WO2022268119A1 - 亚磺酰亚胺类化合物及其应用 - Google Patents

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WO2022268119A1
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acceptable salt
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钱文远
杨纯道
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南京明德新药研发有限公司
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a class of sulfinimide compounds and applications thereof, in particular to compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the Janus kinases (JAKs) family is a class of intracellular non-receptor tyrosine kinases, which are mainly responsible for regulating the signal transduction pathways mediated by cytokine receptors. And receptor activation, and participate in many types of cell proliferation, differentiation, apoptosis, angiogenesis and immune regulation and other important physiological processes.
  • the Janus kinase family includes four different subtypes in mammals: JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2 (tyrosine kinase 2).
  • TYK2 structure also consists of 7 homology domains (JAK homology domain, JH) composed of 4 conserved domains, including the C-terminal pseudo-kinase domain (JH2) and the kinase domain ( kinase domain, JH1), and N-terminal FERM (Four.1 protein, Ezrin, Radixin, Moesin) region and SH2 domain (srchomology 2 domain).
  • TYK2 forms a dimer with JAK2 in the cell to mediate the signal transduction of IL-23 and IL-12, and can also form a dimer with JAK1 to mediate the response of type I interferon.
  • These cytokines are associated with psoriasis, inflammatory It has been implicated in the pathogenesis of various inflammatory and autoimmune diseases such as intestinal disease (IBD) and systemic lupus erythematosus (SLE). By inhibiting TYK2, the signal transduction pathway of some inflammatory cytokines can be blocked to achieve the purpose of treating related diseases.
  • Current TYK2 inhibitors mainly include orthosteric inhibitors that inhibit the kinase domain (JH1) and allosteric inhibitors that inhibit the pseudokinase domain (JH2).
  • Orthosteric inhibitors represented by Pfizer's PF-06826647, are used to treat plaque and ulcerative colitis and other diseases, and are currently in phase II clinical trials.
  • the allosteric inhibitors are represented by BMS-986165, and the clinical trials for the treatment of massive psoriasis have advanced to the third phase, with outstanding clinical effects and good safety. And systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases are in clinical research.
  • Nimbus In addition to BMS-986165, Nimbus also has a number of TYK2 allosteric inhibitors in preclinical screening.
  • the recently reported TYK2 allosteric inhibitor FTP-637 of Frontera acquired by Haisco is preparing to enter the first phase of clinical trials.
  • the present invention provides a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring A is a 6-membered heteroaryl group
  • X 1 and X 2 are independently selected from N and CH;
  • R 1 and R 2 are independently selected from C 1-3 alkyl groups optionally substituted by 1 , 2, 3 or 4 R a ;
  • R 1 , R 2 and the S atom connected to them together form a 4-6 membered heterocycloalkyl group, and the 4-6 membered heterocyclyl group is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R a ;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • R 41 is selected from C 1-3 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl and 4-6 membered heterocycloalkyl, the C 1-3 alkyl, C 3 -8 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl and 4-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2, 3 and 4 R c ;
  • R 42 is selected from hydrogen and C 1-3 alkyl
  • R 43 is selected from C 1-3 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and 4-6 membered heterocycloalkyl, the C 1-3 alkyl, C 3-8 ring Alkyl, 5-6 membered heteroaryl and 4-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2, 3 and 4 R;
  • R is selected from hydrogen and C 1-3 alkyl ;
  • R is selected from C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, -NH-C 1-3 alkyl and -NH-C 3-6 cycloalkyl , said C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, -NH-C 1-3 alkyl and -NH-C 3-6 cycloalkyl are optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 R d substitutions;
  • R a , R b , R c and R d are independently selected from H, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, CN, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • n is selected from 0, 1, 2 and 3.
  • the present invention provides a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring A is a 6-membered heteroaryl group
  • X and X are independently selected from N and CH ;
  • R 1 and R 2 are independently selected from C 1-3 alkyl groups optionally substituted by 1 , 2, 3 or 4 R a ;
  • R 1 , R 2 and the S atom connected to them together form a 4-6 membered heterocyclic group, and the 4-6 membered heterocyclic group is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R a ;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • R is selected from C 1-3 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, said C 1-3 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted by 1, 2, 3 and 4 R c ;
  • R is selected from hydrogen and C 1-3 alkyl ;
  • R is selected from C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, -NH-C 1-3 alkyl and -NH-C 3-6 cycloalkyl , said C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, -NH-C 1-3 alkyl and -NH-C 3-6 cycloalkyl are optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 R d substitutions;
  • R a , R b , R c and R d are independently selected from H, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, CN, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • the above ring A is selected from Other variables are as defined herein.
  • the above ring A is selected from Other variables are as defined herein.
  • R 1 and R 2 are independently selected from methyl, ethyl and propyl, and the methyl, ethyl and propyl are optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 R a is substituted, and other variables are as defined herein.
  • R 1 and R 2 are independently selected from methyl and ethyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 and R 2 are independently selected from methyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • Each R a is substituted, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 , R 2 and the S atom connected to them together form said Optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R a , other variables are as defined herein.
  • R a is selected from hydrogen, and other variables are as defined in the present invention.
  • each X above is selected from N, and other variables are as defined in the present invention.
  • each X above is selected from CH, and other variables are as defined in the present invention.
  • each R 3 above is independently selected from hydrogen and fluorine, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 4 is selected from hydrogen, -C(O)R 41 , -C(O)NR 42 R 43 , said Optionally substituted with 1, 2 or 3 R b , other variables are as defined herein.
  • R 4 is selected from hydrogen, -C(O)R 41 , said Optionally substituted with 1, 2 or 3 R b , other variables are as defined herein.
  • R b is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, CN, NH 2 , methyl, ethyl, methoxy and ethoxy, and other variables are as defined in the present invention.
  • R b is selected from hydrogen, fluorine, CN and methyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • R b is selected from hydrogen, and other variables are as defined in the present invention.
  • R b is selected from fluorine, and other variables are as defined in the present invention.
  • R b is selected from CN, and other variables are as defined in the present invention.
  • R b is selected from methyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • R b is selected from methoxy, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R is selected from methyl, ethyl, propyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and 4-6 membered heterocycloalkyl, said Methyl, ethyl, propyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and 4-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2, 3 and 4 R c , other variable as defined herein.
  • R 41 is selected from methyl, ethyl, propyl and C 3-4 cycloalkyl, and the methyl, ethyl, propyl and C 3-4 cycloalkyl are any is optionally substituted by 1, 2, 3 and 4 Rc , other variables are as defined herein.
  • the above-mentioned C 3-4 cycloalkyl is selected from cyclopropyl and cyclobutyl, and the cyclopropyl and cyclobutyl are optionally substituted by 1, 2, 3 and 4 R , other variables are as defined in the present invention.
  • R 41 is selected from methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, The methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Optionally substituted with 1, 2, 3 and 4 Rc , other variables are as defined herein.
  • R 41 is selected from cyclopropyl and cyclobutyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • R c is hydrogen, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 41 is selected from methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Other variables are as defined herein.
  • R 42 is selected from hydrogen, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R is selected from methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, and any of the methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl and cyclobutyl is optionally substituted by 1, 2, 3 and 4 Rc , other variables are as defined herein.
  • R 43 is selected from cyclopropyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is selected from hydrogen, methyl and ethyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is selected from hydrogen, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is selected from methyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above R 6 is selected from methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, -NHCH 3 , -NHCH 2 CH 3 , - NH-cyclopropyl and -NH-cyclobutyl, the methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, -NHCH 3 , -NHCH 2 CH 3 , -NH-cyclopropyl and -NH-cyclobutyl are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R d , other variables are as defined herein.
  • R is selected from methyl, ethyl, -NHCH and cyclopropyl, and the methyl, ethyl, -NHCH and cyclopropyl are optionally replaced by 1 , 2, 3 or 4 Rd substitutions, other variables are as defined herein.
  • R 6 is selected from methyl, ethyl and -NHCH 3 , and the methyl, ethyl and -NHCH 3 are optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R d , Other variables are as defined herein.
  • R d is selected from hydrogen, and other variables are as defined in the present invention.
  • R d is selected from deuterium, and other variables are as defined in the present invention.
  • R d is selected from methoxy, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R 6 is selected from -CH 2 CD 3 , -CH 2 CH 3 , -NHCD 3 , -CH 3 , -CH 3 and cyclopropyl, and other variables are as described in the present invention definition.
  • the above-mentioned R 6 is selected from -CH 2 CD 3 , -CH 2 CH 3 , -NHCD 3 and -CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X 1 , X 2 and n are as defined in the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X 1 and n are as defined in the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 and n are as defined in the present invention.
  • the above compounds are selected from the group consisting of,
  • the present invention also provides the application of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for treating Tyk2 JH2-related diseases.
  • the present invention also provides a method for treating a disease related to Tyk2 JH2 in a subject in need, comprising providing the subject with an effective dose of the compound defined in any of the above technical schemes or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention has strong Tyk2 pseudokinase region (Tyk2 JH2) inhibitory activity.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms, which are suitable for use in contact with human and animal tissues within the scope of sound medical judgment , without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the present invention, which is prepared from a compound having a specific substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of base, either neat solution or in a suitable inert solvent.
  • acid addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of the acid, either neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Certain specific compounds of the present invention contain basic and acidic functional groups and can thus be converted into either base or acid addition salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing acid groups or bases by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of both.
  • the compounds of the invention may exist in particular geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and their racemic and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which are subject to the present within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refer to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomers or “geometric isomers” arise from the inability to rotate freely due to the double bond or the single bond of the carbon atoms forming the ring.
  • diastereoisomer refers to stereoisomers whose molecules have two or more chiral centers and which are not mirror images of the molecules.
  • keys with wedge-shaped solid lines and dotted wedge keys Indicates the absolute configuration of a stereocenter, with a straight solid-line bond and straight dashed keys Indicates the relative configuration of the stereocenter, with a wavy line Indicates wedge-shaped solid-line bond or dotted wedge key or with tilde Indicates a straight solid line key and straight dashed keys
  • tautomer or “tautomeric form” means that isomers with different functional groups are in dynamic equilibrium at room temperature and are rapidly interconvertible. If tautomerism is possible (eg, in solution), then chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • prototropic tautomers include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol isomerization and imine-ene Amine isomerization.
  • Valence isomers (valence tautomers) involve interconversions by recombination of some bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms “enriched in an isomer”, “enriched in an isomer”, “enriched in an enantiomer” or “enantiomerically enriched” refer to one of the isomers or enantiomers
  • the content of the enantiomer is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or Greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8%, or greater than or equal to 99.9%.
  • the terms “isomer excess” or “enantiomeric excess” refer to the difference between the relative percentages of two isomers or two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90% and the other isomer or enantiomer is 10%, then the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80% .
  • Optically active (R)- and (S)-isomers as well as D and L-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with chiral auxiliary agents, wherein the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereoisomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, and then a diastereomeric salt is formed by a conventional method known in the art. Diastereomeric resolution is performed and the pure enantiomers are recovered. Furthermore, the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography using chiral stationary phases, optionally in combination with chemical derivatization methods (e.g. amines to amino groups formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compounds.
  • compounds may be labeled with radioactive isotopes such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C).
  • radioactive isotopes such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C).
  • heavy hydrogen can be used to replace hydrogen to form deuterated drugs.
  • the bond formed by deuterium and carbon is stronger than the bond formed by ordinary hydrogen and carbon.
  • deuterated drugs can reduce toxic side effects and increase drug stability. , enhance the efficacy, prolong the biological half-life of drugs and other advantages. All changes in isotopic composition of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • the term “D” or “2H” refers to another stable form of hydrogen , the isotope “deuterium”, also known as deuterium.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • any variable eg, R
  • its definition is independent at each occurrence.
  • said group may optionally be substituted with up to two R, with independent options for each occurrence of R.
  • substituents and/or variations thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • substituent When a substituent is vacant, it means that the substituent does not exist. For example, when X in A-X is vacant, it means that the structure is actually A. When the enumerated substituent does not indicate which atom it is connected to the substituted group, this substituent can be bonded through any atom, for example, pyridyl as a substituent can be connected to any atom on the pyridine ring. The carbon atom is attached to the group being substituted.
  • 6-membered heteroaryl ring and “6-membered heteroaryl” are used interchangeably, and the term “6-membered heteroaryl” means a single ring consisting of 6 ring atoms with a conjugated ⁇ -electron system A group whose 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. Where the nitrogen atom is optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , where p is 1 or 2). A 6-membered heteroaryl can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 6-membered heteroaryl group examples include but are not limited to pyridyl (including 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, etc.), pyrazinyl or pyrimidyl (including 2-pyrimidinyl and 4-pyrimidinyl, etc.).
  • C 1-3 alkyl is used to denote a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine) .
  • Examples of C 1-3 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • C 1-3 alkoxy denotes those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), and the like.
  • 4-6 membered heterocycloalkyl by itself or in combination with other terms means a saturated cyclic group consisting of 4 to 6 ring atoms, respectively, whose 1, 2, 3 or 4 ring atoms is a heteroatom independently selected from O, S, and N, and the remainder is carbon atoms, wherein the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (i.e., NO and S(O) p , p is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, wherein bicyclic ring systems include spiro, fused and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the attachment position of the heterocycloalkyl to the rest of the molecule.
  • the 4-6-membered heterocycloalkyl group includes 5-6-membered, 4-membered, 5-membered and 6-membered heterocycloalkyl groups and the like.
  • 4-6 membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothiophenyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolidin,
  • 5-10 membered heteroaryl ring and “5-10 membered heteroaryl” can be used interchangeably in the present invention, and the term “5-10 membered heteroaryl” means that there are 5 to 10 rings
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , where p is 1 or 2).
  • the 5-10 membered heteroaryl can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-10 membered heteroaryl group includes 5-8 membered, 5-7 membered, 5-6 membered, 5-membered and 6-membered heteroaryl groups and the like.
