.07(s,1H),8.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.22-7.17(m,1H),6.83(s,1H),6.52(t,J＝2.4Hz,1H),5.10(td,J＝9.0,5.3Hz,1H),3.88(s,3H),2.78(ddd,J＝14.3,9.5,5.2Hz,1H),2.66(ddd,J＝13.7,9.0,6.9Hz,1H),2.50(s,3H),2.17-1.97(m,2H)。
实施例3：化合物3、3-P1、3-P2的制备
步骤1：在0℃下向化合物3-1(1.6g，9.75mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中慢慢滴加苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(8.77mL，1M，8.77mmol)，在30℃下搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应。向反应混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用饱和食盐水(20mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物3-2。
步骤2：将化合物3-2(1.4g，5.78mmol)溶于二氯甲烷(5mL)溶液中，添加二氧化锰(5.02g，57.79mmol)，在氮气氛围下，20℃搅拌反应18小时，通过LCMS监测反应。反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩，得到化合物3-3。MS m/z(ESI)：＝241.1[M+H]+。
步骤3：将化合物3-3(950mg，3.95mmol)溶于甲醇(10mL)溶液中，添加盐酸羟胺(548.97mg，7.90mmol)和乙酸钠(648.04mg，7.90mmol)，在氮气氛围下，70℃搅拌反应18小时，通过LCMS监测反应。向反应混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用饱和食盐水(20mL)清洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物3-4。MS m/z(ESI)：＝256.1[M+H]+。
步骤4：将化合物3-4(1.05g，4.11mmol)溶于乙醇(10mL)溶液中，添加乙酸胺(0.32g，4.11mmol)和锌粉(1.34g，20.57mmol)，在氮气氛围下，80℃搅拌反应18小时，通过LCMS监测反应。向反应混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用饱和食盐水(20mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物3-5。
步骤5：将化合物3-6(1.15g，3.97mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中，添加化合物3-5(800mg，3.32mmol)。先在25℃搅拌反应30min，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.40g，6.62mmol)，在氮气氛围下，25℃搅拌反应18小时，通过LCMS监测反应。向反应混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。用饱和食盐水(20mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物3-7。MS m/z(ESI)：＝515.3[M+H]+。
步骤6：将化合物3-7(500mg，0.97mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，添加氢氧化锂(122.3mg，2.91mmol)。在氮气氛围，50℃下搅拌反应18小时，通过LCMS监测反应。向反应中加入稀盐酸(1M)，将反应液pH调至5-6，将固体滤出，得到粗品。粗品通过反相制备HPLC，流速25mL/min，14％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物3。MS m/z(ESI)：＝401.5[M+H]+，HPLC:95.07％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J＝2.9Hz,1H),8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.42-7.38(m,2H),7.32-7.26(m,3H),7.24-7.18(m,1H),6.72(s,1H),6.19(dd,J＝3.1,1.8Hz,1H),4.91(s,1H),3.83(s,2H),3.72(s,3H),2.45(s,3H)。
步骤7：化合物3(180mg，0.01mmol)再经过手性分离(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm，10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.1％氨-乙醇]；梯度：B％：30％)，得到化合物 3-P1和化合物3-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：Chiralpak AD-3 150mm×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：30％，梯度流动5分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物3-P1：保留时间：1.900分钟，MS m/z(ESI)：＝401.5[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.55-7.51(m,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.31-7.26(m,3H),7.22-7.18(m,1H),6.71(s,1H),6.19(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),4.90(s,1H),3.82(s,2H),3.72(s,3H),2.45(s,3H)。
化合物3-P2：保留时间：2.774分钟，MS m/z(ESI)：＝401.5[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.16(s,1H),7.89-7.86(m,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.32-7.26(m,3H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),6.71(s,1H),6.20-6.18(m,1H),4.91(s,1H),3.83(s,2H),3.72(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例4：化合物4、4-P1、4-P2的制备
步骤1：向化合物3-5(220mg，0.72mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，添加2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(410.96mg，1.08mmol)，化合物1-6(173.86mg，0.72mmol)和三乙胺(145.82mg，1.44mmol)，在30℃下搅拌反应18小时。通过LCMS监测反应。向反应混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。用饱和食盐水(20mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物4-1。MS m/z(ESI)：＝529.1[M+H]+。
步骤2：将化合物4-1(370mg，0.70mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，添加氢氧化锂(40.80mg，0.97mmol)。在氮气氛围下，50℃搅拌反应18小时，通过LCMS监测反应。向反应中加入稀盐酸(1N)，将反应液pH调至5-6，将固体滤出，得到粗品。粗品通过反相色谱柱，流速25mL/min，38％-68％乙腈/缓冲液(0.1mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物4。MS m/z(ESI)：＝415.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),11.15(s,1H),9.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.49-7.43(m,3H),7.40(t,J＝2.8Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),6.90(s,1H),6.73(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),6.52(d,J＝8.3Hz,1H),3.93(s,3H),2.56(s,3H)。
步骤3：化合物4(200mg，0.48mmol)再经过手性分离(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm，10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.1％氨-乙醇]；梯度：B％：15％)，得到化合物4-P1和化合物4-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：Chiralpak AD-3 150mm×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：40％，梯度流动5分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物4-P1：保留时间：2.175分钟，MS m/z(ESI)：＝415.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),11.09(s,1H),9.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,3H),7.34(dd,J＝5.8,3.0Hz,2H),7.28(t,J＝7.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.68(dd,J＝3.1,2.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),3.87(s,3H),2.50(s,3H)。
化合物4-P2：保留时间：2.316分钟，MS m/z(ESI)：＝415.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ12.91(s,1H),11.09(s,1H),9.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.95-7.91(m,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.44-7.41(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.34(t,J＝2.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.68(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例5：化合物5、5-P1、5-P2的制备
步骤1：将化合物5-1(2g，7.24mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在-40℃加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(6.44mL，1.3M)，搅拌50分钟后，再加入碘化亚铜(0.41g，2.17mmol)，然后0℃下搅拌10分钟，在-40℃加入溶于THF(20mL)的环丁酰氯(1.29g，10.87mmol)，5分钟后升至0℃搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-8％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物5-2。
步骤2：将化合物5-2(200mg，0.92mmol)、醋酸铵(851mg，11.04mmol)和氰基硼氢化钠(232mg，3.68mmol)溶于甲醇(15mL)中，60℃氩气保护下搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。反应完后过滤固体，滤液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物5-3。MS m/z(ESI)：＝220.1[M+H]+。
步骤3：将化合物5-3(255mg,0.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在冰浴下将2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(476.34mg,1.25mmol)加入其中，并将N,N-二异丙基乙胺(0.42mL,2.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液滴入反应液中，反应液移至室温，搅拌15分钟后将1-6(220mg,1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液滴入反应液中，在室温下反应2小时。通过LCMS监测反应，在反应液中加入水(20mL)，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：2％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物5-4。MS m/z(ESI)：＝507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.57(d,J＝3.8Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),6.91(s,1H),6.72(dd,J＝3.8,1.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),2.83-2.69(m,1H),2.61(s,3H),2.22-2.11(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.96-1.82(m,4H),1.62(s,9H)。
步骤4：将化合物5-4(190mg，0.38mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(157mg)，加热至50℃搅拌反应5小时。通过LCMS监测反应。反应液使用稀盐酸(1N)调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物5。MS m/z(ESI)：＝393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.95-7.85(m,2H),7.56-7.44(m,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.59(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),5.06(t,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.75-2.67(m,1H),2.49(s,3H),2.05-1.72(m,6H)。
步骤5：化合物5(70mg，0.18mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AS，150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％DEA-乙醇]；梯度：B％：5％-40％)，得到化合物5-P1和化合物5-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak AD，50×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：5％-40％梯度流动5分钟，40％保持5分钟，5％保持2.5分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物5-P1：保留时间：3.201min，MS m/z(ESI)：＝393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝ 2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.64-6.53(m,1H),5.05(s,1H),3.85(s,3H),2.74-2.66(m,1H),2.49(s,3H),2.08-1.73(m,6H)。
化合物5-P2：保留时间：3.736min，MS m/z(ESI)：＝393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.99-7.81(m,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.59(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),5.05(t,J＝8.7Hz,1H),3.85(s,3H),2.74-2.66(m,1H),2.49(s,3H),2.05-1.73(m,6H)。
实施例6：化合物6、6-P1、6-P2的制备
步骤1：将化合物5-3(42mg，0.19mmol)、3-6(49mg，0.17mmol)、醋酸(0.01mL，0.17mmol)和氰基硼氢化钠(36mg，0.57mmol)溶于甲醇(4mL)中，40℃搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。反应完后将反应液通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物6-1。MS m/z(ESI)：＝493.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(s,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),6.83(s,1H),6.36(d,J＝3.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.77(s,3H),3.71-3.63(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.48-3.45(m,1H),2.51(s,3H),2.38-2.30(m,1H),2.11-1.91(m,2H),1.59(s,9H),1.50-1.43(m,1H)。
步骤2：将化合物6-1(60mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中，加入氢氧化锂(40.89mg，0.97mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。反应完后，反应液调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物6。MS m/z(ESI)：＝379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝2.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.13(t,J＝2.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.69(d,J＝12.3Hz,1H),3.57(d,J＝12.3Hz,1H),3.50(d,J＝9.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.37-2.31(m,1H),1.95(s,1H),1.74-1.56(m,4H),1.48(s,1H)。
步骤3：化合物6-1(330mg，0.67mmol)再经过手性分离(色谱柱：IG 100mm×4.6mm，5μm；流动相：Α：二氧化碳，B：0.2％氨-甲醇)；梯度：B％：25％，得到化合物6-1-P1和化合物6-1-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：IG 4.6×100mm,5μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(1％NH3(7N in MeOH)，梯度：B％：25％梯度流动5.0分钟，流速：5.0mL/min，拆分波长220nm。
化合物6-1-P1保留时间：1.212min，化合物6-1-P2保留时间：1.550分钟。MS m/z(ESI)：＝493.1[M+H]+。
步骤4：将化合物6-1-P1(115mg，0.23mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中，加入氢氧化锂(27mg，0.97mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。 反应完后，反应液调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物6-P1。MS m/z(ESI)：＝379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝2.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.13(s,1H),3.73(s,3H),3.69(d,J＝12.3Hz,1H),3.58(d,J＝12.3Hz,1H),3.51(d,J＝9.1Hz,1H),2.45(s,3H),2.36-2.31(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.71-1.59(m,4H),1.53-1.45(m,1H).
按照由6-1-P1制得6-P1的方法，由化合物6-1-P2得到化合物6-P2。MS m/z(ESI)：＝379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝2.9Hz,1H),6.70(s,1H),6.14(t,J＝2.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.69(d,J＝12.3Hz,1H),3.58(d,J＝12.3Hz,1H),3.52(d,J＝9.1Hz,1H),2.45(s,3H),2.36-2.29(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.66-1.56(m,3H),1.54-1.47(m,1H).
实施例7：化合物7的制备
步骤1：将化合物7-1(1.52mL，20.81mmol)和化合物7-2(9.59mL，62.44mmol)溶于甲醇(30mL)中，向反应液中加入哌啶，反应液在85℃下搅拌12小时。通过LCMS监测反应。将反应液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物7-3。MS m/z(ESI)：＝257.0[M+H]+。
步骤2：向化合物7-3(500mg，1.95mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入乙酸铵(751.97mg，9.76mmol)和氰基硼氢化钠(613mg，9.76mmol)。反应液在80℃下搅拌12小时。通过LCMS监测反应。将反应液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：3％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物7-4。MS m/z(ESI)：＝260.2[M+H]+。
步骤3：将化合物7-4(70mg，0.27mmol)和化合物1-6(82.42mg，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(112.91mg，0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.68mmol)，反应室温搅拌12小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(150ml)中，并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合并的有机相用水(2×150ml)和饱和食盐水(150ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物7-5。MS m/z(ESI)：＝547.4[M+H]+。
步骤4：向化合物7-5(100mg，0.16mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入水(2mL)和氢氧化锂(0.02mL，0.62mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。用1N稀盐酸将反应液的pH值调至5，然后浓缩。粗品通过反相制备HPLC，流速25mL/min、28％-38％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物7。MS m/z(ESI)：＝433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97-12.27(m,1H),11.04(s,1H),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.98-7.86(m,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.51-7.43(m,1H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.54(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),6.07(d,J＝1.9Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),3.86(s,3H),2.75-2.61(m,2H),2.51(s,3H),2.16-2.04(m,2H)。
实施例8：化合物8、8-P1、8-P2的制备
步骤1：将化合物8-1(4g，41.6mmol)溶于甲醇(40mL)中，在常温下加入氢氧化钾(1.9g，33.82mmol)和4-乙酰基苯甲酸甲酯(7.4g，10.64mmol)，反应液在50℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。向反应液中加入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，将反应液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：4％-8％石油醚/乙酸乙酯梯度纯化，得到化合物8-2。MS m/z(ESI)：＝257.1[M+H]+。
步骤2：将化合物8-2(783mg，3.05mmol)和钯/碳(700mg，6.60mmol)溶于乙酸乙酯(250mL)中，在氢气氛围下(15Psi)常温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用硅藻土过滤，浓缩滤液，得到化合物8-3。MS m/z(ESI)：＝261.2[M+H]+。
步骤3：将化合物8-3(856mg，3.92mmol)溶于二氯甲烷(100mL)溶液中，加入戴斯-马丁试剂(1.8g，4.28mmol)，常温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。在反应液中加入饱和碳酸钠溶液(20mL)和饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)，将反应液在室温下搅拌30分钟，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：3％-10％二氯甲烷/甲醇梯度纯化，得到化合物8-4。MS m/z(ESI)：＝259.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.06(m,4H),7.52(s,1H),6.80(s,1H),3.90(s,3H),3.41(d,J＝7.5Hz,2H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H)。
步骤4：将化合物8-4(643mg，2.49mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入醋酸铵(2.3g，29.90mmol)和氰基硼氢化钠(628mg，6.83mmol)，氩气保护，加热至60℃搅拌3天。通过LCMS监测反应。将反应液冷却至室温，用稀盐酸淬灭反应，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％二氯甲烷/甲醇梯度纯化，得到化合物8-5。MS m/z(ESI)：＝260.1[M+H]+。
步骤5：将化合物8-5(407mg，1.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(759mg，2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(516mg，4.00mmol)，搅拌5分钟，再加入化合物1-6(345mg，1.33mmol)，常温反应2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(30ml)中，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-12％二氯甲烷/甲醇梯度纯化，得到化合物8-6。MS m/z(ESI)：＝547.4[M+H]+。
步骤6：将化合物8-6(105mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(40mg)，加热至50℃搅拌反应10小时。通过LCMS监测反应。反应液调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物8。MS m/z(ESI)：＝433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(d,J＝1.3Hz,1H),8.06-8.00(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝3.1Hz,1H),7.10(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.76(d,J＝3.1Hz,1H),5.25(t,J＝7.4Hz,1H),3.96(s,3H),2.84(hept,J＝7.8Hz,2H),2.56(s,3H),2.26(q,J＝7.5Hz,2H)。
步骤7：化合物8(40mg，0.092mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralPak IG，250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：A：二氧化碳，B：[0.1％氨水-乙醇]；梯度：B％：40％)，得到化合物8-P1和化合物8-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak IG，100mm×4.6mm I.D.，3μm，流动相：A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：40％，梯度流动5分钟，40％保持5分钟，5％保持2.5分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物8-P1：保留时间：2.062min，MS m/z(ESI)：＝433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),11.04(s,1H),8.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(d,J＝10.5Hz,2H),6.55(t,J＝2.5Hz,1H),5.12(q,J＝7.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.72-2.61(m,2H),2.49(s,3H),2.18-2.01(m,2H)。
化合物8-P2：保留时间：3.459min，MS m/z(ESI)：＝433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.04(s,1H),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,2H),6.55(d,J＝2.5Hz,1H),5.12(q,J＝7.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.62(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.08(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例9：化合物9、9-P1、9-P2的制备
步骤1：将化合物7-2(500mg，2.81mmol)溶于乙醇(5mL)溶液中，加入甲胺盐酸盐(208.41mg，3.09mmol)、多聚甲醛(101.12mg，3.37mmol)和浓盐酸(2.34μL，0.03mmol)，并在110℃下于微波反应仪中搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液直接浓缩得到化合物9-1，直接用于下一步。MS m/z(ESI)：＝222.1[M+H]+。
步骤2：将化合物9-1(620mg，2.80mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，添加三乙胺(1.16mL，8.40mmol)，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(1.20mL，5.60mmol)，反应液在20℃搅拌反应3小时。通过LCMS监测反应。用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)稀释反应液，用二氯甲烷(2x30ml)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：80％-90％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物9-2。MS m/z(ESI)：＝322.16[M+H]+。
步骤3：将化合物9-2(160mg，0.50mmol)溶于乙醇(10mL)溶液中，添加乙酸钠(205.08mg，2.50mmol)和盐酸羟胺(173.72mg，2.50mmol)，反应在100℃下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将反应液浓缩，用水(30mL)和二氯甲烷(30mL)稀释反应液，用二氯甲烷(2x30ml)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物9-3。MS m/z(ESI)：＝337.17[M+H]+。
步骤4：将化合物9-3(167mg，0.50mmol)溶于乙醇(10mL)溶液中，添加雷尼镍(50mg，0.85mmol)，反应液在氢气氛围下20℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液过滤，并用甲醇冲洗滤饼，滤液旋干得到化合物9-4。MS m/z(ESI)：＝323.19[M+H]+。
步骤5：将化合物9-4(160mg，0.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，添加化合物1-6(151.53mg，0.50mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.49mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(283.06mg，0.74mmol)，反应液在20℃下搅拌18小时。通过LCMS监测。用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(2x30ml)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：50％-80％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物9-5，MS m/z(ESI)：＝610.31[M+H]+。
步骤6：将化合物9-5(200mg，0.33mmol)溶于氯化氢的二氧六环(10mL，4M)溶液中。体系在20℃下搅拌30分钟。通过LCMS监测。反应液直接浓缩得到化合物9-6。MS m/z(ESI)：＝510.25[M+H]+。
步骤7：将化合物9-6(160mg，0.31mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化锂(30.08mg，1.26mmol)的水(1mL)溶液，反应液在60℃下搅拌18小时。通过LCMS监测。反应液直接浓缩，粗品通过反相色谱柱：流速30mL/min，22％-100％乙腈/缓冲液(0.225％甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物9。MS m/z(ESI)：＝396.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.58(d,J＝2.5Hz,1H),5.23(q,J＝7.9,7.4Hz,1H),3.90-3.84(m,3H),3.40(s,3H),2.73-2.62(m,2H),2.39(s,3H),2.00(s,2H).
步骤8：化合物9(100mg，0.25mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralPak IG,250mm×30mm I.D.，10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.1％氨水-甲醇]；梯度：B％：30％)，得到化合物9-P1和化合物9-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak IG，100mm×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：甲醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：5％-40％梯度流动5分钟，40％保持5分钟，5％保持2.5分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物9-P1：保留时间：1.253min。MS m/z(ESI)：＝396.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,2H),5.37(t,J＝7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.14(ddt,J＝28.0,12.6,7.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.54(s,3H),2.29(q,J＝7.2Hz,2H)。
化合物9-P2：保留时间：2.784min。MS m/z(ESI)：＝396.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(s,2H),7.50(d,J＝6.9Hz,2H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),6.84(d,J＝3.2Hz,2H),5.35(t,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.17-3.07(m,2H),2.75(s,3H),2.54(s,3H),2.33-2.24(m,2H)。
实施例10：化合物10、10-P1、10-P2的制备
步骤1：将三苯基膦(22.4g，85.60mmol)溶于甲苯(400mL)中，搅拌均匀，再加入化合物10-1(20.0g，77.82mmol)，80℃氮气保护下搅拌16小时，通过LCMS和TLC监测反应。反应完有析出，过滤，用甲苯冲洗滤饼，收集滤饼得到化合物10-2。MS m/z(ESI)：＝440.0[M-Br+H]+。
步骤2：将化合物10-2(38.0g，73.20mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，再加入碳酸钠溶液(200mL，10％)，常温下搅拌16小时。在反应液中加入水(20mL)，并用二氯甲烷(3x 200mL)萃取。合并的有机相，用饱和食盐水(300mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物10-3。MS m/z(ESI)：＝439.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.73-7.66(m,9H),7.59(m,J＝7.6,5.7,3.3Hz,5H),3.87(s,3H)。
步骤3：将化合物10-3(1.9g，4.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入4,4,4-三氟丁醛(558mg，4.42mmol)，常温搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水(20mL)，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。将浓缩后的粗品通过硅胶色谱柱：0％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物10-4。MS m/z(ESI)：＝287.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,4H),7.25(d,J＝15.4Hz,1H),7.02(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),3.90(s,3H),2.63-2.55(m,4H)。
步骤4：将化合物10-4(472mg，1.65mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入叔丁基亚磺酰胺(599mg，4.95mmol)和四乙氧基钛(1.8g，8.25mmol)，加热至100℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。在反应液中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物10-5。MS m/z(ESI)：＝404.1[M+H]+。
步骤5：将化合物10-5(181mg，0.45mmol)溶于甲醇(3mL)中，再加入硼氢化钠(51mg，1.35 mmol)，常温反应1小时。通过LCMS监测反应。在反应液中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物10-6。MS m/z(ESI)：＝405.9[M+H]+。
步骤6：将化合物10-6(160mg，0.39mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，再加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mL)，常温反应0.5小时。通过LCMS监测反应。浓缩反应液，得到化合物10-7。MS m/z(ESI)：＝302.0[M+H]+。
步骤7：将化合物10-7(100mg，0.33mmol)溶于乙醇(2mL)中，再加入钯/碳(5％，20mg，0.19mmol)，在氢气氛围下(15Psi)常温反应16小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩滤液，得到化合物10-8。MS m/z(ESI)：＝304.1[M+H]+。
步骤8：将化合物10-8(92mg，0.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，再向反应液中加入化合物1-6(100mg，0.33mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(171mg，0.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(116mg，0.90mmol)，在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。在反应液中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物10-9。MS m/z(ESI)：＝591.3[M+H]+。
步骤9：将化合物10-9(71mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(50mg，1.2mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。反应液使用稀盐酸(1N)调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物10。MS m/z(ESI)：＝463.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝2.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.55(t,J＝2.5Hz,1H),5.13-5.07(m,1H),3.85(s,3H),2.48(s,3H),2.28-2.19(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.58-1.42(m,4H)。
步骤10：化合物10(48mg，0.10mmol)再经过手性分离(色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％DEA-乙醇]；梯度：B％：5％-40％)，得到化合物10-P1和化合物10-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：B％：5％-40％梯度流动4分钟，40％-5％保持0.2分钟，5％保持1.8分钟，5％保持2.5分钟，流速：3.0mL/min，拆分波长220nm。
化合物10-P1：保留时间：2.607分钟，MS m/z(ESI)：＝463.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),11.05(s,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.02-7.83(m,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.54(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),5.24-5.01(m,1H),3.85(s,3H),2.50(s,3H),2.28-2.15(m,2H),1.81(q,J＝8.2,7.6Hz,2H),1.57-1.38(m,4H)。
化合物10-P2：保留时间：2.915分钟，MS m/z(ESI)：＝463.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),11.04(s,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.58-7.45(m,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.54(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),5.11(q,J＝8.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.50(s,3H),2.30-2.21(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.61-1.43(m,4H)。
实施例11：化合物11、11-P1、11-P2的制备
步骤1：向化合物10-8(150mg，0.52mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入3-6(150mg，0.52mmol)和氰基硼氢化钠(81.5mg，1.23mmol)，滴入2滴醋酸，氩气保护，反应室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用稀盐酸(1N，3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％二氯甲烷/甲醇梯度纯化，得到化合物11-1。MS m/z(ESI)：＝577.6[M+H]+。
步骤2：将化合物11-1(152mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(114mg,2.7mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。反应液调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，冻干后得到化合物11。MS m/z(ESI)：＝449.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(t,J＝2.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.19(t,J＝2.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.64(d,J＝13.7Hz,3H),2.43(s,3H),2.09(td,J＝10.9,6.4Hz,2H),1.69-1.45(m,2H),1.39-1.05(m,4H)。
步骤3：化合物11(100mg，0.22mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AS，150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％DEA-乙醇]；梯度：B％：5％-40％)，得到化合物11-P1和化合物11-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak AS，150×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：B％：5％-40％梯度流动5分钟，40％保持2.5分钟，5％保持2.5分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物11-P1：保留时间：3.588min，MS m/z(ESI)：＝449.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.94-7.91(m,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(t,J＝2.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.19(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.65(d,J＝14.0Hz,3H),2.43(s,3H),2.13-2.04(m,2H),1.65-1.49(m,2H),1.39-1.26(m,3H),1.15-1.08(m,1H)。
化合物11-P2：保留时间：4.091min，MS m/z(ESI)：＝449.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(t,J＝2.9Hz,1H),6.68(s,1H),6.20(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.67(s,3H),2.43(s,3H),2.15-2.04(m,2H),1.58(d,J＝45.7Hz,2H),1.38-1.25(m,3H),1.16-1.07(m,1H)。
实施例12：化合物12、12-P1、12-P2的制备
步骤1：将化合物5-1(5.0g，19.08mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，在-40℃加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(16.1mL，1.3M)，搅拌50分钟后，再加入碘化亚铜(1.1g，5.72mmol)，然后0℃下搅拌10分钟，然后在-40℃加入12-1(3.8g，28.62mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，5分钟后升至0℃搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯 (3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-7％石油醚/乙酸乙酯梯度纯化，得到化合物12-2。MS m/z(ESI)：＝233.1[M+H]+。
步骤2：将化合物12-2(500mg，2.15mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入醋酸铵(1.9g，25.83mmol)和氰基硼氢化钠(405mg，6.46mmol)，氩气保护，加热至60℃反应5小时。通过LCMS监测反应。将反应液冷却至室温，用稀盐酸(1N)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。将浓缩后的粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％二氯甲烷/甲醇梯度纯化，得到化合物12-3。MS m/z(ESI)：＝234.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.63(d,J＝8.5Hz,1H),2.05-1.91(m,1H),1.83-1.58(m,4H),1.40-1.01(m,4H)。
步骤3：将化合物12-3(251mg，0.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在冰浴下将2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(586mg，1.54mmol)加入其中，并将N,N-二异丙基乙胺(0.51mL，3.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液滴入反应液中，移至室温并搅拌15分钟后将化合物1-6(240mg，1.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液滴入反应液中，反应在室温下搅拌2小时，通过LCMS监测反应。在反应液中加入水(10mL)淬灭，使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取反应液，合并有机相并用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：15％-30％石油醚/乙酸乙酯梯度纯化，得到化合物12-4。MS m/z(ESI)：＝521.4[M+H]+。
步骤4：将化合物12-4(100mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(42mg)，加热至50℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。反应液使用稀盐酸(1N)调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物12。MS m/z(ESI)：＝407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.57(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),4.90(t,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.48(s,3H),2.33(q,J＝8.4Hz,1H),1.79(t,J＝6.2Hz,1H),1.68-1.41(m,5H),1.37-1.19(m,2H)。
步骤5：化合物12(100mg，0.24mmol)再经过手性分离(色谱柱：Chiralpak IG-3 100×4.6mm I.D.，3μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％DEA-甲醇]；梯度：B％：40％)，得到化合物12-P1和化合物12-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：Chiralpak IG-3 100×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：甲醇(0.05％DEA)，梯度：B％：40％梯度流动8分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物12-P1保留时间：1.945min，MS m/z(ESI)：＝407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.61-6.55(m,1H),4.90(t,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.48(s,3H),2.34(d,J＝7.8Hz,1H),1.79(d,J＝7.7Hz,1H),1.62(s,3H),1.48(d,J＝20.3Hz,3H),1.38-1.32(m,1H)。
化合物12-P2保留时间：4.040min。MS m/z(ESI)：＝407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),11.04(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.56(dd,J＝3.1,2.0Hz,1H),4.90(t,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.48(s,3H),2.33(q,J＝8.3Hz,1H),1.83-1.75(m,1H),1.67-1.57(m,2H),1.55-1.39(m,3H),1.41-1.32(m,1H),1.23(s,1H)。
实施例13：化合物13、13-P1、13-P2的制备

步骤1：将化合物12-3(100mg，0.43mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入3-6(99mg，0.34mmol)和氰基硼氢化钠(67mg，1.07mmol)，滴入2滴醋酸，氩气保护，反应搅拌16小时。通过LCMS监测反应。用稀盐酸(1N)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过反相色谱柱：40％-50％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物13-1。MS m/z(ESI)：＝507.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(d,J＝3.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),6.73(s,1H),6.32(s,1H),3.77(s,3H),3.68(s,3H),3.64(s,1H),2.49(s,3H),1.48(s,9H),1.42-0.80(m,9H).
步骤2：将化合物13-1(190mg，0.38mmol)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(126mg，1.9mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。反应液使用稀盐酸(1N)调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物13。MS m/z(ESI)：＝393.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(d,J＝2.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(t,J＝2.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.11(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.64(d,J＝12.2Hz,1H),3.55(d,J＝12.2Hz,1H),3.35(d,J＝8.7Hz,1H),2.44(s,3H),1.95(q,J＝8.3Hz,1H),1.79-1.68(m,1H),1.44(d,J＝7.8Hz,3H),1.37-1.28(m,1H),1.21-0.93(m,3H).
步骤3：化合物13(98mg，0.25mmol)再经过手性分离(色谱柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.，3μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％DEA-乙醇]；梯度：B％：5％-40％)，得到化合物13-P1和化合物13-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：B％：5％-40％梯度流动4分钟，40％-5％保持0.2分钟，5％保持1.8分钟，5％保持2.5分钟，流速：3.0mL/min，拆分波长220nm。
化合物13-P1：保留时间：2.462min，MS m/z(ESI)：＝393.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(s,1H),6.69(s,1H),6.12(s,1H),3.73(s,3H),3.67-3.62(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.32-3.28(m,2H),2.44(s,3H),2.01-1.91(m,1H),1.56-1.26(m,5H),1.20-0.98(m,3H)。
化合物13-P2：保留时间：2.847min，MS m/z(ESI)：＝393.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.69(s,1H),6.12(s,1H),3.73(s,3H),3.65(s,1H),3.59-3.49(m,1H),3.32-3.28(m,2H),2.44(s,3H),2.04-1.90(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.54-1.31(m,4H),1.22-0.97(m,3H)。
实施例14：化合物14、14-P1、14-P2的制备

步骤1：将化合物5-1(4g，15.26mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，在-40℃加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(12.88mL，1.3M)，搅拌50分钟后，再加入碘化亚铜(0.87g，4.58mmol)，然后0℃下搅拌10分钟，然后在-40℃加入环己酰氯(3.36g，22.90mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，5分钟后升至0℃下搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-5％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物14-1。MS m/z(ESI)：＝247.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,4H),3.94(s,3H),3.53-3.44(m,1H),1.89-1.70(m,5H),1.49-1.19(m,5H)。
步骤2：将化合物14-1(400mg，1.62mmol)，醋酸铵(1.50g，19.49mmol)和氰基硼氢化钠(402.74mg，6.50mmol)溶于甲醇(15mL)中，60℃氩气保护下搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。反应完后过滤，滤液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-3％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物14-2。MS m/z(ESI)：＝248.1[M+H]+。
步骤3：将化合物14-2(120mg，0.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(224mg，0.59mmol)和N,N-二异丙基乙胺(101mg，0.79mmol)，常温搅拌5分钟后，再加入1-6(97mg，0.39mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。反应液浓缩，粗品通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物14-3。MS m/z(ESI)：＝535.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.97-7.90(m,2H),7.61(d,J＝3.7Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),6.95(s,1H),6.54(d,J＝3.8Hz,1H),4.89(t,J＝8.4Hz,1H),3.86(d,J＝3.2Hz,6H),2.56(s,3H),1.87(d,J＝12.3Hz,1H),1.77-1.68(m,2H),1.58(s,11H),1.32(d,J＝12.4Hz,1H),1.17-0.90(m,5H)。
步骤4：将化合物14-3(220mg，0.41mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(138mg，3.29mmol)，加热至50℃搅拌反应6小时。通过LCMS监测反应。反应结束后，反应液调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物14。MS m/z(ESI)：＝421.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝2.9Hz,1H),6.82(s,1H),6.61(t,J＝2.5Hz,1H),4.93(t,J＝8.1Hz,1H),3.87(s,3H),2.49(s,3H),1.86(d,J＝12.2Hz,1H),1.74(t,J＝10.4Hz,2H),1.62(d,J＝16.0Hz,2H),1.39(d,J＝12.5Hz,1H),1.20-0.98(m,5H)。
步骤5：化合物14(100mg，0.24mmol)经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AD,50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％DEA-乙醇]；梯度：B％：5％-40％)，得到化合物14-P1和化合物14-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：B％：5％-40％梯度流动4分钟，40％-5％保持0.2分钟，5％保持1.8分钟，流速：3.0mL/min，拆分波长220nm。
化合物14-P1：保留时间：2.986min，MS m/z(ESI)：＝421.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.93-7.87(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.59(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),4.93(t,J＝8.1Hz,1H),3.87(s,3H),2.49-2.47(m,3H),1.73(m,5H),1.38(d,J＝12.4Hz,1H),1.21-0.95(m,5H)。
化合物14-P2：保留时间：3.523min。MS m/z(ESI)：＝421.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),11.04(s,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.93-7.87(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.59(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),4.93(t,J＝8.1Hz,1H),3.87(s,3H),2.49-2.47(m,3H),1.85(d,J＝12.3Hz,1H),1.79-1.56(m,4H),1.38(d,J＝12.6Hz,1H),1.21-0.97(m,5H)。
实施例15：化合物15、15-P1、15-P2的制备
步骤1：将化合物14-2(3.0g，12.01mmol)溶于甲醇(30mL)溶液中，加入化合物3-6(3.5g，12.11mmol)、氰基硼氢化钠(2.3g，35.44mmol)和1滴醋酸，常温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物15-1。MS m/z(ESI)：＝521.4[M+H]+。
步骤2：将化合物15-1(1.1g，2.05mmol)溶于四氢呋喃(3.5mL)、甲醇(3.5mL)和水(3.5mL)中，加入氢氧化锂(444mg，10.25mmol)，加热至50℃搅拌反应10小时。通过LCMS监测反应。反应液调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，冻干后得到化合物15。MS m/z(ESI)：＝407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(t,J＝2.9Hz,1H),6.68(s,1H),6.14(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.66(d,J＝12.1Hz,1H),3.56(d,J＝12.1Hz,1H),3.42(d,J＝6.6Hz,1H),2.43(s,3H),1.76(d,J＝12.7Hz,1H),1.58(m,4H),1.29(d,J＝12.7Hz,1H),1.16-0.91(m,3H),0.80(dt,J＝25.2,11.4Hz,2H)。
步骤3：化合物15(453.80mg，1.12mmol)经过手性分离(色谱柱：Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D.，3μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％DEA-甲醇]；梯度：B％：30％)，得到化合物15-P1和化合物15-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：B％：30％梯度流动9分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物15-P1：保留时间：1.892min，MS m/z(ESI)：＝407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),11.08(s,1H),9.00(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(s,1H),6.75(s,1H),6.28(s,1H),4.20(m,2H),4.12-4.01(m,1H),3.75(t,J＝1.7Hz,3H),2.48(s,3H),2.17-2.07(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.64-1.48(m,3H),1.26-1.16(m,1H),1.14-1.04(m,1H),1.02-0.91(m,1H),0.85-0.64(m,2H)。
化合物15-P2：保留时间：2.273min。MS m/z(ESI)：＝407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),11.08(s,1H),8.92(d,J＝74.1Hz,2H),7.99(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝3.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.28(s,1H),4.20(m,2H),4.10-4.01(m,1H),3.75(s,3H),2.48(s,3H),2.17-2.08(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.64-1.52(m,3H),1.25-1.07(m,2H),1.03-0.94(m,1H),0.83-0.63(m,2H)。
实施例16：化合物16-P1、16-P2的制备
步骤1：将化合物16-1(2.5g，10.90mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下加入甲硼烷的四氢呋喃溶液(24mL，24mmol，1.0M)，室温搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。0℃下在反应液中加入氢氧化钠水溶液(10％，10mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物16-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.41(s,1H),4.15(s,1H),3.56(d,J＝12.0Hz,2H),3.32-3.26(m,2H),1.85(dq,J＝6.6,4.0,3.4Hz,3H),1.71-1.67(m,2H),1.46(s,9H),1.39-1.21(m,1H).
步骤2：将化合物16-2(2.42g，11.24mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入戴斯-马丁试剂(5.72g，13.49mmol)，室温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。反应液过滤，滤液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),4.25(s,1H),3.34(s,2H),2.90(s,1H),2.47(dd,J＝15.9,7.2Hz,1H),2.09(s,1H),1.86(q,J＝7.0Hz,2H),1.64(s,1H),1.45(s,9H)。
步骤3：将化合物5-1(2.4g，9.16mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下在-40℃加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(7.75mL，10.08mmol，1.3M)，搅拌50分钟后，在-40℃加入化合物16-3(1.95g，9.16mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，5分钟后升至0℃下搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入氯化铵水溶液(15mL)，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-4。MS m/z(ESI)：＝350.2[M+H]+。
步骤4：将化合物16-4(2.42g，6.93mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入戴斯-马丁试剂(3.82g,9.00mmol)，室温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。反应液过滤，滤液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-5。MS m/z(ESI)：＝348.1[M+H]+。
步骤5：将化合物16-5(1g，2.88mmol)、醋酸铵(1.11g，14.39mmol)和氰基硼氢化钠(0.9g，14.39mmol)溶于甲醇(15mL)中，80℃氩气保护下搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。反应液过滤，滤液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-3％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物16-6。MS m/z(ESI)：＝349.6[M+H]+。
步骤6：将化合物1-6(508mg，1.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(759mg，2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(430mg，3.33mmol)，常温搅拌5分钟后，再加入16-6(580mg，1.66mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。反 应液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-17％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-7-P1(MS m/z(ESI)：＝636.4[M+H]+，保留时间：1.467min)和16-7-P2(MS m/z(ESI)：＝636.4[M+H]+，保留时间：1.367min)。
步骤7：将化合物16-7-P1(460mg，0.72mmol)溶于盐酸-二氧六环(5mL，4M)溶液中，25℃搅拌反应0.5小时。通过LCMS监测反应。反应结束后，反应液浓缩，得到化合物16-8-P1。MS m/z(ESI)：＝536.4[M+H]+。按照由16-7-P1制得16-8-P1的方法，由化合物16-7-P2得到化合物16-8-P2。MS m/z(ESI)：＝536.4[M+H]+。
步骤8：将化合物16-8-P1(415mg，0.72mmol)溶于甲醇(6mL)溶液中，25℃加入氢氧化锂(90.7mg，2.16mmol)的水溶液(1mL)，搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应。反应完后，反应液调pH值至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物16-P1。MS m/z(ESI)：＝422.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.66(m,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝2.7Hz,1H),6.79(s,1H),6.65-6.61(m,1H),5.18(dd,J＝14.7,7.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.13(m,5H),2.48(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.11-2.08(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.91(m,1H),1.76(m,1H),1.65-1.51(m,1H).
按照由16-8-P1制得16-P1的方法，由化合物16-8-P2得到化合物16-P2。MS m/z(ESI)：＝422.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.66(M,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝2.7Hz,1H),6.79(s,1H),6.65-6.61(m,1H),5.18(dd,J＝14.7,7.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.13(m,5H),2.48(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.11-2.08(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.91(m,1H),1.76(m,1H),1.65-1.51(m,1H)。
实施例17：化合物17、17-P1、17-P2的制备
步骤1：将4-碘氰基苯(5.01g，21.86mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，-50℃下加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(12.93mL，16.81mmol，1.3M)，搅拌1小时后，加入17-1(1.65g，16.81mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，5分钟后升至0℃并搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物17-2。MS m/z(ESI)：＝202.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.73(m,2H),7.55-7.48(m,2H),5.38(d,J＝4.7Hz,1H),4.40(dd,J＝7.3,4.6Hz,1H),2.13-2.00(m,1H),1.62-1.40(m,6H),1.33-1.19(m,2H)。
步骤2：将化合物17-2(2.0g，9.94mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(6.32g，14.91mmol)，常温搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物17-3。MS m/z(ESI)：＝200.2[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.08(m,2H),8.04-7.97(m,2H),3.91-3.80(m,1H),1.97-1.85(m,2H),1.79-1.67(m,2H),1.65-1.55(m,4H)。
步骤3：将化合物17-3(500mg，2.51mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入醋酸铵(2.32g，30.11mmol)以及氰基硼氢化钠(630.77mg，10.04mmol)，反应体系在氮气保护并于60℃下搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。用盐酸(1N)淬灭，并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：3％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物17-4。MS m/z(ESI)：＝201.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),3.80(d,J＝9.5Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.73-1.49(m,4H),1.41-1.30(m,2H),1.10-1.00(m,1H)。
步骤4：将化合物1-6(571.69mg，1.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，0℃下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.07mg，2.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.93mL，5.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。升至室温，搅拌15分钟后滴加17-4(450mg，2.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：20％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物17-5。MS m/z(ESI)：＝488.2[M+H]+。
步骤5：将化合物17-5(260mg，0.53mmol)溶于甲苯(5mL)中，再加入劳森试剂(646.99mg，1.60mmol)，体系升至110℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：20％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物17-6。MS m/z(ESI)：＝504.2[M+H]+。
步骤6：将化合物17-6(300mg，0.60mmol)溶于异丙醇(1.5mL)和水(4.5mL)中，加入氢氧化钡(408.23mg，2.38mmol)，加热至100℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物17。MS m/z(ESI)：＝423.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.95(s,1H),10.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.58-7.52(m,2H),7.25(t,J＝2.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.13(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),5.61(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.68(s,3H),2.46(s,3H),1.87-1.80(m,1H),1.68-1.17(m,8H).
步骤7：化合物17(100mg，0.24mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％二乙胺-甲醇]；梯度：B％：30％-40％)，得到化合物17-P1和化合物17-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralCel OJ,150×4.6mm I.D.,3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：甲醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：5％-40％梯度流动5分钟，40％保持5分钟，5％保持2.5分钟，流速：150mL/min，拆分波长220nm。
化合物17-P1保留时间：2.501min。MS m/z(ESI)：＝423.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04-7.97(m,3H),7.59-7.53(m,3H),7.17(d,J＝3.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.31(d,J＝3.1Hz,1H),5.65(d,J＝10.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.53(d,J＝8.2Hz,1H),2.48(s,3H),2.02-1.90(m,1H),1.77-1.59(m,4H),1.55(s,1H),1.47-1.40(m,1H),1.36-1.24(m,1H)。
化合物17-P2保留时间：2.498min。MS m/z(ESI)：＝423.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.43(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.17(t,J＝2.3Hz,1H),6.72(s,1H),6.31(d,J＝2.9Hz,1H),5.65(d,J＝10.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.55-2.49(m,1H),2.48(s,3H),2.01-1.91(m,1H),1.70(m,4H),1.59-1.51(m,1H),1.47-1.40(m,1H),1.31(td,J＝12.5,6.7Hz,2H)。
实施例18：化合物18-P1、18-P2、18-P3、18-P4的制备

