WO2007129473A1 - 二環性アリール誘導体 - Google Patents

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WO2007129473A1
WO2007129473A1 PCT/JP2007/000490 JP2007000490W WO2007129473A1 WO 2007129473 A1 WO2007129473 A1 WO 2007129473A1 JP 2007000490 W JP2007000490 W JP 2007000490W WO 2007129473 A1 WO2007129473 A1 WO 2007129473A1
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cycloalkyl
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solvate
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Nobuo Machinaga
Toshiharu Yoshino
Takashi Suzuki
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a bicyclic aryl derivative compound which has sphingosine monophosphate receptor agonist activity and can be used as an immunosuppressant, and a pharmaceutical containing the same.
  • S 1 P The receptor for sphingosine mono 1-phosphate (hereinafter abbreviated as S 1 P) belongs to En dothelial D ifferentiation Gene (ED G) family, which is a G protein-related receptor, and S 1 P 1, S 1 P2, S 1 P 3, S 1 P 4 and S 1 P 5 consisting of 5 subtypes, also called EDG_1, EDG_5, EDG_3, EDG_6 and EDG_8, respectively .
  • ED G dothelial D ifferentiation Gene
  • FT Y720 [2-Amino-2- [2_ (4-octylphenyl) ethyl] _1,3_propanediol hydrochloride] having a sphingosine-like structure was known to have an immunosuppressive action (Patent Document 1).
  • FTY720 does not inhibit the production of cytodynamic ins such as I L_ 2 in i ⁇ ⁇ itro, but exhibits an immunosuppressive effect with a mechanism of action different from that of existing immunosuppressive agents FK 506 and cyclosporine. It was thought.
  • FTY720 was phosphorylated in vivo, acting as an S 1 P receptor agonist, and exhibiting an immunosuppressive effect by inducing blood phosphorus / ⁇ sphere reducing activity.
  • Non-patent document 1 FTY720 has been clinically tested for organ transplant rejection and multiple sclerosis, but it has been reported that bradycardia occurs as a side effect.
  • Non-patent document 2 Therefore, development of a new immunosuppressive agent that overcomes these problems and exhibits high effects is desired.
  • N_ (benzylmethyl) azetidine_3_carboxylic acid derivative having S 1 P 1 (EDG-1) receptor agonist action, N_ (benzofuranyl ester) (Til) aminopropionic acid derivatives and S 1 P 4 (EDG-6) receptor binding ability N_ (indolylmethyl) aminopropionic acid derivatives have been disclosed to exhibit immunosuppressive action ( Patent Documents 2 to 4) are demanding novel low-molecular-weight S 1 P receptor agonist ⁇ compounds that exhibit excellent effects, have few side effects, can be administered orally, and have long-lasting action.
  • Patent Document 1 International Publication No. 94Z008943 Panfrets
  • Patent Document 2 International Publication No. 2003/062252
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005Z000833 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2005Z020882
  • Non-patent literature 1 Sci e n c e, 296, 346-349 (2002)
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having S 1 P receptor agonist activity, exhibiting an excellent effect as an immunosuppressive agent, and having few side effects and can be administered orally. To do.
  • the present inventors have found that a novel compound having a bicyclic aryl structure different from conventional compounds exhibits S 1 P receptor agonist activity.
  • the present invention has been found that it can be used as an immunosuppressive agent that continuously decreases the number of lymphocytes in mouse peripheral blood by oral administration in a mouse in vivo model and has few side effects such as bradycardia. Too o
  • n 1, 2, 3 or 4
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 and R 2a are each independently a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, or R 2 and R 2a may be combined to form a methylene group or an ethylene group. ;
  • a r 1 is naphthalene, 1 H-indole, 1 H-pyro mouth [2, 3- b] pyridine, 1 H-pyro mouth [3, 2- b] pyridine, 1 H-pyro mouth [2, 3 -c]
  • Divalent groups derived from pyridine or benzofuran (these groups are each independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1- C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, /, mouth Ceno-C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 alkoxy group and halogeno C1-C6 alkoxy group selected from 1 to And may have 3 groups as substituents;
  • Ar 2 is a phenyl group, a pyridyl group, a furyl group, a enyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a 1 H-pyrazolyl group or a 1 H- [1,2,4] triazolyl group [these groups are Each independently a halogen atom, nitro group, cyano group, C1-C6 alkyl group, halogeno C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group, C3-C6 cyclo Alkyl group, halogeno C3-C6 cycloalkyl group, (C3-C6 cycloalkyl) methyl group, C1-C6 alkoxy group, /, mouth geno C1-C6 alkoxy group, C3-C6 cyclo An alkyloxy group, (C3-C6 cycloalkyl
  • C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, /, mouth geno C3-C6 cycloalkyl group, (C3-C6 cycloalkyl) methyl group, C1-C6 alkoxy group 1 or 2 groups selected from the group consisting of C 3 to C 6 cycloalkyloxy groups and (C 3 to C 6 cycloalkyl) methyloxy groups may be substituted. It shows that 1 to 3 groups selected from the group consisting of may have as a substituent. ]. ]
  • the compound represented by these, its salt, or those solvates are provided.
  • the present invention also relates to a medicament comprising the above compound, a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient; S 1 P receptor agonist; an immunosuppressive agent; a rejection reaction to transplantation, an autoimmune disease, And a therapeutic agent for Z or allergic diseases and a preventive agent for Z or allergic diseases.
  • the present invention includes one or more selected from the above-mentioned compounds, salts thereof or solvates thereof, immunosuppressive agents, antibodies used for immunosuppression, rejection drugs, antibiotics and steroids.
  • the present invention also provides use of the above compound, a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a medicament.
  • the present invention provides a method for preventing and / or treating a disease involving an S 1 P receptor, which comprises administering an effective amount of the above compound, a salt thereof or a solvate thereof. is there.
  • the bicyclic aryl derivatives, salts thereof and solvates thereof provided by the present invention have S 1 P receptor agonist activity and are administered orally in a mouse in V i V o model to produce a peripheral mouse periphery.
  • pharmaceuticals such as immunosuppressants.
  • rejection of transplantation in mammals, particularly humans, autoimmune diseases, allergic diseases It is useful as an active ingredient for therapeutic agents and Z or prophylactic agents.
  • Oral administration Since the number of lymphocytes in the peripheral blood of mice was reduced, these drugs may be administered orally. Furthermore, these drugs have few side effects such as bradycardia seen in other S 1 P receptor agonists.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1 -C 6 alkyl group refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a methyl group, an ethyl group, an n_propyl group, an isopropyl group 1 Examples include _ethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, n_butyl group, isobutyl group, tert_butyl group, n-pentyl group, and n-hexyl group.
  • halogeno C 1 -C 6 alkyl group refers to the C 1 -C 6 alkyl group having a halogen atom as a substituent, and the number of halogen atoms may be one or two or more In the case of two or more, the types of each halogen atom may be the same or different. For example, chloromethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2_chloroethyl group, 2,2,2_trifluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group and penta Fluoroethyl group and the like can be mentioned.
  • the "C1-C6 alkoxy group” represents a linear or branched alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n_propoxy group, an iso Examples thereof include propoxy group, 1_ethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropoxy group, n-butoxy group, isobutyloxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group and n_hexyloxy group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group” refers to the C 1 -C 6 alkyl group having a C 1 -C 6 alkoxy group as a substituent. Examples thereof include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a 2-methoxystyl group, and a 2_ethoxycetyl group.
  • the “halogeno C 1 -C 6 alkoxy group” refers to the C 1 -C 6 alkoxy group having a halogen atom as a substituent, and the number of halogen atoms is one or two or more. The type of each halogen atom in the case of two or more may be the same or different.
  • Examples thereof include a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, a pentafluoroethoxy group, and the like.
  • C3-C6 cycloalkyl group refers to a group consisting of a 3- to 6-membered saturated hydrocarbon ring, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. It is done.
  • ⁇ (C 3 -C 6 cycloalkyl) methyl group means a methyl group having the above C 3 -C 6 cycloalkyl group as a substituent, (cyclopropyl) methyl group, (cyclobutyl) methyl group , (Cyclopentyl) methyl group and (cyclohexyl) methyl group.
  • Halogeno C3-C6 cycloalkyl group refers to the C3-C6 cycloalkyl group having a halogen atom as a substituent, and includes 2_fluorocyclopropyl group, 2,2-difluorocyclopropyl group 3_fluorocyclobutyl group, 3,3-difluorocyclobutyl group, 4_fluorocyclohexyl group and 4,4-difluorocyclohexyl group.
  • C3-C6 cycloalkyloxy group refers to a 3- to 6-membered cycloalkyloxy group, for example, a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group. Groups.
  • ⁇ (C 3 -C 6 cycloalkyl) methyloxy group means a methoxy group having the above-mentioned C 3 -C 6 cycloalkyl group as a substituent, (cyclopropyl) methyloxy group, (cyclobutyl) methyloxy group, (Cyclobenzoyl) methyloxy group and (cyclohexyl) methyloxy group.
  • n 1, 2, 3 or 4, and 1 is preferable.
  • R 1 in the general formula (I) represents a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a tert_butyl group.
  • R 2 and R 2a are each independently a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, or R 2 and R 2a may be integrated to form a methylene group or an ethylene group. It shows that.
  • R 2 and R 2a are each independently a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or preferably united to form a methylene group or an ethylene group, and R 2 and R 2a are both hydrogen atoms. It is more preferable to form a methylene group by integrating them.
  • a r 1 is naphthalene, 1 H-indole, 1 H-pyro mouth [2, 3-b] pyridine, 1 H-pyro mouth [3, 2-b] pyridine, 1 H-pyro mouth [ 2,3-c] Divalent groups derived from pyridine or benzofuran (these groups are each independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyan group, a nitro group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno group).
  • C1-C6 alkyl group selected from the group consisting of C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, halogeno C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 alkoxy group and halogeno C1-C6 alkoxy group It may have ⁇ 3 groups as substituents.
  • Ar 2 is a phenyl group, a pyridyl group, a furyl group, a enyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a 1 H_pyrazolyl group or a 1 H_ [1, 2, 4] triazolyl group [these groups Each independently represents a halogen atom, a diaryl group, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group, a C3- C 6 cycloalkyl group, /, oral geno C 3 -C 6 cycloalkyl group, (C 3 -C 6 cycloalkyl) methyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, /, oral geno C 1 -C 6 alkoxy group , C3-C
  • R 3 i , R 3 j, R 3k and R 31 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a cyan group.
  • Nitro group, C1-C6 alkyl group, halogeno C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, /, oral geno C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 alkoxy group or halogeno C represents a 1 to C 6 alkoxy group;
  • R 4 a , R 4 b , R 4c and R 4 d each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group. ] The group represented by these can be mentioned.
  • a r 1 is more preferably a group represented by the formula (II_a), (II-b), (II-c) and (II_f).
  • a r 1 is represented by the following formulas (II_a_1), (II_b_1), (II-c-1) and (II_f_1) [0024] [Chemical 3]
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f , R3 k and R3 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C1-C6 alkyl group, A halogeno C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a halogeno C3-C6 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group or a halogeno C1-C6 alkoxy group;
  • a group represented by the following is more preferable.
  • a r 1 is further represented by the formula (II_a_1), (II_b_1) ), (II _c_ 1) or (II _ f _ 1)
  • Oh with a group represented by connexion, R 3a, R 3b, R 3c, R 3d, R 3 R 3f, R 3k and R 31 is a hydrogen atom
  • R 4a and R 4b are each independently a hydrogen atom or a methyl group.
  • a r 2 include the following formulas (III_a) to (III_i):
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 7a and R 7b are each independently a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, / , Mouth geno C 3 -C 6 cycloalkyl group, (C 3 -C 6 cycloalkyl) methyl group or phenyl group [this phenyl group is a halogen atom, cyano group, nitro group, C 1 -C 6 alkyl group, C 3- C 6 cycloalkyl group, /, mouth geno C 3 to C 6 cycloalkyl group, (C 3 to C 6 cycloalkyl) methyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 3 to C 6 cycloalkyloxy group and (C3-C6 cycloalkyl)
  • a r 2 is expressed by the following formula (I V_a) to (I V_d)
  • R 8 R 8d , R 8e and R 8 f are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, C1-C6 Alkoxy C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl Group, /, mouth geno C 3 -C 6 cycloalkyl group, (C 3 -C 6 cycloalkyl) methyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, /, mouth geno C 1 -C 6 alkoxy group, C 3- C 6 cycloalkyloxy group or (C 3 -C 6 cycloalkyl) methyloxy group;
  • R 9a , R 9b , R 9c , R 9d , R 9 R 9 f , R 9g and R 9h are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a C1-C6 alkyl group, a C3- C 6 cycloalkyl group, /, mouth geno C 3 to C 6 cycloalkyl group, (C 3 to C 6 cycloalkyl) methyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 3 to C 6 cycloalkyloxy group or (C 3 -C6 cycloalkyl) Methyloxy group. ]
  • the group represented by these is more preferable.
  • a r 2 is a group represented by the formula (IV_a), (IV_b), (IV_c) or (IV_d), and is represented by the formula (IV_a), (IV_b) ), (I V_c) and
  • R 8a , R 8d , R 8e and R 8 f in (I Vd) are each independently a nitro group, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group and a C1-C6 Those which are any one group selected from the group consisting of alkoxy C1-C6 alkyl groups are preferred.
  • R 8a, R 8d , R 8e and R 8 f are each independently Shiano group, selected from halogeno C 1 -C6 alkyl and C 1 ⁇ C6 group consisting alkoxy C 1 through C 6 alkyl group Any one group is more preferable, and a halogeno C 1 -C 6 alkyl group is more preferable.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom
  • the mouthgeno C1-C6 alkyl group is particularly preferably a trifluoromethyl group.
  • Formula (I V_a) ⁇ (I V_d ) in R 9a, R 9b, R 9c , R 9d, R 9e, R 9 f, and R 9h is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 in the general formula (I) is particularly preferably a hydrogen atom.
  • preferred compounds of the present invention include the following formulas (V-1) to (V-73): / vu / O 06 ooz-osfcld ⁇ - ⁇ - ⁇ AV ⁇ _ ⁇
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or formic acid, acetic acid or methanesulfonic acid, if desired. It can be made into a physiologically acceptable salt using an organic acid such as In addition, when the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an acidic group such as a carboxyl group, it is generally possible to form a base addition salt.
  • the physiologically acceptable salt may be either an organic salt or an inorganic salt, and suitable examples thereof include alkali metals such as lithium salts, sodium salts and potassium salts, alkali salts such as magnesium salts and calcium salts.