  • Examples of the 5-10 membered heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl Azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- Oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,4-triazolyl, etc.), tetrazolyl, isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl and 5-isoxazolyl, etc.), thiazolyl (including 2-thiazolyl
  • the terms “5-6-membered heteroaryl ring” and “5-6-membered heteroaryl” in the present invention can be used interchangeably, and the term “5-6-membered heteroaryl” means that there are 5 to 6 ring atoms A monocyclic group with a conjugated ⁇ -electron system, 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. Where the nitrogen atom is optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , where p is 1 or 2).
  • the 5-6 membered heteroaryl can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-6 membered heteroaryl includes 5 and 6 membered heteroaryl.
  • Examples of the 5-6 membered heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl Azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- Oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,4-triazolyl, etc.
  • C 3-8 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 8 carbon atoms, which includes monocyclic and bicyclic systems, wherein bicyclic systems include spiro rings, fused rings and bridge ring.
  • the C 3-8 cycloalkyl group includes C 3-6 , C 3-5 , C 4-8 , C 4-6 , C 4-5 , C 5-8 or C 5-6 cycloalkyl group, etc.; Can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 3-8 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 6 carbon atoms, which is a monocyclic and bicyclic system, and the C 3-6 cycloalkyl includes C 3-5 , C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl, etc.; it may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 3-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 3-4 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 4 carbon atoms, which is a monocyclic ring system, and the C 3-5 cycloalkyl includes C 3 and C 4 cycloalkyl, etc.; it may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 3-4 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl.
  • the term "leaving group” refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (eg, a nucleophilic substitution reaction).
  • representative leaving groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, brosylate, tosylate esters, etc.; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy, and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxyl protecting group” or “mercapto protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to: formyl; acyl, such as alkanoyl (such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, such as tert-butoxycarbonyl (Boc) ; arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBS) and the like.
  • acyl such as alkanoyl (such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, such as
  • hydroxyl protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions of the hydroxy group.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to: alkyl groups such as methyl, ethyl, and tert-butyl; acyl groups such as alkanoyl (such as acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-formyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl, and tert-butyl
  • acyl groups such as alkanoyl (such as acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-formyl Oxybenzyl (P
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and the methods well known to those skilled in the art Equivalent alternatives, preferred embodiments include but are not limited to the examples of the present invention.
  • the structure of the compounds of the present invention can be confirmed by conventional methods known to those skilled in the art. If the present invention involves the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art. For example, single crystal X-ray diffraction (SXRD), the cultured single crystal is collected with a Bruker D8 venture diffractometer to collect diffraction intensity data, the light source is CuK ⁇ radiation, and the scanning method is: After scanning and collecting relevant data, the absolute configuration can be confirmed by further analyzing the crystal structure by direct method (Shelxs97).
  • SXRD single crystal X-ray diffraction
  • the cultured single crystal is collected with a Bruker D8 venture diffractometer to collect diffraction intensity data
  • the light source is CuK ⁇ radiation
  • the scanning method is: After scanning and collecting relevant data, the absolute configuration can be confirmed by further analyzing the crystal structure by direct method (Shelxs97).
  • methylmagnesium bromide (3M, ether solution, 36.87mL) was added to a solution of compound 1-2 (13g, 55.30mmol) in tetrahydrofuran (130mL), and stirred at 0°C for 2 hours.
  • the reaction solution was quenched with saturated ammonium chloride aqueous solution (60 mL), diluted with water (100 mL), then extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2), and the combined organic phases were washed with brine (100 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate,
  • the crude product was obtained by filtration and concentrated under reduced pressure.
  • Dissolve compound 1-9 (2g, 10.34mmol) in dioxane (40mL), add dimethylsulfinimide (1.01g, 10.86mmol), cesium carbonate (6.74g, 20.68mmol), three (Dibenzylideneacetone)dipalladium (946.85mg, 1.03mmol) and 4,5-bis(diphenylphosphine)-9,9-dimethylxanthene (1.20g, 2.07mmol), nitrogen replacement three times Afterwards, the temperature was raised to 110° C., and stirred for 4 hours under the protection of nitrogen.
  • compound 2-1 (1g, 6.41mmol) was dissolved in phosphorus oxychloride (5mL), triethylamine (648.25mg, 6.41mmol, 891.68 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 110°C for 120 minutes .
  • the reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, then diluted by adding 1,2-dichloroethane (40 mL) and concentrated under reduced pressure again to obtain crude product 2-2, which was directly used in the next reaction.
  • compound 2-2 (1.35g, 6.38mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15mL), and deuterated methylamine hydrochloride (225.19mg, 3.19mmol) and N,N-diisopropylethyl Amine (2.48g, 19.15mmol, 3.34mL), the mixture was stirred at 20°C for 16 hours.
  • compound 2-3 55.06 mg, 263.38 ⁇ mol
  • compound 1-12 70 mg, 239.43 ⁇ mol
  • tetrahydrofuran 3 mL
  • lithium methyldisilazide 1M, 718.30 ⁇ L
  • Aqueous ammonium chloride solution 10 mL was added to the reaction solution at 0° C. to quench, diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), and the combined organic phases were washed with saturated brine (5 mL ⁇ 2).
  • reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (10 mL) in an ice-water bath, diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), and the combined organic phases were washed with saturated brine (5 mL ⁇ 2 ), and finally the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was stirred with ethyl acetate (2 mL) at 20° C. for 0.5 hour, filtered and dried to obtain compound 3-4.
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane (50 mL), extracted with water (5 mL ⁇ 3), the organic phase was washed with saturated brine (5 mL ⁇ 3), and finally the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain Crude.
  • compound 1-11 (318.72 mg, 1.22 mmol) was added to a solution of compound 8-6 (290 mg, 1.16 mmol) in dioxane (8 mL), mixed well, and potassium phosphonate (494.21 mg, 2.33mmol) in water (2mL) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (85.18mg, 116.41 ⁇ mol), stirred at 100°C for 2 hours.
  • compound 1-8 (82.24 mg, 316.60 ⁇ mol), cesium carbonate (187.55 mg, 575.64 ⁇ mol), 2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (35.84mg, 57.56 ⁇ mol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (26.36mg, 28.78 ⁇ mol), 110°C Stirring was continued for 3 hours.
  • high performance liquid chromatography column chromatography
  • the crude product was prepared and separated by high performance liquid chromatography (column: Waters Xbridge 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; acetonitrile%: 40%-70%, 9min), to obtain compound 14 .
  • reaction solution was diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, washed with brine (5 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was prepared and separated by high performance liquid chromatography (column: Waters Xbridge 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; acetonitrile%: 37%-67%, 9min) to obtain compound 15 .
  • MS m/z 513[M+H] + ;
  • isopropylmagnesium chloride (2M, 8.81mL) was added dropwise to a solution of compound 17-1 (2g, 8.81mmol) in tetrahydrofuran (10mL), and after stirring at -65°C for 1 hour, compound was added dropwise 17-2 (1.6 g, 12.02 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL). The mixture was stirred at 20° C. for 2 hours. TLC showed that the starting material was completely reacted.
  • reaction solution was quenched with saturated ammonium chloride solution (10mL), diluted with water (10mL), extracted with ethyl acetate (20mL ⁇ 3), the organic phases were combined, washed with saturated brine (5mL ⁇ 3), anhydrous sodium sulfate Dry, filter and concentrate under reduced pressure to give the crude product.
  • reaction solution was diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the combined organic phases were washed with saturated brine (5 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, washed with saturated brine (5 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by high performance liquid chromatography (column: Waters Xbridge 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; acetonitrile%: 29%-59%, 10min) to obtain compound 17.
  • compound 1-12 120 mg, 410.46 ⁇ mol
  • cesium carbonate (267.47mg, 820.922 ⁇ mmol)
  • tris(dibenzylideneacetone)dipalladium 48.19mg, 52.62 ⁇ mol
  • (R)-(+)-2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl 25.56mg , 41.05 ⁇ mol
  • high performance liquid chromatography column chromatography (column: Waters Xbridge 150*25mm* 5 ⁇ m; mobile phase: [water (ammonia, 0.05% v/v)-acetonitrile]; acetonitrile %: 22%-52%, 9 min) to obtain compound 18.
  • high performance liquid chromatography column chromatography (column: Waters Xbridge 150*25mm* 5 ⁇ m; mobile phase: [water (ammonia, 0.05% v/v)-acetonitrile]; acetonitrile %: 27%-57%, 9 min) to obtain compound 19.
  • high performance liquid chromatography Column: Waters Xbridge 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (ammonia water, 0.05% v/v)-acetonitrile]; acetonitrile%: 23%-53%, 9min
  • the reaction solution was diluted with water (20 mL) and ethyl acetate (20 mL ⁇ 3) was added to obtain the organic phase, which was washed with brine (10 mL ⁇ 2) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the crude product was prepared and separated by high performance liquid chromatography (column: Waters Xbridge 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; acetonitrile%: 34%-64%, 8min), to obtain compound 23 .
  • Dissolve 1-7 (1 g, 4.83 mmol), 1-12 (1.27 g, 4.35 mmol) in isopropanol (15 mL), add 0.3 mL of concentrated hydrochloric acid, and stir at 70°C for 16 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the filter cake was collected and washed with isopropanol to obtain a crude product.
  • Step 1 Synthesis of compound 25 24-1 (100 mg, 216.00 ⁇ mol), nicotinamide (52.76 mg, 432.00, ⁇ mol), cesium carbonate (140.75 mg, 432.00 ⁇ mol), 2,2-bis(diphenylphosphino) -1,1-binaphthalene (25.00 mg, 43.20 ⁇ mol) and tris(dibenzylideneacetone) dipalladium chloroform complex (19.78 mg, 21.60 ⁇ mol) in dioxane (1.5mL) were replaced with nitrogen three times, 110 Stir at °C for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was prepared and separated by high performance liquid chromatography (column: Waters Xbridge 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; acetonitrile%: 41%-71%, 8min), to obtain compound 27 .
  • the crude product was prepared and separated by high performance liquid chromatography (column: Waters Xbridge 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; acetonitrile%: 26%-56%, 8min.), to obtain the compound 28.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the combined organic phases were washed with brine (5 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the reaction solution was diluted with water (15 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the organic phase was washed with water (20 mL ⁇ 3) and saturated brine (20 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and reduced Concentrate under reduced pressure to obtain the crude product.
  • the crude product was prepared and separated by high performance liquid chromatography (column: Waters Xbrigde C18 150*50mm*10 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; acetonitrile%: 40%-70%, 10min), to obtain the compound 32.
  • the reaction solution was diluted with water (10mL), extracted with ethyl acetate (20mL ⁇ 3), and the organic phases were combined and washed with brine (5mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product.
  • the crude product was prepared and separated by high performance liquid chromatography (column: Waters Xbridge 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (10mM ammonium bicarbonate)-acetonitrile]; acetonitrile%: 45%-75%, 8min), to obtain compound 33 .
  • reaction solution was diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the combined organic phases were washed with brine (5 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the combined organic phases were washed with brine (5 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • hPBMC Human peripheral blood mononuclear cells
  • the Balb/c mice After the Balb/c mice arrive at the facility, they will undergo at least 3 days of adaptation/quarantine. After the adaptation/quarantine is over, the veterinarian or designated personnel will check the health status of the Balb/c mice to assess whether the animals are suitable for experimental research. All Balb/c mice were fasted overnight before dosing, and fed again 4 hours after dosing. In the experiment, the candidate compound was formulated into a homogeneous solution, and given to Balb/c mice for single intravenous injection and oral administration.
  • the vehicle for intravenous injection is a clear solution of 80% polyethylene glycol 400/20% water
  • the animals were weighed before administration, and the administration volume was calculated according to the body weight.
  • Whole blood samples were collected within 24 hours by jugular vein puncture, and all blood samples were immediately transferred to labeled commercial centrifuge tubes containing K2-EDTA. After blood sample collection, centrifuge at 3200g for 10 minutes at 4°C to absorb the supernatant plasma, put it in dry ice quickly, and then store it at -60°C or lower for LC-MS/MS analysis.
  • WinNonlin software package Version 6.3 and above
  • the PK parameters include (if the data permits) but are not limited to the peak concentration (Cmax), Peak time (Tmax), elimination half-life (T1/2), area under the plasma concentration-time curve (AUC), mean residence time (MRT), bioavailability, etc.
  • Cmax peak concentration
  • Tmax Peak time
  • T1/2 elimination half-life
  • AUC area under the plasma concentration-time curve
  • MRT mean residence time
  • bioavailability bioavailability
  • Vd volume of distribution
  • Cl clearance rate
  • T 1/2 half-life
  • AUC exposure (area under the curve)
  • C max maximum concentration
  • T max time to peak concentration
  • F% bioavailability
  • IV intravenous
  • PO oral
  • the compound of the present invention shows excellent pharmacokinetic properties, low clearance rate and high oral bioavailability.

