WO2014012371A1 - 手性芳香螺缩酮骨架双膦配体及其制备方法和应用 - Google Patents

手性芳香螺缩酮骨架双膦配体及其制备方法和应用 Download PDF

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丁奎岭
王晓明
韩召斌
王旭斌
王正
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Definitions

  • the invention relates to the technical field of organic chemistry, and relates to a bisphosphine ligand of a chiral aromatic spiroketal skeleton, a preparation method thereof and a use thereof.
  • Asymmetric catalytic synthesis is a hot spot in the field of organic synthetic chemistry research (Ohkuma, T.; Kitamura, M.; Noyori, R. 1999, Catalytic equivalent synthesis. 2nd Ed.).
  • the design and development of excellent chiral ligands and catalyst systems are the key to asymmetric catalytic synthesis. Since the chiral spiro ring structure (such as chiral arachidone) has a good rigid structure, the transition metal complex formed has the advantages of high stereoselectivity and chemical selectivity in the asymmetric catalytic reaction. Research has attracted widespread attention from organic chemists (Acc. Chem. Res. 2008, 41, 581; Chem. Asian J. 2009, 4, 32.).
  • Chiral arachidone is an important structural unit of some natural products, biologically active compounds and chiral ligands.
  • the currently reported methods are mainly spirocyclic ketalization of diphenolic hydroxyketones (or their analogs) under acid catalysis (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5429; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 2000, 2681; Org. Lett. 2006, 8, 4875; Tetrahedron 2006, 62, 5883; Synthesis 2008, 22, 3605.), Benzofuran etherification under halogenation (Angew. Chem. Int. Ed.
  • the object of the present invention is to provide a bisphosphine ligand of a chiral aromatic spiroketal skeleton, a synthesis method thereof and use thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a chiral aromatic spiroketal compound.
  • a process for the preparation of a compound of formula I which comprises the step of synthesizing a compound of formula I from a hydrazine compound,
  • R, R 2 , R 3 , R 6 and RR 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, and a substituted or unsubstituted group: a C 10 alkyl group, a Ci ⁇ C 4 alkoxy group, C 3 ⁇ C 3 o cycloalkyl or aryl group;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: 3 ⁇ 4 ⁇ . Cyclodecyl, fluorenyl, 2-furyl, or aryl;
  • substituted group is substituted with the following substituents: halogen, C r6 Huan group, halogenated d- 6 Huan group, or d- 6 Huan group; Ah is ⁇ , Cl, Br, or I.
  • the R 5 is the same as the R 4 , and the method includes the steps of:
  • Y is Cl, Br, or I; and RR 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , X, n are as defined above.
  • the molar ratio of the base to the compound of the formula II is 2 : 1 to 10 : 1; the molar ratio of R 4 2 PC1 or R 4 2 PBr to the compound of the formula II For 2: 1 ⁇ 10: 1.
  • the metal catalyst is selected from the group consisting of: Pd(OAc) 2 PdCl 2 , Pd 2 (dba) 3 Pd(dba) 2 , [Pd(C 3 H 5 )Cl] 2 Pd(PPh 3 ) 4 , at least one of Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(CH 3 CN)Cl 2 , dppp Cl 2 Ni(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Cul or a combination thereof.
  • the molar ratio of the metal catalyst to the compound of the formula II in the step (a3) is 0.001 to 0.5:1; and the molar ratio of the R 4 2 PH to the compound of the formula II is 2 to 10:1.
  • the molar ratio of the metal catalyst to the compound of the formula II is 0.001 to 0.5: 1, and the molar ratio of the R 4 2 POH to the compound of the formula II is 2 to 10:1.
  • the reducing agent used in the reduction is selected from the group consisting of: HSiCl 3 , (Me 2 SiH) 2 0 , LiAlH 4 , (EtO) 3 SiH or a combination thereof .
  • the organic solvent is benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, One of N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or a mixture thereof.
  • the base is: n-butyl lithium, t-butyl lithium, cyclohexyl lithium, methyl lithium, isopropyl lithium, bis(trimethylsilyl)amide lithium, double (three Methylsilyl)sodium amide, potassium bis(trimethylsilyl)amide, ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, phenylmagnesium chloride, phenylmagnesium bromide.
  • the R 4 is the same, the method comprising the steps of:
  • a compound of formula II is reacted with ⁇ 11 4 2 or 1 ⁇ 11 4 2 to form the ligand, wherein Y is F; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7
  • R 8 , X, and n are as described above.
  • the organic solvent is benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, One of N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or a mixture thereof.
  • the molar ratio of the KPR 4 2 or LiPR 4 2 to the compound of the formula II is 2:1 to 10:1.
  • the method includes the steps of:
  • Y is Cl, Br, or I;
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X, n are as defined above, and R 4 ⁇ R 5 ;
  • Y is F; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X, n are as defined above, and R 4 ⁇ R 5 .
  • the molar ratio of the base to the hydrazine compound is 1:1 to 1.2:1; the molar ratio of R 4 2 PC1 or R 4 2 PBr to the compound of the formula II For 1: 1 ⁇ 1.2: 1; and/or
  • the molar ratio of the base to the compound of the formula IV is 1:1 to 1.2:1; the molar ratio of the R 5 2 PC1 or R 5 2 PBr to the compound of the formula IV is 1:1 to 1.2: 1.
  • the molar ratio of ⁇ 11 4 2 or 1 ⁇ 11 4 2 to the compound of the formula II is 1:1 to 1.2: 1;
  • the molar ratio of KPR 5 2 or LiPR 5 2 to the compound of the formula IV is 1:1 to 1.2:1.
  • the organic solvent is benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, One of N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or a mixture thereof.
  • the base is: n-butyl lithium, t-butyl lithium, cyclohexyl lithium, methyl lithium, isopropyl lithium, bis(trimethylsilyl)amide lithium, double (three Methylsilyl)sodium amide, potassium bis(trimethylsilyl)amide, ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, phenylmagnesium chloride, phenylmagnesium bromide.
  • a second aspect of the present invention a
  • RR 2 , R 3 , R 6 , and RR 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, and substituted or unsubstituted: ⁇ .
  • substitution is substituted by a halogen: d- 6 fluorenyl, d- 6 halo fluorenyl, or d- 6 decyloxy
  • aryl includes, but is not limited to, phenyl, phenylene, Naphthyl, naphthylene, anthracenyl, fluorenyl, phenanthryl.
  • the ligand is prepared by the method of the first aspect.
  • R 4 and R 5 are not phenyl at the same time. In another preferred embodiment, R 4 and R 5 are not simultaneously a phenyl group.
  • RR 2 , R 3 , R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, a C C decyl group, a C a alkoxy group, and a C ⁇ group. Cyclodecyl, phenyl or halogen;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from a phenyl group, a substituted phenyl group, a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group or a C 2 ⁇ C 6 alkyl group, and the substitution is monosubstituted or disubstituted by the following substituent or Trisubstituted: halogen, d- 6 fluorenyl, d- 6 halodecyl, or - 6 decyloxy;
  • X is selected from CH 2 , 0, NCH 3 , or 8.
  • the ligand is selected from the group consisting of: a compound of the formula 6a to 6w, or an enantiomer, a racemate or a compound of the compound of the formula 6a to 6w:
  • a third aspect of the invention there is provided the use of the ligand of the second aspect, for use as a catalyst or for the synthesis of a catalyst.
  • the complex of the ligand with a metal is used as a catalyst.
  • the catalyst is a catalyst for asymmetric catalytic reaction.
  • a method for preparing a chiral aromatic snail ketal compound comprising the steps of:
  • the molar ratio of the compound of the formula 3-P to the metal complex catalyst is 10,000:1 to 10:1.
  • the metal complex is a metal ruthenium, rhodium, palladium or iridium complex.
  • the metal complex is a complex of a phosphine-nitrogen ligand and ruthenium.
  • the catalytic hydrogenation reaction is carried out under the conditions of a hydrogen pressure of 1 to 100 atm. at -78 to 80 ° C for 1 to 48 hours.
  • the organic solvent is benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, At least one of N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the intermediate separation may or may not be carried out, and the one-pot reaction is completed.
  • the inventors of the present application have conducted extensive and intensive research to obtain a chiral or racemic aromatic snail ketone skeleton bisphosphine ligand by a simple reaction, eliminating the step of resolution, and the ligand can be used as
  • the catalyst for symmetric catalytic reaction has economical practicability and industrial application prospects.
  • alkyl means a saturated linear or branched hydrocarbon moiety, such as -CH 3 or -CH (CH 3) 2.
  • alkoxy refers to a group formed by linking an alkyl group to an oxygen atom, such as -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 .
  • cycloalkyl denotes a saturated cyclic hydrocarbyl moiety, such as cyclohexyl.
  • aryl refers to a hydrocarbyl moiety containing one or more aromatic rings including, but not limited to, phenyl, phenylene, naphthyl, naphthylene, anthracenyl, fluorenyl, phenanthryl.
  • alkyl, decyloxy, cyclodecyl, and aryl as described herein include both substituted and unsubstituted moieties.
  • Possible substituents on alkyl, alkoxy, cycloalkyl, and aryl groups include, but are not limited to: dC 6 alkyl, dC 6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block , C 3 -C 1 () cyclodecyl, C 3 -C 1 () cycloalkenyl, dC 6 decyloxy, aryl, hydroxy, halogen, amino.
  • the preparation method of the aromatic snail ketal compound of the invention comprises the steps of:
  • the ketalization is carried out after the protective group of the formula 4-P is removed, and the chiral aromatic snail ketone compound is obtained, wherein the chiral aromatic snail ketone compound is a compound having the general formula V, or Its enantiomer, racemate or diastereomer,
  • P is methyl, benzyl, p-methoxybenzyl, tert-butyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, allyl, methoxymethyl, methylthio Methyl, methoxyethoxymethyl, ethoxymethyl, 2-tetrahydropyranyl or ester.
  • the method for preparing an aromatic snail ketal compound of the present invention comprises the steps of:
  • the metal complex is chiral or achiral.
  • the metal complex is a metal ruthenium, rhodium, palladium or iridium complex.
  • the metal complex is a complex of a phosphine-nitrogen ligand and ruthenium.
  • the hydrogen is catalyzed by a metal catalyst in an organic solvent under a hydrogen atmosphere.
  • the benzyl or p-methoxybenzyl group is removed.
  • step (b) or the step (b') when P is a silicon-based protecting group (such as tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl) (TBDPS)), in an organic solvent, using tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, fluorination
  • TDMS tert-butyldimethylsilyl
  • TDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • step (b) or the step (b') when P is an alkyl protecting group, it is removed in an organic solvent using boron tribromide or boron trifluoride diethyl ether solution! 1 .
  • the molar ratio of the compound of the formula 3-P (or the compound of the formula 3-P-1) to the metal complex catalyst is preferably 10000: 1 to 10: 1, preferably 50: 1 to 100: 1.
  • the conditions for carrying out the catalytic hydrogenation reaction are recommended to be carried out at -78 to 80 ° C for 1 to 48 hours under a hydrogen pressure of 1 to 100 atm.
  • the conditions for carrying out the catalytic hydrogenation reaction are preferably: reacting at 20 to 60 ° C for 10 to 24 hours under a hydrogen pressure of 20 to 60 atm.
  • the compound 4-P (or the compound of the formula 4-P-1) is automatically ketalized after removal of the protecting group or ketalization after acidification to form a chiral aromatic snail ketone compound.
  • the acid is recommended as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, aluminum trichloride, boron trifluoride, antimony trichloride, copper triflate, zinc triflate, tetra Tin chloride.
  • the organic solvent is benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N,N-dimethylformamide Or at least one of dimethyl sulfoxide.
  • the aromatic snail ketal compound prepared by the above method can be further derivatized to form a racemic or chiral aromatic snail ketone skeleton bisphosphine ligand, which is used as a catalyst for asymmetric catalytic reaction.
  • the ligand of the present invention has the formula I
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted: a C 10 alkyl group, a C alkoxy group, a C 3 -C 3Q cycloalkyl or aryl group;
  • substitution is substituted by a halogen: d- 6 fluorenyl, d- 6 haloindolyl, or d- 6 decyloxy.
  • R 4 and R 5 are not phenyl at the same time.
  • the aryl group is selected from the group consisting of phenyl, phenylene, naphthyl, naphthylene, anthracenyl, fluorenyl, phenanthryl.
  • R 4 and R 5 are the same group.
  • the substitution is mono-, di- or tri-substituted with a halogen: Cr6 alkyl, d- 6 haloalkyl, or -6 alkoxy.
  • the ligand is: a compound of formula la, a compound of formula lb, a compound of formula Ic or a compound of formula Id, the structure is as follows:
  • the definitions of 8 , X, and n are as described above.
  • the ligand comprises a compound of formula la and a compound of formula lb.
  • the ligand comprises a compound of formula Ic and a compound of formula Id.
  • RR 2 , R 3 , R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, a C C decyl group, a C a alkoxy group, and a C 3 ⁇ C 1Q cyclodecyl group. , phenyl or halogen;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from a phenyl group, a substituted phenyl group, a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group or a C 2 ⁇ C 6 alkyl group, and the substitution is monosubstituted or disubstituted by the following substituent or Trisubstituted : halogen, C r 6 fluorenyl, d- 6 halogenated fluorenyl, or - 6 decyloxy;
  • X is selected from CH 2 , 0, NCH 3 , or 8.
  • the ligand is selected from the group consisting of: a compound of the formula 6b to 6w, or an enantiomer, a racemate or a diastereomer of the compound of the formula 6b to 6w.
  • the racemate refers to a racemate composed of any one of the compounds of the formulae 6b to 6w and its enantiomer.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X, n are as defined above, and Y is F, Cl, Br, or I.
  • R 5 is the same as the R 4 , and the method includes the steps of:
  • the organic solvent is benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, One of N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or a mixture thereof.
  • the metal catalyst is selected from the group consisting of: Pd(OAc) 2 PdCl 2 , Pd 2 (dba) 3 Pd(dba) 2 , [Pd(C 3 H 5 )Cl] 2 Pd(PPh 3 ) 4 , at least one of Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(CH 3 CN)Cl 2 , dppp Cl 2 Ni(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Cul or a combination thereof.
  • the metal catalyst is Pd(OAc) 2 or Pd(PPh 3 ) 4 .
  • the molar ratio of the metal catalyst to the compound of the formula II is 0.001 to 0.5: 1, and the molar ratio of the R 4 2 POH to the compound of the formula II is 2 to 10:1.
  • the molar ratio of the metal catalyst to the compound of the formula II is 0.005 to 0.1:1, preferably 0.01 to 0.05:1.
  • the molar ratio of R 4 2 POH to the compound of the formula II is 2 to 6:1, preferably 2 to 3:1.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 60 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is from 1 hour to 48 hours, preferably from 6 to 12 hours.
  • the reducing agent used in the reduction is selected from the group consisting of: HSiCl 3 , (Me 2 SiH) 2 0 , LiAlH 4 , (EtO) 3 SiH or a combination thereof .
  • the reducing agent is HSiCl 3 .
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is from 1 hour to 48 hours.
  • the R 5 is the same as the R 4 , and the method includes the steps of:
  • Y is Cl, Br, or I; and RR 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , X, n are as defined above.
  • the organic solvent is benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, One of N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or a mixture thereof.
  • the base is: n-butyl lithium, t-butyl lithium, cyclohexyl lithium, methyl lithium, isopropyl lithium, bis (three Methylsilyl) lithium amide, sodium bis(trimethylsilyl)amide, potassium bis(trimethylsilyl)amide, ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, phenylmagnesium chloride, phenylmagnesium bromide.
  • the base is n-butyllithium or tert-butyllithium.
  • the molar ratio of the base to the compound of the formula II is 2 : 1 to 10 : 1; the molar ratio of R 4 2 PC1 or R 4 2 PBr to the compound of the formula II For 2: 1 ⁇ 10: 1.
  • the molar ratio of the base to the compound of the formula II is 2:1 to 6:1; preferably 2:1 to 3:1.
  • the molar ratio of R 4 2 PC1 or R 4 2 PBr to the compound of the formula II is 2:1 to 6:1; preferably 2:1 to 3: 1.
  • the reaction temperature is -78 ° C to 100 ° C, preferably -78 ° ⁇ to 60 ° ⁇ , more preferably -78 ° C to 25 ° C.
  • it is -78 ° C to 0 ° C; and the reaction time is from 0.5 hour to 48 hours, preferably from 1 hour to 24 hours.
  • the R 5 is the same as the R 4 , and the method includes the steps of:
  • Y is Cl, Br, or I; and RR 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , X, n are as defined above.
  • the organic solvent is benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, One of N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or a mixture thereof.
  • the metal catalyst is selected from the group consisting of: Pd(OAc) 2 PdCl 2 , Pd 2 (dba) 3 Pd(dba) 2 , [Pd(C 3 H 5 )Cl] 2 Pd(PPh 3 ) 4 , at least one of Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(CH 3 CN)Cl 2 , dppp Cl 2 Ni(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Cul or a combination thereof.
  • the metal catalyst is Pd(OAc) 2 or Pd(PPh 3 ) 4 .
  • the molar ratio of the metal catalyst to the compound of the formula II in the step (a3) is 0.001 to 0.5:1; and the molar ratio of the R 4 2 PH to the compound of the formula II is 2 to 10:1.
  • the molar ratio of the metal catalyst to the compound of the formula II in the step (a3) is 0.005 to 0.1:1, preferably 0.01 to 0.05:1.
  • the molar ratio of R 4 2 PH to the hydrazine compound in the step (a3) is 2 to 6:1, preferably 2 to 3 : 1.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 60 ° C to 100 ° C; and the reaction time is from 1 hour to 48 hours, preferably from 6 to 12 hour.
  • the R 5 is the same as the R 4 , and the method includes the steps of:
  • a compound of formula II is reacted with KPR 4 2 or LiPR 4 2 to form the ligand, wherein Y is F; R 1 ,
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , X, n are as described above.
  • the molar ratio of the KPR 4 2 or LiPR 4 2 to the compound of the formula II is 2:1 to 10:1.
  • the molar ratio of 1 ⁇ 1142 ⁇ 1142, or with a compound of formula II is 2: 1 ⁇ 6: 1, preferably 2:
  • KPR 4 2 or LiPR 4 2 is prepared in situ from the corresponding phosphine compound and base.
  • the reaction temperature is -78 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C, and the reaction time is 0.5 hours to 48 hours, preferably 6 to 10 hours.
  • the organic solvent is benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, One of N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or a mixture thereof.
