WO2010016584A1 - ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2010016584A1
WO2010016584A1 PCT/JP2009/064049 JP2009064049W WO2010016584A1 WO 2010016584 A1 WO2010016584 A1 WO 2010016584A1 JP 2009064049 W JP2009064049 W JP 2009064049W WO 2010016584 A1 WO2010016584 A1 WO 2010016584A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
general formula
compound represented
carbon atoms
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/064049
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
知宏 明星
友輔 入山
弘貴 川浪
Original Assignee
杏林製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 杏林製薬株式会社 filed Critical 杏林製薬株式会社
Priority to US13/057,879 priority Critical patent/US8476470B2/en
Priority to EP09805066A priority patent/EP2322499A4/en
Priority to JP2010523901A priority patent/JP5476305B2/ja
Priority to CA2732984A priority patent/CA2732984A1/en
Priority to CN2009801309999A priority patent/CN102119139A/zh
Publication of WO2010016584A1 publication Critical patent/WO2010016584A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/20—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups being part of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an aralkyl group which may have a substituent.
  • the bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the formula (1) is important as a raw material for pharmaceuticals such as antidiabetic drugs (Patent Documents 1 to 3).
  • Patent Documents 1 to 3 bicyclo [2.2.2] octylamine derivatives are produced from, for example, bicyclo [2.2.2] octyl dicarboxylic acid derivatives.
  • these patent documents 1 to 3 completely disclose a method for forming a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative by binding an amine compound simultaneously with the formation of a bicyclo [2.2.2] octane skeleton.
  • Non-Patent Documents 1 to 6 disclose methods for producing bicyclo compounds.
  • Non-Patent Document 1 is a method for producing a bicyclo [2.2.2] octyldicarboxylic acid derivative by reacting cyclohexyl-1,4-dicarboxylate with 1-bromo-2-chloroethane, An amine compound is not used to produce a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative. For this reason, in Non-Patent Document 1, a reaction at a low temperature is required, and an expensive reagent must be used.
  • Non-Patent Documents 2 and 6 also describe a method for reducing a carbonyl group after forming a bicyclo [2.2.2] octane skeleton.
  • the carbonyl group is reduced to a dithian derivative or dithiolane derivative before being reduced.
  • Non-Patent Documents 3 and 5 disclose a method for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative by binding a secondary amine compound simultaneously with the formation of a bicyclo [2.2.2] octane skeleton. ing.
  • Non-Patent Document 4 also discloses a method for forming a bicyclo [2.2.2] octyl skeleton, but at the same time as the formation of the bicyclo [2.2.2] octane skeleton, an amine compound is bonded to form a bicyclo [2. 2.2] No method for producing octylamine derivatives is disclosed.
  • an object of the present invention is to provide a process for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the general formula (8) which can be synthesized in a large amount under an efficient and mild condition.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent. .
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • An oxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent is represented.
  • Step 4 Obtaining a compound represented by: (Step 4)
  • the compound represented by the general formula (5) is a halogenating agent, an alkyl sulfonating agent having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or a benzene sulfonation which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an aralkyl group which may have a substituent; R 1 is the same as defined above.
  • Step 1 General formula (1):
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent. .
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, and an optionally substituted carbon group having 1 to carbon atoms.
  • 6 represents an alkyloxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an aralkyl group which may have a substituent; R 1 is the same as defined above.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • An oxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent is represented.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • An oxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent is represented.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an alkyl group having 6 Good 1 carbon atoms which may have a substituent, aralkyl group which may have a hydroxy group, an alkyl of 6 Good 1 carbon atoms which may have a substituent Represents an oxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent
  • Y represents a hydroxy group, a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or a benzenesulfonyloxy group which may have a substituent.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • An oxy group or an aralkyloxy group which may have a substituent is represented.
  • the compound represented by the general formula (8) can be efficiently produced under mild conditions. As a result, the compound represented by the general formula (8) can be produced in a large amount at a low cost.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” means a straight chain having 1 to 6 carbon atoms or Represents a branched alkyl group, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a hexyl group.
  • arylmethyl group of “optionally substituted arylmethyl group” means a methyl group substituted by an aryl group, where “aryl group” means , Phenyl group, naphthyl group, anthranyl group and the like. Accordingly, examples of the “arylmethyl group” include a benzyl group and a naphthylmethyl group.
  • the “arylethyl group” in the “arylethyl group which may have a substituent” means an ethyl group substituted with an aryl group, and examples thereof include a phenethyl group and a 1-phenylethyl group.
  • aralkyl group of “aralkyl group optionally having substituent (s)” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl group, and a benzyl group Phenethyl group, 3-phenylpropyl group and the like.
  • an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms bonded to an oxygen atom, For example, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group and the like can be mentioned.
  • aralkyloxy group” of “optionally substituted aralkyloxy group” means an aralkyl group bonded to an oxygen atom, such as benzyloxy group, phenethyl. An oxy group etc. are mentioned.
  • an alkyl sulfonating agent having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent may be an alkyl sulfonic acid having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent
  • An acid anhydride or an acid halide can be used, and examples thereof include methanesulfonic acid chloride and trifluoromethanesulfonic acid chloride.
  • benzene sulfonating agent optionally having substituent (s) used in the present specification, benzenesulfonic acid, acid anhydride or acid halide optionally having substituent (s) can be used. Examples thereof include benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride and the like.
  • alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms refers to 1 to 6 carbon atoms. Means a sulfonyloxy group substituted with an alkyl group. Therefore, examples of the “alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent” include a methanesulfonyloxy group and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent “arylmethyl group which may have a substituent”, “which may have a substituent” A good arylethyl group ”,“ an aralkyl group which may have a substituent ”,“ an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent ”,“ aralkyloxy which may have a substituent ”
  • a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon number 1 to 6 alkylsulfonyl groups, amino groups, alkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, di (C1 to C6 alkyl) amino groups, optionally containing 1 to 3 heteroatoms Cyclic amino group, formylamino group, alkylcarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, aryl optionally having a substituent Examples thereof include a sulfonylamino group, an aralkyl group which may have a substituent,
  • alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl groups having 1 to 6 carbon atoms, mono- or disubstituted alkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 3 heteroatoms.
  • Examples thereof include a 9-membered cyclic amino group, an alkylcarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group which may be substituted, and a cyano group.
  • an alkyl sulfonating agent having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent “a benzene sulfonating agent optionally having a substituent”, “from an optionally substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms”
  • substituent of “6 alkylsulfonyloxy group” and “optionally substituted benzenesulfonyloxy group” include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carbon An alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon number 1-6 alkylsulfonylamino
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • halogenating agent examples include thionyl chloride and phosphorus oxychloride.
  • Step 1 includes a compound represented by the general formula (1) and the general formula (2): R 2 -NH 2 (2) [Wherein R 2 is the same as defined above. ] In which the compound having a bicyclo [2.2.2] octane skeleton represented by the general formula (3) is produced.
  • Reagents used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid , Organic acids such as acetic acid, Lewis acids such as titanium tetrachloride, etc., preferably toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, and more preferably toluenesulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid .
