WO2013002248A1 - リン酸エステル誘導体 - Google Patents

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ester
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ylmethyl
acid mono
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千葉　淳
隆二 橋本
衛 大豊
亮拓 井上
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    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel phosphate ester derivative having sphingosine-1-phosphate (hereinafter sometimes referred to as S1P) lyase inhibitory activity and an effect of reducing the lymphocyte count, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • S1P sphingosine-1-phosphate
  • the present invention relates to a salt obtained or a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient.
  • cytokines such as IL-2
  • fingolimod does not show an action to suppress cytokine production in vitro, but after being phosphorylated in vivo, it acts as an S1P receptor agonist and induces a decrease in the number of lymphocytes in the blood. Thereby, the activity of the immune system is suppressed (for example, see Non-Patent Document 1).
  • THI 2-acetyl-4-tetrahydroxybutylimidazole
  • imidazole derivatives having a polyol as a substituent in addition to THI, imidazole derivatives having a polyol as a substituent (see, for example, Patent Document 2, Patent Document 3, Non-Patent Document 4, Non-Patent Document 5, etc.), a heterocycle is directly bonded.
  • Known imidazole derivatives see, for example, Patent Document 4, Patent Document 5, Non-Patent Document 4, and Non-Patent Document 5 are known.
  • a thiazole derivative having a polyol as a substituent for example, see Patent Document 6 is known.
  • Patent Documents 1 to 7 and Non-Patent Documents 1 to 5 specifically describe the compounds of the present invention.
  • the present invention provides a novel compound having a S1P lyase inhibitory ability and inducing a decrease in the number of lymphocytes, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient.
  • the purpose is to provide.
  • R 1 is an oxygen atom or N—OH; R 2 is a methyl group, Alternatively, R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached,
  • Form the R 3 is a hydrogen atom or a methyl group) Or a isotope thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (2) The following: Phosphoric acid mono- (2-acetyl-1H-imidazol-4-ylmethyl) ester, Phosphoric acid mono- (2-acetyl-3H-imidazol-4-ylmethyl) ester, Phosphoric acid mono- (2-acetyl-5-methyl-1H-imidazol-4-ylmethyl) ester, Phosphoric acid mono- (2-acetyl-5-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl) ester, Phosphoric acid mono- (2- ⁇ 1-[(Z) -hydroxyimino] -ethyl ⁇ -1H-imidazol-4-ylmethyl) ester, Phosphoric acid mono- (2- ⁇ 1-[(Z) -hydroxyimino] -ethyl ⁇ -3H-imidazol-4-ylmethyl) este
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent ability to inhibit S1P lyase and has the effect of reducing the number of lymphocytes in blood in vivo.
  • the pharmaceutical composition of the present invention treats or prevents inflammatory bowel disease, acute lung injury, ischemia reperfusion injury, autoimmune disease, multiple sclerosis, allergic disease and the like in mammals, particularly humans. It is possible to suppress the rejection of transplantation.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt formed by reacting the compound of the present invention with an acid or a base.
  • the salt examples include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; hydrochloride, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, etc.
  • Inorganic acid salts lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; acetate, malic acid Organic salts such as salts, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate; alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium; calcium salt , Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; metal salts such as aluminum salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts; t-octy
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is left, for example, in the atmosphere, it absorbs moisture and attaches adsorbed water to form a hydrate. Such a hydrate is also included in the salt of the present invention. Is done.
  • the compound of the present invention includes all tautomers and a mixture of them in an arbitrary ratio when there are tautomers of the imidazole ring.
  • the present invention can also include compounds in which one or more of the atoms that constitute a compound of the present invention is replaced by an isotope of that atom.
  • isotopes There are two types of isotopes: radioisotopes and stable isotopes. Examples of isotopes include hydrogen isotopes ( 2 H and 3 H), carbon isotopes ( 11 C, 13 C and 14 C), nitrogen isotopes ( 13 N and 15 N), oxygen isotopes ( 15 O, 17 O and 18 O), fluorine isotopes ( 18 F) and the like.
  • a composition containing a compound labeled with an isotope is useful, for example, as a therapeutic agent, prophylactic agent, research reagent, assay reagent, diagnostic agent, in vivo diagnostic imaging agent, and the like.
  • Isotopically labeled compounds are also encompassed by the compounds of the invention, and any mixture of isotope-labeled compounds in any proportion is also encompassed by the compounds of the invention.
  • the isotope-labeled compound of the present invention can be produced by a method known in the art, for example, by using an isotope-labeled raw material instead of the raw material in the production method of the present invention described later. .
  • the compound of the present invention can be easily produced from, for example, a known compound according to Reference Examples, Examples and Production Examples described later.
  • the compound of the present invention obtained by the above method or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent ability to inhibit S1P lyase and reduces the number of lymphocytes, so that the activity of the immune system can be suppressed. . Therefore, inflammatory bowel disease (IBD) (eg ulcerative colitis, Crohn's disease etc.), acute lung injury, ischemia reperfusion injury (eg heart, brain, liver, kidney, lung etc.), autoimmune disease (eg For example, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, antiphospholipid antibody syndrome, polymyositis, dermatomyositis, systemic sclerosis, Sjogren's syndrome, polyarteritis nodosa, microscopic polyarteritis, allergic granulomatous Vasculitis, Wegener's granulomatosis, mixed connective tissue disease), multiple sclerosis (MS), allergic diseases (eg, atopic dermatiti
  • composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered to a mammal (eg, human, horse, cow, pig, etc., preferably human), It can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • a mammal eg, human, horse, cow, pig, etc., preferably human
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • oral pharmaceutical composition examples include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the preparation of such a pharmaceutical composition includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, antiseptics, anti-fouling agents, ordinarily used as additives.
