WO2008075736A1 - Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体 - Google Patents

Abstract

　インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）等の糖尿病の他、インスリン抵抗性疾患、及び肥満を含む各種糖尿病関連疾患の治療、並びにこれらの予防に有用なＣ－グリコシド誘導体の高収率かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に使用可能な製造方法を提供する。

Description

明 細 書

cーグリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体

技術分野

[0001] 本発明は、 Na⁺ グルコース共輸送体阻害剤、特に、インスリン依存性糖尿病（1 型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病）等の糖尿病の他、インスリン抵 抗性疾患、及び肥満を含む各種糖尿病関連疾患の治療、並びにこれらの予防に有 用な Cーグリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体に関する。

背景技術

[0002] 式（1)で示される Cーグリコシド誘導体及びその塩 (以下、「化合物（1)」又は「式（1 )の化合物」と言うことがある。 )は、インスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）、インスリン 非依存性糖尿病（2型糖尿病）等の糖尿病の他、インスリン抵抗性疾患、及び肥満を 含む各種糖尿病関連疾患の治療、並びにこれらの予防に有用であることが知られて いる（特許文献 1)。

[0003] [化 1]

[0004] 特許文献 1に記載された式（1)に示される Cーグリコシド誘導体の製造方法は、特 許文献 1に記載された参考例及び実施例を参照すると、反応式 (I)で示されるもので あることがわかる。これを概括的に述べれば、同文献の参考例 37に準じて合成され た [ 1—ベンゾチェン 2 ィル（ 5 ブロモ 2 フルオロフェニル）メトキシ] (tert - プチル)ジメチルシランを用いて、同実施例 65に記載されているように反応させ、（1 S)— 1 , 5 アンヒドロ一 1— [3— (1—ベンゾチェン一 2 ィルメチル） 4 フルォ 口フエニル ]ー2, 3, 4, 6 テトラー O べンジルー D グルシトールを得て、次いで 、得られた化合物を同実施例 100に準じて、反応させ、 目的とする（1 S)— 1 , 5—ァ ンヒドロ一 1— C— [3— (1—ベンゾチォフェン一 2 イノレメチノレ） 4 フノレオロフェ ニル] D グノレシトールを合成する方法である。

[0005] [化 2]

反応式 （I )

[0006] しかしながら、式（1)に示される Cーグリコシド誘導体を、特許文献 1に開示された方 法で製造しょうとすると、この明細書中で後述する参考例 1で示されるように、収率面 かつコスト面で工業的に満足できる方法ではないことが分かる。

[0007] 例えば、後述するごとぐ生成物の収率が低!/、工程、例えば、収率が約 50%程度 又はそれ以下となる工程が含まれており、最終産生物である式（1)に示される Cーグ リコシド誘導体の、出発原料である化合物（8)からの通算収率は、 7%にも達しない から、医薬品としての製造上、収率面、コスト面で問題を有しており、工業的に満足 すべきものではなかった。加えて、一部の操作として、カラムクロマトグラフィーによる 精製を必要とするうえ、この精製の溶媒の一部として、クロ口ホルムを使用している。こ のような溶媒の使用は、環境保護の面で問題があり、特にこれを工業的に実施しょう とするには、各種の制約があり、有効な医薬品の提供上、問題がある方法と言わざる を得ない。

[0008] また、ベンジル糖をトリメチルシリル糖に変更して付加した後、脱保護してァセチル 化するという改良法力 式（1)の化合物とは構造が異なるものの、式（1 )の化合物と 共通構造を有する化合物につ!/、て知られて!/、る（特許文献 2)。そして特許文献 2に は、この方法により、通算収率が 1. 4%力、ら 6. 2%に改善されることが記載されてい る。し力もながら、改良後の製造方法においても、工業生産上、到底満足し得ない 6

. 2%という低収率にとどまつている。

特許文献 1：国際公開第 2004/080990号パンフレット

特許文献 2：国際公開第 2006/006496号パンフレット

発明の開示

[0009] 本発明は、高収率かつ低コストで環境保護にも適合し、工業的に有利な、式（1)に 示される Cーグリコシド誘導体の製造方法、及びその製造を目的とした有用な合成中 間体を提供することを目的とする。

[0010] 目的を達成するため、本発明者等は、化合物（1)の工業的な製造方法に関して鋭 意検討した結果、所定の合成中間体を用いることによって、カラムクロマトグラフィー による精製を全く必要とせず、塩素系溶媒の使用が回避でき、かつ、通算収率の向 上した高収率かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利な Cーグリコシド 誘導体を製造することができることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明 によって、以下の Cーグリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体が提供され

[0011] [1]

式（2d)

[化 3]

(式中、 B¹は、それぞれ同一又は異なって、 H又はじ（=〇）！^ (式中、 R¹は、それぞ れ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも 1つ の B¹は、じ（=〇）！^を示す。 )

の化合物。

[2] R¹がメチルである、 [1]に記載の化合物。

[0013] [3]

式（la)

[化 4]

(式中、 R²は、 H又はハロゲンを示し、 Yは、 Br又は Iを示す。）

の化合物。

[4]

[1]に記載の化合物を、ァシル基の除去反応に付することを特徴とする、式（1) [化 5]

の化合物の製造方法。

[0015] [5]

[1]に記載の化合物の製造方法であって、式（2c)

[化 6]

(式中、 B¹は、それぞれ同一又は異なって、 H又はじ（=〇） （式中、 R¹は、それぞ れ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示し、 Meは、メチルを示す。ただし 式中、少なくとも 1つの B¹は、じ（=〇）！^を示す。） の化合物に、トリェチルシラン、トリイソプロビルシラン、 tert—ブチルジメチルシラン、 水素化ホウ素ナトリウム及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択 される化合物を作用させて還元することを特徴とする製造方法。

[0016] [6]

[4]に記載の製造方法であって、 [1]に記載の化合物が、 [5]に記載の製造方法に より製造された [1]に記載の化合物である製造方法。

[0017] [7]

