WO2015089530A1 - Orale darreichungsform mit verzögerter freisetzung enthaltend morphin und naloxon - Google Patents

Orale darreichungsform mit verzögerter freisetzung enthaltend morphin und naloxon Download PDF

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WO2015089530A1
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dosage form
morphine
oral dosage
naloxone
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Thomas Frisch
Elisabeth KÜHBERGER
Doris Lechner
Christof WACHTER
Harald Wagner
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G.L. PHARMA GmbH
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    • A61P25/36Opioid-abuse

Definitions

  • the invention relates to a sustained-release oral dosage form comprising morphine or a physiologically acceptable salt thereof and naloxone or a physiologically acceptable salt thereof for oral replacement therapy in opioid-dependent patients.
  • Drug dependence especially dependence on opioids, such as heroin, is a chronic psychiatric disorder that can be associated with multiple psychiatric, physical and also infectious co-morbidities.
  • the substitution treatment of opioid-dependent patients is carried out with prescriptive and regulatory-compliant drugs with the primary goal of stabilizing patients and thus significantly improving the health and social situation of patients. Abstinence is not the primary treatment goal due to the high morbidity associated with it.
  • Common substitution agents are, for example, ' methadone, morphine and buprenorphine, in which methadone therapy in particular is not well tolerated by some of the patients and because of its metabolism via CYP3A4 methadone has a higher interaction potential than, for example, morphine.
  • the partial agonist buprenorphine is due to its low intrinsic activity for only a portion of the opioid addicts as a substitute means overall is (Haltmeyer et al (2009), Consensus Statement "Sub ⁇ stitutionsgestüt zte treatment of opioid addicts" Suchtmed. 11: 281-297), so there is a need for innovative alternatives that are well tolerated.
  • it is extremely important to prevent an abusive parenteral, in particular intravenous administration of said oral substitution preparations and thus further damage largely.
  • Slow-release morphine is an ideal substitution agent because it is the active ingredient of the addictive agent - usually heroin, which is rapidly deacetylated to morphine in the organism - and must be administered only once daily due to the delayed release of the drug.
  • the risk of substitution therapy is generally the non-prescription intake of substitution products.
  • intravenous administration about one-third to one-fifth of the oral dose is sufficient to achieve the desired effect.
  • An abusive parenteral administration of the retarded morphine by the patient can be largely avoided if the opioid antagonist naloxone is added to the retarded morphine in such a way that it can not be separated from the agonist.
  • the opioid antagonist When taken orally, the opioid antagonist is virtually ineffective due to its pronounced first-pass metabolism in the liver and the resulting low bioavailability, and the opioid exhibits its full effect, whereas abusive parenteral administration suppresses the action of the opiate by the opioid antagonist and the desired effect of the opioid is absent.
  • naloxone after parenteral administration, penetrates the brain much more rapidly than morphine.
  • the ratio of the concentration in the brain to that in the blood plasma for naloxone is 2: 1, whereas in the case of morphine the ratio is only 1:10 (Berkowitz et al. (1976), Disposition of naloxone: use of a new radioimmunoassay, J Pharmacol Exp Tner 195: 499-504), This relationship must be considered in the design of the oral dosage form Case of improper parenteral administration to achieve the desired result.
  • morphine has a lower affinity for the ⁇ -opioid receptor than naloxone, with the result that naloxone also binds much less concentrated than the morphine binds to the ⁇ -opioid receptor and blocks the binding of morphine (Freissmuth et al (1993), Dinding and structure-activity-relation of benzo [f] isoquinolines and norco-deinone-derivatives at ⁇ -opioid receptors in the rat cerebral cortex; Br J Pharmacol 110: 1429-1436). Furthermore, the plasma half-life of naloxone is much lower than that of morphine. Naloxone is thus degraded much faster in the body than morphine.
  • the present invention aims to provide a sustained-release oral dosage form comprising morphine or a physiologically acceptable salt thereof, and naloxone or a physiologically acceptable salt thereof, wherein the amounts of the two active substances are coordinated with each other, that withdrawal symptoms when taken orally can be successfully avoided and abusive administration of the dosage form effective verhin ⁇ changed is.
  • the sustained-release oral dosage form according to a first aspect of the invention contains 0.5 to 2 mg of naloxone per 100 mg of morphine.
  • naloxone reduces or eliminates the main and secondary effects of morphine in the case of abusive parenteral administration.
  • the degree of reduction / cancellation ultimately depends only on the particular concentration of morphine and naloxone. Since orally taken naloxone does not reach the major blood circulation and therefore the brain in a significant concentration due to the pronounced first pass mechanism in the liver, the substitution effect of morphine is not impaired, ie no withdrawal symptoms are triggered.
  • the dosage ratio according to the invention allows a wide range of dosage strengths.
  • dosage strengths between 50 mg of morphine and 400 mg of morphine per dosage form are possible, even the small absolute amount of naloxone 50 mg dose effectively prevents parenteral abuse, and at the same time the large absolute amount of naloxone in the 500 mg dosage in oral administration still no Withdrawal reminders triggers.
  • the dosage ratio according to the invention allows a cumulation of at least two dosage forms, in particular tablets, to achieve higher total dosage strengths.
  • the administration of the substitution agent according to the invention can be due to the present in retarded form morphine less frequently than non-retarded morphine and the desire of the patient to get new drugs as soon as possible, is mitigated due to the longer-lasting effect of morphine. Furthermore, the risk of overdose can be reduced since the active ingredient is controlled and released into the blood while avoiding concentration peaks.
  • morphine and naloxone amounts and ratios are given in the context of the invention, all stated values are based on the morphine hydrochloride trihydrate and the sodium oxone hydrochloride dihydrate.
  • the factor for converting morphine hydrochloride trihydrate into alkaloid base of morphine is 0.759195 and the conversion factor of naloxone hydrochloride dihydrate to the alkaloid base of naloxone is 0.818713. It has proved to be particularly advantageous if the claimed dosage form contains 0.5 to 1 mg of naloxone, preferably 1 mg of naloxone per 100 mg of morphine. With this dosage ratio, the advantageous effects described above can be further optimized.
  • the dosage form according to the invention preferably contains 0.25 to 1 mg, in particular 0.25 to 0.5 mg, preferably 0.5 naloxone and 50 mg morphine.
  • the dosage form preferably contains 0.5 to 2 mg, in particular 0.5 to 1 mg, preferably 1 mg, naloxone and 100 mg morphine.
  • the naloxone in the inventive oral form of administration is present in an amount such that it exerts no pharmacological effect relevant for ora ⁇ ler handover.
  • a substance will show a pharmacological effect if it leads to interactions with any cellular component present in the user's body.
  • this therefore means that the naloxone is present in such a small amount that there is no interaction between naloxone and the ⁇ -opioid receptor upon oral administration, and consequently the naloxone does not unfold its antagonistic action.
