WO2010007318A2 - NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET - Google Patents

NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET Download PDF

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Patrick Nemececk
Laurent Schio
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel imidazo [1,2-a] pyhmidine derivatives, process for their preparation, novel intermediates obtained, their use as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the novel use of such imidazo derivatives [1, 2-a] pyhmidine.
  • the present invention relates more particularly to novel imidazo [1,2-a] pyhmidine derivatives exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
  • protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell adhesion and motility, cell differentiation or cell survival, with some protein kinases playing a central role in the initiation, development and completion of cell cycle events.
  • the present invention relates to novel derivatives with inhibitory effects vis-à-vis protein kinases.
  • the products according to the present invention can thus notably be used for the prevention or the treatment of diseases that can be modulated by the inhibition of protein kinases.
  • the products according to the present invention exhibit in particular an anticancer activity, via the modulation of the activity of kinases.
  • kinases for which modulation of activity is desired MET as well as MET protein mutants are preferred.
  • the present invention also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans.
  • compositions having anticancer activity in particular by acting against to kinases.
  • MET is preferred.
  • MET or Hepatocyte Growth Factor Receptor
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • MET is a receptor with tyrosine kinase activity expressed in particular by epithelial and endothelial cells.
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • HGF is described as the specific ligand of MET.
  • HGF is secreted by the mesenchymal cells and activates the MET receptor that moderates.
  • the receptor autophosphorylates on tyrosines of catalytic domain Y1230, Y1234 and Y1235.
  • MET stimulation by HGF induces proliferation, scattering (or dispersion), cell motility, resistance to apoptosis, invasion and angiogenesis.
  • MET like HGF, are found to be overexpressed in many human tumors and a wide variety of cancers. MET is also found amplified in gastric tumors and glioblastomas. Numerous point mutations of the MET gene have also been described in tumors, in particular in the kinase domain, but also in the juxtamembrane domain and the SEMA domain. Overexpression, amplification or mutations cause constitutive activation of the receptor and deregulation of its functions.
  • the present invention thus relates in particular to new inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for anti-proliferative and anti-metastatic treatment, especially in oncology.
  • the present invention also relates to novel inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for anti-angiogenic treatment, in particular in oncology.
  • n 0, 1 or 2;
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical;
  • R represents a hydrogen atom or an NH 2, NHaIk or N (alk) 2 radical
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or a radical - O-cycloalkyl; -O-alkyl, -O-aryl; -O-heteroaryl; -NRd (cycloalkyl); NRd (alkyl); -NRd (aryl); -NRd (heteroaryl); alkyl; cycloalkyl; heterocycloalkyl; an aryl radical; or a heteroaryl radical; in all these radicals, cycloalkyl radicals; alkyl, aryl and heteroaryl being optionally substituted as indicated below;
  • Rb represents a hydrogen atom, an Rc radical, -COORc, -CO-Rc or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted as indicated below;
  • Rd represents a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical; all the radicals defined above, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH radicals, -COOaIk, -CONR1 R2, -NR1 COR2, COR1, oxo, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, the latter heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl being themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, and radicals; hydroxyl, alkoxy, alkyl, CN, CF3, -NR3R4, COOH, -COOaIk, -CONR3R4, -NR3COR4, -COR3 and oxo; the cycloalky
  • NR3R4 being such that: either, R3 and R4 being identical or different, one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R3 and R4 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical; or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and heterocycloalkyl radicals, heteroaryl or phenyl themselves optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH 2 radicals; NHaIk and N (alk) 2; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S and NH, this radical including the possible NH it contains being optionally substituted; the cyclic radicals that can be formed by R 1 and R 2 or R 3 and R 4 respectively with the
  • R1, R2, R3 and R4 in the radicals -NR1 COR2, -COR1, -NR3COR4 and
  • the present invention relates in particular to the products of formula (I) in which R and Ra both represent a hydrogen atom, n represents the integer 0, 1 or 2 and the substituents X and Rb are chosen from the meanings indicated above or hereafter for these substituents X and Rb, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention relates especially to the products of formula (I) in which R represents a hydrogen atom, n represents the integer 0, 1 or 2 and the substituents X, Ra and Rb are chosen from the meanings indicated above or hereinafter for these substituents X, Ra and Rb, Ra not representing a hydrogen atom, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention relates in particular to the products of formula (I) in which Ra represents a hydrogen atom, n represents the integer 0, 1 or 2 and the substituents X, R and Rb are chosen from the meanings indicated above or hereinafter for these substituents X, R and Rb, R not representing a hydrogen atom, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention relates in particular to the products of formula (I) in which X represents a hydrogen atom, n represents the integer 0, 1 or 2 and the substituents R, Ra and Rb are chosen from the meanings indicated above or hereinafter for these substituents R, Ra and Rb, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention relates in particular to the products of formula (I) in which X represents a fluorine atom, n represents the integer 0, 1 or 2 and the substituents R, Ra and Rb are chosen from the meanings indicated above or below. after these substituents R, Ra and Rb, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the mineral bases and organic compounds of said formula (I).
  • n 0.1 or 2
  • X represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl radical
  • R represents a hydrogen atom or an NH 2 radical
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or a radical - O-cycloalkyl; -O-alkyl; -NRd (cycloalkyl); -NRd (alkyl); aryl; or heteroaryl; in all these radicals, cycloalkyl radicals; alkyl, aryl and heteroaryl being optionally substituted as indicated below;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or aryl radical, all optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl radicals, alkoxy radicals, NR 1 R 2 radicals and alkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals; same optionally substituted as indicated below;
  • Rd represents a hydrogen atom or an alkyl radical; all the radicals defined above, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, and hydroxyl, alkoxy, NR1 R2, -COOH, -COOaIk radicals, -CONR1 R2, alkyl and heterocycloalkyl itself optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms, and hydroxyl, alkoxy, alkyl, COOH, -COOaIk, NR3R4 and -CONR3R4 radicals;
  • NR1 R2 being such that: either, R1 and R2 being identical or different, one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a radical CO2alk, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR3R4, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from the atoms of halogen and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH 2 radicals; NHaIk and N (alk) 2; or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S and NH, this radical including the possible NH it contains being optionally substituted; NR3R4 being such that: either, R
  • n 0.1 or 2
  • X represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R represents a hydrogen atom or an NH 2 radical
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; a -O-cycloalkyl radical; an -NH-cycloalkyl radical; an -NH-alk-phenyl radical or a phenyl radical, all these cycloalkyl and phenyl radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, and the hydroxyl, alkoxy, -NR 1 R 2, -COOH radicals, COOaIk, -CONR1 R2, alkyl and heterocycloalkyl themselves optionally substituted by one or more radicals selected from halogen atoms, and alkyl, COOH, -COOaIk and -CONR3R4 radicals; Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or aryl radical, all optionally substituted with
  • Rd represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • NR1 R2 is such that either, R1 and R2 being identical or different, one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical; , a CO2Alk radical, or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR3R4, or phenyl radicals, itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH 2 radicals; NHaIk and N (alk) 2; or R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom selected from O, S and NH, this radical including any NH that it contains. being optionally substituted;
  • NR3R4 being such that either R3 and R4 are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl or alkoxy radicals, or R3 and R4 form with the atom of nitrogen to which they are attached a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom selected from O, S and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; the cyclic radicals that can be formed by R 1 and R 2 or R 3 and R 4 respectively with the nitrogen atom to which they are attached, possibly being substituted with one or more identical or different radicals as defined in any one of claims 1 or 2; all the above alkyl (alk) or alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic
  • X represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R represents a hydrogen atom or an NH 2 radical
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; a -O-cycloalkyl radical; an -NH-cycloalkyl radical; an -NH-alk-phenyl radical or a phenyl radical, the phenyl radicals being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and the alkyl radical;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or phenyl radical, all optionally substituted with one or more radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR1 R2, alkyl and heterocycloalkyl radicals, the latter alkyl and heterocycloalkyl radicals being themselves optionally substituted by a or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, alkyl and NR3R4 radicals;
  • Rd represents a hydrogen atom
  • NR1 R2 being such that either R1 and R2, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted with one or a plurality of identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NH 2 radicals; NHaIk and N (alk) 2 or NR1 R2 represents the -NHCO2alk radical; or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom selected from O, S and NH, optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from oxo radicals, NH2; NHaIk, N (alk) 2 and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -CO-alkyl, -CO2alk, phenyl and CH2-phenyl, in which the alkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals are themselves optionally substituted by one or more radical
  • NR3R4 being such that either R3 and R4 are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl or alkoxy radicals, or R3 and R4 form with the atom of nitrogen to which they are bound a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom selected from O, S and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted by an alkyl or phenyl radical them themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals; all the above alkyl (alk) or alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with inorganic and organic acids
  • the present invention relates in particular to the products of formula (I) in which X and R both represent a hydrogen atom, n represents the integer O, and the substituents Ra and Rb are chosen from the meanings indicated above or hereafter for these substituents X and Rb, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention therefore relates to the products of formula (I) below;
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; an aryl radical; or a heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted as indicated below;
  • Rb represents a hydrogen atom, an Rc radical, -COORc, -CO-Rc or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted as indicated below;
  • Rd represents a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical; all the radicals defined above, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms ⁇ and hydroxyl, alkoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH radicals; , -COOaIk, -CON
  • NR1 R2 being such that: either, R1 and R2 being identical or different, one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a radical cycloalkyl or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR3R4, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals themselves optionally substituted; or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including 1 any NH it contains being optionally substituted;
  • NR3R4 being such that: either, R3 and R4 being identical or different, one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R3 and R4 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical; or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals, themselves optionally substituted, or R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical cyclic ring containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; the cyclic radicals that can be formed by R 1 and R 2 or R 3 and R 4 respectively with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl radicals,
  • alkyl, phenyl, CH 2 -phenyl and heteroaryl radicals such as in the latter radicals the alkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms.
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted as indicated below;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl radical or a cycloalkyl radical, both optionally substituted with one or more radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR1 R2, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals themselves optionally substituted as indicated below;
  • Rd represents a hydrogen atom or an alkyl radical; all the radicals defined above, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, and hydroxyl and alkoxy radicals,
  • R 1 and R 2 are identical or different, one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; and another of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR3R4, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals themselves optionally substituted; or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including 1 any NH it contains being optionally substituted; NR3R4 being such that: either, R3 and R4 being identical or different, one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R3 and R4 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical; or an alkyl radical optionally substituted
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an optionally substituted phenyl radical as indicated below;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl or cycloalkyl radical, both optionally substituted with one or more radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR1 R2 radicals and phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, radicals; hydroxyl, alkoxy, alkyl, NH 2, NHaIk and N (alk) 2; Rd represents a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • NR1 R2 is such that either, R1 and R2 being identical or different, one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical; or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR3R4 or phenyl radicals, themselves optionally substituted; or R1 and R2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH that it contains being optionally substituted; NR3R4 being such that either R3 and R4 are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl or alkoxy radicals, or R3 and R4 form with the atom of nitrogen to which they are attached
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl or cycloalkyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NR1 R2 radicals;
  • Rd represents a hydrogen atom
  • NR1 R2 being such that either R1 and R2, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted with one or a plurality of identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NH 2 radicals; NHaIk and N (alk) 2 or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom chosen from O, S, N and NH, optionally substituted by an alkyl, phenyl or -CH 2 -phenyl radical, the latter radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • alkyl (or alk) radical denotes the radicals, linear and, if appropriate, branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl; , octyl, nonyl and decyl and their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms of the above list are preferred;
  • alkoxy radical denotes the linear and, if appropriate, branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list;
  • halogen atom denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom.
  • cycloalkyl radical denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus particularly denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals, and especially the cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals;
  • heterocycloalkyl radical thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms; for example, morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyran, oxodihydropyridazinyl or oxetanyl radicals being optionally substituted; mention may in particular be made of morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl or pyrrolidiny
  • aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated, respectively carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic radicals, containing at most 12 members, which may optionally contain a -C (O) - chain, heterocyclic radicals containing one or more identical heteroatoms or different selected from O, N, or S with N, if appropriate, optionally substituted;
  • aryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members, such as, for example, the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical.
  • a carbocyclic radical containing a -C (O) - linkage is, for example, the tetralone radical;
  • heteroaryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 ring members: heteroaryl radicals monocyclic such as, for example, thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl such as 2-pyridyl, 3- pyridyl and 4-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl such as 3- or 4-isoxazolyl, furazannyl, free or salt tetrazolyl,
  • heteroaryl or bicyclic radicals there may be mentioned more particularly the pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, azaindolyl, indazolyl or pyrazolyl, benzothiazolyl or benzimidazolyl radicals optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above.
  • the carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, for example: among the salification compounds, mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from the atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl
  • these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from the atoms of halogen, hydroxyl
  • the addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes. whose substituent may be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • such an amine ring may be chosen in particular from the radicals azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl, morpholinyl, homomorpholinyl, piperazinyl or homopiperazinyl, these radicals being themselves same optionally substituted as indicated above or hereafter: for example by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, phenyl and CH 2 -phenyl radicals, alkyl or phenyl radicals; being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals.
  • the NR 1 R 2 or NR 3 R 4 ring may more particularly be chosen from pyrrolidinyl and morpholino radicals optionally substituted by one or two alkyl or piperazinyl radicals optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl, phenyl and CH 2 -phenyl radical, themselves. optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • Ra represents a hydrogen atom; or a -O-cycloalkyl radical; an -NH-cycloalkyl radical; an -NH-alk-phenyl radical or a phenyl radical, the phenyl radicals being optionally substituted by a halogen atom;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents a cycloalkyl radical optionally substituted by an alkyl radical itself optionally substituted with a morpholino radical; a heterocycloalkyl radical optionally substituted by an alkyl radical; a phenyl radical; or an alkyl radical substituted by an alkoxy radical, NR1 R2 or heterocycloalkyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals;
  • Rd represents a hydrogen atom
  • NR1 R2 being such that either R1 and R2, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or NR1 R2 represents the radical -
  • NHCO2alk or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom selected from O, S, N and NH, optionally substituted with one or more identical or different radicals; chosen from oxo, NH2, NHaIk and N (alk) 2 radicals and alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals,
  • Rb represents a hydrogen atom, a CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents a cyclopropyl radical or an alkyl radical optionally substituted by an alkoxy radical or NR1 R2; Rd represents a hydrogen atom,
  • NR1 R2 being such that either R1 and R2 are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or R1 and R2 form with the nitrogen atom to which they are attached a morpholinyl radical; the above alkyl or alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids; or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is particularly the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas:
  • the present invention also relates to the following products of formula (I):
  • the present invention also relates to any process for preparing the products of formula (I) as defined above.
  • the products according to the invention can be prepared from conventional methods of organic chemistry.