[2]に記載の化合物を、ァセチル基の除去反応に付することを特徴とする、式（1) [化 7]

の化合物の製造方法。

[0018] [8]

[2]に記載の化合物の製造方法であって、式（2b)

[化 8]

(式中、 B²は、それぞれ同一又は異なって、 H又は C ( =〇）Meを示し、 Meは、メチ ルを示す。ただし、式中、少なくとも 1つの B²は、 C ( =〇）Meを示す。 )

の化合物に、トリェチルシラン、トリイソプロビルシラン、 tert—ブチルジメチルシラン、 水素化ホウ素ナトリウム及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択 される化合物を作用させて還元することを特徴とする製造方法。

[0019] [9] [7]に記載の製造方法であって、 [2]に記載の化合物が、 [8]に記載の製造方法 より製造された [2]に記載の化合物である製造方法。

[10]

式 (4)

[化 9]

(式中、 Yは、 Br又は Iを示す。）

の化合物と、式（3)

[化 10]

(式中、 Aは、それぞれ同一又は異なって、低 )

の化合物を付加反応に付し、トリ低級アルキルシリルを除去し、ァシル化した後、還 元することにより得られる式（2d)

[化 11]

(式中、 B¹は、それぞれ同一又は異なって、 H又はじ（=〇）！^ (式中、 R¹は、それぞ れ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも 1つ の B¹は、じ（=〇）！^を示す。 )

の化合物を、ァシル基の除去反応に付することを特徴とする、式（1)

[化 12]

の化合物の製造方法。

[11]

[10]に記載の製造方法であって、式 (4)で示される化合物が、式（5)

[化 13]

( 5 )

(式中、 Xは、ハロゲンを示し、 Yは、 Br又は Iを示す。）

の化合物を還元反応に付して得られる式 (4)の化合物である製造方法,

[12]

式 (4)

[化 14]

(式中、 Yは、 Br又は Iを示す。 )

の化合物と、式（3a)

[化 15]

( 3 a )

(式中、 TMSは、トリメチルシリルを示す。）

の化合物を付加反応に付し、メタノール中でトリメチルシリルを除去し、ァセチル化し た後、還元することにより得られる式（2a) [化 16]

(式中、 B²は、それぞれ同一又は異なって、 H又は C ( =〇）Me (式中、 Meは、メチル を示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも 1つの B²は、 C ( =〇) Meを示す。 ) の化合物を、ァセチル基の除去反応に付することを特徴とする、式（1)

[化 17]

の化合物の製造方法。

[0023] [13]

[12]に記載の製造方法であって、式 (4)で示される化合物が、式（5)

[化 18]

(式中、 Xは、ハロゲンを示し、 Yは、 Br又は Iを示す。）

の化合物を還元反応に付して得られた式 (4)の化合物である製造方法。

[0024] 本発明によって、高収率かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利な C ーグリコシド誘導体の製造方法及びその製造工程において有用な合成中間体が提 供される。

発明を実施するための最良の形態

[0025] 本発明の Cーグリコシド誘導体の製造方法における、ある態様（第 1工程〜第 5工程 )を反応式 (II)に示し、以下、各工程を、第 1工程〜第 5工程の順に具体的に説明す

^ o

[0026] [化 19]

反応式 （I I )

[第 1工程] [第 2工程] [第 3工程]

[0027] 第 1工程

反応式 (II)に示す第 1工程は、式（7)の化合物（以下、「化合物（7)」ということがあ る。）をアルキルリチウム試薬存在下、適当な溶媒中で式 (8)の化合物（以下、「化合 物（8)」と!/、うことがある。反応式 (II)中、 Yは、 Br又は Iを示し、ある態様としては Brを 示す。以下同様。）に付加させ式 (6)の化合物（以下、「化合物（6)」ということがある。 )を得る工程である。

[0028] 付加反応は、アルキルリチウム試薬としては、 n ブチルリチウム、 sec ブチルリチ ゥム、 tert ブチルリチウム等が挙げられる力 S、ある態様としては、 n ブチルリチウム を、溶媒としては、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香 族炭化水素類が挙げられるが、ある態様としては、テトラヒドロフランを使用して行う。 反応は、化合物（7)のテトラヒドロフラン溶液に、およそ 1等量、例えば 0· 95〜； ! · 20 等量の n ブチルリチウムを— 80 ― 10°C、ある態様としては— 35 ― 10°Cで行 われ、通常 30分後の反応混合物に、およそ 1等量、例えば 0. 95-1. 20等量の化 合物（8)を一 80 10°C、ある態様としては一 35 10°Cで加えることによって行 うこと力 Sできる。反応は 20°Cで通常 1 3時間で終了する。反応液に水、塩酸を加 えて抽出後、有機層を水で洗浄し、有機層を減圧下留去し、残渣にトルエン、 n—へ ブタンを加え析出した結晶を濾取し、乾燥すると化合物（6)を得ること力 Sできる。

[0029] 第 2工程

反応式 (II)に示す第 2工程は、化合物（6)を原料として式（5)の化合物（以下、「化 合物（5)」ということがある。）を製造する工程である。更に詳しくは、化合物（6)をハロ ゲン (ハロゲンとは、 F、 Cl、 Br又は Iを示し、ある態様としては C1を示す)化して化合 物（5)を製造する工程である。ハロゲン化は、適当なハロゲン化剤、適当な溶媒で行 われる。ハロゲン化剤としては、塩化チォニル、臭化チォニル、塩化メタンスルホニル 、臭化メタンスルホニル、臭素、ヨウ素等が挙げられ、ある態様としては塩化チォニル である。溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ァセトニトリル等が挙げられ 、ある態様としては、ァセトニトリルである。また、ピリジン、ルチジン等のピリジン誘導 体；トリェチルァミン、ジイソプロピルァミンのような第三級アミン類を加えても良い。具 体的には、化合物（6)のァセトニトリル溶液に、等量乃至過剰量、例えば;!〜 1. 5等 量の塩化チォニルを、室温〜還流温度下、ある態様としては室温にて滴下し、通常 1 〜2時間撹拌して行うことができる。

