WO2019115411A1 - Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide - Google Patents

Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to amylin injection therapies, amylin receptor agonist or amylin analogue to treat diabetes.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least amylin, an amylin receptor agonist or a amylin analogue and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals according to the invention and compositions further comprising insulin (excluding basal insulins whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8 , 5).
  • the invention also relates to pharmaceutical formulations comprising the compositions according to the invention.
  • the invention also relates to a use of the co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals according to the invention for stabilizing amylin, agonist or amylin receptor agonist compositions.
  • amylin as well as amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue compositions further comprising insulin.
  • Type 1 diabetes is an autoimmune disease leading to the destruction of beta cells in the pancreas. These cells are known to produce insulin whose main role is to regulate glucose utilization in peripheral tissues (Gerich 1993 Control of glycaemia). As a result, patients with type 1 diabetes have chronic hyperglycaemia and must use exogenous insulin to reduce this hyperglycemia. Insulin therapy has drastically changed the life expectancy of these patients. However, the control of blood glucose provided by exogenous insulin is not optimal, especially after taking a meal. This is due to the fact that these patients produce glucagon after taking a meal, which leads to the destocking of some of the glucose stored in the liver, which is not the case in the healthy person. This glucagon-mediated glucagon production aggravates the problem of regulating blood sugar in these patients.
  • amylin another hormone produced by beta cells of the pancreas and thus also deficient in type 1 diabetic patients, plays a key role in the regulation of postprandial blood glucose.
  • Amylin also known as "amyloid polypeptide islet" or IAPP, is a 37 amino acid peptide that is co-stored and co-secreted with insulin (Schmitz 2004 Amylin Agonists). This Peptide is described to block the production of glucagon by alpha cells of the pancreas.
  • insulin and amylin have complementary and synergistic roles, since insulin reduces blood glucose while amylin reduces endogenous glucose entry into the blood by inhibiting blood glucose levels. production (secretion) of endogenous glucagon.
  • Human amylin has properties that are not compatible with pharmaceutical requirements in terms of solubility and stability (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, WT Gruijters, Misur MP, Engel A , AeBIU, Kistler J: Polymorphic Fibrillar Assembly of Human Amylin J Struct Biol 119: 17-27, 1997).
  • Amylin is known to form amyloid fibers that lead to the formation of plaques that are insoluble in water. Although being the natural hormone, it has been necessary to develop an analogue to solve these solubility problems.
  • amylin is stable for about fifteen minutes at acidic pH, and less than one minute at neutral pH.
  • the Amylin company has developed an analog of amylin, pramlintide, to overcome the lack of stability of human amylin.
  • This product marketed as Symlin, was approved in 2005 by the FDA for the treatment of type 1 and type 2 diabetics. It must be administered subcutaneously three times a day, in the hour before the meal. to improve postprandial glucose control.
  • This peptide is formulated at acidic pH and is described to fibrillate when the pH of the solution is greater than 5.5. Analog variants are described in US Patent 5,686,411.
  • amylin an amylin analogue, or an amylin receptor agonist
  • a prandial insulin since these two products are to be administered before the meal.
  • the patent application WO2007104786 of NOVO NORDISK discloses a method for stabilizing a solution of pramlintide, which is an analogue of amylin, and insulin by adding a phospholipid, derivative of glycerophosphoglycerol, in particular dimyristoyl glycerophosphoglycerol (DMPG).
  • DMPG dimyristoyl glycerophosphoglycerol
  • this solution requires the use of large quantities of DMPG which can pose a local tolerance problem.
  • the DMPG leads to compositions having physical stabilities at 0-4 ° C quite low as described in the application WO2018122278.
  • the pH of acid formulation and rapid fibrillation are brakes to obtain a pharmaceutical formulation at neutral pH based on amylin and pramlintide, but also a brake to combine amylin or pramlintide with other pharmaceutical ingredients. active agents, in particular peptides or proteins.
  • active agents in particular peptides or proteins.
  • the co-polyamino acids according to the invention stabilize amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue compositions at a pH of between 6 and 6. and 8.
  • compositions comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue in combination with a co-polyamino acid according to the invention have an increased stability over time, which is of great interest for pharmaceutical development.
  • co-polyamino acids according to the invention also make it possible to obtain a composition comprising prandial insulin and amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue, said composition being clear and having improved fibrillation stability.
  • a conventional method for measuring the stability of proteins or peptides is to measure the formation of fibrils using Thioflavin T, also called ThT.
  • ThT Thioflavin T
  • This method makes it possible to measure, under temperature and agitation conditions that allow an acceleration of the phenomenon, the latency time before the formation of fibrils by measuring the increase in fluorescence.
  • the compositions according to the invention have a lag time before fibril formation significantly greater than that of amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue at the pH of interest.
  • compositions according to the invention have a physical stability, and possibly chemical, satisfactory at the desired pH.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • - GpR is a radical of formulas II, IG or II ": Formula II ";
  • GpA is a radical of formulas III or IIG:
  • GpC is a radical of formula IV:
  • a is an integer equal to O or 1;
  • b is an integer equal to O or 1;
  • p is an integer equal to 1 or 2 and
  • c is an integer equal to 0 or 1
  • d is an integer of 0, 1 or 2;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • the hydrophobic radical of formula I is bonded to the co-polyamino acid via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom in the N-terminal position of the co-polyamino acid, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function in the N-terminal position of the precursor of the co-polyamino acid and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and o if r is equal to 1 or 2 then the hydrophobic radical of formula I is bound co-polyamino acid:
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions; COIMH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms bearing one or more unsaturated rings or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • R is a radical chosen from the group consisting of:
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising if GpR is a radical of formula II of 2 to 12 carbon atoms, if GpR is a radical of formula I of 1 to 11 carbon atoms or if GpR is a radical of formula II "from 0 to 10 carbon atoms;
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising if GpR is a radical of formula II of 2 to 11 carbon atoms, if GpR is a radical of formula I of 1 to 11 carbon atoms or if GpR is a radical of formula II "of 0 to 10 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more functions -CONH2, and
  • an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • A is a linear or branched alkyl radical, and optionally substituted by a radical resulting from a saturated, saturated or aromatic ring, comprising from 1 to 8 carbon atoms;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • x is between 9 and 15 (9 ⁇ x ⁇ 15), the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ i>0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units is between 5 and 250;
  • the free acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + ;
  • composition does not include a basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ": Formula II ";
  • GpA is a radical of formulas III or IIG;
  • GpC is a radical of formula IV:
  • a is an integer equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • p is an integer equal to 1 or 2 and
  • c is an integer equal to 0 or 1
  • d is an integer of 0, 1 or 2;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • the hydrophobic radical of formula I is bonded to the co-polyamino acid via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom in the N-terminal position of the co-polyamino acid, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function in the N-terminal position of the precursor of the co-polyamino acid and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and o if r is equal to 1 or 2 then the hydrophobic radical of formula I is bound co-polyamino acid:
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions; CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms bearing one or more unsaturated rings or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • R is a radical chosen from the group consisting of:
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising if GpR is a radical of formula II of 2 to 12 carbon atoms, if GpR is a radical of formula I of 1 to 11 carbon atoms or if GpR is a radical of formula II "from 0 to 10 carbon atoms;
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising if GpR is a radical of formula II of 2 to 11 carbon atoms, if GpR is a radical of formula IG of 1 to 11 carbon atoms or if GpR is a radical of formula II "of 0 to 10 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more functions -COIMH2, and
  • an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • A is a radical selected from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical derived from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • x is between 9 and 25 (9 ⁇ x ⁇ 25): o if p is equal to 2, x is between 9 and 15 (9 ⁇ x ⁇ 15), the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ i ⁇ 0, 5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units is between 5 and 250;
  • the free acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + ;
  • composition does not include a basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5.
  • compositions in the form of an aqueous solution for injection according to the invention are clear solutions.
  • the term "clear solution” means compositions which satisfy the criteria described in the US and European pharmacopoeias concerning injectable solutions.
  • the solutions are defined in the ⁇ 1151> part referring to the injection ( ⁇ 1>) (referring to ⁇ 788> according to USP 35 and specified in ⁇ 788> according to USP 35 and in ⁇ 787> , ⁇ 788> and ⁇ 790> USP 38 (from 1 August 2014), according to USP 38).
  • injectable solutions must meet the criteria given in sections 2.9.19 and 2.9.20.
  • Said co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy is soluble in aqueous solution at a pH of between 6.0 and 8.0, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 100 mg / ml. .
  • co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula I are soluble in distilled water at a pH of between 6 and 8, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 100 mg / ml. ml.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 30 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 15 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 30 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
  • the group GpR linked to P LG is chosen from GpR of formula II.
  • the group GpR linked to P LG is chosen from GpR of formula II and the second GpR is chosen from GpR of formula II ".
  • GpR is a radical of formula II:
  • GpRi is a radical of formula II.
  • GpRi is a radical of formula II ".
  • the composition is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from the hydrophobic radicals of formula I in which if p is equal to 1, then x is between 17 and 25 (17 ⁇ x ⁇ 25 ).
  • GpC meets the formula IVd.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functional groups ( -CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functional groups. (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a radical of formula XI.
  • composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a radical of formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is bonded to the co-polyamino acid via an amide function carried by the carbon in the delta or epsilon position (or position 4 or 5) relative to the amide function (-CONH 2 ).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a linear ether or unsubstituted polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 carbon atoms. oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is an ether radical. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms. .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a radical of formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by formulas X5 and X6 below. :
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a polyether radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a polyether radical of formula X6.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVa, IVb or IVc below. after represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical is of formula IVa.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals of formulas IVa, IVb or IVc in which b is equal to 0, respectively corresponding to formulas IVd, IVe and IVf below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by linear alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of branched alkyl radicals,
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals having 17 to 18 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent linear alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, I or II "in which R is a radical chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the radical R is linked to the co-polyamino acid via an amide function carried by the carbon in the delta or epsilon position (or in position 4 or 5) with respect to the amide function (- CON H 2 ).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a linear ether or polyether radical. unsubstituted compound comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an ether radical comprising from 4 at 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a linear polyether radical comprising 6 to 10 carbon atoms and 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • GpR, GpA, GpC, r and a have the definitions given above.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functional groups ( -CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a linear alkyl radical. divalent, comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functions (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below: ## STR5 ##
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a radical of formula XI.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a radical of formula X2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is bonded to the co-polyamino acid via an amide function carried by the carbon in the delta or epsilon position (or position 4 or 5) relative to the amide function (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a linear ether or unsubstituted polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 carbon atoms. oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms. .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a radical of formula X3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by formulas X5 and X6 below. :
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a polyether radical of formula X5. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a polyether radical of formula X6.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula IG.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II ".
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II wherein R is a divalent alkyl radical having 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula IG.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula IG in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula IG in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II or IG, in which R is a radical of formula X3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II or IG, in which R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II or IG, in which R is a radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II or I, in which R is a radical of formula X6.
  • composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, I or II ", wherein R is a divalent alkyl radical having 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functions (-CONH 2 ).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula IG, II or II ", in which R is a divalent linear alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-CONH 2 ).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a radical chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the radical R is bonded to the co-polyamino acid via an amide function carried by the carbon in the delta or epsilon position (or in position 4 or 5) with respect to the amide function (- CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, I or II ", in which R is a linear ether or polyether radical. unsubstituted compound comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, I or II ", in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, I or II ", in which R is an ether radical comprising from 4 at 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, I or II "in which R is an ether radical represented by the formula [000181] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a linear linear polyether radical. from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below :
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVa, IVb or IVc below. after represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical is of formula IVa.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals of formulas IVa, IVb or IVc in which b is equal to 0, respectively corresponding to formulas IVd, IVe and IVf below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by linear alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by branched alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • GpR, GpA, GpC, r and a have the definitions given above,
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is an alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II wherein R is a divalent linear alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula IG.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula IG in which R is a linear divalent alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula IG in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms, and carrying one or more amide functions (-CONH 2).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms, and carrying one or more amide functions (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent linear alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-CONH 2).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent linear alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a radical chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which its amine function of the radical GpR engaged in the formation of the amide function which binds said GpR radical to the co-polyamino acid is carried by a carbon in position delta or epsilon (or in position 4 or 5) with respect to the amide function (-CONH2).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which its amine function of the radical GpR engaged in the formation of the amide function which binds said GpR radical to the co-polyamino acid is carried by a carbon in position delta or epsilon (or in position 4 or 5) with respect to the amide function (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a linear ether or polyether radical. unsubstituted compound comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the ether radical R is a radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • composition is characterized in that the
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a linear polyether radical comprising 6 to 10 carbon atoms and 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, I or II "in which R is a linear polyether radical chosen from group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the radical GpA of formula III is chosen from the group consisting of the radicals of formulas Ilia and IIIb below-represented :
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is a radical of formula Mb, shown below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVa, IVb and IVc below. after represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical is of formula IVa.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals of formulas IVa, IVb or IVc in which b is equal to 0, respectively corresponding to formulas IVd, IVe and IVf below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by linear alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by branched alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the alkyl radicals comprising 9 or 10 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 11 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 11 and 13 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the following co-polyamino acids of formula VII: ## STR2 ##
  • D represents, independently, either a -CH 2 - (aspartic unit) or a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group,
  • Hy is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals of formula I, V or VI,
  • R 1 is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals of formula I, V or VI, or a radical chosen from the group consisting of H, a C 2 to C 10 linear acyl group and a C 3 to C 10 branched acyl group; benzyl, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate,
  • R2 is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals of formula I, V or VI, or a radical -NR'R ", R 'and R", which may be identical or different, chosen from the group consisting of H, linear or branched alkyls; or C2-C10 cyclic, benzyl and said alkyl R 'and R "may together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or may contain heteroatoms, selected from the group consisting of O, N and S
  • X represents an H or a cationic entity selected from the group comprising metal cations
  • N + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250;
  • the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula I may also be called "co-polyamino acid" in the present description.
  • random co-polyamino acid is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula VIIa.
  • R 1 is a radical selected from the group consisting of H, linear C 2 -C 10 acyl group, branched C 3 -C 10 acyl group, benzyl, terminal amino acid unit and pyroglutamate,
  • - R'2 is a radical -NR'R ", R 'and R" identical or different being selected from the group consisting of H, alkyls linear or branched or cyclic C2 to CIO, benzyl and said R' and R alkyls which can together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or which may comprise heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula V, GpR is of formula II, GpA is of formula IIG wherein A is Y9 and GpC is IVd.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula V, GpR is of formula Wherein R is -CH2-CH2-, GpA is of formula IIG wherein A is Y9 and GpC is IVd.
  • defined co-polyamino acid refers to a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula VIIIb.
  • R 1 and R 2 are as previously defined and at least one of R 1 and R 2 is a hydrophobic radical of formula I, V or VI.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VIIb in which R1 is a hydrophobic radical of formula I, V where does he live. [000253] In one embodiment, the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIb in which R 2 is a hydrophobic radical of formula I, V or VI.
  • the composition is characterized in that R 1 is a radical selected from the group consisting of a C 2 to C 10 linear acyl group, a C 3 to C 10 branched acyl group, a benzyl group, a terminal amino acid and a pyroglutamate.
  • the composition is characterized in that R 1 is a radical chosen from the group consisting of a C 2 to C 10 linear acyl group or a C 3 to C 10 branched acyl group.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VII, VIIa or VIIb in which the group D is a group -CH 2 - (aspartic unit).
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VII, VIIa or VIIb in which the group D is a group -CH2-CH2- (glutamic unit).
  • the composition is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0, 15. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of units. glutamic or aspartic is between 0.03 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0, 3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0, 2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical Cx comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.1 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical Cx comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.04 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical Cx comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical Cx comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical Cx comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.05.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80. [000281] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 30 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 1 mg / ml. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 0.5 mg / ml.
  • the invention also relates to the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy, said co-polyamino acid being constituted by glutamic or aspartic units and said hydrophobic radicals Hy chosen from the radicals of formula I as defined herein. below: Formula I
  • - GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpA is a radical of formulas III or IIG:
  • GpC is a radical of formula IV
  • - a is an integer equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • p is an integer equal to 1 or 2 and
  • GpA is a radical of formula IIG and
  • - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • the hydrophobic radical of formula I is bonded to the co-polyamino acid via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom in the N-terminal position of the co-polyamino acid, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function in the N-terminal position of the precursor of the co-polyamino acid and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and o if r is equal to 1 or 2 then the hydrophobic radical of formula I is bound co-polyamino acid: Via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical and a carbonyl of the co-polyamino acid, thereby forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor of the hydrophobic radical and an acid function carried by the precursor of the co-polyamino acid or 4 via a covalent bond between a carbonyl of the hydro
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions; CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms, a linear or branched divalent alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms bearing one or more unsaturated rings or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms; more precisely, R is a radical chosen from the group consisting of:
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising from 2 to 12 carbon atoms if GpR is a radical of formula II or from 1 to 11 carbon atoms if GpR is a radical of formula I or II ";
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising from 2 to 11 carbon atoms if GpR is a radical of formula II or from 1 to 11 carbon atoms if GpR is a radical of formula IG or II ", said alkyl radical carrying one or more -CONH 2 functions, and
  • an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • A is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is a radical chosen from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ i ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units is between 5 and 250;
  • the free acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • the copolyamino acid is a sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends of formula shown below, described in Example AB24.
  • the copolyamino acid is a sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends of formula below represented as described in Example AB32.
  • the invention also relates to the precursor Hy 'of the hydrophobic radical Hy of formula I as defined below:
  • - GpR is a radical of formulas II, G or II ":
  • GpA is a radical of formulas III or IIG:
  • GpC is a radical of formula IV:
  • - a is an integer equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • p is an integer equal to 1 or 2 and
  • - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • the hydrophobic radical of formula I is bonded to the co-polyamino acid via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom in the N-terminal position of the co-polyamino acid, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function in the N-terminal position of the precursor of the co-polyamino acid and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and o if r is equal to 1 or 2 then the hydrophobic radical of formula I is bound co-polyamino acid:
  • R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, an alkyl radical; divalent, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms bearing one or more functions -COIMH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms, a divalent alkyl radical linear or branched chain comprising from 1 to 12 carbon atoms bearing one or more unsaturated rings or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms; more precisely, R is a radical chosen from the group consisting of:
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising from 2 to 12 carbon atoms if GpR is a radical of formula II or from 1 to 11 carbon atoms if GpR is a radical of formula IG or P ";
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising from 2 to 11 carbon atoms if GpR is a radical of formula II or from 1 to 11 carbon atoms if GpR is a radical of formula IG or II ", said alkyl radical carrying one or more -COIMH 2 functions, and
  • an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • A is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is a radical chosen from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ i ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units is between 5 and 250;
  • the free acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • the invention also relates to the precursors of said hydrophobic radicals of formula V 'and VF:
  • GpR, GpA, GpC, r, a have the definitions given above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring opening polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or an aspartic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride as described in Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, TJ.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from the group consisting of by N-carboxyanhydride methyl glutamate (GluOMe-NCA), benzyl N-carboxyanhydride glutamate (GluOBzl-NCA) and t-butyl N-carboxyanhydride glutamate (GluOtBu-NCA).
  • GluOMe-NCA N-carboxyanhydride methyl glutamate
  • GluOBzl-NCA benzyl N-carboxyanhydride glutamate
  • GluOtBu-NCA t-butyl N-carboxyanhydride glutamate
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is methyl N-carboxyanhydride L-glutamate (L-GluOMe-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl N-carboxyanhydride L-glutamate (L-GluOBzl-NCA).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801,226 (Touraud, F. et al.) and references cited therein.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator hexamethyldisilazane as described in J. Am. Chem. Soc. 2007, 129,
  • the composition according to the invention is characterized in that the process for the synthesis of the polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or of an N-carboxyanhydride derivative aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
  • this step of hydrolysis of ester functions may consist of hydrolysis in an acidic medium or hydrolysis in a basic medium or may be carried out by hydrogenation.
  • this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acidic medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight selected from the group consisting of polyglutamate. of sodium and sodium polyaspartate.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using amide bond forming processes well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation processes used for peptide synthesis.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described. in FR 2,840,614 (Chan, YP et al.).
  • Amylin or islet amyloid polypeptide (IAPP), is a peptide hormone with 37 residues. It is co-secreted with insulin from pancreatic beta cells in the ratio of about 100: 1. Amylin plays a role in regulation Glycemic control by stopping the secretion of endogenous glucagon and slowing down gastric emptying and promoting satiety, thus reducing postprandial glucose excursions in blood glucose levels.
  • IAPP islet amyloid polypeptide
  • the IAPP is processed from a coding sequence of 89 residues.
  • the Proislet amyloid polypeptide (proIAPP, proamyline, proislet protein) is produced in pancreatic beta cells (beta cells) in the form of a pro-peptide of SRO 67 amino acids, 7404 Dalton, and undergoes post-translational modifications including cleavage. of protease to produce amylin.
  • amylin as mentioned refers to the compounds described in US 5,124,314 and US 5,234,906.
  • analogue is meant, when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues of the primary sequence have been substituted with other amino acid residues and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been added.
  • the percentage of homology allowed for the present definition of an analogue is 50%.
  • an analogue may for example be derived from the primary amino acid sequence of amylin by substituting one or more natural or unnatural amino acids or peptidomimetics.
  • derivative when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or a chemically modified analogue with a substituent that is not present in the peptide or protein or the reference analogue, i.e., a peptide or protein that has been modified by creation of covalent bonds, to introduce non-amino acid substituents.
  • amylin receptor agonist refers to a compound that mimics one or more characteristics of amylin activity.
  • Amylin derivatives are described in the article Yan et al., PNAS Vol. 103, No. 7, p 2046-2051, 2006.
  • the substituent is selected from the group consisting of fatty chains.
  • Amyline analogues are described in US Pat. No. 5,686,411, US Pat. No. 6,114,304 or US Pat. No. 6,410,511.
  • the composition is characterized in that the amylin, the amylin receptor agonist or the amylin analogue is amylin. In one embodiment, the composition is characterized in that the amylin analogue is pramlintide (Symlin ® ) marketed by the company ASTRAZENECA AB.
  • the composition is characterized in that it comprises amylin, the amylin receptor agonist or the amylin analogue in a concentration ranging from 0.1 to 5 mg. / ml.
  • the composition is characterized in that it comprises amylin, the amylin receptor agonist or the amylin analogue in a concentration ranging from 0.2 to 4 mg. / ml.
  • the composition is characterized in that it comprises amylin, the amylin receptor agonist or the amylin analogue in a concentration ranging from 0.3 to 3 mg. / ml.
  • the composition is characterized in that it comprises amylin, the amylin receptor agonist or the amylin analogue in a concentration ranging from 0.4 to 2. mg / ml.
  • the composition is characterized in that it comprises amylin, the amylin receptor agonist or the amylin analogue in a concentration ranging from 0.5 to 1, 5 mg / ml.
  • the composition is characterized in that it comprises amylin, the amylin receptor agonist or the amylin analogue in a concentration ranging from 0.5 to 1 mg. / ml.
  • the composition is characterized in that it comprises amylin, the amylin receptor agonist or the amylin analogue in a concentration of 0.6 mg / ml.
  • the composition is characterized in that it comprises amylin, the amylin receptor agonist or the amylin analogue in a concentration of 0.9 mg / ml.
  • the copolyamino acid / amylin molar ratio, agonist at the amylin receptor or amylin analogue is greater than or equal to 1.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.5 and 75.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.8 and 50. In one embodiment, the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 7 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 9 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 3 and 75.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 7 and 50.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 10 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 15 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 1.5 and 75. In one embodiment, the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 2 and 50.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 3 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 4 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 5 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 8 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 10 and 30.
  • hydrophilic radical molar ratios H y / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 1.8 and 100.
  • hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between
  • hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between In one embodiment, the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 7 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 9 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 10 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 15 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 1.5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 2 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 3 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 4 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 8 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 10 and 60.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.0 and 70. In one embodiment, the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.2 and 45.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.3 and 30.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.7 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.0 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.3 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.7 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 3.3 and 27.
  • the mass ratios co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 4.7 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 6.0 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 2.0 and 67.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 4.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 6.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 10 and 27. In one embodiment, the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.0 and 67.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.3 and 45.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 2.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 3.3 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 5.3 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 6.7 and 27.
  • the composition is characterized in that it further comprises insulin.
  • the composition is characterized in that the insulin is a mealtime insulin. Prandial insulins are soluble at pH 7.
  • Meal insulin means insulin said to be fast or "regular”.
  • fast prandial insulins are insulins that must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
  • the so-called "regular” meal insulin is human insulin.
  • the prandial insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • Human insulin is for example marketed under the brands Humulin ® (ELI LILLY) and Novolin ® (NOVO NORDISK).
  • the so-called fast acting mellitus insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary sequence has been modified to reduce their action time.
  • the prandial insulins called fast are selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra ®) and insulin aspart (NovoLog ®) .
  • the prandial insulin is insulin lispro.
  • the mealtime insulin is insulin glulisine. In one embodiment, the mealtime insulin is insulin aspart.
  • the insulin concentration is between 240 and 3000 mM (40 to 500 U / ml).
  • the insulin concentration is between 600 and 3000 mM (100 to 500 U / ml).
  • the insulin concentration is between 600 and 2400 mM (100 to 400 U / ml).
  • the insulin concentration is between 600 and 1800 mM (100 to 300 U / ml).