步骤1：将化合物18-1(6.8g，29.66mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，0℃下加入甲硼烷的四氢呋喃溶液(29.66mL，2M)，0℃搅拌4小时。通过LCMS和TLC监测反应。直接浓缩，得到化合物18-2。MS m/z(ESI)：＝160[M-55]+。
步骤2：将化合物18-2(7g)溶于二氯甲烷(140mL)中，0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(20.68g，48.77mmol)，室温搅拌4小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物18-3。MS m/z(ESI)：＝158[M-55]+。
步骤3：将化合物5-1(3g，14.07mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，-40℃氮气保护下缓慢滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(14.07mL，1.3M)，搅拌1小时后滴加18-3(3g，14.07mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)并于-40℃下继续搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物18-4。MS m/z(ESI)：＝372[M+Na]+。
步骤4：将化合物18-4(2.3g，6.58mmol)溶于二氯甲烷(80mL)溶液中，0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(4.2g，9.87mmol)，常温搅拌4小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物18-5。MS m/z(ESI)：＝292[M-55]+。
步骤5：将化合物18-5(800mg，2.30mmol)和乙酸铵(709.99mg，9.21mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入氰基硼氢化钠(725.37mg，11.51mmol)，80℃回流搅拌16小时。通过LCMS监测反应。直接浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物18-6。MS m/z(ESI)：＝349[M+H]+。
步骤6：将化合物1-6(547mg，1.79mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.02g，2.69mmol)，三乙胺(543.49mg，5.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物18-6(625mg，1.79mmol)，室温搅拌4小时。通过LCMS监测反应。在反应液中加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物18-7。MS m/z(ESI)：＝636[M+H]+。
步骤7：将化合物18-7(600mg，0.94mmol)溶于二氧六环(8mL)中，加入盐酸(4.0mL，8.00mmol，2M)，室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。直接浓缩，得到化合物18-8。MS m/z(ESI)：＝536[M+H]+。
步骤8：将化合物18-8(500mg)溶于甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化锂(67.07mg，2.80mmol)，50℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1M)调节pH至4左右，直接浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％甲醇/二氯甲烷纯化，再通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物18-P1。MS m/z(ESI)：＝422[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：2.233min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.60(d,J＝8.3 Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(s,1H),6.80(s,1H),6.52(s,1H),4.98(t,J＝9.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.66-3.54(m,1H),2.54(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.56-1.44(m,2H),1.38-1.19(m,2H)。
得到化合物18-P2。MS m/z(ESI)：＝422[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：2.291min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(t,J＝2.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.60-6.53(m,1H),5.00(t,J＝8.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.44-3.37(m,1H),2.48(s,3H),2.41(d,J＝8.5Hz,1H),2.17-2.09(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.54(dd,J＝14.9,8.9Hz,2H),1.45-1.30(m,2H)。
得到化合物18-P3。MS m/z(ESI)：＝422[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：2.278min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),7.37-7.28(m,3H),6.78(s,1H),6.64-6.57(m,1H),4.91(t,J＝9.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.62-3.53(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.48(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.70-1.42(m,4H)。
得到化合物18-P4。MS m/z(ESI)：＝422[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：2.316min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(s,2H),7.39(s,2H),7.30(d,J＝3.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.54(d,J＝3.0Hz,1H),5.00-4.85(m,1H),3.83(s,3H),3.41-3.39(m,1H),2.48(s,3H),2.41-2.36(m,1H),1.95-1.74(m,3H),1.74-1.53(m,3H),1.37-1.03(m,2H)。
实施例19：化合物19-P1、19-P2、19-P3、19-P4的制备
步骤1：将化合物18-8(300mg，0.56mmol)和3-氧杂环丁酮(80.7mg，1.12mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氰基硼氢化钠(130.0mg，2.07mmol)，常温搅拌反应16小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物19-1。MS m/z(ESI)：＝592.3[M+H]+。
步骤2：将化合物19-1(300mg，0.51mmol)溶于甲醇(1mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(63.8mg，2.66mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。反应完后，反应液调pH值至中性，过滤，浓缩滤液。粗品通过反相色谱柱：20％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物19-P1。MS m/z(ESI)：＝478.3[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.337min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),5.00(d,J＝9.6Hz,1H),4.81(q,J＝6.7Hz,2H),4.57(t,J＝6.5Hz,2H),4.19(t,J＝6.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.39-3.33(m,1H),2.66(q,J＝8.3Hz,1H),2.52(s,3H),2.07-1.91(m,2H),1.83-1.73(m,1H),1.57(q,J＝7.5Hz,1H),1.47-1.28(m,2H)。
得到化合物19-P2。MS m/z(ESI)：＝478.3[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.517min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03-7.93(m,2H),7.53-7.44(m,2H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.68(d,J＝3.1Hz,1H),5.06(d,J＝9.0Hz,1H),4.74(dt,J＝12.1,7.0Hz,2H),4.48(dt,J＝13.6,6.5Hz,2H),4.15(p,J＝6.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.29-3.11(m,2H),2.60-2.45(m,4H),2.18(dt,J＝13.5,7.0Hz,1H),1.90(q,J＝9.0,7.2Hz,1H),1.57(p,J＝5.4,4.5Hz,3H),1.43(dt,J＝13.0,8.6Hz,1H)。
得到化合物19-P3。MS m/z(ESI)：＝478.3[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.573min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.72(d,J＝3.1Hz,1H),5.03(d,J＝9.4Hz,1H),4.76(dt,J＝9.9,7.0Hz,2H),4.53(dt,J＝ 8.2,6.5Hz,2H),4.17-4.10(m,1H),3.90(s,3H),3.38-3.32(m,1H),2.69(q,J＝8.3Hz,1H),2.54-2.48(m,3H),2.06(dt,J＝19.3,7.2Hz,2H),1.71(dt,J＝13.7,8.1Hz,1H),1.60-1.42(m,3H)。
得到化合物19-P4。MS m/z(ESI)：＝478.3[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.787min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.70(d,J＝3.1Hz,1H),5.04(d,J＝8.9Hz,1H),4.73(t,J＝7.0Hz,1H),4.60(t,J＝7.0Hz,1H),4.48(t,J＝6.4Hz,1H),4.40(t,J＝6.5Hz,1H),4.06(t,J＝6.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.19-3.09(m,1H),2.52(s,4H),1.88(dq,J＝21.2,7.9,7.4Hz,2H),1.83-1.66(m,2H),1.59(dt,J＝12.2,6.4Hz,1H),1.25(dt,J＝12.2,9.3Hz,1H)。
实施例20：化合物20-P1、20-P2、20-P3、20-P4的制备
步骤1：将化合物18-1(5g，21.81mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，0℃下加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(98.13mL，98.13mmol，1M)，搅拌1小时后升温至65℃过夜。通过LCMS和TLC监测反应。0℃下缓慢加入过量十水合硫酸钠淬灭，过滤浓缩，得化合物20-1。MS m/z(ESI)：＝130[M+H]+。
步骤2：将化合物20-1(2.3g)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(5.39g，53.41mmol)，0℃下滴加二碳酸二叔丁酯(4.27g，19.58mmol)，室温下搅拌4小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物20-2。MS m/z(ESI)：＝230[M+H]+。
步骤3：将化合物20-2(2.7g，11.77mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下缓慢加入氯铬酸吡啶盐(3.81g，17.66mmol)，室温下搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗 品通过硅胶色谱柱：0％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物20-3。MS m/z(ESI)：＝172[M-55]+。
步骤4：将化合物5-1(732.08mg，2.79mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，-40℃氮气保护下缓慢滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(2.79mL，1.3M)，搅拌1小时后加入化合物20-3(635mg，2.79mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)并继续搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入氯化铵饱和溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物20-4。MS m/z(ESI)：＝386[M+Na]+。
步骤5：将化合物20-4(1.6g，4.40mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(2.80g，6.60mmol)，常温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物20-5。MS m/z(ESI)：＝362[M+H]+。
步骤6：将化合物20-5(700mg，1.94mmol)和乙酸铵(149.28mg，1.94mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氰基硼氢化钠(122.01mg，1.94mmol)，80℃回流搅拌16小时。通过LCMS监测反应。直接浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物20-6。MS m/z(ESI)：＝363[M+H]+。
步骤7：将化合物1-6(496.99mg，1.63mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(804.09mg，2.12mmol)，N,N-二异丙基乙胺(629.93mg，4.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入化合物20-6(590mg，1.63mmol)，室温搅拌4小时。通过LCMS监测反应。在反应液中加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物20-7。MS m/z(ESI)：＝650[M+H]+。
步骤8：将化合物20-7(570mg，0.88mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入盐酸(5mL，2M)，室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。直接浓缩，得到化合物20-8。MS m/z(ESI)：＝550[M+H]+。
步骤9：将化合物20-8(482mg)溶于甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化锂(84.01mg，3.51mmol)，50℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1M)调节体系pH至4左右，直接浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：30％甲醇/二氯甲烷纯化，再通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物20-P1。MS m/z(ESI)：＝436[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.396min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.39-7.24(m,3H),6.81(s,1H),6.65(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),4.90(t,J＝8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.33(s,1H),2.80-2.63(m,1H),2.52(d,J＝1.8Hz,1H),2.49(s,3H),2.43(s,3H),1.94(s,2H),1.82-1.67(m,1H),1.58(d,J＝8.3Hz,1H),1.38(s,1H),1.28(d,J＝9.8Hz,1H)。
得到化合物20-P2。MS m/z(ESI)：＝436[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.545min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(t,J＝2.7Hz,1H),6.78(s,1H),6.62-6.46(m,1H),4.98(t,J＝8.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.19-3.11(m,1H),2.48(s,3H),2.42(t,J＝8.7Hz,2H),2.35(s,3H),2.14-2.01(m,1H),1.75(d,J＝7.5Hz,1H),1.60(d,J＝5.4Hz,1H),1.53-1.31(m,3H)。
得到化合物20-P3。MS m/z(ESI)：＝436[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.582min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.44-7.25(m,3H),6.77(s,1H),6.59(d,J＝2.7Hz,1H),4.92(t,J＝8.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.39(s,1H),2.73-2.64(m,1H),2.52(d,J＝3.5Hz,1H),2.47(s,3H),2.42(s,3H),2.05(s,1H),1.91(s,1H),1.67-1.41(m,4H)。
得到化合物20-P4。MS m/z(ESI)：＝436[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.755min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.24(m,3H),6.78(s,1H),6.56(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),4.87(t,J＝9.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.17-3.11(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.48(s,3H),2.40(s,3H),2.37-2.23(m,1H),1.96-1.77(m,2H),1.75-1.50(m,3H),1.39-1.25(m,1H)。
实施例21：化合物21的制备
步骤1：将化合物21-1(5.0g，50.44mmol)溶于二氯甲烷(30mL)和水(30mL)中，0℃加入氯甲酸苄酯(10.33g，60.53mmol)，5分钟后升至室温搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。用乙酸乙酯(3x300mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：45％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物21-2。MS m/z(ESI)：＝256.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.25(m,5H),5.12(s,2H),3.70(t,J＝6.3Hz,4H),2.39(t,J＝6.3Hz,4H)。
步骤2：将化合物5-1(1.08g，4.12mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，-78℃下加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(4.46mL，1.3M)，搅拌90分钟后，-78℃下加入化合物21-2(800mg，3.43mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，5分钟后升至0℃搅拌1小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x80mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：45％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物21-3。MS m/z(ESI)：＝392.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.43-7.31(m,5H),5.32(s,1H),5.10(s,2H),4.00-3.91(m,2H),3.84(s,3H),3.29-3.17(m,2H),1.87(td,J＝13.1,4.8Hz,2H),1.60(d,J＝13.3Hz,2H)。
步骤3：将化合物21-3(430mg，1.16mmol)溶于氯乙腈(8mL)中，0℃下依次缓慢滴加入醋酸(0.2mL)以及浓硫酸(0.2mL)，搅拌5分钟后移至室温搅拌30分钟。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x40mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：45％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物21-4。MS m/z(ESI)：＝445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.39-7.34(m,5H),5.10(s,2H),4.14(s,2H),3.95(d,J＝13.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.16-3.06(m,2H),2.32(d,J＝13.1Hz,2H),1.83(dt,J＝13.4,6.8Hz,2H)。
步骤4：将化合物21-4(630mg，1.42mmol)溶于乙醇(10mL)中，依次加入硫脲(538.94mg，7.08mmol)和醋酸(0.2mL)，反应体系升至85℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：45％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物21-5。MS m/z(ESI)：＝352.1[M-NH2]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92-7.88(m,2H),7.69-7.65(m,2H),7.39-7.32(m,5H),5.09(s,2H),3.84(s,3H),3.82(d,J＝3.7Hz,2H),3.45-3.35(m,2H),2.06(s,2H),1.83(td,J＝12.8,4.6Hz,2H),1.57(d,J＝13.0Hz,2H)。
步骤5：将化合物1-6(250mg，0.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在冰浴下将2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(467mg，1.23mmol)加入其中，并将N,N-二异丙基 乙胺(0.41mL，2.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液滴入反应液中，反应液移至室温，搅拌15分钟后将化合物21-5(362mg，0.98mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液滴入反应液中，室温搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：45％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物21-6。MS m/z(ESI)：＝656.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.66-7.61(m,3H),7.41-7.33(m,5H),6.97(s,1H),6.45(d,J＝3.7Hz,1H),5.11(d,J＝7.9Hz,2H),4.05-3.99(m,2H),3.89(s,3H),3.85(d,J＝6.2Hz,3H),3.28-3.16(m,2H),2.57(s,3H),2.45(s,2H),1.87(td,J＝13.1,4.4Hz,2H),1.58(s,9H)。
步骤6：将化合物21-6(500mg，0.76mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，在氢气氛围下室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。将反应液过滤，用乙酸乙酯(20mL)洗涤滤饼，浓缩滤液，得到化合物21-7。MS m/z(ESI)：＝522.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.96-7.91(m,2H),7.64-7.60(m,3H),6.98(s,1H),6.55(d,J＝3.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),2.94(t,J＝12.1Hz,2H),2.83(d,J＝12.5Hz,2H),2.57(s,3H),2.33(d,J＝12.7Hz,2H),1.80(dd,J＝13.4,9.3Hz,2H),1.58(s,9H)。
步骤7：将化合物21-7(50mg，0.096mmol)溶于甲醇(2mL)中，依次加入醋酸(2滴)，多聚甲醛(25.90mg，0.29mmol)和氰基硼氢化钠(15.06mg，0.24mmol)，室温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(10mL)淬灭，浓缩后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过反相色谱柱：20％-30％乙腈/水梯度纯化，得到化合物21-8。MS m/z(ESI)：＝536.2[M+H]+。
步骤8：将化合物21-8(80mg，0.15mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(50mg，1.19mmol)，加热至60℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物21。MS m/z(ESI)：＝422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.57(s,1H),8.01-7.94(m,2H),7.64-7.53(m,2H),7.34(t,J＝2.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.35(t,J＝2.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.52(d,J＝12.3Hz,2H),3.38(s,3H),3.18(q,J＝11.9,11.3Hz,2H),2.83(d,J＝4.4Hz,2H),2.73(d,J＝14.1Hz,2H),2.49(s,3H)。
实施例22：化合物22的制备
步骤1：将化合物22-1(12.9g，79.9mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(25.96g，111.84mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(16.16g，159.78mmol)，25℃搅拌18个小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(3x60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩得到化合物22-2。MS m/z(ESI)：＝208.2[M+H]+。
步骤2：氮气氛围下将化合物22-2(9.4g，45.37mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈(13.29g，68.05mmol)和叔丁醇(6.47mL，2.17mmol)溶于乙二醇二甲醚(80mL)中，0℃滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(90.73mL，1M)，1小时后体系升至室温继续搅拌24小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥 并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物22-3。MS m/z(ESI)：＝219.2[M+H]+。
步骤3：将化合物22-3(5.69g，26.07mmol)、对氟苯甲酸甲酯(8.04g，52.15mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，氮气保护于0℃滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(52.15mL，1M)，随后体系移至室温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物22-4。MS m/z(ESI)：＝353.2[M+H]+。
步骤4：将化合物22-4(2.0g，5.68mmol)和碳酸钾(1.57g，11.35mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，0℃滴加30％的双氧水(2.28mL，22.70mmol)，随后体系移至室温搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物22-5。MS m/z(ESI)：＝371.2[M+H]+。
步骤5：将化合物22-5(200mg，0.54mmol)溶于乙腈(1.5mL)和水(1.5mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(232.2mg，0.54mmol)，常温搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(5mL)淬灭，用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物22-6。MS m/z(ESI)：＝343.2[M+H]+。
步骤6：将化合物22-6(150mg，0.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入化合物1-6(133.78mg，0.44mmol)、N,N-二异丙基乙胺(72.60μL，0.44mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(166.6mg，0.44mmol)，室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物22-7。MS m/z(ESI)：＝630.4[M+H]+。
步骤7：将化合物22-7(270mg，0.43mmol)溶于甲醇(5mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(20.5mg，0.86mmol)，加热至45℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1M)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物22。MS m/z(ESI)：＝516.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.49(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.47(t,J＝2.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.33-3.32(m,1H),3.19-3.07(m,2H),2.67(d,J＝14.2Hz,2H),2.54-2.48(m,3H),2.15(dd,J＝11.0,5.5Hz,4H),1.94-1.83(m,2H)。化合物22的相对立体化学通过二维NOESY实验确证(H14与H33/H34有NOE相关)。
实施例23：化合物23-P1、23-P2的制备

步骤1：将化合物23-1(8.0g，50.57mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，冰水浴下分批加入氢化钠(4.1g，101.25mmol)，升至室温搅拌20分钟，随后加入碘乙烷(10.2g，65.40mmol)，室温下搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：8％-12％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物23-2。MS m/z(ESI)：＝187.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.84(s,4H),3.41(q,J＝7.0Hz,2H),3.35(dd,J＝7.4,3.7Hz,1H),1.77-1.62(m,4H),1.55-1.41(m,4H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤2：将化合物23-2(10.0g，53.69mmol)溶于盐酸(100mL，6M)，室温搅拌1小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：8％-12％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物23-3。MS m/z(ESI)：＝143.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.72-3.65(m,1H),3.50(q,J＝7.0Hz,2H),2.38-2.30(m,2H),2.26-2.17(m,2H),1.91(s,2H),1.88-1.80(m,2H),1.17(d,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：将化合物5-1(30.4g，116.04mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，-78℃下加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(89.3mL，1.3M，116.04mmol)，搅拌1小时后，在-50℃下加入化合物23-3(11g，77.36mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，5分钟后升至0℃搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：3％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物23-4。MS m/z(ESI)：＝261.1[M-17]+。
步骤4：将化合物23-4(800mg，2.87mmol)溶于氯乙腈(5mL)中，0℃下依次缓慢滴加入醋酸(1mL)以及浓硫酸(1mL)，0℃下继续搅拌30分钟。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：45％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物23-5-P1(MS m/z(ESI)：＝354.2[M+H]+，保留时间：1.075min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.97-7.84(m,2H),7.53-7.39(m,2H),4.09(s,2H),3.84(s,3H),3.42(q,J＝7.0Hz,2H),2.08(d,J＝13.2Hz,2H),2.00-1.90(m,2H),1.70(dt,J＝8.5,3.4Hz,4H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。
得到化合物23-5-P2(MS m/z(ESI)：＝354.2[M+H]+，保留时间：1.042min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.94-7.83(m,2H),7.54-7.46(m,2H),4.12(s,2H),3.83(s,3H),3.47(q,J＝7.0Hz,2H),2.33(d,J＝12.8Hz,2H),1.88-1.80(m,2H),1.72(dd,J＝13.5,3.4Hz,2H),1.47(q,J＝12.1Hz,2H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5：将化合物23-5-P1(230mg，0.65mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入硫脲(247mg,3.25mmol)和醋酸(1mL)，体系升至85℃搅拌6小时。通过LCMS监测反应。反应液减压浓缩，粗品中加入二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物23-6-P1。MS m/z(ESI)：＝278.5[M+H]+。
按照由23-5-P1制得23-6-P1的方法，由化合物23-5-P2得到化合物23-6-P2。MS m/z(ESI)：＝278.5[M+H]+。
步骤6：将化合物23-6-P1(100mg，0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入1-6(132.1mg，0.43mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(205.6mg，0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(116.5mg，0.9mmol)。室温搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物23-7-P1。MS m/z(ESI)：＝565.3[M+H]+。
按照由23-6-P1制得23-7-P1的方法，由化合物23-6-P2得到化合物23-7-P2。MS m/z(ESI)：＝ 565.3[M+H]+。
步骤7：将化合物23-7-P1(90mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(33.4mg，0.80mmol)，反应体系在50℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1M)调节pH至中性，过滤浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物23-P1。MS m/z(ESI)：＝451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),11.02(s,1H),8.27(s,1H),7.97-7.86(m,2H),7.64-7.54(m,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.51(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.61(t,J＝3.1Hz,1H),3.46(q,J＝7.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.22(d,J＝12.9Hz,2H),2.10-1.96(m,2H),1.82(q,J＝15.1,14.3Hz,4H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
按照由23-7-P1制得23-P1的方法，由化合物23-7-P2得到化合物23-P2。MS m/z(ESI)：＝451.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),11.03(s,1H),8.23(s,1H),7.92-7.80(m,2H),7.66-7.52(m,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.54(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.50(q,J＝7.0Hz,2H),3.43-3.36(m,1H),2.49(s,3H),2.47-2.43(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.69-1.54(m,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例24：化合物24-P1、24-P2的制备
步骤1：将化合物5-1(92.62g，353.44mmol)溶于四氢呋喃(600mL)中，-78℃氩气保护下加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(294.5mL，1.3M)，搅拌1小时后，在-50℃氩气保护下加入化合物24-1(46g，294.53mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)，5分钟后升至0℃搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×800mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：3％-5％甲醇/二 氯甲烷梯度纯化，得到化合物24-2。MS m/z(ESI)：＝275.1[M-17]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.87(m,2H),7.63-7.55(m,2H),5.10(s,1H),3.89(d,J＝2.0Hz,4H),3.84(s,3H),1.95(d,J＝8.6Hz,4H),1.60(m,4H)。
步骤2：将化合物24-2(26g，88.94mmol)溶于氯乙腈(20mL)中，0℃下依次缓慢滴加醋酸(15mL)以及浓硫酸(15mL)，0℃下继续搅拌30分钟。通过LCMS和TLC监测反应。在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x800mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：45％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物24-3。MS m/z(ESI)：＝306.0[M-17]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.60-7.52(m,2H),4.19(s,2H),3.84(d,J＝2.1Hz,3H),2.61(m,4H),2.22(t,J＝14.2Hz,4H)。
步骤3：将化合物24-3(3g，9.27mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加入硫脲(3.53g，46.33mmol)，随后滴加醋酸(30mL)，反应体系升至85℃搅拌6小时。通过LCMS监测反应。反应液减压浓缩，粗品中加入二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：4％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物24-4。MS m/z(ESI)：＝248.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.85(m,2H),7.81-7.70(m,2H),3.84(s,3H),2.90-2.73(m,2H),2.25-2.08(m,4H),1.89(ddt,J＝12.7,5.9,3.0Hz,2H)。
步骤4：将化合物1-6(1.38g，4.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴下将2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.58g，6.79mmol)加入其中，并将N,N-二异丙基乙胺(2.25mL，13.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液滴入反应液中，反应液移至室温，搅拌15分钟后将24-4(1.12g，4.53mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液滴入反应液中，在室温下反应1小时。通过LCMS监测反应。在反应液中加入水(80mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物24-5。MS m/z(ESI)：＝535.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.99-7.93(m,2H),7.73-7.62(m,3H),6.98(s,1H),6.45(d,J＝3.7Hz,1H),3.86(s,6H),2.81-2.68(m,4H),2.58(s,3H),2.32-2.19(m,4H),1.59(s,9H)。
步骤5：将化合物24-5(3.00g，5.61mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入醋酸(5滴)、和3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(2.18g，16.9mmol)，反应30分钟后加入醋酸硼氢化钠(3.58g，16.85mmol),常温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。粗品通过硅胶色谱柱：5％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物24-6-P1(MS m/z(ESI)：＝612.3[M+H]+，保留时间：0.733min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝2.9Hz,2H),6.96(s,1H),6.48(d,J＝3.7Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.56(t,J＝12.3Hz,4H),2.56(s,3H),2.13(d,J＝12.7Hz,2H),2.04(t,J＝12.4Hz,2H),1.86(t,J＝13.3Hz,2H),1.58(s,9H),1.50(d,J＝13.9Hz,2H)。
得到化合物24-6-P2(MS m/z(ESI)：＝612.3[M+H]+，保留时间：0.887min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝3.3Hz,2H),6.96(s,1H),6.53(d,J＝3.7Hz,1H),4.31(t,J＝12.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.57(t,J＝12.2Hz,4H),2.53(s,1H),2.44(s,1H),2.25(s,1H),1.99(s,2H),1.70(m,5H),1.58(s,9H),1.50(d,J＝12.4Hz,1H)。
步骤6：将化合物24-6-P1(500mg，0.82mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(343mg，8.18mmol)，反应液在50℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。反应液用盐酸(1M)调节pH至中性，搅拌30分钟，浓缩除去四氢呋喃，用甲醇打浆，过滤后取出固体，用水打浆后过滤，将固体用乙腈和水溶解后冻干，得到化合物24-P1。MS m/z(ESI)：＝498.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.53-6.47(m,1H),3.90(s,3H),3.56(t,J＝12.3Hz,4H),2.53-2.52(m,1H),2.49(s,3H),2.19-2.02(m,4H),1.83(t,J＝13.1Hz,2H),1.50(d,J＝13.7Hz,2H)。化合物24-P1的相对立体化学鉴定如下：氢谱中，根据H27a/H29a峰形可以判断H28在e键；NOE中，H14与H27a/H29a有相关，H14在a键，由此可判断H28与H14为相对顺式，因此化合物24-P1为相对反式构型。
按照由24-6-P1制得24-P1的方法，由化合物24-6-P2得到化合物24-P2。MS m/z(ESI)：＝498.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.21(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(t,J＝2.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.55(t,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.57(t,J＝12.3Hz,4H),2.45(s,3H),2.25(t,J＝11.3Hz,1H),1.79-1.63(m,4H),1.47(q,J＝12.0Hz,2H)。
实施例25：化合物25-P1、25-P2的制备
步骤1：冰浴下将化合物25-1(30.3g，154.64mmol)溶于硫酸(120mL)和硝酸(8mL)中，保持0℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(1000mL)淬灭，加入碳酸钠固体调节pH至中性，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-16％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物25-2。MS m/z(ESI)：＝241.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.15(s,1H),2.58(s,3H)。
步骤2：在-20℃氮气保护下将化合物25-2(1.5g，6.25mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，加入乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(25mL，1M，25mmol)，升至室温搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：20％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物25-3。MS m/z(ESI)：＝235.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),7.69(t,J＝2.9Hz,1H),7.33(s,1H),6.57(dd,J＝3.1,1.8Hz,1H),2.56(s,3H)。
步骤3：将化合物25-3(2.0g，8.51mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)，加入碳酸铯(5.6g，17.19mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(625mg，0.86mmol)和环丙基硼酸(1.1g，12.81mmol)，反应在90℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物25-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),7.55(t,J＝2.9Hz,1H),6.60(s,1H),6.50-6.44(m,1H),2.49(s,3H),2.21(m,1H),1.09-1.03(m,2H),0.81-0.76(m,2H)。
步骤4：在-78℃氮气保护下将化合物25-4(200mg，1.02mmol)溶于甲苯(4mL)，加入二异丁基氢化铝的己烷溶液(1.6mL，1M，1.60mmol)，反应在-78℃下搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应。加入十水硫酸钠淬灭，搅拌30分钟后过滤并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物25-5。MS m/z(ESI)：＝200.0[M+H]+。
步骤5：将化合物25-5(917mg，4.60mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(1.92mL，13.81mmol)，4-二甲氨基吡啶(112mg，0.92mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.5g，6.90mmol)，室温搅拌30分钟。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和 食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物25-6。MS m/z(ESI)：＝300.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),7.80(d,J＝3.7Hz,1H),6.94(s,1H),6.70(d,J＝3.7Hz,1H),2.56(s,3H),2.25-2.15(m,1H),1.60(s,9H),1.06-1.02(m,2H),0.90-0.84(m,2H)。
步骤6：将化合物25-6(1.35g，4.51mmol)溶于四氢呋喃(9mL)和水(6mL)中，加入亚氯酸钠(1.31g，14.43mmol)，磷酸二氢钠(2.71g，22.55mmol)和30％过氧化氢溶液(153.39mg，4.51mmol)，0℃搅拌30分钟。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物25-7。MS m/z(ESI)：＝316.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝3.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.8Hz,1H),6.70(s,1H),2.50(s,3H),2.40-2.45(m,1H),1.59(s,9H),0.98-0.88(m,2H),0.73-0.65(m,2H)。
步骤7：将化合物25-7(127.53mg，0.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，0℃下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(230.64mg，0.61mmol)，并将N,N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液滴入反应液中，升至室温，搅拌15分钟后将24-4(100mg，0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液滴入反应液中，在室温下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：20％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物25-8。MS m/z(ESI)：＝545.3[M+H]+。
步骤8：将化合物25-8(170mg，0.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入1滴醋酸和3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(121.29mg，0.94mmol)，室温反应1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(198.46mg，0.94mmol)，室温下搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：20％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物25-9-P1(MS m/z(ESI)：＝622.3[M+H]+，保留时间：1.643min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.99-7.93(m,2H),7.69-7.62(m,3H),6.64(s,1H),6.26(d,J＝3.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.53(t,J＝12.3Hz,4H),2.48(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.18-2.07(m,2H),1.99-1.94(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.58(s,9H),1.50-1.41(m,2H),0.84-0.79(m,2H),0.72-0.66(m,2H)。
得到化合物25-9-P2(MS m/z(ESI)：＝622.3[M+H]+，保留时间：1.615min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.70-7.63(m,3H),6.65(s,1H),6.34(d,J＝3.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.57(t,J＝12.3Hz,4H),2.68-2.62(m,2H),2.48(s,3H),2.25-2.19(m,1H),1.73-1.65(m,4H),1.58(s,9H),1.51-1.44(m,2H),0.87-0.83(m,2H),0.73-0.67(m,2H)。
步骤9：将化合物25-9-P1(80mg，0.13mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(27.00mg，0.64mmol)，加热至50℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物25-P1。MS m/z(ESI)：＝508.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.44(s,1H),6.21(t,J＝2.8Hz,1H),3.54(t,J＝12.3Hz,4H),2.73-2.63(m,1H),2.41(s,3H),2.31-2.23(m,2H),2.17-2.06(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.92-1.80(m,2H),1.52-1.41(m,2H),0.74(d,J＝8.9Hz,2H),0.61(d,J＝5.3Hz,2H)。
按照由25-9-P1制得25-P1的方法，由化合物25-9-P2得到化合物25-P2。MS m/z(ESI)：＝508[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),11.05(s,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.44(s,1H),6.20(t,J＝2.5Hz,1H),3.54(t,J＝12.3Hz,4H),2.88-2.75(m,1H),2.41(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.11(t,J＝12.3Hz,2H),2.05-1.98(m,1H),1.87(t,J＝13.0Hz,2H),1.51-1.42(m,2H),0.78-0.70(m,2H),0.62(t,J＝5.2Hz,2H)。
实施例26：化合物26-P1、26-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(170mg，0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(106mg，0.95mmol)和醋酸(2滴)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.95mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：8％-10％甲醇/二氯甲烷梯度化，得到化合物26-1。MS m/z(ESI)：＝594.7[M+H]+。
步骤2：将化合物26-1(120mg，0.20mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(85mg，2.02mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物26-P1。MS m/z(ESI)：＝480.6[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.830min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(d,J＝2.7Hz,1H),8.22(s,1H),7.92-7.83(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.55(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),5.29-5.02(m,1H),3.93(s,3H),3.64-3.53(m,2H),3.12-2.99(m,2H),2.51(s,3H),2.45(d,J＝13.0Hz,2H),2.15(d,J＝11.6Hz,1H),1.78-1.61(m,4H),1.41(q,J＝11.7Hz,2H)。
得到化合物26-P2。MS m/z(ESI)：＝480.6[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.088min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.51(t,J＝2.4Hz,1H),5.30-5.05(m,1H),3.90(s,3H),3.65-3.53(m,2H),3.01(m,2H),2.52(s,3H),2.40(s,1H),2.07(m,4H),1.79(t,J＝13.3Hz,2H),1.50(d,J＝13.7Hz,2H)。
实施例27：化合物27-P1、27-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(200mg，0.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入醋酸(3滴)和3-乙腈环丁胺盐酸盐(96mg，16.84mmol)，搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(238mg，1.12mmol)，常温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物27-1-P1。MS m/z(ESI)：＝601.4[M+H]+，HPLC(测定条件一)保留时间：4.088min。得到化合物27-1-P2。MS m/z(ESI)：＝601.4[M+H]+，HPLC(测定条件一)保留时间：3.938min。
步骤2：将化合物27-1-P1(103mg，0.17mmol)溶于无水乙腈(2mL)中，加入三甲基硅醇钾(66mg，0.52mmol)，反应体系在50℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物27-P1。MS m/z(ESI)：＝487.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),11.03(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.52-6.47(m,1H),3.90(s,3H),3.50-3.46(m,3H),3.19(s,2H),2.49(s,3H),2.42-2.37(m,1H),2.16-2.08(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.75(m,2H),1.47(d,J＝13.8Hz,2H)。
按照由27-1-P1制得27-P1的方法，由化合物27-1-P2得到化合物27-P2。MS m/z(ESI)：＝487.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.06(s,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(s,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.56(t,J＝2.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.45-3.41(m,3H),3.23(s, 2H),2.43(s,1H),2.16-2.11(m,2H),1.73-1.55(m,5H),1.38(d,J＝12.6Hz,2H)。
实施例28：化合物28-P1、28-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(300mg，0.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入醋酸(3滴)和氮杂环丁烷(96mg，16.84mmol)，搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(357mg，1.68mmol)，常温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物28-1。MS m/z(ESI)：＝576.4[M+H]+。
步骤2：将化合物28-1(192mg，0.33mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(120mg，2.86mmol)，加热至50℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物28-P1。MS m/z(ESI)：＝462.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.892min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(d,J＝2.4Hz,1H),10.76(s,1H),8.41(s,1H),7.93-7.87(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.60(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),4.11-4.00(m,4H),3.97(s,3H),3.26(d,J＝8.7Hz,1H),2.64(d,J＝13.2Hz,2H),2.50(s,3H),2.44-2.36(m,1H),2.19(s,1H),1.91(d,J＝11.5Hz,2H),1.82-1.73(m,2H),1.59(q,J＝11.6Hz,2H)。
得到化合物28-P2。MS m/z(ESI)：＝462.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.028min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.67(s,1H),8.24(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(t,J＝2.9Hz,1H),6.82(s,1H),6.42(t,J＝2.6Hz,1H),4.13-4.03(m,4H),3.89(s,3H),3.60-3.53(m,1H),2.51(s,3H),2.49-2.40(m,2H),2.22(s,4H),1.99(s,2H),1.66(d,J＝14.7Hz,2H)。
实施例29：化合物29-P1、29-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(150mg，0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，随后加入醋酸(1滴)和环丙胺(48.06mg，0.84mmol)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(31.84mg，0.84mmol)，反应在室温下搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：40％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物29-1。MS m/z(ESI)：＝576.4[M+H]+。
步骤2：将化合物29-1(55mg，0.10mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(32mg)，加热至60℃搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物29-P1。MS m/z(ESI)：＝462.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.035min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.23(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.61(t,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.78-2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.47-2.41(m,2H),2.22-2.13(m,1H),1.89(d,J＝12.3Hz,2H),1.79(t,J＝13.6Hz,2H),1.59-1.45(m,2H),0.43(s,2H),0.27(s,2H)。
得到化合物29-P2。MS m/z(ESI)：＝462.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.219min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.24(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝2.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.57(t,J＝2.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.96-2.90(m,1H),2.52(s,3H),2.17-2.04(m,4H),1.89(d,J＝14.1Hz,2H),1.65(d,J＝13.5Hz,2H),0.39(d,J＝5.9Hz,2H),0.26 (d,J＝3.5Hz,2H)。
实施例30：化合物30-P1、30-P2的制备
步骤1：将化合物16-6(288mg，0.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入化合物25-7(130mg，0.41mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(156.74mg，0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.82mmol)，25℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。向体系中加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物30-1-P1(MS m/z(ESI)：＝646.1[M+H]+，保留时间：1.425min)和30-1-P2(MS m/z(ESI)：＝646.1[M+H]+，保留时间：1.417min)。
步骤2：将化合物30-1-P1(108mg，0.17mmol)溶于氯化氢-二氧六环(2mL，4M)溶液中，20℃搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应。反应液浓缩，得到化合物30-2-P1。MS m/z(ESI)：＝546.1[M+H]+。
按照由30-1-P1制得30-2-P1的方法，由化合物30-1-P2得到化合物30-2-P2。MS m/z(ESI)：＝546.1[M+H]+。
步骤3：将化合物30-2-P1(90mg，0.16mmol)溶于甲醇(5mL)溶液和水(1mL)中，加入氢氧化锂(33.6mg，0.80mmol)。在氮气氛围下，60℃搅拌反应18小时。通过LCMS监测反应。向反应中加入盐酸(1N)使pH调至中性，过滤，浓缩滤液，粗品通过反相色谱柱：20％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物30-P1。MS m/z(ESI)：＝432.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(t,J＝2.8Hz,1H),6.47(s,1H),6.12(t,J＝2.6Hz,1H),5.22(q,J＝8.7Hz,1H),3.26-3.23(m,1H),3.15-3.11(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.42(s,3H),2.24-2.14(m,1H),2.07-1.97(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.65-1.55(m,1H),0.71(d,J＝8.4Hz,2H),0.57(t,J＝6.0Hz,2H)。
按照由30-2-P1制得30-P1的方法，由化合物30-2-P2得到化合物30-P2。
MS m/z(ESI)：＝432.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(t,J＝2.8Hz,1H),6.46(s,1H),6.19(t,J＝2.5Hz,1H),5.22(q,J＝7.9Hz,1H),3.12-3.07(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.42(s,3H),2.19-2.11(m,1H),2.06-1.98(m,3H),1.89-1.81(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.54-1.47(m,1H),0.75-0.69(m,2H),0.60-0.55(m,2H)。
实施例31：化合物31-P1、31-P2的制备
步骤1：将化合物31-1(3.40g，14.58mmol)和三乙胺(2.43mL，17.50mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，0℃下加入氯甲酸异丁酯(2.09mL，16.04mmol)，冰浴下搅拌1小时。过滤，浓缩，粗品中依次加入乙腈(40mL)和三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(36.45mL，72.90mmol，2M)，常温搅拌17小时。通过LCMS和TLC监测反应。将反应液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物31-2。MS m/z(ESI)：＝280.1[M+Na]+。
步骤2：将化合物31-2(1.6g，6.22mmol)、苯甲酸银(286mg，1.24mmol)和三乙胺(63mg，0.62mmol)溶于甲醇(30mL)，加热至60℃搅拌2小时。将反应液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物31-3。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.06(m,1H),4.28-4.10(m,1H),3.99-3.69(m,1H),3.60(s,3H),3.49-3.25(m,1H),3.08-2.79(m,1H),2.62-2.37(m,2H),2.11-1.75(m,1H),1.40(s,9H)。
步骤3：将化合物31-3(570mg，2.18mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在-78℃下，缓慢滴加二异丁基氢化铝的己烷溶液(6.54mL，6.54mmol，1M)，体系移至冰浴下搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。反应液用水(1mL)淬灭，冰浴下搅拌0.5小时，过滤，滤液浓缩，得到化合物31-4。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.07(m,1H),4.36-4.15(m,1H),3.86(dd,J＝20.5,12.7Hz,1H),3.70-3.48(m,2H),3.41-2.94(m,2H),2.53-2.31(m,1H),1.98-1.64(m,2H),1.40(s,9H)。
步骤4：将化合物31-4(450mg，1.93mmol)溶于二氯甲烷(10mL)溶液中，加入戴斯-马丁氧化剂(982mg，2.32mmol)，常温搅拌2小时，通过TLC监测反应。反应液过滤，滤液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物31-5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.71(t,J＝1.6Hz,1H),5.06(m,1H),4.26(d,J＝8.2Hz,1H),4.00-3.67(m,1H),3.50-3.23(m,1H),3.14-2.89(m,1H),2.76-2.43(m,2H),1.74(m,1H),1.40(s,9H)。
步骤5：将化合物5-1(250mg，1.08mmol)溶于四氢呋喃(6mL)溶液中，在-40℃下缓慢滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(1.00mL，1.30mmol，1.3M)，搅拌1小时后，加入化合物31-5(250mg，1.08mmol)并在-40℃下继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩，粗品 通过硅胶色谱柱：2％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物31-6。MS m/z(ESI)：＝390.2[M+Na]+。
步骤6：将化合物31-6(234mg，0.64mmol)溶于二氯甲烷(8mL)溶液中，加入戴斯-马丁氧化剂(540mg，1.27mmol)，常温搅拌2小时。通过TLC监测反应。反应液过滤，滤液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物31-7。MS m/z(ESI)：＝388.2[M+Na]+。
步骤7：将化合物31-7(165mg，0.45mmol)、乙酸铵(174mg，2.26mmol)和氰基硼氢化钠(142mg，2.26mmol)溶于甲醇(8mL)中，油浴加热至80℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。将反应液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物31-8。MS m/z(ESI)：＝367.4[M+H]+。
步骤8：将化合物1-6(121mg，0.40mmol)和31-8(145mg，0.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(150mg，0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.18mmol)。室温搅拌反应18小时。通过LCMS监测反应。将反应液浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到31-9。MS m/z(ESI)：＝654.4[M+H]+。
步骤9：将化合物31-9(130mg，0.20mmol)溶于氯化氢-二氧六环(5mL，4M)溶液中，室温搅拌反应1小时。通过LCMS监测反应。将反应液浓缩，得到化合物31-10。MS m/z(ESI)：＝554.8[M+H]+。
步骤10：将化合物31-10(120mg)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(23mg，0.55mmol)，加热至60℃搅拌反应3小时。通过LCMS监测反应。反应液用盐酸(1M)调节pH值至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物31-P1。HPLC(测定条件三)保留时间：2.225min。MS m/z(ESI)：＝440.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13-8.03(m,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝3.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.72(d,J＝3.1Hz,1H),5.60-5.36(m,2H),4.08-3.98(m,1H),3.92(s,3H),3.73-3.59(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.56(s,3H),2.54-2.42(m,1H),2.38-2.21(m,1H),2.19-1.95(m,1H)。
得到化合物31-P2。HPLC(测定条件三)保留时间：2.467min。MS m/z(ESI)：＝440.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12-7.90(m,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝3.1Hz,1H),6.86(s,1H),6.77(d,J＝3.1Hz,1H),5.57-5.38(m,2H),4.14-4.02(m,1H),3.93(s,3H),3.78-3.63(m,2H),2.69-2.59(m,1H),2.56(s,3H),2.47-2.31(m,2H),2.19-1.96(m,1H)。
实施例32：化合物32-P1、32-P2的制备