  • An oxidizing agent, a coloring agent, a solubilizing agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a preservative, a buffering agent, a diluent, a wetting agent and the like are appropriately selected as necessary, and can be produced according to a conventional method.
  • parenteral pharmaceutical compositions include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and inhalations. Agents and the like. Preparation of the pharmaceutical composition in such a form involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, and dissolution agents that are commonly used as additives. Adjuvants, buffering agents, isotonic agents, surfactants, colorants, buffering agents, thickeners, wetting agents, fillers, absorption enhancers, suspending agents, binders, etc. are selected as necessary. However, it can be produced according to a conventional method.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, body weight, etc. In the case of oral administration, it is 1 to several times a day, once per adult, as a compound.
  • the amount is 1 to 3000 mg, preferably 1 to 1000 mg, and in the case of parenteral administration, the amount is 0.01 to 1500 mg, preferably 0.1 to 500 mg in terms of compound per adult once or several times a day.
  • the compound (30.0 g) obtained in (1) was dissolved in tetrahydrofuran (hereinafter sometimes referred to as THF) (500 mL) and cooled to ⁇ 78 ° C. with stirring under an argon atmosphere.
  • THF tetrahydrofuran
  • n-butyllithium (2.66 M hexane solution, 36.2 mL) was slowly added dropwise using a syringe and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • N-methoxy-N-methylacetamide (13.1 mL) was then added using a syringe and stirring was continued for 90 minutes.
  • Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution to terminate the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the compound (2.00 g) obtained in (3) is dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (10 ml) and THF (10 ml), 1H-tetrazole (1.04 g) and then diisopropylphosphoramidic acid di-tert under stirring with ice cooling. -Butyl ester (3.32 ml) was added. After stirring at the same temperature for 4 hours, 30% aqueous hydrogen peroxide (1.46 ml) was added dropwise to the reaction solution, and stirring was continued for 17 hours while gradually returning to room temperature. Saturated aqueous sodium thiosulfate was added to the reaction solution to terminate the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the mixture (35.4 g) obtained in (1) was dissolved in acetonitrile (500 mL), TEA (37.8 mL) and then 2-trimethylsilylethoxymethyl chloride (21.4 mL) were added with stirring under ice-cooling, and 70 ° C. For 12 hours.
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the compound (16.9 g) obtained in the step (1) was dissolved in THF (300 ml) and cooled to ⁇ 20 ° C. with stirring under a nitrogen stream.
  • N-Butyllithium (2.66 M hexane solution, 60.7 ml) was added dropwise to the solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • N, N-dimethylformamide (15.0 ml) was added and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution at the same temperature to terminate the reaction.
  • the reaction solution was returned to room temperature and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the compound (6.22 g) obtained in the step (2) was dissolved in THF (200 ml), TBAF (1.0 M THF solution, 11.6 ml) was added with stirring, and the mixture was stirred for 4 hours.
  • step (3) The compound (1.61 g) obtained in step (3) and 1H-tetrazole (760 mg) are dissolved in THF (20 ml), and di-tert-butyl N, N-diisopropyl phosphoramidite (2.45 ml) is added with stirring. The mixture was added at room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 30% aqueous hydrogen peroxide (0.250 ml) was added, and the mixture was stirred for 14 hours while gradually returning to room temperature. A saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • step (4) The compound (1.97 g) obtained in step (4) was dissolved in 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (45 ml), heated to 45 ° C. and stirred for 6 hours. The reaction solution was allowed to cool, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase preparative HPLC and then lyophilized to obtain a mixture of the title compounds (348 mg).
  • a compound is obtained by mixing 5 g of the compound obtained in the example, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender and then tableting with a tableting machine.
  • Test Example 1 Changes in the number of peripheral blood lymphocytes in rats Male LEW / Crj rats 3 or 6 weeks old were purchased from Nippon Charles River Co., Ltd. The animals were acclimated for 1 week and used for experiments. A group of 3 or 5 animals was used for the experiment. The sample was weighed and then suspended in a 0.5% MC solution using a mortar / pestle or homogenizer. The dosing solution was prepared to be 5 mL per kg body weight. The prepared solution was orally administered once using a stomach tube.
  • the compounds of Examples 1, 2, and 4 decreased the number of lymphocytes in peripheral blood.
  • the compounds of Examples 1 and 2 reduced S1P lyase activity in the thymus.
  • mice Male BALB / c mice 6 weeks old are purchased from Charles River Japan Co., Ltd. Animals are acclimated for 1 week, and 7-week-old mice are used for experiments. A group of 5 animals is used for the experiment. The sample is weighed and then suspended in a 0.5% MC solution using a mortar and pestle. Prepare the dosing solution to 10 mL per kg body weight. The prepared compound solution is administered orally once using a stomach tube.