  • the insulin concentration is between 600 and 1200 mM (100 to 200 U / ml).
  • the insulin concentration is 600 mM (100 U / ml).
  • it relates to a pharmaceutical formulation characterized in that the insulin concentration is 1200 mM (200 U / ml). In one embodiment, it relates to a pharmaceutical formulation characterized in that the insulin concentration is 1800 mM (300 U / ml).
  • the insulin concentration is 2400 mM (400 U / ml).
  • the insulin concentration is 3000 ⁇ M (500 U / ml).
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratio, agonist at the amylin receptor or amylin analogue is greater than or equal to 1.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.5 and 75.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.8 and 50.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 2 and 35.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 2.5 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 3 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 3.5 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 4 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 5 and 30. In one embodiment comprising prandial insulin, the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 7 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 9 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 5 and 75.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 10 and 50.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 15 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 1.5 and 75.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 2 and 50.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 3 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 4 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 5 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 8 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 10 and 30.
  • the H 2 / amylin hydrophobic radical molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.5 and 150.
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.8 and 100. In one embodiment comprising prandial insulin, the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 2 and 70.
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 2.5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 3 and 60.
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 3.5 and 60.
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 4 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 7 and 60.
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 9 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 10 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 15 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 1.5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 2 and 60. In one embodiment comprising prandial insulin, the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 3 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 4 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 8 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 10 and 60.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.0 and 70.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.2 and 45.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.3 and 30.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.7 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.0 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 2.3 and 27.
  • the mass ratios co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.7 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 3.3 and 27. In one embodiment comprising prandial insulin, the mass ratios co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 4.7 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 6.0 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 3.3 and 67.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 6.6 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 10 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.0 and 67.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.2 and 45.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.3 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 2.0 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 2.3 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 2.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 3.3 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 4.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 6.0 and 27.
  • GLP-1 an amylin receptor agonist or an amylin analogue
  • GLP-1 RA GLP-1 receptor agonists
  • GLP-1, GLP-1 analogs, or GLP-1 RA are said to be “fast”.
  • “Fast” is understood to mean GLP-1, GLP-1 analogs, or GLP-1 RA, whose apparent half-life after subcutaneous injection in humans is less than 8 hours, particularly inferior at 5 hours, preferably less than 4 hours or even less than 3 hours, such as exenatide and lixisenatide.
  • GLP-1, GLP-1 analogs, or GLP-1 RA are selected from the group consisting of exenatide or Byetta ® (Astra-Zeneca), or the lixisenatide Lyxumia ® (SANOFI), their analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1, GLP-1 or GLP-1 RA is exenatide or Byetta ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1, GLP-1 or GLP-1 RA is lixisenatide or Lyxumia ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1.0 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.01 to 0.5 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.02 to 0.4 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.03 to 0.3 mg per 100 U of insulin. In one embodiment, the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.04 to 0.2 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.04 to 0.15 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.01 to 0.5 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.02 to 0.4 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.03 to 0.3 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.04 to 0.2 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.04 to 0.15 mg per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention are produced by mixing solutions of amylin and commercial solutions of GLP-1, GLP-1 analogue or GLP-1 receptor agonist. 1 RA in volume ratios ranging from 10/90 to 90/10 in the presence of a co-polyamino acid.
  • the invention also relates to compositions which further comprise ionic species, said ionic species making it possible to improve the stability of the compositions.
  • the invention also relates to the use of ionic species selected from the group of anions, cations and / or zwitterions to improve the physicochemical stability of the compositions.
  • the ionic species comprise less than 10 carbon atoms.
  • Said ionic species are chosen from the group of anions, cations and / or zwitterions.
  • Zwitterion means a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two non-adjacent atoms.
  • Said ionic species are used alone or as a mixture and preferably in a mixture.
  • the anions are chosen from organic anions.
  • the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate.
  • the anions are chosen from anions of mineral origin.
  • the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulphates, phosphates and halides, especially chlorides.
  • the cations are chosen from organic cations.
  • the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol, where the amine is in the form of amines. ammonium.
  • the cations are chosen from cations of mineral origin.
  • the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of zinc, in particular Zn 2+, and alkali metals, in particular I + and K +,
  • the zwitterions are chosen from zwitterions of organic origin.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
  • the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
  • the amino acids are chosen from cyclic amino acids in the group consisting of proline.
  • the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids in the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
  • the amino acids are chosen from aromatic amino acids in the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • the amino acids are chosen from amino acids whose carboxyl function of the side chain is amidated in the group consisting of asparagine and glutamine.
  • the zwitterions of organic origin are selected from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacides or acidic amino acids.
  • aminodiacides are chosen from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of basic or so-called "cationic" amino acids.
  • the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
  • the zwitterions comprise as many negative charges as positive charges and therefore an overall zero charge at the isoelectric point and / or at a pH between 6 and 8.
  • Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts.
  • the introduction of these can be in solid form before dissolution in the compositions, or in the form of a solution, in particular of concentrated solution.
  • the cations of mineral origin are provided in the form of salts selected from sodium chloride, zinc chloride, sodium phosphate, sodium sulfate, and the like.
  • anions of organic origin are provided in the form of salts selected from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
  • amino acids are added in the form of salts selected from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or non-salified form such as histidine, arginine.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 10 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 30 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 1000 mM. [000570] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 600 mM. [000621] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 400 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 100 mM
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 100 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 400 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 10 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 400 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 100 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 75 mM.
  • its molar concentration within the composition may be between 0.25 and 20 mM, in particular between 0.25 and 10 mM, or between 0.25 and 5 mM.
  • the composition comprises zinc.
  • the composition comprises from 0.2 to 2 mM of zinc.
  • the composition comprises NaCl.
  • the composition comprises from 10 to 250 mM of
  • the composition comprises from 15 to 200 mM NaCl.
  • the composition comprises from 20 to 150 mM NaCl.
  • the composition comprises from 25 to 100 mM NaCl.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 500 mM per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 400 mM per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 300 mM per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 200 ⁇ M per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 100 ⁇ M per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention also comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 0 and 100 mM.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer selected from the group consisting of a phosphate buffer, Tris (trishydroxymethylaminomethane) and sodium citrate.
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the buffer is Tris
  • the buffer is sodium citrate.
  • compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are selected from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or as a mixture.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 50 mM.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention further comprise a surfactant.
  • the surfactant is selected from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
  • compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are selected from the group consisting of glycerine, sodium chloride, mannitol and glycine.
  • compositions according to the invention may further comprise all the excipients according to the pharmacopoeia and compatible with the insulins used at the concentrations of use.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to a pump, implantable or transportable, comprising a composition according to the invention.
  • the invention also relates to the use of a composition according to the invention intended to be placed in a pump, implantable or transportable.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue and a co-polyamino acid according to the invention. invention.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.0 and 8.0 comprising amylin, an amylin receptor agonist or amylin analogue, a co-polyamino acid according to the invention. and a GLP-1, a GLP-1 analogue or a GLP-1 RA, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8 comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue and a co-polyamino acid according to the invention. invention.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8 comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue, a co-polyamino acid according to the invention. invention and a mealtime insulin as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.6 and 7.6, comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue and a co-polyamino acid according to the invention. invention.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.6 and 7.6, comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue, a co-polyamino acid according to the invention. invention and a mealtime insulin as defined above.
  • the single-dose formulations further comprise a co-polyamino acid as defined above.
  • the formulations are in the form of an injectable solution.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of an aqueous solution of amylin, an agonist with the amylin receptor or a d-type analogue.
  • amyline, and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of amylin, an agonist with the amylin receptor or a d amylin, prandial insulin, and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the mixture of prandial insulin and co-polyamino acid is concentrated by ultrafiltration.
  • composition of the mixture is adjusted by excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween ®) by addition of concentrated solutions of these excipients in the mixture.
  • excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween ®)
  • pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or the like. of amylin but not comprising a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy.
  • compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or the like.
  • compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or the like. of amylin in combination with a GLP-1, a GLP-1 analogue 1 or a GLP-1 receptor agonist, but not comprising a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy.
  • compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or the like.
  • amylin in combination with insulin and GLP-1, a GLP-1 analogue or a GLP-1 receptor agonist, but not comprising a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy.
  • the invention also relates to a use of a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy for stabilizing a composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue.
  • the invention also relates to a use of a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy for stabilizing a composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue and prandial insulin, and optionally a GLP-1, GLP-1 analogue, or GLP-1 receptor agonist.
  • the invention relates to a composition stabilization method comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue or a composition stabilizing method comprising amylin, an agonist at the receptor amylin or an amylin analogue and a mealtime insulin, and optionally a GLP-1, GLP-1 analogue or GLP-1 receptor agonist.
  • Example CA3 comprising co-polyamino acid BB15, 100 IU / ml of insulin and 0.6 mg / l of pramlintide (curve drawn with the squares corresponding to the example CA3) makes it possible to obtain an absorption of pramlintide that is slower than that of the composition of the example in double injection comprising only pramlintide and insulin (curve plotted with the triangles corresponding to the example double injection CA1 / CA2).
  • Example CA4 comprising co-polyamino acid AB24, 100 IU / ml of insulin and 0.6 ⁇ g / ml of pramlintide (curve plotted with the squares corresponding to Example CA4 ) makes it possible to obtain a pramlintide absorption slower than that of the composition of the example in double injection comprising only pramlintide and insulin (curve plotted with the triangles corresponding to the CA1 / CA2 double injection example).
  • hydrophobic intermediate compounds are represented in the following table by the corresponding hydrophobic molecule before grafting on the co-polyamino acid.
  • Table IA list and structures of the hydrophobic molecules synthesized according to the invention.
  • AAI example AAI molecule
  • Molecule A1 Product obtained by the reaction between palmitoyl chloride and L-proline.
  • the precipitate obtained is filtered on sintered and then washed with water (5 x 50 ml) until filtrates of physiological pH between 6.0 and 8.0 are obtained, and then dried in an oven at 50.degree. empty overnight.
  • the product is purified by recrystallization from diisopropyl ether. A white solid is obtained.
  • Molecule A2 Product obtained by reaction between the molecule Al and N-Boc-ethylenediamine.
  • N-diisopropylethylamine DIPEA
  • DIPEA 1-hydroxybenzotriazole
  • EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide
  • the organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the solid obtained is purified by triturations in diisopropyl ether (3 x 400 ml) to give a solid after drying under vacuum at 40 ° C.
  • Example AA2 molecule AA2
  • Molecule A3 15-methylhexadecan-1-ol.
  • Molecule A4 15-methylhexadecanoic acid.
  • aqueous phase is extracted with dichloromethane and the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. After purification by chromatography on silica gel (cyclohexane, ethyl acetate, acetic acid), a white solid is obtained.
  • AS molecule Product obtained by reaction between the A4 molecule and L-proline.
  • the medium is treated with an aqueous solution of 1N HCl to pH 1.
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane (2 ⁇ 125 ml).
  • the combined organic phases are washed with 1 N aqueous HCl (2 x 100 ml), water (100 ml) and saturated aqueous NaCl solution (100 ml).
  • the organic phase is filtered, concentrated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel (cyclohexane, ethyl acetate, acetic acid)
  • Molecule A6 Product obtained by reaction between the molecule A5 and N-Bocethylenediamine.
  • Example AA3 molecule AA3
  • Molecule A7 Product obtained by the reaction between the Al molecule and the Boc-tri (ethylene glycol) diamine.
  • Molecule A9 Product obtained by reaction between the Al molecule and the methyl ester of ⁇ -Boc-L-lysine.
  • Molecule A10 Product obtained by treatment of the molecule A9 with ammonia.
  • Molecule A1 Product obtained by the reaction between stearoyl chloride and L-proline.
  • Molecule A12 Product obtained by reaction between the molecule A1 and its Boc-tri (ethylene glycol) diamine.
  • Molecule A13 Product obtained by reaction between arachidic acid and L-proline.
  • Molecule J 4 Product obtained by the reaction between the molecule A13 and Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecane amine.
  • Molecule A15 Product obtained by the reaction between L-leucine and palmitoyl chloride.
  • Molecule A16 Product obtained by the reaction between the molecule A15 and the methyl ester of L-proline

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Abstract

L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins: a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes (Hy), ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes (Hy) étant de formule (I) suivante, caractérisée en ce que la composition ne comprend pas d'une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5. Elle concerne également une composition caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.

Description

I
COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE
INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, UN AGONISTE AU RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE ET UN
CO-POLYAMINOACIDE
[0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline pour traiter le diabète.
[0002] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion des insulines basales dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5) . L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention . Enfin, l'invention se rapporte également à une utilisation des co- polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention pour stabiliser des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline ainsi que des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline.
[0003] Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune conduisant à la destruction des cellules béta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques (Gerich 1993 Control of glycaemia). Par conséquent, les patients atteints de diabète de type 1 souffrent d'hyperglycémie chronique et doivent s'administrer de l'insuline exogène afin de limiter cette hyperglycémie. L'insulinothérapie a permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant, le contrôle de la glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en particulier après la prise d'un repas. Ceci est lié au fait que ces patients produisent du glucagon après la prise d'un repas, ce qui conduit au déstockage d'une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production de glucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de la glycémie de ces patients.
[0004] Il a été démontré que l'amyline, une autre hormone produite par les cellules béta du pancréas et donc également déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle clé dans la régulation de la glycémie post-prandiale. L'amyline, aussi connu sous le nom de « islet amyloid polypeptide » ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocké et co-sécrété avec l'insuline (Schmitz 2004 Amylin Agonists). Ce peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par les cellules alpha du pancréas. Ainsi, l'insuline et l'amyline ont des rôles complémentaires et synergétiques, puisque l'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire l'entrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) du glucagon endogène.
[0005] Cette problématique de régulation de la glycémie post-prandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la mesure où leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules béta et par conséquent, de leur capacité de production d'insuline et d'amyline.
[0006] L'amyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, AeBIU, Kistler J : Polymorphie fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119: 17-27, 1997). L'amyline est connue pour former des fibres amyloïdes qui conduisent à la formation de plaques qui sont insolubles dans l'eau. Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité.
[0007] Les propriétés physico-chimiques de l'amyline rendent ainsi son utilisation impossible : l'amyline n'est stable qu'une quinzaine de minutes à pH acide, et moins d'une minute à pH neutre.
[0008] La société Amylin a développé un analogue de l'amyline, le pramlintide, pour pallier le manque de stabilité de l'amyline humaine. Ce produit commercialisé sous le nom de Symlin a été approuvé en 2005 par la FDA pour le traitement des diabétiques de type 1 et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post prandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour fibriller lorsque le pH de la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont décrites dans le brevet US 5,686,411.
[0009] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur le plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée.
[00010] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser l'amyline humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, il serait avantageux pour les patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'amyline à pH neutre.
[00011] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse l'amyline, un analogue de l'amyline, ou un agoniste de récepteur à l'amyline, avec une insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela permettrait d'ailleurs de mimer la physiologie puisque ces deux hormones sont co- sécrétées par les cellules béta en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post-prandiale.
[00012] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il n'est pas possible d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité.
[00013] Pour cette raison, la demande de brevet US2016/001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la co-administration de ces deux hormones avec un seul dispositif médical. Cependant, ce brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui permettrait de les administrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir.
[00014] La demande de brevet W02013067022 de la société XERIS apporte une solution au problème de stabilité de l'amyline et de sa compatibilité avec l'insuline en employant un solvant organique à la place de l'eau. L'absence d'eau semble résoudre les problèmes de stabilité mais l'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et également des problèmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des tubulures, des joints et des plastifiants employés.
[00015] La demande de brevet W02007104786 de la société NOVO NORDISK décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de pramlintide, qui est un analogue de l'amyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de glycérophosphoglycérol, en particulier le dimyristoyl glycérophosphoglycérol (DMPG). Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser un problème de tolérance locale. Par ailleurs, le DMPG conduit à des compositions présentant des stabilités physiques à 0-4 °C assez faibles comme il a été décrit dans la demande WO2018122278.
[00016] A la connaissance de la demanderesse, il n'existe pas de moyen satisfaisant qui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale et l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'amyline ou un analogue de l'amyline afin de pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels.
[00017] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyline et de pramlintide, mais aussi un frein pour combiner l'amyline ou le pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines. [00018] La demanderesse a remarqué que, de manière surprenante, les co- polyaminoacides selon l'invention stabilisent des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline à un pH compris entre 6 et 8. En effet, des compositions comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un co-polyaminoacide selon l'invention présentent une stabilité accrue dans le temps, ce qui est d'un grand intérêt pour le développement pharmaceutique.
[00019] La demanderesse a également constaté que les co-polyaminoacides selon l'invention permettent en outre d'obtenir une composition comprenant de l'insuline prandiale et de l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline, ladite composition étant limpide et ayant une stabilité à la fibrillation améliorée.
[00020] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline au pH d'intérêt.
[00021] Les compositions selon l'invention présentent une stabilité physique, et éventuellement chimique, satisfaisante au pH désiré.
[00022] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante :
Figure imgf000005_0001
Formule I
dans laquelle
- GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Figure imgf000005_0002
Formule II";
GpA est un radical de formules III ou IIG :
Figure imgf000006_0001
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000006_0002
les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes;
a est un entier égal à O ou à 1 ;
b est un entier égal à O ou à 1;
p est un entier égal à 1 ou à 2 et
o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et,
o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et o si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide :
• via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou
* via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du co- polyaminoacide;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -COIMH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule I de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 0 à 10 atomes de carbone;
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule I de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 0 à 10 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et
o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
A est un radical alkyle linéaire ou ramifié, et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, in saturé ou aromatique, comprenant de 1 à 8 atomes de carbone;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 1, x est compris entre 9 et 25 (9 < x < 25) :
o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < i £ 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hyd rophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+ ;
caractérisé en ce que la composition ne comprend pas une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5.
[00023] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante :
Figure imgf000008_0001
Formule I
dans laquelle
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Figure imgf000008_0002
Formule II";
GpA est un radical de formules III ou IIG ;
Figure imgf000009_0001
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000009_0002
les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes;
a est un entier égal à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
p est un entier égal à 1 ou à 2 et
o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et,
o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et o si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide :
• via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou « via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du co- polyaminoacide;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule I de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 0 à 10 atomes de carbone;
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule IG de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 0 à 10 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -COIMH2, et
o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
A est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 1, x est compris entre 9 et 25 (9 < x < 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < i < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+ ;
caractérisé en ce que la composition ne comprend pas une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5.
[00024] Les compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable selon l'invention sont des solutions limpides. On entend par « solution limpide », des compositions qui satisfont aux critères décrits dans les pharmacopées américaine et européenne concernant les solutions injectables. Dans la pharmacopée US, les solutions sont définies dans la partie < 1151> faisant référence à l'injection (< 1>) (faisant référence à <788> selon USP 35 et précisé dans <788> selon USP 35 et dans <787>, <788> et <790> USP 38 (à partir du 1er août 2014), selon USP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20.
[00025] Ledit co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy est soluble en solution aqueuse à pH compris entre 6,0 et 8,0, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml.
[00026] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6 et 8, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml.
[00027] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.
[00028] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.
[00029] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00030] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone. [00031] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone
[00032] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone.
[00033] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.
[00034] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[00035] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.
[00036] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.
[00037] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule II.
[00038] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II".
[00039] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule II".
[00040] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule II" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II.
[00041] Dans un mode de réalisation, GpR est un radical de formule II:
H H
*— N-R-N— * n.
[00042] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe—Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
*— GpR— GpR - (G p A) - (GpC)
a p Formule Xc'
dans laquelle GpRi est un radical de formule II.
Figure imgf000012_0001
Formule II
dans laquelle GpR, GpA, GpC, R, a, et p ont les définitions données précédemment. [00043] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
GpR— GpR - (G p A)— (GpC)
a P Formule Xc'
dans laquelle GpRi est un radical de formule II".
Figure imgf000013_0001
dans laquelle GpR, GpA, GpC, R, a, et p ont les définitions données précédemment. [00044] L
[00045] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est inférieur ou égal à 14 (x < 14) alors r = 0 ou r = 1.
[00046] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est compris entre 15 et 16 ( 15 < x < 16), alors r = 1.
[00047] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est supérieur à 17 (17 < x) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther.
[00048] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 alors x est compris entre 17 et 25 (17 < x < 25).
[00049] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle r = 1, a = 1, p = 1, GpR répond à la formule II, GpA répond à la formule II dans laquelle A est de formule Y9,
GpC répond à la formule IVd .
[00050] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle r = 1, a = 1, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est un alkyle linéaire divalent, GpA répond à la formule IIG dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd. [00051] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle r = 1, a = 1, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule II dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd
[00052] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle r = 1, a = 1, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule II dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000014_0001
[00053]
[00054] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00055] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00056] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de ca rbone.
[00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. [00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000015_0001
[00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule XI.
[00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule
X2.
[00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).
[00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical éther. [00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.
[00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule
Figure imgf000016_0001
[00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther.
[00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous :
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0002
[00076] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule
X3.
[00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
Figure imgf000017_0001
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5.
[00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.
[00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 0 (a=0) et r est égal à 0 (r=0).
[00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000017_0002
[00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Yl.
[00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y2.
[00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y3.
[00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y4.
[00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y5.
[00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y6.
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y7.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y8.
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y9.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc ci-après représentées :
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0001
[00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après représentées :
Figure imgf000019_0002
[00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd.
[00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000020_0001
[00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV ou IVa dans lesquelles b = 1, est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000020_0002
[00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés,
[000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone.
[000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000021_0001
[000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000021_0002
[000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000021_0003
[000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000022_0002
[000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.
[000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000022_0001
[000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II" dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000023_0003
[000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical R est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (- CON H2).
[000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un rad ical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical éther.
[000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule
Figure imgf000023_0001
[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical polyéther.
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0002
[000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante :
Figure imgf000024_0001
formule V
GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment.
[000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle : r est égal à 1 (r= l) et a est égal à 0 (a = 0).
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r est égal à 1 (r= l) et a est égal à 1 (a= l).
[000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r = 1, a = 1, GpR répond à la formule II, GpA répond à la formule IIG dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd.
[000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r = 1, a = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est un alkyle linéaire divalent, GpA répond à la formule IIG dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd.
[000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r = 1, a = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIG dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd
[000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r = 1, a = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule II dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000025_0001
[000128]
[000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000026_0001
[000140] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule XI.
[000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est lié au co- polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).
[000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther.
[000145] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone. [000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule
Figure imgf000027_0001
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther.
[000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous :
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0002
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.
[000152] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
Figure imgf000027_0005
Figure imgf000027_0003
[000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5. [000155] Dans un mode de réalisation, la composition est ca ractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.
[000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II.
[000157] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule IG.
[000158] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II".
[000159] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000160] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000161] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000162] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000163] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000164] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000165] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule IG.
[000166] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000167] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000168] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IG, dans laquelle R est un radical de formule X3.
[000169] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IG, dans laquelle R est un radical de formule X4.
[000170] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IG, dans laquelle R est un radical de formule X5.
[000171] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou I , dans laquelle R est un radical de formule X6.
[000172] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000029_0001
[000173] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II", dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000174] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule IG, II ou II", dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000175] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000030_0002
[000176] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical R est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (- CONH2).
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000178] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II", dans laquelle R est un radical éther.
[000179] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000180] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule
Figure imgf000030_0001
[000181] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical polyéther.
[000182] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther com prenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000183] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000031_0001
[000184] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000031_0002
[000185] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000031_0003
[000186] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 0 (a=0) et r est égal à 0 (r=0). [000187] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000032_0001
[000188] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc ci-après représentées :
Figure imgf000032_0002
[000189] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[000190] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après représentées :
Figure imgf000033_0001
[000191] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd .
[000192] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
[000193] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV ou IVa dans lesquelles b = 1, est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000034_0002
[000194] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[000195] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[000196] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone.
[000197] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000035_0002
[000198] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000199] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000035_0001
[000200] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci -dessous :
Figure imgf000035_0003
[000201] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000202] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000203] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci -dessous :
Figure imgf000035_0004
[000204] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce q ue le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. [000205] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000036_0001
[000206] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante :
*-{GpR V— GpA— - ( Gpc)
r 2 Formule VI
dans laquelle
GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment,
[000207] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II.
[000208] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000209] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000210] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000211] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000212] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000213] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000214] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule IG.
[000215] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000216] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000217] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000218] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000219] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000037_0001
[000220] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle Sa fonction amine du radical GpR engagée dans la formation de la fonction amide qui lie ledit radical GpR au co-polyaminoacide est portée par un carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).
[000221] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000222] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical éther.
[000223] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical éther R est un radical comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000224] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le
Figure imgf000038_0001
radical éther est
[000225] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical polyéther.
[000226] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000227] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II" dans laquelle R est un radical linéaire polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000038_0002
[000228] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules Ilia et Illb ci -après représentées :
Figure imgf000039_0001
[000229] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est un radical de formule Mb ci-après représentée :
Figure imgf000039_0003
[000230] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb et IVc ci-après représentées :
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
[000231] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC est de formule IVa .
[000232] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après représentées :
Figure imgf000040_0002
[000233] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd.
[000234] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone. [000235] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000236] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone.
[000237] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone.
[000238] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone.
[000239] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000041_0001
[000240] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.
[000241] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000041_0002
[000242] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
Figure imgf000042_0001
formule VII dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI,
• Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,
• X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ; [000243] Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I peut également être appelé « co-polyaminoacide » dans la présente description.