[0030] 第 3工程

反応式 (II)に示す第 3工程は、化合物（5)を原料として、式 (4)の化合物（以下、「 化合物（4)」ということがある。）を製造する工程である。更に詳しくは、化合物（5)を 還元して化合物（4)を製造する工程である。還元は、適当な還元剤、塩基存在下、 適当な溶媒で行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、ある態様としては水素化ホウ素ナトリウムが用いら れる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物が挙げられ 、ある態様としては、水酸化ナトリウムが用いられる。溶媒としては、芳香族炭化水素 類、エーテル類、ァセトニトリル、水、又はこれらの混合物が挙げられ、ある態様として は、ァセトニトリル一水の混合物からなる溶媒が用いられる。具体的には、反応は、化 合物（5)の溶液を、 0. ；!〜 2. 5等量の水酸化ナトリウムと、過剰量、例えば、 2〜4等 量の水素化ホウ素ナトリウム水溶液へ、室温〜還流温度下、ある態様としては 50〜7 0°Cにて滴下して行い、通常 1〜5時間撹拌して行うことができる。 [0031] 第 4工程

反応式 (II)に示す第 4工程は、化合物（4)をアルキルリチウム試薬存在下、適当な 溶媒中で式（3)の化合物（以下、「化合物（3)」と!/、うこと力 Sある。式（3)中、 Aは、それ ぞれ同一又は異なって、炭素数 1 6の分岐を有してもよい低級アルキルを示し、あ る態様としてはメチルを示す。）と付加させ、次いでメタノール存在下、酸で処理して、 トリ低級アルキルシリルを除去した後、式 じ（=0) (式中 R¹は、炭素数;!〜 6の分岐 を有してもよい低級アルキルを示し、ある態様としてはメチルを示す。）で表される基 を導入することができるァシル化剤で処理してァシル化し、還元を行い、式（2)の化 合物（以下、「化合物（2)」ということがある）を得る工程である。なお、ここで、炭素数 1 6の分岐を有してもよい低級アルキルとは、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロ ピノレ、 n ブチノレ、 iーブチノレ、 tーブチノレ、 n ペンチノレ、 i ペンチノレ、 n へキシノレ 、 i キシル等を意味する。また、この工程では、式（2)の化合物の他に、式（2)中 に示される 4つの OC ( = 0) 1^基のうち、 1つ以上の 0じ（=0)！^基が OH基であるよ うな化合物が生成する可能性があるが、これらの化合物からも、第 5工程の処理を行 うことで、化合物（1)を得ることができる。

[0032] 付加反応では、アルキルリチウム試薬として、 n ブチルリチウム、 sec ブチルリチ ゥム、 tert ブチルリチウム等が挙げられ、ある態様としては、 n ブチルリチウムを用 い、溶媒としては、エーテル類、芳香族炭化水素類が挙げられ、ある態様としては、 ジイソプロピルエーテル、トルエンの混合物からなる溶媒が用いられる。反応は、化合 物（4)のトルエンージイソプロピルエーテル（1. 3 : 1)溶液に、およそ 1等量、例えば 0 . 95-1. 20等量のアルキルリチウム試薬を添加し、 80 ― 10°C、ある態様として は 35 20°Cで行われ、通常 0. ；! 5時間後の反応混合物を、およそ 1等量、 例えば 0. 95〜； 1. 20等量の化合物（3)のトルエン溶液に、ある態様としては、この溶 液へ、 80 50°Cで加えることによって行うことができる。反応は 80 50°C で通常 2 24時間で終了する。

[0033] 続くメタノール存在下、酸で処理する工程にお!/、て、酸としては、塩化水素、硫酸、 酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸等が挙げられ、あ る態様としては、塩化水素が用いられる。反応は、上述の酸で処理して、 5 5°C で通常 1〜48時間反応させることによって行うことができる。

[0034] 続くァセチル化剤でァセチル化する工程を含むァシル化工程は、式 I^C ( =〇） ( 式中、 R¹は上述と同じ意味を示す。）で表される基を導入することができるァシル化 剤を用い、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、反応させて行う。溶媒としては、ァ セトン、 2—ブタノン等のケトン類；芳香族炭化水素類；酢酸ェチル、酢酸イソプロピル 等の酢酸エステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等の非プロトン性極 性溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素 類；ピリジン;水等が挙げられ、ある態様としてはトルエンが用いられる。塩基としては 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 等の金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、 tert—ブトキシカリウム等 の金属アルコキシド類；水素化ナトリウムのような金属水素化物；トリェチルァミン、ジ イソプロピルェチルァミンのような三級アミン類；ピリジン、ルチジン等のピリジン誘導 体等が挙げられ、ある態様としては、ピリジンである。式 !^じ（= 0) (式中、 R¹は上述 と同じ意味を示す。）で表される基を導入することができるァシル化剤としては、無水 プロピオン酸、塩化プロピオニル、無水酪酸などの無水アルカン酸や、塩化ァセチル 、臭化ァセチル類などのハロゲン化アルキルが挙げられる。中でも、 R¹は、炭素数 1 のメチルであるァシル化剤、即ち、ァセチル化剤が好適に使用される。これらのァセ チル化剤としては、塩化ァセチル、臭化ァセチル、無水酢酸等が挙げられ、ある態様 としては無水酢酸である。

[0035] 反応条件は、前述の濃縮残渣にトルエンを加え、過剰量の、例えば 6等量のピリジ ン存在下、過剰量の、例えば 5等量の無水酢酸と冷却〜室温下で行われ、通常；!〜 24時間で反応は終了する。また、触媒量の 4ージメチルァミノピリジンを反応を加速 するために加えてもよい。