  • Earth metal salt ammonium salt, ⁇ ethylamine salt, cyclohexylamine salt, piperazine salt, piperidine salt, morpholine salt, N, N'-dimethylethylenediammine salt, N-methyldarcamamine salt or squirrel salt (Hydroxymethyl) aminomethane salt and the like can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof of the present invention may exist as a free form or a solvate.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates and ethanol solvates.
  • a nitrogen atom is present in the compound of the present invention represented by the general formula (I), it may be an N-oxide. These solvates and N-oxides are also included in the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof includes a geometric isomer such as a cis isomer or a trans isomer, a d isomer, an I isomer, etc.
  • a geometric isomer such as a cis isomer or a trans isomer
  • a d isomer such as a d isomer
  • an I isomer such as optical isomers
  • the compound of the present invention includes all stereoisomers and a mixture of these isomers in any ratio unless otherwise limited. is there.
  • the compound of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof exists as a prodrug.
  • prodrugs include compounds in which the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is esterified or amidated.
  • the compound represented by the general formula (I) and its production intermediate can be produced by utilizing various known reactions described below.
  • the functional group may be protected with an appropriate protecting group at the stage of the raw material or intermediate.
  • Examples of such functional groups include a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a carbonyl group, etc.
  • the types of protecting groups and the conditions for the introduction and removal of these protecting groups are described in Examples.
  • G roupsin Organic Synthesis T-W. G reenand PG Wuts, Jonn Wiley & Sons, Inc., New York, 1 991
  • T-W. G reenand PG Wuts Jonn Wiley & Sons, Inc., New York, 1 991
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following [Production Method 1] or [Production Method 2].
  • R 1 a represents a lower alkyl group
  • W 1 represents a hydroxyl group or a leaving group
  • n A r KA r 2 R 2 and R 2a represent the same as those in the general formula (I). . ]
  • the ester derivative (la) in the compound (I) of the present invention is converted to the compound (3) by the etherification reaction of the compound (1) and the phenol derivative (2), and then the compound (3) is reduced to produce an alcohol.
  • the derivative (4) can be produced by conducting a reductive amination reaction with an amine compound (6) or a salt thereof after being led to a real aldehyde derivative (5) by an oxidation reaction.
  • the carboxylic acid derivative (Ib) can be produced by subjecting the ester derivative (Ia) to alkali or acid hydrolysis.
  • the above ester derivative (Ia) can also be produced by the following [Production Method 2].
  • W 2 represents a leaving group
  • n A r ⁇ A r 2 R 1 R 2 and R 2a represent the same as above.
  • the ester derivative (I a ) is converted into the compound (7) by converting the hydroxyl group of the alcohol derivative (4) to a leaving group W 2 and then subjected to a nucleophilic substitution reaction with the amine body (6). Can be manufactured.
  • W 1 represents a hydroxyl group or a leaving group
  • n, A r ⁇ 1> 2 and 13 represent the same as described above.
  • the compound (3) can be produced by an etherification reaction in which the alcohol derivative (1) and the phenol derivative (2) are treated with a azo reagent and a phosphine compound (Mitsunobu reaction).
  • a azo reagent include azodicarboxylic acid ethyl ester, azodicarboxylic acid diisopropyl ester, 1,1 ′ _ (azodicarbonyl) dipiperidine, and 1,1′-azobis ( ⁇ , ⁇ -dimethylformamide).
  • the amount of the azo reagent used is preferably in the range of equimolar to 1.2 molar relative to the phenol derivative (2).
  • Examples of the phosphine compound include triphenylphosphine, tri- ⁇ _butylphosphine, and trimethylphosphine.
  • the amount of the phosphine compound used is preferably in the range of equimolar to 1.3 molar times with respect to the phenol derivative (2).
  • Solvents include ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, aprotic polar solvents such as acetonitrile, hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane. A solvent is preferred.
  • the reaction temperature is in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably in the range of 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • W 1 is a leaving group
  • Compound (3) can also be produced by alkylating phenol derivative (2) with compound (1) in the presence of a base.
  • the leaving group W 1 of the compound (1) is preferably a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, or the like.
  • bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide and the like, and hydrogens of alkali metal such as hydrogenated sodium and hydrogenated lithium.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate.
  • the amount of the base used is preferably in the range of equimolar to 1.5 molar times with respect to the compound (1).
  • the solvent include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, and acetonitrile, and ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether.
  • the reaction temperature is in the range of _20 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably in the range of 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Compound (1) is commercially available or can be produced by the method shown below.
  • the compound (1_1) in which W 1 is a hydroxyl group is an ester
  • compound (1_2) in which ⁇ T is a leaving group is obtained from an alcohol form (1-1) based on a conventional method using a hydroxyl group as an alkylsulfonyloxy group or arylsulfonyloxy group. Or a leaving group W 1 a such as a halogen atom.
  • the above compound (8) is commercially available or can be produced according to the methods listed in the following (a) to (j).
  • a compound in which W1 in compound (1) is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • (1-3) can also be produced by the following method.
  • W 3 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • Ar 2 represents the same as described above.
  • Compound (1-3) is compounded with Compound (9) such as chlorine, bromine, sulfuryl chloride, N_ bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-odosuccinimide or dichlorite tert-butyl. It can be produced by carrying out a halogenation reaction using a halogenating reagent. This halogenation reaction can also be carried out under light irradiation or in the presence of a catalyst such as perbenzoic acid.
  • Reference materials for halogenation reactions include: Experimental Chemistry Course (4th edition, Vo on 1 9. Edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) Can be mentioned.
  • R 3b have the general formula (I) and shows the same, R 1 a represents those same as above.
  • the compound (2-1) is commercially available, for example by the method of Gao, Y. et al. (J. Med. Chem. 200 1, 44, 2869-2878.) Or D awson, M. I. (J. Med. Chem. 2004, 47, 35 1 8-3536.).
  • R 3c, R 3d and R 4a shows what the same as the general formula (I), R 1 a have the same meanings as before SL.
  • Compound (2_2) is commercially available, for example, as described by Coowar, D. et al. (J. Med. Chem. 2004, 47, 6270-6282., Bashford, KE et al. ( J. C hem. Soc., Perkin Tran s. 1, 2002, 1 672- 1 687.). Hiroya, K. et al. (J. Org. C h em., 2004 , 69, 1 1 26- 1 1 3 6.) or E zuquerra, J. et al. (J. Or. Chem. 1 996, 61, 5804-58 1 2.) it can.
  • R 3e , R 3 f and R 4b represent the same as in the general formula (I), and R 1 a represents the same as the above. ]
  • Compound (2-3) can be prepared, for example, by the method of Mo I ina, P. et al. (J. Org. C chem. 2003, 68, 489-499.) Or the method of BI ench, T. et al. (WO 05Z000849 No. gazette).
  • R 3 g, R 3h and R 4b represent the same as in the general formula (I), and R 1 a represents the same as the above. ]
  • Compound (2-4) is produced, for example, by applying the method of Fry dman, B. et al. (J. Org. Chem. 1 968, 33 (1 0), 3762-3766.). be able to.
  • R 3 i , R 3 j and R 4c represent the same as in the general formula (I), and R 1 a represents the same as the above. ]
  • Compound (2-5) can be prepared, for example, by the method of F r y dman n, B. et al.
  • Compound (2-6) is commercially available or is available, for example, from Ko I asa, T. et al. Method (J. Med. Chem. 2000, 43, 690-705.), La nitte, G. et al. (Eurr. J Med Med. C he m. — Ch em. T her. , 1 986, 21 (5), 379—383.), Pie, PA et al. (J. Med. Ch em. 2004, 47, 87 1-887.) Or A readi, A (Synthesis, 1 986, 9, 7 49-751.).
  • the alcohol derivative (4) shown in [Production Method 1] can be produced by the following method.
  • the alcohol derivative (4) can be produced by reducing the compound (3) according to a known method.
  • the aldehyde derivative (5) shown in [Production Method 1] can be produced by the following method.
  • Aldehyde derivatives (5) are, for example, the above alcohol derivatives (4), diacids It can be produced by oxidizing with manganese oxide.
  • the amount of mangan dioxide used can be in the range of equimolar to 20 times mol, preferably in the range of equimolar to 1.5 times mol with respect to the alcohol derivative (4).
  • As the reaction solvent hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and hexane, ether solvents such as jetyl ether, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and carbon tetrachloride are preferable.
  • the reaction temperature can be carried out in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually about 4 to 48 hours.
  • the aldehyde derivative (5) can also be produced by the oxidation methods shown in the following (r) to (u).
  • the ester derivative (la) is a reductive amino acid obtained by treating an aldehyde derivative (5) with an amine compound (6) or a salt thereof (for example, hydrochloride) that can be produced commercially or by a known method in the presence of a reducing agent. It can be produced by carrying out a chemical reaction.
  • a reducing agent used in this reaction sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride is preferable, and as a reference, the method of Gordon, D. et al. (Bioor g. Med. C he m. L etters, 1 995, 5 (1), 47 -50.) Or the method of Ke IIey, JL et al. (J. Med. Chem. 1 990, 33 (7), 1 9 1 0-1 9 1 4.).
  • Compound (7) used in [Production Method 2] can be produced by the following method.
  • n, A r KA r 2 and W 2 are the same as described above.
  • Compound (7) can be produced by converting the hydroxyl group of alcohol derivative (4) to a leaving group such as an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, or a halogen.
  • a leaving group such as an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, or a halogen.
  • References for conversion reactions to leaving groups include experimental chemistry Lectures (4th edition, Vo to 1. 9. Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic synthesis I: Hydrocarbons ⁇ Halogen compounds, P 438 to P 446 and P 465 to 470” can be mentioned.
  • Compound (Ia) shown in [Production Method 2] can be produced by the following method.
  • n, A r 1 , A r 2 , R 1 a , R 2 , R 2a and W 2 are the same as described above.
  • Compound (Ia) is a nucleophilic substitution reaction of compound (7) with amine (6) or a salt thereof (for example, hydrochloride) that can be produced commercially or by a known method in the presence of a base.
  • Bases used include organic amine bases such as ⁇ ethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4_ (N, N-dimethylamino) pyridine, or inorganic bases such as potassium carbonate and cesium carbonate.
  • the amount of the base used may be in the range of 1 to 30 equivalents, preferably in the range of 1 to 10 equivalents, relative to the compound (I a).
  • the reaction solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent such as methyllene, a hydrocarbon solvent such as toluene, an ether solvent such as tetrahydrofuran, and an aprotic polar solvent such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours. References for this reaction include, for example, the method of Z hao, H.
  • the compound of the present invention produced as shown in [Production Method 1] to [Production Method 2_2] is produced by a known method such as extraction, precipitation, fractionation, chromatography, fractionation. It can be isolated and purified by recrystallization, recrystallization, etc.
  • optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) and column chromatography that recrystallize with an appropriate salt.
  • S 1 P receptor agonis is useful as an immunosuppressant.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, and a solvate thereof have a strong agonism effect on S 1 P receptors (particularly S 1 P 1 receptors). Therefore, it is useful as an active ingredient of immunosuppressants, and is useful as a therapeutic agent for transplantation rejection, autoimmune diseases, allergic diseases, etc. in mammals, particularly rabbits, and as an active ingredient of Z or preventive agents. .
  • the compounds of the present invention, salts thereof, and solvates thereof can be administered orally because they continuously decreased the number of lymphocytes in mouse peripheral blood by oral administration in a mouse in vivo model. It can be used as an active ingredient of a medicine such as an immunosuppressive agent.
  • these drugs have few side effects such as bradycardia seen in other S 1 P receptor agonists.
  • rejection for transplantation means liver, kidney, heart, lung, small intestine, skin, cornea, bone, fetal tissue, bone marrow cell, hematopoietic stem cell, peripheral blood stem cell, umbilical cord blood stem cell, islet cell, liver
  • transplants such as cells, nerve cells, and intestinal epithelial cells
  • chronic rejection that occurs after that, and graft-versus-host disease.
  • autoimmune diseases include collagen disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, nephrotic syndrome, lupus nephritis, Syugren's syndrome, scleroderma, polymyositis, psoriasis, inflammatory bowel Disease, Crohn's disease, mixed connective tissue disease, primary myxedema, Addison's disease, aplastic anemia, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune diabetes, uveitis, anti-receptor Disease, myasthenia gravis, thyroid poisoning, thyroiditis, Hashimoto's disease, etc.
  • Examples of allergic diseases include atopic dermatitis, asthma, rhinitis, conjunctivitis, and hay fever.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof is administered to a mammal (particularly baboon), it can be administered systemically or locally, orally or locally. Can be administered parenterally.
  • the medicament of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • oral pharmaceutical forms include tablets, pills, powders, granules, capsules, liquids, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, and the like.
  • the preparation of such forms of pharmaceuticals includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, preservatives that are commonly used as additives. , Using antioxidants, coloring agents, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, sweeteners, preservatives, buffers, diluents, wetting agents, etc. It can be carried out.
  • the parenteral pharmaceutical forms include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, Examples include inhalants.
  • the preparation of such forms of pharmaceuticals involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, dissolution, which are commonly used as additives
  • the medicament of the present invention comprises a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof, an immunosuppressant, an antibody used for immunosuppression, a therapeutic agent for rejection, an antibiotic, and It may be a pharmaceutical comprising a combination of one or more selected from steroid drugs.
  • This pharmaceutical is administered as a concomitant drug by combining the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof and one or more of other drugs.
  • the combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof and another drug is a combination of both components in one preparation. It may be an agent or may be administered as a separate preparation.
  • each preparation When administered separately, each preparation may be administered at the same time or may be administered after a time lag. In addition, the administration method of each preparation may be the same or different.
  • These drugs are selected from the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof, and an immunosuppressant, an antibody used for antiimmune, a rejection drug, an antibiotic, and a steroid drug. It may be a kit that combines other drugs such as one or more
  • immunosuppressive agents include, for example, cyclosporine, tacrolimus (FK 506), azathioprine, mizoribine, methotrexer ⁇ , mofethyl enolic acid , Cyclophosphamide, sirolimus, everolimus, prednisolone, methylprednisolone, orthoclone OKT 3, anti-human lymphocyte globulin, deoxycis pargarine, and the like.
  • tacrolimus FK 506
  • azathioprine mizoribine
  • methotrexer ⁇ mofethyl enolic acid
  • Cyclophosphamide sirolimus, everolimus, prednisolone, methylprednisolone, orthoclone OKT 3, anti-human lymphocyte globulin, deoxycis pargarine, and the like.