  • the base is: n-butyl lithium, t-butyl lithium, cyclohexyl lithium, methyl lithium, isopropyl lithium, bis(trimethylsilyl)amide lithium, double (three Methylsilyl)sodium amide, potassium bis(trimethylsilyl)amide, ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, phenylmagnesium chloride, phenyl bromide
  • the base is n-butyllithium or tert-butyllithium. In a preferred embodiment,
  • Y is Cl, Br, or I
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X, n are as defined above, and R 4 ⁇ R 5 ;
  • the molar ratio of the base to the hydrazine compound is 1:1 to 1.2:1; the molar ratio of R 4 2 PC1 or R 4 2 PBr to the compound of the formula II For 1: 1 ⁇ 1.2: 1; and/or
  • the molar ratio of the base to the compound of the formula IV is 1:1 to 1.2:1; the molar ratio of the R 5 2 PC1 or R 5 2 PBr to the compound of the formula IV is 1:1 to 1.2: 1.
  • the reaction temperature is -78 ° C to 100 ° C, preferably -78 ° C to 60 ° C, more preferably -78 ° ⁇ 25 ° ⁇ , preferably -78 ° C ⁇ 0 ° °C;
  • the reaction time is from 0.5 hours to 48 hours, preferably from 1 hour to 24 hours.
  • the molar ratio of KPR 4 2 or LiPR 4 2 to the compound of the formula II is 1:1 to 1.2:1; and/or in the step (ii2), The molar ratio of KPR 5 2 or LiPR 5 2 to the compound of formula IV is 1:1 to 1.2:1.
  • KPR 4 2 , LiPR 4 2 , KPR 5 2 , or 1 ⁇ 2 is prepared in situ from the corresponding phosphine compound and base.
  • the reaction temperature of the steps (i2) and (ii2) is -78 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C, and the reaction time is 0.5 hours to 48 hours, preferably 6 to 10 hours.
  • the organic solvent is benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, One of N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or a mixture thereof.
  • the base is: n-butyl lithium, t-butyl lithium, cyclohexyl lithium, methyl lithium, isopropyl lithium, bis(trimethylsilyl)amide lithium, double (three Methylsilyl)sodium amide, potassium bis(trimethylsilyl)amide, ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, phenylmagnesium chloride, phenylmagnesium bromide.
  • the base is n-butyllithium or tert-butyllithium.
  • the ligand compound of the present invention can be used as a catalyst for an asymmetric catalytic reaction.
  • the ring system is contained behind the snail ketone skeleton, and the framework can be effectively adjusted by the change of the ring system to adjust the chiral control ability of the ligand in different asymmetric catalytic reactions.
  • the ligand of the present invention can be used as a catalyst after complexing with a transition metal, and is used in the asymmetric allyl amination reaction of the Morita-Baylis-Hillman adduct of the compound of formula 8 for the preparation of a class.
  • R u, R 12 are each independently selected from phenyl, substituted phenyl (e.g., by halogen, alkyl 6 D-, D- 6 haloalkyl, or a substituted ⁇ 6 Huan group), 2-furyl , C ⁇ .
  • R 13 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, benzyl or adamantyl; LG is selected from acetyl (Ac) , tert-butoxymethyl (Boc), methoxycarbonyl (-C0 2 Me), bis(ethoxy)phosphinooxy (POEt 2 ).
  • the present invention provides a novel optically active aromatic snail ketone skeleton bisphosphine ligand which can be used as an asymmetric reminder Catalyst for the reaction.
  • the present invention provides a simple and feasible method for preparing a racemic or optically active aromatic snail ketone skeleton bisphosphine ligand, which can be conveniently carried out from a racemic or optically pure aromatic snail ketone compound.
  • the reaction is prepared to avoid obtaining chiral ligands by resolution.
  • the invention is further illustrated below in conjunction with specific embodiments. It is to be understood that the examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually carried out according to conventional conditions or according to the conditions recommended by the manufacturer.
  • Example 1 Example 1
  • a chiral aromatic spiroketal compound 5a (the reaction scheme is shown below) is prepared starting from 3a-Bn as an example to illustrate the chirality of the present invention.
  • Step 2 Preparation of compound 4a-Bn from compound 3a-Bn
  • the hydrogenation product 4a-Bn is prepared by using the compound 3a-Bn as a hydrogenation substrate and a ruthenium complex of a different phosphine-oxazoline ligand as a catalyst.
  • the reaction was carried out as follows: 3a-Bn (48 mg, O.lmmol), ruthenium complex (0.01 mmol), 2 mL of anhydrous dichloromethane was added to a hydrogenated bottle and transferred to a high pressure reaction kettle in a glove box. After replacing the hydrogen three times, it was charged with hydrogen to 50 atm and reacted at room temperature for 24 hours. After the hydrogen gas was vented, the reaction vessel was opened, the solvent was removed under reduced pressure, and the product was determined by the nuclear magnetic coarse spectrum. The residue was separated by column chromatography. The enantioselectivity was determined by spectrometry.
  • R s Bu , ( RS )_ 7b (S,S)-7b
  • R P , (R,S)-7e (S,S)-7e
  • Table 1 Asymmetric hydrogenation of substrate 3a-Bn with ruthenium complexes of different phosphino-oxazoline ligands as catalysts. Yield (%) of trans--4a-Bn compounds. Trans/cis Ee (%) (trans 4a-Bn compound) Ir(I)/ ( ⁇ 5)-7a 83 91/9 > 99 (-)
  • the ruthenium complex used was prepared by the method of Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5345.
  • Compound 5a was prepared by using compound 4a-Bn as a substrate, Pd/C catalyst, and removing benzyl group under a hydrogen atmosphere.
  • the reaction was as follows: 4a-Bn (80 mg, 0.16 mmol), Pd/C (10 mg), 2 mL of methanol was added to a hydrogenated flask and transferred to an autoclave in air. After replacing the hydrogen three times, the hydrogen gas was charged to 5 atm and reacted at room temperature for 24 hours. After the hydrogen gas was vented, the reaction mixture was opened, p-toluenesulfonic acid (10 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the yield of trans 5a is 90%, the ee value of trans 5a is >99%, and the absolute configuration is (scale?).
  • a chiral aromatic spiroketal compound 5a (the reaction scheme is shown below) is prepared starting from 3a-Me as an example to illustrate the present invention.
  • Step 3 Preparation of Compound 4a-Me from Compound 3a-Me
  • the hydrogenated product 4a-Me was prepared by using the compound 3a-Me as a hydrogenation substrate and Ir(I) / 5)-7c as a catalyst.
  • the reaction was as follows: 3a-Me (33.4 mg, O.lmmol), Ir(I)/(&5)-7c (1.6 mg, 0.001 mmol), 2 mL of anhydrous dichloromethane was added to a hydrogenated bottle in a glove box. Transfer to a high pressure reactor. After replacing the hydrogen three times, it was charged with hydrogen to 50 atm and reacted at room temperature for 24 hours. After the hydrogen gas was vented, the reaction vessel was opened, the solvent was removed under reduced pressure, and the product was determined by the nuclear magnetic coarse spectrum. The residue was separated by column chromatography. The yield of trans 4a-Me was 90%, the trans- and cis molar ratio was 94/6; and the trans 4a-Me had an ee value of >99%.
  • a chiral aromatic spiroketal compound 5p (the reaction scheme is shown below) is prepared starting from 3p-Bn as an example to illustrate the chiral aromatic snail ketalization of the present invention.
  • Step 1 Preparation of the compound from the compound 2p-Bn 3 ⁇ - ⁇
  • Compound 4p was prepared using the compound 3p-Bn as a hydrogenation substrate and Ir(I) / 5)-7c as a catalyst.
  • the reaction was as follows: 3p-Bn (52 mg, 0.1 mmol), Ir(I)/( ⁇ 5)-7c (1.6 mg, O.OOlmmol), 2 mL anhydrous dichloromethane was added to the hydrogenated bottle, in a glove box Transfer to the autoclave. After replacing the hydrogen three times, it was charged with hydrogen to 50 atm and at room temperature for 6 hours. After the hydrogen gas was vented, the reaction vessel was opened, the solvent was removed under reduced pressure, and the catalyst was removed by filtration on a short silica gel column.
  • the obtained viscous liquid was directly added to a hydrogenation flask, 10 mg of palladium carbon, 4 ml of methanol was added, and the hydrogenation bottle was placed in the reaction kettle. The mixture was charged with 5 atm of hydrogen. After reacting for 10 hours, hydrogen was vented, and p-toluenesulfonic acid (10 mg) was directly added to the hydrogenation flask. After stirring at room temperature for 2 hours, it was concentrated by filtration and the residue was separated by column chromatography. The yield of trans 5p was 90%, the molar ratio of trans and cis was 93/7; the ee value of trans 5p was >99%, and the absolute configuration was (R'R'K).
  • a chiral aromatic spiroketal compound 5a (the reaction scheme is shown below) is prepared starting from 3a-Bn as an example to illustrate a one-pot method for preparing a chiral aromatic spiroketal compound according to the present invention:
  • the compound 3a-Bn is used as a hydrogenation substrate, and Ir ⁇ ;iyOS, 5)-7c is used as a catalyst, and the reaction is as follows: 3a-Bn (48 mg, 0.1 mmol), Ir(I)/( ⁇ 5)-7c ( 1.6 mg, O.OOl mmol), 2 mL of anhydrous dichloromethane was added to a hydrogenation flask and transferred to a high pressure reaction kettle in a glove box. After replacing the hydrogen three times, hydrogen gas was charged to 50 atm, and reacted at room temperature for 6 hours. After venting the hydrogen, the reactor was opened, and Pd/C (10 mg) was directly added to the hydrogenation flask, and transferred to an autoclave in the air.
  • the hydrogen gas was charged to 5 atm and reacted at room temperature for 24 hours. After the hydrogen gas was vented, the reaction vessel was opened, the solvent was removed under reduced pressure, and the product was determined by the nuclear magnetic coarse spectrum to determine the cis-trans ratio of the product, and the residue was separated by column chromatography.
  • the yield of trans 5a was 88%, and the molar ratio of trans to cis was 92/8; the ee value of trans 5a was >99%, and the absolute configuration was (R, R, R).
  • a chiral aromatic spiroketal compound 5p (the reaction scheme is shown below) is prepared starting from 3p-Bn as an example to illustrate a one-pot method for preparing a chiral aromatic spiroketal compound according to the present invention:
  • the compound 3p-Bn was used as a hydrogenation substrate, and Ir(iy(&5)-7c was used as a catalyst.
  • the reaction was as follows: 3p-Bn (52 mg, O. lmmol), Ir(I)/( ⁇ 5)-7c (1.6 mg, 0.001 mmol), 2 mL of anhydrous dichloromethane was added to a hydrogenated bottle and transferred to a high pressure reaction kettle in a glove box. After replacing the hydrogen three times, hydrogen gas was charged to 50 atm, and reacted at room temperature for 6 hours. After venting the hydrogen, the reactor was opened, 10 mg of palladium carbon was directly added to the hydrogenation flask, the hydrogenation bottle was placed in the reaction vessel, and 5 atm of hydrogen was charged.
  • the compound 3b-Bn prepared in Example 6 was a hydrogenated substrate, and a compound Ir(I) / 5)-7c was used as a catalyst to prepare a chiral arachidone compound ( ⁇ )-51).
  • the reaction was as follows: 3b-Bn (275 mg, 0.5 mmol), the catalyst Ir(&y(&5)-7c (4.8 mg, 0.003 mmol), 10 mL of anhydrous dichloromethane was added to the hydrogenation flask and transferred to a high pressure in a glove box. After replacing the hydrogen three times, it was filled with hydrogen to 50 atm and reacted at room temperature for 6 hours.
  • the compound 3c-Bn prepared in Example 6 was a hydrogenated substrate, and the compound Ir(I) / 5)-7e was used as a catalyst to prepare a chiral aromatic spiroketal compound ⁇ )-5 (% reaction was as follows: 3c- Bn (295 mg, 0.5 mmol), catalyst Ir(iyOS*, 5)-7e (4.8 mg, 0.003 mmol), 10 mL of anhydrous dichloromethane was added to a hydrogenation flask and transferred to a high pressure reaction kettle in a glove box. After replacing the hydrogen three times, hydrogen gas was charged to 50 atm, and reacted at room temperature for 6 hours.
  • the reactor was opened, 20 mg of palladium carbon was directly added to the hydrogenation flask, the hydrogenation bottle was placed in the reaction vessel, and 5 atm of hydrogen was charged. After reacting for 10 hours, the hydrogen was vented, concentrated by filtration, and the residue was passed through a column. Separation. The yield obtained was 89% and the 66 value was >99%.
  • the compound 3d-Bn prepared in Example 6 was used as a hydrogenation substrate, and the compound Ir(I) / 5)-7e was used as a catalyst to prepare a chiral aromatic spiroketal compound ( ⁇ ? ⁇ )-5 (1.
  • the reaction was as follows : 3d-Bn (275 mg, 0.5 mmol), catalyst Ir(&y(&5)-7e (4.8 mg, 0.003 mmol), 10 mL of anhydrous dichloromethane was added to the hydrogenation flask and transferred to a high pressure reaction in a glove box. After replacing the hydrogen three times, it was filled with hydrogen to 50 atm and reacted at room temperature for 6 hours.
  • the compound 3e-Bn prepared in Example 6 was a hydrogenated substrate, and the compound Ir(I) / 5)-7e was used as a catalyst to prepare a chiral aromatic spiroketal compound (W ⁇ -Seo reaction was as follows: 3e-Bn ( 349.4 mg, 0.5 mmol), catalyst Ir(iy(5:5)-7e (4.8 mg, 0.003 mmol), 10 mL anhydrous dichloromethane was added to a hydrogenation flask and transferred to a high pressure reactor in a glove box. After hydrogen gas three times, it was filled with hydrogen to 50 atm and reacted at room temperature for 6 hours.
  • the compound 3f-Bn prepared in Example 6 was a hydrogenated substrate, and the compound Ir(I) / 5)-7b was used as a catalyst to prepare a chiral aromatic spiroketal compound (W ⁇ -SL reaction was as follows: 3f-Bn ( 257 mg, 0.5 mmol), catalyst Ir(iyOS*, 5)-7b (4.8 mg, 0.003 mmol), 10 mL of anhydrous dichloromethane was added to a hydrogenation flask and transferred to a high pressure reactor in a glove box. After three times, it was filled with hydrogen to 50 atm and reacted at room temperature for 6 hours.
  • the compound 3g-Bn prepared in Example 6 was a hydrogenated substrate, and the compound Ir(I) / 5)-7c was used as a catalyst to prepare a chiral aromatic spiroketal compound (W ⁇ -Sgo reaction was as follows: 3g-Bn ( 273 mg, 0.5 mmol), catalyst Ir(&y(&5)-7c (4.8 mg, 0.003 mmol), 10 mL of anhydrous dichloromethane was added to a hydrogenation flask and transferred to a high pressure reactor in a glove box. After that, hydrogen gas was charged to 50 atm, and reacted at room temperature for 6 hours.
  • the compound 3h-Bn prepared in Example 6 was a hydrogenated substrate, and the compound Ir(I) / 5)-7b was used as a catalyst to prepare a chiral arachidone compound ⁇ )-511.
  • the reaction was as follows: 3h-Bn (262 mg, 0.5 mmol), the catalyst Ir(&y(&5)-7b (4.8 mg, 0.003 mmol), 10 mL of anhydrous dichloromethane was added to the hydrogenation flask and transferred to the glove box. After replacing the hydrogen gas three times, the hydrogen gas is charged to 50 atm, and reacted at room temperature for 6 hours.
  • the reaction vessel is opened, and 20 mg of palladium carbon is directly added to the hydrogenation bottle, and the hydrogenation bottle is placed in the reaction vessel, and charged.
  • the hydrogen gas was vented, concentrated by filtration, and the residue was separated by column chromatography to give a yield of 70%, and an ee value of 96%.
  • the compound 3i-Bn prepared in Example 6 was a hydrogenated substrate, and the compound Ir(I)/( ⁇ 5)-7c was used as a catalyst to prepare a chiral arachidone compound ⁇ )-5 ⁇ .
  • the reaction was as follows: 3 ⁇ - ⁇ (268 mg, 0.5 mmol), catalyst Ir(&y(&5)-7c (4.8 mg, 0.003 mmol), 10 mL of anhydrous dichloromethane was added to the hydrogenation flask and transferred to a glove box. After replacing the hydrogen gas three times, the hydrogen gas is charged to 50 atm, and reacted at room temperature for 6 hours.
  • the compound 3j-Bn prepared in Example 6 was a hydrogenated substrate, and the compound Ir(I) / 5)-7c was used as a catalyst to prepare a chiral aromatic spiroketal compound (W ⁇ -S reaction is as follows: 3j-Bn ( 268 mg, 0.5 mmol), catalyst Ir(&y(&5)-7c (4.8 mg, 0.003 mmol), 10 mL of anhydrous dichloromethane were added to a hydrogenation flask and transferred to a high pressure reactor in a glove box. After that, hydrogen gas was charged to 50 atm, and reacted at room temperature for 6 hours.
  • the compound 3p-Bn was used as a hydrogenation substrate, and Ir(iy (5 5)-7e was used as a catalyst.
  • the reaction was as follows: 3p-Bn (52 mg, O. lmmol), Ir(I)/( ⁇ 5)-7c ( 7.4 mg, 0.005 mmol), 2 mL of anhydrous dichloromethane was added to the hydrogenation flask, and transferred to a high pressure reaction vessel in a glove box. After replacing the hydrogen three times, the hydrogen was charged to 50 atm, and reacted at room temperature for 6 hours. The reaction vessel was opened, 10 mg of palladium carbon was directly added to the hydrogenation flask, the hydrogenation flask was placed in the reaction vessel, and 5 atm of hydrogen was charged.
  • Example 18 Preparation of racemic compound 5p according to the preparation method of Example 5.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of Example 23, except that bis(o-methylphenyl)phosphine hydrogen is substituted for diphenylphosphine hydrogen to prepare a chiral aromatic snail.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of Example 23 except that diphenylphosphine hydrogen is replaced by bis(3,5-dimethylphenyl)phosphine hydrogen to prepare a chiral aromatic.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of Example 23 except that bis(3,5-di-tert-butylphenyl)phosphine hydrogen is substituted for diphenylphosphine hydrogen to prepare a chirality.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of Example 23 except that bis(p-methylphenyl)phosphine hydrogen is substituted for diphenylphosphine hydrogen to prepare a chiral aromatic snail.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of the embodiment 23, except that the diphenylphosphine hydrogen is replaced by bis(p-fluorophenyl)phosphine hydrogen to prepare a chiral aromatic snail ketone skeleton bisphosphine ligand (?, ? 6f.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of Example 23, except that diphenylphosphine hydrogen is replaced by bis(p-methoxyphenyl)phosphine hydrogen to prepare a chiral aromatic.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of Example 23, except that dicyclohexylphosphine hydrogen is used instead of diphenylphosphine hydrogen to prepare a chiral aromatic snail ketone skeleton bisphosphine (i?, i?, i? )-6h.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of Example 23, except that di-tert-butylphosphine hydrogen is replaced by di-tert-butylphosphine hydrogen.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of the embodiment 19, except that the chiral aromatic snail ketone skeleton bisphosphine ligand (?, ?, ?) is prepared by using (scaler ?)-5b as a raw material.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of the embodiment 19, except that the chiral aromatic snail ketone skeleton bisphosphine ligand (i?, i?, i?) is prepared by using (scale)?-5c as a raw material. -6k
  • the preparation method of this example is basically the same as that of the embodiment 19, except that the chiral aromatic snail ketone skeleton bisphosphine ligand (?, ?, ? 61) is prepared by using (scale)?-5d as a raw material.