  • Ethylenediaminetetraacetic acid dihydrogen dipotassium (EDTA-2K, Nacalai Tesque Co., Ltd.) is dissolved in water for injection to 5% (5% EDTA-2K solution).
  • EDTA-2K Ethylenediaminetetraacetic acid dihydrogen dipotassium
  • laparotomy is performed under diethyl ether anesthesia, and 0.5 mL of blood is collected from the inferior vena cava using a syringe through which 5% EDTA-2K solution has been passed in advance. At this time, the thymus is also removed.
  • the obtained blood is handled under room temperature conditions until measurement.
  • the lymphocyte count is measured using an automatic blood cell counter (ADVIA120, Siemens Healthcare Diagnostics Inc.).
  • the pharmaceutical composition can be provided.

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Abstract

S1Pリアーゼ阻害能を有し、かつ、リンパ球数の減少を誘導する新規な化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および、それらを有効成分として含有する医薬組成物を提供すること。 一般式(I)：で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

Description

リン酸エステル誘導体
　本発明は、スフィンゴシン-1-リン酸（以下、S1Pという場合がある。）リアーゼ阻害活性を有し、かつ、リンパ球数の減少効果を有する新規なリン酸エステル誘導体またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　現在、免疫抑制剤としては、例えば、IL-2などのサイトカインの産生を抑制するシクロスポリン、タクロリムスなどが利用されている。そして、近年では、血中のリンパ球数の減少を誘導することにより、免疫系の活動を抑制する化合物について研究がなされている。例えば、フィンゴリモドは、in vitroでサイトカインの産生を抑制する作用を示さないが、生体内でリン酸化された後、S1P受容体アゴニストとして作用し、血中のリンパ球数の減少を誘導する。これにより、免疫系の活動を抑制する（例えば、非特許文献１参照）。
　S1P受容体アゴニストとは別のメカニズムで、血中のリンパ球数の減少を誘導する化合物として、2-アセチル-4-テトラヒドロキシブチルイミダゾール（THI）（例えば、特許文献１参照）が知られている。THIは、S1Pリアーゼを阻害することにより、血中のリンパ球数の減少を誘導する（例えば、非特許文献２、非特許文献３など参照）。
　このようなS1Pリアーゼ阻害剤として、THIの他、ポリオールを置換基として有するイミダゾール誘導体（例えば、特許文献２、特許文献３、非特許文献４、非特許文献５など参照）、ヘテロ環が直接結合したイミダゾール誘導体（例えば、特許文献４、特許文献５、非特許文献４、非特許文献５など参照）などが知られている。また、リンパ球数の減少を誘導する化合物として、ポリオールを置換基として有するチアゾール誘導体（例えば、特許文献６参照）などが知られている。
国際公開第84/03441号パンフレット 国際公開第07/100617号パンフレット 国際公開第08/128045号パンフレット 国際公開第08/109314号パンフレット 米国特許出願公開第2009/0318516号明細書 国際公開第97/46543号パンフレット 国際公開第2011/102404号パンフレット
Science, 296, 346-349(2002) Science, 309, 1735-1739(2005) Xenobiotica, 2010; 40(5): 350-356 J. Med. Chem. 2009,52, 3941-3953 J. Med. Chem. 2010,53, 8650-8662
　しかしながら、上記特許文献１～７および非特許文献１～５にはいずれも、本発明の化合物は具体的に記載されていない。
　そこで、本発明は、S1Pリアーゼ阻害能を有し、かつ、リンパ球数の減少を誘導する新規な化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および、それらを有効成分として含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、
（１）一般式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、R1は酸素原子またはN-OHであり、
　R2はメチル基であり、
　あるいは、R1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
を形成し、
　R3は水素原子またはメチル基である）
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩；
（２）以下：
　リン酸　モノ-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
　リン酸　モノ-(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
　リン酸　モノ-(2-アセチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
　リン酸　モノ-(2-アセチル-5-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
　リン酸　モノ-(2-{1-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
　リン酸　モノ-(2-{1-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
　リン酸　モノ-(2-{1-[(E)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
　リン酸　モノ-(2-{1-[(E)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
　リン酸　モノ-(2-イソキサゾール-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、および、
　リン酸　モノ-(2-イソキサゾール-3-イル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル
からなる群より選択される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩；
（３）前記（１）または（２）に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物；
（４）炎症性腸疾患、急性肺障害、虚血再灌流障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、前記（３）に記載の医薬組成物；
（５）炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である前記（４）に記載の医薬組成物；
（６）自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症または混合性結合組織病である、前記（４）に記載の医薬組成物；
（７）アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギーまたは蕁麻疹である前記（４）に記載の医薬組成物；
（８）炎症性腸疾患、急性肺障害、虚血再灌流障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物を製造するための、前記（１）または（２）に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩の使用；
（９）前記（１）または（２）に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、炎症性腸疾患、急性肺障害、虚血再灌流障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療する、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制する方法；ならびに
（１０）哺乳動物がヒトである前記（９）に記載の方法；
を提供する。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、優れたS1Pリアーゼ阻害能を有し、in vivoにおいて血中のリンパ球数を減少させるという効果を奏する。そして、本発明の医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症性腸疾患、急性肺障害、虚血再灌流障害、自己免疫疾患、多発性硬化症、アレルギー性疾患などを治療または予防することができ、移植に対する拒絶反応を抑制することができるという効果を奏する。
　本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基とを反応させることにより形成される塩をいう。
　塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩；アンモニウム塩などの無機塩；t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。
　本発明の化合物は、例えば、大気中に放置したりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の化合物は、イミダゾール環の互変異性体が存在する場合、各互変異性体およびそれらの任意の割合の混合物を全て含むものである。
