WO2014106962A1 - 향상된 용해도를 갖는 신규한 속용성 과립제형 - Google Patents

향상된 용해도를 갖는 신규한 속용성 과립제형 Download PDF

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WO2014106962A1
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fast
solubility
granules
sugar
carrier
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PCT/KR2013/000107
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이종훈
심상보
김상욱
이홍기
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삼아제약 주식회사
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules

Definitions

  • the present invention relates to a fast dissolving granule form which dissolves rapidly in the oral cavity.
  • the present invention relates to a quick-dissolving granule formulation, characterized in that it dissolves rapidly within 20 seconds in the oral cavity during oral administration and has no foreign matter and residual feeling.
  • the present invention relates to a novel fast dissolving granule form obtained by assembling an active ingredient and a fast dissolving carrier that satisfies specific conditions, and promotes dissolution and absorption of the active ingredient, and foreign body feeling and residue in the oral cavity.
  • a novel fast dissolving granule formulation wherein persimmons have been removed and given a refreshing feel.
  • the most preferred dosage form as an orally administered pharmaceutical formulation is a tablet or capsule, but formulations that disintegrate and / or dissolve rapidly in the oral cavity may be contemplated if the patient is in need of swallowing or needs to be taken without water.
  • tablets which disintegrate rapidly in the oral cavity oral disintegrating tablets, orally disintegrating tablets
  • films which dissolve rapidly in the oral cavity intraoral strip formulations, oral strip technology
  • ODT generally takes at least 30 seconds to completely disintegrate and dissolve in the oral cavity. In particular, ODT may be severely felt in the oral cavity until disintegration is completed.
  • the herbal extracts are granules, but since they are not the formulations that dissolve immediately in the oral cavity immediately after administration, they must be taken with water, It has been considered a formulation that is far from enhancing patient convenience.
  • the existing granules have been considered to be suitable for use in mixing with beverages or taken with foods, and very few have been considered as an independent alternative oral alternative to tablets or capsules.
  • U.S. Patent Application Publication No. US2011 / 0027377 discloses a granule formulation in which the solubility is increased by granulating a poorly soluble drug belonging to class II or class IV by BCS, wherein the above formulation has a maltodextrin and a specific molecular weight.
  • the granule size After mixing together with the active ingredient using a polyethylene glycol having, and extruded by a screw extruder (screw extruder) to granulate, the granule size reaches 100 to 2500 ⁇ m, which is dissolved in water and administered to animals or used It is difficult to say that the formulation of granules as an independent formulation is difficult to disclose, as related to the manufacture of tablets by tableting (tableting granules, etc.) or to be used in capsules. There is nothing.
  • US 2011/0117193 discloses a formulation of granulated antiretroviral agents for the treatment of children exposed to HIV / AIDS.
  • a rapidly dissolving granule form is disclosed.
  • Granules are prepared using saccharin as a sweetening agent and LUDIFLASH, croscarmellose sodium and Kollidon as a disintegrant, but the final dosage form is By describing that granules can be mixed with water and administered as a suspension, it does not disclose granule formulations that can be taken without water.
  • Korean Laid-Open Patent Publication No. 10-2007-0062978 discloses paracetamol, NSAID and sugar alcohol-containing granules prepared by melt extrusion, and includes alcohol, paracetamol and NSAID salts with other excipients which may optionally be present in the granular component. After drying together, the mixture is heated to a temperature of 100-165 ° C.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2009-0086469 discloses a powder formulation for a published cyclovir, and the formulation discloses a powder formulation including a published cyclovir, povidone, fumaric acid, benzoate sodium, saccharin, and mannitol. This formulation is also based on the premise of administration in admixture with a separate solution, and thus the final dosage form is a liquid rather than a granule.
  • U.S. Patent No. 5169643 discloses a granule formulation containing thiol carbamate
  • U.S. Patent No. 5532209 discloses a granule formulation containing propanyl, but these are for pharmaceuticals administered to humans. No consideration was given to rapid dissolution or ease of taking.
  • the present invention is to solve the problem to provide a pharmaceutical formulation in the form of a quick-dissolving granules that dissolve quickly in the oral cavity, can be taken without water and the final dosage form is in the form of granules.
  • the present invention is to solve the problem to provide a novel fast-dissolving granules that are rapidly dissolved within 20 seconds in the oral cavity during oral administration, there is no foreign body and no residual feeling, and is given a refreshing feeling.
  • the present invention is a novel quick-dissolving granule form obtained by assembling an active ingredient and a saccharide satisfying a specific condition, which facilitates dissolution and absorption of the active ingredient and has an advantageous body dynamics according to the active ingredient. It is an object of the present invention to provide a novel fast dissolving granule formulation in which foreign matter and residual feeling are removed and a refreshing feeling is provided.
  • the present invention provides the following solutions.
  • the granules are provided in granules, characterized in that dissolved within 20 seconds in the oral cavity.
  • the sugar and sugar alcohol are xylitol, mannitol, isomalt, sorbitol, maltitol, purified white sugar, lactose, inositol, erythritol, fructose, trehalose, ribitol, arabitol, galactitol, lactitol And maltotritol and mixtures thereof.
  • the rapid carrier and the active ingredient are provided in the granules, characterized in that contained in an amount of 40% to 99.995% and 0.005% to 60% by weight of the total formulation weight, respectively. do.
  • the formulation is a final dosage form, there is provided a granule formulation, characterized in that there is no foreign matter and residual feeling even when taken without water.
  • a medicament comprising a single dose of the granules in a packaging for one dose.
  • a granule formulation is provided which is dissolved within 20 seconds in the oral cavity during oral administration.
  • the granule formulation is provided with a granule formulation, characterized in that there is no foreign matter and residual feeling even when taken without water.
  • the rapid carrier is provided a granule formulation, characterized in that the rapid carrier meets the following conditions (1), (2) and (3).
  • the rapid carrier is provided with a granules, characterized in that the sugar or sugar alcohol.
  • the granules are characterized in that the sugar or sugar alcohol has a heat of dissolution of not more than -4.0 dl / g.
  • the sugar and sugar alcohol are xylitol, mannitol, isomalt, sorbitol, maltitol, refined white sugar, lactose, inositol, erythritol, fructose, trehalose, ribitol, arabitol, galactitol, lactitol And maltotritol and mixtures thereof.
  • the granules are characterized in that the sugar alcohol is xylitol.
  • the granule formulation is provided with a granule formulation, characterized in that there is no foreign matter and residual feeling even when taken without water.
  • a medicine characterized in that the one-time dosage of the granules in the granules form a medicine for one administration in a packaging container.
  • the present invention provides a method for producing granules, characterized in that it comprises the following steps as a method for producing granules that are rapidly dissolved in the oral cavity upon oral administration.
  • step (3) spraying the binding liquid of step (2) to the mixture of step (1) to form granules;
  • step (3) (4) mixing the pharmaceutically acceptable additive with the result of step (3) to form a final granule.
  • step (2) spraying the binding solution of step (2) to the fast carrier selected from sugar and sugar alcohol to form granules;
  • step (3) mixing the pharmaceutically acceptable additives with the result of step (2) to form a final granule.
  • the quick-carrier is provided with a fast-carrier, which satisfies the following conditions (1), (2) and (3).
  • the solubilizing agent may be xylitol, mannitol, isomalt, sorbitol, maltitol, purified sugar, lactose, inositol, erythritol, fructose, trehalose, ribitol, arabitol, galactitol, lactitol and Provided is a manufacturing method, which is selected from the group consisting of maltotritol and mixtures thereof.
  • the rapid carrier is provided with a granule formulation, characterized in that it has a heat of dissolution of -4.0 dl / g or less.
  • the rapid carrier is provided with a production method, characterized in that xylitol.
  • novel fast dissolving granules of the present invention unlike conventional oral granules, rapidly dissolve in the oral cavity during oral administration, completely eliminating foreign feelings and residual feelings and at the same time refreshing feeling, thereby greatly improving the convenience of taking. .
  • the oral residence time is much shorter, and it is also possible to more advantageously control the pharmacokinetics of the drug.
  • the novel fast-dissolving granules of the present invention have a relatively simple manufacturing process and are greatly advantageous in terms of cost for the effect, and can be applied to various active ingredients, and thus are suitable as a base technology.
  • the granule is used as a generic term including all powders, fine granules and granules defined in the Korean Pharmacopoeia, and refers to granular formulations of small fine or general particles.
  • a dry method of mixing an active ingredient, an excipient, and a binder to form a slug or a sheet-like substance to granulate and a wet method of mixing, granulating and drying with a softener by adding a binder solution to a mixture of the active ingredient or an active ingredient and an excipient.
  • a fluidized bed granulation method in which a raw material powder is a fluidized bed using airflow, and then sprayed and assembled with a binder solution, which is advantageous in that mixing, granulation, and drying processes are performed in one machine.
  • the method of producing the granules of the present invention is not particularly limited, but it is preferable to use a fluidized bed granulator.
  • the sense of foreign body refers to a feeling of causing discomfort due to the recognition of the administered medicine as a foreign substance different from a substance which is normally taken by the patient after administration of the medicine in the oral cavity, for example, This may include a feeling of stickiness, such as sand, or irritating feeling on the oral mucosa or tongue, and also a sticky feeling, such as mucus.
  • the feeling of retention means that even after a considerable time has passed after administration of the dosage form, for example, about 20 seconds after oral administration, the dosage form containing the active ingredient is dissolved and absorbed,
  • the refreshing feeling refers to a cool and refreshing feeling that is felt in the local area of the mouth and the entire mouth when the dosage form is administered, which is due to the endothermic reaction when the dosage form is dissolved in saliva. It is expressed by the correlation of the heat of dissolution, dissociation energy and rapidity of dissolution rate of the substances constituting the formulation.
  • solubility in water is a concept defined in the present invention in order to determine the pattern of dissolution at the same time when the formulation of the present invention is administered orally, and is rapidly dissolved in 250 ml of purified water at a temperature of 37 ⁇ 0.5 °C. 20.0 g of sieve was added and the paddle speed was set at 50 rpm, and the solubility (mg number of the dissolved solubilizer per ml, equal to or less) per 1 minute, 3 minutes, 5 minutes, 10 minutes and 15 minutes was obtained.