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin, ceftibutene, ⁇ 1— 1 8 0 6, IB— 3 6 7, ⁇ bramycin, PA— 1 4 20, doxorubicin, astromycin sulfate, ceftametopipoxil hydrochloride, and the like.
  • Examples of steroidal drugs include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furanate, and betapropionate dipropionate.
  • the dose of the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof varies depending on symptoms, age, body weight, the type of drug administered in combination, the dose, and the like. However, it is usually in the range of 0.0 1 mg to 100 O mg per adult adult in terms of Compound (I), systemically or locally, once or several times daily, orally or non- It is preferably administered orally or continuously administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • Infrared spectrum was measured by KB “tablet method or ATR method using Hitachi 270-30 spectrometer or Horiba FT-720 (ST Japan Durascope (Diamon dZKRS_5)). Elemental analysis was performed with Perkin—Elmer CHNSZ O 2400 II The mass spectrometer was J EO LJ MS-AX 505W (EI, CI).
  • EDC 1_Ethyl_3_ (3-Dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride
  • F o u n d C, 60. 1 1; H, 4. 26; N, 2. 69.
  • F o u n d C, 60. 08; H, 4. 39; C I, 6. 67; F, 1 1. 1 0; N, 7. 85.
  • aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml). Together The extract was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (673 mg).
  • DM-solution (5 ml) of 5-hydroxymono 1_methyl_ 1 H-indole_2_carboxylic acid ethyl ester (21 9 mg) was mixed with 4-chloromethyl biphenyl-2-carbonitol (273 mg ) And potassium carbonate (207 mg), and stirred for 3 days at 50 ° C. After cooling the reaction mixture to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L) to obtain the title compound (344 mg).
  • Lithium borohydride 50. Omg was added to a solution of 2_trifluoromethylbiphenyl mono-4-carboxylate methyl ester (21 5mg) in THF (10ml) at room temperature.
  • the reaction mixture was heated to reflux with stirring for 15 hours, After cooling to room temperature, water (30 ml) and 1 N aqueous hydrochloric acid solution (30 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 30 ml). The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25M) to obtain the title compound (1 82 mg).
  • F o n d C, 64. 81; H, 4. 97; F, 1 1. 09; N, 5. 6 5.
  • F o u n d C, 60. 43; H, 4. 07; F, 1 1. 44; N, 2. 7 1; S, 6. 51.
  • 6-Hydroxybenzofuran_2_carboxylic acid methyl ester 50 Omg in a DMF (30 ml) solution was charged with 5_chloromethyl-1,3_phenyl-1,2_trifluoromethylthiophene (860mg) and potassium carbonate (40Omg). In addition, the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated brine was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (98 Omg). MS (ES I) mZz: 433 (M + H) +.
  • 3_cyan_4 cyclohexylbenzoic acid methyl ester (566mg) in a solution of THF (6. Oml), methanol (3.0ml) and 1N sodium hydroxide aqueous solution (3.0m) l) was added at room temperature. After stirring at room temperature for 3 days, water (5. Oml) was added to the reaction solution, pH was adjusted to 3 with 1N hydrochloric acid, and black mouth form (10ml) was added to separate the layers. The aqueous layer was extracted with black mouth form (3 X 7.5 ml), the extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (483 mg).
  • the filtrate of the benzoic acid derivative was gradually added to a suspension of sodium borohydride (520 mg) in ethanol (5 Oml) in another Kolben at 0 ° C. After stirring at 0 ° C for 1 hour, 1 N hydrochloric acid was gradually added to adjust the pH to 4. Ethyl acetate (1 Om I) was added to the reaction solution for liquid separation, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 5 Om I). The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel column chromatography (Biotage 4 OS) to give the title compound
  • the target PCR product was purified and treated with b l u n t i n g k i n at i o n (B K L K i t: Takara Bio), and pUC 1 1 8ZHIc I I—B A P (Takara / Io) and I i gat i o n 3 ⁇ 4r were performed. After introducing L i ga t i ong mi x. Into E. coli DH5 (TOYOBO) and selecting a positive clone by PCR, a plasmid incorporating HA_Gqi5 DNA was obtained.
  • the HA_Gq i 5 gene integrated into P UC 1 1 8 was excised with restriction enzymes and purified. After the preparation, expression plasmid pc DN A3.1H Hygro (+) (Invitrogen) and ligation were performed. Next, after introducing into E. coli DH5 and selecting a positive clone, an HA_Gqi5 expression plasmid was obtained.
  • HA_Gq i 5 expression plasmid obtained in (2) into the CHO-K 1 cell using Fugene 6 (Roche Diagnostics) reagent, and select cells using hygromycin. went. Cells were cloned twice, and HA_Gqi5-expressing CHO cells were selected by Western plotting using anti-HA antibodies.
  • the human S 1 P 1 (EDG-1) gene (265, No. 1 6, 9308-931 3, 1 990) was inserted into UC 1 1 8 After digestion with a restriction enzyme and purification, expression plasmid pc DNA3.1 Z IcHisA (In Vitrogen) and Iigation were performed. Next, after introducing into E. coli DH5 and selecting a positive clone, a human S1P1 (EDG-1) expression plasmid was obtained.
  • the H A_G qi 5 expressing CHO cells obtained in (3) were added to Fugene 6 (Roche ⁇ Diagnostic Co., Ltd.)
  • An S 1 P 1 (EDG-1) expression plasmid was introduced using a reagent, and cells were selected using G418. Cells were cloned twice, and cells whose intracellular calcium was increased by S 1 P stimulation were selected.
  • G qi 5 protein-expressing C HO cells transfected with human S 1 P 1 (EDG-1) obtained in (6) above are placed in a black bottom transparent 96-well plate.
  • test compounds were evaluated.
  • a suspension or solution administration solution was prepared using MC (methylcellulose) solution (concentration at which 0.2 m I was orally administered per 20 g of mouse body weight).
  • test substance Four hours after oral administration of the test substance, blood was collected (0.5 ml) from the posterior vena cava using EDT A as an anticoagulant under ether anesthesia. The number of lymphocytes in the peripheral blood was determined with the integrated hematology analyzer ADV IA 120 (Bayer Medical). The pharmacological action of the test drug is based on the control (solvent administration) group. The effect was judged by the ratio TZC ( ⁇ / ⁇ ) of the average peripheral blood lymphocyte count in the test drug administration group.
  • TZC (%) (mean peripheral blood lymphocyte count in the test drug group) (average peripheral blood lymphocyte count in the solvent group) X 1 00
  • the compound of the present invention had agonis activity against the S 1 P 1 receptor, and its strength was equivalent to that of Compound 1 (compound described in WO 2003 062252 Pamphlet).
  • the compound of the present invention showed an effect of decreasing the number of lymphocytes in peripheral blood by oral administration.
  • Compound 1 (compound described in International Publication No. 2003Z062252 Panfrez®) was administered at a dose of 0.3 mgZkg, and the effect of reducing peripheral blood lymphocyte counts was the reference value (average peripheral blood lymphocyte count in the vehicle administration group) ) Of 52.0%.
  • the compound of the present invention shows a low value of 12.26 to 23.1% of the reference value by oral administration of 0.3 mgZkg, and the peripheral blood lymphocyte count reduction effect exceeds that of Compound 1.
  • the compound of the present invention decreased the number of lymphocytes in peripheral blood by oral administration, and its effectiveness persisted even after 24 hours.
  • Compound 1 (compound described in International Publication No. 2003Z062252 Panfrez®) showed efficacy after 4 hours of oral administration of 1 mgZkg and 3 mgZkg as shown in Table 2, but 24 hours Later, the effect of reducing the number of lymphocytes in peripheral blood disappeared, and it recovered to the reference value (average peripheral blood lymphocyte count in the solvent-administered group). On the other hand, even after 24 hours, the compound of the present invention showed a low value of 10.1 to 27.3% of the reference value by oral administration of 1 mgZkg, and Z or 3 mgZkg, and maintained its efficacy.
  • the bicyclic allyl derivative of the present invention has high S 1 P receptor agonis ⁇ ⁇ activity, and is excellent in oral absorption and persistence. Therefore, rejection of transplantation, autoimmune diseases, treatment of allergic diseases It is an orally administrable drug that can be used as an agent and Z or a prophylactic agent, and has extremely high clinical usefulness.

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Description

明 細 書
二環性ァリール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、 スフインゴシン一 1—リン酸受容体ァゴニスト活性を有し、 免 疫抑制剤として用いることができる二環性ァリール誘導体化合物及びこれら を含有する医薬に関する。
背景技術
[0002] スフインゴシン一 1—リン酸 （以下、 S 1 Pと略す。 ） の受容体は、 G蛋 白関連型受容体である En d o t h e l i a l D i f f e r e n t i a t i o n Ge n e (ED G) フアミリーに属し、 S 1 P 1、 S 1 P2、 S 1 P 3、 S 1 P 4及び S 1 P 5の 5種類のサブタイプからなり、 それぞれ ED G_ 1、 EDG_5、 EDG_3、 E D G _ 6及び E D G _ 8とも呼ばれて いる。
[0003] スフインゴシン類似構造を持つ FT Y720 [2—ァミノ一 2_ 〔2_ ( 4—ォクチルフエ二ル） ェチル〕 _ 1， 3 _プロパンジオール 塩酸塩] は 、 免疫抑制作用を有することが知られていた （特許文献 1 ) 。 FTY720 は i η ν i t r oでは I L_ 2等のサイト力インの産生を抑制する作用を 示さず、 既存の免疫抑制剤である F K 506やサイクロスポリンとは異なる 作用機作で免疫抑制作用を示すと考えられていた。 最近になって、 FTY7 20は生体内でリン酸化され、 S 1 P受容体ァゴニストとして作用し、 血中 のリン /《球減少作用を誘導することにより免疫抑制作用を示すことが明らか となった （非特許文献 1 ) 。 FTY720は、 臓器移植の拒絶反応及び多発 性硬化症を対象として臨床試験が行なわれているが、 副作用として徐脈が起 きることが報告されている。 （非特許文献 2) 。 そこでかかる問題点を克服 し、 かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている。
[0004] また、 S 1 P 1 (EDG- 1 ) 受容体ァゴニスト作用を有する N _ (ベン ジルメチル） ァゼチジン _ 3 _カルボン酸誘導体、 N_ (ベンゾフラニルメ チル） ァミノプロピオン酸誘導体及び S 1 P 4 (EDG-6) 受容体結合能 を有する N_ (インドリルメチル） ァミノプロピオン酸誘導体が、 免疫抑制 作用を発現することが開示されているが （特許文献 2〜4) 、 優れた効果を 発揮し、 副作用が少なく、 経口投与可能で、 かつ作用の持続性に優れた新規 な低分子 S 1 P受容体ァゴニス卜化合物が望まれている。
特許文献 1 ：国際公開第 94Z008943号パンフレツ卜
特許文献 2：国際公開第 2003/062252号パンフレツ卜
特許文献 3：国際公開第 2005Z000833号パンフレツ卜
特許文献 4 :国際公開第 2005Z020882号パンフレツ卜
