WO2012104538A1 - Nouveaux dérivés de 1, 5 - dihydropyrrol - 2 - one utiles pour le traitement paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Definitions
- the present invention relates to novel 1,5-dihydropyrrol-2-one derivatives, their application in the treatment of malaria or other parasitic or fungal diseases.
- Plasmodium Malaria (or malaria) caused by parasites of the genus Plasmodium is the most common parasitic disease in the world. Plasmodium belongs to the family of apicomplexes which includes many species of parasites of man or animals including Toxoplasma gondii, responsible for toxoplasmosis, Leishmania spp, responsible for the various forms of leishmaniasis, Trypanosoma spp, responsible for African trypanomoses and American, Babesia spp. responsible for animal pyroplasmosis and human babesiosis, and Neospora responsible for animal and human neosporosis, and all protozoa.
- Toxoplasma gondii responsible for toxoplasmosis
- Leishmania spp responsible for the various forms of leishmaniasis
- Trypanosoma spp responsible for African trypanomoses and American
- Babesia spp. responsible for animal pyro
- Malaria is carried by a female mosquito of the genus Anopheles, which has led to the intensive use of insecticides, such as dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), to reduce endemic areas. This intensive use of insecticides has favored the appearance of resistant mosquito strains.
- insecticides such as dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT)
- the present invention proposes to provide novel compounds for the treatment of malaria or other parasitic diseases due to parasites belonging to the apicomplex family, such as toxoplasmosis, and all human pathogenic protozoa. and animals, but also pathogenic fungi such as Pneumocystis jiroveci.
- the compounds according to the invention unlike those previously described in the literature, have been active in vitro against Plasmodium falciparum clones with different sensitivity to chloroquine, with most very good resistance indexes.
- the invention relates to compounds of formula (I):
- R 1 represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine atom or a group -O (C 1 -C 6 ) alkyl or -S (dC 6 ) alkyl,
- R 2a represents a hydrogen atom, or a -COCF 3 , -CH (OH) CF 3 , -CH 2 CF 3 , -COCF 2 Z 1 group with Z 1 which represents a hydrogen, chlorine or bromine atom, or R 2a represents a group -CO (CF 2 ) m CF 3 with m which is equal to 1, 2, 3, 4 or 5,
- - R2b represents a hydrogen atom or a group -0 (Ci-C 6) alkyl or - S (Ci-C 6) alkyl,
- R 5 represents a group -OH, a group -O (C 1 -C 6 ) alkyl, -OCO (C 1 -C 6 ) alkyl, -OCH 2 C (O) O (C 1 -C 6 ) alkyl, -OCOCF 3, - OCOaryl, the aryl group may be substituted or unsubstituted, or -OCOheteroaryl, the heteroaryl group may be substituted or unsubstituted,
- R 6 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group, an unsubstituted or substituted aryl group, an unsubstituted or substituted heteroaryl group, a - CH 2 -O-R 7 or -CH 2 -S (O) q-R 7, where q is 0, 1 or 2 and R 7 is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl,
- Y represents N and X represents CR with R which represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine atom or a -COCF 3 -CO (CF 2 ) r CF 3 group with r which is equal to 1, 2 , 3, 4 or 5, or a -COCF 2 Z 2 group with Z 2 which represents a hydrogen, chlorine or bromine atom,
- X represents N and Y represents CR 'with R' which represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine atom or an aryl, heteroaryl, -COCF3, -CO (CF 2 ) r-CF3 group with r 'which is equal to 1, 2, 3, 4 or 5, or a -COCF 2 Z 3 group with Z 3 which represents a hydrogen, chlorine or bromine atom,
- R i2 which represents a hydrogen atom or a group (d-C4) alkyl and mi 0 and m u identical or different which are equal to 1, 2, 3 or 4,
- - Re represents a hydrogen atom or a group (Ci-G alkyl, or -COZ4 with Z 4 which represents a group CH 3 , CF 3 , CF 2 CI, CF 2 Br, CF 2 H, O-methyl,
- R 9 and R 10 which are identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atom, or a -O (C 1 -C 4 ) alkyl group, and
- Ru represents a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted (Ci-C 4 ) alkyl or aryl group
- the compounds according to the invention correspond to the
- R 1, R 2a , 2b, R 3, R '3,, R 5, Re, X, Y, A, Re, R 9 , Rio and Ru are as defined for (I).
- R 1 represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine atom or a group chosen from the -O (C 1 -C 6) alkyl and -S (C 1 -C 5) alkyl groups in which the alkyl group is linear,
- R2a represents a hydrogen atom, or a group -COCF 3, -CH (OH) CF 3, -CH2CF3, -COCF2Z1 with Zi represents a hydrogen, chlorine or bromine, or R 2a represents a group -CO (CF 2 ) mCF 3 with m which is equal to 1, 2, 3, 4 or 5, R 2 b represents a hydrogen atom or a -O (C 1 -C 6 ) alkyl group in which the alkyl group is linear, and in particular a methoxy or ethoxy group,
- R 4 represents a hydrogen atom or a -S (C 1 -C 4 ) alkyl group in which the alkyl group is chosen from the groups -CH 3 , -CH 2 CH 3 ,
- R 4 represents a group-S-CH 2 -aryl, in which the group aryl is selected from unsubstituted naphthyl, unsubstituted or ortho, meta or para-substituted phenyl by chlorine, bromine or fluorine, or -OCH 3 , - OCH 2 CH 3 , -O (CH 2) ) 2 CH 3 or -O (CH 2 ) 3 CH 3 , or R 4 represents a group -S-CH 2 -heteroaryl, in which the heteroaryl group is chosen from 2-, 3- or 4-pyridinyl groups, 2 -quinolyl and 2-pyrimidinyl,
- - R 5 represents -OH, -OCH 3, -OCH 2 CH 3i -0 (CH 2) 2 CH 3 or - 0 (CH 2) 3 CH 3, -OCOCH 3, -OCOt ⁇ u, -OCOPh, or - OCOCF 3 , or - OCH 2 C (O) (OCH 2 CH 3 ),
- R 6 represents a - (C 1 -C 6) alkyl group in which the alkyl group is linear or corresponds to -CH (CH 3 ) 2 or -C (CH 3 ) 3 , or R 6 represents an unsubstituted phenyl group or substituted ortho, meta or para by a chlorine, bromine or fluorine atom, or by a group -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -O (CH 2 ) 2 CH 3 or -O (CH 2 ) 3 CH 3 or R 6 represents an unsubstituted naphthyl group, or a 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2-quinolyl, 2- or 3-furoyl, 2, 3-thiophenyl group, or a -CH 2 -O group; -R7 or -CH 2 -S (O) q -R7, with q which represents 0, 1 or 2 in which R 7 represents a phenyl group which is unsubstituted or ortho
- - X and Y are defined as follows: or Y represents N and X represents CR with R which represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine atom or a -COCF 3 -CO (CF 2 ) r CF 3 group with r which is equal to 1, 2 , 3, 4 or 5, or a -COCF 2 Z 2 group with Z 2 which represents a hydrogen, chlorine or bromine atom,
- X represents N and Y represents CR 'with R' which represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine atom or an aryl, heteroaryl, -COCF 3 , -CO (CF 2) r -CF 3 with r 'group; which is equal to 1, 2, 3, 4 or 5, or a -COCF 2 Z 3 group with Z 3 which represents a hydrogen, chlorine or bromine atom,
- - Rs represents a hydrogen atom or a group -CH 3 , -CH 2 CH 3 , - (CH 2 ) 2 CH 3 , or -COZ 4 with 3 ⁇ 4 which represents a group CH 3 , CF 3 , CF 2 CI, CF 2 Br, CF 2 H, O-methyl, O-ethyl, CN, amide, O-aryl, O-heteroaryl, S (O) s aryl or S (O) s heteroaryl with s which is equal to 0, 1 or 2, wherein the aryl and heteroaryl groups may be unsubstituted or substituted,
- R 9 and R 10 which are identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atom, or a group -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -O ( CH 2 ) 2 CH 3 ,
- Ru represents a hydrogen atom or a group -CH 3 , -CH 2 CH 3 , - (CH 2 ) 2 CH 3 or phenyl.
- R 1 represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine atom or a group chosen from the methoxy, ethoxy, -SCH 3 and -SCH 2 CH 3 groups,
- R2a represents a hydrogen atom, or a -COCF 3 group
- R 2b represents a hydrogen atom, or a methoxy or ethoxy group
- R 3 , R 3 and R 4 represent, with the carbon atom to which they are bonded, a group:
- R 3 which represents a group -CF 3 , -CF 2 H, - (CF 2 ) ni- H with n which is equal to 2 or 3, or - (CF 2 ) n 2CF 3 with n 2 which is equal to 1, 2 or 3 and R 4 represents a hydrogen atom or a group -S (d-C-alkyl in which the alkyl group is selected from -CH 3 groups, - CH 2 CH 3 , - (CH 2 ) 2 CH 3 , - (CH 2 ) 3 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 and -C (CH 3 ) 3 or R, represents a group -S-CH 2 -aryl, wherein the aryl group is selected from unsubstituted naphthyl, unsubstituted or ortho, meta or para-substituted phenyl by chlorine, bromine or fluorine, or -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 ,
- R F which represents a group -CF 2 H or - (CF 2 ) n 3 CF 3 with n 3 which is equal to 0, 1, 2 or 3 and F which represents a group -S (C 1 -C 4 ) alkyl in which the alkyl group is selected from -CH 3 , -CH 2 CH 3 , - (CH 2 ) 2 CH 3 , - (CH 2 ) 3 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 and -C (CH 3 ) 3 or R 4 represents a -S-CH 2 -aryl group, wherein the aryl group is selected from unsubstituted naphthyl, unsubstituted or ortho, meta or para-substituted phenyl by a chlorine, bromine or fluorine atom, or with a group -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -O (CH 2 ) 2 CH 3 or -O (CH 2 ) 3 CH 3 , or R 4
- - R 5 represents a group -OH, -OCH 3 / -OCH 2 CH 3 , -O (CH 2 ) 2 CH 3 or -O (CH 2 ) 3 CH 3 , -OCOCH 3 , -OCOteu, -OCOPh, or -OCOCF 3 , or - OCH 2 C (O) (OCH 2 CH 3 ),
- - Re represents a - (C 1 -C 6 ) alkyl group in which the alkyl group is linear or corresponds to -CH (CH 3 ) 2 or -C (CH 3) 3, or Re represents a group -CH 2 -S (0) q -R 7 , with q which represents 0, 1 or 2 in which R 7 represents a phenyl group which is unsubstituted or ortho, meta or para substituted by a chlorine, bromine or fluorine atom, or by a group - OCH 3 , - OCH 2 CH 3 , -O (CH 2 ) 2 CH 3 or -O (CH 2 ) 3 CH 3 , or R represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted in ortho, meta or para by an atom chlorine, bromine or fluorine, or by a group -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -O (CH 2 ) 2 CH 3 or -O (CH 2 ) 3
- the compounds of formula (I) or (Ia) have a characteristic below or a combination of the following characteristics, when they do not exclude each other:
- R 3 represents a -CF 3 group and R ' 3 represents a hydrogen atom
- R 3 represents a -CF 2 CF 3 group and R ' 3 represents a hydrogen atom
- R4 represents a hydrogen atom or -SCH 2 CH 3 group
- - R4 represents -S-CH 2 -aryl, the aryl group being an unsubstituted phenyl,
- R 5 represents a group -OH and e represents a group -CH 3 or -CH 2 -S (O) q -R 7, with q which represents 0 or 2 and R 7 which represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted para by a atom of chlorine or bromine,
- A represents a divalent group - (CH 2 ) 2 -NH- (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 2 - N (CH 3 ) - (CH 2 ) 2 -,
- the compounds according to the invention have an original structure and offer, given their route of synthesis, a significant chemical diversity.
- the subject of the present invention is also the compounds as defined above, for their use as a medicament, and, in particular, for their use as a medicament for the treatment of malaria or other parasitic diseases due to parasites belonging to to the family of apicomplexes, such as toxoplasmosis, and or parasitic diseases due to any of the pathogenic protozoa of man and animals or to pathogenic fungi such as Pneumocystis jiroveci.
- compositions comprising a compound as defined above, in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient, are also an integral part of the invention.
- alkyl group unless otherwise specified, is meant a hydrocarbon chain, saturated, linear or branched.
- alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, referred to as Ci-alkyl, mention may be made, in particular, of methyl, ethyl, propyl, propyl, tert-butyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
- aryl group is meant a mono-, bi- or polycyclic carbocycle, preferably comprising from 6 to 12 carbon atoms, comprising at least one aromatic group, for example a phenyl, cinnamyl or naphthyl group. Phenyl is the most preferred aryl group.
- heteroaryl group is meant a mono-, bi- or polycyclic carbocycle, preferably comprising from 6 to 12 ring members, and comprising at least one aromatic group and at least one heteroatom chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms integrated in the within the carbocycle.
- a heteroaryl group mention may be made of 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2- or 3-furoyl, 2- or 3-thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl and pyridinyl.
- pyrazinyl pyrimidinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyridazinyl, indolyl.
- substituents in particular chosen from chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, cyano, alkyl, trifluoroalkyl, trifluoromethyl and alkenyl groups. alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, aryloxy.
- substituents in particular chosen from chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, cyano, alkyl, trifluoroalkyl, trifluoromethyl and alkenyl groups. alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino,
- Treatment means any prophylactic or suppressive therapeutic measure of a disease or disorder leading to a desirable clinical effect or any beneficial effect, including in particular the suppression or reduction of one or more symptoms, regression, slowing or the cessation of the progression of the disease or the disorder associated with it.
- terapéuticaally effective amount is meant any amount of a composition that improves one or more of the characteristic parameters of the condition being treated.
- the starting reagents are commercially available or readily available.
- the molecules of formula (I) are therefore of relatively simple chemical access, and can be obtained at a relatively low cost of preparation.
- the functional groups optionally present in the molecule of the compounds of formula (I) and in the reaction intermediates can be protected during the syntheses, either in permanent form or in temporary form, by protecting groups which ensure an unambiguous synthesis of the expected compounds.
- the protection and deprotection reactions are carried out according to techniques well known to those skilled in the art.
- temporary protective group of amines, alcohols or carboxylic acids is meant protecting groups such as those described in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene TW and Wuts PGM, ed. John Wiley and Sons, 2006 and Protecting Groups, Kocienski PJ., 1994, Georg Thieme Verlag.
- the salts of the compounds according to the invention are prepared according to techniques well known to those skilled in the art.
- the salts of the compounds of formula (I) according to the present invention include those with acids or bases, depending on the substituents present. These acids or bases may be chosen from inorganic and organic acids and bases which allow a suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), as well as pharmaceutically acceptable salts.
- Suitable acids are: oxalic acid or an optically active acid, for example tartaric acid, dibenzoyltartric acid, mandelic acid or camphorsulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogenphosphate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate, para-toluenesulfonate, mesylate, besylate, isotionate.
- physiologically acceptable salts such as sodium, potassium and calcium salts.
- a compound according to the invention has one or more asymmetric carbons, which is particularly the case, depending on the nature of Rs and R 6 on the one hand, and R 3 , R ' 3 and R 4 on the other hand the optical isomers of this compound are an integral part of the invention.
- the various compounds according to the invention can therefore be found in all possible isomeric forms, optionally in a mixture in all proportions, unless otherwise specified.
- the compounds according to the invention comprising an asymmetric CR3R 3R4 carbon are in a racemic form, the R and S forms being in substantially equal proportions.
- the compounds of formula (I) of the invention may be in the form optically pure or in a form enriched in a diastereoisomer or enantiomer, with a diastereoisomeric or enantiomeric excess greater than 80%, especially belonging to the range 80-95%.
- the compounds (I) are isolated in the form of pure optical or geometrical isomers or in a form enriched in a diastereoisomer or enantiomer by conventional separation techniques: it is possible to use, for example, fractional recrystallizations of a racemic salt with a acid or an optically active base whose principle is well known or conventional techniques of chiral or non-chiral phase chromatography.
- the compounds of formula (I) above also include those in which one or more hydrogen, carbon or halogen atoms, in particular chlorine or fluorine atoms, have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium or carbon. 14. Such labeled compounds are useful in research, metabolism or pharmacokinetic work in biochemical assays.
- the activity of the compounds of formula (I) has been tested in-vitro with respect to Plasmodium falciparum clones with different susceptibility to chloroquine.
- the compounds according to the invention exhibit, on the test detailed in the examples, a 50% inhibitory concentration (IC 50) ranging from 1 to 2000 nM and in particular from 1 to 800 nM, whatever the clones W2 (chloroquine resistant), Dd2 (chloroquine resistant) and 3D7 (chloroquine sensitive).
- IC 50 50% inhibitory concentration
- the compounds of formula (I) are not cytotoxic.
- the compounds of formula (I) and (Ia) previously described whatever their isomeric form, as well as their salts, solvates and hydrates, can be used for the manufacture of a medicament intended to treat malaria or other parasitic diseases due to parasites belonging to the family apicomplexes such as toxoplasmosis, or parasitic diseases due to pathogenic protozoa of man and animals and to pathogenic fungi such as Pneumocystis jiroveci.
- the subject of the present invention is also the pharmaceutical compositions which can be administered to animals and, in particular to humans, containing an effective dose of a compound of formula (I) and (Ia), in the racemic form, of an isomer optical or geometric pure or a mixture of optical or geometric isomers in any proportion, or a salt, a solvate or a pharmaceutically acceptable hydrate thereof, and one or more suitable excipients according to particular the European Pharmacopoeia 7 th edition.
- the invention thus relates to pharmaceutical compositions comprising a compound according to the invention, with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
- the invention also relates to a medicament comprising a compound according to the invention and a derivative of artemisinin, for simultaneous administration, separated or spread over time, for the treatment of malaria or other parasitic diseases due to parasites belonging to the apicomplex family such as toxoplasmosis, or parasitic diseases due to protozoan pathogens of humans and animals and to pathogenic fungi such as Pneumocyst sysiroveci.
- the excipients present in the pharmaceutical compositions according to the invention are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
- the active ingredients of formula (I) and ( 1a) in the form of a racemic, a pure optical or geometric isomer or a mixture of optical or geometrical isomers in any proportion, or their salts, solvates and hydrates, may be administered in single unit forms. administration, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above diseases.
- Suitable unit dosage forms include oral forms, such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual forms of administration, oral, intratracheal, intranasal, subcutaneous, intramuscular, intra-cartilage or intravenous administration forms and rectal administration forms.
- oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions
- sublingual forms of administration such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions
- sublingual forms of administration such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions
- sublingual forms of administration such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions
- sublingual forms of administration such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions
- oral, intratracheal intranasal
- subcutaneous intramuscular, intra-cartilage or intravenous administration forms
- rectal administration forms such as topic
- the dose of active ingredient varies, for example, between 0.001 and 25 mg per kg of body weight per day.
- the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
- a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
- the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a quantity predetermined active ingredient.
- a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
- compositions containing a compound of formula (I) and (Ia), in the form of a racemic, of a pure optical or geometric isomer or of a mixture of optical or geometrical isomers in any proportion, or of one of its salts, solvates or hydrates can also be in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
- suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
- a preparation in syrup or elixir form or for drop administration may contain the active ingredient together with a sweetener, acaloric, antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
- Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or scavengers disgust.
- dispersants or wetting agents, or suspending agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or scavengers disgust.
- ⁇ -Ketothioesters 1-6 were prepared according to the procedures described in the following references [B. Henin, J.-F. Huot, C. Portella, J.
- the ⁇ -lactones 7, 9, 11 were prepared according to the reference [JP Bouillon, V. Kikelj, B. Tinant, D. Harakat, C. Portella, Synthesis, 2006, 1050- 1056]; ⁇ -lactones 8, 10, 12 according to reference [JP Bouillon, Y. Shermolovich, S. Mykaylychenko, D. Harakat, B. Tinant, J. Fluorine Chem., 2007, 931-937], in accordance with SCHEME 2 ci -after.
- Amine 13 is commercial.
- Amines 14-16 were prepared according to the following references [CC Musonda, D. Taylor, J. Lehman, J. Gut, PJ Rosenthal, K. Chibale, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3901-3905; VR Solomon, W. Haq, K. Srivastava, SK Puri, SB Katti, S, J. Med. Chem. 2007, 50, 394-398; JK Natarajan, JN A! Umasa, K. Yearick, KA Ekoue-Kovi, LB Casablanca, AC Dios, C. Wolf, PD Roepe, J. Med. Chem. 2008, 51, 3466-3479]; amine 17 is mentioned in a patent [T. Higuchi et al. EP 2006287A1] without spectral data and amine 18 is new. All of these compounds are prepared according to SCHEME 3 below.
- the aqueous phase is evaporated to a volume of 50 ml. After adding 3 g of potassium hydroxide, the latter is extracted with CH 2 Cl 2 (6 ⁇ 50 ml). The combined organic phases are dried over MgSO 4 and evaporated under vacuum to give 0.91 g (yield: 23%) of the amine 18.
- ⁇ -lactones 7-12 (0.126 mmol) are dissolved in 20 ml of THF under a nitrogen atmosphere. Amines 13-18, 23-25 (0.252 mmol, 2 equivalents) are then added. The reaction is left stirring for 6 hours at room temperature (for lactones 8, 10 and 12) or 20-36 hours at reflux (until the conversion no longer increases, for lactones 7, 9 and 11 ). Once the reaction is complete ( 19 F NMR control of the crude reaction product), the solvent is evaporated off under reduced pressure and the crude product is purified by chromatography on silica gel and optionally recrystallized.
- 13 C NMR (CD 3 COCD 3 , ⁇ ppm): 28.1 (s, NCH 2 ), 30.0 (q, J C , F 31.3 Hz, CH 3 . (s, C3 ⁇ 4), 40.9 (s, G3 ⁇ 4N), 61.0 (s, G3 ⁇ 4SO 2 ), 88.5 (s, C q , DH), 99.6 (s, CH quinoline), 118.4.
- R 3 CF 3
- R 6 pBrC 6 H 4
- R ' 4 Et: 3
- R 3 CF 3
- R 6 pBrC 6 H 4
- R' 4 and: 28
- Diisopropylamine (134 ⁇ L, 0.964 mmol) is added to the solution of ⁇ -ketothioester 1 (120 mg, 0.482 mmol) in diethyl ether (3 mL). The mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The formation of intermediate furan 26 is monitored by 19 F NMR, then amine 14 (170 mg, 0.723 mmol) is added. The addition of ⁇ 10 drops of MeOH is necessary to completely solubilize the amine. The reaction mixture is stirred for 7 h at room temperature. The end of the reaction is monitored by 19 F NMR.
- NMR analyzes are given for the mixture of the two diastereoisomers ( ⁇ 0.85 / l) not separated.
- Pest control efficacy tests are performed in vitro.
- the clones (W2: chloroquino resistant, Dd2: chloroquino resistant and 3D7: chloroquino sensitive) of Plasmodium falciparum were purchased from MR4 (Malaria Reagents for Research, Atlanta, USA) and selected according to their sensitivity or resistance to chloroquine.
- the parasites are synchronized in the form of young trophozoites just before the start of the test.
- a homogeneous suspension of parasitized red blood cells at a hematocrit of 5% and a parasitaemia of 0.5% is deposited in the wells of a 96-well plate in a volume of 175 microliters.
- Second order dilutions of the test substance are prepared in volume of 25 microliters and added to the wells.
- the plate is immediately incubated at 37 ° C, in a humid atmosphere and at a controlled CO 2 pressure of 5%. Incubation is maintained unchanged for 72 hours, then the plate is directly frozen at -20 ° C for at least 1 hour. The plate is then quickly thawed, and 100 microliters of each well are removed and transferred to a new identical plate.
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Abstract
La présente invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle R1, R2a, R2b, R3, R'3, R4, R5, R6, X, Y, A, R8, R9, R10 et R11 sont tels que définis à la revendication 1, sous la forme de racémique, d'isomère optique ou géométrique pur ou de mélange d'isomères optiques ou géométriques en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables, et leur utilisation en tant que médicament, notamment pour le traitement du paludisme.
Description
NOUVEAUX DÉRIVÉS DE 1 , 5 - DIHYDROPYRROL - 2 - ONE UTILES POUR LE TRAITEMENT PALUDISME OU D'AUTRES MALADIES PARASITAIRES ET FONGIQUES
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,5- 5 dihydropyrrol-2-one, leur application dans le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires ou fongiques.
Le paludisme (ou malaria), causé par des parasites du genre Plasmodium est la maladie parasitaire la plus répandue dans le monde. Le Plasmodium appartient à la famille des apicomplexes qui comprend de très 10 nombreuses espèces de parasites de l'homme ou des animaux dont Toxoplasma gondii, responsable de la toxoplasmose, Leishmania spp, responsables des différentes formes de leishmanioses, Trypanosoma spp, responsables des trypanomoses africaines et américaines, Babesia spp responsable de la pyroplasmose chez les animaux et des babésioses 15 humaines, et le Neospora responsable de la néosporose animale et humaine, et tous les protozoaires.