  • Organic acids such as acetic acid,
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, etc.), cellosolves (eg, methoxyethanol, ethoxyethanol, etc.), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide).
  • Tetramethylurea Tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.
  • ethers eg diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • aliphatic hydrocarbons E.g. pentane, hexane, cyclohexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.
  • Aromatic hydrocarbons (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), lower aliphatic acids
  • solvents such as esters (for example, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and methyl propionate), alkoxyalkanes (for example, dimethoxyethane and diethoxyethane) and nitriles (for example, acetonitrile, propionitrile and butyronitrile).
  • solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and are used alone or in combination.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent.
  • a solvent such as toluene and chlorobenzene, which can be azeotroped with water and can be separated from water, is more preferably toluene.
  • the amount of the acid used can be added in an amount of 0.001 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (1), preferably in the range of 0.001 to 1 molar equivalents, more preferably 0. 0.005 to 0.02 molar equivalent.
  • the reaction can be performed at a temperature ranging from 25 ° C. to the reflux temperature of the solvent, and preferably the reaction can be performed under reflux with heating.
  • Step 2 is a step of obtaining a compound represented by the general formula (4) by hydrolyzing the compound represented by the general formula (3). This step is preferably performed under acidic conditions.
  • the acid used in this step may be the same as or different from the acid used in Step 1, but hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, etc.
  • Inorganic acids organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid and acetic acid, and preferably hydrochloric acid.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol and octanol), cellosolves (eg, methoxyethanol and ethoxyethanol), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Dimethylacetamide, tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic carbonization Hydrogens (eg pentane, hexane, cyclohexane, octane, decane
  • Ketones acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.
  • lower aliphatic acid esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, etc.
  • alkoxyalkanes eg, dimethoxyethane and diethoxyethane
  • nitriles for example, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, etc.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent.
  • a mixed solvent of toluene and water is preferred.
  • the acid can be used in an amount of 0.01 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (1), but is preferably in the range of 1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction can be performed at a temperature ranging from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 5 to 65 ° C.
  • Step 1 and step 2 may be performed separately or sequentially. That is, Step 2 may be performed after isolating the compound represented by General Formula (3) in Step 1, or may be performed without isolating the compound represented by General Formula (3).
  • step 1 it is preferable to use 2 equivalents or more of the compound represented by the general formula (2) with respect to the compound represented by the general formula (1).
  • Non-Patent Document 1 describes that a similar cyclization reaction proceeds with a secondary amine having a cyclic structure. However, the described cyclization method uses about 1.3 equivalents of an amine derivative. Even if it reacted by the method using the amine derivative represented by General formula (2), the compound represented by General formula (4) was not able to be manufactured with sufficient yield.
  • Step 3 is a step of producing an alcohol derivative represented by the general formula (5) by reducing the compound represented by the general formula (4).
  • the reducing agent include sodium borohydride and related reducing agents, lithium aluminum hydride and related reducing agents, diborane and related analogs, alkylsilane and related reducing agents, organotin compounds, dissolved alkali metals, Although there are a catalytic hydrogenation catalyst under a hydrogen atmosphere, microbial reduction, etc., it is preferable to carry out with sodium borohydride.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, etc.), cellosolves (eg, methoxyethanol, ethoxyethanol, etc.), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide).
  • Tetramethylurea Tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.
  • ethers eg diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • aliphatic hydrocarbons E.g. pentane, hexane, cyclohexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.
  • Aromatic hydrocarbons (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), alkoxyalkanes ( Examples thereof include solvents such as dimethoxyethane and diethoxyethane) and nitriles (for example, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile and the like). These solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and are used alone or in combination.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent.
  • Preferred are ethanol and a mixed solvent of toluene and ethanol.
  • the reducing agent can be used in an amount of 0.4 to 10 molar equivalents, preferably 0.4 to 2 molar equivalents, relative to the compound represented by the general formula (4).
  • the reaction can be conducted at a temperature ranging from ⁇ 10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from ice-cooling to room temperature.
  • Step 4 is a step of producing the compound represented by the general formula (6) by converting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (5) into a leaving group.
  • a leaving group a halogen atom, an optionally substituted alkylsulfonyl alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted benzenesulfonyloxy group can be used, preferably benzene.
  • examples of the halogenating agent include thionyl chloride and phosphorus oxychloride.
  • the alkyl sulfonating agent having 1 to 6 carbon atoms that may have a substituent include alkyl sulfonic acid, acid anhydride, or acid halide having 1 to 6 carbon atoms that may have a substituent. Examples thereof include methanesulfonic acid chloride and trifluoromethanesulfonic acid chloride, and preferably methanesulfonic acid chloride.
  • examples of the methanesulfonylating agent include methanesulfonyl acid halide, methanesulfonic acid, methanesulfonic acid anhydride, and the like, and methanesulfonyl chloride is preferable.
  • This reaction is preferably carried out under basic conditions, and both organic bases and inorganic bases can be used as the base.
  • organic base examples include diethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN (diazabicyclononane), DBU (diazabicycloundecene), N-methylmorpholine, N, N -Amines such as dimethylaniline, pyridine, methylethylpyridine, lutidine,
  • Examples thereof include pyridines such as 4-N, N-dimethylaminopyridine, imidazole, pyrazoles, etc.
  • the inorganic base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, hydroxide Alkali metal or alkaline earth metal hydroxide such as barium, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate or other alkali metal or alkaline earth metal carbonate, sodium ethoxide, etc.
  • Examples include metal alkoxides, alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, preferably organic bases, and more preferably triethylamine.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include cellosolves (for example, methoxyethanol and ethoxyethanol), ethers (for example, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane), and aliphatic hydrocarbons (for example, pentane, hexane, Cyclohexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane) Dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), keto
  • solvents such as ethyl acetate, butyl acetate and methyl propionate
  • alkoxyalkanes such as dimethoxyethane and diethoxyethane
  • nitriles such as acetonitrile, propionitrile and butyronitrile.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent. This reaction is preferably carried out in a mixed solvent of toluene and tetrahydrofuran.
  • the amount of the methanesulfonylating agent to be used can be added in an amount of 1 to 2.0 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to the compound represented by the general formula (5).
  • the amount of the base used can be 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, relative to the compound represented by the general formula (5).
  • the reaction temperature can be from ⁇ 80 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 to 100 ° C., more preferably at room temperature.
  • Step 5 is a step of converting the compound represented by the general formula (6) into the compound represented by the general formula (7).
  • the reaction is preferably performed under basic conditions.
  • the base both organic bases and inorganic bases can be used.
  • the organic base include diethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN (diazabicyclononane), DBU (diazabicycloundecene), N-methylmorpholine, N, N -Amines such as dimethylaniline, pyridines such as pyridine, methylethylpyridine, lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, imidazole, pyrazoles, etc.
  • inorganic bases include lithium hydroxide, hydroxide Sodium, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide and other alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, etc.