非特許文献 1 ： S c i e n c e, 296, 346-349 (2002) 非特 S午文献 2： J o u r n a l o f t h e Ame r i c a n S o c i e t y o f N e p h r o l o g y, 1 3 (4) ， 1 073— 1 083 (
2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、 S 1 P受容体ァゴニス卜活性を有し、 免疫抑制剤として優れた 効果を発揮し、 かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供す ることを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは上記の課題を解決するため、 鋭意研究を行なった結果、 従来 の化合物とは異なる二環性ァリール構造を有する新規な化合物が、 S 1 P受 容体ァゴニス卜活性を有し、 マウス i n V i v oモデルにおいて経口投与 で持続的にマウス末梢血中リンパ球数を減少させ、 徐脈等の副作用の少ない 免疫抑制剤として用いることができることを見出し、 本発明を完成するに至 つた o
[0007] すなわち本発明は、 下記の一般式 （ I )
[0008] [化 1]
( I )
Figure imgf000005_0001
[式中、
nは 1、 2、 3又は 4を示し、
R1は、 水素原子又は C 1〜C 6アルキル基を示し；
R2及び R2aは、 それぞれ独立して水素原子又は C 1〜C 6アルキル基である か、 或いは R2と R2aが一体化してメチレン基又はエチレン基を形成してもよ いことを示し；
A r 1は、 ナフタレン、 1 H—インドール、 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリ ジン、 1 H—ピロ口 [3， 2 - b] ピリジン、 1 H—ピロ口 [2， 3 - c] ピリジン又はべンゾフランから誘導される 2価の基 （これらの基は、 それぞ れ独立してハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アルキ ル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口 ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 C 1〜C 6アルコキシ基及びハロゲノ C 1〜C6アルコキシ基からなる群より選ばれる 1〜3個の基を置換基として 有していてもよい。 ） を示し；
A r 2は、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ォ キサゾリル基、 チアゾリル基、 1 H—ピラゾリル基又は 1 H— [1， 2， 4 ] トリァゾリル基 [これらの基は、 それぞれ独立してハロゲン原子、 ニトロ 基、 シァノ基、 C 1〜C6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C 1〜C 6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 ハロゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチ ル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 /、口ゲノ C 1〜C 6アルコキシ基、 C3〜 C 6シクロアルキルォキシ基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチルォキシ 基及びフエニル基 [このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基
、 C 1〜C 6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C 6 アルコキシ基、 C 3〜C 6シクロアルキルォキシ基及び （C 3〜C 6シクロ アルキル） メチルォキシ基からなる群より選ばれる 1又は 2個の基を置換基 として有していてもよい。 ] からなる群より選ばれる 1〜 3個の基を置換基 として有していてもよいことを示す。 ] を示す。 ]
で表される化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。 また、 本発明は、 上記化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分と して含有する医薬； S 1 P受容体ァゴニス卜；免疫抑制剤；移植に対する拒 絶反応、 自己免疫性疾患、 及び Z又はアレルギー性疾患の治療剤及び Z又は 予防剤を提供するものである。
更に、 本発明は、 上記化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物と、 免疫抑制 剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物質及びステロイド薬か ら選ばれる 1種又は 2種以上を組み合わせてなる医薬を提供するものである また、 本発明は、 上記化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物の、 医薬製造 のための使用を提供するものである。
更に、 本発明は、 上記化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投 与することを特徴とする S 1 P受容体が関与する疾患の予防及び Z又は治療 方法を提供するものである。
発明の効果
本発明で提供される二環性ァリール誘導体、 その塩及びそれらの溶媒和物 は、 S 1 P受容体ァゴニス卜活性を有し、 また、 マウス i n V i V oモデ ルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を持続的に減少させるため 、 免疫抑制剤等の医薬の有効成分として有用であり、 例えば、 哺乳動物、 特 にヒトにおける移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 アレルギー性疾患 の治療剤及び Z又は予防剤の有効成分として有用である。 また、 経口投与で マウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、 これらの医薬は、 経口投 与が可能と考えられる。 更に、 これらの医薬は、 他の S 1 P受容体ァゴニス 卜で見られる徐脈等の副作用の少ないものである。
発明を実施するための最良の形態
[001 1 ] 以下に、 本明細書中の置換基について説明する。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素 原子が挙げられる。
「C 1〜C 6アルキル基」 としては、 炭素数 1〜 6の直鎖状又は分岐鎖状 の飽和炭化水素基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n _プロピル基、 ィ ソプロピル基、 1 _ェチルプロピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 n _ ブチル基、 イソブチル基、 t e r t _ブチル基、 n—ペンチル基及び n—へ キシル基等が挙げられる。
「ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基」 としては、 ハロゲン原子を置換基とし て有する前記 C 1〜C 6アルキル基を示し、 ハロゲン原子の数は 1個であつ ても 2個以上であってもよく、 2個以上である場合の各ハロゲン原子の種類 は同じであってもよいし、 異なっていてもよい。 例えば、 クロロメチル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2 _クロ 口ェチル基、 2， 2， 2 _トリフルォロェチル基、 1， 1， 2， 2—テトラ フルォロェチル基及びペンタフルォロェチル基等が挙げられる。
[0012] 「C 1〜C 6アルコキシ基」 としては、 炭素数 1〜 6の直鎖状又は分岐鎖 状のアルキルォキシ基を示し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n _プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 1 _ェチルプロポキシ基、 2， 2—ジメチル プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブチルォキシ基、 t e r t—ブトキシ 基、 n—ペンチルォキシ基及び n _へキシルォキシ基等が挙げられる。
「C 1〜C 6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基」 としては、 C 1〜C 6ァ ルコキシ基を置換基として有する前記 C 1〜C 6アルキル基を示す。 例えば 、 メ トキシメチル基、 エトキシメチル基、 2—メ トキシェチル基、 2 _エト キシェチル基等が挙げられる。 「ハロゲノ C 1〜C 6アルコキシ基」 としては、 ハロゲン原子を置換基と して有する前記 C 1〜C 6アルコキシ基を示し、 ハロゲン原子の数は 1個で あっても 2個以上であってもよく、 2個以上である場合の各ハロゲン原子の 種類は同じであってもよいし、 異なっていてもよい。 例えば、 フルォロメ 卜 キシ基、 クロロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ 基、 トリクロロメ トキシ基、 ペンタフルォロエトキシ基等を挙げることがで さる。
[0013] 「C 3〜C 6シクロアルキル基」 としては、 3〜 6員の飽和炭化水素環か らなる基を示し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ル基及びシクロへキシル基が挙げられる。
Γ ( C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基」 としては、 前記の C 3〜C 6 シク口アルキル基を置換基として有するメチル基を示し、 （シク口プロピル ) メチル基、 （シクロブチル） メチル基、 （シクロペンチル） メチル基及び (シクロへキシル） メチル基が挙げられる。
「ハロゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基」 としては、 ハロゲン原子を置換 基として有する前記 C 3〜C 6シクロアルキル基を示し、 2 _フルォロシク 口プロピル基、 2， 2—ジフルォロシクロプロピル基、 3 _フルォロシクロ ブチル基、 3， 3—ジフルォロシクロブチル基、 4 _フルォロシクロへキシ ル基及び 4， 4—ジフルォロシクロへキシル基が挙げられる。
[0014] 「C 3〜C 6シクロアルキルォキシ基」 としては、 3〜 6員のシクロアル キルォキシ基を示し、 例えばシクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ 基、 シクロペンチルォキシ基及びシクロへキシルォキシ基が挙げられる。
Γ ( C 3〜C 6シクロアルキル） メチルォキシ基」 としては、 前記の C 3 〜C 6シクロアルキル基を置換基として有するメ トキシ基を示し、 （シクロ プロピル） メチルォキシ基、 （シクロブチル） メチルォキシ基、 （シクロべ ンチル） メチルォキシ基及び （シクロへキシル） メチルォキシ基が挙げられ る。
[0015] 一般式 （ I ) における nは、 1、 2、 3又は 4を示し、 1が好ましい。 一般式 （ I ) における R1は、 水素原子又は C 1〜C 6アルキル基を示し、 水素原子、 メチル基、 ェチル基及び t e r t _ブチル基が好ましい。
[0016] R2及び R2aは、 それぞれ独立して水素原子又は C 1〜C 6アルキル基であ るか、 或いは R2と R2aが一体化してメチレン基又はエチレン基を形成しても よいことを示す。
R2及び R2aは、 それぞれ独立して水素原子、 メチル基又はェチル基である か、 一体化してメチレン基又はエチレン基を形成するのが好ましく、 R2及び R2aが、 ともに水素原子であるか、 一体化してメチレン基を形成するのがよ リ好ましい。
[0017] A r 1は、 ナフタレン、 1 H—インドール、 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピ リジン、 1 H—ピロ口 [3， 2 - b] ピリジン、 1 H—ピロ口 [2， 3 - c ] ピリジン又はべンゾフランから誘導される 2価の基 （これらの基は、 それ ぞれ独立してハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アル キル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 ハ ロゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 C 1〜C 6アルコキシ基及びハロゲノ C 1〜C6アルコキシ基からなる群より選ばれる 1〜3個の基を置換基とし て有していてもよい。 ） を示す。
[0018] A r 2は、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 1 H_ピラゾリル基又は 1 H_ [1， 2， 4] トリァゾリル基 [これらの基は、 それぞれ独立してハロゲン原子、 二卜 口基、 シァノ基、 C 1〜C6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C 1〜C 6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基 、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メ チル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 /、口ゲノ C 1〜C 6アルコキシ基、 C3 〜C 6シクロアルキルォキシ基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチルォキ シ基及びフエニル基 [このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ 基、 C 1〜C6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C3〜 C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C 6アルコキシ基、 C 3〜C 6シクロアルキルォキシ基及び （C3〜C6シク 口アルキル） メチルォキシ基からなる群より選ばれる 1又は 2個の基を置換 基として有していてもよい。 ] からなる群より選ばれる 1〜3個の基を置換 基として有していてもよいことを示す。 ] を示す。
[0019] A r 1の好ましい具体例として、 下記の式 （ I I - a) 〜 （ I I _ f )
[0020] [化 2]
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
[0021] [式中、
3 a R 3 b R R3d、 R3 R3f、 R3 g、 R3h. R3 i、 R3 j、 R3k及 び R31は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C3〜 C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 C 1〜C6 アルコキシ基又はハロゲノ C 1〜C 6アルコキシ基を示し；
R 4 a、 R 4 b、 R4c及び R4 dは、 それぞれ独立して水素原子又は C 1〜C 6ァ ルキル基を示す。 ] で表される基を挙げることができる。
[0022] A r 1は、 これらの中で、 式 （ I I _a) 、 （ I I - b) 、 （ I I - c) 及 び （ I I _ f ) で表される基がより好ましい。
[0023] A r 1は、 下記の式 （ I I _a_ 1) 、 （ I I _b_ 1) 、 ( I I - c - 1 ) 及び （ I I _ f _ 1 ) [0024] [化 3]
Figure imgf000011_0001
(ll-a-1) (II-b-1) 、
Figure imgf000011_0002
(ll-c-1) (ll-f-1)
[0025] [式中、 *は一般式 （ I ) 中の酸素原子との結合位置を示し、 * *は一般式
( I ) 中のメチレンとの結合位置を示し；
R3a、 R3b、 R3c、 R3d、 R3e、 R3f、 R3 k及び R3 ま、 それぞれ独立し て水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アル キル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 ハ ロゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 C 1〜C 6アルコキシ基又はハロゲノ C 1〜 C 6アルコキシ基を示し；
"及び ^は、 それぞれ独立して水素原子又は C 1〜C 6アルキル基を示 す。 ] で表される基がより好ましい。 A r 1は、 更に式 （ I I _a_ 1 ) 、 ( I I _b_ 1) 、 （ I I _c_ 1 ) 又は （ I I _ f _ 1 ) で表される基であ つて、 R3a、 R3b、 R3c、 R3d、 R3 R3f、 R3k及び R31が水素原子で あり、 R4a及び R4bが、 それぞれ独立して水素原子又はメチル基であるもの が特に好ましい。
[0026] A r 2の好ましい具体例として、 下記の式 （ I I I _a) 〜 （ I I I _ i )
[0027] [化 4]
Figure imgf000012_0001
[式中
R 5 a p 5 b R 5 c R5 d R 5 e R5 f p 5 g R5h R5 i R5 j R5k R5 I、 R5m、 R5n、 R 5。、 R5p、 R5q、 R 5 r R5s、 R5t、 R5u及び R5 は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子. 二トロ基、 シァノ基、 C 1
〜C 6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C 1〜C6アルコキシ C 1〜C6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C3〜C6 シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C6ァ ルコキシ基、 /、口ゲノ C 1〜C 6アルコキシ基、 C 3〜C 6シクロアルキル ォキシ基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチルォキシ基又はフエニル基 [ このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アルキ ル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基 、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 C3 〜C 6シクロアルキルォキシ基及び （C 3〜C 6シクロアルキル） メチルォ キシ基からなる群より選ばれる 1又は 2個の基を置換基として有していても よい。 ] を示し；
R 6は水素原子又は C 1〜C 6アルキル基を示し；
R7a及び R7bは、 それぞれ独立して C 1〜C 6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜 C 6アルキル基、 C 1〜C 6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基、 C3〜C6 シクロアルキル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C3〜C6シ クロアルキル） メチル基又はフエニル基 [このフエニル基は、 ハロゲン原子 、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル 基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 C 3〜C 6シクロアルキルォキシ基及 び （C3〜C6シクロアルキル） メチルォキシ基からなる群より選ばれる 1 又は 2個の基を置換基として有していてもよい。 ] を示す。 ] で表される基 を挙げることができる。
[0029] A r 2は、 下記の式 （ I V_a) 〜 （ I V_d)
[0030] [化 5]
Figure imgf000013_0001
[0031] [式中、
R8 R8d、 R8e及び R8 fは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 C 1〜C6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル 基、 C 1〜C 6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基、 C3〜C6シクロアルキ ル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル ) メチル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 /、口ゲノ C 1〜C 6アルコキシ基、 C 3〜C 6シクロアルキルォキシ基又は （C 3〜C 6シクロアルキル） メチ ルォキシ基を示し；
R9a、 R9b、 R9c、 R9d、 R9 R9 f、 R9g及び R9hは、 それぞれ独立し て水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 C3〜C6 シクロアルキルォキシ基又は （C 3〜C 6シクロアルキル） メチルォキシ基 を示す。 ] で表される基がより好ましい。