  • Diagrams 1, 2 and 3 below are illustrative of the methods used for the preparation of the products of formula (I). As such, they can not constitute a limitation of the scope of the invention, as regards the methods of preparation of the claimed compounds.
  • the present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 1 as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 2 as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 3 as defined below.
  • the compounds (C) can be obtained by hydrolysis of the acetamide function of the compounds (B) according to a method customary for those skilled in the art, for example with the aid of acid such as hydrochloric acid, in a solvent such as ethanol, at a temperature of between 20 ° C. and the reflux of the solvent.
  • the compounds (B) can be obtained by coupling the compounds (A) with Ra and R as defined above with N- (4-sulfanylphenyl) acetamide (commercial product) under the conditions described for example by R. Varala and al. (Chemistry Letters, 2004, 33 (12), 1614-
  • the compounds (B) can also be obtained by coupling the compounds (A) as described above with other 4-aminothiophenol derivatives such as (4-NHR ') Ph-SH derivatives or the amine function is free (( 4-NH 2 ) Ph-SH, commercial product) or protected by a t-butyloxycarbonyl group for example ((4-NHCO2tBu) Ph-SH, known product).
  • 4-aminothiophenol derivatives such as (4-NHR ') Ph-SH derivatives or the amine function is free (( 4-NH 2 ) Ph-SH, commercial product) or protected by a t-butyloxycarbonyl group for example ((4-NHCO2tBu) Ph-SH, known product).
  • Ra NRd (cycloalkyl), NRd (alkyl) NRc (aryl), NRd (heteroaryl)
  • the compounds (A) are either commercially available or are prepared by bromination of the compounds (A1) according to a method customary for those skilled in the art, for example according to the conditions described by SC Goodacre et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 2006). , 49 (1) 35-38), using bromine or N-bromosuccinimide in a solvent such as ethanol or chloroform, at a temperature between 20 0 C and the reflux of the solvent.
  • a solvent such as ethanol or chloroform
  • the compounds (A1) are either commercially available or can be obtained according to a method customary for those skilled in the art, for example by cyclization of the 2-anninopyrinidine compounds (A2) with choroacetaldehyde as described for example by Y. Rival et al. (European Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 26, 13-18), in the presence of a base such as sodium hydrogencarbonate, in a solvent such as ethanol at a temperature of between 20 ° C. and the temperature of the solvent.
  • a base such as sodium hydrogencarbonate
  • the compounds (A1) for which Ra represents an aryl or heteroaryl radical can be obtained from the compounds (A3) by coupling reaction with boronic acids Ra-B (OH) 2 or boronic esters Ra-B ( OR) 2 in the presence of palladium tetrakistriphenylphosphine, sodium carbonate in a solvent such, for example, N, N-dimethylformamide, at a temperature of 150 0 C under microwave irradiation.
  • boronic acids Ra-B (OH) 2 or boronic esters Ra-B ( OR) 2 in the presence of palladium tetrakistriphenylphosphine, sodium carbonate in a solvent such, for example, N, N-dimethylformamide, at a temperature of 150 0 C under microwave irradiation.
  • the compounds (A1) for which Ra represents an O-cycloalkyl radical; -O-alkyl, -O-aryl and -O-heteroaryl can be obtained by treating the compounds (A3) with a base such as, for example, potassium hydroxide and a cycloalkyl halide; alkyl, aryl and heteroaryl respectively in a solvent such as, for example, ethanol, at a temperature of 135 ° C under microwave irradiation.
  • a base such as, for example, potassium hydroxide and a cycloalkyl halide
  • alkyl, aryl and heteroaryl respectively in a solvent such as, for example, ethanol
  • Ra represents a radical NRd (cycloalkyl); -NRd (alkyl); -NRd (aryl); and
  • NRd (heteroaryl) can be obtained by amination of the compounds (A3) in a solvent such as, for example, acetonitrile, at a temperature in the region of 120 ° C. under microwave irradiation.
  • a solvent such as, for example, acetonitrile
  • Such reactions can also be carried out under microwave irradiation.
  • the compounds (H), (L) and (M) for which Rc, Rd and X have the same meanings indicated above can be obtained for example from the compounds (G), (K) and (J) respectively by reduction with DL-dithiotreitol in the presence of sodium hydrogen carbonate or potassium dihydrogen phosphate in a solvent such as ethanol and at a temperature of between 20 ° C. and the reflux of the solvent.
  • the compounds (F) can be obtained from the compounds (J) as described above for the preparation of the compounds (D). thiocyanation
  • a solvent such as dichloromethane for example
  • the hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, thmethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,
  • amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in peptide chemistry,
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry.
  • intermediate products or products of formula (I) thus obtained can be subjected, if desired and if necessary, to the processes described above, to obtain other intermediates or other products of formula (I), one or more reactions of transformations known to those skilled in the art such as for example: a) an esterification reaction of acid function, b) a saponification reaction of ester function in acid function, c) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function as a function of alcohol, d) an alkoxy function-to-hydroxyl function conversion reaction, or also an alkoxy-functional hydroxyl function, e) an elimination reaction of the protective groups that the protected reactive functions, f) a salification reaction with a mineral or organic acid or a base to obtain the corresponding salt, g) a resolving reaction of the racemic forms into split products, said products of formula (I) thus obtained being in any isomeric possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms.
  • the saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane
  • the optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced depending on the alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether.
  • the optional free carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in particular alcohol function by boron hydride.
  • the optional alkoxy functions, such as in particular methoxy, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • the phthalimido group can be removed by hydrazine.
  • the products described above may, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • the optional optically active forms of the products described above may be prepared by resolution of the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the products of formula (I) as defined above, as well as their addition salts with acids, have interesting pharmacological properties, in particular because of their kinase inhibiting properties as indicated above.
  • the products of the present invention are especially useful for tumor therapy.
  • the products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents.
  • the subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas:
  • the present invention also relates, as medicaments, to the following products of formula (I):
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the drugs as defined above.
  • compositions of the present invention may also, if appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, intercalating agents of DNA and others.
  • These pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection.
  • compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, lozenges, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for inhibiting the activity of a protein kinase.
  • the subject of the present invention is also the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of a protein kinase.
  • Such a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
  • the subject of the present invention is also the use defined above in which the protein tyrosine kinase is MET or its mutant forms.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders the proliferation of blood vessels, disorders fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, diseases of the nervous system, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • the present invention thus particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for treatment of cancers.
  • the products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC) cancers, glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system, bone and pancreas.
  • NSCLC and SCLC lung cancers
  • glioblastomas thyroid, bladder, breast, melanoma
  • lymphoid or myeloid hematopoietic tumors sarcomas
  • brain larynx
  • lymphatic system bone and pancreas.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination.
  • the products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example.
  • Such therapeutic agents may be commonly used anti-tumor agents.
  • kinase inhibitors there may be mentioned butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpuhne called olomucine.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H ), (J), (K), (L) and (M) as defined above and recalled below:
  • the nomenclature of the compounds of this invention was carried out with ACDLABS software version 10.0.
  • the microwave oven used is a Biotage device, Initiator TM 2.0, 400W max, 2450 MHz.
  • Example 1a 6- (Imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-amine
  • the compound can be prepared in the following manner: In a sealed glass tube, 600 mg of 3-bromoimidazo [1,2-a] pyhmidine (commercial product), 1,05 g of 1- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea, 840 mg of potassium carbonate and 12 ml of dimethylsulfoxide.
  • the medium is heated with microwells at 190 ° C. for 12 minutes. After returning to a temperature of 20 ° C., the mixture is poured into 200 ml of water and ice. The precipitate thus formed is isolated by filtration on sintered glass, rinsed 3 times with 10 ml of water and dried.
  • Example 1b 1- [2- (Morpholin-4-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea
  • the compound can be prepared in the following manner: A suspension of 900 mg of 2 - ( ⁇ [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate in 35 ml of ethanol at 20 0 C is added a solution of 11 mg of potassium dihydrogenphosphate in 2.3 ml of water followed by 1.1 g of DL-dithiothreitol. The white suspension is stirred for 18 hours under reflux. The reaction mixture is cooled to 20 ° C. and then 30 ml of water are added and the mixture is stirred for 15 minutes. minutes. The precipitate formed is drained and washed with large volumes of water. 633 mg of 1- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea are thus obtained in the form of a white solid.
  • Example 1 c 2 - ( ⁇ [2- (Morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 1 e 4- (Imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) aniline
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 1f ⁇ - [4- (imidazo [1,2-aipyrimidin-3-ylsulfanyl] phenyl] acetamide
  • the compound can be prepared in the following manner: In a sealed glass tube, 1.42 g of 3-bromoimidazo are charged. [1, 2- a] pyrimidine (commercial product), 1.18 g of N- (4-sulfanylphenyl) acetamide (commercial product), 1.95 g of potassium carbonate and 15 ml of dimethylsulfoxide. The medium is heated with microwells at 180 ° C. for 12 minutes. After returning to a temperature of about 20 ° C., the mixture is poured into 250 ml of water and ice.
  • the precipitate thus formed is filtered, washed with 3 times 70 ml of water and dried and the filtrate is extracted with 150 ml of dichloromethane.
  • the combined organic extracts are washed with 2 times 30 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness by evaporation under reduced pressure.
  • the previously isolated precipitate and the extract are combined to be chromatographed on silica gel under argon pressure (eluent dichloromethane / methanol 9/1). 780 mg of ⁇ - [4- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) phenyl] acetamide are thus obtained in the form of a beige solid.
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 5a 1- [6- (Imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -3- [2- (pyrrolidin-1-yl)) ethyl] urea.
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 5b Phenyl 6- [6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] carbamate
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • the compound can be prepared in the following manner: To a heterogeneous solution of 49 mg of ⁇ - [6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide and 5 ml of dichloromethane is added 30 mg of 3-chloroperbenzoic acid and the reaction medium is stirred at a temperature of 20 0 C for 96h. The medium is then diluted with 10 ml of dichloromethane and 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After stirring for 10 minutes, the aqueous phase is separated and extracted twice with 10 ml of dichloromethane.
  • the compound can be prepared in the following manner: To a heterogeneous solution of 200 mg of ⁇ - [6- (imidazo [1,2-a] pyrinidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide and 20 ml of dichloromethane is added. 270 mg of 3-chloroperbenzoic acid and the reaction medium is stirred at a temperature in the region of 20 ° C. for 24 hours. The medium is then taken up with 25 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After stirring for 15 minutes, the organic phase is filtered to separate a solid and the filtrate is extracted with 15 ml of dichloromethane.
  • Example 8 ⁇ - [6- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -3- (pyrrolidin-1-yl) propanamide
  • the compound can be prepared as follows:
  • the compound can be prepared as in Example 2 but from 0.3 g of 6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-amine, from 0.degree. 28 g of benzoyl chloride and 5 ml of pyridine. 270 mg of ⁇ - [6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] benzamide are thus obtained in the form of a yellow solid.
  • the compound can be prepared as in Example 8 but from 85 mg of 6- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-amine, 0.55 g. g of (4-methylpiperazin-1-yl) acetic acid hydrochloride, 0.54 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 3 ml of pyridine. 65 mg of ⁇ - [6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) are thus obtained. acetamide in the form of a crystallizing orange oil.
  • (4-Methylpiperazin-1-yl) acetic acid can be prepared as described in US Patent 2005/0256164 p.27.
  • Example 11 2 - [[6- (Imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] amino ⁇ -2-oxoethyl) carbamate 2-methylpropan-2- yl
  • the compound can be prepared as in Example 8 but from 600 mg of 6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -benzothiazol-2-ylamine, 3.5 g of acid tert-butoxycarbonylaminoacetic acid, 3.83 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 30 ml of anhydrous pyridine.
  • Example 12 N- [6- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] glycinamide, dihydrochloride.
  • reaction medium is then evaporated to dryness under reduced pressure and the evaporation residue is triturated with 10 ml of ethyl acetate before being filtered, washed with 5 ml of ethyl acetate and then 2 times with 5 ml of ethyl acetate. ethyl ether, drained and dried under reduced pressure. 361 mg of 6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] glycinamide dihydrochloride are thus obtained in the form of a pale yellow solid.
  • Example 13 (trans-N - [- [6- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -2- (morpholin-4-ylmethyl) cyclopropanecarboxamide and
  • Example 14 (trans ⁇ > ) - ⁇ - [6- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -2- (morpholin-4- ylmethyl) cyclopropanecarboxamide
  • the compounds can be prepared as in Example 8 but from 300 mg of 6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -benzothiazol-2-ylamine, 3 g of acid (" RR, SS-Frans-2- (morpholin-4-ylmethyl) -1-cyclopropanecarboxylic acid, 2.59 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 20 ml of anhydrous pyridine.
  • RR SS-Frans-2- (morpholin-4-ylmethyl) -1-cyclopropane carboxylic acid
  • RR SS-Frans-2- (morpholin-4-ylmethyl) -1-cyclopropane carboxylic acid
  • the compound can be prepared as in Example 8 but starting from 300 mg of 6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -benzothiazol-2-ylamine,
  • Example 16a 2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) -N - [6- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] acetamide
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 16b Potassium carboxilate of (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetic acid
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • the white powder thus obtained is taken up in 50 ml of ethanol and the resulting suspension is stirred at a temperature in the region of 20 ° C. and then filtered.
  • the solid residue obtained is washed with 3 times 20 ml of ethanol.
  • the filtrate is concentrated by evaporation under reduced pressure, the solid residue is washed with 50 ml of diethyl ether.
  • potassium carboxylate of (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetic acid in the form of a white powder.
  • the compound can be prepared as in Example 16 but from 360 mg of 6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -benzothiazol-2-ylamine, sodium carboxylate N, N diethylglycine, 12 ml of hydrochloric ether (2N solution in diethyl ether), 2.3 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 30 ml of anhydrous pyridine.
  • Example 18a ⁇ - [5-fluoro-6- (innidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • the isolated solid is then partially dissolved in a 90/10 dichloromethane / methanol mixture, filtered on sintered glass and the filtrate is concentrated to dryness by evaporation under reduced pressure.
  • the isolated solid is chromatographed a first time on silica gel, under argon pressure (eluent dichloromethane / methanol 96/4).
  • the fractions of interest are concentrated to dryness by evaporation under reduced pressure and then chromatographed a second time, under argon pressure, on silica gel (eluent dichloromethane / methanol 98/2).
  • Example 18b ⁇ - [5-fluoro-6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 18c 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate
  • Example 18d 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • the compound can be prepared in the following manner: In a sealed glass tube, 200 mg of 3-bromoimidazo [1,2-a] pyrimidine (commercial product), 240 mg of 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazole- ⁇ -thiol, are charged to 200 mg. 36 ml of N, N-diisopropylethylamine, 170 mg of bis (diphenylphosphino) 9,9-dimethylxanthene, 140 mg of ths (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 2 ml of 1,4-dioxane and two drops of dimethylformamide. The medium is heated with microwells at 160 ° C. for 30 minutes.