  • alkali Genus or alkaline earth metal carbonates metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxy, alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide, or alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, etc.
  • DBU diazabicycloundecene
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol and octanol), cellosolves (eg, methoxyethanol and ethoxyethanol), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Dimethylacetamide, tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic carbonization Hydrogens (eg pentane, hexane, cyclohexane, octane, decane
  • Solvents such as nitriles (for example, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, etc.) can be mentioned. These solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and are used alone or in combination. In some cases, a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent. Toluene and dimethylacetamide are preferred. Although it is not always necessary to add an additive to this reaction, it is preferably carried out in the presence of an additive. As the additive, an alkali metal or alkaline earth metal halide can be used, preferably an alkali metal or an alkali. It is an earth metal iodide.
  • an alkali metal or alkaline earth metal halide can be used, preferably an alkali metal or an alkali. It is an earth metal iodide.
  • the base can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 6 molar equivalents, relative to the compound represented by the general formula (6).
  • the additive can be used in an amount of 0.01 to 10 molar equivalents, preferably 0.1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (6).
  • the reaction can be performed at a temperature ranging from 25 ° C. to the reflux temperature of the solvent, and preferably the reaction can be performed under reflux with heating.
  • Step 6 is a step of producing the compound represented by the general formula (8) by reducing the compound represented by the general formula (7).
  • This step can be carried out by catalytic reduction under hydrogen atmosphere, reduction with alkali metal and alkaline earth metal, reduction with metal hydride, reduction with diimide, electrolytic reduction, preferably catalytic reduction under hydrogen atmosphere. Can be performed.
  • a homogeneous catalyst such as chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I), a heterogeneous catalyst such as palladium / carbon, platinum / carbon, and the like can be used. It can be performed as a catalyst.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents examples include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol and octanol), cellosolves (eg, methoxyethanol and ethoxyethanol), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, Tetramethylurea, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, pentane) Hexane, cyclohexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene
  • Halogenated hydrocarbons eg, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.
  • ketones acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.
  • lower aliphatic acid esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, acetic acid
  • Butyl, methyl propionate, etc. alkoxyalkanes (eg, dimethoxyethane, diethoxyethane, etc.) and nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, etc.).
  • solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and are used alone or in combination.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent.
  • Ethanol is preferable.
  • the catalyst can be used in an amount of 0.001 to 10 times, preferably 0.001 to 0.3 times the amount of the compound represented by the general formula (7).
  • the reaction can be performed at a temperature ranging from ⁇ 10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably at room temperature.
  • R 2 when R 2 is a benzyl group, p-methoxybenzyl group, methoxy group, or benzyloxy group, it is represented by the general formula (8) in which R 3 is a hydrogen atom by reduction. Can be synthesized directly. Therefore, in order to obtain a compound in which R 3 is a hydrogen atom, R 2 is preferably a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a methoxy group, or a benzyloxy group, and more preferably a benzyl group.
  • Non-Patent Document 1 requires a low-temperature reaction and is not suitable for mass synthesis.
  • the method described in Non-Patent Documents 2 to 6 when trying to produce the compound represented by the general formula (8) from the compound represented by the general formula (4) by the method described in Non-Patent Documents 2 to 6, a large number of decomposition products are generated, which is practical. It was not a safe method.
  • the process proceeds with good yields, mass synthesis is possible, and the compound represented by the general formula (8) can be efficiently produced with simple equipment.
  • reagents, acids, bases, solvents and the like described above are examples for carrying out the present invention, and the present invention is not limited to these conditions.
  • Example 2 Although the manufacturing method of this invention is demonstrated using an Example below, the scope of the present invention is not limited to these Examples.
  • 1 H-NMR was measured at 300 MHz, and LC, LC / MS, GC, and GC / MS were measured under the following conditions. Further, NMR represents a nuclear magnetic resonance spectrum, LC represents liquid chromatography, LC / MS represents liquid chromatography mass spectrometry, GC represents gas chromatography, and GC / MS represents gas chromatography mass measurement analysis.
  • Example of quantitative analysis The target product (amount containing about 20 mg) was accurately weighed into a 50 mL volumetric flask, further added with an internal standard solution (5 mL), and made up with acetonitrile. This sample was analyzed by LC or GC.
  • Example 1 4- (Benzylamino) -2-oxobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester 1-acetyl-4-oxocyclohexylcarboxylic acid ethyl ester (8.0 g, 38 mmol) in toluene (100 mL) And stirred. Benzylamine (5.3 mL, 49 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (76 mg, 0.40 mmol) were added thereto. A Dean-Stark apparatus was attached, and the mixture was stirred at reflux for 8 hours under dehydrating conditions.
  • Example 2 4- (Benzylamino) -2-oxobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester 1-acetyl-4-oxocyclohexylcarboxylic acid ethyl ester (12.9 g, 60.6 mmol) in toluene ( 130 mL) was added and stirred. Benzylamine (13.3 mL, 121 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (124 mg, 0.65 mmol) were added thereto. A Dean-Stark apparatus was attached, and the mixture was stirred at reflux for 7 hours under dehydrating conditions.
  • Example 3 4- (Benzylamino) -2-oxobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester
  • Toluene 310 mL was added to ethyl 1-acetyl-4-oxocyclohexylcarboxylate (31.0 g, 146 mmol). Added and stirred.
  • Benzylamine 48.0 mL, 438 mmol
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate (251 mg, 1.32 mmol) were added thereto.
  • a Dean-Stark apparatus was attached, and the mixture was stirred at reflux for 7 hours under dehydrating conditions.
  • Example 4 (Step 3) 4- (Benzylamino) -2-hydroxybicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester 4- (benzylamino) -2-oxobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid Ethanol (2 mL) was added to ethyl ester (200 mg, 0.66 mmol) and stirred. This was cooled to 0 ° C., sodium borohydride (38 mg, 1 mmol) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was quenched with 18% aqueous ammonium chloride solution, then homogenized with water and acetonitrile, and quantitatively analyzed (LC). As a result, the yield of the target product was 83% (the internal standard was 1,2,4- Trimethylbenzene).
  • Example 5 4- (Benzylamino) -2- (methylsulfonyloxy) bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester 4- (benzylamino) -2-hydroxybicyclo [2.2.2] octane- Toluene (42.0 g), tetrahydrofuran (10.8 g) and triethylamine (4.0 g, 39.6 mmol) were added to 1-carboxylic acid ethyl ester (6.0 g, 19.8 mmol) and stirred. Methanesulfonic acid chloride (2.9 g, 24.9 mmol) was added dropwise thereto and stirred for 1 hour 30 minutes. After quenching by adding water to the reaction solution, extraction operation was performed, and when the obtained organic layer was quantitatively analyzed (LC), the yield of the target product was 100% (internal standard substance was m-xylene).
  • Example 6 4- (benzylamino) bicyclo [2.2.2] -2-octene-1-carboxylic acid ethyl ester 4- (benzylamino) -2- (methylsulfonyloxy) bicyclo [2.2.2] octane-1 -Carboxylic acid ethyl ester (1.0 g, 2.6 mmol) in toluene solution (2.27 g) was added sodium iodide (78.6 mg, 0.52 mmol), toluene (9.3 g), N, N-dimethylacetamide ( 3.7 g) was added and stirred.
  • Diazabicycloundecene (2.0 g, 13.1 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 43 hours.
  • the reaction solution was quenched with an 18% aqueous ammonium chloride solution, followed by extraction.
  • the obtained organic layer was quantitatively analyzed (LC).
  • the yield of the target product was 88% (internal standard substance was biphenyl).
  • Example 7 4-Aminobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester 4- (Benzylamino) bicyclo [2.2.2] -2-octene-1-carboxylic acid ethyl ester (0.30 g, 1 Ethanol (3.0 g) was added to a toluene solution (0.7 g) of. Palladium / carbon (60 mg) was added, followed by nitrogen substitution and hydrogen substitution. After stirring at room temperature for 7 hours, filtration and quantitative analysis were performed, the yield of the target product was 96% (absolute quantitative method). LC / MS (ESI +) m / z: 198 (MH +). GC / MS (CI) m / z: 198 (MH +).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