[0032] A r 2は、 式 （ I V_a) 、 （ I V_ b) 、 （ I V _ c ) 又は （ I V _ d ) で表される基であって、 式 （ I V_a) 、 （ I V_ b) 、 （ I V_c) 及び
( I V-d) 中の R8a、 R8d、 R8e及び R8 fが、 それぞれ独立してニトロ基 、 シァノ基、 C 1〜C6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基及び C 1〜C6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基からなる群より選ばれるいずれか 1つの基であるものが好ましい。
[0033] R8a、 R8d、 R8e及び R8 fは、 それぞれ独立してシァノ基、 ハロゲノ C 1 〜C6アルキル基及び C 1〜C6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基からなる 群より選ばれるいずれか 1つの基であるのがより好ましく、 ハロゲノ C 1〜 C 6アルキル基がよリ好ましい。
[0034] ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基である場合のハロゲン原子はフッ素原子が 好ましく、 /、口ゲノ C 1〜C 6アルキル基がトリフルォロメチル基であるも のが特に好ましい。
[0035] 式 （ I V_a) 〜 （ I V_d) 中の R9a、 R9b、 R9c、 R9d、 R9e、 R9 f、 及び R9hは水素原子が好ましい。
[0036] 一般式 （ I ) 中の R1は水素原子が特に好ましい。
[0037] 本発明の好ましい化合物として具体的には、 下記の式 （V— 1 ) 〜 （V— 73) /vu/ O 06さ ooz-osfcld εζ- ίϊζ-οοίAV ε_·
【【〕9q8εοο
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〕 6εοο (0 Z-A) (6 I— Λ)
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(8 I - Λ) (l Ι-Λ)
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I— Λ) (ε I -Λ)
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(Si -八） （n-八)
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500 [化 12]
Figure imgf000021_0001
(V— 73)
で表される化合物、 その C 1〜C6アルキル エステル、 それらの塩又はそ れらの溶媒和物を挙げることができる。
これらの中で、 式 （V— 1 ) 〜 （V— 1 0 ) 及び （V— 7 3 ) の化合物、 C 1〜C 6アルキル エステル、 それらの塩又はそれらの溶媒和物が特に好 ましい。
[0046] 本発明の一般式 （ I ) で表される化合物が、 アミノ基等の塩基性基を有す る場合、 所望により塩酸、 硫酸、 燐酸等の無機酸又はギ酸、 酢酸、 メタンス ルホン酸等の有機酸を用い、 生理学的に許容される塩とすることができる。 また、 一般式 （ I ) で表される本発明化合物が、 カルボキシル基等の酸性基 を有する場合、 一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。 生理学的 に許容される塩としては有機塩類又は無機塩類の何れでもよく、 その好適な 例として、 例えばリチウム塩、 ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアル力 リ金属塩、 マグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 卜リエチルァミン塩、 シクロへキシルァミン塩、 ピペラジ ン塩、 ピぺリジン塩、 モルホリン塩、 N， N ' —ジメチルエチレンジァミン 塩、 N—メチルダルカミン塩又は卜リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン 塩等を挙げることができる。
[0047] 本発明の一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその塩は、 遊離体若しくは 溶媒和物として存在することもある。 溶媒和物としては、 医薬的に許容し得 るものであれば特に限定されないが、 具体的には、 水和物、 エタノール和物 等を挙げることができる。 一般式 （ I ) で表される本発明化合物中に窒素原 子が存在する場合には N—ォキシド体となっていてもよい。 これら溶媒和物 及び N—ォキシド体も本発明の範囲に含まれる。
[0048] また、 一般式 （ I ) で表される本発明化合物、 又はその塩には、 置換基の 種類や組み合わせによって、 シス体、 トランス体等の幾何異性体や d体、 I 体等の光学異性体等、 各種異性体が存在し得るが、 本発明の化合物は、 特に 限定していない場合はそれら全ての立体異性体及びいずれの比率のこれら立 体異性体混合物をも包含するものである。
[0049] 本発明の化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物は、 プロドラッグとして存 在することもできる。 プロドラッグとしては、 例えば一般式 （ I ) で表され る化合物のカルボキシル基がエステル化又はアミド化された化合物等が挙げ られる。
[0050] 以下に、 一般式 （ I ) で表される化合物の製造方法について述べる。 ただ し、 製造方法は、 下記の方法に何ら限定されるものではない。
[0051] 一般式 （ I ) で表される化合物及びその製造中間体は、 以下に述べる種々 の公知の反応を利用して製造することができる。 その際、 原料又は中間体の 段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。 このような官能基とし ては、 例えば水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 カルボ二ル基等を挙げる ことができ、 保護基の種類、 並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、 例 P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s ( T - W. G r e e n a n d P. G. Wu t s, J o h n W i l e y & S o n s, I n c. , N ew Yo r k, 1 991 ) に記載のものを参考にすることができる。
[0052] 本発明の化合物 （ I ) は、 例えば下記の [製造法 1 ] 又は [製造法 2] に より製造することができる。
[0053] [化 13]
[製造法 1 ]
Ar (CH
[逗元的
アミノ化反応]
(CH2)n一
Figure imgf000023_0001
G02H
(la) [0054] [式中、 R1 aは低級アルキル基を示し、 W1は水酸基又は脱離基を示し、 n A r K A r 2 R2及び R2aは一般式 （ I ) と同じものを示す。 ]
本発明の化合物 （ I ) 中のエステル誘導体 （ l a) は、 化合物 （1 ) とフ ェノール誘導体 （2) とのエーテル化反応で化合物 （3) とし、 次いで化合 物 （3) を還元してアルコール誘導体 （4) とした後、 酸化反応によリアル デヒド誘導体 （5) に導き、 引き続いてアミン体 （6) 又はその塩との還元 的ァミノ化反応を行なうことによって製造することができる。 また、 カルボ ン酸誘導体 （ I b) は、 エステル誘導体 （ I a) をアルカリ又は酸加水分解 することにより製造することができる。
[0055] 上記のエステル誘導体 （ I a) は、 下記の [製造法 2] によっても製造す ることができる。
[0056] [化 14]
[製造法 2]
(GH L /Ar' /OH (CHj„ θノ 「
(4) (7)
Figure imgf000024_0001
[0057] (式中、 W2は脱離基を示し、 n A r \ A r 2 R1 R2及び R2aは前記 と同じものを示す。 ）
[0058] エステル誘導体 （ I a) は、 上記アルコール誘導体 （4) の水酸基を脱離 基 W2に変換して化合物 （7) とした後、 アミン体 （6) との求核置換反応に より製造することができる。
[0059] 次に、 [製造法 1 ] 及び [製造法 2] の各工程の詳細を説明する。
[製造法 1 _ 1 ] において、 [製造法 1 ] で示した化合物 （1 ) とフエノ ール誘導体 （2) とのエーテル化反応で化合物 （3) を製造する方法を説明 する。
[化 15]
[製造法 1一 1]
Ar 2z(GH2)n— w 1 + HO— Ar1-C02R a/ (CH2)n (1) (2)
[0061] (式中、 W1は水酸基又は脱離基を示し、 n、 A r \ 1> 2及び 13は前記と 同じものを示す。 ）
上記の [製造法 1 _ 1 ] は、 大別して下記の 2つに分けることができる。
[0062] (1 ) W1が水酸基の場合
化合物 （3) は、 アルコール誘導体 （1 ) とフエノール誘導体 （2) とを 、 ァゾ試薬及びホスフィン化合物で処理 （光延反応） するエーテル化反応に より製造することができる。 ァゾ試薬としては、 ァゾジカルボン酸 ジェチ ル エステル、 ァゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル、 1， 1 ' _ (ァゾジカルボニル） ジピペリジン及び 1， 1 ' —ァゾビス （Ν， Ν—ジメ チルホルムアミド） 等を挙げることができる。 ァゾ試薬の使用量は、 フエノ ール誘導体 （2) に対して等モル〜 1. 2倍モルの範囲が好ましい。 ホスフ イン化合物としては、 トリフエニルホスフィン、 トリ一 η_ブチルホスフィ ン及び卜リメチルホスフィン等が挙げられる。 ホスフィン化合物の使用量は 、 フエノール誘導体 （2) に対して等モル〜 1. 3倍モルの範囲が好ましい 。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶 媒、 ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の炭 化水素系溶媒及びジクロロメタン、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化 炭化水素系溶媒が好ましい。 反応温度としては、 0°C〜溶媒の沸点の範囲で あり、 0〜 80°Cの範囲が好ましい。 反応時間は、 通常 1〜 24時間程度で める。
[0063] (2) W1が脱離基の場合 化合物 （3) は、 塩基の存在下にフエノール誘導体 （2) を化合物 （1 ) でアルキル化することによつても製造することができる。 化合物 （1 ) の脱 離基 W1としては、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエン スルホニルォキシ基及びベンゼンスルホニルォキシ基等が好ましい。 塩基と しては、 水酸化ナ卜リゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム等のアル力リ 金属の水酸化物、 水素化ナ卜リゥム、 水素化力リゥム等のアル力リ金属の水 素化物又は炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等のアルカリ金属 の炭酸塩を挙げることができる。 塩基の使用量は、 化合物 （1 ) に対して等 モル〜 1. 5倍モルの範囲が好ましい。 溶媒としては、 N， N—ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリ ドン、 ァセトニトリ ル等の非プロトン性極性溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル等の エーテル系溶媒を挙げることができる。 反応温度としては、 _20°C〜溶媒 の沸点の範囲であり、 0〜1 50°Cの範囲が好ましい。 反応時間は、 通常 1 〜 48時間程度である。
[0064] 化合物 （1 ) は、 市販であるか、 下記に示す方法で製造することができる
[0065] [化 16]
[製造法 1一 1 A]
Ar2- (CH2)n—一 C02R3^—— - Ar2- (CH2)n— OH—— - Ar2— (GH2)n— W1a
(8) (1-1) (1-2)
[0066] (式中、 R3°°は低級アルキル基を示し、 W1 aは脱離基を示し、 nおよび A r
2は前記と同じものを示す。 ）
[0067] 化合物 （1 ) 中で、 W1が水酸基である化合物 （1 _ 1 ) は、 エステル体 （
8) を還元することにより製造することができる。 還元反応の参考文献とし ては、 実験化学講座 （第四版、 Vo に 26. 日本化学会編、 丸善株式会社 ) 「有機合成 V I I I ：不斉合成 ·還元■糖 ·標識化合物、 P 1 85〜P 2 48」 を挙げることができる。 化合物 （1 ) 中で、 \Tが脱離基である化合物 （1 _2) は、 アルコール体 (1 - 1 ) から、 常法に基づき水酸基をアルキルスルホニルォキシ基、 ァリ 一ルスルホニルォキシ基又はハロゲン原子等の脱離基 W1 aに変換することに より製造できる。 脱離基への変換反応の参考文献としては、 実験化学講座 （ 第四版、 Vo に 1 9. 日本化学会編、 丸善株式会社） 「有機合成 I ：炭化 水素 'ハロゲン化合物、 P 438〜P 446及び P 465〜470」 を挙げ ることができる。
上記の化合物 （8) は市販であるか又は下記の （a) 〜 （j ) に挙げる方 法に従って製造することができる。
(a) P i e r r e， M. らの方法 (T e t r a h e d r o n L e t t e r s, 1 9 85, 26 (33) ， 3947-3950 - ) ；
(b) I I I i g ， C. R. らの方法 （WO 99Z40088号公報）
(c) G a t t u s o, M. らの方法 （A t t i d e I I a S o c i e t a P e I o i t a n a d i S c i e n c e F i s c h e , M a t e m a t i c h e N a t u r a l i , 1 968, 1 4 (4) , 37 1 ―
380. )
(d) M a t s u o, M. らの方法 （WO 91/1 9708号公報） ；
(e) V i c e n t i n i， C. B. らの方法 （H e t e r o c y c I e s
, 2000 53 (6) ， 1 285- 1 292. ) ；
( f ) T e n s m e y e r , L. G. らの方法 （ J . O r . C h e m.
1 966, 3 1， 1 878- 1 883. ) ；
(g) P a d w a ， A. らの方法 （ J. O r g. C h em. , 1 982, 4
7, 786 ― 79 1. ) ；
(h) C a P u a n o, L. らの方法 （L i e b i g s An n a I e n d e r C h e m i e, 1 985, 1 2， 2305- 231 2. ) ；
( i ) Ra f f e r t y, M. F. らの方法 （ J. M e d . C h e m. 1 9
82， 25 1 2 04- 1 208. ) ；及び
( j ) W r i g h t， S. W. らの方法 （ J. O r g . C h e m. 1 994 ， 59， 6095-6097. ) 。
[0069] 化合物 （1 ) 中の W1が、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子である化合物
( 1 -3) は、 下記の方法でも製造できる。
[0070] [化 17]
[製造法 1— 1 B]
Ar2-CH3 Ar2— CH2—— W3
(9) (1-3)
[0071] (式中、 W3は、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示し、 A r2は前記と同 じものを示す。 ）
[0072] 化合物 （1 —3) は、 化合物 （9) に塩素、 臭素、 塩化スルフリル、 N_ ブロモコハク酸イミド、 N—クロロコハク酸イミド、 N—ョードコハク酸ィ ミド又はジ亜塩素酸 t e r t—プチル等のハロゲン化試薬を用いるハロゲ ン化反応を行つて製造することができる。 本ハロゲン化反応は光照射下又は 過安息香酸等の触媒の存在下で実施することもできる。 ハロゲン化反応の参 考文献としては、 実験化学講座 （第四版、 Vo に 1 9. 日本化学会編、 丸 善株式会社） 「有機合成 I ：炭化水素■ハロゲン化合物、 P 427〜P 42 9」 を挙げることができる。
[0073] 上記の化合物 （9) は、 市販であるか又は下記の （k) 〜 （p) の文献を 参考にして製造することができる。
( k) G u p t a, A. K. らの方法 （S y n l e t t . ， 2004， 1 2 ， 2227 -2229. ) ；
リ ) Ca s a I n u o v o, A. L. bの方法 ( J - Am. C h e m. S o c. 1 990, 1 1 2， 4324-4330. ) ；
(m) S c h l o s s e r, M. らの方法 (E u r. J. O r . C h e m
. 2002， 29 1 3-2920. ) ；
(n) Ko t o n e, A. らの方法 （特開昭 5 1 -093999号公報） ； o ) L y g a , J. W. らの方法 ( J o u n a I o f H e t e r o c y c I i c C h em i s t r y 1 990, 27 (4) , 9 1 9 1 —92 1. ) ；及び
(p) S h r i d h a r, D. R. らの方法 ( I n d i a n J o u r n a
C h em i s t r v, S e c t ι o n B : O r g a n ι c C h em i s t r y I n c l u d i n Me d i c i n a l C h em i s t r y 1 983, 22 B ( 1 2) ， 1 1 87 - 1 1 90. ) 。
[0074] [製造法 1 _ 1 ] で使用した化合物 （2) は、 市販であるか、 下記に示す 方法で製造できる。
[0075] ( 1 ) A がナフタレン環である化合物 （2— 1 )
[0076] [化 18]
Figure imgf000029_0001
[0077] [式中、 及び R3bは、 一般式 （ I ) と同じものを示し、 R1 aは前記と同 じものを示す。 ]
化合物 （2— 1 ) は、 市販であるか、 例えば G a o， Y. らの方法 （J. Me d. C h em. 200 1， 44， 2869-2878. ) 又は D a w s o n, M. I . らの方法 （J. Me d. C h e m. 2004， 47， 35 1 8-3536. ) により製造することができる。
[0078] (2) A r 1が 1 H_インドール環である化合物 （2— 2)
[0079] [化 19]
Figure imgf000029_0002
(2-2)
[0080] [式中、 R3c、 R3d及び R4aは、 一般式 （ I ) と同じものを示し、 R1 aは前 記と同じものを示す。 ] 化合物 （2_2) は、 市販であるか、 例えば Co o wa r , D. らの方法 ( J . Me d. C h em. 2004， 47， 6270-6282. 、 、 B a s h f o r d, K. E. らの方法 （J. C h e m. S o c. ， P e r k i n T r a n s. 1， 2002， 1 672- 1 687. ) . H i r o y a, K . らの方法 （J. O r g. C h em. ， 2004， 69， 1 1 26- 1 1 3 6. ) 又は E z u q u e r r a, J. らの方法 （J. O r . C h em. 1 996, 6 1， 5804— 58 1 2. ) により製造することができる。
[0081] (3) 「 1が1 1~1_ピロロ [2， 3- b] ピリジン環である化合物 （2— 3
)
[0082] [化 20]
Figure imgf000030_0001
(2-3)
[0083] [式中、 R3e、 R3 f及び R4bは、 一般式 （ I ) と同じものを示し、 R1 aは前 記と同じものを示す。 ]
化合物 （2— 3) は、 例えば Mo I i n a, P. らの方法 （J. O r g. C h em. 2003， 68， 489-499. ) 又は B I e n c h, T. ら の方法 （WO 05Z000849号公報） により製造することができる。
[0084] (4) 「 1が1 1~1_ピロロ [3， 2- b] ピリジン環である化合物 （2— 4
)
[0085] [化 21]
Figure imgf000030_0002
[0086] [式中、 R3 g、 R3h及び R4bは、 一般式 （ I ) と同じものを示し、 R1 aは前 記と同じものを示す。 ]
化合物 （2— 4) は、 例えば F r y dma n， B. らの方法 （J. O r g . C h em. 1 968, 33 ( 1 0) ， 3762-3766. ) を準用する ことにより製造することができる。
[0087] (5) 「 1が1 1~1_ピロロ [2， 3_c] ピリジン環である化合物 （2— 5
)
[0088] [化 22]
Figure imgf000031_0001
[0089] [式中、 R3 i、 R3 j及び R4cは、 一般式 （ I ) と同じものを示し、 R1 aは前 記と同じものを示す。 ]
[0090] 化合物 （2— 5) は、 例えば F r y dma n， B. らの方法 （J. O r g.