[000244] On appelle « co-polyaminoacide statistique » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule Vlla .
[000245] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule Vlla suivante :
Figure imgf000043_0001
Formule Vlla
dans laquelle,
- m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment,
- R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.
[000246] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule V, GpR est de formule II, GpA est de formule IIG dans laquelle A est le radical Y9 et GpC répond à la formule IVd.
[000247] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule V, GpR est de formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA est de formule IIG dans laquelle A est le radical Y9 et GpC répond à la formule IVd .
[000248]
[000249] On appelle « co-polyaminoacide défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule Vllb.
[000250] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb suivante :
Figure imgf000044_0001
Formule Vllb
dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000251] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb et Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000252] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. [000253] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000254] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000255] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio ou un groupe acyle ramifié en C3 à Cio.
[000256] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlla ou Vllb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
[000257] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlla ou Vllb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
[000258] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000259] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000260] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[000261] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,15. [000262] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.
[000263] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08. Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,15.
[000264] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1.
[000265] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.
[000266] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.
[000267] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.
[000268] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000269] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3. [000270] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2.
[000271] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2.
[000272] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0, 15.
[000273] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06.
[000274] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.
[000275] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05.
[000276] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[000277] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000278] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.
[000279] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000280] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80. [000281] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000282] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000283] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000284] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000285] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/ml .
[000286] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 30 mg/ml.
[000287] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/ml .
[000288] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/ml .
[000289] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 5 mg/ml .
[000290] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 2,5 mg/ml .
[000291] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 1 mg/ml. Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 0,5 mg/ml.
[000292] L'invention concerne également le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy choisi parmi les radicaux de formule I telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000048_0001
Formule I
dans laquelle
- GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Figure imgf000049_0001
GpA est un radical de formules III ou IIG :
Figure imgf000049_0002
- GpC est un radical de formule IV ;
Figure imgf000049_0003
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1;
p est un entier égal à 1 ou à 2 et
o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule IIG et,
o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
- r est un entier égal à 0, à 1 ou à 2, et
o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et o si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide : ■ via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou 4 via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du co- polyaminoacide;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de ca rbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant, de 2 à 12 atomes de carbone si GpR est un radical de formule II ou de 1 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule I ou II" ;
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant, de 2 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule II ou de 1 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule IG ou II", ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et
o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
- B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ; - Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 1, x est compris entre 9 et 25 (9 < x < 25) :
o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15),
le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < i < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ;
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[000293] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités de formule ci-après représentée décrit à l'exemple AB24.
Figure imgf000051_0001
[000294] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités de formule ci-après représentée décrit à l'exemple AB32.
Figure imgf000052_0004
[000295] L'invention concerne également le précurseur Hy' du radical hydrophobe Hy de formule I telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000052_0001
Formule G
dans laquelle
- GpR est un radical de formules II, G ou II" :
Figure imgf000052_0002
GpA est un radical de formules III ou IIG :
Figure imgf000052_0003
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000053_0001
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
p est un entier égal à 1 ou à 2 et
o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et,
o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
- r est un entier égal à 0, à 1 ou à 2, et
o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et o si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide :
via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou
via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du co- polyaminoacide;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -COIMH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant, de 2 à 12 atomes de carbone si GpR est un radical de formule II ou de 1 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule IG ou P" ;
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant, de 2 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule II ou de 1 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule IG ou II", ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -COIMH2, et
o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
- B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 1, x est compris entre 9 et 25 (9 < x < 25) :
o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15),
le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < i < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ;
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. [000296] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule V' et VF :
Figure imgf000055_0001
dans lesquelles GpR, GpA, GpC, r, a ont les définitions données précédemment.
[000297] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation .
[000298] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.
[000299] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. Sci . 2006, 202, 1-18 (Deming, TJ.).
[000300] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.
[000301] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), le N- carboxyanhydride glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N-carboxyanhydride glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA).
[000302] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).
[000303] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA) . [000304] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.J. ).
[000305] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al .) et les références citées par ce brevet.
[000306] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dands la publication J. Am . Chem. Soc. 2007, 129,
14114-14115 (Lu H . ; et al. ) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J . Am . Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. ; et al .).
[000307] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procède de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.
[000308] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.
[000309] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000310] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation .
[000311] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000312] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000313] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000314] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000315] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.
[000316] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000317] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000318] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l 'art.
[000319] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000320] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al.).
[000321] L'amyline, ou polypeptide amyloïde d'îlot (IAPP), est une hormone peptidique à 37 résidus. Elle est co-sécrétée avec de l'insuline à partir des cellules béta pancréatiques dans le rapport d'environ 100: 1. L'amyline joue un rôle dans la régulation glycémique en stoppant la sécrétion du glucagon endogène et en ralentissant la vidange gastrique et en favorisant la satiété, réduisant ainsi les excursions glycémiques post- prandiales dans les niveaux de glucose sanguin.
[000322] L'IAPP est traité à partir d'une séquence codante de 89 résidus. Le polypeptide amyloïde Proislet (proIAPP, proamyline, protéine proislet) est produit dans les cellules bêta pancréatiques (cellules béta) sous la forme d'un pro-peptide deRSO 67 acides aminés, 7404 Dalton, et subit des modifications post-traductionnelles comprenant le clivage de protéase pour produire de l'amyline.
[000323] Dans la présente demande, l'amyline telle que mentionnée fait référence aux composés décrits dans les brevets US 5,124,314 et US 5,234,906.
[000324] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs de la séquence primaire ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %. Dans le cas de l'amyline, un analogue peut être par exemple dérivé de la séquence d'acide aminé primaire de l'amyline en substituant un ou plusieurs acides aminés naturels ou non naturels ou peptidomimétiques.
[000325] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants de type non amino-acide.
[000326] Un agoniste au récepteur de l'amyline fait référence à un composé qui imite une ou plusieurs caractéristiques de l'activité de l'amyline.
[000327] Des dérivés d'amyline sont décrits dans l'article Yan et al., PNAS, vol. 103, no 7, p 2046-2051, 2006.
[000328] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000329] Des analogues d'amyline sont décrits dans les brevets US 5,686,411, US 6,114,304 ou bien encore US 6,410,511.
[000330] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline est l'amyline. [000331] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'analogue d'amyline est le pramlintide (Symlin®) commercialisé par la société ASTRAZENECA AB.
[000332] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0, 1 à 5 mg/ml.
[000333] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0,2 à 4 mg/ml .
[000334] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0,3 à 3 mg/ml .
[000335] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyli ne en une concentration allant de 0,4 à 2 mg/ml.
[000336] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0,5 à 1,5 mg/ml .
[000337] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0,5 à 1 mg/ml.
[000338] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration de 0,6 mg/ml.
[000339] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration de 0,9 mg/ml.
[000340] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est supérieur ou égal à 1.
[000341] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.
[000342] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50. [000343] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
2 et 35.
[000344] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
2.5 et 30.
[000345] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
3 et 30.
[000346] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
3.5 et 30.
[000347] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
4 et 30.
[000348] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
5 et 30.
[000349] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30.
[000350] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.
[000351] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 3 et 75.
[000352] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 7 et 50.
[000353] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 10 et 30.
[000354] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 15 et 30.
[000355] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,5 et 75. [000356] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2 et 50.
[000357] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3 et 30.
[000358] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4 et 30.
[000359] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 5 et 30.
[000360] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 8 et 30.
[000361] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 10 et 30.
[000362] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe H y/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
1.5 et 150.
[000363] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100.
[000364] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
2 et 70.
[000365] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
2.5 et 60.
[000366] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
3 et 60.
[000367] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
3.5 et 60.
[000368] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre [000369] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60.
[000370] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60.
[000371] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60.
[000372] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 5 et 60.
[000373] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 10 et 60.
[000374] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 15 et 60.
[000375] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 1,5 et 60.
[000376] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 2 et 60.
[000377] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 3 et 60.
[000378] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 4 et 60.
[000379] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 5 et 60.
[000380] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 8 et 60.
[000381] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 10 et 60.
[000382] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70. [000383] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45.
[000384] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30.
[000385] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27.
[000386] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27.
[000387] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27.
[000388] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.
[000389] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27.
[000390] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000391] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27.
[000392] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline sont compris entre 2,0 et 67.
[000393] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000394] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline sont compris entre 6,7 et 27.
[000395] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 27. [000396] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.
[000397] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,3 et 45.
[000398] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.
[000399] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3,3 et 27.
[000400] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 5,3 et 27.
[000401] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 6,7 et 27.
[000402] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'insuline.
[000403] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.
[000404] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ».
[000405] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.
[000406] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.
[000407] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000408] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NORDISK) .
[000409] Les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la séquence primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.
[000410] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®).
[000411] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000412] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine. [000413] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.
[000414] Les unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines sont présentées dans le tableau 40 ci-après avec leurs correspondances en mg :
Figure imgf000065_0001
Tableau 40 : Unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines
[000415] Dans le cas de l'insuline glulisine, 100U = 3,49 mg d'insuline glulisine (d'après "Annex 1 - Summary of product characteristics" relative à ADIPRA®).
[000416] Néanmoins dans la suite du texte U est systématiquement utilisé indifféremment pour les quantités et les concentrations en toutes les insulines. Les valeurs respectives correspondant en mg sont celles données ci-dessus pour des valeurs exprimées en U, UI ou USP.
[000417] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 mM (40 à 500 U/ml).
[000418] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 mM (100 à 500 U/ml).
[000419] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 mM (100 à 400 U/ml).
[000420] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 mM (100 à 300 U/ml).
[000421] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1200 mM (100 à 200 U/ml).
[000422] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 mM (100 U/ml).
[000423] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1200 mM (200 U/ml). [000424] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1800 mM (300 U/ml).
[000425] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 2400 mM (400 U/ml).
[000426] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 3000 pM (500 U/ml).
[000427] Dans un mode de réalisation le ratio molaire co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est supérieur ou égal à 1.
[000428] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.
[000429] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50.
[000430] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35.
[000431] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30.
[000432] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 30.
[000433] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30.
[000434] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 30.
[000435] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 30. [000436] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30.
[000437] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.
[000438] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 5 et 75.
[000439] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 10 et 50.
[000440] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 15 et 30.
[000441] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,5 et 75.
[000442] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2 et 50.
[000443] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3 et 30.
[000444] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4 et 30.
[000445] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 5 et 30.
[000446] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 8 et 30.
[000447] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 10 et 30.
[000448] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe H y/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150.
[000449] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100. [000450] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70.
[000451] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60.
[000452] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60.
[000453] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60.
[000454] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60.
[000455] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60.
[000456] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60.
[000457] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60.
[000458] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 5 et 60.
[000459] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 10 et 60.
[000460] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 15 et 60.
[000461] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 1,5 et 60.
[000462] Dans un mode de réalisation comprenant de l’insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 2 et 60. [000463] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 3 et 60.
[000464] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 4 et 60.
[000465] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 5 et 60.
[000466] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 8 et 60.
[000467] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 10 et 60.
[000468] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70.
[000469] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45.
[000470] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30.
[000471] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27.
[000472] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27.
[000473] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27.
[000474] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.
[000475] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27. [000476] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000477] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27.
[000478] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 3,3 et 67.
[000479] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 6,6 et 27.
[000480] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 27.
[000481] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.
[000482] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,2 et 45.
[000483] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,3 et 27.
[000484] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,7 et 27.
[000485] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,0 et 27.
[000486] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,3 et 27.
[000487] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.
[000488] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3,3 et 27.
[000489] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4,7 et 27.
[000490] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 6,0 et 27. [000491] Par ailleurs, il est particulièrement intéressant de combiner l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non avec une insuline prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP- 1, ceux-ci sont couramment appelés GLP- 1 RA. Cela permet notamment de potentialiser l 'effet de l'insuline et est recommandé dans certains types de traitement du diabète.
[000492] Dans un mode de réalisation, les GLP- 1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA sont dits « rapides ». On entend par « rapide », des GLP-1, analogues de GLP-1 , ou GLP-1 RA, dont la demi-vie apparente d'élimination après injection sous-cutanée chez l'homme est inférieure 8 heures, en particulier inférieure à 5 heures, de préférence inférieure à 4 heures ou bien encore inférieure à 3 heures, comme par exemple l'exenatide et le lixisenatide.
[000493] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, les analogues de GLP-1, ou les GLP-1 RA sont choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®(ASTRA- ZENECA), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000494] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est l'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000495] Dans un mode de réalisation, GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000496] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1,0 mg pour 100 U d'insuline.
[000497] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 U d'insuline.
[000498] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline.
[000499] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U d'insuline. [000500] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 U d'insuline.
[000501] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,15 mg pour 100 U d'insuline.
[000502] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg pour 100 U d'insuline.
[000503] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 U d'insuline.
[000504] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline.
[000505] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U d'insuline.
[000506] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 U d'insuline.
[000507] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de de 0,04 à 0,15 mg pour 100 U d'insuline.
[000508] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions d'amyline et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou de d'agoniste de récepteurs de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10 en présence d'un co-polyaminoacide.
[000509] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions.
[000510] L'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions. [000511] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000512] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.
[000513] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.
[000514] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.
[000515] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000516] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate
[000517] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.
[000518] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures.
[000519] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.
[000520] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000521] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2- (hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.
[000522] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale.
[000523] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier l\la+ et K+,
[000524] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.
[000525] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides. [000526] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.
[000527] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.
[000528] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.
[000529] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000530] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.
[000531] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.
[000532] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.
[000533] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.
[000534] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».
[000535] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'a rginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.
[000536] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.
[000537] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée. [000538] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc.
[000539] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium .
[000540] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.
[000541] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM .
[000542] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM .
[000543] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM .
[000544] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .
[000545] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM .
[000546] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM.
[000547] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM.
[000548] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 300 mM .
[000549] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM .
[000550] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 mM .
[000551] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM.
[000552] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM .
[000553] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 mM . [000554] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.
[000555] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM.
[000556] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM.
[000557] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.
[000558] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM.
[000559] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM.
[000560] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM.
[000561] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 mM.
[000562] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM.
[000563] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM.
[000564] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM.
[000565] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.
[000566] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.
[000567] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM.
[000568] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM.
[000569] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM. [000570] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM.
[000571] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM.
[000572] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM.
[000573] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM.
[000574] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM.
[000575] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM.
[000576] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 mM.
[000577] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 mM.
[000578] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM.
[000579] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM.
[000580] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM.
[000581] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM.
[000582] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 mM.
[000583] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 mM.
[000584] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 mM.
[000585] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM.
[000586] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 mM. [000587] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 mM .
[000588] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 mM .
[000589] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM .
[000590] Dans un mode de réalisation , la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mM .
[000591] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 800 mM .
[000592] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 800 mM .
[000593] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 800 mM .
[000594] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 800 mM.
[000595] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 mM .
[000596] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM.
[000597] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM .
[000598] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 mM.
[000599] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 mM.
[000600] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM.
[000601] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM.
[000602] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM.
[000603] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 mM. [000604] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM.
[000605] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM.
[000606] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM.
[000607] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM .
[000608] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM .
[000609] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM .
[000610] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM.
[000611] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM.
[000612] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 mM.
[000613] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mM.
[000614] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 600 mM.
[000615] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 600 mM .
[000616] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 600 mM.
[000617] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 600 mM.
[000618] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 600 mM.
[000619] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 600 mM.
[000620] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 600 mM. [000621] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM.
[000622] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 500 mM.
[000623] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 500 mM.
[000624] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 500 mM.
[000625] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM.
[000626] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM.
[000627] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM.
[000628] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 500 mM.
[000629] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 500 mM.
[000630] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 400 mM.
[000631] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 mM.
[000632] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 mM.
[000633] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.
[000634] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM.
[000635] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM.
[000636] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM.
[000637] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 400 mM. [000638] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM.
[000639] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM.
[000640] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM.
[000641] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 300 mM.
[000642] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 300 mM.
[000643] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 mM.
[000644] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM.
[000645] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 mM.
[000646] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM.
[000647] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 mM.
[000648] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 mM.
[000649] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 200 mM.
[000650] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM.
[000651] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 mM.
[000652] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mM,
[000653] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 100 mM.
[000654] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM. [000655] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 mM.
[000656] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 mM.
[000657] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 75 mM.
[000658] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 75 mM.
[000659] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mM.
[000660] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 mM.
[000661] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 mM.
[000662] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mM .
[000663] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 400 mM .
[000664] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 300 mM.
[000665] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 200 mM .
[000666] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 100 mM .
[000667] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 75 mM .
[000668] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 50 mM .
[000669] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 25 mM .
[000670] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 20 mM .
[000671] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 10 mM . [000672] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 400 mM .
[000673] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 300 mM .
[000674] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 200 mM .
[000675] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 100 mM .
[000676] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 75 mM.
[000677] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 50 mM.
[000678] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 25 mM.
[000679] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM .
[000680] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mM .
[000681] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM .
[000682] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 mM .
[000683] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 75 mM .
[000684] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 50 mM .
[000685] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 25 mM .
[000686] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 300 mM.
[000687] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 200 mM.
[000688] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 100 mM . [000689] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 75 mM.
[000690] S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn2+, sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM.
[000691] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du zinc.
[000692] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 0,2 à 2 mM de zinc.
[000693] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du NaCI.
[000694] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 10 à 250 mM de
NaCI.
[000695] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 15 à 200 mM de NaCI.
[000696] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 20 à 150 mM de NaCI.
[000697] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 25 à 100 mM de NaCI.
[000698]
[000699] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 500 mM pour 100 U d'insuline.
[000700] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 400 mM pour 100 U d'insuline.
[000701] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 300 mM pour 100 U d'insuline.
[000702] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 200 pM pour 100 U d'insuline.
[000703] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 100 pM pour 100 U d'insuline.
[000704] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons. [000705] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.
[000706] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.
[000707] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) et le citrate de sodium.
[000708] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000709] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris
(trishydroxyméthylaminométhane).
[000710] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium.
[000711] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000712] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.
[000713] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.
[000714] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.
[000715] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000716] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.
[000717] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000718] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine.
[000719] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.
[000720] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation. [000721] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.
[000722] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000723] L'invention concerne également une pompe, implantable ou transportable, comprenant une composition selon l'invention.
[000724] L'invention concerne encore l'utilisation d'une composition selon l'invention destinée à être placée dans une pompe, implantable ou transportable.
[000725] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention .
[000726] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et un GLP- 1, un analogue de GLP- 1 ou un GLP-1 RA, tel que définie précédemment.
[000727] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention.
[000728] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.
[000729] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention .
[000730] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.
[000731] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide tel que défini précédemment.
[000732] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. [000733] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, et d'un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l’invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000734] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, d'insuline prandiale, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000735] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline prandiale et de co- polyaminoacide est concentré par ultrafiltration .
[000736] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000737] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
[000738] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
[000739] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un GLP-1, un analogue de GLP- 1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
[000740] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de î'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
[000741] L'invention concerne également une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000742] L'invention concerne également une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1.
[000743] L'invention concerne une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ou une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP- 1.
Description des figures
Figure 1 :
[000744] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes.
Figure 2 :
[000745] Sont présentés à la Figure 2 les résultats de pharmacocinétique du pramlintide obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CA1/CA2 et CA3. L'analyse de ces profils indique que la composition de l'exemple CA3 comprenant le co- polyaminoacide BB15, 100 UI/ml d'insuline et 0,6 mg/ l de pramlintide (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple CA3) permet d'obtenir une absorption du pramlintide plus lente que celle de la composition de l'exemple en double injection comprenant uniquement du pramlintide et de l'insuline (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple double injection CA1/CA2).
Figure 3 :
[000746] Sont présentés à la Figure 3 les résultats de pharmacocinétique du pramlintide obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CA1/CA2 et CA4. L'analyse de ces profils indique que la composition de l'exemple CA4 comprenant le co- polyaminoacide AB24, 100 Ul/ml d'insuline et 0,6 pg/mi de pramlintide (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple CA4) permet d'obtenir une absorption du pramlintide plus lente que celle de la composition de l'exemple en double injection comprenant uniquement du pramlintide et de l'insuline (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple double injection CA1/CA2).
[000747] Les exemples suivants illustrent, de manière non-limitative, l'invention.
Partie A
AA : Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hy permettant d'obtenir les radicaux -Hy dans lesquelles p = 1
[000748] Les composés intermédiaires hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le co- polyaminoacide.
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Tableau IA : liste et structures des molécules hydrophobes synthétisées selon l'invention.
Exemple AAI : molécule AAI
Molécule Al : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de palmitoyle et la L- proline.
[000749] À une solution de L-proline (10,6 g, 92,1 mmol) dans de la soude aqueuse 1
[000750] N (230 ml ; 230 mmol) est ajoutée goutte-à-goutte pendant 90 min une solution de chlorure de palmitoyle (23,0 g, 83,7 mmol) dans l'acétone (167 ml). Après 14 h d'agitation à température ambiante, le mélange hétérogène est refroidi à 0 °C, puis filtré sur fritté pour donner un solide blanc qui est lavé avec de l'eau (2 x 100 ml) puis du diisopropyléther (100 ml). Le solide est séché sous pression réduite. Le solide est alors dissout à reflux dans 200 ml d'eau puis 8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % sont ajoutés pour obtenir un pH = 1. Le milieu réactionnel opalescent est alors refroidi à 0 °C. Le précipité obtenu est filtré sur fritté puis lavé avec de l'eau (5 x 50 ml) jusqu'à obtenir des filtrats de pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 pour être ensuite séché dans une étuve à 50 °C sous vide pendant une nuit. Le produit est purifié par recristallisation dans le diisopropyléther. Un solide blanc est obtenu.
Rendement : 22,7 g (77 %).
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2,14 (3H) ; 2,15-2,54 (3H) ; 3,47 (1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,1H) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 (1H).
Molécule A2 ; Produit obtenu par réaction entre la molécule Al et la N- Boc- éthylènediamine.
[000751] À une solution de molécule Al (75,1 g, 212,4 mmol) dans 1500 ml de chloroforme sont ajoutés successivement et à température ambiante de la N,N- diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 g, 532,3 mmol), du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (37,1 g, 274,6 mmol) puis du A/-(3-diméthylaminopropyl)-/V'-éthylcarbodiimide (EDC) (53,1 g, 277,0 mmol). Après 15 min d'agitation à température ambiante, une solution de N-Boc-éthylènediamine (BocEDA) (37,6 g, 234,7 mmol) dans 35 ml de chloroforme est additionnée. Après 18 h d'agitation à température ambiante, une solution de HCl 0,1 N (2,1 L), puis une solution saturée de NaCI (1 L) sont ajoutées. Les phases sont séparées puis la phase organique est lavée successivement avec une solution de HCl 0,1 N / NaCI saturée (2,1 L/l L), une solution de NaCI saturée (2 L), une solution de NaHCCh saturée (2 L), puis une solution de NaCI saturée (2 L). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par triturations dans le diisopropyléther (3 x 400 ml), pour donner un solide après séchage sous vide à 40 °C.
Rendement : 90,4 g (86 %).
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 (2H) ; 1,79-1,92 (1 H) ; 1,92-2,04 (1H) ; 2,03-2,17 (1H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,29 (0,1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4,82 (0,1H) ; 5,02 (0,9H) ; 6,84 (0,1H) ; 7,22 (0,9H).
Molécule AAI
[000752] À une solution de molécule A2 (20,1 g, 40,5 mmol) dans 330 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte-à-goutte et à 0 °C une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane (100 ml, 400 mmol). Après 3 h 30 d'agitation à température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane) pour donner un solide blanc de molécule AAI sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 16,3 g (93 %).
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2, 18 (4H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (Û,1H) ; 4,48 (0,9H ) ; 6,81-8,81 (4H ) .
LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M+H]+) : 396,4).
Exemple AA2 : molécule AA2
Molécule A3 : 15-méthylhexadécan- l-ol .
[000753] Dans un tri col sous argon est introduit du magnésium (9,46 g, 389 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (40 ml) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-3-méthylbutane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du l-bromo-3-méthylbutane (53,87 g, 357 mmol) est ajouté au goutte-à-goutte en 90 min alors que la température du milieu reste stable entre 50 et 60 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70 °C pendant 2 h.
[000754] Dans un tri col sous argon, à une solution de CuCI (482 mg, 4,86 mmol) dissout dans la NMP (62 ml) à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution de 12- bromo-l-dodécanol (43 g, 162, 1 mmol) dans le THF (60 ml). À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de l'organomagnésien chaude fraîchement préparée de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 20 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h . Le milieu est refroidi à 0 °C et la réaction est stoppée par addition d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 et le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique avec une solution saturée en NaCI et séchage sur Na2S04, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner une huile. Après purification par DCVC sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle), une huile qui cristallise à température ambiante est obtenue.
Rendement : 32,8 g (74 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1 ,20-1,35 (22H) ; 1,50-1,55 (3H) ; 3,64
(2H).
Molécule A4 : acide 15-méthylhexadécanoïque.
[000755] À une solution de molécule A3 (20,65 g, 80,5 mmol) et bromure de tétrabutylammonium ( 14,02 g, 42,5 mmol) dans un mélange d'acide acétique/dichloréthane/eau ( 124/400/320 ml) à température ambiante est ajouté par petites portions du permanganate de potassium (38,2 g, 241,5 mmol). Après agitation à reflux pendant 5 h et retour à température ambiante, le milieu est acidifié à pH 1 par ajout progressif de HCl 5 N . NazSOs (44,6 g, 354,3 mmol) est ensuite ajouté progressivement jusqu'à décoloration du milieu. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 19,1 g (quantitatif)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,51 ( 1H) ; 1,63
(2H) ; 2,35 (2H).