  • Instantaneous solubility is a formulation in which the formulation of the present invention dissolves quickly or simultaneously with oral administration, and thus, the rapid dissolution effect of the formulation according to dissolution behavior including a change in the dissolution rate of the carrier at the microscopic level and It is the concept which the present inventors derived based on the novel knowledge that a foreign material sense and a residual feeling change.
  • the solubility for 5 minutes means the solubility in 5 minutes when 20.0 g of the fast solution is added to 250 ml of purified water at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C. and the paddle speed is 50 rpm.
  • Solubility is defined to determine over time parameters to determine the dissolution behavior in the oral cavity of the rapid carrier at the microscopic level along with the instantaneous solubility.
  • the maximum solubility means the maximum value that can be dissolved when 20.0 g of the fast solution is added to 250 ml of purified water at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C. and the paddle speed is 50 rpm, that is, 80 mg / ml. .
  • the maximum solubility is defined as the fast dissolving agent of the present invention is a formulation that dissolves at the same time as intraoral administration. Therefore, it is expected that the higher the instantaneous solubility, the higher the solubility. It was found that there is a case that is not good, and accordingly, it is to set the conditions of the fast-soluble carrier that can dissolve in the oral cavity and remove foreign feelings and residual feelings through the correlation between maximum solubility and instantaneous solubility.
  • the active ingredient means an active ingredient that can be included in the formulation of the present invention.
  • the present invention is an invention characterized by the formulation itself, and since the basic premise that various active ingredients can be included in the present formulation, such active ingredients are not limited.
  • examples of the active ingredient that may be included in the present invention include sildenafil, tadalafil, franlukast hydrate, pseudoephedrine hydrochloride, ranitidine hydrochloride, levocetirizine hydrochloride, and the like. Acceptable salts are also included.
  • the solute carrier is a carrier constituting the present formulation, which dissolves rapidly upon oral administration, has no foreign matter, no residual feeling, and can impart a refreshing feeling.
  • the rapid-carrier for achieving the effect of the present invention should be instantaneous solubility and 5 minutes solubility of 30 mg / ml and 50 mg / ml or more, respectively, instantaneous solubility is 90% or less of the maximum solubility, It is preferable that it is -4 Kcal / g or less.
  • Such rapid solubilizers are not particularly limited as long as they are rapidly soluble in the oral cavity as a pharmaceutically acceptable carrier and have no foreign body, no residual feeling, and can provide a refreshing feeling. It can be used preferably.
  • solute carriers include, but are not limited to, xylitol, mannitol, isomalt, sorbitol, maltitol, refined white sugar, lactose, inositol, erythritol, fructose, trehalose, ribitol, arabitol, galactitol, lactitol And pharmaceutically acceptable sugars or sugar alcohols and mixtures thereof, such as maltotritol, and any of these sugars or sugar alcohols satisfying the conditions defined in the present invention, based on compatibility with the active ingredient and other pharmaceutical considerations. It can be used without limitation. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
  • the present invention greatly increases the ease of taking by the use of a novel quick-dissolving granules that can take a variety of active ingredients without water, and solves the inconvenience of ODT or OST that was a conventional formulation without water.
  • the most preferred dosage form as a conventional oral dosage form was a tablet or capsule taken with water, but depending on the type of indication, the interval between administrations and the administration environment, a dosage form that can be easily carried without water can be used. Occasionally required, ODT or OST formulations were commercially available.
  • the active ingredient is loaded into a film-form strip formulation using film-forming polymer, and the dissolution rate is faster than that of the ODT formulation.
  • the amount of active ingredient loaded into the formulation and since the formulation is sensitive to humidity, there is a possibility that the form of the formulation may be greatly distorted or deformed during storage after manufacture. There was.
  • a separate means of shielding should be taken. Due to the nature of the strip formulation, once the formulation is placed on the tongue, it is maintained until it dissolves in situ.
  • the active ingredient continues to dissolve at a specific site in the oral cavity, and finally, the concentration of the active ingredient at the site is concentrated, so that the patient can feel more bitter taste.
  • the OST formulation uses a sticky film-forming polymer, when the dose is taken, it feels foreign matter such as stickiness of the mucous substance in the oral cavity, and when it is stuck to the palatal palate, which is not originally intended at the time of administration. Since it is difficult to change, it could not greatly improve the ease of taking.
  • the present inventors have developed a novel rapid-soluble granule formulation that overcomes all the disadvantages of ODT, OST and conventional granule formulations, and surprisingly, foreign substances and residual feelings are eliminated when using a rapid-carrier that satisfies certain conditions.
  • the present invention has been found to dissolve much faster than the ODT or OST formulation.
  • the present invention mixes the active ingredient and the solute carrier, wet granulates with a binder solution in which a pharmaceutically acceptable binder is dissolved, or binds or dissolves / suspends the pharmaceutically acceptable binder and active ingredient in the solute carrier.
  • a novel fast dissolving granule formulation wet granulated with liquid is disclosed.
  • the solubilizing agent of the present invention is preferably sugar or sugar alcohol, but is not limited thereto. Specifically, (1) instantaneous solubility is 30 mg / ml or more, (2) 5 minutes solubility is 50 mg / ml or more and ( 3) It is preferable to use sugar or sugar alcohol whose instantaneous solubility is 90% or less of the maximum solubility.
  • the instantaneous solubility of the present invention was determined by adding 20.0 g of the solute carrier to 250 ml of purified water at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C. and setting the paddle speed at 50 rpm to determine the solubility at 1, 3, 5, 10 and 15 minutes. After plotting the solubility at 1, 3, and 5 minutes, find the linear regression curve using the least-squares method, extrapolate it, and intercept the intersection with the y-axis, that is, theoretically, when time approaches zero Instantaneous solubility means, solubility in 5 minutes means solubility in 5 minutes, and maximum solubility means the maximum value that the solubilizing agent can dissolve under the same conditions as above.
  • the present inventors have found that when the instantaneous solubility is 30 mg / ml or more and the 5-minute solubility is 50 mg / ml or more, the granules dissolve rapidly in the oral cavity, and at the same time, foreign substances and residual feelings cannot be felt, resulting in an extremely high dose convenience.
  • the instant solubility and the 5-minute solubility satisfy the above conditions, when the instant solubility exceeds 90% based on the maximum solubility, the foreign substance and the residual feeling were not good.
  • the introduction of the concept of instantaneous solubility must simultaneously satisfy two requirements, that the formulation of the present invention must be quickly dissolved and there should be no foreign matter and residual feeling, In other words, it has been found to be related to the change of the dissolution rate at the micro level (i.e., even if the solubility is high, if the dissolution rate at the micro level is slow or the change in the dissolution rate is slow, a foreign object or residual feeling is felt). Therefore, it was introduced according to the necessity of a parameter that simultaneously evaluates the dissolution rate and solubility reflecting the temporal factors at the micro level.
  • the dissolution rate in the oral cavity may be slow or the dissolution rate in the oral cavity may be high, but there is a foreign body feeling and residual feeling. It should be noted that the effects of the invention cannot be achieved.
  • sugar or sugar alcohol can be used.
  • specific examples thereof include pharmaceutically acceptable such as xylitol, mannitol, isomalt, sorbitol, maltitol, refined sugar, lactose, inositol, erythritol, fructose, trehalose, ribitol, arabitol, galactitol, lactitol and maltotritol.
  • the fast-carrier is, in the present invention, conditions of instant solubility and 5 minutes solubility, without particular limitations related to individual specific surface area or particle size. It should be noted that if it is satisfied, it can be used as a fast carrier. For example, sugar alcohols specially spray-dried to impart porosity have a small particle size, so that the instantaneous solubility is high but the instantaneous solubility exceeds 90% of the maximum solubility. May not be used as a preferred rapid carrier.
  • the conditions related to the instantaneous solubility and 5 minutes solubility of the present invention are different concepts from the specific surface area and particle size of the fast-carrier, and satisfy the conditions of the present invention even if the specific surface area is large or the particle size is small. If not, the effect of the present invention cannot be achieved. Therefore, it should be noted that the specific surface area of the carrier is increased to increase the dissolution rate and that it is clearly distinguished from the use of the fast dissolving carrier that satisfies the conditions of the present invention.
  • the formulation of the present invention preferably uses a fast dissolving carrier having a heat of dissolution of -4.0 kPa / g or less.
  • a fast dissolving carrier having a heat of dissolution of -4.0 kPa / g or less.
  • a fast dissolving carrier having a heat of dissolution of -4.0 kPa / g or less.
  • solubilization carrier may be included in an amount of 40% by weight to 99.995% by weight of the granule formulation of the present invention, which can be appropriately changed depending on the active ingredient.
  • the active ingredient which can be included together with the solute carrier of the present invention is not limited. This means that the technical spirit of the present invention is in the formulation itself, and thus, may include various active ingredients.
  • the granule formulation of the present invention may include sildenafil, tadalafil, franlukast hydrate, pseudoephedrine hydrochloride, ranitidine hydrochloride, levocetirizine hydrochloride, or the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the granules of the present invention the shorter the expression time of the drug, the more effective the active ingredient, such as erectile dysfunction or migraine headache, such as an active ingredient that should be expressed quickly, anticipated administration is expected, It is desirable for drugs that should be taken urgently when symptoms develop. In other words, in the case of such a drug, it is often necessary to administer urgently in an unexpected situation, and even when there is no water around, it is often necessary to perform rapid administration, so it is possible to take it without water, It is possible to fully enjoy the advantages of the formulation of the present invention.
  • the active ingredient may be included in an amount of 0.005% to 60% by weight of the granules of the present invention, which can be appropriately changed depending on the content of the active ingredient.
  • the solubilizing agent and the active ingredient are mixed, and separately, a pharmaceutically acceptable binder is dissolved in a solvent to prepare a binding solution, and a mixture of the gastric solubilizing agent and the active ingredient is granulated. And granulated while spraying the gastric binding solution, and then pharmaceutically acceptable excipients such as sweeteners and fragrances may be post-mixed into the granules thus prepared, and put into a wrapping paper to form granules for single administration. .