步骤1：将化合物32-1(13g，55.79mmol)和三乙胺(16.9g，167.38mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃下缓慢加入氯甲酸异丁酯(11.4g，83.7mmol)，室温搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入冰水淬灭，用二氯甲烷(2×250mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(250mL)洗涤，干燥并浓缩得到粗品。向粗品中加入三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(140mL，280.0mmol，2M)和N,N-二异丙基乙胺(11.2g，11.58mmol)，40℃下搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水淬灭，用二氯甲烷(2×250mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(250mL)洗涤，滤液浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物32-2。MS m/z(ESI)：＝258.1[M+H]+。
步骤2：将化合物32-2(1.2g，4.66mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.41g，14mmol)和苯甲酸银(107mg，0.46mmol)，室温搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物32-3。MS m/z(ESI)：＝262.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.42-5.16(m,1H),4.14(td,J＝9.3,4.4Hz,1H),3.63-3.42(m,5H),2.80(d,J＝14.9Hz,1H),2.44-2.14(m,2H),1.99(s,1H),1.40(s,9H)。
步骤3：将化合物32-3(600mg，2.30mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，0℃下缓慢加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(6.9mL，6.9mmol，1N)，0℃搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入冰水(0.5mL)淬灭，再加入无水硫酸钠，过滤，用甲醇洗涤滤饼，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物32-4。MS m/z(ESI)：＝234.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.25(m,1H),4.40(s,1H),3.87(s,1H),3.65-3.38(m,4H),2.05(s,1H),1.91(s,1H),1.56(s,1H),1.40(s,9H).
步骤4：将化合物32-4(150mg，0.64mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(390mg，0.96mmol)，室温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物32-5。MS m/z(ESI)：＝232.1[M+H]+。
步骤5：将化合物5-1(199mg，0.76mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(0.6mL，0.78mmol，1.3M)，-78℃搅拌30分钟后，加入化合物32-5(117mg，0.51mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物32-6。MS m/z(ESI)：＝368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(dd,J＝8.1,5.1Hz,2H),5.43(d,J＝4.4Hz,1H),5.26(d,J＝53.4Hz,1H),4.77-4.60(m,1H),3.84(d,J＝1.0Hz,3H),3.51(m,2H),2.26-1.94(m,3H),1.38(s,10H).
步骤6：将化合物32-6(130mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(214.4mg，0.53mmol)，室温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物32-7。MS m/z(ESI)：＝366.1[M+H]+。
步骤7：将化合物32-7(120mg，0.33mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入醋酸铵(329mg，3.96mmol)和氰基硼氢化钠(81.84mg，1.32mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(5mL，1M)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过反相柱(80g，C18)：0％-60％水/乙腈梯度纯化，得到化合物32-8。MS m/z(ESI)：＝367.2[M+H]+。
步骤8：将化合物32-8(50mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1-6(42mg，0.14mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(78.5mg，0.20mmol)和N,N- 二异丙基乙胺(41.7mg，0.41mmol)。室温搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到32-9-P1(MS m/z(ESI)：＝654.3[M+H]+，保留时间：1.317min)和32-9-P2(MS m/z(ESI)：＝654.3[M+H]+，保留时间：1.383min)。
步骤9：将化合物32-9-P1(31mg，0.047mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(31mg，1.29mmol)，加热至50℃搅拌16小时。加入盐酸(2mL，6M)，50℃继续搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物32-P1。MS m/z(ESI)：＝440.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.55(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),5.32-5.07(m,2H),3.85(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.97(t,J＝7.1Hz,1H),2.89-2.75(m,1H),2.49(s,3H),2.22-2.12(m,1H),2.05(dd,J＝14.3,6.7Hz,1H),1.92-1.83(m,1H),1.67-1.53(m,1H)。
按照由32-9-P1制得32-P1的方法，由化合物32-9-P2得到化合物32-P2。MS m/z(ESI)：＝440.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.97-7.87(m,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.62(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),5.35-5.11(m,2H),3.87(s,3H),3.14-3.04(m,2H),3.00-2.86(m,1H),2.49(s,3H),2.21(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.58(m,1H)。
实施例33：化合物33-P1、33-P2的制备
步骤1：将二甲羟胺盐酸盐(296mg，3.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，室温下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.4g，5.48mmol)和二异丙基乙胺(2.1mL，12.14mmol)，搅拌30分钟后，再加入化合物33-1(700mg，2.88mmol)，室温下搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：40％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物33-2。
步骤2：将化合物5-1(786mg，3.00mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(2.3mL，2.99mmol，1.3M)，搅拌30分钟后，加入化合物33-2(287mg，1.00mmol)，-78℃搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物33-3。MS m/z(ESI)：＝362.1[M+H]+。
步骤3：将化合物33-3(270mg，0.75mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入醋酸铵(691mg，8.97mmol)和氰基硼氢化钠(185.4mg，2.99mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(5mL，1N)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过反相柱(80g，C18)：0％-60％水/乙腈梯度纯化，得到化合物33-4。MS m/z(ESI)：＝363.2[M+H]+。
步骤4：将化合物33-4(150mg，0.41mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入化合物1-6(126mg，0.41mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(236mg，0.62mmol)和N,N-二异丙基乙胺(133.6mg，1.03mmol)，室温搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物33-5。MS m/z (ESI)：＝650.3[M+H]+。
步骤5：将化合物33-5(90mg，0.14mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(90mg，3.75mmol)，加热至50℃搅拌16小时。加入盐酸(2mL，6N)，50℃继续搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物33-P1。HPLC(测定条件一)保留时间：3.997min。MS m/z(ESI)：＝436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.86(s,1H),8.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.49(t,J＝2.5Hz,1H),5.36(t,J＝12.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.28-3.25(m,1H),3.08(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),2.91-2.80(m,1H),2.49(s,3H),2.20(t,J＝10.6Hz,1H),2.09-1.95(m,2H),1.78(m,2H),1.65-1.39(m,3H)。
得到化合物33-P2。HPLC(测定条件一)保留时间：4.394min。MS m/z(ESI)：＝436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.63-6.50(m,1H),5.52-5.30(m,1H),3.84(s,3H),3.30-3.25(m,1H),2.96(d,J＝8.6Hz,1H),2.81(t,J＝12.2Hz,1H),2.49(s,3H),2.15-1.99(m,2H),1.91(d,J＝12.6Hz,1H),1.80-1.67(m,2H),1.62-1.36(m,3H)。
实施例34：化合物34的制备
步骤1：将化合物22-1(10g，62.26mmol)和4-甲氧基苄氯(10.13mL，74.71mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸钾(25.81g，186.78mmol)，25℃搅拌18个小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(3×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物34-1。MS m/z(ESI)：＝246.2[M+H]+。
步骤2：氮气氛围下将化合物34-1(14g)，对甲基苯磺酰甲基异腈(16.71g，85.60mmol)和叔丁醇(8.13mL，85.60mmol)溶于乙二醇二甲醚(140mL)中，0℃滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(114.1mL，1.0M，114.1mmol)，1小时后体系升至室温继续搅拌24小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物34-2。MS m/z(ESI)： ＝257.2[M+H]+。
步骤3：将化合物34-2(4.88g，19.04mmol)、对氟苯甲酸乙酯(5.12mL，38.07mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，氮气保护于0℃滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(28.6mL，1.0M，28.6mmoL)，随后体系移至室温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-60％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物34-3。MS m/z(ESI)：＝405.2[M+H]+。
步骤4：将化合物34-3(1.00g，2.47mmol)和碳酸钾(0.68g，4.94mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，0℃滴加30％的双氧水(1mL)，随后升至室温搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物34-4。MS m/z(ESI)：＝423.2[M+H]+。
步骤5：将化合物34-4(1.76g，4.17mmol)溶于乙腈(20mL)和水(20mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(3.58g，8.33mmol)，常温搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(18mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物34-5。MS m/z(ESI)：＝395.2[M+H]+。
步骤6：将化合物34-5(900mg，2.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入化合物1-6(697mg，2.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.19mL，6.84mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(867mg，2.28mmol)，室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物34-6。MS m/z(ESI)：＝682.4[M+H]+。
步骤7：将化合物34-6(950mg，1.39mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入钯碳(757mg，10％)，在氢气氛围下室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。过滤浓缩，得到化合物34-7。MS m/z(ESI)：＝562.4[M+H]+。化合物34-7的相对立体化学通过二维NOESY实验确证(H13与H28/H29有NOE相关)。
步骤8：将化合物34-7(50mg，0.089mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入多聚甲醛(3mg，0.10mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(11mg，0.18mmol)，常温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3x15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(18mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物34-8。MS m/z(ESI)：＝576.2[M+H]+。
步骤9：将化合物34-8(20mg，0.035mmol)溶于甲醇(1mL)和水(0.2mL)中，加入氢氧化锂(4mg，0.10mmol)，60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物34。MS m/z(ESI)：＝448.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.40(s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.53(d,J＝3.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.15(s,2H),2.60(d,J＝14.5Hz,2H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),2.15(d,J＝16.3Hz,4H),1.96(s,2H)。
实施例35：化合物35的制备
步骤1：将化合物34-7(130mg，0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入乙醛的四氢呋喃溶液(0.09mL，5.0M，0.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(98mg，0.46mmol)，常温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3x15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(18mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物35-1。MS m/z(ESI)：＝590.2[M+H]+。
步骤2：将化合物35-1(120mg，0.20mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.4mL)中，加入氢氧化锂(26 mg，0.61mmol)，60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物35。MS m/z(ESI)：＝462.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.48(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(s,1H),6.83(s,1H),6.50(s,1H),3.91(s,3H),3.19-3.14(m,2H),2.70-2.61(m,4H),2.48(s,3H),2.22-2.14(m,4H),1.95-1.88(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例36：化合物36的制备
步骤1：将化合物34-7(200mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(0.07mL，0.53mmol)和三乙胺(0.10mL，0.71mmol)，常温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(18mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物36-1。MS m/z(ESI)：＝626.2[M+H]+。
步骤2：将化合物36-1(200mg，0.32mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(68mg，1.63mmol)，60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.05mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物36。MS m/z(ESI)：＝498.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(s,1H),6.84(s,1H),6.48(t,J＝53.7Hz,1H),4.30(s,2H),3.96(s,3H),3.72(t,J＝14.6Hz,2H),3.29-3.14(m,2H),2.81(d,J＝9.4Hz,2H),2.68(d,J＝15.9Hz,2H),2.54(s,3H),2.43(d,J＝10.7Hz,2H)。
实施例37：化合物37的制备
步骤1：将化合物34-7(200mg，0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入环丁酮(50mg，0.71mmol)，醋酸(0.1ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(226mg，1.08mmol)，常温搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(18mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物37-1。MS m/z(ESI)：＝616.4[M+H]+。
步骤2：将化合物37-1(200mg，0.32mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(68mg，1.62mmol)，60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物37。MS m/z(ESI)：＝488.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(s,1H),6.84(s,1H),4.08-4.01(m,2H),3.96(s,3H),3.90-3.80(m,1H),3.19(d,J＝15.9Hz,2H),2.69(d,J＝9.4Hz,2H),2.62-2.52(m,5H),2.35(q,J＝10.5Hz,6H),1.91(dq,J＝19.1,10.1,9.6Hz,2H)。
实施例38：化合物38-P1、38-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(1.00g，1.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，加入醋酸(5滴)和3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(604mg，5.61mmol)，常温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.61mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(60mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-25％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物38-1。MS m/z(ESI)：＝590.4[M+H]+。
步骤2：将化合物38-1(953mg，1.62mmol)溶于四氢呋喃(4mL)、甲醇(4mL)和水(4mL)中，加入氢氧化锂(340mg，8.1mmol)，50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物38-P1。HPLC(测定条件一)保留时间：4.095min。MS m/z(ESI)：＝476.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.19(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.60(t,J＝2.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.74(t,J＝6.8Hz,2H),2.49(s,3H),2.47-2.46(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.22-2.12(m,1H),1.77-1.62(m,4H),1.38(q,J＝11.6Hz,2H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H)。
得到化合物38-P2。HPLC(测定条件一)保留时间：3.244min。MS m/z(ESI)：＝476.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.20(s,1H),7.87(s,2H),7.57(s,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.52(s,1H),3.89(s,3H),3.56-3.47(m,2H),3.28-3.27(m,2H),2.80(s,1H),2.56-2.52(m,1H),2.52(d,J＝1.9Hz,3H),2.35-2.30(m,1H),2.18-2.08(m,4H),1.85-1.70(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例39：化合物39-P1、39-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(500mg，0.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入醋酸(3滴)和3-甲氧基-氮杂环丁烷(244mg，2.81mmol)，常温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(595mg，2.81mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物39-1。MS m/z(ESI)：＝606.4[M+H]+。
步骤2：将化合物39-1(304mg，0.50mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(106mg，2.5mmol)，50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物39-P1。HPLC(测定条件一)保留时间：3.961min。MS m/z(ESI)：＝492.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝2.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.64(t,J＝2.5Hz,1H),4.00(s,4H),3.57(t,J＝6.6Hz,2H),3.21(s,3H),2.85(t,J＝6.7Hz,2H),2.56(s,3H),2.51(d,J＝12.7Hz,2H),2.16(s,1H),1.84-1.69(m,4H),1.45(q,J＝11.4,11.0Hz,2H)。
得到化合物39-P2。MS m/z(ESI)：＝492.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.793min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.23(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.54(t,J＝2.5Hz,1H),3.97(q,J＝5.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.58-3.50(m,2H),3.17(s,3H),2.75(t,J＝6.6Hz,2H),2.51(s,3H),2.36-2.32(m,1H),2.16-2.01(m,4H), 1.77(t,J＝13.4Hz,2H),1.51(d,J＝13.5Hz,2H)。
实施例40：化合物40-P1、40-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(200mg，0.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入醋酸(2滴)和3-三氟甲基-氮杂环丁烷盐酸盐(181mg，1.12mmol)，常温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(238mg，1.12mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物40-1-P1，MS m/z(ESI)：＝644.5[M+H]+；得到化合物40-1-P2。MS m/z(ESI)：＝644.5[M+H]+。
步骤2：将化合物40-1-P1(79mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(26mg，0.59mmol)，50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物40-P1(MS m/z(ESI)：＝530.8[M+H]+，保留时间：1.028min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),11.02(s,1H),8.23(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.51(t,J＝2.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.44(t,J＝7.3Hz,2H),3.07(t,J＝6.6Hz,2H),2.51(s,3H),2.40-2.36(m,1H),2.17-2.00(m,4H),1.82-1.71(m,2H),1.53-1.41(m,2H).
参考40-1-P1制得40-P1的方法，由化合物40-1-P2得到化合物40-P2(MS m/z(ESI)：＝530.5[M+H]+，保留时间：1.024min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),11.04(s,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝2.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.54(t,J＝2.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.49-3.40(m,2H),3.24-3.13(m,2H),2.49(s,3H),2.47-2.42(m,2H),2.24-2.12(m,1H),1.77-1.62(m,4H),1.46-1.33(m,2H)。
实施例41：化合物41-P1、41-P2的制备
步骤1：将化合物41-1(200mg，1.00mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL，4M)中，冰浴下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩得到化合物41-2。MS m/z(ESI)：＝101.1[M+H]+。
步骤2：将化合物24-5(1.50g，2.81mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(589 mg，14.03mmol)，70℃搅拌反应18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至弱酸性，过滤，得到化合物41-3。MS m/z(ESI)：＝421.2[M+H]+。
步骤3：将化合物41-3(420mg，1.00mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物41-2(100mg)，醋酸(0.5mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(635mg，3mmol)，常温搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3x15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(18mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物41-P1。HPLC(测定条件三)保留时间：3.342min。MS m/z(ESI)：＝505.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.19(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(t,J＝2.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.54(t,J＝2.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.86(dd,J＝14.3,9.6Hz,2H),3.47-3.43(m,2H),2.49(s,3H),2.45(d,J＝14.3Hz,2H),2.35-2.22(m,1H),1.77-1.60(m,4H),1.50-1.36(m,2H)。
得到化合物41-P2。HPLC(测定条件三)保留时间：3.969min。MS m/z(ESI)：＝505.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.24(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝2.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.50(t,J＝2.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.86(dd,J＝15.4,9.2Hz,2H),2.57-2.52(m,2H),2.49(s,3H),2.19-2.00(m,5H),1.80(t,J＝13.6Hz,2H),1.53-1.43(m,2H)。
实施例42：化合物42-P1、42-P2的制备
步骤1：将化合物41-3(200mg，0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入3-氟-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(127mg，1.43mmol)、醋酸(60mg，1.00mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(301mg，1.43mmol)，25℃搅拌反应18小时。通过LCMS监测反应。将反应液浓缩，粗品通过反相色谱柱：10％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物42-P1。MS m/z(ESI)：＝494.8[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.127min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),11.04(t,J＝2.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.56(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.30(dd,J＝12.9,8.2Hz,2H),3.12(dd,J＝21.9,7.9Hz,2H),2.50(s,3H),2.44(d,J＝12.9Hz,2H),2.23-2.11(m,1H),1.78-1.60(m,4H),1.52(d,J＝22.4Hz,3H),1.44(t,J＝12.1Hz,2H)。
得到化合物42-P2。MS m/z(ESI)：＝494.8[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.562min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),11.07(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝15.1,8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.42(q,J＝2.3Hz,1H),4.52-4.24(m,4H),3.88(d,J＝2.9Hz,3H),3.72-3.60(m,1H),2.49(s,3H),2.43-2.17(m,4H),2.11-1.98(m,2H),1.81-1.57(m,5H)。
实施例43：化合物43-P1、43-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(120mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入醋酸(2滴)和环丁基胺盐酸盐(72mg，0.67mmol)，常温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(143mg，0.67mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过反相色谱柱：5％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物43-1。MS m/z(ESI)：＝590.9[M+H]+。
步骤2：将化合物43-1(107mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(77mg，1.81mmol)，50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物43-P1。MS m/z(ESI)：＝476.8[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.240min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.23(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.61(t,J＝2.5Hz,1H),3.96(s,3H),2.64-2.55(m,2H),2.52(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.16-2.07(m,2H),1.83-1.67(m,6H),1.62-1.48(m,4H)。
得到化合物43-P2。MS m/z(ESI)：＝476.8[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.439min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.23(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.55(t,J＝2.5Hz,1H),3.89(s,3H),2.89(dd,J＝6.5,3.2Hz,1H),2.53(s,3H),2.44-2.38(m,1H),2.27-2.17(m,2H),2.16-2.08(m,4H),1.91-1.73(m,4H),1.66-1.49(m,4H)。
实施例44：化合物44-P1、44-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(300mg，0.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入醋酸(2滴)和3-氧杂环丁胺(123mg，1.68mmol)，常温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(357mg，1.68mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：3％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物44-1。MS m/z(ESI)：＝592.4[M+H]+。
步骤2：将化合物44-1(270mg，0.46mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(93mg，2.28mmol)，50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物44-P1。MS m/z(ESI)：＝478.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.721min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(t,J＝2.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.61-7.54(m,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.59(t,J＝2.5Hz,1H),4.64(dd,J＝7.0,5.9Hz,2H),4.33(t,J＝6.2Hz,2H),4.04-3.97(m,1H),3.97(s,3H),2.50-2.49(m,4H),2.46-2.38(m,2H),1.79-1.62(m,4H),1.56-1.40(m,2H)。
得到化合物44-P2。MS m/z(ESI)：＝478.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.971min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(d,J＝2.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.57-6.51(m,1H),4.64(dd,J＝7.1,5.8Hz,2H),4.38(t,J＝6.2Hz,2H),3.95(q,J＝6.9Hz,1H),3.89(s,3H),2.76(d,J＝4.2Hz,1H),2.49(s,3H),2.15(dt,J＝24.6,12.5Hz,4H),1.83(t,J＝13.0Hz,2H),1.44(d,J＝13.2Hz,2H)。
实施例45：化合物45-P1、45-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(300mg，0.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入醋酸(1滴)和3-硫杂环丁胺盐酸盐(211mg，1.68mmol)，常温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(357mg，1.68mmol)，继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物45-1。MS m/z(ESI)：＝608.4[M+H]+。
步骤2：将化合物45-1(300mg，0.49mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加 入氢氧化锂(104mg，2.47mmol)，60℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物45-P1。MS m/z(ESI)：＝494.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.154min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.20(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.61-7.55(m,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.60(t,J＝2.4Hz,1H),4.16-4.05(m,1H),3.96(s,3H),3.24-3.12(m,4H),2.59(s,1H),2.51(s,3H),2.43(d,J＝12.6Hz,2H),1.74(d,J＝12.1Hz,4H),1.55-1.42(m,2H)。
得到化合物45-P2。MS m/z(ESI)：＝494.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.386min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.23(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝2.9Hz,1H),6.82(s,1H),6.53(d,J＝2.6Hz,1H),4.10-3.99(m,1H),3.90(s,3H),3.30(s,3H),3.24(t,J＝8.6Hz,2H),3.16(t,J＝8.0Hz,2H),2.85(s,1H),2.14(d,J＝14.3Hz,4H),1.89-1.78(m,2H),1.49(d,J＝13.6Hz,2H)。
实施例46：化合物46-P1、46-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(120mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入醋酸(2滴)和3,3-二氟环丁胺盐酸盐(97mg，0.67mmol)，常温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(143mg，0.67mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物46-1。MS m/z(ESI)：＝626.4[M+H]+。
步骤2：将化合物46-1(133mg，0.21mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(89mg，2.13mmol)，50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物46-P1。MS m/z(ESI)：＝512.8[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.401min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.25(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.62-7.55(m,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.62-6.56(m,1H),3.95(s,3H),3.31-3.21(m,2H),2.81-2.70(m,2H),2.53(s,3H),2.44(d,J＝12.3Hz,2H),2.36-2.28(m,2H),1.83-1.69(m,4H),1.51(t,J＝12.5Hz,2H)。
得到化合物46-P2。MS m/z(ESI)：＝512.5[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.565min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.25(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.57-6.51(m,1H),3.90(s,3H),3.17(t,J＝7.7Hz,1H),2.84-2.71(m,3H),2.53(s,3H),2.45-2.34(m,2H),2.19-2.06(m,4H),1.90-1.77(m,2H),1.59-1.47(m,2H)。
实施例47：化合物47-P1、47-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(500mg，0.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入醋酸(1滴)、和甲胺盐酸盐(189mg，2.81mmol)，常温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(595mg，2.81mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：2％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物47-1。MS m/z(ESI)：＝550.4[M+H]+。
步骤2：将化合物47-1(107mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(343mg，8.18mmol)，60℃搅拌反应3小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调 节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.05％盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物47-P1。MS m/z(ESI)：＝436.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.750min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.64(br,2H),8.40(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.66-7.58(m,2H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.62(t,J＝2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.17-3.06(m,1H),2.69-2.60(m,2H),2.57(q,J＝4.6Hz,3H),2.51(s,3H),2.02(d,J＝11.5Hz,2H),1.85(t,J＝13.3Hz,2H),1.71(q,J＝12.4Hz,2H)。
得到化合物47-P2。MS m/z(ESI)：＝436.3[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.964min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),11.06(s,1H),8.63(s,2H),8.31(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.50-6.42(m,1H),3.88(s,3H),2.60(s,2H),2.49(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.30-2.17(m,4H),2.12-2.02(m,2H),1.85-1.73(m,2H)。
实施例48：化合物48-P1、48-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(150mg，0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入醋酸(1滴)和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(190mg，1.40mmol)，常温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，0.84mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过反相色谱柱：5％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物48-1。
步骤2：将化合物48-1(45mg，0.073mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(31mg，0.73mmol)，50℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物48-P1。MS m/z(ESI)：＝504.5[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.468min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.23(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.60-6.54(m,1H),3.95(s,3H),3.34-3.22(m,3H),2.52(s,3H),2.45(d,J＝9.5Hz,2H),1.87-1.69(m,4H),1.49(q,J＝12.3,11.3Hz,2H)。
得到化合物48-P2。MS m/z(ESI)：＝504.3[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.869min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.22(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.57-6.51(m,1H),3.90(s,3H),3.28-3.21(m,2H),2.91-2.84(m,1H),2.52(s,3H),2.21-2.10(m,4H),1.93-1.80(m,2H),1.62-1.53(m,2H)。
实施例49：化合物49-P1、49-P2的制备
步骤1：将化合物24-5(300mg，0.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入醋酸(1滴)和环丙基甲基胺(120mg，1.68mmol)，常温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(357mg，1.68mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：3％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物49-1。MS m/z(ESI)：＝590.4[M+H]+。
步骤2：将化合物49-1(280mg，0.47mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(100mg，2.37mmol)，60℃搅拌反应16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物49-P1。MS m/z(ESI)：＝476.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.355min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.25(s,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.52 (d,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.64(t,J＝2.5Hz,1H),3.95(s,3H),2.80-2.72(m,1H),2.57(d,J＝6.9Hz,4H),2.51(s,3H),2.49-2.44(m,1H),1.87(d,J＝11.4Hz,2H),1.83-1.72(m,2H),1.58(t,J＝12.4Hz,2H),0.99-0.90(m,1H),0.49-0.40(m,2H),0.18(d,J＝4.9Hz,2H)。
得到化合物49-P2。MS m/z(ESI)：＝476.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.467min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.20(s,1H),7.74(s,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.56(t,J＝2.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.11-3.03(m,1H),2.72-2.61(m,4H),2.48(s,3H),2.17-2.09(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.13-1.05(m,1H),0.48(d,J＝7.7Hz,2H),0.31-0.21(m,2H)。
实施例50：化合物50的制备
步骤1：25℃下，将化合物50-1(400mg,2.09mmol)和3-6(726mg,2.51mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加醋酸(0.5mL)，搅拌2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.33g,6.28mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物50-2。MS m/z(ESI)：＝465.6[M+H]+。
步骤2：将化合物50-2(410mg,0.88mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，氮气气氛围下常温搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。浓缩，得到化合物50-3。MS m/z(ESI)：＝365.6[M+H]+。
步骤3：将化合物50-3(280mg,0.77mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(97mg，2.30mmol)，在氮气氛围下加热至70℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将反应液通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.225mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物50。MS m/z(ESI)：＝351.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),11.13(t,J＝2.3Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.81-7.75(m,2H),7.38(t,J＝2.9Hz,1H),6.72(s,1H),6.42-6.37(m,1H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.72(s,3H),2.47(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,2H),1.30(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例51：化合物51的制备
步骤1：将化合物51-1(500mg,1.53mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(168mg,0.23mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入三乙胺(5mL)，在一氧化碳气体氛围下，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。浓缩，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物51-2。MS m/z(ESI)：＝306.4[M+H]+。
步骤2：在氮气氛围、室温下，将化合物51-2(220mg,0.72mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶 液(3mL,4M)中，搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至碱性，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物51-3。MS m/z(ESI)：＝206.4[M+H]+。
步骤3：25℃下，将化合物51-3(130mg,0.63mmol)和3-6(220mg,0.76mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，滴加醋酸(0.5mL)，搅拌2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(403mg,1.90mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物51-4。MS m/z(ESI)：＝479.6[M+H]+。
步骤4：氮气氛围、常温下，将化合物51-4(230mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。浓缩，得到化合物51-5。MS m/z(ESI)：＝379.4[M+H]+。
步骤5：将化合物51-5(181mg,0.48mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(111mg,2.64mmol)，在氮气氛围下加热至70℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将反应液通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.225mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物51。MS m/z(ESI)：＝365.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(t,J＝2.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.14(t,J＝2.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.60(s,2H),2.42(s,3H),2.39-2.35(m,2H),2.31-2.25(m,2H),2.00-1.93(m,1H),1.73(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H)。
实施例52：化合物52-P1、52-P2的制备
步骤1：将化合物52-1(950mg,2.79mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(102mg,0.14mmol)和三乙胺(5mL)，在70℃、一氧化碳氛围下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物52-2。MS m/z(ESI)：＝320.4[M+H]+。
步骤2：0℃下，将化合物52-2(570mg,1.78mmol)溶于甲醇(6mL)中，加入硼氢化钠(81mg,2.14mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入氯化铵水溶液(3mL)淬灭，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物52-3。MS m/z(ESI)：＝322.4[M+H]+。
步骤3：25℃下，将化合物52-3(490mg,1.52mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL,4M)中，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品溶于二氯甲烷/甲醇(10mL,10/1)，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)、水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物52-4。MS m/z(ESI)：＝222.0[M+H]+。
步骤4：25℃下，将化合物52-4(334mg,1.51mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入化合物3-6(350mg,1.21mmol)、乙酸(0.01mL,0.15mmol)，搅拌0.5小时后，加入氰基硼氢化钠(143mg,2.27mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物52-5-P1，MS m/z(ESI)：＝495.2[M+H]+，HPLC(测定条件一)保留时间：6.332min；得到化合物52-5-P2，MS m/z(ESI)：＝495.2[M+H]+，HPLC(测定条件一)保留时间：6.403min。
步骤5：将化合物52-5-P1(90mg,0.18mmol)溶于甲醇(3mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(38mg,0.91mmol)，加热至40℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物52-P1。MS m/z(ESI)：＝381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.95 (d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(t,J＝2.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.16(s,1H),5.00(s,1H),4.29(t,1H),3.67(s,3H),3.40(s,2H),2.70-2.60(m,2H),2.41(s,3H),2.09-1.97(m,2H).
按照由52-5-P1制得52-P1的方法，由化合物52-5-P2得到化合物52-P2。MS m/z(ESI)：＝381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(t,J＝2.7Hz,1H),6.66(s,1H),6.12(dd,J＝2.8,1.9Hz,1H),3.95-3.86(m,1H),3.73(s,3H),3.42(s,2H),2.82-2.71(m,2H),2.42(s,3H),2.18-2.08(m,2H)。
实施例53：化合物53的制备
步骤1：将化合物5-1(500mg,1.91mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在-40℃滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(1.6mL,2.01mmol,1.3M)，搅拌1小时后，加入环己酮(281mg,2.86mmol)，5分钟后升至0℃继续搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-8％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物53-1。MS m/z(ESI)：＝235.1[M+H]+。
步骤2：将化合物53-1(700mg,2.99mmol)溶于氯乙腈(7mL)中，0℃下缓慢滴加浓硫酸(1mL)和醋酸(1mL)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节体系pH至中性，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：20％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物53-2。MS m/z(ESI)：＝310.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.52-7.48(m,2H),4.12(s,2H),3.84(s,3H),2.28(d,J＝12.6Hz,2H),1.66(ddd,J＝15.1,11.6,5.1Hz,3H),1.57(td,J＝9.4,8.3,3.8Hz,4H),1.34-1.25(m,1H)。
步骤3：将化合物53-2(730mg,2.36mmol)溶于乙醇(8mL)中，加入硫脲(897mg,11.80mmol)和醋酸(3滴)，在85℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物53-3。MS m/z(ESI)：＝217.1[M+H-17]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.4(br,2H),8.06-8.02(m,2H),7.80-7.76(m,2H),3.88(s,3H),2.31(s,2H),1.94(t,J＝10.1Hz,2H),1.72(s,2H),1.47-1.23(m,4H)。
步骤4：室温下，将化合物53-3(255mg,1.09mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入化合物3-6(348mg,1.20mmol)、氰基硼氢化钠(172mg,2.73mmol)和醋酸(3滴)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物53-4。MS m/z(ESI)：＝507.2[M+H]+。
步骤5：将化合物53-4(433mg,0.85mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(180mg,4.27mmol)，在50℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物53。MS m/z(ESI)：＝393.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),11.08(s,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(t,J＝2.9Hz,1H),6.70(s,1H),6.08(t,J＝2.4Hz,1H),3.81(s,2H),3.60(s,3H),2.84(d,J＝13.2Hz,2H),2.45(s,3H),2.00(t,J＝12.5Hz,2H),1.75(d,J＝12.6Hz,2H),1.58(d,J＝11.7Hz,1H),1.28-1.11(m,3H)。
实施例54：化合物54的制备
步骤1：将化合物53-3(150mg,0.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入化合物1-6(216mg,0.71mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(367mg,0.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(249mg,1.93mmol)，在50℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物54-1。MS m/z(ESI)：＝521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.94-7.90(m,2H),7.63(dd,J＝6.2,2.3Hz,3H),6.98(s,1H),6.58(d,J＝3.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),2.57(s,3H),2.41(d,J＝10.3Hz,2H),1.71(d,J＝10.7Hz,5H),1.61(d,J＝8.5Hz,3H),1.58(s,9H)。
步骤2：将化合物54-1(43mg,0.083mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(17mg,0.41mmol)，在50℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.1％碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物54。MS m/z(ESI)：＝407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),11.03(s,1H),8.24(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.60(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),3.94(s,3H),2.57-2.51(m,2H),2.49(s,3H),2.45-2.35(m,2H),1.76-1.60(m,6H)。
实施例55：化合物55、55-P1、55-P2的制备
步骤1：在-20℃下，将氢化钠(6.73g,112.24mmol,40％)和化合物7-2(10.00g,56.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，搅拌半小时后，滴加3-溴丙基-1-烯(9.71mL,112.24mmol)，升温至20℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物55-1。MS m/z(ESI)：＝259.1[M+H]+。
步骤2：将化合物55-1(2.50g,9.68mmol)溶于二氯甲烷(48mL)中，加入1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌(85mg,0.10mmol)，在40℃、氮气氛围下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得 到化合物55-2。MS m/z(ESI)：＝231.0[M+H]+。
步骤3：将化合物55-2(1.00g,4.34mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在0℃、氮气氛围下缓慢滴加二乙基锌的正己烷溶液(8.69mL,8.69mmol,1M)，搅拌10分钟后，加入二碘甲烷(0.70mL,8.69mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，继续搅拌5小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(20mL,1N)淬灭，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物55-3。MS m/z(ESI)：＝245.0[M+H]+。
步骤4：将化合物55-3(800mg,3.27mmol)和乙酸铵(1.26g,16.37mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氰基硼氢化钠(1.03g,16.37mmol)，80℃回流搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物55-4。MS m/z(ESI)：＝246.1[M+H]+。
步骤5：20℃下，将化合物55-4(770mg,3.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物1-6(863mg,2.83mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.64mL,9.42mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.43g,3.77mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物55-5。MS m/z(ESI)：＝533.4[M+H]+。
步骤6：将化合物55-5(1.10g,2.07mmol)溶于甲醇(50mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(347mg,8.26mmol)，60℃下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：42％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物55。MS m/z(ESI)：＝419.2[M+H]+。化合物55的相对立体化学通过二维NOESY实验确证(H25a与H31有NOE相关，H25a与H31为相对顺式)。
步骤7：化合物55(100mg,0.24mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.1％碳酸氢铵-异丙醇]，梯度：B％：30％，流速：150mL/min，波长：220nm)，得到化合物55-P1和化合物55-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak AD,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％二乙胺-异丙醇]，梯度：B％：5％-40％；流速：3mL/min，拆分波长220nm。
化合物55-P1保留时间：0.765分钟。MS m/z(ESI)：＝419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),6.83(s,1H),6.75(d,J＝3.1Hz,1H),4.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.96(s,3H),2.54(s,3H),2.14(dt,J＝17.3,8.7Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.50(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),1.38-1.24(m,2H),0.32(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),0.24(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H)。
化合物55-P2保留时间：1.106分钟。MS m/z(ESI)：＝419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(d,J＝3.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.76-6.73(m,1H),5.01-4.95(m,1H),3.96(s,3H),2.54(s,3H),2.22-2.09(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.50(dd,J＝12.3,7.1Hz,1H),1.37-1.31(m,1H),1.29-1.25(m,1H),0.32(td,J＝8.0,5.3Hz,1H),0.24(dd,J＝8.2,3.8Hz,1H)。
实施例56：化合物56-P1、56-P2的制备

步骤1：将化合物55-2(680mg,2.95mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入乙二醇(0.66mL,11.81mmol)和一水合对甲苯磺酸(28mg,0.15mmol)，使用分水器，回流下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物56-1。MS m/z(ESI)：＝275.1[M+H]+。
步骤2：将化合物56-1(500mg,1.82mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入碘化钠(137mg,0.91mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.67mL,4.56mmol)，80℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物56-2。MS m/z(ESI)：＝325.1[M+H]+。
步骤3：20℃下，将化合物56-2(500mg,1.54mmol)溶于甲酸(2mL)中，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物56-3-P1，MS m/z(ESI)：＝281.2[M+H]+；得到化合物56-3-P2，MS m/z(ESI)：＝281.2[M+H]+，化合物56-3-P2的相对立体化学通过二维NOESY实验确证(H12a与F有NOE相关)。
步骤4：将化合物56-3-P2(140mg,0.50mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入乙酸钠(193mg,2.50mmol)和盐酸羟胺(174mg,2.50mmol)，100℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：15％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物56-4。MS m/z(ESI)：＝296.0[M+H]+。
步骤5：将化合物56-4(140mg,0.47mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入乙酸铵(37mg,0.47mmol)和锌粉(155mg,2.37mmol)，80℃下搅拌5小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物56-5。MS m/z(ESI)：＝265.1[M+H-17]+。
步骤6：20℃下，将化合物56-5(60mg,0.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物1-6(65mg,0.21mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.64mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(122mg,0.32mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物56-6。MS m/z(ESI)：＝569.3[M+H]+。
步骤7：将化合物56-6(50mg,0.088mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(15mg,0.35mmol)，60℃下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：42％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物56-P1。MS m/z(ESI)：＝455.0[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.350min。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(d,J＝3.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.79(d,J＝3.1Hz,1H),4.99(d,J＝10.4Hz,1H),3.92(s,3H),2.53(s,3H),1.77-1.64(m,1H),1.62-1.49(m,2H),1.26-1.14(m,2H),1.01-0.90(m,1H),0.64-0.56(m,1H)。化合物56-P1的相对立体化学通过二维NOESY实验确证(H15与H27a或H28a有NOE相关，H15与H27a/H28a为相对顺式，即H25a与H27a/H28a为相对反式)。
得到化合物56-P2。MS m/z(ESI)：＝455.0[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.401min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(d,J＝3.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.78(d,J＝3.1Hz,1H),5.00(d,J＝10.3Hz,1H),3.91(s,3H),2.53(s,3H),1.64-1.49(m,2H),1.48-1.36(m,1H),1.08-0.88(m,3H),0.73-0.67(m,1H)。化合物56-P2的相对立体化学通过二维NOESY实验确证(H15与H27a或H28a有NOE相关，H15与H27a/H28a为相对顺式，即H25a与H27a/H28a为相对反式)。
实施例57：化合物57-P1、57-P2的制备

步骤1：将化合物57-1(1.00g,4.65mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，0℃下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(13.9mL,13.9mmol,1.0M)，升至室温搅拌2小时。0℃下，滴加甲醇(5mL)淬灭，浓缩，得到化合物57-2。
步骤2：将化合物57-2(900mg,4.47mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入戴斯-马丁试剂(3.16g,7.45mmol)，升至室温搅拌18小时。通过TLC监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-60％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物57-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(d,J＝1.6Hz,1H),3.72-3.55(m,1H),3.54-3.41(m,1H),3.38-3.23(m,2H),2.95(s,1H),2.22-2.01(m,2H),1.39(s,9H)。
步骤3：将化合物5-1(1.11g,4.22mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，-40℃、氮气氛围下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(3.9mL,5.07mmol,1.3M)，搅拌1小时后，滴加化合物57-3(840mg,4.22mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-60％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物57-4。MS m/z(ESI)：＝358.1[M+Na]+。
步骤4：将化合物57-4(980mg,2.92mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入戴斯-马丁试剂(2.48g,5.84mmol)，升至室温搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物57-5。MS m/z(ESI)：＝356.1[M+Na]+。
步骤5：将化合物57-5(500mg,1.50mmol)、盐酸羟胺(156mg,2.25mmol)和醋酸钠(246mg,3.0mmol)溶于甲醇(5mL)中，70℃下搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-60％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物57-6。MS m/z(ESI)：＝371.2[M+Na]+。
步骤6：室温下，将化合物57-6(450mg,1.16mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(80mg,10％)，在氢气氛围下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物57-7。MS m/z(ESI)：＝335.2[M+H]+。
步骤7：常温下，将化合物1-6(292mg,0.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(546mg,1.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.34mL,1.91mmol)，搅拌1小时后，加入化合物57-7(320mg,0.96mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-80％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物57-8。MS m/z(ESI)：＝622.3[M+H]+。
步骤8：化合物57-8(500mg,0.80mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇，梯度：B％：30％)，得到化合物57-8-P1和化合物57-8-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇，梯度：B％：30％，梯度流动2分钟，流速：150mL/min，拆分波长220nm。
化合物57-8-P1：保留时间：0.499分钟，MS m/z(ESI)：＝622.3[M+H]+。
化合物57-8-P2：保留时间：0.857分钟，MS m/z(ESI)：＝622.3[M+H]+。
步骤9：25℃下，将化合物57-8-P1(85mg,0.14mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.5mL,4M)中，搅拌0.5小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物57-9-P1。MS m/z(ESI)：＝522.7[M+H]+。
按照由57-8-P1制得57-9-P1的方法，由化合物57-8-P2得到化合物57-9-P2。MS m/z(ESI)：＝522.7[M+H]+。
步骤10：将化合物57-9-P1(70mg,0.13mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(14mg,0.33mmol)，50℃下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物57-P1。MS m/z(ESI)：＝408.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(t,J＝2.7Hz,1H),6.78(s,1H),6.48(t,J＝2.4Hz,1H),5.10(t,J＝8.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.28-3.17(m,1H),3.15-3.04(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.48(s,3H),2.14-2.00(m,1H),1.92-1.76(m,1H)。
按照由57-9-P1制得57-P1的方法，由化合物57-9-P2得到化合物57-P2。MS m/z(ESI)：＝408.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.45(t,J＝2.5Hz,1H),5.08(t,J＝9.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.29(dd,J＝11.4,7.8Hz,1H),3.24-3.14(m,1H),3.08-2.95(m,2H),2.76(q,J＝8.4Hz,1H),2.49(s,3H),1.66-1.56(m,2H)。
实施例58：化合物58、58-P1、58-P2的制备
步骤1：室温下，将化合物58-1(22.00g,95.95mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，滴加硼烷的四氢呋喃溶液(768mL,768mmol,1M)，升温至60℃搅拌16小时。通过TLC监测反应。在0℃下滴加甲醇(90mL)淬灭，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：40％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物58-2。MS m/z(ESI)：＝214.2[M-H]-。
步骤2：将化合物58-2(3.00g,13.93mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(8.87g,20.90mmol)，升至室温搅拌2小时。通过TLC监测反应。加入水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物58-3。
步骤3：将化合物5-1(2.30g,8.78mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，在-40℃下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(7.5mL,9.75mmol,1.3M)，搅拌1小时后，滴加化合物58-3(2.20g,10.32 mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，升至0℃继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物58-4。MS m/z(ESI)：＝372.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(dd,J＝8.3,2.2Hz,2H),5.45(dd,J＝6.3,4.6Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),3.84(s,3H),3.79(d,J＝14.2Hz,1H),2.60(d,J＝11.4Hz,1H),2.50(s,2H),1.54(t,J＝7.0Hz,2H),1.38(q,J＝5.3,4.8Hz,2H),1.33(s,9H),1.22(s,1H)。
步骤4：将化合物58-4(500mg,1.43mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(910mg,2.15mmol)，升至室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物58-5。MS m/z(ESI)：＝370.1[M+Na]+。
步骤5：将化合物58-5(2.20g,6.33mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸铵(5.86g,75.99mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.37g,25.33mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(40mL,1N)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过反相硅胶柱：0％-60％乙腈/水梯度纯化，得到化合物58-6。MS m/z(ESI)：＝349.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.85(m,2H),7.45(ddd,J＝8.3,4.5,1.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.80-3.75(m,1H),3.61(d,J＝7.8Hz,1H),2.87-2.53(m,2H),2.37-1.93(m,2H),1.72-1.03(m,14H)。
步骤6：室温下，将化合物58-6(500mg,1.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入化合物1-6(438mg,1.43mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(818mg,2.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(556mg,4.30mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物58-7。MS m/z(ESI)：＝636.3[M+H]+。
步骤7：将化合物58-7(500mg,0.79mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(330mg,7.86mmol)，50℃下搅拌16小时后，加入盐酸(4mL,6N)，继续搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物58。MS m/z(ESI)：＝422.2[M+H]+。
步骤8：化合物58(150mg,0.36mmol)经过手性分离(色谱柱：ChiralPak IG,250×30mm I.D.,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.1％氨水-甲醇]；梯度：B％：50％)，得到化合物58-P1和化合物58-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak IG,100×4.6mm I.D.,3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：50％，梯度流动9分钟，流速：2.0mL/min，拆分波长220nm。
化合物58-P1：保留时间：1.507分钟，MS m/z(ESI)：＝422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.53(t,J＝2.5Hz,1H),5.00(t,J＝8.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.21(d,J＝11.7Hz,1H),3.02(d,J＝11.8Hz,1H),2.55(t,J＝11.7Hz,2H),2.49(s,3H),2.12-2.03(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.48-1.33(m,2H),1.26-1.15(m,1H)。
化合物58-P2：保留时间：2.508分钟，MS m/z(ESI)：＝422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.50(t,J＝2.5Hz,1H),5.00(t,J＝8.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.07(d,J＝12.3Hz,1H),2.76-2.58(m,2H),2.52(d,J＝1.8Hz,1H),2.48(s,3H),2.11(d,J＝11.5Hz,1H),1.97(d,J＝12.8Hz,1H),1.82-1.71(m,1H),1.50(d,J＝13.3Hz,1H),1.29(d,J＝12.5Hz,1H)。
实施例59：化合物59的制备
步骤1：将化合物59-1(3.50g,15.27mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，在-78℃、氮气氛围下滴加二异丁基氢化铝的己烷溶液(16.8mL,16.8mmol,1.0M)，搅拌2小时。通过TLC监测反应。依次加入水(0.67mL)，氢氧化钠水溶液(0.67mL,15％)和水(1.68mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物59-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.33-2.26(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.36(s,9H)。
步骤2：将化合物5-1(877mg,3.35mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在-40℃下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(2.6mL,3.38mmol,1.3M)，搅拌1小时后，缓慢滴加化合物59-2(800mg,4.02mmol)的四氢呋喃溶液(8mL)，升至0℃继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物59-3。MS m/z(ESI)：＝358.2[M+Na]+。
步骤3：将化合物59-3(374mg,1.12mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(710mg,1.67mmol)，升至室温搅拌1小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物59-4。MS m/z(ESI)：＝356.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(q,J＝8.5Hz,4H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),4.03(q,J＝8.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.75(p,J＝9.0Hz,1H),2.46(dd,J＝7.9,2.7Hz,2H),2.10(q,J＝10.0Hz,2H),1.36(s,9H)。
步骤4：将化合物59-4(321mg,0.96mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入醋酸铵(890mg,11.55mmol)和氰基硼氢化钠(242mg,3.85mmol)，在60℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：4％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物59-5。MS m/z(ESI)：＝335.4[M+H]+。
步骤5：室温下，将化合物1-6(307mg,1.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(478mg,1.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.44mL,2.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，搅拌15分钟后，滴加化合物59-5(280mg,0.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)，继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-35％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物59-6。MS m/z(ESI)：＝622.5[M+H]+。
步骤6：将化合物59-6(200mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(193mg,4.83mmol)，加热至50℃，搅拌18小时后，加入盐酸(2mL,6N)，50℃下继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.1％甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物59。MS m/z(ESI)：＝408.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.55(t,J＝2.5Hz,1H),5.05(t,J＝8.6Hz,1H),3.83(s,3H),2.48(s,3H),2.38-2.27(m,3H),2.06-2.00(m,1H),1.87-1.73(m,2H)。
实施例60：化合物60、60-P1、60-P2、60-P3、60-P4的制备