Le paludisme est véhiculé par un moustique femelle du genre Anophèle, ce qui a conduit, à l'utilisation intensive d'insecticides, tel que le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), pour réduire les zones endémiques. 20 Cette utilisation intensive d'insecticides a favorisé l'apparition de souches de moustiques résistantes.
Très tôt, des traitements thérapeutiques ont également été proposés : l'écorce de quinquina dont le principe actif, la quinine, a été isolée en 1820, le bleu de méthylène en 1891, la pamaquine, la mépacrine et en 1946, la 25 chloroquine de formule :
Mais, dès les années 1980, des cas de résistance à la chloroquine ont été constatés. D'autres molécules telles que la pyriméthamine, la méfloquine,
et surtout les dérivés de l'artémisinine, ont été développées. Mais là encore des phénomènes de résistance sont apparus pour la plupart de ces médicaments. Actuellement, seuls l'artémisinine et ses dérivés n'ont encore donné lieu à aucune résistance importante de la part du parasite, mais des baisses d'efficacité ont été constatées au Cambodge à partir de 2009. L'OMS préconise donc une utilisation de ces molécules en combinaison avec d'autres composés afin d'éviter l'apparition ou l'extension de nouveaux phénomènes de résistance.
Il est donc indispensable de trouver de nouvelles molécules possédant des structures originales qui pourraient agir sur de nouvelles cibles biologiques et ainsi permettre de palier la restriction de la pharmacopée encore efficace causée par l'extension des phénomènes de résistance. Ces nouvelles molécules pourraient être utilisées soit en monothérapie, soit en combinaison avec les dérivés de l'artémisinine. Surtout, les nouveaux médicaments utiles pour l'avenir devraient échapper aux mécanismes actuellement connus de résistance, qui partagent pour la plupart d'être médiés par des mutations ou des amplifications de gènes du parasite. Ces modifications génétiques provoquent soit des modifications des pompes à protons favorisant l'extrusion des drogues, soit des modifications des cibles connues des médicaments. Il est reconnu aujourd'hui (Muregi F.W. Muregi Curr. Drug. Discov. Technol. 2010;7:280-316) que le design de nouvelles molécules doit se faire avec l'objectif d'échapper aux mécanismes de résistance. Il est donc indispensable d'obtenir des drogues aussi actives sur des clones de parasites connus pour être sensibles, que sur des clones de parasites connus pour être résistants. Cette notion est absente des nouveaux composés dérivés de la chloroquine récemment développés. On peut citer les documents K. Kaur et ai. Bioorg. Med. Chem. 2009 (17) 3229-3256, V. V. Kouznetsov et ai. Eur. 3. Med. Chem. 2009 (44) 3091-3113, M. Schlitzer, Arch. Pharm. Chem. Life. Sci. 2008 (341) 149-163 et M. Schlitzer, ChemMedChem 2007 (2) 944-986. On peut citer également C. C. Musonda. et al. dans Bioorg. Med. Chem. 2006 (14), 5605-5615, -, V. R. Solomon et al. J. Med. Chem. 2007 (50), 394-398 qui, de plus, offrent des possibilités
limitées en termes de diversité chimique, compte tenu du manque de disponibilité de l'un des réactifs utilisés dans les synthèses (réactif isonitrile dans le cas de C. C. Musonda et al. et un réactif thiol dans le cas de V. . Solomon et al.).
Dans ce contexte, la présente invention se propose de fournir de nouveaux composés pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes, telles que la toxoplasmose, et tous les protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux, mais également les champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci.
Contrairement aux composés de l'art antérieur, l'activité des composés selon l'invention vis-à-vis de Plasmodium in vitro, a été démontré à la fois : a/ en utilisant une technique de mesure de la sensibilité in vitro reconnue et avec un protocole validé par la participation à un programme de contrôle de qualité (Bacon et al. Malaria Journal, 2007, (6)120),
b/ en utilisant des clones de parasites dont l'origine est connue et la pureté attestée par l'obtention auprès d'un organisme international tel que le CDC d'Atlanta,
c/ en référant les résultats obtenus par rapport aux résultats obtenus avec les produits de référence en fonction de l'état de l'art (Bacon et al. Malaria Journal, 2007 (6) 120).
d/ en comparant systématiquement les valeurs obtenues avec un ou plusieurs clones de parasites sensibles à la chloroquine (référence permanente) à celles obtenues avec un ou plusieurs clones de parasites résistants à la chloroquine,
qui constituent des critères indispensables aujourd'hui. Les composés selon l'invention, contrairement à ceux précédemment décrits dans la littérature, se sont montrés actifs in-vitro, vis-à-vis de clones de Plasmodium falciparum à sensibilité différente vis-à-vis de la chloroquine, avec pour la plupart des très bons indexes de résistance.
L'invention concerne des composés de formule (I) :
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -O(Ci-C6)alkyle ou -S(d-C6)alkyle,
- R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3, -CH(OH)CF3, -CH2CF3, -COCF2Z1 avec Zi qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, ou bien R2a représente un groupe -CO(CF2)mCF3 avec m qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5,
- R2b représente un atome d'hydrogène ou un groupe -0(Ci-C6)alkyle ou - S(Ci-C6)alkyle,
- soit R3 représente un groupe -CF3, -CF2H, -(CF2)ni-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R'3 représente un atome d'hydrogène, soit R3 et R'3 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF2, ou -C=CF(RF) avec RF qui représente un groupe - CF2H ou -(CF2)n3CF3 avec n3 qui est égal à 0, 1, 2 ou 3,
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe - 0(Ci-C6)alkyle, -OC(0)0(Ci-C6)alkyle, -0(CH2)0NRaRb avec 0 = 1, 2, 3, 4 ou 5 et Rg et Rb identiques ou différents qui représentent un (Ci-Cejalkyle, ou bien R4 représente un groupe -S(Ci-G alkyle, ou un groupe -S-CH2-aryle, le groupe aryle pouvant être substitué ou non substitué, ou un groupe -S-CH2- hetéroaryle, le groupe hétéroaryle pouvant être substitué ou non substitué,
- R5 représente un groupe -OH, un groupe -0(Ci-C6)alkyle, -OCO(Ci- C6)alkyle, -OCH2C(0)0(Ci-C6)alkyle, -OCOCF3, -OCOaryle, le groupe aryle pouvant être substitué ou non substitué, ou -OCOhétéroaryle, le groupe hétéroaryle pouvant être substitué ou non substitué,
- R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe aryle non substitué ou substitué, un groupe hétéroaryle non substitué ou substitué, un groupe -
CH2-O-R7 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui est égal à 0, 1 ou 2 et R7 qui représente un groupe aryle ou hétéroaryle non substitué ou substitué,
- X et Y sont définis comme suit :
soit Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3, -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,
soit X représente N et Y représente CR' avec R' qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe aryle, hétéroaryle, -COCF3, -CO(CF2)r-CF3 avec r' qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z3 avec Z3 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,
- A représente :
- une liaison directe,
- -CH2-(CH2)P-CH2- ou -CH(CH3)-(CH2)P-CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5,
- -CH2-C6Hio-CH2-,
- -(CH2)m2-pipérazine-(CH2)m3 avec m2 et m3, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4,
- -(CH2)m5-ferrocène-(CH2)m6 avec m5 et m6, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4,
- un groupe aryle substitué par trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et les groupes méthoxy,
- -(CH2)m8-aryle-(CH2)m9 avec m8 et m9, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4, ou
- -(CH2)mio-N(Ri2)-(CH2)mii- avec Ri2 qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe (d-C4)alkyle et mi0 et mu identiques ou différents qui sont égaux à 1, 2, 3 ou 4,
- Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-G alkyle, ou -COZ4 avec Z4 qui représente un groupe CH3, CF3, CF2CI, CF2Br, CF2H, , O-méthyle,
O-éthyle, CN, amide, O-aryle, O-hétéroaryle, S(0)saryle ou S(0)shétéroaryle
avec s qui est égal à 0, 1 ou 2, dans lesquels les groupes aryle et hétéroaryle peuvent non substitués ou substitués,
- R9 et Rio, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, chlore, brome ou fluor, ou un groupe -0(Ci-C4)alkyle, et
- Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou aryle non substitué ou substitué,
sous la forme d'isomère optique ou géométrique pur ou de mélange d'isomères optiques ou géométriques en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention répondent à la
Selon un mode de réalisation particulier, dans les composés de formule (I) ou (la) :
- Ri représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe choisi parmi les groupes -0(Ci-C6)alkyle et -S(Ci-Cs)alkyle dans lesquels le groupe alkyle est linéaire,
- R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3, -CH(OH)CF3, -CH2CF3, -COCF2Z1 avec Zi qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, ou bien R2a représente un groupe -CO(CF2)mCF3 avec m qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5,
- R2b représente un atome d'hydrogène ou un groupe -0(Ci-C6)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire, et notamment un groupe méthoxy ou éthoxy,
- soit R3 représente un groupe -CF3, -CF2H, -(CF2)ni-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R'3 représente un atome d'hydrogène, soit R3 et R'3 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF2, ou -C=CF(RF) avec RF qui représente un groupe -CF2H ou -(CF2)n3CF3 avec n3 qui est égal à 0, 1, 2 ou 3,
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -S(Ci-C4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3, -CH2CH3, -
(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2 et -C(CH3)3 ou bien R4 représente un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, - OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R4 représente un groupe -S- CH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimidinyle,
- R5 représente un groupe -OH, -OCH3, -OCH2CH3i -0(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3, -OCOCH3, -OCOtëu, -OCOPh, ou -OCOCF3, ou - OCH2C(0)(OCH2CH3),
- R6 représente un groupe -(Ci-Ce)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire ou correspond à -CH(CH3)2 ou à -C(CH3)3, ou bien R6 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R6 représente un groupe naphtyle non substitué, ou un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle, 2- ou 3-furoyle, 2-, 3-thiophényle, ou un groupe -CH2-O-R7 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0, 1 ou 2 dans lesquels R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3,
- X et Y sont définis comme suit :
soit Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3, -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,
soit X représente N et Y représente CR' avec R' qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe aryle, hétéroaryle, -COCF3, -CO(CF2)r-CF3 avec r' qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z3 avec Z3 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,
- A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)P-CH2- -CH(CH3)-(CH2)p-CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, -(CH2)2-NH-(CH2)2- ou -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-,
- Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, ou -COZ4 avec ¾ qui représente un groupe CH3, CF3, CF2CI, CF2Br, CF2H, , O-méthyle, O-éthyle, CN, amide, O-aryle, O-hétéroaryle, S(0)saryle ou S(0)shétéroaryle avec s qui est égal à 0, 1 ou 2, dans lesquels les groupes aryle et hétéroaryle peuvent être non substitués ou substitués,
- R9 et Rio, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, chlore, brome ou fluor, ou un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3,
- Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3 ou phényle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, dans les composés de formule (I) ou (la) :
- Ri représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe choisi parmi les groupes méthoxy, éthoxy, -SCH3 et -SCH2CH3,
- R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3,
- R2b représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthoxy ou éthoxy
- R3, R 3 et R4 représentent avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un groupe :
* -CHR3R4 avec R3 qui représente un groupe -CF3, -CF2H, - (CF2)ni-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R4 qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe -S(d- C- alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3, -
CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2 et -C(CH3)3 ou bien R, représente un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R4 représente un groupe -S-CH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryie est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle et 2- pyrimidinyle,
*
avec RF qui représente un groupe -CF2H ou -(CF2)n3CF3 avec n3 qui est égal à 0, 1, 2 ou 3 et F qui représente un groupe -S(Ci-C4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2 et - C(CH3)3 ou bien R4 représente un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3, ou bien R4 représente un groupe -S-CH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryie est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4- pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimidinyle,
- R5 représente un groupe -OH, -OCH3/ -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3, -OCOCH3, -OCOtëu, -OCOPh, ou -OCOCF3, ou - OCH2C(0)(OCH2CH3),
- Re représente un groupe -(Ci-C6)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire ou correspond à -CH(CH3)2 ou à -C(CH3)3, ou bien Re représente un groupe -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0, 1 ou 2 dans lesquels R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, - OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R$ représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3i ou bien R& représente un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle,
- Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3, -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,
- A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)p-CH2- -CH(CH3)-(CH2)P-CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, -(CH2)2-NH-(CH2)2- ou -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-,
- Rs, Rg Rio et Ru représentent un atome d'hydrogène.
Selon des modes de réalisation particuliers, les composés de formule (I) ou (la), présentent une caractéristique ci-dessous ou une combinaison des caractéristiques ci-dessous, lorsqu'elles ne s'excluent pas l'une l'autre :
- R3 représente un groupe -CF3 et R'3 représente un atome d'hydrogène,
- R3 représente un groupe -CF2CF3 et R'3 représente un atome d'hydrogène,
- R4 représente un atome d'hydrogène ou groupe -SCH2CH3,
- R4 représente -S-CH2-aryle, le groupe aryle étant un phényle non substitué,
- -CR3 3 représente -C(SCH2CH3)=CF(CF2H) ou
C(SCH2CH3)=CF(CF3),
- R5 représente un groupe -OH et e représente un groupe -CH3 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0 ou 2 et R7 qui représente un groupe phényle non substitué ou substitué en para par un atome de chlore ou de brome,
- 2a - 2b = Rg = Rio =H ou bien R2b = Rg = Rio =H, R2a = -COCF3, - Ri = H ou de préférence Cl,
- X = CH et Y = N,
- Rn = H,
- A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)P-CH2- avec p = 1, 2 ou 4,
- A représente un groupe divalent -(CH2)2-NH-(CH2)2-ou -(CH2)2- N(CH3)-(CH2)2-,
- Rs = H.
Les composés dans lesquels R2a=H se sont montrés plus actifs que ceux dans lesquels R2a= -COCF3 et sont donc préférés.
Les composés ci-dessous sont des exemples de composés selon l'invention :
- l-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-5-hydroxy-5-((phénylsulfonyl)méthyl)-3- (2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.1)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)- 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.2)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé
(1.3)
-5((4-bromophénylthio)méthyl)-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)- 5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.4)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-((4- bromophénylsulfonyl)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)- composé (1.5)
-l-(4-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)- 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.6)
-l-(4-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé
(1.7)
(1.8)
-l-(6-(7 hloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyi)- 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.9)
-5-((4-chlorophénylthio)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5- hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.10)
-5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)- composé (1.11)
l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl) méthyl)amino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)- composé (1.12)
-5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(4-(7-chloro-3-(2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol- 2(5H)-one, composé 1.15)
(1.15)
-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)-l 4 3^2,2,2-trifluoroacétyl)quinoléine-4- ylamino)butyl)-3-(2,2i2-trifiuoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.16)
(1.16)
-5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(4 3-(2,2,2-trifluoroacétyl)quinoléine- 4-ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one,composé (1.17)
-5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(6-(3-(2,2,2- trifluoroacéty!)quinoléine-4-ylamino^
2(5H)-one, composé (1.18)
(1.18)
-5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-l-(6-(3-(2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)h^
(1.19)
-l-(3-(7-Chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méth l-lH- rrol-2(5H)-one, composé (1.20)
l-(4-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.21)
-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-methyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.22)
l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-éthyl)-(méthyl)amino)éthyl)-3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrro!-2(5H)-one, composé (1.23)
-(£)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,3,3- (trifluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.25)
-(£)-l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)hexyl)-3-(l-(éthylthio)-2,3,3- (trifluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.26)
(£)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,3,3,3- tétrafluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.27)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,3,3,3- (pentafluoropropyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.28)
-3-(l-(benzylthio)-2,2,2-(trifluoroéthyl)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4- yl)amino)propyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.29)
-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.30)
-l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)hexyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2/2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.31)
-5-(4-bromophényl)-l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)hexyl)-3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.33)
5-(4-bromophényl)-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)- (méthyl)amino)éthyl 3 l-(éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH pyrrol-2(5H)-one, composé (1.34)
l-(2-((2^(7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(méthyl)-amino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)- citrate, composé (1.36)
l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(méthyl)-amino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylsulfony!)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)- one citrate, composé (1.37)
5-(4-bromophényl)-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)- (méthyl)amino)éthyl)-3-(Hé^
pyrrol-2(5H)-one citrate, composé (1.39)
-l-(3-(7-méthoxyquinoléine-4-ylamino)propy!)-5-hydroxy-5- (phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-<
(1.40)
(1.41)
-5-((4-méthoxyphénylthio)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)- composé (1.42)
-5-((4-bromophénylthio)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5- hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.43)
-5-((4-méthoxyphénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2i2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.44)
OMe (I.44)
-5-{(4-bromophénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, com sé (1.45)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-méthoxy-5-
(phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-
(1.46)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-méthoxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.47)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylthiométhyl)-4-(2,2,2- trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.48)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylsulfonylméthyl)-4- (2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.49)
- Ethyl 2-(l-(3-(7-chloroquinoléine-4-y!amino)propyl)-2-(phénylthiométhyl)-4
(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.50)
- (l-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-(phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2- trifluoroéthyl)-5-(2-hydroxy-(carboéthoxy)méthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one/ composé (1.51)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- (triflluoroéthyl)-5-hydroxy-5-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.52)
-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- (trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.53)
-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,3i3,3- entafluoropropyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.54)
-3-(l-(benzylthio)-2,2,2-(trifluoroéthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.55)
-5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-5- (phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.56)
-5-((4 hlorophénylthio)méthyl)-5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinoléine-8- ylamino)pentyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.58)
Les composés selon l'invention présentent une structure originale et offrent, compte tenu de leur voie de synthèse, une diversité chimique importante.
La présente invention a également pour objet les composés tels que définis précédemment, pour leur utilisation en tant que médicament, et, en particulier, pour leur utilisation en tant que médicament pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes, telles que la toxoplasmose, et ou les maladies parasitaires dues à l'un quelconque des protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux ou à des champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci.
Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé tel que précédemment défini, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, font également partie intégrante de l'invention.
La description ci-après permet de mieux comprendre l'invention. En préliminaire, un certain nombre de définitions est rappelé.
Par groupe alkyle, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, on entend une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée. A titre d'exemple de groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, nommés (Ci- Cejalkyle, on peut citer, notamment, les groupes méthyle, éthyle, / propyle, /sopropyle, /7-butyle, tert-butyle, sec-butyle, n-pentyle, n-hexyle.
Par groupe aryle, on entend un carbocycle mono-, bi- ou polycyclique, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un groupe phényle, cinnamyle ou naphtyle. Le phényle est le groupe aryle particulièrement préféré.
Par groupe hétéroaryle, on entend un carbocycle mono-, bi- ou polycyclique, comportant de préférence de 6 à 12 chaînons, et comprenant au moins un groupe aromatique et au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, azote ou soufre intégré au sein du carbocycle. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2- ou 3-furoyle, 2- ou 3-thiophényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, pyridazinyle, indolyle.
Lorsqu'il est indiqué qu'un groupe est substitué, cela signifie qu'il est susbtitué par un ou plusieurs substituants, notamment choisis parmi les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, les groupes cyano, alkyle, trifluoroalkyle, trifluorométhyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycloalkyle, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alcoxy, aryloxy. Les termes utilisés pour la définition de ces substituants sont ceux usuellement reconnus par l'homme du métier.
Le terme « traitement » désigne toute mesure thérapeutique prophylactique ou suppressive d'une maladie ou désordre conduisant à un effet clinique souhaitable ou à tout effet bénéfique, incluant notamment la suppression ou la diminution d'un ou plusieurs symptômes, la régression, le ralentissement ou la cessation de la progression de la maladie ou du désordre qui y est associé.
Par « quantité thérapeutiquement efficace », on désigne toute quantité d'une composition qui améliore un ou plusieurs des paramètres caractéristiques de l'affection traitée.
Les composés utilisés dans le cadre de l'invention sont préparés selon des techniques classiques. Ils peuvent, notamment être obtenus selon des procédés analogues à ceux utilisés dans les exemples.
Les réactifs de départ sont disponibles dans le commerce ou facilement accessibles. Les molécules de formule (I) sont donc d'accès chimique relativement simple, et peuvent être obtenues à un relativement faible coût de préparation.
Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans la molécule des composés de formule (I) et dans les intermédiaires réactionnels peuvent être protégés au cours des synthèses, soit sous forme permanente soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'Homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des aminés, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed
John Wiley et Sons, 2006 et dans Protecting Groups, Kocienski PJ., 1994, Georg Thieme Verlag.
Les sels des composés selon l'invention sont préparés selon des techniques bien connues de l'Homme de l'art. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides ou des bases, en fonction des substituants présents. Ces acides ou bases peuvent être choisis parmi les acides et bases minéraux et organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer : l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphorsulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le para-toluènesulfonate, le mésylate, le bésylate, l'isotionate. En tant que base appropriée, on peut citer : la lysine, l'arginine, la méglumine, la bénéthamine, la benzathine et celles qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que des sels de sodium, de potassium, de calcium.
Comme composés sous forme hydratée, on peut citer, à titre d'exemple, les semi-hydrates, monohydrates et polyhydrates.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente un ou plusieurs carbones asymétriques, ce qui est notamment le cas, en fonction de la nature de Rs et R6 d'une part, et R3, R'3 et R4 d'autre part, les isomères optiques de ce composé font partie intégrante de l'invention. Les différents composés selon l'invention peuvent donc se trouver sous toutes les formes isomériques possibles, éventuellement en mélange selon toutes proportions, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement. Selon un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention comportant un carbone CR3R 3R4 asymétrique se trouvent sous une forme racémique, les formes R et S se trouvant en proportions sensiblement égales. Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule (I) de l'invention peuvent se trouver sous forme
optiquement pure ou sous une forme enrichie en un diastéréoisomère ou énantiomère, avec un excès diastéréoisomérique ou énantiomérique supérieur à 80 %, notamment appartenant à la gamme 80-95%.
Les composés (I) sont isolés sous forme d'isomères optiques ou géométriques purs ou sous une forme enrichie en un diastéréoisomère ou énantiomère par les techniques classiques de séparation : on pourra utiliser, par exemple des recristallisations fractionnées d'un sel du racémique avec un acide ou une base optiquement active dont le principe est bien connu ou les techniques classiques de chromatographies sur phase chirale ou non chirale.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone- 14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques.
Dans le cadre de l'invention, l'activité des composés de formule (I) a été testée in-vitro, vis-à-vis de clones de Plasmodium falciparum à sensibilité différente vis-à-vis de la chloroquine. D'une manière générale, les composés selon l'invention présentent, sur le test détaillé dans les exemples, une concentration inhibitrice 50% (CI50) variant de 1 à 2000 nM et en particulier de 1 à 800 nM et ce quel que soit les clones W2 (chloroquino résistant), Dd2 (chloroquino résistant) et 3D7 (chloroquino sensible). Les résultats présentés dans les exemples montrent que certains des composés selon l'invention ont le même niveau d'activité que la chloroquine.
Les composés de formule (I) ne sont pas cytotoxiques. De par leur activité, les composés de formule (I) et (la) précédemment décrits, quelque soit leur forme isomérique, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates, peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destinés à traiter le paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes telles que la toxoplasmose, ou encore des maladies parasitaires dues à des protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux et à des champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques administrables aux animaux et, en particulier à l'homme, contenant une dose efficace d'un composé de formule (I) et (la), sous la forme de racémique, d'un isomère optique ou géométrique pur ou d'un mélange d'isomères optiques ou géométriques en toute proportion, ou d'un sel, d'un solvat ou d'un hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou des excipients convenables selon notamment la Pharmacopée Européenne 7eme édition. L'invention concerne donc les compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l'invention, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention a également pour objet un médicament comprenant un composé selon l'invention et un dérivé de i'artémisinine, pour une administration, simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour le traitement du paludisme ou d'autres maladies parasitaires dues à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes telles que la toxoplasmose, ou encore des maladies parasitaires dues à des protozoaires pathogènes de l'homme et des animaux et à des champignons pathogènes tels que Pneumocyst/s jiiroveci.
Les excipients présents dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, intracartilage, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraoculaire, les principes actifs de formule (I) et (la), sous la forme d'un racémique, d'un isomère optique ou géométrique pur ou d'un mélange d'isomères optiques ou géométriques en toute proportion, ou leurs sels, solvats et hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale,
buccale, intra trachéale, intra nasale, les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire, intra cartilage ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, patches ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet souhaité, la dose de principe actif varie, par exemple, entre 0,001 et 25 mg par kg de poids du corps et par jour.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) et (la), sous la forme d'un racémique, d'un isomère optique ou géométrique pur ou d'un mélange d'isomères optiques ou géométriques en toute proportion, ou d'un de ses sels, solvats ou hydrates, peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût.
D'une façon générale, les mêmes variantes que celles indiquées précédemment pour les composés (I) sont applicables mutatis mutandis aux médicaments, compositions et utilisations mettant en œuvre ces composés.
Les exemples ci-après permettent d'illustrer l'invention, mais n'ont aucun caractère limitatif.