  • the medium is concentrated by evaporation under reduced pressure and then chromatographed on silica gel, under argon pressure (eluent dichloromethane / methanol / NH 4 OH 95/5 / 0.5).
  • the fractions containing the expected product are added methanol and hydrochloric methanol and then concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the orange solid thus obtained is taken up in an aqueous solution of potassium carbonate and kept stirring.
  • the precipitate formed is filtered on sintered glass, washed with 3 times 10 ml of water, 2 times 10 ml of ethanol and 2 times 10 ml of isopropyl ether.
  • the white powder thus obtained is dissolved in 2 ml of dimethylsulfoxide. After having warmed the suspension until complete dissolution and then cooling, a slight precipitate is filtered. 10 ml of water are then added to the filtrate and the white precipitate obtained is filtered on sintered glass, washed with 3 times 10 ml of water, 3 times 10 ml of diethyl ether and dried. 53 mg of 5-fluoro-6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-amine are thus obtained in the form of a white powder.
  • Example 19b 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazole-6-thiol
  • the compound can be prepared as in Example 18b but from 1 g of 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate, 30 ml of ethanol, a solution of 14 mg of potassium dihydrogenphosphate in 3 ml of distilled water and 1.58 g of 1,4-dithio-DL-threitol. 750 mg of 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazole-6-thiol are thus obtained in the form of a pale yellow solid.
  • the compound can be prepared as in Example 8 but from 320 mg of 6- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -benzothiazol-2-ylamine, 1 ml of acid acid 3 -methoxypropanoic acid, 2.05 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 20 ml of anhydrous pyridine. 45 mg of ⁇ - [6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -3-methoxypropanamide are thus obtained in the form of a white solid.
  • Example 21a ⁇ - [6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2- yl] -2- (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) acetamide
  • the compound can be prepared as in Example 8 but starting from 140 mg of 6- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -benzothiazol-2-ylamine, 1 ml of acid hydrochloride. (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) acetic acid, 0.94 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 10 ml of anhydrous pyridine.
  • Example 21b (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) acetic acid
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • a solution of 0.61 g of 2-bromoacetic acid, 10 ml of water, 0.74 g of 1-methyl-piperazin-2-one hydrochloride (commercial product) and 0.61 g of carbonate of potassium is kept stirring at a temperature of 20 0 C for 18 hours. 0.31 g of potassium carbonate are then added and stirring is maintained for one hour.
  • the reaction medium is acidified (pH ⁇ 1) by adding an aqueous solution of hydrochloric acid (1 N) and then concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue obtained is taken up with 2 times 30 ml of toluene and then concentrated. The yellow solid obtained is taken up in 5 ml of ethanol, filtered on sintered glass and washed with twice 5 ml of ethanol. The filtrate is concentrated by evaporation under reduced pressure to give 1.03 g of (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) hydrochloride. yl) acetic acid in the form of yellow meringue.
  • Example 22a ⁇ - ⁇ 6 - [(7-aminoimidazo [1,2-a] pyhmidin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared as in Example 18a but from 0.88 g of bis (2-methylpropan-2-yl) (2-bromoimidazo [1,2-a] pyhmidin-7-yl) imidodicarbonate, 640 mg of ⁇ - (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide, 620 mg of potassium carbonate and 10 ml of dimethylsulfoxide.
  • Example 22b ⁇ - (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • the compound can be prepared in the following manner: To a solution of 10 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (commercial product) and 100 ml of pyridine is added 5.3 ml of cyclopropanecarbonyl chloride while maintaining the temperature of 20 0 C. The reaction medium is stirred for 4 hours and then 500 ml of water are added. The precipitate formed is filtered on sintered glass, washed well with water, drained and then dried. 13 g of (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide are thus obtained in the form of a pale yellow solid which is used as it is in the subsequent steps.
  • Example 23a ⁇ - (6 - ⁇ [6- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • the combined organic extracts are washed with twice 50 ml of distilled water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness by evaporation under reduced pressure.
  • the isolated solid is chromatographed a first time on silica gel, under argon pressure (eluent dichloromethane / methanol 96/4).
  • the fractions of interest are concentrated to dryness by evaporation under reduced pressure and then chromatographed a second time on a 20 ⁇ M Chiralpak IC column (eluent acetonitrile / ethanol 90/10).
  • Example 23b 3-Bromo-6- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyhmidine
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 23c (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidine
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 24a ⁇ - (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared as in Example 19a but from 78 mg of 3-bromo-6- (cyclohexyloxy) imidazo [1,2-a] pyrimidine, 85 mg of (6- (3-sulfanyl) -3- benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide, 93 ⁇ l of N 1 N-diisopropylethylamine, 36 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 46 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) 9,9-dimethylxanthene and 3 ml of 1,4-dioxane.
  • 3-Bromo-6- (cyclohexyloxy) imidazo [1,2-a] pyhmidine can be prepared as in Example 23b but from 74 mg of 6- (cyclohexyloxy) imidazo [1,2-a] pyhmidine, 7 ml of chloroform and 65 mg of N-bromosuccinimide. 79 mg of 3-bromo-6- (cyclohexyloxy) imidazo [1,2-a] pyhmidine are thus obtained in the form of a brown oil.
  • Example 251 3 - [(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -N-cyclohexylimidazo [1,2-a] pyrimidin-6-amine
  • Example 25a 3 - [(2-Amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -N-cyclohexylimidazo [1,2-a] pyhmidin-6-amine
  • the compound can be prepared as in the example 19a but from 310 mg of 3-bromo- ⁇ -cyclohexylimidazo [1,2-a] pyrimidin-6-amine, 230 mg of (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide, 380 ⁇ l of N, N-diisopropylethylamine, 140 mg of t ⁇ s (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 180 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) 9,9-dimethylxanthene, 3 ml of 1,4-dioxane.
  • the compound can be prepared as in Example 23b but from 720 mg of ⁇ -cyclohexylimidazo [1,2-a] pyrimidin-6-amine, 60 ml of chloroform and 530 mg of N-bromosuccinimide. 330 mg of 3-bromo- ⁇ -cyclohexylimidazo [1,2-a] pyhmidin-6-amine are thus obtained in the form of a brown powder.
  • Example 25c ⁇ -cyclohexylimidazo [1,2-a] pyhmidin-6-amine
  • the product can be prepared in the following manner:
  • Example 261 ⁇ - (6 - ⁇ [6- (benzylamino) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • Example 26a N- (6 - ⁇ [6- (benzylamino) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • ⁇ - (6 - ⁇ [6- (benzylannino) innidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide can be prepared as in the example 19a but from 100 mg of ⁇ -benzyl-3-bromoimidazo [1,2-a] pyrimidine-6-amine, 95 mg of (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide, 114 ⁇ l of N, N-diisopropylethylamine, 43 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O), 55 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) 9,9-dimethylxanthene and 4 ml of 1,4-dioxane.
  • Example 26b ⁇ -benzyl-3-bromoimidazo [1,2-a] pyhmidin-6-amine
  • ⁇ -benzyl-3-bromoimidazo [1,2-a] pyrimidine-6-amine can be prepared as in Example 23b but from 110 mg of ⁇ -benzylimidazo [1,2-a] pyrimidine- 6-amine, 10 ml of chloroform and 89 mg of N-bromosuccinimide. 109 mg of ⁇ -benzyl-3-bromoimidazo [1,2-a] pyrimidine-6-amine are thus obtained in the form of a beige solid.
  • Example 26c ⁇ -Benzylimidazo [1,2-a] pyrimidine-6-amine ⁇ -Benzylimidazo [1,2-a] pyrinidin-6-annin can be prepared in the following manner:
  • Example 27 N- [6- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide
  • the compound can be prepared as in Example 8 but starting with 350 mg of 6- (imidazo [1,2-a] pyhmidin-3-ylsulfanyl) -benzothiazol-2-ylamine, 1.5 g of tetrahydro-2H-pyran-4-acid -carboxylic acid (commercial product), 2.24 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 20 ml of anhydrous pyridine.
  • Excipient for a tablet finished at 1 g (detail of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
  • Example 1 is taken as an example of a pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products examples in the present application.
  • Recombinant His-Tev-MET (956-1390) DNA in pFastBac (Invitrogen) is transfected into insect cells and after several viral amplification steps, the final baculovirus stock is tested for protein expression. interest.
  • the SF21 cell cultures are harvested by centrifugation and the cell pellets are stored at -80 ° C.
  • the cell pellets are resuspended in the lysis buffer (buffer A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP] + Roche Diagnostics protease inhibitor cocktail without EDTA, ref 1873580 ), stirred at 4 ° C until homogeneous, then mechanically lysed using a "Dounce" type apparatus.
  • buffer A 50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP
  • the lysing supernatant is incubated for 2 hours at 4 ° C with Nickel Chelate resin (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). After washing with 20 volumes of Tp A, the suspension is packaged in a column, and the proteins are eluted by a gradient of buffer B (TpA + 290 mM imidazole).
  • the fractions containing the protein of interest in view of the electrophoretic analysis are pooled, concentrated by ultrafiltration (cut-off 1OkDa) and injected on an exclusion chromatography column (Superdex TM 200, GE HealthCare) balanced. in buffer A.
  • the protein After enzymatic cleavage of the Histidine tag, the protein is reinjected onto a new IMAC Nickel Chelate chromatography column (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare) equilibrated in Buffer A. The fractions eluted by a buffer B gradient and containing the protein of interest after electrophoresis (SDS PAGE), are finally collected and stored at -80 ° C.
  • IMAC Nickel Chelate chromatography column His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare
  • the previous fractions are incubated for 1 h at room temperature after addition of 2 mM ATP, 2 mM MgCl 2, and 4 mM Na3VO4.
  • the reaction mixture is injected onto a HiPrep desalting column (GE HealthCare) previously equilibrated with 4mM A + Na3VO4 buffer, the fractions containing the protein of interest (SDS PAGE analysis) are pooled. and stored at -80 ° C.
  • the phosphorylation level is verified by mass spectrometry (LC-MS), and by peptide mapping.
  • Test A HTRF MET assay in 96-well format
  • final 5 nM MET is incubated in the presence of the test molecule (for a final concentration range of 0.17 nM to 10 ⁇ M, final DMSO 3%) in 10 mM MOPS buffer pH 7.4, DTT. 1 mM, Tween 20 0.01%.
  • the reaction is initiated by the substrate solution to obtain the final concentrations of poly- (GAT) 1 ⁇ g / ml, 10 ⁇ M ATP and 5mM MgCl 2.
  • the reaction is stopped by a 30 ⁇ l mix to obtain a final solution of 50 mM Hepes pH 7.5, 50 mM potassium fluoride, 0.1% BSA and EDTA. 133mM in the presence of 80ng Streptavidin 61 SAXLB Cis-Bio Int. and 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate per well. After 2 hours incubation at room temperature, the reading is made at 2 wavelengths 620 nm and 665 nm on a reader for the TRACE / HTRF technique and the% inhibition is calculated according to the 665/620 ratios.
  • Test B Inhibition of MET autophosphorylation; ELISA technique (pppY1230,1234,1235) a) Cell lysates: Inoculate MKN45 cells in 96-well plate (CeII coat BD polylysine) at 20,000 cells / well under 200 ⁇ l in RPMI medium + 10% FCS + 1% L-glutamine. Allow 24 hours to adhere to the incubator.
  • the cells are treated the day after seeding with the products at 6 concentrations in duplicate for 1 h. At least 3 control wells are treated with the same amount of final DMSO.
  • Lysis buffer 1 Omm ThS 1 HCl pH 7.4, 10OmM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 2OmM NaF, 2 mM Na3VO4, 1 mM PMSF and anti protease cocktail.
  • kit wash buffer Incubate with 10 ⁇ l of anti-phospho MET antibody for 1h at room temperature.
  • kit wash buffer Put 100 ⁇ l of chromogen and incubate 30 minutes in the dark at room temperature.
  • Test C Measurement of Cell Proliferation Using 14 C-Thymidine Cells are inoculated in 96-well Cytostar plates at 180 ⁇ l for 4 hours at 37 ° C. and 5% CO 2: HCT116 cells at a rate of 2500 cells per well in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine and MKN45 cells at 7500 cells per well in RPMI medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine. After these 4 hours of incubation, the products are added under 10 ⁇ l in 20-fold concentrated solution according to the dilution method mentioned for the ELISA. The products are tested at 10 concentrations in duplicate from 1000OnM to 0.3nM with a pitch of 3.
  • results obtained for the exemplary products in the experimental part are given in the table of pharmacological results below, as follows: for test A, the sign + corresponds to less than 50 nm and the sign ++ corresponds to less than 100 nm. . for the B test the + sign corresponds to lower (!!) than 50OnM and the ++ sign corresponds to less than 10OnM. for the C test the + sign corresponds to less than 10 microM and the sign ++ corresponds to less than I microM.

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle : n = 0,1 ou 2; X représente H, HaI ou alk; R représente H, NH2, NHaIk, N(alk)2; Ra représente H; HaI; -O-cycloalkyle; -O-alkyle, -O-aryle; -O-hétéroaryle; - NRd(cycloalkyle); -NRd(alkyle); -NRd(aryle); -NRd(hétéroaryle); alkyle; cycloalkyle; hétérocycloalkyle; aryle ou hétéroaryle; tous éventuellement substitués; Rb représente H, Rc, -COORc-CO-Rc ou -CO-NRcRd; avec Rc représente alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous éventuellement substitués; Rd représente H, alk ou cycloalkyle; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de MET.

Description

NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1 ,2-a]PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE
PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS,
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION
NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
La présente invention concerne de nouveaux dérivés imidazo[1 ,2- a]pyhmidine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés imidazo[1 ,2-a]pyhmidine.
La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés imidazo[1 ,2-a]pyhmidine présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire.
Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.
Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférées.
La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée.
Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes.
MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235. La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.
MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.