步骤1：室温下，将化合物60-1(10.00g,91.63mmol)溶于吡啶(200mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(11.75g,96.22mmol)和二碳酸二叔丁酯(24.00g,109.96mmol)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH为中性，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物60-2。MS m/z(ESI)：＝154.1[M+H-56]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.99-6.96(m,1H),6.76-6.73(m,1H),4.89(q,J＝2.0Hz,1H),3.32(d,J＝2.1Hz,1H),2.28(dt,J＝8.7,1.8Hz,1H),2.05(dt,J＝8.7,1.6Hz,1H),1.41(s,9H)。
步骤2：室温下，将化合物60-2(3.00g,14.34mmol)溶于甲醇(30mL)中，在氮气保护下加入钯碳(30mg,10％)，氢气氛围下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物60-3。MS m/z(ESI)：＝156.1[M+H-56]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.42(s,1H),2.72(dd,J＝3.9,1.8Hz,1H),1.92-1.81(m,3H),1.64-1.52(m,2H),1.43(s,9H),1.39(d,J＝13.0Hz,1H)。
步骤3：室温下，将化合物60-3(12.00g,56.80mmol)溶于甲醇(120mL)中，加入甲醇钠的甲醇溶液(6.3mL,34.02mmol,5.4M)，搅拌3小时后，升温至50℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：2％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物60-4。MS m/z(ESI)：＝266.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(d,J＝7.4Hz,1H),3.84(q,J＝6.6Hz,1H),3.59(s,3H),2.96-2.85(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.70-1.61(m,2H),1.47-1.38(m,1H),1.37(s,9H)。
步骤4：将化合物60-4(2.00g,8.22mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在-78℃下滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(10.7mL,10.7mmol,1.0M)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。在0℃下加乙酸乙酯稀释，滴加水(0.4mL)和氢氧化钠水溶液(0.4mL,15％)淬灭，再加入水(0.2mL)，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：2％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物60-5。MS m/z(ESI)：＝158.1[M+H-56]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝1.9Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),3.73(q,J＝7.0,6.6Hz,1H),2.94-2.83(m,1H),2.03(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.89-1.80(m,1H),1.77-1.70(m,2H),1.62-1.55(m,1H),1.49-1.42(m,1H),1.38(s,9H)。
步骤5：将化合物5-1(1.25g,4.77mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在-40℃下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(3.66mL,4.75mmol,1.3M)，在氮气氛围下搅拌1小时后，缓慢滴加化合物60-5(676mg,3.17mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，升温至0℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物60-6。MS m/z(ESI)：＝372.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(s,1H),5.38-5.28(m,1H),4.43-4.37(m,1H),3.87-3.82(m,3H),3.77(s,1H),2.36-2.07(m,2H),1.87-1.67(m,2H),1.62-1.50(m,1H),1.38(s,2H),1.35(d,J＝7.0Hz,9H)。
步骤6：将化合物60-6(710mg,2.03mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(1.29g,3.05mmol)，升至室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：4％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物60-7。MS m/z(ESI)：＝370.1[M+Na]+。
步骤7：将化合物60-7(600mg,1.73mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸铵(1.60g,20.72mmol)和氰基硼氢化钠(434mg,6.91mmol)，在60℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物60-8。MS m/z(ESI)：＝349.1[M+H]+。
步骤8：将化合物1-6(333mg,1.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在冰浴下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(622mg,1.64mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(0.57mL,3.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，升至室温搅拌15分钟，滴加化合物60-8(380mg,1.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通 过硅胶色谱柱：2％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物60-9。MS m/z(ESI)：＝636.2[M+H]+。
步骤9：将化合物60-9(930mg,1.46mmol)溶于四氢呋喃(4mL)、甲醇(4mL)和水(4mL)中，加入氢氧化锂(307mg,7.33mmol)，加热至50℃搅拌18小时后，加入盐酸(2mL,6M)，继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物60。MS m/z(ESI)：＝422.1[M+H]+。
步骤10：化合物60(57mg,0.14mmol)经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.1％氨水-乙醇]；梯度：B％：40％)，得到化合物60-P1，化合物60-P2，化合物60-P3和化合物60-P4。
SFC分析检测方法：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，10μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.1％氨水)，梯度：B％：40％梯度流动6分钟，流速：150mL/min，拆分波长220nm。
化合物60-P1：保留时间：2.965分钟，MS m/z(ESI)：＝422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.59(t,J＝2.4Hz,1H),4.96(t,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),2.75-2.66(m,1H),2.49(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.89-1.78(m,2H),1.54-1.46(m,3H),1.36-1.28(m,1H)。
化合物60-P2：保留时间：4.590分钟，MS m/z(ESI)：＝422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.55(t,J＝2.4Hz,1H),5.00(t,J＝8.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.46-3.42(m,1H),2.48(s,3H),2.41(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),2.17-2.06(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.59-1.46(m,2H),1.43-1.32(m,2H)。
化合物60-P3：保留时间：3.367分钟，MS m/z(ESI)：＝422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.38-7.29(m,3H),6.79(s,1H),6.59(t,J＝2.5Hz,1H),4.90(t,J＝9.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.61-3.53(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.48(s,3H),2.10-1.98(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.64(dt,J＝15.6,8.1Hz,1H),1.58-1.41(m,3H)。
化合物60-P4：保留时间：3.573分钟，MS m/z(ESI)：＝422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.54(t,J＝2.5Hz,1H),4.90(t,J＝9.4Hz,1H),3.82(s,3H),2.48(s,3H),2.04-1.95(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.72-1.53(m,4H),1.45(s,1H)。
实施例61：化合物61-P1、61-P2、61-P3、61-P4的制备
步骤1：将化合物61-1(4.00g,27.93mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(11.43mL,83.81mmol)，0℃下滴加乙酰氯(2.63mL,30.73mmol)，升至20℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。 加入水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物61-2。MS m/z(ESI)：＝186.0[M+H]+。
步骤2：将化合物61-2(4.26g,23.00mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，0℃下加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(36.80mL,92.00mmol,2.5M)，升至70℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。0℃下分批加入过量的十水合硫酸钠淬灭，过滤浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：15％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物61-3。MS m/z(ESI)：＝144.0[M+H]+。
步骤3：将化合物61-3(3.00g,20.95mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(5.82mL,41.89mmol)，0℃下滴加二碳酸二叔丁酯(5.49g,25.13mmol)，升至20℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物61-4。MS m/z(ESI)：＝266.1[M+Na]+。
步骤4：将化合物61-4(3.80g,15.62mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(9.93g,23.42mmol)，升至20℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应。过滤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物61-5。MS m/z(ESI)：＝264.2[M+Na]+。
步骤5：将化合物5-1(2.63g,10.04mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在-40℃、氮气氛围下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(8.41mL,10.93mmol,1.3M)，搅拌1小时后加入化合物61-5(2.20g,9.12mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。滴加甲醇(10mL)淬灭，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物61-6。MS m/z(ESI)：＝400.2[M+Na]+。
步骤6：将化合物61-6(1.50g,3.97mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(2.53g,5.96mmol)，升至20℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。过滤，干燥并浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物61-7。MS m/z(ESI)：＝376.2[M+H]+。
步骤7：将化合物61-7(1.40g,3.73mmol)和乙酸铵(1.44g,18.64mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入氰基硼氢化钠(1.17g,18.64mmol)，80℃回流搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物61-8。MS m/z(ESI)：＝377.3[M+H]+。
步骤8：20℃下，将化合物1-6(730mg,2.39mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.51g,3.98mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.39mL,7.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入化合物61-8(1.00g,2.66mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(60mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物61-9。MS m/z(ESI)：＝664.3[M+H]+。
步骤9：20℃下，将化合物61-9(1.10g,1.66mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL,4M)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物61-10。MS m/z(ESI)：＝564.4[M+H]+。
步骤10：将化合物61-10(900mg,1.60mmol)溶于甲醇(20mL)和水(4mL)中，加入氢氧化锂(268mg,6.39mmol)，60℃下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：2％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物61-P1。MS m/z(ESI)：＝450.4[M+H]+。HPLC(测定条件四)保留时间：2.111min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.66-6.63(m,1H),4.90(t,J＝8.8Hz,1H),3.91(s,3H),2.87-2.63(m,4H),2.49(s,3H),2.00-1.88(m,2H),1.81-1.70(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.33-1.23(m,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
得到化合物61-P2。MS m/z(ESI)：＝450.4[M+H]+。HPLC(测定条件四)保留时间：2.220min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(t,J＝2.7Hz,1H),6.79(s,1H),6.55(d,J＝2.5Hz,1H),5.00(t,J＝8.3Hz,1H),3.88-3.83(m,3H),2.77-2.63(m,3H),2.48(s,3H),2.46-2.36(m,1H),2.17-2.00(m,2H),1.85-1.74(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.52-1.39(m,2H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H)。
得到化合物61-P3。MS m/z(ESI)：＝450.4[M+H]+。HPLC(测定条件四)保留时间：2.217min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.61-6.55(m,1H),4.94(t,J＝8.6Hz,1H),3.83(s,3H),2.87-2.76(m,2H),2.71-2.62(m,2H),2.48(s,3H),2.11-2.00(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.69-1.43(m, 4H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
得到化合物61-P4。MS m/z(ESI)：＝450.4[M+H]+。HPLC(测定条件四)保留时间：2.308min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.54(t,J＝2.5Hz,1H),4.87(t,J＝9.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.27-3.16(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.48(s,3H),2.33-2.24(m,1H),1.94-1.80(m,2H),1.74-1.61(m,2H),1.61-1.52(m,1H),1.40-1.29(m,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例62：化合物62-P1、62-P2、62-P3、62-P4的制备
步骤1：将化合物18-8(300mg,0.56mmol)、多聚甲醛(168mg,5.6mmol)和醋酸(3mL)溶于乙腈(6mL)中，加热至60℃搅拌2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(594mg,2.8mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物62-1。MS m/z(ESI)：＝564.7[M+H]+。
步骤2：将化合物62-1(200mg,0.35mmol)溶于甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(45mg,1.06mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物62-P1。MS m/z(ESI)：＝450.5[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.952min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.53(t,J＝2.5Hz,1H),4.88(t,J＝8.9Hz,1H),3.84(s,3H),2.48(s,3H),2.13(d,J＝2.1Hz,6H),1.84-1.66(m,4H),1.41-1.20(m,4H)。得到化合物62-P2。MS m/z(ESI)：＝450.5[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：3.208min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(t,J＝2.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.54(t,J＝2.6Hz,1H),4.95(t,J＝8.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.48(s,3H),2.44-2.35(m,1H),2.10(s,6H),2.01-1.88(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.55-1.21(m,5H)。
得到化合物62-P3。MS m/z(ESI)：＝450.5[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：3.115min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.61-6.55(m,1H),4.95(t,J＝8.8Hz,1H),3.85(s,3H),2.49(s,3H),2.08(s,6H),1.90-1.78(m,3H),1.52-1.31(m,5H)。
得到化合物62-P4。MS m/z(ESI)：＝450.5[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：3.369min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(t,J＝2.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.57(t,J＝2.6Hz,1H),4.94(t,J＝8.5Hz,1H),3.84(s,3H),2.48(s,3H),2.44-2.30(m,2H),2.06(s,6H),1.80-1.69(m,2H),1.60-1.45(m,3H),1.18(q,J＝10.9Hz,1H)。
实施例63：化合物63-P1、63-P2、63-P3、63-P4的制备

步骤1：将化合物63-1(9.00g,63.31mmol)、乙二醇(7.06mL,126.62mmol)和对甲苯磺酸(1.09g,6.33mmol)溶于甲苯(100mL)中，在130℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物63-2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.92-3.77(m,4H),3.62(s,3H),2.92-2.79(m,1H),2.03(d,J＝9.0Hz,2H),1.98-1.83(m,3H),1.80-1.70(m,1H)。
步骤2：将化合物63-2(5.53g,29.70mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在0℃、氮气氛围下缓慢加入氢化锂铝的四氢呋喃溶液(8.32mL,20.80mmol,2.5M)，升至25℃搅拌1小时。通过TLC监测反应。加入十水硫酸钠(20g)淬灭，过滤，浓缩，得到化合物63-3。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.91(t,J＝2.8Hz,4H),3.58(dd,J＝6.4,2.7Hz,2H),2.38-2.21(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.92-1.75(m,3H),1.62-1.40(m,2H)。
步骤3：25℃下，将化合物63-3(4.50g,28.45mmol)溶于二氯甲烷(90mL)中，分批加入戴斯-马丁氧化剂(14.48g,34.13mmol)，搅拌3小时。通过TLC监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物63-4。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.64(d,J＝2.0Hz,1H),3.93-3.89(m,4H),2.93-2.82(m,1H),2.14-2.09(m,1H),2.03-1.94(m,3H),1.87-1.81(m,2H)。
步骤4：将4-碘苯甲酸乙酯(3.34mL,19.85mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在-40℃、氮气氛围下，滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(18.32mL,23.82mmol,1.3M)，搅拌1小时后，滴加化合物63-4(3.10g,19.85mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(150mL)中，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物63-5。MS m/z(ESI)：＝329.2[M+Na]+。
步骤5：将化合物63-5(5.00g,16.32mmol)、邻苯二甲酰亚胺(4.08g,27.73mmol)和三苯基膦(7.28g,27.75mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在0℃、氮气氛围下，加入偶氮二甲酸二异丙酯(5.50mL,27.75mmol)，升至25℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱： 0％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物63-6。MS m/z(ESI)：＝436.2[M+H]+。
步骤6：将化合物63-6(5.00g,11.48mmol)溶于甲胺的乙醇溶液(35mL,30％)和乙醇(35mL)中，在50℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物63-7。MS m/z(ESI)：＝306.2[M+H]+。
步骤7：25℃下，将化合物63-7(1.34g,4.39mmol)、化合物1-6(1.34g,4.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.53mL,8.78mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.67g,4.39mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用水(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物63-8。MS m/z(ESI)：＝593.4[M+H]+。
步骤8：25℃下，将化合物63-8(1.50g,2.53mmol)和对甲苯磺酸(218mg,1.27mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(6mL)中，搅拌48小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和碳酸钠溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物63-9。MS m/z(ESI)：＝549.4[M+H]+。
步骤9：25℃下，将化合物63-9(300mg,0.55mmol)、3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(212mg,1.64mmol)和乙酸(0.1ml,1.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，搅拌0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(347mg,1.64mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用水(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物63-10。MS m/z(ESI)：＝626.5[M+H]+。
步骤10：将化合物63-10(350mg,0.56mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(118mg,2.80mmol)，加热至60℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过手性分离(色谱柱：ChiralPak IE,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A：二氧化碳，B：[0.1％氨-乙醇]；梯度：B％：40％)，得到化合物63-P1、63-P2、63-P3和63-P4。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak IE,100×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：40％，梯度流动10分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物63-P1：保留时间：2.432分钟。MS m/z(ESI)：＝498.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.69(dd,J＝3.1,1.2Hz,1H),4.99(d,J＝9.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.61(t,J＝12.1Hz,4H),3.15-3.04(m,1H),2.65(q,J＝8.4Hz,1H),2.52(s,3H),1.98-1.84(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.39-1.35(m,2H)。
得到化合物63-P2：保留时间：3.879分钟。MS m/z(ESI)：＝498.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.64(d,J＝3.0Hz,1H),5.12(d,J＝7.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.60-3.44(m,4H),2.97-2.87(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.53(s,3H),1.98-1.85(m,1H),1.72-1.65(m,2H),1.60-1.48(m,1H),1.41-1.29(m,2H)。
得到化合物63-P3：保留时间：5.976分钟。MS m/z(ESI)：＝498.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.71(dd,J＝3.1,1.4Hz,1H),5.06-4.96(m,1H),3.92(s,3H),3.52(t,J＝12.1Hz,4H),3.05-2.95(m,1H),2.72-2.59(m,1H),2.52(s,3H),2.10-1.99(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.61-1.30(m,2H),1.34-1.27(m,1H)。
得到化合物63-P4：保留时间：7.916分钟。MS m/z(ESI)：＝498.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),6.83(s,1H),6.72(d,J＝3.1Hz,1H),5.11(d,J＝7.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.58-3.38(m,4H),2.93-2.84(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.53(s,3H),1.83-1.62(m,4H),1.65-1.52(m,1H),1.32-1.18(m,1H)。
实施例64：化合物64-P1、64-P2、64-P3、64-P4的制备

步骤1：25℃下，将化合物63-9(300mg,0.55mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(183mg,1.65mmol)和乙酸(0.1ml,1.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，搅拌0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(348mg,1.64mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，合并的有机相用水(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物64-1。MS m/z(ESI)：＝608.6[M+H]+。
步骤2：将化合物64-1(290mg,0.48mmol)溶于甲醇(20mL)和水(4mL)中，加入氢氧化锂(80mg,1.91mmol)，加热至60℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：5％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物64-P1。MS m/z(ESI)：＝480.2[M+H]+。HPLC(测定条件二)保留时间：2.350min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(d,J＝3.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),5.06(d,J＝7.1Hz,1H),4.62-4.37(m,1H),3.93(s,3H),3.74(dt,J＝15.4,7.5Hz,1H),3.63-3.48(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.64(dt,J＝15.1,7.2Hz,1H),2.54(s,3H),1.98-1.81(m,1H),1.77-1.55(m,4H),1.38-1.26(m,2H)。
得到化合物64-P2。MS m/z(ESI)：＝480.3[M+H]+。HPLC(测定条件二)保留时间：2.307min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.70(d,J＝3.1Hz,1H),5.30-5.06(m,1H),4.99(d,J＝9.7Hz,1H),4.02-3.93(m,1H),3.91(s,3H),3.75-3.56(m,2H),3.41-3.34(m,1H),2.73-2.59(m,1H),2.52(s,3H),2.06-1.92(m,1H),1.82(t,J＝7.3Hz,2H),1.61-1.49(m,1H),1.49-1.22(m,3H)。
得到化合物64-P3。MS m/z(ESI)：＝480.3[M+H]+。HPLC(测定条件二)保留时间：2.346min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝3.2Hz,1H),6.79-6.67(m,2H),5.28-5.06(m,1H),5.02(d,J＝9.2Hz,1H),3.99-3.79(m,5H),3.66-3.51(m,2H),2.81-2.62(m,1H),2.50(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.67-1.27(m,5H)。
得到化合物64-P4。MS m/z(ESI)：＝480.2[M+H]+。HPLC(测定条件二)保留时间：2.351min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06-7.97(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝3.1Hz,1H),6.83(s,1H),6.70(dd,J＝3.3,1.4Hz,1H),5.11-4.92(m,2H),4.23-4.00(m,2H),3.93(s,3H),3.88-3.80(m,1H),3.54-3.44(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.53(s,3H),2.00-1.83(m,3H),1.81-1.63(m,2H),1.27(q,J＝9.8Hz,2H)。
实施例65：化合物65、65-P1、65-P2的制备

步骤1：将化合物65-1(5.00g,25.22mmol)，叠氮磷酸二苯酯(9.61mL,50.45mmol)和二异丙基乙胺(5.27mL,30.27mmol)溶于甲苯(50mL)中，氮气氛围、60℃下搅拌0.5小时后，升至110℃搅拌2小时。随后冷却至50℃，加入苄醇(5.22mL,50.54mmol)，升至110℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物65-2。MS m/z(ESI)：＝304.1[M+H]+。
步骤2：将化合物65-2(3.80g,12.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(85mL)中，0℃下分批加入氢化钠(3.76g,62.63mmol,40％)，搅拌1小时后，滴加碘甲烷(3.90mL,62.63mmol)，升至室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将含有化合物65-3的反应液直接用于下一步。
步骤3：室温下，将含有化合物65-3的反应液溶于甲醇(80mL)和水(20mL)中，加入氢氧化锂(1.69g,40.17mmol)，搅拌24小时。通过LCMS监测反应。加入乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)，分液，水相用盐酸(1N)调节pH至2～3，再用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(450mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物65-4。MS m/z(ESI)：＝304.1[M+H]+。
步骤4：常温下，将化合物65-4(2.40g,7.91mmol)和二异丙基乙胺(1.38mL,7.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.02g,15.82mmol)，搅拌0.5小时后，加入二甲羟胺盐酸盐(1.16g,11.87mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(350mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-80％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物65-5。MS m/z(ESI)：＝347.1[M+H]+。
步骤5：将化合物65-5(1.60g,4.62mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1.85mL,4.62mmol,2.5M)，升至室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入十水合硫酸钠淬灭，搅拌30分钟，过滤，用乙酸乙酯(4×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物65-6。MS m/z(ESI)：＝288.1[M+H]+。
步骤6：将化合物5-1(692mg,2.64mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气氛围、-40℃下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(2.49mL,3.23mmol,1.3M)，搅拌1小时后，滴加化合物65-6(844mg,2.94mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-60％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物65-7。MS m/z(ESI)： ＝446.1[M+Na]+。
步骤7：将化合物65-7(710mg,1.68mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入戴斯-马丁试剂(1.42g,3.35mmol)，升至室温搅拌3小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-45％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物65-8。MS m/z(ESI)：＝422.0[M+H]+。
步骤8：将化合物65-8(610mg,1.45mmol)、盐酸羟胺(151mg,2.17mmol)和醋酸钠(237mg,2.89mmol)溶于甲醇(12mL)中，70℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物65-9。MS m/z(ESI)：＝459.1[M+Na]+。
步骤9：将化合物65-9(610mg,1.40mmol)溶于醋酸(10mL)中，加入锌粉(914mg,13.97mmol)，70℃下搅拌6小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，加入水(50mL)，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至约12，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物65-10。MS m/z(ESI)：＝423.6[M+H]+。
步骤10：常温下，将化合物1-6(378mg,1.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(830mg,2.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.51mL,2.91mmol)，搅拌1小时后，加入化合物65-10(613mg,1.45mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-60％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物65-11。MS m/z(ESI)：＝355.2[M/2+H]+。
步骤11：室温下，将化合物65-11(800mg,1.13mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(240mg,10％)，在氢气氛围下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物65-12。MS m/z(ESI)：＝576.4[M+H]+。
步骤12：将化合物65-12(550mg,0.96mmol)溶于甲醇(6mL)和水(1.5mL)中，加入氢氧化锂(80mg,1.91mmol)，加热至50℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加水(10mL)，加入盐酸(1N)调节pH至4～5，过滤，收集滤饼，得到化合物65。MS m/z(ESI)：＝462.3[M+H]+。
步骤13：化合物65(400mg,0.87mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AD，250×30mm I.D.，10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.1％氨水-异丙醇]；梯度：B％：40％)，得到化合物65-P1和化合物65-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak AD，250×30mm I.D.，10μm，流动相：Α：二氧化碳，B：异丙醇(0.1％氨水)，梯度：B％：5％-40％梯度流动5分钟，流速：150mL/min，拆分波长220nm。
化合物65-P1：保留时间：2.591分钟。MS m/z(ESI)：＝462.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.66(s,1H),7.76(s,2H),7.48-7.09(m,3H),6.85(s,1H),6.73(s,1H),5.26(s,1H),3.95(s,3H),2.52-2.27(m,6H),1.98-1.20(m,10H)。
化合物65-P2：保留时间：3.248分钟。MS m/z(ESI)：＝462.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(s,2H),7.47(s,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.65(t,J＝2.4Hz,1H),5.35(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,3H),2.49-2.40(m,6H),1.89-1.59(m,7H),1.56-1.47(m,1H),1.43-1.37(m,1H),1.35-1.26(m,1H)。
实施例66：化合物66-P1、66-P2的制备

步骤1：将化合物66-1(1.00g,3.60mmol)、2-甲氧基-1-吡咯烷(428mg,4.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在50℃下搅拌24小时。通过LCMS监测反应。加入水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(5×40mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物66-2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90-7.79(m,2H),7.70-7.59(m,2H),4.70(s,2H),3.51(t,J＝7.1Hz,2H),2.50(t,J＝8.1Hz,2H),2.21-2.08(m,2H)。
步骤2：将化合物66-2(900mg,3.19mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入三乙胺(1.33mL,10.63mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(233mg,0.32mmol)，在一氧化碳气氛下、70℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物66-3。MS m/z(ESI)：＝262.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J＝7.9Hz,2H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),4.69(s,2H),3.89(s,3H),3.45(s,2H),2.44(s,2H),2.07(s,2H)。
步骤3：将化合物66-3(700mg,2.68mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入盐酸羟胺(279mg,4.02mmol)和醋酸钠(440mg,5.36mmol)，在70℃下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将含有化合物66-4的反应液直接用于下一步。
步骤4：在含有化合物66-4的反应液中，加入钯碳(150mg,10％)，在氢气氛围下室温搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物66-5。MS m/z(ESI)：＝263.4[M+H]+。
步骤5：室温下，将化合物66-5(700mg,2.67mmol)和3-6(927mg,3.20mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸(80mg,1.33mmol)，搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(335mg,5.34mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物66-6。MS m/z(ESI)：＝536.6[M+H]+。
步骤6：化合物66-6(300mg,0.56mmol)经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AD,50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％DEA-异丙醇]；梯度：B％：30％)，得到化合物66-6-P1和化合物66-6-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：异丙醇(0.05％DEA)，梯度：B％：30％梯度流动9分钟，流速：3mL/min，拆分波长220nm。
化合物66-6-P1：保留时间：1.062分钟，MS m/z(ESI)：＝536.6[M+H]+。
化合物66-6-P2：保留时间：1.439分钟，MS m/z(ESI)：＝536.6[M+H]+。
步骤7：将化合物66-6-P1(121mg,0.23mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(28mg,0.68mmol)，加热至50℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：5％-95％乙腈/缓冲液(0.1％甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物66-P1。MS m/z(ESI)：＝422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(t,J＝2.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.16(t,J＝2.5Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),3.77-3.71(m,4H),3.62(d,J＝12.5Hz,1H),3.55-3.45(m,1H),3.08(td,J＝8.7,5.5Hz,1H),2.93(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),2.72(td,J＝8.9,5.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.10-1.96(m,2H),1.79-1.66(m,1H),1.63-1.48(m,1H)。
按照由66-6-P1制得66-P1的方法，由化合物66-6-P2得到化合物66-P2。MS m/z(ESI)：＝422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(t,J＝2.9Hz,1H),6.72(s,1H),6.17(s,1H),3.98-3.82(m,1H),3.81-3.66(m,5H),3.61-3.42(m,1H),3.11-3.03(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.73(q,J＝8.2Hz,1H),2.46(s,3H),2.10-2.03(m,2H),1.80-1.67(m,1H),1.65-1.48(m,1H)。
实施例67：化合物67-P1、67-P2的制备
步骤1：将化合物67-1(2.46g,7.88mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，氮气氛围、-78℃下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(7.3mL,9.49mmol,1.3M)，搅拌1小时后，加入化合物16-3(1.15g,5.39mmol)，继续搅拌1小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物67-2。MS m/z(ESI)：＝400.2[M+H]+。
步骤2：25℃下，将化合物67-2(700mg,1.75mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入戴斯-马丁试剂(891.83mg,2.10mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(3×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物67-3。MS m/z(ESI)：＝398.2[M+H]+。
步骤3：将化合物67-3(540mg,1.36mmol)溶于甲醇(6mL)，加入盐酸羟胺(188.8mg,2.72mmol)和醋酸钠(222.9mg,2.72mmol)，80℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(18mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物67-4。MS m/z(ESI)：＝413.2[M+H]+。
步骤4：将化合物67-4(400mg,0.97mmol)溶于醋酸(5mL)，加入锌粉(380.4mg,5.82mmol)，80℃搅拌3小时。通过TLC监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物67-5。MS m/z(ESI)：＝399.2[M+H]+。
步骤5：将化合物67-5(235mg,0.59mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入化合物1-6(200mg,0.66mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.34mL,1.97mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(250mg,0.65mmol)，室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物67-6。MS m/z(ESI)：＝686.4[M+H]+。
步骤6：25℃下，将化合物67-6(300mg,0.44mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环(5mL,4M)溶 液，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物67-7。MS m/z(ESI)：＝586.3[M+H]+。
步骤7：将化合物67-7(60mg,0.10mmol))溶于甲醇(3mL)和水(0.6mL)中，加入一水合氢氧化锂(12.9mg,0.31mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物67-P1。MS m/z(ESI)：＝472.3[M+H]+。HPLC(测定条件四)保留时间：2.204min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57-8.50(m,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.66-7.50(m,4H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.72(d,J＝3.1Hz,1H),6.09(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.81-3.65(m,4H),3.30-3.18(m,3H),2.62-2.52(m,1H),2.50(s,4H),2.38(t,J＝7.3Hz,1H),2.15-1.96(m,2H),1.89-1.75(m,1H)。
得到化合物67-P2。MS m/z(ESI)：＝472.3[M+H]+。HPLC(测定条件四)保留时间：2.275min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(s,2H),7.55(p,J＝6.8Hz,2H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),6.77(d,J＝3.2Hz,1H),6.74(s,1H),6.14(d,J＝7.9Hz,1H),3.72(d,J＝9.9Hz,1H),3.66(s,3H),3.41-3.33(m,3H),2.62(d,J＝9.5Hz,1H),2.50(s,3H),2.39(s,1H),2.28(s,1H),2.14-1.95(m,2H),1.88-1.74(m,1H)。
实施例68：化合物68-P1、68-P2的制备
步骤1：将化合物68-1(4.50g,17.85mmol)溶于甲醇(100mL)中，在0℃下缓慢滴加氯化亚砜(2.59mL,35.70mmol)，升温至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-1％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物68-2。MS m/z(ESI)：＝266.2[M+H]+。
步骤2：将化合物68-2(3.80g,14.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和1,4-二氧六环(80mL)中，加入碘化钾(4.74g,28.56mmol)，碘化亚铜(544mg,2.86mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.31mL,2.86mmol)，加热至100℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物68-3。MS m/z(ESI)：＝314.2[M+H]+。
步骤3：将化合物68-3(700mg,2.24mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，在-78℃、氮气氛围下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(2.58mL,3.35mmol,1.3M)，升温至-30℃搅拌1小时后，加入化合物16-3(477mg,2.24mmol)，继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物68-4。MS m/z(ESI)：＝401.2[M+H]+。
步骤4：室温下，将化合物68-4(850mg,2.12mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(1.35g,3.18mmol)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物68-5。MS m/z(ESI)：＝399.2[M+H]+。
步骤5：将化合物68-5(800mg,2.01mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入乙酸钠(198mg,2.41mmol)和盐酸羟胺(181mg,2.61mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物68-6。MS m/z(ESI)：＝414.2[M+H]+。
步骤6：将化合物68-6(370mg,0.89mmol)溶于乙酸(3mL)中，加入锌粉(351mg,5.37mmol)，加热至80℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物68-7。MS m/z(ESI)：＝400.2[M+H]+。
步骤7：室温下，将化合物1-6(268mg,0.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(366mg,0.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.31mL,1.75mmol)，搅拌10分钟后，滴加化合物68-7(350mg,0.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，继续搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物68-8-P1(MS m/z(ESI)：＝687.2[M+H]+，保留时间：3.905min)；得到化合物68-8-P2(MS m/z(ESI)：＝687.2[M+H]+，保留时间：3.831min)。
步骤8：室温下，将化合物68-8-P1(100mg,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL,4M)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物68-9-P1。MS m/z(ESI)：＝587.2[M+H]+。
按照由68-8-P1制得68-9-P1的方法，由化合物68-8-P2得到化合物68-9-P2。MS m/z(ESI)：＝587.2[M+H]+。
步骤9：将化合物68-9-P1(85mg,0.14mmol)溶于甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(30mg,0.72mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：8％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物68-P1。MS m/z(ESI)：＝473.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.19(d,J＝8.7Hz,1H),9.00(d,J＝4.1Hz,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,4.0Hz,1H),7.28(d,J＝3.1Hz,1H),6.93(d,J＝3.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.09(t,J＝7.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.63-3.55(m,1H),3.38-3.33(m,2H),2.73(dt,J＝14.4,7.4Hz,1H),2.52(s,3H),2.51-2.43(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.12-2.04(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
按照由68-9-P1制得68-P1的方法，由化合物68-9-P2得到化合物68-P2。MS m/z(ESI)：＝473.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.20(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),9.01(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.81(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),7.30(d,J＝3.1Hz,1H),7.02(d,J＝3.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.03(dd,J＝10.1,4.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.67(p,J＝8.4Hz,1H),3.43-3.33(m,2H),2.74(ddd,J＝14.8,10.1,5.2Hz,1H),2.53(s,3H),2.43-2.26(m,2H),2.13-1.96(m,2H),1.82-1.69(m,1H)。
实施例69：化合物69-P1、69-P2的制备

步骤1：室温下，将化合物31-8(50mg,0.14mmol)和25-7(31mg,0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(104mg,0.27mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.41mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物69-1。MS m/z(ESI)：＝664.8[M+H]+。
步骤2：室温下，将化合物69-1(140mg,0.21mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL,4M)中，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物69-2。MS m/z(ESI)：＝564.7[M+H]+。
步骤3：将化合物69-2(118mg,0.21mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(27mg,0.64mmol)，加热至60℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物69-P1。MS m/z(ESI)：＝450.3[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.251min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(t,J＝2.8Hz,1H),6.45(s,1H),6.10(t,J＝2.5Hz,1H),5.34-5.14(m,2H),3.25-3.17(m,2H),2.90(dd,J＝29.0,13.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.20-1.98(m,2H),1.96(td,J＝8.5,4.4Hz,1H),1.72(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.65-1.43(m,1H),0.75-0.63(m,2H),0.55(dd,J＝5.2,1.9Hz,2H)。
得到化合物69-P2。MS m/z(ESI)：＝450.3[M+H]+。HPLC(测定条件三)保留时间：2.727min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(t,J＝2.8Hz,1H),6.46(s,1H),6.19-6.14(m,1H),5.34-5.11(m,2H),3.18-3.02(m,2H),2.98-2.87(m,1H),2.42(s,3H),2.10-1.96(m,2H),1.92(t,J＝7.9Hz,1H),1.72(dt,J＝13.2,6.5Hz,1H),1.48(d,J＝25.1Hz,1H),0.78-0.69(m,2H),0.57(td,J＝5.3,2.6Hz,2H)。
实施例70：化合物70-P1、70-P2的制备
步骤1：将化合物70-1(3.90g,15.52mmol)和三乙胺(2.59mL,18.63mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，0℃下加入氯甲酸异丁酯(2.22mL,17.08mmol)，搅拌1小时后，过滤，浓缩，粗品溶于乙腈(30mL)，加入三甲基硅烷化重氮甲烷的正己烷溶液(38.8mL,77.64mmol,2.0M)，常温搅拌17小时。通过LCMS和TLC监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物70-2。
步骤2：将化合物70-2(1.80g,6.54mmol)、苯甲酸银(150mg,0.65mmol)和三乙胺(0.09mL,0.65mmol)溶于甲醇(20mL)中，加热至60℃搅拌2小时。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物70-3。MS m/z(ESI)：＝280.3[M+H]+。
步骤3：将化合物70-3(950mg,3.40mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下缓慢滴加二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(10.20mL,10.20mmol,1.0M)，升至室温搅拌18小时。0℃下加入十水合硫酸钠淬灭，过滤，浓缩，得到化合物70-4。MS m/z(ESI)：＝274.1[M+Na]+。
步骤4：室温下，将化合物70-4(850mg,3.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入氯铬酸吡啶盐(1.82g,8.46mmol)，搅拌18小时。通过TLC监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物70-5。
步骤5：将化合物5-1(280mg,1.07mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气氛围下在-40℃加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(0.99mL,1.29mmol,1.3M)，搅拌1小时后，滴加化合物70-5(266mg,1.07mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-60％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物70-6。MS m/z(ESI)：＝408.2[M+Na]+。
步骤6：将化合物70-6(220mg,0.57mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃下加入戴斯-马丁试剂(484mg,1.14mmol)，升至室温搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物70-7。MS m/z(ESI)：＝406.2[M+Na]+。
步骤7：将化合物70-7(150mg,0.39mmol)、氰基硼氢化钠(123mg,1.96mmol)和醋酸铵(302mg,3.91mmol)溶于甲醇(4mL)中，80℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-80％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物70-8。MS m/z(ESI)：＝385.4[M+H]+。
步骤8：常温下，将化合物1-6(100mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(187mg,0.49mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.66mmol)，搅拌1小时后，加入化合物70-8(138mg,0.36mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物70-9-P1(MS m/z(ESI)：＝672.4[M+H]+，保留时间：1.942min)；得到化合物70-9-P2(MS m/z(ESI)：＝672.4[M+H]+，保留时间：1.917min)。
步骤9：25℃下，将化合物70-9-P1(30mg,0.045mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.0mL,4M)中，搅拌0.5小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物70-10-P1。MS m/z(ESI)：＝572.6[M+H]+。
按照由70-9-P1制得70-10-P1的方法，由化合物70-9-P2得到化合物70-10-P2。MS m/z(ESI)：＝572.6[M+H]+。
步骤10：将化合物70-10-P1(25mg,0.04mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(5.5mg,0.13mmol)，50℃下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物70-P1。MS m/z(ESI)：＝458.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.52-6.48(m,1H),5.25-5.15(m,1H),3.84(s,3H),3.26-3.18(m,2H),2.97(td,J＝15.3,12.7Hz,1H),2.49(d,J＝1.6Hz,3H),2.39-2.26(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.99-1.81(m,2H)。
按照由70-10-P1制得70-P1的方法，由化合物70-10-P2得到化合物70-P2。MS m/z(ESI)：＝458.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.57(t,J＝2.5Hz,1H),5.34-5.24(m,1H),3.86(s,3H),3.23(dd,J＝14.5,9.9Hz,2H),3.10-2.95(m,1H),2.49(s,3H),2.40-2.25(m,1H),2.04-1.79(m,3H)。
实施例71：化合物71-P1、71-P2的制备
步骤1：将化合物71-1(5.00g,27.75mmol)和二甲羟胺盐酸盐(3.52g,36.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(37mL)中，在冰浴下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(15.83g,41.63mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(14.5mL,83.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(15mL)，升至室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x120mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(3×130mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物71-2。MS m/z(ESI)：＝224.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18-8.05(m,2H),7.77-7.69(m,2H),3.95(s,3H),3.54(s,3H),3.38(s,3H)。
步骤2：将化合物71-2(2.75g,12.32mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃下加入苄基氯化镁的四氢呋喃溶液(18.5mL,18.5mmol,1M)，5分钟后升至室温搅拌2.5小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：40％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物71-3。MS m/z(ESI)：＝255.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝8.1Hz,2H),8.13-8.06(m,2H),7.36-7.23(m,5H),4.46(s,2H),3.90(s,3H).
步骤3：将化合物71-3(990mg,3.89mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入醋酸钠(798mg,9.73mmol)和盐酸羟胺(406mg,5.84mmol)，在85℃下搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物71-4。MS m/z(ESI)：＝270.0[M+H]+。
步骤4：将化合物71-4(880mg,3.27mmol)溶于甲醇(10mL)中，在氮气氛围下加入雷尼镍(88mg)，用氢气置换后，在室温氢气氛围下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物71-5。MS m/z(ESI)：＝256.0[M+H]+。
步骤5：将化合物1-6(132mg,0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，0℃下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(223mg,0.59mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，升至室温，搅拌15分钟后滴加化合物71-5(100mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：2％-4％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物71-6。MS m/z(ESI)：＝543.2[M+H]+。
步骤6：化合物71-6(200mg,0.37mmol)再经过手性分离(色谱柱：AD 20×250mm,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.2％氨-甲醇]；梯度：B％：45％)，得到化合物71-6-P1和化合物71-6-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：AD-H 4.6×100mm,5μm，流动相：Α：二氧化碳，B：甲醇(0.2％氨)，梯度：B％：30％梯度流动9分钟，流速：3.0mL/min，拆分波长214nm。
化合物71-6-P1保留时间：1.392分钟。MS m/z(ESI)：＝543.2[M+H]+。
化合物71-6-P2保留时间：2.503分钟。MS m/z(ESI)：＝543.2[M+H]+。
步骤7：将化合物71-6-P1(100mg,0.18mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(39mg,0.92mmol)，加热至50℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物71-P1。MS m/z(ESI)：＝429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),11.03(s,1H),8.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.32-7.24(m,5H),7.24-7.18(m,1H),6.78(s,1H),6.47(t,J＝2.5Hz,1H),5.40(q,J＝7.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.11(d,J＝7.5Hz,2H),2.48(s,3H)。
按照由71-6-P1制得71-P1的方法，由化合物71-6-P2得到化合物71-P2。MS m/z(ESI)：＝429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),11.02(d,J＝2.5Hz,1H),8.64(d,J＝7.9Hz,1H),8.01-7.83(m,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.32-7.24(m,5H),7.21(q,J＝4.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.47(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),5.40(q,J＝7.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.11(d,J＝7.4Hz,2H),2.48(s,3H)。
实施例72：化合物72的制备
步骤1：将化合物1-1(5.00g,20.20mmol)和吡唑(5.50g,80.79mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加热至150℃搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物72-1。MS m/z(ESI)：＝280.1[M+H]+。
步骤2：将化合物72-1(2.00g,7.16mmol)溶于甲醇(3mL)和三乙胺(9mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.05g,1.4mmol)，一氧化碳气体氛围下加热至70℃搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物72-2。MS m/z(ESI)：＝259.2[M+H]+。
步骤3：将化合物72-2(680mg,2.63mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入盐酸羟胺(366mg,5.27mmol)和醋酸钠(432mg,5.27mmol)，氮气氛围下加热至80℃搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物72-3。MS m/z(ESI)：＝274.2[M+H]+。
步骤4：将化合物72-3(680mg,2.49mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸铵(211mg,2.74mmol)和锌粉(488mg,7.46mmol)，氮气氛围下加热至70℃搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物72-4。MS m/z(ESI)：＝260.3[M+H]+。
步骤5：25℃下，将化合物72-4(80mg,0.31mmol)和1-6(104mg,0.34mmol)溶于N,N-二甲基 甲酰胺(2mL)中，滴加N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.93mmol)，搅拌5分钟后，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(235mg,0.62mmol)，搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物72-5。MS m/z(ESI)：＝547.6[M+H]+。
步骤6：将化合物72-5(90mg,0.16mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入水(0.5mL)和氢氧化锂(34.5mg,0.82mmol)，在氮气氛围下加热至70℃，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将反应液通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.225mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物72。MS m/z(ESI)：＝433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.48(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),6.25(t,J＝2.1Hz,1H),5.03(q,J＝7.8Hz,1H),4.22(t,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.50(s,3H),2.29(q,J＝7.0Hz,2H)。
实施例73：化合物73的制备
步骤1：将化合物73-1(1.00g,9.08mmol)和化合物7-2(1.78g,9.99mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入哌啶(2.69mL,27.24mmol)，加热至70℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物73-2。MS m/z(ESI)：＝271.2[M+H]+。
步骤2：将化合物73-2(900mg,3.33mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入乙酸铵(1.28g,16.65mmol)和氰基硼氢化钠(1.05g,16.65mmol)，加热至75℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物73-3。MS m/z(ESI)：＝274.2[M+H]+。
步骤3：室温下，将化合物73-3(160mg,0.59mmol)和化合物1-6(179mg,0.59mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(245mg,0.64mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.17mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物73-4。MS m/z(ESI)：＝561.2[M+H]+。
步骤4：将化合物73-4(140mg,0.25mmol)溶于甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(52mg,1.25mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：23％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物73。MS m/z(ESI)：＝447.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.05-7.85(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.63-6.49(m,1H),6.09(s,1H),5.20-5.08(m,1H),3.86(s,3H),2.75-2.63(m,2H),2.51(s,3H),2.22(s,3H),2.17-2.05(m,2H)。
实施例74：化合物74的制备
步骤1：将化合物1-5(60mg,0.23mmol)，3-6(67mg,0.23mmol)，乙酸(5mg,0.05mmol)和氰基硼氢化钠(44mg,0.69mmol)溶于甲醇(5mL)中，在40℃、氮气氛围下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：20％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物74-1。MS m/z(ESI)：＝533.2[M+H]+。
步骤2：将化合物74-1(50mg,0.094mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(31.5mg,0.75mmol)，加热至50℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩，粗品通过反相色谱柱：28％-38％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物74。MS m/z(ESI)：＝419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.34(m,3H),7.27(t,J＝2.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.83(s,1H),6.69(s,1H),6.24(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.88(t,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.64(s,2H),3.55(dd,J＝7.9,5.7Hz,1H),2.44(s,3H),2.12-1.86(m,2H)。
实施例75：化合物75的制备
步骤1：将化合物5-1(5.00g,19.08mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，在-40℃、氮气氛围下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(14.7mL,19.1mmol,1.3M)，搅拌1小时后，加入碘化亚铜(1.09g,5.72mmol)，升至0℃搅拌10分钟，缓慢滴加3-氯丙酰氯的四氢呋喃溶液(20.0mL,28.0mmol,1.4M)，继续搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物75-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝3.0Hz,4H),3.94(t,J＝6.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.63(t,J＝6.3Hz,2H)。
步骤2：将化合物75-1(2.30g,10.15mmol)和5-乙基-1H-咪唑(976mg,10.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加热至150℃搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。加水(70mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物75-2。MS m/z(ESI)：＝287.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.14-8.05(m,4H),6.91(d,J＝1.3Hz,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.46-2.36(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤3：将化合物75-2(80mg,0.28mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入叔丁基亚磺酰胺(51mg,0.42mmol)和钛酸四乙酯(319mg,1.40mmol)，在80℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加水(10mL)淬灭，过滤，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物75-3。MS m/z(ESI)：＝404.3[M+H]+。
步骤4：将化合物75-3(100mg,0.25mmol)溶于甲醇(3mL)中，在冰浴下加入硼氢化钠(28mg,0.74mmol)，升至室温搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物75-4。MS m/z(ESI)：＝406.5[M+H]+。
步骤5：室温下，将化合物75-4(100mg，0.25mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mL,4N)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物75-5。MS m/z(ESI)：＝302.2[M+H]+。
步骤6：室温下，将化合物75-5(60mg,0.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1-6(91mg,0.30mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg,0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(77mg,0.60mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物75-6。MS m/z(ESI)：＝589.5[M+H]+。
步骤7：将化合物75-6(100mg,0.17mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(36mg,0.85mmol)，加热至50℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.1％甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物75。MS m/z(ESI)：＝461.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.51-7.43(m,3H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.82(s,1H),6.46(t,J＝2.5Hz,1H),5.03(q,J＝7.8Hz,1H),4.02(t,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.48(s,3H),2.44(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(q,J＝7.2Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例76：化合物76、76-P1、76-P2的制备
步骤1：室温下，将化合物76-1(4.71g,56.02mmol)和75-1(2.54g,11.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸钾(7.74g,56.09mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/水梯度纯化，得到化合物76-2。MS m/z(ESI)：＝275.1[M+H]+。
步骤2：将化合物76-2(221mg,0.81mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入醋酸铵(1.24g,16.12mmol)和氰基硼氢化钠(203mg,3.22mmol)，加热至80℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/水梯度纯化，得到化合物76-3。MS m/z(ESI)：＝276.2[M+H]+。
步骤3：室温下，将化合物1-6(110mg,0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入N,N- 二异丙基乙胺(117mg,0.90mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(172mg,0.45mmol)和76-3(83mg,0.30mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/水梯度纯化，得到化合物76-4。MS m/z(ESI)：＝563.4[M+H]+。
步骤4：将化合物76-4(75mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(56mg,1.33mmol)，加热至50℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物76。MS m/z(ESI)：＝449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.89(t,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.89(m,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.53(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),6.45(t,J＝2.5Hz,1H),6.33(t,J＝2.7Hz,1H),5.13(q,J＝7.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.70-3.61(m,1H),3.58-3.47(m,1H),2.49(s,3H),2.08(q,J＝7.3Hz,2H)。
步骤5：化合物76(150mg,0.33mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AD,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A：二氧化碳，B：[0.05％氨-乙醇]；梯度：B％：40％)，得到化合物76-P1和化合物76-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm，流动相：A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：40％，梯度流动8分钟，流速：150mL/min，拆分波长220nm。
化合物76-P1保留时间：0.758分钟，MS m/z(ESI)：＝449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.90(s,1H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(t,J＝2.7Hz,1H),6.81(s,1H),6.54(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),6.45(t,J＝2.5Hz,1H),6.33(t,J＝2.6Hz,1H),5.12(q,J＝7.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.68-3.61(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.30(s,3H),2.07(q,J＝7.0Hz,2H)。
化合物76-P2保留时间：1.374分钟，MS m/z(ESI)：＝449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.88(d,J＝10.4Hz,1H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝2.7Hz,1H),6.81(s,1H),6.54(t,J＝2.4Hz,1H),6.46-6.44(m,1H),6.33(t,J＝2.7Hz,1H),5.14-5.09(m,1H),3.87(s,3H),3.66(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.53(q,J＝7.0,6.6Hz,1H),3.30(s,3H),2.07(d,J＝7.3Hz,2H)。
实施例77：化合物77的制备
步骤1：室温下，将化合物77-1(1.00g,8.84mmol)和化合物10-3(3.88g,8.84mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，搅拌12小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物77-2。MS m/z(ESI)：＝274.2[M+H]+。
步骤2：将化合物77-2(500mg,1.83mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入乙酸铵(686mg,9.15mmol)和氰基硼氢化钠(575mg,9.15mmol)，加热至80℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物77-3。MS m/z(ESI)：＝277.2[M+H]+。
步骤3：室温下，将化合物1-6(152mg,0.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(209mg,0.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.00mmol)，搅拌10分钟后，滴加化合物77-3(138mg,0.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，继续搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，合 并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物77-4。MS m/z(ESI)：＝564.2[M+H]+。
步骤4：将化合物77-4(180mg,0.32mmol)溶于甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(67mg,1.60mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：35％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物77。MS m/z(ESI)：＝450.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.89(m,2H),7.71(d,J＝3.3Hz,1H),7.61-7.52(m,3H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.51(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),5.21(q,J＝7.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.22-3.02(m,2H),2.51(s,3H),2.24(q,J＝7.6Hz,2H)。
实施例78：化合物78的制备
步骤1：0℃下，将化合物2-9(237mg,0.88mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入化合物3-6(255mg,0.88mmol)，氰基硼氢化钠(111mg,176mmol)和醋酸(2滴)，升至室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：2％-4％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物78-1。MS m/z(ESI)：＝543.3[M+H]+。
步骤2：将化合物78-1(21mg,0.039mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(12mg,0.29mmol)，加热至50℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物78。MS m/z(ESI)：＝429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.27(t,J＝2.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.3Hz,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.4Hz,2H),6.70(s,1H),6.22(t,J＝2.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.71-3.63(m,3H),2.47-2.43(m,4H),2.43-2.31(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.85-1.71(m,1H)。
实施例79：化合物79的制备
步骤1：将化合物79-1(7.00g,49.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入苄溴(9.40g, 54.96mmol)和碳酸钾(20.70g,150mmol)，常温搅拌16小时。加入水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×250mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物79-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(d,J＝0.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝11.8,8.2,1.6Hz,1H),7.52(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.47-7.34(m,5H),7.29-7.23(m,1H),5.27(d,J＝1.1Hz,2H)。
步骤2：将化合物79-2(230mg,1.00mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入氢氧化钠(20mg,0.50mmol)，搅拌半小时后加入化合物7-2(1.78g,9.99mmol)，常温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物79-3。MS m/z(ESI)：＝391.1[M+H]+。
步骤3：将化合物79-3(300mg,0.77mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入叔丁基亚磺酰胺(279mg,2.31mmol)和钛酸四乙酯(1.05g,4.61mmol)，在80℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物79-4。MS m/z(ESI)：＝508.6[M+H]+。
步骤4：将化合物79-4(140mg,0.28mmol)溶于甲醇(3mL)中，在0℃下加入硼氢化钠(31.3mg,0.83mmol)，升至室温搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物79-5。MS m/z(ESI)：＝510.1[M+H]+。
步骤5：室温下，将化合物79-5(100mg,0.20mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mL,4N)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物79-6。MS m/z(ESI)：＝406.4[M+H]+。
步骤6：室温下，将化合物79-6(150mg,0.37mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入钯碳(15mg)，在氢气氛围下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物79-7。MS m/z(ESI)：＝318.2[M+H]+。
步骤7：室温下，将化合物79-7(100mg,0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1-6(96mg,0.31mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(180mg,0.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(122mg,0.95mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物79-8。MS m/z(ESI)：＝603.3[M-H]-。
步骤8：将化合物79-8(120mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(83mg,2.0mmol)，加热至50℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物79。MS m/z(ESI)：＝477.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),11.04(s,1H),9.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),7.03-6.88(m,2H),6.82(s,1H),6.77-6.67(m,1H),6.58(d,J＝3.0,2.0Hz,1H),5.11(q,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.84-2.71(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.49(s,3H),2.03(q,J＝10.2,7.8Hz,2H)。
实施例80：化合物80的制备