  • the preparation method of this example is basically the same as that of the embodiment 19, except that the chiral aromatic snail ketone skeleton bisphosphine ligand (?, ?, ? 6m) is prepared by using (foot-scale?)-5h as a raw material.
  • the preparation method of this example was basically the same as that of Example 19 except that (&&?)-5i was used as a raw material to prepare a chiral aromatic ketal skeleton bisphosphine ligand (?)-6n.
  • the preparation method of this example was basically the same as that of Example 19 except that the chiral aromatic ketal skeleton bisphosphine ligand (?, ?, ?)-6o was prepared by using (foot-size?)-5j as a raw material.
  • EtOAc EtOAc
  • Example 5 a compound of the formula (n-scale?)-5n (R, R, R)-5s was prepared from the compound 3n-Bn to 3s-Bn.
  • Example 16 a compound of (&&5)-5n ⁇ 5s was prepared by using the compound 3n-Bn to 3s-Bn as a raw material.
  • Example 19 a compound (foot-size?)-6r ⁇ (foot-size?)-6w compound was prepared by using a compound (foot-size?)-5n ⁇ (foot-size?)-5s as a raw material.
  • Example 43 a racemic 6r ⁇ 6w compound was prepared using the racemic compound 5k ⁇ 5p as a starting material.
  • Example 55 Referring to the method of Example 49, a ligand (foot-size?)-6r- (foot-size?)-6w and a metal salt [Pd(r
  • the catalyst was prepared, and then the substrate 8a (124.1 mg, 0.5 mmol) was added successively, K 2 C0 3 (1.0 M aqueous solution, 1.5 ML, 1.5 mmol) and aniline (140 mg, 1.5 mmol) were stirred at room temperature for three hours, then extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and purified by column chromatography Viscous liquid-9a.

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Abstract

本发明公开了一种芳香螺缩酮骨架双膦配体及其制备方法和用途。所述配体具有通式（I）所示的结构，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n定义如说明书中所述。芳香螺缩酮骨架双膦配体由芳香螺缩酮骨架化合物制备获得，本发明还公开了芳香螺缩酮骨架化合物的制备方法。本发明的制备方法简单，可以制成消旋或手性的芳香螺缩酮骨架双膦配体，该配体可用作不对称催化反应的催化剂，具有经济实用性和工业应用前景。

Description

手性芳香螺缩酮骨架双膦配体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，涉及一种手性芳香螺縮酮骨架的双膦配体及其制备方法和用 途。 背景技术
不对称催化合成是当前有机合成化学研究领域中的热点 （Ohkuma, T.; Kitamura, M.; Noyori, R. 1999, Catalytic asymmetric synthesis. 2nd Ed.)。 而设计和开发优良的手性配体及催化剂体系是 不对称催化合成的关键。 由于手性螺环结构（如手性芳香螺縮酮）具有较好的刚性结构， 所形成 的过渡金属配合物在不对称催化反应中立体选择性和化学选择性高等优点，这类配体的研究已引 起有机化学工作者的广泛关注 (Acc. Chem. Res. 2008， 41, 581; Chem. Asian J. 2009， 4, 32.)。 近年 来， 芳香螺縮酮骨架的配体也逐渐引起了人们的重视， 如基于苯并二氢吡喃骨架的 SPA Phos 与金属铑形成的络合物在甲醇幾化制备甲酸的反应中表现出良好的催化性能 wg^ Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1284; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4385)。另一具有手性芳香螺縮酮骨架的双噁唑 啉配体 SPA Box成功应用于 Zn(II)催化的 β-二羰基化合物不对称亲电羟化反应中 ( Chem. Sci. 2011, 2, 1141 )。 然而苯并二氢吡喃 （SPAN)骨架的合成较为繁琐， 产率偏低， 且骨架的调节困 难， 只能够得到消旋的骨架， 光学纯的骨架的获得需要经过进一步的拆分过程， 不经济环保。
手性芳香螺縮酮是一些天然产物、生物活性化合物和手性配体的重要结构单元。 目前报道的 方法主要有酸催化下二酚羟基酮 (；或其类似物)的螺环縮酮化 (Tetrahedron Lett. 1998， 39， 5429； J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 2000, 2681； Org. Lett. 2006， 8， 4875； Tetrahedron 2006, 62， 5883； Synthesis 2008, 22， 3605.)、 卤素作用下的苯并呋喃醚化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2001， 40， 4709)、 过渡金属催化的羟基不饱和键的分子内加成反应 CSynlett 2008， 940.) Mitsunobu 反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2001 , 40， 4713.)、 芳香 Pumerer型反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2007， 46， 7458)以及环加成类型反应 (J. Org. Chem. 1997， 62， 1058； Org. Lett. 2006, 8， 2365； Tetrahedron Lett. 2006, 47， 3349.)等， 但这些方法均仅局限于合成外消旋的芳香螺縮酮产物。 然而， 欲获得 光学纯的手性芳香螺縮酮化合物， 通常需要经过外消旋体的拆分， 过程繁琐且不经济环保。
本领域尚需一种新型的芳香螺縮酮化合物及手性配体的制备方法，经过简单的反应即可得到 消旋体或具有光学活性 （光学纯） 的化合物， 避免拆分。 发明内容
本发明的目的是提供一类手性芳香螺縮酮骨架的双膦配体及其合成方法及用途。
本发明的另一目的在于提供手性芳香螺縮酮化合物的制备方法。 本发明的第一方面， 提供式 I化合物的制备方法， 所述方法包括由式 Π化合物合成式 I化合 物的步骤，
Figure imgf000004_0001
II I
各式中， R、 R2、 R3、 R6、 R R8分别独立选自氢、 卤素， 取代或未取代的以下基团： 〜 C10的烷基、 Ci〜C4的烷氧基、 C3〜C3o的环烷基或芳基；
R4、 R5分别独立选自取代或未取代的以下基团： ¾〜 。的环浣基、 的浣基、 2-呋 喃基、 或芳基；
X选自 CH2， NH， NCH3， 0或 S; n=0〜4;
其中所述取代是被以下取代基取代： 卤素、 Cr6浣基、 d-6卤代浣基、 或 d-6浣氧基； 丫为¥、 Cl、 Br、 或 I。
在另一优选例中， 所述 R5与所述 R4相同， 所述方法包括步骤：
(al)在有机溶剂中， 在金属催化剂的作用下， 式 II化合物与 R4 2POH反应， 得到式 III化合 物； （
Figure imgf000004_0002
II III I
或者包括步骤： （a2)在有机溶剂中， 在碱的作用下， 将式 π化合物的 Y基团脱除后， 再与 R4 2PC1或 R4 2PBr反应， 得到所述配体；
Figure imgf000004_0003
II I
或者包括步骤：
(a3)在有机溶剂中， 在金属催化剂的作用下， 式 II化合物与 R4 2PH反应， 得到所述配体;
Figure imgf000004_0004
各式中， Y为 Cl、 Br、 或 I; R R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述步骤 (a2)中，所述碱与式 II化合物的摩尔比例为 2: 1〜10: 1； R4 2PC1 或 R4 2PBr与式 II化合物的摩尔比例为 2: 1〜10： 1。
在另一优选例中，所述金属催化剂选自： Pd(OAc)2 PdCl2、 Pd2(dba)3 Pd(dba)2、 [Pd(C3H5)Cl]2 Pd(PPh3)4、 Pd(PPh3)2Cl2、 Pd(CH3CN)Cl2、 dppp Cl2 Ni(PPh3)2Cl2、 Cul中的至少一种或其组合。
在另一优选例中， 所述步骤 (a3)中金属催化剂与式 II化合物的摩尔比例为 0.001〜0.5： 1； R4 2PH与式 II化合物的摩尔比例为 2〜10： 1。
在另一优选例中，所述步骤 (al)中，所述金属催化剂与式 II化合物的摩尔比例为 0.001〜0.5： 1， R4 2POH与式 II化合物的摩尔比例为 2〜10： 1。
在另一优选例中，所述步骤 (bl)中，所述还原采用的还原剂选自： HSiCl3、 (Me2SiH)20、 LiAlH4、 (EtO)3SiH的一种或其组合。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中， 所述的碱为： 正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、 甲基锂、异丙基锂、双 (三 甲基硅基)氨基锂、 双 (三甲基硅基)氨基钠、 双 (三甲基硅基)氨基钾、 乙基氯化镁、 乙基溴化镁、 苯基氯化镁、 苯基溴化镁。 在另一优选 5与所述 R4相同， 所述方法包括步骤：
Figure imgf000005_0001
在有机溶剂中， 式 II化合物与 ^114 2或1^114 2反应， 生成所述配体， 其中， Y为 F; R1, R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中， 所述 KPR4 2或 LiPR4 2与式 II化合物的摩尔比例为 2: 1〜10： 1。 一优选例中， 所述方法包括步骤:
Figure imgf000005_0002
Π IV I
(il )在有机溶剂中， 式 II化合物与碱作用， 再与 R4 2PC1或 R4 2PBr反应， 生成式 IV化合
(iil ) 式 IV化合物与碱作用， 再与 R5 2PC1或 R5 2PBr反应， 生成所述配体，
各式中， Y为 Cl、 Br、 或 I; R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述， 且 R4≠R5;
42或 LiPR4 物；
Figure imgf000006_0001
Π IV I
(ii2) 式 IV化合物与 KPR5 2或 LiPR5 2反应， 生成所述配体，
其中， Y为 F; R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述， 且 R4≠R5。
在另一优选例中，所述步骤 (il)中，所述碱与式 Π化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1； R4 2PC1 或 R4 2PBr与式 II化合物的摩尔比例为 1： 1〜1.2： 1； 禾口 /或
所述步骤 (iil)中， 所述碱与式 IV化合物的摩尔比例为 1: 1〜1.2： 1； R5 2PC1或 R5 2PBr与式 IV化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1。
在另一优选例中， 所述步骤 (i2)中， ^114 2或1^114 2与式 II化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1； 和 /或
所述步骤 (ii2)中， KPR5 2或 LiPR5 2与式 IV化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中， 所述的碱为： 正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、 甲基锂、异丙基锂、双 (三 甲基硅基)氨基锂、 双 (三甲基硅基)氨基钠、 双 (三甲基硅基)氨基钾、 乙基氯化镁、 乙基溴化镁、 苯基氯化镁、 苯基溴化镁。 本发明的第二方面， 提供一种
Figure imgf000006_0002
式中，
R R2、 R3、 R6、 R R8分别独立选自氢、 卤素， 取代或未取代的以下基团： 〜 。的烷 基、 〜 的浣氧基、 C3〜C3o的环浣基或芳基；
R4、 R5分别独立选自取代或未取代的以下基团： ¾〜 。的环浣基、 的浣基、 2-呋喃 基、 或芳基； X选自 CH2， NH， NCH3， O或 S; n=0〜4;
其中所述取代是被以下取代基取代： 卤素、 d-6浣基、 d-6卤代浣基、 或 d-6浣氧基， "芳基"包括但不限于苯基、 亚苯基、 萘基、 亚萘基、 芘基、 蒽基、 菲基。
在另一优选例中， 所述配体由第一方面所述的方法制备而成。
在另一优选例中， 当 R R2、 R3、 R6、 R7、 R8均为氢， X为 CH2， n=l时， R4、 R5不同时 为苯基。 在另一优选例中， R4、 R5不同时为苯基。
在另一优选例中， R R2、 R3、 R6、 R7、 R8分别独立选自氢、 C^Cs的浣基、 C^ 的烷 氧基、 ¾〜 。的环浣基、 苯基或卤素；
R4、 R5分别独立选自苯基、 取代的苯基、 C3〜C6的环烷基或 C2〜C6的烷基， 所述取代为被 以下取代基单取代、 二取代或三取代： 卤素、 d-6浣基、 d-6卤代浣基、 或 -6浣氧基；
X选自 CH2、 0、 NCH3， 或8。 较佳地， 当 R R2、 R3、 R6、 R7、 R8均为氢， X为 CH2， n=l时， R4、 R5不同时为苯基； 更佳地 R4、 R5不同时为苯基。
在另一优选例中， 所述配体选自： 式 6a〜6w化合物、 或式 6a〜6w化合物的对映体、 消旋体 或 一个：
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
本发明的第三方面， 提供第二方面所述的配体的应用， 用作催化剂或用于合成催化剂。 在另一优选例中， 所述配体与金属形成的络合物用作催化剂。
在另一优选例中， 所述催化剂为不对称催化反应的催化剂。 一种手性芳香螺縮酮类化合物的制备方法， 所述方法包括步骤:
Figure imgf000008_0002
3-P 4-P V
(a)在有机溶剂中， 以金属络合物为催化剂， 以式 3-P化合物为底物， 在氢气氛围下进行催 化氢化反应， 得到氢化产物式 4-P化合物；
(b)式 4-P化合物脱除保护基后再发生縮酮化， 获得所述手性芳香螺缩酮类化合物， 所述手 性芳香螺缩酮类化合物为具有通式 V的化合物， 或其对映体、 消旋体或非对映异构体， 各式中， X选自 CH2， 肌 NCH3， 0或 S; n= 0〜4; 左侧的 R为 Ru、 R12、 R13、 R14中的 一个或多个， 右侧的 R为 R15、 R16、 R17、 R18中的一个或多个， I 11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18分别独立选自氢、 〜 ο的浣基、 〜 的烷氧基、 C3〜C3o的环浣基、 卤素或芳基； P 为甲基、 苄基、 对-甲氧基苄基、 叔丁基、 叔丁基二甲基硅基、 叔丁基二苯基硅基、 烯丙 基、 甲氧基甲基、 甲硫基甲基、 甲氧基乙氧基甲基、 节氧基甲基、 2-四氢吡喃基或酯基。
在另一优选例中， 所述的式 3-P化合物与金属络合物催化剂的摩尔比为 10000: 1〜10： 1。 在另一优选例中， 所述的金属络合物为金属铑、 钌、 钯或铱络合物。
在另一优选例中， 所述的金属络合物为膦-氮配体与铱的络合物。
在另一优选例中， 进行催化氢化反应的条件为： 在 1〜100标准大气压的氢气压力下， 于 -78〜80°C反应 1〜48小时。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
在另一优选例中， 从 4 到 、 或 3-P经 4-P到 V， 中间可以分离纯化， 也可不分离， 一 锅反应完成。
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具体描述的各 技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。 具体实施方法
本申请的发明人经过广泛而深入的研究，采用简单的反应即制得了手性或消旋的芳香螺縮酮 骨架双膦配体， 省却了拆分的步骤， 且该配体可用作不对称催化反应的催化剂， 具有经济实用性 和工业应用前景。 术语
术语 "烷基"表示饱和的线性或支链烃部分， 如 -CH3或 -CH(CH3)2。 术语 "烷氧基"表示指 烷基与氧原子连结后的生成基团， 如 -OCH3， -OCH2CH3。 术语 "环烷基"表示饱和的环状烃基 部分， 例如环己基。术语 "芳基"表示包含一个或多个芳环的烃基部分， 包括但不限于苯基、 亚 苯基、 萘基、 亚萘基、 芘基、 蒽基、 菲基。
除非另外说明，本文所述的烷基、浣氧基、环浣基、和芳基同时包括取代的和未取代的部分。 烷基、烷氧基、环烷基、和芳基上可能的取代基包括，但不限于： d-C6烷基， d-C6卤代烷基， C2-C6 烯基， C2-C6块基， C3-C1()环浣基， C3-C1()环烯基， d-C6浣氧基，芳基，羟基， 卤素，氨基。 芳香螺缩酮类化合物制备方法
本发明的芳香螺縮酮类化合物的制备方法， 包括步骤：
Figure imgf000010_0001
3-P 4-P V
(a)在有机溶剂中， 以金属络合物为催化剂， 以式 3-P化合物为底物， 在氢气氛围下进行催 化氢化反应， 得到氢化产物式 4-P化合物；
(b)式 4-P化合物脱除保护基后再发生縮酮化， 获得所述手性芳香螺縮酮类化合物， 所述手 性芳香螺縮酮类化合物为具有通式 V的化合物， 或其对映体、 消旋体或非对映异构体，
各式中， X选自 CH2， 肌 NCH3， 0或 S; n= 0〜4; 左侧的 R为 Ru、 R12、 R13、 R14中的 一个或多个， 右侧的 R为 R15、 R16、 R17、 R18中的一个或多个， I 11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18分别独立选自氢、 〜 。的浣基、 〜 的烷氧基、 C3〜C3。的环浣基、 卤素或芳基;
P 为甲基、 苄基、 对-甲氧基苄基、 叔丁基、 叔丁基二甲基硅基、 叔丁基二苯基硅基、 烯丙 基、 甲氧基甲基、 甲硫基甲基、 甲氧基乙氧基甲基、 节氧基甲基、 2-四氢吡喃基或酯基。
在另一优选例中， 本发明的芳香螺縮酮类化合物的制备方法， 包括步骤：
Figure imgf000010_0002
(a')在有机溶剂中， 以金属络合物为催化剂， 以式 3-P-1化合物为底物， 在氢气氛围下进行 催化氢化反应， 得到氢化产物式 4-P-1化合物；
(b')式 4-P-1化合物脱除保护基后再发生縮酮化， 获得所述手性芳香螺縮酮类化合物， 各式中， R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述。
在另一优选例中， 所述金属络合物为手性或非手性的。
在另一优选例中， 所述的金属络合物为金属铑、 钌、 钯或铱络合物。
在另一优选例中， 所述的金属络合物为膦-氮配体与铱的络合物。
在另一优选例中，所述步骤 (b)或步骤 (b')中，当 P为苄基或对甲氧基苄基时，在有机溶剂中， 在氢气氛围下， 采用金属催化剂催化氢解脱除苄基或对甲氧基苄基。
在另一优选例中， 所述步骤 (b)或步骤 (b')中， 当 P 为硅基保护基 (如叔丁基二甲基硅基 (TBDMS)、 叔丁基二苯基硅基 (TBDPS))时， 在有机溶剂中， 使用四丁基氟化铵、 氟化铯、 氟化 钾、 氢氟酸吡啶的络合物为试剂脱除 P。
在另一优选例中， 所述步骤 (b)或步骤 (b')中， 当 P为烷基保护基时， 在有机溶剂中， 使用三 溴化硼、 三氟化硼乙醚溶液脱除！1。
所述的式 3-P化合物（或式 3-P-1化合物）与金属络合物催化剂的摩尔比推荐为 10000: 1〜 10： 1， 优选为 50: 1〜100： 1。