La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie. La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
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dans laquelle : n = 0, 1 ou 2 ; X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle;
R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2, NHaIk ou N(alk)2;
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; ou un radical - O-cycloalkyle ; -O-alkyle, -O-aryle ; -O-hétéroaryle; -NRd(cycloalkyle) ; - NRd(alkyle) ; -NRd(aryle) ; -NRd(hétéroaryle) ; alkyle ; cycloalkyle ; hétérocycloalkyle ; un radical aryle; ou un radical hétéroaryle ; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle ; alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, -NR1 COR2, COR1 , oxo, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, ces derniers hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle , alcoxy, alkyle, CN, CF3, -NR3R4, COOH, -COOaIk, -CONR3R4, - NR3COR4, -COR3 et oxo; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NR3R4 , COOH, -COOaIk, -CONR3R4, -NR3COR4, et -COR3; NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical -CO2-alkyle, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CO-alkyle, - CO2Alk, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2 ;
R1 , R2 , R3 et R4 dans les radicaux -NR1 COR2, -COR1 , -NR3COR4 et
-COR3 étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour R1 , R2, R3 et R4 dans NR1 R2 et NR3R4 lorsque R1 et R2 d'une part et R3 et R4 ne forment pas un radical cyclique avec l'atome d'azote auquel ils sont liés ; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle R et Ra représentent tous deux un atome d'hydrogène, n représente l'entier 0, 1 ou 2 et les substituants X et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus ou ci-après pour ces substituants X et Rb, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, n représente l'entier 0, 1 ou 2 et les substituants X, Ra et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci- dessus ou ci-après pour ces substituants X, Ra et Rb, Ra ne représentant pas un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène, n représente l'entier 0, 1 ou 2 et les substituants X, R et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus ou ci-après pour ces substituants X, R et Rb, R ne représentant pas un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, n représente l'entier 0, 1 ou 2 et les substituants R, Ra et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci- dessus ou ci-après pour ces substituants R, Ra et Rb, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle X représente un atome de fluor, n représente l'entier 0, 1 ou 2 et les substituants R, Ra et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci- dessus ou ci-après pour ces substituants R, Ra et Rb, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : n = 0,1 ou 2 ; X représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2;
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; ou un radical - O-cycloalkyle ; -O-alkyle ; -NRd(cycloalkyle) ; -NRd(alkyle) ; aryle; ou hétéroaryle ; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle ; alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, - NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, COOH, - COOaIk, NR3R4 et -CONR3R4 ;
NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2alk, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CO-alkyle, - CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : n = 0,1 ou 2 X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical -O- cycloalkyle ; un radical -NH-cycloalkyle ; un radical -NH-alk-phényle ou un radical phényle, tous ces radicaux cycloalkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, -NR1 R2, -COOH, - COOaIk, -CONR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, COOH, -COOaIk et -CONR3R4 ; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, alkyle, hétérocycloalkyle et phényle, ces derniers radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle et NR3R4;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical CO2Alk, ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : n = 0,1 ou 2
X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor;
R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical -O- cycloalkyle ; un radical -NH-cycloalkyle ; un radical -NH-alk-phényle ou un radical phényle, les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical alkyle;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle, ces derniers radicaux alkyle et hétérocycloalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle et NR3R4;
Rd représente un atome d'hydrogène ;
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHaIk et N(alk)2 ou bien NR1 R2 représente le radical -NHCO2alk ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo, NH2; NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CO-alkyle, -CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle,alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle,alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) dans laquelle X et R représentent tous deux un atome d'hydrogène, n représente l'entier 0, et les substituants Ra et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus ou ci-après pour ces substituants X et Rb, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne donc les produits de formule (I) suivante ;
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dans laquelle Ra et Rb sont choisis parmi les significations indiquées ci- dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical aryle; ou un radical hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogèneτ et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2 et -NR1 COR2 ; les radicaux alkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ;
NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk,
N(alk)2, et les radicaux alkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical aryle ou hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou un radical cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy,
-NR1 R2, -COOH, -COOaIk et -CONR1 R2, NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, et les radicaux alkyle, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle ou phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy . NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR1 R2;
Rd représente un atome d'hydrogène ;
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHaIk et N(alk)2 soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle ou -CH2-phényle, ces derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ;
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tetrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle,
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;
- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;
- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle, oxodihydropyridino-pyrazolyle, ou dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazine, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;
Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Lorsque NR1 R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2. Le cycle NR1 R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : n = 0,1 ou 2 X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;
Ra représente un atome d'hydrogène; ou un radical -O-cycloalkyle ; un radical -NH-cycloalkyle ; un radical -NH-alk-phényle ou un radical phényle, les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical morpholino; un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un radical alkyle ; un radical phényle ; ou un radical alkyle substitué par un radical alcoxy, NR1 R2 ou hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle;
Rd représente un atome d'hydrogène ,
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien NR1 R2 représente le radical -
NHCO2alk ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -
CO-alkyle, -CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical cyclopropyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy ou NR1 R2; Rd représente un atome d'hydrogène ,
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholinyle; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- 6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]acétamide
- 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfinyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide - Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfonyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (pyrrolidin-1 -yl)propanamide
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]benzamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthylpipérazin-1 -yl)acétamide
- (2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]amino}-2-oxoéthyl)carbannate de 2-méthylpropan-2-yle - Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]glycinamide, dichlorhydrate.
- (trans A)-N-[6-(\m\όazo[\ ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide
- (trans β/)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide
- 2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]acétamide
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - Λ/2,Λ/2-diéthyl-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide - 5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- nnéthoxypropanannide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétannide
- Λ/-{6-[(7-anninoinnidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(cyclohexyloxy)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexylimidazo[1 ,2- a]pyrimidin-6-annine - Λ/-(6-{[6-(benzylannino)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]tétrahydro-2/-/-pyran-4-carboxannide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne également les produits de formule (I) suivants :
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (morpholin-4-yl)propanamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-
(morpholin-4-yl)acétamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-(4- méthylpipérazin-1-yl)propanannide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétannide
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/2-éthyl-N-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]glycinamide
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl] propanamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)acétamide
- 2-(4-éthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[4- (2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]propanamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1-yl]acétannide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(1 - méthylpipéridin-4-yl)acétamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-(1 - méthylpipéridin-4-yl)propanamide
- 2-(3-fluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- 3-(3-fluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide
- 2-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 3-(3,3-d ifl uoro- 1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-1 - méthylazétidine-3-carboxamide - 2-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2- (3,4,5-trinnéthylpipérazin-1-yl)acétannide
- 3-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (3,4,5-trinnéthylpipérazin-1-yl)propanannide
- 3-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanannide - 2-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-N-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide
- 2-(4-cyclohexylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1-yl]acétannide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétannide - 2-[4-(diéthylamino)pipéπdin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- 2-(4-acétylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)- 1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4-
(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétannide
- 2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- 4-(2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]amino}-2-oxoéthyl)pipérazine-1 -carboxylate de méthyle
- 2-[4-(Λ/,Λ/-dinnéthylglycyl)pipérazin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- /V2,Λ/2-diéthyl-N-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-
(tétrahydropyran-4-yl)acétannide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(4-méthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)acétamide
- 2-(4-éthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propanannide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-[4-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]propanannide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]acétannide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(1-méthylpipéridin-4-yl)propanamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(3-fluoro-1 -méthylpipéπdin-4-yl)acétannide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(3-fluoro-1-méthylpipéridin-4-yl)propanamide
- 2-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide - 3-(3,3-difluoro-1-méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanannide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-1 -méthylazétidine-3-carboxannide
- 2-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(3,4,5-trinnéthylpipérazin-1-yl)acétannide
- 3-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(3,4,5-trinnéthylpipérazin-1-yl)propanannide
- 3-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-Λ/-[5-fluoro-6- (imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]propanamide - 2-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8/-/)-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-
(imidazo[1 ,2-a]pyπnnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide
- 2-(4-cyclohexylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1-yl]acétannide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1-yl]acétannide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétannide
- 2-[4-(diéthylamino)pipéridin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide - 2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide
- 2-(4-acétylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétannide
- 4-(2-{[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]amino}-2-oxoéthyl)pipérazine-1 -carboxylate de méthyle
- 2-[4-(Λ/,Λ/-diméthylglycyl)pipérazin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - Λ/2,Λ/2-diéthyl-N-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzθthiazθl-2-yl]glycinamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique.
Préparation de composés de formule (I)
Les schémas 1 , 2 et 3 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, ils ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon le procédé décrit dans les schémas 1 , 2 et 3 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après.
Schéma 1 :
Figure imgf000037_0001
Rb = H
X = H X = H n = 0 n = 0
Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants Ra, Rb et R ont les significations indiquées ci-dessus, X = H et n = 0.
Les composés (I) pour lesquels Ra, Rb, R et X ont les mêmes significations et n = 0 peuvent être obtenus à partir des composés (I) pour lesquels Rb = H.
Rc-COCl
Figure imgf000037_0002
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CORc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple :
- par réaction d'un chlorure d'acide de formule Rc-COCI en présence, par exemple, d'un solvant comme la pyridine à une température voisine de 200C, - par réaction d'un anhydride d'acide de formule Rc-CO-O-CO-Rc, en présence, par exemple d'un solvant comme la pyridine à une température voisine de 200C, par réaction avec un acide carboxylique de formule Rc-COOH dans les conditions, par exemple, décrites par D. DesMarteau et coll., (Chem. Lett., 2000, 9, 1052) en présence de 1 -hydroxybenzotriazole et de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température comprise entre 200C et la température du reflux du solvant.
Figure imgf000038_0001
( I ) ( I )
Rb = H Rb = CO-O-Rc n = 0 n = 0
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CO-O-Rc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate Rc-O-COX' (X' = Cl) sur les composés (I) pour lesquels Rb = H, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, ou dans la pyridine, à une température voisine de 20°C.
Figure imgf000039_0001
( I )
Rb = CON(Rc)Rd n = 0
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CON(Rc)Rd (avec Rc et Rd comme définis ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates (D) où Rw = phényl, avec des aminés Rc(Rd)NH (avec Rc et Rd tels que définis ci-dessus) en présence d'un solvant aprotique tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 200C.
Les carbamates (D) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate Rw-O-COX' (X' = Cl) sur les composés (I) pour lesquels Rb = H, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, ou dans la pyridine, à une température voisine de 200C.
Figure imgf000040_0001
( I )
Rb = H Rb = Rc n = 0
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = Rc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple :
- par déprotection des carbamates (E) avec Rw = t-Butyl selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple avec de l'acide trifluoroacétique, dans un solvant comme le dichlorométhane à une température voisine de 200C
- à partir des composés (I) pour lesquels Rb = H par application des méthodes décrites dans le brevet EP 0408437 ou par R. A Glennon et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 1981 , 24, 766-769).
Les carbamates (E) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates (D) où Rw = t-butyl, avec des halogénures Rc-X' (avec Rc tel que défini ci-dessus) en présence d'un solvant comme la N,N-diméthylformamide, en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, à une température comprise entre 200C et 90°C
Les composés (I) pour lesquels Rb = H peuvent être obtenus par cyclisation des composés (C) selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple par application des méthodes décrites par H. Masaichi et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 2007, 50(18), 4453-4470), par réaction du thiocyanate de potassium et du brome en présence d'acide comme l'acide acétique à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvant.
Les composés (C) peuvent être obtenus par hydrolyse de la fonction acétamide des composés (B) selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple à l'aide d'acide comme l'acide chlorhydrique, dans un solvant comme l'éthanol, à une température comprise entre 200C et le reflux du solvant.
Les composés (B) peuvent être obtenus par couplage des composés (A) avec Ra et R tels que définis ci-dessus avec le N-(4- sulfanylphényl)acétamide (produit commercial) dans les conditions décrites par exemple par R. Varala et coll. (Chemistry Letters, 2004, 33(12), 1614-
1615), par M. Winn et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 2001 , 44, 4393-
4403) en présence d'une base comme par exemple le carbonate de potassium dans un solvant comme le diméthylsulfoxide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. De telles réactions peuvent également être réalisées sous irradiation microondes.
Les composés (B) peuvent également être obtenus par couplage des composés (A) comme décrit ci-dessus avec d'autres dérivés de 4- aminothiophénol comme des dérivés (4-NHR')Ph-SH ou la fonction aminé est libre ((4-NH2)Ph-SH, produit commercial) ou protégée par un groupement t- Butyloxycarbonyl par exemple ((4-NHCO2tBu)Ph-SH, produit connu).
( A4 )
Figure imgf000042_0001
( Ai ;
Ra = NRd(cycloalkyle), NRd(alkyle) NRc(aryle), NRd(hétéroaryle)
Les composés (A) sont soit commerciaux, soit préparés par bromation des composés (A1 ), selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple selon les conditions décrites par S. C. Goodacre et coll., (Journal of Médicinal Chemistry, 2006, 49(1 ) 35-38), à l'aide de brome ou de N- bromosuccinimide dans un solvant comme l'éthanol ou le chloroforme, à une température comprise entre 200C et le reflux du solvant.
Les composés (A1 ) sont soit commerciaux, soit peuvent être obtenus selon une méthode usuelle pour l'homme de métier,par exemple par cyclisation des composés 2-anninopyrinnidines (A2) avec le choroacétaldéhyde comme décrit par exemple par Y. Rival et coll. (European Journal of Médicinal Chemistry, 1991 , 26, 13-18), en présence d'une base comme l'hydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant comme l'éthanol à une température comprise entre 200C et la température du solvant.
Plus particulièrement, les composés (A1 ) pour lesquels Ra représente un radical aryle ou hétéroaryle peuvent être obtenus à partir des composés (A3) par réaction de couplage avec des acides boroniques Ra-B(OH)2 ou des esters boroniques Ra-B(OR)2 en présence de palladium tétrakistriphénylphosphine, de carbonate de sodium dans un solvant tel, par exemple, la N,N-diméthylformamide, à une température voisine de 1500C sous irradiation microondes.
Plus particulièrement, les composés (A1 ) pour lesquels Ra représente un radical O-cycloalkyle ; -O-alkyle, -O-aryle et -O-hétéroaryle peuvent être obtenus par traitement des composés (A3) avec une base comme par exemple de la potasse et d'un halogénure de cycloalkyle ; d'alkyle, d'aryle et d'hétéroaryle respectivement dans un solvant tel, par exemple, l'éthanol, à une température voisine de 135°C sous irradiation microondes.
Plus particulièrement, les composés (A1 ) pour lesquels Ra représente un radical NRd(cycloalkyle) ; -NRd(alkyle) ; -NRd(aryle) ; et
NRd(hétéroaryle) peuvent être obtenus par amination des composés (A3) dans un solvant tel, par exemple, l'acétonitrile, à une température voisine de 1200C sous irradiation microondes.
Les composés (A2) sont soit commerciaux, soit peuvent être obtenus selon une méthode usuelle pour l'homme de métier.
Plus particulièrement, les composés (A2) pour lesquels Ra représente un radical aryle ou hétéroaryle et R = H peuvent être obtenus par exemple
- à partir des 2-amino-5-halogénopyhmidines (produits commerciaux) par réaction de couplage avec des acides boroniques Ra-B(OH)2 ou des esters boroniques Ra-B(OR)2 par application des méthodes décrites par Y. Gong et coll. (Synlett, 2000, 6, 829-831 ) ou M. Berlin et coll. (Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 989-994)
- à partir de l'acide 5-(2-aminopyrimidine) boronique (produit commercial) par réaction de couplage avec des composés commerciaux Ra-X (X = I, Cl, Br) par application des méthodes décrites par K. M. Clapham et coll. (European Journal of Organic Chemistry, 2007, 34, 5712-5716).