　本発明はまた、本発明の化合物を構成する原子の1以上が、その原子の同位体で置換された化合物を包含し得る。同位体には放射性同位体および安定同位体の2種類が存在し、同位体の例としては、例えば、水素の同位体（2Hおよび3H）、炭素の同位体（11C、13Cおよび14C）、窒素の同位体（13Nおよび15N）、酸素の同位体（15O、17Oおよび18O）、フッ素の同位体（18F）などが挙げられる。同位体で標識された化合物を含む組成物は、例えば、治療剤、予防剤、研究試薬、アッセイ試薬、診断剤、インビボ画像診断剤などとして有用である。同位体で標識された化合物もまた、本発明の化合物に包含され、同位体で標識された化合物の任意の割合の混合物もすべて本発明の化合物に包含される。そして、同位体で標識された本発明の化合物は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述する本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
　本発明の化合物は、例えば、公知の化合物から、後述する参考例、実施例および製造例に従って、容易に製造できる。
　上記方法で得られる本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、優れたS1Pリアーゼ阻害能を有し、かつ、リンパ球数を減少させるので、免疫系の活動を抑制することができる。従って、炎症性腸疾患（IBD）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、急性肺障害、虚血再灌流障害（例えば、心臓、脳、肝臓、腎臓、肺など）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病など）、多発性硬化症（MS）、アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症を含む）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹など）などを予防または治療するために、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物の有効成分として本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を用いることができる。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。
　本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
　経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
　非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1～数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で1～3000mg、好ましくは1～1000mgであり、非経口投与の場合には、１日1～数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.01～1500mg、好ましくは0.1～500mgである。
　以下、参考例、実施例、製造例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）リン酸　モノ-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステルおよびリン酸　モノ-(2-アセチル-3H-イミダゾール-5-イルメチル)エステル
（１）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-メタノール（100g、WO01/02145）をジクロロメタン（1L）に溶解し、撹拌下にトリエチルアミン（以下、TEAという場合がある。）（122mL）、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン（以下、DMAPという場合がある。）（5.35g）、次いでtert-ブチルジフェニルシリルクロリド（以下、TBDPSClという場合がある。）（149mL）を加えた。1日間撹拌後、反応混合液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ウルトラパックE、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝25％→50％）で精製し、標記化合物（146g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.91 (2H, t, J = 8.7 Hz), 1.08 (9H, s), 3.48 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.75 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.93-6.96 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.68-7.73 (4H, m).
（２）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　（１）で得られた化合物（30.0g）をテトラヒドロフラン（以下、THFという場合がある。）（500mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら-78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム（2.66Mへキサン溶液、36.2mL）をシリンジを用いてゆっくり滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、N-メトキシ-N-メチルアセタミド（13.1mL）をシリンジを用いて加え、90分間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラシュカラム5L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝5％→30％）で精製し、標記化合物（24.4g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.09 (9H, s), 2.61 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.77 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.34-7.45 (6H, m), 7.73-7.67 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 509 [(M+H)+].
（３）1-[4-ヒドロキシメチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　（２）で得られた化合物（24.4g）をTHF（200mL）に溶解し、撹拌下にテトラブチルアンモニウムフルオライド（以下、TBAFという場合がある。）（1.0M THF溶液、62.7mL）を加え、1時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をアミノカラム（商品名：ハイフラシュカラム5L アミノ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝25％→100％）で精製し、標記化合物（14.1g）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: -0.03 (9H, s), 0.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.58 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.57 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 271 [(M+H)+].
（４）リン酸　2-アセチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イルメチル　エステル　ジ-tert-ブチル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　（３）で得られた化合物（2.00g）をジクロロメタン（10ml）とTHF（10ml）の混合溶媒に溶解し、氷冷撹拌下に1H-テトラゾール（1.04g）、次いでジイソプロピル亜ホスホルアミド酸　ジ-tert-ブチル　エステル（3.32ml）を加えた。同温で4時間撹拌後、30％過酸化水素水（1.46ml）を反応液に滴下し、徐々に室温に戻しながら撹拌を17時間続けた。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム5L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝0％→10％）で精製し、標記化合物（3.42g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (6H, s), 0.90-0.96 (2H, m), 1.48-1.52 (18H, m), 2.65 (3H, s), 3.54-3.59 (2H, m), 5.00 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.74 (2H, s), 7.36 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 463 [(M+H)+].
（５）リン酸　モノ-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステルおよびリン酸　モノ-(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル
　（４）で得られた化合物（3.42g）と4Nの塩酸／1,4-ジオキサン（10ml）を混合し、室温にて1日間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣を逆相分取HPLCで精製した後、凍結乾燥して標記化合物の混合物（0.335g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.51 (3H, s), 4.82 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.37 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 221 [(M+H)+].