  • the oral dosage form according to the invention Particularly preferred form a breaking strength of at least 4.0 N / mm 2 , whereby the abuse potential is significantly reduced, since a pulverization of the dosage form is difficult or insufficient possible.
  • powdering of the administration form is made considerably more difficult by conventional means, such as a mortar and hammer, and the abuse following comminution is decisively restricted or prevented.
  • a sufficient comminution of the dosage form is necessary. If there is insufficient crushing, the injection involves a large number of dangers or the extraction of the active ingredient before the injection would take too long.
  • D in this case is the diameter or width of the oblong tablet.
  • the preparation according to the invention is administered as a solid oral dosage form, for example as a tablet, tablet or coated tablet.
  • the person skilled in the appropriate dosage forms are known.
  • the preparation according to the invention contains the auxiliaries customary for this purpose, which make it possible to achieve a corresponding breaking strength, which are likewise well known to the person skilled in the art and, as a result, need not be further explained.
  • the oral dosage form according to the invention is preferably in a non-separable tablet form, which prevents the morphine from being separated from the naloxone.
  • the morphine and the naloxone can be present together embedded in a matrix and pressed into a tablet, which considerably increases the separation of the active ingredients from the matrix! and thus the undesired separation of the ingredients is successfully avoided.
  • the naloxone is in particular eingranuliert in the tablet matrix of the dosage form, which further aggravates a separation of the antagonist from the agonist. This makes it impossible for the drug addict because of the visual undecidability to separate the particles from each other. A separation of morphine and naloxone with mechanical and / or visual separation methods or by dissolution of the mixture and subsequent evaporation and / or precipitation of the individual components of the mixture is thus difficult.
  • the naloxone is also present in a retarded form.
  • the naloxone is released in a controlled manner in the body, and dangerous concentration spikes of the active ingredient in the blood are successfully avoided, thus ensuring, when taken according to the invention, that the opioid - and not the opioid antagonist - exerts its full effect.
  • Common methods for achieving a sustained release of the active ingredient are, for example, the delayed release by means of a retarding polymer matrix.
  • the dosage form for once-a-day intake is formed.
  • morphine can be administered in all common dosage forms.
  • physiologically acceptable salts such as the morphine hydrochloride trihydrate and the morphine sulfate and its hydrates.
  • the naloxone can be administered in all conventional dosage forms, but preferably physiologically acceptable salts, such as the naloxone hydrochloride dihydrate are used.
  • the active ingredient naloxone is released largely independent of pH. Is preferred provided that the active ingredient morphine is largely released independent of pH.
  • the preparation according to the invention is a sustained-release preparation, it makes sense that the release of the active ingredient largely takes place regardless of the pH value, since the tablet comes into contact with an acidic environment after swallowing in the stomach and subsequently in the stomach Intestinal tract is located in a slightly alkaline environment.
  • the sustained release of active substances must function equally efficiently in both milieus.
  • Oral dosage forms are commonly coated with a film to mask unpleasant tastes, facilitate swallowing, protect the drugs from external influences, and generally control and modify drug release.
  • talc magnesium silicate
  • kits of oral dosage forms each containing morphine or a physiologically acceptable salt thereof and naloxone or a physiologically acceptable salt thereof, with mutually different dosages comprising a first oral dosage form containing a first amount of morphine and a second oral dosage form corresponds holding a second quantity of morphine, wherein the second amount of at least twice, preferably at least the Dreifa ⁇ Chen, preferably at least four times, the first quantity.
  • the oral dosage forms of the kit may preferably be used for oral replacement therapy in opioid addicts.
  • the dosage forms of the kit are preferably those according to the first aspect of the invention which contain 0.5 to 2 mg of naloxone per 100 mg of morphine. These dosage forms preferably contain 0.5 to 1, in particular 1 mg of naloxone per 100 mg of morphine. sur- sighted manner it has been found that compliance with these conditions causes already the small absolute 'amount naloxone the first oral formulation effectively prevents the parenteral abuse and at the same time the large absolute naloxone amount of the second dosage form for oral administration no withdrawal symptoms triggers. As a result, a wide range of dosage strengths can be covered within the scope of a set. In particular, a dosage range of 50 mg morphine to 1500 mg morphine can be achieved.
  • the set further comprises a third oral dosage form containing a third amount of morphine, wherein the third amount corresponds to at least three times the first amount.
  • kits further comprises a fourth oral dosage form containing a fourth amount of morphine, the fourth amount corresponding to at least four times the first amount.
  • the set may include a first oral dosage form containing 50 mg of morphine, a second oral Darreichungs ⁇ form containing 100 mg of morphine and a third oral dosage form comprising containing 200 mg morphine.
  • the kit may comprise a first oral dosage form containing 50 mg morphine, a second oral dosage form containing 100 mg morphine, a third oral dosage form containing 200 mg morphine and a fourth oral dosage form containing 300 mg morphine.
  • the physician can assemble the individually required dose to the patient.
  • two or more different dosage strengths can be taken in combination.
  • a dose of 650 mg is obtained for example by a set of a combination of a first dosage form containing 50 mg of morphine and two second dosage forms each containing 300 mg of morphine.
  • the weight is.
  • Ratio of morphine and naloxone in the first and second and optionally third and optionally fourth dosage form chosen the same. This considerably simplifies the preparation of the dosage forms. In production, it is sufficient to make a large amount of a mixture of morphine and naloxone in a given ratio, which can then be processed into dosage forms of different dosage strengths.
  • titration When recruiting patients for an addiction medication, one key challenge is finding the right dosage. This is called titration. As a rule, the titration is started with a low starting dose, the effect of this dose is monitored, and then the dosage is gradually increased.
  • the pre ⁇ gang titration can be extremely uncomfortable for the patient, as it may initially be too small Do ⁇ sis gets.
  • a further aspect of the invention therefore relates to a sustained release oral dosage form comprising morphine or a physiologically acceptable salt thereof and naloxone or a physiologically acceptable salt thereof for oral replacement therapy in opioid dependent, wherein the initial dose in the context of titration is 100 100 mg morphine.
  • the titration preferably takes place in 150 mg steps.
  • the dosage form is preferably a dosage form according to the first aspect of the invention.
  • the dosage form for once-a-day intake is formed.
  • naloxone HCl x 2 H 2 O 2 mg are stirred into an aqueous dispersion of 40 mg (based on Lacktrockensubtanz) ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (Eudragit NE30D), wherein the stirring time does not fall below 30 min.
  • the granulation solution thus obtained is applied to a mixture of 200 mg of morphine HCl x 3 H 2 O, 110, 04 mg of Eudragit L100-55 (methacrylic acid ethyl acrylate) and 73.36 mg of Eudragit RSPO (copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and a small proportion of methacrylic acid ester with quaternary ammonium groups). This can be done either by wet granulation or fluidized bed process.
  • the granules thus obtained are dried under moderate conditions (45 ° C). This can be done by means of a drying oven or fluidized bed.