Landscapes

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Abstract

涉及亚磺酰亚胺类化合物及其应用，具体公开了下式化合物或其药学上可接受的盐。

Description

亚磺酰亚胺类化合物及其应用
本申请主张如下优先权：
CN202110694497.1，申请日：2021年06月22日；
CN202210002094.0，申请日：2022年01月14日；
CN202210665753.9，申请日：2022年06月13日。
技术领域
本发明涉及一类亚磺酰亚胺类化合物及其应用，具体涉及式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
Janus激酶(Janus kinases，JAKs)家族是一类细胞内的非受体酪氨酸激酶，它们主要负责调控由细胞因子受体介导的信号传导通路，这些信号通路可由多种细胞因子、生长因子以及受体激活，并参与多种类型细胞的增殖、分化、凋亡，血管生成以及免疫调节等重要的生理过程。Janus激酶家族在哺乳动物体内包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(tyrosine kinase 2)4个不同的亚型。
和同族的其它激酶一样，TYK2结构上也由7个同源结构域(JAK homology domain，JH)组成4个保守结构域，包括C端的假激酶区(pseudo-kinase domain，JH2)和激酶区(kinase domain，JH1)，以及N端FERM(Four.1 protein，Ezrin，Radixin，Moesin)区和SH2结构域(srchomology 2 domain)。
TYK2在细胞内与JAK2形成二聚体介导IL-23、IL-12的信号传导，还可以与JAK1形成二聚体介导I型干扰素的应答，这些细胞因子与银屑病、炎症性肠病(IBD)和系统性红斑狼疮(SLE)等多种炎症和自身免疫性疾病的发病机制有关。通过对TYK2的抑制，可以阻断一些炎性细胞因子的信号传导通路，达到治疗相关疾病的目的。
目前的TYK2抑制剂主要包括抑制激酶区(JH1)的正构抑制剂和抑制假激酶区(JH2)的别构抑制剂。正构抑制剂以Pfizer的PF-06826647为代表，用于治疗斑和溃疡性结肠炎等疾病，目前处于二期临床。而别构抑制剂以BMS-986165为代表，治疗块状银屑病的临床试验已推进至三期，临床效果突出，且安全性好，同时还有包括克罗恩病、银屑病关节炎和系统性红斑狼疮等多种自身免疫类疾病处于临床研究中。除了BMS-986165，Nimbus也有多款TYK2别构抑制剂在临床前筛选中，近期报导的海思科收购的Fronthera的TYK2别构抑制剂FTP-637正在准备进入一期临床。
发明内容
本发明提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022100435-appb-000001
其中，
环A为6元杂芳基；
X 1和X 2分别独立地选自N和CH；
R 1和R 2独立地选自C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2、3或4个R a取代；
或者R 1、R 2和与其相连的S原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环基任选被1、2、3或4个R a取代；
R 3各自独立选自氢、氘、氟、氯、溴、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
R 4选自氢、-C(＝O)R 41、-C(＝O)NR 42R 43、5-10元杂芳基和苯基，所述5-10元杂芳基和苯基任选被1、2或3个R b取代；
R 41选自C 1-3烷基、C 3-8环烷基、5-6元杂芳基、苯基和4-6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 3-8环烷基、5-6元杂芳基、苯基和4-6元杂环烷基任选被1、2、3和4个R c取代；
R 42选自氢和C 1-3烷基；
R 43选自C 1-3烷基、C 3-8环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 3-8环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基任选被1、2、3和4个R c取代；
R 5选自氢和C 1-3烷基；
R 6选自C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、-NH-C 1-3烷基和-NH-C 3-6环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、-NH-C 1-3烷基和-NH-C 3-6环烷基任选被1、2、3或4个R d取代；
R a、R b、R c和R d独立地选自H、氘、氟、氯、溴、碘、CN、NH 2、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
n选自0、1、2和3。
本发明提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022100435-appb-000002
其中，
环A为6元杂芳基；
X 1和X 2独立地选自N和CH；
R 1和R 2独立地选自C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2、3或4个R a取代；
或者R 1、R 2和与其相连的S原子一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选被1、2、3或4个R a取代；
R 3各自独立选自氢、氘、氟、氯、溴、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
R 4选自氢、-C(＝O)R 41和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被1、2或3个R b取代；
R 41选自C 1-3烷基和C 3-6环烷基，所述C 1-3烷基和C 3-6环烷基任选被1、2、3和4个R c取代；
R 5选自氢和C 1-3烷基；
R 6选自C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、-NH-C 1-3烷基和-NH-C 3-6环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、-NH-C 1-3烷基和-NH-C 3-6环烷基任选被1、2、3或4个R d取代；
R a、R b、R c和R d独立地选自H、氘、氟、氯、溴、碘、CN、NH 2、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
n为0、1、2或3。
在本发明的一些技术方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2022100435-appb-000003
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2022100435-appb-000004
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 1和R 2独立地选自甲基、乙基和丙基，所述甲基、乙基和丙基任选被1、2、3或4个R a取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 1和R 2独立地选自甲基和乙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 1和R 2独立地选自甲基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 1、R 2和与其相连的S原子一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂 环基任选被1、2、3或4个R a取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 1、R 2和与其相连的S原子一起形成
Figure PCTCN2022100435-appb-000005
Figure PCTCN2022100435-appb-000006
所述
Figure PCTCN2022100435-appb-000007
任选被1、2、3或4个R a取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 1、R 2和与其相连的S原子一起形成
Figure PCTCN2022100435-appb-000008
Figure PCTCN2022100435-appb-000009
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R a选自氢，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022100435-appb-000010
选自
Figure PCTCN2022100435-appb-000011
Figure PCTCN2022100435-appb-000012
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022100435-appb-000013
选自
Figure PCTCN2022100435-appb-000014
Figure PCTCN2022100435-appb-000015
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述各X 1选自N，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述各X 1选自CH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述各R 3独立地选自氢和氟，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022100435-appb-000016
选自
Figure PCTCN2022100435-appb-000017
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述
Figure PCTCN2022100435-appb-000018
选自
Figure PCTCN2022100435-appb-000019
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述
Figure PCTCN2022100435-appb-000020
选自
Figure PCTCN2022100435-appb-000021
其他变量如本发明 所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述
Figure PCTCN2022100435-appb-000022
选自
Figure PCTCN2022100435-appb-000023
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 4选自氢、-C(O)R 41、-C(O)NR 42R 43、
Figure PCTCN2022100435-appb-000024
Figure PCTCN2022100435-appb-000025
所述
Figure PCTCN2022100435-appb-000026
任选被1、2或3个R b取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 4选自氢、-C(O)R 41、
Figure PCTCN2022100435-appb-000027
所述
Figure PCTCN2022100435-appb-000028
Figure PCTCN2022100435-appb-000029
任选被1、2或3个R b取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R b选自氢、氘、氟、CN、NH 2、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R b选自氢、氟、CN和甲基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R b选自氢，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R b选自氟，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R b选自CN，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R b选自甲基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R b选自甲氧基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 41选自甲基、乙基、丙基、C 3-8环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基，所述甲基、乙基、丙基、C 3-8环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基任选被1、2、3和4个R c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 41选自甲基、乙基、丙基和C 3-4环烷基，所述甲基、乙基、丙基和C 3-4环烷基任选被1、2、3和4个R c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述C 3-4环烷基选自环丙基和环丁基，所述环丙基和环丁基任选被1、2、3和4个R c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 41选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、
Figure PCTCN2022100435-appb-000030
Figure PCTCN2022100435-appb-000031
所述甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、
Figure PCTCN2022100435-appb-000032
Figure PCTCN2022100435-appb-000033
任选被1、2、3和4个R c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 41选自环丙基和环丁基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R c为氢，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 41选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、
Figure PCTCN2022100435-appb-000034
Figure PCTCN2022100435-appb-000035
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 42选自氢，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 43选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基，所述甲基、乙基、丙基、环丙基和环丁基任选被1、2、3和4个R c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 43选自环丙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 4选自
Figure PCTCN2022100435-appb-000036
Figure PCTCN2022100435-appb-000037
Figure PCTCN2022100435-appb-000038
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 4选自
Figure PCTCN2022100435-appb-000039
Figure PCTCN2022100435-appb-000040
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 5选自氢、甲基和乙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 5选自氢，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 5选自甲基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 6选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NH-环丙基和-NH-环丁基，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环 丁基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NH-环丙基和-NH-环丁基任选被1、2、3或4个R d取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 6选自甲基、乙基、-NHCH 3和环丙基，所述甲基、乙基、-NHCH 3和环丙基任选被1、2、3或4个R d取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 6选自甲基、乙基和-NHCH 3，所述甲基、乙基和-NHCH 3任选被1、2、3或4个R d取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R d选自氢，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R d选自氘，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R d选自甲氧基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 6选自-CH 2CD 3、-CH 2CH 3、-NHCD 3、-C水CH 3、-CH 3和环丙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R 6选自-CH 2CD 3、-CH 2CH 3、-NHCD 3和-C水CH 3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，化合物如式(II-1)或(II-2)所示：
Figure PCTCN2022100435-appb-000041
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1、X 2和n如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，化合物如式(II-1-1)或(II-1--2)所示：
Figure PCTCN2022100435-appb-000042
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1和n如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，化合物如式(II-1-1-1)或(II-1-1-2)所示：
Figure PCTCN2022100435-appb-000043
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X 1和n如本发明所定义。
本发明还有一些技术方案是由上述各变量自由组合而来。
在本发明的一些方案中，上述化合物选自，
Figure PCTCN2022100435-appb-000044
Figure PCTCN2022100435-appb-000045
Figure PCTCN2022100435-appb-000046
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备在制备治疗Tyk2 JH2相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供一种在需要的受试者中治疗与Tyk2 JH2相关的疾病的方法，包括向受试者提供有效剂量的上述任意技术方案所限定的化合物或其药学上可接受的盐。
技术效果
本发明化合物具有较强的Tyk2假激酶区(Tyk2 JH2)抑制活性。
定义与说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2022100435-appb-000047
和楔形虚线键
Figure PCTCN2022100435-appb-000048
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2022100435-appb-000049
和直形虚线键
Figure PCTCN2022100435-appb-000050
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2022100435-appb-000051
表示楔形实线键
Figure PCTCN2022100435-appb-000052
或楔形虚 线键
Figure PCTCN2022100435-appb-000053
或用波浪线
Figure PCTCN2022100435-appb-000054
表示直形实线键
Figure PCTCN2022100435-appb-000055
和直形虚线键
Figure PCTCN2022100435-appb-000056
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“D”或“ 2H”指的是氢的另一种稳定形态的同位素”氘“，也被称为重氢。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
除非另有规定，“6元杂芳环”和“6元杂芳基”可以互换使用，术语“6元杂芳基”表示由6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述6元杂芳基，所述6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包 括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)、取代或未取代的吡啶酮基(如
Figure PCTCN2022100435-appb-000057
)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-密啶基等)。
除非另有规定，“C 3-8环烷基”表示由3至8个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环和双环体 系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。所述C 3-8环烷基包括C 3-6、C 3-5、C 4-8、C 4-6、C 4-5、C 5-8或C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-8环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C 3-4环烷基”表示由3至4个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C 3-5环烷基包括C 3和C 4环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-4环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基。术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure PCTCN2022100435-appb-000058
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2022100435-appb-000059
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
Figure PCTCN2022100435-appb-000060
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000061
步骤1：化合物1-2的合成
向化合物1-1(13g，67.71mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(43.75g，338.54mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-yl)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(30.89g，81.25mmol)，20℃下搅拌0.5小时，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(7.93g，81.25mmol)。在20℃下搅拌15.5小时，反应液浓缩，所得粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～3/1)纯化，得到化合物1-2。
MS m/z：235[M+H] +。
步骤2：化合物1-3的合成
在0℃氮气保护下，向化合物1-2(13g，55.30mmol)的四氢呋喃(130mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M，乙醚溶液，36.87mL)，在0℃下搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(60mL)淬灭，水稀释(100mL)， 然后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相合并用盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～15/1)纯化，得到化合物1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.59(s，1H)，7.44(s，1H)，2.66(s，3H)。
步骤3：化合物1-4的合成
在0℃下，向1-3(8g，42.10mmol)的碳酸二甲酯(42.80g，475.15mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，分批缓慢加入60％钠氢(5.05g，126.30mmol)，20℃下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，加盐酸水溶液(50mL2M)淬灭，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～3/1)纯化，得到化合物1-4。
MS m/z：244[M+H] +。
步骤4：化合物1-5的合成
在0℃下，向1-4(8.2g，32.65mmol)和碳酸钾(4.96g，35.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中，加入氘代碘甲烷(4.97g，34.28mmol)，20℃下搅拌6小时。反应液用水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相合并用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～4/1)纯化，得到化合物1-5。
MS m/z：261[M+H] +。
步骤5：化合物1-6的合成