[0036] 続く還元反応は、適当な還元剤及び酸触媒存在下、適当な溶媒中で行われる。還 元剤としては、トリェチルシラン、トリイソプロビルシラン、 tert—ブチルジメチルシラン 、水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、ある態 様としては tert—プチルジメチルシランが用いられる。酸としては、三フッ化ホウ素ジ ェチルエーテル錯体、トルフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のルイス酸、酢 酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメンタスルホン酸等のブレンスレッド酸が挙げられ、 ある態様としては、トリフルォロメンタスルホン酸が用いられる。溶媒としては、ハロゲ ン化炭化水素類、エーテル類、ァセトニトリル等が挙げられ、ある態様としてはァセト 二トリルが用いられる。

[0037] 具体的には、反応は、適当な溶媒中、等量乃至過剰量、例えば、；!〜 2等量の tert 在下、冷却〜室温下、例えば、 5〜5°Cで行われ、通常;!〜 5時間で反応は終了す [0038] 第 5工程

反応式 (II)に示す第 5工程は、化合物（2)を原料として、 目的とする式（1)の化合 物を得る工程である。更に詳しくは、化合物（2)のァシル基を除去して化合物（1)を 製造する工程である。この反応は、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で行われる。 塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；ナトリウムメトキ シド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられ、ある態様としては水 酸化ナトリウムである。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のァ ルコール類；芳香族炭化水素類、エーテル類、水、又はこれらの混合物からなる溶媒 が挙げられ、ある態様としては、メタノールと水の混合物からなる溶媒が用いられる。 具体的には、この脱保護反応は、化合物（2)を、適当な溶媒中、例えば、メタノーノレ と水の混合溶媒中、例えば 5等量の水酸化ナトリウム存在下、室温〜還流温度下、例 えば 40〜50°Cで行われ、通常 1〜5時間で反応は終了する。

[0039] なお、反応式 (II)の第 2工程及び第 3工程において得られる化合物（5)及び化合 物（4)をまとめて、式（la)で表す。

[0040] [化 20]

(式中、 R²は、 H又はハロゲンを示す。 )

[0041] 次に、反応式 (I)で示された式（1)で表される Cーグリコシド誘導体の公知の製造方 法を参考例 1として、以下に具体的に説明する。

[0042] (参考例 1)

第 1工程 1一べンゾチェン 2—ィル（5—ブロモー 2—フルオロフェニル）メタノール の合成

ベンゾ [b]チォフェン（5. Og)のテトラヒドロフラン（20mU溶液にアルゴン雰囲気 下、—78°Cにて n ブチルリチウムの n へキサン溶液（1. 58M、 25mUを滴下し 、— 78°Cで 10分攪拌した。この溶液に 5 ブロモ—2 フルォロベンズアルデヒド（8 . Og)のテトラヒドロフラン（80mU溶液を滴下し、 78°Cで 2. 5時間攪拌した。反応 液を室温まで昇温し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（_n へキサン/酢酸ェチル）で精製して 1一べンゾチェンー2—ィ ル（5 ブロモ 2 フルオロフェニル）メタノール（10· 5g、収率 83. 6%)を得た。

'H-NMR CCDCl )： δ 2. 74 (1H, d) , 6. 35 (1Η, d) , 6. 93 (1Η, dd) , 7. 14

3

(1Η, s) , 7. 27- 7. 38 (2Η, m) , 7. 39 (1Η, m) , 7. 68 (1Η, dd) , 7. 74 (2Η, m) .

[0043] 第 2工程 [1一べンゾチェンー2 ィル（5 ブロモー 2 フルオロフェニル）メトキシ]

1—ベンゾチェン一 2 ィル（5 ブロモ 2 フルオロフェニル）メタノール（5. Og) のジメチルホルムアミド（20mL)溶液にイミダゾール（1. 3g)、触媒量の 4—(ジメチ ルァミノ）ピリジン、 tert ブチルジメチルクロロシラン（2· 7g)を加えて、室温で 7時間 攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモユウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n へキ サン/酢酸ェチル）で精製して [ 1 ベンゾチェン 2 ィル（5 ブロモ 2 フル オロフェニル）メトキシ] (tert ブチル）ジメチルシラン（5· 22g、収率 78. 0%)を得 た。

MS : 451 (M + ) .

'H - NMR CCDCI )： δ 0. 05 (3Η, s) , 0. 11 (3Η, s) , 0. 95 (9Η, s) , 6. 34 ( 1H, s) , 6. 91 (1H, t) , 7. 08 (1H, d) , 7. 23— 7. 38 (2H, m) , 7. 64— 7. 68 ( 1H, m) , 7. 75- 7. 78 (2H, m) .

[0044] 第 3工程 1 C [3—（1一べンゾチェン 2 ィル { [tert ブチルー（ジメチル）シ リルォキシ }メチル）ー4 フルオロフェニル ]—2, 3, 4, 6 テトラー O べンジルー D ダルコビラノースの合成

[ 1 -ベンゾチェン 2 ィル（ 5 ブロモ 2 フルオロフェニル）メトキシ] (tert - ブチル)ジメチルシラン（1. 5g)のテトラヒドロフラン（15mU溶液にアルゴン雰囲気 下、—78°Cにて n ブチルリチウムの n へキサン溶液（1. 58M、 2. 2mUを滴下 し、 78°Cで 30分攪拌した。この溶液に 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 D グ ルコノ 1 , 5—ラタトン（1. 9g)のテトラヒドロフラン（20mU溶液を滴下し、 78°Cで 15分間、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモユウム水溶液、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（n へキサン/クロ口ホルム/アセトン）で精製して、 1— C— [3— (

—フノレオロフェニノレ]— 2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンジノレ一 D グノレコピラノース（1 . 52g、収率 50· 2%)を得た。

MS : 933 (M + Na) .