  • a binder is prepared by mixing / suspending a pharmaceutically acceptable binder and an active ingredient in a solvent, administering the fast solution to a granulator, and granulating while spraying the above binding solution, followed by sweetening to the granules thus prepared.
  • Pharmaceutically acceptable excipients such as fragrances, may be post-mixed and placed in packaging paper to form granules for single administration. Since the granules for single administration can be administered in one dose per unit, there is no foreign matter and residual feeling, so even when taken without water, no foreign feeling is felt, and there is no residual feeling and gives a refreshing feeling. There is no desire to drink water even after administration.
  • Granules according to the present invention can be provided in the form of a portable sachet and three-sided packaging (stick), but is not limited to this, such a packaging container can be carried in a wallet anytime and anywhere can be taken immediately. That has the advantage.
  • a binder commonly used to facilitate the formation of particles during the granulation process may be used.
  • HPMC hydroxypropylmethyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • PVP pyrrolidone
  • hydroxyethyl cellulose can be used, and can be dissolved in purified water and used in the form of a binder solution.
  • the amount of these binders may be used in amounts of 0.05% to 15% by weight of the total formulation.
  • one or more flavoring agents may be used pharmaceutically to improve the flavor of the preparation and to increase the compliance.
  • Acceptable flavors include orange, grape, apple, lemon, strawberry, cherry, pineapple, banana, tuttifruit, blueberry, peppermint, cocoa, peach and milk or pharmaceutical Acceptable flavoring agents and mixtures thereof can be used. Their amount may be included in 0.001% to 10% by weight of the total formulation.
  • one or more sweeteners may be used to enhance the sweetness of the formulation and to increase dose compliance.
  • the sweetener is an important factor in that it is directly related to the dosage convenience in the oral dosage form.
  • the fast carrier since a sugar or a sugar alcohol is used, the fast carrier itself acts as a sweetener, but a natural sweetener and a synthetic sweetener are used as well. You can also use both.
  • sweeteners examples include, but are not limited to, natural sweeteners such as sugars such as sucrose, dextrose, fructose, glucose, liquid glucose and maltose, saccharin, cyclamate and aspartame acesulfame K, sucralose, Pharmaceutically acceptable synthetic sweeteners such as synthetic sweeteners such as alitam and neotam can be used. Sweeteners can be used in amounts of 0.05% to 20% by weight of the total formulation.
  • the large crystals supplied for sugars and sugar alcohols are pulverized to suit the intended use, and then made by apples. Examples 1 to 33 were used. However, if it can be supplied commercially in an appropriate size, it can be used without additional grinding process. Table 1 below shows the D50 values (unit ⁇ m) of the fast-carrier prepared in each preparation example.
  • hypromellose and polyvinylpyrrolidone were dissolved in purified water, and then sprayed onto a mixture of sildenafil free base and Preparation Example 2 using a fluid bed granulator (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany) to obtain granules. .
  • the final granules were prepared by mixing sucralose and peppermint flavor to the prepared granules.
  • Hypromellose and polyvinylpyrrolidone were dissolved in purified water as shown in Tables 9 to 12, respectively, and sprayed onto the mixture of francastate hydrate and Preparation Examples 1 to 33 using a fluid bed granulator (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany). To obtain granules. The final granules were prepared by mixing sucralose and peppermint flavor to the prepared granules.
  • hypromellose and polyvinylpyrrolidone are dissolved in purified water and sprayed onto the mixture of pseudoephedrine hydrochloride and Preparation Examples 1 to 33 using a fluid bed granulator (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany), respectively. To obtain granules. The final granules were prepared by mixing sucralose and peppermint flavor to the prepared granules.
  • Hypromellose and polyvinylpyrrolidone are dissolved in purified water as shown in Tables 17 to 20, respectively, and then sprayed onto the mixture of tadalafil and Preparation Examples 1 to 33 using a fluid bed granulator (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany). To obtain granules. The final granules were prepared by mixing sucralose and peppermint flavor to the prepared granules.
  • Hypromellose and polyvinylpyrrolidone are dissolved in purified water, as shown in Table 21 below, and lanitidine hydrochloride and Preparation Examples 1, 9, 12, 13, 15, 22 using a fluid bed granulator (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany). , 25, and 27 were respectively sprayed to obtain granules.
  • the final granules were prepared by mixing sucralose and peppermint flavor to the prepared granules.
  • Hypromellose and polyvinylpyrrolidone were dissolved in purified water as shown in Table 22 below, and prepared with levocetirizine hydrochloride using a fluid bed granulator (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany) 4, 7, 10, 18, 19 , 23, 28, 31, and 32 were respectively sprayed on a mixture to obtain granules.
  • the final granules were prepared by mixing sucralose and peppermint flavor to the prepared granules.
  • Example 1 Comparative Example 1 and Comparative Example 2 was carried out a sensory test on the oral dissolution rate, foreign body, bitter taste, residual feeling in six healthy adults. The results were evaluated according to the evaluation criteria of the following Table 23 (sugar and sugar alcohol sensory test evaluation criteria) and are shown in Table 24 (Example sensory test results for each example) and Table 25 (test individual sensory test results).
  • the effect of the present invention is large because the foreign substance and the residual feeling are large. It can be seen that this is not achieved.
  • the fast dissolving granules of the present invention are granules having excellent foreign body feeling, residual feeling and refreshing feeling, and dissolve quickly in the oral cavity, have no foreign substances and residual feeling, and provide a fresh feeling.
  • the formulation of the present invention can achieve the effects of the invention irrespective of the type of active ingredient, it is applicable to a variety of active ingredients.
  • the manufacturing process is relatively simple, a high efficiency process can be configured at low cost.

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Abstract

본 발명은 구강내에서 신속하게 용해되는 속용성 과립제형에 관한 것으로서 경구투여시 구강내에서 20초 이내에 신속하게 용해되며 이물감 및 잔류감이 없는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형을 제공한다. 본 발명은 순간용해도 30mg/ml이상, 5분용해도 50mg/ml 이상 및 순간용해도가 최대용해도의 90% 이하를 만족하는 속용담체와 유효성분을 조립하여 얻어지는 과립제형으로서, 유효성분의 종류와 관계없이 발명의 효과를 달성할 수 있으므로, 다양한 유효성분에 적용가능하다. 또한, 제조공정이 비교적 단순하므로 저렴한 비용으로 높은 효율의 공정을 구성할 수 있다.

Description

향상된 용해도를 갖는 신규한 속용성 과립제형
본 발명은 구강내에서 신속하게 용해되는 속용성 과립제형에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 경구투여시 구강내에서 20초 이내에 신속하게 용해되며 이물감 및 잔류감이 없는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 유효성분 및 특정 조건을 만족하는 속용담체를 조립하여 얻어지는 신규한 속용성 과립제형에 관한 것으로서, 유효성분의 용해 및 흡수가 촉진됨과 동시에 구강내에서의 이물감 및 잔류감이 제거되고 청량감이 부여된 신규한 속용성 과립제형에 관한 것이다.
경구로 투여되는 약제학적 제형으로서 가장 선호되는 투여형태는 정제 또는 캡슐제이지만, 연하에 곤란을 느끼는 환자 또는 물 없이 복용이 필요한 경우에는 구강내에서 신속하게 붕해 및/또는 용해되는 제형을 고려할 수 있다. 이 경우, 일반적으로는, 구강내에서 신속하게 붕해하는 정제(구강속붕해정, ODT(orally disintegrating tablet)나 구강내에서 신속하게 용해하는 필름제형(구강내 스트립 제형, OST(oral strip technology))을 검토할 수 있다. 그러나, ODT의 경우, 구강내에서 완전히 붕해되어 용해되기 까지는 최소한 30초 이상 소요되는 것이 일반적이며, 특히, 붕해가 완료될 때까지는 구강내에서 심한 이물감을 느끼게 되므로 물 없이 복용이 가능할 수는 있으나, 실제 이를 복용하는 환자의 복용편의성을 크게 증가시키지는 못하였다. 또한, 유효성분이 쓴 맛을 갖는 경우 별도의 고미은폐기술을 적용해야만 하는 등의 문제점도 존재했다. OST의 경우, 유효성분을 필름 형상의 스트립에 탑재하여 제조하는 제형으로서, 구강내 청결제등으로 사용되어 왔지만, 근본적으로 제형에 탑재되는 유효성분의 양에 제한이 있고, 또한, 필름을 형성하는 고분자가 점착성을 띄므로, 구강내 이물감 및 잔류물로 인한 불쾌감이 있어 환자의 불편이 초래된다.
한편, 구강으로 투여되는 과립제형과 관련하여서는, 생약추출물을 과립제로 한 예가 있지만, 이들은 투여 후 구강내에서 바로 신속하게 용해되는 제형이 아니므로, 물과 함께 복용해야만 하고, 또한, 구강내 이물감이 상당하기 때문에 환자의 복용편의성을 증진시키는 것과는 거리가 먼 제형으로 생각되어 왔다. 또한, 기존의 과립제형은 대부분 음료에 혼합하거나 또는 식품과 함께 섭취하는 용도에 적합한 것으로 여겨져 왔을 뿐, 정제나 캡슐제를 대체할 수 있는 독립적인 대체 경구투여수단으로서 검토된 바는 극히 적다. 또한, 본 기술분야에서는, 과립은 정제를 타정하기 위해서 필요한 중간물질이나 캡슐에 충진하기 위한 중간물질로 보는 것이 통상적이었으며, 이를 최종 투여제형으로 하는 경우에는 복용편의성이 크게 떨어진다는 지견이 일반적이었고, 따라서, 과립제를 독립적인 투여제형으로 하여 복용의 편의성을 증가시키거나 또는 유효성분의 체내동태를 향상시킨 예는 찾아보기 어렵다.