A/Protocole général de synthèse des produits de départ :
A.l. γ-Cétothioesters 1-6
Les y-Cétothioesters 1-6 ont été préparés selon les modes opératoires décrits dans les références suivantes [B. Hénin, J.-F. Huot, C. Portella, J.
Fluorine Chem. 2001, 107, 281-283. J.-P. Bouillon, B. Hénin, J.-F. Huot, C.
Portella, Eur. J. Org. Chem. 2002, 1556-1561] et conformément au SCHEMA
1 ci-après.
SCHEMA 1
1-6
La nature des substituants R6, R4, 3 est donnée dans le TABLEAU 1 ci-dessous.
TABLEAU 1
Les composés 1 et 5 ont déjà été décrits dans les références suivantes [J.-P. Bouillon, B. Hénin, J.-F. Huot, C. Portella, Eur. J. Org. Chem. 2002, 1556- 1561. J.-P. Bouillon, B. Tinant, J.-M. Nuzillard, C. Portella, Synthesis 2004, 711-721]
Composé 2 : S-éthyl 3f3,4,4,4-pentafluoro-2-(2-oxo-2-p énylét yi)but3ne- thioate
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 9/1, Rf = 0,55). Rendement 64%. Oil. RMIM *H (CDCI3, δ ppm): 1,27 (t, 3H, 3JH,H = 7,5 Hz, CW£H2), 2,85-3,08 (m, 2H, CH3Û¾), 3,40 (dd, 1H, 2JH,H = 18,1 Hz, 3JH,H = 2,6 Hz, CHAHRCO), 3,91 (dd, 1H, 2JH,H = 18,1 Hz, 3JH(H = 10,2 Hz, CHA^SCO), 4,09-4,23 (m, 1H, CH), 7,48-7,53 (m, 2H, Ph), 7,60- 7,65 (m, 1H, Ph), 7,97-7,99 (m, 2H, Ph). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -82,4 (m, 3F, CF3), -115,4 (dd, 1F, 2JF,F = 273,9 Hz, 3JF,H = 14,4 Hz, C„FBCF3), -116,2 (dd, 1F, 2JF,F = 273,9 Hz, 3JF(H = 14,4 Hz, CFA^CF3).
Composé 3 : S-éthyl 2-(2-(4-bromophényl)-2-oxoéthyI)-3f3,4,4,4-penta- fluorobutanethioate
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 96/4, Rf = 0,44). Rendement 72%. Solid. RMIM lW (CDCI3, δ ppm): 1,27 (t, 3H, JH,H = 7,5 Hz, G¾CH2), 2,85-3,08 (m, 2H, CH3c7 2), 3,35 (dd, 1H, 2JH,H = 18,1 Hz, 3JH,H
3,86 (dd, 1H, 2JH,H = 18,1 Hz, 3JH,H = 10,2 Hz, CHA CO), 4,06-4,20 (m, 1H, CH), 7,64 (d, 2H, 3JH,H = 8,5 Hz, ^Br-C6H4), 7,84 (d, 2H, 3JH,H = 8,5 Hz, -Br-C6H4). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -82,4 (m, 3F, CF3), -115,3 (dd, 1F, 2JF,F = 273,9 Hz, 3JF,H = 14,4 Hz, „FBCF3), -116,2 (dd, 1F, 2]F,F = 273,9 Hz, 3JF,H = 14,4 Hz, CFA/¾CF3).
Composé 4 : S-benzyl 4-oxo-2-(pentafluoroéthyl) pentanethioate
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 96/4, Rf = 0,17). Rendement 53%. OH. RMIM 1H (CDCI3, δ ppm): 2,21 (s, 3H, CH3CO), 2,91 (dd, 1H, 2JH,H = 18,5 Hz, 3JH,H = 3,2 Hz, C _.HBCO), 3,30 (dd, 1H, 2JH,H = 18,5 Hz, 3JH,H = 10,0 Hz,
3,89-4,05 (m, 1H, CH), 4,15 (d, 1H, 2JH,H = 13,8 Hz, C¾HBPh), 4,25 (d, 1H, 2JH,H = 13,8 Hz,
7,26-7,31 (m, 5H, Ph). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -82,5 (m, 3F, CF3), -115,7 (dd, 1F, 2JF,F = 273,9 Hz, 3JF,H = 14,7 Hz, Ce,FBCF3), -116,1 (dd, 1F, 2]F,F = 273,9 Hz, 3JF,H = 14,7 Hz, CFA ¾CF3).
Composé 6 : S-éthyl 4-oxo-2-(heptafluoropropyl)pentanethioate
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 95/5, Rf - 0,24). Rendement 65%. Oil. RMN !H (CDCI3, δ ppm): 1,27 (t, 3H, 3JH,H = 7,5 Hz, C¾CH2), 2,22 (s, 3H, CH3CO), 2,88-3,07 (m, 3H, C 3CH2 + C^HBCO), 3,29 (dd, 1H, 2JH,H = 18,5 Hz, 3JH,H = 10.0 Hz, CHAWSCO), 3,96-4,10 (m, 1H, CH). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -80,9 (t, 3F, 3JF,F = 10,9 Hz, CF3), -113,0 (m, 2F, CF2), -124,9 (m, 2F, CF2).
A.2. γ-Lactones 7-12
Les γ-lactones 7, 9, 11 ont été préparées selon la référence [J.P. Bouillon, V. Kikelj, B. Tinant, D. Harakat, C. Portella, Synthesis, 2006, 1050-
1056] ; les γ-lactones 8, 10, 12 selon la référence [J.P. Bouillon, Y. Shermolovich, S. Mykaylychenko, D. Harakat, B. Tinant, J. Fluorine Chem., 2007, 931-937], conformément au SCHEMA 2 ci-après.
Y' = H : 7 (51 %) Y' = H : 8 (76%) Y' = Cl : 9 (72%) Y' = Cl : 10 (65%) Y' = Br : 11 (27%) Y' = Br : 12 (67%)
Les composés 7 et 9 ont déjà été décrits dans la référence [J.P. Bouillon, V. Kikelj, B. Tinant, D. Harakat, C. Portella, Synthesis, 2006, 1050-1056] ; le composé 8 dans la référence [J.P. Bouillon, Y. Shermolovich, S. Mykaylychenko, D. Harakat, B. Tinant, J. Fluorine Chem., 2007, 931-937].
5-((4 lorophényl)sulfonylmét ylène)-3-(2X2-trinuor
one 10
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 60/40, Rf = 0,35). Rendement 65%. Solide. Tf : 128-130°C. RMN XH (CDC , δ ppm) : 3,28 (q, 2H, 3JHFF = 10,0 Hz, C7 £F3) ; 6,20 (s, 1H, =CH) ; 7,31 (se, 1H, =CH) ; 7,56 (d, 2H, 3JH,H = 8,3 Hz, CI-C6H4) ; 8,01 (d, 2H, 3JH,H = 8,3 Hz, CI-C6H4). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -65,2 (t, 3JF,H = 10,0 Hz, CH2CFj). RMN 1 C {CDCI3, δ ppm) : 30,4 (q, 2JC,F = 32,9 Hz, G¾CF3) ; 113,1 (s, =CH) ; 124,2 (q, F = 277,2 Hz, CF3) ; 128,6 (q, 3JC,F = 2,8 Hz, CXH2CF3) ; 129,28 (s, 2 x CH CI-C6H4) ; 129,72 (s, 2 x CH CI-C6H4) ; 139,0 (s, Cq) ; 140,1 (s, =CHS02) ; 141,1 (s, Cq) ; 152,7 (s, Cq, CHS02) ; 166,0 (s, Cq, CO). IR (KBr, cm'1): 3029, 2958, 1654, 1627, 1452, 1321. SM (ESI+) : m/z = 375 [M+Na], 377 [M(37CI)+Na]. SMHR : calculé pour Ci3H8CIF304SNa m/z 374,9682, mesuré 374,9669
5-((4-Bromop ényl)suifanyi éthylène)-3-(2f2,2-trinuoroé one 11
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 94/6, Rf = 0,38). Rendement 27 %. Solide. RMN *H (CDCI3, δ ppm) : 3,25 (qd, 2H, 3JH,F = 10,3 Hz, 4JH,H = 1,0 Hz, CH£F3) ; 6,22 (m, 1H, =CH) ;
7.31 (m, 1H, =CH); 7,35 (dm, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, Br-C6H4) ; 7,53 (dm, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, Br-C6H4). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -65,7 (t, 3JF,H = 10,3 Hz, CH2c7¾. RMN 13C (CDCI3, δ ppm) : 30,0 (q, 2JC,F = 32,4 Hz, CH£F3) ) 114,3 (s, =CH) ; 120,8 (q, 3JC,F = 3,3 Hz, CCH2CF3) ; 122,7 (s, Cq) ; 124,8 (q, = 276,6 Hz, CF3) ) 132,0 (s, 2 x CH Br-C6H4) ; 132,2 (s, Cq) ; 132,6 (s, 2 x CH Br-C6H4) ; 138,7 (s, =CH) ; 145,4 (s, Cq, £THS) ; 168,5 (s, Cq, CO). SM (ESI ) : m/z = 362 [M-l], 365 [M(81Br)-l]. SMHR : calculé pour Ci3H8BrF302SNa m/z 386,9278, mesuré 386,9284.
5-((4-Bromophényl)suifonylméthylène)-3-(2,2,2-trifluoroé
one 12
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole / AcOEt : 70/30, Rf = 0,48). Rendement 67 %. Solide. RMN *H (CDCI3, δ ppm) : 3,29 (qd, 2H, 3JH,F = 11,7 Hz, 4JH,H = 1,3 Hz, C7 £F3) ; 6,20 (m, 1H, =CH) ;
7.32 (m, 1H, =CH); 7,74 (dm, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, Br-C6H4) ; 7,94 (dm, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, Br-C6H4). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -65,2 (t, 3JF,H = 11,7 Hz, C 2CF3). RMN 13C (CDCI3, δ ppm) : 30,4 (q, 2JC,F = 32,9 Hz, G¾CF3) ; 113,0 (s, =CH) ; 124,2 (q, \? = 277,2 Hz, CF3) ; 128,5 (q, 3JC,F = 3,3 Hz, C :H2CF3) ; 129,7 (s, 2 x CH Br-C6H4) ; 132,7 (s, 2 x CH Br-C6H4) ; 139,5 (s, Cq) ; 140,2 (s, =CHS02) ; 152,7 (s, Cq) ; 166,0 (s, Cq) ; 169,7 (s, Cq, CO). SM (ESI ) : m/z = 395 [M-l], 397 [M(81Br)-l]. SMHR : calculé pour Ci3H8BrF304SNa m/z 418,9176, mesuré 418,9181.
A.3. Aminoauinoléines 13-18 et 23-25
L'amine 13 est commerciale. Les aminés 14-16 ont été préparées selon les références suivantes [C. C. Musonda, D. Taylor, J. Lehman, J. Gut, P. J.
Rosenthal, K. Chibale, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3901-3905 ; V. R. Solomon, W. Haq, K. Srïvastava, S. K. Puri, S. B. Katti, S, J. Med. Chem. 2007, 50, 394-398 ; J. K. Natarajan, J. N. A!umasa, K. Yearick, K. A. Ekoue- Kovi, L. B. Casablanca, A. C. Dios, C. Wolf, P. D. Roepe, J. Med. Chem. 2008, 51, 3466-3479] ; l'aminé 17 est mentionée dans un brevet [T. Higuchi et al. EP 2006287A1] sans données spectrales et l'aminé 18 est nouvelle. Tous ces composés sont prépareés conformément au SCHEMA 3 ci-après.
A = liaison directe : 13
A = -(CH2)3- : 14
A = -{CH2)4- : 15
A = -(CH2)e- : 16
A = -(CH2)2-NMe-(CH2)2- : 17
A = -(CH2)2-NH-(CH2)2- : 18
Protocole de synthèse de l'aminé 17.
8,0 ml (60 mmol) de N-méthyl-2,2'-diaminodiéthylamine sont ajoutés à la 4,7-dichloroquinoléine (3,96 g, 20 mmol) et le mélange est alors chauffé à 125°C pendant 2 heures (l'évolution de la réaction est suivie par CCM) puis ramené à température ambiante. Il est ensuite lavé avec 60 ml d'une solution aqueuse de soude (10%), puis extrait à chaud avec de l'acétate d'éthyle (2 x 60 ml). Les phases organiques combinées sont séchées sur a2S04. L'évaporation permet de récupérer 6,5 g (rendement > 95%) de 17 pratiquement pur sous forme d'une huile très visqueuse.
N-(2-Aminoéthyl)-N-(7 hloroquinoléine-4-yl)-N-méthyléthan
17
RMN 1H (CDCI3, δ ppm): 2,31 (s, 3 H, CH3), 2,54 (t, 2H, 3JH,H = 6,3 Hz, CH2), 2,77 (m, 4 H, CH2 + NH2), 2,87 (t, 2 H, 3JH,H = 6,0 Hz, CH2), 3,29 (dd, 2H, 3JH,H = 6,0 Hz, 5,0 Hz, CH2), 6,10 (se, 1 H, IMH quinoléine), 6,36 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, 1H quinoléine), 7,32 (dd, 1H, JH,H = 8,8 Hz, 4JH,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 7,75 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine), 7,93 (d, 1H, 43h,H =
2,1 Hz, 1H quinoléine), 8,52 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, 1H quinoléine). SMHR : calculé pour C14H19CIN4 m/z 278,1298, mesuré 278,1384.
Protocole de synthèse de l'aminé 18.
Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (3,0 g, 15 mmol) et de diéthylènetriamine (7,75 g, 75 mmol) est chauffé durant 4 heures à 120°C (l'évolution de la réaction est suivie en RMN proton). Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué dans un mélange CH2Cl2/MeOH (1:1, 200 ml) puis une solution aqueuse de NaHC03 à 5% (100 ml) est ajoutée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite au CH2CI2 (2 x 50 ml). Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau (4 x 100 ml), séchées sur MgS04 et évaporées sous vide pour donner 0,56 g du dimère. La phase aqueuse est évaporée jusqu'à obtenir un volume de 50 mL. Après ajout de 3 g d'hydroxyde de potassium, cette dernière est extraite au CH2CI2 (6 x 50 ml). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et évaporées sous vide pour donner 0,91 g (rendement : 23 %) de l'amine 18.
N-(2-Am' oét yl)-N-(7-c loroquinoiém' e-4-yl)-éthane-lf2-dia 18
Rendement : 23 %. Huile. RMN *H (CDCI3, δ ppm) : 1,39 (m, 3H, NH+NH2), 2,73 (m, 2H, CH2), 2,85 (m, 2H, CH2), 3,04 (m, 2H, CH2), 3,33 (m, 2H, CH2), 5,91 (se, 1H, NH quinoléine), 6,38 (d, 1H, 33h,H = 5,4 Hz, 1H quinoléine), 7,34 (dd, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, 4JH,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 7,72 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine), 7,94 (d, 1H, 4JH(H = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 8,52 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, 1H quinoléine). SM (IE) : m/z = 265 [M+], 213, 205, 179.
Les aminés 23-25 ont été préparées conformément au SCHEMA 4 ci-après. SCHEMA 4
R! = C|': 20 RI = Cl': 22 A = -(CH2)4- R, = H : 23 (92%)
A = -(CH2)4-, R, = Cl : 24 (76%) A = -(CH2)6-, i = H : 26 (83%)
Synthèse des aminoquinoléines précurseurs 20 et 22
Protocole de synthèse de l'aminé 20 [E. Okada et al. JP 2003081945].
A une solution de 4,7-dichloroquinoléine (1,98 g, 10 mmol) dans 40 ml de MeCN est ajoutée 4,51 ml (50 mmol) d'une solution aqueuse à 50% de diméthylamine. Le mélange est alors chauffé à 50°C pendant 48 heures, puis est lavé avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, extrait avec 50 ml de dichlorométhane et séché (Na2S0 ). L'évaporation permet de récupérer 20 pratiquement pur.
Protocole de synthèse de l'amine 22 [E. Okada et al. JP 2003081945].
A une solution de 4-dimethylaminopyridine (0,31 g, 2,54 mmol) dans 5 ml de xylène est ajouté l'anhydride trifluoroacétique (0,35 ml, 2,54 mmol) et la solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. L'amine 20 (0,18 g, 0,85 mmol) en solution dans 1,7 ml de xylène est alors ajoutée et le milieu réactionnel chauffé au reflux pendant 18 h. Après évaporation du solvant, 50 ml de dichlorométhane sont ajoutés, la solution lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturé de Na2C03 et séchée sur Na2S04. L'évaporation laisse un résidu qui est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/AcOEt, 5/1) pour donner la quinoléine 22.
Synthèse des aminociuinoléines 23-25
Protocole de synthèse de l'amine 23.
A une solution de 1,4-diaminobutane (1,34 g, 15,1 mmol) dans 24 ml de MeCN est ajouté le composé 21 [E. Okada, T. Sakaemura, N. Shimomura,
Chem. Lett. 2000, 50-52] (0,80 g, 3,0 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant lh. Après évaporation, 50 ml d'AcOEt sont ajoutés au résidu et la solution est lavée avec 50 ml d'H20, séchée (Na2S04), et évaporée pour donner 23.
4-(4-Amino uty/amino)-3-trifluoroacéty/-guino é/ne 23
Rendement : 92%. Solide. Tf = 56-62 °C. RMN XH (CDCI3i δ ppm): 1,4 (m, 2H, NH2), 1,55-1,65 (m, 2H, £Η2Ν), 1,8-1,9 (m, 2H, £Η2Ν), 2,74 (t, JH,H = 7,0 Hz, 2H, 2CH2), 3,93 (td, 3JH,H = 6,8 Hz, 3JH,NH = 4,9 Hz, ½NHAr), 7,38 (ddd, 3JH,H = 7,0 Hz, JH,H = 7,0 Hz, 4JH,H = 1,4 Hz, 1H quinoléine), 7,69 (ddd, 3JH,H = 7,0 Hz, 3JH,H = 7,0 Hz, 4JH,H = 1,3 Hz, 1H quinoléine), 7,88 (dd, 3JH,H - 8,5 Hz, 4JH,H = 1,2 Hz, 1H quinoléine), 8,23 (dm, 3JH,H = 8,5 Hz, 1H quinoléine), 8,85 (m, 1H quinoléine), 10,7 (se, 1H, CH2MVAr). RMN 1 F (CDCI3, δ ppm): -68,7 (s). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 28,1 (s, G¾CH2N), 30,6 (s, C7½CH2N), 41,6 (s, 0¾ ), 48,9 (s, G¾N), 104,2 (s, Cq), 117,3 (q, Ψ = 290,4 Hz, CF3), 119,2 (s, Cq), 125,0 (s, CH), 126,9 (s, CH), 130,1 (s, CH), 133,0 (s, CH), 150,3 (s, Cq), 151,7 (q, 4JC,F = 5,5 Hz, NC XOCF3), 158,7 (s, Cq), 179,9 (q, 2JC,F = 34,4 Hz, Cq, COCF3). IR (KBr, cm"1): 3262, 2938, 1640, 1588, 1456, 1244, 1146. SM (ESI+): m/z = 312 [M+H]. SMHR : calculé pour C15H16F3N3O m/z312,1324, mesuré 312,1320.
Protocole de synthèse de l'aminé 24.
A une solution de composé 22 [E. Okada et al. JP 2003081945] (2,00 g, 6,6 mmol) dans 53 ml de MeCN est ajouté goutte à goutte le 1,4-diaminobutane (2,94 g, 33,0 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h. Après évaporation des solvants sous vide, 100 ml d'AcOEt sont ajoutés au résidu. La solution est lavée avec 100 ml d'H20, séchée (Na2S04), et évaporée pour donner 24.
4-(4-Aminobutylamino)-3-trifluoroacétyl-7 hloroquinoléine 24
Rendement: 76%. Solide. RMN X (CDC , δ ppm): 1,5-1,7 (m, 4H, L7 £H2N + NH2), 1,8-2,0 (m, 2H, C/ £H2N), 2,80 (t, 3JH,H = 6,9 Hz, 2H, <¾ΝΗ2), 3,94 (td, 3JH,H = 6,8 Hz, 3JH,H = 6,8 Hz, 2H, α¾ΝΗ), 7,38 (dd, 3JH,H = 9,1 Hz, 4JH,H = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, 4JH,H = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, 3¾,H = 9,1 Hz, 1H), 8,90
(q, 5JH,F = 2,2 Hz, 1H), 10,75 (se, 1H, NH). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -68,8 (d, 5JH,F = 2,2 Hz). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 28,1 (s, C7 £H2N), 30,6 (s, C½CH2N), 41,5 (s, C7½N), 49,0 (s, G¾N), 104,4 (s, Cq), 117,1 (s, Cq), 117,2 (q, \F = 290,2 Hz, CF3), 125,6 (s, CH), 128,1 (s, CH), 129,3 (s, CH), 139,2 (s, Cq), 151,2 (s, Cq), 152,8 (q, 4JC,F = 5,5 Hz, Nc7CC0CF3), 158,2 (s, Cq),
180.0 (q, 2JC,F = 34,6 Hz, Cq, COCF3). IR (KBr, cm"1) : 3300-3200, 2942, 1644, 1612, 1585, 1456, 1174, 1141. SM (ESI+): m/z = 348 [M(37CI)+H], 346 [M+H], 277, 275. SMHR: calculé pour Ci5Hi6CIF3N30 m/z 346,0934, mesuré 346,0945.
Protocole de synthèse de l'amine 25
A une solution 21 (1,0 g; 3,7 mmol) dans 25 ml de MeCN (25ml) est ajouté goutte à goutte le 1,6-diaminohexane (2,2 g; 18,6 mmol) en solution dans 5 ml de MeCN. Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. Après évaporation, 50 ml d'AcOEt sont ajoutés au résidu. La solution est lavée avec 50 ml d' H20, séchée (Na2S04), et évaporée pour donner 25 pratiquement pur.
4-(4-Aminohexylamino)-3-trif!uoroacétyl-quinoléine 25
Rendement : 83%. Solide jaune. Tf = 50-52°C. RMN *H (CDCI3, δ ppm) : 1,4-1,6 (m, 8H, mCH2CH2CH2CH2CH2 ); 2,7-2,8 (m, 2H, HCH2); 3,94 (m, 2H, C¾NH2); 7,4 (m, 1H quinoléine); 7,7-7,8 (m, 1H quinoléine); 7,91 (dd, 1H quinoléine, 3JH,H = 8,4 Hz, 4JH,H = 1,9 Hz); 8,26 (d, 1H quinoléine, JH,H = 8,4 Hz) ; 8,88 (q, 5JH,F = 2,3 Hz, 1H quinoléine); 10,71 (se, 1H NH). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -68,6 (d, 5 = 2,3 Hz, COCF3). RMN 13C (CDCI3, δ ppm) : 26,5 (s, CH2); 26,7 (s, CH2); 30,7 (s, CH2); 33,4 (s, CH2); 42,0 (s, C¾NH); 49,1 (s, G¾N); 104,2 (s, Cq quinoléine); 117,4 (q, %F = 289,5 Hz, C0C7¾; 118,8 (s, Cq quinoléine); 125,0 (s, CH quinoléine); 127,0 (s, CH quinoléine);
130.1 (s, CH quinoléine); 133,0 (s, CH quinoléine); 150,0 (s, Cq quinoléine); 151,7 (q, 4JC)F = 5,3 Hz, CH quinoléine, NCTCCOCF3); 158,7 (s, Cq quinoléine); 179,8 (q, 2JC,F = 34,3 Hz, Cq, COCF3). SM (ESI+) : m/z = 340 [M+l]. SMHR : calculé pour : C17H20F3 3O m/z 340,1637, mesuré 340,1636.
B/Protocole général de synthèse des composés (1.1) à (1.19) de formule :
La nature des substituants A, R1# R2a et Re étant donnée dans le TABLEAU 2 ci-dessous.
TABLEAU 2
Composé Ri R2a A R6
1.1 Cl H A = liaison directe -CH2-S(0)2-Ph
1.2 Cl H A = -<CH2)3- -CH2-S-Ph
1.3 Cl H A = -(CH2)3- -CH2-S(0)2-Ph
1.4 Cl H A = -(CH2)3- -CH2-S-C6H4- -Br
1.5 Cl H A = -<CH2)3- -CH2-S(0)2-C6H4- OBr
1.6 Cl H A = -(CH2)4- -CH2-S-Ph
1.7 Cl H A = -(CH2)4- -CH2-S(0)2-Ph
1.8 Cl H A = -(CH2)4- -CH2-S(0)2-C6H4- -CI
1.9 Cl H A = -(CH2)6- -CH2-S-Ph
1.10 Cl H A = -(CH2)6- -CH2-S-C6H4- -CI
1.11 Cl H A = -{CH2)6- -CH2-S(0)2-C6H4-p-CI
1.12 Cl H A = -(CH2)2-N e-(CH2)2- -CH2-S-Ph
1.13 Cl H A = -(CH2)2-N e-(CH2)2- -CH2-S(0)2-Ph
1.14 Cl H A = -(CH2)2-NH-(CH2)2- -CH2-S-Ph
1.15 Cl COCF3 A = -(CH2)4- -CH2-S(0) Ph
1.16 H COCF3 A = -{CH2)4- -CH2-S-Ph
1.17 H COCF3 A = -(CH2)4- -CH2-S(0)2-Ph
1.18 H COCF3 A = -(CH2)6- -CH2-S(0)2-Ph
1.19 H COCF3 A = -(CH2)6- -CH2-S(0)2-C6H4- -CI
Les composés (1.1) à (1.19) sont préparés conformément au SCHEMA
5 ci-après.