  • the dried retard granules obtained are sieved after a sufficient standing time, admixed with free fractions 79.8 mg Eudragit L100-55 and 53.2 mg RSPO and mixed for 20 minutes (tumble mixer, suitable loading and RPM), mixed with 1.6 mg magnesium stearate and again 3 mixes min ge ⁇ .
  • the press-ready mixture obtained is pressed into tablets with a suitable stamping tool and sufficient, adequate pressing force.
  • FIGS. 1 and 2 The release profiles of morphine and naloxone are shown in FIGS. 1 and 2.
  • 1 shows the release of active ingredient morphine HCl trihydrate from morphine-Naloxone retard tablets according to Examples 1 to 4.
  • FIG. 2 shows the release of active ingredient of naloxone HCl dihydrate from morphine-naloxone-retard tablets according to Examples 1 to 4.
  • Fig. 3 the release of morphine HCl trihydrate from morphine, naloxone retard shows tablets at constant amount of morphine (200 mg) and different Na ⁇ Loxon amount (1 mg, 2 mg, 0 mg and 4 mg naloxone).
  • Discharge tents 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14,
  • Test medium after 2 nd hour addition of 125 ml 0.2 M
  • the samples are measured by HPLC against an exter ⁇ NEN standard.

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Abstract

Bei einer oralen Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung umfassend Morphin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und Naloxon oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zur oralen Substitutionstherapie bei Opioidabhängigen enthält die Darreichungsform 0,5 bis 2 mg Naloxon pro 100 mg Morphin.

Description

Orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung enthaltend Morphin und Naloxon
Die Erfindung betrifft eine orale Darreichungsform mit ver- zögerter Freisetzung umfassend Morphin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und Naloxon oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zur oralen Substitutionstherapie bei Opioidabhängigen.
Drogenabhängigkeit, insbesondere die Abhängigkeit von Opioiden, wie beispielsweise Heroin, ist eine chronische psychiatrische Erkrankung, die mit mehreren psychiatrischen, körperlichen und auch infektiösen Komorbiditäten verbunden sein kann. Die Substitutionstherapie von opioidabhängigen Patienten erfolgt mit gesetzes- und richtlinienkonform zu verordnenden Medikamenten mit dem primären Ziel, die Patienten zu stabilisieren und damit den Gesundheitszustand und die soziale Situation der Patienten deutlich zu verbessern. Abstinenz ist aufgrund der damit verbundenen hohen Morbidität nicht primäres Behandlungsziel.
Gängige Substitutionsmittel sind beispielsweise ' Methadon, Morphin und Buprenorphin, wobei vor allem die Methadonthe- rapie von einem Teil der Patienten nicht gut vertragen wird und Methadon aufgrund seines Metabolismus über CYP3A4 ein höheres Interaktionspotential als beispielsweise Morphin besitzt. Weiters ist der Partialagonist Buprenorphin aufgrund seiner schwachen intrinsischen Aktivität nur für einen Teil der Opioidabhängigen als Substitutionsmittel ge- eignet (Haltmeyer et al . (2009) , Konsensus-Statement "Sub¬ stitutionsgestüt zte Behandlung Opioidabhängiger" Suchtmed 11: 281-297), sodass der Bedarf nach innovativen Alternativen besteht, die gut vertragen werden. Zudem ist es äußerst wichtig, eine missbräuchliche parenterale, insbesondere intravenöse Applikation besagter oraler Substitutionspräparate und somit weitere Schäden weitgehend zu verhindern.
Retardiertes Morphin stellt ein ideales Mittel zur Substitution dar, da es sich hierbei um die Wirkform des Suchtauslösenden Agens handelt - in der Regel Heroin, das im Organismus rasch zu Morphin deacetyliert wird - und dieses aufgrund der verzögerten Wirkstofffreisetzung nur einmal täglich verabreicht werden muss.
Die Gefahr einer Substitutionstherapie besteht im Allgemeinen in der nicht verschreibungsgemäßen Einnahme der Substi- tutionspräparate . Bei intravenöser Applikation ist in etwa ein Drittel bis ein Fünftel der oral zu administrierenden Dosis ausreichend, um den gewünschten Effekt zu erzielen. Eine missbräuchliche parenterale Applikation des retardierten Morphins seitens des Patienten lässt sich weitgehend vermeiden, wenn dem retardierten Morphin der Opioidantagonist Naloxon derart zugesetzt wird, dass dieser sich nicht vom Agonisten trennen lässt. Bei oraler Einnahme ist der Opioidantagonist aufgrund seines ausgeprägten First-Pass- Metabolismus in der Leber und der daraus resultierenden ge- ringen Bioverfügbarkeit nahezu wirkungslos und das Opioid entfaltet seine volle Wirkung, wohingegen bei missbräuchli- cher parenteraler Einnahme die Wirkung des Opioids durch den Opioidantagonisten unterdrückt wird, und die gewünschte Wirkung des Opioids ausbleibt.
Aus dem Stand der Technik sind bereits mehrere kombinierte Darreichungsformen von Morphin und Naloxon, die in der Drogensubstitutionstherapie ihre Anwendung finden, bekannt. Sowohl die EP 1810678 AI, als auch die EP 1976524 Bl offenbaren Kombinationspräparate aus Morphin und Naloxon zur Behandlung von Drogenabhängigkeit. Die in diesen Dokumenten beschriebenen. Darreichungsformen, beinhalten jedoch keine eng gefassten Dosierungßangaben , Eine exakte Dosierung von Morphin und Naloxon ist jedoch voimöten, um Entzugsersch-ei- ungen bei oraler Einnahme vorzubeugen, welche bei einer zu hohen Dosis an Naloxon auftreten, sowie die Wirkung des Opioids bei missbrauchiicher Einnahme ausreichend zu unte - drücken, wofür wiederum eine ausreichend hohe Menge an Naloxon notwendig ist. Das Verhältnis Morphin zu Naloxon, muss also exakt gewählt werden. Dabei ist eine Vielzahl von Einflussf ktoren zu beachten. Beispielsweise muss darauf Rücksicht genominen werden, dass Naloxon eine wesentlich potentere pharmakologische Wirksamkeit besitzt als Morphin. Gemeinhin gilt, dass 1. rag Naloxon intravenös verabreicht die Wirkung von 25 mg Heroin vollständig antagonisieren kann (Goodman & Gilraan's; The Phar- macological Basis of Therapeutics; 2t" ed. 2011:511).