　医薬品の製造中間体となりうるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で、かつ穏和な条件により大量合成可能な製造方法を提供する。　一般式（１）： [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]で表される化合物と、一般式（２）：R2-NH2　　(2) [式中R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]を環化し、還元することにより、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する。

Description

ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
　本発明は、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法に関するものである。
　一般式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体は、糖尿病治療薬などの医薬品の原料として重要である（特許文献１から３）。
　特許文献１～３では、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体は、例えば、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体から製造されている。しかしながら、これらの特許文献１～３は、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格形成と同時にアミン化合物を結合させ、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を形成する方法については全く開示していない。
　非特許文献１～６は、ビシクロ化合物の製造方法について開示している。
　しかしながら、非特許文献１では、シクロヘキシル-1,4-ジカルボキシレートに、1-ブロモ-2-クロロエタンを反応して、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体を製造する方法であり、アミン化合物を使用して、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造するものではない。このため、非特許文献１では、低温での反応が必要となり、高価な試薬を使用しなければならなかった。
　非特許文献２及び６には、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格を形成後のカルボニル基の還元方法も記載されている。これらの文献では、カルボニル基をジチアン誘導体やジチオラン誘導体に導いてから還元している。
　非特許文献３及び５の技術は、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格形成と同時に二級アミン化合物を結合させて、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法について開示している。しかし、一級アミン化合物を結合させて、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法について、全く開示していない。
　非特許文献４にも、ビシクロ[２．２．２]オクチル骨格の形成方法が開示されているが、ビシクロ[２．２．２]オクタン骨格形成と同時にアミン化合物を結合させ、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法については、全く開示していない。
WO２００５／０７５４２１パンフレット WO２００５／０７７９００パンフレット WO２００５／０８２８４７パンフレット
Australian J. Chem. (1985), 38(11), 1705-1718 Helv. Chim. Acta., (1979), 62, 2802-2816 J. Chem. Soc. Prekin I, (1979), 2180-2183 J. Org. Chem., (1966), 31, 229-232 Montshefte fuer Chemie, (2006), 137, 471-482 J. Am. Chem. Soc., (1953), 75, 637-641
　これまで、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法は知られていたが、一般式（８）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法は大量合成には不向きであり、収率も悪く、比較的分解物の混入の多いものであった。
　従って、本発明は、一般式（８）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で、かつ穏和な条件により大量合成可能な製造方法を提供することにある。
　一般式（８）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で大量合成を可能とする製造方法について鋭意研究を行った結果、製造収率が高く、また低温反応を用いることのない製造方法により、穏和な条件下で効率的な製造が可能であることを見出して、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下の発明に関するものである。
［１］（工程１）一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表される化合物と、一般式（２）：
R2-NH2　　(2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を反応させることにより、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（４）で表される化合物の製造方法。
［２］　一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、［１］に記載の製造方法。
［３］酸の存在下で一般式（３）で表される化合物を加水分解する、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］（工程３）一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物を還元して、一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程４）　一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：
 [式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程５）　一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程６）　一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 [式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
［５］R2がベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、［４］に記載の製造方法。
［６］（工程１）一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表される化合物を、一般式（２）：
R2-NH2　　(2)
[式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物と反応させることにより、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。] 
で表される化合物を得る工程；
（工程３）一般式（４）で表される化合物を還元することにより、一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程４）一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 [式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程５）一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
（工程６）一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 [式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
R1は前記定義と同一である。]
で表される化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
［７］一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、［６］に記載の製造方法。
［８］R2がベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、［６］または［７］に記載の製造方法。
［９］一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
［１０］一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
［１１］一般式（９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し；
Yは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
［１２］一般式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
で表される化合物。
　本発明によれば、一般式（８）で表される化合物を、穏和な条件下で効率的に製造することができる。その結果、一般式（８）で表される化合物が安価にかつ大量に製造することができるようになった。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」の「炭素数１から６のアルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖または分岐のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアリールメチル基」の「アリールメチル基」とは、アリール基が置換したメチル基を意味し、ここで「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などが挙げられる。したがって「アリールメチル基」としては、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。また「置換基を有してもよいアリールエチル基」の「アリールエチル基」とは、アリール基が置換したエチル基を意味し、例えばフェネチル基、１－フェニルエチル基などが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアラルキル基」の「アラルキル基」とは、炭素数１から６のアルキル基にアリール基が置換したものを意味し、ベンジル基、フェネチル基、３－フェニルプロピル基などが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基」とは、炭素数１から６のアルキル基が酸素原子に結合したものを意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基などが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアラルキルオキシ基」の「アラルキルオキシ基」とは、アラルキル基が酸素原子に結合したものを意味し、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤」として、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホン酸、酸無水物、または酸ハロゲン化物を用いることができ、例えば、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリドが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤」として、置換基を有していても良いベンゼンスルホン酸、酸無水物または酸ハロゲン化物を用いることができ、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