Les composés (A3) sont soit commerciaux (R = H), soit peuvent être obtenus selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple par cyclisation des composés 2-aminopyrimidines (A4) commerciaux ou connus avec le choroacétaldéhyde comme décrit ci-dessus.
Schéma 2 :
Figure imgf000044_0001
Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants Ra, Rc, Rd, R et X ont les significations indiquées ci-dessus.
Les composés (I) pour lesquels Ra, R et X ont les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels Rb = H ou Rb = CON(Rc)Rd peuvent être obtenus par réaction de couplage des composés (A) avec Ra et R tels que définis ci- dessus avec les composés (H) avec Rc, Rd et X tels que définis ci-dessus, comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (B).
Les composés (I) pour lesquels Ra, R et X ont les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels Rb = H peuvent également être obtenus par réaction de couplage des composés (A) avec Ra et R tels que définis ci- dessus avec les composés (M) avec X tel que défini ci-dessus, comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (B).
Les composés (I) pour lesquels Ra, R et X ont les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels Rb = CORc peuvent être obtenus par réaction de couplage des composés (A) avec Ra et R tels que définis ci-dessus avec les composés (L) avec Rc et X tels que définis ci-dessus, comme décrit ci- dessus pour la préparation des composés (B) ou par exemple en présence de bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène, de tπs(dibenzylidèneacétone)dipalladium (O) et de N,N-diisopropyléthylamine dans un solvant comme le diméthylformamide à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvant. De telles réactions peuvent également être réalisées sous irradiation microondes.
Les composés (H), (L) et (M) pour lesquels Rc, Rd et X ont les mêmes significations indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par exemple, à partir des composés (G), (K) et (J) respectivement, par réduction avec du DL- dithiotréitol, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium ou de dihydrogénophosphate de potassium dans un solvant tel l'éthanol et à une température comprise entre 200C et le reflux du solvant.
Les composés (G) pour lesquels Rc, Rd et X ont les mêmes significations indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par exemple à partir des composés (F), comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (I) avec Rb = CON(Rc)Rd.
Les composés (K) pour lesquels Rc et X ont les mêmes significations indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par exemple à partir des composés (J), comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (I) avec Rb = CORc
Les composés (F) peuvent être obtenus à partir des composés (J) comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (D). thiocyanation
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0001
( J ) Les composés (J) pour lesquels X a les mêmes significations indiquées ci- dessus sont soit commerciaux, soit peuvent être préparés selon une méthode usuelle pour l'homme du métier, par exemple par thiocyanation des anilines correspondantes par réaction de thiocyanate de potassium et du brome en présence d'acide acétique à une températire comprise entre 200C et la température de reflux du solvant, soit par réaction de thiocyanate de sodium, de bromure de sodium et du brome dans le méthanol comme décrit par J.V.N. Vara Prasad et coll. (Tetrahedron Letters, 2000, 41 , 4065-4068).
Schéma 3 :
Figure imgf000047_0001
Dans le schéma 3 ci-dessus, les substituants Ra, Rb, R et X ont les significations indiquées ci-dessus.
Les composés (I) pour lesquels Ra, Rb, R et X ont les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels n = 1 ou 2 peuvent être obtenus par oxydation des composés (I) pour lesquels n= 0 selon une méthode usuelle pour l'homme du métier, en utilisant par exemple l'acide méta-chloroperbenzoique, en présence d'un solvant comme le dichlorométhane par exemple, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvant. Parmi les produits de départs de formules (A), (A1 ), (A2), (A3), (A4), (F), (G) (J), et (K), certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, thméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .
g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :
- 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]acétamide
- 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-
(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfinyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfonyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (pyrrolidin-1 -yl)propanamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]benzamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthylpipérazin-1 -yl)acétamide
- (2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]amino}-2-oxoéthyl)carbannate de 2-méthylpropan-2-yle
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]glycinamide, dichlorhydrate.
- (trans A)-N-[6-(\m\όazo[\ ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide - (trans β/)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyπnnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-
2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide
- 2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]acétamide
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/2,Λ/2-diéthyl-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide - 5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- nnéthoxypropanannide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétannide
- Λ/-{6-[(7-anninoinnidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(cyclohexyloxy)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexylimidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-6-annine
- Λ/-(6-{[6-(benzylannino)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]tétrahydro-2/-/-pyran-4-carboxannide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne également à titre de médicaments les produits de formule (I) suivants :
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (morpholin-4-yl)propanamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2- (morpholin-4-yl)acétamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-(4- méthylpipérazin-1-yl)propanamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/2-éthyl-N-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]glycinamide
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl] propanamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)acétamide - 2-(4-éthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[4- (2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1-yl]propanannide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(1 - méthylpipéridin-4-yl)acétamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-(1 - méthylpipéridin-4-yl)propanamide - 2-(3-fluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- 3-(3-fluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide
- 2-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- 3-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-1 - méthylazétidine-3-carboxannide
- 2-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-
(3,4,5-triméthylpipérazin-1-yl)acétannide
- 3-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (3,4,5-triméthylpipérazin-i -yl)propanamide
- 3-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanannide
- 2-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-N-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide - 2-(4-cyclohexylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétannide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide
- 2-[4-(diéthylamino)pipéπdin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 2-(4-acétylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)- 1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-[4- (2-méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétannide - 2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- 4-(2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]amino}-2-oxoéthyl)pipérazine-1 -carboxylate de méthyle
- 2-[4-(Λ/,Λ/-dinnéthylglycyl)pipérazin-1 -yl]-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- /V2,Λ/2-diéthyl-N-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2- (tétrahydropyran-4-yl)acétannide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(4-méthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)acétamide
- 2-(4-éthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(4-méthylpipérazin-1 -yl)propanamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-[4-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]propanannide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1 -yl]acétannide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(1-méthylpipéridin-4-yl)propanamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(3-fluoro-1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(3-fluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)propanamide
- 2-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide
- 3-(3,3-difluoro-1 -méthylpipéridin-4-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanannide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-1 -méthylazétidine-3-carboxannide
- 2-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(3,4,5-trinnéthylpipérazin-1 -yl)acétamide
- 3-(3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]propanamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-(3,4,5-trinnéthylpipérazin-1-yl)propanannide - 3-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8/-/)-yl)-Λ/-[5-fluoro-6-
(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]propanamide
- 2-(5,6-dihydroimidazo[1 ,2-a]pyrazin-7(8/-/)-yl)-Λ/-[5-fluoro-6- (imidazo[1 ,2-a]pyπnnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide - 2-(4-cyclohexylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1-yl]acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-yl)pipérazin-1-yl]acétannide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide
- 2-[4-(diéthylamino)pipéridin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide
- 2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétannide - 2-(4-acétylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétannide
- Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide
- 4-(2-{[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]amino}-2-oxoéthyl)pipérazine-1 -carboxylate de méthyle
- 2-[4-(Λ/,Λ/-diméthylglycyl)pipérazin-1 -yl]-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin- 3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/2,Λ/2-diéthyl-N-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzθthiazθl-2-yl]glycinamide - Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétannide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques
Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpuhne appelée olomucine.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L) et (M) tels que définis ci-dessus et rappelés ci- après :
Figure imgf000062_0001
(A) (B) (C)
Figure imgf000062_0002
(G) (H) (J)
Figure imgf000062_0003
(K) ( ^LL)' (M) tels que définis ci-dessus dans lesquels Ra, Rb, Rc, Rd, R et X ont les définitions indiquées ci-dessus et Rw représente un radical t-butyl ou phényl. Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale
La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator ™ 2.0, 400W max, 2450 MHz.
Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-dβ (DMSO-dβ) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K.
Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B :
Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH Ciβ 1 ,7 μm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 0C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1 ,2 min : 100 % de B ; 1 ,85 min : 100 % de B ; 1 ,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Méthode B :
Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge Cis 2,5 μm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 700C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Exemple 1 : 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- aminé
Exemple 1 a : 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine
Le composé peut être préparé de la manière suivante: Dans un tube en verre scellé, on charge 600 mg de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyhmidine (produit commercial), 1 ,05 g de 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée, 840 mg de carbonate de potassium et 12 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les μondes à 1900C pendant 12 minutes. Après retour à température voisine de 200C, le milieu est versé sur 200 ml d'eau et de glace. Le précipité ainsi formé est isolé par filtration sur verre fritte, rincé 3 fois avec 10 ml d'eau et séché. Le filtrat est extrait par 4 fois 15 ml de dichlorométhane et les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation et le solide précédemment isolé sont chromatographiés, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). On obtient ainsi 65 mg de 6-(imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide marron clair. Point de fusion > 260°C (Kόfler).
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 300 ; Tr = 0,41 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7.12 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=6.8, 4.2 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.51 (s large, 2 H) 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.89 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H)
Exemple 1 b : 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl)urée
Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 900 mg de thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 35 ml d'éthanol à 200C, on ajoute une solution de 11 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,3 ml d'eau suivi de 1 ,1 g de DL-dithiothreitol. La suspension blanche est agitée 18h au reflux. On refroidit le mélange réactionnel à 20°C puis on additionne 30 ml d'eau et on agite pendant 15 minutes. Le précipité formé est essoré puis lavé à grands volumes d'eau. On obtient ainsi 633 mg de 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée, sous forme d'un solide blanc.
SM : méthode B ; [IvRH]+: m/z = 339 ; [M-H]": m/z = 337 ; Tr = 2,31 min.
Exemple 1 c : thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)- 1 ,3-benzothiazol-6-yle
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 1 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 30 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,44 ml de 2-morpholin-4- yléthanamine à 200C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à
200C pendant 24 heures puis concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une cartouche Merck 70g
(dépôt solide; élution avec un gradient dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 90/10). On obtient ainsi 902 mg de thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle, sous forme d'une mousse incolore.
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 364 ; Tr = 0,99 min. Exemple 1d : (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,5 g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (produit commercial) dans 94 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, à 20°C, 7,5 g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 9,4 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 200C pendant 20 heures puis extrait par 2 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées 3 fois par 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu ainsi obtenu par 50 ml d'eau puis on essore et sèche sous vide à 200C. On obtient ainsi 3,45 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle.
SM : méthode B ; [IvRH]+: m/z = 328 ; [M-H]": m/z = 326 ; Tr = 3,89 min.
Le composé 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine (exemple 1 et 1a) peut également être obtenu de la manière suivante :
Une suspension de 310 mg de 4-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)aniline, de 25 ml d'acide acétique et de 500 mg de thiocyanate de potassium est agitée jusqu'à la solubillisation . Sont ajoutés ensuite goutte à goutte 66 μl de brome en solution dans 3 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température voisine de 200C pendant 48 heures puis versé sur 70 ml d'eau glacée. Le pH est amené aux environs de 11 par ajout de soude 10N. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'eau, essoré et séché. On obtient ainsi 242 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)- 1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune.
Exemple 1 e : 4-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)aniline Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 770 mg de Λ/-[4-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3- ylsulfanyl)phényl]acétamide (770 mg; 2,7 mmoles), de 5,2 ml d'acide chlorhydrique (37% en volumes) et de 60 ml d'éthanol est portée au reflux pendant 8 heures. Après retour vers la température ambiante, le milieu est concentré à sec par évaporation sous pression réduite et le résidu obtenu est repris avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont séchés, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 94/6). On obtient ainsi 480 mg de 4- (imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)aniline sous forme d'un solide jaune. SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 243 ; Tr = 0,35 min.
Exemple 1f :Λ/-[4-(imidazo[1 ,2-aipvπmidin-3-vlsulfanvl)phényl1acétamide Le composé peut être préparé de la manière suivante: Dans un tube en verre scellé, on charge 1 ,42 g de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyπmidine (produit commercial), 1 ,18 g de N-(4-sulfanylphényl)acétamide (produit commercial), 1 ,95 g de carbonate de potassium et 15 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les μondes à 1800C pendant 12 minutes. Après retour à température voisine de 200C, le milieu est versé sur 250 ml d'eau et de glace. Le précipité ainsi formé est filtré, lavé par 3 fois 70 ml d'eau et séché et le filtrat est extrait par 150 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 30 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec par évaporation sous pression réduite. Le précipité précédemment isolé et l'extrait sont réunis pour être chromatographiés sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). On obtient ainsi 780 mg de Λ/-[4- (imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)phényl]acétamide sous forme d'un solide beige.
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 285 ; [M-H]": m/z = 283 ; Tr = 1 ,07 min.
Exemple 2 : /V-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 135 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 5 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 45 μL de chlorure de cyclopropanecarbonyle. Le milieu réactionnel est agité à température voisine de 20°C pendant 16 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 94/6). Le solide obtenu est trituré dans de l'acétate d'éthyle, filtré et séché. On obtient ainsi 28 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 258°C (Kόfler).
SM : méthode B ; [M+H]+: m/z = 368 ; [M-H]": m/z = 366 ; Tr = 3,23 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.86 - 0.96 (m, 4 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H) 12.54 - 12.68 (m étalé, 1 H)
Exemple 3 : Λ/-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol- 2-yl]acétamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 73 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-amine, de 2 ml d'anhydride acétique et de 2 ml de pyridine est portée pendant 8 heures au reflux. Après concentration à sec du milieu réactionnel par évaporation sous pression réduite, le résidu obtenu est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le solide obtenu est trituré dans 2 ml d'isopropanol. Le solide obtenu est filtré, lavé 2 fois avec 1 ml d'isopropanol, 3 fois avec 3 ml d'oxyde diisopropylique et séché. On obtient ainsi 51 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion > 2600C (Kόfler).
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 342 ; [M-H]": m/z = 340 ; Tr = 0,58 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm2.17 (s, 3 H) 7.17 - 7.21 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=A.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.86 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 1 H) 12.25 - 12.35 (m étalé, 1 H) Exemple 4 : 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Un mélange de 171 mg de 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée, de 5 ml d'éthanol, de 1 mg de potassium dihydrogénophosphate, de 0,1 ml d'eau, de 100 mg de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyhmidine (produit commercial) et de 0,1 ml de triéthylamine est porté au reflux pendant 16 heures. Le précipité apparu est éliminé par filtration sur verre fritte, lavé avec de l'éthanol et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu isolé est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). On obtient ainsi 22 mg de 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion > 2600C (Kόfler). SM : méthode A ; [IvRH]+: m/z = 456 ; [M+H-C7H12N2O2]+: m/z = 300 ; Tr = 0,45 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 2.33 - 2.45 (m, 6 H) 3.25 (m partiellement masqué, 2 H) 3.57 (m ,4 H) 6.77 (m large 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 2 H) 7.48 (d large, J=8.8 Hz, 1 H) 7.78 (s large, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=4.5, 2.1 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1 H) 10.86 (m étalé, 1 H).
Exemple 5 : 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée
Exemple 5a : 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-[2-(py rrol id in-1 -yl)éthyl]urée.