进行催化氢化反应的条件推荐为:在 1〜100标准大气压的氢气压力下，于 -78〜80°C反应 1〜 48小时。
进行催化氢化反应的条件优选为： 在 20〜60标准大气压的氢气压力下， 于 20〜60°C反应 10〜24小时。
化合物 4-P (或式 4-P-1化合物） 脱除保护基后自动縮酮化或者在加酸酸化后发生縮酮化， 生成手性芳香螺縮酮类化合物。 酸推荐为盐酸、硫酸、 对甲苯磺酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、 三 氯化铝、 三氟化硼、 三氯化铱、 三氟甲磺酸铜、 三氟甲磺酸锌、 四氯化锡。
所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1，2-二氯乙烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
上述方法制备的芳香螺縮酮类化合物，可通过进一步衍生制备成消旋或手性的芳香螺縮酮骨 架双膦配体， 用作不对称催化反应的催化剂。
配体
本发明的配体， 具有通式 I所
Figure imgf000011_0001
式中， R1, R2、 R3、 R6、 R7、 R8分别独立选自氢、 卤素、 取代或未取代的以下基团： 〜 C10的烷基、 C 的烷氧基、 C3〜C3Q的环烷基或芳基；
R4、 R5分别独立选自取代或未取代的以下基团： C3〜C1Q的环浣基、 〜 。的浣基、 2-呋喃 基、 或苯基； X选自 CH2， NH， NCH3， O或 S; n=0〜4;
其中所述取代是被以下取代基取代： 卤素、 d-6浣基、 d-6卤代浣基、 或 d-6浣氧基。 附加条件是 R4、 R5不同时为苯基。
在另一优选例中， 所述芳基选自苯基、 亚苯基、 萘基、 亚萘基、 芘基、 蒽基、 菲基。
在另一优选例中， R4与 R5为相同的基团。
在另一优选例中，所述取代是被以下取代基单取代、二取代或三取代： 卤素、 Cr6烷基、 d-6 卤代烷基、 或 -6烷氧基。
在另一优选例中， 所述配体为： 式 la化合物、 式 lb化合物、 式 Ic化合物或式 Id化合物， 结构如下所示：
Figure imgf000012_0001
R3 PR4 2 R5 2P R6 ( )或 R3 PR4 2 R5 2P 6 (Id)， 各式中， R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述。
在另一优选例中， 所述配体包含式 la化合物和式 lb化合物。
在另一优选例中， 所述配体包含式 Ic化合物和式 Id化合物。
在另一优选例中， R R2、 R3、 R6、 R7、 R8分别独立选自氢、 C^Cs的浣基、 C^ 的烷 氧基、 C3〜C1Q的环浣基、 苯基或卤素；
R4、 R5分别独立选自苯基、 取代的苯基、 C3〜C6的环烷基或 C2〜C6的烷基， 所述取代为被 以下取代基单取代、 二取代或三取代： 卤素、 Cr6浣基、 d-6卤代浣基、 或 -6浣氧基；
X选自 CH2、 0、 NCH3， 或8。
在另一优选例中， 所述配体选自： 式 6b〜6w化合物、 或式 6b〜6w化合物的对映体、 消旋体 或非对映异构体中的任一个。 其中， 消旋体是指式 6b〜6w化合物中的任一个化合物与其对映体 组成的消旋体。
Figure imgf000012_0002
II I
各式中， R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述， Y为 F、 Cl、 Br、 或 I。 在另一优选例中， 所述 R5与所述 R4相同， 所述方法包括步骤：
(al)在有机溶剂中， 在金属催化剂的作用下， 式 II化合物与 R4 2POH反应， 得到式 III化合 (bl)将式 III化合物还原后得到所述配体；
Figure imgf000013_0001
各式中， Y为 Cl、 Br、 或 I; R R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中，所述金属催化剂选自： Pd(OAc)2 PdCl2、 Pd2(dba)3 Pd(dba)2、 [Pd(C3H5)Cl]2 Pd(PPh3)4、 Pd(PPh3)2Cl2、 Pd(CH3CN)Cl2、 dppp Cl2 Ni(PPh3)2Cl2、 Cul中的至少一种或其组合。
在另一优选例中， 所述金属催化剂为 Pd(OAc)2或 Pd(PPh3)4。
在另一优选例中，所述步骤 (al)中，所述金属催化剂与式 II化合物的摩尔比例为 0.001〜0.5： 1， R4 2POH与式 II化合物的摩尔比例为 2〜10： 1。
在另一优选例中，所述步骤 (al)中，所述金属催化剂与式 II化合物的摩尔比例为 0.005〜0.1： 1， 优选为 0.01〜0.05： 1。
在另一优选例中，所述步骤 (al)中， R4 2POH与式 II化合物的摩尔比例为 2〜6： 1，优选为 2〜 3： 1。
在另一优选例中， 所述步骤 (al)中， 反应温度为 0°C〜150°C， 优选为 60 °C〜100 °C。 反应时 间为 1小时〜 48小时， 优选为 6〜12小时。
在另一优选例中，所述步骤 (bl)中，所述还原采用的还原剂选自： HSiCl3、 (Me2SiH)20、 LiAlH4、 (EtO)3SiH的一种或其组合。
在另一优选例中， 所述还原剂为 HSiCl3。
在另一优选例中， 所述步骤 (bl)中， 反应温度为 0°C〜150°C。 反应时间为 1小时〜 48小时。
在另一优选例中， 所述 R5与所述 R4相同， 所述方法包括步骤：
(a2)在有机溶剂中， 在碱的作用下， 将式 II化合物的 Y基团脱除后， 再与 R4 2PC1或 R4 2PBr 反应， 得到所述配体；
Figure imgf000013_0002
II I
各式中， Y为 Cl、 Br、 或 I; R R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中， 所述的碱为： 正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、 甲基锂、异丙基锂、双 (三 甲基硅基)氨基锂、 双 (三甲基硅基)氨基钠、 双 (三甲基硅基)氨基钾、 乙基氯化镁、 乙基溴化镁、 苯基氯化镁、 苯基溴化镁。
在另一优选例中， 所述碱为正丁基锂或叔丁基锂。
在另一优选例中，所述步骤 (a2)中，所述碱与式 II化合物的摩尔比例为 2: 1〜10: 1； R4 2PC1 或 R4 2PBr与式 II化合物的摩尔比例为 2: 1〜10： 1。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)中， 所述碱与式 II化合物的摩尔比例为 2: 1〜6： 1； 较佳 地为 2: 1〜3： 1。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)中， R4 2PC1或 R4 2PBr与式 II化合物的摩尔比例为 2: 1〜6： 1； 较佳地为 2: 1〜3： 1。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)中， 反应温度为 -78°C〜100°C， 较佳为-78°〇〜60°〇， 更佳为 -78°C〜25°C， 优选 -78°C〜0°C ; 反应时间为 0.5小时〜 48小时， 较佳为 1小时〜 24小时。 在另一优选例中， 所述 R5与所述 R4相同， 所述方法包括步骤：
(a3)在 4 2PH反应， 得到所述配体；
Figure imgf000014_0001
II I
各式中， Y为 Cl、 Br、 或 I; R R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中，所述金属催化剂选自： Pd(OAc)2 PdCl2、 Pd2(dba)3 Pd(dba)2、 [Pd(C3H5)Cl]2 Pd(PPh3)4、 Pd(PPh3)2Cl2、 Pd(CH3CN)Cl2、 dppp Cl2 Ni(PPh3)2Cl2、 Cul中的至少一种或其组合。
在另一优选例中， 所述金属催化剂为 Pd(OAc)2或 Pd(PPh3)4。
在另一优选例中， 所述步骤 (a3)中金属催化剂与式 II化合物的摩尔比例为 0.001〜0.5： 1； R4 2PH与式 II化合物的摩尔比例为 2〜10： 1。
在另一优选例中， 所述步骤 (a3)中金属催化剂与式 II化合物的摩尔比例为 0.005〜0.1： 1，较 佳为 0.01〜0.05： 1。
在另一优选例中， 所述步骤 (a3)中 R4 2PH与式 Π化合物的摩尔比例为 2〜6： 1， 较佳为 2〜3: 1。 在另一优选例中， 所述步骤 (a3)中， 反应温度为 0°C〜150°C， 优选为 60 °C〜100 °C ; 反应时 间为 1小时〜 48小时， 优选为 6〜12小时。 在另一优选例中， 所述 R5与所述 R4相同， 所述方法包括步骤：
Figure imgf000015_0001
II I
在有机溶剂中， 式 II化合物与 KPR4 2或 LiPR4 2反应， 生成所述配体， 其中， Y为 F; R1,
R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述。
在另一优选例中， 所述 KPR4 2或 LiPR4 2与式 II化合物的摩尔比例为 2: 1〜10： 1。
在另一优选例中， 所述 ^114 2或1^114 2与式 II化合物的摩尔比例为 2: 1〜6： 1， 较佳为 2:
1〜3： 1。
在另一优选例中， KPR4 2或 LiPR4 2由相应的膦氢化合物与碱现场制备。
在另一优选例中， 反应温度为-78°〇〜150°〇， 较佳为 20°C〜80 °C， 反应时间为 0.5小时〜 48 小时， 优选为 6〜10小时。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中， 所述的碱为： 正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、 甲基锂、异丙基锂、双 (三 甲基硅基)氨基锂、 双 (三甲基硅基)氨基钠、 双 (三甲基硅基)氨基钾、 乙基氯化镁、 乙基溴化镁、 苯基氯化镁、 苯基溴化
在另一优选例中， 所述碱为正丁基锂或叔丁基锂 一优选例中， 所
Figure imgf000015_0002
Π IV I
(il )在有机溶剂中， 式 II化合物与碱作用， 再与 R4 2PC1或 R4 2PBr反应， 生成式 IV化合
(iil ) 式 IV化合物与碱作用， 再与 R5 2PC1或 R5 2PBr反应， 生成所述配体，
各式中， Y为 Cl、 Br、 或 I;
R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如前所述， 且 R4≠R5;
Figure imgf000015_0003
Π IV I
(i2)在有机溶剂中， 式 II化合物与 KPR4 2或 LiPR4 2反应， 生成式 IV化合物；
(ii2) 式 IV化合物与 KPR5 2或 LiPR5 2反应， 生成所述配体， 其中， Y为 F; R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 X、 n 的定义如前所述， 且 R4≠R5。
在另一优选例中，所述步骤 (il)中，所述碱与式 Π化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1； R4 2PC1 或 R4 2PBr与式 II化合物的摩尔比例为 1： 1〜1.2： 1； 禾口 /或
所述步骤 (iil)中， 所述碱与式 IV化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1； R5 2PC1或 R5 2PBr与式 IV化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1。
在另一优选例中， 反应温度为 -78°C〜100°C， 较佳为 -78°C〜60°C， 更佳为-78°〇〜25°〇， 优 选 -78°C〜0°C ; 反应时间为 0.5小时〜 48小时， 较佳为 1小时〜 24小时。
在另一优选例中， 所述步骤 (i2)中， KPR4 2或 LiPR4 2与式 II化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1； 禾口/或所述步骤 (ii2)中， KPR5 2或 LiPR5 2与式 IV化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1。
在另一优选例中， KPR4 2、 LiPR4 2、 KPR5 2、 或 1^^2由相应的膦氢化合物与碱现场制备。 在另一优选例中， 步骤 (i2)和 (ii2)的反应温度为 -78°C〜150°C， 较佳为 20°C〜80°C， 反应时间 为 0.5小时〜 48小时， 优选为 6〜10小时。
在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中， 所述的碱为： 正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、 甲基锂、异丙基锂、双 (三 甲基硅基)氨基锂、 双 (三甲基硅基)氨基钠、 双 (三甲基硅基)氨基钾、 乙基氯化镁、 乙基溴化镁、 苯基氯化镁、 苯基溴化镁。
在另一优选例中， 所述碱为正丁基锂或叔丁基锂。 用法
本发明的配体化合物可作为不对称催化反应的催化剂。在螺縮酮骨架的背后包含环系，通过 环系的改变可对骨架进行有效的调节， 从而调节配体在不同的不对称催化反应中的手性控制能 力。
在一优选例中， 本发明的配体与过渡金属络合后可作为催化剂， 用于 Morita-Baylis-Hillman 加合物式 8化合物的不对称烯丙基胺化反应中，用于制备一类具有广泛用途的手性的 a亚甲基 β 氨基的羧酸衍生物式 9
Figure imgf000016_0001
8 9
通式中， Ru、 R12分别独立选自苯基、 取代的苯基 （如被卤素、 d-6烷基、 d-6卤代烷基、 或^6浣氧基取代)、 2-呋喃基、 C^ 。的环浣基或 C^CK)的浣基； R13选自甲基、 乙基、 异 丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基或金刚浣基； LG选自乙酰基（Ac)、 叔丁氧基幾基 （Boc)、 甲氧 基羰基 （-C02Me)、 二 （乙氧基） 膦氧基 （POEt2)。 本发明的有益之处
(1)本发明提供了一种新型的具有光学活性的芳香螺縮酮骨架双膦配体， 能够用作不对称催 化反应的催化剂。
(2)本发明提供了一种简单可行的制备消旋或具有光学活性的芳香螺縮酮骨架双膦配体的 方法，可方便地由消旋或光学纯的芳香螺縮酮化合物经过简单的反应制备，避免了通过拆分的方 法获得手性配体。 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而不用于 限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂 商所建议的条件。 实施例 1
本实施例以 3a-Bn出发制备手性芳香螺縮酮化合物 5a (其反应路线如下所示)为例说明本发 明所述的手性
Figure imgf000017_0001
第一步： 从化合物 2a-Bn制备化合物 3a-Bn
250mL单口瓶中加入 2a-Bn(4.0g， 0.018mol)， 环己酮 (0.93mL， 0.009mol)， 乙醇 (10mL)， 20%NaOH水溶液 C5mL)， 室温下搅拌 12小时后， 加入 lOOmL水， 过滤得黄色固体， 干燥后在 石油醚、 乙酸乙酯的混合溶液中重结晶， 得黄色晶状固体 3.5g， 产率 80%。
3a-Bn, 黄色固体， 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.11 (s， 2H), 7.46-7.25 (s， 14H), 7.00-6.94 (m， 4H)， 7.06-7.01 (m， 2H), 5.16 (s， 4H)， 2.84 (t， J= 4.5 Hz, 4H)， 1.76-1.74 (m， 4H) ppm.
第二步： 从化合物 3a-Bn制备化合物 4a-Bn
以化合物 3a-Bn为氢化底物， 以不同的膦-噁唑啉配体的铱络合物为催化剂， 制备氢化产物 4a-Bn。 反应如下： 3a-Bn(48 mg， O.lmmol), 铱络合物 (O.OOlmmol), 2mL无水二氯甲烷加入到 氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 24 小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 减压除去溶剂， 由核磁粗谱确定产物的顺反比， 残余物经 柱层析分离。 得到 谱法测定对映选择性。
R = 'Bu, (R,S)-7a (S,S)-7a
R = sBu, (R S)_7b (S,S)-7b
R = Bn, (R,S)-7c (S,S)-7c
R = 'Pr, (R,S)-7d (S,S)-7d
R = P , (R,S)-7e (S,S)-7e
Figure imgf000017_0002
表 1: 以不同的膦 -噁唑啉配体的铱络合物为催化剂对底物 3a-Bn的不对称氢化结果 催化剂 反式 -4a-Bn化合物的产率 (％) 反式 /顺式 ee(%)(反式 4a-Bn化合物) Ir(I)/ (尺 5)-7a 83 91/9 > 99 (-)
Ir(I)/(&5)-7a 77 83/17 > 99 (+)
lr(l)/(R,S)-7b 45 56/44 98 (-)
h(l)/(S,S)-7b 81 84/16 > 99 (+)
Ir(I)/ (尺 5)-7c 80 82/18 > 99 (-)
Ir(I)/(&5)-7c 89 93/7 > 99 (+)
Ir(I)/(^5)-7d 65 68/31 > 99 (-)
h(l)/(S,S)-7d 87 ND ND (+)
Ir(I)/ (尺 5)-7e 89 91/9 > 99 (-)
Ir(I)/(&5)-7e 88 90/10 > 99 (+)
注： 所使用的铱络合物参照文献 Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48， 5345 的方法制备。
使用 Ir(I)/(&5)-7c 为催化剂的结果： 4a-Bn， 粘稠液体， [a]D 20 = + 28.6 (c 1.00, CHC13), >99% ee [由高效液相色谱测定，手性 AD-H柱； 正己^ /异丙醇 = 99： 1， 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 5.69 min; tR (minor) = 6.82 min]. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41-7.22 (m， 10H), 7.17-7.12 (m， 2H), 7.02 (d， J = Hz, 2H), 6.89-6.79 (m， 4H)， 5.05 (s， 4H)， 3.07 (dd， J= 13.5, 5.7 Hz, 2H), 2.94-2.90 (m， 2H), 2.68 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 2H), 1.84-1.52 (m， 6H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 215.2, 156.4, 137.1, 130.8, 128.9, 128.3, 127.6, 127.2, 126.8, 120.4, 111.4， 69.5, 48.8， 32.1, 30.8, 20.4 ppm. 第三步： 从化合物 4a-Bn制备化合物 5a
以化合物 4a-Bn为底物， Pd/C催化剂， 氢气氛围下脱除苄基， 制备化合物 5a。 反应如下： 4a-Bn(80 mg, 0.16mmol), Pd/C(10 mg), 2mL甲醇加入到氢化瓶中， 空气中转移到高压反应釜。 置换氢气三次后， 充入氢气至 5个大气压， 室温反应 24小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 加入 对甲苯磺酸 (10 mg)，室温搅拌 2小时， 减压除去溶剂， 残余物经柱层析分离。 得到反式 5a的产 率为 90%， 反式 5a的 ee值>99%， 绝对构型为 （尺尺？)。
实施例 2
本实施例以 3a-Me出发制备手性芳香螺縮酮化合物 5a (其反应路线如下所示)为例说明本发 明所述
Figure imgf000018_0001
4a -Me 53
第一步： 从化合物 2a-Me制备化合物 3a-Me
250mL单口瓶中加入 2a-Me(2.44g， 0.018mol), 环己酮 (0.93mL， 0.009mol)， 乙醇 (10mL)， 20%NaOH水溶液 C5mL)， 室温下搅拌 12小时后， 加入 lOOmL水， 过滤得黄色固体， 干燥后在 石油醚、 乙酸乙酯的混合溶液中重结晶， 得黄色晶状固体 2.5g， 产率 83%。 3a-Me， 黄色固体， 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98 (s， 2H), 7.32-7.28 (m， 4H)， 6.97-6.89 (m， 4H)， 3.84 (s， 6H)， 2.84-2.80 (m， 4H)， 1.76-1.70 (m， 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 190.4, 158.2, 136.4, 132.3, 130.2, 129.9, 125.0, 119.8， 110.5， 55.3， 28.6， 23.4 ppm.