向1-5(5.8g，18.02mmol，81％)的醋酸(30mL)溶液中，加入35％浓盐酸(61.20g，587.48mmol)，130℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～1/1)纯化，得到化合物1-6。
MS m/z：189[M+H] +。
步骤6：化合物1-7的合成
向1-6(2.5g，12.33mmol)的乙腈(80mL)溶液中，加入三氯氧磷(7.56g，49.30mmol)，85℃下搅拌1小时。反应液浓缩后用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～50/1)纯化，得到化合物1-7。
MS m/z：207[M+H] +。
步骤7：化合物1-8的合成
将化合物1-7(50mg，241.46μmol)，环丙甲酰胺(20.55mg，241.46μmol)，碳酸钾(66.75mg，482.92μmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(27.94mg，48.29μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(22.11mg，24.15μmol)的二氧六环(2mL)溶液用氮气置换三次，在80℃下搅拌2小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)纯化，得到化合物1-8。
MS m/z：256[M+H] +。
步骤8：化合物1-10的合成
将化合物1-9(2g，10.34mmol)溶于二氧六环(40mL)中，加入二甲基亚磺酰亚胺(1.01g，10.86mmol)，碳酸铯(6.74g，20.68mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(946.85mg，1.03mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(1.20g，2.07mmol)，氮气置换三次后，升温至110℃，并在氮气保护下搅拌4小时。将反应液直接减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/4)纯化。减压浓缩，再将其在20℃下用石油醚/乙酸乙酯＝5/1(12mL)搅拌1小时，过滤收集滤饼，干燥得到化合物1-10。
MS m/z：206[M+H] +。
步骤9：化合物1-12的合成
将化合物1-10(400mg，1.94mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加入化合物1-11(532.95mg，2.14mmol)，磷酸钾(825.68mg，3.89mmol)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(142.31mg，194.49μmol)，氮气置换三次后，升温至100℃，并在氮气保护下搅拌2小时。将反应液直接减压浓缩，得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1～0/1)纯化。减压浓缩，再将其在20℃下，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1(4mL)搅拌1小时，过滤收集滤饼，干燥得到化合物1-12。
MS m/z：293[M+H] +
步骤10：化合物1的合成；
将化合物1-8(70mg，273.74μmol)，化合物1-12(88.03mg，301.12μmol)，碳酸铯(178.38mg，547.48μmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(34.09mg，54.75μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(25.07mg，27.37μmol)的二氧六环(4mL)溶液置换氮气三次，并在110℃下搅拌4小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/3)纯化，再经过制备型高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：34％-64％，8min)，得到化合物1。
MS m/z：512[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.03(s，1H)，10.92(s，1H)，8.88(s，1H)，8.59(d，J＝1.3Hz，1H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.53(dd，J＝1.4，7.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.3，7.8Hz，1H)，7.32-7.25(m，1H)，3.52(s，3H)，3.47(s，6H)，3.11(s，2H)，2.06-1.96(m，1H)，0.79(d，J＝6.1Hz，4H)。
实施例2
Figure PCTCN2022100435-appb-000062
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000063
步骤1：化合物2-2的合成
在20℃下，将化合物2-1(1g，6.41mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中，加入三乙胺(648.25mg，6.41mmol，891.68μL)，混合物在110℃下搅拌120分钟。将反应液直接减压浓缩，然后加入1，2-二氯乙烷(40mL)稀释后再次减压浓缩，得到粗品2-2，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物2-3的合成
在20℃下，将化合物2-2(1.35g，6.38mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入氘代甲胺盐酸盐(225.19mg，3.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.48g，19.15mmol，3.34mL)，混合物在20℃下搅拌16小时。将反应液加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，再通过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)得到粗品，粗品经制备HPLC(WatersXbridge C18150*50mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：3％-33％，11min)分离，得到化合物2-3。
MS m/z：209[M+H] +； 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.90(br s，1H)，8.48(s，1H)。
步骤3：化合物2-4的合成
在0℃下，氮气保护下，将化合物2-3(55.06mg，263.38μmol)和化合物1-12(70mg，239.43μmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，滴加甲基二硅基氨基锂(1M，718.30μL)，混合物在20℃下搅拌1小时。在0℃下向反应液中加入氯化铵水溶液(10mL)淬灭，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。用薄层色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/5)对粗品进行纯化，得到化合物2-4。
MS m/z：465[M+H] +
步骤4：化合物2的合成
将化合物2-4(75mg，161.31μmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入环丙基甲酰胺(41.18mg，483.93μmol)，碳酸铯(157.67mg，483.93μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14.62mg，16.13μmol)，氮气置换三次后升温至110℃，氮气保护下搅拌3小时。将反应液直接减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1～1/3.5)纯化，得到化合物2。
MS m/z：514[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ11.06(s，1H)，9.02(br s，1H)，8.74(d，J＝1.2Hz，1H)，8.27(d，J＝1.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.59(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，3.60(s，3H)，3.44(s，6H)，1.75-1.70(m，1H)，1.15-1.10(m，2H)，0.96-0.90(m，2H)。
实施例3
Figure PCTCN2022100435-appb-000064
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000065
步骤1：化合物3-2的合成
在0℃下，将化合物3-1(2g，10.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入草酰氯(1.98g，15.63mmol，1.37mL)和N，N-二甲基甲酰胺(19.00mg，259.94μmol，20μL)，混合物在20℃下搅拌1小时。薄层色谱显示原料被消耗完。将反应液直接减压浓缩，得到粗品3-2，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物3-3的合成
在0℃下，将化合物3-2(804.43mg，11.40mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(27.53g，213.04mmol，37.11mL)和氘代甲胺盐酸盐(2g，9.50mmol)，混合物在15℃下搅拌2小时。将反应液加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品在15℃下用石油醚/乙酸乙酯＝3/1(10mL)打浆1小时，过滤干燥，得到化合物3-3。
MS m/z：208[M+H] +； 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.59(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.90(s，1H)。
步骤3：化合物3-4的合成
将化合物3-3(55.00mg，264.35μmol)，化合物1-12(70.26mg，240.32μmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，在0℃氮气保护下，向混合物中滴加六甲基二硅基氨基锂(1M，720.95μL)，混合物在20℃下搅拌1小时。将反应液在冰水浴条件下，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。将粗品在20℃下，用乙酸乙酯(2mL)搅拌0.5小时，过滤干燥，得到化合物3-4。
MS m/z：464[M+H] +。
步骤4：化合物3的合成
将化合物3-4(80mg，172.43μmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入环丙甲酰胺(44.02mg，517.29μmol)，碳酸铯(168.54mg，517.29μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)(2’-氨基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)(15.63mg，17.24μmol)，氮气置换三次后升温至110℃，氮气保护下搅拌4小时。将反应液用二氯甲烷(50mL)稀释，用水萃取(5mL×3)，有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。用薄层色谱法(硅胶，乙酸乙酯/乙醇＝10/1)对粗品进行纯化，得到化合物3。
MS m/z：513[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.77(s，1H)，10.66(s，1H)，8.66-8.56(m，2H)，8.52(s，1H)，8.14(d，J＝1.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.45(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.19(m，1H)，3.53(s，3H)，3.46(s，6H)，1.05(t，J＝7.0Hz，1H)，0.77(br d，J＝5.0Hz，4H)。
实施例4
Figure PCTCN2022100435-appb-000066
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000067
步骤1：化合物4-1的合成
在0℃氮气保护下，向化合物1-2(1g，4.25mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中逐滴加入乙基溴化镁(3M乙醚溶液，4.25mL)，在20℃下搅拌3小时。反应液用饱和氯化铵(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相合并后用盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～15/1)纯化，得到化合物4-1。
MS m/z：204[M+H] +
步骤2：化合物4-2的合成
将化合物4-1(390mg，1.74mmol)，环丙甲酰胺(133.07mg，1.56mmol)，碳酸钾(480.24mg，3.47mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(201.05mg，347.47μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(159.09mg，173.73μmol)的二氧六环(10mL)溶液置换氮气三次，80℃下搅拌2小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)纯化，得到化合物4-2。
MS m/z：253[M+H] +。
步骤3：化合物4的合成
将化合物4-2(70mg，277.01μmol)，1-12(80.99mg，277.01μmol)，碳酸铯(180.51mg，554.02μmol)，(±)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(34.50mg，55.40μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿(25.37mg，27.70μmol)的二氧六环(5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌3小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/3)纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：34％-64％，9min)，得到化合物4。
MS m/z：509[M+H] +
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δl1.02(s，1H)，10.91(s，1H)，8.88(s，1H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝1.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.52(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，7.33-7.24(m，1H)，3.52(s，3H)，3.46(s，6H)，3.13(d，J＝7.2Hz，2H)，2.01(quin，J＝6.1Hz，1H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，0.78(d，J＝6.2Hz，4H)。
实施例5
Figure PCTCN2022100435-appb-000068
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000069
步骤1：化合物5-2的合成
向化合物5-1(400mg，3.84mmol)的甲醇(20mL)溶液中，加入二乙酰氧基碘苯(3.09g，9.60mmol)和胺基甲酸铵(599.56mg，7.68mmol)，反应液25℃下搅拌2小时。反应液浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/2)纯化，得到化合物5-2。
MS m/z：136[M+H] +。
步骤2：化合物5-3的合成
将化合物5-2(220.15mg，1.63mmol)，1-9(300mg，1.55mmol)，碳酸铯(1.01g，3.1mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(179.48mg，310.19μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(142.02mg，155.10μmol)的二氧六环(10mL)溶液置换氮气三次，在110℃下搅拌3小时。反应液浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～4/1)纯化，得到化合物5-3。
MS m/z：248[M+H] +。
步骤3：化合物5-4的合成
将化合物5-3(240mg，968.91μmol)，1-11(253.44mg，1.02mmol)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(70.90mg，96.89μmol)和磷酸钾(411.34mg，1.94mmol)的二氧六环(8mL)和水(2mL)溶液置换氮气三次，在100℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/3)纯化，得到化合物5-4。
MS m/z：335[M+H] +。
步骤4：化合物5的合成
将化合物5-4(104.61mg，312.85μmol)，1-8(80mg，312.85μmol)，碳酸铯(203.86mg，625.70μmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(38.96mg，62.57μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(28.65mg，31.28μmol)的二氧六环(5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌3小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/3～1/3)纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：37％-67％，9min.)，得到化合物5。
MS m/z：554[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.02(s，1H)，10.91(s，1H)，8.88(s，1H)，8.58(d，J＝1.3Hz，1H)，8.24(d，J＝1.3Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.53(dd，J＝1.3，7.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.32-7.25(m，1H)，4.12(ddd，J＝3.0，5.7，12.6Hz，2H)，4.05-3.93(m，2H)，3.84(td，J＝2.7，14.4Hz，2H)，3.71-3.58(m，2H)，3.53(s，3H)，3.11(s，2H)，2.08-1.96(m，1H)，0.78(d，J＝5.9Hz，4H)。
实施例6
Figure PCTCN2022100435-appb-000070
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000071
步骤1：化合物6-2的合成
将化合物6-1(500mg，6.74mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，再加入二乙酰基碘苯(5.43g，16.86mmol)和胺基甲酸铵(1.05g，13.49mmol)，混合物在25℃搅三个小时。反应液在减压下浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/2)纯化，得到化合物6-2。
MS m/z：106[M+H] +。
步骤2：化合物6-3的合成
将化合物1-9(600.00mg，3.10mmol)和6-2(600mg，5.71mmol)溶解在无水二氧六环(10mL)中，再加入碳酸铯(2.02g，6.20mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(358.97mg，620.38μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(284.05mg，310.19μmol)，混合物在110℃搅拌四个小时，反应混合物减压浓缩，粗品经柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～4/1)纯化，得到化合物6-3。
MS m/z：218[M+H] +。
步骤3：化合物6-4的合成
将化合物1-11(50.35mg，202.14μmol)和6-3(40mg，183.76μmol)溶解在二氧六环(2mL)中，再将磷酸钾(78.01mg，367.52μmol)溶解在水(0.5mL)中的溶液加入，再加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(13.45mg，18.38μmol)，体系用氮气置换后在100℃下搅拌四个小时。反应液浓缩后，粗品经柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/3～1/3)纯化，得到化合物6-4。
MS m/z：305[M+H] +。
步骤4：化合物6的合成
将化合物6-4(80mg，262.84μmol)和化合物1-8(67.21mg，262.84μmol)溶解在无水二氧六环(2mL)中， 加入碳酸铯(171.28mg，525.68μmol)，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(36.10mg，39.43μmol)和(±)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(32.73mg，52.57μmol)，混合物在90℃下搅拌6小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经过制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物6。
MS m/z：524[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ11.11(s，1H)，8.57-8.70(m，2H)，8.23(d，J＝1.38Hz，1H)，7.91-8.08(m，2H)，7.49(dd，J＝7.82，1.56Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.88，1.63Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.41(br d，J＝6.63Hz，2H)，4.20-4.33(m，2H)，3.42(s，3H)，2.95(s，2H)，2.34-2.46(m，2H)，1.01(br dd，J＝4.25，3.00Hz，1H)，0.78-0.84(m，4H)。
实施例7
Figure PCTCN2022100435-appb-000072
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000073
步骤1：化合物7-2的合成
将化合物7-1(500mg，4.80mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，加入二乙酰氧基碘苯(3.87g，12.00 mmol)和胺基甲酸铵(749.45mg，9.60mmol)，混合物在25℃搅三个小时。反应液在减压下浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/2)纯化，得到化合物7-2。
MS m/z：120[M+H] +。
步骤2：化合物7-3的合成
将化合物1-9(973.76mg，5.03mmol)和7-2(600mg，5.03mmol)溶解在无水二氧六环(15mL)中，再加入碳酸铯(3.28g，10.07mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(582.58mg，1.01mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯460.99mg，503.42μmol)，混合物在110℃搅拌四个小时，反应混合物减压浓缩，粗品经柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～4/1)纯化，得到化合物7-3。
MS m/z：232[M+H] +。
步骤3：化合物7-4的合成
将化合物1-11(236.53mg，949.50μmol)和7-3(200mg，863.18μmol)溶解在二氧六环(3mL)中，再将磷酸钾(366.45mg，1.73mmol)溶解在水(0.5mL)中加入体系，最后将1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(63.16mg，86.32μmol)加入，用氮气置换，体系在100℃搅拌4小时。反应体系浓缩后，粗品经柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/3～1/3)纯化，得到化合物7-4。
MS m/z：319[M+H] +。
步骤4：化合物7的合成
将化合物7-4(100mg，314.08μmol)和化合物1-8(80.31mg，314.08μmol)溶解在无水二氧六环(2mL)中，再加入碳酸铯(204.66mg，628.15μmol)后氮气置换，最后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(43.14mg，47.11μmol)和(±)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(39.11mg，62.82μmol)再氮气置换，体系在90℃下搅拌6小时。反应液浓缩后，粗品经制备色谱(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：39％-69％，10min)纯化，得到化合物7。
MS m/z：538[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ11.11(s，1H)，8.63-8.69(m，2H)，8.23(d，J＝1.50Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.47(ddd，J＝13.60，7.91，1.50Hz，2H)，7.20-7.23(m，1H)，3.61(dt，J＝13.41，6.86Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.34(dt，J＝13.45，6.79Hz，2H)，2.95(s，2H)，2.27-2.38(m，2H)，2.16-2.26(m，2H)，1.42-1.51(m，1H)，1.02(br dd，J＝4.38，3.00Hz，2H)，0.81(dd，J＝7.75，3.13Hz，2H)。