SCHEMA 5
Ar = Ph, p-CIC6H4 avec R6 = -CH2S(0)qAr
p-BrC6H4
Composés (1.1) à (1.19)
Protocoles de synthèse des composés (1.1) à (1-19)
Les γ-lactones 7-12 (0,126 mmol) sont dissoutes dans 20 ml de THF sous atmosphère d'azote. Les aminés 13-18, 23-25 (0,252 mmol, 2 équivalents) sont alors ajoutées. La réaction est laissée sous agitation pendant 6 heures à température ambiante (pour les lactones 8, 10 et 12) ou 20-36 heures au reflux (jusqu'à ce que la conversion n'augmente plus, pour les lactones 7, 9 et 11). Une fois la réaction terminée (contrôle en RMN 19F du brut réactionnel), le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice et éventuellement recristallisé.
Composé 1.1 : l-((7-chioroquinolém' e-4-yl)a m' o)-5-hydroxy-5-((phényl- suifonyl)méthyî)-3-(2,2,2-trffluoroét yl)-lH-py^^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt, Rf = 0,5), suivi d'une recristallisation (toluène à chaud). Rendement 21%. Solide. RMN yW (CDCI3, δ ppm): 3,09 (q, 2H, 3JH,F = 10,2 Hz, CHJZ ), 3,75 (d, 1H, 2JH,H = 14,2Hz, C^HBS02), 3,95 (d, 1H, 2JH,H = 14,2 Hz, CHAtfsS02), 6,43 (d, 1H, 3JH,H = 4,9 Hz, CH quinol.), 6,96 (d, 3JH,H = 8,7 Hz, CH quinol.), 7,22 (m, 1H, =CH lactame), 7,4-7,9 (m, 8H, CH quinol. + CH Ph). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -64,9 (t, 3JF,H = 10,2 Hz, CF3). SM (ESI+): m/z = 512 [M+l], 514
[M(J CI)+1]. SMHR : calculé pour C22Hi8CIF3 304S: m/z 512,0659; mesuré 512,0651. LC/MS : calculé pour C22Hi8CIF3 304S: m/z 512,0629; mesuré 512,0653. Composé (1.2) : l-(3-(7 hloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH^^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt) suivi d'une recristallisation (éther de pétrole/MeOH). Rendement: 66 %. Solide. Tf : 180 °C. RMN 1H (CD3OD, δ ppm): 2,03 (m, 2H, NCH2G¾), 3,1-3,3 (m, 3H, CHJC +
3,42 (d, 2JH,H = 13,9 Hz, 1H, C//„HBS), 3,3-3,5 (m, 3H, NCH2 + NCHA 5), 3,52 (d, 2JH,H = 13,9 Hz, 1H, CHA V£), 6,52 (d, 3JH,H = 5,9 Hz, 1H quinoléine), 6,84 (s, 1H, =CH lactame), 7,1-7,3 (m, 5H Ph), 7,42 (dd, 3JH,H = 9,0 Hz, 4JH,H = 2,2 Hz, 1H quinoléine), 7,78 (d, 4JH,H = 2,2 Hz, 1H quinoléine), 8,10 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine), 8,32 (d, 3JH,H = 5,9 Hz, 1H quinoléine). RMN 19F (CDCI3 5 ppm) : -65,1 (t, 3JH,F = 11,6 Hz). RMN 13C (CD3OD, δ ppm): 28,3 (s, NCH2Û¾), 30,3 (q, 2JC,F = 31,5 Hz, CH£F3), 37,5 (s, CH2), 40,9 (s, CH2), 41,4 (s, CH2), 92,3 (s, Cq, COH), 99,7 (s, CH quinoléine), 118,8 (s, Cq quinoléine), 124,3 (s, CH quinoléine), 126,1 (s, CH quinoléine), 126,9 (q, ¾ = 276,1 Hz, CF3), 127,5 (s, CH quinoléine), 127,8 (s, CH Ph), 130,1 (s, 2 x CH Ph), 130,3 (q, 3JC,F = 3,3 Hz, <XH2CF3), 131,4 (s, 2 x CH Ph), 136,4 (s, Cq quinoléine), 137,1 (s, Cq, Ph), 147,8 (s, =CH lactame), 149,6 (s, Cq quinoléine), 152,4 (s, CH quinoléine), 152,6 (s, Cq quinoléine), 171,0 (s, Cq, CO). IR (KBr, cm"1): 3401, 2925, 1678, 1590, 1458, 1370, 1269, 1139. SM (ESI+): m/z = 524 [M(37CI)+H], 522 [M+H]. SMHR: calculé pour C25H23CIF3N302S m/z 522,1230, mesuré 522,1235. LC/MS : pureté 66% : calculé pour C25H23CIF3N302S m/z 522,1195, mesuré 522,1224.
Composé (1.3) : l-(3-(7 hloroquinoléin-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyi)-3-(2f2,2-trifluoroéthyl)-lH^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt) suivi d'une recristallisation (Ether de Pétrole/MeOH). Rendement: 64 %. Solide. Tf : 151-
153 °C. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 1,90 (m, 2H, NCH2c7/2), 2,9-3,2 (m, 5H, C/ £F3 +
14,4 Hz, 1H, CHAH&02), 3,5 (m, 1H, CHA ¾NCO), 3,88 (d, 2JH,H = 14,4 Hz, 1H, CHA ¾S02), 5,83 (d, JH,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine), 6,0 (se, 1H, OH ou NH), 7,15 (d, 3JH,H= 8,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H, =CH lactame), 7,45 - 7,55 (m, 4H, 2 x CH Ph + 2H quinoléine), 7,62 (t, 3JH,H = 7,4 Hz, 1H, CH Ph), 7,74 (d, 3JH,H =5,6 Hz, 1H quinoléine), 7,87 (d, 3JH,H =8,1 Hz, 2H, 2 x CH Ph). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -65,0 (t, 3JH,F = 10,3 Hz). RMN 13C (CD3COCD3, δ ppm): 28,1 (s, NCH2c¾), 30,0 (q, JC,F = 31,3 Hz, CH£.?3), 37,0 (s, C¾ ), 40,9 (s, G¾N), 61,0 (s, G¾S02), 88,5 (s, Cq, DH), 99,6 (s, CH quinoléine), 118,4 (s, Cq quinoléine), 123,9 (s, CH quinoléine), 125,4 (s, CH quinoléine), 126,6 (q, ¾ = 275,8 Hz, CF3), 128,3 (s, CH quinoléine), 129,1 (s, 2 x CH Ph), 129,3 (m, Cq, <XH2CF3), 130,0 (s, 2 x CH Ph), 134,5 (s, CH Ph), 135,1 (s, Cq quinoléine), 141,8 (s, Cq Ph), 146,1 (s, =CH lactame), 149,7 (s, Cq quinoléine), 151,3 (s, Cq quinoléine), 152,1 (s, CH quinoléine), 169,2 (s, Cq, CO). IR (KBr, cm"1): 3338, 3081, 2929, 1692, 1585, 1448, 1366, 1143. SM (ESI+): m/z = 556 [M( 7CI)+H], 554 [M+H]. SMHR: calculé pour C25H2 CIF3N304S m/z 554,1128, mesuré 554,1133.
Composé (1.4) : 5-((4-bromophényithio)méthyl)-l-(3-(7-chloroquinoléine- 4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-3-(2f2,2-trifiuoroéthtf
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : méthanol/acétate d'éthyle (10/90)) puis recristallisation dans un mélange CHCI3/MeOH. Rendement: 47 %. Solide. Tf : 147-149°C. RMN *H (CD3OD, δ ppm) : 2,03 (m, 2H, NCH2C½) ; 3,2-3,6 (m, 7H, HNC/£CH2C/«N + C ¾CF3 + SCWB) ; 3,52 (d, 2JH,H = 13,8 Hz, 1H, SCHAtfe) ; 6,54 (d, 3JH(H = 5,8 Hz, 1H, quinoléine) ; 6,87 (m, 1H, =CH lactame) ; 7,21 (dm, 3JH,H = 8,5 Hz, 2H, Br- C6H4) ; 7,37 (dm, 3JH,H = 8,5 Hz, 2H, Br-C6H4) ; 7,44 (dd, JH,H = 9,0 Hz, 4JH(H = 2,0 Hz, 1H, quinoléine) ; 7,79 (d, 4JH,H = 2,0 Hz, 1H, quinoléine) ; 8,11 (d, 33h,H = 9,0 Hz, 1H, quinoléine) ; 8,33 (d, JH,H = 5,8 Hz, 1H, quinoléine). RMN 19F (CD3OD, δ ppm) : -64,6 (t, JF,H = 10,7 Hz, CH2C/¾. RMN 13C (DMSO-de, δ ppm) : 27,3 (s, CH2CH2N) ; 29,0 (q, JC,F = 30,3 Hz, OH2CF3) ;
36,5 (s, CH2) ; 38,6 (s, CH2) ; 40,4 (s, CH2) ; 90,1 (s, Cq, HO-Q ; 98,9 (s, CH quinoléine) ; 117,6 (s, Cq) ; 119, 2 (s, Cq) ; 124,2 (s, CH quinoléine) ; 124,4 (s, CH quinoléine) ; 125,9 {q, F = 276,8 Hz, CF3) ; 127,5 (s, CH quinoléine) ; 128,5 (q, 3JC,F = 3,3 Hz, Cq, <XH2CF3) ; 130,7 (s, 2xCH, C6H4- Br) ; 131,9 (s, 2xCH, C6H4-Br) ; 133,8 (s, Cq) ; 135,8 (s, Cq) ; 146,0 (s, =CH lactame) ; 149,2 (s, Cq) ; 150,3 (s, Cq) ; 152,0 (s, CH quinoléine) ; 168,4 (s, Cq, 0=0). SM (ESI+): m/z = 600 [M (79Br, 35CI) + H], 602 [M (81Br, 35CI ou 79Br, 37CI) + H], 604 [M (81Br, 37CI) + H]. SMHR: calculé pour C25H23BrCIF3N302S m/z 600,0335, mesuré 600,0324.
Composé (1.5) : l~(3-(7 hloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-
((4-bromop énylsulfonyl)méthyi)-3-(2,2,2-trifluoroétty^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : méthanol/acétate d'éthyle (10/90)). Rendement: 62 %. Solide. Tf : 152-154°C. RMN \ (CD3OD, ô ppm) : 1,9-2,1 (m, 2H, CH2CH2) ; 3,2-3,5 (m, 6H, HNC/½CH2C/½N + CH£F2) ; 3,71 (d, 2÷JH,H = 14,7 Hz, 1H, S02C¼HB) ; 4,07 (d, 2JH/H = 14,7 Hz, 1H, S02CHAH*) ; 6,53 (d, 3JH,H = 5,7 Hz, 1H, quinoléine) ; 7,34 (s, 1H, =CH lactame) ; 7,44 (dd, JH,H = 9,0 Hz, 4JH,H = 2,3 Hz, 1H, quinoléine) ; 7,65-7,75 (m, 4H, Br-C6H4) ; 7,80 (d, 4JH,H = 2,3 Hz, 1H, quinoléine) ; 8,10 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H, quinoléine), 8,34 (d, 3JH,H = 5,7 Hz, 1H, quinoléine). RMN 19F (CD3OD, δ ppm) : -64,4 (t, JF(H = 10,8 Hz, CH2CF3). RMN 13C (CD3OD + DMSO-de, δ ppm) : 28,3 (s, ÛH2CH2N) ; 30,4 (q, 2JC,F = 31,3 Hz, CH2CF3) ; 37,6 (s, CH2N ou QH2NH) ; 41,5 (s, CH2N ou CH2NH) ; 61,1 (s, CH2SO2) ; 88,7 (s, Cq, HO-Q ; 99,9 (s, CH quinoléine) ; 118,7 (s, Cq) ; 124,7 (s, CH quinoléine) ; 126,1 (s, CH quinoléine) ; 127,0 (q, ,F = 276,4 Hz, CF3) ; 127,4 (s, CH quinoléine) ; 129,7 (s, Cq) ; 131,2 (s, 2xCH, C6H4-Br) ; 132,5 (q, 3JC,F = 6,0 Hz, Cq, CCH2CF3) ; 133,5 (s, 2xCH, C6H4-Br) ; 136,2 (s, Cq) ; 141,0 (s, Cq) ; 146,6 (s, =CH lactame) ; 149,2 (s, Cq) ; 152,3 (s, CH quinoléine) ; 152,5 (s, Cq) ; 169,8 (s, Cq, C=0). SM (ESI+): m/z = 632 [M+H], 634 [M(81Br)+H]. SMHR: calculé pour C25H23BrC[F3 304S m/z 632,0233, mesuré 632,0227.
Composé (1.6) : l-(4-(7-chloroquinoléine-4-yiamino)butyl)-5-hydroxy-5- (phényft iométhyf)-3-(2,2,2-trifIuoroéthyl)-lHw
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 90/10, Rf = 0,34) suivi d'une recristallisation (CH2CI2/Pentane). Rendement 69%. Solide. Tf : 158-159°C. RMN *H (CDCI3, δ ppm) : 1,5-1,7 (m, 4H, C 2CH2CH2 ); 2,8 (m, 2H, CHAW); 3,0-3,3 (m, 4H, H CH2 + C¾CF3); 3,39 (d, 1H, 2JH,H = 13,7 Hz, C¾HBS ); 3,5 (m, 1H, CHA/^I ); 3,6 (d, 1H, JH,H = 13,9 Hz, CHAWSS); 5,93 (d, 1H, 3JH,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine); 6,85 (se, 1H, =CH lactame); 7,14 (dd, 3JH,H = 7,1 Hz, 4JH,H = 1,9 Hz, 1H quinoléine); 7,2-7,4 (m, 5H Ph); 7,45 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 7,71 (d, 4JH,H = 1,9 Hz, 1H quinoléine); 7,98 (d, 3JH,H = 5,5 Hz, 1H quinoléine). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -65,1 (t, 33h,F = 10,0 Hz, CH20¾. RMN 13C (CD3OD, δ ppm) : 26,9 (s, CH2); 27,5 (s, CH2); 30,3 (q, 2JC,F = 31,5 Hz,
39,7 (s, CH2); 41,0 (s, CH2); 43,6 (s, CH2); 92,2 (s, Cq, COH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,6 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,8 (q, F = 276,0 Hz, CH2CFj); 127,3 (s, CH quinoléine ou CH Ph ); 127,8 (s, CH quinoléine ou CH Ph); 130,0 (s, 2xCH Ph); 130,2 (q, 3JC,F = 2,7 Hz, <XH2CF3); 132,3 (s, 2xCH Ph); 136,4 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 137,2 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 147,5 (s, =CH lactame); 149,3 (s, Cq quinoléine); 152,0 (s, CH quinoléine); 152,8 (s, Cq quinoléine); 170,7 (s, Cq CO lactame). IR (KBr, cm"1) : 3370, 2928, 1679, 1654, 1585, 1260, 1139, 1104. SM (ESI+) : m/z = 536 [M+l], 538 [M(37CI)+1]. SMHR : calculé pour : C26H2SCIF3 302S m/z 536,1386; mesuré 536,1384.
Composé (1.7) : l-(4-(7-chloroquinoléine-4'ylamino)butyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 90/10, Rf = 0,45) suivi d'une recristallisation (MeOH/Pentane). Rendement 58%. Solide. Tf : 158-159°C. RMN XH (CD3OD, δ ppm) : 1,7 (m, 4H, H CH2a C¾); 3,1-3,4 (m, 6H, HCH2 + CH£F3 + Ctf ; 3,71 (d, 1H, 2JH,H = 14,9 Hz, C^HBS02); 4,05 (d, 1H, 2JH,H = 14,9 Hz, CHAWsS02); 6,46 (d, 1H, 3JH,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine); 7,23 (se, 1H, =CH lactame); 7,35 (d, 3JH,H = 7,0 Hz, 1H quinoléine); 7,56 (t, 3JH,H = 7,4 Hz, 2H Ph); 7,67 (t, 3JH,H = 7,4 Hz 1H Ph); 7,74 (se, 1H quinoléine); 7,86 (t, 3JH,H = 8,3 Hz, 2H Ph); 8,04 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 8,29 (d, 3JH,H = 5,7 Hz, 1H quinoléine). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -65,0 (t, JH,F = 10,3 Hz, CH20¾. RMN 13C (CD3OD, δ ppm) : 26,8 (s, CH2); 27,4 (s, CH2); 30,3 (q, 2JC,F = 31,3 Hz, C/ £F3); 39,9 (s, CH2 ou CHW, 43,6 (s, CHjN ou C/fcNH); 61,1 (s, C 2SO2); 88,9 (s, Cq, LOH); 99,7 (CH quinoléine); 118,6 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,7 (q, f = 275,9 Hz, CH2C6); 127,2 (s, CH quinoléine); 129,3 (s, 2 x CH Ph); 129,8 (q, 3JC,F = 3,3 Hz, <£H2CF3); 130,3 (s, 2 x CH Ph); 135,1 (s, CH Ph); 136,5 (s, Cq quinoléine); 141,6 (s, Cq Ph); 146,8 (s, =CH lactame); 149,2 (s, Cq quinoléine); 152,0 (s, CH quinoléine); 152,8 (s, Cq quinoléine); 170,0 (s, Cq CO lactame). IR (KBr, cm"1) : 3392, 2937, 1701, 1505, 1449, 1368, 1255, 1146. SM(ESI+) : m/z = 568 [M+l], 570 [M(37CI)+1]. SMHR : calculé pour :
m/z 568,1284; mesuré 568,1281.
Composé (1.8) : 5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-l-(4-(7-chloroquinol- éine-4-yl3mmo)butyl)-5- ydroxy-3-(2,2,2-trifluo^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / MeOH : 90/10, Rf = 0,42) suivi d'une recristallisation (CHCI3 à chaud). Rendement 36%. Solide. Tf : 127-129°C. RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,6-1,7 (m, 4H, WWO\2CH2 + G¾CH2N); 2,9-3,0 (m, 1H, C^HBCF3); 3,0-3,3 (m, 4H, HNC¾
+ C/½N); 3,39 (d, 2H, 2JH,H = 15,0 Hz, C¾HBS02); 3,5-3,6 (m, 1H, CHA CF3); 3,94 (d, 1H, 2JH,H = 15,0 Hz, CHAHflS02); 5,75 (se, 1H, OH); 5,91 (d, 1H, 3JH,H = 6,0 Hz, 1H quinoléine); 7,2 {dd, 3JH,H = 9,0 Hz, 4JH,H = 1,8 Hz, 1H quinoléine); 7,50 (se, 1H, =CH lactame); 7,5-7,6 (m, 5H Ph); 7,9-8,0 (m, 3H, quinoléine). RMN 19F (CDCI3/ δ ppm) : -64,9 (t, 3JH,F = 10,7 Hz, CH2D¾. RMN 13C (CD3OD, δ ppm) : 26,8 (s, CH2); 27,5 (s, CH2); 30,4 (q, 2JC,F = 31,6 Hz, CH2Œ3) 39,9 (s, t¾NH ou CH ); 43,6 (s, CH2H ou Û¾N); 61,3 (s, CH2SO2); 88,9 (s, Cq, COH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,7 (s, Cq quinoléine); 124,3 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,9 (q, \F = 277,0 Hz, CH20¾; 127,4 (s, CH quinoléine); 129,8 (m, Cq, <XH2CF3); 130,5 (s, 2 x CH Ph); 131,1 (s, 2 x CH Ph); 136,3 (s, Cq quinoléine); 140,4 (s, Cq Ph, (XI); 141,4 (s, Cq Ph); 146,7 (s, =CH lactame); 149,4 (s, Cq quinoléine); 152,2 (s, CH quinoléine); 152,7 (s, Cq quinoléine); 170,0 (s, Cq CO lactame). SM (ESI+) : m/z = 602 [M+l], 604 [M(37CI)+1].
Composé (1.9) : l-(6-(7 hloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5- (p énylthiométhyl)-3-(2f2f2-tri oroéthyl)-lH-pyrro^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 90/10, Rf = 0,2) suivi d'une recristallisation (MeOH à chaud). Rendement 48%. Solide. Tf : 169-171°C. RMN 1H (CD3OD, δ ppm) : 1,3-1,5 (m, 4H, HNCH2CH2C#2C7½ ); 1,6-1,8 (m, 4H, HNCH2G¾ +G¾CH2N); 3,0-3,2 (m, 4H, HN H2 + CH2N); 3,2-3,3 (m, 2H, CH^CF3); 3,4 (m, 1H, C ¼HBS); 3,48 (d, 1H, 2JH,H = 13,9 Hz, CHA S ); 6,51 (d, 1H, JH,H = 5,8 Hz, 1H quinoléine); 6,77 (se, 1H, =CH lactame); 7,1-7,3 (m, 5H, Ph); 7,40 (dd, 3JH,H = 9,0 Hz, 4JH,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 7,77 (d, 4JH(H = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 8,12 (d, 33h,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 8,33 (d, 3JH,H = 5,9 Hz, 1H quinoléine). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -64,6 (t, 3JH,F = 10,3 Hz, \2CF3). RMN 13C (CD3OD, δ ppm) : 27,6 (s, CH2),' 27,9 (s, CH2); 29,1 (s, CH2); 29,7 (s, CH2 ); 30,3 (q, 2JC,F = 31,6 Hz, Cr £F3); 39,9 (s, CH2); 41,0 (s, CH2); 43,6 (s, CH2); 92,2 (s, Cq, COH); 99,6 (CH quinoléine); 118,6 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,8 (q, ^CF = 276,0 Hz, CH2 7¾;
127,3 (s, CH quinoléine ou CH Ph); 127,8 (s, CH quinoléine ou CH Ph); 130,1 (s, 2xCH Ph); 130,3 (q, 3JC,F = 3,3 Hz, ŒH2CF3); 132,3 (s, 2xCH Ph); 136,4 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 137,3 (s, Cq quinoléine ou Cq Ph); 147,4 (s, =CH lactame); 149,4 (s, Cq quinoléine); 152,1 (s, CH quinoléine); 152,9 (s, Cq quinoléine); 170,5 (s, Cq CO lactame). IR (KBr, cm"1) : 3361, 2934, 1690, 1582, 1541, 1453, 1334, 1259, 1133. SM (ESI+) : m/z = 564 [M+l], 566 [M(37CI)+1]. SMHR : calculé pour : C28H29CIF3 3O2S m/z 564,1699; mesuré 564,1691.
Composé (1.10) : 5-((4-chlorophénylthio)méthyi)-l-(6-(7-chloroquinoléine- 4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrro^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / MeOH : 90/10, Rf = 0,37). Rendement 62%. Solide. Tf : 183-185°C. RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,3-1,5 (m, 4H, HNCH2CH2 H CH ); 1,6-1,7 (m, 4H, HNG-^cT ? - 2CH2 ); 3,0-3,2 (m, 5H, HN L7/2 + HJN + C^HBCF3); 3,32 (d, 1H, 2JH,H = 13,7 Hz, C¾HBS); 3,4 (m, 1H, CHAr^CF3); 3,53 (d, 1H, 2JH,H =13,7 Hz, CHAHsS); 5,50 (se, 1H, OH); 6,24 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, 1H quinoléine); 6,81 (se, 1H, =CH lactame ); 7,2 (m, 1H quinoléine); 7,2-7,3 (m, 4H Cl-Ph); 7,73 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H quinoléine); 7,84 (d, 1H, 4JH,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 8,19 (d, 33h,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -65,0 (t, 3JH,F = 10,6 Hz, CH2CFj). RMN 13C (CD3OD, δ ppm) : 27,7 (s, CH2); 27,9 (s, CH2); 29,2 (s, CH2); 29,7 (s, CH2); 30,3 (q, 2JC,F = 31,5 Hz, C7 £F3); 40,0 (s, CH2),' 41,0 (s, CH2) 43,9 (s, CH2 ); 92,1 (s, Cq, COH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,7 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,9 (q, ^QF = 275,7 Hz, CH20¾; 127,3 (s, CH quinoléine); 130,1 (s, 2xCH Cl-Ph); 130,5 (q, 3JC,F = 2,9 Hz, <XH2CF3); 132,7 (s, 2xCH Cl- Ph); 133,7 (s, Cq Cl-Ph, CCI); 136,2 (s, Cq quinoléine); 136,5 (s, Cq Cl-Ph); 147,3 (s, =CH lactame); 149,3 (s, Cq quinoléine); 152,1 (s, CH quinoléine); 153,0 (s, Cq quinoléine); 170,4 (s, Cq CO lactame). SM(ESI+) : m/z = 598 [M+l], 600 [M(37CI)+1]. SMHR : calculé pour : C28H28CI2F3N3O2S m/z 598,1310 ; mesuré 598,1312.