第三步： 从化合物 3a-Me制备化合物 4a-Me
以化合物 3a-Me为氢化底物， 以 Ir(I)/ 5)-7c为催化剂， 制备氢化产物 4a-Me。 反应如下： 3a-Me(33.4 mg， O.lmmol), Ir(I)/(&5)-7c(1.6mg， O.OOlmmol), 2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶 中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至 50大气压，室温反应 24小时。 放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂， 由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。 得到反式 4a-Me的产率为 90%， 反式和顺式的摩尔比为 94/6; 反式 4a-Me的 ee值>99%。
4a-Me，粘稠液体， [a]D 20 = +14.1 (c 1.00， CHC13), >99% ee [由高效液相色谱测定，手性 OD-H 柱； 正己烷 /异丙醇 = 90： 10, 1.0 mL/min, 220 nm; tR (major) = 7.97 min; tR (minor) = 9.45 min]. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.16 (t， J= 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d， J= 7.5 Hz, 2H), 6.86-6.80 (m， 4H)， 3.77 (s， 6H)， 3.11 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m， 2H), 2.62 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 2H), 1.86-1.69 (m， 4H)， 1.59-1.53 (m， 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 215.3, 157.3, 130.6, 128.0, 127.2, 120.1, 110.1, 54.9， 48.9， 32.5, 30.9, 20.4 ppm.
第三步： 从化合物 4a-Me制备化合物 5a
lO mL Schlenk管无水无氧处理后，加入底物 4a-Me(110 mg， 0.32 mmol)，无水 N，N-二甲基甲 酰胺 (2 mL)， 乙硫醇钠 （60 mg， 0.704 mmol)， 加热回流 5小时， 冷至室温后， 加入对甲苯磺酸 (20 mg), 在室温下搅拌 1.5小时。 加入饱和碳酸氢钠 5 mL淬灭反应， 二氯甲烷萃取三次， 无 水硫酸钠干燥， 过滤浓縮后， 残余物柱层析得 5a， 78%产率， >99% ee.
实施例 3
本实施例以 3p-Bn出发制备手性芳香螺縮酮化合物 5p (其反应路线如下所示)为例说明本发 明所述的手性芳香螺縮酮化
Figure imgf000019_0001
第一步： 从化合物 2p-Bn制备化合物 3ρ-Βιι
250mL单口瓶中加入 2p-Bn(4.14g， 0.018mol), 环己酮 (0.93mL， 0.009mol)， 乙醇 (10mL)， 20%NaOH水溶液 C5mL)， 室温下搅拌 12小时后， 加入 lOOmL水， 过滤得黄色固体， 干燥后在 石油醚、 乙酸乙酯的混合溶液中重结晶， 得黄色晶状固体 3.8g， 产率 80.8%。
3p-Bn, 黄色固体， 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.87, 7.42-7.39 (m， 4H)， 7.33-7.27 (m， 6H)， 7.10-6.98 (m， 6H)， 5.08 (s， 4H)， 2.68-2.64 (m， 4H)， 1.64-1.58 (m， 2H) ppm; 19F NMR (368 MHz, CDC13) 5 -129.1 ppm. 第二步： 从化合物 3p-Bn制备化合物 5p
以化合物 3p-Bn为氢化底物，以 Ir(I)/ 5)-7c为催化剂，制备化合物 4p。反应如下： 3p-Bn(52 mg， O. lmmol), Ir(I)/(^5)-7c(1.6mg, O.OOlmmol), 2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中， 在手套 箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反 6小时。放空氢气后， 打开反应釜，减压除去溶剂，短硅胶柱过滤除去催化剂后，将所得粘稠液体直接加入一氢化瓶中， 加入 10 mg钯碳， 4毫升甲醇， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放 空氢气， 直接向氢化瓶中加入对甲苯磺酸 （10 mg)， 室温搅拌 2小时后， 过滤浓縮， 残余物经 柱层析分离。 得到反式 5p的产率为 90%， 反式和顺式的摩尔比为 93/7; 反式 5p的 ee值>99%， 绝对构型为 (R'R'K)。
5p， 白色固体， mp 160-161 °C， [a]D 20 = -33.1 (c 1.00， CHC13), >99% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正己^ /异丙醇 = 90： 10, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (minor) = 4.99 min; tR (major) = 7.57 min]. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.21-7.19 (m， 4H)， 6.71 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 2.90 (dd, J= 16.5， 6.0 Hz, 2H), 2.65 (dd，J= 17.1, 7.5 Hz, 2H), 2.29-2.26 (m， 2H), 1.83-1.77 (m， 2H), 1.61-1.47 (m， 4H) pprn; 19F NMR (282 MHz, CDC13 ) δ 121.8 ppm.
实施例 4
本实施例以 3a-Bn出发制备手性芳香螺縮酮化合物 5a (其反应路线如下所示)为例说明本发 明所述的一锅法制备手性芳香螺縮酮化合物的方法：
Figure imgf000020_0001
3a-Bn
5a
以化合物 3a-Bn为氢化底物， 以 Ir<;iyOS,5)-7c为催化剂，反应如下： 3a-Bn(48 mg, O. lmmol), Ir(I)/(^5)-7c(1.6mg, O.OOlmmol), 2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反 应釜。 置换氢气三次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接往氢化瓶中加入 Pd/C(10 mg)， 在空气中转移到高压反应釜。 置换氢气三次后， 充入氢气至 5个大气压， 室温反应 24小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 减压除去溶剂， 由核磁粗谱确定产 物的顺反比， 残余物经柱层析分离。 得到反式 5a的产率为 88%， 反式和顺式的摩尔比为 92/8; 反式 5a的 ee值>99%， 绝对构型为 (R，R，R)。
实施例 5
本实施例以 3p-Bn出发制备手性芳香螺縮酮化合物 5p (其反应路线如下所示)为例说明本发 明所述的一锅法制备手性芳香螺縮酮化合物的方法：
Figure imgf000020_0002
以化合物 3p-Bn为氢化底物， 以 Ir(iy(&5)-7c为催化剂，反应如下： 3p-Bn(52 mg, O. lmmol), Ir(I)/(^5)-7c(1.6mg, O.OOlmmol), 2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反 应釜。 置换氢气三次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加入 10 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓縮， 残余物经柱层析分离。 得到反式 5p的产率为 91%， 反式和顺式的摩尔比 为 92/8; 反式 5p的 ee值>99%， 绝对构型为 (R,R,K)。
实施例 ό
参照实施例 1的方法， 分别采用节基保护的 3-氟 -5-甲基水杨醛、 3-氟 -5-氯水杨醛、 3-氟 -4- 甲基水杨醛、 3-苄氧基水杨醛、 5-甲基水杨醛、 4-甲氧基水杨醛代替苄基保护的水杨醛， 制备了 式 3b-Bn到 3ί-
Figure imgf000021_0001
3h-Bn 3i-Bn 3j-Bn
3b-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.06 (s， 2H), 7.31-7.26 (m， 8H)， 7.11-7.09 (m， 2H), 7.05-6.81 (m， 4H)， 5.15 (s， 4H)， 2.82 (t， J = 4.8Hz， 4H)， 2.32 (s， 6H)， 1.75-1.71 (m， 2H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDC13 ) 5 123.6 ppm.
3c-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.89 (s， 2H), 7.38-7.21 (m， 10H), 7.07-6.92 (m， 4H)， 5.19 (s， 4H)， 2.88-2.69 (m， 4H)， 1.69-1.58 (m， 2H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCI3 ) δ 125.6ppm.
3d-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.01 (s， 2H), 7.38-7.27 (m， 8H)， 7.09-7.06 (m， 2H), 7.01-6.71 (m， 4H)， 5.04 (s， 4H)， 2.81-2.78 (m， 4H)， 2.33 (s， 6H)， 1.77-1.72 (m， 2H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDC13 ) δ 127.9 ppm.
3e-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.92 (s， 2H), 7.48-7.21 (m， 20H), 7.05-6.90 (m， 6H)， 5.14 (s， 4H)， 5.01 (s， 4H)， 2.71-2.64 (m， 4H)， 1.63-1.57 (m， 2H) ppm.
3f-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.03 (s， 2H), 7.42-7.28 (m， 10H), 7.13 (s， 2H), 7.06-7.04 (m， 2H), 6.83 (d， J= 8.4Hz， 2H), 5.11 (s， 4H)， 2.83 (t， J= 5.2Hz, 4H)， 2.29 (s， 6H)， 1.76-1.70 (m， 2H) ppm.
3g-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.07(s, 2H), 7.47-7.27 (m， 12H), 6.53-6.49 (m， 4H)， 5.13 (s， 4H)， 3.79 (s， 6H)， 2.87-2.81 (m， 4H)， 1.80-1.71 (m， 2H) ppm.
3h-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.99 (s， 2H), 7.63-7.52 (m， 10H), 7.45-7.31 (m， 2H), 6.90-6.82 (m， 4H)， 5.15 (s， 4H)， 4.81 (s， 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13 ) δ 126.2 ppm.
3i-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.69 (s， 2H), 7.45-7.32 (m， 8H)， 7.24-7.17 (m， 4H)， 6.90-6.83 (m，
4H)， 5.19 (s， 4H)， 2.78-2.68 (m， 4H)， 1.97-1.82 (m， 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13 ) δ 125.3 ppm.
3j-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.79 (s， 2H), 7.54-7.38 (m， 10H), 6.89-6.78 (m， 2H), 6.65-6.60 (m， 4H)， 5.20 (s， 4H)， 2.69-2.78 (m， 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCI3 ) δ 124.2 ppm. 通
Figure imgf000022_0001
5h 5i 5j 实施例 7
以实施例 6制备的化合物 3b-Bn为氢化底物， 以化合物 Ir(I)/ 5)-7c为催化剂， 制备手性芳 香螺縮酮化合物 (Α^^)-51)。 反应如下： 3b-Bn (275mg， 0.5mmol) , 催化剂 Ir(iy(&5)-7c (4.8mg， 0.003mmol), lOmL无水二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三 次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加 入 20 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓 縮， 残余物经柱层析分离。 得到 ( ^^-Sb的产率为 87%， 66值>99%。
(R,R,R)-5b, [a]D 20 = -97.8 (c 1.0， CHC13), >99% ee [由高效液相色谱测定手性 AD-H柱； 正已烷 /异 丁醇 = 99： 1， 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 4.87 min; tR (minor) = 6.52 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.15 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 2.95 (dd， J = 16.2, 6.0 Hz, 2H), 2.68(dd, J = 16.6， 7.2 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m， 2H), 2.25 (s, 6H)， 1.85-1.78 (m， 2H), 1.58-1.47 (m， 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz,
Figure imgf000022_0002
实施例 8
以实施例 6制备的化合物 3c-Bn为氢化底物， 以化合物 Ir(I)/ 5)-7e为催化剂， 制备手性芳 香螺縮酮化合物 ^^^)-5(%反应如下： 3c-Bn (295 mg， 0.5mmol) , 催化剂 Ir(iyOS*,5)-7e (4.8mg， 0.003mmol), lOmL无水二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三 次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加 入 20 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓 縮， 残余物经柱层析分离。 得到 的产率为 89%， 66值>99%。
(R,R,R)-5c, [a]D 20 = -77.2 (c 1.20, CHC13)， >99% ee [由高效液相色谱测定手性 AD-H柱； 正已烷 / 异丁醇 = 99： 1， 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 6.68 min; tR (minor) = 6.98 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32 (d， J = 2.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 16.4 Hz, 6.2 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 16.6 Hz, 7.8 Hz, 2H), 2.35-2.33 (m， 2H), 1.86-1.81 (m， 2H), 1.64-1.48 (m， 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13 ) δ 125.7 ppm.
实施例 9
以实施例 6制备的化合物 3d-Bn为氢化底物， 以化合物 Ir(I)/ 5)-7e为催化剂， 制备手性芳 香螺縮酮化合物 (^?^^)-5(1。反应如下： 3d-Bn (275 mg， 0.5mmol), 催化剂 Ir(iy(&5)-7e (4.8mg， 0.003mmol), lOmL无水二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三 次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加 入 20 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓 縮， 残余物经柱层析分离。 得到 ( ^^-5d的产率为 92%， ^值>99%。
(R,R,R)-5d, [a]D 20 = -81.2 (c 1.10， CHC13), >99% ee [由高效液相色谱测定手性 AD-H柱； 正已^ / 异丁醇 = 99： 1， 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 5.65 min; tR (minor) = 6.25 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.36 (d， J = 2.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 16.8 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 16.8 Hz, 7.9 Hz, 2H), 2.38-2.31 (m， 2H), 1.89-1.81 (m， 2H), 1.68-1.49 (m， 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13 ) δ 129.1 ppm.
实施例 10
以实施例 6制备的化合物 3e-Bn为氢化底物， 以化合物 Ir(I)/ 5)-7e为催化剂， 制备手性芳 香螺縮酮化合物 (W^^-Seo反应如下： 3e-Bn ( 349.4 mg, 0.5mmol),催化剂 Ir(iy(5:5)-7e (4.8mg， 0.003mmol), lOmL无水二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三 次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加 入 20 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓 縮， 残余物经柱层析分离。 得到 ( ^^-5e的产率为 86%， 66值>99%。
(R,R,R)-5e, [a]D 20 = -99.2 (c 1.00， CHC13), >99% ee [由高效液相色谱测定手性 AD-H柱； 正已烷 / 异丁醇 = 90： 10, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 6.46 min; tR (minor) = 6.98 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.86-6.75 (m， 4H)， 6.67-6.63 (m， 2H), 5.42 (s， 2H), 2.99-2.89 (m， 2H), 2.79-2.68 (m， 2H), 2.44-2.34 (m， 2H), 1.90- 1.78 (m， 2H), 1.68-1.52 (m， 4H) ppm.
实施例 11
以实施例 6制备的化合物 3f-Bn为氢化底物， 以化合物 Ir(I)/ 5)-7b为催化剂， 制备手性芳 香螺縮酮化合物 (W^^-SL 反应如下： 3f-Bn (257 mg, 0.5mmol), 催化剂 Ir(iyOS*,5)-7b (4.8mg， 0.003mmol), lOmL无水二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三 次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加 入 20 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓 縮， 残余物经柱层析分离。 得到 ( ^^-5f的产率为 77%， 66值>99%。 (R,R,R)-5f, [a]D 20 = -37.9 (c 1.00， CHC13)， >99% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； n-Hex/z'-PrOH = 90： 10, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (minor) = 4.43 min; tR (major) = 10.20 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.91-6.88 (m， 4H)， 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 2.63 (dd, J= 16.8 Hz, 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m， 8H)， 1.82-1.77 (m， 2H), 1.60-1.49 (m， 4H) ppm。
实施例 12
以实施例 6制备的化合物 3g-Bn为氢化底物， 以化合物 Ir(I)/ 5)-7c为催化剂， 制备手性芳 香螺縮酮化合物 (W^^ -Sgo反应如下： 3g-Bn (273 mg, 0.5mmol), 催化剂 Ir(iy(&5)-7c (4.8mg， 0.003mmol), lOmL无水二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三 次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加 入 20 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓 縮， 残余物经柱层析分离。 得到 ( ^^-5g的产率为 79%， 66值>99%。
(R,R,R)-5g, [a]D 20 = -71.3 (c 1.05， CHC13), >99% ee [由高效液相色谱测定手性 AD-H柱； 正已^ / 异丁醇 = 95： 5， 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 5.78 min; tR (minor) = 6.26 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.35-7.20 (m， 2H), 7.05-6.99 (m， 2H), 6.58-6.46 (m， 2H), 3.78 (s, 6H)， 2.99-2.87 (m， 2H), 2.73-2.60 (m， 2H), 2.38-2.30 (m， 2H), 1.91-1.78 (m， 2H), 1.70-1.5 l(m， 4H) ppm.
实施例 13
以实施例 6制备的化合物 3h-Bn为氢化底物， 以化合物 Ir(I)/ 5)-7b为催化剂， 制备手性芳 香螺縮酮化合物 ^^^)-511。反应如下： 3h-Bn (262 mg, 0.5mmol),催化剂 Ir(iy(&5)-7b (4.8mg， 0.003mmol), lOmL无水二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三 次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加 入 20 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓 縮， 残余物经柱层析分离。 得到 ^^^ 51ι的产率为 70%， ee值 96%。
(S,S,R)-5h, [a]D 20 = -29.1 (c 0.95， CHC13), 96% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正已^ / 异丁醇 = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 15.32 min; tR (minor) = 18.07 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.25-7.12 (m， 2H), 6.96-6.89 (m， 4H)， 3.95 (dd， J = 16.6， 4.2 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J= 16.9, 6.4 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m， 2H), 2.42-2.32 (m， 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCI3 ) δ 111.5 ppm.
实施例 14
以实施例 6制备的化合物 3i-Bn为氢化底物， 以化合物 Ir(I)/(^5)-7c为催化剂， 制备手性芳 香螺縮酮化合物 ^^^)-5ί。 反应如下： 3ί-Βη (268 mg, 0.5mmol), 催化剂 Ir(iy(&5)-7c (4.8mg， 0.003mmol), lOmL无水二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三 次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加 入 20 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓 縮， 残余物经柱层析分离。 得到 ( ^^-Si的产率为 75%， 66值>99%。
(R,R,R)-5i, [a]D 20 = -55.1 (c 1.00， CHC13), >99% ee [由高效液相色谱测定手性 AD-H柱； 正已烷 /异 丁醇 = 95： 5， 1.0 mL/min, 230 nm; tR (minor) = 5.82 min; tR (major) = 7.23 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.08 (d， J= 12.4 Hz, 2H), 6.92 (t， J = 7.4 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m， 2H), 2.64 (dd, J = 16.2, 4.2 Hz, 2H), 2.34-2.25 (m， 2H), 1.98-1.97 (m， 2H), 1.75-1.72 (m， 4H)， 1.63-1.45 (m， 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCI3 ) δ 115.8 ppm. 实施例 15
以实施例 6制备的化合物 3j-Bn为氢化底物， 以化合物 Ir(I)/ 5)-7c为催化剂， 制备手性芳 香螺縮酮化合物 (W^^-S 反应如下： 3j-Bn (268 mg， 0.5mmol), 催化剂 Ir(iy(&5)-7c (4.8mg， 0.003mmol), lOmL无水二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三 次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加 入 20 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓 縮， 残余物经柱层析分离。 得到 ^-Sj的产率为 60%， 66值>99%。
(R,R,R)-5], [a]D 20 = +99.2 (c 1.00， CHC13)， >99% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正已^ / 异丁醇 = 95:5， 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 11.13 min; tR (minor) = 12.90 min].. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.14-7.09 (m， 4H)， 6.98-6.83 (m， 2H), 2.76 (dd, J = 14.8, 4.2 Hz, 2H), 2.34-2.28 (m， 2H), 1.26-1.93 (m， 2H), 1.79-1.72 (m， 2H), 1.58-1.48 (m， 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDC13 ) δ 127.9 ppm.