实施例8
Figure PCTCN2022100435-appb-000074
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000075
步骤1：化合物8-2的合成
向化合物8-1(5g，48.46mmol)的水(50mL)和四氢呋喃(50mL)的溶液中，加入碳酸钠(10.27g，96.91mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.10g，50.88mmol)，混合物在25℃下搅拌15小时。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取混合物，合并的有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物8-2。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ3.66-3.57(m，4H)，2.50(brs，4H)，1.39(s，9H)。
步骤2：化合物8-3的合成
向化合物8-2(2g，9.84mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入二乙酰氧基碘苯(6.65g，20.66mmol)和胺基甲酸铵(1.23g，15.74mmol)。混合物在25℃下搅拌2小时。反应液缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/1，然后乙酸乙酯/甲醇＝40/0～40/1)纯化，得到化合物8-3。
MS m/z：235[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ4.03-3.92(m，2H)，3.92-3.78(m，2H)，3.06(br s，4H)，1.49(s，9H)。
步骤3：化合物8-4的合成
将化合物8-3(1.62g，6.91mmol)溶于二氧六环(22mL)中，加入1-9(1.41g，6.91mmol)，碳酸钾(1.91g，13.83mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(316.55mg，345.69μmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(400.04mg，691.38μmol)，用氮气置换气体3次，混合物升温至90℃下搅拌4小时。反应液直接过滤并减压浓缩得到粗品。粗品采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)进行纯化，得到化合物8-4。
MS m/z：347[M+H] +。
步骤4：化合物8-5的合成
将化合物8-4(500mg，1.44mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入盐酸甲醇溶液(4M，4mL)。在25℃下搅拌4小时，反应液浓缩，得到化合物8-5。
MS m/z：247[M+H] +
步骤5：化合物8-6的合成
在0℃氮气保护下，向化合物8-5(500mg，2.03mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入37％甲醛水溶液(608.51mg，7.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(859.05mg，4.05mmol)，在25℃下搅拌2小时，薄层色谱显示原料被消耗完全，用饱和碳酸氢钠(50mL)处理混合物，搅拌10分钟，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，所得粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1～0/1)纯化，得到化合物8-6。
MS m/z：261[M+H] +。
步骤6：化合物8-7的合成
在0℃氮气保护下，向化合物8-6(290mg，1.16mmol)的二氧六环(8mL)溶液中加入化合物1-11(318.72mg，1.22mmol)，混合均匀后加入膦酸钾(494.21mg，2.33mmol)的水(2mL)溶液和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(85.18mg，116.41μmol)，在100℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝8/1～0/1)纯化，得到化合物8-7。
MS m/z：348[M+H] +。
步骤7：化合物8的合成
在0℃氮气保护下，向化合物8-7(100mg，287.82μmol)的二氧六环(5mL)溶液中，依次加入化合物1-8(82.24mg，316.60μmol)，碳酸铯(187.55mg，575.64μmol)，2，2-二(二苯基膦基)-1，1-联萘(35.84mg，57.56μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(26.36mg，28.78μmol)，110℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1～0/1)，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(氨水，0.05％v/v)-乙腈]；乙腈％：28％-58％)，得到化合物8。
MS m/z：567[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ11.27(br s，1H)，9.46-9.11(m，1H)，8.60(d，J＝1.2Hz，2H)，8.22(d，J＝1.5Hz， 1H)，8.03(s，1H)，7.54(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，3.73-3.67(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.10-2.71(m，8H)，2.24-2.01(m，3H)，1.58(br s，1H)，0.84(br d，J＝4.4Hz，4H)。
实施例9
Figure PCTCN2022100435-appb-000076
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000077
步骤1：化合物9-2的合成
将化合物9-1(500mg，2.58mmol)，二甲基亚磺酰亚胺(264.86mg，14.85mmol)，碳酸铯(1.68g，5.17mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(299.14mg，516.99μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(236.71mg，258.49μmol)的二氧六环(10mL)溶液置换氮气三次，在110℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/2)纯化，得到化合物9-2。
MS m/z：206[M+H] +。
步骤2：化合物9-3的合成
将化合物9-2(100mg，496.23μmol)，1-11(133.24mg，534.85μmol)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(35.58mg，48.62μmol)和磷酸钾(206.42mg，972.46μmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液置换氮气三次，在100℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/4)纯化得到化合物9-3。
MS m/z：293[M+H] +。
步骤3：化合物9的合成
将化合物9-3(95mg，324.95μmol)，1-8(91.40mg，357.44μmol)，碳酸铯(211.75mg，649.89μmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(40.47mg，64.99μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(29.76mg，32.49μmol)的二氧六环(5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌4小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/3～1/3)纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：30％-60％，9min.)，得到化合物9。
MS m/z：512[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.07-10.97(m，1H)，10.93-10.85(m，1H)，8.97-8.82(m，1H)，8.50(s，2H)，8.02(s，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.33-7.18(m，1H)，3.71-3.61(m，3H)，3.39(s，6H)，3.10(s，2H)，2.01(quin，J＝6.1Hz，1H)，0.78(d，J＝6.1Hz，4H)。
实施例10
Figure PCTCN2022100435-appb-000078
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000079
步骤1：化合物10-2的合成
将化合物10-1(0.2g，965.85μmol)，1-7(90.90mg，965.85μmol)，碳酸钾(266.97mg，1.93mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(111.77mg，193.17μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(88.44mg，96.58μmol)的二氧六环(5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)纯化，得到化合 物10-2。
MS m/z：265[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.53(s，1H)，8.27(br d，J＝4.8Hz，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.90(s，1H)，7.67-7.52(m，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝5.4，6.8Hz，1H)，2.91(s，2H)。
步骤2：化合物10的合成
将化合物10-2(0.08g，302.20μmol)，1-12(88.35mg，302.20μmol)，碳酸铯(196.93mg，604.40μmol)，(±)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(37.63mg，60.44μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(27.67mg，30.22μmol)的二氧六环(5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌6小时。向反应液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(5mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/3)纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：38％-68％，8min.)，得到化合物10。
MS m/z：521[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ11.00(s，1H)，8.75-8.64(m，2H)，8.20(d，J＝1.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.2，4.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.45(br s，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，6.79(ddd，J＝0.8，5.6，6.7Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.36(s，6H)，2.94(s，2H)。
实施例11
Figure PCTCN2022100435-appb-000080
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000081
步骤1：化合物11-2的合成
将化合物11-1(0.2g，965.85μmol)，1-7(108.28mg，965.85μmol)，碳酸钾(266.97mg，1.93mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(111.77mg，193.17μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(88.44mg，96.58μmol)的二氧六环(40mL)溶液置换氮气三次，在110℃下搅拌16小时。向反应液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(5mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)纯化，得到化合物11-2。
MS m/z：283[M+H] +
步骤2：化合物11的合成
将化合物11-2(0.14g，495.20μmol)，1-12(144.77mg，495.20μmol)，碳酸铯(322.69mg，990.40μmol)，(±)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(61.67mg，99.04μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(45.35mg，49.52μmol)的二氧六环(5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌6小时。向反应液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(5mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1～1/3)纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：40％-70％，8min.)，得到化合物11。
MS m/z：539[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ11.00-10.93(m，1H)，8.72-8.65(m，2H)，8.20(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99(d，J＝2.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.19(s，3H)，3.55(s，3H)，3.36(s，6H)，2.94(s，2H)。
实施例12
Figure PCTCN2022100435-appb-000082
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000083
步骤1：化合物12-2的合成
将化合物12-1(0.25g，1.21mmol)，1-7(144.14mg，1.21mmol)，碳酸钾(334.47mg，2.42mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(140.03mg，242.00μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(110.80mg，121.00μmol)的二氧六环(5mL)溶液置换氮气三次，在110℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)分液，水相用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(2mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝15/1～8/1)纯化，得到化合物12-2。
MS m/z：290[M+H] +。
步骤2：化合物12的合成
将化合物12-2(0.03g，103.54μmol)，1-12(27.24mg，93.19μmol)，碳酸铯(67.47mg，207.09μmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(12.89mg，20.71μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(9.48mg，10.35μmol)的二氧六环(5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌6小时。向反应液中加入5mL水和5mL乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(2mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过制备薄层色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge BEH C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：38％-68％，8min.)，得到化合物12。
MS m/z：546[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.26(s，1H)，10.42(s，1H)，8.89(s，1H)，8.61(d，J＝1.4Hz，1H)，8.15(d，J＝1.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.70(dd，J＝1.4，7.9Hz，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.45-7.36(m，1H)，3.56(s，3H)，3.47(s，6H)，2.17-2.05(m，1H)，2.08(s，1H)。
实施例13
Figure PCTCN2022100435-appb-000084
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000085
步骤1：化合物13-2的合成
向溶有1-7(0.1g，482.92μmol)的二氧六环(2mL)溶液中加入13-1(47.43mg，434.63μmol)，碳酸钾(133.49mg，965.85μmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(55.89mg，96.59μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(44.22mg，48.29μmol)，氮气置换3次，110℃下搅拌4小时。将反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1～1/1)，再采用制备薄层色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，得到化合物13-2。
MS m/z：280[M+H] +。
步骤2：化合物13的合成
向溶有13-2(30mg，107.24μmol)的二氧六环(2mL)溶液中，加入1-12(31.35mg，107.24μmol)，碳酸铯(69.88mg，214.49μmol)，2，2-二(二苯基膦基)-1，1-联萘(13.36mg，21.45μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(9.82 mg，10.72μmol)。氮气置换3次，110℃下搅拌6小时。反应液直接过滤并减压浓缩，粗品采用制备薄层色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝0/1)进行纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：30％-60％，8min)，得到化合物13。
MS m/z：536[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.11(s，1H)，10.24(s，1H)，8.87(s，1H)，8.63-8.54(m，2H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.63(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.46(s，6H)，3.08(s，3H)，2.30(s，2H)。
实施例14
Figure PCTCN2022100435-appb-000086
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000087
步骤1：化合物14-2的合成
将化合物14-1(515.03mg，2.49mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入1-7(246.56mg，2.49mmol)，碳酸钾(687.49mg，4.97mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(227.76mg，248.72μmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(287.83mg，497.44μ，mol)，用氮气置换气体三次，混合物升温至90℃下搅拌16小时。反应液直接过滤并减压浓缩得到粗品。粗品采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1～3/1)进行纯化，得到化合物14-2。
MS m/z：270[M+H] +。
步骤2：化合物14的合成
将化合物14-2(100mg，370.73μmol)溶于二氧六环(4mL)中，加入11-4(90.32mg，308.94μmol)，碳酸 铯(201.32mg，617.88μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(28.29mg，30.89μmol)和(R)-(+)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(38.47mg，61.79μmol)，用氮气置换气体3次，混合物升温至110℃下搅拌16小时。粗品经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：40％-70％，9min)，得到化合物14。
MS m/z：526[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ11.60(s，1H)，8.64(d，J＝1.4Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.22-8.18(m，2H)，8.14(s，1H)，7.68(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，3.51(s，3H)，2.91(s，2H)，2.34-2.18(m，6H)，2.02-1.76(m，7H)。
实施例15
Figure PCTCN2022100435-appb-000088
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000089
步骤1：化合物15-2的合成
将化合物15-1(5g，24.39mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，在-10℃下，滴加浓硝酸(2.21g，34.99mmol，1.58mL)，混合物在-10℃下搅拌0.5小时。薄层色谱显示原料被消耗完，将反应液倒入碎冰中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)纯化，得到化合物15-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.58(dd，J＝3.1，7.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝3.1，7.3Hz，1H)，4.01(s，3H)。
步骤2：化合物15-3的合成
将化合物15-2(3g，12.00mmol)溶于水(30mL)和乙醇(10mL)中，加入铁粉(3.35g，59.99mmol)和氯化铵(6.42g，119.99mmol)，混合物在100℃下搅拌2小时，薄层色谱显示原料被消耗完。将反应液用硅藻土过滤除去铁粉，滤液用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(10mL×3)洗涤，有机相合并，用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1～40/1)纯化，得到化合物15-3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ6.63(dd，J＝2.9，8.1Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.9，9.8Hz，1H)，3.80(s，3H)。
步骤3：化合物15-4的合成
将化合物15-3(1g，4.54mmol)溶于二氧六环(30mL)中，加入双联嚬哪醇硼酸酯(1.73g，6.82mmol)，醋酸钾(1.34g，13.63mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(185.57mg，227.23μmol)，置换氮气三次，100℃下搅拌3小时。向反应液中加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用盐水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝40/1～8/1)纯化，得到化合物15-4。
MS m/z：268[M+H] +。
步骤4：化合物15-5的合成
将化合物15-4(100.00mg，374.40μmol)，1-10(70mg，340.36μmol)，磷酸钾(144.49mg，680.72μmol)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(24.90mg，34.04μmol)的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)溶液置换氮气三次，100℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(5mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/2，)纯化，得到化合物15-5。
MS m/z：311[M+H] +。
步骤5：化合物15的合成
将化合物15-5(90mg，290.00μmol)溶于二氧六环(4mL)中，加入化合物1-8(83mg，324.58μmol)，碳酸铯(211.51mg，649.16μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(29.72mg，32.46μmol)和(R)-(+)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(40.42mg，64.92μmol)，置换氮气三次，110℃下搅拌3小时。反应液过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过高效液相色谱法(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙 腈％：37％-67％，9min)制备分离，得到化合物15。