步骤1：室温下，将化合物80-1(63mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入化合物10-3(128mg,0.29mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：30％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物80-2。MS m/z(ESI)：＝269.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.17(s,1H),9.34(d,J＝4.8Hz,1H),8.36-8.30(m,3H),8.16-8.13(m,3H),7.75(d,J＝15.6Hz,1H),3.91(s,3H)。
步骤2：将化合物80-2(640mg,2.39mmol)溶于甲醇(5mL)中，在0℃下加入硼氢化钠(361mg,9.54mmol)，升至室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：4％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物80-3。MS m/z(ESI)：＝273.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),9.06(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H),7.96-7.88(m,2H),7.56-7.46(m,3H),5.56(d,J＝4.6Hz,1H),4.63(dt,J＝8.7,4.6Hz,1H),3.84(d,J＝2.0Hz,3H),2.79-2.61(m,2H),2.00-1.84(m,2H)。
步骤3：将化合物80-3(100mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(202mg,0.48mmol)，升至室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：4％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物80-4。MS m/z(ESI)：＝271.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26-9.21(m,1H),9.10(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H),8.10(q,J＝8.4Hz,4H),7.64(d,J＝5.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.58(t,J＝7.3Hz,2H),2.99(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤4：将化合物80-4(369mg,1.37mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入醋酸铵(1.26g,16.38mmol)和氰基硼氢化钠(343mg,5.46mmol)，在60℃、氮气氛围下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：4％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物80-5。MS m/z(ESI)：＝272.1[M+H]+。
步骤5：将化合物1-6(176mg,0.58mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在0℃下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(412mg,1.08mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(0.38mL,2.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，升至室温搅拌15分钟，滴加化合物80-5(196mg,0.72mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：2％-4％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物80-6。MS m/z(ESI)：＝559.4[M+H]+。
步骤6：将化合物80-6(25mg,0.045mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(15mg,0.36mmol)，加热至50℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物80。MS m/z(ESI)：＝445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.24-9.05(m,2H),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.86(m,2H),7.57(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.50(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),5.15-5.05(m,1H),3.87(s,3H),2.88-2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.12(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H)。
实施例81：化合物81的制备

步骤1：将化合物3-1(5.00g,30.46mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，在-78℃下加入乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(33.5mL,33.5mmol,1.0M)，升至室温搅拌1小时。通过TLC监测反应。在0℃下加入饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：3％-5％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物81-1。
步骤2：将化合物81-1(3.00g,15.61mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(8.61g,20.29mmol)，升至室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：20％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物81-2。MS m/z(ESI)：＝191.0[M+H]+。
步骤3：室温下，将化合物81-2(480mg,2.52mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四氢吡咯(0.32mL,3.79mmol)和三乙胺(0.98mL,7.57mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：3％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物81-3。MS m/z(ESI)：＝262.1[M+H]+。
步骤4：将化合物81-3(300mg,1.15mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入盐酸羟胺(120mg,1.72mmol)和醋酸钠(283mg,3.44mmol)，在80℃、氮气氛围下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物81-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.84-7.79(m,2H),3.87(s,3H),3.03(d,J＝8.9Hz,2H),2.81(s,6H),1.77(h,J＝3.4Hz,4H)。
步骤5：室温下，将化合物81-4(35mg,0.13mmol)溶于甲醇(3mL)中，在氮气氛围下加入雷尼镍(5mg)，置换氢气后搅拌1小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物81-5。MS m/z(ESI)：＝263.1[M+H]+。
步骤6：将化合物1-6(28mg,0.092mmol)和81-5(30mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在0℃下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg,0.17mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，升至室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：3％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物81-6。MS m/z(ESI)：＝550.4[M+H]+。
步骤7：将化合物81-6(25mg,0.045mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(15mg,0.36mmol)，加热至50℃搅拌5小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物81。MS m/z(ESI)：＝436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.64-6.49(m,1H),5.21(q,J＝7.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.26(s,6H),2.47(s,3H),1.95(q,J＝7.3Hz,2H),1.67(d,J＝6.0Hz,4H)。
实施例82：化合物82、82-P1、82-P2的制备
步骤1：将化合物82-1(1.00g,5.02mmol)和化合物10-3(2.20g,5.02mmol)溶于乙腈(30mL)中，在80℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物82-2。MS m/z(ESI)：＝360.1[M+H]+。
步骤2：将化合物82-2(1.00g,2.78mmol)、醋酸铵(1.07g,13.91mmol)和氰基硼氢化钠(0.87g,13.91mmol)溶于甲醇(15mL)中，在80℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物82-3。MS m/z(ESI)：＝363.1[M+H]+。
步骤3：室温下，将化合物1-6(421mg,1.38mmol)和82-3(500mg,1.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(524mg,1.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.72mL,4.14mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物82-4。MS m/z(ESI)：＝650.2[M+H]+。
步骤4：室温下，将82-4(700mg,1.08mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(15mL,4M)中，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物82-5。MS m/z(ESI)：＝550.2[M+H]+。
步骤5：将化合物82-5(580mg,1.06mmol)溶于甲醇(15mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(133mg,3.17mmol)，加热至60℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：5％-95％乙腈/缓冲液(0.1％甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物82。MS m/z(ESI)：＝436.1[M+H]+。
步骤6：化合物82(150mg,0.34mmol)通过手性分离(色谱柱：ChiralPak IC,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A：二氧化碳，B：[0.1％氨-乙醇]；梯度：B％：40％)，得到化合物82-P1和82-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak IC,100×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：30％，梯度流动10分钟，流速：2mL/min，拆分波长220nm。
化合物82-P1：保留时间：3.281分钟，MS m/z(ESI)：＝436.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝3.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.75(d,J＝3.1Hz,1H),5.22(t,J＝7.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.59-3.44(m,1H),3.27-3.17(m,2H),2.52(s,3H),2.26-2.14(m,1H),2.07-1.94(m,4H),1.93-1.83(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.66-1.53(m,1H)。
化合物82-P2：保留时间：4.877分钟，MS m/z(ESI)：＝436.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝3.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.77(d,J＝3.1Hz,1H),5.22(t,J＝7.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.58-3.48(m,1H),3.28-3.22(m,2H),2.53(s,3H),2.29-2.19(m,1H),2.09-1.94(m,4H),1.94-1.76(m,2H),1.72-1.58(m,1H)。
实施例83：化合物83的制备
步骤1：将化合物83-1(5.00g,40.95mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，在0℃下分批加入氯铬酸吡啶盐(14.12g,65.51mmol)，升至室温搅拌3小时。通过TLC监测反应。过滤，将含有化合物83-2的滤液直接用于下一步。
步骤2：在含有化合物83-2的滤液中加入化合物10-3(3.00g,6.84mmol)，室温下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物83-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.08(m,4H),7.23-7.06(m,2H),3.89(s,3H),3.14-3.12(m,1H),2.89-2.82(m,2H),2.76-2.66(m,2H)。
步骤3：室温下，将化合物83-3(468mg,1.67mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入钯碳(40mg,10％)，在氢气氛围下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物83-4。
步骤4：将化合物83-4(220mg,0.77mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(492mg,1.16mmol)，升至室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：4％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物83-5。MS m/z(ESI)：＝283.1[M+H]+。
步骤5：将化合物83-5(200mg,0.71mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入醋酸铵(655mg,8.50mmol)和氰基硼氢化钠(178mg,2.83mmol)，加热至60℃搅拌24小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物83-6。MS m/z(ESI)：＝267.4[M+H-17]+。
步骤6：室温下，将化合物83-6(28mg,0.099mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入化合物1-6(36mg,0.12mmol)，N,N-二异丙基乙胺(38mg,0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(56mg,0.15mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物83-7。MS m/z(ESI)：＝571.3[M+H]+。
步骤7：将化合物83-7(34mg,0.060mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(20mg,0.48mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并 浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物83。MS m/z(ESI)：＝457.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.53(t,J＝2.5Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),3.86(s,3H),2.69-2.62(m,2H),2.48(s,3H),2.24-2.11(m,3H),1.76-1.54(m,4H)。
实施例84：化合物84、84-P1、84-P2的制备
步骤1：将化合物84-1(9.00g,39.12mmol)溶于甲醇(50mL)中，0℃、氮气氛围下滴加二氯亚砜(6.05g,50.86mmol)，升至25℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物84-2。MS m/z(ESI)：＝245.4[M+H]+。
步骤2：25℃下，将化合物84-2(7.30g,29.91mmol)溶于甲醇(70mL)中，加入苯甲醛(3.49g,32.90mmol)、乙酸(0.17mL,2.99mmol)，搅拌半小时后，加入氰基硼氢化钠(2.82g,44.86mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵水溶液(70mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物84-3。MS m/z(ESI)：＝334.9[M+H]+。
步骤3：将化合物84-3(4.17g,12.48mmol)溶于乙腈(40mL)中，加入碳酸钾(3.31g,23.94mmol)、溴化苄(2.66g,15.56mmol)，50℃搅拌36小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物84-4。MS m/z(ESI)：＝426.1[M+H]+。
步骤4：将化合物84-4(1.60g,3.77mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，-10℃缓慢滴加甲基溴化镁的二甲基四氢呋喃溶液(6.28mL,18.85mmol,3M)，升至25℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物84-5。MS m/z(ESI)：＝425.8[M+H]+。
步骤5：25℃下，将化合物84-5(1.20g,2.83mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(205mg,0.28mmol)和三乙胺(5mL)，在70℃、一氧化碳氛围下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物84-6。MS m/z(ESI)：＝404.5[M+H]+。
步骤6：25℃下，将化合物84-6(780mg,1.93mmol)溶于甲醇(10mL)中，滴加氨水(2滴)并加入湿钯碳(78mg,30％)，在氢气气球氛围下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物84-7。MS m/z(ESI)：＝224.1[M+H]+。
步骤7：25℃下，将化合物1-6(43mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(74mg,0.14mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL,0.26mmol)，搅拌半小时后，滴加化合物84-7(31mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，继续搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物84-8。MS m/z(ESI)：＝511.4[M+H]+。
步骤8：将化合物84-8(60mg,0.12mmol)溶于甲醇(3mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(25mg,0.59mmol)，40℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物84。MS m/z(ESI)：＝397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),11.06(s,1H),8.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(t,J＝4.0Hz,1H),6.89-6.82(m,2H),4.94(d,J＝12.0Hz,1H),4.83(s,1H),3.95(s,3H),2.50(s,3H)1.25(s,3H),1.01(s,3H)。
步骤9：化合物84-8(200mg,0.39mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇；梯度：B％：40％)，得到化合物84-8-P1和化合物84-8-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralCel OJ,150×4.6mm I.D.,3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：5％-40％，梯度流动7分钟，流速：80mL/min，拆分波长220nm。
化合物84-8-P1保留时间：5.283分钟。MS m/z(ESI)：＝511.4[M+H]+。
化合物84-8-P2保留时间：6.926分钟。MS m/z(ESI)：＝511.4[M+H]+。
步骤10：将化合物84-8-P1(74mg,0.14mmol)溶于甲醇(3mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(30mg,0.72mmol)，40℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物84-P1。MS m/z(ESI)：＝397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.88-6.83(m,2H),4.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(s,1H),3.95(s,3H),2.50(s,3H),1.25(s,3H),1.01(s,3H).
按照由84-8-P1制得84-P1的方法，由化合物84-8-P2得到化合物84-P2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),11.06(s,1H),8.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.92-6.80(m,2H),4.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(s,1H),3.95(s,3H),2.50-2.47(m,3H),1.25(s,3H),1.01(s,3H)。
实施例85：化合物85、85-P1、85-P2的制备

步骤1：25℃下，将化合物84-7(275mg,1.23mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入化合物3-6(302mg,1.04mmol)、乙酸(0.01mL,0.12mmol)，搅拌半小时后，加入氰基硼氢化钠(116mg,1.85mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物85-1。MS m/z(ESI)：＝497.6[M+H]+。
步骤2：将化合物85-1(90mg,0.18mmol)溶于甲醇(3mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(46mg,0.91mmol)，40℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物85。MS m/z(ESI)：＝383.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(t,J＝2.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.12(dd,J＝2.8,1.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.62(d,J＝11.8Hz,1H),3.59(s,1H),3.53(d,J＝11.7Hz,1H),2.43(s,3H),0.97(s,3H),0.91(s,3H).
步骤3：化合物85-1(290mg,0.58mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇；梯度：B％：20％)，得到化合物85-1-P1和化合物85-1-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak IG,100×4.6mm I.D.,3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：[0.05％二乙胺-乙醇]，梯度：B％：5％-40％梯度流动5分钟，流速：140mL/min，拆分波长220nm。
化合物85-1-P1保留时间：3.398分钟。MS m/z(ESI)：＝497.6[M+H]+。
化合物85-1-P2保留时间：3.832分钟。MS m/z(ESI)：＝497.6[M+H]+。
步骤4：将化合物85-1-P1(98mg,0.20mmol)溶于甲醇(3mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(50mg,1.18mmol)，在40℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物85-P1。MS m/z(ESI)：＝383.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.30-7.22(m,1H),6.73-6.64(m,1H),6.17-6.08(m,1H),3.73(s,3H),3.62(d,J＝11.8Hz,1H),3.58(s,1H),3.53(d,J＝11.8Hz,1H),2.43(s,3H),0.97(s,3H),0.90(s,3H)。
按照由85-1-P1制得85-P1的方法，由化合物85-1-P2得到化合物85-P2。MS m/z(ESI)：＝383.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(s,1H),6.68(s,1H),6.12(s,1H),3.73(s,3H),3.62(d,J＝11.7Hz,1H),3.59(s,1H),3.53(d,J＝11.8Hz,1H),2.43(s,3H),0.97(s,3H),0.90(s,3H)。
实施例86：化合物86的制备
步骤1：20℃、氮气氛围下，将化合物9-6(175mg,0.34mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入多聚甲醛(15.5mg,0.52mmol)和乙酸(0.04mL,0.69mmol)，搅拌半小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(218mg,1.03mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤，合并有机相，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物86-1。MS m/z(ESI)：＝524.27[M+H]+。
步骤2：将化合物86-1(160mg,0.31mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(51mg,1.2mmol)，60℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：10％-95％乙腈/缓冲液(0.225％甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物86。MS m/z(ESI)：＝410.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝5.3Hz,2H),7.53(d,J＝5.0Hz,2H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),6.86-6.82(m,2H),5.35(t,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.21-3.12(m,2H),2.85(s,6H),2.56(s,3H),2.38-2.27(m,2H)。
实施例87：化合物87的制备
步骤1：将化合物75-1(2.00g,8.82mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.7g,70.59mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，在一氧化碳气体氛围、0℃下，缓慢滴加乙胺盐酸盐(3.6g,44.12mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物87-1。MS m/z(ESI)：＝236.2[M+H]+。
步骤2：室温下，将化合物87-1(1.00g,4.25mmol)，三乙胺(2mL)和4-二甲氨基吡啶(52mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气氛围下滴加二碳酸二叔丁酯(1.86g,8.5mmol)，搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物87-2。MS m/z(ESI)：＝336.4[M+H]+。
步骤3：将化合物87-2(800mg,2.39mmol)，乙酸铵(920mg,11.93mmol)和氰基硼氢化钠(750mg,11.93mmol)溶于甲醇(20mL)中，氮气氛围下加热至80℃搅拌5小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物87-3。MS m/z(ESI)：＝337.4[M+H]+。
步骤4：常温下，将化合物87-3(50mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(113mg,0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.45mmol)，搅拌5分钟后，加入化合物1-6(54mg,0.18mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS和TLC监测反应。加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物87-4。 MS m/z(ESI)：＝624.7[M+H]+。
步骤5：将化合物87-4(50mg,0.080mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL,4M)中，室温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。过滤，浓缩，得到化合物87-5。MS m/z(ESI)：＝524.6[M+H]+。
步骤6：将化合物87-5(10mg,0.019mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入水(0.4mL)和氢氧化锂(2.4mg,0.06mmol)，在氮气氛围下加热至70℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将反应液通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.225mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物87。MS m/z(ESI)：＝410.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00-7.95(m,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝3.1Hz,1H),6.84-6.79(m,2H),5.35(t,J＝7.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.18-3.04(m,4H),2.53(s,3H),2.27(t,J＝7.3Hz,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例88：化合物88、88-P1、88-P2的制备
步骤1：将化合物5-1(5.00g,19.08mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，在-40℃、氮气氛围下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(16.14mL,20.99mmol,1.3M)，搅拌50分钟后，加入碘化亚铜(1.09g,5.72mmol)，升至-15℃搅拌10分钟，滴加4-氯丁酰氯(3.20mL,28.62mmol)，升至0℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物88-1。MS m/z(ESI)：＝241.2[M+H]+。
步骤2：将化合物88-1(1.50g,6.23mmol)和N-甲基苄胺(0.76g,6.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热至70℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物88-2。MS m/z(ESI)：＝326.2[M+H]+。
步骤3：将化合物88-2(900mg,2.77mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入乙酸铵(1.07g,13.83mmol)和氰基硼氢化钠(869mg,13.83mmol)，加热至80℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物88-3。MS m/z(ESI)：＝327.2[M+H]+。
步骤4：室温下，将化合物1-6(152mg,0.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(282mg,0.74mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.26mL,1.48mmol)，搅拌10分钟后，滴加化合物88-3(164mg,0.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，继续搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物88-4。MS m/z(ESI)：＝614.2[M+H]+。
步骤5：室温下，将化合物88-4(40mg,0.065mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入钯碳(10mg,10％)，在氢气氛围下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物88-5。MS m/z(ESI)：＝524.2[M+H]+。
步骤6：将化合物88-5(30mg,0.057mmol)溶于甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(12mg,0.29mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：23％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物88。MS m/z(ESI)：＝410.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝3.1Hz,1H),6.88-6.71(m,2H),5.24(t,J＝7.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),2.67(s,3H),2.53(s,3H),2.12-1.94(m,2H),1.90-1.66(m,2H).
步骤7：化合物88-5(90mg,0.17mmol)经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.1％氨-乙醇]；梯度：B％：25％)，得到化合物88-5-P1和化合物88-5-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak AD,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙氨)，梯度：B％：5％-40％，梯度流动6.0分钟，流速：3.0mL/min，拆分波长220nm。
化合物88-5-P1：保留时间：3.103分钟，MS m/z(ESI)：＝524.3[M+H]+。
化合物88-5-P2：保留时间：3.588分钟，MS m/z(ESI)：＝524.3[M+H]+。
步骤8：将化合物88-5-P1(35mg,0.067mmol)溶于甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(14mg,0.33mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：23％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物88-P1。MS m/z(ESI)：＝410.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝3.1Hz,1H),6.88-6.71(m,2H),5.24(t,J＝7.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(s,3H),2.53(s,3H),2.12-1.92(m,2H),1.89-1.67(m,2H).
按照由88-5-P1制得88-P1的方法，由化合物88-5-P2得到化合物88-P2。MS m/z(ESI)：＝410.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝3.1Hz,1H),6.94-6.74(m,2H),5.26(t,J＝7.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.06(t,J＝7.7Hz,2H),2.68(s,3H),2.53(s,3H),2.09-1.95(m,2H),1.89-1.67(m,2H)。
实施例89：化合物89-P1、89-P2的制备
步骤1：将化合物89-1(5.00g,43.83mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在0℃下分批加入氯铬酸吡啶盐(28.34g,131.5mmol)，升至室温搅拌3小时。通过TLC监测反应。过滤，浓缩，得到化合物89-2。
步骤2：室温下，将化合物10-3(5.87g,13.39mmol)溶于无水甲苯(30mL)中，加入化合物89-2(3.00g,26.77mmol)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物89-3。MS m/z(ESI)：＝273.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13-8.08(m,4H),7.50-7.46(m,1H),6.82-6.75(m,1H),3.90(s,3H),3.51-3.44(m,2H)。
步骤3：室温下，将化合物89-3(1.30g,4.78mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入钯碳(130mg,10％)，氢气氛围下搅拌16小时。通过TLC监测反应。过滤，浓缩，得到化合物89-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),5.46-5.43(m,1H),4.67-4.62(m,1H),3.86(s,3H),2.31-2.18(m,2H),1.68-1.45(m,4H)。
步骤4：将化合物89-4(940mg,3.40mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(2.16g,5.10mmol)，升至室温搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物89-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10-8.06(m,4H),3.89(s,3H),3.22(d,J＝6.8Hz,2H),2.37-2.26(m,2H),1.88-1.80(m,2H).
步骤5：将化合物89-5(660mg,2.41mmol)溶于甲醇(7mL)中，加入醋酸铵(1.86g,24.07mmol)和氰基硼氢化钠(605mg,9.63mmol)，在60℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物89-6。MS m/z(ESI)：＝276.1[M+H]+。
步骤6：室温下，将化合物89-6(200mg,0.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1-6(244mg,0.80mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(359mg,0.94mmol)和N,N-二异丙基乙胺(282mg,2.18mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物89-7。MS m/z(ESI)：＝563.3[M+H]+。
步骤7：将化合物89-7(293mg,0.52mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)，甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中，加入氢氧化锂(87mg,2.08mmol)，在50℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物89-P1。MS m/z(ESI)：＝449.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：6.437min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.51-6.45(m,1H),5.16(q,J＝8.1Hz,1H),3.83(s,3H),2.49(s,3H),2.39-2.25(m,2H),1.90-1.54(m,4H)。
得到化合物89-P2。MS m/z(ESI)：＝449.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：6.430min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.96-7.89(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.48(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),5.22-5.11(m,1H),3.83(s,3H),2.49(s,3H),2.39-2.25(m,2H),1.91-1.78(m,2H),1.74-1.52(m,2H)。
实施例90：化合物90的制备
步骤1：将化合物5-1(5.64g,21.52mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在-78℃下加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(17.83mL,23.18mmol,1.3M)，搅拌1小时后，加入化合物90-1(3.00g,16.56mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，搅拌5分钟后升至0℃，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-45％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物90-2。MS m/z(ESI)：＝318.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(dd,J＝8.5,1.9Hz,2H),7.65(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),5.08(s,1H),3.85(d,J＝2.1Hz,3H),3.25-3.17(m,2H),2.83(t,J＝11.9Hz,2H),2.75(d,J＝11.2Hz,2H),1.98(d,J＝6.4Hz,2H),1.62-1.54(m,2H)。
步骤2：将化合物90-2(1.00g,3.15mmol)溶于氯乙腈(20mL)中，在0℃下滴加入醋酸(0.5mL)和硫酸(0.5mL)，搅拌30分钟后升至室温，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：40％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物90-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.94-7.86(m,2H),7.55-7.48(m,2H),4.11(s,2H),3.84(s,3H),3.20(q,J＝10.2Hz,2H),2.80(dt,J＝12.2,3.5Hz,2H),2.72-2.61(m,2H),2.29(d,J＝13.3Hz,2H),1.93(td,J＝12.9,4.1Hz,2H)。
步骤3：将化合物90-3(220mg,0.56mmol)溶于乙醇(4mL)中，加入硫脲(213mg,2.80mmol)和醋酸(1mL)，在85℃下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(3×40mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过反相色谱柱：45％-50％乙腈/水梯度纯化，得到化合物90-4。MS m/z(ESI)：＝300.1[M-NH2]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.87(m,2H),7.73-7.65(m,2H),3.84(s,3H),3.16(t,J＝10.3Hz,2H),2.88(td,J＝11.5,2.5Hz,2H),2.67(dt,J＝12.1,3.8Hz,2H),1.97(td,J＝12.5,4.2Hz,2H),1.56(d,J＝12.9Hz,2H)。
步骤4：将化合物1-6(110mg,0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在冰浴下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(205mg,0.54mmol)，然后滴加N,N-二异丙基乙胺(0.19mL,1.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，升至室温搅拌，15分钟后滴加化合物90-4(137mg,0.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)，继续搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：25％-35％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物90-5。MS m/z(ESI)：＝604.4[M+H]+。
步骤5：将化合物90-5(480mg,0.80mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(267mg,6.36mmol)，在60℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物90。MS m/z(ESI)：＝490.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.45(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.44(s,1H),4.35-4.08(m,2H),3.93(s,3H),3.39-2.95(m,4H),2.65-2.55(m,2H),2.52(s,3H),2.40-2.08(m,2H)。
实施例91：化合物91-P1、91-P2的制备