（実施例２）リン酸　モノ-(2-アセチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステルおよびリン酸　モノ-(2-アセチル-5-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル
（１）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1H-イミダゾール、および、5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メチル-1H-イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール　塩酸塩、および、(5-メチル-3H-イミダゾール-5-イル)メタノール　塩酸塩（5.00g）をジクロロメタン（100mL）に懸濁し、撹拌下にTEA（14.1mL）とTBDPSCl（13.1mL）を加え、3日間撹拌を続けた。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：カートリッジ40M、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム=0％→5％）で精製し、標記化合物の混合物（7.77g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 2.03 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.37-7.47 (7H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
（２）4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール、および、5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　（１）で得られた混合物（35.4g）をアセトニトリル（500mL）に溶解し、氷冷下に撹拌しながらTEA（37.8mL）、次いで2-トリメチルシリルエトキシメチル　クロリド（21.4mL）を加え、70℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名:カートリッジ65i、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン=15％→50％）で精製し、低極性成分として4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール（17.9g）、高極性成分として5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール（9.42g）を得た。
低極性成分：4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.89 (2H, t, J = 8.2 Hz), 1.04 (9H, s), 2.10 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.65 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.34-7.45 (3H, m), 7.75-7.70 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
高極性成分：5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (9H, s), 0.89 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.01 (9H, s), 1.92 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.68 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.37-7.47 (3H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
（３）1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（２）で得られた4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール（24.6g）を用いて、実施例１の工程（２）と同様に、標記化合物（11.7g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (9H, s), 0.85-0.94 (2H, m), 1.05 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.50-3.56 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.75 (1H, s), 7.45-7.34 (6H, m), 7.72-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 523 [M+H]+.
（４）1-[4-ヒドロキシメチル-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（３）で得られた化合物（11.7g）を用いて、実施例１の工程（３）と同様に、標記化合物（5.41g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (9H, s), 0.86-0.92 (2H, m), 2.24 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.34 (3H, s),2.64 (3H, s), 3.52-3.57 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.80 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+.
（５）リン酸　2-アセチル-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イルメチル　エステル　ジ-tert-ブチル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　（４）で得られたで得られた化合物（5.00g）を用いて、実施例１の工程（４）と同様に、標記化合物（7.32g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (9H, s), 0.86-0.90 (2H, m), 1.43-1.53 (18H, m), 2.32-2.39 (3H, m),2.67-2.63 (3H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 4.95-5.08 (2H, m), 5.79-5.91 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 477 [(M+H)+].
（６）リン酸　モノ-(2-アセチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステルおよびリン酸　モノ-(2-アセチル-5-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　（５）で得られた化合物（3.42g）を用いて、実施例１の工程（５）と同様に、標記化合物の混合物（0.557g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.20-2.25 (3H, m), 2.44-2.47 (3H, m), 4.77 (2H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 235 [(M+H)+].
（実施例３）リン酸　モノ-(2-{1-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、リン酸　モノ-(2-{1-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、リン酸　モノ-(2-{1-[(E)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、および、リン酸　モノ-(2-{1-[(E)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　実施例１の工程（５）で得られた混合物（25.0mg）を水（2.00ml）に溶解し、室温にて塩化ヒドロキシルアンモニウム（7.89mg）および酢酸ナトリウム（18.6mg）を加え6時間攪拌した。不溶物をろ過にて除去し、母液を濃縮して得られた残渣を逆相分取HPLCで精製した後、凍結乾燥して標記化合物の混合物（3.70mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.17 (1H, s), 4.81 (2H, s), 7.19 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 236 [(M+H)+].
（実施例４）リン酸　モノ-(2-イソキサゾール-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、および、リン酸　モノ-(2-イソキサゾール-3-イル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル
（１）(E)-1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン　オキシムおよび(Z)-1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン　オキシム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　実施例１の工程（２）で得られた化合物（5.00g）をメタノール（50ml）に溶解し、室温にて塩化ヒドロキシルアンモニウム（680mg）および酢酸ナトリウム（2.07g）を加えた後に、50℃にて加温し23時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に、不溶物をろ過にて除去し、母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3L、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→70％）で精製し、標記化合物の混合物（4.29g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.08 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.76 (2H, s), 5.57 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.33-7.45 (6H, m), 7.68-7.73 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 524 [(M+H)+].
（２）3-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]イソキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　工程（１）で得られた化合物（16.9g）をTHF（300ml）に溶解し、窒素気流下に攪拌しながら-20℃に冷却した。本溶液にn-ブチルリチウム（2.66Mヘキサン溶液、60.7ml）を滴下し、同温にて30分攪拌した。次いでN,N-ジメチルホルムアミド（15.0ml）を加え、同温にて1時間攪拌した。反応液に同温にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を終了させた。反応液を室温に戻した後に、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し3-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾール-5-オールの粗生成物を得、引き続き次の工程に供した。
　前工程で得られた3-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾール-5-オールの粗生成物をTHF（300ml）に溶解し、窒素気流下に攪拌しながら0℃に冷却した。本溶液に、ピリジン（10.4ml）およびトリフルオロ酢酸無水物（17.9ml）を加え30分間攪拌した。本反応液を室温に戻しながら30分間攪拌し、さらに、55℃に加温して18時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：ハイフラッシュカラム3Ｌ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→50％）で精製し、標記化合物（6.22g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (9H, s), 0.97 (2H, t, J = 8.5 Hz), 1.09 (9H, s), 1.26 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.63 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.89 (2H, s), 5.87 (2H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 7.68-7.63 (4H, m), 8.61 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534 [(M+H)+].