Weiters dringt Naloxon, nach parenteraler Gabe wesentlich rascher ins Gehirn ein als Morphin, Nach intravenöser Gabe beträgt das Verhältnis der Konzentration im Gehirn zu den- j e gen im Blutplasma für Naloxon 2:1, wohingegen das Verhältnis im Falle des Morphins lediglich 1:10 beträgt (Ber- kowitz et al. (1976) , Disposition of naloxone: use of a new radioimraunoassay , J Pharmacol Exp Tner 195:499-504), Dieser Zusammenhang muss bei der Ausgestaltung der oral zu verab- reichenden Dosierungsform berücksichtigt werden, ura im Falle einer missbräuchlichen parenteralen Anwendung das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Zudem weist Morphin eine geringere Affinität zum μ-Opioid- Rezeptor auf als Naloxon, was zur Folge hat, dass Naloxon auch weitaus geringer konzentriert als das Morphin an den μ-Opioid-Rezeptor bindet und die Bindung des Morphins blo~ ckiert (Freissmuth et al. (1993), Dinding and structure- activity-relation of benzo [ f ] isoquinoline- and norco- deinone-derivatives at μ-opioid receptors in the rat cerebral cortex; Br J Pharmacol 110:1429-1436). Weiters ist die Plasmahalbwertszeit von Naloxon wesentlich geringer als die des Morphins. Naloxon wird also im Körper wesentlich schneller abgebaut als das Morphin.
Um das Verhältnis von Morphin zu Naloxon in einer oralen Darreichungsform optimal zu wählen, sind die vorstehenden Rahmenbedingungen möglichst umfassend zu berücksichtigen und eine Dosis-Optimierung im Vergleich zu bereits bekannten Darreichungsformen ist erforderlich. Die vorliegende Erfindung zielt daher darauf ab, eine orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung zu schaffen, die Morphin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, und Naloxon oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, umfasst, wobei die Mengen der beiden Wirkstoffe derart auf- einander abgestimmt sind, dass Entzugserscheinungen bei oraler Einnahme erfolgreich vermieden werden und eine miss- bräuchliche Einnahme der Darreichungsform wirksam verhin¬ dert wird. Zur Lösung dieser Aufgabe enthält die orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung 0,5 bis 2 mg Naloxon pro 100 mg Morphin. Überraschender Weise wurde gefunden, dass die Darreichungsform im erfindungsgemäßen Dosierungsverhältnis sicher vor parenteralem Missbrauch schützt. In der erfindungsgemäßen Dosierung vermindert bzw. hebt Naloxon die Haupt- und Ne- benwirkungen des Morphins bei missbräuchlicher parenteraler Applikation auf. Das Ausmaß der Verminderung/Aufhebung hängt letztlich nur von der jeweiligen Konzentration des Morphins und des Naloxons ab. Da oral eingenommenes Naloxon wegen des stark ausgeprägten First-Pass Mechanismus in der Leber nicht in nennenswerter Konzentration in den großen Blutkreislauf und damit ins Gehirn gelangt, wird der Substitutionseffekt des Morphins nicht beeinträchtigt, d.h. es werden keine Entzugserschei- nungen ausgelöst. Durch die Kombination von Naloxon mit Morphin im erfindungsgemäßen optimalen Dosierungsverhältnis erhält man ein Substitutionsmittel, das bei oraler Applikation keine Entzugsreaktionen auslöst und dennoch die Wirkung des Opioids bei missbräuchlicher parenteraler Applika- tion ausreichend unterdrückt.
Weiters wurde beobachtet, dass das erfindungsgemäße Dosierungsverhältnis eine große Breite von Dosierungsstärken erlaubt. Insbesondere sind Dosierungsstärken zwischen 50 mg Morphin und 400 mg Morphin je Darreichungsform möglich, wobei bereits die kleine absolute Menge Naloxon der 50 mg Dosierung den parenteralen Missbrauch wirksam verhindert , und gleichzeitig die große absolute Naloxon-Menge in der 500 mg Dosierung bei oraler Applikation noch keine Entzugsersehei- nungen auslöst. Außerdem erlaubt das erfindungsgemäße Dosierungsverhältnis eine Kumulierung von wenigstens zwei Darreichungsformen, insbesondere Tabletten, zur Erzielung von höheren Gesamtdosierungsstärken . Demgegenüber war es bei den Darreichungsformen gemäß dem Stand der Technik oftmals problematisch, wenn der Patient eine Mehrzahl von niedrig dosierten Darreichungsformen gleichzeitig einnimmt, um eine entsprechend höhere, für die Substitutionstherapie erforderliche Dosis zu erhalten. Insbesondere bei im Vergleich zur Erfindung höheren Naloxon/Morphin Verhältnissen bestand hierbei die Gefahr, dass mit der kumulierten Morphinmenge eine solch hohe absolute Naloxonmenge eingenommen wurde, dass trotz der geringen Bioverfügbarkeit noch eine ausreichende Menge Naloxon in den großen Blutkreislauf gelangt, sodass Entzugserscheinungen ausgelöst werden. Umgekehrt besteht bei im Vergleich zur Erfindung kleineren Na¬ loxon/Morphin Verhältnissen die Gefahr, dass die kleine absolute Menge Naloxon, die in niedrig dosierten Darrei- chungsformen (z.B. 50 - 100 mg Morphin) enthalten ist, bei missbräuchlicher parenteralen Verabreichung keinen ausreichenden antagonistischen Effekt verursacht.
Die Gabe des erfindungsgemäßen Substitutionsmittels kann aufgrund des in retardierter Form vorliegenden Morphins weniger häufig erfolgen als bei nicht retardiertem Morphin und das Verlangen des Patienten sich möglichst bald neue Rauschmittel besorgen zu müssen, wird aufgrund der länger anhaltenden Wirkung des Morphins abgemildert. Weiters kann die Gefahr einer Überdosis reduziert werden, da der Wirkstoff kontrolliert und unter Vermeidung von Konzentrationsspitzen ins Blut abgegeben wird.
Wenn im Rahmen der Erfindung Morphin- und Naloxonmengen so- wie - Verhältnisse angegeben sind, sind alle angegebenen Werte auf das Morphin-Hydrochlorid-Trihydrat und das Na~ loxon-Hydrochlorid-Dihydrat bezogen. Der Faktor zur Umrechnung von Morphin-Hydrochlorid-Trihydrat in die Alkaloidbase des Morphins beträgt 0,759195 und der Umrechenfaktor von Naloxon-Hydrochlorid-Dihydrat in die Alkaloidbase des Naloxons beträgt 0,818713. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn die beanspruchte Darreichungsform 0,5 bis 1 mg Naloxon, vorzugsweise 1 mg Naloxon pro 100 mg Morphin enthält. Mit diesem Dosierungsverhältnis können die oben beschriebenen vorteilhaften Effekte noch weiter optimiert werden.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Darreichungsform 0,25 bis 1 mg, insbesondere 0,25 bis 0,5 mg, bevorzugt 0,5 Naloxon und 50 mg Morphin. Überraschender Weise wurde festgestellt, dass bereits die in dieser speziellen Darrei- chungsform enthaltene, sehr geringe Menge an Naloxon den parenteralen Missbrauch erfolgreich verhindert. Die Bindefähigkeit von Naloxon an den μ-Opioid-Rezeptor ist wesentlich ausgeprägter als die des Morphins. Aufgrund dessen reichen bereits geringe Mengen an Naloxon aus, um den μ- Opioid-Rezeptor erfolgreich zu binden und der Bindung des Morphins vorzubeugen.