[0045] 第 4工程 l— C—{ 3—[l—べンゾチェンー2 ィル（ヒドロキシ）メチル ]ー4 フル オロフェニル } 2, 3, 4, 6 テトラー O べンジルー D ダルコビラノースの合成 l -C- [3- (1一べンゾチェン 2—ィル { [tert ブチルー（ジメチノレ）シリルォキ シ}メチル） 4 フルオロフェニル ]—2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジノレ一 D グノレ コピラノース（1. 52g)のテトラヒドロフラン（15mU溶液にフッ化テトラブチルアンモニ ゥムのテトラヒドロフラン溶液（1. 0M、 2. OmL)を加え室温で 1時間攪拌した。反応 液をそのまま濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n へキサン/酢 酸ェチル）で精製して、 1 C { 3— [1 ベンゾチェン 2—ィル（ヒドロキシ）メチル ]—4 フノレオロフェニノレ }— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジノレ一 D グノレコピラノー ス（0· 99g、収率 74. 7%)を得た。 MS:819(M + Na), 779(M + H— H O) .

2

[0046] 第 5工程 （1S)—1, 5 アンヒドロー 1 [3—（1一べンゾチェンー2 ィルメチル） —4 フルオロフェニル ]—2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 D グルシトールの 合成

l-C-{3-[l-ベンゾチェン 2 ィル（ヒドロキシ）メチル] 4 フルオロフェニ ノレ }— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 D—ダルコビラノース（500mg)のァセトニ トリル（5· OmL)溶液にアルゴン雰囲気下、 20°Cにてトリェチルシラン（175mg)、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（196mg)を加えて、 20°Cにて 5時間攪拌 した。反応液に飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n へキサン/酢酸ェチル）で精製して、 （1S)— 1, 5—アンヒドロ一 1— [3— (1—ベンゾチェン一 2—ィルメチル） 4—フルオロフェ 二ノレ 2, 3, 4, 6 テ卜ラー O べンジノレ D グノレシ卜一ノレ（150mg、収率 30· 2 %)を得た。

MS:787(M + Na).

'H-NMRCCDCl )： δ 3.42-3.48(1H, m) , 3.55— 3.58(1H, m) , 3.72

3

-3.78 (4H, m), 3.83(1H, d) , 4. 14— 4.30 (3H, m) , 4.39(1H, d) , 4.5 1-4.67 (4H, m), 4.83— 4.94 (2H, m) , 6.86— 6.90(1H, m) , 6.98(1H , brs), 7.06-7.37(24H, m) , 7.57— 7.60(1H, m) , 7.66— 7.69(1H, m ).

[0047] 第 6工程 （1S)—1, 5 アンヒドロー l— C—[3—(l ベンゾチォフェンー2 ィル メチル）—4—フルオロフェニル]—D グルシトールの合成

(1S)-1, 5 アンヒドロ一 1— [3— (1—ベンゾチェン一 2 ィルメチル） 4 フ ノレオロフェニル ]—2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 D グルシトール（137mg) のジクロロメタン（10mU溶液にアルゴン雰囲気下、 78°Cにてペンタメチルベンゼ ン（382mg)、三塩化ホウ素の n—ヘプタン溶液（1.0M、 0.75mUを加え、—78 °Cにて 3時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、室温まで昇温し、そのまま濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）で精製して、 (IS)— 1 , 5—アンヒドロ一 1— C— [3— (1—ベンゾチォフェン一 2—ィルメチル）一 4 フルオロフェニル] D グルシトール（63mg、収率 87· 8%)を得た。

'H-NMR CCD OD)： δ 3. 29- 3. 48 (4Η, m) , 3. 68 (1Η, dd) , 3. 87 (1Η,

3

dd) , 4. 11 (1Η, d) , 4. 20— 4. 29 (2Η, m) , 7. 03 (1Η, s) , 7. 08 (1Η, dd) , 7 . 19- 7. 29 (2Η, m) , 7. 35 (1Η, m) , 7. 42 (1Η, dd) , 7. 64 (1Η, d) , 7. 72 ( 1Η, d) .

[0048] (参考例 2)

2—（5 ブロモ 2 フルォロベンジル） 1 ベンゾチォフェン（化合物（4) )の合 成

本発明の製造方法における第 3工程で、化合物（4)の結晶を析出させるときには、 2—（5 ブロモー 2 フルォロベンジル） 1 ベンゾチォフェンの種晶を接種しても よい。この場合に用いる種晶は以下の方法で製造することができる。

[0049] 水素化ホウ素ナトリウム（410g)及び水酸化ナトリウム（31g)の、ジォキサン（3· 3L )—水（1. 6L)溶液に、 2— [ (5—ブロモ 2—フルオロフヱニル）（クロ口）メチル ]—1 —ベンゾチォフェン（551g)のジォキサン（1. 1U溶液を、 60〜66°Cにてカロえ、 52 〜60°Cで 39時間撹拌した。反応液にトルエン（5. 5L)、水（3. 8U及び 36%塩酸（ 620mL)を加えて抽出した。有機層を減圧下溶媒を留出し、減圧乾燥した。得られ た結晶を 2—プロパノール（1L)及びメタノール（1Uを加え加熱溶解させ、 0°Cで 20 . 5時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、メタノール（500mL)で洗浄後、減圧乾燥 して 2—（5 ブロモー 2 フルォロベンジル） 1 ベンゾチォフェン（373g、収率 7 5. 0%、純度 99% (HPLC) )を白色結晶として得た。尚、 2— [ (5 ブロモ 2 フ ノレオロフェニル）（クロ口）メチル ]— 1—ベンゾチォフェンは、本発明の製造方法にお ける第 2工程で得られる化合物（5)と同じである。

[0050] 次に、本発明に係る反応式 (II)で示された式（1)で表される Cーグリコシド誘導体 の製造方法について実施例を挙げて説明するが、本発明がこれら実施例に限定さ れることはなぐまた、当業者であれば、本発明の趣旨に反しない範囲内での、修飾 、変更は容易に出来るものであり、当然のことながら、これらも本発明の範囲内である 実施例