Molécule AS : Produit obtenu par réaction entre la molécule A4 et la L-proline.
[000756] À une solution de molécule A4 ( 10 g, 37 mmol) dans le THF (360 ml ) à 0 °C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (8,01 g, 38,8 mmol) et du /V-hydroxysuccinimide (NHS) (4,47 g, 38,8 mmol). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline (4 g, 37,7 mmol), de la triéthylamine (34 ml) et de l'eau (30 ml) sont ajoutées au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est traité avec une solution aqueuse d'HCl 1 N jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 x 125 ml) . Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse de HCl 1 N (2 x 100 ml), de l'eau (100 ml), puis une solution aqueuse saturée en NaCI (100 ml). Après séchage sur a2S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique)
Rendement : 9,2 g (72 %)
RMN Ή (CDCb, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1 ,50 ( 1H) ; 1,67 (2H) ; 1,95-2,10 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,49 ( 1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,61 (1H) . LC/MS (ESI) : 368,3 ; (calculé ([M + H]+) : 368,6).
Molécule A6 : Produit obtenu par réaction entre la molécule A5 et la N- Boc- éthylènediamine.
[000757] À une solution de molécule A5 (9,22 g, 25,08 mmol) dans un mélange THF/DMF (200/50 ml) sont ajoutés de la triéthylamine (TEA) (5,23 ml) et du 2-( lH- benzotriazol-l-yl)- l , l,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) à température ambiante. Après 10 min d'agitation, de la BocEDA (4,42 g, 27,6 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 17 h, le mélange est dilué avec de l'eau (300 ml) à 0 °C et agité à froid pendant 20 min. Le précipité formé est filtré sur fritté et le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NaHCCb, séchées sur Na2S04, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 6,9 g (54 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,15 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,50 (1H) ; 1,64 (4H) ; 1,85 (1H) ; 1,95 (1H) ; 2,10 (1H) ; 2,31 (2H) ; 3,20-3,35 (3H) ; 3,45 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,51 (1H) ; 5,05 (1H) ; 7,24 (1H).
LC/MS (ESI) : 510,6 ; (calculé ([M + H]+) : 510,8).
Molécule AA2
[000758] À une solution de la molécule A6 (5,3 g, 10,40 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml) à 0 °C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (13 ml). Après 5 h d'agitation à 0 °C, le milieu est concentré sous vide, repris dans de l'eau et lyophilisé pour donner un solide blanc de molécule AA2 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 4,6 g (99%)
RMN *H (DzO, ppm) : 0,91 (6H) ; 1,22 (2H) ; 1,22-1,50 (20H) ; 1,63 (3H) ; 1,98 (1H) ; 2,10 (2H) ; 2,26 (1H) ; 2,39 (1H) ; 2,43 (1H) ; 3,22 (2H) ; 3,45-3,60 (3H) ; 3,78 (1H) ; 4,42 (1H).
LC/MS (ESI) : 410,4 ; (calculé ([M + H]+) : 410,7).
Exemple AA3 : molécule AA3
Molécule A7 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine.
[000759] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,0 g, 11,3 mmol) et à la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (3,1 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, toluène).
Rendement : 5,5 g (84 %).
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,09-1,39 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,64 (2H) ; 1,79-2,01 (2H) ; 2,06-2,43 (4H) ; 3,23-3,68 (14H) ; 4,33 (0,2H) ; 4,56 (0,8H) ; 5,25 (1H) ; 6,49 (0,2H) ; 7,13-7,50 (0,8H).
Molécule AA3
[000760] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A7 (5,5 g, 9,4 mmol), un solide blanc de molécule AA3 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 4,3 g (92 %).
RMN XH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1 ,08-1,40 (24H) ; 1,40-1,52 (2H) ; 1,71-2,02 (4H) ; 2,02-2,31 (2H) ; 2,90-2,98 (2H) ; 3,15-3,47 (5H) ; 3,50-3,66 (7H) ; 4,24 (0,6H) ; 4,32 (0,4H) ; 7,83 (0,6H) ; 7,95 (3H) ; 8,17 (0,4H) .
LC/ MS (ESI) : 484,6 ; (calculé ([M + H]+) : 484,4).
Exemple AA4 : molécule AA4
Molécule A8 ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc- l-amino-
4,7, 10-trioxa-13-tridécane amine.
[000761] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,5 g, 12,7 mmol) et à la Boc-l-amino-4,7,10-trioxa- 13- tridécane amine (4,5 g, 14,0 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 7,7 g (92 %).
RMN CH (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,22-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,59- 1,67 (2H) ; 1,67-2,00 (6H) ; 2,06-2,45 (4H) ; 3, 18-3,76 (18H) ; 4,28 (0,2H) ; 4,52 (0,8H) ; 4,69- 5,04 (1H) ; 6,77 (0,2H) ; 7,20 (0,8H).
Molécule AA4
[000762] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A8 (7,7 g, 11,8 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Une co- évaporation avec du diisopropyléther permet d'obtenir la molécule AA4 sous forme de sel de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C. Rendement : 5,4 g (76 %).
b, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,49-1,65 (2H) ; 1,76-2,39 3,28 (3H ) ; 3,34-3,80 (15H) ; 4,34 (0,05H) ; 4,64 (0,95H) ; 7,35 -8,58 (3,95H ) .
Figure imgf000097_0001
556,7 ; (calculé ([M+H]+) : 556,5).
Exemple AA5 : molécule AA5
Molécule A9 : Produit obtenu par réaction entre la molécule Al et l'ester méthylique de la /V-Boc-L-lysine.
[000763] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4 g, 11,3 mmol) et à l'ester méthylique de la /V-Boc-L- lysine (3,2 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 4,9 g (73 %).
RMN ^ (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,99-1,54 (37H) ; 1,54-1,75 (3H) ; 1,75-2,04 (3H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 2,94-3,19 (2H) ; 3,19-3,81 (5H) ; 4,28-4,64 (2H) ; 4,94 (1H) ; 6,45 (0,1H) ; 7,36 (0,9H).
LC/MS (ESI) : 596,7 ; (calculé ([M + H]+) : 596,5).
Molécule A10 : Produit obtenu par traitement de la molécule A9 avec de l'ammoniaque.
[000764] À une suspension de molécule A9 (4,9 g, 8,2 mmol) dans 10 ml de méthanol sont ajoutés 320 ml d'une solution d'ammoniaque 7 N dans le méthanol. Après 19 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, 100 ml supplémentaires de solution d'ammoniaque sont ajoutés. Après 24 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans le diisopropyléther à reflux (100 ml), pour donner un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C.
Rendement : 4,1 g (85 %).
RMN XH (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,06-1,57 (37H) ; 1,57-1,79 (3H) ; 1,88-2,41 (7H) ; 3,09 (2H) ; 3,49 (1H) ; 3,62 (1H) ; 4,34 (1H) ; 4,51 (1H) ; 4,69-4,81 (1H) ; 5,43 (0,95H) ; 5,57 (0,05H) ; 6,25 (0,05H) ; 6,52 (0,95H) ; 6,83 (0,05H) ; 7,11 (0,95H).
Molécule AA5
[000765] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A10 (388 mg, 0,67 mmol), un solide blanc de molécule AA5 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par trituration dans le diisopropyléther.
Rendement : 292 mg (85 %).
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-2,34 (38H) ; 2,61-2,81 (2H) ; 3,29-3,68 (2H) ; 4,05-4,17 (1,7H) ; 4,42 (0,3H) ; 7,00 (1H) ; 7,16 (0,7H) ; 7,43 (0,3H) ; 7,73- 8,04(3,7H) ; 8,16 (0,3H).
LC/ MS (ESI) : 481,6 ; (calculé ([M+H]+) : 481,4).
Exemple AA6 : molécule AA6
Molécule Ai l : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de stéaroyle et la L- proline.
[000766] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (5,0 g, 43,4 mmol) et au chlorure de stéaroyle (12,0 g, 39,6 mmol), un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 5,37 g (36 %)
RM IM XH (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,26- 1,37 (28H) ; 1 ,64-1,70 (2H) ; 1,88-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,54-2,58 ( 1H) ; 3,46 (1 H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,62 ( 1 H).
LC/MS (ESI) : 382,6 ; (calculé ([M+ H]+) : 382,3).
Molécule A12 : Produit obtenu par réaction entre la molécule Ai l et Sa Boc- tri(éthylèneglycol)diamine.
[000767] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule Ai l (33,81 g, 88,6 mmol ) et à la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine (26,4 g, 106,3 mmol) dans le THF en utilisant la DIPEA au lieu de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 43,3 g (80 %)
RMN *H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,24 (30H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,82 (1H) ;
1,96 ( 1H) ; 2,25-2,45 (2H) ; 3,25-3,65 ( 14H) ; 4,30 (0,15H) ; 4,53 (0,85H) ; 5,25
(1H) ; 6,43 (0,15H) ; 7,25 (0,85H).
LC/MS (ESI) : 612,6 ; (calculé ([M + H]+) : 612,9) .
Molécule AA6
[000768] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A12 (43 g, 70,3 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans l'acétonitrile. La suspension est filtrée et le solide lavé avec de l'acétonitrile puis de l'acétone. Après séchage sous vide, un solide blanc de molécule AA6 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu.
Rendement : 31,2 g (81 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (28H) ; 1,45 (2H) ; 1,70-2,05 (4H) ; 2,13 ( 1H) ; 2,24 (1H) ; 2,95 (2H) ; 3, 10-3,25 (2H) ; 3,30-3,65 (10H) ; 4,20-4,45 ( 1H) ; 7,85-8,25 (4H).
LC/ MS (ESI) : 512,4 ; (calculé ([M + H]+) : 512,8) .
Exemple AA7 : molécule AA7
Molécule A13 : Produit obtenu par réaction entre l'acide arachidique et la L-proline.
[000769] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide arachidique (15,51 g, 49,63 mmol) et à la L-proline (6 g, 52,11 mmol) en utilisant la DIPEA à la place de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique).
Rendement : 12,9 g (63 %)
RMN JH (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (34H) ; 1,66 (2H) ; 1,95-2,15 (2H) ; 2,34 (2H) ; 2,45 (1H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H).
LC/MS (ESI): 410,4 ; (calculé ([M+H]+): 410,6).
Molécule J 4 Produit obtenu par la réaction entre la molécule A13 et la Boc-l-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.
[000770] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A12 appliqué à la molécule A13 (10,96 g, 26,75 mmol) et à la Boc-l-amino-4,7,10- trioxa-13-tridécane (10,29 g, 32,11 mmol), un solide est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 14,2 g (75 %)
RMN (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,24 (32H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,80 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,10-2,45 (4H) ; 3,20-3,75 (18H) ; 4,30 (0,20H) ; 4,55 (0,80H) ; 5,03 (1H) ; 6,75 (0,20H) ; 7,20 (0,80H).
LC/MS (ESI): 712,8 ; (calculé ([M+H]+) : 713,1).
Molécule AA7
[000771] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A14 (14,25 g, 20,01 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissout dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule AA7 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 12,7 g (98 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (32H) ; 1,45 (2H) ; 1,64 (2H) ; 1,70-2,05 (6H) ; 2,10-2,30 (2H) ; 2,82 (2H) ; 3,08 (2H) ; 3,30-3,60 (15H) ; 4,15-4,30 (1H) ; 7,73-8,13 (4H).
LC/MS (ESI) : 612,7 ; (calculé ([M+H]+) : 612,9).
Exemple AA8 : molécule AA8
Molécule A15 : Produit obtenu par la réaction entre la L-leucine et le chlorure de palmitoyle.
[000772] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à de la L-leucine (15,0 g, 114,4 mmol) et au chlorure de palmitoyle (34,5 g, 125 mmol), un solide blanc est obtenu par trituration dans le diisopropyléther. Rendement : 13,0 g (31 %)
(CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,96 (6H) ; 1,16-1,35 (24H) ; 1,55-1,77 (5H) ; 2,23 (2H) ; 4,55-4,60 (1H) ; 5,88 (1H).
Molécule A16 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule A15 et l'ester méthylique de la L-proline
[000773] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A15 (6,00 g, 16,2 mmol) et à l'ester méthylique de la L- proline (3,23 g, 19,5 mmol), une huile légèrement jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 5,8 g (74 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,40-1,73 (5H) ; 1,84-2,33 (6H) ; 3,47-3,89 (2H) ; 3,70 (1,14H) ; 3,71 (1,21H) ; 3,74 (0,53H) ; 3,76 (0,12H) ; 4,40-4,56 (1H) ; 4,63-4,67 (0,04H) ; 4,84 (0,38) ; 4,90 (0,40) ; 5,06 (0,18) ; 5,99
(0, 18H) ; 6,08-6,21 (0,82) .
LC/ MS (ESI) : 481,6 ; (calculé ([M + H]+) : 481,4).
Molécule A17 ; Produit obtenu par la saponification de l'ester méthylique de la molécule A16.
[000774] À une solution de molécule A16 (5,8 g, 12,06 mmol) dans 30 ml de méthanol est ajoutée de la soude 1 N (13,5 ml, 13,5 mmol). Après 20 h d'agitation à température ambiante, la solution est diluée avec de l'eau puis acidifiée par 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N à 0 °C. Le précipité est filtré puis rincé avec de l'eau (50 ml) avant d'être solubilisé dans 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile incolore. Rendement : 4,5 g (80 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,85-0,99 (9H) ; 1,14-1,41 (24H) ; 1,43-1,72 (5H) ; 1,87-2,47 (7H) ; 3,48-3,55 (0,6H) ; 3,56-3,62 (0,4H) ; 3,83-3,90 (0,4H) ; 3,90-3,96 (0,6H) ; 4,52-4,56 (0,6H) ; 4,56-4,59 (0,4H) ; 4,80-4,86 (0,4H) ; 4,86-4,91 (0,6H) ; 6,05 (0,4H) ; 6,11 (0,6H).
LC/ MS (ESI) : 467,6 ; (calculé ([M + H]+) : 467,4).
Molécule A18 : Produit obtenu par la réaction entre la /V-Boc-éthylènediamine et la molécule A17.
[000775] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A17 (4,5 g, 9,64 mmol) et à la BocEDA (1,70 g, 10,61 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 2,0 g (34 %)
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,83-0,99 (9H) ; 1,19-1,32 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,48-2,37 (14H) ; 3,09-3,99 (4H) ; 4,28-5,01 (2H) ; 5,64-6,04 (1H) ; 6,87-7,06 (1H).
LC/MS (ESI) : 609,7 ; (calculé ([M + H]+) : 609,5).
Molécule AA8
[000776] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A18 (2 g, 3,28 mmol), un solide de molécule AA8 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 1,5 g (90 %)
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,37-1,77 (5H) ; 1,93-2,41 (6H) ; 3,07-3,97 (6H) ; 4,44-4,77 (2H) ; 7,66-8,21 (2H).
LC/MS (ESI) : 509,6 ; (calculé ([M+H]+) : 509,4).
Exemple AA9 : molécule AA9
Molécule A19 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide laurique et la L-phénylalanine.
[000777] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide laurique (8,10 g, 40,45 mmol) et à la L-phénylalanine (7 g, 42,38 mmol), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 12,7 g (98 %)
(DMSO-de, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,36 (2H) ; 2,02 (2H) ; 2,82 (1H) ; 3,05 (1H) ; 4,42 (1H) ; 7,15-7,30 (5H) ; 8,05 (1H) ; 12,61 (1H).
LC/ MS (ESI) : 348,2 ; (calculé ([M + H]+) : 348,5).
Molécule A20 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule A19 et le sel de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline.
[000778] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A19 (9,98 g, 28,72 mmol) et au sel chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline (5,23 g, 31,59 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle).
Rendement : 5,75 g (44 %)
RMN XH (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,75 (3H) ; 1,80-2,02 (3H) ; 2,17 (2H) ; 2,65 (0,5H) ; 2,95 (1H) ; 3,05-3,20 (1,5H) ; 3,50-3,65 (1H) ; 3,75 (3H) ; 4,29 (0,5H) ; 4,46 (0,5H) ; 4,70 (0,1 H) ; 4,95 (0,9H) ; 6,20-6,30 ( 1H) ; 7,15-7,30
(5H).
LC/MS (ESI) : 459,2 ; (calculé ([M + H]÷) : 459,6).
Molécule A21 : Produit obtenu par saponification de la molécule A20.
[000779] À une solution de molécule A20 (5,75 g, 12,54 mmol) dans un mélange THF/méthanol/eau (40/40/40 ml) à 0 °C est ajoutée de l 'hydroxyde de lithium (LiOH) (600,49 mg, 25,07 mmol) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 20 h. Après évaporation des solvants organiques sous vide, la phase aqueuse est diluée dans l'eau, acidifiée avec une solution aqueuse de HCl 1 IM jusqu'à pH 1. Le produit est alors extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur [\la2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore.
Rendement : 5,7 g (quantitatif)
RMN lH (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 10- 1,30 ( 16H) ; 1,50-1 ,80 (3H) ; 1,67-2,02 (2H) ; 2,20 (2H) ; 2,25 (0,4H) ; 2,60 (0,6H) ; 2,85-3,10 (2,6H) ; 3,55-3,65 (1,4H) ; ; 4,35 (0,6H) ; 4,55 (0,4H) ; 4,94 (1H) ; 6,28 (0,4H) ; 6,38 (0,6H) ; 7,20-7,30 (5H).
LC/ MS (ESI) : 445,2 ; (calculé ([M + H]+) : 445,6).
Molécule A22 : Produit obtenu par réaction entre la /V-Boc-éthylènediamine et la molécule A21.
[000780] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A21 (5,67 g, 12,75 mmol) et à la BocEDA (2,25 g, 14,03 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol).
Rendement : 5,7 g (76%)
RMN CH (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,25 (16H) ; 1,43 (9H) ; 1,58 (2,6H) ; 1,75-1,95 ( 1,4H) ; 2,15-2,30 (3H) ; 2,64 (Û,5H) ; 2,95-3,10 (2,5H) ; 3,20-3,40 (4H) ; 3,45 (0,5H) ; 3,55 (0,2H) ; 3,66 ( 1H) ; 4,44 ( 1H) ; 4,50 (0,2H) ; 4,60 (0,6H) ; 4,99 (0,7H) ; 5,54 (0,5H) ; 5,95 (0,2H) ; 6,17 ( 1 H) ; 6,60 (0,5H) ; 7,07 (0,5H) ; 7,20-7,40 (5H). LC/MS (ESI) : 587,4 ; (calculé ([M + H]+) : 587,8).
Molécule AA9
[000781] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A22 (5,66 g, 9,65 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissout dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner une mousse blanche de molécule AA9 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 4,9 g (97 %)
RMN *H (DMSO-ds, 120 °C, ppm) : 0,89 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,43 (2H) ; 1,68 (0,6H) ; 1,75-2,00 (3H) ; 2,05-2,25 (2,4H) ; 2,82-3,05 (5H) ; 3,38 (2H) ; 3,50-3,70 (1,4H) ; 4,25 (0,6H) ; 4,63 (0,4H) ; 4,77 (0,6H) ; 7,25-7,50 (5H) ;7, 55-8, 20 (4H).
LC/MS (ESI) : 487,4 ; (calculé ([M + H]+) : 487,7).
Exemple AA10 : molécule AAIO
Molécule A23 ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et la N- Boc- éthylènediamine
[000782] À une solution de molécule B7 (190,00 g, 583,73 mmol) à 0 °C dans le DCM (2,9 L) sont ajoutés successivement du HOBt (8,94 g, 58,37 mmol) puis de la BocEDA (112,20 g, 700,00 mmol) en solution dans le DCM (150 ml). De l'EDC (123,10 g, 642,00 mmol) est ajouté puis le mélange est agité 17 h entre 0 °C et température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCC (2x1,5 L), une solution aqueuse de HCl 1 N (2x1,5 L) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (1,5 L), séché sur NaîSC , filtré et concentré sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 256,50 g (93 %)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,16-1,38 (20H) ; 1,44 (9H) ; 1,56-1,71 (2H) ; 1,78-2,45 (6H) ; 3,11-3,72 (6H) ; 4,30 (0,1H) ; 4,51 (0,9H) ; 4,87 (0,1H) ; 5,04 (0,9H) ; 6,87 (0,1H) ; 7,23 (0,9H).
LC/MS (ESI) : 468,0 ; (calculé ([M+H]+) : 468,4).
Molécule AAIO
[000783] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A23 (256,50 g, 548,43 mmol), un solide blanc de molécule AA10 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu par trituration dans du pentane (1,6 L) et séchage sous pression réduite à 40 °C.
Rendement : 220,00 g (99 %)
RMN XH (MeOD-d4, ppm) : 0,90 (3H) ; 1,21-1,43 (20H) ; 1,54-1,66 (2H) ; 1,85-2,28 (4H) ; 2,39 (2H) ; 3,00-3,17 (2H) ; 3,30-3,40 (1H) ; 3,43-3,71 (3H) ; 4,29 (0,94H) ; 4,48 (0,06H).
LC/MS (ESI) : 368,2 ; (calculé ([M+H]+) : 368,3). Exemple AA11 : molécule AA11
Molécule A24 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et le Boc-l-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.
[000784] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule B7 (24,00 g, 73,73 mmol) et au Boc-l-amino-4,7,10-trioxa- 13-tridécane amine (28,35 g, 88,48 mmol), une huile orange de molécule A24 est obtenue.
Rendement : 44,50 g (96 %)
RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08-1,56 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,58-1,67 (2H) ; 1,70-2,00 (6H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 3,16-3,77 (18H) ; 4,26-4,29 (0,2H) ; 4,50-4,54 (0,8H) ; 4,68-5,10 (1H) ; 6,74 (0,2H) ; 7,19 (0,8H).
LC/ MS (ESI) : 628,4 ; (calculé ([M+H]+) : 628,5).
Molécule AA11
[000785] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A24 (43,40 g, 69,12 mmol), un solide blanc de molécule AA11 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après trituration 3 fois dans le diéthyléther, solubilisation du résidu dans l'eau et lyophilisation.
Rendement : 38,70 g (98 %)
RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,38 (20H) ; 1,41-1,52 (2H) ; 1,55-1,66 (2H) ; 1,70-2,02 (6H) ; 2,08-2,30 (2H) ; 2,78-2,87 (2H) ; 3,00-3,16 (2H) ; 3,29-3,66 (14H) ; 4,16-4,22 (0,65 H) ; 4,25-4,30 (0,35H) ; 7,74 (0,65H) ; 7,86 (3H) ; 8,10 (0,35H). LC/MS (ESI) : 528,4 ; (calculé ([M+H]+) : 528,4).
Exemple AAI 2 : molécule AA12
Molécule A25 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B4 et la /V-Boc- éthylènediamine.
[000786] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule B4 (12,00 g, 40,35 mmol) et à la BocEDA (7,76 g, 48,42 mmol), une huile incolore est obtenue et utilisée sans autre purification.
Rendement : 17,40 g (94 %)
RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,11-1,68 (18H) ; 1,41 (9H) ; 1,80-2,38 (6H) ; 3,06-3,35 (4H) ; 3,37-3,49 (1H) ; 3,51-3,73 (1H) ; 4,26-4,31 (0,1H) ; 4,45-4,52 (0,9H) ; 4,91-5,19 (1H) ; 6,97 (0,1H) ; 7,23 (0,9H). LC/MS (ESI) : 440,4 (calculé ([M+H]÷) : 440,3). Molécule AA12
[000787] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A25 (8,85 g, 20, 13 mmol), un solide blanc de molécule AA12 est obtenu après lavage basique, concentration sous pression réduite puis recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 6,53 g (96 %)
RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,56 (20H) ; 1,68-2,03 (4H) ; 2,09-2,29 (2H) ; 2,50-2,58 (2H) ; 2,96-3, 11 (2H) ; 3,21-3,59 (2H) ; 4,17-4,21 (0,65H) ; 4,25-4,29 (0,35H) ; 7,68 (0,65H) ; 8,00 (0,35H)
LC/MS (ESI) : 340,3 ; (calculé ([M+H]+) : 340,3) .
Exemple AA13 : molécule AA13
Molécule A26 : Produit obtenu par couplage entre la molécule B1 et la N- Boc- éthylènediamine.
[000788] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule B1 (30,00 g, 111,36 mmol) et à la BocEDA(21,41 g, 133,64 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 34,90 g (76 %)
RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10- 1,70 (14H) ; 1 ,43 (9H ) ; 1,80- 1 ,91 ( 1 H ) ; 1 ,92-2,01 ( 1H) ; 2,04-2,42 (4H) ; 3, 13-3,70 (6H ) ; 4,27-4,31 (0, 15H) ; 4,47-4,53 (0,85H) ; 4,83 (0, 15H ) ; 5,02 (0,85H) ; 6,85 (0, 15H ) ; 7,21 (0,85H ) .
LC/ MS (ESI) : 412,2 ; (calculé ([M + H]+) : 412,3).
Molécule AA13
[000789] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A26 (34,90 g, 84,79 mmol), un solide blanc de molécule AAI 3 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après solubilisation dans un mélange DCM/acétonitrile et concentration sous pression réduite.