　本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」の「炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」とは、炭素数１から６のアルキル基が置換したスルホニルオキシ基を意味する。したがって、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばメタンスルホニルオキシ基やトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」、「置換基を有してもよいアリールメチル基」、「置換基を有してもよいアリールエチル基」、「置換基を有してもよいアラルキル基」、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基」、「置換基を有してもよいアラルキルオキシ基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１から６のアルキル）アミノ基、１から3個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアラルキル基、シアノ基などが挙げられ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、モノまたはジ置換の炭素数１から６のアルキルアミノ基、１から3個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、シアノ基が挙げられる。
　また、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤」「置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤」、「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」、「置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、ニトロ基、シアノ基が挙げられる。
　本明細書中で用いられている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書中で用いられている「ハロゲン化剤」とは、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。
　本発明の製造方法をスキーム１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　　　　　[式中、R1、R2、R3、およびXは前記定義と同一である。]
　本発明の製造原料である一般式（１）で表される化合物自体は、非特許文献１、２、３または５に記載された方法で製造することができる。
　工程１は、一般式（１）で表される化合物と、一般式（２）：
　R2－NH2  (2)
[式中R2は、前記定義と同一である。]
で表される化合物を用いて環化させ、一般式（３）で表されるビシクロ[２．２．２]オクタン骨格を有する化合物を製造する工程である。
　本反応で用いられる試薬としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類、四塩化チタン等のルイス酸類が挙げられ、好ましくはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、さらに好ましくはトルエンスルホン酸である。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、
芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。本工程においては好ましくはトルエン、クロロベンゼン等、水と共沸可能かつ水と分離できる溶媒であり、さらに好ましくはトルエンである。
　酸の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対して０．００１～１０モル当量加えることができるが、好ましくは０．００１～１モル当量の範囲であり、さらに好ましくは０．００５～０．０２モル当量である。反応温度は、２５℃～溶媒の還流温度で反応させることができ、好ましくは加熱還流下で反応させることができる。
　工程２は一般式（３）で表される化合物を加水分解して一般式（４）で表される化合物を得る工程である。本工程は酸性条件下で行われることが好ましい。
　本工程に用いられる酸は、工程１で用いられる酸と同じであっても異なっていても良いが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類であり、好ましくは塩酸である。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、
ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはトルエンと水の混合溶媒である。
　酸の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対して０．０１～１０モル当量加えることができるが、好ましくは１～５モル当量の範囲である。反応温度は、０℃～溶媒の還流温度にて反応させることができ、好ましくは５～６５℃で反応させることができる。
　工程1と工程２は別個に行っても、連続して行っても良い。すなわち、工程1において一般式（３）で表される化合物を単離してから工程２を行っても良いし、一般式（３）で表される化合物を単離せずに行っても良い。
　工程１においては一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に対して２当量以上用いることが好ましい。
　なお、非特許文献１には、環状構造を有する二級アミンで同様の環化反応が進行することが記載されている。しかし、記載された環化方法は、アミン誘導体を１．３当量程度用いるものである。一般式（２）で表されるアミン誘導体を用いて、その方法で反応を行っても、一般式（４）で表される化合物を十分な収率で製造することができなかった。
　そのため、一般式（４）で表される化合物を十分な収率で製造するためには、本工程においては一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に対して２当量以上用いることが好ましい。
　工程３は、一般式（４）で表される化合物を還元することにより、一般式（５）で表されるアルコール誘導体を製造する工程である。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム及びその類縁の還元剤、水素化アルミニウムリチウム及びその類縁の還元剤、ジボラン及びその類縁体、アルキルシラン及びその類縁の還元剤、有機スズ化合物、溶解アルカリ金属、水素雰囲気下での接触水素化触媒、微生物還元、などがあるが、水素化ホウ素ナトリウムで行うことが好ましい。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、
芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはエタノール、トルエンとエタノールの混合溶媒である。
　還元剤の使用量は、一般式（４）で表される化合物に対して０．４～１０モル当量加えることができるが、好ましくは０．４～２モル当量の範囲である。反応温度は、－１０℃～溶媒の還流温度にて反応させることができ、好ましくは氷冷下から室温である。
工程４は、一般式（５）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換し、一般式（６）で表される化合物を製造する工程である。
　脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を用いることができ、好ましくはベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、またはトリフルオロメタンスルホニル基であり、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。
　脱離基としてハロゲン原子を用いる場合、ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤としては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルスルホン酸、酸無水物、または酸ハロゲン化物が挙げられ、例えば、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリドが挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸クロリドである。
　置換基を有していても良いベンゼンスルホン化剤としては、置換基を有していても良いベンゼンスルホン酸、酸無水物または酸ハロゲン化物が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、４－メチルベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
　脱離基としてメタンスルホニルオキシ基を用いる場合には、メタンスルホニル化剤は、メタンスルホニル酸ハロゲン化物、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸無水物などがあるが、好ましくはメタンスルホニルクロリドである。本反応は、塩基性条件下で行うことが好ましく、塩基としては有機塩基、無機塩基ともに用いることができる。有機塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、
４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾール類などが挙げられ、無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムアミド等のアルカリ金属アミド、又は水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは有機塩基、さらに好ましくはトリエチルアミンである。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。本反応においては、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒で行うことが好ましい。
　メタンスルホニル化剤の使用量は、一般式（５）で表される化合物に対して１～２．０モル当量加えることができるが、好ましくは１～２モル当量の範囲である。塩基の使用量は、一般式（５）で表される化合物に対して０．１～１０モル当量加えることができるが、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。反応温度は、－８０℃～溶媒の還流温度で反応させることができ、好ましくは０～１００℃で反応させることができ、さらに好ましくは室温で反応させることができる。
　工程５は、一般式（６）で表される化合物を一般式（７）で表される化合物に変換する工程である。
　反応は塩基性条件下で行うことが好ましい。塩基としては有機塩基、無機塩基ともに用いることができる。有機塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾール類などが挙げられ、無機塩基としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ｔ－ブトキシカリウム等の金属アルコキシド，ナトリウムアミド、リチウムアミド等のアルカリ金属アミド、又は水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）を用いることができる。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及び
ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはトルエン、ジメチルアセトアミドである。本反応は必ずしも添加剤を加える必要はないが、添加剤存在下で行うことが好ましく、添加剤としては、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物を用いることができ、好ましくはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のヨウ化物である。塩基の使用量は、一般式（６）で表される化合物に対して１～１０モル当量加えることができるが、好ましくは１～６モル当量の範囲である。添加剤の使用量は、一般式（６）で表される化合物に対して０．０１～１０モル当量加えることができるが、好ましくは０．１～５モル当量の範囲である。反応温度は、２５℃～溶媒の還流温度で反応させることができ、好ましくは加熱還流下で反応させることができる。
　工程６は、一般式（７）で表される化合物を還元して、一般式（８）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、水素雰囲気下での接触還元、アルカリ金属及びアルカリ土類金属による還元、金属水素化物による還元、ジイミドによる還元、電解還元、で行うことができ、好ましくは水素雰囲気下での接触還元により行うことができる。
　接触還元により還元する場合には、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等の均一系触媒、パラジウム／炭素、白金／炭素等の不均一系触媒を用いることができ、好ましくはパラジウム／炭素を触媒として行うことができる。反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、Ｎ－メチルピロリドンやN,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、
ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。好ましくはエタノールである。触媒の使用量は、一般式（７）で表される化合物に対して０．００１～１０倍量加えることができるが、好ましくは０．００１～０．３倍量の範囲である。反応温度は、－１０℃～溶媒の還流温度で行なうことができ、好ましくは室温で反応させることができる。