[0051] (実施例）

第 1工程 1一べンゾチェン 2—ィル（5—ブロモー 2—フルオロフェニル）メタノール の合成

ベンゾ [b]チォフェン（17· 4kg)のテトラヒドロフラン（100U溶液にアルゴン雰囲気 下、 24. 2 13. 5 Ciこて n フ、、チノレリチウムの n へキサン溶 ί夜（15. 08%, 5 6. 2kg)を滴下し、 - 22. 1 13. 5°Cで 40分攪拌した。この溶液に 5 ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド（25· 5kg)のテトラヒドロフラン（18U溶液を、 22· 1 11. 8°Cで滴下し、 23. 5 16. 1°Cで 2時間攪拌した。反応液に、水（100 L)、トルエン（130L)、 38%塩酸（12· 3kg)を加えて抽出した。有機層を水（130U で洗浄後、有機層を常圧下残渣が 100Lになるまで溶媒を留去した。残渣にトルエン (130L)を加え、再び常圧下残渣が 100Lになるまで溶媒を留去した。この、残渣にト ルェンを加えて減圧下で留去する操作を 2回繰り返した後、残渣に n ヘプタン（31 0L)を加え加熱溶解させ、参考例 1の第 1工程に示す方法と同様の方法で製造した 1一べンゾチェン 2 ィル（5 ブロモー 2 フルオロフェニノレ）メタノールおよそ 26 gを 42. 4°Cで接種し、 1. 2 5. 0°Cで 13時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、得 られた結晶をトルエン n ヘプタン（1 : 6)の混合溶媒（26Uで 2回洗浄後、減圧乾 燥して 1一べンゾチェン 2 ィル（5 ブロモー 2 フルオロフェニノレ）メタノール（3 5. 91kg、収率 84. 8%、純度 99% (HPLC) )を白色結晶として得た。

'H-NMR CCDCl )： δ 2. 74 (1H, d) , 6. 35 (1Η, d) , 6. 93 (1Η, dd) , 7. 14

3

(1Η, s) , 7. 27- 7. 38 (2Η, m) , 7. 39 (1Η, m) , 7. 68 (1Η, dd) , 7. 74 (2Η, m) .

[0052] 第 2工程 2— [ (5 ブロモ 2 フルオロフェニル）（クロ口）メチル ] 1—ベンゾチ 才フェンの合成

1 -ベンゾチェン 2 ィル（ 5 ブロモ 2 フルオロフェニル）メタノーノレ（ 1 · Og) のァセトニトリル（10mU溶液に、 5°C以下にて塩化チォニル（706mg)を滴下し、 5 . 0 25. 0°Cで 3. 5時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し減圧乾燥して、 2 [ (5 ブロモー 2 フノレオロフェニノレ）（クロ口）メチノレ 1 ベンゾチォフェン（1. 05g、収率 100%、純度 99%(HPLC))を得た。

'H-NMRCCDCl )： δ 6. 62(1H, s)、 6. 98(1Η, dd)、 7. 22(1Η, s)、 7. 30

3

-7. 37(2Η, m)、 7.45(1Η, m)、 7. 71(1Η, dd) , 7. 77(1Η, m) , 7. 81(1Η , dd).

[0053] 第 3工程 2—（5 ブロモー 2 フルォロベンジル） 1 ベンゾチォフェンの合成

2— [(5—ブロモ 2—フルオロフェニル）（クロ口）メチル]— 1—ベンゾチォフェン（ 265. 69g)にァセ卜二卜リノレ（1260mL)をカロ免 40Cにカロ温した。この溶 ί夜を、水素ィ匕 ホウ素ナトリウム（113· 0g)、水酸化ナトリウム（14· 9g)、水（1260mU溶液に、 59 . 0-67. 9Cにてカロ免、 24. 1-67. 5Cで 17. 5日寺間 ί覺持した。反応 ί夜に 36%塩 酸（340. 5g)、水（1260mL)、トルエン（1260mL)をカロえて抽出した。有機層を 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液（1260mUで洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた 残渣に 2 プロパノール（378mL)、メタノール（756mL)を加え加熱溶解させ、参考 例 2の方法で製造した 2—（5 ブロモー 2 フルォロベンジル） 1 ベンゾチォフエ ン 2. 7gを 39. 7°Cで接種し、 0. 7 5. 0°Cで 13時間攪拌した。析出した結晶を濾 過し、得られた結晶をメタノール（251mUで洗浄後、減圧乾燥して 2—（5 ブロモ 2 フノレオ口べンジル） 1 ベンゾチォフェン（194· 05g、収率 80. 9%、純度 9 9% (HPLC) )を白色結晶として得た。

'H-NMRCCDCl )： δ 4. 18 (2Η, s) , 6. 90— 6. 97(1H, dd) , 7. 17(1H, s)

3

, 7. 22-7.40 (4H, m) , 7. 67(1H, d) , 7. 74(1H, d) .

[0054] 第 4工程 （IS)— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ァセチル一 1, 5 アンヒドロ一 1— [3—

( 1 -ベンゾチェン 2 イノレメチノレ） 4 フルオロフェニル]グルシトールの合成

2- (5 ブロモ 2 フルォロベンジル） 1—ベンゾチォフェン（5.0g)のトルェ ン（32· 5mU—ジイソプロピルエーテル（25mU溶液に、—43· 5 33. 3°Cに て n ブチルリチウムの n へキサン溶液（1. 6M、 10mL)を滴下し、 10分攪拌した 。この反応液に 2, 3, 4, 6 テトラキスー O （トリメチルシリル） D ダルコノー 1, 5—ラタトン（8.0g)のトルエン（17· 5mU溶液を一 72· 6 65.0°Cで加え、 6時 間攪拌した。この反応液を塩化水素の酢酸ェチル溶液（4M、 7.8mUのメタノール (25mL)溶液に 0°C以下で加え、 0°Cにて 17時間攪拌した。この反応液を炭酸力リウ ム（1. 29g)の水（35mL)溶液に加え、酢酸ェチルを加え抽出した。水層をトルエン（ 20mL) 酢酸ェチル（lOmL)で再度抽出した。抽出した有機層を合わせ、減圧下 残渣が 40mLになるまで溶媒を留去した。残渣にトルエン（25mL)を加え、再び減圧 下残渣が 40mLになるまで溶媒を留去した。この、残渣にトルエンを加えて減圧下で 留去する操作を 2回繰り返し、メチル 1—C— [3— (1—べンゾチェンー2 ィルメチ ル）—4—フルオロフェニル] - _a—ダルコビラノシドをトルエン溶液として得た。