实施例 16
参照
Figure imgf000025_0001
以化合物 3p-Bn为氢化底物，以 Ir(iy (尺 5)-7e为催化剂，反应如下： 3p-Bn(52 mg, O. lmmol), Ir(I)/(^5)-7c(7.4mg, 0.005mmol), 2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反 应釜。 置换氢气三次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加入 10 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓縮， 残余物经柱层析分离。 得到反式 5p的产率为 91%， 反式和顺式的摩尔比 为 92/8; 反式 5p的 ee值>99%， 核磁数据同实施例 3制备的化合物 5P， 绝对构型为 {S,S,S)。
实施例 17
参照
Figure imgf000025_0002
以化合物 3p-Bn为氢化底物，以 IrCI)/H-PHOX为催化剂，反应如下： 3p-Bn(52 mg, O. lmmol), Ir(I)/H-PHOX (1.6mg, O.OOlmmol), 2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压 反应釜。 置换氢气三次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。放空氢气后， 打开反应釜， 直接向氢化瓶中加入 10 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时后， 放空氢气， 过滤浓縮， 残余物经柱层析分离。 得到反式 5p的产率为 45%， 产物消旋。
实施例 18 照实施例 5的制备方法， 制备消旋的化合物 5p
Figure imgf000026_0001
消旋 -5p
以化合物 3p-Bn为氢化底物， 以 [Ir(COD)Cl]2为催化齐 [J，反应如下： 3p-Bn(52 mg, O.lmmol), [Ir(COD)Cl]2 ( 3.3mg， 0.005mmol), 2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高 压反应釜。 置换氢气三次后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 6小时。 放空氢气后， 打开反应 釜， 直接向氢化瓶中加入 10 mg钯碳， 将氢化瓶置于反应釜中， 充入 5atm氢气， 反应 10小时 后， 放空氢气， 过滤浓縮， 残余物经柱层析分离。 得到反式 5p的产率为 40%， 产物消旋。
实施例 19
Figure imgf000026_0002
(R,R,R)-5p (R,R,R)-6a
50 mLSchlenk管无水无氧处理后，加入 (尺尺?)-5p (500 mg, 1.52 mmol),无水四氢呋喃 (4 mL), 二苯基膦钾 (KPPh2， 9.12 mL, 0.5 mol/L in THF, 4.56 mmol),加热回流 5小时。冷却后， 加入 10mL 蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 G x lO mL), 有机相用无水硫酸钠干燥后， 过滤浓縮， 残 余物柱层析纯化， 得目标产物 C¾ ?, ? 6a， 80%产率。
(R，R，R)-6a, 白色固体. Mp 101-103。C， [a]D 2° = +113.4 (c 1.00， CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30-7.26 (m， 20H), 6.89 (d， J= 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t， J= 7.2 Hz, 2H), 6.53-6.50 (m， 2H), 2.34-2.30 (m, 4H)， 1.95-1.92 (m, 2H), 1.30-1.29 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 153.1 (d, J(P,c) = 14.2 Hz), 137.1 (d, J(P,C) = 11.8 Hz), 136.7 (d, J(P,C) = 10.9 Hz), 134.2 (d, J(P,C) = 21.9 Hz), 133.9 (d， J(P,C) = 20.2 Hz), 130.9 (d， J(P,C) = 3.2 Hz), 129.9 (s), 128.5 (s)， 128.2-128.1 (m)， 124.9 (d, J(P,c) = 14.1 Hz), 120.4-120.3 (m), 101.3, 33.5, 27.6, 26.7, 19.4 ppm; 31P(162 MHz，CDCl3) δ -15.8 (s) ppm.
实施例 20
50 mLSchlenk管无水无氧处理后，加入 (尺尺?)-5p(500 mg， 1.52 mmol),无水四氢呋喃 (4 mL)， 二苯基膦锂 (LiPPh2， 9.12 mL, 0.5 mol/L in THF, 4.56 mmol),加热回流 6小时。冷却后，加入 10mL 蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 G x lO mL), 有机相用无水硫酸钠干燥后， 过滤浓縮， 残 余物柱层析纯化即得纯的双膦配体 (尺尺?)-6a， 75%产率。
实施例 21
Figure imgf000026_0003
(R,R,R)-5p (R,R,R)-6a 50 mLSchlenk管无水无氧处理后，加入 (尺尺 ?)-5p(500 mg, 1.52 mmol),无水四氢呋喃 (10 mL): 二苯基)膦氢 (849 mg， 4.56 mmol),叔丁醇钾 (511.6 mg， 4.56 mmol),加热回流 10小时。冷却后，加 入 10mL蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 G x lO mL), 有机相用无水硫酸钠干燥后， 过滤 浓縮， 残余物柱层析纯化， 即得纯的双膦配体 (尺尺 ?)-6a， 77%产率。
实施例 22
Figure imgf000027_0001
(R,R,R)-5p (R,R,R)-6a
50 mLSchlenk管无水无氧处理后， 加入二苯基膦氢 (849 mg， 4.56 mmol),无水四氢呋喃 (10 mL),冷却至 -78°C下， 慢慢滴加正丁基锂 (2.85 mL， 1.6 mol/L， 4.56 mmol), 在该温度下搅拌半小 时后， 恢复至室温， 加入 (尺尺 ?)-5p(500 mg， 1.52 mmol)， 加热回流。 12小时后， 停止加热， 恢 复至室温， 浓縮后直接柱层析， 得白色固体 (尺尺 ?)-6a， 76%产率。
实施例 23
Figure imgf000027_0002
(R,R,R)-5p (R,R,R)-6a
50 mLSchlenk管无水无氧处理后， 室温下， 加入二苯基膦氢 (849 mg， 4.56 mmol), 氢化钾 (182.4 mg, 4.56 mmol), 无水四氢呋喃 (10 mL)，在室温下搅拌半小时， 加入 (尺尺 ?)-5p(500 mg， 1.52 mmol),加热回流。 12小时后，停止加热，恢复至室温，浓縮后直接柱层析，得白色固体 (尺尺 ? 6a， 89%产率。
实施例 24
(S,S,S)-6a的制
Figure imgf000027_0003
(S, S,S)-5p (S,S, S)-6a
50 mLSchlenk管无水无氧处理后， 加入 (&&5)-5g(328 mg， 1.0 mmol),无水四氢呋喃 (4 mL)， 二苯基膦钾 (KPPh2， 6.0 mL, 0.5 mol/L in THF, 3.0 mmol),加热回流 10小时。冷却后， 加入 10mL 蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 G x lO mL), 有机相用无水硫酸钠干燥后， 过滤浓縮， 残 余物柱层析纯化， 得目标产物 5)-6a， 74%产率。
实施例 25
消旋的 6a的制备， 反应路线如下所示：
Figure imgf000028_0001
消旋 -5p 消旋 -6a
50 mLSchlenk管无水无氧处理后，加入消旋的化合物 5p (500 mg， 1.52 mmol),无水四氢呋喃 (4 mL), 二苯基膦钾 (KPPh2， 9.12 mL, 0.5 mol/L in THF, 4.56 mmol),加热回流 5小时。冷却后， 加 入 10mL蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 G x lO mL), 有机相用无水硫酸钠干燥后， 过滤 浓縮， 残余物柱层析纯化， 得目标产物 6a， 为消旋， 80%产率。
实施例 26
本实施例的制备方法与实施例 23基本相同， 不同之处在于由二 （邻甲基苯基） 膦氢代替二 苯基膦氢， 制备得到手性芳香螺
(R,R,R)- 6b, 白色固体， 40%产率.
Figure imgf000028_0002
(c 1.00, CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.24-7.12 (m， 8H)， 7.05 (t， J = 7.2 Hz, 4H)， 6.88-6.85 (m， 4H)， 6.79-6.72 (m， 4H)， 6.53-6.50 (m， 2H), 2.39 (s, 6H)， 2.34-2.23 (m， 2H), 2.18 (s, 6H)， 1.99-1.95 (m， 2H), 1.34-1.15 (m， 8H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 153.5 (d， J(P,C) = 15.2 Hz), 143.2 (d， J( = 28.3 Hz), 142.7 (d， J(P,C) = 25.9 Hz), 135.3 (d, J(P,C) = 11.4 Hz), 134.9 (d, J(P,C) = 13.8 Hz), 133.5 (d, J(P,C) = 40.1 Hz), 131.0 (d, J(P,C) = 2.9 Hz), 130.0-129.6 (m)， 128.3 (d, J(P,C) = 15.8 Hz), 125.8 (d, J(P,C) = 24.0 Hz), 123.3 (d, J(P,C) = 12.7 Hz), 120.6-120.5 (m)， 101.4, 33.3, 27.7, 26.6, 21.2 (d， J(P,C) = 21.1 Hz), 21.0 (d， J(P,C) = 23.7 Hz), 19.3 ppm; 31P(121 MHz，CDCl3) δ -33.4 ppm.
实施例 27
本实施例的制备方法与实施例 23基本相同， 不同之处在于由二（3， 5-二甲基苯基）膦氢代替 二苯基膦氢， 制备得到手性芳香
(R,R,R)-6c, 白色固体， 70%产率.
Figure imgf000028_0003
(c 1.00, CHC13). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 6.93-6.84 (m， 14H), 6.73 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 6.47 (t， J = 4.8 Hz, 2H), 2.45-2.38 (m， 4H)， 2.24 (s， 12H), 2.21 (s， 12H), 2.04-1.97 (m， 2H), 1.30-1.26 (m， 2H), 1.12-1.07 (m， 4H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ = 153.1 (d， J(P,C) = 14.7 Hz), 137.3 (d， J(P,C) = 7.4 Hz), 137.2 (d， J(P,C) = 7.8 Hz), 136.9 (d, J(P,c) = 10.2 Hz), 136.5 (d, J(P,C) = 10.9 Hz), 132.1 (s), 131.8 (s), 131.5 (s), 130.8 (d, J(P,C) = 1.5 Hz), 130.2 (s), 129.8 (d， J( = 41.7 Hz), 125.5 (d， J( = 14.2 Hz), 120.1 (s)， 120.1 (d， J(P,C) = 1.7 Hz), 101.1， 33.4, 27.3, 26.7, 21.3, 21.2, 19.5 ppm; jlP(121 MHz,CDCl3) δ -15.2 ppm.
实施例 28
本实施例的制备方法与实施例 23基本相同，不同之处在于由二 (3,5-二叔丁基苯基)膦氢代替 二苯基膦氢， 制备得到手性
(R,R,R)-6d, 白色固体， 45%
Figure imgf000029_0001
(c 1.00， CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 6.91-6.82 (m， 14H), 6.69 (t， J= 6.6 Hz, 2H), 6.37 (t， J= 5.0 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m， 4H)， 2.28 (s， 36H), 2.15 (s， 36H), 2.10-1.97 (m， 2H), 1.30-1.28 (m， 2H), 1.11-1.09 (m， 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 155.1 (d, J(P,C) = 15.0 Hz), 139.5 (d, J(P,C) = 8.4 Hz), 137.7 (d, J(P,C) = 8.0 Hz), 136.1 (d, J(P,c) = 10.8 Hz), 135.4 (d, J(P,C) = 11.2 Hz), 133.4 (s), 131.8 (s), 130.9 (s), 130.8 (d, J(P,C) = 12.0 Hz), 130.4 (s)， 129.6 (d， J(P,C) = 42.2 Hz), 126.5 (d， J( = 16.2 Hz), 120.9 (s)， 120.4 (d， J(P,C) = 2.2 Hz), 99.1, 33.4, 29.8, 27.3, 26.7, 25.6, 21.3, 21.2, 19.5 ppm; 31P(121 MHz,CDCl3) δ -17.8 ppm.
实施例 29
本实施例的制备方法与实施例 23基本相同， 不同之处在于由二 （对甲基苯基） 膦氢代替二 苯基膦氢， 制备得到手性芳香螺
(R,R,R)-6e, 白色固体， 67%产率.
Figure imgf000029_0002
1.00， CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.21-7.14 (m， 8H)， 7.10-7.07 (m， 8H)， 6.87 (d， J= 7.2 Hz, 2H), 6.73 (t， J= 7.6 Hz, 2H), 6.54 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 2.36-2.25 (m， 16H), 1.96-1.92 (m， 2H), 1.32-1.26 (m， 2H), 1.19-1.15 (m， 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 153.1 (d, J(P,C) = 14.5 Hz), 138.2 (s), 137.8 (s), 134.3-133.8 (m)， 133.4 (d， J(P,c) = 10.4 Hz), 130.8 (d， J( = 2.6 Hz), 129.7 (s)， 129.0-128.9 (m)， 125.5 (d， J(P,C) = 14.0 Hz), 120.3-120.2 (m)， 101.2, 33.4, 27.6, 26.7, 21.3, 19.4 ppm; 31P NMR (162 MHz，CDCl3) δ -17.9 ppm. 实施例 30
本实施例的制备方法与实施例 23基本相同， 不同之处在于由二 （对氟苯基） 膦氢代替二苯 基膦氢， 制备得到手性芳香螺縮酮骨架双膦配体 ( ?, ? 6f。
Figure imgf000030_0001
(R,R,R)-6f, 白色固体， 80%产率. Mp 76-77。C， [a]D 2° = +88.0 (c 1.00, CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.27-7.20 (m， 8H)， 6.99-6.93 (m， 10H), 6.76 (t， J = 7.6 Hz, 2H), 6.49-6.46 (m， 2H), 2.50-2.39 (m， 4H)， 2.01-1.94 (m， 2H), 1.33-1.32 (m， 2H), 1.20-1.11 (m， 4H) ppm; 31P NMR (162 MHz,CDCl3) δ -17.8 ppm; 19F NMR (376 MHz，CDCl3) δ -112.3, -112.5 ppm.
实施例 31
本实施例的制备方法与实施例 23基本相同， 不同之处在于由二 （对甲氧基苯基） 膦氢代替 二苯基膦氢， 制备得到手性芳
Figure imgf000030_0002
(R,R,R)-6g, 白色固体， 65%产率. Mp 91-92。C， [a]D 2° = +122.5 (c 1.00， CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.26-7.19 (m， 8H)， 6.88-6.87 (m， 2H), 6.84-6.81 (m， 8H)， 6.73 (t， J= 7.2 Hz, 2H), 6.51 (t， J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 (s， 6H)， 3.71 (s， 6H)， 2.35-2.31 (m， 4H)， 1.94-1.91 (m， 2H), 1.31-1.26 (m， 3H), 1.20-1.16 (m， 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ = 159.8 (d， J(P,C) = 38.8 Hz), 152.8 (d， J(P,C) = 13.9 Hz), 135.5-135.0 (m)， 130.4 (s), 129.5 (s), 128.3 (d, J(P,C) = 8.1 Hz), 127.6 (d, J(P,C) = 9.0 Hz), 125.8 (d， J(P,c) = 13.3 Hz), 120.1 (d， J(P,C) = 1.6 Hz), 113.8-113.7 (m)， 101.0， 55.0， 54.9， 33.4, 27.6, 26.6, 19.3 ppm; 31P NMR (162 MHz，CDCl3) δ -18.8 ppm.
实施例 32
本实施例的制备方法与实施例 23基本相同，不同之处在于由二环己基膦氢代替二苯基膦氢， 制备得到手性芳香螺縮酮骨架双膦 (i?,i?,i?)-6h。
Figure imgf000030_0003
(R,R,R)-6 , 白色固体， 55%产率. Mp 95-96。C， [a]D 20 = +88.5 (c 1.00， CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.21-7.15 (m， 4H)， 6.89-6.85(m, 2H), 2.39-2.30 (m， 8H)， 1.98-1.87 (m， 6H)， 1.30-1.25 (m， 18H), 1.23-1.14 (m， 20 H) ppm; 31P NMR (162 MHz，CDCl3) δ -21.6 ppm.
实施例 33
本实施例的制备方法与实施例 23基本相同，不同之处在于由二叔丁基膦氢代替二苯基膦氢， 制备得到手性芳香螺縮酮骨架双膦配 ( ?, ?, ?)-6L
Figure imgf000031_0001
(R,R,R)-6i, 白色固体， 81%产率. [a]D 20 = +78.1 (c 1.00, CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.28-7.21 (m， 2H), 6.99-6.8 l(m, 4H)， 2.38-2.21 (m， 4H)， 1.98-1.88 (m， 6H)， 1.66-1.45 (m， 14H), 1.30-1.29 (m, 8H)， 1.17-1.15 (m， 16H) ppm; 31P NMR (162 MHz,CDCl3) δ -22.8 ppm.
实施例 34
本实施例的制备方法与实施例 19基本相同， 不同之处在于以 (尺尺 ?)-5b为原料， 制备手性 芳香螺縮酮骨架双膦配体 ( ?, ?, ?
(R,R,R)-6), 白色固体， 70%产率.
Figure imgf000031_0002
(c 1.00, CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.31-7.24 (m， 20H), 6.69 (s， 2H), 6.35 (d， J = 5.6 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m， 4H)， 2.11 (s， 6H)， 1.92-1.86 (m， 2H), 1.28-1.25 (m， 2H), 1.16-1.13 (m， 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 151.2, 151.1， 137.3, 137.2, 137.0, 136.9, 134.3, 134.1, 133.9, 133.7, 131.5, 131.4, 130.6, 129.2, 128.9, 128.4, 128.1, 128.0, 125.2, 124.4, 124.3, 120.1, 101.2, 33.4, 27.7, 26.7, 20.6, 19.4 ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -15.3 ppm.
实施例 35
本实施例的制备方法与实施例 19基本相同，不同之处在于以 (尺尺 ?)-5c为原料，制备手性芳 香螺縮酮骨架双膦配体 (i?,i?,i?)-6k
(R,R,R)-6k, 白色固体， 65%产率.
Figure imgf000031_0003
(c 1.00， CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.33-7.24 (m， 20H), 6.85 (s， 2H), 6.46-6.44 (m， 2H), 2.34-2.19 (m， 4H)， 1.91-1.85 (m， 2H), 1.28-1.26 (m， 2H), 1.14-1.11 (m， 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 151.4， 151.3, 136.2, 136.1, 135.6, 135.5, 134.2, 134.05, 134.02, 133.8, 130.2, 130.1, 129.4, 128.9, 128.6, 128.46, 128.42, 128.38, 128.34, 127.7, 127.5, 125.5, 122.02, 122.01, 101.6， 33.2, 27.5, 26.6, 19.2 ppm; 31P(162 MHz，CDCl3) δ -15.5 ppm.