步骤1：将化合物231(10.00g,63.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，在0℃下分批加入氢化钠(3.79g,94.82mmol)，升至室温搅拌20分钟后，加入碘甲基环丙烷(17.26g,94.9mmol)，继续搅拌4小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：8％-12％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物91-1。
步骤2：室温下，将化合物91-1(12.00g,56.53mmol)溶于盐酸(100mL,6N)中，搅拌1小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：8％-12％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物91-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.71(tt,J＝6.4,3.3Hz,1H),3.30(d,J＝6.8Hz,2H),2.35(ddd,J＝14.6,8.8,6.0Hz,2H),2.21(ddd,J＝8.8,7.4,3.7Hz,2H),1.97-1.82(m,4H),1.07-0.95(m,1H),0.52-0.41(m,2H),0.23-0.13(m,2H)。
步骤3：将化合物5-1(10.80g,41.21mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，在-78℃下滴加异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(39.23mL,51.00mmol,1.3M)，搅拌1小时后，升至-50℃滴加化合物91-2(6.60g,39.23mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，搅拌5分钟后，升至0℃继续搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：3％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物91-3。MS m/z(ESI)：＝287.1[M-17]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.68(m,2H),7.53-7.32(m,2H),4.83(s,1H),3.68(s,3H),3.11(d,J＝6.7Hz,2H),1.65-1.42(m,8H),0.86-0.74(m,1H),0.37-0.25(m,2H),0.07--0.07(m,2H)。
步骤4：将化合物91-3(3.70g,12.16mmol)溶于氯乙腈(10mL)中，在0℃下缓慢滴加醋酸(1mL)和浓硫酸(1mL)，搅拌30分钟。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：45％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物91-4-P1(MS m/z(ESI)：＝380.1[M+H]+，保留时间：1.142min)；得到化合物91-4-P2(MS m/z(ESI)：＝380.1[M+H]+，保留时间：1.117min)。
步骤5：将化合物91-4-P1(300mg,0.79mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入硫脲(300mg,3.95mmol)和醋酸(1mL)，在85℃下搅拌6小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加水(20mL)淬灭，加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH至中性，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物91-5-P1。MS m/z(ESI)：＝304.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.84(m,2H),7.70-7.57(m,2H),3.84(s,3H),3.49(dp,J＝5.5,3.0Hz,1H),3.21(d,J＝6.6Hz,2H),2.05(qd,J＝12.1,5.6Hz,2H),1.88(tt,J＝10.9,3.3Hz,2H),1.56-1.45(m,2H),1.39(dt,J＝13.1,4.4Hz,2H),1.05-0.92(m,1H),0.50-0.38(m,2H),0.24-0.08(m,2H)。
按照由91-4-P1制得91-5-P1的方法，由化合物91-4-P2得到化合物91-5-P2。MS m/z(ESI)：＝304.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.29(d,J＝4.7Hz,1H),3.26(d,J＝6.7Hz,2H),1.81-1.66(m,6H),1.65-1.59(m,2H),1.03-0.93(m,1H),0.48-0.41(m,2H),0.18-0.13(m,2H)。
步骤6：室温下，将化合物91-5-P1(30mg,0.099mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1-6(30mg,0.098mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(56mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(34mg,0.30mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物91-6-P1。MS m/z(ESI)：＝589.3[M-H]-。按照由91-5-P1制得91-6-P1的方法，由化合物91-5-P2得到化合物91-6-P2。MS m/z(ESI)：＝589.3[M-H]-。
步骤7：将化合物91-6-P1(100mg,0.17mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(36mg,0.86mmol)，在50℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调 节体系pH至中性，过滤并浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物91-P1。MS m/z(ESI)：＝477.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),11.02(s,1H),8.27(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.51(t,J＝2.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.63(s,1H),3.26(d,J＝6.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.22(d,J＝13.0Hz,2H),2.02(t,J＝11.1Hz,2H),1.91-1.72(m,4H),1.09-0.98(m,1H),0.52-0.44(m,2H),0.22-0.16(m,2H)。
按照由91-6-P1制得91-P1的方法，由化合物91-6-P2得到化合物91-P2。MS m/z(ESI)：＝477.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),11.03(s,1H),8.23(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.59-6.51(m,1H),3.94(s,3H),3.46-3.38(m,1H),3.29(s,2H),2.49(s,3H),2.45-2.32(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.78(t,J＝13.2Hz,2H),1.69-1.58(m,2H),1.04-0.95(m,1H),0.48-0.42(m,2H),0.19-0.13(m,2H)。
实施例92：化合物92-P1、92-P2的制备
步骤1：室温下，将化合物24-5(210mg,0.39mmol)和乙胺盐酸盐(96mg,1.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入醋酸(2滴)，搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(250mg,1.18mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：40％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物92-1。MS m/z(ESI)：＝564.5[M+H]+。
步骤2：将化合物92-1(200mg,0.35mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(149mg,3.55mmol)，在50℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物92-P1。MS m/z(ESI)：＝450.5[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.934min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.40(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.65-7.59(m,2H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.70-6.64(m,1H),3.98(s,3H),3.25-3.17(m,1H),2.99(q,J＝6.6Hz,2H),2.62(d,J＝13.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.03(d,J＝11.5Hz,2H),1.88(t,J＝13.3Hz,2H),1.72(q,J＝11.8Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
得到化合物92-P2。MS m/z(ESI)：＝450.3[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.138min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.30(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(t,J＝2.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.51-6.42(m,1H),3.87(s,3H),3.53-3.47(m,1H),3.01(q,J＝6.9Hz,2H),2.54(s,3H),2.41-2.36(m,2H),2.23(d,J＝13.6Hz,2H),2.11-2.03(m,2H),1.80-1.73(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例93：化合物93-P1、93-P2的制备
室温下，将化合物41-3(200mg,0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入醋酸(2滴)、和炔丙胺(79mg,1.43mmol)，搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(302mg,1.43mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，干燥并浓缩。粗品通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物93-P1。MS m/z(ESI)：＝460.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.978min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.21(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝ 2.9Hz,1H),6.84(s,1H),6.61-6.56(m,1H),3.94(s,3H),3.37(d,J＝2.4Hz,3H),3.07-3.01(m,1H),2.72(s,2H),2.49-2.41(m,4H),1.78(d,J＝12.5Hz,4H),1.50(t,J＝12.4Hz,2H)。
得到化合物93-P2。MS m/z(ESI)：＝460.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.192min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.23(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(t,J＝2.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.56(t,J＝2.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.38-3.33(m,3H),3.06-3.01(m,2H),2.51(s,3H),2.20-2.08(m,4H),1.91-1.79(m,2H),1.57(d,J＝13.5Hz,2H)。
实施例94：化合物94-P1、94-P2的制备
室温下，将化合物41-3(300mg,0.71mmol)和1,1-二氧化物-3-氨基硫杂环丁烷(259mg,2.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入醋酸(2滴)，搅拌半小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(454mg,2.14mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物94-P1。MS m/z(ESI)：＝526.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.883min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),11.08(s,1H),8.41(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.64(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),4.65-4.52(m,4H),4.38-4.26(m,1H),3.98(s,3H),3.21(s,1H),2.69-2.58(m,2H),2.49(s,3H),2.11-2.02(m,2H),1.90-1.67(m,4H)。
得到化合物94-P2。MS m/z(ESI)：＝526.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.095min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.30(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.76-7.66(m,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.43(s,1H),4.74-4.47(m,4H),4.34(s,1H),3.87(s,3H),3.48-3.41(m,1H),2.49(s,3H),2.32-2.22(m,3H),2.12-1.95(m,3H),1.84-1.76(m,1H),1.49-1.28(m,1H)。
实施例95：化合物95-P1、95-P2的制备
室温下，将化合物41-3(300mg,0.71mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入醋酸(3滴)和(R)-2-甲基吖啶(152mg,2.14mmol)，搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(454mg,2.14mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物95-P1。MS m/z(ESI)：＝476.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.113min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),11.08(s,1H),8.41(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.63(t,J＝2.5Hz,1H),4.59-4.48(m,1H),3.98(s,3H),3.94-3.85(m,2H),3.33-3.25(m,1H),2.64(d,J＝13.9Hz,2H),2.51(s,3H),2.41-2.34(m,1H),2.16-2.01(m,2H),1.94-1.70(m,3H),1.63(q,J＝12.1Hz,2H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H)。
得到化合物95-P2。MS m/z(ESI)：＝476.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.241min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),11.06(s,1H),8.27(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(dd,J＝8.5,2.9Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.43(t,J＝2.4Hz,1H),4.57-4.49(m,1H),3.95-3.85(m,5H),3.56-3.51(m,1H),2.49(s,3H),2.38-2.32(m,1H),2.30-2.25(m,2H),2.20-2.04(m,2H),2.11-1.93(m,3H),1.70(d,J＝14.3Hz,1H),1.60-1.53(m,4H)。
实施例96：化合物96-P1、96-P2的制备
室温下，将化合物41-3(210mg,0.50mmol)、3-乙炔基氮杂环丁烷(49mg,0.60mmol)和醋酸(0.05mL,0.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg,1.50mmol)，继续搅拌12小时。通过LCMS监测反应。反应液通过反相色谱柱：10％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物96-P1。MS m/z(ESI)：＝486.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.139min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(t,J＝2.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.92-7.83(m,2H),7.65-7.53(m,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.56(dd,J＝2.9,2.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.50(t,J＝6.9Hz,2H),3.18-3.05(m,2H),2.94(t,J＝6.9Hz,2H),2.51(s,3H),2.43(d,J＝12.9Hz,2H),2.18-2.01(m,1H),1.80-1.58(m,4H),1.47-1.28(m,2H)。
得到化合物96-P2。MS m/z(ESI)：＝486.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.308min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(t,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝15.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.50(t,J＝2.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.54(t,J＝6.9Hz,2H),3.15(td,J＝7.7,2.4Hz,1H),3.10(d,J＝2.4Hz,1H),2.87(t,J＝7.1Hz,2H),2.49(s,3H),2.33(t,J＝3.2Hz,1H),2.14-1.88(m,4H),1.74(t,J＝13.3Hz,2H),1.47(d,J＝13.6Hz,2H)。
实施例97：化合物97-P1、97-P2的制备
步骤1：室温下，将化合物97-1(4.14g,17.45mmol)溶于四氢呋喃(42mL)中，加入氘代硼氢化钠(876mg,20.94mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入甲醇(5mL)淬灭，浓缩，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物97-2。MS m/z(ESI)：＝241.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.38(m,5H),7.26(t,J＝7.6Hz,5H),5.28(s,1H),4.35(s,1H),3.36(s,2H),2.69-2.66(m,2H)。
步骤2：将化合物97-2(2.20g,9.15mmol)溶于超干四氢呋喃(25mL)中，在0℃、氮气氛围下加入二乙胺基三氟化硫(1.92g,11.90mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物97-3。MS m/z(ESI)：＝243.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.40(m,4H),7.28(dd,J＝8.3,6.8Hz,4H),7.21-7.16(m,2H),4.49(s,1H),3.47-3.39(m,2H),3.11-3.00(m,2H).
步骤3：将化合物97-3(682mg,2.81mmol)溶于甲苯(7mL)中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(1.21g,8.44mmol)，在80℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加入甲醇(20mL)，搅拌过夜。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物97-4。MS m/z(ESI)：＝77.1[M+H]+。
步骤4：室温下，将化合物97-4(200mg,2.63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入化合 物41-3(884mg,2.10mmol)，醋酸(3滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(836mg,3.94mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.1mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物97-P1。MS m/z(ESI)：＝481.2[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.957min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.19(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.56(t,J＝2.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.56(dd,J＝14.7,8.4Hz,2H),3.04(dd,J＝24.0,8.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.48-2.41(m,2H),2.15(s,1H),1.78-1.62(m,4H),1.42(t,J＝12.2Hz,2H)。
得到化合物97-P2。MS m/z(ESI)：＝481.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.113min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.17(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.52(t,J＝2.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.59(dd,J＝14.5,8.2Hz,2H),3.00(dd,J＝24.4,8.4Hz,2H),2.49(s,3H),2.39(s,1H),2.16-1.98(m,4H),1.79(t,J＝13.2Hz,2H),1.49(d,J＝13.6Hz,2H)。
实施例98：化合物98-P1、98-P2的制备
步骤1：室温下，将化合物24-4(4.00g,16.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，滴加醋酸(2滴)，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.30g,48.53mmol)和3,3-二氟三甲叉亚胺(10.50g,113.23mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至弱碱性，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：50％-70％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物98-1-P1(MS m/z(ESI)：＝325.1[M+H]+，保留时间：1.086min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.89(m,2H),7.67-7.61(m,2H),3.84(d,J＝1.5Hz,3H),3.55-3.45(m,4H),2.10(ddd,J＝13.4,10.3,3.5Hz,2H),1.82(tt,J＝10.2,4.2Hz,4H),1.63-1.51(m,1H),1.41-1.28(m,2H)。
得到化合物98-1-P2(MS m/z(ESI)：＝325.1[M+H]+，保留时间：1.131min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.87(m,2H),7.71-7.67(m,2H),3.84(s,3H),3.54(t,J＝12.4Hz,4H),2.14(dt,J＝14.0,6.9Hz,1H),1.88-1.79(m,2H),1.71(dq,J＝12.4,5.1,4.0Hz,2H),1.54(dt,J＝10.1,4.9Hz,4H)。
步骤2：室温下，将化合物98-1-P1(673mg,2.07mmol)和3-6(200mg,0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入醋酸(2滴)，搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(439mg,2.07mmol)，升至80℃搅拌32小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：40％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物98-2-P1。MS m/z(ESI)：＝598.4[M+H]+。
按照由98-1-P1制得98-2-P1的方法，由化合物98-1-P2得到化合物98-2-P2。MS m/z(ESI)：＝598.4[M+H]+。
步骤3：将化合物98-2-P1(150mg,0.25mmol)溶于甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(53mg,1.25mmol)，加热至50℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物98-P1。MS m/z(ESI)：＝484.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝3.2Hz,1H),6.65(s,1H),6.13-6.02(m,1H),3.69(s,3H),3.49(t,J＝12.2Hz,4H),3.42-3.37(m,2H),2.41(s,3H),2.37-2.32(m,1H),2.28-2.07(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.74-1.60(m,2H),1.30-1.12(m,2H)。
按照由98-2-P1制得98-P1的方法，由化合物98-2-P2得到化合物98-P2。MS m/z(ESI)：＝484.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(t,J＝2.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.17-6.10(m,1H),3.73(s,3H),3.55(t,J＝12.3Hz,4H),3.41-3.36(m,2H),2.43(s,3H),2.21-2.13(m,1H),2.05(d,J＝12.9Hz,2H),1.73-1.61(m,2H),1.60-1.45(m,4H)。
实施例99：化合物99-P1、99-P2的制备
常温下，将化合物41-3(300mg,0.71mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入醋酸(3滴)和(R)-3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷(229mg，2.14mmol)，搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(454mg,2.14mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：12％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物99-P1。MS m/z(ESI)：＝512.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.411min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(s,1H),6.89(s,1H),5.20(d,J＝8.9Hz,1H),4.83-4.63(m,2H),4.06(s,3H),3.63-3.50(m,1H),2.82(d,J＝13.7Hz,2H),2.55(s,3H),2.23(d,J＝11.6Hz,1H),2.14-1.95(m,3H),1.89-1.71(m,2H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H)。
得到化合物99-P2。MS m/z(ESI)：＝512.3[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.710min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),5.11(s,1H),4.65(s,2H),3.90(s,3H),3.61(s,1H),2.78(s,2H),2.50(s,3H),2.43-2.23(m,3H),2.19-2.10(m,1H),1.69-1.53(m,5H)。
实施例100：化合物100-P1、100-P2的制备
步骤1：将化合物24-4(3.40g,13.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入三甲基氯硅烷(2.52g,34.37mmol)和(R)-3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷(1.77g,16.50mmol)，在0℃搅拌30分钟后，加入硼氢化钠(468mg,12.37mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加水(50mL)淬灭，加入饱和碳酸钠溶液调节体系pH至弱碱性，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：100％乙酸乙酯纯化，得到化合物100-1。MS m/z(ESI)：＝339.2[M+H]+。
步骤2：室温下，将化合物100-1(53mg,0.16mmol)和3-6(30mg,0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入醋酸(2滴)，搅拌半小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(66mg,0.31mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物100-2。MS m/z(ESI)：＝612.4[M+H]+。
步骤3：将化合物100-2(360mg,0.59mmol)溶于甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(123mg,2.94mmol)，加热至50℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物100-P1。MS m/z(ESI)：＝498.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：3.694min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(t,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,1H),6.06(d,J＝2.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.66-3.58(m,1H),3.54-3.45(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.22-3.12(m,1H),2.44-2.37(m,4H),2.31-2.14(m,2H),1.91-1.61(m,4H),1.31-1.08(m,5H)。
得到化合物100-P2。MS m/z(ESI)：＝498.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.583min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(t,J＝2.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.14(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.73-3.65(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.27-3.17(m,1H),2.43(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.11-1.97(m,2H),1.73-1.46(m,6H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例101：化合物101-P1、101-P2的制备
步骤1：将化合物25-8(640mg,1.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入(R)-3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷(189mg,1.76mmol)，在0℃搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(747mg,3.53mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，加入饱和碳酸钠溶液调节体系pH至弱碱性，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：20％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物101-1。MS m/z(ESI)：＝636.6[M+H]+。
步骤2：将化合物101-1(540mg,0.85mmol)溶于四氢呋喃(5mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化锂(178mg,4.25mmol)，在50℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：0％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物101-P1。MS m/z(ESI)：＝522.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.565min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.46(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(s,1H),6.47(s,1H),6.27(t,J＝2.8Hz,1H),5.32-5.15(m,1H),4.85-4.69(m,2H),3.49-3.44(m,2H),3.00-2.74(m,2H),2.42(s,3H),2.15-2.01(m,2H),1.92-1.52(m,8H),0.82-0.73(m,2H),0.63-0.51(m,2H)。化合物101-P1的相对立体化学通过二维NOESY实验确证：H16/H20与H24’/H28’、H24”/H28”有相关，即苯环位于e键上，H13与H24’/H28’有强相关，H26与H24”/H28”有相关，即H13和H26位于a键上，即H13与H26为相对反式。
得到化合物101-P2。MS m/z(ESI)：＝522.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.891min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.46(s,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.46(s,1H),6.12(s,1H),5.23(s,1H),4.71(s,1H),3.64(s,1H),3.46-3.45(m,3H),2.83-2.57(m,2H),2.40(s,3H),2.24-2.05(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.62-1.44(m,4H),0.78-0.67(m,2H),0.63-0.54(m,2H)。化合物101-P2的相对立体化学通过二维NOESY和ROESY实验确证：H16/H20与H24’/H28’、H24”/H28”有相关，即苯环位于e键上，H13位于a键上；H26与H25’/H27’、H25”/H27”有相关，H26位于e键上，即H13与H26为相对顺式。
实施例102：化合物102的制备
将化合物34-7(320mg,0.57mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(71.7mg,1.71mmol)，加热至60℃搅拌反应18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：5％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物102。MS m/z(ESI)：＝434.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.42(dd,J＝3.1,1.4Hz,1H),4.21-4.11(m,2H),3.96(s,3H),3.06(d,J＝15.7Hz,2H),2.71-2.61(m,2H),2.54(s,3H),2.48(dd,J＝16.1,3.4Hz,2H),2.23-2.09(m,2H)。
实施例103：化合物103的制备
步骤1：将化合物34-4(2.00g,4.73mmol)溶于乙醇(40mL)，加入钯碳(0.50g,10％)，甲酸铵(2.98g,47.34mmol)，在80℃下搅拌8小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物103-1。MS m/z(ESI)：＝303.4[M+H]+。
步骤2：将化合物103-1(500mg,1.65mmol)溶于甲醇(10mL)，加入甲醛的水溶液(1.4mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(710.9mg,3.31mmol)，常温搅拌5小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(18mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物103-2。MS m/z(ESI)：＝317.2[M+H]+。
步骤3：将化合物103-2(500mg,1.58mmol)溶于乙腈(7mL)和水(7mL)，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(747.5mg,1.74mmol)，常温搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(18mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物103-3。MS m/z(ESI)：＝289.2[M+H]+。
步骤4：将化合物103-3(415mg,1.44mmol)溶于乙腈(10mL)，加入化合物3-6(379.5mg,1.31mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(553.3mg,2.62mmol)，70℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(18mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物103-4。MS m/z(ESI)：＝562.2[M+H]+。
步骤5：将化合物103-4(675mg,1.20mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)，加入一水合氢氧化锂(151.3mg,3.60mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物103。MS m/z(ESI)：＝434.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(t,J＝2.8Hz,1H),6.66(s,1H),5.95-5.86(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.65(s,3H),3.46-3.40(m,2H),2.66(s,3H),2.63-2.53(m,4H),2.42(s,3H),2.37-2.29(m,2H),2.10-2.01(m,2H),2.01-1.95(m,1H)。
实施例104：化合物104的制备
步骤1：将化合物103-3(200mg,0.69mmol)、化合物25-7(218.7mg,0.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.18mL,1.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(290.1mg,0.76mmol)，在50℃下搅拌18小时后。通过LCMS监测反应。将体系倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并的有机相用水(2x80mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物104-1。MS m/z(ESI)：＝586.4[M+H]+。
步骤2：将化合物104-1(320mg,0.55mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(68.8mg,1.64mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：5％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物104。MS m/z(ESI)：458.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝3.1Hz,1H),6.42(s,1H),5.98(d,J＝3.2Hz,1H),4.08-4.00(m,2H),3.66-3.51(m,2H),2.85(s,3H),2.66(d,J＝9.3Hz,2H),2.58(d,J＝15.6Hz,2H),2.48-2.33(m,5H),1.71-1.59(m,1H),0.63-0.50(m,4H)。
实施例105：化合物105的制备
步骤1：将化合物34-7(200mg,0.36mmol)溶于1,2二氯乙烷(2mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(153mg,0.71mmol)和1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷(0.18mL,0.71mmol)，70℃搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物105-1。MS m/z(ESI)：＝602.2[M+H]+。
步骤2：将化合物105-1(150mg,0.25mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)，加入氢氧化锂(31.4mg,0.75mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.05mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物105。MS m/z(ESI)：＝474.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.92(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(dt,J＝2.9,1.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.34(dd,J＝3.3,1.6Hz,1H),4.23(s,2H),3.97(s,3H),3.19(d,J＝15.8Hz,2H),2.97(s,1H),2.78(d,J＝9.2Hz,2H),2.54(s,7H),1.14(d,J＝4.1Hz,2H),1.02(d,J＝7.1Hz,2H)。
实施例106：化合物106的制备
步骤1：常温下，将化合物34-7(500mg,0.89mmol)和3-氧杂环丁酮(96mg,1.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入醋酸(0.05mL,0.89mmol)，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(283mg,1.34mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物106-1。MS m/z(ESI)：＝618.3[M+H]+。
步骤2：将化合物106-1(360mg,0.58mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(73mg,1.75mmol)，加热至50℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：20％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物106。MS m/z(ESI)：＝490.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.49(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.51(t,J＝2.5Hz,1H),4.59(t,J＝6.2Hz,2H),4.37(t,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),3.68(t,J＝6.0Hz,1H),3.19-3.13(m,2H),2.70-2.61(m,2H),2.53(s,3H),2.21-2.05(m,4H),1.83(d,J＝9.2Hz,2H)。
实施例107：化合物107的制备
步骤1：将化合物34-7(200mg,0.36mmol)和硫杂环丁酮(31mg,0.36mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(113mg,0.53mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物107-1。MS m/z(ESI)：＝634.2[M+H]+。
步骤2：将化合物107-1(50mg,0.079mmol)溶于甲醇(1mL)和水(0.2mL)中，加入氢氧化锂(17mg,0.40mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：18％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物107。MS m/z(ESI)：＝506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.50(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.47(s,1H),3.98-3.79(m,4H),3.29-3.16(m,4H),3.09-2.97(m,2H),2.70-2.59(m,2H),2.51(s,3H),2.19-2.03(m,4H),1.91-1.74(m,2H)。
实施例108：化合物108-P1、108-P2的制备
步骤1：25℃下，将化合物34-7(2.00g,3.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入3-(苄氧基)-1-环丁酮(627mg,3.56mmol)、乙酸(41μL,0.71mmol)，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.13g,5.34mmol)，升至50℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙 酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物108-1。MS m/z(ESI)：＝722.6[M+H]+。
步骤2：将化合物108-1(2.10g,2.91mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入湿钯碳(210mg,10％)，在25℃、氢气氛围下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物108-2。MS m/z(ESI)：＝632.4[M+H]+。
步骤3：将化合物108-2(1.80g,2.85mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入二乙胺基三氟化硫(1.15g,7.12mmol)，升至25℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠水溶液(30mL)淬灭，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物108-3。MS m/z(ESI)：＝634.4[M+H]+。
步骤4：将化合物108-3(480mg,0.76mmol)溶于乙醇(30mL)和水(7mL)中，加入氢氧化锂(318mg,7.57mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物108-P1。MS m/z(ESI)：＝506.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.341min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.50(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝2.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),4.95-4.73(m,1H),3.90(s,3H),3.18-2.96(m,3H),2.66(d,J＝12.8Hz,2H),2.58(d,J＝6.3Hz,1H),2.51(s,3H),2.30-2.19(m,1H),2.15(d,J＝8.8Hz,4H),2.06-1.93(m,2H),1.91-1.83(m,2H)。
得到化合物108-P2。MS m/z(ESI)：＝506.4[M+H]+。HPLC(测定条件一)保留时间：4.448min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.49(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.54-6.44(m,1H),5.35-5.07(m,1H),3.91(s,3H),3.22(d,J＝5.6Hz,3H),2.65(d,J＝14.1Hz,2H),2.51(s,3H),2.25(dd,J＝12.8,7.1Hz,2H),2.20(d,J＝5.7Hz,2H),2.16-2.06(m,4H),1.86(s,2H)。
实施例109：化合物109的制备
步骤1：将化合物109-1(6.84g,63.87mmol)和醋酸钠(28.57g,348.47mmol)溶于水(200mL)中，在0℃、氮气氛围下依次加入1,3-丙酮二羧酸(8.28mL,72.57mmol)和盐酸(72.57mL,1N)，搅拌1小时后，加入丁二醛水溶液(9.43mL,58.08mmol,40％)的四氢呋喃(200ml)溶液，升至40℃搅拌18个小时。通过LCMS监测反应。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(250mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物109-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.44(tt,J＝4.2,2.2Hz,2H),3.19(hd,J＝7.2,3.8Hz,1H),2.86-2.71(m,2H),2.60(dd,J＝16.2,4.4Hz,2H),2.51-2.35(m,2H),2.11-2.07(m,1H),2.06-2.03(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.56-1.42(m,2H)。
步骤2：将化合物109-2(6.30g,29.27mmol)、叔丁醇(6.36mL,43.90mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(8.57g,43.90mmol)溶于乙二醇二甲醚(70mL)中，在0℃、氮气氛围下滴加叔丁醇钾的四氢呋 喃溶液(58.54mL,58.54mmol,1M)，升至25℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(200mL)中淬灭，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-35％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物109-3。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.18-3.09(m,2H),3.06-2.94(m,1H),2.94-2.80(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.38-2.20(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.78-1.68(m,4H),1.64-1.46(m,2H)。
步骤3：将化合物109-3(2.85g,12.60mmol)和对氟苯甲酸乙酯(3.39g,20.15mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，在0℃、氮气氛围下滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(25.19mL,25.19mmol,1M)，升至25℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中淬灭，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物109-4。MS m/z(ESI)：＝375.2[M+H]+。
步骤4：将化合物109-4(1.50g,4.01mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，加入碳酸钾(1.11g,8.01mmol)和双氧水(2.67mL,16.02mmol,30％)中，在30℃下搅拌72小时。通过LCMS监测反应。缓慢加入水(150mL)，过滤，固体用乙酸乙酯/石油醚(30mL,1/5)打浆，搅拌1小时后过滤，得到化合物109-5。MS m/z(ESI)：＝393.2[M+H]+。
步骤5：25℃下，将化合物109-5(380mg,0.97mmol)溶于乙腈(4mL)和水(4mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(833mg,1.94mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中淬灭，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物109-6。MS m/z(ESI)：＝365.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.19(s,2H),2.96-2.87(m,1H),2.77-2.66(m,2H),2.40-2.23(m,4H),2.05(dd,J＝13.6,3.8Hz,2H),1.88-1.64(m,6H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤6：25℃下，将化合物1-6(110mg,0.36mmol)、109-6(131mg,0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(205mg,0.54mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(30mL)中淬灭，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，合并的有机相用水(2x60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物109-7。MS m/z(ESI)：＝652.2[M+H]+。
步骤7：将化合物109-7(140mg，0.21mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(45mg，1.07mmol)，加热至50℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：5％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物109。MS m/z(ESI)：＝524.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),11.02(s,1H),8.51(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.47(s,1H),3.90(s,3H),3.28-3.16(m,2H),3.07-2.92(m,1H),2.83-2.61(m,4H),2.49(s,3H),2.46-2.31(m,2H),2.25-2.04(m,4H),2.01-1.83(m,2H)。
实施例110：化合物110的制备
步骤1：25℃下，将化合物109-6(252mg,0.69mmol)、3-6(200mg,0.69mmol)和乙酸(42mg,0.69mmol)溶于乙腈(4mL)中，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(293mg,1.38mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中淬灭，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物110-1。MS m/z(ESI)：＝638.2[M+H]+。
步骤2：将化合物110-1(410mg,0.64mmol)溶于甲醇(15mL)和水(4mL)中，加入氢氧化锂(135mg，3.21mmol)，加热至50℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：32％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到 化合物110。MS m/z(ESI)：＝510.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(t,J＝2.8Hz,1H),6.63(s,1H),5.92(t,J＝2.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.43-3.39(m,2H),3.22-3.17(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.76-2.63(m,2H),2.40(s,3H),2.35-2.17(m,6H),2.00(dd,J＝14.1,3.4Hz,2H),1.82-1.73(m,2H),1.65-1.42(m,1H)。
实施例111：化合物111-P1、111-P2的制备
步骤1：将化合物34-7(660mg,1.18mmol)、3-(三氟甲基)环丁烷-1-酮(800mg,5.79mmol)和乙酸(70mg,1.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.25g,5.88mmol)，在60℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×70mL)萃取，合并的有机相用水(2×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物111-1。MS m/z(ESI)：＝684.4[M+H]+。
步骤2：将化合物111-1(670mg,0.98mmol)溶于甲醇(15mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(206mg,4.91mmol)，加热至60℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：0％-100％乙腈/缓冲液(0.05％盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物111-P1。MS m/z(ESI)：＝556.3[M+H]+。HPLC(测定条件四)保留时间：2.503min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(s,1H),6.85(s,1H),4.13-4.07(m,2H),3.96(s,3H),3.87(p,J＝8.3Hz,1H),3.25-3.12(m,2H),3.04-2.89(m,1H),2.77-2.70(m,2H),2.67-2.59(m,3H),2.58-2.44(m,6H),2.34(dd,J＝10.1,4.5Hz,2H)。
得到化合物111-P2。MS m/z(ESI)：＝556.3[M+H]+。HPLC(测定条件四)保留时间：2.641min。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.36(d,J＝3.1Hz,1H),4.10(d,J＝4.1Hz,2H),3.98-3.91(m,4H),3.26-3.14(m,3H),2.82-2.61(m,8H),2.54(s,3H),2.31(dd,J＝9.4,4.6Hz,2H)。
实施例112：化合物112的制备
步骤1：室温下，将化合物34-7(300mg,0.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.09mL,0.53mmol)和3-溴丙炔(0.05mL,0.53mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物112-1。MS m/z(ESI)：＝600.2[M+H]+。
步骤2：将化合物112-1(250mg,0.42mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.4mL)中，加入氢氧化锂(87mg,2.08mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至 中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：5％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物112。MS m/z(ESI)：＝472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(d,J＝2.7Hz,1H),8.49(s,1H),7.90-7.78(m,2H),7.60-7.48(m,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.51(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.36(s,2H),3.20-3.14(m,2H),3.11-3.05(m,1H),2.66(d,J＝13.9Hz,2H),2.51(s,3H),2.19-2.06(m,4H),1.95-1.85(m,2H)。
实施例113：化合物113的制备
步骤1：25℃下，将化合物103-1(450mg,1.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入醋酸(2滴)和环丙基甲醛(156mg,2.23mmol)，搅拌2小时后，加入氰基硼氰化钠(252mg,2.23mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：20％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物113-1。MS m/z(ESI)：＝357.7[M+H]+。
步骤2：20℃下，将化合物113-1(240mg,0.67mmol)溶于乙腈(2mL)和水(2mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.16g,2.70mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物113-2。MS m/z(ESI)：＝329.4[M+H]+。
步骤3：25℃下，将化合物113-2(200mg,0.61mmol)溶于乙腈(5mL)和醋酸(0.1mL)中，加入化合物3-6(264mg,0.91mmol)，搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(194mg,0.91mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物113-3。MS m/z(ESI)：＝602.7[M+H]+。
步骤4：将化合物113-3(300mg,0.50mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(105mg,2.49mmol)，在60℃、氮气氛围下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：25％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物113。MS m/z(ESI)：＝474.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,1H),5.91(dd,J＝3.2,1.9Hz,1H),3.72-3.61(m,5H),3.44-3.41(m,2H),2.40(s,3H),2.38-2.19(m,7H),1.89-1.81(m,2H),1.70-1.51(m,1H),1.28-0.98(m,1H),0.53-0.47(m,2H),0.25-0.17(m,2H)。
实施例114：化合物114的制备
步骤1：25℃下，将化合物103-1(500mg,1.65mmol)、环丙甲酸(157mg,1.82mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.86mL,4.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(692mg,1.82mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并的有机相用水(2x80mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物114-1。MS m/z(ESI)：＝371.3[M+H]+。
步骤2：25℃下，将化合物114-1(475mg,1.28mmol)溶于乙腈(15mL)和水(15mL)中，再加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(827mg,1.92mmol)，搅拌24小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物114-2。MS m/z(ESI)：＝343.2[M+H]+。
步骤3：25℃下，将化合物3-6(307mg,1.06mmol)、114-2(363mg,1.06mmol)和乙酸(72mg,1.20mmol)溶于乙腈(8mL)中，搅拌24小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(449mg,2.12mmol)，继续搅拌4小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(2x60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-60％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物114-3。MS m/z(ESI)：＝616.4[M+H]+。
步骤4：将化合物114-3(567mg,0.92mmol)溶于甲醇(15mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(193mg，4.60mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：18％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物114。MS m/z(ESI)：＝488.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.05-7.87(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(t,J＝2.8Hz,1H),6.65(s,1H),5.93(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),4.67-4.41(m,2H),3.63(s,3H),3.54-3.41(m,2H),2.49-2.27(m,7H),2.04-1.85(m,4H),1.82-1.66(m,1H),0.80-0.54(m,4H)。
实施例115：化合物115的制备
步骤1：将化合物115-1(400mg,4.44mmol)和三乙胺(1.15mL,8.88mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在0℃、氮气氛围下加入对甲苯磺酰氯(931mg,4.88mmol)，升至25℃搅拌18小时。通过TLC监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：1％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物115-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.39(d,J＝22.7Hz,2H),2.43(s,3H),1.13-1.01(m,2H),0.84-0.73(m,2H)。
步骤2：25℃下，将化合物115-2(848mg,3.47mmol)、化合物103-1(350mg,1.16mmol)和碳酸铯(754mg,2.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入水(60mL)中淬灭，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并的有机相用水(2x100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物115-3。MS m/z(ESI)：＝375.2[M+H]+。
步骤3：25℃下，将化合物115-3(390mg,1.04mmol)溶于乙腈(10mL)和水(10mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(672mg,1.56mmol)，搅拌24小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅 胶色谱柱：0％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物115-4。MS m/z(ESI)：＝347.2[M+H]+。
步骤4：25℃下，将化合物115-4(460mg,1.33mmol)、化合物3-6(320mg,1.11mmol)和乙酸(0.21mL,2.19mmol)溶于乙腈(10mL)中，搅拌2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(469mg,2.21mmol)，继续搅拌16小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物115-5。MS m/z(ESI)：＝620.6[M+H]+。
步骤5：将化合物115-5(500mg,0.81mmol)溶于甲醇(15mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(169mg,4.03mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：5％-78％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物115。MS m/z(ESI)：＝492.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(t,J＝1.6Hz,1H),6.82(s,1H),5.82(d,J＝3.2Hz,1H),4.54-4.42(m,2H),4.24-4.14(m,1H),3.94(s,3H),3.72(d,J＝21.3Hz,3H),3.29-3.03(m,4H),2.79-2.60(m,2H),2.51-2.48(m,4H),2.43-2.34(m,1H),1.36-1.25(m,3H),1.10-1.02(m,2H)。
实施例116：化合物116的制备
步骤1：室温下，将化合物34-7(300mg,0.53mmol)和环丁基甲醛(54mg,0.64mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(135mg,0.64mmol)，搅拌12小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物116-1。MS m/z(ESI)：＝630.2[M+H]+。
步骤2：将化合物116-1(300mg,0.48mmol)溶于甲醇(1mL)和水(0.25mL)中，加入氢氧化锂(100mg,2.38mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：18％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物116。MS m/z(ESI)：＝502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),11.06(s,1H),8.70(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.21(t,J＝2.4Hz,1H),3.98(s,2H),3.85(s,3H),3.12-2.97(m,4H),2.88-2.75(m,1H),2.56(d,J＝10.4Hz,4H),2.50(s,3H),2.27-2.18(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.97-1.77(m,4H)。
实施例117：化合物117的制备
步骤1：常温下，将化合物103-1(500mg,1.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入环丁基甲醛(209mg,2.48mmol)和醋酸(1mL)，搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(520mg,8.27mmol)，加热至50℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物117-1。MS m/z(ESI)：＝371.4[M+H]+。
步骤2：室温下，将化合物117-1(350mg,0.94mmol)溶于乙腈(5mL)和水(5mL)中，加入[双(三 氟乙酰氧基)碘]苯(2.03g,4.72mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物117-2。MS m/z(ESI)：＝343.4[M+H]+。
步骤3：常温下，将化合物117-2(370mg,1.08mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入化合物3-6(469mg,1.62mmol)和醋酸(2滴)，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.14g,5.40mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物117-3。MS m/z(ESI)：＝616.8[M+H]+。
步骤4：将化合物117-3(240mg,0.39mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(82mg,1.95mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物117。MS m/z(ESI)：＝488.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),10.86(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(s,2H),6.65(s,1H),5.90(t,J＝2.4Hz,1H),3.96-3.83(m,2H),3.64(s,3H),3.44-3.37(m,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.77(p,J＝7.6Hz,1H),2.63-2.52(m,4H),2.48-2.40(m,2H),2.41(s,3H),2.13-1.98(m,4H),1.94-1.73(m,4H)。
实施例118：化合物118的制备
步骤1：室温下，将化合物34-7(500mg,0.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.31mL,1.78mmol)和3-(溴甲基)-1,1-二氟环丁烷(165mg,0.89mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物118-1。MS m/z(ESI)：＝666.2[M+H]+。
步骤2：将化合物118-1(550mg,0.83mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(173mg,4.13mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：25％-95％乙腈/缓冲液(0.05mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物118。MS m/z(ESI)：＝538.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.90(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝3.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.34(dd,J＝3.1,1.1Hz,1H),4.20-4.08(m,2H),3.96(s,3H),3.33-3.32(m,1H),3.28-3.16(m,2H),2.95-2.81(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.65-2.57(m,4H),2.58-2.46(m,5H),2.41-2.33(m,2H)。
实施例119：化合物119的制备