Composé (1.11) : 5~((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7- chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2^
pyrroi-2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / MeOH : 90/10, Rf = 0,38) suivi d'une recristallisation (CHCI3 à chaud). Rendement 47%. Solide. Tf : 107-110°C. RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,2-1,3 (m, 4H, HNCH2CH2Ctf2t¾); 1,5-1,7 (m, 4H, HNCH2C¾ +C¾CH2N); 3,0-3,2 (m, 5H, mCH2 + CH2C / + C^HBCF3); 3,33 (d, 2H, 2JH,H = 14,5 Hz, C¼HBS02); 3,4-3,5 (m, 1H, CHA//_£F3); 3,91 (d, 1H, 2JHfH =14,5 Hz, CHA/¾SC¾); 5,50 (se, 1H, OH); 6,21 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, 1H quinoléine); 7,2 (m, 1H quinoléine) 7,49 (se, 1H, =CH lactame); 7,57 (d, 2H, 3JH,H = 8,6 Hz, 2H Cl-Ph); 7,7-7,8 (m, 2H quinoléine); 7,92 (d, 2H, 3JH,H = 8,6 Hz, 2H Cl-Ph); 8,12 (d, 1H, 3JH,H = 5,6 Hz, 1H quinoléine). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -65,0 (t, 3JH,F = 10,6 Hz, CH2 Fj). RMN 13C (CD3OD, δ ppm) : 27,7 (s, CH2); 27,9 (s, CH2); 29,2 (s, CH2 , 29,7 (s, CH2 ) 30,4 (q, 2JC[F = 31,8 Hz, t7 £F3); 40,2 (s, G¾NH ou û¾N); 44,0 (s, Û¾NH ou G¾N); 61,4 (s, û¾SOz); 88,9 (s, Cq, CDH); 99,6 (s, CH quinoléine); 118,7 (s, Cq quinoléine); 124,4 (s, CH quinoléine); 126,0 (s, CH quinoléine); 126,9 (q, f = 274,8 Hz, CH2 Fj); 127,4 (se, CH quinoléine); 130,0 (m, Cq, <XH2CFj); 130,5 (s, 2 x CH Cl-Ph); 131,2 (s, 2 x CH Cl-Ph); 136,4 (se, Cq quinoléine); 140,5 (s, Cq Cl-Ph, (XI); 141,5 (s, Cq Cl-Ph); 146,7 (s, =CH lactame); 149,5 (s, Cq quinoléine); 152,2 (s, CH quinoléine); 152,9 (s, Cq quinoléine); 169,9 (s, Cq CO lactame). SM (ESI+) : m/z = 630 [M+l], 632 [M(37CI)+1]. SMHR : calculé pour : C28H28CI2F3N3O4S m/z 630,1208; mesuré 630,1208.
Composé (1.12) \l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-(m^ amino)ét yl)-5- ydroxy-5-((p énylt io)mét yi)^
pyrrol-2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: MeOH; Rf=0,6). Rendement 46%. Solide. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 2,35 (s, 3H, NCH3), 2,35
(m, 1H, CH2), 2,70-3,05 (m, 6H, 2xCH2 + CH2CF3), 3,28-3,41 (m, 4H, CH2 + CH2S), 3,66 (dt, 1H, 2JH,H = 15,3 Hz, 3JH,H = 2,7 Hz, CH2), 5,68 (se, 1H, OH ou NH), 6,28 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,75 (se, 1H, =CH lactame), 7,20-7,28 (m, 5H, Ph), 7,35 (dd, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, 4JH,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 7,86 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 7,93 (d, 1H, 4JH,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 8,48 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -65,4 (t, 3JF,H = 10,7 Hz). RMN 13C (CDCI3/ δ ppm): 29,4 (q, 2JC,F = 31,5 Hz, û¾CF3), 36,9 (s, CH2), 39,7 (s, CH2), 41,2 (s, CH2S), 41,6 (s, NCH3), 55,5 (s, CH2), 56,1 (s, CH2), 89,1 (s, Cq, cTOH)CH3), 98,6 (s, CH quinol.), 117,2 (s, Cq quinol.), 122,4 (s, CH quinol.), 125,1 (q, ¾ = 276,7 Hz, CF3), 125,0 (s, CH quinol.), 126,9 (s, CH Ph), 127,6 (s, CH quinol.), 127,9 (q, 3JC,F = 2,7 Hz, Cq/ irH2CF3), 129,0 (s, 2 CH Ph), 130,5 (s, 2xCH Ph), 134,9 (s, Cq Ph), 135,4 (s, Cq quinol.), 146,5 (s, =CH lactame), 148,5 (s, Cq quinol.), 149,9 (s, Cq quinol.), 151,3 (s, CH quinol.), 168,5 (s, C=0). SM (ESI+): m/z = 565 [M+l], 567 [M(37CI)+1]. SMHR : calculé pour C27H29CIF3N4O2S: m/z 565,1652; mesuré 565,1659. Analyse élémentaire : calculé : C 57,39%, H 4,99%, N 9,92%; mesuré : C 55,95%, H 4,98%, N 9,72%. Composé (1.13) : l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(méthyl)- amino)éthyl)-5-hydroxy-5-((phénylsulfonyi)méthyl)-3-(2,2,2-tri^^
lH-pyrrol-2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: MeOH; Rf=0,5). Rendement 86%. Solide. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 2,23 (s, 3H, NCH3), 2,36 (d, 1H, 2JH,H = 13,2 Hz, CH2), 2,70-3,15 (m, 6H, 2xCH2 + CH2CF3), 3,30 (m, 2H, CH2), 3,46 (d, 1H, 2JH,H = 14,9 Hz, C/y„HBS02), 3,77 (m, 2H, CHA ¾S02 + CH2), 5,66 (se, 1H, OH ou NH), 6,26 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 7,20 (se, 1H, =CH lactame), 7,38-7,48 (m, 3H, 2xCH Ph + CH quinol.), 7,60 (m, 1H, CH Ph), 7,80-7,92 (m, 4H, 2xCH Ph + 2xCH quinol.), 8,47 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -65,3 (t, 3JF,H = 10,3 Hz). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 29,6 (q, JC,F = 31,8 Hz, C/¾CF3), 37,2 (s, CH2), 39,7 (s, CH2), 41,2 (s, NCH3), 55,8 (s, CH2), 55,9 (s, CH2), 61,3 (CH2S02),
85,7 (s, Cq, OH)CH3), 98,6 (s, CH quinol.), 117,2 (s, Cq quinol.), 122,6 (s, CH quinol.), 125,0 (q, F = 276,7 Hz, CF3), 125,4 (s, CH quinol.), 127,3 (q, 3JC,F = 2,7 Hz, Cq, CCH2CF3), 127,5 (s, CH quinol.), 128,0 (s, 2xCH Ph), 129,2 (s, 2xCH Ph), 134,0 (s, CH Ph), 135,3 (s, Cq quinol.), 139,9 (s, Cq Ph), 146,6 (s, =CH lactame), 148,2 (s, Cq quinol.), 150,0 (s, Cq quinol.), 151,1 (s, CH quinol.), 168,1 (s, C=0). SM (ESI+): m/z = 597 [M+l], 599 [M(37CI)+1]. SMHR : calculé pour C27H29CIF3N4O4S : m/z 597,1550 ; mesuré 597,1543. Analyse élémentaire : calculé : C 54,32%, H 4,73%, N 9,38% ; mesuré : C 53,84%, H 4,70%, N 9,62%.
Composé (1.14) : l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-amino)- éthyl)-5- ydroxy-5-((phénYlthio)méthyl)-3-(2,2f2-Mflu
2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: MeOH; Rf=0,4). Rendement 63%. Solide. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 2,75-2,98 (m, 6H, 3 x CH2), 3,07 (q, 2H, 3JH,F = 10,3 Hz, Û¾CF3), 3,29 (d, 1H, 2JH,H = 13,8 Hz, SCW^HB), 3,33 (m, 2H, CH2), 3,43 (d, 1H, 2JH,H = 13,8 Hz, SCHA//FL), 5,60 (se, 1H, OH ou NH), 6,25 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,82 (se, 1H, =CH lactame), 7,15-7,33 (m, 6H, 5H Ph + CH quinol.), 7,76 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 7,88 (d, 1H, 4JH,H = 1,9 Hz, CH quinol.), 8,40 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -65,2 (t, 3JF/H = 10,3 Hz). RMN 13C (CD3OD, δ ppm): 30,3 (q, 2JC,F = 31,3 Hz, t¾CF3), 39,7 (s, CH2), 41,0 (s, CH2), 43,1 (s, CH2), 47,9 (s, CH2), 49,0 (s, CH2), 91,3 (s, Cq, C(OH)CH3), 99,6 (s, CH quinol.), 118,6 (s, Cq quinol.), 124,3 (s, CH quinol.), 125,9 (s, CH quinol.), 126,7 (q, F = 276,1 Hz, CF3), 127,5 (s, CH Ph), 127,8 (s, CH quinol.), 129,5 (q, JC,F = 2,9 Hz, Cq, <XH2CF3), 130,0 (s, 2xCH Ph), 131,4 (s, 2xCH Ph), 136,2 (s, Cq Ph), 136,9 (s, Cq quinol.), 148,1 (s, =CH lactame), 149,4 (s, Cq quinol.), 152,3 (s, CH quinol.), 152,4 (s, Cq quinol.), 170,7 (s, C=0). SMHR : calculé pour C26H27CIF3N402S : m/z 551,1495 ; mesuré 551,1498. Analyse élémentaire : calculé : C 56,67%, H 4,76%, N 10,17% ; trouvé : C 55,89%, H 4,73%, N 9,67%.
Composé (1.15) : 5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(4-(7-chloro-3-
(2,2/2-trifluoroacétyl)quinoiéine-4-ylamino)butyl)-3-(2f2^^^
pyrrol-2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 50:50). Rendement: 48 %. Solide. Tf : 99-103°C. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 1,8 (m, 4H, σ½£Η£Η2Ν), 3,0-3,2 (m, 3H, CH£F3 + N C¾HB), 3,38 (d, 2JH,H = 14,4 Hz, 1H, ΖΗΑΗ&02), 3,5-3,6 (m, 1H, NCHAtfs), 3,8-3,9 (m, 2H, CH2N), 3,89 (d, 2JH,H = 14,4 Hz, 1H, CHA ¾S02), 6,1 (se, 1H, OH), 7,30 (dd, 3JH<H = 9,1 Hz, JH,H = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (se, 1H, =CH lactame), 7,58 (dd, 3JH,H = 7,9 Hz, 3JH,H = 7,4 Hz, 2H Ph), 7,69 (t, 3JH,H = 7,4 Hz, 1H Ph), 7,74 (d, 4JH,H = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 7,92 (d, 3JH,H = 7,4 Hz, 2H Ph), 8,04 (d, 3JH,H = 9,1 Hz, 1H quinoléine), 8,63 (q, 5JH,F = 2,1 Hz, 1H quinoléine), 10,60 (se, 1H, NH). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -68,7 (d, 5JH,F = 2,1 Hz, 3F, COCF3), -65,3 (t, 3JH,F = 10,3 Hz, 3F, CH2CF3). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 26,2 (s, C ½CH2N), 28,1 (s, C½CH2N), 29,8 (q, 2JC,F = 31,8 Hz, CH£PZ), 38,6 (s, CH2N ou CH2NH), 48,6 (s, CH2N ou CH2NH), 61,4 (s, C/ 2SO2), 87,8 (s, Cq, COH), 104,1 (s, Cq quinoléine), 116,9 (s, Cq quinoléine), 117,1 (q, ¾ = 290,2 Hz, COC j), 125,1 (q, ? = 276,8 Hz, CH2C/¾, 126,0 (s, CH quinoléine), 128,1 (s, 2 x CH Ph), 128,3 (s, CH quinoléine), 128,4 (s, CH quinoléine), 129,3 (q, JC,F = 2,8 Hz, Cq, <XH2CF3), 129,6 (s, 2 x CH Ph), 134,5 (s, CH arom), 139,6 (s, Cq arom), 139,9 (s, Cq arom), 144,5 (s, =CH lactame), 150,3 (s, Cq quinoléine), 152,2 (q, 4JC,F = 5,5 Hz, NC OCF3), 158,1 (s, Cq quinoléine), 168,1 (s, Cq, CO lactame), 179,8 (q, 2JC,F = 34,6 Hz, <T>CF3). IR (KBr, cm"1): 3300-3100, 3078, 2925, 1709, 1645, 1585, 1456, 1312, 1259, 1148. SM (ESI+): m/z = 666 [M(37CI)+H], 664 [M+H]. SMHR: calculé pour C28H25CIF6N3O5S m/z 664,1108, mesuré 664,1124.
Composé (1.16) : 5-hydroxy-5-(p ényÎt iométhy/)-l-(4-(3-(2,2,2-trifluoro- acétyt)quinoleme-4-ylammo)butyl)-3-(2f2,2-tr^
one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / éther de pétrole : 70/30, Rf = 0,36) suivi d'une recristallisation (CH2Cl2/éther de pétrole). Rendement 30%. Solide marron. Tf : 148-149°C. RMN XH (CD3OD, δ ppm) : 1,8-1,9 (m, 4H, HNCH2C¾Cr ); 3,0-3,2 (m, 3H, C¾CF3 + C½HBN); 3,35 (d, 1H, 2JH,H = 13,9 Hz, C/^HBS); 3,53 (d, 1H, 2JH,H = 13,9 Hz, CHAHsS); 3,55 (d, 1H, 2JH,H = 13,6 Hz, OW^ ); 3,7-3,9 (m, 2H, HNcT ?); 6,74 (se, 1H, =CH lactame); 7,2-7,4 (m, 6H, Ph + 1H quinoléine); 7,70 (dd, 1H, 3JH,H = 8,1 Hz, 3JH,H = 7,0 Hz, 1H quinoléine); 7,85 (d, 1H, 3JH,H = 8,3 Hz, 1H quinoléine); 8,12 (d, 1H, JHFH = 8,3 Hz, 1H quinoléine); 8,70 (d, 5JH,F = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 10,6 (se, 1H, NH). RMN 19F (CDC , δ ppm) : -68,6 (s, 3F, COC j); -65,3 (t, 3F, 3JH,F = 10,3 Hz, 2CF3). RMN 13C (CD3OD, δ ppm) : 26,9 (s, CH2); 29,0 (s, CH2); 30,3 (q, 2JC,F = 31,5 Hz, C7 £F3); 39,3 (s, CH2); 40,9 (s, CH2y, 49,9 (s, CH2); 92,2 (s, Cq, COH); 105,0 (s, Cq quinoléine); 118,7 (q, ¾ = 289,8 Hz, C0c7¾; 120,0 (s, Cq quinoléine); 126,7 (s, CH quinoléine); 126,8 (q, = 276,0 Hz, CH2L J); 127,8 (s, CH quinoléine); 128,7 (s, CH quinoléine); 129,6 (s, CH quinoléine); 130,1 (s, 2xCH Ph); 130,2 (q, 3JC,F = 2,7 Hz, CCH2CF3); 132,3 (s, 2xCH Ph); 134,6 (s, CH Ph); 137,2 (s, Cq Ph); 147,5 (s, =CH lactame); 150,4 (s, Cq quinoléine); 152,1 (q, 4JC,F = 5,5 Hz, CH quinoléine, N C/1CCOCF3); 159,9 (s, Cq quinoléine); 170,7 (s, Cq, CO lactame); 180,3 (q, 2JC,F - 33,4 Hz, Cq, GXF3). IR (KBr, cm"1) : 3428, 3078, 2926, 1708, 1638, 1591, 1542, 1459, 1260, 1192. SM(ESI+) : m/z = 630 [M+l+ eOH], 598 [M+l], 580 [M+l- H20]. SMHR : calculé pour : C28H25F6N303S m/z 598,1599; mesuré 598,1582. Composé (1.17): 5-hydroxy-5-(phényl$ulfonylméthyl)-l-(4-(3-(2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)butyl)-3^
2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Et20/CH2Cl2 1/2). Rendement: 73 %. Solide. RMN 1H (CDCI3, δ ppm): 1,63 (me, 1H, OH), 1,8- 1,9 (m, 4H, C CH jU), 3,1-3,2 (m, 3H, C¾CF3 + Ν Ο¾ΗΒ), 3,38 (d, 2JH,H = 14,1 Hz, 1H, C/ 4HBSO2), 3,5-3,6 (m, 1H, \kHB), 3,85 (d, JH,H = 14,1 Hz, 1H, CHA/¾S02), 3,9 (m, 2H, CH2N), 7,31 (se, =CH lactame), 7,41 (dd,
3JH,H = 7,7 Hz, 3JH,H = 7,5 Hz, 1H quinoléine), 7,61 (dd, 3JH,H = 8,1 Hz, 3JH(H = 7,2 Hz, 2H Ph), 7,73 (m, 2H), 7,89 (d, JH,H = 8,9 Hz, 1H quinoléine), 7,94 (d, 3JH,H = 7,4 Hz, 2H Ph), 8,19 (d, 3JH,H = 8,5 Hz, 1H quinoléine), 8,78 (m, 1H), 10,6 (se, 1H, NH). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -68,6 (m, 3F, COCFj), -65,3 (t, 3JH,F = 11,6 Hz, 3F, CH2D¾. RMN 13C (CD3OD, δ ppm): 26,9 (s, C7 £H2N), 28,9 (s, ί¾Ή2Ν), 30,4 (q, 2JC,F = 31,6 Hz, CH£F3), 39,5 (s, CH2N ou CH2NH), 49,5 (s, CH2N ou CH2NH), 61,0 (s, C¾S02), 88,8 (s, Cq, CO ), 118,7 (q, F = 288,0 Hz, COC j), 120,0 (s, Cq quinoléine), 120-125 (CH2c7=?, non visible), 126,8 (s, CH quinoléine), 128,8 (s, CH quinoléine), 129,3 (s, 2 x CH Ph), 129,6 (s, CH quinoléine), 129,8 (q, 3JC,F = 3,3 Hz, Cq, <XH2CF3), 130,3 (s, 2 x CH Ph), 134,6 (s, CH), 135,0 (s, CH), 141,6 (s, Cq Ph), 146,8 (s, =CH lactame), 150,4 (s, Cq quinoléine), 152,1 (q, 4JC)F = 4,9 Hz, N HXOCF3), 159,8 (s, Cq quinoléine), 170,0 (s, CO lactame), 180,4 (q, 2JC,F = 34,4 Hz, COCF3). IR (KBr, cm-1): 3071, 2927, 1708, 1642, 1619, 1590, 1536, 1458, 1259, 1197, 1150. SM (ESI+): m/z = 630 [M+H], 535. SMHR: calculé pour C28H26F6N305S m/z 630, 1497, mesuré 630,1509.
Composé (1.18) : 5-hydroxy-5-(phénylsutfonylméthyl)-l-(6-(3'(2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(2f2f2-fr^^
2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / eOH : 97/3, Rf = 0,35). Rendement 75%. Solide jaune. Tf : 174-176°C. RMN *H (CDCI3 δ ppm) : 1,3-1,4 (m, 2H, CH2); 1,5-1,6 (m, 2H, CH2); 1,6-1,7 (m, 2H, CH2); 1,8-1,9 (m, 2H, CH2); 3,0-3,1 (m, 3H, C¾N + C/ 4HBCF3); 3,32 (d, 1H, 2JH,H = 14,2 Hz,
3,4-3,5 (m, 1H, CHAtfaCF3); 3,84 (d, 1H, 2JH,H = 14,2 Hz, CHA £02); 3,9-4,0 (m, 2H, C¾ H); 4,9 (se, 1H, OH); 7,3 (se, 1H, =CH lactame); 7,4-7,5 (m, 1H quinoléine); 7,6-7,7 (m, 1H quinoléine); 7,7- 7,8 (m, 3H, 2H Ph + 1H quinoléine); 7,9-8,0 (m, 3H Ph); 8,25 (d, 3JC,H = 7,8 Hz, 1H quinoléine); 8,82 (m, 1H quinoléine); 10,7 (se, 1H, NH). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -68,5 (d, 3F, 5JF,H = 2,3 Hz, COCF3); -65,1 (t, 3JH,F = 10,5 Hz, CH2C7¾. RMN 13C (CDCI3, δ ppm) : 26,3 (s, CH2); 26,7 (s, CH2) 28,8 (s, CH2); 29,8 (q, 2JC,F = 31,8 Hz, c¾CF3); 30,5 (s, CH2); 39,2 (s, O jNH); 49,1
(s, ¾N); 81,6 (s, G¾S02); 87,7 (s, Cq, <X>H); 104,1 (s, Cq quinoléine);
117.2 (q, F = 290,0 Hz, C CF3); 118,7 (s, Cq quinoléine); 125,1 (q, ¾ =
277.3 Hz, CH2c7¾; 125,4 (s, CH quinoléine); 127,1 (s, CH quinoléine); 127,3 (s, 2xCH Ph); 129,3 (q, 3JC,F = 2,7 Hz, <XH2CF3); 129,3 (s, CH quinoléine); 129,6 (s, 2xCH Ph); 133,4 (s, CH Ph); 134,4 (s, CH quinoléine); 139,9 (s, Cq Ph); 144,1 (s, =CH lactame); 149,6 (s, Cq quinoléine); 151,3 (q, CH quinoléine, 4JC,F = 5,3 Hz, c7CCOCF3); 158,8 (s, Cq quinoléine); 167,8 (s, Cq, CO lactame); 179,8 (q, 2JC,F = 34,4 Hz, Cq, CO 3). SM(ESI+) : /77/ 658 [M+l], 676 [M+I+ H2O], 690 [M+l+MeOH]. SMHR : calculé pour : C30H29F6 3O5S m/z 658,1810; mesuré 658,1806.
Composé (1.19): 5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-l-(6-(3-
(2,2,2-trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(2^^
pyrrol-2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCI3 / MeOH : 97/3, Rf = 0,37). Rendement 51%. Solide jaune. Tf : 177-180°C. RMN (CDCI3 δ ppm) : 1,3-1,4 (m, 2H, CH2); 1,5-1,6 (m, 2H, CH2); 1,6-1,7 (m, 2H, CH2); 1,7-1,9 (m, 2H, CH2); 3,0-3,2 (m, 3H, û¾ + CWBCF3); 3,30 (d, 1H, 2JH,H = 14,3 Hz, CA¾HBS02); 3,4-3,5 (m, 1H, CHA CF3); 3,85 (d, 1H, 2JH,H =14,3 Hz, CHAHsS02); 3,9-4,0 (m, 2H, C¾NH); 4,9 (se, 1H, OH); 7,4 (se, 1H, =CH lactame); 7,4-7,5 (m, 1H quinoléine); 7,5-7,6 (m, 2H, 2H Cl-Ph); 7,8-7,9 (m, 3H, 2H Cl-Ph + 1H quinoléine); 8,23 (d, 3JH,H = 7,9 Hz, 1H quinoléine); 8,78 (d, 5JH,F = 2,1 Hz, 1H quinoléine); 10,7 (se, 1H, NH). RMN 19F (CDCI3, δ ppm) : -68,5 (d, 3F, 5JF,H = 2,1 Hz, COGFj); -65,2 (t, 3JH,F = 10,5 Hz, CH20¾). RMN 13C (CD3OD, δ ppm) : 26,3 (s, CH2); 26,7 (s, CH2)) 28,8 (s, CH2); 29,7 (q, ¾F = 31,8 Hz, C¾CF3); 30,4 (s, CH2); 39,1 (s, cT/j H); 49,0 (s, C¾N); 62,0 (s, G¾S02); 87,7 (s, Cq, COH); 104,0 (Cq quinoléine); 117,3 (q, ^QF = 290,0 Hz, COCF3); 118,7 (s, Cq quinoléine); 125,1 (q, ¾ = 276,7 Hz, CH2C j); 125,4 (s, CH quinoléine); 127,1 (s, CH quinoléine); 129,1 (s, CH quinoléine); 129,3 (q, 3JC,F = 2,7 Hz, iXH2CF3); 129,7 (s, 2xCH Cl-Ph); 129,8 (s, 2xCH Cl-Ph); 133,4 (s, CH quinoléine); 138,7 (s, Cq Cl-Ph); 141,0 (s, Cq, Cl-Ph); 144,3 (s, =CH lactame); 149,3 (s,
Cq quinoléine); 151,1 (q, CH quinoléine, 4JC,F = 5,2 Hz, Nt7£COCF3); 158,8 (s, Cq quinoléine); 167,8 (s, Cq, CO lactame); 179,8 (q, 2JC,F = 34,4 Hz, Cq, COCF3). SM(ESI+) : m/z = 692 [M+l], 710 [M+1+H20], 724 [M+l+MeOH]. SMHR : calculé pour : C30H29CIF6N3O5S m/z 692, 1421 ; mesuré 692,1421.