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 0,46 g de [6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle dans 25 ml de tétrahydrofurane est ajouté 0,15 ml de 2-(pyrrolidin-1 -yl)éthanamine. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 200C, 0,015 ml de 2-(pyrrolidin-1 -yl)éthanamine est ajouté et le mélange réactionnel est agité 2 heures à une température voisine de 200C, puis une heure à 50°C puis 64 heures à une température voisine de 200C. Le mélange est alors refroidi à l'aide d'un bain de glace et maintenu sous agitation pendant une heure. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé par 10 ml de tétrahydrofurane et par 2 fois 10 ml d'éther diéthylique. Le solide isolé est chromatographié, sous pression d'argon sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol/NH4OH 90/10/0.5). On obtient ainsi 0,3 g de 1-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée sous forme de solide blanc.
Point de fusion > 260°C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 440 , [M-H]": m/z = 438 ;Tr = 0,46 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.69 (br. s., 4 H) 2.42 - 2.48 (m, 6 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 6.8 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.78 (d, J= 1.5 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.68 (dd, J=A.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=I.0, 1.8 Hz, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H).
Exemple 5b : [6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]carbamate de phényle Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 0,3 g de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-amine dans 5 ml de pyridine, sont ajoutés 0,13 ml de chlorocarbonate de phényle. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 2 heures puis 0,13 ml de chlorocarbonate de phényle sont rajoutés. Après une heure d'agitation à température voisine de 200C, le milieu réactionnel est refroidi à l'aide d'un bain de glace et 20 ml d'eau sont ajoutés. Après deux jours d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé par 3 fois 10 ml d'eau et séché. On obtient ainsi 0,46 g de [6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle sous forme d'un solide jaune. Point de fusion > 2600C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A; [M+H]+: m/z = 420 , [M-H]": m/z = 418 ;Tr = 0,84 min.
Exemple 6 : Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfinyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une solution hétérogène de 49 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide et de 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 30 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque et le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 200C pendant 96h. Le milieu est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane et 10 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après 10 minutes d'agitation, la phase aqueuse est séparée et extraite par deux fois 10 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 15 ml d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant: dichlorométhane/méthanol 96/4). On obtient ainsi 6,5 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfinyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropane carboxamide sous forme d'un solide blanc. Point de fusion > 260°C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 384 , [M-H]": m/z = 382 ;Tr = 0,55 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.93 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 1.95 (br. s., 1 H) 7.17 (dd, J=6.9, 4.2 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 8.72 (dd, J=4.2, 2 Hz, 1 H) 8.86 (dd, J=6.9, 2 Hz, 1 H) 12.7 ( br s, 1 H)
Exemple 7 : /V-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfonyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une solution hétérogène de 200 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide et de 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 270 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque et le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 200C pendant 24 heures. Le milieu est ensuite repris avec 25 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après 15 minutes d'agitation, la phase organique est filtrée pour séparer un solide et le filtrat est extrait par 15 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 20 ml d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation et le solide isolé sont réunis et chromatographiés sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant : dichlorométhane/ méthanol 96/4). Le solide isolé est repris avec 2 ml d'éther isopropylique, filtré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 145 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfonyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide beige.
Point de fusion = 232°C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 400 , [M-H]": m/z = 398 ;Tr = 0,68 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.93 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 1.95 (br. s., 0 H) 7.17 (dd, J=6.9, 4.2 Hz1O H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 0 H) 7.80 (d, J=8.8 Hz, 0 H) 8.29 (s, 0 H) 8.40 (br. s., 0 H) 8.72 (dd, J=4.3, 2.0 Hz, 0 H) 8.86 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 0 H).
Exemple 8 : Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-3-(pyrrolidin-1-yl)propanamide Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Une suspension de 0,3 g de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-amine, de 1 ,8 g de chlorhydrate de l'acide 3-(pyrrolidin-1 -yl) propionique, de 1 ,92 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 20 ml de pyridine est maintenue sous agitation à une température voisine de 200C pendant 3 jours. Le milieu est ensuite porté à 500C pendant 3 heures et 1g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide sont ajoutés. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 200C, 50 ml d'eau et 150 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Les deux phases sont réunies et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant : dichlorométhane/méthanol/ NH4OH 95/5/0,5). Le solide isolé est à nouveau chromatographié sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant : acétate d'éthyle/méthanol 9/1 ). Le solide isolé est repris avec 20 ml d'éther isopropylique, filtré, lavé 3 fois par 10 ml d'éther isopropylique puis séché. On obtient ainsi 220 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]-3-(pyrrolidin-1-yl)propanamide sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 247°C (Banc-Kόfler) SM : méthode B ; [M+H]+: m/z = 425 , [M-H]": m/z = 423 ;Tr = 2,36 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm1.61 - 1.71 (m, 4 H) 2.43 - 2.48 (m, 4 H) 2.63 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 2.74 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 7.19 (dd, J=6.8, 4.1 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=AA , 2.0 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H).
Exemple 9 : Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]benzamide
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2 mais à partir de 0,3 g de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,28 g de chlorure de benzoyle et de 5 ml de pyridine. On obtient ainsi 270 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]benzamide sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion > 2600C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 404 , [M-H]": m/z = 402 ;Tr = 0,83 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7,21 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,27 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,55 (t, J=7,8 Hz, 2 H) ; 7,61 à 7,71 (m, 2 H) ; 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,11 (d large, J=7,8 Hz, 2 H) ; 8,25 (s, 1 H) ; 8,70 (dd, J=2,2 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,88 (dd, J=2,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,87 (s large, 1 H).
Exemple 10 : /V-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)acétamide
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 85 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,55 g de chlorhydrate de l'acide (4-méthylpipérazin-1 -yl)acétique, de 0,54 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 3 ml de pyridine. On obtient ainsi 65 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4-méthylpipérazin-1 -yl)acétamide sous forme d'une huile orange cristallisante. SM : méthode B ; [M+H]+: m/z = 440 , [M-H]": m/z = 438 ;Tr = 2,34 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) ; 2,25 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,23 à 3,38 (m partiellement masqué, 2H) ; 7,19 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,86 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 11 ,10 à 13,03 (m étalé, 1 H).
L'acide (4-méthylpipérazin-1-yl)acétique peut être préparé comme décrit dans le brevet US 2005/0256164 p.27.
Exemple 11_j (2-{[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]amino}-2-oxoéthyl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 600 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de 3,5 g d'acide tert-butoxycarbonylaminoacétique, de 3,83 g de chlorhydrate de 1 - (3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 30 ml de pyridine anhydre. On obtient 200 mg de 2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]amino}-2-oxoéthyl) carbamate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide crème.
Point de fusion > 2600C (Banc-Kόfler) SM : méthode B ; [M+H]+: m/z = 457 , [M-H]": m/z = 455 ;Tr = 3,46 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1 ,39 (s, 9 H) ; 3,87 (d, J=6,0 Hz, 2 H) ; 7,13 (t large, J=6,0 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,22 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H); 8,87 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,36 (s large, 1 H).
Exemple 12 : /V-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide, dichlorhydrate.
Une solution hétérogène de 390 mg de (2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]amino}-2-oxoéthyl) carbamate de 2- méthylpropan-2-yle et de 21 ,5 ml d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique (solution 1 M) est agitée à une température voisine de 200C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec sous pression réduite et le résidu d'évaporation est trituré avec 10 ml d'acétate d'éthyle avant d'être filtré, lavé avec 5 ml d'acétate d'éthyle puis 2 fois 5 ml d'éther éthylique, essoré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 361 mg de 6-(imidazo[1 ,2- a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl] glycinamide dichlorhydrate sous forme d'un solide jaune pâle.
Point de fusion ~ 242°C (Banc Kόfler) SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 357 , [M-H]": m/z = 355 ;Tr = 0,39 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 3,94 (q, J=6,0 Hz, 2 H) ; 7,31 à 7,37 (m, 2 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (t large, J=6,0 Hz, 3 H) ; 8,43 (s, 1 H) ; 8,82 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,98 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,84 (s large, 1 H). Exemple 13 : (trans AJ-Λ/-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]-2-(morpholin-4-ylméthyl)cyclopropanecarboxamide et Exemple 14 : (trans β>)-Λ/-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]-2-(morpholin-4-ylméthyl)cyclopropanecarboxamide
Les composés peuvent être préparés comme dans l'exemple 8 mais à partir de 300 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de 3 g d'acide ('RR,SSj-frans-2-(morpholin-4-ylméthyl)-1 -cyclopropane carboxylique, de 2,59 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 20 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 195 mg d'une poudre jaune. Les deux isomères (trans A et trans B) ont été séparés par chromatographie (Chiralpak IC 5 μm, éluant : acétonithle/éthanol/méthanol 8/1/1 puis acétonithle/éthanol/méthanol 6/2/2). On obtient ainsi 47,5 mg de (trans
Figure imgf000076_0001
ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(morpholin-4- ylméthyl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc et 52,3 mg de (trans β/)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]- 2-(morpholin-4-ylméthyl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc. (trans /4J-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2- (morpholin-4-ylméthyl)cyclopropanecarboxamide:
SM : méthode B ; [IvRH]+: m/z = 467 , [M-H]": m/z = 465 ;Tr = 2,54 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0,84 à 0,91 (m, 1 H) ; 1 ,13 à 1 ,18 (m, 1 H) ; 1 ,43 à 1 ,49 (m, 1 H) ; 1 ,83 (m, 1 H) ; 2,27 (dd, J=7,3 et 13,0 Hz, 1 H); 2,37 (dd, J=6,4 et 13,0 Hz, 1 H) ; 2,41 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 7,20 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,2 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,25 (s, 1 H) ; 8,70 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,88 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,62 (s large, 1 H).
(trans β/)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2- (morpholin-4-ylméthyl)cyclopropanecarboxamide: SM : méthode B ; [M+H]+: m/z = 467 , [M-H]": m/z = 465 ;Tr = 2,56 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0,85 à 0,91 (m, 1 H) ; 1 ,13 à 1 ,18 (m, 1 H) ; 1 ,43 à 1 ,49 (m, 1 H) ; 1 ,83 (m, 1 H) ; 2,27 (dd, J=6,9 et 12,7 Hz, 1 H) ; 2,37 (dd, J=6,4 et 12,7 Hz, 1 H) ; 2,41 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 7,20 (dd, J=4,4 et 6,7 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,2 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,25 (s, 1 H) ; 8,70 (dd, J=2,0 et 4,4 Hz, 1 H) ; 8,88 (dd, J=2,0 et 6,7 Hz, 1 H) ; 12,62 (s large, 1 H)
L'acide ('RR,SSj-frans-2-(morpholin-4-ylméthyl)-1 -cyclopropane carboxylique peut être préparé comme décrit dans le brevet WO 2001/02427, p.59.
Exemple 15: 2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 300 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de
1 ,27 g de bromhydrate de I' acide (4-éthylpipérazin-1 -yl)acétique, de 0,96 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 20 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 280 mg de 2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-/V-
[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide sous forme d'un solide beige.
Point de fusion = 2100C (Banc-Kόfler)
SM : méthode B ; [M+H]+: m/z = 454 , [M-H]": m/z = 452 ;Tr = 2,49 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2,31 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,38 (s large, 4 H) ; 2,48 à 2,55 (m partiellement masqué, 4 H) ;3,26 à 3,33 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,19 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,1 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,86 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,02 (m étalé, 1 H) L'acide (4-éthylpipérazin-1 -yl)acétique peut être préparé comme décrit dans le brevet US 2005/0256164 p.28.
Exemple 16i 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
Exemple 16a: 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 1 ,95 g de carboxylate de potassium de I' acide (4- cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétique et 17,6 ml d'éther chlorhydrique (solution 2N dans l'éther diéthylique) est agitée à une température voisine de 200C pendant une nuit. Après concentration par évaporation sous pression réduite, la poudre blanche ainsi obtenue est mise en réaction comme dans l'exemple 8 avec 260 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2- ylamine, 1 ,69 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et 20 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 280 mg de 2- (4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]acétamide sous forme d'un solide beige.
Point de fusion = 224°C (Banc-Kόfler) SM : méthode A ; [IvRH]+: m/z = 466 , [M-H]": m/z = 464 ;Tr = 0,49 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0,23 à 0,30 (m, 2 H) ; 0,36 à 0,42 (m, 2 H) ; 1 ,61 (m, 1 H) ; 2,45 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,26 à 3,33 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,19 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,0 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,86 (dd, J=2,0 et 6,8 Hz, 1 H) ; 11 ,98 (m étalé, 1 H).
Exemple 16b: carboxvlate de potassium de I' acide (4-cyclopropylpipérazin-1 - yl)acétique Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 1 ,39 g d'acide 2-bromoacétique et de 25 ml d'eau est refroidie à l'aide d'un bain d'eau et de glace. Sont ajoutés alors 2 g de dichlorhydrate de 4-cyclopropyl-pipérazine (produit commercial) et 2,76 g de carbonate de potassium et le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de 200C pendant 2 jours. Après concentration du milieu réactionnel par évaporation sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par 50 ml de toluène puis concentré à nouveau par évaporation sous pression réduite. Cette opération est répétée deux fois. La poudre blanche ainsi obtenue est reprise par de l'éther diéthylique, filtrée, lavée par 3 fois 20 ml d'éther diéthylique et séchée. La poudre blanche ainsi obtenue est reprise par 50 ml d'éthanol et la suspension résultante est agitée à une température voisine de 200C puis filtrée. Le résidu solide obtenu est lavé par 3 fois 20 ml d'éthanol. Le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite, le résidu solide est lavé avec 50 ml d'éther diéthylique. On obtient ainsi 1 ,95 g de carboxylate de potassium de I' acide (4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétique sous forme de poudre blanche.
SM : méthode B ; [M]+: m/z = 184, pic de base : m/z = 185 ;Tr = 0,40 min.
Exemple 17: /V?,/V?-diéthvl-/V-r6-(imidazori,2-aipyrimidin-3-vlsulfanvl)-1,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 16 mais à partir de 360 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de carboxylate de sodium de N,N-diéthylglycine, de 12 ml d'éther chlorhydrique (solution 2N dans l'éther diéthylique), de 2,3 g de chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 30 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 220 mg de Λ/2,Λ/2-diéthyl-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]glycinamide sous forme d'un solide orange.
Point de fusion = 180°C (Banc-Kόfler) SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 413 , [M-H]": m/z = 411 ;Tr = 0,46 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0,98 (t, J=I, 2 Hz, 6 H) ; 2,61 (q, J=I, 2 Hz, 4 H) ; 3,38 (s, 2 H) ; 7,19 (dd, J=4,2 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,1 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,1 et 4,2 Hz, 1 H) ; 8,86 (dd, J=2,1 et 6,8 Hz, 1 H) ; 11 ,69 (m étalé, 1 H).