　一般式（７）において、R2がベンジル基、p－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基の場合、還元をすることにより、R3が水素原子である一般式（８）で表される化合物を直接合成することができる。したがって、R3が水素原子の化合物を得るためには、R2がベンジル基、p－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であることが好まく、ベンジル基がさらに好ましい。
　非特許文献１に記載された方法では、低温反応が必要であり、大量合成には向かないものであった。また非特許文献２から６に記載された方法により一般式（４）で表される化合物から一般式（８）で表される化合物を製造しようとすると、多数の分解物を生じるため、実用的な方法とはいえなかった。しかし、本方法によれば、各工程収率よく進行し、大量合成も可能となり、一般式（８）で表される化合物を簡便な設備で効率的に製造することができる。
　以上述べた試薬、酸、塩基、溶媒等は本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
（実施例）
　以下に本発明の製造方法について実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
　尚、1Ｈ－ＮＭＲは３００ＭＨｚで測定し、ＬＣ、ＬＣ／ＭＳ及びＧＣ、ＧＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
　また、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル、ＬＣは液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー質量測定分析法、ＧＣは気体クロマトグラフィー、ＧＣ／ＭＳは気体クロマトグラフィー質量測定分析法、を表す。
ＬＣ　条件例
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）
溶離液：２０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液／アセトニトリル（５０／５０）
ＬＣ／ＭＳ　条件例
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＸＢｒｉｄｇｅ（５μｍ、２．１ｘ１５０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．１％炭酸水素アンモニウム水溶液（４０／６０）
ＧＣ　条件例
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社　ＤＢ－５（０．２５μｍ、０．２５ｍｍｘ３０ｍ）
カラム温度：１００℃（１ｍｉｎ）→１０℃／ｍｉｎ→２５０℃（１０ｍｉｎ）
ＧＣ／ＭＳ　条件例
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社　ＤＢ－５ＭＳ（０．２５μｍ、０．２５ｘ３０ｍ）
カラム温度：５０℃（５ｍｉｎ）→１０℃／ｍｉｎ→２５０℃（３０ｍｉｎ）
定量分析例（定量法）
目的物（約２０ｍｇを含有する量）を５０ｍＬメスフラスコに正確に秤量し、さらに内部標準物質溶液（５ｍＬ）を加え、アセトニトリルでメスアップした。このサンプルをＬＣ若しくはＧＣで分析した。
実施例１（工程１および２）
４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　１－アセチル－４－オキソシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル（８．０ｇ，３８ｍｍｏl）にトルエン（１００ｍＬ）を加え攪拌した。そこへベンジルアミン（５．３ｍＬ，４９ｍｍｏl）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏl）を加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下８時間還流攪拌した。室温に冷却した後、減圧下濃縮し粗物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）に供し、目的物とイミン体の混合物として得た。これをクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、０．５ｍｏl／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）で処理した。懸濁した有機層を分取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、減圧下濃縮して目的物を白色固体として得た。（２．９ｇ、２６％収率）
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ3）
δ：１．２７（ｔ、３Ｈ），１．７５－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．９５－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ、２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），７．２１－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　３０２（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：　３０２（ＭＨ＋）．
イミン体分析
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　３９１（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：　３９１（ＭＨ＋）．
実施例２（工程１および２）
４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　１－アセチル－４－オキソシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル（１２．９ｇ，６０．６ｍｍｏl）にトルエン（１３０ｍＬ）を加え攪拌した。そこへベンジルアミン（１３．３ｍＬ，１２１ｍｍｏl）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１２４ｍｇ，０．６５ｍｍｏl）を加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下７時間還流攪拌した。室温に冷却した後、１ｍｏl／Ｌ塩酸（１３０ｍＬ）を加え０．５時間攪拌した。２ｍｏl／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、有機層を分離、定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は７５％であった（内部標準物質は１，２，４－トリメチルベンゼン）。
実施例３（工程１および２）
４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　１－アセチル－４－オキソシクロヘキシルカルボン酸エチル（３１．０ｇ，１４６ｍｍｏl）にトルエン（３１０ｍＬ）を加え攪拌した。そこへベンジルアミン（４８．０ｍＬ，４３８ｍｍｏl）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２５１ｍｇ，１．３２ｍｍｏl）を加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下７時間還流攪拌した。２０℃に冷却し、３ｍｏl／Ｌ塩酸（１５５ｇ）を滴下した後０．５時間攪拌した。そこに６ｍｏl／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下、１０分攪拌し分液した。有機層を１８％塩化アンモニウム水溶液１５５ｇで２回洗浄し、さらに水６２ｇで洗浄した。有機層を定量分析（ＬＣ）したところ目的物の収率は９５％であった(内部標準物質はｍ－キシレン)。
実施例４（工程３）
４－（ベンジルアミノ）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏl）にエタノール（２ｍＬ）を加え攪拌した。これを０℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ，１ｍｍｏl）を加えた後、室温に昇温し３０分攪拌した。反応液を１８％塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、水とアセトニトリルで均一にし、定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は８３％であった（内部標準物質は１，２，４－トリメチルベンゼン）。
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ3）
δ：１．２６（ｔ、３Ｈ），１．４０－２．３０（ｍ，１０Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　３０４（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：　３０４（ＭＨ＋）．
実施例５（工程４）
４－（ベンジルアミノ）－２－（メチルスルホニルオキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　４－（ベンジルアミノ）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ，１９．８ｍｍｏl）にトルエン（４２．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１０．８ｇ）、トリエチルアミン（４．０ｇ，３９．６ｍｍｏl）を加え攪拌した。そこにメタンスルホン酸クロリド（２．９ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を滴下し1時間３０分攪拌した。反応液に水を加えてクエンチした後に抽出操作を行い、得られた有機層を定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は１００％であった（内部標準物質はｍ－キシレン）。
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ3）
δ：１．２０（ｔ、３Ｈ），１．４０－２．３０（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３－７．３５（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　３８２（ＭＨ＋）．
実施例６（工程５）
４－（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］－２－オクテン－１－カルボン酸エチルエステル
　４－（ベンジルアミノ）－２－（メチルスルホニルオキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．２７ｇ）にヨウ化ナトリウム（７８．６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トルエン（９．３ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．７ｇ）を加え攪拌した。そこへジアザビシクロウンデセン（２．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４３時間攪拌した。反応液を１８％塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後に抽出操作を行い、得られた有機層を定量分析（ＬＣ）したところ、目的物の収率は８８％であった（内部標準物質はビフェニル）。
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ3）
δ：１．２９（ｔ、３Ｈ），１．５０－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．４５（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　２８６（ＭＨ＋）．
実施例７（工程６）
４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル
　４－（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］－２－オクテン－１－カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．７ｇ）にエタノール（３．０ｇ）を加え窒素置換した。パラジウム／炭素（６０ｍｇ）を加え、窒素置換、水素置換した。室温で７時間攪拌後、ろ過して定量分析したところ、目的物の収率は９６％であった（絶対定量法）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）m／z：　１９８（ＭＨ＋）．
ＧＣ／ＭＳ（ＣＩ）m／z：　１９８（ＭＨ＋）．
　本発明によれば、医薬品の製造中間体となりうるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的で、かつ穏和な条件により大量合成可能な製造方法を提供することでき、産業上利用可能である。