C/Protocole de synthèse des composés Π.20 à fl.34^ de formule
La nature des substituants A, R6, R4, R3 et R'3 étant données dans le TABLEAU 3 ci-dessous.
TABLEAU 3
Composé A R4 R3 R'3
1.20 A = -(CHZ)3- Me SEt CF3 H
1.21 A = -{CH2)4- Me SEt CF3 H
1.22 A = -(CH2)6- Me SEt CF3 H
1.23 A = -{CH2)2-N e-(CH2)2- Me SEt CF3 H
1.24 A = -(CH2)2-NH-(CH2)2- Me SEt CF3 H
1.25 A = -(CH2)3- Me SEt -CR3R'3 : -C=CFCF2H
1.26 A = -(CH2)6- Me SEt -CR3R'3 : -C=CFCF2H
1.27 A = -(CH2)3- Me SEt -CR3R 3 : -C=CFCF3
1.28 A = -<CH2)3- Me SEt CF2CF3 H
1.29 A = -(CH2)3- Me SCH2Ph CF3 H
1.30 A = -(CH2)3- Ph SEt CF3 H
1.31 A = -(CH2)6- Ph SEt CF3 H
1.32 A = -(CH2)3- p-Br-C6H4 SEt CF3 H
1.33 A = -{CH2)6- p-Br-QHi SEt CF3 H
1.34 A = -(CH2)2-NMe-(CH2)2- p-Br-C6H4 SEt CF3 H
Les composés (1.20) à (1.34) sont préparés conformément au SCHEMA ci-dessous.
SCHEMA 6
Composés (I.20) à (I.34)
R3 = CF3, R6 = Me, R"4 = Et : 1 R3 = CF3, R6 = Me, R'4 = Et : 26
R3 = CF3, R6 = Ph, R'4 = Et : 2 R3 = CF3, R6 = P , R'4 = Et : 27
R3 = CF3, R6 = pBrC6H4, R'4 = Et : 3 R3 = CF3, R6 = pBrC6H4, R'4 = Et : 28
R3 = CF3, R6 = Me, R'4 = Bn: 4 R3 = CF3l R6 = Me, R'4 = Bn: 29
R3 = (CF2)2H, R6 = Me, R'4 = Et : 5 R3 = (CF2)2H, R6 - Me, R'4 = Et : 30
R3= CF2CF3, R6 = Me, R'4 = Et : 6 R3= CF2CF3, R6 = Me, R'4 = Et : 31
Protocole de synthèse des composés (1.20) à (1.34)
La diisopropylamine (134 pL, 0,964 mmol) est ajoutée à la solution de γ- cétothioester 1 (120 mg, 0,482 mmol) dans l'éther diéthylique (3 mL). Le mélange est agité pendant 15 h à température ambiante. La formation du furane intermédiaire 26 est contrôlée en RMN 19F, ensuite l'amine 14 (170 mg, 0,723 mmol) est ajoutée. L'addition de ~10 gouttes de MeOH est nécessaire pour solubiliser complètement l'amine. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 h à température ambiante. La fin de la réaction est contrôlée par RMN 19F. Les solvants sont évaporés sous vide puis le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/MeOH 95/5) pour donner 82 mg (rendement : 36%) du composé (1.20).
Composé (1.20) : l-(3-(7-Chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l- (éthylt io)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-m^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 95/5, Rf = 0,32) puis recristallisation dans éther de pétrole / CH2CI2. Rendement 36% (pour les deux étapes à partir du composé 1; mélange ~52/48 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. IR (KBr, cm _1): 3383, 3070, 2935, 1686, 1585, 1453, 1254, 1147. SM (ESI+): m/z = 474 [M+l], 476 [M(37CI)+1]. SMHR: calculé pour C2iH24CiF3N302S m/z 474,1230, mesuré 474,1233.
Diastéréoisomère majoritaire : RMN H (CDCI3/ δ ppm): 1,26 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, CHj H2), 1,62 (s, 3H, C(OH)C¾), 1,9-2,1 (m, 2H, G¾CH2N), 2,7-2,9 (m, 2H, CH2S), 3,0-3,8 (m, 4H, NC/¾CH2c7 ?N), 4,28 (m, 1H, OCF3), 6,06 (d, 3JH,H = 5,8 Hz, 1H), 6,4-6,6 (me, 1H, OH ou NH), 6,99 (se, 1H, =CH lactame), 7,2 (m, 1H), 7,61 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, 4JHIH = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, 3JH,H = 5,8 Hz, 1H). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -69,1 (d, 3JH,F = 8,8 Hz). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 14,3 (s, G¾CH2S), 22,8 (s, CH£H2N),
23.7 (s, G¾C(OH)), 27,4 (s, 0¾S), 36,1 (s, G¾N), 40,3 (s, CHU), 41,5 (m, O F3), 89,0 (s, Cq, OH)), 98,3 (s, CH), 110,0 (s, Cq), 117,0 (s, Cq), 115- 125 (CF3, non visible), 122,4 (s, CH), 125,7 (s, CH), 126,2 (s, CH), 130,6 (s, Cq, CHCF3), 135,9 (s, Cq), 146,7 (s, =CH lactame), 149,7 (s, CH), 151,0 (s, Cq), 168,0 (s, Cq, C=0).
Diastéréoisomère minoritaire (données sélectionnées1) : RMN 1H (CDCI3, δ ppm): 1,34 (t, JH,H = 7,4 Hz, 3H, CH£ 2), 1,63 (s, 3H, C(OH)G¾), 1,9-2,1 (m, 2H, C7 £H2N), 2,7-2,9 (m, 2H, CH2S), 3,0-3,8 (m, 4H, NCh CH2CH ), 4,28 (m, 1H, CHCF3), 6,04 (d, 3JH(H = 5,8 Hz, 1H), 6,4-6,6 (me, 1H, OH ou NH), 6,99 (se, 1H, =CH lactame), 7,2 (m, 1H), 7,56 (d, 3JH,H = 9,0 Hz, 1H), 7,81 (d, 4JH,H = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, 3JH,H = 5,8 Hz, 1H). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -68,7 (d, 3JH(F = 8,8 Hz). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 14,2 (s, G¾CH2S),
22.8 (s, G¾CH2N), 23,7 (s, û¾C(OH)), 27,4 (s, CH£), 36,1 (s, G¾N), 40,3 (s, G¾N), 41,5 (m, CH j), 89,2 (s, Cq, <XOH)), 98,3 (s, CH), 110,0 (s, Cq),
117,0 (s, Cq), 115-125 (CF3, non visible), 122,4 (s, CH), 125,7 (s, CH), 126,2
(s, CH), 130,6 (s, Cq, CCHCF3), 135,9 (s, Cq), 146,9 (s, =CH lactame), 149,7 (s, CH), 151,0 (s, Cq), 168,0 (s, Cq, C=0).
Composé (1.21) : l-(4-(7 hloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluorœthyl)-5-hydroxy-5^^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH (10/1), Rf = 0,4), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH2CI2 / hexane. Rendement 25% (pour les deux étapes à partir du γ-cétothioester 1; mélange (45/55) des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI+): 77/z = 488 [M+l], 490 [M(37CI)+H], 470 [M+1-H20]. SMHR: calculé pour C22H26QF3N3O2S /77/z 488,1386, mesuré 488,1389. Analyse élémentaire : calculé : C 54,15%, H 5,16%, N 8,61%; mesuré : C 53,83%, H 5,03%, N 8,34%.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~35/65) non séparés. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 1,22 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, C jCH2 dia. majo.), 1,32 (t, JH,H = 7,5 Hz, 3H, Û¾CH2 dia. mino.), 1,61 (s, 2 x 3H, 2 x CH3), 1,68-1,87 (m, 2 x 2H, 2 x CH2), 2,69-2,83 (m, 2 x 2H, 2 x CH£H3), 2,9-3,7 (m, 2 x 2H, 2 x CH2, NO¾ et NHC7 ), 4,21-4,33 (m, 2 x 1H, 2 x c7£F3), 5,36 (se, 1H, OH ou NH dia. mino.), 5,47 (se, 1H, OH ou NH dia. majo.), 6,01 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. mino.), 6,05 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. majo.), 6,97 (se, 1H, =CH lactame dia. majo.), 6,98 (se, 1H, =CH lactame dia. mino.), 7,19 (d, 2 x 1H, JH,H = 9,0 Hz, 2 x CH quinol.), 7,56 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol. dia. mino.), 7,59 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol. dia. majo.), 7,82 (s, 2 x 1H, 2 x CH quinol.), 8,15 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. mino.), 8,17 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. dia. majo.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -69,0 (d, 3JF(H = 8,5 Hz, dia. majo.), -68,7 (d, 3½ = 8,5 Hz, dia. mino.). RMN 13C (CD3OD, δ ppm): 14,5 (s, CW5CH2S dia. majo.), 14,7 (s, c7½CH2S dia. mino.), 23,7 (s, 2 x C(OH)CHj), 26,8 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 28,0 (s, CH2), 39,5 (s, CH2), 42,3 (q, 2JC,F = 31,5 Hz, CHCF3 dia. majo.), 42,4 (q, 2JC,F = 31,5 Hz, C7CF3 dia. mino.), 43,6 (s, CH2), 89,8 (s, Cq, C[OH)CH3 dia. majo.), 89,9 (s, Cq, OH)CH3 dia. mino.), 99,6 (s, CH quinol.), 118,7 (s, Cq quinol.), 124,3 (s,
CH quinol.), 125,9 (s, CH quinol.), 127,4 (s, CH quinol.), 127,41 (q, F =
278.0 Hz, CF3 dia. majo.), 127,49 (q, ¾ = 278,0 Hz, CF3 dia. mino.), 131,6 (m, Cq, <XHCF3), 136,3 (s, Cq quinol.), 147,7 (s, =CH lactame dia. mino.),
148.1 (s, =CH lactame dia. majo.), 149,5 (s, Cq quinol.), 152,3 (s, CH quinol.), 152,7 (s, Cq quinol.), 168,78 (s, CO dia. majo.), 168,81 (s, CO dia. mino.).
Composé (1.22) : l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(l- (éthyithio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-me
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 95/5, Rf = 0,27). Rendement 52% (pour les deux étapes à partir du composé 1; mélange ~50/50 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. IR (KBr, cm"1) : 3341, 2929, 2854, 1690, 1581, 1450, 1249. SM (ESI+): m/z = 516 [M+l], 518 [M(37CI)+1]. SMHR: calculé pour C24H3oCIF3N302S m/z 516,1699, mesuré 516,1684.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~50/50) non séparés. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 1,2-1,5 (m, 2 x 9H, 2 x ((CH2)3 + CH3)), 1,62 (m, 3H, CHj H2 1er dia.), 1,63 (m, 3H, CHjC 2 2ème dia.), 1,6-1,8 (m, 2 x 2H, 2 x CH2), 2,6-2,8 (m, 2 x 2H, 2 x Û¾CH3), 3,2-3,4 (m, 6H, HCH2 ou NHC¾), 3,5-3,6 (m, 2H, Nû¾ ou HG¾), 4,1-4,3 (m, 2 x 1H, 2 x C/1CF3), 5,4-5,6 (me, 2 x 1H, OH ou NH), 6,31 (d, 1H, 3JH,H = 5,5 Hz, CH quinol. 1er dia.), 6,32 (d, 1H, 33h,H = 5,5 Hz, CH quinol. 2ème dia.), 6,88 (se, 2 x 1H, 2 x =CH lactame), 7,30 (d, 2 x 1H, 3JH,H = 8,9 Hz, 2 x CH quinol.), 7,75 (d, 1H, 3JH,H = 8,9 Hz, CH quinol. 1er dia.), 7,77 (d, 1H, JH,H = 8,9 Hz, CH quinol. 2ème dia.), 7,90 (m, 2 x 1H, 2 x CH quinol.), 8,36 (d, 2 x 1H, 3JH,H = 5,5 Hz, 2 x CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -69,1 (d, 3JF;H = 8,8 Hz, 1er dia.), -68,9 (d, 3JF,H = 8,8 Hz, 2ème dia.). RMN 13C (CD3OD + 3 gouttes DMSO-de, δ ppm): 14,7 (s, G¾CH2S 1er dia.), 14,9 (s, G¾CH2S 2^ dia.), 24,0 (s, 2 x C(OH)G¾), 27,7 (s, CH2), 27,86 (s, CH2), 27, 90 (s, CH2), 29,2 (s, CH2), 29,92 (s, CH2 1er dia.), 29,94 (s, CH22ème dia.), 39,60 (s, CH2 1er dia.), 39, 64 (s, CH22è™ dia.), 42,2 (q, 2JC,F = 31,3 Hz, C7CF3 1er dia.), 42,3 (q, 2JC,F = 31,3 Hz, CHCF3 2ème dia.), 43,9 (s, CH2), 89,55 (s, Cq,
OH)CH3 Ier dia.), 89,66 (s, Cq, C[OH)CH3 2eme dia.), 99,7 (s, CH quinol.), 118,6 (s, Cq quinol.), 124,8 (s, CH quinol.), 126,0 (s, CH quinol.), 127,2 (s, CH quinol.), 127,45 (q, 1JQF = 277,1 Hz, CF3 1er dia.), 127,49 (q, f = 277,1 Hz, CF3 2ème dia.), 131,3 (m, Cq, <XHCF3), 136,2 (s, Cq quinol.), 147,7 (s, =CH lactame 1er dia.), 148,1 (s, =CH lactame 2ème dia.), 149,1 (s, Cq quinol.), 152,1 (s, CH quinol.), 152,8 (s, Cq quinol.), 168,27 (s, CO 1er dia.), 168,30 (s, CO 2ème dia.).
Composé (1.23) : l-(2-((2-((7 hloroquinoIéine-4-yl)amino)'éthyl)(méthyl)- amino)éthyl)-3-(l-(éthylthio)-2f2f2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-^
pyrrol-2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : MeOH ; Rf = 0,55). Rendement 26% (pour les deux étapes à partir du composé 1; mélange «0,85/1 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI+): m/z = 517 [M+l], 519 [M( 7CI)+1]. SMHR: calculé pour C23H29CIF3N4O2S m/z 517,1652, mesuré 517,1657. Analyse élémentaire : calculé : C 53,43%, H 5,46%, N 10,84%; mesuré : C 53,68%, H 5,43%, N 11,06%.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~0,85/l) non séparés. RMN (CDCI3, δ ppm): 1,10 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, C 3CH2 major), 1,26 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, C7 £H2 minor), 1,52 (s, 2 x 3H, 2 x CH3), 2,34 (s, 3H, NCH3 minor), 2,36 (s, 3H, NCH3 major), 2,44-2,90 (m, 6H, 2 x CH2 + CH2S), 3,23-3,35 (m, 3H, CH2), 3,96 (m, 1H, CH2), 4,15 (m, 1H, O F3), 5,94 (se, 1H, OH ou NH), 6,26 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol. minor), 6,27 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol. major), 6,95 (se, 1H, =CH lactame), 7,28-7,35 (m, 1H, CH quinol.), 7,84-7,89 (m, 2H, CH quinol.), 8,42 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -68,9 (d, 3JF,H = 8,2 Hz, minor), -69,0 (d, 3JF,H = 8,2 Hz, major). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 13,9 (s, C 3CH2S major), 14,0 (s, 0¾CH2S minor), 24,0 (s, 2 x C(OH)CWj), 27,2 (s, CH2 major), 27,3 (s, CH2 minor), 36,8 (s, CH2), 39,9 (s, CH2 minor), 40,0 (s, CH2 major), 41,1 (q, 2JC,F = 31,6 Hz, OCF3 major), 41,2 (q, 2JC,F = 31,6 Hz, L7CF3 minor), 41,7 (s, NCH3 minor), 41,9 (s, NCH3 major), 55,7 (s,
CH2 minor), 55,8 (s, CH2 major), 56,2 (s, CH2 major), 56,6 (s, CH2 minor), 87,1 (s, Cq, (OH)CH3 major), 87,3 (s, Cq, C[OH)CH3 minor), 98,6 (s, CH quinol.), 117,2 (s, Cq quinol. minor), 117,3 (s, Cq quinol. major), 120,2 (s, Cq quinol. minor), 120,3 (s, Cq quinol. major), 122,4 (s, CH quinol. minor), 122,5 (s, CH quinol. major), 125,8 (q, F = 278,9 Hz, CF3), 127,4 (s, CH quinol. minor), 127,5 (s, CH quinol. major), 129,5 (s, Cq quinol.), 135,1 (m, Cq, <XHCF3), 146,8 (s, =CH lactame), 148,2 (s, CH quinol. minor), 148,3 (s, CH quinol. major), 150,1 (s, Cq quinol.), 151,1 (s, CH quinol.), 167,0 (s, CO major), 167,1 (s, CO minor).
Composé (1.24) : l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-amino)- éthyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2-tri oroéthyl)-5-hyd^
2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : MeOH ; Rf = 0,3), suivie d'une recristallisation dans un mélange G^Cb/hexane. Rendement 19% (pour les deux étapes à partir du composé 1; mélange ~ 1/0,3 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SMHR: calculé pour C22H27CIF3N4O2S m/z 503,1495, mesuré 503,1491. Analyse élémentaire : calculé : C 52,53%, H 5,21%, N 11,14%; mesuré: C 52,48%, H 5,18%, N 11,17%.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (-1/0,3) non séparés. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 1,12 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, W3CH2 minor), 1,20 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, C 5CH2 major), 1,44 (s, 2 x 3H, 2 x CH3), 2,55-3,04 (m, 6H, 2 x CH2 + CH2S), 3,09-3,18 (m, 1H, CH2), 3,33 (m, 2H, CH2), 3,91 (m, 1H, CH2), 4,13 (m, 1H, CHŒ3), 6,25 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,30 (se, 1H, OH ou NH), 6,84 (se, 1H, =CH lactame), 7,23- 7,27 (m, 1H, CH quinol.), 7,80 (s, 1H, CH quinol.), 7,90 (d, 1H, JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,36 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -68,7 (d, 3JF,H = 8,2 Hz, minor), -69,0 (d, 3JF,H = 8,2 Hz, major). Composé (1.25) : (E)-l-(3-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)propyi)-3-(l- (éthylthio)-2,3,3-trifluoroprop-l-èn-l-yl)'5-hydroxy-5-m^
2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt / MeOH : 6/1, Rf = 0,4), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH2Cl2/hexane. Rendement 22% (pour les deux étapes à partir du composé 5; un seul stéréoisomère de configuration E). Solide. SM (ESI+): m/z = 486 [M+l], 488 [M(37CI)+1]. SMHR: calculé pour C22H23CIF3N3O2S m/z 486,1230, mesuré 486,1221. Analyse élémentaire : calculé : C 54,38%, H 4,77%, N 8,65% ; mesuré : C 54,34%, H 4,73%, N 8,84%. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 1,15 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, CHjCH2), 1,68 (s, 3H, CH3), 2,04 (m, 2H, CH2), 2,51 (q, 3JH,H = 7,5 Hz, 2H, CH3û¾), 3,22 (m, 2H, CH2), 3,44 (m, 1H, NCH„HB), 3,72 (m, 1H, NCHA ?), 6,05 (d, 1H, 3JH,H = 5,6 Hz, CH quinol.), 6,33 (se, 1H, OH ou NH), 7,01 (td, 1H, JH,F = 52,5 Hz, 3JH,F = 16,2 Hz, CF2H), 7,17 (s, 1H, =CH lactame), 7,25 (m, 1H, CH quinol.), 7,72 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 7,79 (s, 1H, CH quinol.), 8,08 (d, 1H, 3JH,H = 5,6 Hz, CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -113,2 (td, 1F, 3JF,F = 22,7 Hz, 33F(H = 16,5 Hz, =CF), -123,1 (dd, 2F, 2JF,H = 52,5 Hz, 3JF,F = 22,7 Hz, CF2H). RMN 13C (DMSO-de, δ ppm): 14,6 (s, c7 £H2S), 23,6 (s, CH3), 25,8 (s, CH2), 27,4 (s, CH3CW S), 36,1 (s, CH2), 40,4 (s, CH2), 87,5 (s, Cq, C(OH)CH3), 98,7 (s, CH quinol.), 107,6 (td, ¾ = 235,4 Hz, 2JC,F = 25,8 Hz, CF2H), 114,2 (dt, 2JC,F = 15,5 Hz, JC,F = 7,5 Hz, = C5Et), 117,5 (s, Cq quinol.), 124,1 (s, CH quinol.), 124,2 (s, CH quinol.), 127,5 (s, CH quinol.), 129,1 (s, Cq quinol.), 133,5 (s, Cq lactame), 149,0 (s, =CH lactame), 150,0 (dt, F = 277,0 Hz, 2JC,F = 22,7 Hz, =CF), 150,1 (s, Cq quinol.), 151,3 (s, Cq quinol.), 151,8 (s, CH quinol.), 165,1 (s, C=0).
Composé (1.26) : (E)-l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-hexyl)-3-(l-
(éthylt io)-2^,3-trifluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydro^
2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt / MeOH : 10/1, Rf = 0,35), suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Rendement 22% (pour les deux étapes à partir du composé 5; un seul stéréoisomère de configuration E). Solide. SM (ESI+): m/z = 528 [M+l], 530 [M(37CI)+1]. SMHR: calculé pour C25H30CIF3N3O2S m/z 528,1699, mesuré
528,1694. Analyse élémentaire : calculé : C 56,87%, H 5,54%, N 7,96%; mesuré : C 56,59%, H 5,52%, N 7,83%. RMN *H (CD3OD, δ ppm): 1,19 (t, 3JH(H = 7,5 Hz, 3H, G¾CH2), 1,4-1,55 (m, 4H, 2xCH2), 1,55 (s, 3H, CH3), 1,6- 1,8 (m, 4H, 2xCH2), 2,61 (q, 3JH,H = 7,5 Hz, 2H, CH3CH2), 3,35-3,5 (m, 4H, 2xCH2), 6,51 (d, 1H, 3JHfH = 5,6 Hz, CH quinol.), 7,09 (td, 1H, 2JH,F = 52,1 Hz, 3JH,F = 16,2 Hz, CF2H), 7,15 (s, 1H, =CH lactame), 7,38 (dd, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, ,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 7,76 (d, 1H, 4JH,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 8,12 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,34 (d, 1H, 3JH,H = 5,6 Hz, CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -114,5 (td, 1F, 3JF,F = 21,5 Hz, JF,H = 16,3 Hz, =CF), -122,7 (dd, 2F, 2JF,H = 52,1 Hz, 3JF,F = 21,5 Hz, CF2H). RMN 13C (DMSO-de, δ ppm): 14,5 (s, 0¾CH2S), 23,8 (s, CH3), 25,8 (s, CH2), 26,3 (s, CH2), 26,5 (s, CH2), 27,8 (s, CH3CH&), 28,6 (s, CH2), 38,1 (s, CH2), 42,4 (s, CH2), 87,4 (s, Cq, C OH)CH3), 98,6 (s, CH quinol.), 107,6 (td, ¾ = 235,5 Hz, 2JC,F = 24,7 Hz, CF2H), 114,2 (dt, 2JC,F = 15,4 Hz, 3JC,F = 7,7 Hz, = CSEt), 117,5 (s, Cq quinol.), 124,0 (s, CH quinol.), 124,2 (s, CH quinol.), 127,5 (s, CH quinol.), 129,1 (s, Cq quinol.), 133,4 (s, Cq lactame), 149,1 (s, =CH lactame), 149,9 (dt, Ρ = 277,0 Hz, JC,F = 22,7 Hz, CF), 150,1 (s, Cq quinol.), 151,0 (s, Cq quinol.), 151,9 (s, CH quinol.), 164,8 (s, C=0). Composé (1.27) : (E)-l-(3-((7 hloroquinoléine-4-yi)amino)-propyl)-3-(l- (éthyithio)-2^f3,3-tétrafiuoroprop-l-èn-l-yi)-5-hydroxy-5^
2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 10/1, Rf = 0,3). Rendement 18% (pour les deux étapes à partir du composé 6; un seul stéréoisomère de configuration E). Solide. SMHR: calculé pour C22H23C1F4N302S m/z 504,1136, mesuré 504,1130. Analyse élémentaire : calculé : C 52,43%, H 4,40%, N 8,34%; mesuré : C 51,88%, H 4,80%, N 7,21%. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 1,15 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, c7/:£H2), 1,64 (s, 3H, CH3), 2,09 (m, 2H, CH2), 2,55 (q, 3JH,H = 7,5 Hz, 2H, CH3G¾), 3,28 (m, 2H, CH2), 3,37 (m, 1H, NC/„HB), 3,68 (m, 1H, NCHAWs), 6,06 (d, 1H, 3JH,H = 6,2 Hz, CH quinol.), 6,15 (se, 1H, OH ou NH), 7,17 (s, 1H, =CH lactame), 7,22 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 7,74 (s, 1H, CH quinol.), 7,87 (d, 1H,
3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,00 (d, 1H, 3JH,H = 6,2 Hz, CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -64,5 (d, 3F, 3JF,F = 7,6 Hz, CF3), -106,7 (q, 1F, 3JF,F = 7,6 Hz, =CF). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 14,7 (s, CH£H2S), 24,2 (s, CH3), 26,6 (s, CH2), 27,2 (s, CH3CH£), 35,9 (s, CH2), 40,0 (s, CH2), 88,4 (s, Cq/ C OH)CH3)f 98,1 (s, CH quinol.), 115,2 (dq, 2JCfF = 16,5 Hz, ¾= = 2,7 Hz, =CSEt), 117,0 (s, Cq quinol.), 118,8 (qd, F = 273,9 Hz, JCfF = 41,2 Hz, CF3), 122,9 (s, CH quinol.), 125,6 (s, CH quinol.), 125,7 (s, CH quinol.), 130,0 (s, Cq quinol.), 136,0 (s, Cq lactame), 145,7 (dq, \? = 273,9 Hz, 2JC,F = 37,3 Hz, CF), 146,6 (s, Cq quinol.), 149,2 (s, =CH lactame), 151,3 (s, Cq quinol.), 151,5 (s, CH quinol.), 166,6 (s, C=0).