Rendement : 29,50 g (99 %)
RMN 1 H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,61 ( 14H) ; 1,70-2,06 (4H) ; 2,10-2,35 (2H) ; 2,76-2,87 (2H) ; 3,24-3,47 (3,25H) ; 3,56-3,64 (0,75H) ; 4,13-4,19 (0,75H) ; 4,31- 4,36 (0,25H) ; 8,05-8,36 (3,75H) ; 8,50 (0,25H) .
LC/ MS (ESI) : 312,2 ; (calculé ([M + H]+) : 312,3) . Exemple AA14 : molécule AA14
Molécule A27 : Produit obtenu par hydrogénation du phytol .
[000790] À une solution de phytol (30,00 g, 101,20 mmol) dans le THF (450 ml) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (PtC , 1, 15 g, 6,61 mmol) et le milieu est placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 4 h à température ambiante. Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule A27 est obtenue après concentration sous pression réduite.
Rendement : 29,00 g (96 %)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (22H) ; 1,46-1,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H).
Molécule A28 : Produit obtenu par oxydation de la molécule A27
[000791] À une solution de molécule A27 (29,0 g, 97, 13 mmol) dans un mélange dichloroéthane/eau (485 ml/388 ml) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutylammonium ( 16,90 g, 52,45 mmol), de l'acétide acétique ( 150 ml, 2,62 mol) puis du KMnCU (46,05 g, 291,40 mmol) par petites fractions en maintenant la température entre 16 et 19 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 h 30 au reflux, refroidi à 10 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une soluition de HCl 6 N (20 ml). Du Na2SÜ3 (53,90 g) est ajouté progressivement en maintenant la température à 10 °C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. De l'eau (200 ml) est ajoutée, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 400 ml). Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de HCl à 10 % (20 mmL), de l'eau (2 x 200 ml), une solution aqueuse saturée en NaCI (200 ml), séchées sur Na2SC>4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaune de molécule A28 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : cyclohexane, AcOEt).
Rendement : 28,70 g (94 %)
RMN (CDCh, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1,41 (20H) ; 1,52 ( 1H) ; 1,96 ( 1 H) ; 2, 14 ( 1H) ; 2,35 ( 1H) ; 11,31 ( 1 H).
LC/MS (ESI) : 311, 1 (calculé ([M-H]-) : 311,3) .
Molécule A29 : Produit obtenu par couplage entre la molécule A28 et la L-prolinate de méthyle.
[000792] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A28 ( 18,00 g, 57,59 mmol) et au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle (14,31 g, 86,39 mmol), une huile jaune de molécule A29 est obtenue après lavage de la phase organique par une solution aqueuse saturée en NaHCCb (2 x 150 ml), une solution aqueuse de HCl à 10 % (2 x 150 ml), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 150 ml), puis séchage sur Na2S04, filtration et concentration sous pression réduite.
Rendement : 23,20 g (95 %)
Figure imgf000108_0001
-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,70- 1,96 (4H) ; 1,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,4H) ; 4,27 (0,8H) ; 4,57 (0,2H).
LC/MS (ESI) : 424,4 (calculé ([M + H]+) : 424,4).
Molécule A3Q : Produit obtenu par la saponification de la molécule A29.
[000793] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A21 appliqué à la molécule A29 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de molécule A30 est obtenue.
Rendement : 20,40 g (99 %)
RMN !H (DMSO-de, ppm) : 0,77-0,91 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,67- 1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H).
LC/MS (ESI) : 410,3 (calculé ([M + H]+) : 410,4).
Molécule A31 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule A30 et le Boc-l-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.
[000794] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule A30 (8,95 g, 21,85 mmol) et au Boc-l-amino-4,7,10-trioxa- 13-tridécane amine (8,40 g, 26,21 mmol), une huile incolore de molécule A31 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, AcOEt, méthanol). Rendement : 10,08 g (65 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (29H) ; 1,43-1,55 (1H) ; 1,55- 1,66 (4H) ; 1,71-2,30 (7H) ; 2,95 (2H) ; 3,00-3,19 (2H) ; 3,34-3,58 (14H) ; 4,17-4,29 (1H) ; 6,30-6,79 (1H) ; 7,67 (0,65H) ; 8,00 (0,35H).
LC/MS (ESI) : 712,6 (calculé ([M + H]+): 712,6).
Molécule AA14
[000795] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A31 (10,08 g, 14,16 mmol), le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est solubilisé dans le DCM (200 ml), la phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N (2 x 100 ml), séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile incolore de molécule AA 14 sous forme d'amine neutre est obtenue. Rendement : 8,23 g (95 %)
RMN 1H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,69 (6H) ; 1,69- 2,30 (8H) ; 2,56 (2H) ; 2,99-3,19 (2H) ; 3,31-3,58 ( 14H) ; 4, 15-4,29 ( 1H) ; 7,70 (0,65H) ; 8,04 (0,35H ) .
LC/MS (ESI) : 612,5 (calculé ((M + H]+) : 612,5).
Exemple AA15 : molécule AA15
[000796] La molécule AA15 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle.
[000797] À une solution de 4,7,10-trioxa- l,13-tridécanediamine (TOTA, 10,87 ml, 49,60 mmol) dans du DCM (50 ml) est ajoutée de la DIPEA (8,64 ml, 49,60 mmol). Cette solution est ensuite versée sur de la résine 2-chlorotrityle (4,00 g, 1,24 mmol/g) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (0,8 ml/g, 3,2 ml) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 50 ml), du DMF (2 x 50 ml), du DCM (2 x 50 ml), de l'isopropanol ( 1 x 50 ml) et du DCM (3 x 50 ml). Les acides aminés protégés /V-Fmoc-L-glycine et N-Fmoc-L-proline puis l'acide palmitique (3 équivalents) sont couplés successivement en utilisant le 1- [bis(diméthylamino)methylène]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 3 équivalents) comme agent de couplage en présence de DIPEA (6 équivalents) dans un mélange DCM/DMF 1 : 1. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et de l'isopropanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du DCM (50 ml) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 50 ml) puis une solution saturée de NaCI (2 x 50 ml). Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NH4OH). Rendement : 1,65 g (54 % global sur 7 étapes).
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,18-2,39 (38H) ; 2,79 (2H) ; 3,23-3,44 (2H) ; 3,47-3,69 ( 14H) ; 3,76 (0,92H) ; 3,82 (0,08H) ; 3,98 (0,08H) ; 4,03 (0,92H) ; 4,34 (0,08H) ; 4,39 (0,92H) ; 7,00-7,40 (2H).
LC/MS (ESI) : 613,7 ; (calculé ([M + H]+) : 613,5) . Exemple AAI 6 : molécule AAI 6
[000798] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI 5 et en utilisant de la /V-Fmoc-L-phénylalanine (3 équivalents) à la place de la N-Fmoc-L-glycine, la molécule AA16 est obtenue sous forme d'une huile jaune. Rendement : 14,07 g (69 %)
RMN XH (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,34 (24H) ; 1,41-1,61 (2H) ; 1,68-2,28 (12H) ; 2,84 (2H) ; 3,14 (2H) ; 3,23-3,67 (16H) ; 4,19-4,25 (0,1H) ; 4,38-4,45 (Q,9H) ; 4,59-4,69 (1H) ; 6,86 (1H) ; 7,03 (1H) ; 7,12-7,30 (5H).
LC/ MS (ESI) : 703,5 ; (calculé ([M + H]+) : 703,5).
Exemple AA17 : molécule AA17
[000799] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA15 et en utilisant du EDA (30.48g, 0.456 mol) à la place du TOTA, la molécule AA17 est obtenue sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 9,19 g (89 %)
RMN (MeOD-d4, ppm) : 0,90 (3H) ; 1,22-1,43 (24H) ; 1,55-1,67 (2H) ; 1,91-2,04 (2H) ; 2,04-2,15 (1H) ; 2,17-2,29 (1H) ; 2,39 (2H) ; 2,69-2,82 (2H) ; 3,25-3,36 (2H) ; 3,58-3,70 (2H) ; 3,70-3,97 (2H) ; 4,25-4,34 (0,9H) ; 4,44-4,50 (0,1H).
LC/ MS (ESI) : 453,3 ; (calculé ([M + H]+) : 453,4).
Exemple AAI 8 : molécule AAI 8
[000800] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI 5 et en utilisant successivement de l'éthylènediamine (20 équivalents), de la N-Fmoc-L-phénylalanine (1,5 équivalents) et la molécule B7 (1,5 équivalents), la molécule AA18 est obtenue sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 12,76 g (85 %)
RMN XH (MeOD-d4, ppm) : 0,90 (3H) ; 1,14-1,65 (22H) ; 1,73-2,41 (6H) ; 2,56-2,70 (2H) ; 2,91-3,26 (4H) ; 3,41-3,63 (2H) ; 4,30 (0,8H) ; 4,39 (0,2H) ; 4,53 (0,8H) ; 4,61 (0,21-1) ; 7,19-7,31 (5H).
LC/ MS (ESI) : 515,4 ; (calculé ([M + H]+) : 515,4). AB : Synthèse des co-polyaminoacides modifiés par des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 1
Co-polyaminoacides statistiques de formule VII ou Vlla
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Tableau IB Liste des co-polyaminoacides de formule VII ou Vlla synthétisés selon l'invention Co-polyaminoacides de formule VII ou Vllb :
Figure imgf000124_0001
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Figure imgf000126_0001
Tableau IC : Liste des co-polyaminoacides de formule VII ou Vllb synthétisés selon l'invention. Partie AB : Synthèse des co-polyaminoacides modifiés par des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 1
Co-polyaminoacides de formule VII ou Vlla
Exemple AB1 : Co-polyaminoacide AB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mol
Co-polyaminoacide AB1 -1 i acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3861 g/mol issu de la polymérisation du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine
[000801] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (89,9 g, 341 mmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (200 ml) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (2,05 ml 15,5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (3 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (2 x 200 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L- glutamique) (PBLG) .
[000802] À une solution de PBLG (74,8 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 340 ml) à 4 °C est ajoutée goutte-à-goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans l'acide acétique (240 ml, 1,37 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 ml) puis avec de l'eau (340 ml).
[000803] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2, 1 L.
[000804] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. [000805] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37 % jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (2 x 340 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3861 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG).
Co-polyaminoacide AB1
[000806] Le co-polyaminoacide AB1-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 ml) à 30-40 °C puis refroidi à 0 °C. La molécule AAI sous forme de sel de chlorhydrate (1,64 g, 3,8 mmol) est mise en suspension dans du DMF (23 ml) et de la triéthylamine (0,39 g, 3,8 mmol) est ensuite ajoutée et le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide à 0 °C, de la N- méthylmorpholine (NMM, 7,6 g, 75 mmol) dans le DMF (14 ml) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8,2 g, 75 mmol) sont ajoutés. Après 10 min à 0 °C, la solution contenant la molécule AAI est ajoutée et le milieu maintenu à 30 °C durant 2 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 5,5 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration et séché sous vide pendant environ 30 min. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (500 ml) et le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 24,9 mg/g
[000807] Un degré de polymérisation moyen (DP) de 23 est estimé par RMN 1H dans D2O en comparant l'intégration des signaux provenant de l'hydrophobe g reff é à celle des signaux provenant de la chaîne principale.
D'après la RMN XH : i = 0,05
[000808] La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est calculée sur la base des masses molaires des radicaux Ri et R2, des résidus aspartate et/ou glutamate (y compris une liaison amide), du radical hydrophobe, du DS et du DP.
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est de 3945 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol. Exemple AB2 : Co-polyamînoacide AB2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol
[000809] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AAI (1,64 g, 3,8 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de Mn relative 5200 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI est obtenu.
Extrait sec : 14,1 mg/g
DP (estimé d' MN *H) : 35
D'après la RM
Figure imgf000129_0001
0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB2 est de 5972 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol.
Exemple AB3 : Co-polyaminoacide AB3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol
[000810] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AAI (3,30 g, 7,6 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre (Mn) relative 5200 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI est obtenu.
Extrait sec : 23,4 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ^) : 35
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB3 est de 6594 g/mol.
Figure imgf000129_0002
0,10
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol.
Exemple AB4 : Co-polyaminoacide AB4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1800 g/mol
[000811] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA2 (1,09 g, 2,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 5600 g/mol (6,3 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 mais avec une étape de déprotection des esters benzyliques utilisant l'iodure de triméthylsilane selon le protocole décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 26-34 (Subramanian G. , et al .), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 est obtenu .
Extrait sec : 21,5 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 35
D'après la RM
Figure imgf000130_0001
0,052
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB4 est de 6022 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1800 g/mol.
Exemple AB5 : Co-polyaminoacide ABS - poly- L-g I uta m ate de sodium modifié par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol
[000812] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,06 g, 3,8 mmol) et à un acide poly-L-glutamique (9,8 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 , un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA6 est obtenu.
Extrait sec : 20,9 mg/g
DP (estimé d' MN *H) : 23
D'après la RM
Figure imgf000130_0002
0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB5 est de 4079 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol .
Exemple AB6 : Co-polyaminoacide AB6 - poly- L-g I uta m ate de sodium modifié par la molécule AA 1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol
[000813] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 3500 g/mol et de degré de polymérisation 22 (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 est solubilisé dans le DMF (420 ml) à 30-40 °C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (1 ,47 g, 2,3 mmol) est mis en suspension dans du DMF (12 ml) et de la triéthylamine (0,23 g, 2,3 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide dans le DMF, de la NMM (7,6 g, 75 mmol), la solution de AA7 puis de la L/- oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 0,84 g, 7,5 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (1,44 g, 7,5 mmol) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 3,5 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2) sous agitation. À la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 37 %, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 100 ml d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 500 ml d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 21 ,6 mg/g
DP (estimé d' MN CH) : 20
D'après la RM
Figure imgf000131_0001
0,025
[000814] La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB6 est de 3369 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol.
Exemple AB7 : Co-polyaminoacide AB7 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol
[000815] Co-polyaminoacide AB7- 1 i acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3600 g/mol et de DP 21 issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à l'une de ses extrémités par un groupement acétyle
[000816] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (Glu(OBn)-NCA, 100,0 g, 380 mmol) pendant 30 min puis du DMF anhydre (225 ml) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (1,78 g, 17 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du diisopropyléther (3,4 L) . Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (225 ml) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissout dans 450 ml de THF. À cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (31 ml, 176 mmol) puis de l'anhydride acétique ( 17 ml, 176 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (250 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle. [000817] À une solution du co-polyaminoacide ci-dessus (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 ml) à 4 °C est ajoutée goutte-à-goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans l'acide acétique (235 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 ml) puis avec de l'eau (340 ml).
[000818] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la solution est diluée par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L.
[000819] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37 % jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3600 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG), et de degré moyen de polymérisation 21.
Co-polyaminoacide AB7 :
[000820] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (1,43 g, 2,2 mmol) et au co-polyaminoacide AB7-1 (10,0 g), un acide poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu.
Extrait sec : 24,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 21
D'après la RM 1H : i = 0,03
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB7 est de 3677 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. Exemple AB8 : Co-polyaminoacide AB8 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol
Co-polvaminoacide AB8-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3800 g / mol et de degré de polymérisation 24 issu de la polymérisation du g-méthyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'ammoniac
[000821] Par un procédé similaire à celui décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226 appliqué au g-méthyl-L-acide glutamique /V-carboxyanhydride (25,0 g, 133,6 mmol) et à une solution d'ammoniaque 0,5 N dans le dioxane (12,1 ml, 6,05 mmol), un acide poly-L-glutamique est obtenu.
Co-polyaminoacide AB8 :
[000822] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,1 g, 3,24 mmol) et au co-polyaminoacide AB8-1 (14,3 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu.
Extrait sec : 25,2 mg/g
DP (estimé d'après la R N :H) : 24
D'après la RMN lH : i = 0,03
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB8 est de 4099 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol.
Exemple AB9 : Co-polyaminoacide AB9 - poly- L-g I uta m ate de sodium modifié par la molécule AA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol
[000823] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA3 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA3 est obtenu.
Extrait sec : 14,7 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 30
D'après la RM
Figure imgf000133_0001
0,12
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB9 est de 6192 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol. Exemple ABIO : Co-polyaminoacide AB10 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol
[000824] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB7 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA4 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA4 est obtenu.
Extrait sec : 18,3 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 25
D'après la RM
Figure imgf000134_0001
0,08
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB10 est de 4870 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol.
Exemple ABU : Co-polyaminoacide ABU - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol
[000825] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA 5 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 est obtenu.
Extrait sec : 20,2 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 23
D'après la RM
Figure imgf000134_0002
0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide ABU est de 4072 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol .
Exemple AB12 : Co-polyaminoacide AB 12 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol
[000826] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA8 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA8 est obtenu.
Extrait sec : 19,5 mg/g DP (estimé d' MN 1H) : 26
D'après la RM
Figure imgf000135_0001
0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB12 est de 4477 g/mol, HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol.
Exemple AB13 : Co-polyaminoacide AB13 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol
[000827] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA9 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 en utilisant l'isoamylamine comme initiateur en place de l'hexylamine, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA9 est obtenu. Extrait sec : 22,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 35
D'après la RMN 1H : i = 0,12
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB13 est de 7226 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol.
Exemple AB21 : Co-polyaminoacide AB21 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol
[000828] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,44 g, 2,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu.
Extrait sec : 22,7 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 22
D'après la RM
Figure imgf000135_0002
0,056
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB21 est de 4090 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol. Exemple AB22 : Co-polyaminoacide AB22 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol
[000829] Le sel de chlorhydrate de la molécule AA10 (4,56 g, 11,29 mmol) est mis en solution dans du chloroforme (60 ml) et de la triéthylamine (1,14 g, 11,29 mmol) est ajoutée. À une solution de co-polyaminoacide (10,0 g, 75,3 mmol) obtenu selon un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B7-1 dans le DMF (420 ml), de la NMM (7,6 g, 75,26 mmol), puis de la HOPO (2,51 g, 22,58 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (4,33 g, 22,58 mmol) est ajouté, le milieu est agité 1 h à 0 °C puis la solution de molécule AA10 est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité durant 2 h entre 0 °C et température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 3,95 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2) sous agitation. À la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 37 %, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis solubilisé dans 780 ml d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution est diluée par addition d'eau puis de l'acétone est ajoutée pour obtenir une solution contenant 30 % massique d'acétone. Cette solution est filtrée sur filtre de charbon actif puis l'acétone est distillée (40 °C, 100 mbar). Après filtration sur filtre 0,45 pm, le produit est purifié par ultrafiltration contre une solution aqueuse de NaCI à 0,9 %, une solution de tampon carbonate (150 mM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9 %, une solution de tampon phosphate (150 mM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution est ensuite concentrée, filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 19,7 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 38
D'après la RM
Figure imgf000136_0001
0,16
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB22 est de 7877 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol.
Exemple AB23 : Co-polyaminoacide AB23 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 7600 g/mol
Co-polvaminoadde AB23-1 : acide poly-L-glutamique issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à l'une de ses extrémités par un groupement pyroglutamate [000830] Un acide poly-L-glutamique (20,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 est solubilisé dans le DMF à 80 °C puis maintenu à cette température. Après 24 h, le milieu réactionnel est coulé dans une solution de NaCI à 15 % et à pH 2. Après 4 h, le solide blanc est collecté par filtration, rincé à l'eau, puis séché sous vide à 30 °C.
Co-poiyaminoamide AB23
[000831] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB22 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 (2,742 g, 6,79 mmol) et au co-polyaminoacide AB23-1 (9,0 g), un acide poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu.
Extrait sec : 21,9 mg/g
DP (estimé d' : 60
D'après la RM
Figure imgf000137_0001
,
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB23 est de 11034 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 7600 g/mol.
Exemple AB24 : Co-polyaminoacide AB24 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AAIO et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4300 g/mol
[000832] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu.
Extrait sec : 22,9 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 39
D'après la RM
Figure imgf000137_0002
0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB24 est de 7870 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4300 g/mol.
Exemple AB25 : Co-polyaminoacide AB25 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AAIO et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol
[000833] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu .
Extrait sec : 25,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 39
D'après la RMN XH : i = 0,2
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB25 est de 8509 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol.
Exemple AB26 : Co-polyaminoacide AB26 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AAIO et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol
[000834] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu .
Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (estimé d' MN ^ H) : 22
D'après la RM
Figure imgf000138_0001
0,21
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB26 est de 4899 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol .
Exemple AB27 : Co-polyaminoacide AB27 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA11 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4500 g/mol
[000835] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA11 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23-1 , un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA11 est obtenu.
Extrait sec : 26,8 mg/g
DP (estimé d' N H) : 39
D'après la RM
Figure imgf000138_0002
0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB27 est de 8808 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4500 g/mol. Exemple AB28 : Co-polyaminoacide AB28 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA12 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol
[000836] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA12 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA12 est obtenu.
Extrait sec : 22,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 39
D'après la RMN 1H : i = 0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB28 est de 7706 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol.
Exemple AB29 : Co-polyaminoacide AB29 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA13 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol
Co-polvaminoacide AB29- 1 : acide poly-L-glutamique issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine
[000837] Dans un réacteur à double enveloppe, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (500 g, 1,90 mol) est solubilisé dans du DMF anhydre (1100 ml). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylamine (6,27 ml, 47,5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0 °C pendant 5 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 7 h, puis à 20 °C pendant 7 h. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à 55 °C et du méthanol (3300 ml) est introduit en 1 h 30. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C et laissé sous agitation pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé au diisopropyléther (2 x 800 ml) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-g!utamique) (PBLG).
[000838] À une solution de PBLG (180 g) dans du /V,/V-diméthylacétamide (DMAc, 450 ml) est ajouté du Pd/Ah03 (36 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 mhh PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2700 ml) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite à 30 °C Co-polyaminoacide AB29
[000839] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA13 et au co- polyaminoacide AB29-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA13 est obtenu .
Extrait sec : 16,1 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 40
D'après la RM
Figure imgf000140_0001
0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB29 est de 7734 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol.
Exemple AB30 : Co-polyaminoacide AB30 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AAIO et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4300 g/mol
[000840] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB29 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB29- 1 en utilisant la molécule AA10 comme initiateur en place de l'hexylamine, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu . Extrait sec : 29,2 mg/g
DP (estimé d' MN
Figure imgf000140_0002
: 40
D'après la RM
Figure imgf000140_0003
0,125
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB30 est de 7682 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4300 g/mol.
Exemple AB31 : Co-polyaminoacide AB31 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AAIO et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6300 g/mol
[000841] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB29 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB29-1 en utilisant la molécule AA10 comme initiateur en place de l'hexylamine, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 23,1 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 40
D'après la RMN Ή : i = 0, 175 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB31 est de 8337 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 6300 g/mol.
Exemple AB32 : Co-polyaminoacide AB32 - poiy-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA14 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol
[000842] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB29 appliqué à la molécule AA14 et à l'acide poly-L-glutamique AB29-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA14 est obtenu . Extrait sec : 13,5 mg/g
DP (estimé d' MN *H) : 40
D'après la RM
Figure imgf000141_0001
0, 109
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB32 est de 8599 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol .
Exemple AB38 : co-polyaminoacide AB38 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA18 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol
[000843] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB29 appliqué à la molécule AA18 et à l'acide poly-L-glutamique
AB29-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA18 est obtenu.
Extrait sec : 25 mg/g
DP (estimé d'après la RMN JH) : 40
D'après la RMN
Figure imgf000141_0002
: \ = 0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB38 est de 8954 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol .
Co-polyaminoacides définis de formule VII ou Vllb
Exemple AB14 : Co-polyaminoacide AB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol
[000844] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AAI (2,03 g, 4,70 mmol), du chloroforme (5 ml), du tamis moléculaire 4 Â (1,3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,3 g) . Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (30 ml) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000845] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (25,59 g, 97,2 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (140 ml) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule AAI préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à- goutte dans du diisopropyléther (1,7 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (140 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (160 ml), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (62 ml, 354 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther/eau et sous agitation (1,9 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (280 ml) puis avec de l'eau (140 ml). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (530 ml) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 800 ml. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 24,1 mg/g
DP (estimé par R N ^) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB14 est de 3378 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol.
Exemple AB15 : Co-polyaminoacide AB15 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) 4100 g/mol
[000846] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,16 g, 3,94 mmoî) et à 25,58 g (97,2 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu.
Extrait sec : 45,5 mg/g
DP (estimé par RMN
Figure imgf000143_0001
= 30 donc i = 0,033
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB15 est de 5005 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol.
Exemple AB16 : Co-polyaminoacïde AB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6500 g/mol
[000847] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,39 g, 4,36 mmol) et à 50,0 g (189,9 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 28,5 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 48 donc i = 0,021
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB16 est de 7725 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6500 g/mol.
Exemple AB17 : Co-polyaminoacide AB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3500 g/mol
[000848] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,9 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA 7 est obtenu.
Extrait sec : 25,2 mg/g
DP (estimé par RMN XH) = 26 donc i = 0,038
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB17 est de 4500 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3500 g/mol.
Exemple AB1S : Co-polyaminoacide AB18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol
[000849] Un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu par polymérisation du g-méthyl /V-carboxyanhydride d'acide glutamique (25,0 g, 133,6 mmol) en utilisant le sel chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226.
Extrait sec : 44,3 mg/g
DP (estimé par RM 1H) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB18 est de 3896 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol.
Exemple AB19 : Co-polyaminoacide AB19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mol
[000850] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (1,64 g, 2,99 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (49,3 g, 187 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 23,4 mg/g
DP (estimé par RM 1H) = 65 donc i = 0,015
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB19 est de 10293 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol.