Claims (12)

  1. （工程１）一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
    で表される化合物と、一般式（２）：
    R2-NH2　　(2)
    [式中R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物を反応させることにより、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    を含むことを特徴とする、一般式（４）で表される化合物の製造方法。
  2. 　一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　酸の存在下で一般式（３）で表される化合物を加水分解する、請求項1または２に記載の製造方法。
  4. （工程３）一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
    R2は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物を還元して、一般式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程４）　一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：
    [式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
    R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程５）　一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程６）　一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     [式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
    R1は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
  5. 　R2がベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、請求項４に記載の製造方法。
  6. （工程１）一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
    で表される化合物を、一般式（２）：
    R2-NH2　　(2)
    [式中R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物と反応させることにより、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程２）一般式（３）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。] 
    で表される化合物を得る工程；
    （工程３）一般式（４）で表される化合物を還元することにより、一般式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程４）一般式（５）で表される化合物をハロゲン化剤、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホン化剤、または置換基を有してもよいベンゼンスルホン化剤と反応させ、一般式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     [式中Xは、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表し；
    R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程５）一般式（６）で表される化合物の置換基Xを脱離させて、一般式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     [式中R1およびR2は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    （工程６）一般式（７）で表される化合物を還元することにより、一般式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     [式中R3は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
    R1は前記定義と同一である。]
    で表される化合物を得る工程；
    を含むことを特徴とする、一般式（８）で表される化合物の製造方法。
  7. 　一般式（２）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物に対して、2当量以上である、請求項６に記載の製造方法。
  8. 　R2がベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、メトキシ基、またはベンジルオキシ基であり、R3が水素原子である、請求項６または７に記載の製造方法。
  9. 　一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
    R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物。
  10. 　一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
    R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物。
  11. 　一般式（９）：
    [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
    R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し；
    Yは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有してもよいベンゼンスルホニルオキシ基を表す。]
    で表される化合物。
  12. 　一般式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     [式中R1は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表し；
    R2は、置換基を有してもよい炭素数1から６のアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキルオキシ基、または置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す。]
    で表される化合物。
PCT/JP2009/064049 2008-08-07 2009-08-07 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法 WO2010016584A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/057,879 US8476470B2 (en) 2008-08-07 2009-08-07 Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
EP09805066A EP2322499A4 (en) 2008-08-07 2009-08-07 PROCESS FOR PRODUCING A BICYCLOÝ2.2.2¨OCTYLAMINE DERIVATIVE
JP2010523901A JP5476305B2 (ja) 2008-08-07 2009-08-07 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
CA2732984A CA2732984A1 (en) 2008-08-07 2009-08-07 Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
CN2009801309999A CN102119139A (zh) 2008-08-07 2009-08-07 二环[2.2.2]辛胺衍生物的制造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008204447 2008-08-07
JP2008-204447 2008-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010016584A1 true WO2010016584A1 (ja) 2010-02-11