Composé (1.28) : î-(3-((7 /oroqu/no/é/ne-4-y am/noJpropy/J-3-(l-(éthy/- t foJ^^^^^^entsffuoropropy/J-S- ydroxy-S-mét ynH-pyrm/^fSHJ-one Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 10/1, Rf = 0,45). Rendement 17% (à partir du furane 31; mélange ~0,6/l des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SMHR: calculé pour C22H24CIF5N3O2S m/z 524,1198, mesuré 524,1191. Analyse élémentaire : calculé : C 50,43%, H 4,42%, N 8,02%; mesuré : C 50,13%, H 4,51%, IN 7,83%.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~0,6/l) non séparés. RMN 1H (CDCI3, δ ppm): 1,17 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, 0/£Η2 major), 1,29 (t, 3JH,H - 7,5 Hz, 3H, C¾CH2 minor), 1,60 (s, 3H, CH3 major), 1,64 (s, 3H, CH3 minor), 1,94-2,11 (m, 2H, CH2), 2,64-2,86 (m, 2H, C¾CH3), 3,12-3,33 (m, 2H, CH2), 3,39-3,49 (m, 1H, CH2), 3,66-3,76 (m, 1H, CH2), 4,28-4,39 (m, 1H, 0 :F2CF3), 6,10 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. major), 6,15 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. minor), 6,35 (se, 1H, OH ou NH major), 6,45 (se, 1H, OH ou NH minor), 7,00 (se, 1H, =CH lactame), 7,26 (m, 1H, CH quinol.), 7,73 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol. major), 7,75 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol. minor), 7,81 (s, 1H, CH quinol.), 8,14 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. major), 8,18 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. minor). RMN 19F (CDC13, δ ppm): diastéréisomère minoritaire : -81,3 (m, 3F, CF3), -114,8 (dm, 1F, 2JF,F = 269,0 Hz, CF„FB), -115,9 (dm, 1F, 2JF(F = 269,0
Hz, CFA ¾; diastéréisomère majoritaire : -81,5 (m, 3F, CF3), -113,1 (dm, 1F, ZJF,F = 269,0 Hz, CFAFB), -119,8 (dm, 1F, 2JF,F = 269,0 Hz, CFA/¾). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 14,0 (s, CH£ 2S major), 14,1 (s, CHjCH2S minor), 23,9 (s, C(OH)C j major), 24,1 (s, C(0H)O/? minor), 27,3, 27,4 (2 x s, CH2), 27,5, 27,6 (2 x s, CH2), 35,8 (s, CH2 38,9 (t, 2JC,F = 23,2 Hz, CH F2CF3 minor), 39,2 (t, 2JC,F = 23,2 Hz, C7CF2CF3 major), 39,7, 39,8 (2 x s, C 2), 88,9 (s, Cq, C(OH)CH3 major), 89,0 (s, Cq, C(OH)CH3 minor), 98,2 (s, CH quinol.), 117,2 (s, Cq quinol.), 122,5 (s, CH quinol.), 125,5 (s, CH quinol.), 126,4 (s, CH quinol.), 130,0 (m, Cq, <XHCF2CF3 major), 130,2 (m, Cq, iTHCF2CF3 minor), 135,5 (s, Cq quinol.), 147,3 (s, =CH lactame minor), 147,5 (s, Cq quinol.), 148,0 (s, =CH lactame major), 150,2 (s, CH quinol.), 150,8 (s, Cq quinol.), 167,9 (s, CO major), 168,0 (s, CO minor).
Composé (1.29) : 3-(l-(benzy/thio)-2,2,2-tr/fluoroéthyf)-l-^
quinoiéine-4-yI)amino)propyl)-5-hydroxy-5-méth
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 9/1, Rf = 0,33). Rendement 28% (pour les deux étapes à partir du composé 4; mélange ~0,8/l des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI+): m/z = 536 [M+l], 538 [M(37CI)+ 1]. SMHR: calculé pour C26H26CIF3 302S m/z 536,1386, mesuré 536,1383. Analyse élémentaire : calculé : C 58,26%, H 4,70%, N 7,84%; mesuré : C 58,49%, H 4,83%, N 7,65%.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~0,8/l). RMN 1H (CDCI3, δ ppm): 1,58 (s, 3H, CH3), 1,87-2,09 (m, 2H, CH2), 3,09-3,28 (m, 2H, CH2), 3,34-3,43 (m, 1H, NCH2), 3,59-3,71 (m, 1H, NCH2), 3,93-4,03 (m, 2H, CHfh), 4,17-4,27 (m, 1H, C7CF3), 6,07 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. minor), 6,11 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. major), 6,65 (se, 1H, OH ou NH), 6,97 (se, 1H, =CH lactame major), 7,00 (se, 1H, =CH lactame minor), 7,22-7,37 (m, 6H, Ph + CH quinol.), 7,70-7,79 (m, 2H, 2 x CH quinol.), 8,10 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. minor), 8,13 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol. major). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -68,3 (d, 3JF,H = 9,3 Hz, minor), -68,7 (d, 3JF,H = 9,3 Hz, major). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 23,9
(s, CH3), 27,1 (s, CH2), 35,6 (s, CH2), 37,5 (s, CH2 major), 37,7 (s, CH2 minor), 39,6 (s, CH2), 41,0 (q, 2JC,F = 31,8 Hz, CHCF3), 88,8 (s, Cq, OH)CH3 major), 88,9 (s, Cq, C(OH)CH3 minor), 98,1 (s, CH quinol.), 117,1 (s, Cq quinol. minor), 117,2 (s, Cq quinol. major), 122,5 (s, CH quinol.), 125,4 (s, CH quinol.), 125,8 (q, %F = 278,9 Hz, CF3), 126,1 (s, CH quinol. minor), 126,2 (s, CH quinol. major), 127,6 (s, CH Ph, minor), 127,7 (s, CH Ph, major), 128,6 (s, CH Ph, major), 128,7 (s, CH Ph, minor), 129,2 (s, CH Ph), 130,1 (s, Cq quinol.), 135,6 (m, Cq, (XHCF3), 135,9 (s, Cq, Ph), 136,0 (s, Cq quinol.), 147,2 (s, =CH lactame minor), 147,3 (s, =CH lactame major), 149,9 (s, CH quinol. minor), 150,0 (s, CH quinol. major), 150,8 (s, Cq quinol.), 167,8 (s, CO minor), 167,9 (s, CO major).
Composé (1.30) : l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)propyl)~3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényM^
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / MeOH : 9/1, Rf = 0,5), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH2Cl2/hexane. Rendement 46% (pour les deux étapes à partir du composé 2; mélange ~55/45 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI+): m/z = 536 [M+1], 538 [M(37CI)+1]. SMHR: calculé pour C26H26CIF3N302S m/z 536,1386, mesuré 536,1374. Analyse élémentaire : calculé : C 58,26%, H 4,70%, N 7,84%; mesuré : C 58,06%, H 4,64%, N 7,83%.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~55/45) non séparés. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 1,27 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, CW£H2 minor), 1,37 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, CW3CH2 major), 1,70-1,85 (m, 2H, CH2), 1,89-2,03 (m, 2H, CH2), 2,70-2,92 (m, 4H, 2 x C¾CH3), 2,97-3,20 (m, 6H, Chk et mCH), 3,56-3,71 (m, 2H, NCH2 ou NHCH2), 4,37-4,46 (m, 2 x 1H, 2 x CH -i), 5,53 (se, 1H, OH ou NH major), 5,66 (se, 1H, OH ou NH minor), 5,94 (d, 1H, JH,H = 5,1 Hz, CH quinol. minor), 5,96 (d, 1H, 3JH,H = 5,1 Hz, CH quinol. major), 7,01 (se, 1H, =CH lactame major), 7,03 (se, 1H, =CH lactame minor), 7,22 (m, 1H, CH quinol. minor), 7,25 (m, 1H, CH quinol. major), 7,38-7,55 (m, 12H, 2 x Ph et 2 x CH quinol.), 7,87 (s, 2 x 1H, 2 x CH quinol.), 8,02 (d, 2 x 1H, JH,H = 5,1 Hz, 2 x CH quinol.). RMN 19F
(CDCI3, δ ppm): -68,4 (d, 3JF,H = 8,5 Hz, major), -69,0 (d, JF,H = 8,5 Hz, minor). RMN 13C (DMSO-d6, δ ppm): 14,2 (s, CH£H2S major), 14,4 (s, CW3CH2S minor), 26,3 (s, CH3 7 £), 26,7 (s, CH2), 37,2 (s, 2 x CH2), 40,5 (q, 2JC,F = 30,9 Hz, CH F3 major), 40,8 (q, 2JC,F = 30,9 Hz, CHCF3 minor), 90,2 (s, Cq, C(OH)CH3 major), 90,3 (s, Cq, OH)CH3 minor), 98,7 (s, CH quinol.), 117,5 (s, Cq quinol.), 124,0 (s, CH quinol. major), 124,1 (s, CH quinol. minor), 125,5 (s, CH quinol. major), 125,6 (s, CH quinol. minor), 126,04 (q, ¾ = 279,0 Hz, CF3 major), 126,09 (q, f = 279,0 Hz, CF3 minor), 127,5 (s, CH quinol.), 128,4 (s, CH Ph), 128,7 (s, CH Ph), 129,2 (s, Cq, Ph major), 129,3 (s, Cq, Ph minor), 133,4 (m, Cq, <XHCF3), 137,9 (s, Cq quinol. major), 138,0 (s, Cq quinol. minor), 146,3 (s, =CH lactame minor), 147,0 (s, =CH lactame major), 149,1 (s, Cq quinol. major), 149,9 (s, Cq quinol. minor), 151,8 (s, CH quinol.), 167,30 (s, CO minor), 167,33 (s, CO major). Composé (1.31) : l-(6-((7 /oroquino/é/ne-4-y/)am/noJ exy/)-3-(l-(ét y/- t /oJ-22,2-triβuoroéthy/)-5-hydroxy-5ψhény/-lHφyrro/-2(5HJ-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt, Rf = 0,3), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH2Cl2/hexane. Rendement 37% (pour les deux étapes à partir du composé 2; mélange ~50/50 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI+): m/z - 578 [M+l], 580 [M(37CI)+1]. SMHR: calculé pour C29H3iCIF3N302S m/z 578,1851, mesuré 578,1844. Analyse élémentaire : calculé : C 60,25%, H 5,41%, N 7,27%; mesuré : C 60,26%, H 5,35%, N 6,89%.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~50/50) non séparés. RMN *H (CDCI3, δ ppm): 1,29 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, C 3CH2), 1,53 (m, 2H, CH2), 2,73 (m, 2H, CH2), 2,99 (m, IH, CH2), 3,13 (m, 2H, CH2), 3,47 (m, IH, CH2), 4,30 (m, IH, C7£F3), 5,37, 5,43 (2 x se, 2 x IH, OH ou NH), 6,24 (s, IH, CH quinol.), 6,91, 6,95 (2 x se, 2 x IH, =CH lactame), 7,27 (m, IH, CH quinol.), 7,38-7,48 (m, 5H, CH Ph), 7,71 (m, IH, CH quinol.), 7,93 (m, IH, CH quinol.), 8,26 (m, IH, CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -68,7 (d, 3JF,H = 8,2 Hz), -69,0 (d, 3JF(H = 8,2 Hz). RMN 13C (CD3OD + 4 gouttes DMSO-d6, δ ppm): 14,5, 14,7 (2 x s, C7 £H2S), 23,7 (s,
CH2), 27,5, 27,7 (2 x s, CH2), 28,0, 28,2 (2 x s, CH2), 29,1, 29,3 (2 x s, CH2), 32,7 (s, CH2), 40,5 (s, CH2), 42,3, 42,6 (2 x q, 2JC,F = 31,5 Hz, 0£F3), 43,8 (s, CH2), 92,1, 92,2 (2 x s, Cq, OH)CH3), 99,6 (s, CH quinol.), 118,6 (s, Cq quinol.), 124,6 (s, CH quinol.), 126,1 (s, CH quinol.), 126,9 (s, CH quinol.), 127,0 (s, 2 x CH Ph), 127,5 (q, ¾ = 278,0 Hz, CF3), 129,8 (s, 2 x CH Ph), 131,3, 131,4 (2 x m, Cq, CCHCF3), 136,5 (Cq, Ph), 138,7, 138,9 (2 x s, Cq quinol.), 147,5 (s, =CH lactame), 148,2 (s, Cq quinol.), 149,0 (s, CH, Ph), 151,8 (s, CH quinol.), 153,0 (s, Cq quinol.), 169,5, 169,6 (2 x s, C=0). Composé (1.32) : 5-(4-bromophényl)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4- yl)amino)^ropyl)-3'(l-(éthylthio)-2f2f2-trifluorœthyl)-5-hy
2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt, Rf = 0,2), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH2Cl2/hexane. Rendement 20% (pour les deux étapes à partir du composé 3; mélange ~0,6/l des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI+): m/z = 614, 616 [M+l], 618 [M(37CI)+1]. SMHR: calculé pour C26H25BrCIF3N3O2S m/z 616,0491, mesuré 616,0487. Analyse élémentaire : calculé : C 50,78%, H 3,93%, N 6,83%; mesuré : C 50,48%, H 3,89%, N 6,53%.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~0,6/l) non séparés. RMN 1H (CDCI3, δ ppm): 1,27 (t, 3JHfH = 7,5 Hz, 3H, C¾CH2 minor), 1,37 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, CW£H2 major), 1,86-1,98 (m, 2H, CH2), 2,72-2,93 (m, 2 x 2H, 2 x CH£H3)t 3,03 (m, 2H, CH2), 3,16 (m, 1H, CH2), 3,64 (m, 1H, CH2), 4,40 (m, 2 x 1H, 2 x C7CF3), 5,49 (se, 1H, OH ou NH minor), 5,62 (se, 1H, OH ou IMH major), 5,89 (d, 1H, 3JH,H = 5,1 Hz, CH quinol. minor), 5,91 (d, 1H, 3JH,H = 5,1 Hz, CH quinol. major), 6,97 (se, 1H, =CH lactame minor), 7,00 (se, 1H, =CH lactame major), 7,20-7,30 (m, 1H, CH quinol.), 7,35 (d, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, p-Br-C6H4 major), 7,39 (d, 2H, 3JHJH = 8,7 Hz, p-Br-C6H4 minor), 7,45 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 7,55 (d, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, p-Br-C6H4 major), 7,57 (d, 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, p-Br-C6H4 minor), 7,84 (m, 1H, CH quinol.), 8,00 (d, 1H, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol.).
RMN 19F (CDÇb, δ ppm): -68,4 (d, H = 8,2 Hz, minor), -69,0 (d, 3JF,H = 8,2 Hz, major).
Composé (1.33) : 5-(4-bromophényl)-l-(6-((7-chloroquinoléine-4- yl)amm' o)- exyl)-3-(l-(ét ylthio)-2,2,2-triflu^
2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt, Rf = 0,3), suivie d'une recristallisation dans un mélange CH2Cl2/hexane. Rendement 16% (pour les deux étapes à partir du composé 3; mélange ~0,9/l des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SM (ESI+): m/z = 656, 658 [M+l], 659, 660 [M(37CI)+1]. SMHR: calculé pour
m/z 656,0961, mesuré 656,0957. Analyse élémentaire : calculé : C 53,02%, H 4,60%, N 6,40%; mesuré : C 53,06%, H 4,63%, N 6,37%.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~0,9/l) non séparés. RMN XH (CDCI3, δ ppm): 1,17, 1,29 (2 x t, 3JH,H = 7,5 Hz, 2 x 3H, L7/£H2), 1,2-1,6 (m, 6H, CH2), 2,71 (m, 2H, CH2), 2,96 (m, IH, CH2), 3,13 (m, 2H, CH2), 3,46 (m, IH, CH2), 4,28 (m, 2 x IH, c7CF3), 5,38, 5,46 (2 x se, 2 x IH, OH ou NH), 6,24 (m, IH, CH quinol.), 6,88, 6,92 (2 x se, 2 x IH, =CH lactame), 7,26 (m, IH, CH quinol.), 7,34, 7,37 (2 x d, 2 x 2H, 3JH,H = 8,7 Hz, p-Br-C6H4), 7,53, 7,54 (2 x d, 2 x 2H, JH,H = 8,7 Hz, p- Br-C6H4), 7,71 (m, IH, CH quinol.), 7,92 (m, IH, CH quinol.), 8,23 (d, IH, 3JH,H = 5,7 Hz, CH quinol.). RMN 1 F (CDCI3, δ ppm): -68,7 (d, 3JF,H = 8,2 Hz, minor), -69,0 (d, 3JF,H = 8,2 Hz, major). Composé (1.34) : 5-(4-bromophényl)-l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4- yi)amino)éthyl)(méthyl)amino)éthyl)-3-(l-(éthyl^
hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: EtOH, Rf = 0,55). Rendement 18% (pour les deux étapes à partir du composé 3; mélange ~50/50 des deux diastéréoisomères non séparés). Solide. SMHR: calculé pour C28H3oBrCIF3N402S m/z 657,0913, mesuré 657,0904. Analyse
élémentaire : calculé : C 51,11%, H 4,44%, N 8,52%; mesuré : C 51,09%, H 4,43%, N 8,47%.
Les analyses RMN sont données pour le mélange des deux diastéréoisomères (~50/50) non séparés. RMN 1H (CDCI3, δ ppm): 1,16, 1,31 (2 x t, 3JH,H = 7,5 Hz, 2 x 3H, CHjCH2), 2,22, 2,25 (2 x s, 2 x 3H, NCH3), 2,34 (m, IH, CH2), 2,63-2,95 (m, 6H, CH2), 3,47 (m, 2H, CH2), 3,98 (m, IH, CH2), 4,24 (q, IH, 3JH,F = 8,2 Hz, C F3), 5,8 (se, IH, OH ou NH), 6,36 (m, IH, CH quinol.), 6,91, 6,93 (2 x se, 2 x IH, =CH lactame), 7,24 (d, 2H, 3JH,H = 8,5 Hz, p-Br- C6H4), 7,37 (m, IH, CH quinol.), 7,51 (d, 2H, 3JH,H = 8,5 Hz, p-Br-C6H ), 7,90-7,96 (m, 2H, CH quinol.), 8,51 (m, IH, CH quinol.). RMN 19F (CDCI3, δ ppm): -68,9 (d, 3JF,H = 8,2 Hz), -69,1 (d, 3JF,H = 8,2 Hz). RMN 13C (CDCI3, δ ppm): 14,0, 14,1 (2 x s, C//£H2S), 27,3, 27,4 (2 x s, CH3C¾S), 37,5 (s, CH2), 39,9 (s, CH2), 41,0, 41,2 (2 x s, UCH3), 41,2, 41,4 (2 x q, 2JC,F = 31,5 Hz, CHCF3), 89,6, 89,7 (2 x s, Cq, C(OH)CH3), 98,5, 98,6 (2 x s, CH quinol.), 117,1, 117,2 (2 x s, Cq quinol.), 122,6, 122,7 (2 x s, CH quinol.), 123,0, 123,1 (2 x s, Cq, p-Br-C6H4), 125,5, 125,6 (2 x s, CH quinol.), 125,8 (q, ¾ = 278,9 Hz, CF3), 126,7, 126,8 (2 x s, Cq, p-Br-C6H4), 127,9 (s, 2 x CH p-Br- C6H4), 129,0, 129,1 (2 x s, Cq quinol.), 132,1 (s, 2 x CH p-Br-C6H4), 135,6 (m, Cq, <XHCF3), 137,1, 137,3 (2 x s, Cq quinol.), 146,3, 146,8 (2 x s, =CH lactame), 150,2, 150,3 (2 x s, CH quinol.), 150,5, 150,6 (2 x s, Cq quinol.), 168,1, 168,2 (2 x s, C=0).
D/Protocole général de synthèse des sels fl.35^ - ( 139) :
Les composés (1.35) - (1.39) sont préparés conformément aux
SCHEMAS 7 et 8 ci-après.
SCHEMA 7
SCHEMA 8
{ 1.38) : A'= -(CH2)2-NMe-(CH2)2-, A = -(CH2)2-N+HMe-(CH2)2-, C(CH-CO.H)B(OH)(CQ--),
Re = Me, Rs = CF3, s = H, Ri = SEt, 93%
( 1.39) : A'= -(CH2)2-N e-(CH2)2-, A = -(CH-)2-N *HMe-(CH2)2-, C(CH2CQ>H)2(0H)(CO2-),
Re = p-BrC eH4, Rs = CFi, 3 = H, R4 = SEt, 76%
Protocole de synthèse des sels (1.35) à (1.39)
A une solution de composé (1.14) (22 mg, 0,04 mmol) dans 1 mL d'acétone anhydre, une solution d'acide citrique (8 mg, 0,04 mmol) dans 1 mL d'acétone est ajoutée. Le sel précipite immédiatement. La solution est laissée 1 jour à température ambiante afin d'avoir un maximum de précipité. Après élimination du solvant, le précipité est lavé avec 1 mL d'acétone. Après décantation et séchage sous vide, le sel (1.35) (28 mg, rendement 93%) est obtenu sous forme d'un solide beige.
Composé (1.35) : i-(2-((2-((7 filoiOquinoléine^^)amino)^tfi^)amino^ éthyl)-5-hydroxy-5-((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-tr^
2(5H)-one citrate
Rendement 93%. Solide. Analyse élémentaire : calculé : C 51,72%, H 4,61%, N 7,54%; mesuré : C 51,97%, H 4,59%, N 6,93%. RMN XH (DMSO- d6, δ ppm): 2,54 (d, 2H, 2JH,H = 15,3 Hz, 2xC^HB citrate), 2,63 (d, 2H, 23h,H
= 15,3 Hz, 2xCHA/¼ citrate), 3,03-3,53 (m, 12H, 6xCH2), 6,62 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,92 (se, 1H, =CH lactame), 7,19-7,30 (m, 5H, Ph), 7,55 (dd, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, 4JH,H = 1,9 Hz, CH quinol.), 7,84 (d, 1H, 4JH,H = 1,9 Hz, CH quinol.), 8,25 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,47 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN 19F (DMSO-d6, δ ppm): -63,4 (t, 3JF,H = 10,3 Hz). SMHR (LC/SM) calculé pour C26H27CIF3 4O2S (base libre) m/z 551,1469, mesuré 551,1490.
Composé (1.36) : l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)( éthyl)- amino)éthyl)-5-hydroxy-5-((phénylthio)méthyl)-3^
pyrrol-2(5H)-one citrate
Rendement 97%. Solide. Analyse élémentaire : calculé : C 52,35%, H 4,79%, N 7,40%; mesuré : C 52,52%, H 4,83%, N 7,66%. RMN *H (DMSO- d6, δ ppm): 2,36 (s, 3H, NCH3), 2,58 (d, 2H, 2JH,H = 15,3 Hz, 2 C HB citrate), 2,67 (d, 2H, 2JH,H = 15,3 Hz, 2xCHAtf5 citrate), 2,50-2,80 (m, 4H, 2xCH2), 3,10-3,50 (m, 8H, 4xCH2), 6,69 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,81 (se, 1H, =CH lactame), 7,17 (m, 1H, CH Ph), 7,27 (m, 4H, 4xCH Ph), 7,60 (dd, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, = 2,1 Hz, CH quinol.), 7,84 (d, 1H, 4JH,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 8,34 (d, 1H, JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,47 (d, 1H, 33HjH = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN 19F (DMSO-d6, δ ppm): -63,5 (t, 3JF,H = 10,7 Hz).