MS m/z：530[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，10.98(s，1H)，8.91(s，1H)，8.67(d，J＝1.0Hz，1H)，8.15(d，J＝1.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.34(ddd，J＝3.0，9.5，18.1Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.47(s，6H)，3.11(s，2H)，2.07-1.98(m，1H)，0.87-0.75(m，4H)。
实施例16
Figure PCTCN2022100435-appb-000090
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000091
步骤1：化合物16-2的合成
将化合物16-1(5g，28.74mmol)溶解在浓硫酸(15mL)中，冷却到0℃下搅拌10分钟。然后向反应液中滴加硝酸(4.2g，66.65mmol)，置换氮气三次，25℃下搅拌16小时。将反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩得到化合物16-2粗品，直接用于下一步反应。
MS m/z：219[M+H] +、221[M+2+H] +。
步骤2：化合物16-3的合成
将化合物16-2(4.6g，16.80mmol，80％纯度)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸钾(4.64g，33.61mmol)，25℃下搅拌10分钟。将碘甲烷(4.77g，33.61mmol)滴加入上述溶液中置换氮气三次，25℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～20/1)纯化，得到化合物16-3。
MS m/z：233[M+H] +、235[M+2+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.25-8.23(m，1H)，8.21-8.18(m，1H)，3.97(s，3H)。
步骤3：化合物16-4的合成
将化合物16-3(1.48g，6.35mmol)溶解在乙醇(4mL)和水(2mL)中，加入醋酸(4mL)和铁粉(1.77g，31.76mmol)，25℃下搅拌1.5小时。将反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品用(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)搅拌，过滤收集滤饼，得到化合物16-4。
MS m/z：203[M+H] +、205[M+2+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.54(d，J＝5.4Hz，1H)，6.72(d，J＝5.4Hz，1H)，6.22(s，2H)，3.69(s，3H)。
步骤4：化合物16-5的合成
将化合物16-4(0.5g，2.46mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(1.25g，4.93mmol)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯和三(二亚苄基丙酮)二钯(180.19mg，246.26μmol)和醋酸钾的二氧六环(25mL)溶液置换氮气三次，80℃下搅拌16小时。向反应液中加入化合物1-10(1.52g，7.39mmol)，磷酸钾(1.05g，4.93mmol)和水(6mL)，置换氮气三次，100℃下搅拌16小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1～0/1，然后用乙酸乙酯/乙醇＝10/1)纯化，再用制备薄层色谱(硅胶，乙酸乙酯/乙醇＝10/1)纯化，得到化合物16-5。
MS m/z：294[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.69(d，J＝1.4Hz，1H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝5.3Hz，1H)，6.90(d，J＝5.3Hz，1H)，5.97(s，2H)，3.55(s，3H)，3.47(s，6H)。
步骤5：化合物16的合成
将化合物16-5(25.70mg，87.60μmol)，化合物1-8(0.028g，109.50μmol)，碳酸铯(71.35mg，218.99μmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(12.89mg，20.71μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(10.03mg，10.95μmol)的二氧六环(2mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌6小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经过 柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1～0/1)纯化，再经过高效液相色谱法(柱子：Waters Xbridge150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：31％-61％，8min)制备分离，得到化合物16。MS m/z：513[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.33(s，1H)，10.93(s，1H)，9.69(s，1H)，8.97(s，1H)，8.78(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28-8.11(m，2H)，7.41(d，J＝5.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.50(s，6H)，3.15(s，2H)，2.08(s，1H)，0.92-0.80(m，4H)。
实施例17
Figure PCTCN2022100435-appb-000092
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000093
步骤1：化合物17-3的合成
在-65℃下，将异丙基氯化镁(2M，8.81mL)滴加入化合物17-1(2g，8.81mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在-65℃下搅拌1小时后，滴加入化合物17-2(1.6g，12.02mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，混合物在20℃下搅拌2小时，薄层色谱显示原料反应完全。反应液用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，并加水(10mL) 稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1～30/1)纯化，得到化合物17-3。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.57(s，1H)，7.46(s，1H)，4.53(s，2H)，3.46(s，3H)。
步骤2：化合物17-4的合成
将化合物17-3(200mg，908.87μmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入化合物环丙甲酰胺(81.22mg，954.32μmol)，碳酸钾(376.85mg，2.73mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(83.23mg，90.89μmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(105.18mg，181.77μmol)，置换氮气三次，80℃下搅拌6小时。向反应液中加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)纯化，得到化合物17-4。
MS m/z：269[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.57(s，1H)，8.44(br s，1H)，8.37(s，1H)，4.59(s，2H)，3.48(s，3H)，1.59(dt，J＝3.9，8.1Hz，1H)，1.18-1.13(m，2H)，1.00-0.95(m，2H)。
步骤3：化合物17的合成
将化合物17-4(90mg，334.95μmol)溶于二氧六环(4mL)中，加入化合物1-12(88.13mg，301.46μmol，)，碳酸钾(92.58mg，669.90μmol)，醋酸钯(7.52mg，33.50μmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(38.76mg，66.99μmol)，置换氮气三次，80℃下搅拌4小时。向反应液中加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过高效液相色谱法(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：29％-59％，10min)纯化，得到化合物17。
MS m/z：525[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.94(s，1H)，10.84(s，1H)，8.76(s，1H)，8.59(d，J＝1.3Hz，1H)，8.14(d，J＝1.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.54(dd，J＝1.4，7.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，7.33-7.26(m，1H)，4.80(s，2H)，3.53(s，3H)，3.47(s，6H)，3.39(s，3H)，2.02(quin，J＝6.1Hz，1H)，0.79(d，J＝6.1Hz，4H)。
实施例18
Figure PCTCN2022100435-appb-000094
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000095
步骤1：化合物18-1的合成
向化合物1-2(1g，4.25mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲基溴化美(3M乙醚溶液，2.13mL)，在0℃下搅拌1小时，反应液浓缩，所得粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1～3/1)纯化，得到化合物18-1。
MS m/z：190[M+H] +。
步骤2：化合物18-2的合成
在氮气保护下，向化合物18-1(200mg，1.05mmol)的二氧六环(3mL)溶液中加入环丙甲酰胺(98.53mg，1.16mmol)，碳酸钾(290.92mg，2.10mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(48.19mg，52.62μmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂氧杂蒽(60.90mg，105.25μmol)，在90℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～3/1)纯化，得到化合物18-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.36(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.24(s，1H)，2.61(s，3H)，2.09-1.99(m，1H)，0.89-0.84(m，4H)。
步骤3：化合物18的合成
在氮气保护下，向化合物18-2(117.56mg，492.55μmol)的二氧六环(2mL)溶液中，分批缓慢加入化合物1-12(120mg，410.46μmol)，碳酸铯(267.47mg，820.922μmmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(48.19mg，52.62μmol)和(R)-(+)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(25.56mg，41.05μmol)，在110℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～3/1)，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(氨水，0.05％v/v)-乙腈]；乙腈％：22％-52％，9min)纯 化，得到化合物18。
MS m/z：495[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，11.44(s，1H)，9.34(s，1H)，9.09(s，1H)，8.64(s，1H)，8.53(s，1H)，8.01(br dd，J＝7.6，19.6Hz，2H)，7.85-7.72(m，1H)，4.01(s，3H)，3.97(s，6H)，3.15(s，3H)，2.57-2.48(m，1H)，1.29(br d，J＝5.9Hz，4H)。
实施例19
Figure PCTCN2022100435-appb-000096
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000097
步骤1：化合物19-1的合成
向化合物1-2(1g，4.25mmol)的THF(10mL)溶液中加入环丙基溴化镁(0.5M四氢呋喃溶液，25.52mL)，在0℃下搅拌1小时。反应液浓缩，所得粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1～1/1)纯化，得到化合物19-1。
MS m/z：216[M+H] +。
步骤2：化合物19-2的合成
在氮气保护下，向化合物19-1(200mg，925.65μmol)的二氧六环(3mL)溶液中加入环丙甲酰胺(86.65mg，1.02mmol)，碳酸钾(255.86mg，1.85mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(42.38mg，46.28μmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂氧杂蒽(53.56mg，92.57μmol)，在90℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)纯化，得到化合物19-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.36(s，1H)，8.69(s，1H)，8.26(s，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.16-1.11(m，2H)，1.11-1.07(m，2H)，0.88(d，J＝2.3Hz，2H)，0.86(s，2H)。
步骤3：化合物19的合成
在氮气保护下，向19-2(95.07mg，359.15μmol)的二氧六环(2mL)溶液中，分批缓慢加入化合物1-12(100mg，342.05μmol)，碳酸铯(222.89mg，684.10μmmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15.66mg，17.10μmol)和(R)-(+)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(21.30mg，34.20μmol)，在110℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～3/1)，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(氨水，0.05％v/v)-乙腈]；乙腈％：27％-57％，9min)纯化，得到化合物19。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.93(s，1H)，9.13(s，1H)，8.58(d，J＝1.3Hz，1H)，8.14(d，J＝1.3Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.50(ddd，J＝1.3，7.8，18.3Hz，2H)，7.31-7.25(m，1H)，3.50(s，3H)，3.46(s，6H)，3.07-2.94(m，1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.13-1.01(m，4H)，0.79(d，J＝6.1Hz，4H)。
实施例20
Figure PCTCN2022100435-appb-000098
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000099
步骤1：化合物20-2的合成
向化合物20-1(0.8g，5.83mmol)的二氧六环(12mL)溶液中加入环丁胺(999.20mg，17.50mmol)，在25℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩，粗品经过二氯甲烷打浆纯化，得到化合物20-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ5.73(br s，2H)，3.75(t，J＝7.5Hz，4H)，2.08(t，J＝7.5Hz，2H)。
步骤2：化合物20-3的合成
化合物20-2(100mg，482.92μmol)和化合物1-7(53.18mg，531.22μmol)，碳酸钾(200.24mg，1.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(22.11mg，24.15μmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂氧杂蒽(27.94mg，48.29μmol)的二氧六环(2mL)溶液，置换氮气三次，在90℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～1/1)纯化，得到化合物20-3。
MS m/z：271[M+H] +。
步骤3：化合物20的合成
化合物1-12(100mg，342.05μmol)，20-3(111.12mg，410.46μmol)，碳酸铯(222.89mg，684.10μmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(21.30mg，34.20μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(15.66mg，17.10μmol)的二氧六环(2mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌3小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～0/1和二氯甲烷/甲醇＝5/1)，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(氨水，0.05％v/v)-乙腈]；乙腈％：23％-53％，9min)纯化，得到化合物20。
MS m/z：527[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.01(br s，1H)，9.17(br s，1H)，8.80(br s，1H)，8.60(br s，1H)，8.14(br s，1H)，7.89(br s，1H)，7.49(brt，J＝8.0Hz，2H)，7.28(br t，J＝7.4Hz，1H)，3.96(br s，4H)，3.53(br s，3H)，3.46(br s，6H)，3.07(br s，2H)，2.18-2.08(m，2H)。
实施例21
Figure PCTCN2022100435-appb-000100
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000101
步骤1：化合物21-2的合成
向溶有化合物21-1(10g，65.30mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中加入N-溴代丁二酰亚胺(13.95g，78.36mmol)，氮气置换3次，25℃下搅拌20小时。将反应液用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化，得到化合物21-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.77(br s，1H)，7.94-7.63(m，2H)，2.29-2.25(m，3H)。
步骤2：化合物21-3的合成
25℃下，向溶有化合物21-2(1g，4.31mmol)，碳酸钾(1.19g，8.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.5 mL)溶液中加入碘甲烷(734.06mg，5.17mmol，321.96μL)。将混合物在60℃下搅拌4小时。将反应液加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物21-3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.83(br d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(br s，1H)，3.87(s，3H)，2.34(s，3H)。
步骤3：化合物21-4的合成
向溶有化合物21-3(2g，8.13mmol，1eq)的乙醇(32mL)和水(8mL)的溶液中加入铁(2.27g，40.64mmol)和氯化铵(4.35g，81.28mmol)，80℃下搅拌16小时。将反应液过滤，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)萃取滤液，合并的有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物21-4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ6.52(d，J＝1.5Hz，1H)，6.49(s，1H)，5.10(br s，2H)，3.65(s，3H)，2.11(s，3H)。
步骤4：化合物21-5的合成
向溶有化合物21-4(1.7g，7.87mmol)的二氧六环(25mL)溶液中加入双联嚬哪醇硼酸酯(3.00g，11.80mmol)，醋酸钾(2.32g，23.60mmol)，和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(287.84mg，393.38μmol)，氮气置换3次，100℃下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～6/1)纯化，得到化合物21-5。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ6.60(s，1H)，6.56(s，1H)，4.70(br s，2H)，3.60(s，3H)，2.11(s，3H)，1.27(s，12H)。
步骤5：化合物21-6的合成
向溶有化合物21-5(1.34g，5.11mmol)和1-10(1g，4.86mmol)的二氧六环(16mL)和水(4mL)的溶液中加入磷酸钾(2.06g，9.72mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(71.16mg，97.25μmol)，100℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)纯化，得到化合物21-6。
MS m/z：307[M+H] +。
步骤6：化合物21的合成
将溶有化合物21-6(200mg，652.78μmol)，1-8(200.31mg，783.33μmol)，碳酸铯(425.38mg，1.31mmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(40.65mg，65.28μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(28.89mg，32.64μmol)的二氧六环(10mL)的溶液置换氮气三次，100℃下搅拌3小时。将反应液加水(20mL)稀释加入乙酸乙酯(20mL×3)，得到有机相用盐水(10mL×2)洗涤后用无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相减压浓缩，得到粗品，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1～0/1)。再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(氨水，0.05％，v/v)-乙腈]；乙腈％：34％-64％，8min)，得到化合物21。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.97(s，1H)，10.88(s，1H)，8.86(s，1H)，8.59(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(s，1H)，7.36(s，1H)，7.29(s，1H)，3.49(s，3H)，3.47(s，6H)，3.09(s，2H)，2.31(s，3H)，2.02(quin，J＝5.9Hz，1H)，0.79(br d，J＝5.5Hz，4H)。
实施例22
Figure PCTCN2022100435-appb-000102
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000103
步骤1：化合物22-2的合成
将化合物22-1(1g，5.91mmol，806.45μL)溶于水(5mL)和冰醋酸(15mL)中，加入溴化钾(703.59mg，5.91mmol，255.85μL)，溴素(944.86mg，5.91mmol，304.79μL)，氮气置换3次，25℃下搅拌1小时。将反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～15/1)得到化合物22-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.52(br s，1H)，7.63(t，J＝2.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.4，3.0Hz，1H)，3.78(s，3H)。
步骤2：化合物22-3的合成
20℃下，向溶有22-2(1.2g，4.84mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸钾(1.34g，9.68mmol)和碘化钾(824.06mg，5.81mmol，361.43μL)。将混合物在60℃下搅拌4小时。将反应液用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物22-3。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.35(d，J＝3.1Hz，1H)，7.29(d，J＝3.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.84(s，3H)。