步骤1：25℃下，将化合物119-1(50.00g,299.11mmol)和溴化苄(51.20g,299.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，分批加入碳酸铯(116.70g,358.94mmol)，搅拌4小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(1L)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物119-2。
步骤2：室温下，将化合物119-2(74.50g,289.56mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(103.50g,868.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(750mL)中，加入四氢吡咯(61.8g,868.67mmol)，升温至90℃搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。浓缩，得到化合物119-3。
步骤3：25℃下，将化合物119-3(95.00g,280.72mmol)溶于乙酸乙酯(1L)中，加入雷尼镍(10g)，氢气氛围下搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。过滤，浓缩，得到化合物119-4。MS m/z(ESI)：＝238.2[M+H]+。
步骤4：25℃下，将化合物119-4(65.00g,273.91mmol)和二碳酸二叔丁酯(119.60g,547.83mmol)溶于乙腈(650mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(33.4g,273.91mmol)，搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。浓缩，加入水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物119-5。
步骤5：将化合物119-5(46.30g,137.22mmol)和甲酸铵(8.60g,137.22mmol)溶于乙醇(500mL)中，加入钯碳(5g,10％)，50℃、氮气氛围下搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。过滤，浓缩，加入水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物119-6。MS m/z(ESI)：＝248.2[M+H]+。
步骤6：20℃下，将多聚甲醛(44.40g,493.35mmol)和三乙胺(39.90g,394.68mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，加入氯化镁(35.20g,370.01mmol)，搅拌30分钟后，加入化合物119-6(30.50g,123.34mmol)，升温至70℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，加入水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(1L)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物119-7。MS m/z(ESI)：＝276.1[M+H]+。
步骤7：室温下，将化合物119-7(3.00g,10.90mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入氘代碘甲烷(1.36mL,21.79mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物119-8。MS m/z(ESI)：＝293.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(d,J＝1.0Hz,1H),7.80(dd,J＝3.7,1.8Hz,1H),7.31(dd,J＝3.7,1.0Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),2.61(d,J＝1.4Hz,3H),1.60(s,9H)。
步骤8：将化合物103-1(1.00g,3.31mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.15g,4.96mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，0℃下加入三乙胺(0.86mL,6.61mmol)，升至室温搅拌18个小时。通过LCMS监测反应。加入水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(3×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物119-9。MS m/z(ESI)：＝385.2[M+H]+。
步骤9：25℃下，将化合物119-9(1.00g,2.60mmol)溶于乙腈(10ml)和水(10ml)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.23g,2.86mmol)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和碳酸氢钠(50mL)溶液中，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物119-10。MS m/z(ESI)：＝357.3[M+H]+。
步骤10：25℃下，将化合物119-10(240mg,0.67mmol)、化合物119-8(196.9mg,0.67mmol)溶于乙腈(5mL)中，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(285.5mg,1.35mmol)，继续搅拌17小 时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物119-11。MS m/z(ESI)：＝633.4[M+H]+。
步骤11：将化合物119-11(380mg,0.60mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)，加入氢氧化锂(75.6mg,1.80mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：5％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物119。MS m/z(ESI)：＝505.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(t,J＝2.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.90(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.40(s,2H),3.28(d,J＝4.6Hz,2H),3.04(q,J＝10.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.29-2.20(m,4H),2.02(dd,J＝13.8,3.4Hz,2H),1.78-1.72(m,2H)。
实施例120：化合物120的制备
步骤1：25℃下，将化合物25-7(221mg,0.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物119-10(250mg,0.70mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.24mL,1.40mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(320mg,0.84mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物120-1。MS m/z(ESI)：＝654.7[M+H]+。
步骤2：将化合物120-1(120mg,0.18mmol)溶于乙醇(5mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(39mg,0.92mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.05mol/L氯化氢水溶液)梯度纯化，得到化合物120。MS m/z(ESI)：＝526.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(s,1H),6.44(s,1H),5.96(d,J＝3.1Hz,1H),4.29(s,2H),4.19(q,J＝9.1Hz,2H),3.64-3.49(m,2H),2.71(d,J＝9.0Hz,2H),2.62(d,J＝15.2Hz,2H),2.42(s,2H),2.38(d,J＝11.2Hz,3H),1.59(p,J＝7.1Hz,1H),0.60(d,J＝8.1Hz,4H)。
实施例121：化合物121的制备
步骤1：将化合物22-3(2.00g,9.16mmol)和4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(3.08g,18.31mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在0℃、氮气氛围下滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(13.75mL,13.75mmol,1M)，升至25℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物121-1。MS m/z(ESI)：＝367.2[M+H]+。
步骤2：30℃下，将化合物121-1(1.00g,2.73mmol)和碳酸钾(754mg,5.46mmol)溶于二甲基亚砜(12mL)中，加入双氧水(1.24mL,10.92mmol,30％)，搅拌48小时。通过LCMS监测反应，反应液倒入冰水(50mL)中，加入盐酸(1N)调节体系pH至6左右，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并的有机相用水(2x80mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物121-2。MS m/z(ESI)：＝371.0[M+H]+。
步骤3：25℃下，将化合物121-2(840mg,2.27mmol)、碘甲烷(0.28mL,4.54mmol)和碳酸钾(627mg,4.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用水(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物121-3。MS m/z(ESI)：＝385.2[M+H]+。
步骤4：25℃下，将化合物121-3(160mg,0.42mmol)溶于乙腈(5ml)和水(5ml)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(270mg,0.62mmol)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物121-4。MS m/z(ESI)：＝357.2[M+H]+。
步骤5：25℃下，将化合物121-4(134mg,0.38mmol)、化合物1-6(115mg,0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(194mg,1.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(157mg,0.41mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用水(2x50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物121-5。MS m/z(ESI)：＝644.4[M+H]+。
步骤6：将化合物121-5(180mg,0.28mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(59mg,1.40mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：28％-95％乙腈/缓冲液(0.05％盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物121。MS m/z(ESI)：＝530.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(s,1H),7.79(d,J＝2.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝2.9Hz,1H),6.85(s,1H),6.55(s,1H),4.00(s,3H),3.97-3.75(m,2H),3.74-3.38(m,2H),3.15-2.90(m,2H),2.76-2.65(m,2H),2.61(s,3H),2.53(s,3H),2.52-2.35(m,2H),2.31-2.10(m,2H)。
实施例122：化合物122的制备
步骤1：室温下，将化合物119-10(6.00g,16.84mmol)和化合物1-6(4.63g,16.00mmol)溶于乙腈(30mL)中，滴加乙酸(0.96g,16.84mmol)，搅拌20分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.14g,33.67mmol)，继续搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物122-1。MS m/z(ESI)：＝630.2[M+H]+。
步骤2：将化合物122-1(7.30g,11.59mmol溶于甲醇(100mL)和水(20mL)中，加入氢氧化锂(2.43g,57.95mmol)，加热至60℃搅拌12个小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，浓缩，粗品通过反相色谱柱：25％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物122。MS m/z(ESI)：＝502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s, 1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(t,J＝2.8Hz,1H),6.63(s,1H),5.90(t,J＝2.5Hz,1H),3.61(s,3H),3.39(s,2H),3.28(s,2H),3.04(q,J＝10.1Hz,2H),2.39(s,3H),2.28-2.20(m,4H),2.06-1.96(m,2H),1.80-1.69(m,2H)。
实施例123：化合物123的制备
步骤1：20℃下，将化合物1-6(5.00g,16.38mmol)和碳酸钾(6.79g,49.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，滴加碘甲烷(4.65g,32.75mmol)，搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物123-1。MS m/z(ESI)：＝320[M+H]+。
步骤2：将化合物123-1(5.20g,16.28mmol)溶于甲醇(120mL)中，0℃下缓慢加入硼氘化钠(1.37g,32.57mmol)，升至20℃搅拌4小时。通过LCMS和TLC监测反应。0℃下加入十水合硫酸钠，搅拌2小时，过滤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物123-2。MS m/z(ESI)：＝176[M-17]+。
步骤3：室温下，将化合物123-2(3.00g,15.52mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，加入二氧化锰(1.48g,17.08mmol)，升至50℃搅拌24小时。通过LCMS和TLC监测反应。过滤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物123-3。MS m/z(ESI)：＝191[M+H]+。
步骤4：20℃下，将化合物123-3(480mg,2.52mmol)和化合物119-10(1.08g,3.03mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入乙酸(5滴)，搅拌1小时后，0℃下缓慢加入硼氘化钠(211mg,5.05mmol)，升至常温搅拌4小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物123-4。MS m/z(ESI)：＝532[M+H]+。
步骤5：将化合物123-4(1.00g,1.88mmol)溶于甲醇(20mL)、水(20mL)和四氢呋喃(20mL)中，加入氢氧化锂(135mg,5.64mmol)，50℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至5，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物123。MS m/z(ESI)：＝504[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(t,J＝2.7Hz,1H),6.63(s,1H),5.98-5.86(m,1H),3.61(s,3H),3.28(s,2H),3.04(d,J＝10.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.24(d,J＝8.1Hz,4H),2.02(d,J＝11.2Hz,2H),1.82-1.67(m,2H)。
实施例124：化合物124的制备
步骤1：室温下，将化合物119-10(830mg,2.33mmol)和化合物25-7(700mg,2.34mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入乙酸(0.14mL,2.34mmol)，搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.48g,7.01 mmol)，继续搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品用甲醇打浆纯化，得到化合物124-1。MS m/z(ESI)：＝640.2[M+H]+。
步骤2：将化合物124-1(1.00g,1.56mmol)溶于甲醇(80mL)和水(8mL)中，加入氢氧化锂(328mg,7.82mmol)，加热至60℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：25％-95％乙腈/缓冲液(0.1mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物124。MS m/z(ESI)：＝512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(t,J＝2.8Hz,1H),6.38(s,1H),5.80(t,J＝2.5Hz,1H),3.62(s,2H),3.27(s,2H),3.04(q,J＝10.1Hz,2H),2.33(s,5H),2.27(d,J＝7.2Hz,2H),2.03(dd,J＝14.0,3.5Hz,2H),1.85-1.71(m,2H),1.52(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),0.54(dt,J＝8.8,2.9Hz,2H),0.48-0.35(m,2H)。
实施例125：化合物125的制备
步骤1：常温下，将化合物122-1(600mg,0.95mmol)和多聚甲醛(172mg,5.72mmol)溶于乙腈(7mL)中，加入醋酸(0.05mL,0.95mmol)，搅拌0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(808mg,3.81mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物125-1。MS m/z(ESI)：＝644.6[M+H]+。
步骤2：将化合物125-1(600mg,0.93mmol)溶于甲醇(20mL)和水(4mL)中，加入氢氧化锂(196mg,4.66mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，浓缩。粗品通过反相色谱柱：20％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物125。MS m/z(ESI)：＝516.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),10.79(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(t,J＝2.8Hz,1H),6.67(s,1H),5.99(dd,J＝3.2,1.9Hz,1H),3.71(s,3H),3.31-3.25(m,2H),3.23-3.19(m,2H),3.06-2.91(m,4H),2.42(s,3H),2.24-2.17(m,2H),2.04(s,3H),1.97-1.90(m,2H),1.69-1.64(m,2H)。
实施例126：化合物126的制备
步骤1：将化合物22-3(5.00g,22.91mmol)和5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(5.33g,34.37mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，0℃、氮气氛围下缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(45.8mL,45.8mmol,1.0M)，升至20℃搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭， 用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物126-1。MS m/z(ESI)：＝354.3[M+H]+。
步骤2：室温下，将化合物126-1(1.40g,3.96mmol)和碳酸钾(1.10g,7.92mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，滴加双氧水(1.59mL,30％)，搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物126-2。MS m/z(ESI)：＝358.2[M+H]+。
步骤3：20℃下，将化合物126-2(0.80g,2.24mmol)和碳酸钾(0.62g,4.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碘乙烷(0.36mL,4.48mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物126-3。MS m/z(ESI)：＝386.6[M+H]+。
步骤4：20℃下，将化合物126-3(400mg,1.04mmol)溶于乙腈(10mL)和水(10mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.34g,3.11mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物126-4。MS m/z(ESI)：＝358.2[M+H]+。
步骤5：20℃下，将化合物126-4(30mg,0.084mmol)和化合物3-6(27mg,0.093mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入乙酸(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(89mg,0.42mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物126-5。MS m/z(ESI)：＝631.5[M+H]+。
步骤6：将化合物126-5(50mg,0.079mmol)溶于甲醇(4mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(10mg,0.24mmol)，60℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。过滤浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物126。MS m/z(ESI)：＝503.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.75(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(s,1H),6.62(s,1H),5.97(s,2H),3.57(s,3H),3.33-3.28(m,4H),3.06(q,J＝10.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.32(d,J＝13.3Hz,2H),2.28-2.21(m,2H),2.02(dd,J＝14.2,3.5Hz,2H),1.84-1.71(m,2H)。
实施例127：化合物127的制备
步骤1：将化合物127-1(5.00g,30.46mmol)和三乙胺(5.91mL,45.69mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(6.47mL,36.55mmol)，升温至25℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：10％-50％二氯甲烷/石油醚梯度纯化，得到化合物127-2。MS m/z(ESI)：＝267.0[M+H-28]+。
步骤2：将化合物22-3(1.50g,6.87mmol)、127-2(1.35g,4.59mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃、氮气氛围下滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(13.8mL,13.8mmol,1.0M)，升至室温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物127-3。MS m/z(ESI)：＝493.2[M+H]+。
步骤3：将化合物127-3(1.00g,2.03mmol)和碳酸钾(561mg,4.06mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)中，0℃滴加双氧水(1.1mL,30％)，升至室温搅拌12小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物127-4。MS m/z(ESI)：＝511.2[M+H]+。
步骤4：常温下，将化合物127-4(4.30g,8.42mmol)溶于乙腈(20mL)和水(20mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(9.05g,21.05mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物127-5。MS m/z(ESI)：＝483.2[M+H]+。
步骤5：25℃下，将化合物127-5(500mg,1.04mmol)、3-6(300mg,1.04mmol)溶于乙腈(15mL)中，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(439mg,2.07mmol)，继续搅拌12小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵(20mL)溶液中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-1％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物127-6。MS m/z(ESI)：＝756.4[M+H]+。
步骤6：室温下，将化合物127-6(360mg,0.48mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.4mL 2.4mmol,1.0M)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物127-7。MS m/z(ESI)：＝626.7[M+H]+。
步骤7：将化合物127-7(240mg,0.38mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(80mg,1.92mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物127。MS m/z(ESI)：＝526.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(t,J＝2.8Hz,1H),6.63(s,1H),5.92(t,J＝2.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.45(s,2H),3.31-3.26(m,2H),3.08-2.98(m,2H),2.39(s,3H),2.26-2.18(m,4H),2.13-2.06(m,2H),1.79-1.72(m,2H)。
实施例128：化合物128的制备
步骤1：室温下，将化合物127-5(500mg,1.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入化合物1-6(285mg,0.93mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.07mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(433mg,2.07mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x40mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物128-1。MS m/z(ESI)：＝770.4[M+H]+。
步骤2：室温下，将化合物128-1(400mg,0.52mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化 铵的四氢呋喃溶液(2.6mL,2.6mmol,1.0M)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物128-2。MS m/z(ESI)：＝640.5[M+H]+。
步骤3：将化合物128-2(240mg,0.38mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(79mg,1.88mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物128。MS m/z(ESI)：＝540.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.50(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.31-7.25(m,1H),6.83(s,1H),6.51-6.45(m,1H),3.91(s,3H),3.36-3.31(m,2H),3.16-3.09(m,2H),2.69(d,J＝14.4Hz,2H),2.49(s,3H),2.22-2.11(m,4H),1.92-1.85(m,2H)。
实施例129：化合物129的制备
步骤1：将化合物129-1(8.41g,56.24mmol)和乙酸钠(26.54g,323.53mmol)溶于水(100mL)中，0℃下加入1,3-丙酮二羧酸(9.33g,63.86mmol)和盐酸(64mL,1N)，搅拌1小时后，缓慢滴加丁二醛水溶液(11g,51.11mmol,40％)的四氢呋喃溶液(100mL)，升至40℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物129-2。MS m/z(ESI)：＝222.2[M+H]+。
步骤2：将化合物129-2(5.50g,24.86mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈(7.28g,37.29mmol)、叔丁醇(3.57mL,37.29mmol)溶于乙二醇二甲醚(55mL)中，0℃、氮气氛围下滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(49.72mL,49.72mmol,1.0M)，搅拌1小时后，升至25℃搅拌24小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物129-3。MS m/z(ESI)：＝233.2[M+H]+。
步骤3：将化合物129-3(3.00g,12.92mmol)、对氟苯甲酸乙酯(3.78mL,25.83mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃、氮气氛围下滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(25.83mL,25.83mmol,1.0M)，升至25℃搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭， 用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物129-4。MS m/z(ESI)：＝381.2[M+H]+。
步骤4：将化合物129-4(3.20g,8.41mmol)和碳酸钾(2.33g,16.82mmol)溶于二甲基亚砜(33mL)中，0℃下滴加入双氧水(3.38mL,30％)，升至25℃搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过乙酸乙酯/石油醚(50mL,1/5)打浆纯化，得到化合物129-5。MS m/z(ESI)：＝399.2[M+H]+。
步骤5：常温下，将化合物129-5(2.20g,5.52mmol)溶于乙腈(20mL)和水(20mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(2.61g,6.07mmol)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(40mL)淬灭，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物129-6。MS m/z(ESI)：＝371.2[M+H]+。
步骤6：25℃下，将化合物129-6(267mg,0.72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物1-6(202mg,0.66mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.23mL,1.31mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(299mg,0.79mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物129-7。MS m/z(ESI)：＝658.4[M+H]+。
步骤7：将化合物129-7(410mg,0.62mmol)溶于乙醇(5mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(131mg,3.12mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物129。MS m/z(ESI)：＝530.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.47(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),6.83(s,1H),6.50-6.45(m,1H),3.90(s,3H),3.56-3.52(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.24-3.17(m,1H),2.71(t,J＝14.9Hz,2H),2.50(s,3H),2.24-2.09(m,4H),1.96-1.83(m,1H),1.78-1.65(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例130：化合物130的制备
步骤1：25℃下，将化合物129-6(300mg,0.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物25-7(232mg,0.74mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.20mL,1.14mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(336mg,0.88mmol)，搅拌1小时后，升温至80℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物130-1。MS m/z(ESI)：＝668.4[M+H]+。
步骤2：将化合物130-1(327mg,0.49mmol)溶于乙醇(10mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(102mg,2.44mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物130。MS m/z(ESI)：＝540.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.29(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.29-7.22(m,1H),6.32(s,1H),6.06-5.92(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.20-3.05(m,3H),2.38(s,3H),2.30-2.15(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.79-1.63(m,2H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H),0.60-0.45(m,4H)。
实施例131：化合物131的制备
步骤1：25℃下，将化合物129-6(148mg,0.40mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入化合物3-6(98mg,0.34mmol)、乙酸(0.02mL,0.40mmol)，搅拌16小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(343mg,1.62mmol)，继续搅拌6小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物131-1。MS m/z(ESI)：＝644.4[M+H]+。
步骤2：将化合物131-1(170mg,0.26mmol)溶于乙醇(5mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(55mg,1.32mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物131。MS m/z(ESI)：＝516.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(s,1H),6.66-6.57(m,1H),5.90(s,1H),3.59(s,3H),3.47-3.43(m,1H),3.42-3.35(m,3H),3.12-3.01(m,1H),2.39(s,3H),2.27-2.14(m,4H),1.97(d,J＝13.4Hz,2H),1.79-1.65(m,1H),1.62-1.47(m,1H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例132：化合物132的制备
步骤1：25℃下，将化合物129-6(300mg,0.81mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入化合物119-8(237mg,0.81mmol)、乙酸(0.01mL,0.24mmol)，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(343mg,1.62mmol)，搅拌6小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物132-1。MS m/z(ESI)：＝647.4[M+H]+。
步骤2：将化合物132-1(500mg,0.77mmol)溶于乙醇(5mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(162mg,3.87mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物132。MS m/z(ESI)：＝519.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(d,J＝2.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(t,J＝2.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.90(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.50(d,J＝6.6Hz,1H),3.45-3.38(m,3H),3.12(p,J＝7.1Hz,1H),2.40(s,3H),2.25(q,J＝11.4,10.3Hz,4H),1.99(d,J＝13.5Hz,2H),1.81-1.71(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例133：化合物133的制备
步骤1：25℃下，将化合物129-6(300mg,0.81mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入化合物25-6(242mg,0.81mmol)、乙酸(0.05mL,0.81mmol)，搅拌16小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(343mg,1.62mmol)，继续搅拌6小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物133-1。MS m/z(ESI)：＝654.4[M+H]+。
步骤2：将化合物133-1(427mg,0.65mmol)溶于乙醇(5mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(137mg,3.27mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物133。MS m/z(ESI)：＝526.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(t,J＝2.7Hz,2H),6.38(s,1H),5.79(s,1H),3.62(s,2H),3.54-3.49(m,1H),3.43(s,1H),3.12(p,J＝6.9Hz,1H),2.41-2.21(m,7H),2.01(d,J＝13.2Hz,2H),1.86-1.74(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H),0.55(t,J＝7.2Hz,2H),0.41(q,J＝5.5Hz,2H)。
实施例134：化合物134的制备
步骤1：将化合物134-1(9.99g,61.83mmol)和醋酸钠(29.19g,355.87mmol)溶于水(150mL)中，在0℃、氮气氛围下依次加入1,3-丙酮二羧酸(8.02mL,70.28mmol)和盐酸(4.18mL,1N)，搅拌1小时后，加入丁二醛水溶液(11.36mL,56.21mmol,40％)的四氢呋喃溶液(150ml)，升至40℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(250mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物134-2。MS m/z(ESI)：＝234.0[M+H]+。
步骤2：将化合物134-2(4.20g,18.01mmol)、叔丁醇(2.58mL,27.01mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(5.27g,27.01mmol)溶于乙二醇二甲醚(60mL)中，在0℃、氮气氛围下，滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(36.02mL,36.02mmol,1.0M)，升至25℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(150mL)中，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物134-3。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.52(dd,J＝4.6,2.8Hz,2H),2.75(tt,J＝11.9,5.8Hz,1H),1.98-1.79(m,6H),1.54(t,J＝7.5Hz,2H),1.03-0.96(m,2H),0.86-0.78(m,2H)。
步骤3：将化合物134-3(1.40g,5.73mmol)和对氟苯甲酸乙酯(1.68mL,11.46mmol)溶于四氢呋 喃(60mL)中，在0℃、氮气氛围下，滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(8.06mL,8.06mmol,1.0M)，升至25℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物134-4。MS m/z(ESI)：＝393.2[M+H]+。
步骤4：将化合物134-4(1.50g,3.82mmol)溶于乙醇(30mL)和氢氧化钠的水溶液(30mL,10M)中，90℃下搅拌72小时。通过LCMS监测反应。浓缩，倒入水(30mL)中，加入盐酸(2N)调节pH至5-6，过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到化合物134-5。MS m/z(ESI)：＝383.2[M+H]+。
步骤5：25℃下，将化合物134-5(1.35g,3.53mmol)、碘乙烷(0.56mL,7.06mmol)和碳酸钾(976mg,7.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，合并的有机相用水(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物134-6。MS m/z(ESI)：＝411.2[M+H]+。
步骤6：25℃下，将化合物134-6(1.20g,2.92mmol)溶于乙腈(15mL)和水(15mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.89g,4.39mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物134-7。MS m/z(ESI)：＝383.2[M+H]+。
步骤7：25℃下，将化合物1-6(240mg,0.79mmol)、134-7(300mg,0.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.27mL,1.57mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(298mg,0.78mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并的有机相用水(2x80mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物134-8。MS m/z(ESI)：＝670.4[M+H]+。
步骤8：将化合物134-8(480mg,0.72mmol)溶于甲醇(15mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(150mg,3.58mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：5％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物134。MS m/z(ESI)：＝542.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝2.7Hz,1H),8.40(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.59-6.45(m,1H),3.89(s,3H),3.52-3.45(m,2H),2.80-2.69(m,2H),2.50(s,3H),2.25-2.04(m,4H),1.76-1.53(m,2H),1.08-0.87(m,4H)。
实施例135：化合物135的制备
步骤1：25℃下，将化合物134-7(300mg,0.78mmol)、3-6(227mg,0.78mmol)和乙酸(47mg,0.78mmol)溶于乙腈(8mL)中，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(333mg,1.57mmol)，继续搅拌17小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物135-1。MS m/z(ESI)：＝656.4[M+H]+。
步骤2：将化合物135-1(490mg,0.75mmol)溶于甲醇(15mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(157mg,3.74mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：32％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物135。MS m/z(ESI)：＝528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(t,J＝2.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(t,J＝2.8Hz,1H),6.63(s,1H),5.89(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.48-3.39(m,4H),2.40(s,3H),2.35-2.27(m,2H),2.25-2.17(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.53-1.41(m,2H),1.02-0.85(m,4H)。
实施例136：化合物136的制备
步骤1：25℃下，将化合物134-7(203mg,0.53mmol)、25-6(159mg,0.53mmol)和乙酸(32mg,0.53mmol)溶于乙腈(8mL)中，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(222mg,1.05mmol)，继续搅拌17小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物136-1。MS m/z(ESI)：＝666.5[M+H]+。
步骤2：将化合物136-1(315mg,0.47mmol)溶于甲醇(15mL)、四氢呋喃(10mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(100mg,2.38mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节pH至中性，过滤，滤饼真空干燥，得到化合物136-2。MS m/z(ESI)：＝582.5[M-56+H]+。
步骤3：25℃下，将化合物136-2(200mg,0.31mmol)溶于氯化氢的甲醇溶液(10mL,3M)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：45％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物136。MS m/z(ESI)：＝538.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(t,J＝2.8Hz,1H),6.37(s,1H),5.76(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.61(s,2H),3.50-3.41(m,2H),2.45-2.36(m,3H),2.32(s,3H),2.24(d,J＝7.1Hz,2H),2.08-2.00(m,2H),1.57-1.47(m,3H),1.01-0.94(m,2H),0.92-0.86(m,2H),0.58-0.49(m,2H),0.41(td,J＝5.9,4.0Hz,2H)。
实施例137：化合物137的制备
步骤1：室温下，将化合物34-7(4.30g,7.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入3,3,3-三氟丙醛(0.79mL,9.19mmol)、乙酸(2滴)，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.11g,38.28mmol)，继续搅拌6小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物137-1。MS m/z(ESI)：＝658.3[M+H]+。
步骤2：将化合物137-1(6.80g,10.34mmol)溶于乙醇(50mL)和水(20mL)中，加入氢氧化锂(2.17g,51.69mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物137。MS m/z(ESI)：＝530.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.48(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝2.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.52-6.46 (m,1H),3.91(s,3H),2.64(d,J＝14.0Hz,2H),2.61-2.51(m,4H),2.49(s,3H),2.48-2.37(m,2H),2.18-2.07(m,4H),1.96-1.84(m,2H)。
实施例138：化合物138的制备
步骤1：室温下，将化合物103-1(6.70g,22.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入3,3,3-三氟丙醛(2.86mL,33.24mmol)和醋酸(2滴)，搅拌1小时后，分批加入氰基硼氢化钠(5.63g,94.17mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物138-1。MS m/z(ESI)：＝399.2[M+H]+。
步骤2：常温下，将化合物138-1(11.4g,28.61mmol)溶于乙腈(110mL)和水(110mL)中，分批加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(14.77g,34.34mmol)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(80mL)淬灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物138-2。MS m/z(ESI)：＝371.2[M+H]+。
步骤3：室温下，将化合物138-2(3.00g,8.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入化合物3-6(2.34g,8.09mmol)、醋酸(2滴)，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.15g,24.3mmol)，搅拌16小时后，再加入氰基硼氢化钠(2.54g,40.49mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物138-3。MS m/z(ESI)：＝644.4[M+H]+。
步骤4：将化合物138-3(5.30g,8.23mmol)溶于乙醇(90mL)和水(30mL)中，加入氢氧化锂(1.73g,41.17mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至弱酸性，继续搅拌2小时。过滤，得到的固体在甲醇(20mL)中打浆1小时，过滤，干燥，得到化合物138。MS m/z(ESI)：＝516.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝2.7Hz,1H),6.64(s,1H),5.91(d,J＝2.9Hz,1H),3.62(s,3H),3.40(s,2H),3.14(dd,J＝13.9,5.5Hz,2H),2.84-2.73(m,2H),2.64-2.51(m,6H),2.39(s,3H),2.36-2.28(m,2H),2.07-2.00(m,2H)。
实施例139：化合物139的制备
步骤1：20℃下，将化合物25-7(2.00g,6.34mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.62g,9.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入三乙胺(2.46g,19.03mmol)，搅拌1小时后，加入化合物138-2(2.82g,7.61mmol)，升至80℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤， 干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物139-1。MS m/z(ESI)：＝668.7[M+H]+。
步骤2：将化合物139-1(2.60g,3.89mmol)溶于甲醇(30mL)和水(20mL)中，加入氢氧化锂(490mg,11.68mmol)，60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，得到的固体用甲醇和水打浆，得到化合物139。MS m/z(ESI)：＝540.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.30(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(t,J＝2.8Hz,1H),6.33(s,1H),6.05(t,J＝2.5Hz,1H),4.10(s,2H),3.34(s,2H),3.05(d,J＝14.0Hz,2H),2.59-2.52(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.39(s,3H),2.20(q,J＝6.1Hz,2H),2.11-2.02(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.70(td,J＝8.4,4.3Hz,1H),0.61-0.49(m,4H)。
实施例140：化合物140的制备
步骤1：室温下，将化合物138-2(2.76g,7.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入化合物25-6(2.23g,7.45mmol)和醋酸(0.08mL,1.49mmol)，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.16g,14.90mmol)，搅拌18小时后，加入氰基硼氢化钠(2.34g,37.26mmol)，继续搅拌2小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物140-1。MS m/z(ESI)：＝654.4[M+H]+。
步骤2：将化合物140-1(3.50g,5.35mmol)溶于溶于乙醇(30mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(1.10g,26.77mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH值至弱酸性，继续搅拌2小时。过滤，得到的固体在甲醇(15mL)中打浆1小时，过滤，得到的固体在水(20mL)中打浆1小时，过滤并干燥，得到化合物140。MS m/z(ESI)：＝526.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(t,J＝2.6Hz,1H),6.39(s,1H),5.81(s,1H),3.62(s,2H),2.68-2.57(m,2H),2.57-2.50(m,2H),2.50-2.42(m,2H),2.41-2.34(m,2H),2.33(s,3H),2.30(d,J＝7.0Hz,2H),2.07(d,J＝12.4Hz,2H),1.92-1.81(m,2H),1.59-1.49(m,1H),0.59-0.51(m,2H),0.46-0.37(m,2H)。
实施例141：化合物141的制备
步骤1：25℃下，将化合物141-1(2.00g,14.27mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，依次加入三乙胺(3.69mL,28.55mmol)和对甲苯磺酰氯(2.99g,15.70mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物141-2。
步骤2：25℃下，将化合物141-2(1.46g,4.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入碳酸铯(1.07g,3.31mmol)和化合物103-1(500mg,1.65mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物141-3。MS m/z(ESI)：＝425.7[M+H]+。
步骤3：25℃下，将化合物141-3(263mg,0.62mmol)溶于乙腈(5mL)和水(5mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.33g,3.10mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物141-4。MS m/z(ESI)：＝397.7[M+H]+。
步骤4：25℃、氮气氛围下，将化合物141-4(182mg,0.46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和醋酸(0.1mL)中，加入化合物3-6(199mg,0.69mmol)，搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(43mg,0.69mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物141-5。MS m/z(ESI)：＝670.5[M+H]+。
步骤5：将化合物141-5(250mg,0.37mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(78mg,1.87mmol)，在60℃、氮气氛围下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物141。MS m/z(ESI)：＝542.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝3.1Hz,1H),6.70(s,1H),5.86(d,J＝3.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.70(s,2H),3.67-3.56(m,2H),2.91-2.74(m,2H),2.68-2.55(m,2H),2.45(s,3H),2.44-2.19(m,4H),2.13-2.05(m,2H),1.02-0.88(m,2H),0.86-0.69(m,2H)。
实施例142：化合物142的制备
步骤1：室温下，将化合物34-7(200mg,0.36mmol)，4,4,4-三氟丁醛(90mg,0.71mmol)和乙酸(2滴)溶于甲醇(2mL)中，搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(42.6mg,0.71mmol)，升温至50℃搅拌17小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵(50mL)溶液中，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物142-1。MS m/z(ESI)：＝672.7[M+H]+。
步骤2：将化合物142-1(230mg,0.34mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(43mg,1.03mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物142。MS m/z(ESI)：＝544.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),11.06(s,1H),8.72(s,1H),7.96-7.91(m,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.21(t,J＝2.4Hz,1H),4.17(s,2H),3.86(s,3H),3.16-2.96(m,4H),2.63-2.54(m,4H),2.50(s,3H),2.45-2.37(m,2H),2.26-2.16(m,2H),2.05-1.95(m,2H)。
实施例143：化合物143、143-P1、143-P2的制备

步骤1：在氮气氛围下，将化合物143-1(10.00g,47.33mmol)，对甲基苯磺酰甲基异腈(12.00g,61.54mmol)和乙醇(3.6mL,61.54mmol)溶于乙二醇二甲醚(100mL)中，0℃下滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(118.3mL,118.3mmol,1.0M)，搅拌1小时后，升至室温继续搅拌24小时。通过LCMS监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-30％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物143-2。MS m/z(ESI)：＝223.0[M+H]+。
步骤2：将化合物143-2(9.78g,44.00mmol)，对氟苯甲酸乙酯(8.88g,52.80mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在0℃、氮气氛围下滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(88.0mL,88.0mmol,1.0M)，升至室温搅拌2小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-60％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物143-3。MS m/z(ESI)：＝315.1[M+H-56]+。
步骤3：25℃下，将化合物143-3(2.90g,7.83mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环(10mL,4M)溶液中，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物143-4。MS m/z(ESI)：＝271.5[M+H]+。
步骤4：25℃下，将化合物143-4(2.09g,7.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加三乙胺(2.0mL,15.46mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(3.59g,15.43mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物143-5。MS m/z(ESI)：＝353.2[M+H]+。
步骤5：将化合物143-5(2.20g,6.24mmol)和碳酸钾(1.73g,12.49mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，0℃下滴加双氧水(2.5mL,30％)，升至室温搅拌16小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物143-6。MS m/z(ESI)：＝371.6[M+H]+。
步骤6：常温下，将化合物143-6(1.10g,2.97mmol)溶于乙腈(10mL)和水(10mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(6.39g,14.85mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物143-7。MS m/z(ESI)：＝343.2[M+H]+。化合物143-7的相对立体化学通过二维NOESY实验确证(H3/H7与H19有NOE相关，H3/H7与H19为相对顺式)。
步骤7：室温下，将化合物143-7(1.00g,2.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入化合物1-6(1.12g,3.67mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.92mL,11.00mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.09g,5.50mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物143-8。MS m/z(ESI)：＝630.5[M+H]+。
步骤8：将化合物143-8(1.35g,2.14mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(450mg,10.72mmol)，在60℃、氮气氛围下，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反 相色谱柱：25％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L甲酸水溶液)梯度纯化，得到化合物143。MS m/z(ESI)：＝502.7[M+H]+。
步骤9：化合物143(51.6mg,0.10mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralCel OD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.1％氨水-乙醇]；梯度：B％：10％-40％)，得到化合物143-P1和化合物143-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak IG,100×4.6mm I.D.,3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：40％梯度流动2.5分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物143-P1保留时间：1.348分钟。MS m/z(ESI)：＝502.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.97(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(t,J＝2.9Hz,1H),6.77(s,1H),6.12(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.48(s,1H),3.30-3.26(m,2H),3.11(d,J＝9.8Hz,1H),2.98-2.92(m,1H),2.46(s,3H),2.38(d,J＝14.0Hz,1H),1.94(d,J＝13.8Hz,1H),1.81(d,J＝10.1Hz,1H),1.56(d,J＝10.2Hz,1H),1.26-1.22(m,1H)。
化合物143-P2保留时间：1.935分钟。MS m/z(ESI)：＝502.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.97(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(t,J＝2.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.12(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.48(s,1H),3.30(s,2H),3.11(d,J＝9.7Hz,1H),2.94(dd,J＝9.8,3.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.38(d,J＝13.1Hz,1H),1.94(d,J＝13.0Hz,1H),1.81(d,J＝10.1Hz,1H),1.56(d,J＝10.0Hz,1H),1.24(s,1H)。
实施例144：化合物144、144-P1、144-P2的制备
步骤1：25℃下，将化合物143-7(237mg,0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物3-6(300mg,1.04mmol)和醋酸(2滴)，搅拌2小时后，加入氰基硼氰化钠(220mg,1.04mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物144-1。MS m/z(ESI)：＝616.6[M+H]+。
步骤2：将化合物144-1(232mg,0.38mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(79mg,1.88mmol)，在60℃、氮气氛围下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相色谱柱：20％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物144。MS m/z(ESI)：＝488.2[M+H]+。
步骤3：化合物144(107mg,0.22mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：[0.1％氨水-乙醇]；梯度：B％：0％-25％)，得到化合物144-P1和化合物144-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak IG,100×4.6mm I.D.,3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：甲醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：0％-30％梯度流动5分钟，40％保持5分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物144-P1保留时间：1.433分钟。MS m/z(ESI)：＝488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),6.65(s,1H),5.91(dd,J＝3.1,1.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.39-3.35(m,3H),3.25-3.20(m,2H),3.13(s,1H),3.04(d,J＝ 10.5Hz,1H),2.94-2.87(m,1H),2.41(s,3H),1.97-1.90(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.44(d,J＝9.8Hz,1H)。
化合物144-P2保留时间：1.796分钟。MS m/z(ESI)：＝488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(t,J＝2.8Hz,1H),6.65(s,1H),5.91(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.68(s,3H),3.40-3.35(m,3H),3.26-3.22(m,2H),3.13(s,1H),3.04(d,J＝10.5Hz,1H),2.94-2.89(m,1H),2.41(s,3H),1.99-1.92(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.44(d,J＝9.7Hz,1H)。
实施例145：化合物145的制备
步骤1：将4-碘苯甲酸乙酯(4.69mL,27.87mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在-78℃下加入异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液(21.4mL,27.8mmol,1.3M)，搅拌1小时后，升至-50℃并滴加化合物145-1(5.00g,23.22mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，5分钟后升至室温搅拌过夜。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物145-2。MS m/z(ESI)：＝366.4[M+H]+。
步骤2：将化合物145-2(7.10g,19.43mmol)溶于氯乙腈(20mL)中，在0℃下缓慢滴加入醋酸(3.5mL)和浓硫酸(3.5mL)，升温至50℃搅拌3小时。通过LCMS和TLC监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：45％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物145-3。MS m/z(ESI)：＝441.2[M+H]+。
步骤3：室温下，将化合物145-3(5.00g,11.34mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入硫脲(4.32g,56.69mmol)和醋酸(100mL)，升至85℃搅拌6小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加入二氯甲烷(50mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH至中性，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：4％-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物145-4。MS m/z(ESI)：＝365.4[M+H]+。
步骤4：室温下，将化合物145-4(1.87g,5.13mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(1.68g,7.70mmol)和碳酸钠(1.63g,15.39mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物145-5。MS m/z(ESI)：＝465.2[M+H]+。
步骤5：室温下，将化合物145-5(2.43g,5.23mmol)溶于甲醇(25mL)中，加入钯碳(1.11g,10％)和氢氧化钯碳(1.47g,10％)，氢气氛围下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。过滤，浓缩，得到化合物145-6。MS m/z(ESI)：＝375.4[M+H]+。
步骤6：室温下，将化合物145-6(1.68g,4.49mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.08g,8.97mmol)和三乙胺(1.87mL,13.46mmol)，搅拌18小时。通过TLC监测 反应。加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物145-7。MS m/z(ESI)：＝457.5[M+H]+。
步骤7：室温下，将化合物145-7(500mg,1.10mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL,4M)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物145-8。MS m/z(ESI)：＝357.3[M+H]+。化合物145-7的相对立体化学通过二维NOESY实验确证(H14与H15/H16有NOE相关，H14与H15/H16为相对顺式)。
步骤8：室温下，将化合物145-8(250mg,0.70mmol)，3-6(203mg,0.70mmol)溶于甲醇(5mL)中，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(743mg,3.51mmol)，升温至50℃搅拌17小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵(50mL)溶液中，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物145-9。MS m/z(ESI)：＝630.7[M+H]+。
步骤9：将化合物145-9(135mg,0.21mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(27mg,0.64mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1M)调节体系pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/水缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物145。MS m/z(ESI)：＝502.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(t,J＝2.8Hz,1H),6.58(s,1H),5.78-5.70(m,1H),3.55(s,3H),3.44(s,2H),2.97(q,J＝10.2Hz,2H),2.72(s,2H),2.68-2.64(m,2H),2.58(dd,J＝10.9,3.7Hz,2H),2.38(s,3H),2.13-1.97(m,2H),1.75-1.64(m,2H)。
实施例146：化合物146的制备
步骤1：将化合物145-8(350mg,0.98mmol)、化合物1-6(300mg,0.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.26mL,1.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(411mg,1.08mmol)，在80℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并的有机相用水(2×80mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物146-1。MS m/z(ESI)：＝644.7[M+H]+。
步骤2：将化合物146-1(150mg,0.23mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(29mg,0.70mmol)，加热至60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩。粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/水缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物146。MS m/z(ESI)：＝516.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.20(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.37-3.35(m,2H),2.96(t,J＝10.2Hz,2H),2.73-2.69(m,2H),2.64-2.60(m,2H),2.43(s,3H),2.09-2.03(m,2H),1.86-1.79(m,2H)。
实施例147：化合物147-P1、147-P2的制备

步骤1：25℃下，将化合物103-1(2.00g,6.61mmol)、4,4,4-三氟-2-丁酮(2.08g,16.53mmol)和钛酸四异丙脂(2.82g,9.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(1.25g,19.83mmol)，继续搅拌17小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用水(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物147-1。MS m/z(ESI)：＝413.2[M+H]+。
步骤2：25℃下，将化合物147-1(2.00g,4.85mmol)溶于乙腈(30mL)和水(30mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(4.17g,9.70mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物147-2。MS m/z(ESI)：＝385.2[M+H]+。
步骤3：25℃下，将化合物147-2(2.12g,5.51mmol)、化合物3-6(1.33g,4.60mmol)和乙酸(0.26mL,4.60mmol)溶于乙腈(30mL)中，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.95g,9.19mmol)，继续搅拌17小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵(100mL)溶液中，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物147-3。MS m/z(ESI)：＝658.2[M+H]+。
步骤4：化合物147-3(1.80g,2.74mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralPak IG,300×50mm I.D.,10μm；流动相：A：二氧化碳，B：[0.1％氨-甲醇]；梯度：B％：45％)，得到化合物147-3-P1和147-3-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak IG,100×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A：二氧化碳，B：甲醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：50％，梯度流动4分钟，流速：2mL/min，拆分波长220nm。
化合物147-3-P1：保留时间：1.948分钟，MS m/z(ESI)：＝658.4[M+H]+。
化合物147-3-P2：保留时间：2.482分钟，MS m/z(ESI)：＝658.4[M+H]+。
步骤5：将化合物147-3-P1(700mg，1.06mmol)溶于甲醇(15mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(233mg,5.31mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，滤饼用水打浆，过滤得到的固体冻干后，得到化合物147-P1。MS m/z(ESI)：＝530.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),6.63(s,1H),5.92(dd,J＝3.1,1.8Hz,1H),3.61(s,3H),3.57-3.44(m,2H),3.41(s,2H),2.80-2.68(m,1H),2.60-2.51(m,1H),2.40(s,3H),2.29-2.09(m,5H),2.06-1.94(m,2H),1.82-1.64(m,2H),1.11(d,J＝6.1Hz,3H)。
按照由147-3-P1制得147-P1的方法，由化合物147-3-P2得到化合物147-P2。MS m/z(ESI)：＝530.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,1H),5.92(dd,J＝3.1,1.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.58-3.46(m,2H),3.42(s,2H),2.79-2.68(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.41(s,3H),2.30-2.12(m,5H),2.08-1.94(m,2H),1.80-1.63(m,2H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例148：化合物148-P1、148-P2的制备

步骤1：25℃下，将化合物103-1(2.00g,6.61mmol)、4,4,4-三氟-3-甲基丁醛(2.50g,17.84mmol)和钛酸四异丙脂(2.82g,9.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(1.25g,19.84mmol)，继续搅拌17小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用水(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物148-1。MS m/z(ESI)：＝413.2[M+H]+。
步骤2：25℃下，将化合物148-1(1.50g,3.64mmol)溶于乙腈(30mL)和水(30mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(3.13g,7.27mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物148-2。MS m/z(ESI)：＝385.2[M+H]+。
步骤3：25℃下，将化合物148-2(1.46g,3.80mmol)、化合物3-6(1.00g,3.46mmol)和乙酸(0.20mL,3.46mmol)溶于乙腈(30mL)中，搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.47g,6.91mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。反应液倒入饱和氯化铵(100mL)溶液中，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过反相色谱柱：50％-95％乙腈/缓冲液(0.1％甲酸)梯度纯化，得到化合物148-3。MS m/z(ESI)：＝658.2[M+H]+。
步骤4：化合物148-3(550mg,0.84mmol)通过手性分离(色谱柱：ChiralPak IG,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A：二氧化碳，B：[0.1％氨-甲醇]；梯度：B％：40％)，得到化合物148-3-P1和148-3-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak IG,100×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A：二氧化碳，B：甲醇(0.05％二乙胺)，梯度：B％：5-40％，梯度流动6分钟，流速：2.5mL/min，拆分波长220nm。
化合物148-3-P1：保留时间：3.799分钟，MS m/z(ESI)：＝658.4[M+H]+。
化合物148-3-P2：保留时间：4.206分钟，MS m/z(ESI)：＝658.4[M+H]+。
步骤5：将化合物148-3-P1(210mg,0.32mmol)溶于甲醇(6mL)和水(1.2mL)中，加入氢氧化锂(67mg,1.60mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤，滤饼用甲醇打浆，过滤得到的固体冻干后，得到化合物148-P1。MS m/z(ESI)：＝530.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.93(d,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),6.63(s,1H),5.91(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.41(s,2H),3.21(d,J＝12.5Hz,2H),2.57(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.40(s,3H),2.27-2.15(m,5H),2.09-1.92(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)。
按照由148-3-P1制得148-P1的方法，由化合物148-3-P2得到化合物148-P2。MS m/z(ESI)：＝530.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.00(s,2H),7.62(s,2H),7.23(s,1H),6.66(s,1H),5.96-5.90(m,1H),4.30(s,2H),3.66(s,3H),3.42(s,1H),3.32(s,1H),3.23-3.13(m,1H),2.76-2.57(m,5H),2.45-2.36(m,5H),2.16-1.92(m,3H),1.42(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例149：化合物149-P1、149-P2的制备

步骤1：室温下，将化合物103-1(1.00g,3.31mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷(1.11g,9.92mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.14g,16.54mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物149-1。MS m/z(ESI)：＝415.4[M+H]+。
步骤2：室温下，将化合物149-1(1.20g,2.90mmol)溶于乙腈(10mL)和水(10mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(2.49g,5.79mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物149-2。MS m/z(ESI)：＝387.4[M+H]+。
步骤3：室温下，将化合物149-2(2.60g,6.73mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入化合物3-6(2.14g,7.40mmol)、醋酸(1mL)和钛酸四乙酯(0.5mL)，搅拌18小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.28g,20.19mmol)，继续搅拌6小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：2％-33％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物149-3。MS m/z(ESI)：＝660.7[M+H]+。
步骤4：化合物149-3(2.60g,3.94mmol)再经过手性分离(色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇；梯度：B％：35％)，得到化合物149-3-P1和化合物149-3-P2。
SFC分析检测方法：色谱柱：ChiralPak AD,50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：Α：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙氨)，梯度：B％：40％，梯度流动3.0分钟，流速：3.0mL/min，拆分波长220nm。
化合物149-3-P1：保留时间：0.447分钟，MS m/z(ESI)：＝660.7[M+H]+。
化合物149-3-P2：保留时间：0.576分钟，MS m/z(ESI)：＝660.7[M+H]+。
步骤5：将化合物149-3-P1(100mg,0.15mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(31.8mg,0.76mmol)，加热至60℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物149-P1。MS m/z(ESI)：＝532.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,1H),5.92(d,J＝2.7Hz,1H),4.07(s,1H),3.62(s,3H),3.44-3.34(m,4H),2.63-2.57(m,1H),2.48-2.38(m,4H),2.27-2.18(m,4H),2.08(t,J＝15.4Hz,2H),1.85-1.72(m,2H),1.52(s,1H)。
按照由149-3-P1制得149-P1的方法，由化合物149-3-P2得到化合物149-P2。MS m/z(ESI)：＝532.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.90(s,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,1H),5.92(d,J＝2.7Hz,1H),4.10(s,1H),3.62(s,3H),3.42(s,3H),3.30(s,1H),2.63-2.56(m,1H),2.46-2.34(m,4H),2.34-1.99(m,6H),1.89-1.70(m,2H),1.63-1.40(m,1H)。
实施例150：化合物150的制备
步骤1：将化合物150-1(900mg,9.37mmol)和三乙胺(2.60mL,18.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入对甲苯磺酰氯(2.68g,14.05mmol)，升至25℃搅拌18小时。通过TLC监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物150-2。
步骤2：将化合物103-1(1.61g,5.32mmol)和化合物150-2(2.00g,7.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(32mL)中，加入碳酸铯(3.47g,10.65mmol)，在50℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入水(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(180mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-15％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物150-3。MS m/z(ESI)：＝381.2[M+H]+。
步骤3：常温下，将化合物150-3(500mg,1.31mmol)溶于乙腈(10mL)和水(10mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.13g,2.63mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物150-4。MS m/z(ESI)：＝353.2[M+H]+。
步骤4：25℃下，将化合物150-4(585mg,1.66mmol)和化合物3-6(480mg,1.66mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入醋酸(0.09mL,1.66mmol)，搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(703mg,3.32mmol)，继续搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入饱和碳酸钠溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物150-5。MS m/z(ESI)：＝626.4[M+H]+。
步骤5：将化合物150-5(680mg,1.09mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2.5mL)中，加入氢氧化锂(228mg,5.43mmol)，加热至50℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至中性，过滤浓缩。粗品通过反相色谱柱：10％-95％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物150。MS m/z(ESI)：＝498.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,1H),6.14(tt,J＝57.0,4.6Hz,1H),5.95-5.88(m,1H),3.62(s,3H),3.42(s,2H),3.33(s,2H),2.50-2.48(m,2H),2.41(s,3H),2.29-2.17(m,4H),2.12-1.94(m,4H),1.85-1.75(m,2H)。
实施例151：化合物151-P1、151-P2的制备
步骤1：20℃下，将化合物103-1(1.00g,3.31mmol)和氟代丙酮(0.50g,6.61mmol)溶于乙腈(30mL)和乙酸(0.5mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.10g,9.92mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物151-1。MS m/z(ESI)：＝363.5[M+H]+。
步骤2：20℃下，将化合物151-1(1.15g,3.17mmol)溶于乙腈(20mL)和水(20mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(2.05g,4.76mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物151-2。MS m/z(ESI)：＝335.4[M+H]+。
步骤3：20℃下，将化合物151-2(1.00g,2.99mmol)和化合物3-6(1.30g,4.49mmol)溶于乙腈(30mL)和乙酸(0.5mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.90g,8.97mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物151-3。MS m/z(ESI)：＝608.7[M+H]+。
步骤4：将化合物151-3(1.20g,1.97mmol)溶于甲醇(30mL)和水(20mL)中，加入氢氧化锂(0.50g,11.85mmol)，60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH至弱酸性， 过滤浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物151-P1，MS m/z(ESI)：＝492.0[M+H]+。HPLC(测定条件四)保留时间：2.570min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(t,J＝2.7Hz,1H),6.64(s,1H),5.93-5.85(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.63(s,3H),3.41(s,2H),3.27-3.26(m,5H),2.92-2.87(m,1H),2.40(s,3H),2.34(d,J＝6.3Hz,2H),2.31-2.21(m,4H),1.87-1.79(m,2H),1.16(d,J＝6.1Hz,3H)。
得到化合物151-P2，MS m/z(ESI)：＝492.0[M+H]+。HPLC(测定条件四)保留时间：2.677min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(t,J＝2.7Hz,1H),6.64(s,1H),5.95-5.86(m,1H),3.62(s,3H),3.42-3.40(m,5H),3.25(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.40(s,3H),2.30-2.22(m,4H),2.20-2.13(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例152：化合物152的制备
步骤1：20℃下，将化合物152-1(900mg,6.92mmol)和三乙胺(2.10g,20.76mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入对甲苯磺酰氯(1.98g,10.38mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物152-2。
步骤2：20℃下，将化合物152-2(1.00g,3.52mmol)和化合物103-1(0.53g,1.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.36g,10.55mmol)，搅拌48小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物152-3。MS m/z(ESI)：＝415.7[M+H]+。
步骤3：20℃下，将化合物152-3(680mg,1.64mmol)溶于乙腈(15mL)和水(15mL)中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘](1.06g,2.46mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物152-4。MS m/z(ESI)：＝387.4[M+H]+。
步骤4：20℃下，将化合物152-4(500mg,1.29mmol)和化合物3-6(449mg,1.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和乙酸(0.2mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(823mg,3.88mmol)，搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入水(1mL)淬灭，浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物152-5。MS m/z(ESI)：＝658.0[M+H]+。
步骤5：20℃下，将化合物152-5(500mg,0.76mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入硼氢化钠(28.9mg,0.76mmol)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：0％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物152-6。MS m/z(ESI)：＝660.5[M+H]+。
步骤6：将化合物152-6(500mg,0.76mmol)溶于甲醇(20mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(90.8mg,3.79mmol)，60℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(1N)调节体系pH为弱酸性，浓缩，粗品通过反相色谱柱：15％-100％乙腈/缓冲液(0.01mol/L碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物152。MS m/z(ESI)：＝532.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(t,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,1H),5.91(dd,J＝2.8,1.9Hz,1H),4.10(t,J＝5.7Hz,2H),3.62(s,3H),3.41(s,2H),3.34(s,2H),2.68-2.61(m,2H),2.40(s,3H),2.31-2.14(m,4H),2.02(d,J＝11.5Hz,2H),1.88-1.69(m,2H)。
本发明的其他化合物可以通过与以上实施例所述的方法类似的方法(必要时，进行适当的修改)制备。
生物学测试：
实验例1：人FB蛋白竞争结合实验
使用Echo(Beckman 665)在384白色浅孔板(PerkinElmer 6008280)中加入梯度稀释的20nL化合物(10μM开始，3倍稀释，2个复孔)，添加以10μL试验缓冲液[pH值7.4，20mMTris‐HCl，0.005％(v/v)Tween‐20]溶解的2倍反应浓度FB蛋白(Sinobiological，D470–L764，终浓度：5nM)，密封浅孔板，震荡后1000rpm离心1分钟，室温孵育1小时；然后加入5μL Cy5标记的小分子探针(CN105579444A的生物学实施例2.6)(终浓度：37.5nM)和5μL Eu标记的链霉亲和素(PerkinElmer，AD0060终浓度：1.25nM)，密封浅孔板，震荡后1000rpm离心1分钟，室温孵育1小时，使用酶标仪(PerkinElmer 2105)在激发光337nm、发射光620/665nm波长下读取数值。
抑制百分比是使用以下公式计算：抑制％＝100％×[1‐(X‐min)/(max‐min)]，
其中X是原始数据读数，min是最大浓度阳性对照化合物(LNP023)的对照孔(n＝2)的平均值，max是DMSO对照孔(n＝2)的平均值。
在Prism GraphPad 9软件中，使用标准四参数曲线拟合算法计算IC50值。
部分实验结果概述于表1。
表1：试验化合物对FB酶活性的抑制作用(IC50)



注：A表示IC50≤50nM；B表示50nM<IC50≤500nM；C表示IC50>500nM。
结论：本发明的化合物对FB酶活性具有较好的抑制作用。
实验例2：小鼠血清旁路途径补体沉降实验
本实验中试剂来自补体系统旁路途径检测试剂盒(_AP330，下文中简称为“AP”)。
将正常小鼠血清用Dilute AP稀释至1/75(v/v)。将95μL稀释后的小鼠血清和5μL化合物(10μM开始，3倍稀释，2个复孔，DMSO终含量0.1％)添加到LPS包被的AP 96孔板中，混匀后37℃孵育60分钟。弃掉上清液并用300μL AP wash solution洗涤3次，加入300μL StartingBlockTMT20(PBS)1X(Thermo ScientificTM37539)室温孵育15分钟。弃掉上清液并用300μL AP wash solution洗涤3次，每孔加入100μL TBST稀释的大鼠抗小鼠C3b/iC3b/C3c单克隆抗体(clone 2/11，Hycult Biotech，HM1065，浓度为2μg/mL)，室温孵育60分钟。弃掉上清液并用300μL AP wash solution洗涤3次后，每孔加入100μL辣根过氧化物酶(HRP)标记的山羊抗大鼠IgG抗体(Cell Signaling 7077S，TBS-T稀释1/1000)，室温下孵育60分钟。弃掉上清液并用300μL AP wash solution洗涤3次后，每孔加入100μL Quantablu Substrate Solution(Thermo pierce 15169)，室温下反应20分钟后加入100μL Quantablu Stop Solution终止反应。使用酶标仪(PerkinElmer 2105)，在激发光320nm和发射光420nm下读取数值。
抑制百分比是使用以下公式计算：抑制％＝100％×[1‐(X‐min)/(max‐min)]，
其中X是原始数据读数，min是最大浓度阳性对照化合物的对照孔(n＝2)的平均值，max是DMSO对照孔(n＝2)的平均值。
采用GraphPad Prism软件计算IC50值。在Prism GraphPad 9软件中，使用标准四参数曲线拟合算法计算IC50值。
部分实验结果概述于表2。
表2：测试化合物对小鼠补体旁路途径测得的IC50值


注：A表示IC50≤100nM；B表示100nM<IC50≤500nM；C表示IC50>500nM。*三次测试
平均值。
结论：本发明的化合物对鼠血清旁路途径激活的抑制活性明显。
实验例3：人血清旁路途径补体沉降实验
本实验试剂耗材来自补体系统旁路途径检测试剂盒(COMPLAP330RUO)，下述AP皆指代本试剂盒。
将正常人血清用Dilute AP稀释至1/18(v/v)，取95μL稀释后的人血清和5μL化合物(1μM开始，3倍稀释，2个复孔，DMSO终含量0.1％)添加到LPS包被的AP 96孔板中，混匀后37℃孵育60分钟。弃掉上清液并用300μL AP wash solution洗涤3次，每孔加入100μL含有碱性磷酸酶标记的抗C5b-9抗体的偶联物，室温孵育30分钟。弃掉上清液并用300μL AP wash solution洗涤3次后，每孔加入100μL底物溶液，室温下孵育30分钟。使用酶标仪(PerkinElmer 2105)，在吸光度405nm下读取数值。
抑制百分比是使用以下公式计算：抑制％＝100％×[1‐(X‐min)/(max‐min)]；其中X是原始数据读数，min是最大浓度阳参化合物的对照孔(n＝4)的平均值，max是DMSO对照孔(n＝4)的平均值。
采用GraphPad Prism软件计算IC50值。在Prism GraphPad 9软件中，使用标准四参数曲线拟合算法计算IC50值。部分实验结果概述于表3。
表3：测试化合物对人补体旁路途径测得的IC50值