C h em. 1 968, 33 ( 1 0) ， 3762-3766. ) 又は J o c h e n, G. らの方法 （WO 04Z07589 1号公報） により製造するこ とができる。
[0091] (6) A r 1がべンゾフラン環である化合物 （2— 6)
[0092] [化 23]
Figure imgf000031_0002
[0093] [式中、 R3 k及び R3 ま、 一般式 （ I ) と同じものを示し、 R1 aは前記と同 じものを示す。 ]
化合物 （2— 6) は、 市販であるか、 又は例えば Ko I a s a, T. らの 方法 （J. Me d. C h em. 2000， 43， 690-705. ) 、 La n i t t e， G. らの方法 (Eu r. J. Me d. C h e m. — C h em. T h e r . , 1 986, 21 (5) , 379— 383. ) 、 P i e， P. A . らの方法 （J. Me d. C h em. 2004， 47， 87 1 -887. ) 又は A r e a d i , A. らの方法 （S y n t h e s i s, 1 986, 9, 7 49-751. ) によって製造することができる。
[0094] [製造法 1 ] で示したアルコール誘導体 （4) は、 下記の方法で製造可能で ある。
[0095] [化 24]
[製造法 1一 2]
Figure imgf000032_0001
(3) (4)
[0096] (式中、 n、 A r \ A r 2及び R1 aは前記と同じものを示す。 ）
アルコール誘導体 （4) は、 公知の方法に従って、 上記化合物 （3) を還 元することにより、 製造することができる。
[0097] 参考文献としては、 実験化学講座 （第四版、 Vo に 26. 日本化学会編 、 丸善株式会社） 「有機合成 V I I I ：不斉合成，還元■糖■標識化合物、 P 1 85〜P248」 を挙げることができる。
[0098] [製造法 1 ] で示したアルデヒド誘導体 （5) は、 下記の方法で製造可能で ある。
[0099] [化 25]
[製造法 1
Figure imgf000032_0002
(4) (5)
[0100] (式中、 n、 A r 1及び A r 2は前記と同じものを示す。 ）
アルデヒド誘導体 （5) は、 例えば上記アルコール誘導体 （4) を、 二酸 化マンガンを用いて酸化することにより製造することができる。 二酸化マン ガンの使用量は、 アルコール誘導体 （4) に対して等モル〜 20倍モルの範 囲、 好ましくは等モル〜 1. 5倍モルの範囲を挙げることができる。 反応溶 媒としては、 トルエン、 ベンゼン、 へキサン等の炭化水素系溶媒、 ジェチル エーテル等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭 化水素系溶媒が好ましい。 反応温度は、 0°C〜溶媒の沸点の範囲で実施でき 、 室温〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。 反応時間は、 通常 4時間から 48時 間程度である。
また、 アルデヒド誘導体 （5) は、 下記の （ r) 〜 （u) に示す酸化方法 でも製造することができる。
( r ) S w e r n酸化
G i o r d a n o, C. らの方法、 J. O r . C h e m. 1 99 1 , 56
(2 1 ) ， 6 1 1 4-6 1 1 8 ; Ko n r a d i , A. W. らの方法、 J. O r g. C h em. 1 992, 57 ( 1 ) , 28-32 ；
(s) 次亜塩素酸 _ t emp o (2， 2， 6, 6—テトラメチル _ 1—ピぺ リジニルォキシ， フリーラジカル） を用いる酸化
J u r c z a k, J. bの 去、 T e t r a h e d r o n L e t t e r s ， 1 993, 34 (44) , 7 1 07 -7 1 1 0 ;
( t ) DMSO—塩化シァヌルを用いる酸化
D e L u c a , L. らの方法、 J. O r . C h em. 200 1， 66 ( 23) ， 7907 -7909 ； D e L u c a, L. らの方法、 O r g. L e t t e r s, 200 1， 3 ( 1 9) , 304 1 —3043 ;及び
(u) サルファー トリオキシド ピリジン コンプレックスを用いる酸化 K o n r a d i , A. W. らの方法、 J. O r . C h em. 1 990, 5 5 ( 1 5) ， 4506-4508 ； T a k emo t o, Y. らの方法、 C h em. P h a r m. B u i に 1 99 1 , 39 (9) , 2425-2428 [製造法 1 ] で示したエステル誘導体 （ l a) は、 下記の方法で製造可能で ある。
[0103] [化 26]
[製造法 1 — 4]
Ar
Figure imgf000034_0001
[； ¾元的
(5) ァミノ化反応] (la)
[0104] (式中、 W1は水酸基又は脱離基を示し、 n、 A r K 1> 2及び 1 R2及 び R2aは前記と同じものを示す。 ）
エステル誘導体 （ l a) は、 アルデヒド誘導体 （5) を、 市販又は公知の 方法で製造可能なアミン体 （6) 又はその塩類 （例えば塩酸塩） とを、 還元 剤の共存下に処理する還元的ァミノ化反応を行なうことによつて製造するこ とができる。 本反応に用いる還元剤としては、 トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム、 あるいはシァノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、 参考文献 としては、 G o r d o n, D. らの方法、 （B i o o r g. Me d. C h e m. L e t t e r s, 1 995, 5 ( 1 ) ， 47 -50. ) 又は K e I I e y， J. L. らの方法 （J. Me d. C h e m. 1 990, 33 (7) ， 1 9 1 0- 1 9 1 4. ) を挙げることができる。
[0105] [製造法 2] で使用した化合物 （7) は、 下記の方法で製造可能である。
[0106] [化 27]
[製造法 2— 1 ]
2/ (CH9)n /Ar' 1 ^ /0、H レ（CH2)
Ar 0 Ar • 0 V
(4) (7)
[0107] (式中、 n、 A r K A r 2及び W2は前記と同じものを示す。 ）
化合物 （7) は、 アルコール誘導体 （4) の水酸基をアルキルスルホニル ォキシ基、 ァリールスルホニルォキシ基又はハロゲン等の脱離基に変換する ことにより製造できる。 脱離基への変換反応の参考文献としては、 実験化学 講座 （第四版、 Vo に 1 9. 日本化学会編、 丸善株式会社） 「有機合成 I ：炭化水素■ハロゲン化合物、 P 438〜P 446及び P 465〜470」 を挙げることができる。
[0108] [製造法 2] で示した化合物 （ I a) は、 下記の方法で製造可能である。
[0109] [化 28]
[製造法 2— 2]
Arレ
Figure imgf000035_0001
(7) (la)
[0110] (式中、 n、 A r 1、 A r 2、 R1 a、 R2、 R2a及び W2は前記と同じものを示 す。 ）
[0111] 化合物 （ I a) は、 化合物 （7) を、 塩基の存在下、 市販又は公知の方法 で製造可能なアミン体 （6) 又はその塩類 （例えば塩酸塩） との求核置換反 応で製造することができる。 使用する塩基としては、 卜リエチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4_ (N， N—ジメチルァミノ） ピリジン等の有機アミン系塩基又は炭酸カリウム、 炭 酸セシウム等の無機塩基を挙げることができる。 塩基の使用量としては、 化 合物 （ I a ) に対して、 1〜 30当量の範囲、 好ましくは 1〜 1 0当量の範 囲を挙げることができる。 アミン体 （6) の塩を使用する場合には、 その塩 を中和するために、 化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要 である。 反応溶媒としては、 塩化メチルレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒 、 トルエン等の炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒及 びァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶 媒が好ましい。 反応温度としては、 _ 20°C〜溶媒の沸点の範囲であり、 室 温〜 80°Cの範囲が好ましい。 反応時間は、 通常 1〜 48時間程度である。 本反応の参考文献としては、 例えば Z h a o, H. らの方法 （B i o o r g . Me d. C h em. L e t t. 2002， 1 2， 31 05-31 09. ) 、 J i a n , X. - H. らの方法 (T e t r a h e d r o n, 2005， 61， 1 281— 1 288. ) 、 N am, J. らの方法 （T e t r a h e d r o n L e t t. 2003， 44， 7727-7730. ) 又は H a y a s h i , K. らの方法 （J. Me d. C h em. 1 989, 32， 289- 297. ) を挙げることができる。
[0112] 以上、 [製造法 1 ] 〜 [製造法 2 _ 2] に示すように製造された本発明化 合物は、 公知の方法、 例えば、 抽出、 沈殿、 分画、 クロマトグラフィー、 分 別再結晶、 再結晶等により単離、 精製することができる。
[0113] また、 本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。
これらの光学異性体は、 適切な塩と再結晶する分別再結晶 （塩分割） やカラ ムクロマトグラフィー等の常法によって、 それぞれの異性体を単離、 精製す ることができる。
[0114] 前述のとおり、 S 1 P受容体ァゴニス卜は免疫抑制剤として有用である。
一般式 （ I ) で表される本発明の化合物、 その塩、 及びそれらの溶媒和物は 、 S 1 P受容体 （特に S 1 P 1受容体） に対して強いァゴニス卜作用を有す ることから、 免疫抑制剤の有効成分として有用であり、 哺乳動物、 特にヒ卜 における移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 アレルギー性疾患などの 治療剤及び Z又は予防剤の有効成分として有用である。 また、 本発明の化合 物、 その塩、 及びそれらの溶媒和物は、 マウス i n V i v oモデルにおい て経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を持続的に減少させたことから、 経 口投与可能な免疫抑制剤等の医薬の有効成分として用いることができる。 ま た、 これらの医薬は、 他の S 1 P受容体ァゴニストで見られる徐脈などの副 作用の少ないものである。
[0115] ここで移植に対する拒絶反応とは、 肝臓、 腎臓、 心臓、 肺、 小腸、 皮膚、 角膜、 骨、 胎児組織、 骨髄細胞、 造血幹細胞、 末梢血幹細胞、 臍帯血幹細胞 、 塍島細胞、 肝細胞、 神経細胞、 腸管上皮細胞などの移植片を移植後、 3ケ 月以内に起こる急性拒絶反応及びそれ以降に起こる慢性拒絶反応、 ならびに 移植片対宿主病を表す。 [0116] また、 自己免疫性疾患としては例えば膠原病、 全身性エリテマトーデス、 関節リウマチ、 多発性硬化症、 ネフローゼ症候群、 ループス腎炎、 シユーグ レン症候群、 強皮症、 多発性筋炎、 乾癬、 炎症性腸疾患、 クローン病、 混合 型結合組織病、 原発性粘液水腫、 アジソン病、 再生不良性貧血、 自己免疫性 溶血性貧血、 自己免疫性血小板減少症、 自己免疫性糖尿病、 ブドウ膜炎、 抗 受容体病、 重症筋無力症、 甲状腺中毒症、 甲状腺炎、 橋本病などが挙げられ る。
[0117] また、 アレルギー性疾患としては例えばアトピー性皮膚炎、 喘息、 鼻炎、 結膜炎、 花粉症などが挙げられる。
[0118] 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒和物 を哺乳動物 （特にヒ卜） に投与する場合には、 全身的又は局所的に、 経口又 は非経口で投与することができる。
[0119] 本発明の医薬は、 投与方法に応じて適当な形態を選択し、 通常用いられて いる各種製剤の調製法によって調製できる。
[0120] 経口用の医薬の形態としては、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤などが挙げられる。 かかる 形態の医薬の調製は、 添加剤として通常用いられている賦形剤、 結合剤、 崩 壊剤、 滑沢剤、 膨潤剤、 膨潤補助剤、 コーティング剤、 可塑剤、 安定剤、 防 腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 保存剤 、 緩衝剤、 希釈剤、 湿潤剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて 、 常法に従って行うことができる。
[0121 ] 非経口用の医薬の形態としては、 注射剤、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリーム剤、 湿布剤、 貼付剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 点眼剤、 点鼻剤、 座剤、 吸 入剤などが挙げられる。 かかる形態の医薬の調製は、 添加剤として通常用い られている安定化剤、 防腐剤、 溶解補助剤、 保湿剤、 保存剤、 抗酸化剤、 着 香剤、 ゲル化剤、 中和剤、 溶解補助剤、 緩衝剤、 等張剤、 界面活性剤、 着色 剤、 緩衝化剤、 増粘剤、 湿潤剤、 充填剤、 吸収促進剤、 懸濁化剤、 結合剤な どから必要に応じて適宜選択したものを用いて、 常法に従って行うことがで さる。
[0122] 本発明の医薬は、 一般式 （ I ) で表される化合物、 その塩、 又はそれらの 溶媒和物と、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物 質及びステロイド薬から選択される 1種又は 2種以上とを組み合わせてなる 医薬としてもよい。 この医薬は、 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒和物と、 他の薬剤の 1種又は 2種以上とを組み合 わせて併用剤として投与されるものであり、 一般式 （ I ) で表される本発明 の化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒和物と他の薬剤との併用剤は、 1つの 製剤中に両成分が配合された合剤としてもよく、 別々の製剤として投与され るものでもよい。 別々に投与される場合、 それぞれの製剤は同時に投与して もよく、 時間差をおいて投与してもよい。 また、 それぞれの製剤の投与方法 は同じであってもよいし、 異なっていてもよい。 これらの医薬は、 一般式 （ I ) で表される化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒和物と、 免疫抑制剤、 免 疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物質及びステロイド薬から選択 される 1種又は 2種以上等の他の薬剤とを組み合わせたキッ卜としてもよい
[0123] より具体的には、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬と しては例えばシクロスポリン 、 タクロリムス （F K 5 0 6 ) 、 ァザチォプ リン、 ミゾリビン、 メトトレキサー卜、 ミコフエノール酸モフエチル、 シク ロホスフアミド、 シロリムス、 エベロリムス、 プレドニゾロン、 メチルプレ ドニゾロン、 オルソクローン O K T 3、 抗ヒトリンパ球グロブリン、 デォキ シスパーガリンなどが挙げられる。
[0124] 抗生物質としては例えばセフロキシムナトリウム、 メロぺネム三水和物、 硫酸ネチルマイシン、 硫酸シソマイシン、 セフチブテン、 Ρ Α— 1 8 0 6、 I B— 3 6 7、 卜ブラマイシン、 P A— 1 4 2 0、 ドキソルビシン、 硫酸ァ ストロマイシン、 塩酸セフエタメトピポキシルなどが挙げられる。
[0125] ステロイド薬としては例えばプロピオン酸クロべタゾール、 酢酸ジフロラ ゾン、 フルオシノニド、 フランカルボン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタ メタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタメタゾン、 ジフルプ レドナート、 ブデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 アムシノニド、 ハルシ ノニド、 デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタ ゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸ヒドロコルチゾン 、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプロドン、 吉草酸酢 酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、 プロピオン酸べクロメタゾ ン、 卜リアムシノロンァセトニド、 ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸ァ ルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロピオン酸ぺクロ メタゾン、 フルドロキシコルチド、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リ ン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フルド口コルチゾン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレドニゾロンナ トリウム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾロンナトリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、 コ ハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢酸トリアム シノロン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメタゾン 、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 フルニソ リ ド、 S T _ 1 2 6 P、 シクレソニド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカルポネート、 プラステロンスルホネート、 デフラザコ一 卜、 メチルプレドニゾロンスレプタネート、 メチルプレドニゾロンナトリウ ムスクシネー卜などが挙げられる。