예를들어, 미국공개특허 US2011/0027377호에서는, BCS에 의한 클라스 II 또는 클라스 IV에 속하는 난용성 약물을 과립화하여 용해도를 증가시킨 과립제형을 개시하고 있는데, 위 제형은 말토덱스트린 및 특정 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 유효성분과 함께 혼합한 후, 스크루 압출기(screw extruder)로 압출하여 과립화한 것이고, 그 과립의 크기는 100 내지 2500㎛에 달하는데, 이는 물에 녹여 동물에게 투여하거나 또는 이를 이용해서 타정하여 정제를 제조하거나(타정용 과립등) 또는 캡슐제에 충전하여 사용하는 것과 관련된 것으로서, 독립적인 제형으로서의 과립제형을 개시했다고 보기는 어려우며, 또한, 복용편의성을 증진시키는 수단에 대해서 개시하고 있는 바는 없다.
미국특허공개 US2011/0117193호에서는 HIV/AIDS에 노출된 소아의 치료를 위한 항레트로바이러스 제제를 과립화한 제형을 개시한다. 여기에서는, 신속히 용해되는 과립제형이 개시되어 있는데, 감미제로서 사카린과 붕해제로서 루디플래쉬(LUDIFLASH), 크로스카멜로오스 소디움 및 콜리돈(KOLLIDON)을 이용해서 과립을 제조하고 있으나, 그 최종 복용형태는 과립을 물과 혼합하여 현탁액으로 투여할 수 있다고 기재함으로서, 물 없이 복용가능한 과립제형을 개시하고 있지는 못하다.
한국공개특허공보 제 10-2007-0062978호에서는, 용융압출에 의해 제조된, 파라세타몰, NSAID 및 당알콜함유 과립을 개시하고 있으며, 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염을 임의로 과립 성분에 존재할 수 있는 다른 부형제들과 함께 건조배합한 후, 혼합물을 압출기에서 100 내지 165℃의 온도로 가열하여 당 알콜을 완전히 용융시킴으로써, 용융된 당 알콜을 용융되지 않은 NSAID 염, 파라세타몰 및 다른 임의의 부형제들과 함께 혼합하고, 용융된 덩어리를 10℃의 냉각된 스테인레스강 트레이 또는 냉각된 이동식 벨트 위에 부어 냉각시킨 후, 고형화 된 용융된 혼합물을 제분하여 과립을 제조하고 있지만, 여기에서도, 정제를 제조하기 위한 중간물질로서의 과립의 용도를 개시하고 있을 뿐, 과립자체를 최종 제형으로 하는 기술사상에 대해서는 개시하고 있는 바가 없고, 또한, 당 알코올을 고온으로 녹여 이를 유효성분들과 혼합한 후, 이를 다시 냉각하는 공정이 필요하므로, 높은 제조비용 및 설비에 대한 특별한 고려가 필요했다.
한국공개특허공보 제 10-2009-0086469호에서는 발간시클로비르용 분말제형을 개시하고 있으며, 이 제형은 발간시클로비르, 포비돈, 푸마르산, 벤조에이트 나트륨, 사카린, 만니톨을 포함하는 분말제형을 개시하고 있으나, 이 역시 별도의 용액과 혼합하여 투여하는 것을 전제로 한 제형이며, 따라서, 최종 투여형태는 과립이 아닌 액제이다.
또한, 미국특허 제5169643호에서는 치올카바메이트를 함유하는 과립제형을 개시하고 있으며, 미국특허 제 5532209호에서는 프로파닐을 포함하는 과립제형을 개시하고 있으나, 이들은 인간에게 투여하는 약제를 대상으로 한 것이 아니므로, 신속한 용해나 복용편의성에 대한 고려를 행한 것은 아니다.
이상의 선행문헌으로부터, 본 기술분야에 있어서는, 과립을 최종 투여제형으로 하면서 그 복용편의성을 증진시키고자 한 시도는 존재하지 않음을 알 수 있으며, 특히, 구강내에서 신속하게 용해되며, 이와 동시에 구강내 이물감 및 잔류감을 제거하고, 또한 청량감을 부여하는 과립제형에 대한 검토가 특별히 행해진 적은 없는 것으로 생각된다.
본 발명은 구강내에서 신속하게 용해되는 속용성 과립제형으로서, 물 없이 복용이 가능하며 최종 투여형태가 과립형태인 약제학적 제형을 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다. 구체적으로는, 본 발명은 경구투여시 구강내에서 20초 이내에 신속하게 용해되며 이물감 및 잔류감이 없고, 청량감이 부여된 신규한 속용성 과립제형을 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다. 나아가, 본 발명은 유효성분 및 특정 조건을 만족하는 당류를 조립하여 얻어지는 신규한 속용성 과립제형으로서, 유효성분의 용해 및 흡수가 촉진됨과 동시에 유효성분에 따른 유리한 체내동태를 가지며, 구강내에서의 이물감 및 잔류감이 제거되고 청량감이 부여된 신규한 속용성 과립제형을 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다.
이를 위하여, 본 발명에서는 다음과 같은 해결수단을 제공한다.
당 및 당 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 속용담체 및 유효성분을 조립하여 얻어지며, 경구투여시 구강내에서 신속하게 용해되는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 과립제형은 구강내에서 20초 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 당 및 당 알코올은 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 속용담체와 상기 유효성분은 각각 총 제형중량의 40중량%~99.995중량% 및 0.005중량%~60중량%의 양으로 함유되는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 제형은 최종 투여제형으로서, 물 없이 복용하는 때에도 이물감 및 잔류감이 없는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형의 1회 복용량을 포장용기에 담아 1회 투여용 의약품으로 구성한 것을 특징으로 하는 의약품이 제공된다.
나아가, 본 발명에서는, 유효성분 및 구강내에서 신속하게 용해되는 속용담체를 조립하여 얻어지는 과립제형으로서, 경구투여시 구강내에서 20초 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 과립제형은 물 없이 복용하여도 이물감과 잔류감이 없는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 속용담체는 하기 조건 (1), (2) 및 (3)을 만족하는 속용담체인 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
(1) 순간용해도가 30mg/ml 이상
(2) 5분용해도가 50mg/ml 이상
(3) 순간용해도가 최대용해도의 90% 이하
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 속용담체는 당 또는 당 알코올인 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 당 또는 당 알코올은 -4.0㎉/g 이하의 용해열을 갖는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 당 및 당 알코올은 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 당 알코올은 자일리톨인 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 과립제형에 있어서, 상기 과립제형은 물 없이 복용하여도 이물감과 잔류감이 없는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
*또한, 상기 과립제형에 과립제형의 1회 복용량을 포장용기에 담아 1회 투여용 의약품으로 구성한 것을 특징으로 하는 의약품이 제공된다.
아울러, 본 발명에서는, 경구투여시 구강내에서 신속하게 용해되는 과립제형을 제조하는 방법으로서 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 과립제형의 제조방법이 제공된다.
(1) 당 및 당 알코올로부터 선택되는 속용담체와 유효성분을 혼합하는 단계;
(2) 용매에 약제학적으로 허용되는 결합제를 용해시켜 결합액을 제조하는 단계;
(3) 단계 (1)의 혼합물에 단계 (2)의 결합액을 분사하여 과립을 형성하는 단계; 및
(4) 단계 (3)의 결과물에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 최종 과립제형으로 하는 단계.
또는,
(1) 용매에 약제학적으로 허용되는 결합제 및 유효성분을 용해시키거나 현탁시켜서 결합액을 제조하는 단계;
(2) 당 및 당 알코올로부터 선택되는 속용담체에 단계 (2)의 결합액을 분사하여 과립을 형성하는 단계; 및
(3) 단계 (2)의 결과물에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 최종 과립제형으로 하는 단계.
또한, 상기 제조방법에 있어서, 상기 속용담체는 하기 조건 (1), (2) 및 (3)을 만족하는 속용담체인 것을 특징으로 하는 제조방법이 제공된다.
(1) 순간용해도가 30mg/ml 이상
(2) 5분용해도가 50mg/ml 이상
(3) 순간용해도가 최대용해도의 90% 이하
또한, 상기 제조방법에 있어서, 상기 속용담체는 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법이 제공된다.
또한, 상기 제조방법에 있어서, 상기 속용담체는 -4.0㎉/g 이하의 용해열을 갖는 것을 특징으로 하는 과립제형이 제공된다.
또한, 상기 제조방법에 있어서, 상기 속용담체는 자일리톨인 것을 특징으로 하는 제조방법이 제공된다.
마지막으로, 본 발명에서는, 하기 조건 (1), (2) 및 (3)을 만족하는 당 또는 당 알코올을 이용하여 의약품의 제조에 사용되는 과립을 형성하는 방법이 제공된다.
(1) 순간용해도가 30mg/ml 이상
(2) 5분용해도가 50mg/ml 이상
(3) 순간용해도가 최대용해도의 90% 이하
본 발명의 신규한 속용성 과립제형은, 종래 경구용 과립과 달리, 경구투여시 구강내에서 신속하게 용해되면서 이물감과 잔류감이 완전히 제거됨과 동시에 청량감이 느껴지므로 복용편의성을 비약적으로 개량시킬 수 있다. 또한, ODT나 OST 제형과 비교하여서도 구강내 체류시간이 훨씬 단축되며, 또한, 약물의 체내동태를 보다 유리하게 조절하는 것도 가능하다. 나아가, 본 발명의 신규한 속용성 과립제형은 그 제조공정이 비교적 간단하여 효과에 대비한 비용측면에서 크게 유리하며, 다양한 유효성분에 적용할 수 있으므로, 기반기술로서 적합하다.
본 명세서에 있어서 과립이라 함은, 대한약전에 규정된 산제, 세립 및 과립제를 모두 포함하여 통칭하는 의미로 사용되며 작은 미세 혹은 일반입자로 된 입상의 제형을 말한다. 과립을 제조하는 공정으로서는, 유효성분과 부형제 및 결합제를 혼합하여 슬러그나 시트상 물질을 형성하여 과립화하는 건식법 및 유효성분 또는 유효성분과 부형제의 혼합물에 결합제 용액을 가하여 연화기로 혼화, 조립, 건조하는 습식법이 있으며, 습식법 중 기류를 사용하여 원료분말을 유동층으로 한 후, 여기에 결합제 용액을 분무하여 조립하는 유동층 조립방법이 많이 사용되고 있는데, 이는 혼합, 조립 및 건조 공정이 하나의 기계에서 이루어지는 점에서 유리하다. 본 발명의 과립제를 제조함에 있어서는 특별히 그 방법을 한정하지 않지만, 유동층 조립기를 이용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 이물감이라 함은, 의약품을 구강내에 투여한 후, 복용한 환자가 투여된 의약품을 통상적으로 구강으로 섭취하는 물질과는 다른 이물질로서 인식함으로 인하여 불쾌감을 유발하는 느낌으로서, 예를 들면, 모래와 같이 꺼끌꺼끌한 느낌이나 구강 점막이나 혀에 대한 자극적인 느낌, 또한, 점액성 물질과 같은 끈끈한 느낌을 포함한다.