步骤3：化合物22-4的合成
向溶有化合物22-3(0.75g，2.86mmol)的乙醇(5mL)和水(5mL)的溶液中加入铁粉(799.13mg，14.31mmol)和氯化铵(1.53g，28.62mmol)，80℃下搅拌6小时。将反应液用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物22-4。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.47(d，J＝2.8Hz，1H)，6.25(d，J＝2.9Hz，1H)，3.93(br s，2H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)。
步骤4：化合物22-5的合成
向溶有化合物22-4(700mg，3.02mmol)的二氧六环(7mL)溶液中加入双联嚬哪醇硼酸酯(1.15g，4.52mmol)，醋酸钾(592.05mg，6.03mmol)，和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44.14mg，60.33μmol)，氮气置换3次，90℃下搅拌20小时。再向反应液中加入双联嚬哪醇硼酸酯(382.97mg，1.51mmol)、醋酸钾(296.02mg，3.02mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44.14mg，60.33μmol)，氮气置换3次，90℃下搅拌24小时。将反应液用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)纯化，得到化合物22-5。
MS m/z：280[M+H] +。
步骤5：化合物22-6的合成
向溶有化合物22-5(354mg，1.27mmol)和1-10(230mg，1.12mmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)的溶液中加入磷酸钾(474.76mg，2.24mmol)，和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16.37mg，22.37μmol)，100℃下搅拌4小时。将反应液用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1～0/1)纯化，得到化合物22-6。
MS m/z：323[M+H] +。
步骤6：化合物22的合成
向溶有化合物22-6(126mg，390.84μmol)的异丙醇(2mL)的溶液中加入浓盐酸(97.71μmol，9.44μL)，80℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，去除异丙醇和浓盐酸，得到粗品。粗品经过高效液相色谱 法制备分离(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(HCl，0.05％v/v)-乙腈]；乙腈％：19％-39％，8min)，得到化合物22的盐酸盐。
MS m/z：542[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ12.20(br s，1H)，11.61(s，1H)，9.03(br s，1H)，9.00(br s，1H)，8.42(br s，1H)，7.85(s，1H)，7.38(br s，1H)，7.03(s，1H)，3.93(s，3H)，3.57(br s，6H)，3.51(br s，3H)，3.09(br s，2H)，2.04-1.93(m，1H)，1.11(br d，J＝3.5Hz，2H)，1.05-0.96(m，2H)。
实施例23
Figure PCTCN2022100435-appb-000104
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000105
步骤1：化合物23-1的合成
将环丙氨(1g，17.51mmol，1.21mL)，氰酸钾(1.70g，21.02mmol，827.61μL)溶于水(6mL)中，混合物在100℃回流半小时。反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。残渣溶解于异丙醇(10mL)中，加热至85℃并搅拌30分钟，过滤，滤饼用异丙醇(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，得到化合物23-1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ6.22(br s，1H)，5.51(br s，2H)，2.40-2.32(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.34- 0.27(m，2H)。
步骤2：化合物23-2的合成
将化合物1-7(200mg，965.85μmol)溶于二氧六环(4mL)中，加入23-1(125.71mg，1.26mmol)，碳酸铯(629.38mg，1.93mmol)，醋酸钯(21.68mg，96.58μmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(111.77mg，193.17μmol)，置换氮气三次，80℃下搅拌3小时。反应液直接减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/2)，得到化合物23-2。
MS m/z：271[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.50(br s，1H)，8.65(s，1H)，7.77(s，1H)，7.55(br s，1H)，2.96(s，2H)，2.59(dt，J＝3.4，6.8Hz，1H)，0.71-0.63(m，2H)，0.48-0.41(m，2H)。
步骤3：化合物23的合成
将化合物23-2(60mg，221.62μmol)，1-12(61.55mg，210.54μmol)溶于异丙醇(2mL)中，加入盐酸55.41μmol，5.35μL，37％纯度)，80℃下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯/乙醇＝4/1的混合溶液30mL稀释，用饱和碳酸氢钠(10mL×3)清洗。合并后的有机层用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：34％-64％，8min)，得到化合物23。
MS m/z：527[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.98(s，1H)，9.15(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.53(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33-7.26(m，1H)，3.52(s，3H)，3.47(s，6H)，3.06(s，2H)，2.60-2.54(m，1H)，0.68-0.61(m，2H)，0.44-0.37(m，2H)。
实施例24
Figure PCTCN2022100435-appb-000106
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000107
步骤1：化合物24-1的合成
将1-7(1g，4.83mmol，)，1-12(1.27g，4.35mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入0.3mL浓盐酸，70℃下搅拌16小时。将反应液过滤，收集滤饼并用异丙醇洗涤得到粗品。粗品经过乙酸乙酯和乙醇的混合液(乙酸乙酯/乙醇＝8mL/2mL)搅拌，过滤收集滤饼，得到化合物24-1。
MS m/z：463[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.98(s，1H)，8.98(s，1H)，8.65(s，1H)，8.21(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.34(m，1H)，6.97(s，1H)，3.60(s，3H)，3.53(s，6H)，3.22(s，2H)。
步骤2：化合物24的合成
将24-1(50mg，108.00μmol)，2-吡啶甲酰胺(26.38mg，216.00μmol)，碳酸铯(70.38mg，216.00μmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(12.50mg，21.60μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(9.89mg，10.80μmol)的二氧六环(1.5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 75*30mm*3μm；流动相：[水(HCl，0.05％v/v)-乙腈]；乙腈％：12％-42％，8min.)，得到化合物24的盐酸盐。
MS m/z：549[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ11.00(s，1H)，8.75-8.64(m，2H)，8.20(d，J＝1.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.2，4.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.45(br s，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，6.79(ddd，J＝0.8，5.6，6.7Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.36(s，6H)，2.94(s，2H)。
实施例25
Figure PCTCN2022100435-appb-000108
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000109
步骤1：化合物25的合成将24-1(100mg，216.00μmol)，烟酰胺(52.76mg，432.00，μmol)，碳酸铯(140.75mg，432.00μmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(25.00mg，43.20μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(19.78mg，21.60μmol)的二氧六环(1.5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 75*30mm*3μm；流动相：[水(HCl，0.05％v/v)-乙腈]；乙腈％：4％-34％，8min.)，得到化合物25盐酸盐。
MS m/z：549[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10-11.77(m，1H)，11.30(br d，J＝3.9Hz，1H)，9.29-9.17(m，1H)，9.04(d，J＝2.9Hz，1H)，8.87(br d，J＝3.3Hz，1H)，8.63(d，J＝1.3Hz，1H)，8.56-8.41(m，1H)，8.17(d，J＝1.3Hz，1H)，7.87-7.63(m，3H)，7.55(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.47(s，6H)，3.17(s，2H)。
实施例26
Figure PCTCN2022100435-appb-000110
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000111
步骤1：化合物26的合成
将24-1(100mg，216.00μmol)，4-吡啶甲酰胺(52.76mg，432.00μmol)，碳酸铯(140.75mg，432.00μmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(25.00mg，43.20μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(19.78mg，21.60μmol)的二氧六环(1.5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(HCl，0.05％V/V)-乙腈]；B％：4％-34％，8min.)，得到化合物26盐酸盐。
MS m/z：549[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.22(br s，1H)，11.07(s，1H)，8.97(s，1H)，8.81-8.70(m，2H)，8.63(d，J＝1.5Hz，1H)，8.22-8.11(m，2H)，7.91-7.80(m，2H)，7.64-7.49(m，2H)，7.43-7.28(m，1H)，3.57(s，3H)，3.47(s，6H)，3.16(s，2H)。
实施例27
Figure PCTCN2022100435-appb-000112
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000113
步骤1：化合物27-1的合成
向溶有二乙基硫醚(2.32g，25.72mmol，2.77mL)的无水甲醇(4mL)的溶液中加入二乙酰氧基碘苯(20.71g，64.31mmol)和胺基甲酸铵(4.02g，51.45mmol)，20℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到化合物27-1。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ3.06(q，J＝7.4Hz，4H)，1.46-1.37(m，6H)。
步骤2：化合物27-2的合成
向溶有化合物27-1(626.59mg，5.17mmol)和1-9(1g，5.17mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入碳酸铯(3.37g，10.34mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(236.71mg，258.49μmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(299.14mg，516.99μmol)，氮气置换3次，110℃下搅拌2小时。将反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓 缩，经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～4/1)纯化，得到化合物27-2粗品。
MS m/z：234[M+H] +。
步骤3：化合物27-3的合成
向溶有化合物27-2(389mg)和1-11(348.52mg，1.40mmol)的二氧六环(5mL)和水(1mL)的溶液中加入磷酸钾(539.94mg，2.54mmol)，和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(18.61mg，25.44μmol)，氮气置换3次，100℃下搅拌18小时。将反应液用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/2)纯化，得到化合物27-3粗品。
MS m/z：321[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.63(s，1H)，8.27(s，1H)，7.12-7.05(m，1H)，7.01(dt，J＝2.3，7.7Hz，1H)，6.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，4.13(dq，J＝2.1，7.1Hz，2H)，3.61-3.47(m，7H)，1.54-1.41(m，6H)。
步骤4：化合物27的合成
向溶有化合物27-3(50mg)的异丙醇(2mL)的溶液中加入1-8(40mg，156.42μmol)和浓盐酸(3.34mg，33.91μmol，3.28μL，37％纯度)，80℃下搅拌16小时。向反应液中滴加氨水调节pH＝8～9，将反应液减压浓缩，去除异丙醇和浓盐酸，得到粗品。粗品经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：41％-71％，8min)，得到化合物27。
MS m/z：540[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.90(s，1H)，8.87(s，1H)，8.56(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.52(dd，J＝1.4，7.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，3.59(q，J＝7.4Hz，4H)，3.51(s，3H)，3.10(s，2H)，2.05-1.97(m，1H)，1.30(t，J＝7.3Hz，6H)，0.78(d，J＝6.0Hz，4H)。
实施例28
Figure PCTCN2022100435-appb-000114
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000115
步骤1：化合物28-2的合成
将化合物28-1(0.5g，3.96mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冷却到0℃下搅拌10分钟。然后向反应液中加入钠氢(190.29mg，4.76mmol，60％纯度)，0℃下搅拌0.5小时。向反应液中加入2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯(727.10mg，4.36mmol)，0℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，然后用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并用饱和食盐水洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～10/1)纯化，得到化合物28-2。
MS m/z：257[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.09(s，1H)，8.01-7.89(m，1H)，5.46(s，2H)，3.86(s，3H)，3.69-3.53(m，2H)，0.97-0.91(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤2：化合物28-3的合成
将化合物28-2(0.7g，2.73mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中，加入氢氧化钠(0.25g，6.25mmol)的水溶液(3mL)，25℃下搅拌2小时。用2M盐酸水溶液将反应液的pH调至3，过滤，滤饼用水(15mL)洗涤，得到化合物28-3。
MS m/z：243[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.88-11.99(m，1H)，8.46(s，1H)，7.92(s，1H)，5.48(s，2H)，3.68-3.56(m，2H)，0.88(t，J＝8.0Hz，2H)，0.00(s，9H)。
步骤3：化合物28-4的合成
将化合物28-3(0.25g，1.03mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺 (399.97mg，3.09mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(431.46mg，1.13mmol)，1-羟基苯并三唑(139.39mg，1.03mmol)，25℃下搅拌1小时。然后加入氯化铵(275.90mg，5.16mmol)，25℃下搅拌16小时。向反应液中加入饱和食盐水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并用饱和食盐水洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1～0/1，二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物28-4。
MS m/z：242[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.28(s，1H)，7.89(s，1H)，7.61(br s，1H)，7.07(br s，1H)，5.41(s，2H)，3.57-3.49(m，2H)，0.94-0.74(m，2H)，-0.05(s，9H)。
步骤4：化合物28-5的合成
化合物28-4(100mg，216.00μmol)，24-1(62.56mg，259.20μmol)，碳酸铯(140.75mg，432.00μmol)，2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(25.00mg，43.20μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(19.78mg，21.60μmol)的二氧六环(1.5mL)溶液置换氮气三次，110℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品经过薄层色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到化合物28-5。
MS m/z：668[M+H] +。
步骤5：化合物28的合成
化合物28-5(0.04g，59.89μmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，25℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)和饱和食盐水(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：26％-56％，8min.)，得到化合物28。
MS m/z：538[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.42-13.13(m，1H)，11.05(s，1H)，10.59(s，1H)，8.91(s，1H)，8.69-8.47(m，2H)，8.28-8.07(m，3H)，7.56(d，J＝7.9Hz，2H)，7.45-7.26(m，1H)，3.55(s，3H)，3.47(s，6H)，3.13(s，2H)。
实施例29
Figure PCTCN2022100435-appb-000116
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000117
步骤1：化合物29-1的合成
将化合物1(5g，9.77mmol)溶于水(25mL)和乙醇(25mL)中，加入氢氧化钠(781.79mg，19.55mmol)，在100℃下搅拌3小时。将反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并用盐水洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。粗品经柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1～0/1，乙酸乙酯/乙醇＝10/1～4/1)纯化，得到化合物29-2。
MS m/z：444[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.88(s，1H)，8.66-8.56(m，2H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，7.47(ddd，J＝1.4，7.9，11.1Hz，2H)，7.31-7.22(m，1H)，6.55(br s，2H)，6.12(s，1H)，3.54(s，3H)，3.47(s，6H)，2.94(s，2H)。
步骤2：化合物29-3的合成
在0℃氮气保护下，向化合物29-2(500mg，3.28mmol)的四氢呋喃(5mL)的溶液中，加入氢化钠(157.28mg，3.93mmol)，混合物在0℃下搅拌0.5小时。加入2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯(600.97mg，3.60mrmol)，混合物在0℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取(10mL×3)混合物，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～8/1)纯化，得到化合物29-3。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.70(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48-7.36(m，1H)，6.53(d，J＝3.1Hz，1H)，5.58(s，2H)，3.55-3.50(m，2H)，0.98-0.93(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤3：化合物29-4的合成
将化合物29-3(191.31mg，676.38μmol)溶于甲苯(5mL)中，加入29-1(200mg，450.92μmol)，碳酸铯(293.84mg，901.84μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(41.29mg，45.09μmol)和2-二环己基瞵-2，4，6-三异丙基联苯(42.99mg，90.18μmol)，用氮气置换气体3次，混合物升温至110℃下搅拌5小时。反应液直 接过滤并减压浓缩得到粗品。粗品采用柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/5)进行纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：47％-77％，10min)，得到化合物29-4。
MS m/z：690[M+H] +。
步骤4：化合物29的合成
将化合物29-4(250mg，362.36μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(15.40g，135.06mmol)，混合物在25℃下搅拌3小时。将反应液浓缩，加入乙醇(20mL)和碳酸钾(500.00mg，3.62mmol)，混合物在60℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取(20mL×3)混合物，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～8/1，乙酸乙酯/甲醇＝100/1～30/1)纯化，再经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：32％-62％，10min)，得到化合物29。
MS m/z：560[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.34(br s，1H)，11.05(s，1H)，9.62(s，1H)，8.85(s，1H)，8.62(s，1H)，8.44(s，1H)，8.16(s，1H)，7.85(br s，1H)，7.65(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.49(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.26(m，1H)，6.42(br s，1H)，3.57(s，3H)，3.51-3.45(m，6H)，3.05(s，2H)。
实施例30
Figure PCTCN2022100435-appb-000118