[0126] 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒和物 の投与量は、 症状、 年齢、 体重、 組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量 などによって異なるが、 通常、 化合物 （ I ) 換算量で成人一人一回につき 0 . 0 0 1 m gから 1 0 0 O m gの範囲で、 全身的又は局所的に、 一日一回か ら数回経口又は非経口投与されるか、 又は一日 1時間から 2 4時間の範囲で 静脈内に持続投与されるのが好ましい。
[0127] 以下に、 実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれに限定 されるものではない。
赤外スぺクトル （ I R) は、 H i t a c h i 270-30 s p e c t r o m e t e r又は H o r i b a F T— 720 (S. T. J a p a n D u r a s c o p e (D i amo n dZKRS_5) を用い、 KB「打錠法又 は A T R法で測定した。 元素分析は P e r k i n— E l me r CHNSZ O 2400 I Iにて測定を行った。 質量分析器は J EO L J MS-AX 505W (E I , C I ) . J EOL JMS-HX 1 1 0 (FD, FAB) s p e c t r ome t e r、 丁 h e rmo q u e s t F i n n i n A QA (ES I ) 、 Ag i l e n t T h e c h n o I o g i e s A g i I e n t 1 1 00 s e r i e s LCZMSD及び PE SC I EX A P I 1 50 EX (ES I ) 、 又は JMS— T 1 00 LP Ac c u TOF L C-p I u sを用いた。 核磁気共鳴スぺクトル （NMR) は J EO L J N M_EX 400を用いて測定し、 特に表示のない場合はプロトン （1 H) -N MRを意味し、 内部標準としてテトラメチルシランを使用した。 NMRにお ける多皇度は、 s = s i n g l e t、 d = d o u b l e t、 t = t r i p I e t、 q = q u i n t e t及び m = m u I t i p I e t ¾：不す。 カフムクロ マ卜グラフィ一に用いたシリカゲルは、 E_M e r c k社の K i e s e I _ g e l 60 (p a r t i c l e s i z e : 0. 060〜0. 200mm 又は 0. 040〜0. 063mm) を用いた。 また、 薄層クロマトグラフィ ― (T LC) のプレートは E_Me r c k社製 K i e s e I g e I 60 254を使用した。
また、 明細書中以下の略語を使用した。
B o c ： t e r t—ブトキシカルポニル
B n ：ベンジル
C b z ：ベンジルォキシカルボニル
Z ：ベンジルォキシカルボニル
CDC I 3 ：重クル口ホルム
DEAD : ジェチル ァゾジ力ポキシレート D I AD ： ジイソプロピル ァゾジ力ポキシレート
D I EA ： ジイソプロピルェチルァミン
DMA P ： 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン
DM F ： N, N—ジメチルホルムアミド
DMSO ： ジメチルスルホキシド
EDC ： 1 _ェチル_3_ (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩
HOB t ： 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール
M s ： メタンスルホニル
t B u ： t e r t—ブチル
TEA ： 卜リエチルァミン
TH F :テトラヒドロフラン
T LC ：薄層クロマ卜グラフィー
[0129] [実施例 1 ] 1 _ [ [6— [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一
2 _チェニル） メ トキシ] ナフタレン一 2 _ィル] メチル] ァゼチジン _ 3 一力ルボン酸
[0130] (1 ) 4_フエニル一 5_トリフルォロメチルチオフェン _2_メタノール
[0131] [化 29]
Figure imgf000041_0001
4 _フエニル一 5 _トリフルォロメチルチオフェン _ 2 _カルボン酸 （3 - 52 g) を TH F (60m l ) に溶解し、 室温下に BH3■ TH Fコンプレ ックス （1 M— TH F溶液） （26m l ) を滴下した。 反応混合液を 3時間 加熱還流した後、 0°Cに冷却し、 水を滴下して反応を終結させた。 反応混合 液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して標記化合物 （3. 42 g) を得た。 NMR (CDC I 3) ά : 1. 99 (1 H， t， J =6. 0 H z) , 4. 87 (2H， d， J =5. 6 H z) ， 6. 98-7. 00 (1 H， m) , 7. 3 7-7. 42 (5 H， m) .
[0133] (2) 5_クロロメチル一 3_フエニル一 2_トリフルォロメチルチオフエ ン
[0134] [化 30]
Figure imgf000042_0001
[0135] 4_フエニル一 5_トリフルォロメチルチオフェン _2_メタノール （4 82mg) のジクロロメタン （7. Om l ) 溶液に、 室温にて塩化チォニル (708 I ) を加えた。 反応混合液を 50°Cで 1 6時間撹拌後、 減圧濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （B i 0 t a g e 40 M) に付し、 標記化合物 （ 434 m g ) を得た。
NMR (CDC I 3) 3 : 4. 77 (2H， d， J =0. 7 H z) , 7. 07 ( 1 H, b r s) , 7. 35-7. 44 (5 H, m) .
[0136] (3) 6- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] ナフタレン一 2_カルボン酸 メチル エステル
[0137] [化 31]
Figure imgf000042_0002
5 _クロロメチル一 3 _フエニル一 2 _トリフルォロメチルチオフェン （ 61 5m g) の DMF (4. Om l ) 溶液に、 6—ヒドロキシナフタレン一 2_カルボン酸 メチル エステル （45 Omg) 及び炭酸カリウム （61 5mg) を室温にて加えた。 反応混合液を 70°Cにて 1 8時間撹拌後、 冷却 して室温まで冷却した。 反応混合液をろ過にて不溶物を除いた。 ろ液に酢酸 ェチル （1 00m l ) 、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20m l ) 及び水 （
200m l ) を加え有機層を分液した後、 水層を更に酢酸ェチル （30m l ) で抽出した。 合わせた抽出液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （1 00m I ) で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルフラッシュカラムクロマ卜グラフィー （B i o t a g e 40M) を用いて精製し、 標記化合物 （980mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 443 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 97 (3 Η, s) ， 5. 37 (2 H, s) ， 7 . 1 6 (1 H， d， J = 1. 5H z) ， 7. 25-7. 31 (2H， m) , 7. 37-7. 46 (5H， m) ， 7. 78 (1 H， d， J =8. 5 H z) ， 7. 90 ( 1 H, d， J =8. 3 H z) , 8. 05 ( 1 H, d d， J =8 . 5， 1. 7 H z) , 8. 55 ( 1 H, d， J = 1. 5 H z) .
[0139] (4) 6- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] ナフタレン _2_メタノール
[0140] [化 32]
Figure imgf000043_0001
6- [ (4_フェニル_5_トリフルォロメチル） _2_チェニル] メ 卜 キシ] ナフタレン一 2_カルボン酸 メチル エステル （84 Omg) の T H F (1 5m l ) 溶液に、 室温にて水素化ホウ素リチウム （1 24mg) を 加えた。 反応混合液を 1 6時間加熱還流後、 反応液を室温まで冷却し、 水 （ 30m l ) 及び 1 N塩酸水溶液 （30m l ) を加え、 酢酸ェチル （2 x 30 m I ) で抽出した。 抽出液を合わせて飽和食塩水 （30m l ) で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラ ッシユカラムクロマ卜グラフィー （B i o t a g e 40M) を用いて精製 し、 標記化合物 （76 1 mg) を得た。
MS (E I ) mZz : 4 1 4 (M) +.
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 7 1 ( 1 H， t， J =6. 0 H z) , 4. 84 (2 H， d， J =6. O H z) ， 5. 35 (2 H， s) ， 7. 1 4 ( 1 H， d d， J = 1. 2 H z) , 7. 2 1 -7. 27 (2 H, m) , 7. 36-7
. 46 (5 H， m) ， 7. 48 ( 1 H， d d， J =8. 3， 1. 7 H z) ，
7. 74-7. 80 (3 H， m) .
[0142] (5) 6- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] ナフタレン一 2 _カルバルデヒド
[0143] [化 33]
Figure imgf000044_0001
[0144] 6- [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェニル） メ トキ シ] ナフタレン一 2_メタノール （558mg) をジクロロメタン （1 Om I ) に溶解し、 二酸化マンガン （665mg) を加え、 24時間攪拌した。 反応混合物をセライ卜を用いてろ過した後、 ろ液を減圧濃縮して標記化合物
(569mg) を得た。
MS (ES I ) mZz : 4 1 3 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ : 5. 39 (2 H, s) ， 7. 1 9-7. 1 4 ( 1 H , m) , 7. 34-7. 28 (2 H， m) ， 7. 49-7. 36 (5 H， m ) , 7. 83 ( 1 H， d， J =8. 5 H z) ， 7. 97 -7. 93 (2 H， m) ， 8. 28 ( 1 H, s) ， 1 0. 1 0 ( 1 H, d， J = 1 2. 2 H z)
(6) 1 - [ [6- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェ ニル） メ トキシ] ナフタレン一 2 _ィル] メチル] ァゼチジン _ 3—カルボ
Figure imgf000045_0001
シ] ナフタレン一 2_カルバルデヒド （569mg) 、 ァゼチジン一 3_力 ルボン酸 （ 427 m g ) 、 メタノール （1 0m l ) 及び酢酸 （1 m l ) を混 合し、 攪拌下にシアン化水素化ホウ素ナトリウム （1 83mg) を加え、 2 4時間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えて中和 し、 20%メタノール Zクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムク 口マトグラフィー （山善ハイフラッシュカラム 2 L) を用いて精製し、 標 記化合物 （1 08mg) を得た。
MS (ES I ) mZz : 498 (M + + 1 ) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 32-3. 42 (1 H， m) ， 3. 91 -4. 02 (2 H, m) ， 4. 05-4. 1 3 (2 H, m) , 4. 1 9 (2 H, s ) ， 5. 27 (2 H, s) ， 7. 07-7. 1 2 ( 1 H, m) ， 7. 1 6— 7. 21 (2H， m) ， 7. 35-7. 50 (6 H, m) ， 7. 75-7. 67 (2 H， m) ， 7. 78 ( 1 H， s) .
A n a I . a I c d f o r C27H22 F3 NO3S · 0. 25 H20 : C
， 60. 22 ; H, 4. 40 ; N, 2. 60.
F o u n d : C, 60. 1 1 ; H, 4. 26 ; N, 2. 69.
[実施例 2] 1 - [ [6- [ (1 _フエニル一 5_トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾール _3_ィル） メ トキシ] ナフタレン一 2_ィル] メチル] ァゼチジン _ 3 _カルボン酸 塩酸塩 [0149] (1 ) 3_ブロモメチル _ 1 _フエニル一 5_トリフルォロメチル一 1 H_ ピラゾール
[0150] [化 35]
Figure imgf000046_0001
[0151] 3—メチル一 1—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 1 H—ビラゾール
(Eu r. J. O r g. C h e m. 2002， 291 3-2920. ) (6 79mg) の四塩化炭素 （25m l ) 溶液に、 N_プロモコハク酸イミド （ 641 mg) 及び過酸化ベンゾィル （1 9mg) を加え、 攪拌下に 21時間 加熱還流した。 反応混合液を室温まで冷却後、 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し て標記化合物 （31 5mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 305 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) 3 : 4. 52 (2 H, s) ， 6. 88 ( 1 H, s) ， 7
. 47-7. 50 (5 H， m) .
[0152] (2) 6- [ (1 _フエニル一 5_トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾール
_3_ィル） メ トキシ] ナフタレン一 2 _カルバルデヒド
[0153] [化 36]
Figure imgf000046_0002
3—ブロモメチル一 1—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 1 H—ビラ ゾール （305mg) 及び 6—ヒドロキシナフタレン一 2_カルバルデヒド (和光純薬） （1つ 2mg) の DMF (2m I ) 溶液に炭酸カリウム （41 5mg) を加え、 60°Cで 22時間攪拌した。 反応混合液を室温に戻した後 、 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマ卜グラフィ一 （B i o t a g e 25 S) を用いて精製し 、 標記化合物 （300mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 397 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 5. 31 (2 H, s) ， 6. 98 ( 1 H, s) ， 7 . 30-7. 38 (2 H, m) ， 7. 51 (5 H, s) ， 7. 83 ( 1 H, d， J =8. 6 H z) ， 7. 94 (2 H, d d， J =8. 5， 1. 6 H z) ， 8. 28 ( 1 H， s) ， 1 0. 1 1 ( 1 H， s) .
[0155] (3) 1 _ [ [6_ [ (1 _フエニル一 5_トリフルォロメチル一 1 H—ピ ラゾール _ 3 _ィル） メ トキシ] ナフタレン一 2 _ィル] メチル] ァゼチジ ン _ 3 _カルボン酸 メチル エステル
[0156] [化 37]
Figure imgf000047_0001
6- [ (1—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾール一 3 —ィル） メ トキシ] ナフタレン一 2 _カルバルデヒド （200mg) 及びァ ゼチジン _3_カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩 （91. 2mg) の ジクロロエタン （5m l ) 溶液に、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (320mg) を加え、 室温にて 1 4時間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた後、 ジクロロメタンにて抽出した。 抽出液を 、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （B i o t a g e 25S) に付し、 標記化合物 （81 mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 496 (M + H) +. NMR (CDC I 3) δ ： 3. 31 -3. 40 (3 H， m) , 3. 51 -3. 59 (2H， m) , 3. 7 1 (3 H， s) ， 3. 74 (2H， s) ， 5. 3
5 (2H， t， J =35. 9 H z) , 6. 96 (1 H， s) ， 7. 22 (1 H， d d， J =9. 1， 2. 5 H z) , 7. 27 ( 1 H, d， J =3. 2 H z) , 7. 38 ( 1 H, d d， J =8. 3， 1. 7 H z) , 7. 45-7. 53 (5H， m) ， 7. 65 (1 H， s) ， 7. 70 (1 H， d， J =8.
6 H z) , 7. 73 (1 H， d， J =8. 3 H z) .
[0158] (4) 1 _ [ [6_ [ (1 _フエニル一 5_トリフルォロメチル一 1 H—ピ ラゾール _3_ィル） メ トキシ] ナフタレン一 1 _ィル] メチル] ァゼチジ ン一 3—力ルボン酸 塩酸塩
[0159] [化 38]
Figure imgf000048_0001
1 - [ [6- [ (1—フエニル一 5 _トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾ ール一 3_ィル） メ トキシ] ナフタレン一 1 _ィル] メチル] ァゼチジン一 3_カルボン酸 メチル エステル （81 mg) のメタノール ZTH F混合 溶液 （ 1 ： 2， 3 m I ) に、 室温にて 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 （1 m l ) を加え、 3日間攪拌した。 反応混合液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に、 1 N塩酸水溶液を加えた。 析出した固体をろ取、 減圧下で乾燥して標記化合 物 （89mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 482 (M + H) +.