본 명세서에 있어서 잔류감이라 함은, 제형을 투여한 후 상당시간이 흘러, 예를 들면 경구투여 후 약 20초가 지나 유효성분을 포함하는 제형이 용해되어 흡수되었음에도 불구하고, 제형 또는 제형의 일부가 구강내에 머무르고 있다는 감각 또는 구강내에서 제형의 맛이나 느낌이 제거되지 않는 것과 같은 제형복용의 흔적과 관련된 감각이 구강내에 유지되는 것으로서, 이물감에 이를 정도는 아니지만 환자에 따라서는 불쾌감을 유발할 수 있는 느낌을 의미한다. 이와 같은 잔류감이 있는 경우, 추가로 물이나 음료를 음용하고자 하는 욕구를 초래할 수 있으며, 이 경우, 물 없이 복용한다는 제제의 특성이 발휘되지 못하므로, 제제의 품질향상을 위하여 이물감과 함께 반드시 고려되어야 할 요소이다.
본 명세서에 있어서 청량감이라 함은, 제형을 투여하였을 때, 제형이 위치된 구강내 국소부위 및 구강전체에서 느껴지는 시원하고 개운한 느낌을 의미하는데, 이는 제형이 타액에 용해될 때의 흡열반응에 기인한 것으로서, 제형을 구성하는 물질의 용해열, 해리에너지 및 용해속도의 신속성의 상관관계에 의해서 발현되는 것이다.
본 명세서에 있어서 순간용해도라 함은, 본 발명의 제형을 구강내 투여했을 때, 투여와 동시에 용해되는 패턴을 판단하기 위하여 본 발명에서 정의한 개념으로서, 37±0.5℃의 온도에서 정제수 250ml에 속용담체 20.0g을 투입하고 패들속도를 50 rpm으로 하여 1분, 3분, 5분, 10분 및 15분에서의 용해도(ml당 용해된 속용담체의 mg수, 이하 같다)를 구하고, 1분, 3분 및 5분에서의 용해도를 플롯한 후, 최소자승법에 따라 선형회귀곡선을 구하고 이를 외삽하여 y축과 만나는 절편, 즉, 이론적으로는 시간이 0에 무한접근할 때의 순간적인 용해도를 의미한다. 순간용해도는, 본 발명의 제형이 구강내 투여와 동시 또는 수초내에 신속하게 용해되는 제형이고, 따라서, 미시적 수준에서의 담체의 용해속도의 변화를 포함하는 용해거동에 따라서 본 제형의 신속한 용해효과 및 이물감, 잔류감이 변한다는 신규한 지견에 기초하여 본 발명자들이 도출해 낸 개념이다.
본 발명에서 5분용해도라 함은, 37±0.5℃의 온도에서 정제수 250ml에 속용담체 20.0g을 투입하고 패들속도를 50 rpm으로 했을 때의 5분에서의 용해도를 의미한다.본 발명의 제형은 구강내 투여와 거의 동시에 신속하게 용해되는 제형으로서, 미시적 수준에서의 담체의 용해속도의 변화를 포함한 용해거동에 따라 신속한 용해효과 및 이물감, 잔류감이 변화한다는 신규한 지견에 기초한 것인데, 5분용해도는 상기 순간용해도와 함께 미시적 수준에서의 속용담체의 구강내에서의 용해거동을 파악하기 위한 경시적인 파라미터를 구하기 위해서 정의된 것이다.
본 발명에서 최대용해도라 함은, 37±0.5℃의 온도에서 정제수 250ml에 속용담체 20.0g을 투입하고 패들속도를 50 rpm으로 했을 때의 용해될 수 있는 최대치, 즉, 80mg/ml를 의미한다. 본 발명에서 최대용해도를 정의한 것은, 본 발명의 속용담체는 구강내 투여와 동시에 용해되는 제형이므로, 순간용해도가 높으면 높을수록 바람직하다고 예상되었으나, 놀랍게도, 순간용해도가 높은 경우에도 이물감 및 잔류감이 좋지 않은 경우가 있다는 것을 발견하였고, 이에 따라, 구강내에서 신속하게 용해되면서도 이물감과 잔류감을 제거할 수 있는 속용담체의 조건을 최대용해도와 순간용해도의 상관관계를 통하여 설정하기 위한 것이다.
본 발명에서 유효성분이라 함은, 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 유효성분을 의미한다. 본 발명은 제형 자체에 특징이 있는 발명으로서, 다양한 유효성분이 본 제형에 포함될 수 있다는 것을 그 기본전제로 하고 있으므로, 이와 같은 유효성분이 한정되지는 않는다. 다만, 예시로서, 본 발명에 포함될 수 있는 유효성분을 든다면, 실데나필, 타달라필, 프란루카스트 하이드레이트, 염산슈도에페드린, 염산라니티딘, 염산레보세티리진 등을 들 수 있으며, 위 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 포함된다.
본 발명에서 속용담체라 함은, 본 제형을 구성하는 담체로서 구강내 투여시 신속하게 용해되며, 이물감, 잔류감이 없고, 또한, 청량감을 부여할 수 있는 담체이다. 특히, 본 발명의 효과를 달성하기 위한 속용담체는 순간용해도 및 5분용해도가 각각 30 mg/ml 및 50mg/ml 이상이 되어야 하며, 또한, 순간용해도는 최대용해도의 90% 이하이며, 용해열은 -4 Kcal/g 이하인 것이 바람직하다. 이와 같은 속용담체로서는, 약제학적으로 허용될 수 있는 담체로서 구강내에서 신속하게 용해되며, 이물감, 잔류감이 없고 청량감을 부여할 수 있다면 특별히 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면 당 또는 당 알코올이 바람직하게 사용될 수 있다. 이와 같은 속용담체의 예시로서는, 한정되는 것은 아니지만, 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 등 약제학적으로 허용가능한 당 또는 당 알코올 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 이들 중 본 발명에서 정의된 조건을 만족하는 당 또는 당 알코올이라면 유효성분과의 적합성 및 기타 약제학적인 고려에 기초하여 제한없이 사용가능하다. 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 다양한 유효성분을 물 없이 복용이 가능한 신규한 속용성 과립제형으로 하는 것에 의해서 복용편의성을 크게 증가시키며, 종래의 물 없이 복용가능한 제형이었던 ODT나 OST의 불편함을 해소한 것이다. 통상적인 경구투여제형으로서 가장 선호되는 제형은 물과 함께 복용하는 정제나 캡슐제였음은 상술한 바와 같지만, 적응증의 종류, 투여간격 및 투여환경에 따라서는 간편하게 휴대하면서 물 없이 복용할 수 있는 제형이 요구되는 경우가 있고, 이에 따라서 ODT 또는 OST 제형이 상업적으로 시판되고 있었다. 그러나, ODT의 경우, 구강내에서 신속하게 붕해되리라는 예상과는 달리, 입안에 상당시간 정제를 물고 있어야 하며, 그 시간동안 이물감을 피할 수 없고, 또한, 구강내에서 용해된 후에도 잔류감을 느껴서, 추후에 음료를 복용하거나, 또는 당초 개발의도와는 달리 처음부터 물과 함께 복용하는 환자가 많은 것이 사실이다. 나아가, ODT정제를 제조하는 기본적 발상은, 신속하게 붕해되는 부형제를 사용하여 약한 압력으로 타정하는 것이므로, 보관 또는 유통 과정중 정제의 파손이 종종 발생하고, 이를 위해서 ODT 정제를 위한 별도의 포장을 고려해야 하는 등 비용 대비 효율의 측면에서도 바람직하지 못했다. 나아가, 쓴 맛을 지닌 유효성분을 포함하는 ODT의 경우, ODT 정제가 놓여진 구강내의 국소부위에 유효성분의 농도가 높아질 수 밖에 없으므로, 비록 고미은폐기술을 이용한다하여도, 환자가 쓴 맛을 완전히 느끼지 못하게 하는 것은 현실적으로 어렵다.
한편, 물 없이 복용이 가능한 또 다른 대표적인 제형인 OST 제형의 경우, 필름형성고분자를 사용하여 필름상 스트립 제형으로 한 것에 유효성분을 탑재시킨 것으로서, ODT 제형보다 용해속도가 신속하다고 볼 수 있으나, 스트립 제형에 유효성분을 로딩할 수 있는 양에 근본적인 제한이 있으며, 또한, 이 제형은 습도에 민감하므로 제조 후 보관중에 제형의 형태가 크게 왜곡되거나 변형될 가능성이 상존하므로 포장에 각별한 배려를 해야 할 필요가 있었다. 또한, ODT 제형과 마찬가지로, 유효성분이 쓴 맛을 지니는 경우에는 이를 차폐하기 위한 별도의 수단을 강구하여야 하는데, 스트립 제형의 특성상 일단 혀 위에 제형이 위치되면, 그 자리에서 용해될 때까지 유지되므로, 결국 구강내의 특정 부위에서 유효성분이 계속 용해되고 결국, 그 부위에서의 유효성분의 농도가 집중되므로 환자가 쓴 맛을 더욱 느낄 수 밖에 없는 제형으로 이해되고 있다. 또한, OST 제형은 점착성이 있는 필름형성고분자를 사용하므로, 복용시 구강내에서 점액성 물질의 끈끈함과 같은 이물감을 느끼게 되고, 또한, 투여시에 원래 의도하지 않은 위치인 입천장에 달라붙게 되면 그 위치를 변경하기 어려우므로, 복용편의성을 크게 증진시킬 수는 없었다.