（３）[2-(イソキサゾール-3-イル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　工程（２）で得られた化合物（6.22g）をTHF（200ml）に溶解し、攪拌下にTBAF（1.0M THF溶液、11.6ml）を加え4時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をアミノカラム (商品名：ハイフラッシュカラム3Lアミノ、山善社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝50％→100％）で精製し、標記化合物（1.61g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05 (9H, s), 0.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.10 (1H, s), 3.58 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.80 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.19 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 296 [(M+H)+].
（４）リン酸　ジ-tert-ブチル　エステル　[2-(イソキサゾール-3-イル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　工程（３）で得られた化合物（1.61g）および1H-テトラゾール（760mg）をTHF（20ml）に溶解し、攪拌しながらジ-tert-ブチル　N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト（2.45ml）を室温にて加え2時間攪拌した。この反応液を0℃に冷却後、30％過酸化水素水（0.250ml）を加え、徐々に室温に戻しながら14時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止させた後に、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（商品名：SNAP カートリッジ KP-Sil 100g、バイオタージ社製）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10％→50％）で精製し、標記化合物（2.21g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05 (9H, s), 0.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.45-1.58 (18H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 5.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.79 (2H, s), 6.94-6.95 (1H, m), 7.29 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 488 [(M+H)+].
（５）リン酸　モノ-(2-イソキサゾール-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、および、リン酸　モノ-(2-イソキサゾール-3-イル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　工程（４）で得られた化合物（1.97g）を4N 塩酸／1,4-ジオキサン溶液（45ml）に溶解し、45℃に加温して6時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取HPLCで精製した後、凍結乾燥して標記化合物の混合物（348mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.34 (2H, br s), 4.82 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.93 and 6.97 (total 1H, each d, J = 1.4 and 2.3 Hz, respectively), 7.29 (1H, br s), 9.00 and 9.04 (total 1H, each d, J = 2.3 and 2.8 Hz respectively).
MS (ESI) m/z: 246 [(M+H)+].
（製剤例）
　実施例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することによる、錠剤が得られる。
（試験例１）ラットにおける末梢血中リンパ球数の変動
　雄性LEW/Crjラット3または6週齢を、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。1週間の馴化飼育を行って実験に使用した。一群3または5匹で実験に用いた。検体は必要量を秤量後、乳鉢・乳棒、またはホモジナイザーを用いて0.5％MC溶液に懸濁した。投与液は体重1kgあたり5mLとなるよう調製した。調製した溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与した。経口投与前および投与後1、3、7、8、24または48時間にジエチルエーテル麻酔下またはイソフルラン麻酔下で開腹し、下大静脈より2mL採血し、直ちに抗凝固剤（EDTA-2K）コートされた真空密封型採血管（ニプロ株式会社）に回収した。転倒混和後、測定まで室温条件下で取り扱った。リンパ球数の測定は自動血球計数装置（ADVIA120、シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティック株式会社）を用いた。採血の際に、胸腺も摘出した。
　実施例１、２および４の化合物は、末梢血中のリンパ球数を減少させた。
（試験例２）ラットにおけるS1Pリアーゼ阻害能
　摘出した胸腺はホモジェナイズバッファー（50mM HEPES-NaOH（pH=7.4）、0.15M NaCl、10％Glycerol、1mM EDTA、1mM DTT、complete protease inhibitor cocktail（Roche, #4693132））存在下でジルコニアビーズを用いる方法、もしくは切り刻んだ後にPotter-Elvehjem型ホモジナイザーを用いる方法のいずれかにより破砕した。さらにソニケーターにて超音波処理した後に4℃、1000Gで3分間遠心し、上清を回収した。上清はタンパク量をBradford法にて定量した後、液体窒素で瞬間凍結した後に-80℃で保存した（胸腺抽出物）。
　S1Pリアーゼ活性を測定するためにホモジェナイズバッファーにて胸腺抽出物を希釈し、基質である[3H]dh S1P（3.4nM）を含む酵素反応液（0.1M K-Pi（pH=7.4）、25mM NaF、5mM Na3VO4、1mM EDTA、1mM DTT、0.1％Triton X-100、2μM cold dhS1P）中で37℃で1時間反応させた。氷上で1時間反応させたものを陰性対照とした。反応後に水酸化ナトリウムが終濃度0.1Mとなるように添加し、さらにCHCl3/MeOH（2:1）混合液を等量加え攪拌し、室温、8400Gで3分間遠心した後に水層部分を回収し、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。
　実施例１および２の化合物は、胸腺中のS1Pリアーゼ活性を低下させた。
（試験例３）マウスにおけるS1Pリアーゼ阻害能
　雄性BALB/cマウス6週齢を、日本チャールス・リバー株式会社より購入する。1週間の馴化飼育を行い、7週齢となったマウスを実験に使用する。一群5匹で実験に用いる。検体は必要量を秤量後、乳鉢・乳棒を用いて0.5％MC溶液に懸濁する。投与液は体重1kgあたり10mLとなるよう調製する。調製した化合物溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与する。
　エチレンジアミン四酢酸二水素二カリウム（EDTA-2K、ナカライテスク株式会社）は5％となるように注射用水にて溶解する（5％EDTA-2K溶液）。経口投与前および投与後1、3、8、24、48時間にジエチルエーテル麻酔下で開腹し、予め5％EDTA-2K溶液を通したシリンジを用いて、下大静脈より0.5mL採血する。この際、胸腺も摘出する。得られた血液は測定まで室温条件下で取り扱う。リンパ球数の測定は自動血球計数装置（ADVIA120、シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティック株式会社）を用いる。