Exemple 18: Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide
Exemple 18a: Λ/-[5-fluoro-6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Dans un tube en verre scellé, on charge 352 mg de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyhmidine (produit commercial), 476 mg de Λ/-[5-fluoro-6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide, 490 mg de carbonate de potassium et 4 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les μondes à 185°C pendant 12 minutes. Après retour à une température voisine de 200C, le milieu est versé sur 100 ml d'eau et de glace. Le précipité ainsi formé est isolé par filtration sur verre fritte, lavé avec de l'eau et séché. Le solide isolé est ensuite en partie dissout dans un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10), filtré sur verre fritte et le filtrat est concentré à sec par évaporation sous pression réduite. Le solide isolé est chromatographié une première fois sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/ méthanol 96/4). Les fractions intéressantes sont concentrées à sec par évaporation sous pression réduite puis chromatographiées une seconde fois, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/ méthanol 98/2). On obtient ainsi 121 mg de Λ/-[5- fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide beige.
Point de fusion > 2600C (Banc-Kόfler) SM : méthode B ; [M+H]+: m/z = 386 , [M-H]": m/z = 384 ;Tr = 3,35 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.86 - 0.99 (m, 4 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=6.9, 4.1 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=10.5 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.70 (dd, J=AA , 2.0 Hz, 1 H) 8.92 (dd, J=6.9, 2.0 Hz, 1 H) 12.67 (br. s., 1 H).
Exemple 18b: Λ/-[5-fluoro-6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Dans un monocol, on charge successivement 555 mg de thiocyanate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle, 18 ml d'éthanol, une solution de 25 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 2 ml d'eau distillée, 853 mg de 1 ,4-dithio-DL-threitol, et on porte la solution hétérogène au reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur 200 ml d'eau distillée, agité 10 minutes puis le solide est isolé par filtration, lavé à l'eau, essoré et séché sous pression réduite. On obtient 476 mg de Λ/-[5-fluoro-6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanchâtre.
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 269 , [M-H]": m/z = 267 ;Tr = 0,91 min.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.88 - 1.02 (m, 4 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 7.59 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 12.67 (br. s., 1 H).
Exemple 18c: Thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-6-yle Le composé peut être préparé selon l'exemple 2, à partir de 510 mg de thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle, 262 μl de chlorure de cyclopropanecarbonyle dans 10 ml de pyridine. On obtient ainsi 556 mg de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanchâtre. Point de fusion = 256°C (Banc-Kόfler).
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 294 , [M-H]": m/z = 292 ;Tr = 0,90 min.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0.89 - 1.06 (m, 4 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 7.83 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=IA Hz, 1 H) 12.91 (br. s., 1 H).
Exemple 18d: Thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 960 μl de 3-fluoroaniline dans 40 ml d'acide acétique, on ajoute 3,9 g de thiocyanate de potassium et on agite le tout jusqu'à dissolution totale de ce dernier. On coule ensuite goutte à goutte une solution de 1 ,02 ml de brome et 5 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 200C pendant 16 heures. Le milieu épais est ensuite versé sur 100 ml d'eau refroidie au bain de glace puis on alcalinise à un pH voisin de 10 avec une solution d'ammoniaque à 28%. Le solide formé est isolé par filtration, lavé à l'eau distillée, essoré et séché sous pression réduite puis chromatographié sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). L'évaporation à sec sous pression réduite des fractions permet d'obtenir 330 mg de thiocyanate de 2-amino-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide jaune. SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 226 , [M-H]": m/z = 224 ;Tr = 0,65 min.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.36 (d, J=10.8 Hz, 1 H) 8.01 (s, 2 H) 8.11 (d, J=7.1 Hz, 1 H)
Exemple 19: 5-fluoro-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-amine
Exemple 19a: 5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-amine
Le composé peut être préparé de la manière suivante: Dans un tube en verre scellé, on charge 200 mg de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyrimidine (produit commercial), 240 mg de 2-amino-5-fluoro-1 ,3- benzothiazole-θ-thiol, 0,36 ml de N,N-diisopropyléthylamine, 170 mg de bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène, 140 mg de ths(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), 2 ml de 1 ,4-dioxane et deux gouttes de diméthylformamide. Le milieu est chauffé par les μondes à 1600C pendant 30 minutes. Après retour à température voisine de 200C, le milieu est concentré par évaporation sous pression réduite puis chromatographié sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/méthanol/NH4OH 95/5/0,5). On ajoute aux fractions contenant le produit attendu du méthanol et du méthanol chlorhydrique puis on concentre par évaporation sous pression réduite. Le solide orange ainsi obtenu est repris par une solution aqueuse de carbonate de potassium et maintenu sous agitation. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé par 3 fois 10 ml d'eau, 2 fois 10 ml d'éthanol et 2 fois 10 ml d'éther isopropylique. La poudre blanche ainsi obtenue est dissoute dans 2 ml de diméthylsulfoxyde. Après avoir tiédi la suspension jusqu'à dissolution complète puis refroidissement, un léger précipité est filtré. On ajoute alors 10 ml d'eau au filtrat et le précipité blanc obtenu est filtré sur verre fritte, lavé par 3 fois 10 ml d'eau, 3 fois 10 ml d'éther diéthylique et séché. On obtient ainsi 53 mg de 5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine sous forme de poudre blanche.
Point de fusion > 264°C (Banc-Kόfler).
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 318 , [M-H]": m/z = 316 ;Tr = 0,54 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,19 (d, J=10,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=4,3 et 6,7 Hz, 1 H) ; 7,53 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 7,70 (s large, 2 H) ; 8,16 (s, 1 H) ; 8,68 (dd, J=2,1 et 4,3 Hz, 1 H) ; 8,93 (dd, J=2,1 et 6,7 Hz, 1 H)
Exemple 19b: 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazole-6-thiol Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 18b mais à partir de 1 g de thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 30 ml d'éthanol, d'une solution de 14 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 3 ml d'eau distillée et de 1 ,58 g de 1 ,4-dithio-DL-threitol. On obtient ainsi 750 mg de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzothiazole-6-thiol sous forme d'un solide jaune pâle.
Point de fusion = 223°C (Banc-Kόfler).
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 201 ;Tr = 0,58 min.
Exemple 2Oi Λ/-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]-3-méthoxypropanamide
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 320 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de 1 ml d' acide acide 3-méthoxypropanoïque, de 2,05 g de chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 20 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 45 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]-3-méthoxypropanamide sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 225°C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 386 ; [M-H]" m/z = 384 ; Tr = 0,64 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,70 (t, J=6,1 Hz, 2 H) ; 3,23 (s, 3 H) ; 3,63 (t, J=6,1 Hz, 2 H) ; 7,20 (dd, J=4,3 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (dd, J=2,1 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,1 et 4,3 Hz, 1 H) ; 8,87 (dd, J=2,1 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,35 (m étalé, 1 H)
Exemple 21_i /V-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]-2-(4-méthyl-3-oxopipérazin-1-yl)acétamide
Exemple 21 a: Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]-2-(4-méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétamide
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 140 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de 1 ml de chlorhydrate d' acide (4-méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétique, de 0,94 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 10 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 160 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4-méthyl-3-oxopipérazin-1 - yl)acétamide sous forme d'un solide beige.
Point de fusion ~ 264°C (Banc-Kόfler) SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 454 ; [M-H]" m/z = 452 ; Tr = 2,77 min.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,77 à 2,84 (m, 5 H) ; 3,16 (s, 2 H) ; 3,24 à 3,33 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,42 (s, 2 H) ; 7,19 (dd, J=4,3 et 6,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (d large, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (d large, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,84 (s large, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J=2,1 et 4,3 Hz, 1 H) ; 8,87 (dd, J=2,1 et 6,8 Hz, 1 H) ; 12,17 (m étalé, 1 H)
Exemple 21 b: acide (4-méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétique Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 0,61 g d'acide 2-bromoacétique, de 10 ml d'eau, de 0,74 g de chlorhydrate de 1 -méthyl-pipérazin-2-one (produit commercial) et de 0,61 g de carbonate de potassium est maintenue sous agitation à une température voisine de 200C pendant 18 heures. Sont ajoutés alors 0,31 g de carbonate de potassium et l'agitation est maintenue une heure. Le milieu réactionnel est acidifié (pH~1 ) par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlrorhydrique (1 N) puis concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 2 fois 30 ml de toluène puis concentré. Le solide jaune obtenu est repris par 5 ml d'éthanol, filtré sur verre fritte et lavé par deux fois 5 ml d'éthanol. Le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite et on obtient ainsi 1 ,03 g de chlorhydrate d' acide (4-méthyl-3-oxopipérazin-1 - yl)acétique sous forme de meringue jaune.
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 173 , [M-H]": m/z = 171 ;Tr = 0,11 min.
Exemple 22: Λ/-{6-[(7-aminoimidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
Exemple 22a: Λ/-{6-[(7-aminoimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 18a mais à partir de 0,88 g de (2-bromoimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-7-yl)imidodicarbonate de bis(2- méthylpropan-2-yle), de 640 mg de Λ/-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide, de 620 mg de carbonate de potassium et de 10 ml de diméthylsulfoxyde. On obtient ainsi 240 mg de Λ/-{6-[(7- aminoimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune pâle. Point de fusion > 264°C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 383 ; [M-H]" m/z = 381 ; Tr = 0,54 min.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,90 à 0,98 (m, 4 H) ; 1 ,93 à 2,01 (m, 1 H) ; 6,35 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 7,07 (s large, 2 H) ; 7,14 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,66 (s, 1 H) ; 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,22 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 12,63 (m étalé, 1 H)
Exemple 22b: Λ/-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 2 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide et de 70 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 33,6 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 8 ml d'eau à 200C, suivi de 3,2 g de 1 ,4-dithio-DL-threitol. Le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 5 heures puis ramené à une température voisine de 200C. 400 ml d'eau sont alors ajoutés et le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé abondamment à l'eau, essoré puis séché. On obtient ainsi 1 ,5 g de Λ/-(6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune pâle. SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 251 ; [M-H]" m/z = 249 ; Tr = 3,77 min.
Exemple 22ç : (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 10 g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (produit commercial) et de 100 ml de pyridine, on ajoute 5,3 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle en maintenant la température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures puis 500 ml d'eau sont ajoutés. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé abondamment à l'eau, essoré puis séché. On obtient ainsi 13 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une solide jaune pâle utilisé tel quel dans les étapes ultérieures.
Le (2-bromoimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-7-yl)imidodicarbonate de bis(2- méthylpropan-2-yle) peut être préparé comme décrit dans le brevet WO 2002/074773 p.62.
Exemple 23: Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Exemple 23a: Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Dans un tube en verre scellé, on charge 450 mg de 3-bromo-6-(3- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine, 400 mg de Λ/-[6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide, 430 mg de carbonate de potassium et 10 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les μondes à 185°C pendant 12 minutes. Après retour à température voisine de 200C, le milieu est versé sur 200 ml d'eau et de glace, extrait par 4 fois 50 ml d'un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 50 ml d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec par évaporation sous pression réduite. Le solide isolé est chromatographié une première fois sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/méthanol 96/4). Les fractions intéressantes sont concentrées à sec par évaporation sous pression réduite puis chromatographiées une seconde fois sur colonne Chiralpak IC 20 μM (éluant acétonitrile/éthanol 90/10). On obtient ainsi 86 mg de Λ/-(6-{[6-(3- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide ocre. SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 462 ; [M-H]" m/z = 460 ; Tr = 4,14 min.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,89 à 0,96 (m, 4 H) ; 1 ,91 à 2,01 (m, 1 H) ; 7,24 à 7,33 (m, 2 H) ; 7,55 (dt, J=6,3 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,62 (m, 2 H) ; 7,70 (td, J=2,0 et 10,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (s, 1 H) ; 9,07 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 9,08 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 12,57 (m étalé, 1 H)
Exemple 23b: 3-Bromo-6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 426 mg de 6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidine, 356 mg de N-bromosuccinimide et 20 ml de chloroforme est chauffée au reflux pendant 5 heures. Après concentration à sec par évaporation sous pression réduite du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris par 30 ml d'eau distillée, agité 30 minutes et le solide est isolé par filtration, lavé à l'eau distillée puis avec 5 ml d'éthanol et ensuite 5 ml d'ether éthylique, essoré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 450 mg de 3-bromo-6-(3- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine sous forme d'un solide beige. SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 292 ; Tr = 0,77 min.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.25 - 7.38 (m, 1 H) 7.59 (td, J=8.0, 6.2 Hz, 1 H) 7.68 - 7.76 (m,1 H) 7.81 (dt, J=10.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.95 - 9.03 (m, 2 H).
Exemple 23c: (3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidine Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Dans un tube en verre scellé, on charge 400 mg de 6-bromoimidazo[1 ,2- a]pyhmidine (produit commercial), 345 mg d'acide 3-fluorophénylboronique, 69 mg de palladium tétrakistriphénylphosphine, 2ml d'une solution aqueuse 2M de carbonate de sodium, et 8 ml de diméthylformamide. Le milieu est chauffé par les μondes à 1500C pendant 20 minutes. Après retour à température voisine de 200C, le milieu est filtré sur lit de clarcel FLO M, rincé avec 2 fois 2 ml de diméthylformamide puis 2 fois 5 ml de méthanol. Le filtrat est concentré à sec par évaporation sous pression réduite. Le solide isolé est mis en suspension dans 80 ml d'eau distillée, agité, filtré, lavé avec de l'eau distillée, essoré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 430 mg de 6- (3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine sous forme d'un solide marron clair.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 214 ; Tr = 0,38 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.28 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H) 7.51 - 7.66 (m, 2 H) 7.69 (dt, J=10.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 9.38 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
Exemple 24: Λ/-(6-{[6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Exemple 24a: Λ/-(6-{[6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 19a mais à partir de 78 mg de 3-bromo-6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyrimidine, de 85 mg de (6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide, de 93 μl de N1N- diisopropyléthylamine, de 36 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), de 46 mg de 4,5-bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène et de 3 ml de 1 ,4-dioxane. On obtient ainsi 44 mg de Λ/-(6-{[6- (cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide crème.
Point de fusion ~ 1610C (Banc-Kόfler). SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 466 ; [M-H]" m/z = 464 ; Tr = 1 ,01 min.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,88 à 0,98 (m, 4 H) ; 1 ,14 à 1 ,41 (m, 5 H) ; 1 ,46 (m, 1 H) ; 1 ,55 à 1 ,66 (m, 2 H) ; 1 ,73 à 1 ,83 (m, 2 H) ; 1 ,93 à 2,02 (m, 1 H) ; 4,28 à 4,41 (m, 1 H) ; 7,26 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,13 (s, 1 H) ; 8,26 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,53 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 12,60 (m étalé, 1 H)
Exemple 24b : 3-bromo-6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine
Le 3-bromo-6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine peut être préparé comme dans l'exemple 23b mais à partir de 74 mg de 6- (cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine, de 7 ml de chloroforme et de 65 mg de N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 79 mg de 3-bromo-6- (cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine sous forme d'une huile marron.