종래의 과립제형의 경우, 지금까지 상업화되었던 과립제형은 주로, 음료나 물에 섞어 용해시키거나 현탁시켜서 복용하는 제형이 대다수였으며, 따라서, 물 없이 복용이 가능한 제형으로 분류하기는 어려웠으며, 음료나 물에 섞어 복용하지 않는 과립제형의 경우, 물과 함께 복용하지 않으면, 구강내에 심한 이물감 및 잔류감을 느끼게 되므로, 환자의 복약순응도는 저하될 수 밖에 없었다.
이에, 본 발명자들은, ODT, OST 및 종래의 과립제형의 단점을 모두 극복하는 신규한 속용성 과립제형을 개발하였으며, 놀랍게도, 특정 조건을 만족하는 속용담체를 이용하는 경우, 이물감과 잔류감이 제거되고, ODT나 OST 제형과 비교해서 훨씬 신속하게 용해된다는 지견을 얻어 본 발명에 이르게 되었다.
즉, 본 발명은 유효성분과 속용담체를 혼합하고, 약제학적으로 허용되는 결합제를 용해한 결합액으로 습식과립화하거나, 또는 속용담체에 약제학적으로 허용되는 결합제 및 유효성분을 용해/현탁한 결합액으로 습식과립화한 신규한 속용성 과립제형을 개시한다. 본 발명의 속용담체는 바람직하게는 당 또는 당 알코올이 사용되지만, 이에 한정되지는 않으며, 특히, (1) 순간용해도가 30mg/ml 이상, (2) 5분용해도가 50mg/ml이상 및 (3) 순간용해도가 최대용해도의 90% 이하 인 당 또는 당 알코올을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 순간용해도는, 37±0.5℃의 온도에서 정제수 250ml에 속용담체 20.0g을 투입하고 패들속도를 50 rpm으로 하여 1분, 3분, 5분, 10분 및 15분에서의 용해도를 구하고, 1분, 3분 및 5분에서의 용해도를 플롯한 후, 최소자승법에 따라 선형회귀곡선을 구하고 이를 외삽하여 y축과 만나는 절편, 즉, 이론적으로는 시간이 0에 무한접근할 때의 순간적인 용해도를 의미하며, 5분용해도는 5분에서의 용해도를, 그리고, 최대용해도는 위와 동일한 조건에서 속용담체가 용해될 수 있는 최대치를 의미한다.
본 발명자들은, 상기 순간용해도가 30mg/ml 이상이고 5분용해도가 50mg/ml 이상일 때, 본 과립제형이 구강내에서 신속하게 용해됨과 동시에 이물감 및 잔류감을 느낄 수 없어 복용편의성이 극단적으로 증가한다는 새로운 지견을 얻었으며, 또한, 순간용해도와 5분용해도가 위 조건을 만족하여도 순간용해도가 최대용해도를 기준으로 하여 90%를 초과하는 경우는, 이물감 및 잔류감이 좋지 않다는 지견을 얻었다. 특히, 본 발명에서, 순간용해도라는 개념을 도입한 것은, 본 발명의 제형은 신속하게 용해해야 한다는 요건 및 이물감 및 잔류감이 없어야 한다는 2가지의 요건을 동시에 충족해야 하는데, 이는 물질의 용해도뿐만 아니라, 미시적 수준에서의 용해속도의 변화와도 관련이 있다는 사실을 알게 되었고(즉, 용해도가 높다고 하여도, 미시적 수준에서의 용해속도가 느리거나 또는 용해속도의 변화가 느린 경우에는 이물감 또는 잔류감을 느끼게 된다), 이에 따라, 미시적 수준에서의 경시적인 요소가 반영된 용해속도와 용해도를 동시에 평가하는 파라미터의 필요성에 따라 도입한 것이다.
따라서, 동일한 종류의 담체를 사용하여도, 본 발명의 순간용해도 및 5분용해도 조건을 만족하지 못하는 경우에는 구강내 용해속도가 늦거나 또는 구강내 용해속도는 빠를 수 있지만 이물감, 잔류감이 있어 본 발명의 효과를 달성할 수 없음에 유의하여야 한다.
본 발명에서 사용하는 구체적인 속용담체로서는, 한정되지 아니하나, 바람직하게는 당 또는 당 알코올을 사용할 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 등 약제학적으로 허용가능한 당 또는 당 알코올 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 이와 같은 당 또는 당 알코올중 순간용해도 30mg/ml 이상, 5분용해도 50mg/ml 이상 및 순간용해도가 최대용해도의 90% 이하라면, 이물감과 잔류감이 없다는 본 발명의 효과를 달성할 수 있다. 즉, 속용담체의 순간용해도가 30mg/ml 미만이거나, 또는 5분용해도가 50mg/ml 미만이거나, 또는 순간용해도가 최대용해도의 90%를 초과하는 경우에는 구강내에서 신속하게 용해가 이루어지지 않거나 또는 구강내 이물감 및/또는 잔류감을 느낄 수 있다. 한편, 속용담체는 입자의 크기, 입도분포 또는 비표면적에 따라서도 용해속도가 변할 수 있지만, 본 발명에 있어서는, 특별히 개별적인 비표면적이나 입자의 크기와 관련된 한정없이 순간용해도 및 5분용해도의 조건만 만족하면 속용담체로 이용가능함을 유의하여야 한다. 예를 들면, 다공성을 부여하기 위해서 특수하게 분무건조 처리된 당 알코올의 경우 입자크기가 작아서, 순간용해도는 높지만, 순간용해도가 최대용해도의 90%를 초과하므로, 이물감 및 잔류감이 있고, 따라서, 바람직한 속용담체로 사용하지 못할 수 있다. 즉, 본 발명의 순간용해도 및 5분용해도에 관련된 조건은 속용담체의 비표면적이나 입자크기와는 다른 별도의 개념으로서, 비표면적이 크거나 또는 입자의 크기가 작다고 해도 본 발명의 조건을 만족하지 못하는 경우에는 본 발명의 효과를 달성할 수 없는 것이다. 따라서, 담체의 비표면적을 크게 하여 용해속도를 증가시키는 것과 본 발명의 조건을 만족하는 속용담체를 사용하는 것과는 명확히 구별됨을 유의하여야 한다.
또한, 본 발명의 제형은, 청량감을 부여한다는 관점에서는, -4.0㎉/g 이하의 용해열을 갖는 속용담체를 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들면, 자일리톨의 경우, -36.6㎉/g의 용해열을 가지므로, 청량감의 관점으로부터 매우 바람직하다.
한편, 속용담체는 본 발명의 과립제형의 40중량%~99.995중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 이는 유효성분에 따라서 적의변경가능하다.
본 발명의 속용담체와 함께 포함될 수 있는 유효성분은 제한되지 않는다. 이는, 본 발명의 기술사상은 제형 그 자체에 있으므로, 따라서, 다양한 유효성분이 포함될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 과립제형에는 실데나필, 타달라필, 프란루카스트 하이드레이트, 염산슈도에페드린, 염산라니티딘, 염산레보세티리진 등 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함될 수 있다.
특히, 본 발명의 과립제형은, 약효의 발현시간이 짧을수록 바람직한 유효성분, 예를들면, 발기부전치료제나 편두통치료제와 같이 신속하게 약효가 발현되어야 하는 유효성분으로서, 비정기적인 투여가 예상되며, 증상이 발현되었을 때 시급하게 복용되어야 하는 약물에 바람직하다. 즉, 이와 같은 약물의 경우, 예상치 못한 상황에서 긴급하게 투여가 필요한 경우가 많고, 주변에 물이 없는 경우에도 신속한 투여를 행해야 할 경우가 빈번히 발생하므로, 물 없이 복용이 가능하며 이물감 및 잔류감이 전혀 없다는 본 발명의 제형의 장점을 최대한으로 향유할 수 있다.
한편, 유효성분은 본 발명의 과립제형의 0.005중량%~60중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 이는 유효성분의 함량에 따라서 적의변경가능하다.
본 발명의 제형을 제조하는 방법으로서는, 속용담체와 유효성분을 혼합하고, 이와는 별도로 용매에 약제학적으로 허용되는 결합제를 용해시켜 결합액을 제조하고, 위 속용담체와 유효성분의 혼합물을 조립기에 투여하고, 위 결합액을 분무하면서 조립한 후, 이와 같이 제조된 과립에 감미제, 향료등의 약제학적으로 허용되는 부형제를 후혼합하고, 이를 포장용지에 넣어 1회 투여용 과립제로 할 수 있다. 또는 용매에 약제학적으로 허용되는 결합제 및 유효성분을 혼합/현탁시켜 결합액을 제조하고, 속용담체를 조립기에 투여하고, 위 결합액을 분무하면서 조립한 후, 이와 같이 제조된 과립에 감미제, 향료 등의 약제학적으로 허용되는 부형제를 후혼합하고, 이를 포장용지에 넣어 1회 투여용 과립제로 할 수 있다. 이와 같은 1회 투여용 과립제는 1포 단위로 1회 복용량으로 투여가능하며, 이물감 및 잔류감이 없으므로, 물 없이 복용하여도 아무런 이물감이 느껴지지 않고, 또한, 잔류감이 없으며, 청량감을 부여하므로 투여후에도 물을 음용하고자 하는 욕구가 들지 않는다.
본 발명에 따른 과립제는 휴대가 간편한 사면포장(sachet)형태 및 삼면포장(스틱)형태로 제공가능하지만, 이에 한정되지는 않으며, 이와 같은 포장용기는 지갑안에 휴대할 수 있으므로 언제 어디서나 바로 복용할 수 있다는 장점을 갖는다.