实施例 36
本实施例的制备方法与实施例 19基本相同， 不同之处在于以 (尺尺 ?)-5d为原料， 制备手性 芳香螺縮酮骨架双膦配体 ( ?, ?, ? 61。
Figure imgf000032_0001
(R,R,R)-6\, 白色固体， 47%产率. Mp 110-112。C， [a]D 20 = +100.3 (c 0.90， CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31-7.24 (m， 20H), 6.88-6.79 (m， 2H), 6.56-6.37 (m， 2H), 2.36-2.29 (m， 4H)， 2.18 (s， 6H)， 1.94-1.83 (m, 2H), 1.29-1.21 (m， 2H), 1.17-1.12 (m, 4H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -14.6 ppm. 实施例 37
本实施例的制备方法与实施例 19基本相同， 不同之处在于以 (尺尺?)-5h为原料， 制备手性 芳香螺縮酮骨架双膦配体 ( ?, ?, ? 6m。
Figure imgf000032_0002
(R,R,R)-6m, 白色固体， 75%产率. Mp 109-111。C， [a]D 20 = +83.1 (c 1.00， CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.42-7.17 (m， 20H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (t， J = 7.6 Hz, 2H), 6.58 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (dd， J = 16.0 Hz, 6.4 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 16.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.95 (m， 2H), 1.47-1.43 (m， 2H), 1.12-1.08 (m， 2H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -15.5 ppm.
实施例 38
本实施例的制备方法与实施例 19基本相同， 不同之处在于以 (&& ?)-5i为原料， 制备手性芳 香螺縮酮骨架双膦配体 ( ?)-6n。
(0、
PPh2 Ph2P
(S,S,R)-6n, 白色固体， 79%产率. Mp 111-112。C， [a]D 2° = +75.2 (c 1.10, CHCI3). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.45-7.16 (m， 20H), 6.99-6.81 (m， 4H)， 6.63-6.58 (m， 2H), 3.34-3.31 (m， 4H)， 2.48-2.44 (m， 2H), 2.32-2.29 (m， 2H), 1.48-1.41 (m， 2H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -17.3 ppm.
实施例 39
本实施例的制备方法与实施例 19基本相同，不同之处在于以 (尺尺?)-5j为原料，制备手性芳 香螺縮酮骨架双膦配体 ( ?, ?, ?)-6o。
Figure imgf000032_0003
(R,R,R)-6o, 白色固体， 81%产率. Mp 89-92。C， [a]D 2° = +112.2 (c 1.30, CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.35-7.14 (m， 20H), 6.91-6.85 (m， 2H), 6.76-6.58 (m， 4H)， 2.46-2.41 (m， 2H), 2.34-2.31 (m， 2H), 1.48-1.41 (m， 6H)， 1.22-1.09 (m， 4H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -13.4 ppm. 实施例 40
Figure imgf000033_0001
3k-Me 31-Me 3m-Nle
3k-Me, ESI-MS m/z: 490.9 [M+H+]； 31-Me, ESI-MS m/z: 403.0 [M+H+]；
3m-Me, ESI-MS m/z: 586.9 [M+H+]。
实施例 41
参考实施 2的制备方法， 分别制备了式 5k-5i的化合物：
Figure imgf000033_0002
5k 51 5i
5k, EI-MS (70 eV) (m/z) 447 (M+); 51， EI-MS (70 eV) (m/z) 360 (M+);
5i， EI-MS (70 eV) (m/z) 544 (M+).
实施例 42
Figure imgf000033_0003
50mL schlenk管无水无氧处理后， 加入底物 (尺尺 ?)-51 (722 mg， 2.0 mmol), 无水四氢呋喃 (10 mL),冷却至 -78°C下，缓慢滴加叔丁基锂 (4 mL, 1.5 M in pentane, 6.0 mmol),反应混合物在 -78°C 下搅拌半小时后， 缓慢滴加二苯基氯化膦 (1.1 mL， 6.0 mmol), 加完后自然升至室温， 在室温下搅 拌 10小时。 加入 10mL蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 （3 x l0 mL)， 有机相用无水硫酸 钠干燥后， 过滤浓縮， 残余物柱层析纯化， 得目标产物 (尺尺 ? 6a， 65%产率。
实施例 43
Figure imgf000033_0004
50mL schlenk管无水无氧处理后，加入底物 (尺尺 ?)-5m (544 mg， 1.0 mmol),无水四氢呋喃 (10 mL),冷却至 -78°C下，缓慢滴加正丁基锂 (1.8 mL, 1.6 M in hexane, 3.0 mmol),反应混合物在 -78°C 下搅拌半小时后， 缓慢滴加二苯基氯化膦 (0.51 mL， 3.0 mmol), 加完后自然升至室温， 在室温下 搅拌 10小时。 加入 10mL蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 （3 x 20 mL)， 有机相用无水硫 酸钠干燥后， 过滤浓縮， 残余物柱层析纯化， 得目标产物 ^, ?, ?)-6a， 65%产率。
实施例 44
Figure imgf000034_0001
(R,R,R)-5m (R,R,R)-6a
在氩气保护下，将醋酸钯 (11.2 mg, 0.05 mmol),醋酸钾(215.81¾，2.211^101)，（尺尺 ?)-5m(544 mg, l.Ommol), 二苯基膦氢 (465 mg， 2.5 mmol)加入一 Schelenk管中， 加入无水 N,N-二甲基乙酰 胺 CDMA，10mL)， 加热至 130°C。 搅拌 6小时后， 停止加热， 冷却至室温， 加入 10mL蒸馏水淬 灭反应后， 用二氯甲烷萃取（3 x20mL)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮， 残余物柱层析 纯化， 即得纯的双膦配体 (尺尺 ?)-6a， 79%产率。
实施例 45
Figure imgf000034_0002
(R,R,R)-5 (R,R,R)-6a
在氩气保护下， 将碘化亚铜（47.6 mg， 0.25 mmol), 碳酸铯 (2.44 g， 7.5 mmol), (尺尺 ?)-5k(900 mg, 2.0 mmol), N,N-二甲基乙二胺 (154.2 mg, 1.75 mmol), 二苯基膦氢 (930 mg, 5 mmol)加入一 Schelenk管中， 加入无水甲苯 (20 mL)， 加热至 110°C。搅拌 24小时后， 停止加热， 冷却至室温， 加入 50mL蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 （3 x50mL)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤 浓縮， 残余物柱层析纯化， 即得纯的双膦配体 (尺尺 ?)-6a， 82%产率。
实施例 46
Figure imgf000034_0003
(R,R,R)-5m (R,R,R)-6a 在氩气保护下， 将碘化亚铜 (19.4 mg， 0.1 mmol), 碳酸铯 (390 mg， 1.2 mmol), (R,R,R)-5m (544 mg, l.Ommol), 二苯基膦氧氢 (465 mg， 2.5 mmol)加入一 50 mL Schelenk管中， 加入无水甲苯 (10 mL), 加热回流。 搅拌 48小时后， 停止加热， 冷却至室温， 加入 10mL蒸馏水淬灭反应后， 用 二氯甲烷萃取 （3 x20mL)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮， 残余物柱层析纯化， 所得产 物直接加入一 50 mL Schelenk管中，加入无水苯（10mL)， 吡啶（ 1.5 mL， 20mmol)，冷却到 0°C， 加入三氯硅氢 （1.0mL，10mmol)。 80 °C下反应 48小时后， 冷却到室温， 加入饱和碳酸氢钠水 溶液 (lOmL) 淬灭反应， 二氯甲烷萃取 （20mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮后柱层析， 得 白色固体 (尺尺 ? 6a， 62%产率。
实施例 47
(尺尺 ?)-6p 的制备， 反应路线如下所示：
Figure imgf000035_0001
(R,R,R)-6p
50mL schlenk管无水无氧处理后， 加入底物 (尺尺?)-5k (350 mg， 0.77 mmol), 无水四氢呋喃 (6 mL), 冷却至 -78°C下， 缓慢滴加正丁基锂 (0.48 mL， 1.6 M in hexane, 0.77 mmol), 反应混合物在 -78°C下搅拌半小时后， 缓慢滴加二苯基氯化膦(；0.15 11 ^ 0.77 11^101)， 加完后自然升至室温， 在 室温下搅拌 10小时。 加入 15mL蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 （3 x 20 mL)， 有机相用 无水硫酸钠干燥后， 过滤浓縮， 残余物柱层析纯化， 得目标产物 (尺尺?)-5k-l，产率 80%。
50mL schlenk管无水无氧处理后， 加入（尺尺?)-5k-l (277.7 mg， 0.5 mmol), 无水四氢呋喃 (6 mL),冷却至 -78°C下，缓慢滴加正丁基锂 (0.31 mL, 1.6 M in hexane, 0.5 mmol),反应混合物在 -78°C 下搅拌半小时后， 缓慢滴加二 （对甲苯基） 氯化膦 (0.10 mL， 0.5 mmol), 加完后自然升至室温， 在室温下搅拌 10小时。 加入 15mL蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 （3 x 20 mL)， 有机相 用无水硫酸钠干燥后， 过滤浓縮， 残余物柱层析纯化， 得目标产物 (尺尺?)-6p，产率 74%。
(R,R,R)-5k-l， 白色固体， Mp 109-110。C， [a]D 2° = +89.1 (c 1.00， CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.92-7.77 (m， 3H), 7.55-7.50 (m， 2H), 7.37-7.24 (m， 8H)， 7.04-7.00 (m， 1H)， 6.88-6.86 (m， 1H), 6.70-6.66 (m， 1H), 3.04 (dd, J= 16.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.54-2.40 (3H), 2.09-2.05 (m， 1H)，
1.83-1.76 (m， 1H), 1.58-1.56 (m， 1H), 1.44-0.97 (m， 5H) ppm. 31P(162 MHz，CDCl3) δ -15.1 ppm.
(R,R,R)-6p, 白色固体， Mp 99-101。C， [a]D 2° = +129.1 (c 1.00， CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.37-7.21 (m， 22H), 6.68-6.46 (m， 2H), 2.39-2.28 (m， 4H)， 2.21 (s， 6H)， 1.99-1.87 (m， 2H), 1.32-1.28 (m， 2H), 1.21-1.19 (m， 4H) ppm; 31P(162 MHz，CDCl3) δ -15.3, -19.6 ppm.
实施例 48
(R,R,
Figure imgf000035_0002
(R,R,R)-5p (R,R,R)-5p-1
50 mLSchlenk管无水无氧处理后， 加入 (尺尺?)-5p (328 mg， 1.0 mmol),无水四氢呋喃 (4 mL)， 二苯基膦钾 (KPPh2， 2.0 mL, 0.5 mol/L in THF, 1.0 mmol),加热回流 10小时。冷却后， 加入 10mL 蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 G x lO mL), 有机相用无水硫酸钠干燥后， 过滤浓縮， 残 余物柱层析纯化， 得化合物 (尺尺?)-5p-l， 74%产率。
50 mLSchlenk管无水无氧处理后， 加入 (尺尺?)-5p-l (296.7 mg， 0.6 mmol),无水四氢呋喃 (4 mL), 二（3， 5-二甲基苯基）膦氢 （ 155 mg， 0.6 mmol), 叔丁醇钾 （67.3 mg， 0.6 mmol), 加热回 流 10小时。 冷却后， 加入 10mL蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 G x lO mL), 有机相用 无水硫酸钠干燥后， 过滤浓縮， 残余物柱层析纯化， 得目标产物 (尺尺 ?)-6q， 80%产率。
(尺尺 ?)-5p-l， 白色固体， Mp 107-110 °C, [a]D 2° = +104.2 (c 1.10, CHC13). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.88-7.7.74 (m， 3H), 7.48-7.34 (m， 9H)， 7.03-6.87 (m， 1H), 6.85-6.67 (m， 3H), 2.93 (dd, J= 16.4 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J= 16.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 2.44-2.42 (m， 2H), 2.21-2.18 (m， 1H)， 1.91-1.85 (m， 1H), 1.70-1.67 (m， 1H), 1.50-1.08 (m， 5H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -17.1 ppm;
19F-NMR (376 MHz, CDCI3) δ -136.6 ppm.
(尺尺 ?)-6q， Mp 105-107。C， [a]D 2° = +136.6 (c 1.40， CHCI3). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.49-7.24 (m， 20H), 6.75-6.59 (m， 2H), 6.21-6.13 (m， 2H), 2.43-2.32 (m， 4H)， 2.29 (s， 6H)， 2.21 (s， 6H)， 2.03-1.98 (m， 2H), 1.35-1.29 (m， 2H), 1.25-1.21 (m， 4H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -14.5, -20.4 ppm.
实施例 49
(R,R,K)-6a的制
Figure imgf000036_0001
(R,R,R)-5a (R,R,R)-6a
lOmL schlenk管无水无氧处理后， 加入底物 (尺尺 ?)-5a (175 mg， 0.389 mmol), 无水四氢呋喃 (4 mL)， 冷却至 -78°C下， 缓慢滴加正丁基锂 (0.39 mL， 2.5 M in hexane, 0.972 mmol), 反应混合物 在 -78°C下搅拌半小时后， 缓慢滴加二苯基氯化膦 (0.18 mL， 0.972 mmol), 加完后自然升至室温， 在室温下搅拌 10小时。 加入 10mL蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 G x lO mL), 有机相 用无水硫酸钠干燥后， 过滤浓縮，残余物柱层析纯化，得目标产物 (尺尺 ? 6a(187 mg，73%产率). 实施例 50
不同的双膦配体 (尺尺 ?)-6与金属盐 [Ρ(1(η 3Η5)α]2现场制备催化剂， 应用于
Morita-Baylis-Hillman结合物 8a的不对称烯丙基胺化中， 制备手性的 β-氨基 -α-亚甲基羧酸衍生 物 9a。
Figure imgf000036_0002
反应如下：氩气氛围下， [Pd(C3H5)Cl]2 (1.8 mg， 0.005 mmol)和双膦配体 (尺尺 ?)-6 (0.0125 mmol) 分别加入一 schlenk管中， 加入无水 CH2Cl2 (5 mL)， 室温下搅拌 10分钟， 催化剂即制备好， 再 先后加入底物 8a (124.1 mg， 0.5 mmol), K2C03 (1.0 M水溶液， 1.5 mL， 1.5 mmol)和苯胺 (140 mg， 1.5 mmol)。 室温下搅拌三小时后， 用二氯甲烷萃取 (3 x 10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮后， 柱层析纯化， 得粘稠液体 -9a。 以不同的双膦配体 (尺尺 ? 6与金属钯的络合物为催化剂对底物 8a的不对称胺化制备 (5)-9a的结果如表 2所示。
表 2 不对称胺化结果
配体 (S)-9a的产率 ee (%) 1 (i?,i?,i?)-6a 90 (+)-94
2 71 (+)-59
3 (RJlJl)-6c 89 (+)-96
4 (RJlJl)-6 89 (+)-95
5 (RJlJl)-6e 90 (+)-93
6 (RJlJl)-6f 87 (+)-89
7 (R,R,R)- g 88 (+)-90
8 (RJlJl)-6h 85 (+)-89
9 (RJlJl)-6i 80 (+)-87
10 (RM-6i 82 (+)-93
11 (RJlJl)-6k 87 (+)-93
12 (RJlJl)-6\ 81 (+)-88
13 (R,R,R)-^m 79 (+)-87
14 (S,S i)-6n 80 (+)-92
15 (R,R,R)-6o 85 (+)-93
16 89 (+)-91
17 92 (+)-94
(5)-9a, [α]Ό Μ = +120.0 (c 1.00， CHC13), 96% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正已^ /异丁 醇 = 95:5， 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 7.07 min; tR (minor) = 7.81 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.38-7.27 (m， 5H)， 7.16 (t， J= 8.4 Hz, 2H), 6.72 (t， J= 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d， J= 8.8 Hz, 2H): 6.38 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m， 3H), 1.20 (t， J= 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ = 166.1, 146.6， 140.6， 140.2, 129.1, 128.7, 127.7, 127.5, 125.9, 117.8, 113.3, 60.7, 59.0， 14.0 ppm.
实施例 51
双膦配体 , ?, ?)-6c与金属 [Pd(C3H5)Cl]2 ¾场制备络合物做为催化剂， 催化一类
Morita-Baylis-Hillman加合物 8的不对称烯丙基胺化反应 （反应式
Figure imgf000037_0001
反应如下：氩气氛围下， [Pd(C3H5)Cl]2 (1.8 mg， 0.005 mmol)和 (尺尺?)-6c (9.6mg， 0.0125 mmol) 分别加入一 schlenk管中， 加入无水 CH2C12 (5 mL), 室温下搅拌 10分钟后， 先后加入底物 8 (0.5 mmol), K2C03 (1.0 M水溶液， 1.5 mL， 1.5 mmol)和芳香胺 (1.5 mmol)。 室温下搅拌三小时后， 用 二氯甲烷萃取 (3 x 10 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓縮后，柱层析纯化，得手性的胺化产物 (5)-9。 实验结果如下所示：
Figure imgf000037_0002
( 9b,无色液体， 88%产率， [a]D 2Q = +98.4 (c 1.00, CHC13), 95% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正已垸 /异丁醇 = 95:5, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 11.08 min; tR (minor) = 12.12 min]. Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.38-7.25 (m， 5H)， 6.75 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d， J= 9.2 Hz, 2H), 6.37 (s， 1H)， 5.93 (s， 1H)， 5.32 (s， 1H)， 4.18-4.09 (m， 2H), 3.94 (s， 1H)， 3.72 (s， 3H), 1.20 (t， J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ = 166.2, 152.2, 141.0， 140.9， 140.5， 128.6, 127.6, 127.4, 125.8, 114.7, 114.6， 60.7, 59.7, 55.7, 14.0 ppm.
Figure imgf000038_0001
(S)-9c,无色液体， 89%产率， [a]D 2Q = +78.9 (c 1.00， CHC13), 95% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正已烷 /异丁醇 = 99:1， 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 18.31 min; tR (minor) = 22.32 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.37-7.25 (m， 5H)， 6.86 (t， J = 8.8 Hz, 2H), 6.51-6.48 (m， 2H), 6.37 (s， 1H)， 5.89 (s， 1H)， 5.33 (s， 1H)， 4.16-4.13 (m， 2H), 4.08 (s， br, 1H)， 1.21 (t， J= 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ = 166.1， 155.9 (d, J(F,C) = 234.0 Hz), 143.0 (d, J(F,C) = 1.8 Hz), 140.4 (d, J(F,C) = 23.4 Hz), 128.7 (s), 127.7 (s)， 127.4 (s), 125.9 (s)， 115.6 (s)， 115.4 (s), 114.2 (d， J(F,C) = 7.4 Hz), 60.8， 59.5， 14.0 ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDC13) δ -127.4 ppm.