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 296 ; Tr = 3,84 min.
Exemple 24c : 6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyhmidine
La 6-(cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyrimidine peut être préparée de la manière suivante :
Dans un tube en verre, on charge 12 ml d'éthanol, 920 mg d'hydroxyde de potassium en pastilles et 1 g de 6-bromoimidazo[1 ,2-a]pyrimidine. Le tube est scellé et chauffé par les μondes à 135°C pendant 12 minutes. Après retour à une température voisine de 200C, on ajoute 1 ,5 ml de bromocyclohexane. Le tube est de nouveau scellé et le tout chauffé par les μondes à 1400C pendant 15 minutes. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite et le solide isolé est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichorométhane/méthanol 97/3). On obtient ainsi 75 mg de 6- (cyclohexyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyπmidine sous forme d'un solide beige.
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 218 ; Tr = 2,54 min.
Exemple 25i 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N- cyclohexylimidazo[1,2-a]pyrimidin-6-amine
Exemple 25a: 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-/V- cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 19a mais à partir de 310 mg de 3-bromo-Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyrimidin-6-amine, de 230 mg de (6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide, de 380 μl de N,N-diisopropyléthylamine, de 140 mg de tπs(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), de 180 mg de 4,5- bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène, de 3 ml de 1 ,4-dioxane et de 5 gouttes de diméthylformamide. On obtient ainsi 25 mg de 3-[(2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine sous forme d'un solide beige.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 397 ; [M-H]" m/z = 395 ; Tr = 0,68 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,94 à 1 ,35 (m, 5 H) ; 1 ,50 à 1 ,69 (m, 3 H) ; 1 ,71 à 1 ,81 (m, 2 H) ; 2,97 à 3,10 (m, 1 H) ; 5,82 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,08 (dd, J=2,1 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,51 (s large, 2 H) ; 7,53 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 7,58 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 7,90 (s, 1 H) ; 8,32 (d, J=2,9 Hz, 1 H) Exemple 25b: 3-bromo-Λ/-cyclohexylinnidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-6-annine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 23b mais à partir de 720 mg de Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyrimidin-6-amine, de 60 ml de chloroforme et de 530 mg de N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 330 mg de 3-bromo-Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine sous forme d'une poudre marron.
Point de fusion = 1900C (Banc-Kόfler). SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 295 ; Tr = 0,72 min.
Exemple 25c: Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine Le produit peut être préparé de la manière suivante:
Dans un tube en verre, on charge 3,2 g de 6-bromoimidazo[1 ,2-a]pyrimidine, 5,5 ml de cyclohexylamine et 32 ml d'acétonitrile. Le tube est scellé et chauffé par les μondes à 1200C pendant 30 minutes. Après retour à une température voisine de 20°C, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium et la phase aqueuse résultante est extraite par 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle et 1 fois 150 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 200 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient ainsi 720 mg de Λ/-cyclohexylimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine sous forme d'une huile brune. SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 217 ; Tr = 0,45 min.
Exemple 26i Λ/-(6-{[6-(benzylamino)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Exemple 26a: /V-(6-{[6-(benzylamino)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le Λ/-(6-{[6-(benzylannino)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 19a mais à partir de 100 mg de Λ/-benzyl-3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyrimidine-6-amine, de 95 mg de (6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide, de 114 μl de N,N-diisopropyléthylamine, de 43 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (O), de 55 mg de 4,5- bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène et de 4 ml de 1 ,4-dioxane. On obtient ainsi 65 mg de Λ/-(6-{[6-(benzylamino)imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune clair.
Point de fusion > 2600C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 473 ; [M-H]" m/z = 471 ; Tr = 0,81 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,92 à 0,97 (m, 4 H) ; 1 ,94 à 2,03 (m, 1 H) ; 4,20 (d, J=6,0 Hz, 2 H) ; 6,68 (t, J=6,0 Hz, 1 H) ; 7,03 à 7,11 (m, 2 H) ; 7,18 (t, J=7,5 Hz, 2 H) ; 7,27 (d, J=7,5 Hz, 2 H) ; 7,53 à 7,61 (m, 2 H) ; 7,69 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 7,94 (s, 1 H) ; 8,42 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 12,62 (m étalé, 1 H)
Exemple 26b: Λ/-benzyl-3-bromoimidazo[1 ,2-a]pyhmidin-6-amine
La Λ/-benzyl-3-bromoimidazo[1 ,2-a]pyrimidine-6-amine peut être préparée comme dans l'exemple 23b mais à partir de 110 mg de Λ/-benzylimidazo[1 ,2- a]pyπmidine-6-amine, de 10 ml de chloroforme et de 89 mg de N- bromosuccinimide. On obtient ainsi 109 mg de Λ/-benzyl-3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyπmidine-6-amine sous forme d'un solide beige.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 303 ; Tr = 0,66 min.
Exemple 26c: Λ/-benzylimidazo[1 ,2-a]pyπmidine-6-amine La Λ/-benzylimidazo[1 ,2-a]pyrinnidine-6-annine peut être préparée de la manière suivante :
Dans un tube en verre, on charge 670 μl de benzylamine, 2 ml d'acétonitrile et 400 mg de 6-bromoimidazo[1 ,2-a]pyhmidine. Le tube est scellé et chauffé par les μondes à 1200C pendant 30 minutes. Après retour à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est évaporé à sec par évaporation sous pression réduite et le solide isolé est chromatographié, sous pression d'argon sur gel de silice (éluant dichorométhane/méthanol 95/5). On obtient ainsi 112 mg de Λ/-benzylimidazo[1 ,2-a]pyhmidine-6-amine sous forme d'une laque orange.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 225 ; Tr = 0,38 min.
Exemple 27^ /V-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- benzothiazol-2-yl]tétrahydro-2H-pyran-4-carboxamide Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 8 mais à partir de 350 mg de 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-benzothiazol-2-ylamine, de 1 ,5 g d' acide tétrahydro-2H-pyran-4-carboxylique (produit commercial), de 2,24 g de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 20 ml de pyridine anhydre. On obtient ainsi 200 mg de Λ/-[6-(imidazo[1 ,2- a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]tétrahydro-2/-/-pyran-4- carboxamide sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 270°C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 412 ; [M-H]" m/z = 410 ; Tr = 0,66 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1 ,54 à 1 ,82 (m, 4 H) ; 2,67 à 2,87 (m, 1 H) ; 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,90 (m, 2 H) ; 7,14 à 7,27 (m, 2 H) ; 7,63 (m, 1 H) ; 7,85 (s, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,69 (m, 1 H) ; 8,87 (m, 1 H) ; 12,34 (m étalé, 1 H) Exemple 28: Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacoloqique : Protocoles expérimentaux I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique
Expression en Baculovirus:
L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.
Après infection pendant 72h à 27°C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -800C.
Purification :
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4°C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type « Dounce ».
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4°C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par Ultrafiltration (cut-off 1OkDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex ™ 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A .
Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -800C.
Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCI2 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -800C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping.
Il) Tests A et B
A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits
Dans un volume final de 50μl de réaction enzymatique, MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 μM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 1OmM pH 7.4 , DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 μg/ml, ATP 10μM et MgCI2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 μl pour obtenir une solution finale d' Hepes 5OmM pH 7.5, fluorure de potassium 50OmM, BSA 0,1 % et EDTA 133mM en présence de 80ng Streptavidine 61 SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620.
Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 50OnM et notamment à 10OnM.
B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (CeII coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200μl en milieu RPMI + 10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.
Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant 1 h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.
Dilution des produits : Stock à 1 OmM dans le DMSO pur - Gamme de 1 OmM à 30μM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10μl ajoutés directement aux cellules (200μl) : gamme finale de 10000 à 3OnM.
A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200μl de PBS. Puis mettre 10Oμl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4°C pendant 30minutes. Tampon de lyse : 1 OmM ThS1HCI pH7.4, 10OmM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X- 100, 10% glycerol, 0.1 % SDS, 0.5% deoxycholate, 2OmM NaF, 2mM Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases.
Les 10Oμl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -800C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70μl de tampon de dilution du kit + 30μl_ de lysat cellulaire ou 30μl de tampon de lyse pour les blancs. Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 10Oμl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 μl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Mettre 100μl_ de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 100μl de solution stop. Lire sans tarder à 45OnM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.
C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par puise de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180μl pendant 4 heures à 37°C et 5% CO2 : Les cellules HCT116 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10μl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 1000OnM à 0,3nM avec un pas de 3.
Après 72h de traitement, ajouter 10μl de 14C-thymidine à 10μCi/ml pour obtenir 0,1 μCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de puise et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 10microM et notamment à i microM.
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci- après, comme suit : pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 50OnM et le signe ++ correspond à inférieur e 10OnM. pour le test B le signe + correspond à supérieur inférieur( !!) à 50OnM et le signe ++ correspond à inférieur à 10OnM. pour le test C le signe + correspond à inférieur à 10microM et le signe ++ correspond à inférieur e I microM.
Tableau de résultats pharmacoloqiques :
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
10
15

Claims

REVENDICATIONS *
1 ) Produits de formule (I):
Figure imgf000101_0001
dans laquelle : n = 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle;
R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2, NHaIk ou N(alk)2;
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; ou un radical - O-cycloalkyle ; -O-alkyle, -O-aryle ; -O-hétéroaryle; -NRd(cycloalkyle) ; - NRd(alkyle) ; -NRd(aryle) ; -NRd(hétéroaryle) ; alkyle ; cycloalkyle ; hétérocycloalkyle ; un radical aryle; ou un radical hétéroaryle ; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle ; alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, -NR1 COR2, -COR1 , oxo, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, ces derniers hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle , alcoxy, alkyle, CN, CF3, -NR3R4, -COOH, -COOaIk, -CONR3R4, -NR3COR4, -COR3 et oxo; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NR3R4 , COOH, -COOaIk, -CONR3R4, -NR3COR4, et -COR3;
NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical -CO2-alkyle, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CO-alkyle, - CO2Alk, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2 ;
R1 , R2 , R3 et R4 dans les radicaux -NR1 COR2, -COR1 , -NR3COR4 et -COR3 étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour R1 , R2, R3 et R4 dans NR1 R2 et NR3R4 lorsque R1 et R2 d'une part et R3 et R4 ne forment pas un radical cyclique avec l'atome d'azote auquel ils sont liés ; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle : n = 0,1 ou 2 ;
X représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2; Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; ou un radical
-O-cycloalkyle ; -O-alkyle ; -NRd(cycloalkyle) ; -NRd(alkyle) ; aryle; ou hétéroaryle ; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle ; alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, - NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, COOH, - COOaIk, NR3R4 et -CONR3R4 ; NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical CO2alk, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CO-alkyle, - CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle : n = 0,1 ou 2
X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical -O- cycloalkyle ; un radical -NH-cycloalkyle ; un radical -NH-alk-phényle ou un radical phényle, tous ces radicaux cycloalkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, -NR1 R2, -COOH, - COOaIk, -CONR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, COOH, -COOaIk et -CONR3R4 ;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, alkyle, hétérocycloalkyle et phényle, ces derniers radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle et NR3R4;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical CO2Alk, ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S , N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle : n = 0,1 ou 2
X représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un atome de fluor; R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical -O- cycloalkyle ; un radical -NH-cycloalkyle ; un radical -NH-alk-phényle ou un radical phényle, les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical alkyle ;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle, ces derniers radicaux alkyle et hétérocycloalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle et NR3R4;
Rd représente un atome d'hydrogène ;
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHaIk et N(alk)2 ou bien NR1 R2 représente le radical -NHCO2alk ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo, NH2; NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CO-alkyle, -CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle,alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle,alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle : n = 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor;
R représente un atome d'hydrogène ou un radical NH2 ;
Ra représente un atome d'hydrogène; ou un radical -O-cycloalkyle ; un radical -NH-cycloalkyle ; un radical -NH-alk-phényle ou un radical phényle, les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical morpholino; un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un radical alkyle ; un radical phényle ; ou un radical alkyle substitué par un radical alcoxy, NR1 R2 ou hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle;
Rd représente un atome d'hydrogène ,
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien NR1 R2 représente le radical - NHCO2alk ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, - CO-alkyle, -CO2alk, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle,alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes : - 6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyhmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]acétamide - 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée
- 1 -[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée - Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfinyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfonyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- (pyrrolidin-i -yl)propanannide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]benzamide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthylpipérazin-1 -yl)acétamide - (2-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]amino}-2-oxoéthyl)carbannate de 2-méthylpropan-2-yle
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]glycinamide, dichlorhydrate.
- (trans /4/)-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide
- (trans β/)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol- 2-yl]-2-(morpholin-4-ylnnéthyl)cyclopropanecarboxannide
- 2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]acétamide - 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3- ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- Λ/2,Λ/2-diéthyl-Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]glycinamide - Λ/-[5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide
- 5-fluoro-6-(imidazo[1 ,2-a]pyπmidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- amine - Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3- méthoxypropanannide
- Λ/-[6-(imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-2-(4- méthyl-3-oxopipérazin-1 -yl)acétannide
- Λ/-{6-[(7-anninoinnidazo[1 ,2-a]pyrinnidin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(cyclohexyloxy)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexylimidazo[1 ,2- a]pyrinnidin-6-annine
- Λ/-(6-{[6-(benzylannino)innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-[6-(innidazo[1 ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2- yl]tétrahydro-2/-/-pyran-4-carboxannide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 1 tel que défini ci- après :
Schéma 1 :
Figure imgf000113_0001
( I )
( I ) Rb = H X = H X = H n = 0 n = 0 dans lequel les substituants Ra, Rb et R ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5, X = H et n = 0.
8) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 2 tel que défini ci- après.
Schéma 2 :
Figure imgf000114_0001
dans lequel Rw représente un radical phényle et les substituants Ra, Rc, Rd, R, et X ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et n = O.
9) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 3 tel que défini ci- après :
Schéma 3
Figure imgf000115_0001
dans lequel les substituants Ra, Rb, R et X ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5.
10) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
11 ) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
12) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
13) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes 14) Utilisation telle que définie à la revendication 12, dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
15) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
16) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
17) Utilisation selon la revendication 15 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
18) Utilisation selon la revendication 15 ou 16 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
19) Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 15 ou 16 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
20) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. 21) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
22) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme inhibiteurs de kinases.
23) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme inhibiteurs de MET.
24) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), et (M) tels que définis aux revendications 7 et 8 ci-dessus et rappelés ci-après :
Figure imgf000117_0001
(A) (E i) (C)
Figure imgf000117_0002
(G) (H) (J)
Figure imgf000117_0003
(K) ( ^L) (M) dans lesquels Ra, Rb, Rc, Rd, R, et X ont les définitions indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Rw représente un radical t-butyl ou phényl.
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