상기 제조방법에 있어서, 조립과정중에 입자의 형성을 용이하게 하기 위해서 통상적으로 사용되는 결합제를 이용할 수 있는데, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 하이드록시에틸셀룰로오스등 약제학적으로 허용가능한 결합제 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 정제수에 녹여 결합액의 형태로 사용할 수 있다. 이들 결합제의 양은 전체 제형중 0.05중량% 내지 15중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서는 제제의 풍미를 개선하고 복용 순응도를 높이기 위해서 약제학적으로 하나 이상의 착향료를 사용할 수 있다. 허용가능한 착향료로서는 오렌지향, 포도향, 사과향, 레몬향, 딸기향, 체리향, 파인애플향, 바나나향, 튜티후르티향, 블루베리향, 페퍼민트향, 코코아향, 복숭아향 및 우유향 또는 약제학적으로 허용가능한 착향료 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 이들의 사용량은 전체 제형중 0.001중량% 내지 10중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에서는 제제의 감미를 증진시키고 복용 순응도를 높이기 위해서 하나 이상의 감미제를 사용할 수 있다. 감미제는 구강내 투여제형에 있어서는 복용편의성과 직결되어 있다는 점에 있어서 중요한 요소인데, 본 발명에 있어서는 당 또는 당 알코올을 사용하므로 속용담체 자체가 감미제의 역할을 하지만, 이와 더불어 천연 감미제 및 합성 감미제를 모두 사용할 수도 있다. 이와 같은 감미제의 예시로는, 한정되지 않지만, 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 액상 글루코스 및 말토스와 같은 당류 등의 천연감미제, 사카린, 시클라메이트 및 아스파탐 아세설팜 K, 수크랄로스, 알리탐 및 네오탐 등의 합성 감미제 등 약제학적으로 허용가능한 합성 감미제를 사용할 수 있다. 감미제는 전체 제형중 0.05중량% 내지 20중량%의 양으로 사용할 수 있다.
이하 실시예를 통해서 본 발명을 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 예시적인 구현예로서 본 발명의 권리범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 기술사상 내에서 다양한 변형예가 존재할 수 있음을 유의하여야 한다.
제조예 1 내지 33
당 및 당 알코올(자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트, 이노시톨, 유당, 정제백당, 결정과당, 트레할로스, 에리스리톨)에 대해서 각각 공급되는 큰 결정을 사용용도에 맞도록 분쇄한 후, 사과하여서 제조예 1 내지 33으로 하였다. 다만, 적절한 크기로 상업적으로 공급이 가능한 경우에는 추가로 분쇄공정을 거치지 않고 사용이 가능하다. 하기 표1에 각 제조예에서 제조된 속용담체의 D50 값(단위 ㎛)을 나타냈다.
표 1
제조예 성분 D50
제조예 1 자일리톨 63.4
제조예 2 자일리톨 150.6
제조예 3 자일리톨 370.6
제조예 4 소르비톨 96.1
제조예 5 소르비톨 254.2
제조예 6 소르비톨 751.6
제조예 7 말티톨 25.4
제조예 8 말티톨 108.1
제조예 9 말티톨 235.2
제조예 10 만니톨 40.0
제조예 11 만니톨 141.5
제조예 12 만니톨 381.1
제조예 13 이소말트 47.4
제조예 14 이소말트 222.3
제조예 15 이소말트 390.2
제조예 16 이노시톨 49.2
제조예 17 이노시톨 86.8
제조예 18 이노시톨 273.7
제조예 19 유당 30.7
제조예 20 유당 112.0
제조예 21 유당 192.2
제조예 22 정제백당 56.9
제조예 23 정제백당 319.7
제조예 24 정제백당 413.9
제조예 25 결정과당 144.0
제조예 26 결정과당 312.9
제조예 27 결정과당 468.9
제조예 28 트레할로스 129.7
제조예 29 트레할로스 326.8
제조예 30 트레할로스 512.0
제조예 31 에리스리톨 85.3
제조예 32 에리스리톨 447.8
제조예 33 에리스리톨 648.3
시험예 1
제조예 1 내지 33에서 제조된 속용담체의 순간용해도를 구하기 위해서, 각 샘플을 20.0g을 칭량접시(weighing dish)에 담아서 37±0.5℃에서 패들 속도를 50rpm으로 하여 정제수 250ml에 천천히 투입한 후, 1분, 3분, 5분, 10분, 15분에서의 용해도를 하기 표 2와 같은 조건으로 실시하고 표 3에 나타낸 방법으로 분석하였다. 각 용출시간별 용해도를 표 4에 나타냈다.
표 2
Figure PCTKR2013000107-appb-T000001
표 3
Figure PCTKR2013000107-appb-T000002
표 4
제조예 1분 3분 5분
제조예 1 67 77 77
제조예 2 51 70 74
제조예 3 22 34 44
제조예 4 73 72 76
제조예 5 54 75 77
제조예 6 34 54 66
제조예 7 49 57 61
제조예 8 47 61 72
제조예 9 28 41 50
제조예 10 64 71 73
제조예 11 74 77 76
제조예 12 33 45 49
제조예 13 58 66 71
제조예 14 56 74 79
제조예 15 36 46 48
제조예 16 58 74 80
제조예 17 40 54 73
제조예 18 23 47 52
제조예 19 40 74 76
제조예 20 36 42 51
제조예 21 29 37 45
제조예 22 44 52 60
제조예 23 24 36 46
제조예 24 23 35 45
제조예 25 47 61 71
제조예 26 35 44 52
제조예 27 21 32 40
제조예 28 57 66 72
제조예 29 37 49 58
제조예 30 15 29 39
제조예 31 44 53 58
제조예 32 13 34 51
제조예 33 10 22 41
표 4에 나타낸 1분, 3분, 5분에서의 용해7도를 그래프에 플롯한 후, 최소자승법에 따라 선형회귀곡선을 구하고, 각각의 y절편값을 순간용해도로 정의하였다. 각각의 제조예에 대한 순간용해도 및 5분용해도를 하기 표 5에 나타냈다. 또한, 표 5에는 본 발명의 속용담체조건인 순간용해도 30mg/ml이상, 5분용해도 50mg/ml이상을 만족하는지의 여부를 함께 표시했다.
표 5
Figure PCTKR2013000107-appb-T000003
Figure PCTKR2013000107-appb-I000001
실시예 1
하기 표 6과 같이, 히프로멜로스와 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여서, 유동층과립기(Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany)를 사용하여 실데나필 유리염기와 제조예 2의 혼합물에 분사하여 과립을 얻었다. 제조된 과립에 수크랄로스와 페퍼민트향을 혼합하여 최종과립을 제조하였다.
표 6
Figure PCTKR2013000107-appb-T000004
비교예 1
하기 표 7과 같이, 실데나필 유리염기, 옥수수전분, 크로스포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 루디플래쉬, 프로솔브, 구연산수화물을 26호체 (600 ㎛)로 사과하여 혼합한 후, 콜로이드성이산화규소와 스테아릴푸마르산나트륨을 30호체 (500 ㎛)로 사과한 후, 상기 혼합물과 혼합하여 최종 혼합물을 제조하였다. 제조된 최종혼합물을 단발타정기 (XENA-I, RAON, KOREA)를 사용하여 타정하였다.
표 7
Figure PCTKR2013000107-appb-T000005
비교예 2
하기 표 8와 같이, 실데나필 유리염기 대신 구연산실데나필을 사용한 것을 제외하고는 비교예 1와 동일한 제조방법으로 제조하였다.
표 8
Figure PCTKR2013000107-appb-T000006
실시예 2 내지 34
하기 표 9 내지 12 같이 히프로멜로스와 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여서, 유동층과립기 (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany)를 사용하여 프란루카스트 하이드레이트와 제조예 1 내지 33의 혼합물에 각각 분사하여 과립을 얻었다. 제조된 과립에 수크랄로스와 페퍼민트향을 혼합하여 최종 과립을 제조하였다.
표 9
Figure PCTKR2013000107-appb-T000007
표 10
Figure PCTKR2013000107-appb-T000008
표 11
Figure PCTKR2013000107-appb-T000009
표 12
Figure PCTKR2013000107-appb-T000010
실시예 35 내지 67
하기 표 13 내지 16과 같이, 히프로멜로스와 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여서, 유동층과립기 (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany)를 사용하여 염산슈도에페드린과 제조예 1 내지 33의 혼합물에 각각 분사하여 과립을 얻었다. 제조된 과립에 수크랄로스와 페퍼민트향을 혼합하여 최종 과립을 제조하였다.
표 13
Figure PCTKR2013000107-appb-T000011
표 14
Figure PCTKR2013000107-appb-T000012
표 15
Figure PCTKR2013000107-appb-T000013
표 16
Figure PCTKR2013000107-appb-T000014
실시예 68 내지 100
하기 표 17 내지 20과 같이 히프로멜로스와 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여서, 유동층과립기 (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany)를 사용하여 타달라필과 제조예 1 내지 33의 혼합물에 각각 분사하여 과립을 얻었다. 제조된 과립에 수크랄로스와 페퍼민트향을 혼합하여 최종 과립을 제조하였다.
표 17
Figure PCTKR2013000107-appb-T000015
표 18
Figure PCTKR2013000107-appb-T000016
표 19
Figure PCTKR2013000107-appb-T000017
표 20
Figure PCTKR2013000107-appb-T000018
실시예 101 내지 108
하기 표 21과 같이 히프로멜로스와 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여서, 유동층과립기 (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany)를 사용하여 염산라니티딘과 제조예 1, 9, 12, 13, 15, 22, 25, 27의 혼합물에 각각 분사하여 과립을 얻었다. 제조된 과립에 수크랄로스와 페퍼민트향을 혼합하여 최종 과립을 제조하였다.
표 21
Figure PCTKR2013000107-appb-T000019
실시예 109 내지 117
하기 표 22와 같이 히프로멜로스와 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여서, 유동층과립기 (Fluid Bed Granulator, Glatt, Germany)를 사용하여 염산레보세티리진과 제조예 4, 7, 10, 18, 19, 23, 28, 31, 32의 혼합물에 각각 분사하여 과립을 얻었다. 제조된 과립에 수크랄로스와 페퍼민트향을 혼합하여 최종 과립을 제조하였다.
표 22
Figure PCTKR2013000107-appb-T000020
시험예 2
상기 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2를 가지고 건강한 성인 6명을 대상으로 구강내 용해속도, 이물감, 쓴맛, 잔류감에 대한 관능시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 23(당 및 당 알코올류 관능시험 평가기준)의 평가기준에 따라 평가하여 하기 표 24(실시예 별 관능시험 결과) 및 표 25(피험자 개별 관능시험결과)에 나타내었다.