'H-NMRCCD OD)： δ 3. 08 (3Η, s) , 3. 10(1Η, m) , 3. 42(1Η, dd) , 3. 5

3

8(1Η, m), 3. 75(1Η, dd) , 3. 82(1Η, m) , 3. 92(1Η, dd) , 4. 23(1Η, d) , 4. 32(1Η, d), 7. 05(1Η, s) , 7. 09(1Η, dd) , 7. 22(1Η, m) , 7. 27(1Η, m) , 7. 54(1Η, m), 7. 64— 7. 65(2Η, m) , 7. 72(1Η, d) .

[0055] 得られたメチノレ 1— C— [3— ( 1 ベンゾチェン 2 イノレメチル） 4 フルオロフ ェニル]— α—ダルコビラノシドのトルエン溶液にピリジン（7· 39g)、 4—ジメチルアミ ノビリジン（19mg)をカロ免、 1. 7〜3. 3。Cにて無水醉酸（7. 94g)をカロ免、室 にて 1 2時間攪拌した。この反応液に塩酸（2M、 50mL)を加え抽出した。有機層を 5%炭 酸水素ナトリウム水溶液（75mL)、続いて塩化ナトリウム水溶液（25%、 50mL)で洗 浄後、有機層を減圧下残渣が 15mLになるまで溶媒を留去し、メチル 2, 3, 4, 6— テトラ一 O ァセチノレ一 1— C— [3— (1—ベンゾチェン一 2 ィルメチル） 4 フル オロフェニル]— _α—グノレコピラノシドをトルエン溶液として得た。

'H-NMRCCD OD)： δ 1. 67(3H, s) , 1. 90 (3H, s) , 2. 02 (3H, s) , 2. 03

3

(3H, s), 3. 13(3H, s) , 4. 07(1H, m) , 4. 25— 4. 32 (2H, m) , 4. 37— 4. 4 0(2H, m), 4. 86(1H, m)、 5. 15(1H, dd) , 5. 51(1H, dd) , 7. 00(1H, s) , 7 . 15(1H, dd)7. 24(1H, dd) , 7. 29(1H, dd) , 7. 42 (2H, m) , 7. 66(1H, d) , 7. 72(1H, d).

[0056] 得られた残渣にァセトニトリル（10mUを加え、この溶液をトリフルォロメタンスルホ ン酸（4· 67g)、 tーブチルジメチルシラン（3· 62g)のァセトニトリル（20mU溶液に、 -9. 2〜； !· 0°Cで加え 0°Cで 3時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（70mL)、 トルエン（25mUを加え、この溶液を、炭酸カリウム（2· 8g)、塩化ナトリウム（1. 5g) 、水（30mL)溶 ί夜に 5. 0〜9. 0。Cにてカロ免、 30〜40。Cで由出した。有機層を 25% 食塩水（25mL)で洗浄し、有機層を常圧下残渣が 55mLになるまで溶媒を留去し、 徐冷し、 0°Cで 50時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶をトルエン（5 mL)で 2回洗浄後、減圧乾燥して、 1S)— 2, 3, 4, 6—テトラー O ァセチルー 1, 5 —アンヒドロ一 1— [3— (1—ベンゾチェン 2 イノレメチノレ） 4 フノレオロフェニノレ] グルシトール（6· 66g、収率 74.7%、純度 99%(HPLC))を白色結晶として得た。 'H-NMRCCDCl )： δ 1.70 (3Η, s) , 1.98 (3H, s) , 2.04 (3Η, s) , 2.05(

3

3Η, s), 3.78(1Η, m) , 4.12— 4.38 (5Η, m) , 5.07(1Η, m) , 5.18— 5.3 1(2Η, m), 6.99(1Η, s) , 7.07(1Η, dd) , 7.20— 7.32 (4Η, m) , 7.66(1Η , d), 7.73(1Η, d).

[0057] 第 5工程 （1S)—1, 5 アンヒドロー l— C—[3—(l ベンゾチォフェンー2 ィル メチル）—4—フルオロフェニル]—D グルシトールの合成

(1S)— 2, 3, 4, 6 テトラー O ァセチノレー 1, 5 アンヒドロー 1 [3—（1 ベン ゾチェン一 2 ィルメチル） 4 フルオロフェニル]グルシトール（76.9kg)のメタノ ール (427.4kg)溶液に、水酸化ナトリウム（26· 9kg)の水（230L)溶液を 25°C以下 にて加え、 40.0-49.1°Cで 4時間攪拌した。この反応液に、水（850L)を加え、更 に、 38%塩酸 12.9kgを 25。C以下でカロ免、 60。Cにカロ熱した後、 20.2-25.0。Cで 9.5時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶を水道水（80Uで洗浄後 、減圧乾燥して（ 1 S)— 1 , 5—アンヒドロ 1— C— [3— (1—ベンゾチォフェン一 2 - ィルメチル）—4 フルオロフェニル]— D グルシトール（52· 7kg、収率 97.0%、 純度 99% (HPLC) )を白色結晶として得た。

'H-NMRCCD OD)： δ 3.29-3.48 (4Η, m) , 3.68(1Η, dd) , 3.87(1Η,

3

dd), 4.11(1Η, d), 4.20— 4.29 (2Η, m) , 7.03(1Η, s) , 7.08(1Η, dd) , 7 . 19-7.29 (2Η, m), 7.35(1Η, m) , 7.42(1Η, dd) , 7.64(1Η, d) , 7.72( 1Η, d).