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000119
步骤1：化合物30的合成
将化合物30-1(40.45mg，360.74μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(153.85mg，1.19mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(150.88mg，396.81μmol)，25℃下搅拌1小时，然后向反应液中加入化合物29-1(0.08g，180.37μmol)，25℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)分层，水相用乙酸乙酯萃取(10mLx3)，将有机相合并后用饱和食盐水洗涤(10mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*50mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：33％-63％，10min.)，得到化合物30。
MS m/z：538[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.02(s，1H)，10.35(s，1H)，8.89(s，1H)，8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.41-7.22(m，1H)，3.54(s，3H)，3.48(s，6H)，3.32-3.30(m，3H)，2.09(s，6H)。
实施例31
Figure PCTCN2022100435-appb-000120
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000121
步骤1：化合物31的合成
将化合物31-1(50mg，390.24μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺151.30mg，1.17mmol，203.91μL)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(163.22mg，429.27μmol)，混合物在15℃下搅拌20分钟。混合物中加入化合物29-1(86.54mg，195.12μmol)并在60℃下搅拌16小时。将反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并用盐水洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1～0/1)，然后经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：31％-61％，8min)，得到化合物31。
MS m/z：554[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.02(s，1H)，10.82(s，1H)，8.88(s，1H)，8.59(d，J＝1.3Hz，1H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.53(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)，7.33-7.26(m，1H)，3.80(d，J＝8.7Hz，2H)，3.63(d，J＝8.4Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.47(s，6H)，3.10(s，2H)，2.07(d，J＝1.8Hz，2H)，1.94(br d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例32
Figure PCTCN2022100435-appb-000122
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000123
步骤1：化合物32的合成
向溶有化合物32-1(94.81mg，676.38μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(262.25mg，2.03mmol，353.44μL)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟膦酸酯(282.90mg，744.02μmol)，20℃下搅拌1小时。然后加入29-1(100mg，225.46μmol)，氮气保护下60℃搅拌3小时。将反应液用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相先后用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbrigde C18 150*50mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：40％-70％，10min)，得到化合物32。
MS m/z：566[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.01(s，1H)，10.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝1.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.53(dd，J＝1.4，7.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.4，7.9Hz，1H)，7.34-7.26(m，1H)，3.51(s，3H)，3.45(s，6H)，3.18(t，J＝8.3Hz，1H)，3.08(s，2H)，2.11-2.05(m，4H)，1.98(br t，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)。
实施例33
Figure PCTCN2022100435-appb-000124
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000125
步骤1：化合物33的合成
将化合物33-1(50.00mg，356.69μmol)溶于乙腈(1.5mL)中，加入甲基咪唑(102.50mg，1.25mmol，99.51μL)和N，N，N，N-四甲基氯甲脒六氟膦酸(120.09mg，428.02μmol)，混合物在15℃下搅拌20分钟。混合物中加入化合物29-1(79.10mg，178.34μmol)并在15℃下搅拌16小时将反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并用盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：45％-75％，8min)，得到化合物33。
MS m/z：566[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.04(s，1H)，10.46(s，1H)，8.86(s，1H)，8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.54(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.4，7.9Hz，1H)，7.37-7.27(m，1H)，3.53(s，3H)，3.47(s，6H)，3.10(s，2H)，2.97-2.89(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.53-1.34(m，3H)，1.33-1.11(m，6H)。
实施例34
Figure PCTCN2022100435-appb-000126
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000127
步骤1：化合物34的合成
将化合物29-1(50mg，112.73μmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入34-1(21.20mg，112.73μmol)，碳酸铯(110.19mg，338.19μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10.32mg，11.27μmol)和2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯(10.75mg，22.55μmol)，置换氮气三次，80℃下搅拌16小时。将反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并用盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1～0/1)，然后经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：36％-66％，8min)，得到化合物34。MS m/z：551[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.00(s，1H)，8.95(s，1H)，8.86(s，1H)，8.61(d，J＝1.3Hz，1H)，8.48(d，J＝7.5Hz，1H)，8.15(d，J＝1.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.3，7.8Hz，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.06(s，1H)，6.24(t，J＝7.2Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.52(s，3H)，3.47(s，6H)，3.05(s，2H)。
实施例35
Figure PCTCN2022100435-appb-000128
合成路线：
Figure PCTCN2022100435-appb-000129
步骤1：化合物35的合成
将化合物29-1(50mg，112.73μmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入35-1(25.43mg，135.28μmol)，碳酸铯(110.19mg，338.19μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10.32mg，11.27μmol)和2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯(10.75mg，22.55μmol)，置换氮气三次，100℃下搅拌16小时。将反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并用盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1～0/1)，然后经过高效液相色谱法制备分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μμm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：27％-57％，8min)，得到化合物35。
MS m/z：551[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.81(s，1H)，9.44(s，1H)，8.90(s，1H)，8.61(d，J＝1.3Hz，1H)，8.15(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.2，7.7Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.36-7.28(m，1H)，7.01(d，J＝2.3Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.34(dd，J＝2.3，7.5Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.47(s，6H)，3.31(br s，3H)，3.08(s，2H)。
生物评价
实验例1：体外酶活性评价
Tyk2 JH2酶活性测试实验过程
在包含20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl 2、0.015％Brij-35、2mM DTT和50μg/mL BSA的缓冲溶液中加入0.5nM的TYK2蛋白(His-TVMV-TYK2 JH2(575-869))、0.2nM的铽标记的His抗体、在相关K d值下的荧光素标记的激酶示踪剂，以及待测化合物，测试体系在室温下孵化90分钟。随后，在Envision平板阅读器上测量产生的HTRF(均相时间分辨荧光)信号，即荧光素受体(520nm)和铽供体(495nm)在发射波长处的荧光强度之比，并以此为基础计算得出IC50值。本发明化合物体外酶活性测定结果如表1所示：
表1：本发明化合物体外酶活性测定结果(IC 50)
编号 Tyk2 JH2(IC 50nM)
化合物1 0.04
化合物2 0.06
化合物3 0.03
化合物4 0.07
化合物5 0.07
化合物6 0.18
化合物7 0.09
化合物8 0.15
化合物9 0.07
化合物10 0.06
化合物11 0.11
化合物12 0.05
化合物13 0.12
化合物14 0.25
化合物15 0.08
化合物16 0.08
化合物17 0.29
化合物18 0.09
化合物19 0.12
化合物20 0.19
化合物21 0.13
化合物22的盐酸盐 0.14
化合物23 0.13
化合物27 0.09
化合物28 0.17
化合物29 0.11
化合物30 0.56
化合物31 0.34
化合物32 0.31
化合物33 0.30
化合物35 0.76
实验结论：本发明化合物有较强的Tyk2 JH2的抑制活性。
实验例2：体外细胞活性评价
IFNα刺激的磷酸化STAT1实验
将人外周血单核细胞(hPBMC)进行种板，细胞密度1x10 5个细胞/孔，并在37℃培养箱放置90分钟。然后将不同浓度的化合物加入细胞，每个化合物的浓度范围从2μM起始，进行5倍梯度稀释，共8个浓度梯度。将化合物和细胞在37度孵育30分钟。使用IFN-a(1000U/ml)对hPBMC进行刺激，然后利用流式检测CD4+T细胞内磷酸化STAT1的水平，用于评价化合物对IFN-α通路的抑制活性。本发明化合物体外细胞活性测定结果如表2所示：
表2：本发明化合物体外细胞活性测定结果(IC 50)
编号 IFNα刺激的磷酸化STAT1(IC 50nM)
化合物1 1.1
化合物2 0.2
化合物3 2.1
化合物4 0.6
化合物8 0.4
化合物9 0.5
实验结论：本发明化合物有较强的Tyk2相关的IFNα刺激的磷酸化STAT1的细胞活性。
实验例3：化合物小鼠药代动力学评价
实验目的：测试化合物在Balb/c小鼠体内药代动力学
实验材料：雄性Balb/c小鼠，禁食
实验操作：
以标准方案测试化合物1静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征。
在Balb/c小鼠到达设施后，将进行至少3天的适应/检疫，适应/检疫结束后，兽医或指定人员将检查Balb/c小鼠健康状态以评估动物是否适合试验研宄。所有Balb/c小鼠在给药前隔夜禁食，并在给药4小时后恢复供食。实验中候选化合物配成均一溶液，给予Balb/c小鼠单次静脉注射及口服给药。静注溶媒为80％聚乙二醇400/20％水的澄清溶液，口服溶媒为乙醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/聚乙二醇300＝5/5/90的均一混悬液。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。通过颈静脉穿刺方式收集24小时内的全血样品，所有血样立即转移至贴有标签的含K2-EDTA的商品化离心管中。血样采集后，在4℃，3200g离心10分钟吸取上清血浆，迅速至于干冰中，然后保存在-60℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。采用非房室模型，使用WinNonlin 软件包(Version 6.3及以上版本)对血药浓度-时间数据进行分析并计算药代参数，PK参数包括(如果数据允许)但不限于达峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)，消除半衰期(T1/2)，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)，平均滞留时间(MRT)，生物利用度等。本发明化合物1的实验结果如表3所示：
表3药代动力学测试结果
Figure PCTCN2022100435-appb-000130
注：Vd：分布容积；Cl：清除率；T 1/2：半衰期；AUC：暴露量(曲线下面积)；C max：最大浓度；T max：浓度达峰时间；F％：生物利用度；IV：静脉注射；PO：口服
实验结论：本发明化合物显示了优良的药代动力学性质，较低的清除率，较高的口服生物利用度。

Claims (29)

  1. 式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022100435-appb-100001
    其中，
    环A为6元杂芳基；
    X 1和X 2分别独立地选自N和CH；
    R 1和R 2独立地选自C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2、3或4个R a取代；
    或者R 1、R 2和与其相连的S原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环基任选被1、2、3或4个R a取代；
    R 3各自独立选自氢、氘、氟、氯、溴、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
    R 4选自氢、-C(＝O)R 41、-C(＝O)NR 42R 43、5-10元杂芳基和苯基，所述5-10元杂芳基和苯基任选被1、2或3个R b取代；
    R 41选自C 1-3烷基、C 3-8环烷基、5-6元杂芳基、苯基和4-6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 3-8环烷基、5-6元杂芳基、苯基和4-6元杂环烷基任选被1、2、3和4个R c取代；
    R 42选自氢和C 1-3烷基；
    R 43选自C 1-3烷基、C 3-8环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基，所述C 1-3烷基、C 3-8环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基任选被1、2、3和4个R c取代；
    R 5选自氢和C 1-3烷基；
    R 6选自C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、-NH-C 1-3烷基和-NH-C 3-6环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、-NH-C 1-3烷基和-NH-C 3-6环烷基任选被1、2、3或4个R d取代；
    R a、R b、R c和R d独立地选自H、氘、氟、氯、溴、碘、CN、NH 2、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
    n选自0、1、2和3。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自
    Figure PCTCN2022100435-appb-100002
  3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自
    Figure PCTCN2022100435-appb-100003
  4. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 1和R 2独立地选自甲基、乙基和丙基，所述甲基、乙基和丙基任选被1、2、3或4个R a取代。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 1和R 2独立地选自甲基。
  6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 1、R 2和与其相连的S原子一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选被1、2、3或4个R a取代。
  7. 根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述4-6元杂环基选自
    Figure PCTCN2022100435-appb-100004
    Figure PCTCN2022100435-appb-100005
    所述自
    Figure PCTCN2022100435-appb-100006
    任选被1、2、3或4个R a取代。
  8. 根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述4-6元杂环基选自
    Figure PCTCN2022100435-appb-100007
    Figure PCTCN2022100435-appb-100008
  9. 根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R a选自氢。
  10. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
    Figure PCTCN2022100435-appb-100009
    选自
    Figure PCTCN2022100435-appb-100010
    Figure PCTCN2022100435-appb-100011
  11. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，X 1选自N和CH。
  12. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，各R 3独立地选自氢和氟。
  13. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
    Figure PCTCN2022100435-appb-100012
    选自
    Figure PCTCN2022100435-appb-100013
    Figure PCTCN2022100435-appb-100014
  14. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 4选自氢、-C(O)R 41、-C(O)NR 42R 43、
    Figure PCTCN2022100435-appb-100015
    Figure PCTCN2022100435-appb-100016
    所述
    Figure PCTCN2022100435-appb-100017
    任选被1、2或3个R b取代。
  15. 根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R 41选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、
    Figure PCTCN2022100435-appb-100018
    所述甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、
    Figure PCTCN2022100435-appb-100019
    任选被1、2、3和4个R c取代。
  16. 根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R 42选自氢。
  17. 根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R 43选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基，所述甲基、乙基、丙基、环丙基和环丁基任选被1、2、3和4个R c取代。
  18. 根据权利要求14-17任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R c选自H。
  19. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R b选自氢、氟、CN和甲基。
  20. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 4选自
    Figure PCTCN2022100435-appb-100020
    Figure PCTCN2022100435-appb-100021
  21. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 5选自氢、甲基和乙基。
  22. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 6选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NH-环丙基和-NH-环丁基，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NH-环丙基和-NH-环丁基任选被1、2、3或4个R d取代。
  23. 根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 6选自甲基、乙基、-NHCH 3和环丙基，所述甲基、乙基、-NHCH 3和环丙基任选被1、2、3或4个R d取代。
  24. 根据权利要求22-23任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R d选自氢、氘和甲氧基。
  25. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 6选自-CH 2CD 3、-CH 2CH 3、-NHCD 3、-C水CH 3、-CH 3和环丙基。
  26. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物如式(II-1)或(II-2)所示：
    Figure PCTCN2022100435-appb-100022
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1、X 2和n如权利要求1所定义。
  27. 根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，化合物如式(II-1-1)或(II-1-2)所示：
    Figure PCTCN2022100435-appb-100023
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1和n如权利要求24所定义。
  28. 根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，化合物如式(II-1-1-1)或(II-1-1-2)所示：
    Figure PCTCN2022100435-appb-100024
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X 1和n如权利要求1所定义。
  29. 下述化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022100435-appb-100025
    Figure PCTCN2022100435-appb-100026
    Figure PCTCN2022100435-appb-100027
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