　摘出した胸腺はホモジェナイズバッファー（50mM HEPES-NaOH（pH=7.4）、0.15M NaCl、10％Glycerol、1mM EDTA、1mM DTT、complete protease inhibitor cocktail（Roche, #4693132））存在下でジルコニアビーズを用いる方法、もしくは切り刻んだ後にPotter-Elvehjem型ホモジナイザーを用いる方法のいずれかにより破砕する。さらにソニケーターにて超音波処理した後に4℃、1000Gで3分間遠心し、上清を回収する。上清はタンパク量をBradford法にて定量した後、液体窒素で瞬間凍結した後に-80℃で保存する（胸腺抽出物）。
　S1Pリアーゼ活性を測定するためにホモジェナイズバッファーにて胸腺抽出物を希釈し、基質である[3H]dh S1P（3.4nM）を含む酵素反応液（0.1M K-Pi（pH=7.4）、25mM NaF、5mM Na3VO4、1mM EDTA、1mM DTT、0.1％Triton X-100、2μM cold dhS1P）中で37℃で1時間反応させる。氷上で1時間反応させたものを陰性対照とする。反応後に水酸化ナトリウムが終濃度0.1Mとなるように添加し、さらにCHCl3/MeOH（2:1）混合液を等量加え攪拌し、室温、8400Gで3分間遠心した後に水層部分を回収し、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測定する。
（試験例４）病態モデルでの試験
　実験的自己免疫性脳脊髄炎（Clin. Exp. Immunol., 120, 526-531 (2000)、J. Neuroimmunol., 129, 1-9 (2002)、Annu. Rev. Immunol., 10, 153-187 (1992)、Eur. J. Immunol., 25, 1951-1959 (1995)）、コラーゲン誘導性関節炎（Current Protocols in Immunology (1996) 15.5.1-15.5.24）、アスピリン喘息（Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):82-92）、GPI誘導性関節炎（Arthritis Res Ther. 2008;10(3):R66. Epub 2008 Jun 5.）、抗体誘導性関節炎（J Immunol. 2003 Apr 15;170(8):4318-24.）、乾癬（J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836-45.、J Clin Invest. 2008 Feb;118(2):597-607.、Nature 2007 445:648-651.）、炎症性腸疾患（Current Protocols in Immunology (2001) 15.19.1-15.19.14、ProcNatlAcadSci U S A. 2009 Mar 3;106(9):3300-5. Epub 2009 Feb 6.）、全身性エリテマトーデス（Current Protocols in Immunology (2002) 15.20.1-15.20.22）、急性肺障害（Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2010 Dec. 10 as doi: 10.1165/rcmb. 2010-0422OC）、心臓虚血再灌流障害（Am J Physiol Heart Circ Physiol (2011)May;300(5):H1753-61）などの病態モデルを用いて被検物質の評価を行う。
　本発明によれば、炎症性腸疾患、急性肺障害、虚血再灌流障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物を提供することができる。

Claims (10)

  1. 　一般式(I)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、R1は酸素原子またはN-OHであり、
    　R2はメチル基であり、
    　あるいは、R1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    を形成し、
    　R3は水素原子またはメチル基である）
    で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 　以下：
    　リン酸　モノ-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
    　リン酸　モノ-(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
    　リン酸　モノ-(2-アセチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
    　リン酸　モノ-(2-アセチル-5-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
    　リン酸　モノ-(2-{1-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
    　リン酸　モノ-(2-{1-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
    　リン酸　モノ-(2-{1-[(E)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
    　リン酸　モノ-(2-{1-[(E)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、
    　リン酸　モノ-(2-イソキサゾール-3-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル、および、
    　リン酸　モノ-(2-イソキサゾール-3-イル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)エステル
    からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. 　請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  4. 　炎症性腸疾患、急性肺障害、虚血再灌流障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 　炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 　自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症または混合性結合組織病である、請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 　アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギーまたは蕁麻疹である請求項４に記載の医薬組成物。
  8. 　炎症性腸疾患、急性肺障害、虚血再灌流障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物を製造するための、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  9. 　請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、炎症性腸疾患、急性肺障害、虚血再灌流障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療する、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制する方法。
  10. 　哺乳動物がヒトである請求項９に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3024851T3 (en) * 2013-07-25 2018-08-06 Cytomx Therapeutics Inc MULTI-SPECIFIC ANTIBODIES, MULTI-SPECIFICALLY ACTIVABLE ANTIBODIES, AND METHODS FOR USING IT
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984003441A1 (en) 1983-03-10 1984-09-13 Coca Cola Co 2-acylimidazole compounds, their synthesis and use as immunosuppresive medicinal agents
WO1997046543A1 (en) 1996-05-31 1997-12-11 The University Of Wollongong Acetyl derivatives of thiazoles and analogues
WO2001002145A1 (fr) 1999-07-01 2001-01-11 Topman Co., Ltd. Gaine pour scies
WO2007100617A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