[0058] 実施例における本発明製造方法の収率は、以下の表 1に示すとおりである。

[0059] [表 1] 収率

第 1工程 8 4 . 8 %

第 2工程 1 0 0 %

第 3工程 8 0 . 9 %

第 4工程 7 4 . 7 %

第 5工程 9 7 . 0 %

通算収率 4 9 . 7 %

[0060] 一方、参考例 1における式（1 )で表される Cーグリコシド誘導体の公知の製造方法 の収率は、以下の表 2に示すとおりである。

[0061] [表 2]

[0062] 表 1と 2から、本発明方法が公知の方法に比較して、 50%以下の収率の工程を有さ ないため、全収率を高く維持することができ、コスト的にも有利であることは明らかであ る。更に、本発明方法は、カラムを使用する必要がなぐ且つ、クロ口ホルムを使用す る必要もない。このような点より、本発明方法が公知の方法に比較して、如何に工業 的に優れているかは明かである。特に、本発明製造方法により、 49. 7%という高い 通算収率を達成することが可能になり、これにより工業的に使用可能な製造方法が 確立されたということができる。尚、実施例における第 1工程と、参考例 1における第 1 工程とは、同じ反応を行っている力 その収率には若干の差が見られる。しかしなが ら、仮に、実施例の第 1工程の収率を、参考例 1の第 1工程の収率に当てはめて通算 収率を計算した場合においても、参考例 1の通算収率は 6. 58%となり、実施例の通 算収率が圧倒的に優れており、本発明の製造方法により式（1)で示される Cーグリコ シド誘導体の工業的に使用可能な製造方法が確立されたという点に関して、何ら影 響を与えるものではない。

産業上の利用可能性

本発明によって、高収率かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利な C ーグリコシド誘導体の製造方法及びその製造工程において有用な合成中間体が提 供される。

Claims

請求の範囲

式（2d)

(式中、 B¹は、それぞれ同一又は異なって、 H又はじ（=〇）！^ (式中、 R¹は、それぞ れ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも 1つ の B¹は、じ（=〇）！^を示す。 )

の化合物。

R¹がメチルである、請求項 1に記載の化合物。

式（la)

[化 2]

(式中、 R²は、 H又はハロゲンを示し、 Yは、 Br又は Iを示す。 )

の化合物。

[4] 請求項 1に記載の化合物を、ァシル基の除去反応に付することを特徴とする、式（1

)

[化 3]

の化合物の製造方法。 [5] 請求項 1に記載の化合物の製造方法であって、式（2c)

[化 4]

(式中、 B¹は、それぞれ同一又は異なって、 H又はじ（=〇）！^ (式中、 R¹は、それぞ れ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示し、 Meは、メチルを示す。ただし、 式中、少なくとも 1つの B¹は、じ（=〇）！^を示す。 )

の化合物に、トリェチルシラン、トリイソプロビルシラン、 tert—ブチルジメチルシラン、 水素化ホウ素ナトリウム及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択 される化合物を作用させて還元することを特徴とする製造方法。

[6] 請求項 4に記載の製造方法であって、請求項 1に記載の化合物が、請求項 5に記 載の製造方法により製造された請求項 1に記載の化合物である製造方法。

[7] 請求項 2に記載の化合物を、ァセチル基の除去反応に付することを特徴とする、式

(1)

[化 5]

の化合物の製造方法。

[8] 請求項 2に記載の化合物の製造方法であって、式（2b)

[化 6]

(式中、 B²は、それぞれ同一又は異なって、 H又は C ( =〇）Meを示し、 Meは、メチ ルを示す。ただし、式中、少なくとも 1つの B²は、 C ( =〇）Meを示す。 )

の化合物に、トリェチルシラン、トリイソプロビルシラン、 tert—ブチルジメチルシラン、 水素化ホウ素ナトリウム及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択 される化合物を作用させて還元することを特徴とする製造方法。

[9] 請求項 7に記載の製造方法であって、請求項 2に記載の化合物が、請求項 8に記 載の製造方法により製造された請求項 2に記載の化合物である製造方法。

[10] 式 (4)

[化 7]

(式中、 Aは、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）

の化合物を付加反応に付し、トリ低級アルキルシリルを除去し、ァシル化した後、還 元することにより得られる式（2d)

[化 9]

(式中、 B¹は、それぞれ同一又は異なって、 H又はじ（=〇）！^ (式中、 R¹は、それぞ れ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも 1つ の B¹は、じ（=〇）1^を示す。 )

の化合物を、ァシル基の除去反応に付することを特徴とする、式（1)

[化 10]

の化合物の製造方法。

請求項 10に記載の製造方法であって、式 (4)で示される化合物が、式（5)

[化 11]

( 5 )

(式中、 Xは、ハロゲンを示し、 Υは、 Br又は Iを示す。 )

の化合物を還元反応に付して得られる式 (4)の化合物である製造方法。

式 (4)

[化 12]

(式中、 Yは、 Br又は Iを示す。） の化合物と、式（3a)

[化 13]

(式中、 TMSは、トリメチルシリルを示す。 )

の化合物を付加反応に付し、メタノール中でトリメチルシリルを除去し、ァセチル化し た後、還元することにより得られる式（2a)

[化 14]

(式中、 B²は、それぞれ同一又は異なって、 H又は C ( =〇）Me (式中、 Meは、メチル を示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも 1つの B²は、 C ( =〇）Meを示す。 ) の化合物を、ァセチル基の除去反応に付することを特徴とする、式（1)

[化 15]

(式中、 Xは、ハロゲンを示し、 Yは、 Br又は Iを示す。）

の化合物を還元反応に付して得られた式 (4)の化合物である製造方法。