Bevorzugt enthält die Darreichungsform 0,5 bis 2 mg, insbesondere 0,5 bis 1 mg, bevorzugt 1 mg, Naloxon und 100 mg Morphin.
Bevorzugt enthält die Darreichungsform 1 bis 4 mg, insbesondere 1 bis 2 mg, bevorzugt 2 mg, Naloxon und 200 mg Morphin. Bei einer anderen bevorzugten Ausbildung enthält die Darreichungsform 1,5 bis 6 mg, insbesondere 1,5 bis 3 mg, bevorzugt 3 mg, Naloxon und 300 mg Morphin. Bei einer anderen bevorzugten Ausbildung enthält die Darreichungsform .2 bis 8 mg, insbesondere 2 bis 4 mg, bevorzugt 4 mg, Naloxon und 400 mg Morphin. Überraschender Weise wurde festgestellt, dass das in dieser speziellen Darrei- chungsform vergleichsweise hoch dosierte Naloxon dennoch keine Entzugserscheinungen auslöst, Naloxon bindet mit höherer Affinität an den μ-Opioid-Rezeptor als Morphin. Dies bewirkt normalerweise, dass das Morphin bei zu hohen Na- loxondosen keine Chance hat, an den Rezeptor zu binden, was Entzugserscheinungen zur Folge hat. Bei dieser bevorzugten Darreichungsform ist die Naloxonmenge jedoch gering genug.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist vorgesehen, dass das Naloxon in der erfindungsgemäßen oralen Darrei- chungsform in einer Menge vorhanden ist, sodass es bei ora¬ ler Gabe keine relevante pharmakologische Wirkung entfaltet. Eine Substanz zeigt dann eine pharmakologische Wirkung, wenn diese zu Wechselwirkungen mit einem beliebigen im Körper des Anwenders vorhandenen zellulären Bestandteil führt. Betreffend die erfindungsgemäße Darreichungsform bedeutet dies also, dass das Naloxon in einer derart geringen Menge vorliegt, dass es bei oraler Gabe zu keiner Wechselwirkung zwischen Naloxon und dem μ-Opioid-Rezeptor kommt, und das Naloxon demzufolge seine antagonistische Wirkung nicht ent- faltet.
Seitens der Drogenabhängigen wird häufig versucht, die Wirkstoffe der im Rahmen einer Substitutionstherapie angebotenen Kombinationspräparate zu trennen, um an den berau- sehenden Inhaltsstoff zu gelangen. Dies geschieht beispielsweise durch Pulverisierung der Darreichungsform und nachfolgende Auftrennung der Inhaltsstoffe. Um eine Trennung zu verhindern, weist die erfindungsgemäße orale Dar- reichungsform besonders bevorzugt eine Bruchfestigkeit von mindestens 4,0 N/mm2 auf, wodurch das Missbrauchspotential deutlich vermindert wird, da eine Pulverisierung der Darreichungsform nur schwer bzw. unzureichend möglich ist. Dadurch wird ein Pulverisieren der Darreichungsform mit üblichen Mitteln wie Mörser und Hammer erheblich erschwert und der an die Zerkleinerung anschließende Missbrauch wird entscheidend eingeschränkt bzw. unterbunden. Für eine gefahrlose parenterale Einnahme ist nämlich, eine ausreichende Zerkleinerung der Darreichungsform notwendig. Bei unzureichender Zerkleinerung birgt die Injektion eine Vielzahl, an Gefahren bzw. die Extraktion des Wirkstoffs vor der Injektion würde zu lange dauern.
Gemäß der folgenden Formel (Pitt et al . (2013), Determina¬ tion of the tensile strength of elongated tablets; Powder Technol 238: 169-175) kann die Bruchfestigkeit (ot) für runde, bikonvexe Tabletten berechnet werden.
Hierzu müssen lediglich Parameter wie die Kraft beim Bruch (P) , der Durchmesser der Tablette (D), die Dicke über alles (t) und die Dicke des zentralen Zylinders bzw. die Steghöhe (W) bekannt sein.
Für Oblong-Tabletten wird die folgende Formel verwendet:
Figure imgf000011_0001
D ist in diesem Fall der Durchmesser bzw. die Breite der Oblong-Tablette . Das erfindungsgemäße Präparat wird als feste orale Darreichungsform, z.B. als Tablette, Filmtablette oder Dragee verabreicht. Dem Fachmann sind die entsprechenden Darreichungsformen bekannt. Das erfindungsgemäße Präparat enthält je nach spezifischer Darreichungsform die hierfür üblichen Hilfsstoffe, die es erlauben, eine entsprechende Bruchfestigkeit zu erreichen, welche dem Fachmann ebenfalls hinlänglich bekannt sind und aufgrund dessen nicht weiter erläutert werden müssen. Zudem ist es sinnvoll die Darreichungsform in einer kindersicheren Verpackung abzupacken.
Weiters liegt die erfindungsgemäße orale Darreichungsform bevorzugt in einer nicht-trennbaren Tablettenform vor, wodurch verhindert wird, dass das Morphin vom Naloxon getrennt werden kann. Das Morphin und das Naloxon können beispielsweise gemeinsam in einer Matrix eingebettet vorliegen und zu einer Tablette verpresst werden, was eine Abtrennung der wirksamen Bestandteile von der Matrix erheblich er- schwer! und somit die unerwünschte Auftrennung der Inhaltstoffe erfolgreich vermieden wird. Das Naloxon ist insbesondere in die Tablettenmatrix der Darreichungsform eingranuliert, was eine Abtrennung des Antagonisten vom Agonisten zusätzlich erschwert. Dies macht es dem Drogensüchtigen auf- grund der visuellen UnUnterscheidbarkeit unmöglich die Partikel voneinander zu trennen. Ein Auftrennen von Morphin und Naloxon mit mechanischen und/oder visuellen Trennmethoden oder durch Auflösen der Mischung und anschließendem Abdampfen und/oder Ausfällen der einzelnen Bestandteile der Mischung ist somit erschwert.
Neben dem erfindungsgemäß retardiert vorliegenden Morphin kann es bevorzugt vorgesehen sein, dass auch das Naloxon in retardierter Form vorliegt. Das Naloxon wird in kontrollierter Weise im Körper freigesetzt und gefährliche Kon- zentrationsspit zen des Wirkstoffs im Blut werden erfolgreich vermieden, wodurch bei erfindungsgemäßer Einnahme gewährleistet wird, dass das Opioid - und nicht der Opioidantagonist - seine volle Wirkung entfaltet. Gängige Methoden, um eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs zu erreichen sind beispielsweise die retardierte Freisetzung mittels einer retardierenden Polymermatrix .