Exemple AB20 : Co-polyaminoacide AB20 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10400 g/mol
[000851] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (0,545 g, 1,00 mmol), du chloroforme (10 ml), du tamis moléculaire 4 Â (3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (10 ml) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000852] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (17,0 g, 64,6 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (30 ml) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule AA6 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis précipité dans du diisopropyléther (0,6 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (40 ml) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissout dans 80 ml de THF. À cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (1,7 ml, 9,8 mmol) puis de l'anhydride acétique (0,9 ml, 9,5 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (480 ml) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (80 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à l'autre de ses extrémités par la molécule AA6 sous la forme d'un solide blanc.
[000853] Le solide est dilué dans du TFA (65 ml), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (45 ml, 257,0 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à 4 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther/eau et sous agitation (780 ml). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (70 ml) puis avec de l'eau (70 ml). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (300 ml) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 440 ml. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm, La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 21,5 mg/g
DP (estimé par RMN *H) = 60 donc i = 0,017
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB20 est de 9619 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10400 g/mol.
Exemple AB33 : Co-polyaminoacide AB33 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA15 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1800 g/mol
[000854] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué à la molécule AA15 (0,82 g, 1,34 mmol) et à 7,75 g (29,4 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, une solution de poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA15 est obtenu. Extrait sec : 16,8 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB33 est de 3897 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1800 g/mol.
Exemple AB34 : Co-polyaminoacide AB34 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol
[000855] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (70,9 g, 269,3 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (125 ml). Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule AA4 sous forme d'amine neutre (6,80 g, 12,23 mmol) dans le DMF (35 ml) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (2,4 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (2 x 125 ml) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un solide blanc. Le solide est solubilisé dans du /V,/V-diméthylacétamide (DMAc, 150 ml) puis du Pd/AhCb (6 g) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (900 ml) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (1,25 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 1 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 38,1 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 23 donc i = 0,043 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB34 est de 3991 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol.
Exemple AB35 : Co-polyaminoacide AB35 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol
[000856] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB34 appliqué à la molécule AA14 (0,4 g, 0,65 mmol) en solution dans le chloroforme (6,5 ml) et à 3,79 g (14,4 mmol) de g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride en solution dans le DMF (6,5 ml), et en omettant l'étape de filtration sur charbon actif, une solution de poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14 est obtenu. Extrait sec : 21,0 mg/g
DP (estimé par RMN CH) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB35 est de 3896 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol.
Exemple AB36 : Co-polyaminoacide AB36 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA16 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[000857] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB34 appliqué à la molécule AA16 (3,28 g, 4,67 mmol) et à 27,02 g (102,6 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, une solution de poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA16 est obtenu. Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (estimé par RMN *H) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB36 est de 3987 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
Exemple AB37 : Co-polyaminoacide AB37 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA17 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[000858] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB34 appliqué à la molécule AA17 (4,50 g, 9,73 mmol) et à 56,33 g (214,0 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, une solution de poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA17 est obtenu. Extrait sec : 26,8 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 24 donc i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB37 est de 4049 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
BB : Synthèse des des composés intermédiaires hydrophobes Hy permettant d'obtenir les radicaux -Hy dans lesquelles p = 2
[000859] Les composés intermédiaires hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par le composé intermédiaire hydrophobe correspondante avant greffage sur le co-polyaminoacide.
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Tableau 1D : Liste des composés intermédiaires hydrophobes synthétisés selon l'invention.
BL : synthèse des composés intermédiares hydrophobes Hy permettant d’obtenir les radicaux -Hy dans lesquelles p = 2
Exemple BAI : molécule BAI
Molécule Bl : Produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-proline.
[000860] À une solution d'acide décanoïque (14,28 g, 82,91 mmol) dans le THF (520 ml) à 0 °C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (16,29 g, 78,96 mmol) et du /V-hydroxysuccinimide (NHS) (9,09 g, 78,96 mmol). Après 60 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline (10 g, 86,86 mmol), de la diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 ml) et de l'eau (60 ml) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec de l'eau (300 ml). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 ml), acidifiée jusqu'à pH ~1 avec une solution aqueuse d'HCI 1 N puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 150 ml). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S04, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle).
Rendement : 14,6 g (69 %)
RMN (CDCIB, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (12H) ; 1,65 (2H) ; 2,02 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,41 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,58 (1H).
LC/ MS (ESI) : 270,2; (calculé ([M + H]+) : 270,4).
Molécule B2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Bl et la L-lysine.
[000861] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Bl appliqué à la molécule Bl (14,57 g, 54,07 mmol) et à la L-lysine (4,15 g, 28,39 mmol), une huile jaune est obtenue. Rendement : 16,4 g (93 %)
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (24H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (12H) ; 2,53 (0,2H) ; 2,90 (0,8H) ; 3,45-3,75 (5H) ; 4,50-4,70 (3H) ; 7,82 (1H).
LC/ MS (ESI) : 649,6; (calculé ([M+H]+) : 649,9).
Molécule B3 i Produit obtenu par réaction entre la molécule B2 et la N-Boc- éthylènediamine.
[000862] À une solution de molécule B2 (16,4 g, 25,27 mmol) dans le THF (170 ml) sont ajoutés de la DIPEA (8,80 ml) et du 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tétra méthylu roni u m tétrafluoroborate (TBTU, 8,52 g, 26,54 mmol) à température ambiante. Après 30 min d'agitation, de la BocEDA (4,45 g, 27,8 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 2 h, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 ml). La phase organique est lavée avec de l'eau (250 ml), une solution aqueuse saturée de NaHCCH (250 ml), une solution aqueuse de 1 N HCl (250 ml), une solution aqueuse saturée en NaCI (250 ml) et est séchée sur Na2S04. Après filtration et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.
Rendement : 12,8 g (64 %)
RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,25-1,60 (42H) ; 1,80-2,05 (4H) ; 2,15-2,45 (9H) ; 3,10-3,75 (10H) ; 4,30 (1H) ; 4,50 (2H) ; 5,50 (0,6H) ; 5,89 (0,2H) ; 6,15 (0,2H) ; 7,03 (1H) ; 7,47 (1H).
LC/ MS (ESI) : 791,8; (calculé ([M+H]+) : 792,1).
Molécule BAI
[000863] À une solution de la molécule B3 (12,78 g, 16,15 mmol) dans le dichlorométhane (110 ml) à 5 °C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (20,2 ml). Après 20 h d'agitation à 5 °C, le milieu est concentré sous vide. Le résidu obtenu est dissout dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BAI sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 11,4 g (97 %)
RMN XH (DMSO-ds, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-1,50 (33H) ; 1,57 (1H) ; 1,70-2,40 (12H) ; 2,82 (2H) ; 3,00 (2H) ; 3,25-3,70 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,75-8,45 (6H).
LC/MS (ESI) : 691,6 ; (calculé ([M + H]+) : 692,0). Exemple BA2 : molécule BA2
Molécule B4 : Produit obtenu par Sa réaction entre l'acide laurique et Sa L-proline.
[000864] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à l'acide laurique (31,83 g, 157,9 mmol) et à la L-proline (20 g, 173,7 mmol), une huile jaune est obtenue.
Rendement : 34,3 g (73 %)
RMN H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,60 (1H).
LC/MS (ESI) : 298,2 ; (calculé ([M + H]+) : 298,4).
Molécule B5 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B4 et la L-lysine.
[000865] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B4 (33,72 g, 113,36 mmol) et à la L-lysine (8,70 g, 59,51 mmol), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 26,2 g (66 %)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (32H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (15H) ; 2,87 (1H) ; 3,40-3,75 (5H) ; 4,50-4,75 (3H) ; 7,87 (1H).
LC/ MS (ESI) : 705,6 ; (calculé ([M+H]+) : 706,0).
Molécule B6 : produit obtenu par réaction entre la N-Boc-éthylènediamine et la molécule B5.
[000866] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B5 (25,74 g, 36,51 mmol) et à la BocEDA (6,43 g, 40,16 mmol), une huile incolore est obtenue.
Rendement : 30,9 g (quantitatif)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,35-1,65 (50H) ; 1,85-2,35 (13H) ; 3,05-3,75 (10H) ; 4,25-4,65 (3H) ; 5,50 (0,4H) ; 5,88 (0,2H) ; 6,16 (0,2H) ; 7,08 (1H) ; 7,26 (1H) ; 7,49 (0,2H).
LC/MS (ESI) : 847,8 ; (calculé ([M + H]+) : 848,2).
Molécule BA2
[000867] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B6 (30,9 g, 36,47 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissout dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA2 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 27,65 g (97 %) RMN 1H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (54H) ; 2,75-3,15 (4H) ; 3,25-3,60 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,50-8,50 (6H).
LC/MS (ESI) : 747,6 ; (calculé ([M + H]+) : 748, 1) .
Exemple BA3 : molécule BA3
Molécule B7 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide myristique et la L-proline.
[000868] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à l'acide myristique (18,93 g, 82,91 mmol) et à la L-proline ( 10 g, 86,86 mmol), une huile jaunâtre est obtenue.
Rendement : 20 g (78 %)
RMN *H (CDCIa, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1 H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,56 ( 1 H) ; 4,61 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 326,2; (calculé ([M+H]+) : 326,6).
Molécule B8 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et la L-lysine
[000869] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B7 (20,02 g, 61,5 mmol) et à la L-lysine (4,72 g, 32,29 mmol), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 12,3 g (53 %)
(DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4, 10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 ( 1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1 H).
LC/MS (ESI) : 761,8 ; (calculé ([M + H]+) : 762,1).
Molécule B9 : Produit obtenu par la réaction entre la /V-Boc-éthylènediamine et la molécule B8.
[000870] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 ( 12 g, 15,77 mmol) et à la BocEDA (3,03 g, 18,92 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 12,5 g (88 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,20- 1,55 (55H) ; 1,50-2,25 ( 14H) ; 2,95-3,10 (6H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 6,74 ( 1H) ; 7,60-8,25 (3H).
LC/ MS (ESI) : 904, 1 ; (calculé ([M + H]+) : 904,3). Molécule BA3
[000871] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B9 (12,5 g, 13,84 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissout dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA3 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 9,2 g (79 %)
RMN H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-1,65 (48H) ; 1,70-2,35 (12H) ; 2,85 (2H) ; 3,01 (2H) ; 3,25-3,65 (6H) ; 4,10-4,50 (3H) ; 7,70-8,40 (6H).
LC/MS (ESI) : 803,9 ; (calculé ([M + H]+) : 804,2).
Exemple BA4 : molécule BA4
Molécule BIP : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B8 et le Boc-l-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.
[000872] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (29,80 g, 39,15 mmol) et au Boc-l-amino-4,7,10-trioxa- 13-tridécane amine (15,05 g, 46,96 mmol), une huile épaisse incolore est obtenue.
Rendement : 25,3 g (61 %)
RMN H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-2,35 (75H) ; 2,85-3,20 (6H) ; 3,25-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 6,38 (0,1H) ; 6,72 (0,9H) ; 7,50-8,25 (3H).
LC/MS (ESI) : 1064,2 ; (calculé ([M+H]+) : 1064,5).
Molécule BA4
[000873] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B10 (25,3 g, 23,8 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissout dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA4 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 20,02 g (84 %)
RMN 1 H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,15-2,35 (66H) ; 2,80-3,20 (6H) ; 3,30-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 7,55-8,60 (6H).
LC/MS (ESI) : 964,9 ; (calculé ([M + H]+) : 964,6).
Exemple BAI : molécule BAS
Molécule Bll : Produit obtenu par réaction entre la molécule Al et la L-Lysine
[000874] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule Al (19,10 g, 54,02 mmol) et à la L-lysine (4,15 g, 28,36 mmol), un résidu huileux est obtenu après concentration du milieu réactionnel sous pression réduite. Ce résidu est dilué dans de l'eau (150 ml), lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml) puis la phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 1 par addition lente de HCl 6 IM . Le produit est extrait 3 fois au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur Na2S04 puis filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 11,2 g de résidu huileux jaune. Parallèlement, la phase organique d'acétate d'éthyle précédente est lavée avec une solution aqueuse de HCl 2 N (2 x 75 ml), une solution aqueuse saturée en NaCI (75 ml), séchée sur Na2SÜ4, filtrée et concentrée pour donner 10,2 g de résidu huileux jaune. Un solide blanc est obtenu après recristallisation de chacun de ces résidus dans l'acétone.
Rendement : 11,83 g (54 %)
RMN !H (CDCb, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06-2,44 (70H) ; 2,78-2,96 (1H) ; 3,35-3,75 (5H) ; 4,28-4,43 (0, 1H) ; 4,43-4,52 (0,2H) ; 4,52-4,61 ( 1,8H) ; 4,61-4,75 (0,9H) ; 7,74- 8,02 (2H).
LC/ MS (ESI) : 818,0 ; (calculé ([M+H]+) : 818,7) .
Mpjecu.le_„812_I Produit obtenu par couplage entre la molécule Bl l et la N-Boc- éthylènediamine
[000875] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule Bl l ( 18,00 g, 22,02 mmol) en solution dans le THF et à la BocEDA (4,23 g, 26,43 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation deux fois dans l'acétonitrile.
Rendement : 17,5 g (83 %)
RM XH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 15-2,29 (79H) ; 2,92-3,12 (6H) ; 3,30-3,59 (4H) ; 4,06-4,13 (0,65H) ; 4,16-4,29 (2H) ; 4,38-4,42 (0,35H) ; 6,71-6,76 (1H) ; 7,60- 7,69 (1,3H ) ; 7,76-7,81 (0,65H) ; 7,93-7,97 (0,35H) ; 8,00-8,04 (0,35H) ; 8, 10-8,17 (0,35H).
LC/ MS (ESI) : 960,4 ; (calculé ([M+H]+) : 960,8).
Molécule BAS
[000876] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B12 (24,4 g, 25,43 mmol ), le résidu obtenu après concentration sous vide est solubilisé dans du dichlorométhane (150 ml), la phase organique est lavée 2 fois avec une solution aqueuse de soude 2 N (90 ml). De l'acétonitrile (120 ml) est ajouté et le dichlorométhane est éliminé par concentration sous pression réduite. Le milieu est ensuite laissé au repos pendant 72 h et un solide blanc est obtenu après filtration et rinçage à l'acétonitrile puis séchage sous pression réduite. Cette opération est répétée 4 fois.
Rendement : 14,28 g (65 %)
RMN XH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,06-2,32 (70H) ; 2,53-2,63 (2H) ; 2,89-3,61 (10H) ; 4,04-4,43 (3H) ; 7,55-7,62 (0,65H) ; 7,65-7,72 (0,65H) ; 7,80 (0,65H) ; 7,91 (0,35H) ; 8,03 (0,35H) ; 8,14-8,23 (0,35H).
LC/ MS (ESI) : 860,0 ; (calculé ([M + H]+) : 860,8).
Exemple BA6 : molécule BA6
Molécule B13 : Produit obtenu par la réaction entre le /V-(tert-butoxycarbonyl)-l,6- diaminohexane et la molécule B8.
[000877] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (10 g, 13,14 mmol) et au A/-(terf-butoxycarbonyl)-l,6- diaminohexane (3,41 g, 15,77 mmol) dans le dichlorométhane, un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 10,7 g (85 %)
RMN XH (CDCI3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,17-2,40 (79H) ; 3,00-3,71 (10H) ; 4,26-4,58 (3H) ; 4,67 (1H) ; 6,74 (1H) ; 7,34-7,49 (2H).
LC/MS (ESI) : 959,9 ; (calculé ([M+H]+) : 959,8).
Molécule BA6
[000878] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B13 (10,5 g, 10,94 mmol), une solution aqueuse de NaOH 2 N est ajoutée goutte-à-goutte au milieu réactionnel refroidi à 0 °C. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis la phase organique est lavée 3 fois avec une solution aqueuse de NaCI 5 %. Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile.
Rendement : 5,4 g (58 %)
RMN CH (CDCb, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,19-2,40 (72H) ; 2,67 (2H) ; 3,03-3,70 (8H) ; 4,26-4,57 (3H) ; 6,71 (1H) ; 7,39-7,49 (2H).
LC/MS (ESI) : 859,8 ; (calculé ([M + H]+) : 859,7).
Exemple BA7 : molécule BA7
Molécule B14 1 Produit obtenu par couplage entre la molécule B7 et l'acide 2,3- diaminopropionique
[000879] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B7 (80,00 g, 245,78 mmol) et au dichlorhydrate de l'acide 2,3-diaminopropionique (22,84 g, 129,04 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 69 g (78 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,08-1,38 (40H) ; 1,40-1,55 (4H) ; 1,68-2,30 ( 12H) ; 3,16-3,66 (6H) ; 4,20-4,39 (3H) ; 7,67-8,31 (2H) ; 12,70 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 719,4 ; 741,5 ; (calculé ([M+H]+) : 719,6 ; ([M + Na]+] : 741 ,6).
Molécule B15 : produit obtenu par couplage entre la molécule B14 et la N-Boc- éthylènediamine
[000880] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B14 (32,00 g, 44,50 mmol) en solution dans le dichlorométhane et à la BocEDA (8,56 g, 53,40 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 24,5 g (64 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,16-2,42 (65H) ; 2,89-3,14 (4H) ; 3,17-3,66 (6H) ; 4, 11-4,43 (3H) ; 6,77 (1H) ; 7,38-8,23 (3H).
LC/ MS (ESI) : 861,7 ; (calculé ([M + H]+) : 861,7).
Molécule BA7
[000881] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B15 (24,50 g, 28,45 mmol), le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans le dichlorométhane, la phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N), séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 19,7 g (91 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (58H) ; 2,51-2,62 (2H) ; 2,90-3,16 (2H) ; 3, 16-3,67 (6H) ; 4,04-4,47 (3H) ; 7,33-8,27 (3H).
LC/MS (ESI) : 761,5 ; (calculé ([M + H]+) : 761,6). BB : Synthèse des co-polyaminoacides modifiés par des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 2
Co-polyaminoacides de formule VII ou Vlla
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Tableau 1E Liste des co-polyaminoacides de formule VII ou Vlla synthétisés selon l'invention dans lesquelles p=2
Co-polyaminoacides de formule VII ou Vllb
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Tableau 1F ; Liste des co-polyaminoacides de formule VII ou Vllb synthétisés selon l'invention.
BB : Synthèse des co-polyaminoacides modifiés par des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 2.
Exemple BB1 : Co-polyaminoacide BB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2400 g/mol
Co-polvamlnoadde BB1 -1 i acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3860 g/mol issu de la polymérisation du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine
[000882] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (90,0 g, 342 mmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (465 ml) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (1,8 ml 14 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 4 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther froid (6 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (500 ml puis 250 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(y-benzyl-L-glutamique) (PBLG).
[000883] À une solution de PBLG (42,1 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 325 ml) à 4 °C est ajoutée goutte-à-goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans l'acide acétique (135 ml, 0,77 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (1,6 L). Après 1 h 30 d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 ml).
[000884] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 25 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 1,5 L.
[000885] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm.
[000886] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37 % jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3860 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG).
Co-polyaminoacide BB1
[000887] Le co-polyaminoacide BB1-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 ml) à 30-40 °C puis refroidi à 0 °C. Le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,95 g, 3,8 mmol) est mis en suspension dans du DMF (45 ml) et de la triéthylamine (0,39 g, 3,8 mmol) est ensuite ajoutée à cette suspension puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide à 0 °C, de la /V-méthyl morpholine (NMM, 7,6 g, 75 mmol) dans le DMF (14 ml) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8,1 g, 75 mmol) sont ajoutés. Après 10 min à 0 °C, la solution de molécule BA2 est ajoutée et le milieu maintenu à 30 °C durant 1 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 6 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, lavé par la solution de chlorure de sodium à pH 2 ( 1 L) et séché sous vide pendant environ 1 h . Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (600 ml) et le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. Le volume est ajusté à 700 ml par ajout d'eau. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 19,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 23
Figure imgf000178_0001
0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB1 est de 4350 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2400 g/mol.
Exemple BB2 : co-polyaminoacide BB2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une mase molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol
[000888] Un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (M n) 4100 g/mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1 est solubilisé dans le DMF (205 ml) à 30-40 °C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (1,44 g, 1,84 mmol) est mis en suspension dans du DMF ( 10 ml) et de la triéthylamine (0,19 g, 1,84 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide dans le DMF, de la NMM (3,7 g, 36,7 mmol), la solution de molécule BA2 puis de la /V-oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 0,31 g, 2,76 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (0,53 g, 2,76 mmol) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 3 h. Le milieu réactionnel est coulé au goutte-à-goutte sur 1,55 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 100 ml d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 200 ml d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 16,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000179_0001
: 21
D'après la RMN XH : i = 0,047
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB2 est de 3932 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol.
Exemple BB3 : Co-polyaminoacide BB3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6400 g/mol
Co-polvaminoadde BB3- 1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 17500 g/mol issu de la polymérisation du y-méthyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par la L-leucinamide
[000889] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre (Mn) 17500 g/mol relative à un standard polymétacrylate de méthyle (PMMA) est obtenu par polymérisation du g-méthyl /V-carboxyanhydride d'acide glutamique en utilisant la L- leucinamide comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226.
[000890] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (3,23 g, 4,1 mmol) et au co-polyaminoacie BB3-1 ( 11 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu.
Extrait sec : 27,5 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 34
D'après la RMN *H : li = 0,049
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB3 est de 6405 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6400 g/mol.
Exemple BB4 : co-polyaminoacide BB4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mol
[000891] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (5 g, 6,35 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 10800 g / mol (21,7 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu.
Extrait sec : 28,2 mg/g
DP (estimé d'après la RMN :H) : 65
D'après la RMN 1H : i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB4 est de 11721 g/mol. HPLG-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol.
Exemple BBS : Co-polyaminoacide BBS - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol
Co-polvaminoacide BB5-1 : acide poly-L-glutamique de Mn 3700 g/mol issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle
[000892] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate W-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol) pendant 30 min puis du DMF anhydre (250 ml) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (2,3 ml, 17 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du diisopropyléther (3,4 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (225 ml) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissout dans 450 ml de THF. À cette solution sont ajoutés successivement de la /V,/V-diisopropyléthylamine (DIPEA, 31 ml, 176 mmol) puis de l'anhydride acétique (17 ml, 176 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (200 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(y-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle.
[000893] À une solution du co-polyaminoacide cappé (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 ml) à 4 °C est ajoutée goutte-à-goutte une solution d'acide bromhydrique (H Br) à 33 % dans l'acide acétique (235 ml, 1,34 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 ml) puis avec de l'eau (340 ml). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 Npuis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37 % jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3700 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG).
Co-polyaminoacide BB5
[000894] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (6,92 g, 8,8 mmol) et au co-polyaminoacide BB5-1 (30,0 g), un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu. Extrait sec : 29,4 mg/g
DP (estimé d'après la RM 1H) : 23
D'après la RMN 1H : i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB5 est de 4302 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol.
Exemple BB6 : Co-polyaminoacide BB6 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4100 g/mol
[000895] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (5,8 g, 7,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3800 g / mol (25 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB5-1 en utilisant l'ammoniac à la place de l'hexylamine, un poly-L- glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu.
Extrait sec : 27,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ^) : 24
D'après la RMN CH : i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB6 est de 4387 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 4100 g/mol. Exemple BB7 : Co-polyaminoacide BB7 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol
[000896] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (7,07 g, 9,0 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3600 g / mol (30,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu .
Extrait sec : 28,3 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 22
D'après la RM
Figure imgf000182_0001
0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB7 est de 4039 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 4200 g/mol .
Exemple BB8 : co-polyaminoacide BBS - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 g/mol
[000897] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (0,85 g, 1, 1 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g / mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu .
Extrait sec : 28,6 mg/g
DP (estimé d' MN CH) : 21
D'après la RM
Figure imgf000182_0002
0,026
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB8 est de 3620 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 5200 g/mol.
Exemple BB9 : co-polyaminoacide BB9 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol
[000898] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,05 g, 3,6 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g / mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui uti lisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 28,6 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 26
D'après la RM
Figure imgf000183_0001
0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB9 est de 4982 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol.
Exemple BBIO : co-polyaminoacide BBIO - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule B A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol
[000899] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 ( 1,90 g, 2,3 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3500 g / mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu .
Extrait sec : 25,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 22
D'après la RMN Ή : i = 0,029
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB10 est de 3872 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol.
Exemple BB11 : co-polyaminoacide BB11 - poly-L-giutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol
[000900] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (2,21 g, 2,2 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3700 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB5-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 est obtenu.
Extrait sec : 28,1 mg/g
DP (estimé d' MN :H) : 22
D'après la RM
Figure imgf000183_0002
0,032
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB11 est de 4118 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol.
Exemple BB12 : co-polyaminoacide BB12 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol
[000901] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1,9 g, 2,3 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3600 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB5-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 26,7 mg/g
DP (estimé d' MN *H) : 23
D'après la RM
Figure imgf000184_0001
0,03
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB12 est de 4145 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol.
Exemple BB13 : co-polyaminoacide BB13 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[000902] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BAI (3,65 g, 5 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3600 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BAI est obtenu.