注：A表示IC50≤100nM；B表示100nM<IC50≤500nM；C表示IC50>500nM。*三次测
试平均值。
结论：本发明的化合物对人血清旁路途径激活的抑制活性明显。
实验例4：肝微粒体稳定性实验
将各种属的肝微粒体(人/大鼠/小鼠)及化合物的乙腈溶液以100mM磷酸缓冲液(pH7.4)配制成反应母液，使化合物在反应体系终浓度为1.5μM。混匀后，各取30μL分装至新的96深孔板中设为含NADPH的0、5、15、30和45min反应组(n＝2)，及0和45min不加NADPH的对照组(n＝1)。
将以上样品37℃水浴振荡预孵育5min后，分别加入15μL NADPH启动反应，使NADPH终 浓度为3mM，无NADPH对照组加入15μL的磷酸缓冲溶液。混匀后，继续孵育相应的时间。以200μL含内标的冰乙腈终止反应。涡旋混匀，4℃下以4000rpm离心50min，取上清用超纯水稀释，待UPLC-MS/MS检测分析。
以测试物剩余百分率的对数值对孵育时间作图，采用T1/2＝0.693/K计算测试物消除半衰期(MMS(人/大鼠/小鼠，T1/2，min))。部分实验结果概述于表4。
表4：测试化合物的肝微粒体消除半衰期
结论：本发明的化合物具有较好的肝微粒体稳定性。
实验例5：小鼠药代动力学研究实验
实验动物：将5-6周龄的体重21-28克的健康状况良好的雄性ICR小鼠(上海必凯科翼生物科技有限公司)分为口服(PO)和静脉(IV)给药两组，每组各3只。IV组动物不禁食不禁水，PO组动物给药前禁食过夜，给药后4h喂食，自由饮水。
配制给药制剂：根据给药剂量称量待测化合物，以溶媒[待测化合物：IV&PO,5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水；LNP023:IV,10％propylene glycol+5％solutol+85％phosphate buffered saline；PO,0.5％methylcellulose+0.5％Tween 80)Deionized water]配制成适量浓度的给药制剂(静脉和口服给药剂量分别为1mg/kg和10mg/kg，给药体积分别为5mL/kg和10mL/kg)。静脉注射剂为澄清溶液，口服剂为澄清溶液或均一的混悬液。
动物给药及血样采集：通过静脉注射和口服灌胃进行动物给药，并于静脉注射给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24h及口服给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h采集血样。将全血在4℃下以6800g离心6min，取上层血浆并保存于-80℃冰箱待分析。
血浆样本检测：取待测物的DMSO储备液以甲醇溶液稀释成系列工作溶液，加入空白血浆基 质中，配制标准曲线及质控样品。取适量体积的血浆样本，根据响应加入适量倍数的含内标的甲醇进行蛋白沉淀。将所有样本在4℃下以18000g离心10min后，取适量上清用于LC-MS/MS分析。
参数计算：根据测试浓度绘制血药浓度-时间曲线，通过WinNonlin(PhoenixTM，版本8.3)软件，按非房室模型计算参数，包括：清除率(CL)、半衰期(T1/2)、达峰浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)、生物利用度(F)等药代动力学参数。部分实验结果概述于表5。
表5：本发明化合物与对照化合物PK结果对比
结论：本发明的化合物具有较好的口服暴露量和生物利用度，药代动力学性质良好。
实验例6：大鼠药代动力学研究实验
实验动物：将6-8周龄的体重200-300克的健康状况良好的雄性Wistar-Han大鼠或Lewis大鼠(维通利华实验动物技术有限公司)分为口服和静脉给药两组，每组各3只。IV组动物不禁食不禁水。PO组动物禁食过夜，给药后4h喂食，不禁水。
配制给药制剂：根据给药剂量称量待测化合物，以溶媒[待测化合物：IV&PO,5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水(Wistar-Han大鼠)，或5％DMA+10％Solutol+85％去离子水(Lewis大鼠)；LNP023:IV&PO,30％PEG300/10％Cremphor EL/60％PBS，并以1N HCl调节到pH>4]配制成适量浓度的给药制剂(静脉和口服给药剂量分别为1mg/kg和30mg/kg，给药体积分别为5mL/kg和10mL/kg)。静脉注射剂为澄清溶液，口服剂为澄清溶液或均一的混悬液。
动物给药及血样采集：通过静脉注射和口服灌胃进行动物给药，并于静脉注射给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24h及口服给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h采集血样。将全血在2-8℃(设置为4℃)，6800g条件下离心6min，取上层血浆并保存于-80℃冰箱待分析。
血浆样本检测：取待测物的DMSO储备液以甲醇溶液稀释成系列工作溶液，加入空白血浆基质中，配制标准曲线及质控样品。取适量体积的血浆样本，根据响应加入适量倍数的含内标的甲醇进行蛋白沉淀。将所有样本在2-8℃(设置为4℃)，4000g条件下离心10min后，取适量上清液用于LC-MS/MS分析。
参数计算：根据测试浓度绘制血药浓度-时间曲线，通过WinNonlin(PhoenixTM，版本8.3)软件，按非房室模型计算参数，包括：清除率(CL)、半衰期(T1/2)、达峰浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)、生物利用度(F)等药代动力学参数。部分实验结果概述于表6。
表6：本发明化合物与对照化合物PK结果对比
结论：本发明的化合物具有较好的口服暴露量和生物利用度，药代动力学性质良好。
实验例7：LPS诱导小鼠体内补体激活的PD模型
实验目的：评估阳性对照化合物LNP023和本发明化合物对脂多糖诱导的小鼠体内补体激活的抑制作用。
实验材料：实验用雌性C57BL/6J小鼠，7-9周龄，体重17-21克,由维通利华实验动物技术有限公司提供；脂多糖(LPS,Sigma,L6386)。
实验方法：实验动物适应环境3天后开始实验。动物根据体重进行随机分组，每组3只，空白对照组动物通过腹腔单次注射等体积无菌DPBS，其余组的动物通过腹腔单次注射50μg脂多糖来诱导动物补体激活。待测化合物在脂多糖诱导3.5小时后，经口服单次给药；空白对照组给予溶媒(0.5％(w/v)的甲基纤维素和0.5％(v/v)的吐温80)。脂多糖诱导动物补体激活7.5小时后收集血浆，迅速置于干冰中，在-80℃低温冰箱中保存，用于后续Western blot分析。取动物血浆各5μL，分别加入35μL裂解液裂解30分钟，12500rpm离心15分钟，通过BCA方法进行蛋白定量，取25μL上清液加入13.5μL reducing buffer和SDS buffer的混合液，100℃煮10分钟，Western Blot每孔的上样量为10μg，经转膜和C3d抗体(R&D,AF2655)孵育后，用凝胶成像仪读取C3d信号，采用ImageJ软件对目标蛋白进行灰度分析。本实验通过检测血浆中C3d的表达水平，来检验阳性对照化合物LNP023和本发明化合物对脂多糖LPS诱导的小鼠补体激活的抑制作用。
实验结果：本次实验以诺华公司的Factor B抑制剂LNP023作为参比药物，测试化合物为参比化合物LNP023、本申请化合物(例如化合物16-P1、化合物20-P4、化合物22和化合物24-P1)。参比化合物LNP023、化合物16-P1、化合物20-P4、化合物22和化合物24-P1均能显著抑制C3d水平，即能够抑制LPS诱导的补体激活作用，且化合物22和24-P1同等剂量下抑制效果优于LNP023。具体实验结果见图1。实验数据表示为平均值(Mean)±标准误差(SEM)。采用Excel软件t检验进行统计比较。将模型组与给药组数据进行分析比较，判断是否存在显著统计学意义，*p<0.05，表示给药组与模型组比较具有显著性差异，**p<0.01，表示给药组与模型组比较具有高度显著性差异，***p<0.001,表示给药组与模型组比较具有极高度显著性差异，ns表示给药组与模型组比较没有统计学差异。#p<0.05，表示模型组与空白对照组比较具有显著性差异，##p<0.01，表示模型组与空白对照组比较具有高度显著性差异，###p<0.001，表示模型组与空白对照组比较具有极高度显著性差异。
实验结论：本发明的至少一些化合物能够显著抑制LPS诱导的补体激活，与阳性对照化合物相当或更优。
实验例8：PHN(被动海曼肾炎)大鼠肾炎药效模型
实验目的：评估阳性对照化合物LNP023和本发明化合物对绵羊抗大鼠FxlA血清诱导的大鼠被动海曼肾炎(Passive Heymann nephritis)的治疗作用。
实验材料：实验用雄性Lewis大鼠，6-8周龄，由维通利华实验动物技术有限公司提供；绵羊抗大鼠FxlA血清(购于Probetex,PTX-002S)。
实验方法：
实验动物适应环境3天后，在造模前收集动物尿液来检测尿蛋白，并根据体重和尿蛋白进行随机分组，每组6只。空白对照组动物通过尾静脉单次注射5mL/kg空白绵羊血清，其余组的动物通过尾静脉单次注射5mL/kg绵羊抗大鼠FxlA血清来诱导大鼠PHN肾炎。治疗组一天两次口服给药待测化合物，空白对照组和模型组给予溶媒(5％DMA+10％Solutol+85％去离子水)。连续给药14天。在实验过程中包括造模前(Day-3～-2)、Day 4-5、Day 6-7、Day 8-9、Day 11-12、Day 14-15对动物尿液进行收集，试验终点收集动物双侧肾脏。测定收集的动物尿液中ALB、肌酐、尿素氮和总蛋白；收集的肾脏进行HE染色和PAS染色以考察肾小球病变及评分。本次实验通过对动物尿液中尿蛋白/肌酐比值以及肾脏的免疫组化，来评判空白对照组、模型组和治疗组的肾功能的损伤程度，并且检测阳性对照化合物LNP023以及本发明化合物(例如化合物101-P2、化合物138和化合物140)在PHN模型中起到的保护和治疗作用。
具体实验结果见图2。实验数据表示为平均值(Mean)±标准误差(SEM)。采用Excel软件t检验进行统计比较。将造模组与给药组数据进行分析比较，判断是否存在显著统计学意义，#p<0.05，表示给药组与造模组比较具有显著性差异，##p<0.01，表示给药组与造模组比较具有高度显著性差异，###p<0.001，表示给药组与造模组比较具有极高度显著性差异。$p<0.05，表示造模组与空白对照组比较具有显著性差异，$$p<0.01，表示造模组与空白对照组比较具有高度显著性差异，$$$p<0.001，表示造模组与空白对照组比较具有极高度显著性差异。
实验结论：根据病理评分结果，与模型组相比，20mg/kg的本发明化合物能明显改善模型动物肾脏的病变程度。本发明的至少一些化合物能够降低大鼠尿蛋白水平，改善肾功能，与阳性对照化 合物相当或更优，因此能够用于治疗补体FB相关疾病。
实验例9：LPS诱导大鼠体内补体激活的PD模型
实验目的：评估阳参化合物LNP023和本发明化合物对脂多糖诱导大鼠体内补体激活的抑制作用。
实验材料：实验用雄性lewis大鼠，6-8周龄，由维通利华实验动物技术有限公司提供；脂多糖(LPS,Sigma,L6386)
实验方法：实验动物到达动物房后适应3天后开始实验。实验动物根据体重进行随机分组，空白对照组动物通过腹腔单次注射等体积无菌DPBS，其余组的动物通过腹腔单次注射2.5mg/kg脂多糖来诱导动物补体激活；待测化合物在脂多糖诱导3.5小时和9.5小时后，分别口服给予对应的待测化合物，空白对照组给予溶媒(0.5％(w/v)的甲基纤维素和0.5％(v/v)的吐温80)；脂多糖诱导动物补体激活7.5小时和27.5小时后收集血浆，迅速置于干冰中，在-80度低温冰箱中保存，用于后续Western blot分析；取动物血浆各5μL，分别加入35μL裂解液裂解30分钟，12500rpm离心15分钟，通过BCA方法进行蛋白定量，取25μL上清液加入13.5μL reducing buffer和SDS buffer的混合液，100°C煮10分钟，Western Blot每孔的上样量为10μg，经转膜和C3d抗体(R&D,AF2655)孵育后，用凝胶成像仪读取C3d信号，采用ImageJ软件对目标蛋白进行灰度分析。本实验通过检测血浆中C3d的表达水平，来检验阳参化合物LNP023和本发明化合物对脂多糖LPS诱导的大鼠补体激活的抑制作用。
实验结果：本次实验以诺华公司的Factor B抑制剂LNP023作为参比药物，测试化合物为参比化合物LNP023、本申请化合物(例如化合物138、化合物139)。结果显示，参比化合物LNP023、化合物138、化合物139、化合物140在4h和24h均能显著抑制C3d水平，即能够抑制LPS诱导的补体激活作用。此外，化合物101-P2在4h能较好抑制C3d水平，亦可抑制LPS诱导的补体激活作用。具体实验结果见图3A、3B和3C。实验数据表示为平均值(Mean)±标准误差(SEM)。采用Excel软件t检验进行统计比较。将模型组与给药组数据进行分析比较，判断是否存在显著统计学意义，*p<0.05，表示给药组与模型组比较具有显著性差异，**p<0.01，表示给药组与模型组比较具有高度显著性差异，***p<0.001，表示给药组与模型组比较具有极高度显著性差异，****p<0.0001，表示给药组与模型组比较具有超高度显著性差异，ns表示给药组与模型组比较没有统计学差异。#p<0.05，表示模型组与空白对照组比较具有显著性差异，##p<0.01，表示模型组与空白对照组比较具有高度显著性差异，###p<0.001，表示模型组与空白对照组比较具有极高度显著性差异，####p<0.0001，表示模型组与空白对照组比较具有超高度显著性差异。
实验结论：本发明的一些化合物能够显著抑制LPS诱导的补体激活，与阳性对照化合物相当或更优。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (29)

  1. 式(I)的化合物：
    或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，
    其中：
    R1为-L2-RL，
    其中：
    L2为直接键、直链或支链的C1-6亚烷基、或直链或支链的C2-6亚烯基，
    其中任选地，所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基中的1个可用的C原子被两个取代基取代，从而所述两个取代基与所述C原子一起形成任选取代的C3-6亚环烷基或任选取代的3至6元亚杂环烷基；或者任选地，所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基中相邻的两个碳原子通过直链的C1-4亚烷基连接以形成任选取代的C3-6亚环烷基，或通过-S-、-O-、-NH-、或直链的2至4元亚杂烷基连接以形成任选取代的3至6元亚杂环烷基；并且
    其中所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、OH、SH、CN、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NR1aR1b、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；并且
    其中所述L2-RL部分的与以符号“#”指示的碳原子连接的CH2(若存在)任选地被O、S或NR1e代替；
    RL选自：R9、R10、-O-R10、-S-R10和-NR1e-R10，并且
    R10选自：H、R11、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2- 6烯基、-O-C2-6炔基、胍基和-C1-6亚烷基-胍基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基和-O-C2-6炔基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、SH和NH2的取代基取代；
    R9和R11各自独立地选自-(CH2)0-6-C3-10环烃基、-(CH2)0-6-3-10元杂环基、-(CH2)0-6-C5-10桥环烃基、-(CH2)0-6-5-10元桥杂环基、-(CH2)0-6-C5-11单螺环烃基、-(CH2)0-6-5-11元单螺杂环基、-(CH2)0-6-C6-10芳基和-(CH2)0-6-5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
    氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1- 6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、Cy、-(任选取代的C1-6亚烷基)-Cy、-NR1a-Cy和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；
    Cy选自任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的3-10元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；并且
    R2为H、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-NR2aR2b、-NR2a-C(O)R2b、-NR2a-C(O)OR2b、-NR2a-C(O)NR2aR2b和-NR2a-S(O)2-R2b，
    R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a和R2b在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1- 6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-NH2和-C1-6亚烷基-CN，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基；
    或者
    R1、R2与它们二者共同连接的以符号“#”指示的碳原子一起形成由下式表示的部分：
    其中：
    环D为C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C5-10桥环烷基或5-10元桥杂环烷基；
    R6选自：
    H、卤素、OH、SH、CN、N(R7a)2，
    各自任选地被1、2、3、4、5、6或更多个独立地选自卤素、OH、SH、NH2和CN的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，
    -O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-卤代C1-6烷基，
    C3-10环烃基、-C1-6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C1-6亚烷基-C3-10环烃基和-C(O)-C3-10环烃基，其中所述C3-10环烃基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代，以及
    3-10元杂环烷基和-C1-6亚烷基-3-10元杂环烷基，其中所述3-10元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
    R7a各自独立地选自：H、C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10环烃基、-(CH2)q-3-10元杂环烷基，q选自0至6的整数，且所述C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10环烃基、-(CH2)q-3-10元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；并且
    n为1、2或3；
    环A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每个R3独立地选自：卤素、OH、SH、CN、-NR3aR3b、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-SH、-C1-6亚烷基-C(O)OR3a、-C1-6亚烷基-C(O)-NR3aR3b、-C(O)OR3a、-C(O)-NR3aR3b、-C(O)-NR3a-S(O)2-R3b、-S(O)2-R3a、-S(O)2-NR3aR3b、-S(O)2-NR3a-C(O)R3b和具有1-4个氮杂原子和0-1个氧或硫杂原子的5或6元杂芳基，
    R3a和R3b在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，并且
    p为1、2或3；
    L1选自：*-CR4aR4b-NR4c-、*-C(O)-NR4c-、*-C(S)-NR4c-、*-S(O)2-NR4c-、*-NR4c-C(O)-、*-NR4c-S(O)2-、*-NR4c-CR4aR4b-和*-NR4c-C(S)-，其中用*标识的键连接至苯基环B；
    R4a和R4b各自独立地选自H、氘、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b；或者R4a和R4b与它们二者共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或4-7元杂环烷基；
    R4c选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    R为
    其中：
    R4选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-NR6aR6b、-C1-6亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-6亚烷基C(O)OR6a、-OC1-6亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-10环烃基和-OC1-6亚烷基-C3-10环烃基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH、-C1-6亚烷基-NR6aR6b、-C1-6亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-6亚烷基C(O)OR6a、-OC1-6亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-10环烃基和-OC1-6亚烷基-C3-10环烃基各自任选地被一个或多个氘(D)取代；
    R5选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-SH和C3-10环烃基；并且
    R5a、R5b、R6a和R6b在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
    X选自CR7、C(R7)2和N；
    Y选自CR8、C(R8)2和N；
    Z选自O、S和NH；
    R7和R8在每次出现时各自独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1- 6烷基)2、C1-6烷基和C3-10环烃基；
    表示单键或双键。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中：
    R1为-L2-RL；
    L2为直接键；并且
    RL为R9。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
    R9选自C3-10环烃基、3-10元杂环基、C5-10桥环烃基、5-10元桥杂环基、C5-11单螺环烃基、5-11元单螺杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：
    氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1- 6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基、-NR1a-(任选取代的C3-10环烷基)、-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)、-NR1a-(任选取代的3-10元杂环基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；
    优选地，R9选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-10桥环烷基、C5-10桥环烯基、5-10元桥杂环烷基、5-10元桥杂环烯基、C5-11单螺环烷基、C5-11单螺环烯基、5-11元单螺杂环烷基、5-11元单螺杂环烯基、苯基和5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-苯基、-C1-4亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-6环烷基、任选地被1、2或更多个卤素取代的3-10元杂环烷基、-NR1a-(任选取代的C3-6环烷基)、-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)、-NR1a-(任选取代的3-10元杂环基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；并且R1a、R1b、R1c和R1d在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NH2和-C1- 4亚烷基-CN，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基；
    更优选地，R9选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-10桥环烷基、C5-10桥环烯基、5-10元桥杂环烷基、5-10元桥杂环烯基、C5-11单螺环烷基、C5-11单螺环烯基、苯基和5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：F、Cl、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-苯基、-C1-4亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、任选地被1、2或更多个卤素取代的3-6元杂环烷基、-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)和-NR1a-(任选取代的3-10元杂环基)，其中R1a和R1b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
    更优选地，R9选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[3.1.0]庚烷基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环辛烷基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、氮杂环辛烯基、C5、C6或C7桥环烷基(例如)、C5、C6或C7桥环烯基、6、7、8或9元桥杂环烷基、C5-11单螺环烷基、5-11元单螺杂环烷基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡 啶酮基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和嘧啶酮基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列的基团取代：F、Cl、OH、SH、CN、NH2、CH3、CH2CH3、CH2Cl、CF3、-CH2CF3、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH2、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2-NH-C(O)CH3、＝O、＝CH2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH2-环丙基、苯氧基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)CH3、-NH-C(O)NH2、-NH-S(O)2CH3、
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其中：
    R1为-L2-RL；
    L2为所述直链或支链的C1-6亚烷基、或直链或支链的C2-6亚烯基，
    其中任选地，所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基中的1个可用的C原子被两个取代基取代，从而所述两个取代基与所述C原子一起形成任选取代的C3-6亚环烷基或任选取代的3至6元亚杂环烷基；或者任选地，所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基中相邻的两个碳原子通过直链的C1-4亚烷基连接以形成任选取代的C3-6亚环烷基，或通过-S-、-O-、-NH-、或直链的2至4元亚杂烷基连接以形成任选取代的3至6元亚杂环烷基；并且
    其中所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、OH、SH、CN、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NR1aR1b、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；并且
    其中所述L2-RL部分的与以符号“#”指示的碳原子连接的CH2(若存在)任选地被O、S或NR1e代替；并且
    RL选自：R10、-O-R10、-S-R10和-NR1e-R10。
  5. 根据权利要求1或4所述的化合物，其中：
    所述C3-6亚环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或
    所述3至6元亚杂环烷基为4至6元亚杂环烷基，优选为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或硫吗啉基；和/或
    所述L2的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基的任选存在的取代基包括：F、Cl、OH、SH、CN、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，优选CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、环丙基和氮杂环丁烷基。
  6. 根据权利要求1或4所述的化合物，其中：
    R1为：-CRalRbl-(CRclRdl)m-R10、-CRalRbl-(CRclRdl)m-O-R10、-CRalRbl-(CRclRdl)m-S-R10、-CRalRbl-(CRclRdl)m-NR1e-R10、-O-(CRclRdl)m-R10、-S-(CRclRdl)m-R10、或-NR1e-(CRclRdl)m-R10；
    Ral、Rbl、Rcl和Rdl在每次出现时各自独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NR1aR1b、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
    其中：任选地，Ral和Rbl、或者1个CRclRdl中的Rcl和Rdl，与它们共同连接的碳原子一起形成＝CH2、＝CH(C1-4烷基)、C3-6亚环烷基或3至6元亚杂环烷基；或者任选地，CRalRbl-(CRclRdl)m或(CRclRdl)m的直链碳链中相邻的两个碳原子通过直链的C1-4亚烷基连接以形成C3-6亚环烷基，或通过-S-、-O-、-NH-、或直链的2至4元亚杂烷基连接以形成3至6元亚杂环烷基；
    R1a和R1b在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
    R1e在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；以及
    m为0、1、2、3、4或5。
  7. 根据权利要求6所述的化合物，其中：
    所述C3-6亚环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或
    所述3至6元亚杂环烷基为4至6元亚杂环烷基，优选为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或硫吗啉基；和/或
    Ral、Rbl、Rcl和Rdl在每次出现时各自独立地选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基基、3-6元杂环烷基，优选H、CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、环丙基和氮杂环丁烷基；和/或
    Ral和Rbl、或者1个CRclRdl中的Rcl和Rdl，与它们共同连接的碳原子一起形成＝CH2、C3-6亚环烷基或3至6元亚杂环烷基；和/或
    m为0、1或2。
  8. 根据权利要求6或7所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)或式(I-7)的结构：
    其中m优选地为0、1或2。
  9. 根据权利要求1和4-8中任一项所述的化合物，其中：
    R10选自：H、R11、F、Cl、OH、SH、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C2-4烯基、-O-C2-4炔基、胍基和-C1-4亚烷基-胍基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1- 6烷基、-O-C2-4烯基和-O-C2-4炔基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、SH和NH2的取代基取代；优选地，R10选自：H、R11、F、Cl、OH、SH、CN、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、胍基和-CH2CH2胍基；
    和/或
    R11选自-(CH2)0-6-C3-10环烃基、-(CH2)0-6-3-10元杂环基、-(CH2)0-6-C5-10桥环烃基、-(CH2)0-6-5-10元桥杂环基、-(CH2)0-6-C5-11单螺环烃基、-(CH2)0-6-5-11元单螺杂环基、-(CH2)0-6-C6-10芳基和-(CH2)0- 6-5-10元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-OR1a、-C1-6亚烷基-SR1a、-C1-6亚烷基-NR1aR1b、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-C3-10环烃基、-O-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、 -NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-(任选取代的C1-6亚烷基)-C3-6环烷基、-(任选取代的C1-6亚烷基)-(3-6元杂环烷基)、-NR1a-(任选取代的C3-6环烷基)、-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)、-NR1a-(任选取代的4-7元杂环基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；
    优选地，R11选自：-(CH2)0-3-C3-10环烷基、-(CH2)0-3-C3-10环烯基、-(CH2)0-3-3-10元杂环烷基、-(CH2)0-3-3-10元杂环烯基、-(CH2)0-3-C5-10桥环烷基、-(CH2)0-3-C5-10桥环烯基、-(CH2)0-3-5-10元桥杂环烷基、-(CH2)0-3-5-10元桥杂环烯基、-(CH2)0-3-C5-11单螺环烷基、-(CH2)0-3-C5-11单螺环烯基、-(CH2)0- 3-5-11元单螺杂环烷基、-(CH2)0-3-5-11元单螺杂环烯基、-(CH2)0-3-苯基和-(CH2)0-3-5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝CH-R1a、＝NH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-苯基、-C1-4亚烷基-NR1aCOR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、-NR1a-C(＝O)OR1b、-NR1a-C(O)NR1aR1b、-NR1a-S(O)2-R1b、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-NR1a-(任选取代的C3-6环烷基)、-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)、-NR1a-(任选取代的4-7元杂环基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；并且R1a、R1b、R1c和R1d在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NH2和-C1-4亚烷基-CN，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基；
    更优选地，R11选自：C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C5-11单螺环烷基、5-11元单螺杂环烷基、-(CH2)0-3-苯基、和-(CH2)0-3-5或6元杂芳基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、-OR1a、-SR1a、CN、＝O、＝NH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-OR1a、-C1-4亚烷基-SR1a、-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-NR1aR1b、-NR1a-C(O)R1b、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5或6元杂芳基、-NR1a-(任选取代的C3-6环烷基)、-NR1a-(任选取代的C3-10环烯基)、-NR1a-(任选取代的4-7元杂环基)和-CR1cR1d-C(O)-NR1aR1b；并且R1a、R1b、R1c和R1d在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起任选地形成任选取代的C3-6环烷基；
    更优选地，R11选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、氮杂环辛烯基、5-11元单螺杂环烷基、苯基、-CH2-苯基、吡咯基、-CH2-吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和嘧啶酮基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自下列的基团取代：F、Cl、OH、SH、CN、＝O、＝NH、NH2、-NHCH3、CH3、CH2CH3、乙烯基、乙炔基、CH2Cl、CF3、-CH2CF3、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-NHC(O)CH3、环丙基、氮杂环丁烷基、吡啶基、和-CR1cR1d-C(O)NH2，其中R1c、R1d与它们二者共同连接的碳原子一起形成环丙基。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中：
    R2为H、卤素、OH、SH、CN、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-NR2aR2b、-NR2a-C(O)R2b、-NR2a-C(O)OR2b、-NR2a-C(O)NR2aR2b和-NR2a-S(O)2-R2b；并且R2a和R2b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
    优选地，R2为H、F、Cl、OH、SH、CN、甲基、乙基、-CH2-OH、-CH2-SH、-NH2、-NH-C(O)CH3、-NH-C(O)OCH3、-NH-C(O)NH2和-NH-S(O)2CH3。
  11. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-8)的结构：
  12. 根据权利要求1或11所述的化合物，其中：
    环D为C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-8桥环烷基或5-8元桥杂环烷基；
    和/或
    R6选自：
    H、卤素、OH、SH、CN、N(R7a)2，
    各自任选地被1、2、3、4、5、6或更多个独立地选自卤素、OH、SH、NH2和CN的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，
    -O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-卤代C1-6烷基，
    C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-O-C1-6亚烷基-C3-6环烷基和-C(O)-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代，以及
    4-7元杂环烷基和-C1-6亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
    R7a各自独立地选自：H、C1-6烷基、-(CH2)q-C3-6环烷基、-(CH2)q-4-7元杂环烷基，q选自0至4的整数，且所述C1-6烷基、所述-(CH2)q-C3-6环烷基中的C3-6环烷基、以及所述-(CH2)q-4-7元杂环烷基中的4-7元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
    优选地，N(R7a)2中的1个R7a为H；
    优选地，R6选自：
    H、F、Cl、OH、SH、CN、NH2，
    -NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烃基)和-NH(4-7元杂环烷基)，其中所述-NH(C1- 4烷基)和-N(C1-4烷基)2中的C1-4烷基、所述-NH(C3-6环烃基)中的C3-6环烃基以及所述-NH(4-7元杂环烷基)中的4-7元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，
    -NH(C1-4亚烷基)-(C3-6环烃基)、-NH(C1-4亚烷基)-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4卤代烷基-SH、-C1-4亚烷基-CN、-C1-4卤代烷基-CN、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基，
    C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基和-C(O)-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，以及
    4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
    优选地，R6选自：
    H、OH、SH，
    -NH(C1-4烷基)、-NH(C3-6部分不饱和环烃基)和-NH(4-6元杂环烷基)，所述-NH(C1-4烷基)中的C1-4烷基、所述-NH(C3-6部分不饱和环烃基)中的C3-6部分不饱和环烃基以及所述-NH(4-6元杂环烷基)中的4-6元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代，
    -NH(C1-4亚烷基)-(C3-6环烷基)、-NH(C1-4亚烷基)-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-C1- 4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-卤代C1-4烷基，
    C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基和-O-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1- 4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，以及
    4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；
    更优选地，R6选自：H、OH、SH、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、 -CH2CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、 环丙基、二氟环丙基、 氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH2CN、-NHCH2CF3、-NH-环丙基、-NHCH2-环丙基、-NH-环丁烷、 -O-CH2-环丙基和
    和/或
    n为1。
  13. 根据权利要求1或11所述的化合物，其中：
    环D为C4-6环烷基、4-7元杂环烷基、C5-8桥环烷基或5-8元桥杂环烷基；
    优选地，环D为C4-6环烷基或5-8元桥杂环烷基；
    更优选地，环D为环己烷或其中，$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点；
    更优选地，部分为其中，$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点；
    和/或
    R6选自：
    H、F、Cl、OH、SH、CN、NH2，
    -NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烃基)、-NH(4-7元杂环烷基)，其中所述-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2中的C1-4烷基、所述-NH(C3-6环烃基)中的C3-6环烃基以及所述-NH(4-7元杂环烷基)中的4-7元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，
    -NH(C1-4亚烷基)-(C3-6环烃基)、-NH(C1-4亚烷基)-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基，
    C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基和-O-C1-4烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，以及
    4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1- 4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
    优选地，R6选自：
    C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4炔基，
    C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1- 4卤代烷氧基的取代基取代，
    4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、SH、NH2、CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的取代基取代，以及
    -NH(4-7元杂环烷基)，其中所述4-7元杂环烷基各自独立任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、氧代、SH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
    更优选地，R6选自：
    C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4炔基、-NH(4-6元杂环烷基)，
    C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，以及
    4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、NH2、CN和C1-4烷基的取代基取代。
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中：
    环A为C6-10芳基或5或6元杂芳基，优选苯基(更优选)、萘基、苯并吡啶基(优选 喹啉基，更优选)、吡啶基或噻唑基；
    和/或
    R3选自：卤素、OH、SH、CN、-NR3aR3b、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-SH、-C1-4亚烷基-C(O)OR3a、-C1-4亚烷基-C(O)-NR3aR3b、-C(O)OR3a、-C(O)-NR3aR3b、-C(O)-NR3a-S(O)2-R3b、-S(O)2-R3a、-S(O)2-NR3aR3b、-S(O)2-NR3a-C(O)R3b和具有1-4个氮杂原子和0-1个氧或硫杂原子的5元杂芳基；
    优选地，R3选自：F、Cl、OH、CN、-NH2、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-C(O)OR3a、-CH2-C(O)-NR3aR3b、-C(O)OR3a、-C(O)-NR3aR3b、-C(O)-NR3a-S(O)2-R3b、-S(O)2-R3a、-S(O)2-NR3aR3b、-S(O)2-NR3a-C(O)R3b和具有1-4个氮杂原子和0-1个氧或硫杂原子的5元杂芳基；
    和/或
    R3a和R3b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
    更优选地，R3选自：F、Cl、OH、CN、-NH2、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH2-C(O)OH、-CH2-C(O)OCH3、-CH2-C(O)-NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH3、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C(O)CH3和具有1-4个氮杂原子和0-1个氧或硫杂原子的5元杂芳基；
    更优选地，R3选自：F、Cl、-CH2-C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-S(O)2-CH3、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C(O)CH3、四唑基和吡唑基；
    和/或
    p为1或2；
    优选地，选自： 它们中的每一个任选地被另一个独立的R3取代；
    更优选地，为：更优选
  15. 根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中：
    X为CR7；或X为C(R7)2；或X为N；和/或
    Y为CR8；或Y为C(R8)2；或Y为N；和/或
    Z为O；或Z为S；或Z为NH；和/或
    X为CR7，Y为CR8，且Z为NH；和/或
    X为CR7，Y为CR8，且Z为O；和/或
    X为CR7，Y为CR8，且Z为S；和/或
    X为CR7，Y为N，且Z为NH；和/或
    X为N，Y为CR8，且Z为NH；和/或
    X为C(R7)2，Y为C(R8)2，且Z为NH；
    优选地，R为：
  16. 根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中：
    所述化合物具有式(I-9)的结构：
    优选地，所述化合物具有式(I-10)、式(I-11)、式(I-12)、式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)或式(I-18)的结构：

  17. 根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中：
    R4在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NR6aR6b、-C1-4亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-4亚烷基C(O)OR6a、-OC1-4亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-6环烷基和-OC1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NR6aR6b、-C1-4亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-4亚烷基C(O)OR6a、-OC1-4亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-6环烷基和-OC1-4亚烷基-C3-6环烷基各自任选地被一个或多个D取代，以及
    R5在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-6烷基、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-SH、-C1-4亚烷基-NR6aR6b、-C1-4亚烷基-NR6a-C(O)R6b、-OC1-4亚烷基C(O)OR6a、-OC1-4亚烷基C(O)NR6aR6b、C3-6环烷基和-OC1-4亚烷基-C3-6环烷基；
    优选地，R4在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基和C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基和C3-6环烷基各自任选地被一个或多个D取代，以及
    R5在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、-NR6aR6b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基和C3-6环烷基；
    和/或
    R6a和R6b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
    优选地，R4在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、-NH2、-NHCH3、-NH(CH3)2、甲基、乙基、CF3、乙烯基、乙炔基、-O-CH3、-O-CD3、-S-CH3、-S-CD3和环丙基，以及
    R5在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、-NH2、-NHCH3、-NH(CH3)2、甲基、乙基、CF3、乙烯基、乙炔基、-O-CH3、-S-CH3和环丙基；
    更优选地，R4为-O-C1-4烷基、-O-氘代C1-4烷基、或环丙基，并且R5为H或C1-4烷基；
    更优选地，R4为-O-CH3、-O-CD3、或环丙基，和/或R5为甲基；
    和/或
    R7和R8在每次出现时各自独立地选自：H、卤素、OH、SH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1- 4烷基)2、C1-4烷基和C3-6环烷基；优选地，R7和R8在每次出现时各自独立地选自：H、F、Cl、OH、SH、CN、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、甲基、乙基和环丙基，优选H、F、Cl、甲基、乙基和环丙基；
    和/或
    L1选自：*-CR4aR4b-NR4c-、*-C(O)-NR4c-、*-C(S)-NR4c-、*-S(O)2-NR4c-、*-NR4c-C(O)-、*-NR4c-S(O)2-、*-NR4c-CR4aR4b-和*-NR4c-C(S)-，其中用*标识的键连接至苯基环B；并且R4a和R4b各自独立地选自H、氘、卤素、OH、SH、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b；或者R4a和R4b与它们二者共同连接的碳原子一起形成C3-4环烷基或4-5元杂环烷基；
    和/或
    R5a和R5b在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
    和/或
    R4a和R4b各自独立地选自H、氘、F、Cl、OH、SH、CN、-NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)-NH2和-C(O)-NCH3；或者R4a和R4b与它们二者共同连接的碳原子一起形成环丙烷基；
    和/或
    R4c选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；优选地，R4c选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
    优选地，L1选自：*-CR4aR4b-NR4c-、*-C(O)-NR4c-、*-C(S)-NR4c-、*-S(O)2-NR4c-、*-NR4c-C(O)-、*-NR4c-S(O)2-、*-NR4c-CR4aR4b-和*-NR4c-C(S)-，其中用*标识的键连接至苯基环B；并且R4a和R4b各自独立地选自：H、氘、F、Cl、OH、SH、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b，优选H、F、Cl、OH、SH、CN、CH3、CF3、NR5aR5b、-C(O)OR5a和-C(O)-NR5aR5b；或者R4a和R4b与它们二者共同连接的碳原子一起形成C3-4环烷基或4-5元杂环烷基；
    更优选地，L1选自：*-CH2-NH-、*-CF2-NH-、*-CD2-NH-、*-CH(CF3)-NH-、*-C(CH3)2-NH-、*-CH2-N(CH3)-、*-CH2-N(CH2CH3)-、*-CH2-N(CH2F)-、*-C(O)-NH-、*-C(S)-NH-、*-S(O)2-NH-、*-NH-CH2-、*-NH-CF2-、*-NH-C(O)-、*-NH-C(S)-、*-NH-S(O)2-、 更优选*-CH2-NH-、*-CD2-NH-、*-C(CH3)2-NH-、*-C(O)-NH-和其中用*标识的键连接至苯基环B。
  18. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-19)的结构：
    其中：
    L1选自*-CR4aR4b-NR4c-和*-C(O)-NR4c-，其中用*标识的键连接至苯基环B；
    R4a和R4b各自独立地选自H和氘；
    R4c为H；
    R4选自-O-C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述-O-C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3或更多个D取代；
    R5选自C1-6烷基；
    环D为C4-6环烷基或5-8元桥杂环烷基，优选环己烷或其中$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点；
    R6选自：
    各自任选地被1、2、3、4、5、6或更多个独立地选自卤素、OH、NH2和CN的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，
    -C1-6亚烷基-O-卤代C1-6烷基，
    C3-6环烷基和-C1-6亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代，
    4-7元杂环烷基和-C1-6亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，以及
    -NH(4-7元杂环烷基)；以及
    n为1；
    优选地，L1选自*-CH2-NH-、*-CD2-NH-和*-C(O)-NH-，其中用*标识的键连接至苯基环B；和/或
    优选地，部分为其中，$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点；和/或
    优选地，R4选自-O-C1-4烷基和C3-6环烷基，其中所述-O-C1-4烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3或更多个D取代；更优选地，R4选自-O-C1-2烷基和C3-6环烷基，其中所述-O-C1-2烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3或更多个D取代；和/或
    优选地，R5选自C1-4烷基，更优选C1-2烷基；和/或
    更优选地，R4为-O-CH3、-O-CD3、或环丙基，并且R5为甲基；和/或
    优选地，R6选自：
    任选地被1、2、3、4、5、6或更多个独立地选自卤素、OH、NH2和CN的取代基取代的C1-6烷基、C2-4烯基和各自C2-4炔基，
    -C1-4亚烷基-O-卤代C1-4烷基、-NH(4-6元杂环烷基)，
    C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，
    4-7元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；
    更优选地，R6选自：
    各自任选地被1、2、3、4、5、6或更多个独立地选自卤素、OH和CN的取代基取代的C1- 6烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，
    -C1-4亚烷基-O-卤代C1-4烷基、-NH(4-6元杂环烷基)，
    C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素和C1-4卤代烷基的取代基取代，
    4-6元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、CN和C1-4烷基的取代基取代，并且
    其中以上所述卤代或卤素在每次出现时独立地选自F和Cl；
    更优选地，R6选自：
    C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷基-OH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-O-卤代C1-4烷基、-NH(4-6元杂环烷基)，
    C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代，
    4-6元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、卤素、CN和C1-4烷基的取代基取代，并且
    其中以上所述卤代或卤素在每次出现时独立地选自F和Cl；
    更优选地，R6选自：
    C1-4烷基、C1-6氟烷基、-C1-4氟烷基-OH、-C1-4亚烷基-CN、C2-4炔基、-NH(具有1个O或S杂原子的4-6元杂环烷基)，
    C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基在每次出现时独立地任选地被1个、2个或更多个独立地选自F、C1-4氟烷基和C1-4氟烷氧基的取代基取代，以及
    4-6元杂环烷基和-C1-4亚烷基-4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基在每次出现时独立地为具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基并且任选地被1个、2个或更多个独立地选自氘、F、CN和C1-4烷基的取代基取代；
    更优选地，R6选自甲基、乙基、
  19. 根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-20)-(I-27)之一的结构：
    优选
  20. 根据权利要求18或19所述的化合物，其中：
    部分为其中$A为与环A的连接点，$L1为与L1的连接点；和/或
    R4为-O-CH3或环丙基，并且R5为甲基；和/或
    R6选自被1、2、3、4或更多个独立地选自卤素和OH的取代基取代的C1-4烷基；
    优选地，R6选自被1、2、3、4或更多个独立地选自F、Cl和OH的取代基取代的C1-6烷基；
    更优选地，R6选自被1、2、3、4或更多个独立地选自F和OH的取代基取代的C1-6烷基；
    更优选地，R6选自被1、2、3或更多个F和0或1个OH取代的C1-6烷基；
    更优选地，R6选自被1、2、3或更多个F和0或1个OH取代的C3-6烷基；
    更优选地，R6选自
  21. 根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-28)-(I-31)之一的结构：
  22. 根据权利要求21所述的化合物，其中：
    R4为-O-CH3或环丙基，并且R5为甲基；和/或
    R6选自：-NH(4-6元杂环烷基)，以及具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基通过N杂原子与分子的其余部分连接并且任选地被1个、2个、3个或更多个独立地选自氘、卤素、OH、NH2、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R6选自-NH(4-6元杂环烷基)，以及具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基通过N杂原子与分子的其余部分连接并且任选地被1个、2个、3个或更多个独立地选自氘、F、Cl、CN和C1-4烷基的取代基取代；
    更优选地，R6选自-NH(具有1个O或S杂原子的4-6元杂环烷基)，以及具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述具有1个N杂原子的4-6元杂环烷基通过N杂原子与分子的其余部分连接并且任选地被1个、2个、3个或更多个独立地选自氘、F、CN和C1-4烷基的取代基取代；
    更优选地，R6选自
  23. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

































  24. 药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
  25. 药物组合，其包括根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，以及另一种治疗活性剂。
  26. 调节个体的补体旁路途径活性的方法，其中所述方法包括：向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐；或者向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求24所述的药物组合物；或者向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求25所述的药物组合。
  27. 预防或治疗个体中由补体激活介导的疾病、障碍或病症，特别是由补体旁路途径的激活介导的疾病、障碍或病症的方法，其中所述方法包括：向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐；或者向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求24所述的药物组合物；或者向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求25所述的药物组合；
    优选地，所述疾病、障碍或病症选自与年龄相关的黄斑变性(AMD)、黄斑地图状萎缩、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、视网膜色素变性、黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、鸟眼视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮，非动脉性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经系统疾病、多发性硬化、中风、格林-巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森氏病、不适当或不期望的补体激活导致的病症、血液透析并发症、超急性同种异体移植排斥、异种移植排斥、白细胞介素-2(IL-2)治疗期间IL-2诱导的毒性、炎症性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺转流术或肾转流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、感染性疾病或败血症、免疫复合物病症和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎(LN)、增生性肾炎、C3肾小球疾病(C3G)、免疫球蛋白A肾病(IgAN)或具有肾小球C3沉积证据的其他肾病(例如膜性肾病(MN)和溶血性尿毒症综合征(HUS))、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、冷凝集素疾病(CAD)、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维原性粉尘病、肺纤维化、过敏、支气管收缩、超敏性肺炎、寄生虫病、肺出血肾炎综合征、肺血管炎、Pauci免疫血管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖症。
  28. 根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者根据权利要求24所述的药物组合物、或者根据权利要求25所述的药物组合，其用作药物。
  29. 根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者根据权利要求24所述的药物组合物、或者根据权利要求25所述的药物组合在制备用于治疗个体中由补体激活介导的疾病、障碍或病症，特别是由补体旁路途径的激活介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
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