Bevorzugt ist die Darreichungsform zur einmal täglichen Einnahme ausgebildet.
Erfindungsgemäß kann das Morphin in allen gängigen Darreichungsformen verabreicht werden. Bevorzugt sind jedoch physiologisch annehmbare Salze wie das Morphin-Hydrochlorid- Trihydrat und das Morphinsulfat und dessen Hydrate.
Erfindungsgemäß kann auch das Naloxon in allen üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, wobei jedoch bevorzugt physiologisch annehmbare Salze, wie beispielsweise das Naloxon-Hydrochlorid-Dihydrat eingesetzt werden.
Gemäß einer bevorzugten Weiterbildung wird der Wirkstoff Naloxon weitgehend pH-unabhängig freigesetzt. Bevorzugt ist vorgesehen, dass auch der Wirkstoff Morphin weitgehend pH- unabhängig freigesetzt wird.
Da es sich beim erfindungsgemäßen Präparat um ein solches mit verzögerter Freisetzung handelt, ist es sinnvoll, dass die Wirkstofffreisetzung weitgehend ungeachtet des pH-Werts von Statten geht, da die Tablette nach dem Schlucken im Magen mit einem sauren Milieu in Kontakt kommt und sich anschließend im Darmtrakt in einem leicht basischen Milieu befindet. Die retardiert ablaufende Wirkstofffreigäbe muss jedoch in beiden Milieus gleich effizient funktionieren.
Orale Darreichungsformen werden gemeinhin mit einem Film überzogen, um einen unangenehmen Geschmack zu überdecken, das Schlucken zu erleichtern, die Arzneistoffe vor Äußeren Einflüssen zu schützen, sowie die Wirkstofffreisetzung allgemein zu steuern und zu modifizieren.
Besonders bevorzugt ist die Darreichungsform mit einem Tal- kum-freien Film überzogen, um die Patienten bei unsachgemä¬ ßer intravenöser Applikation vor Granulombildung und den daraus resultierenden körperlichen Schäden, zu bewahren.
Der Missbrauch von für den oralen Gebrauch bestimmten Sub- stitutionsmitteln, wobei die Tabletten zerdrückt oder zerrieben werden und im Anschluss daran in Wasser aufgelöst und injiziert werden, kann zu schweren Gesundheitsschäden führen, insbesondere dann, wenn die Präparate Talkum enthalten. Da Talkum (Magnesiumsilikat) ein in Wasser nahezu unlösliches Mineral ist, kann dieses schwere Schäden verursachen, wenn es durch Injektion in den Blutkreislauf gelangt. Eine Injektion in periphere Arterien kann zu einem Verschluss der kleinen Blutgefäße und Kapillaren (Ischae- mie) und in der Folge zu einem Absterben der Zellen in Teilen der distalen Extremitäten oder Organen führen. Die gebräuchlichere Art der Injektion in periphere Venen kann zu Fremdkörper-Granulomen in der Lunge, der Leber, den Nieren und der Retina führen (Roberts (2002), Pulmonary talc gra- nulomas, pulmonary fibrosis, and pulmonary hypertension re- sulting from intravenous injection of talc-containing drugs intended for oral use BUMC Proceedings 15:260-261). Diese Nebenwirkungen können durch den erfindungsgemäß bevorzugt vorgesehenen Talkum-freien Überzug der beanspruchten oralen Darreichungsform erfolgreich vermieden werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Set von oralen Darreichungsformen, jeweils enthaltend Morphin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und Naloxon oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, mit voneinander verschiedenen Dosierungen zur Verfügung gestellt, umfassend eine erste orale Darreichungsform enthaltend eine erste Menge Morphin und eine zweite orale Darreichungsform ent- haltend eine zweite Menge Morphin, wobei die zweite Menge wenigstens dem Doppelten, bevorzugt wenigstens dem Dreifa¬ chen, bevorzugt wenigstens dem vierfachen, der ersten Menge entspricht . Die oralen Darreichungsformen des Sets können bevorzugt zur oralen Substitutionstherapie bei Opioidabhängigen verwendet werden .
Bei den Darreichungsformen des Sets handelt es sich bevor- zugt jeweils um solche gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung, die 0,5 bis 2 mg Naloxon pro 100 mg Morphin enthalten. Bevorzugt enthalten diese Darreichungsformen 0,5 bis 1, insbesondere 1 mg Naloxon pro 100 mg Morphin. Überra- sehender Weise hat es sich herausgestellt, dass die Einhaltung der genannten Verhältnisse dazu führt, dass bereits die kleine absolute' Menge Naloxon der ersten oralen Darreichungsform den parenteralen Missbrauch wirksam verhindert und gleichzeitig die große absolute Naloxon-Menge der zweiten Darreichungsform bei oraler Einnahme noch keine Entzugserscheinungen auslöst. Dadurch kann im Rahmen eines Sets ein breiter Bereich von Dosierungsstärken abgedeckt werden. Insbesondere kann ein Dosierungsstärkenbereich von 50 mg Morphin bis 1500 mg Morphin erzielt werden.
Gemäß einer bevorzugten Weiterbildung umfasst das Set wei- ters eine dritte orale Darreichungsform enthaltend eine dritte Menge Morphin, wobei die dritte Menge wenigstens dem dreifachen der ersten Menge entspricht.
Eine weitere bevorzugte Ausführung sieht vor, dass das Set weiters eine vierte orale Darreichungsform enthaltend eine vierte Menge Morphin umfasst, wobei die vierte Menge we- nigstens dem vierfachen der ersten Menge entspricht.
Insbesondere kann das Set eine erste orale Darreichungsform enthaltend 50 mg Morphin, eine zweite orale Darreichungs¬ form enthaltend 100 mg Morphin und eine dritte orale Dar- reichungsform enthaltend 200 mg Morphin umfassen.
Insbesondere kann das Set eine erste orale Darreichungsform enthaltend 50 mg Morphin, eine zweite orale Darreichungsform enthaltend 100 mg Morphin, eine dritte orale Darrei- chungsform enthaltend 200 mg Morphin und eine vierte orale Darreichungsform enthaltend 300 mg Morphin umfassen. Unter Verwendung der in diesen Sets enthaltenen Dosierungsstärken kann der Arzt dem Patienten die individuell erforderliche Dosis zusammenstellen. Hierzu können zwei oder mehr unterschiedliche Dosierungsstärken in Kombination ein- genommen werden. Eine Dosis von 650 mg erhält man beispielsweise durch ein Set aus einer Kombination einer ersten Darreichungsform enthaltend 50 mg Morphin und von zwei zweiten Darreichungsformen enthaltend jeweils 300 mg Morphin .