Extrait sec : 25,6 mg/g
DP (estimé d' MN CH) : 25
D'après la RM
Figure imgf000184_0002
0,08
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB13 est de 5253 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
Exemple BB14 : co-polyaminoacide BB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4020 g/mol
[000903] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,12 g, 2,70 mmol), du chloroforme (40 ml), du tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (20 ml) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000904] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (18 g, 68,42 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (100 ml) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule BA2 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (100 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (105 ml), et une solution d'acide bromhydrique (Fl Br) à 33 % dans de l'acide acétique (38 ml, 220 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther/eau et sous agitation (600 ml). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 ml) puis avec de l'eau (100 ml). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (450 ml) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 22,3 mg/g
DP (estimé par RMN JH) = 29 donc i = 0,034
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB14 est de 5089 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4020 g/mol. Exemple BB15 : co-polyaminoacide BB15 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3389 g/mol
[000905] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,62 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,97 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 30,4 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB15 est de 4390 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3389 g/mol.
Exemple BB16 : co-polyaminoacide BB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol
[000906] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (5,70 g, 5,70 mmol) et à 29,99 g (113,9 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 est obtenu.
Extrait sec : 32,3 mg/g
DP (estimé par RMN 'Ή) = 23 donc i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB16 est de 4399 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol.
Exemple BB17 : co-polyaminoacide BB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 10700 g/mol
[000907] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 52,7 g (200 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 24,5 mg/g
DP (estimé par RM Ή) = 65 donc i = 0,015
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB17 est de 10585 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10700 g/mol. Exemple BB1S : co-polyaminoacide BB1S - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 6600 g/mol
[000908] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 31,6 g ( 120 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 27,3 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 40 donc i = 0,025
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB18 est de 6889 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6600 g/mol .
Exemple BB19 : Co-polyaminoacide BB19 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 7700 g/mol
[000909] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA3 et au co- polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 25,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000187_0001
: 60
D'après la RMN XH : i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB19 est de 11188 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 7700 g/mol.
Exemple BB20 : co-polyaminoacide BB20 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BAS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[000910] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA5 sous forme d'amine libre (1,70 g, 1,98 mmol) et de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (11,46 g, 43,5 mmol), un poly- L-glutamate de sodi um modifié à une de ses extrémités par la molécule BA5 est obtenu. Extrait sec : 20,7 mg/g
DP (estimé par RM 1H) = 23 donc i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB20 est de 4295 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 2800 g/mol . Exemple BB21 : co-polyaminoacide BB21 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1100 g/mol
[000911] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre (3,814 g, 4,75 mmol) et de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (10,0 g, 38,0 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 16,1 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 9 donc i = 0,11
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB21 est de 2123 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1100 g/mol.
Exemple BB22 : co-polyaminoacide BB22 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol
[000912] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA6 sous forme d'amine libre (4,45 g, 5,18 mmol) et à 30,0 g (113,96 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA6 est obtenu.
Extrait sec : 29,0 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB22 est de 4597 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol.
Exemple BB23 : co-polyaminoacide BB23 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mol
[000913] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA7 sous forme d'amine libre (3,05 g, 4,01 mmol) et de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (22,78 g, 86,5 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA7 est obtenu. Extrait sec : 16,9 mg/g
DP (estimé par RMN XH) = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB23 est de 3894 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol. Exemple BB24 : co-polyaminoacide BB24 - poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule BA3 et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2300 g/mol
[000914] Co-polyaminoacide BB24-1 : acide poly-L-glutamique modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et cappé à l'autre extrémité par l'acide pidolique.
[000915] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (122,58 g, 466 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (220 ml) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à -10 °C, puis une solution de molécule BA3 sous forme d'amine libre (17,08 g, 21,3 mmol) dans le chloroforme (40 ml) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 4 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 25 °C puis est ajouté de l'acide pidolique (13,66 g, 105,8 mmol), du HOBt (2,35 g, 15,3 mmol) et de l'EDC (20,28 g, 105,8 mmol). Après 24 h d'agitation à 25 °C, la solution est concentrée sous vide pour éliminer le chloroforme et 50 % du DMF. Le mélange réactionnel est alors chauffé à 55 °C et 1150 ml de méthanol sont introduit en 1 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C. Après 18 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé trois fois avec 270 ml de diisopropyl éther puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (390 ml), et une solution d'acide bromhydrique (H Br) à 33 % dans de l'acide acétique (271 ml, 1547 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyiéther / eau et sous agitation (970 ml). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec du diisopropyl éther (380 ml) puis deux fois avec de l'eau (380 ml). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (3,6 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, une solution de NaOH 0,1 N, une solution de NaCI 0,9 %, une solution de tampon phosphate (150 mM), une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co- polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique, filtrée sur 0,2 pm puis acidifié à pH 2 sous agitation par addition d'une solution de HCl à 37 %. Le précipité est alors récupéré par filtration, lavé deux fois avec de l'eau puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Co-polyaminoacide BB24
[000916] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre ( 1,206 g, 1 ,50 mmol) et au co-polyaminoacide BB24- 1 (5,5 g, 33,4 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule BA3 et modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 19,0 mg/g
DP (estimé d' MN H) : 22
D'après la RM
Figure imgf000190_0001
0,089
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB24 est de 4826 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2300 g/mol .
Exemple BB25 : co-polyaminoacide BB25 - poly-L-glutamate de sodium modifié à un de ses extrémités par la molécule BA3 et à l'autre extrémité par la molécule B8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2000 g/mol
[000917] À une solution de molécule B8 (0,946 g, 1 ,24 mmol) dans le DMF (8 ml) sont introduits du DCC (0,257 g, 1,24 mmol) et du NHS (0,143 g, 1,24 mmol). Après 16 h d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée pour être utilisée directement dans la réaction suivante.
[000918] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (6,0 g, 22,8 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (14 ml) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de molécule BA3 sous forme d'amine libre (0,832 g, 1,04 mmol) dans le chloroforme (2,0 ml) est introduit rapidement. Après 18 h d'agitation à 0 °C, la solution de molécule B8 préparée précédemment est additionnée. La solution est agitée entre 0 °C et température ambiante pendant 22 h puis coulée goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,34 L) sous agitation . Le précipité est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (7 fois 15 ml) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (23 ml), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l 'acide acétique ( 15 ml, 85,7 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,28 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (24 ml) puis deux fois avec de l'eau (24 mi). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (0,16 L) en ajustant le pH à 12 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après 30 min le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de HCl 1 N. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C.
Extrait sec : 18,9 mg/g
DP (estimé d' MN CH) : 22
D'après la RM
Figure imgf000191_0001
0,09
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB25 est de 4871 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2000 g/mol.
C. COMPOSITIONS
Exemple CV1 : Préparation d'une solution d'amyline humaine à 0,6 mg/ml contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) à pH 7,4.
[000919] Une solution d'amyline humaine concentrée à 3 mg/ml est préparée par dissolution d'amyline humaine sous forme de poudre achetée chez AmbioPharm. Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de NaOH/HCI.
Exemple CV2 : Préparation d'une solution d'amyline humaine à 0,6 mg/ml contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4.
[000920] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15.
[000921] La solution d'amyline humaine concentrée à 3 mg/ml telle que décrite à l'exemple CV1 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales CV5 à CV11 (tableau lg). Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de NaOH/HCI.
Figure imgf000192_0001
Tableau lg : Compositions et aspect visuel des solutions d'amyline humaine à pH 7,4 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15.
Exemple CY1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mi contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4.
[000922] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/ml est préparée par dissolution de pramlintide sous forme de poudre achetée chez Hybio. Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de NaOH/HCI.
Exemple CW1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,4 mg/mi contenant du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM) et de la glycylglycine (8 mM) à pH 7,4.
[000923] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple CY1, une solution de pramlintide à 0,4 mg/ml contenant du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM) et de la glycylglycine (8 M) à pH 7,4 est obtenue.
Exemple CYO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4.
[000924] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15.
[000925] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/ml est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales CY2 à CY7 (tableau 3). Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de NaOH/HCI.
Figure imgf000193_0002
Tableau 3 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à pH 7,4 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15.
Exemple CWO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,4 mg/ml contenant du co-polyaminoacide BB15, du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM) et de la glycylglycine (8 mM) à pH 7,4.
[000926] Par un protocole similaire à celui utilisé à l'exemple CY0, à partir d'une solution de pramlintide à 0,4 mg/ml CW1, des solutions de pramlintide à 0,4 mg/ml contenant du co-polyaminoacide BB15, du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM) et de la glycylglycine (8 mM) à pH 7,4 CW2 et CW3 sont obtenues.
Figure imgf000193_0001
Tableau 4 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,4 mg/ml à pH 7,4 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15.
Exemple CPO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4.
[000927] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple CY0, des solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m- crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4 CP2 à CP12 sont obtenues.
Figure imgf000194_0001
Tableau 8 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml à pH
7,4 en présence de différents co-polyaminoacides.
Exemple CH1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6.
[000928] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/ml est préparée par dissolution de pramlintide sous forme de poudre achetée chez Ambiopharm. Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI .
Exemple CHO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine ( 174 mM) à pH 6,6.
[000929] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol , glycérine) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15.
[000930] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/ml à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales CH2 à CH8 (tableau 9). Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI .
Figure imgf000195_0001
Tableau 9 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à pH 6,6 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15.
Exemple CIO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine ( 174 mM) à pH 6,6.
[000931] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple CH0, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml contenant différents co-polyaminoacide de l'invention, du m- crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6, Cil à 014 et 015 sont obtenues.
Figure imgf000196_0001
Tableau 10 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides. Exemple CTO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml contenant du co-polyaminoacide AB 14, du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM) du NaCI et du chlorure de zinc à pH 6,6
[000932] Une solution concentrée de co-polyaminoacide AB14 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide AB14.
[000933] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/ml à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide AB14 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales CTI à CT5 (tableau 11). Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI .
Figure imgf000197_0001
Tableau 11 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à pH 6,6 en présence du co-polyamnioacide AB14 et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc.
Exemple CSO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM) du NaCI et du chlorure de zinc à pH 6,6
[000934] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple CTO, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m- crésol (29 mM) et de la glycérine ( 174 mM), du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 6,6 CS1 à CS 11 et CS12 à CS27 sont obtenues.
Figure imgf000198_0001
Tableau 12 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc.
Figure imgf000198_0002
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Tableau 12a : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc. Exemple CX1 : Préparation d'une solution d'amyline humaine à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du m-crésol (29 tnM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 7,4.
[000935] La solution d'amyline humaine concentrée à 3 mg/ml CV1 est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine). Une solution d'insuline humaine à 500 Ul/ml est préparée par dissolution d'insuline humaine sous forme de poudre achetée chez Amphastar. Cette solution est ajoutée à la solution concentrée d'amyline humaine et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de NaOH/HCI.
Exemple CX2 : Préparation d'une solution d'amyline humaine à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du co-polyaminoacide BB15, du m- crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH
7,4.
[000936] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15.
[000937] Une solution d'amyline humaine concentrée à 3 mg/ml puis une solution d'insuline humaine à 500 Ul/ml sont ajoutées à la solution concentrée de co- polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée (tableau 13). Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de NaOH/HCI.
[000938] Les solutions CX1, CX6, CX10 et CX11 sont préparées selon le protocole ci- dessus.
Figure imgf000200_0001
Tableau 13 : Compositions et aspect visuel de solutions d'amyline humaine et d'insuline humaine à pH 7,4 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15.
[000939] En présence du co-polyaminoacide BB15, une solution limpide d'amyline humaine (0,6 mg/ml) et d'insuline humaine (100 Ul/ml) est obtenue à pH 7,4. Exemple CN1 : Préparation d'une solution de pramlintîde à 0,4 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM), de la glycylglycine (8 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 7,4.
[000940] Une solution de pramlintîde concentrée à 5 mg/ml est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine, glycylglycine, chlorure de zinc). Une solution d'insuline humaine à 500 Ul/ml est ajoutée à cette solution concentrée de pramlintîde et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de NaOH/HCI.
Exemple CRI : Préparation d'une solution de pramlintîde à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4.
[000941] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple CN1, une solution de pramlintîde à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 7,4 est obtenue.
Exemple CNO : Préparation d'une solution de pramlintîde à 0,4 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du co-polyaminoacide BB15, du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM), de la glycylglycine (8 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 7,4.
[000942] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, glycylglycine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15.
[000943] Une solution de pramlintîde concentrée à 5 mg/ml puis une solution d'insuline humaine à 500 Ul/ml sont ajoutées à cette solution concentrée de co- polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée (tableau 14). Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de NaOH/HCI.
[000944] Les solutions CN2 et CN3 sont préparées selon le protocole ci-dessus.
Figure imgf000201_0001
Tableau 14 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintîde à 0,4 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 7,4 à différentes concentrations en co- polyaminoacide BB15. [000945] En présence du co-polyaminoacide BB15, une solution limpide de pramlintide (0,4 mg/ml) et d'insuline humaine ( 100 Ul/ml) est obtenue à pH 7,4.
Exemple CRO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine à ÎOO Ul/mi contenant du co-polyaminoacide BB15, du m- crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 7,4.
[000946] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple CIM0, une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du co- polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 7,4 est obtenue.
[000947] Les solutions CR2 à CR4 et CU2 à CU8 sont préparées selon le protocole ci- dessus.
Figure imgf000202_0001
Tableau 15 : Compositions et aspect des solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 7,4 à différentes concentrations en co- polyaminoacide BB15.
[000948] En présence de co-polyaminoacide BB15, une solution limpide de pramlintide (0,9 mg/ml) et d'insuline humaine (100 Ul/ml) à pH 7,4 est obtenue. Exemple CGO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 7,4.
[000949] Par un procédé similaire à l'exemple CNO, une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant un co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 7,4 est obtenue.
[000950] Les solutions CG2 à CG12 sont préparées selon le protocole décrit ci - dessus.
Figure imgf000203_0001
Tableau 16 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 7,4 à différentes concentrations en co- polyaminoacides. Exemple CD1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline lispro à 100 Ul/ml contenant du m-c résol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (300 pM) à pH 7,4.
[000951] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/ml est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc). Une solution d'insuline lispro à 500 Ul/ml est ajoutée à cette solution concentrée de pramlintide et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 7,4 par ajout de NaOH/HCI.
Exemple CDO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline lispro à 100 Ul/ml contenant du co-polyaminoacide BB15, du m- crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM) et du chlorure de zinc (300 pM) à pH 7,4.
[000952] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15.
[000953] Une solution concentrée de pramlintide à 5 mg/ml puis une solution d'insuline lispro à 500 Ul/ml sont ajoutées à la solution concentrée de co- polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à pH 7,4 par ajout de NaOH/HCI.
[000954] Les solutions CD3 à CD9 sont préparées selon le protocole décrit ci-dessus,
Figure imgf000204_0001
Tableau 17 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline lispro à 100 Ul/ml à pH 7,4 à différentes concentrations en co-polyaminoacide
BB15.
[000955] En présence du co-polyaminoacide BB15, une solution limpide de pramlintide (0,9 mg/ml) et d'insuline lispro (100 Ul/ml) à pH 7,4 est obtenue. Exemple CK1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6.
[000956] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple CRI, une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6 est obtenue.
Exemple CKO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du co-polyaminoacide BB15, du m- crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH
6,6.
[000957] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple CR0, une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du co- polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 6,6 est obtenue.
[000958] Les solutions CK2 à CK8 sont préparées selon le protocole ci-dessus. ect visuel
solution
Turhide
Limpide
Limpide
Limpide
Limpide
Limpide
Limpjde
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Limpide
Figure imgf000205_0002
Tableau 18 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 6,6 à différentes concentrations en co- polyaminoacide BB15.
[000959] En présence de co-polyaminoacide BB15, une solution limpide de pramlintide (0,6 mg/ml) et d'insuline humaine (100 Ul/ml) à pH 6,6 est obtenue.
Exemple CFI : Préparation de compositions contenant des concentrations variables de pramlintide, d'insuline humaine à 100 Ul/ml, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6.
[000960] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple CRI, des solutions contenant différentes concentrations de pramlintide, de l'insuline humaine à 100 Ul/ml, du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 6,6 sont obtenues.
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Tableau 18a : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à différentes concentrations et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 6,6.
Exemple CFO : Préparation de compositions contenant des concentrations variables de pramlintide et d'insuline humaine à 100 Ul/ml en présence de co- polyaminoacide AB24, de m-crésol (29 mM), de glycérine ( 174 mM) et de chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6.
[000961] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple CR0, des solutions contenant différentes concentrations de pramlintide, de l'insuline humaine à 100 Ul/ml, du co-polyaminoacide AB24, du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 6,6 sont obtenues.
Figure imgf000206_0002
Tableau 18b : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à différentes concentrations et d'insuline humaine à 100 Ul/ml en présence de co-polyaminoacide AB24 à pH 6,6. Exemple CMO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6.
[000962] Par un procédé similaire à l'exemple CG0, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant différents co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6 sont obtenues.
[000963] Les solutions CM 1 à CM 18 sont préparées selon le protocole décrit ci- dessus.
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Tableau 19 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides. Exemple CQ1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 IU/ml à pH 6,6 contenant du co-polyaminoacide AB14, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM), du chlorure de sodium (100 mM) et du chlorure de zinc (1 mM)
[000964] Une solution concentrée de co-polyaminoacide AB14 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de sodium, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide
AB14.
[000965] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/ml à pH 4 puis une solution d'insuline humaine à 500 IU/ml sont ajoutées à cette solution concentrée de co- polyaminoacide AB14 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.
[000966] La solution CQ1 est préparée selon le protocole ci-dessus.
Exemple CQO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 IU/ml contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM), et différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc
[000967] Par un procédé similaire à l'exemple CQO, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 IU/ml contenant différents co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM), du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 6,6 sont obtenues.
[000968] Les solutions CQ2 à CQ12 sont préparées selon le protocole ci-dessus.
Figure imgf000209_0001
Tableau 20 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 IU/ml pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc.
Exemple CZO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml contenant du DMPG, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) à pH 6,6.
[000969] Une solution concentrée de DMPG et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine) à une solution concentrée de DMPG.
[000970] Une solution de pramlintide concentrée à 10 mg/ml est ajoutée à cette solution concentrée de DMPG et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.
Exemple CZ1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml contenant du DMPG (4,5 mM), du phénol (30 mM), de la glycérine (174 mM) et de la glycylglycine (8 mM) à pH 7,4.
Figure imgf000210_0001
Tableau 21 : Compositions et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml en présence de DMPG.
Exemple CAI : Préparation d'une solution de pramlintide à 1 mg/ml contenant du m-crésol (20 mM), du mannitol (43 mg/ml), et un tampon acétate de sodium, à pH 4.
[000971] Une solution concentrée de pramlintide à 10 mg/ml est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, mannitol, acétate de sodium) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 4 par ajout de NaOH/HCI . La solution limpide est filtrée (0,22 pm) et introduite dans des cartouches en verre de 3 ml pour stylo injecteur.
Exemple CA2 : Mise en cartouches d'une solution commerciale d'insuline humaine à 100 Ul/ml (Humulin®) contenant du m-crésol (23 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (230 mM).
[000972] Une solution commerciale d'Humulin® en vial de 10 ml est prélevée et introduite dans des cartouches en verre de 3 ml pour stylo injecteur.
Exemple CA3 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg /ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml contenant du co-polyaminoacide BB15 (3,1 mg/ml), du m-crésol (29 mM), de la glycérine (35 mM), du mannitol (2,6 % % w/v), du tris ( 18,75 mM), de l'acétate de sodium (18 mM), et du chlorure de zinc (260 mM) à pH 6,2.
[000973] Des vials en verre de 3 ml sont remplis avec 0,5 ml d'une solution contenant 10 mg/ml de co-polyaminoacide BB15 et 60 mM de tris à pH 8,3. La solution est lyophilisée de manière à obtenir des vials de 3 ml contenant 5 mg de co-polyaminoacide BB15 et 30 pmol de tris.
[000974] Une solution d'insuline humaine à 500 Ul/ml contenant 23 mM de m-cresol, 174 mM de glycérine et 260 mM de chlorure de zinc à pH 7,4 est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée d'insuline humaine concentrée à 760 Ul/ml .
[000975] Dans le vial contenant 5 mg de co-polyaminoacide BB15 et 30 pmol de tris sont introduits successivement :
0,96 ml de la solution de Pramlintide à 1 mg/ml à pH 4 décrite à l'exemple CAI ; 0,32 ml d'eau stérile pour injection ;
0,32 ml d'insuline humaine concentrée à 500 Ul/ml contenant 23 mM de m- cresol, 174 mM de glycérine et 260 pM de chlorure de zinc à pH 7,4.
[000976] La solution limpide est filtrée (0,22 pm) et introduite dans des cartouches en verre de 3 ml pour stylo injecteur.
Exemple CA4 : Mise en cartouches d'une solution de pramlintide à 0,6 mg /ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml en présence de co-polyaminoacide AB24 à 2,4 mg/ml, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de chlorure de zinc (229 mM) à pH 6,6.
[000977] La solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml en présence de co-polyaminoacide AB24 à 2,4 mg/ml, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de chlorure de zinc (229 mM) à pH 6,6 décrite à l'exemple CM 11 est filtrée (0,22 pm) et introduite dans des cartouches en verre de 3 ml pour stylo injecteur.
Exemple CA5 (stabilité en pompe) : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline lispro à 100 Ul/ml à pH 6,6 contenant du co- polyaminoacide AB24, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (300 mM).
[000978] Une solution concentrée de co-polyaminoacide AB24 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide AB24.
[000979] Une solution de pramlintide concentrée à 10 mg/ml puis une solution d'insuline lispro à 200 Ul/ml sont ajoutées à cette solution concentrée de co- polyaminoacide AB24 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.
Exemple CA6 : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 IU/ml contenant du co-polyaminoacide BB15 (10 mg/ml), du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 6,6
[000980] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15.
[000981] Une solution d'insuline humaine à 800 IU/ml est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI. La solution limpide est filtrée (0,22 pm) et introduite dans des cartouches en verre de 3 ml pour stylo injecteur.
Exemple CA7 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 IU/ml contenant du co-polyaminoacide BB15 (10 mg/ml), du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6
[000982] Une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide BB15.
[000983] Une solution concentrée de pramlintide à 10 mg/ml puis une solution concentrée d'insuline humaine à 500 IU/ml sont ajoutées à cette solution concentrée de co-polyaminoacide BB15 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI. La solution limpide est filtrée (0,22 pm) et introduite dans des cartouches en verre de 3 ml
D. PHYSICO-CHIMIE
D I : Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation par ThT
Principe
[000984] La mauvaise stabilité d'un peptide peut conduire à la formation de fibrilles amyloïdes, définies comme des structures macromoléculaires ordonnées. Celles-ci peuvent éventuellement résulter à la formation de gel au sein de l'échantillon. [000985] L'essai de suivi de la fluorescence de la Thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsque se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al . ( 1989) Anal . BioChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol . 309, 274-284).
[000986] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C.
Conditions expérimentales
[000987] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thi oflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition. La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 1, 2 ou 40 pM selon le type de composition : 40 mM dans le cas des compositions d'amyline humaine à 0,6 mg/ml, 2 mM dans le cas des compositions de pramlintide à 0,9 mg/ml et 0,6 mg/ml et 1 pM dans les compositions de pramlintide à 0,4 mg/ml . Cette concentration est rappelée dans la légende relative au tableau de résultats des temps de latence pour chaque type de composition .
[000988]
[000989] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit au sein d'un puit d'une plaque 96 puits. Chaque composition a été analysée en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition.
[000990] Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d'un lecteur de plaques (EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer ou Xenius XM, Safas). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.
[000991] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps.
[000992] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence.
[000993] Pour chaque puit, ce délai a été déterminé graphiquement comme l'intersection entre la ligne de base du signal de fluorescence et la pente de la courbe de fluorescence en fonction du temps déterminée pendant la forte augmentation initiale de fluorescence. La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.
[000994] Un exemple de détermination graphique est représenté à la Figure 1.
Exemple DI : Stabilité de solutions d'amyline humaine à 0,6 mg/ml à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations.
Figure imgf000214_0001
Tableau 22 : Mesure du temps de latence par Th T (40 mM) des solutions CV1 et CV5 à
CV10.
[000995] Le temps de latence d'une solution d'amyline humaine à pH 7,4 (CV1), dépourvue de co-polyaminoacide, est inférieur à 0,02 h ; les solutions CV5 à CV10 selon l'invention, contenant des ratios molaires BB15 / amyline humaine supérieurs à 5 permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à une heure, un ratio molaire de 10 permettant d'obtenir des temps de latence supérieurs à 72 h.
Exemple D2 : Stabilité de solutions d'amyline humaine à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine 100 UI à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations.
Figure imgf000215_0001
*Temps de latence non mesuré car solution turbide
Tableau 23 : Mesure du temps de latence par ThT (40 mM) des solutions, CX6, CX10 et CX11.
[000996] La solution d'amyline humaine et d'insuline humaine à pH 7,4 (CX1) est turbide. Le co-polyaminoacide BB15 permet d'obtenir une solution limpide contenant de l'amyline humaine en présence d'insuline humaine à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 0,1 heure à partir d'un ratio molaire BB15 / amyline humaine de 6, et supérieurs à 5 h pour un ratio molaire BB15 / amyline humaine de 17,5.
Exemple D3 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,4 mg/ml à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations.
Figure imgf000215_0002
Tableau 24 : Mesure du temps de latence par ThT (1 mM) des solutions CW1 à CW3.
[000997] La solution de pramlintide à pH 7,4 (CW1) dépourvu de co-polyaminoacide a un temps de latence court. Le co-polyaminoacide BB15 permet d'obtenir une solution contenant du pramlintide à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 40 h à partir d'un ratio molaire BB15 / pramlintide de 6. Exemple D4 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations.