JP2008530135A (ja) * 2005-02-14 2008-08-07 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション アミノ基およびフェニル基で置換されたシクロアルカンならびに５員の複素環を含むスフィンゴシン＝１−リン酸アゴニスト
WO2008109314A1 (en) 2007-03-01 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds, compositions comprising them and methods of their use
WO2008128045A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of (e) -1- (4- ( (ir, 2s, 3r) -1, 2, 3, 4-tetrahydroxybutyl) -1h-imidazol-2-yl) ethanone oxime
US20090318516A1 (en) 2008-06-18 2009-12-24 Hugh Alfred Burgoon Solid forms of (1r,2s,3r)-1-(2-(isoxazol-3-yl)-1h-imidazol-4-yl)butane-1,2,3,4-tetraol and methods of their use
WO2011102404A1 (ja) 2010-02-18 2011-08-25 第一三共株式会社 イミダゾール誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423527B1 (en) 1997-09-29 2002-07-23 Children's Hospital Medical Center Of Northern California Sphingosine-1-phosphate lyase polypeptides, polynucleotides and modulating agents and methods of use therefor
EP1195604A1 (en) 2000-09-29 2002-04-10 Warner-Lambert Company Methods and compositions for screening modulators of lipid kinases
EP1517989B1 (en) 2002-01-17 2009-07-15 Children's Hospital & Research Center at Oakland Method for the diagnosing of sphingolipid metabolism
WO2012002274A1 (ja) 2010-06-28 2012-01-05 第一三共株式会社 培養細胞を用いたｓ１ｐリアーゼ阻害剤のスクリーニング方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984003441A1 (en) 1983-03-10 1984-09-13 Coca Cola Co 2-acylimidazole compounds, their synthesis and use as immunosuppresive medicinal agents
WO1997046543A1 (en) 1996-05-31 1997-12-11 The University Of Wollongong Acetyl derivatives of thiazoles and analogues
WO2001002145A1 (fr) 1999-07-01 2001-01-11 Topman Co., Ltd. Gaine pour scies
JP2008530135A (ja) * 2005-02-14 2008-08-07 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション アミノ基およびフェニル基で置換されたシクロアルカンならびに５員の複素環を含むスフィンゴシン＝１−リン酸アゴニスト
WO2007100617A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
JP2009527564A (ja) * 2006-02-24 2009-07-30 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イミダゾール系化合物、それらを含む組成物、及びそれらの使用方法
WO2008109314A1 (en) 2007-03-01 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds, compositions comprising them and methods of their use
WO2008128045A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of (e) -1- (4- ( (ir, 2s, 3r) -1, 2, 3, 4-tetrahydroxybutyl) -1h-imidazol-2-yl) ethanone oxime
US20090318516A1 (en) 2008-06-18 2009-12-24 Hugh Alfred Burgoon Solid forms of (1r,2s,3r)-1-(2-(isoxazol-3-yl)-1h-imidazol-4-yl)butane-1,2,3,4-tetraol and methods of their use
WO2011102404A1 (ja) 2010-02-18 2011-08-25 第一三共株式会社 イミダゾール誘導体

Non-Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AM J PHYSIOL HEART CIRC PHYSIOL, vol. 300, no. 5, May 2011 (2011-05-01), pages H1753 - 61
AM. J. RESPIR. CELL MOL. BIOL., 10 December 2010 (2010-12-10)
ANNU. REV. IMMUNOL., vol. 10, 1992, pages 153 - 187
ARTHRITIS RES THER., vol. 10, no. 3, 5 June 2008 (2008-06-05), pages R66
ARTHRITIS RHEUM., vol. 62, no. 1, January 2010 (2010-01-01), pages 82 - 92
CLIN. EXP. IMMUNOL., vol. 120, 2000, pages 526 - 531
CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, 1996, pages 15.5.1 - 15.5.24
CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, 2001, pages 15.19.1 - 15.19.14
CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, 2002, pages 15.20.1 - 15.20.22
EUR. J. IMMUNOL., vol. 25, 1995, pages 1951 - 1959
J CLIN INVEST, vol. 118, no. 2, February 2008 (2008-02-01), pages 597 - 607
J IMMUNOL., vol. 170, no. 8, 15 April 2003 (2003-04-15), pages 4318 - 24
J IMMUNOL., vol. 182, no. 9, 1 May 2009 (2009-05-01), pages 5836 - 45
J. MED. CHEM., vol. 52, 2009, pages 3941 - 3953
J. MED. CHEM., vol. 53, 2010, pages 8650 - 8662
J. NEUROIMMUNOL., vol. 129, 2002, pages 1 - 9
NATURE, vol. 445, 2007, pages 648 - 651
PROCNATLACADSCI U S A., vol. 106, no. 9, 6 February 2009 (2009-02-06), pages 3300 - 5
SCIENCE, vol. 296, 2002, pages 346 - 349
SCIENCE, vol. 309, 2005, pages 1735 - 1739
See also references of EP2727926A4 *
XENOBIOTICA, vol. 40, no. 5, 2010, pages 350 - 356

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