Mit Vorteil ist das Gew . -Verhältnis von Morphin und Naloxon in der ersten und zweiten und ggf. dritten und ggf. vierten Darreichungsform gleich gewählt. Dadurch wird die Herstellung der Darreichungsformen wesentlich vereinfacht. In der Produktion, reicht es aus, eine große Menge einer Mischung von Morphin und Naloxon in einem vorgegebenen Mengenverhältnis anzufertigen, die dann zu Darreichungsformen unterschiedlicher Dosierungsstärken verarbeitet werden kann. Bei der Einstellung von Patienten auf ein Sübstitut.ionsmit- tel liegt eine wesentliche Herausforderung darin, die richtige Dosierung zu finden. Dies wird als Titration bezeichnet. In der Regel beginnt man im Rahmen der Titration mit einer geringen Anfangsdosis, beobachtet die Wirkung dieser Dosis und erhöht die Dosierung dann schrittweise. Der Vor¬ gang der Titration kann für den Patienten äußerst unangenehm sein, da er anfangs möglicherweise eine zu geringe Do¬ sis erhält. Dies führt zu einem Substanzverlangen und in weitere Folge zu einem erhöhten Risiko eines Abbruchs der Substitutionstherapie und einer Rückkehr zum unkontrollier¬ ten Suchtmittelkonsum. Je länger die Titration andauert, desto größer sind die damit verbundenen Probleme. In diesem Zusammenhang wurde herausgefunden, dass die Anfangsdosis im Rahmen der Titration bei einer Darreichungsform enthaltend Morphin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und Naloxon oder ein physiologisch annehmbares Salz davon im Vergleich zu einem entsprechenden Monopräparat, das nur Morphin enthält, erhöht werden kann, wodurch das Titrationsverfahren vereinfacht werden kann. Weiters können bei der schrittweisen Erhöhung der Dosierung größere Sprünge gemacht werden als bei einem Monopräparat.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft daher eine orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung umfassend Morphin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und Naloxon oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zur oralen Substitutionstherapie bei Opioidabhängigen, wobei die Anfangsdosis im Rahmen der Titration ^ 100 mg Morphin beträgt. Die Titration findet bevorzugt in 150 mg Schritten statt. Bevorzugt handelt es sich bei der Darreichungsform um eine Darreichungsform gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung.
Bevorzugt ist die Darreichungsform zur einmal täglichen Einnahme ausgebildet.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne auf diese beschränkt zu sein. Beispiele 1 bis 4 :
Figure imgf000019_0001
Bei den Tabletten gemäß den Beispielen 1 bis 4 handelt es sich um Retardfilmtabletten, die wie folgt hergestellt wurden (die Mengenangaben beziehen sich auf Beispiel 3):
2 mg Naloxon HCl x 2 H20 werden in eine wässrige Dispersion von 40 mg (bezogen auf Lacktrockensubtanz ) Ethylacrylat- Methylmethacrylat-Copolymer (Eudragit NE30D) eingerührt, wobei die Rührzeit 30 min nicht unterschreitet.
Bevorzugt wird hierfür eine 30%ige wässrige Ethylacrylat- Methylmethacrylat-Copolymer-Dispersion verwendet. Aber auch andere Konzentrationen können verwendet werden.
Die derart erhaltene Granulierlösung wird auf ein Gemisch aus 200 mg Morphin HCl x 3 H20, 110, 04 mg Eudragit L100-55 (Methacrylsäureethylacrylat ) und 73,36 mg Eudragit RSPO (Copolymer aus Ethylacrylat , Methylmethacrylat und einem geringen Anteil von Methacrylsäureester mit quaternären Ammoniumgruppen) aufgebracht. Dies kann wahlweise mittels Feuchtgranulierung oder im Wirbelschichtverfahren erfolgen.
Das derart erhaltene Granulat wird bei moderaten Bedingungen (45°C) getrocknet. Dies kann mittels Trockenschrank oder Wirbelschicht geschehen.
Das erhaltene getrocknete retard Granulat wird nach ausreichender Stehzeit versiebt, mit freien Anteilen 79,8 mg Eudragit L100-55 und 53,2 mg RSPO versetzt und 20 min lang gemischt (Taumelmischer, geeignete Beladung und UPM) , mit 1,6 mg Magnesiumstearat versetzt und abermals 3 min ge¬ mischt .
Die erhaltene pressfertige Mischung wird mit geeignetem Stempelwerkzeug und ausreichender, zweckmäßiger Presskraft zu Tabletten verpresst.
Die erhaltenen Tabletten werden im Anschluss mit 15 mg optischem Coating überzogen (z.B. Fertigfilm der Firma Color- con enthaltend HPMC, Lactose, T1O2, Indigocarmin, Triacetin, Chinolingelb) .
Die Freisetzungsprofile der Zusammensetzungen aus den Beispielen 1 bis 4 wurden wie folgt ermittelt. Morphin-Werte :
Figure imgf000021_0001
Naloxon-Werte :
Figure imgf000021_0002
Die Freisetzungsprofile von Morphin und Naloxon sind in Fig. 1 und 2 dargestellt . Fig. 1 zeigt die Wirkstofffreisetzung von Morphin HCl Trihydrat aus Morphin-Naloxon retard Filmtabletten entsprechend den Beispielen 1 bis 4.
In Fig. 2 ist die Wirkstofffreisetzung von Naloxon HCl Dihydrat aus Morphin-Naloxon retard Filmtabletten entsprechend den Beispielen 1 bis 4 gezeigt. Beispiele 5 bis 8 :
Figure imgf000022_0001
Die Herstellung der Beispiele 5 bis 8 erfolgte analog zu den Beispielen 1 bis . Die Freisetzungsprofile der Zusammensetzungen aus den Beispielen 5 bis 8 wurden wie folgt ermittelt: Morphin-Werte:
Zeit % Freisetzung
"Morphin" "Morphin" "Morphin" "Morphin"
Morphin-Naloxon Morphin-Naloxon Morphin-Naloxon Morphin-Naloxon
(h) 200+1 mg 200+2mg 200+0mg 200+4mg
VCH 146/ 3 VCH 144/13 VCH 147/13 VCH 145/13
12mm rund (WR16) 12mm rund (WR16) 12mm rund (WR16) 12mm rund (WR16)
11= =6 n= =6 n= =6 n= =6
_ % VK(%) % VK(%) % VK(%) % VK(%)
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
"EI 18,5 4,2 _„ 20_,0 ,_ 5,0 19,2 2,8 20,3 2,9
30,5 2,3 1 30,5 2, 1 32,5 2, 1
:· 1,4 47,0 1,3 „ 43„_,4 _ 2, 1 48,5 1,4
53,2 0,9 56,6 1,4 2,0 58,9 1,3
~8 59,4 0,9 63,5 1,6 57,4 2,0 66,5 1, 1
10 64,3 0,9 69,0 1,5 n2 :. 2, 1 72,3 1,4 vT 68.4 1, 1 73,8 2,2 66,7 2,0 77.2 U
:? '■ 0, 7 77,2 1,5 70,5 1,8 " 80,6 1,5
16 5 1,2 80,9 1,2 74,0 1, 7 84,2 2,4
20 80,9 1,2 85,8 1,2 79,4 1,9 89,9 2, 7
"" T 85J"~ 1, 1 89,7 1,6 84,0 1,8 93,4 1,9
Naloxon-Werte :
Figure imgf000024_0001
Die Freisetzungsprofile von Morphin und Naloxon sind in Fig. 3 und 4 dargestellt .