표 23
Figure PCTKR2013000107-appb-T000021
표 24
Figure PCTKR2013000107-appb-T000022
표 25
Figure PCTKR2013000107-appb-T000023
시험예 3
상기 제조예 1 내지 33을 가지고 건강한 성인 6명을 대상으로 구강내 용해속도, 이물감 및 잔류감에 대한 관능시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 26의 평가기준에 따라 하기 표 27 내지 29에 나타내었다.
표 26
Figure PCTKR2013000107-appb-T000024
표 27
Figure PCTKR2013000107-appb-T000025
표 28
Figure PCTKR2013000107-appb-T000026
표 29
Figure PCTKR2013000107-appb-T000027
표 30
Figure PCTKR2013000107-appb-T000028
표 31
실시예 구강내 용해시간(초) 이물감 잔류감
실시예 2 4.7 0.2 A
실시예 3 7.2 1.3 A
실시예 4 15.0 3.5 B
실시예 5 8.2 1.0 A
실시예 6 8.2 1.8 A
실시예 7 17.7 4.7 B
실시예 8 13.3 1.3 A
실시예 9 16.3 1.8 A
실시예 10 23.0 4.5 B
실시예 11 9.3 0.3 A
실시예 12 15.7 4.0 B
실시예 13 19.8 2.5 C
실시예 14 6.0 0.5 A
실시예 15 11.7 1.8 A
실시예 16 13.7 2.6 C
실시예 17 10.0 1.2 A
실시예 18 15.8 1.7 A
실시예 19 27.3 4.5 B
실시예 20 9.0 0.3 A
실시예 21 12.8 0.8 A
실시예 22 15.5 3.2 B
실시예 23 6.8 0.2 A
실시예 24 9.5 3.2 B
실시예 25 14.7 4.0 B
실시예 26 6.0 0.2 A
실시예 27 8.0 1.2 A
실시예 28 11.2 3.2 B
실시예 29 7.5 1.0 A
실시예 30 12.7 2.0 A
실시예 31 15.3 3.3 B
실시예 32 6.8 0.5 A
실시예 33 11.2 3.3 B
실시예 34 18.7 3.9 B
실시예 35 5.0 0.7 A
실시예 36 7.7 1.5 A
실시예 37 14.8 3.8 B
실시예 38 8.2 1.0 A
실시예 39 8.5 1.8 A
실시예 40 17.5 4.8 B
실시예 41 13.5 1.3 A
실시예 42 16.8 2.0 A
실시예 43 23.2 4.2 B
실시예 44 9.5 0.3 A
실시예 45 15.3 3.9 B
실시예 46 20.0 2.6 C
실시예 47 6.2 0.7 A
실시예 48 11.7 1.8 A
실시예 49 12.5 2.7 C
실시예 50 8.8 1.0 A
실시예 51 15.2 1.8 A
실시예 52 26.2 4.5 B
실시예 53 9.3 0.5 A
실시예 54 12.5 0.8 A
실시예 55 14.5 3.3 B
실시예 56 6.3 0.5 A
실시예 57 9.7 3.2 B
실시예 58 13.3 3.8 B
실시예 59 5.2 0.0 A
실시예 60 7.7 1.3 A
실시예 61 10.0 3.2 B
실시예 62 6.5 1.0 A
실시예 63 12.8 1.8 A
실시예 64 15.0 3.3 B
실시예 65 6.8 0.5 A
실시예 66 11.7 3.5 B
실시예 67 18.2 3.8 B
실시예 68 5.0 0.3 A
실시예 69 7.7 1.2 A
실시예 70 15.0 4.0 B
실시예 71 8.3 1.0 A
실시예 72 8.5 1.8 A
실시예 73 17.7 4.5 B
실시예 74 13.3 1.2 A
실시예 75 16.5 1.8 A
실시예 76 23.0 4.3 B
실시예 77 9.2 0.8 A
실시예 78 15.2 4.1 B
실시예 79 20.2 2.6 C
실시예 80 6.0 0.5 A
실시예 81 11.3 2.0 A
실시예 82 12.5 2.7 C
실시예 83 9.0 1.2 A
실시예 84 15.2 1.7 A
실시예 85 26.5 4.7 B
실시예 86 9.5 0.5 A
실시예 87 12.5 1.2 A
실시예 88 14.3 3.2 B
실시예 89 6.3 0.5 A
실시예 90 9.5 3.4 B
실시예 91 13.7 4.0 B
실시예 92 4.8 0.2 A
실시예 93 7.8 1.3 A
실시예 94 10.3 3.5 B
실시예 95 6.8 0.8 A
실시예 96 12.8 2.0 A
실시예 97 14.8 3.5 B
실시예 98 6.8 0.7 A
실시예 99 11.7 3.5 B
실시예 100 18.0 3.8 B
실시예 101 5.0 0.5 A
실시예 102 23.0 4.5 B
실시예 103 20.2 2.9 C
실시예 104 6.2 0.3 A
실시예 105 12.8 2.8 C
실시예 106 6.2 0.7 A
실시예 107 4.8 0.5 A
실시예 108 10.3 3.2 B
실시예 109 8.2 1.3 A
실시예 110 13.2 1.5 A
실시예 111 9.2 0.3 A
실시예 112 26.3 4.3 B
실시예 113 9.5 0.5 A
실시예 114 9.8 3.2 B
실시예 115 6.5 1.2 A
실시예 116 7.2 0.8 A
실시예 117 11.3 3.8 B
이상으로부터 본 발명의 순간용해도, 5분용해도 및 순간용해도와 최대용해도와의 관계조건 중 어느 하나를 만족하지 못하는 속용담체를 사용하여 과립제형을 구성한 경우, 이물감 및 잔류감이 커서 본 발명의 효과를 달성치 못함을 알 수 있다.
본 발명의 속용성 과립제형은 이물감, 잔류감 및 청량감이 우수한 과립제형으로서, 구강내에서 신속하게 용해되며, 이물감 및 잔류감이 없으며, 청량감을 부여하는 신규한 제형이다. 특히, 본 발명의 제형은 유효성분의 종류와 관계없이 발명의 효과를 달성할 수 있으므로, 다양한 유효성분에 적용가능하다. 또한, 제조공정이 비교적 단순하므로 저렴한 비용으로 높은 효율의 공정을 구성할 수 있다.

Claims (22)

  1. 당 및 당 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 속용담체 및 유효성분을 조립하여 얻어지며, 경구투여시 구강내에서 신속하게 용해되는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 과립제형은 구강내에서 20초 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 당 및 당 알코올은 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 속용담체와 상기 유효성분은 각각 총 제형중량의 40중량%~99.995중량% 및 0.005중량%~60중량%의 양으로 함유되는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 제형은 최종 투여제형으로서, 물 없이 복용하는 때에도 이물감 및 잔류감이 없는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  6. 제 5항에 따른 속용성 과립제형의 1회 복용량을 포장용기에 담아 1회 투여용 의약품으로 구성한 것을 특징으로 하는 의약품.
  7. 유효성분 및 구강내에서 신속하게 용해되는 속용담체를 조립하여 얻어지는 과립제형으로서, 경구투여시 구강내에서 20초 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 과립제형은 물 없이 복용하여도 이물감과 잔류감이 없는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 속용담체는 하기 조건 (1), (2) 및 (3)을 만족하는 속용담체인 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
    (1) 순간용해도가 30mg/ml 이상
    (2) 5분용해도가 50mg/ml 이상
    (3) 순간용해도가 최대용해도의 90% 이하
  10. 제 9항에 있어서, 상기 속용담체는 당 또는 당 알코올인 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 당 또는 당 알코올은 -4.0㎉/g 이하의 용해열을 갖는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 당 및 당 알코올은 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 당 알코올은 자일리톨인 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 과립제형은 물 없이 복용하여도 이물감과 잔류감이 없으며 청량감이 있는 것을 특징으로 하는 속용성 과립제형.
  15. 제 9항에 따른 속용성 과립제형의 1회 복용량을 포장용기에 담아 1회 투여용 의약품으로 구성한 것을 특징으로 하는 의약품.
  16. 경구투여시 구강내에서 신속하게 용해되는 과립제형을 제조하는 방법으로서 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 과립제형의 제조방법.
    (1) 당 및 당 알코올로부터 선택되는 속용담체와 유효성분을 혼합하는 단계;
    (2) 정제수용매에 약제학적으로 허용되는 결합제를 용해시켜 결합액을 제조하는 단계;
    (3) 단계 (1)의 혼합물에 단계 (2)의 결합액을 분사하여 과립을 형성하는 단계; 및
    (4) 단계 (3)의 결과물에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 최종 과립제형으로 하는 단계.
  17. 경구투여시 구강내에서 신속하게 용해되는 과립제형을 제조하는 방법으로서 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 과립제형의 제조방법.
    (1) 용매에 약제학적으로 허용되는 결합제 및 유효성분을 용해시키거나 현탁시켜서 결합액을 제조하는 단계;
    (2) 당 및 당 알코올로부터 선택되는 속용담체에 단계 (2)의 결합액을 분사하여 과립을 형성하는 단계; 및
    (3) 단계 (2)의 결과물에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 최종 과립제형으로 하는 단계.
  18. 제 16항 또는 제 17항에 있어서, 상기 속용담체는 하기 조건 (1), (2) 및 (3)을 만족하는 속용담체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    (1) 순간용해도가 30mg/ml 이상
    (2) 5분용해도가 50mg/ml 이상
    (3) 순간용해도가 최대용해도의 90% 이하
  19. 제 18항에 있어서, 상기 속용담체는 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 속용담체는 -4.0㎉/g 이하의 용해열을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 속용담체는 자일리톨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 하기 조건 (1), (2) 및 (3)을 만족하는 당 또는 당 알코올을 이용하여 조립하여 얻어지는 과립으로서 의약품 제조에 사용하는 것을 특징으로 하는 과립.
    (1) 순간용해도가 30mg/ml 이상
    (2) 5분용해도가 50mg/ml 이상
    (3) 순간용해도가 최대용해도의 90% 이하
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