Figure imgf000216_0002
Tableau 25 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions CY1 à CY7
[000998] La solution de pramlintide à pH 7,4 (CY1) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant un co-polyaminoacide sont supérieurs ou égaux aux temps de latence de la composition sans co-polyaminoacide à un ratio molaire de co-polyaminoacide BB15 / pramlintide de 2 : 1.
Exemple D5 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml à pH 7,4 en présence de différents co-polyaminoacides.
Figure imgf000216_0001
Tableau 26 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des compositions CY1, CP2 à CP12. [000999] La solution de pramlintide à pH 7,4 (CY1) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court. Les co-polyaminoacides de l'invention permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 10 h dans les conditions testées.
Exemple D6 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations.
Figure imgf000217_0001
Tableau 27 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des solutions CH 1 et CH2 à CH8.
[0001000] La solution de pramlintide à pH 6,6 (CH 1) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant un co-polyaminoacide sont supérieurs aux temps de latence de la composition sans co- polyaminoacide.
Exemple D7 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides.
Figure imgf000217_0002
Figure imgf000218_0001
Tableau 28 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des compositions Cil à 014,
[0001001] La solution de pramlintide à pH 6,6 (CH1) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court. Les co-polyaminoacides de l'invention permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 5 h dans les conditions testées.
Exemple D7A : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB14 et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc.
Figure imgf000218_0002
Tableau 29 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des compositions CTI à CT5
[0001002] La solution de pramlintide à pH 6,6 et de co-polyaminoacide AB14 présente un temps de latence plus important en présence de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc. Exemple D7B : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc.
Figure imgf000219_0002
Tableau 30 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des compositions CS1 à
CS11
[0001003] Les solutions de pramlintide à pH 6,6 et de co-polyaminoacide AB15 et AB16 présentent un temps de latence plus important en présence de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc.
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Tableau 30a : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des compositions CS7 et CS12, CS14 à CS17 et CS19 à CS30.
[0001004] L'ajout de sel seul ou en présence de zinc permet d'une part d'atteindre des temps de latence très satisafaisants et de réduire de façon appréciable les concentrations en co-polyaminoacide dans les compositions.
Exemple D8 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,4 mg/ml et d’insuline humaine 100 Ul/ml à pH 7,4 contenant du co-polyaminoacide BB15.
Figure imgf000220_0002
*Temps de latence non mesuré car solution turbide.
Tableau 31 : Mesure du temps de latence par ThT (1 mM) des compositions CN 1 à CN3.
[0001005] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 7,4 (CIM1) dépourvue de co-polyaminoacide est turbide.
[0001006] Le co-polyaminoacide BB15 permet d'obtenir une solution limpide de pramlintide à 0,4 mg/ml et d'insuline humaine 100 Ul/ml à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 19 h pour des ratios molaires BB15/pramlintide supérieurs ou égaux à 6.
Exemple D9 : Stabilité de solutions de pramlîntide à 0,9 mg/mi et d'insuline humaine 100 Ul/ml à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations.
Figure imgf000221_0001
*Temps de latence non mesuré car solution turbide.
Tableau 32 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des solution CRI à CR4 et CU3, CU7 et CU8.
[0001007] Une solution de pramlîntide à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine 100 Ul/ml à pH 7,4 (CRI) dépourvue de co-polyaminoacide est turbide. Les solutions limpides de pramlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine 100 Ul/ml à pH 7,4 en présence de co- polyaminoacide BB15 présentent des temps de latence supérieurs à 0,5 heure à ratio molaire BB15/pramlintide de 2, pouvant être supérieurs à 9 h pour des ratios molaires BB15/pramlintide supérieurs à 5.
Exemple D10 : Stabilité de solutions de pramlîntide à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine 100 Ul/ml à pH 7,4 en présence de différents co-polyaminoacides.
Figure imgf000221_0002
Figure imgf000222_0001
*Temps de latence non mesuré car solution turbide.
Tableau 33 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des solutions CG2 à CG12.
[0001008] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 7,4 (CRI) est turbide. Les co-polyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 1 heure dans les conditions testées.
Exemple DU : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 g/ml et d’insuline lispro 100 Ul/ l à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes
concentrations.
Figure imgf000222_0002
*Temps de latence non mesuré car solution turbide.
Tableau 34 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des solutions CD1 et CD3 à
CD8.
[0001009] La solution de pramlintide et d'insuline lispro à pH 7,4 (CD1) est turbide. Les co-polyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 0,8 heure dans les conditions testées. Exemple D12 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations.
Figure imgf000223_0003
*Temps de latence non mesuré car solution turbide.
Tableau 35 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des solutions CK1 et CK3 à CK8.
[0001010] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (CK1) est turbide. Les solutions limpides de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présentent des temps de latence supérieurs à 0,5 h à ratio molaire BB15/pramlintide de 3, pouvant être supérieurs à 5 h à partir d'un ratio BB15/pramlintide de 4.
Exemple D13 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides.
Figure imgf000223_0002
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
Tableau 36 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des solutions et CM 1 à CM 18.
[0001011] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (CK1) est turbide. Les co-polyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 1 h dans les conditions testées.
Exemple D13A : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d’insuline humaine 100 IU/ml à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc.
Figure imgf000224_0002
Tableau 37 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des solutions CQ1 à CQ12
[0001012] Les solutions de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 en présence des co-polyaminoacides de AB14, AB15 et AB16, de chlorure de sodium et de zinc présentent des temps de latence supérieurs à 1 h dans les conditions testées. L'ajout de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc permet d'augmenter les temps de latence.
Exemple DÎ4 : Stabilité de compositions présentant des concentrations pramlintide variables et de l'insuline humaine à 100 UI/ml en présence de co- polyaminoacide AB24, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de chlorure de zinc (229 mM) à pH 6,6.
Figure imgf000225_0001
Tableau 38 : Mesure du temps de latence par ThT (2 mM) des solutions CF2 à CF6.
[0001013] Les solutions de pramlintide de concentration variables et d'insuline humaine à 100 UI/ml à pH 6,6 sont turbides (exemples CF1A-E) . Les solutions de pramlintide de concentration variables et d'insuline humaine à 100 UI/ml à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB24 présentent des temps de latence supérieurs à 5 h dans les conditions testées.
D II : Etude de la stabilité des compositions selon l'invention
D II A : Préparation des compositions
Composition DI : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml contenant du m-crésol (29 mM) et de Sa glycérine (174 mM) à pH 6,6.
[0001014] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple CH 1 une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6 est obtenue. La solution est limpide.
Composition D2 : Préparation d'une solution de praml intide à 0,9 mg/ml contenant du co-polyaminoacide BB15, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6. [0001015] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple CHO une solution de pramlintide à 0,9 mg/ml et de co-polyaminoacide BB15 à 10 mg/ml contenant du m- crésol (29 mM) et de la glycérine ( 174 mM) à pH 6,6 est obtenue. La solution est limpide.
D II B : Procédure d'inspection visuelle :
[0001016] Les vials ou cartouches de 3 ml remplis avec 1 ml de formulation sont inspectés visuellement afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumises à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observées face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaine ou de mois de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle les solutions contiennent des particules visibles ou sont turbides.
[0001017] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP <790 >).
D U C : Procédure de dosage des formulations :
[0001018] La quantification de la pureté de pramlintide et d'insuline et du recouvrement en peptide natif est réalisée par HPLC en phase inverse équipée d'une colonne CA18 de dimension 4,6 x 150 mm avec une taille de particules de 3,5 pm. Le pramlintide est détecté à une longueur d'onde de 214 nm et l'insuline est détectée à une longueur d'onde de 276 nm. L'élution est réalisée dans une phase mobile aqueuse avec un gradient linéaire d'acétonitrile.
[0001019] Le recouvrement de pramlintide ou d'insuline (%) à un temps t représente le rapport entre l'aire du pic de pramlintide ou l'aire du pic d'insuline au temps t et l'aire du pic de pramlintide initial .
[0001020] La pureté de pramlintide et d'insuline (%) représente le rapport entre l'aire du pic d'absorbance du pramlintide ou d'isuline et l'aire totale de l'ensemble des pics incluant pramlintide et ses impuretés. D II D : Stabilité physique en cartouches à 37 °C de solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml en présence du co-polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM) et de glycérine (174 mM) à pH 6,6 ou pH 7,4.
[0001021] Les solutions Dl, CY1, D2 et CY7 sont filtrées (0,22 pm). 1 ml de solution est introduit dans une cartouche en verre de 3 ml pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans une étuve à 37 °Cen statique. Les cartouches sont observées avec une fréquence hebdomadaire.
Figure imgf000227_0002
Tableau 39 : Résultats des stabilités physiques à 37 °Cen cartouche des compositions de pramlinitide à 0,9 mg/ml en présence de co-polyaminoacide BB15.
[0001022] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml à pH 6,6 et pH 7,4 présente une stabilité physique à 37 °C en cartouche inférieure à une semaine.
[0001023] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml à pH 6,6 et pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 présentent une stabilité physique à 37 °C en cartouches d'au moins 4 semaines.
Exemple D U C : Stabilité chimique en cartouches à 37 °C de solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml en présence du co-polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM) et de glycérine (174 mM) à pH 6,6 et 7,4.
Les solutions décrites à l'exemple D II D sont analysées par chromatographie RP-HPLC.
Figure imgf000227_0001
Tableau 40 : Résultats des stabilités chimiques des compositions en pramlintide à 0,9 mg/ml en présence de co-polyaminoacide BB15. [0001024] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml à pH 6,6 et pH 7,4 présentent un recouvrement en pramlintide inférieur à 60 % % et la pureté de pramlintide est inférieure à 50 % % après 32 jours à 37 °Cen cartouche.
[0001025] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml à pH 6,6 et pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 présentent un recouvrement supérieur à 65 % à pH 7,4 et pouvant être supérieur à 90 % à pH 6,6 après 32 jours à 37 °C en cartouches. En présence de co-polyaminoacide BB15, la pureté de pramlintide est supérieure à 65 % à pH 7,4 et peut être supérieure à 85 % à pH 6,6.
Exemple D U E : Stabilité physique en vial et cartouche à 30 °C de solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml et à 0,6 mg/ml en présence du co-polyaminoacide
BB15, de m-crésol (29 mM) et de glycérine (174 mM) à pH 6,6.
[0001026] Les solutions Dl, CH 1 , D2 et CH8 sont filtrées (0,22 pm). 1 ml de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 ml pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 ml . Les cartouches et les vials sont placées dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines.
Figure imgf000228_0002
Figure imgf000228_0001
Tableau 41 : Résultats des stabilités physiques en vial et en cartouche à 30 °C des compositions en pramlintide à 0,9 et 0,6 mg/ml en présence de co-polyaminoacide
BB15.
[0001027] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml et 0,6 mg/ml à pH 6,6 présentent une stabilité physique en vial inférieure à 7 semaines à 30 °C. La stabilité physique en cartouche de la solution de pramlintide à 0,9 mg/ml pH 6,6 est inférieure à 2 semaines.
[0001028] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml et 0,6 mg/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présentent une stabilité physique à 30 °C supérieure à 12 semaines en vial et en cartouche. Exemple D II F : Stabilité chimique en vial à 30 °C de solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml et à 0,6 mg/ml en présence du co-polyaminoacide BB15, de m- crésol (29 mM) et de glycérine (174 mM) à pH 6,6.
Les solutions décrites à l'exemple D U E sont analysées par chromatographie RP-HPLC.
Figure imgf000229_0001
Tableau 42 : Résultats des stabilités chimiques en vial à 30 °Cdes compositions en pramlintide à 0,9 et 0,6 mg/ml en présence de co-polyaminoacide BB15 à pH 6,6.
[0001029] La solution de pramlintide à 0,9 mg/ml à pH 6,6 présente un recouvrement en pramlintide inférieur à 70 % et la pureté de pramlintide est inférieure à 60 % après 5 semaines à 30 °C en vial .
[0001030] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml et 0,6 mg/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présentent un recouvrement en pramlintide supérieur à 95 % et la pureté de pramlintide est supérieure à 90 % après 5 semaines à 30 °C.
Exemple D II F : Stabilité physique en vial et cartouches à 30 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d’insuline 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence du co- polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de zinc à pH 6,6.
[0001031] La solution CK8 est filtrée (0,22 pm) . 1 ml de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 ml pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 ml . Les cartouches et les vials sont placées dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines.
Figure imgf000230_0001
^solution turbide dès sa préparation.
Tableau 43 : Résultats des stabilités physiques en vial et en cartouche à 30 °Cdes compositions de pramlintide à 0,6 mg/ml, d'insuline 100 Ul/ml et en présence de co- polyaminoacide BB15 à pH 6,6.
[0001032] La solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline à 100 Ul/ml à pH 6,6 est turbide.
[0001033] La solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présente une stabilité physique à 30 °C supérieure à 3 semaines en vial et supérieure à 12 semaines en cartouche.
Exemple D II G : Stabilité chimique en vial à 30 °C d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline ÎOO Ul/ml à pH 6,6 en présence du co- polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM] et de zinc.
La solution décrite à l'exemple D II F est analysée par chromatographie RP-HPLC.
Figure imgf000230_0002
Tableau 44 : Résultats de stabilité chimique en vial à 30 °C d'une composition de pramlintide à 0,6 mg/ml, d'insuline 100 UI en présence de co-polyaminoacide BB15 à pH 6,6.
[0001034] La solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline à 100 Ul/ml à pH 6,6 est turbide.
[0001035] La solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline à 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présente un recouvrement en pramlintide supérieur à 90 % et la pureté de pramlintide est supérieure à 90 % après 5 semaines à 30 ° Cen vial . Le recouvrement en insuline est supérieur à 90 % et la pureté de l'insuline est supérieure à 90 % après 5 semaines à 30 °C en vial .
Exemple D II H : Stabilité physique en vial à 30 °C et cartouche à 30 °C/37 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB24 à 2,4 mg/mi, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de zinc à pH 6,6.
[0001036] La solution CM 11 est filtrée (0,22 mih) . 1 ml de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 ml pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 ml. Les cartouches et les vials sont placées dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines. Des cartouches sont également placées dans une étuve à 37 °C en statique puis sont observées toutes les semaines.
Figure imgf000231_0001
^solution turbide dès sa préparation.
Tableau 45 : Résultats des stabilités physiques en vial à 30 °C et en cartouche à 30 et 37 °C des compositions de pramlintide à 0,6 mg/ml, d'insuline 100 Ul/ml et en présence de co-polyaminoacide AB24 à pH 6,6.
[0001037] La solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline à 100 Ul/ml à pH 6,6 est turbide.
[0001038] La solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide AB24 présente une stabilité physique à 30 °C supérieure à 9 semaines en vial et supérieure à 12 semaines en cartouche. La stabilité physique à 37 °C en cartouche est supérieure à 9 semaines. Exemple D II I : Stabilité chimique en vial et cartouche à 30 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence du co- polyaminoacide AB24 à 2,4 mg/ml, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de zinc à pH 6,6.
[0001039] La solution décrite à l'exemple D II H est analysée par chromatographie RP-HPLC.
Figure imgf000232_0001
Tableau 46 : Résultats des stabilités chimiques en vial et cartouche à 30 °Cdes compositions de pramlintide à 0,6 mg/ml, d'insuline 100 UI en présence de co- polyaminoacide AB24 à pH 6,6.
[0001040] La solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide AB24 présente un recouvrement en pramlintide supérieur à 88 % et une pureté supérieure à respectivement 90 et 85 % après 9 semaines de stockage à 30 °C en vial et en cartouche. Dans ces conditions le recouvrement en insuline est supérieur à 90 % et la pureté de l'insuline supérieure à 90 % en vial et en cartouche.
Exemple D XI J : Stabilité physique en cartouche à 4 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) à pH 6,6.
[0001041] La solution CH8 est filtrée (0,22 pm). 1 ml de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 ml pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans un réfrigérateur à 4 °C.
Figure imgf000233_0001
Tableau 47 : Résultats de la stabilité physique en cartouche à 4 °C dd'une composition de pramlintide à 0,6 mg/ml et en présence de co-polyaminoacide BB15 à pH 6,6.
[0001042] La solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présente une stabilité physique en cartouche supérieure à 6 mois.
Exemple D II K : Stabilité physique en cartouche à 4 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml à pH 6,6 et pH 7,4 en présence de DM PG à 4,5 mM.
[0001043] Les solutions CZ0 et CZ1 sont filtrées (0,22 pm) . 1 ml de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 ml pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans un réfrigérateur à 4 °C.
Figure imgf000233_0003
Figure imgf000233_0002
Tableau 48 : Résultats des stabilités physiques en cartouche à 4 °C des compositions de pramlintide à 0,6 mg/ml et en présence de DMPG à pH 6,6 et 7,4.
[0001044] Les solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml à pH 6,6 et à pH 7,4 présentent une stabilité physique à 4 °C et en cartouche inférieure à 1,5 mois (solutions turbides). Exemple D H L : Stabilité en pompe de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB24 à 3,6 mg/ml.
[0001045] La solution CF4 composée de 0,6 mg/ml de pramlintide et de 100 Ul/ml d'insuline humaine à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB24 à 3,6 mg/ml est filtrée (0,22 pm) et introduite dans un réservoir de 3 ml pour pompe à insuline (Minimed 530G System fabriqué par Medtronic). La pompe est équipée d'un set d'infusion (Quick set Paradigm 9/110 fabriqué par Medtronic).
[0001046] La pompe à insuline est placée dans une étuve à 37 °C sur un agitateur orbtalaire réglé à une vitesse de 100 rpm. La pompe est réglée avec un débit basal de 0,8 Ul/h. Des injections bolus de 6 UI sont réalisées 3 fois par jour pendant une durée totale de 8 jours.
[0001047] Le tableau 49 présente les résultats des mesures de MFI (Micro-Flow Imaging) et les dosages réalisés par RP-HPLC sur les fractions collectées entre le 7ème et le 8ème jour de mise en stabilité.
Figure imgf000234_0001
Tableau 49 : Résultats de la stabilité chimique en pompe à 37 °C des compositions de pramlintide à 0,6 mg/ml, d'insuline 100 Ul/ml et en présence de co-polyaminoacide AB24 à pH 6,6.
[0001048] Après une semaine de stabilté en pompe à 37 °C, la solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de co- polyaminoacide AB24 est limpide et présente un nombre de particules subvisibles conforme à la norme USP <788>. Dans ces conditions les recouvrements et les puretés de pramlintide et d'insuline sont supérieurs à 95 %.
Exemple D II M : Stabilité en pompe de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline lispro à ÎOO Ul/ml à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB24 à 3,6 mg/ml.
[0001049] La solution CA5 composée de 0,6 mg/ml de pramlintide et de 100 Ul/ml d'insuline lispro à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB24 à 3,6 mg/ml est filtrée (0,22 pm) et soumise à un test de stabilité en pompe par un protocole identique à celui décrit à l'exemple D II L.
Figure imgf000235_0001
* Critère USP <788 > sur le nombre de particules su b -visibles dans les produits pour injections parentérales.
Tableau 50 : Résultats de la stabilité chimique en pompe à 37 °C des compositions de pramlintide à 0,6 mg/ml, d'insuline lispro à 100 Ul/ml et en présence de co- polyaminoacide AB24 à pH 6,6.
[0001050] Après une semaine de stabilté en pompe à 37 °C, la solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline lispro à 100 Ul/ml à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide AB24 est limpide et présente un nombre de particules subvisibles conforme à la norme USP <788> . Dans ces conditions les recouvrements et les puretés de pramlintide et d'insuline lispro sont supérieurs à 95 %. E. PHARMACODYNAMIE ET PHARMACOCINETIQUE
El: Protocole de mesure de la pharmacocinétique de formulations de pramlintide et d'insuline.
[0001051] Des porcs domestiques d'environ 50 kg, préalablement cathétérisés au niveau de la jugulaire, sont mis à jeun 2,5 heures avant le début de l'expérience. Dans l'heure précédant l'injection des formulations de pramlintide et d'insuline, 3 prélèvements sanguins sont réalisés afin de déterminer le niveau basal de pramlintide.
[0001052] L'injection des formulations à la dose de 1,125 pg/kg pour le pramlintide et 0,1875 Ul/kg pour l'insuline est réalisée en sous-cutané au niveau du flanc de l'animal à l'aide d'un stylo à insuline (Novo, Sanofi ou Lilly) équipé d'une aiguille 31 G.
[0001053] Des prélèvements sanguins sont ensuite réalisés toutes les 4 minutes pendant 20 minutes puis toutes les 10 à 60 minutes jusqu'à 3 heures. Après chaque prélèvement, le cathéter est rincé avec une solution diluée d'héparine.
[0001054] Le sang ainsi prélevé est collecté dans un tube K2EDTA et est centrifugé pour isoler le plasma. Les taux de pramlintide dans les échantillons de plasma sont mesurés par la méthode immuno-enzymatique ELISA en sandwich pour chaque animal.
[0001055] Les courbes de pharmacocinétique exprimées en delta du niveau basal sont ensuite tracées.
[0001056] Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont ensuite été déterminés par analyse non-compartimentale avec le logiciel Phoenix WinNonlin :
tmax pramlintide correspondant au temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de pramlintide dans le plasma ;
AUCpram o-3omin correspondant à la surface sous la courbe des concentrations de pramlintide en fonction du temps entre 0 et 30 minutes post-administration ;
- AUCpram 6o-i8omin correspondant à la surface sous la courbe des concentrations de pramlintide en fonction du temps entre 60 et 180 minutes post- administration ;
Ciast correspondant à la dernière concentration de pramlintide quantifiable dans le plasma ;
- tiast correspondant au temps auquel Ciast est observée.
[0001057] Le tmax est couramment utilisé pour évaluer le démarrage de l'absorption. L'AUCPram o-somin est couramment utilisé pour évaluer l'exposition précoce au pramlintide dans le plasma. L'AUCpram 6o-isomin permet quant à elle d'évaluer l'exposition tardive au pramlintide dans le plasma. Ciast et tiast permettent d'étudier les niveaux de concentration tardifs.
E2: Résultats de pharmacocinétique du pramlintide des formulations de pramlintide et d'insuline des exemples CA2 et CA3
Figure imgf000237_0001
[0001058] Les résultats de pharmacocinétique du pramlintide obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CA1/CA2 et CA3 sont présentés à la Figure. 2. L'analyse de ces profils indique que la composition de l'exemple CA3 comprenant le co- polyaminoacide BB15, 100 UI/ml d'insuline et 0,6 mg/ml de pramlintide (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple CA3) permet d'obtenir une absorption du pramlintide plus lente que celle de la composition de l'exemple en double injection comprenant uniquement du pramlintide et de l'insuline (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple double injection CA1/CA2). Les paramètres de pharmacocinétique du pramlintide sont reportés dans le tableau suivant :
Figure imgf000237_0002
E3: Résultats de pharmacocinétique du pramlintide des formulations de pramlintide et d'insuline des exemples CA1/CA2 et CA4.
Figure imgf000238_0001
[0001059] Les résultats de pharmacocinétique du pramlintide obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CA1/CA2 et CA4 sont présentés à la Figure 3. L'analyse de ces profils indique que la composition de l'exemple CA4 comprenant le co- polyaminoacide AB24, 100 Ul/ml d'insuline et 0,6 pg/ml de pramlintide (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple CA4) permet d'obtenir une absorption du pramlintide plus lente que celle de la composition de l'exemple en double injection comprenant uniquement du pramlintide et de l'insuline (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple double injection CA1/CA2). Les paramètres de pharmacocinétique du pramlintide sont reportés dans le tableau suivant :
Figure imgf000238_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de S'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante :
Figure imgf000239_0001
Formule I
dans laquelle
- GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Figure imgf000239_0002
Formule II";
GpA est un radical de formules III ou IIG :
O HN— *
*— LA/ o
' Il H
H N— * III ou *— LA-N— * ni';
GpC est un radical de formule IV ;
Figure imgf000239_0003
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
p est un entier égal à 1 ou à 2 et o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et,
o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
- r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et o si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide :
• via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou
■ via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du co- polyaminoacide;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 0 à 10 atomes de carbone;
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule IG de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 0 à 10 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et
o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- A est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone;
- G est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 1, x est compris entre 9 et 25 (9 < x < 25) :
o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15),
le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < i < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+ ;
caractérisé en ce que la composition ne comprend pas une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante :
Figure imgf000241_0001
formule V GpR, GpA, GpC, r et a tels que définis dans la revendication 1.
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante :
‘-{ GpR )— GpA— ( GpC)
r 2 Formule VI
dans laquelle GpR, GpA, GpC, r et a tels que définis dans la revendication 1.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
Figure imgf000242_0001
formule VII dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CHh- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI,
• Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,
* X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule Vlla suivante :
Figure imgf000243_0001
Formule Vlla
dans laquelle,
- m, n, X, D et Hy tels que définis dans la revendication 4,
- R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.
6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb suivante :
Figure imgf000244_0001
Formule Vllb
dans laquelle m, X, D, Ri et R2 tels que définis dans la revendication 4 et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisée en ce que ratio molaire co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est supérieur ou égal à 1.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est l'amyline.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est le pramlintide.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisée en ce que ratio molaire co-polyaminoacide/insuline est supérieur ou égal à 1.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition présente une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
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