Fig . 3 zeigt die Wirkstofffreisetzung von Morphin HCl Trihydrat aus Morphin-Naloxon retard Filmtabletten bei kon- stanter Morphin Menge (200 mg) und unterschiedlicher Na¬ loxon Menge ( 1 mg, 2 mg, 0 mg und 4 mg Naloxon) .
In Fig . 4 ist die WirkstofffreiSetzung von Naloxon HCl Dihydrat aus Morphin-Naloxon retard Filmtabletten bei kon- stanter Morphin Menge (200 mg) und unterschiedlicher Na¬ loxon Menge ( 1 mg, 2 mg, 0 mg und 4 mg Naloxon) gezeigt .
Die Freisetzungsprofile wurden mittels nachfolgend be¬ schriebener, sogenannter „pH-change Methode" ermittelt . Dissolutions-Bedingungen für „pH-change-Methode
Methode : Paddle Modell ohne
Sinker bei 50 UpM
Temperatur: 37°C ± 0,5°C
Prüfmuster : 1 FT / Gefäß
Entnahmezelten : 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14,
16, 20, 24 Stunden
Prüfmedium 1. + 2. Stunde 375 ml 0,1 M HCl
Entnahme 1. + 2. Stunde: händisch ca. 6 ml in Eprouvetten (6 ml durch Faltenfilter, ersten 4 ml verwerfen, Rest ist Probelösung)
Prüfmedium nach 2. bis Stunde: Zugabe von 125 ml 0,2 M
Na3P04-Lsg. - pH 6,8 m. 2 M HCl bzw. 2 M NaOH einstellen
Entnahme nach 2, bis 24. Stunde: autom. 1 ml in HPLC-
Vials
Anschließend werden die Proben via HPLC gegen einen exter¬ nen Standard vermessen.

Claims

Patentansprüche :
1. Orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung umfassend Morphin oder ein physiologisch annehmbares Salz da- von und Naloxon oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zur oralen Substitutionstherapie bei Opioidabhängigen, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform 0,5 bis 2 mg Naloxon pro 100 mg Morphin enthält.
2. Orale Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform 0,5 bis 1 mg, vorzugsweise 1 mg, Naloxon pro 100 mg Morphin enthält.
3. Orale Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform 0,25 bis 1 mg, insbesondere 0,25 bis 0,5 mg, bevorzugt 0,5 mg, Naloxon und 50 mg Morphin enthält.
4. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform 0,5 bis 2 mg, insbesondere 0,5 bis 1 mg, bevorzugt 1 mg, Naloxon und 100 mg Morphin enthält.
5. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform 1 bis
4 mg, insbesondere 1 bis 2 mg, bevorzugt 2 mg, Naloxon und 200 mg Morphin enthält.
6. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform 1,5 bis 6 mg, insbesondere 1,5 bis 3 mg, bevorzugt 3 mg, Na¬ loxon und 300 mg Morphin enthält.
7. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform 2 bis 8 mg, insbesondere 2 bis 4 mg, bevorzugt 4 mg, Naloxon und 400 mg Morphin enthält.
8. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis
7, dadurch gekennzeichnet, dass das Naloxon in einer Menge vorhanden ist, dass es bei oraler Gabe keine relevante pharmakologische Wirkung entfaltet.
9. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis
8, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform eine Bruchfestigkeit von mindestens 4,0 N/mm2 aufweist.
10. Orale Darreichungsform, nach einem der Ansprüche 1 bis
9, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform in einer nicht-trennbaren Tablettenform vorliegt.
11. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Naloxon in retardierter Form vorliegt.
12. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis
11, dadurch gekennzeichnet, dass das Morphin als Morphin- Hydrochlorid-Trihydrat eingesetzt ist.
13. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis
12, dadurch gekennzeichnet, dass das Naloxon als Naloxon- Hydrochlorid-Dihydrat eingesetzt ist.
14. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis
13, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Naloxon weitgehend pH-unabhängig freigesetzt wird.
15. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis
14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Morphin weitgehend pH-unabhängig freigesetzt wird.
16. Orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis
15, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform mit einem Talkum-freien Film überzogen ist.
17. Set von oralen Darreichungsformen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 mit voneinander verschiedenen Dosierungen umfassend eine erste orale Darreichungsform enthaltend eine erste Menge Morphin und eine zweite orale Darreichungsform enthaltend eine zweite Menge Morphin, wobei die zweite Men- ge wenigstens dem doppelten, bevorzugt wenigstens dem dreifachen, bevorzugt wenigstens dem vierfachen, der ersten Menge entspricht.
18. Set nach Anspruch 17 umfassend weiters eine dritte orale Darreichungsform enthaltend eine dritte Menge Morphin, wobei die dritte Menge wenigstens dem dreifachen der ersten Menge entspricht.
19. Set nach Anspruch 17 oder 18 umfassend weiters eine vierte orale Darreichungsform enthaltend eine vierte Menge
Morphin, wobei die vierte Menge wenigstens dem vierfachen der ersten Menge entspricht.
20. Set nach einem der Ansprüche 17 bis 19 in voneinander verschiedenen Dosierungen umfassend eine erste orale Darreichungsform enthaltend 50 mg Morphin, eine zweite orale Darreichungsform enthaltend 100 mg Morphin und eine dritte orale Darreichungsform enthaltend 200 mg Morphin.
21. Set nach einem der Ansprüche 17 bis 20 in voneinander verschiedenen Dosierungen umfassend eine erste orale Darreichungsform enthaltend 50 mg Morphin, eine zweite orale Darreichungsform enthaltend 100 mg Morphin, eine dritte orale Darreichungsform enthaltend 200 mg Morphin und eine vierte orale Darreichungsform enthaltend 300 mg Morphin.
22. Set nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch ge- kennzeichnet, dass das Gew . -Verhältnis von Morphin und Naloxon in der ersten und zweiten und ggf. dritten und ggf. vierten Darreichungsform gleich gewählt ist.
23. Orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung um- fassend Morphin oder ein physiologisch annehmbares Salz da¬ von und Naloxon oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zur oralen Substitutionstherapie bei Opioidabhängigen, wobei die Anfangsdosis im Rahmen der Titration ^ 100 mg Morphin beträgt.
24. Orale Darreichungsform nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die orale Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 16 ausgebildet ist.
PCT/AT2014/000220 2013-12-20 2014-12-09 Orale darreichungsform mit verzögerter freisetzung enthaltend morphin und naloxon WO2015089530A1 (de)

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