(S)-9d, 白色固体， 83%产率. Mp
Figure imgf000038_0002
(c 1.00， CHC13), 95% ee [由高效液相色 谱测定， 手性 AD-H柱； 正已烷 /异丁醇 = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 16.31 min; tR (minor) = 18.01 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.33-7.19 (m， 7H), 6.42 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.36 (s， 1H)， 5.85 (s， 1H)， 5.35 (s， 1H)， 4.16-4.05 (m， 3 H)， 1.18 (t， J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ = 165.9， 145.5， 140.0， 139.8, 131.7, 128.6, 127.7, 127.3, 125.9, 114.9， 109.3, 60.7, 58.8， 13.9 ppm. 通过 X射线晶体衍射图可确认所得到的化合物 9d的绝对构型为 (5)， 其他手性 β-氨基 -ct- 亚甲基羧酸衍生物 9a-9c， 9e-9k的绝对构 的 Cotton效应的比对确定。
Figure imgf000038_0003
(S)-9e,无色液体， 67%产率， [a]D 20 = +53.3 (c 1.00, CHC13), 96% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正已院 /异丁醇 = 99:1， 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 7.96 min; tR (minor) = 8.76 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.43-7.25 (m， 6H)， 7.11 (t，J= 10.8 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m， 2H), 6.38 (s: 1H), 5.85 (s， 1H), 5.49 (d， J= 8.0 Hz, 1 H)， 4.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m， 2H), 1.20 (t， J= 9.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 165.9， 143.4, 140.0， 139.9, 132.2, 128.7, 128.3, 127.8, 127.3, 125.9, 118.2, 112.4, 109.8， 60.8， 58.5， 13.9 ppm.
Figure imgf000038_0004
(S)-9f,无色液体， 85%产率， [a]D 2Q = +86.6 (c 1.00， CHC13), 96% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正已烷 /异丁醇 = 85: 15， 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 10.38 min; tR (minor) = 12.36 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.38-7.24 (m， 5H)， 6.39 (s， 1H)， 5.95 (s， 1H)， 5.82 (s， 2H), 5.40 (s， 1H)， 4.19-4.10 (m， 3H), 3.73 (s, 9H)， 1.20 (t， J= 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 166.0, 153.5, 143.3, 140.4， 130.0, 128.5, 127.5, 127.2, 125.7, 90.8， 60.7, 60.6， 59.0， 55.6， 13.8 ppm.
Figure imgf000039_0001
(S)-9g, 白色固体， 64%产率. Mp 93-94。C， [a]D 20 = +146.5 (c 1.00， CHC13), 91% ee [由高效液相色 谱测定，手性 AD-H柱； 正已烷 /异丁醇 = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 6.91 min; tR (minor) = 8.44 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.24-7.13 (m， 6H)， 6.71 (t， J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d， J = 8.0 Hz, 2H), 6.43 (s， 1H)， 5.89 (s， 1H), 5.60 (s， 1H)， 4.20-4.07 (m， 2H), 3.85 (s， br, 1H)， 2.40 (s， 3H), 1.18 (t，J= 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ = 166.4， 146.8， 140.0， 138.7, 136.7, 130.7, 129.1, 127.7, 126.3, 126.2, 126.0, 117.6, 112.8, 60.7, 54.7, 19.1， 14.0 ppm.
Figure imgf000039_0002
(S)-9 , 白色固体， 89%产率. Mp 56-57。C， [a]D 20 = +131.8 (c 1.00， CHC13), 97% ee [由高效液相色 谱测定，手性 AD-H柱； 正已烷 /异丁醇 = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 9.52 min; tR (minor) = 11.05 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.21-7.07 (m， 6H)， 6.70 (t， J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H)， 5.93 (s, 1H)， 5.36 (s, 1H)， 4.19-4.08 (m， 3H), 2.33 (s, 3H), 1.20 (t， J= 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 166.2, 146.7, 140.6, 140.2, 138.3, 129.1, 128.5, 128.4, 128.2, 125.7, 124.5, 117.7, 113.3, 60.7, 58.9， 21.4, 14.0 ppm.
Figure imgf000039_0003
(S)-9i,无色液体， 90%产率， [a]D 2Q = +129.6 (c 1.00, CHC13), 95% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正已烷 /异丁醇 = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 12.55 min; tR (minor) = 14.98 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.26-7.22 (m， 2H), 7.16-7.12 (m， 4H)， 6.70 (t， J = 8.4 Hz, 1H)， 6.56 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.18-4.09 (m， 3H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (t， J= 7.6 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ = 166.2, 146.7, 140.3, 137.7, 137.4, 129.3, 129.1, 127.4, 125.5, 117.7, 113.3, 60.7, 58.6， 21.0, 14.0 ppm.
Figure imgf000039_0004
20
(5)-9j,无色液体， 96%产率， [a]D 2lJ = +132.6 (c 1.00， CHC13), 95% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正已烷 /异丁醇 = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 20.63 min; tR (minor) = 23.04 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.28 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 7.15 (t， J= 7.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz，2H)， 6.71 (t， J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d， J = 8.0 Hz, 2H), 6.35 (s， 1H), 5.92 (s， 1H), 5.35 (s， 1H)， 4.19-4.09 (m， 3H), 3.78 (s， 3H), 1.21 (t， J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 166.2, 159.0, 146.7, 140.3, 132.7, 129.0, 128.6, 125.3, 117.7, 114.0， 113.3, 60.7, 58.3, 55.2, 14.0 ppm.
Figure imgf000040_0001
(S)-9k,无色液体， 96%产率， [a]D 2Q = +89.9 (c 1.00， CHC13), 97% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱； 正已烷 /异丁醇 = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 12.72 min; tR (minor) = 13.89 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.35-7.32 (m， 2H), 7.16 (t， J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (t， J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (t， J= 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d， J= 8.0 Hz, 2H), 6.38 (s， 1H)， 5.92 (s， 1H)， 5.38 (s， 1H)， 4.18-4.13 (m， 3H), 1.21 (t， J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ = 166.0， 162.2 (d， J(F,C) = 244.0 Hz), 146.5 (s), 140.1 (s), 136.4 (d, J(F,C) = 2.9 Hz), 129.1 (d, J(F,C)= 7.8 Hz), 126.0 (s), 118.0 (s), 115.6 (s): 115.4 (s), 113.4 (s), 60.8， 58.3, 14.0 ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDC13) δ -114.6 ppm.
实施例 52
Figure imgf000040_0002
3r-Bn 3s-Bn
3n-Bn, ESI-MS m/z: 555.1 [M+H+] ; 3o-Bn, ESI-MS m/z: 763.0 [M+H+];
3p-Bn, ESI-MS m/z: 795.1 [M+H+] ; 3q-Bn, ESI-MS m/z: 807.1 [M+H+];
3r-Bn, ESI-MS m/z: 660.0 [M+H+] ; 3s-Bn, ESI-MS m/z: 658.0 [M+H+]。
实施例 53
参考实施例 5的制备方法， 以化合物 3n-Bn到 3s-Bn为原料， 分别制备了式 (尺尺?)-5n (R,R,R)-5s化合物
Figure imgf000041_0001
5n, El-MS (70 eV) (m/z) 440 (M+); 5o， El-MS (70 eV) (m/z) 448 (M+);
5p, El-MS (70 eV) (m/z) 480 (M+); 5q， El-MS (70 eV) (m/z) 492 (M+);
5r, El-MS (70 eV) (m/z) 346 (M+); 5s, El-MS (70 eV) (m/z) 343 (M+)。
同理， 参考实施例 16的制备方法， 以化合物 3n-Bn到 3s-Bn为原料， 分别制备了 (&&5)-5n~ 5s化合物。
实施例 54
参考实施例 19的制备方法，以化合物 (尺尺?)-5n ~ (尺尺?)-5s为原料，分别制备了式 (尺尺?)-6r 〜(尺尺?)-6w化合物
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
6v
6r， ESI-MS m/z: 773.8 [M+H+] ; 6s, ESI-MS m/z: 781.5 [M+H+];
6t， ESI-MS m/z: 813.4 [M+H+], 835.2 [M+Na+]; 6u, ESI-MS m/z: 826.2 [M+H+] ;
6v, ESI-MS m/z: 679.9 [M+H+]； 6w, ESI-MS m/z: 676.8 [M+H+]。
参考实施例 41的方法， 分别以 (&&5)-5n ~ (&&5)-5s化合物为原料， 制备 6r ~
6w化合物。
参考实施例 43的方法， 分别以消旋的化合物 5k〜5p为原料， 制备消旋的 6r ~ 6w化合物。 实施例 55 参照实施例 49的方法，将配体 (尺尺 ?)-6r- (尺尺 ?)-6w与金属盐 [Pd(r|-C3H5)C1]2现 场制备催化剂， 应用于 Morita-Baylis-Hillman结合物 8a的不对称烯丙基胺化中， 制备手性的 β- 氨基 - 亚甲基
Figure imgf000042_0002
反应如下： 氩气氛围下， [Pd(C3H5)Cl]2 (1.8 mg， 0.005 mmol)分别与双膦配体 (尺尺 ?)-6 k-6p(0.0125 mmol)分别加入一 schlenk管中， 加入无水 CH2C12 (5 mL)， 室温下搅拌 10分钟， 催 化剂即制备好，再先后加入底物 8a (124.1 mg， 0.5 mmol), K2C03 (1.0 M水溶液， 1.5 mL, 1.5 mmol) 和苯胺 (140 mg， 1.5 mmol) 室温下搅拌三小时后，用二氯甲烷萃取 (3 x 10 mL),无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮后， 柱层析纯化， 得粘稠液体 -9a。
表 3 不对称胺化结果 配体 (S)-9a的产率（；％) ee (%)
1 (RJlJl)-6r 89 (+)-91
2 (R,R,R)-6s 91 (+)-92
3 ( ?„)-6t 85 (+)-88
4 (RJlJl)-6u 83 (+)-93
5 (R,R,R)-6Y 90 (+)-90
6 (RJlJl)-6w 88 (+)-92
在本发明提及的所有文献都在本申请中弓 I用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参 考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1、 一种式 I化合物的制备方法， 其特征在于： 所述方法包括由式 II化合物合成所述式 I 化合物的步骤，
Figure imgf000043_0001
各式中， R、 R2、 R3、 R6、 R R8分别独立选自氢、 卤素， 取代或未取代的以下基团： 〜 C10的烷基、 Ci〜C4的烷氧基、 C3〜C3o的环烷基或芳基；
R4、 R5分别独立选自取代或未取代的以下基团： ¾〜 。的环浣基、 的浣基、 2-呋 喃基、 或芳基；
X选自 CH2， NH， NCH3， O或 S; n=0〜4;
其中所述取代是被以下取代基取代： 卤素、 Cr6浣基、 d-6卤代浣基、 或 d-6浣氧基； 丫为¥、 Cl、 Br、 或 I。
2、如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述 R5与所述 R4相同， 所述方法包括步 骤：
(al)在有机溶剂中， 在金属催化剂的作用下， 式 II化合物与 R4 2POH反应， 得到式 III化 合物；
bl)将式 III化合物还原后得到所述配体；
Figure imgf000043_0002
II III I
或者包括步骤：
(a2)在有机溶剂中，在碱的作用下，将式 II化合物的 Y基团脱除后，再与 R4 2PC1或 R4 2PBr 反应， 得到所述配体；
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
II I
各式中， Y为 Cl、 Br、 或 I; R1, R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如权利要求 1所 述。
3、如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (a2)中， 所述碱与式 II化合物的 摩尔比例为 2: 1〜10： 1； R4 2PC1或 R4 2PBr与式 II化合物的摩尔比例为 2: 1〜10： 1； 或 所述步骤 (a3)中金属催化剂与式 II化合物的摩尔比例为 0.001〜0.5： 1； R4 2PH与式 II化合 物的摩尔比例为 2〜 10: 1。
4、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述金属催化剂选自： Pd(OAc)2、 PdCl2、 Pd2(dba)3、 Pd(dba)2、 [Pd(C3H5)Cl]2、 Pd(PPh3)4、 Pd(PPh3)2Cl2、 Pd(CH3CN)Cl2、 dppp Cl2 Ni(PPh3)2Cl2 Cul中的至少一种或其组合。
5、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (al)中， 所述金属催化剂与式 Π 化合物的摩尔比例为 0.001〜0.5： 1， R4 2POH与式 II化合物的摩尔比例为 2〜10： 1； 禾口 /或 所述步骤 (bl)中， 所述还原采用的还原剂选自： HSiCl3、 (Me2SiH)20 LiAlH4、 (EtO)3SiH 的一种或其组合。
6、如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述 R5与所述 R4相同， 所述方法包括步 骤：
Figure imgf000045_0001
II I
在有机溶剂中， 式 II化合物与 ^114 2或1^114 2反应， 生成所述配体， 其中， Y为 F; R1 , R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如权利要求 1所述。
7、 如权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 所述 KPR4 2或 LiPR4 2与式 Π化合物的摩 尔比例为 2: 1〜10： 1。
Figure imgf000045_0002
(il )在有机溶剂中， 式 II化合物与碱作用， 再与 R4 2PC1或 R4 2PBr反应， 生成式 IV化合 物；
(iil ) 式 IV化合物与碱作用， 再与 R5 2PC1或 R5 2PBr反应， 生成所述配体，
各式中， Y为 Cl、 Br、 或 I;
R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如权利要求 1所述， 且 R4≠R5;
Figure imgf000045_0003
(12)在有机溶剂中， 式 II化合物与 KPR4 2或 LiPR4 2反应， 生成式 IV化合物；
(ii2) 式 IV化合物与 KPR5 2或 LiPR5 2反应， 生成所述配体，
其中， Y为 F; R1 , R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 X、 n的定义如权利要求 1所述， 且 R4≠R5。
9、 如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (il)中， 所述碱与式 Π化合物的 摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1； R4 2PC1或 R4 2PBr与式 II化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1； 和 /或 所述步骤 (iil)中， 所述碱与式 IV化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1； R5 2PC1或 R5 2PBr与 式 IV化合物的摩尔比例为 1: 1〜1.2： 1。
10、 如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (i2)中， KPR4 2或 LiPR4 2与式 II 化合物的摩尔比例为 1 : 1〜1.2： 1； 和 /或
所述步骤 (ii2)中， KPR5 2或 LiPR5 2与式 IV化合物的摩尔比例为 1： 1〜1.2： 1。
11、 如权利要求 2、 6、 或 8所述的制备方法， 其特征在于， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1，2-二氯乙烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 Ν,Ν-二 甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
12、 如权利要求 2、 6、 或 8所述的制备方法， 其特征在于， 所述的碱为： 正丁基锂、 叔丁 基锂、 环己基锂、 甲基锂、 异丙基锂、 双 (三甲基硅基)氨基锂、 双 (三甲基硅基)氨基钠、 双 (三 甲基硅基)氨基钾、 乙基氯化镁、 乙基溴化镁、 苯基氯化镁、 苯基溴化镁。
13、 一种配体， 其特征在于， 具有通式 I所示的结构：
Figure imgf000046_0001
式中，
R R2、 R3、 R6、 R7、 R8分别独立选自： 氢、 卤素、 取代或未取代的以下基团： 的浣基、 C 的浣氧基、 C3〜C3o的环烷基或芳基；
R4、 R5分别独立取代或未取代的以下基团： C3〜C1Q的环浣基、 的浣基、 2-呋喃基 或芳基；
X选自 CH2， NH， NCH3， O或 S; n=0〜4;
其中所述取代是被以下取代基取代： 卤素、 Cr6浣基、 d-6卤代浣基、 或 d-6浣氧基， 附加条件是当 R 、 R2、 R3、 R6、 R7、 R8均为氢， X为 CH2， n=l时， R4、 R5不同时为苯基。 14、 根据权利要求 13所述的配体， 其特征在于， R 、 R2、 R3、 R6、 R7、 R8分别独立选自 氢、 C Cs的浣基、 C 的烷氧基、 C3〜C1()的环浣基、 苯基或卤素；
R4、 R5分别独立选自取代的苯基、 C3〜C6的环浣基或 C2〜C6的烷基， 所述取代为被以下 取代基单取代、 二取代或三取代： 卤素、 d-6浣基、 d-6卤代浣基、 或 -6浣氧基；
X选自 CH2、 0、 NCH3， 或 S;
附加条件是当 R 、 R2、 R3、 R6、 R7、 R8均为氢， X为 CH2， n=l时， R4、 R5不同时为苯基。 15、 根据权利要求 13所述的配体， 其特征在于， 所述配体选自： 式 6b〜6w化合物、 或式b〜6w 、 消旋体或非对映异构体中的任一个：
Figure imgf000047_0001
6m 6n
Figure imgf000048_0001
6u 6v 6w
16、 一种权利要求 13所述的配体的应用， 其特征在于， 用作催化剂或用于合成催化剂。
一种手性芳香螺縮酮类化合物的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括步骤：
Figure imgf000048_0002
3-P 4-P V
(a)在有机溶剂中， 以金属络合物为催化剂， 以式 3-P化合物为底物， 在氢气氛围下进行催 化氢化反应， 得到氢化产物式 4-P化合物；
(b)式 4-P化合物脱除保护基后再发生縮酮化， 获得所述手性芳香螺縮酮类化合物， 所述手 性芳香螺縮酮类化合物为具有通式 V的化合物， 或其对映体、 消旋体或非对映异构体，
各式中， X选自 CH2， 肌 NCH3， 0或 S; n= 0〜4; 左侧的 R为 Ru、 R12、 R13、 R14中的 一个或多个， 右侧的 R为 R15、 R16、 R17、 R18中的一个或多个， I 11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18分别独立选自氢、 〜 。的浣基、 〜 的烷氧基、 C3〜C3。的环浣基、 卤素或芳基;
P 为甲基、 苄基、 对-甲氧基苄基、 叔丁基、 叔丁基二甲基硅基、 叔丁基二苯基硅基、 烯丙 基、 甲氧基甲基、 甲硫基甲基、 甲氧基乙氧基甲基、 节氧基甲基、 2-四氢吡喃基或酯基。
18、根据权利要求 17所述的制备方法， 其特征在于， 所述的式 3-P化合物与金属络合物催 化剂的摩尔比为 10000: 1〜10： 1。 19、根据权利要求 17所述的制备方法， 其特征在于， 所述的金属络合物为金属铑、 钌、钯 或铱络合物。
20、 根据权利要求 17所述的制备方法， 其特征在于， 所述的金属络合物为膦 -氮配体与铱 的络合物。
21、 根据权利要求 17所述的制备方法， 其特征在于， 进行催化氢化反应的条件为： 在 1〜 100标准大气压的氢气压力下， 于 -78〜80°C反应 1〜48小时。
22、根据权利要求 17所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为苯、 甲苯、二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1，2-二氯乙烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺 或二甲基亚砜中的至少一种。
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