Family

ID=41663796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/064049 WO2010016584A1 (ja) 2008-08-07 2009-08-07 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8476470B2 (ja)
EP (1) EP2322499A4 (ja)
JP (1) JP5476305B2 (ja)
CN (1) CN102119139A (ja)
CA (1) CA2732984A1 (ja)
WO (1) WO2010016584A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7915427B2 (en) 2006-03-08 2011-03-29 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof
US8143427B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
US8476470B2 (en) 2008-08-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2011108420A (ru) * 2008-08-14 2012-09-20 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Стабилизированный фармацевтический состав
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3301827A (en) * 1965-05-07 1967-01-31 Du Pont Polymers from polycyclic reactants having functional substituents on bridgehead carbon atoms
WO2005075421A1 (ja) 2004-02-05 2005-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロエステル誘導体
WO2005077900A1 (ja) 2004-02-18 2005-08-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロアミド誘導体
WO2005082847A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロ誘導体
WO2007142253A1 (ja) * 2006-06-06 2007-12-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ２－シアノピロリジン誘導体
WO2008063671A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6284284B1 (en) * 1995-06-06 2001-09-04 Advanced Tissue Sciences, Inc. Compositions and methods for production and use of an injectable naturally secreted extracellular matrix
JPH11512096A (ja) 1995-08-24 1999-10-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法
ATE210629T1 (de) * 1996-03-14 2001-12-15 Warner Lambert Co Verbrückte zyklische aminosäuren als pharmazeutische mittel
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
JPH11322701A (ja) 1997-08-06 1999-11-24 Toray Ind Inc ニトリルの製造方法
US5965764A (en) * 1997-08-06 1999-10-12 Toray Industries, Inc. Process for producing a nitrile
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1228061A4 (en) 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US6380398B2 (en) * 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
WO2001055105A1 (en) 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US7064145B2 (en) * 2000-02-25 2006-06-20 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
JP4568398B2 (ja) 2000-03-22 2010-10-27 キッセイ薬品工業株式会社 ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩およびその使用方法
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) * 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
EP1930319B1 (en) * 2000-08-10 2012-05-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
US20020037829A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
DE60135862D1 (de) * 2000-10-06 2008-10-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Aliphatische stickstoffhaltige fünfgliedrige ringverbindungen
JP4329290B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 脂肪族含窒素五員環化合物
JP4329291B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 含窒素五員環化合物
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
HUP0400058A2 (hu) * 2001-02-02 2004-04-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondenzált heterogyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
WO2003000180A2 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
AU2002322344C1 (en) * 2001-06-27 2006-02-16 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
ATE380175T1 (de) * 2001-06-27 2007-12-15 Smithkline Beecham Corp Pyrrolidine als dipeptidyl peptidase inhibitoren
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2002360732A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
WO2003080633A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative
JP4329381B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4329382B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20040106802A1 (en) * 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
WO2003084940A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Alangudi Sankaranarayanan Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US20040017848A1 (en) * 2002-07-25 2004-01-29 Adc Dsl Systems, Inc. High-speed digital subscriber line (HDSL) wander reduction
PL374732A1 (en) 2002-09-19 2005-10-31 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
BR122018073405B1 (pt) * 2004-01-20 2023-04-25 Novartis Ag Comprimido farmacêutico produzido por compressão direta compreendendo inibidor de dipeptidilpeptidase iv
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
WO2006040625A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP2008019168A (ja) 2004-10-22 2008-01-31 Astellas Pharma Inc ２−シアノ−４−フルオロピロリジン誘導体の製造法
JP2006160733A (ja) 2004-11-15 2006-06-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノフルオロピロリジン誘導体を有効成分として含有する医薬
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
MX2007009783A (es) 2005-02-17 2007-08-22 Wyeth Corp Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfusionados.
BRPI0609739A2 (pt) 2005-04-07 2011-10-18 Teijin Pharma Ltd cristal, forma amorfa, método para produzir o cristal, composição farmacêutica, composição antagonista de receptor de quimiocina, e, droga preventiva ou droga terapêutica para doença
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CN101395131B (zh) 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
JP2010120851A (ja) 2007-02-09 2010-06-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 二量化シクロ誘導体
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
JP2008239543A (ja) 2007-03-27 2008-10-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ビシクロアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP2008290969A (ja) 2007-05-24 2008-12-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法
JP2009114127A (ja) 2007-11-07 2009-05-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
CA2732984A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
RU2011108420A (ru) * 2008-08-14 2012-09-20 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Стабилизированный фармацевтический состав
EP2332908A4 (en) 2008-09-16 2012-02-29 Kyorin Seiyaku Kk METHOD FOR CLEANING AN AMINOACETYLPYRROLIDINE CARBONITRILE DERIVATIVE AND SALT THEREFOR

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3301827A (en) * 1965-05-07 1967-01-31 Du Pont Polymers from polycyclic reactants having functional substituents on bridgehead carbon atoms
WO2005075421A1 (ja) 2004-02-05 2005-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロエステル誘導体
WO2005077900A1 (ja) 2004-02-18 2005-08-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロアミド誘導体
WO2005082847A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロ誘導体
WO2007142253A1 (ja) * 2006-06-06 2007-12-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ２－シアノピロリジン誘導体
WO2008063671A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUSTRALIAN J. CHEM., vol. 38, no. 11, 1985, pages 1705 - 1718
HELV. CHIM. ACTA., vol. 62, 1979, pages 2802 - 2816
J. AM. CHEM. SOC., vol. 75, 1953, pages 637 - 641
J. CHEM. SOC. PREKIN I, 1979, pages 2180 - 2183
J. ORG. CHEM., vol. 31, 1966, pages 229 - 232
MONTSHEFTE FUER CHEMIE, vol. 137, 2006, pages 471 - 482

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7915427B2 (en) 2006-03-08 2011-03-29 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof
US8143427B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
US8476470B2 (en) 2008-08-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CA2732984A1 (en) 2010-02-11
JP5476305B2 (ja) 2014-04-23
EP2322499A1 (en) 2011-05-18
US20110137070A1 (en) 2011-06-09
JPWO2010016584A1 (ja) 2012-01-26
US8476470B2 (en) 2013-07-02
EP2322499A4 (en) 2011-12-21
CN102119139A (zh) 2011-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102630456B1 (ko) 브리바라세탐의 제조 방법
JP6268093B2 (ja) 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP5476305B2 (ja) ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
US20200239477A1 (en) Method for preparing 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-(pyridin-2-yl)-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-propionic acid methyl ester, and compounds useful in said method
JP2018518489A (ja) アプレミラスト及びその中間体の調製方法
US20110257401A1 (en) Process for producing optically active carboxylic acid
JP2018109044A (ja) マイタンシノールをアシル化する改善された方法
Abdellaoui et al. Versatile synthesis of 4-spiro-β-lactam-3-carbonitriles via the intramolecular nucleophilic cyclization of N-(p-hydroxyphenyl) cyanoacetamides
JP6158293B2 (ja) シス−アルコキシ−置換スピロ環状フェニルアセチルアミノ酸エステル類及びシス−アルコキシ−置換スピロ環状１ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体を製造する方法
US20090118519A1 (en) Production Method of Polycyclic Lactams
WO2014046244A1 (ja) トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法
CA2821517A1 (en) Process for producing nitrobenzoyl chloride
JP5130211B2 (ja) ３−ヒドラジノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類およびその製造方法ならびにその使用
Wu et al. The chemical transformation of β-bromodifluoromethyl β-enaminoketones: Synthesis of difluoromethylene thioether compounds
JP5113070B2 (ja) ２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類の製造方法
JP4899385B2 (ja) ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法
JP6741028B2 (ja) ベンゾオキサゾール化合物の製造方法
WO2012157504A1 (ja) β－ラクタム化合物およびその製造方法
TW201446712A (zh) 合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用
JP5309680B2 (ja) フッ素化エステル化合物の製造方法及びその中間体
WO2022114138A1 (ja) アミノ酸誘導体の製造方法
KR20130086532A (ko) 3-치환-4-플루오로피롤리딘 유도체의 제조 방법
JP2024146829A (ja) 水溶性チオアミド化合物カルボン酸塩の製造方法
JP4690733B2 (ja) ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキサミド誘導体の製造方法
Eichinger et al. A novel base promoted reaction of methyl 2-isoxazoline-5-acetates to 5-(2-oxoethyl)-3-isoxazolidinones

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980130999.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09805066

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010523901

Country of ref document: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2732984

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13057879

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009805066

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1493/CHENP/2011

Country of ref document: IN