Composé (1.37) : l-(2-((2-((7 hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(méthyl)- amino)éWyl)-5-hydroxy-5-((phénylsulfonyl)méthyi)-3-(2 ^
lH-pyrrol-2(5H)-one citrate
Rendement 94%. Solide. Analyse élémentaire : calculé : C 50,22%, H 4,60%, N 7,10%; mesuré : C 50,09%, H 4,59%, N 7,02%. RMN H (DMSO- d6, δ ppm): 2,28 (s, 3H, NCH3), 2,58 (d, 2H, 23h,H = 15,3 Hz, 2xCtf„HB citrate), 2,68 (d, 2H, 2JH,H = 15,3 Hz, 2 OW¾? citrate), 2,50-2,70 (m, 4H, 2xCH2), 3,12-3,23 (m, 4H, 2xCH2), 3,41 (m, 2H, CH2), 3,86 (d, 1H, 2JH(H = 15,1 Hz, C/¼HBS02), 4,18 (d, 1H, 2JH,H = 15,1 Hz, CHA JS02), 6,64 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 7,06 (se, 1H, =CH lactame), 7,56-7,71 (m, 5H,
3xCH Ph + 2xCH quinol.), 7,82 (d, 2H, 3JH,H = 7,5 Hz, 2 x CH Ph), 7,86 (d, 1H, H = 2,1 Hz, CH quinol.), 8,31 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,47 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN 19F (DMSO-d6, δ ppm): -63,3 (t, 3JF,H = 10,3 Hz).
Composé (1.38) : l-(2-((2-((7 hioroqum' oiéine-4-yi)amino)éthyl)(méthyi a ino)éthyi)-3-(l-(éthyithio)-2,2,2-triftuoroé
pyrrol-2(5H)-one citrate
Rendement 93% (mélange ~0,85/l des deux diastéréoisomères). Solide. Analyse élémentaire : calculé : C 49,12%, H 5,12%, N 7,90%; mesuré : C 49,48%, H 5,19%, N 7,54%. Les analyses RMN sont données pour le mélange (~0,85/l) des deux diastéréoisomères. RMN H (DMSO-de, δ ppm): 1,16, 1,17 (2 x t, 3JH,H = 7,5 Hz, 2 x 3H, CH£H2), 1,39 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, NCH3), 2,58 (d, 2H, 2JH,H = 15,3 Hz, 2 CH„HB citrate), 2,68 (d, 2H, 2JH,H = 15,3 Hz, 2xCHA/¼? citrate), 2,68-2,87 (m, 6H, 3xCH2), 3,26-3,36 (m, 1H, CH2), 3,43-3,56 (m, 3H, CH2), 4,35-4,47 (m, 1H, CH ), 6,73 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,96 (se, 1H, =CH lactame), 7,62 (dd, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, 4JH,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 7,86 (d, 1H, 4JH,H = 2,1 Hz, CH quinol.), 8,36 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,48 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN 1 F (DMSO-de, δ ppm): -67,2 (d, 3JF,H = 8,2 Hz, minor), -67,5 (d, 3JF,H = 8,2 Hz, major).
Composé (1.39): 5-(4-bromophényl)-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4- yl)amino)éthyl)(méthyi)amino)éthyl)-3-(l~(éthyith^
hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one citrate
Rendement 76% (mélange ~50/50 des deux diastéréoisomères). Solide. Analyse élémentaire : calculé : C 48,04%, H 4,39%, N 6,59%; mesuré : C 48,58%, H 4,37%, N 6,18%. Les analyses RMN sont données pour le mélange (~50/50) des deux diastéréoisomères. RMN H (DMSO-d6, δ ppm): 1,19 (t, 3JH,H = 7,5 Hz, 3H, C¾CH2), 2,21 (s, 3H, NCH3), 2,58 (d, 2H, 2JH,H = 15,3 Hz, 2 x C^HB citrate), 2,67 (d, 2H, 2JH,H = 15,3 Hz, 2 x CHAtf5 citrate), 2,50-2,78 (m, 6H, 3 x CH2), 2,85-2,95 (m, 1H, CH2), 3,45 (m, 3H, CH2),
4,47-4,60 (m, 1H, C CF3), 6,66 (d, 1H, 3JH,H = 5,4 Hz, CH quinol.), 6,93, 6,95 (2 x se, 2 x 1H, =CH lactame), 7,17-7,22 (m, 2H, p-Br-C6H4), 7,56-7,63 (m, 3H, 2xCH p-Br-C6H4 + CH quinol.), 7,86 (m, 1H, CH quinol.), 8,34 (d, 1H, 3JH,H = 9,0 Hz, CH quinol.), 8,48 (d, 1H, 3JHFH = 5,4 Hz, CH quinol.). RMN 19F (DMSO-d6, δ ppm): -67,1 (d, 3JF,H = 8,2 Hz), -67,5 (d, 3JF;H = 8,2 Hz). SMHR (LC/MS) calculé pour C28H30&CIF3N4O2S (base libre) m/z 657,0872, mesuré 657,0908.
E/Protocoie général de mesure des activités biologiques
SYBR Green I : N,'N' im thyl-N-[4-[(E)-(3-métoyl-l,3-benzo^ ylidene) et yl]-l-phényi-quinoiém' -l-iu -2-yl]-N-propylpro
Les tests d'efficacité antiparasitaire sont réalisés in vitro. Les clones (W2 : chloroquino résistant, Dd2 : chloroquino résistant et 3D7 : chloroquino sensible) de Plasmodium falciparum ont été achetés auprès de MR4 (Malaria Reagents for Research, Atlanta, Etats-Unis) et choisis selon leur sensibilité ou résistance à la chloroquine. Les parasites ont maintenus en culture continue en présence de globules rouges humains de groupe A+, de RPMI 1640 complété en hypoxanthine et tamponné à pH=7,2, avec 10% d'ALBUMAX. Les parasites sont synchronisés en forme trophozoites jeunes juste avant le début du test. Une suspension homogène de globules rouges parasités à un hématocrite de 5% et une parasitémie de 0,5% est déposée dans les puits d'une plaque de 96 puits dans un volume de 175 microlitres. Des dilutions d'ordre deux de la substance à tester sont préparées en volume de 25
microlitres et ajoutées dans les puits. La plaque est immédiatement incubée à 37°C, en atmosphère humide et pression de C02 contrôlée à 5%. L'incubation est maintenue sans changement pendant 72 heures, puis la plaque est directement congelée à -20°C pendant au moins 1 heure. La plaque est ensuite rapidement décongelée, et 100 microlitres de chaque puits sont prélevés et transférés dans une plaque identique neuve. Une dilution de SybGreen réalisée en tampon de lyse est déposée dans chaque puits. Après agitation 10 minutes à l'obscurité, la lecture est réalisée grâce à un spectrofluorimètre. Les données sont transférées via un fichier Excel dans une base de donnée et analysées par rapport aux courbes standards et aux témoins de croissance parasitaires. Les dosages sont réalisés en triplicata et des contrôles de qualité sont inclus dans chaque plaque. Les résultats sont présentés dans le TABLEAU 4 ci-dessous.
Les CI50 sont exprimées en nM ; IR = indexes de résistance
TABLEAU 4
Composés CI50 (W2) CIso (Dd2) CIso (3D7) IR IR testés (W2/ 3D7) (Dd2/
3D7)
Choroquine ~ 635 ~ 374 - 25 - 25,2 ~ 15,0
1.2 110 ± 6 133 107 1,0 1,2
1.3 210 ± 22 272 ± 51 102 2,0 2,7
1.4 810 / 297 2,7 /
1.5 302 ± 43 / 351 ± 147 0,9 /
1.6 391 339 ± 13 273 ± 43 1,4 1,2
1.8 796 / 800 1,0 /
1.9 391 410 335 ± 50 1,1 1,2
1.10 391 506 499 ± 51 0,8 1,0
1.11 391 304 ± 80 275 ± 6 1,4 1,1
1.12 55 ± 18 / 47 ± 6 1,2 /
1.13 360 ± 39 / 75 ± 7 4,8 /
1.14 211 ± 52 / 89 ± 12 2,3 /
1.20 283 ± 8 155 141 2.0 1.1
1.21 226 ± 43 / 180 ± 28 1.2 1
1.22 413 / 377 1,1 /
1.23 73 ± 23 / 56 ± 5 1,3 1
1.24 496 ± 72 / 58 ± 6 8,6 1
1.25 667 / 351 1,9 1
1.26 298 / 270 1,1 1
1.27 266 ± 11 / 168 ± 28 1,6 I
Claims
REVENDICATIONS
1 - Composés de formule :
- Ri représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -0(Ci-C6)alkyle ou -SfCi-CeJalkyle,
- R23 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3, -CH(OH)CF3, -CH2CF3, -COCF2Z1 avec Zi qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, ou bien R2a représente un groupe -CO(CF2)mCF3 avec m qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5,
- R2b représente un atome d'hydrogène ou un groupe -0(Ci-C6)alkyle ou - S(Ci-C6)alkyle,
- soit R3 représente un groupe -CF3, -CF2H, -(CF2)ni-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R'3 représente un atome d'hydrogène, soit R3 et R'3 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF2, ou -C=CF(RF) avec RF qui représente un groupe - CF2H ou -(CF2)n3CF3 avec n3 qui est égal à 0, 1, 2 ou 3,
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un group - 0(Ci-C6)alkyle, -OC(0)0(Ci-C6)alkyle, -0(CH2)oNRaRb avec 0 = 1, 2, 3, 4 ou 5 et Ra et Rb identiques ou différents qui représentent un (Ci-C6)alkyle, ou bien R4 représente un groupe -S(Ci-C4)alkyle, ou un groupe -S-CH2-aryle, le groupe aryle pouvant être substitué ou non substitué, ou un groupe -S-CH2- hetéroaryle, le groupe hétéroaryle pouvant être substitué ou non substitué,
- R5 représente un groupe -OH, un groupe -0(CrC6)alkyle, -OCO(Ci- C6)alkyle, -OCH2C(0)0(Ci-C6)alkyle, -OCOCF3, -OCOaryle, le groupe aryle pouvant être substitué ou non substitué, ou -OCOhétéroaryle, le groupe hétéroaryle pouvant être substitué ou non substitué,
- e représente un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe aryle non substitué ou substitué, un groupe hétéroaryle non substitué ou substitué, un groupe - CH2-O-R7 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui est égal à 0, 1 ou 2 et R7 qui représente un groupe aryle ou hétéroaryle non substitué ou substitué, - X et Y sont définis comme suit :
soit Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3, -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,
soit X représente N et Y représente CR' avec R' qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe aryle, hétéroaryle, -COCF3,
avec r' qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z3 avec Z3 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,
- A représente :
- une liaison directe,
-CH2-(CH2)p-CH2- ou -CH(CH3MCH2)P-CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou
5,
- -(CH2)m2-pipérazine-(CH2)m3 avec m2 et m3, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4,
- -(CH2)m5-ferrocène-(CH2)m6 avec m5 et m6, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4,
- un groupe aryle substitué par trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et les groupes méthoxy,
- -(CH2)m8-aryle-(CH2)m9 avec m8 et m9, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4, ou
- -(CH2)mi0-N(Ri2)-(CH2)mii- avec i2 qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle et mio et mu identiques ou différents qui sont égaux à 1, 2, 3 ou 4,
- Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-G alkyle, ou -COZ4 avec Z4 qui représente un groupe CH3, CF3, CF2CI, CF2Br, CF2H, , O-méthyle,
O-éthyle, CN, amide, O-aryle, O-hétéroaryle, S(0)saryle ou S(0)shétéroaryle avec s qui est égal à 0, 1 ou 2, dans lesquels les groupes aryle et hétéroaryle peuvent non substitués ou substitués,
- Rg et Rio, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, chlore, brome ou fluor, ou un groupe
-0(Ci-C4)alkyle, et
- Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou aryle non substitué ou substitué,
sous la forme d'isomère pur ou de mélange d'isomères optiques ou géométriques en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables.
2 - Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
- soit R3 représente un groupe -CF3, -CF2H, -(CF2)ni-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R'3 représente un atome d'hydrogène, soit R3 et R'3 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF2, ou -C=CF(RF) avec RF qui représente un groupe - CF2H ou -(CF2)n3 F3 avec n3 qui est égal à 0, 1, 2 ou 3, et
- A représente :
- une liaison directe,
-CH2-(CH2)P-CH2- ou -CH(CH3)-(CH2)p-CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou
5,
- -CH2-C6Hio_CH2-,
- -(CH2)m2-pipérazine-(CH2)m3 avec m2 et m3, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4,
- -(CH2)m5-ferrocène-(CH2)m6 avec m5 et m6, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4,
- un groupe aryle substitué par trois substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore, brome et fluor et les groupes méthoxy, ou
- -(CH2)m8-aryle-(CH2)m9 avec m8 et m9, identiques ou différents, qui sont égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4.
3 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (la) :
dans laquelle Ri, R2a, 2b, 3, R'3, R4, Rs, Re, X, Y, A, Rs, R9, Rio et Ru sont tels que définis à la revendication 1 ou 2,
sous la forme de racémique, d'isomère pur ou de mélange d'isomères optiques ou géométriques en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables.
4 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que :
- Ri représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe choisi parmi les groupes -0(Ci-C6)alkyle et -S(Ci-C6)alkyle dans lesquels le groupe alkyle est linéaire,
- R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3, -CH(OH)CF3, -CH2CF3, -COCF2Zi avec Zi qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome, ou bien R2a représente un groupe -CO(CF2)mCF3 avec m qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5,
- R2b représente un atome d'hydrogène ou un groupe -0(Ci-C6)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire, et notamment un groupe méthoxy ou éthoxy,
- soit R3 représente un groupe -CF3, -CF2H, -(CF2)nrH avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R'3 représente un atome d'hydrogène, soit R3 et R'3 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe -C=CF2, ou -C=CF(RF) avec RF qui représente un groupe -CF2H ou -(CF2)n3CF3 avec n3 qui est égal à 0, 1, 2 ou 3,
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -S(CrC4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3, -CH2CH3, - (CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2 et -C(CH3)3 ou bien R4 représente un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, - OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien 4 représente un groupe -S- CH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinoly!e et 2-pyrimidinyle,
- R5 représente un groupe -OH, -OCH3i -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3, -OCOCH3, -OCOiBu, -OCOPh, ou -OCOCF3, ou - OCH2C(0)(OCH2CH3),
- R6 représente un groupe -(Ci-C6)alkyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire ou correspond à -CH(CH3)2 ou à -C(CH3)3, ou bien R& représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien Re représente un groupe naphtyle non substitué, ou un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-quinolyle, 2- ou 3-furoyle, 2-, 3-thiophényle, ou un groupe -CH2-0-R7 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0, 1 ou 2 dans lesquels R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3,
- X et Y sont définis comme suit :
soit Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3, -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,
soit X représente N et Y représente CR' avec R' qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe aryle, hétéroaryle, -COCF3, -CO(CF2)rCF3 avec r' qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z3 avec Z3 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,
- A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)P-CH2- ou -CH(CH3HCH2)p- CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5,
- i¾ représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, ou -COZ4 avec Z4 qui représente un groupe CH3, CF3, CF2CI, CF2Br, CF2H, O-méthyle, O-éthyle, CN, amide, O-aryle, O-hétéroaryle, S(0)saryle ou S(0)shétéroaryle avec s qui est égal à 0, 1 ou 2, dans lesquels les groupes aryle et hétéroaryle peuvent être non substitués ou substitués,
- R9 et Rio, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, chlore, brome ou fluor, ou un groupe -OCH3, -0CH2CH3, -0(CH2)2CH3,
- Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3 ou phényle.
5 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que :
- Ri représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe choisi parmi les groupes méthoxy, éthoxy, -SCH3 et -SCH2CH3,
- R2a représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -COCF3,
- R2b représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthoxy ou éthoxy
- R3, R'3 et 4 représentent avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un groupe :
* -CHR3R4 avec R3 qui représente un groupe -CF3, -CF2H, - (CF2)ni-H avec ni qui est égal à 2 ou 3, ou -(CF2)n2CF3 avec n2 qui est égal à 1, 2 ou 3 et R qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe -S(Ci-C4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -
CH(CH3)2 et -C(CH3)3 ou bien R4 représente un groupe-S-CH2-aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -0CH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R4 représente un groupe -S-CH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe
héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2- quinolyle et 2-pyrimidinyle,
*
ou -CR4=CF(RF) avec RF qui représente un groupe - CF2H ou -(CF2)n3CF3 avec n3 qui est égal à 0, 1, 2 ou 3 et R4 qui représente un groupe -S(Ci-C4)alkyle dans lequel le groupe alkyle est choisi parmi les groupes -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2 et -C(CH3)3 ou bien R4 représente un groupe-S-CH2- aryle, dans lequel le groupe aryle est choisi parmi les groupes naphtyle non substitué, phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R4 représente un groupe -S-CH2-hétéroaryle, dans lequel le groupe héteroaryle est choisi parmi les groupes 2-, 3- ou 4- pyridinyle, 2-quinolyle et 2-pyrimtdinyle,
- R5 représente un groupe -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou - 0(CH2)3CH3, -OCOCH3, -OCOtëu, -OCOPh, ou -OCOCF3, ou - OCH2C(0)(OCH2CH3),
- R& représente un groupe -(d-C6)aikyle dans lequel le groupe alkyle est linéaire ou correspond à -CH(CH3)2 ou à -C(CH3)3, ou bien Re représente un groupe -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0, 1 ou 2 dans lesquels R7 représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, - OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R& représente un groupe phényle non substitué ou substitué en ortho, méta ou para par un atome de chlore, brome ou fluor, ou par un groupe -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3 ou -0(CH2)3CH3, ou bien R6 représente un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle,
- Y représente N et X représente CR avec R qui représente un atome d'hydrogène, chlore, brome, iode ou fluor ou un groupe -COCF3, -CO(CF2)rCF3 avec r qui est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, ou un groupe -COCF2Z2 avec Z2 qui représente un atome d'hydrogène, chlore ou brome,
- A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)P-CH2- ou -CH(CH3)-(CH2)P- CH2- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5,
- Re, Rg Rio et Ru représentent un atome d'hydrogène.
6 - Composés selon l'une des revendications précédentes R3 représente un groupe -CF3 et R'3 représente un atome d'hydrogène.
7 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou groupe -SCH2CH3.
8 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R5 représente un groupe -OH et Re représente un groupe -CH3 ou -CH2-S(0)q-R7, avec q qui représente 0 ou 2 et R7 qui représente un groupe phényle non substitué ou substitué en para par un atome de chlore ou brome.
9 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R2a=H.
10 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R2a = R∑b = R9 = Rio =H.
11 - Composés selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que R2b = R9 = Rio =H et R2a=-COCF3.
12 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que Ri = H ou Cl.
13 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que X = CH et Y = N.
14 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que Ru = H.
15 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que A représente un groupe divalent -CH2-(CH2)P-CH2- avec p = 1, 2 ou 4.
16 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que Rs = H.
17 - Composé selon la revendication 1 choisi parmi :
l-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-5-hydroxy-5-((phénylsulfonyl)méthyl)-3- (2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.1)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)- 3-(2,2/2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.2)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.3)
-5((4-bromophénylthio)méthyl)-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)- 5-hydroxy-3-(2i2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.4)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5-((4- bromophénylsulfonyl)méthyl)-3-(2,2i2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.5)
-l-(4-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)- 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.6)
-l-(4-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.7)
-5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-l-(4-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)butyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.8)
-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)- 3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.9)
-5-((4-chlorophénylthio)méthyl)-l-(6-(7-ch!oroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-5- hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.10)
-5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroét yl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.11)
l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-(méthyl)amino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.12)
l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-(méthyl)amino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylsulfonyl)méthyl)-3-(2i2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)- one, composé (1.13)
l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-amino)éthyl)-5-hydroxy-5- ((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.14)
-5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(4-(7-chloro-3-(2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol- 2(5H)-one, composé (1.15)
-5-hydroxy-5-(phénylthiométhyl)-l-(4-(3-(2,2,2-trifluoroacétyl)quinoléine-4- ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.16) -5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(4-(3-(2,2,2-trifluoroacétyl)quinoléine- 4-ylamino)butyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one,composé (1.17) -5-hydroxy-5-(phénylsulfonylméthyl)-l-(6-(3-(2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol- 2(5H)-one, composé (1.18)
-5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-l-(6-(3-(2,2,2- trifluoroacétyl)quinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(2i2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol- 2(5H)-one, composé (1.19)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.20) l-(4-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)butyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.21) -l-(6-(7-chloroquino^ine-4-ylamino) exyl)-3-(l^thylthio)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-methyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.22) -l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-éthyl)-(méthyl)amino)éthyl)-3-(l- (éthy!thio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.23)
-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)-amino)-éthyl)-3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.24)
-(£)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,3,3- (trifluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.25) -(E)l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)hexyl)-3-(l-(éthylthio)-2,3,3- (trifluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.26) -(£)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,3,3i3- tétrafluoroprop-l-èn-l-yl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.27)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,3,3,3- (pentafluoropropyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.28)
-3-(l-(benzylthio)-2,2,2-(trifluoroéthyl)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4- yl)amino)propyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.29)
-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2i2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.30)
-l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)hexyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-phényl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.31)
-5-(4-bromophényl)-l-(3-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)propyl)-3-(l- (éthylthto)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one (I.32)
-5-(4-bromophényl)-l-(6-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)hexyl)-3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.33)
-5-(4-bromophényl)-l-(2-((2-((7-chloro-quinoléine-4-yl)amino)éthyl)- (méthyl)amino)éthyl)-3<l<éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH- pyrrol-2(5H)-one, composé (1.34)
-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)-éthyl)amino)-éthyl)-5-hydroxy-5- ((phénylthio)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one citrate, composé (1.35)
-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(méthyl)-amino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylthio)méthyl)-3-(2,2/2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one citrate, composé (1.36)
-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine~4-yl)amino)éthyl)(méthyl)-amino)éthyl)-5- hydroxy-5-((phénylsulfonyl)méthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)- one citrate, composé (1.37)
-l-(2-((2-((7^hloroquinoléine-4-yl)amino)éthyl)(rnéthyl)-amino)éthyl)-3-(l- (éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one citrate, composé (1.38)
-5-(4-bromophényl)-l-(2-((2-((7-chloroquinoléine-4-yl)amino)ét yl)- (méthyl)amino)éthyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2-trifluoroéthyl)-5-hydroxy-lH- pyrrol-2(5H)-one citrate, composé (1.39)
-l-(3-(7-méthoxyquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.40)
-l-(3-(7-méthoxyquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-hydroxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2i2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.41)
-5-((4-méthoxyphénylthio)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.42)
-5-((4-bromophénylthio)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)- 5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroét yl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.43) -5-((4-méthoxyphénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.44)
-5-((4-bromophénylsulfonyl)méthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.45)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-méthoxy-5- (phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.46)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-méthoxy-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.47)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylthiométhyl)-4-(2,2,2- trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.48)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylsulfonylméthyl)-4- (2/2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.49)
-Ethyl 2-(l-(3-(7-chioroquinoléine-4-ylamino)propyl)-2-(phénylthiométhyl)-4- (2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one acétate, composé (1.50)
- (l-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-5-(phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2- trifluoroéthyl)-5-(2-hydroxy-(carboéthoxy)méthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one, composé (1.51)
-l-(3-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)propyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- (triflluoroéthyl)-5-hydroxy-5-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.52)
-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(l-(éthylthio)-2,2,2- (trifluoroéthyl)-5-hydroxy-5-(pyridin-2-yl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.53)
-l-(6-(7-chloroquinoléine-4-ylamino)hexyl)-3-(l-(éthylthio)-2i2,3,3,3- (pentafluoropropyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.54)
-3-(l-(benzylthio)-2,2,2-(trifluoroéthyl)-l-(6-(7-chloroquinoléine-4- ylamino)hexyl)-5-hydroxy-5-méthyl-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.55)
-5-hydroxy-l-(4-(6-rnéthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-5- (phénylthiométhyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.56)
-5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyquinoléine-8-ylamino)pentyl)-5- (phénylsulfonylméthyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.57) -5-((4-chlorophénylthio)méthyl)-5-hydroxy-l-(4-(6-méthoxyqutnoléine-8- ylamino)pentyl)-3-(2,2/2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.58)
-5-((4-chlorophénylsulfonyl)méthyl)-5-hydroxy-l-(4^6-méthoxyquinoléine-8- ylamino)pentyl)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-lH-pyrrol-2(5H)-one (1.59)
sous la forme de racémique, d'isomère optique ou géométrique pur ou de mélange d'isomères optiques ou géométriques en toutes proportions, ainsi que leurs hydrates, sels et solvats, pharmaceutiquement acceptables.
18 - Composés selon l'une des revendications 1 à 17, pour son utilisation en tant que médicament.
19 - Composés selon l'une des revendications 1 à 18, pour son utilisation en tant que médicament destiné au traitement du paludisme ou d'une autre maladie parasitaire due à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes, telle que la toxoplasmose, ou de toute maladie parasitaire due à des protozoaires pathogènes de l'homme ou des animaux ou à des champignons pathogènes tels que Pneumocyst/s jiiroveci.
20 - Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 19, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
21 - Médicament comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 19 et un dérivé de l'artémisinine, pour une administration, simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la prévention et/ou le traitement du paludisme ou d'une autre maladie parasitaire due à des parasites appartenant à la famille des apicomplexes, telle que la toxoplasmose, ou de toute maladie parasitaire due à des protozoaires pathogènes de l'homme ou des animaux ou à des champignons pathogènes tels que Pneumocystis jiiroveci.
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