HRMS (FAB) Ca I c d f o r C26H23F3N303 (M + H) + : 482. 1 692. Fo u n d ： 482. 1 680.
NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 56-3. 66 (1 H， m) , 4. 08- 4. 23 (3 H， m) ， 4. 45 (2H， s) ， 5. 30 (2H， s) ， 7 . 30 (1 H， d， J = 2. 2H z) ， 7. 33 (2H， s) ， 7. 52- 7. 63 (7 H, m) ， 7. 86-7. 93 (2H， m) ， 8. 07 ( 1 H ， s) .
1 R (AT R) cm- ： 2796, 2765, 261 7, 2563, 252 1， 1 709, 1 635.
An a l . C a I c d f o r C26H22F3N3O3 ， HC I : C， 60.
29 ; H, 4. 48 ; C I , 6. 85 ; F, 1 1. 00 ; N, 8. 1 1.
F o u n d : C, 60. 08 ; H, 4. 39 ; C I , 6. 67 ; F, 1 1. 1 0 ; N, 7. 85.
[0161] [実施例 3] 1 - [ [5- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一
2_チェニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチ ジン _ 3 _カルボン酸
[0162] (1 ) 1 _メチル _5_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_ チェニル） メ トキシ] — 1 H—インドール _ 2 _カルボン酸 ェチル エス テル
[0163] [化 39]
Figure imgf000049_0001
5 _クロロメチル一 3 _フエニル一 2 _トリフルォロメチルチオフェン （ 568m g) の DMF (4. Om l ) 溶液に、 5—ヒドロキシ一 1 _メチル _ 1 H—インドール _2_カルボン酸 ェチル エステル （450m g) 及 び炭酸カリウム （567mg) を室温にて加えた。 反応混合液を 70°Cにて 1 8時間撹拌後、 ろ過して不溶物を除いた。 ろ液に酢酸ェチル （1 00m I ) 、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20m l ) 及び水 （200m l ) を加え 、 有機層を分液した。 更に水層を酢酸ェチル （50m I ) で抽出した。 合わ せた抽出液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （1 00m l ) で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマ卜グラフィ一 （B i o t a g e 40M) を用いて精製し、 標記化合物 （673mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 460 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) 3 : 1. 41 (3 H, t， J =7. 1 H z) , 4. 06 (3 H， s) ， 4. 37 (2H， q, J =7. 1 H z) ， 5. 27 (2H， s) ， 7. 09 (1 H， b r s) ， 7. 1 1 (1 H， d d， J =9. 0， 2. 4 H z) , 7. 1 7 (1 H， d， J = 2. 4 H z) , 7. 22 (1 H， d， J =0. 7 H z) , 7. 32 ( 1 H, d， J =9. 0 H z) , 7. 37 -7. 45 (5 H， m) .
[0165] (2) 1 _メチル _5_ [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_ チェニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール _2_メタノール
[0166] [化 40]
Figure imgf000050_0001
1 _メチル _5_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェ ニル） メ トキシ] — 1 H—インドール _ 2 _カルボン酸 ェチル エステル (67 Omg) の TH F (1 5m l ) 溶液に、 室温にて水素化ホウ素リチウ ム （1 00m g) を加えた。 反応混合液を 1 6時間加熱還流後、 室温まで冷 却し、 水 （30m l ) 及び 1 N塩酸水溶液 （30m l ) を加え、 酢酸ェチル (40m l ) で抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （40m I ) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマ卜グラフィー （B i o t a g e 25 M) を用いて精製し、 標記化合物 （59 Omg) を得た。 NMR (CDC I 3) δ : 1. 54 ( 1 H, t， J =6. 1 H z) , 3. 80 (3 H， s) ， 4. 79 (2H， d， J =6. 1 H z) ， 5. 26 (2H， s) ， 6. 40 (1 H， s) ， 6. 98 (1 H， d d， J =8. 8， 2. 4 H z) , 7. 08 (1 H， d， J = 1. 2H z) ， 7. 1 5 (1 H， d， J =2. 4 H z) ， 7. 24 ( 1 H, d， J =8. 8 H z) ， 7. 35-7. 45 (5 H， m) .
MS (ES I ) mZz : 41 8 (M + H) +.
[0168] (3) 1 _メチル _5_ [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_ チェニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール _2_カルバルデヒド
[0169] [化 41]
Figure imgf000051_0001
1 _メチル _5_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェ ニル） メ トキシ] 一 1 H—インドール _ 2—メタノール （50 Omg) のジ クロロメタン （ 1 Om I ) 溶液に、 室温にて二酸化マンガン （31 2mg) を加えた。 反応混合液を室温にて 1 5時間撹拌した。 反応混合液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィー （B i o t a g e 25M) を用いて精製し、 標記化合物を得た
MS (ES I ) mZz : 41 4 (M-H) +.
NMR (CDC I 3) 3 : 4. 07 (3 H, s) ， 5. 26 (2 H, s) ， 7 . 09 (1 H， d， J = 1. 22 H z) , 7. 1 5-7. 21 (3 H， m)
32-7. 45 (6 H, m) ， 9. 86 ( 1 H, s) .
(4) 1 - [5- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェ二 ル） メ トキシ] _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン一 3 _ カルボン酸 メチル エステル [0172] [化 42]
Figure imgf000052_0001
[0173] 5- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキ シ] _ 1 H—インドール _2_カルバルデヒド （800mg) 、 ァゼチジン _3_カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩 （876mg) 、 1， 2—ジ クロロェタン （1 Om I ) 及び酢酸 （220 I ) を混合し、 攪拌下にトリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1. 29 g) を加えて 1. 5時間攪拌 した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l ) を加えた後 、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （ 山善ハイフラッシュカラム 2 L) を用いて精製し、 標記化合物 （991 m g) を得た。
MS (ES I ) mZz : 51 5 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 28-3. 37 (3 H， m) , 3. 48-3. 58 (2 H, m) ， 3. 70-3. 73 (8 H, m) ， 5. 25 (2 H, s ) ， 6. 31 (1 H， s) ， 6. 93 (1 H， d d， J =8. 9, 2. 6 H z) ， 7. 09-7. 06 (1 H， m) ， 7. 1 2 (1 H， d， J = 2. 2 H z) , 7. 20 (1 H， d， J =8. 8 H z) , 7. 44-7. 35 (5 H， m) .
[0174] (5) 1 - [ [5- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェ ニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン _3 一力ルボン酸
[0175] [化 43]
Figure imgf000053_0001
[0176] 1 - [ [5- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル ) メ トキシ] _ 1 H—インド一ル _2_ィル] メチル] ァゼチジン一 3 _力 ルボン酸 メチル エステル （99 1 mg) 、 丁 H F ( 1 5m I ) 及び 0. 25 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 5. 4m l ) を混合し、 24時間攪拌し た。 反応混合液を 1 N塩酸水溶液を用いて中和した後、 20%メタノール Z クロロホルム混合液で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 減 圧濃縮して標記化合物 （ 894 m g ) を得た。
MS (ES I ) mZz : 50 1 (M + H) +.
NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 1 7 -3. 27 (3 H， m) , 3. 38- 3. 45 (2 H， m) ， 3. 66 (3 H， s) ， 3. 69 (2 H， s) ， 5 . 37 (2 H， s) ， 6. 28 ( 1 H， s) ， 6. 87 ( 1 H， d d， J = 8. 8， 2. 4 H z) , 7. 1 5 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z) , 7. 36 -7. 30 (2 H, m) ， 7. 52-7. 4 1 (5 H, m) .
A n a l . C a I c d f o r C 26 H 23 F 3 N 2 O 3 S · H 2 O : C， 60.
22 ; H, 4. 86 ; F, 1 0. 99 ; N, 5. 40 ; S, 6. 1 8.
F o u n d : C, 60. 09 ; H, 4. 82 ; F, 1 1. 23 ; N, 5. 3
3 ； S, 6. 30.
[0177] [実施例 4] 1 - [ [5- [3， 5—ビス一 （トリフルォロメチル） ベン ジルォキシ] _ 1 _メチル _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチ ジン _ 3 _カルボン酸
[0178] ( 1 ) 1 - [ [5—ベンジルォキシ一 1 _メチル _ 1 H—インドール _2_ ィル] メチル] ァゼチジン _ 3 _カルボン酸 メチル エステル
[0179] [化 44]
Figure imgf000054_0001
[0180] 5 _ベンジルォキシ一 1—メチル一 1 H—インドール _ 2 _カルバルデヒ ド （1. 21 g) 、 ァゼチジン _ 3 _カルボン酸 メチル エステル 塩酸 塩 （ 1. 04 g) 、 クロ口ホルム （1 0m l ) 及び酢酸 （0. 27m l ) を 混合し、 攪拌下、 0°Cにてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2. 0 3 g) を加えて同温で 2時間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えて中和し、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー （山善ハイフラッシュカラム 2 L) で精製し、 標 記化合物 （1. 62 g) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 365 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 25-3. 36 (3 H， m) , 3. 46-3. 55 (2 H, m) ， 3. 68-3. 72 (8 H, m) ， 5. 09 (2 H, s ) , 6. 27 ( 1 H, s) ， 6. 90-6. 95 ( 1 H, m) ， 7. 1 0 ( 1 H， d， J = 2. 2 H z) , 7. 1 7 ( 1 H, d， J =8. 5 H z) , 7 . 28-7. 33 (1 H， m) ， 7. 35-7. 40 (2H， m) , 7. 4 8-7. 44 (2 H， m) .
[0181] (2) 1 _ [ [5—ヒドロキシ一 1 _メチル _ 1 H_インドール一 2—ィル ] メチル] ァゼチジン一 3 _カルボン酸 メチル エステル
[0182] [化 45]
Figure imgf000054_0002
[0183] 1 - [5—ベンジルォキシ一 1 _メチルインドール _ 2 _ィル] ァゼチジ ン _3_カルボン酸 メチル エステル （623mg) をメタノール （30 m I ) で溶解し、 4N塩酸 Z1， 4_ジォキサン溶液 （855 I ) 及び 1 0 % P d (OH) 2ZC (60 Omg) を加え、 攪拌下に 1 8時間接触水素化 を行った。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で中和し、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を、 シリ力 ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （山善ウルトラパック U40) で精製し、 標記化合物 （326mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 275 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 30-3. 38 (3 H， m) , 3. 48-3. 56 (2 H, m) ， 3. 72-3. 68 (8 H, m) ， 6. 21 ( 1 H, s ) ， 6. 74 (1 H， d d， J =8. 54， 2. 4 H z) , 6. 92 ( 1 H ， d， J = 2. 4 H z) , 7. 1 1 ( 1 H, d， J =8. 5 H z) .
[0184] (3) 1 - [ [5- [3， 5—ビス一 （トリフルォロメチル） ベンジルォキ シ] _ 1 _メチル _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン _ 3 —カルボン酸 メチル エステル
[0185] [化 46]
Figure imgf000055_0001
[0186] 3， 5—ビス一 （トリフルォロメチル） ベンジルクロリ ド （341 mg) 及び 1一 [ [5—ヒドロキシ一 1—メチル一 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン一 3 _カルボン酸 メチル エステル （1 69mg) の DM F (2m l ) 溶液に、 炭酸力リウム （1 28mg) を加え、 70°Cで 1 6時間攪拌した。 反応混合液を室温に戻した後、 不溶物をろ別し、 ろ液を減 圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマ卜グラフィ一にて精 製し、 標記化合物 （91 mg) を得た。 MS (ES I ) mZz : 501 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 28-3. 38 (3 H， m) ， 3. 48-3. 57 (2 H, m) ， 3. 66-3. 78 (8 H, m) , 5. 1 9 (2 H, s ) ， 6. 30 (1 H， s) ， 6. 94 (1 H， d d， J =9. 0， 3. 4 H z) ， 7. 1 0 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7. 21 (1 H， d， J = 8. 8 H z) ， 7. 83 ( 1 H, s) ， 7. 94 (2 H, s) .
[0187] (4) 1 - [ [5- [3， 5—ビス一 （トリフルォロメチル） ベンジルォキ シ] _ 1 _メチル _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン _ 3 一力ルボン酸
[0188] [化 47]
Figure imgf000056_0001
[0189] 1 - [ [5- [3， 5—ビス一 （トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] _ 1 _メチル _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン一 3 _力 ルボン酸 メチル エステル （91. Omg) 及びメタノール ZTH F (1 ： 2, 3m l ) 溶液に、 室温にて 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 （1 m l ) を 加え、 23時間攪拌した。 反応混合液を減圧濃縮し、 得られた残渣に、 1 N 塩酸を加え、 卩 1"1を7とし1 0%メタノール Zクロ口ホルム混合液にて抽出 した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧 濃縮した。 得られた残渣を薄層クロマ卜グラフィ一にて精製して標記化合物
(56m g) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 487 (M + H) +.
NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 1 6-3. 24 (2H， m) , 3. 33- 3. 46 (5H， m) ， 3. 66 (4 H, s) ， 5. 30 (2H， s) ， 6 . 24 (1 H， s) ， 6. 88 (1 H， d d， J =8. 8， 2. 2H z) ， 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z) , 7. 31 ( 1 H, d， J =8. 8 H z) , 8. 07 ( 1 H, s) ， 8. 1 6 (2 H, s) .
HRMS (FAB) Ca I c d f o r C23H2QF6N203 M+ : 486 . 1 378.
Fo u n d ： 486. 1 382.
[0190] [実施例 5] 1 - [ [5- [ (2_シァノ _4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1 _メチル _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン一 3 _力 ルボン酸
(1 ) 4 _クロロメチルビフエニル一 2 _力ルポ二トリル
[0191] [化 48]
Figure imgf000057_0001
[0192] 4—ヒドロキシメチルビフエニル一 2 _力ルポ二トリル （1 20mg) の ジクロロエタン溶液 （1 0m l ) に、 塩化チォニル （208 I ) 及び DM Fをパスツールピペットで 1滴加え、 50°Cで一晩攪拌した。 反応混合液を 室温まで冷却後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー （山善ハイフラッシュカラム L) で精製し、 標記化 合物 （ 1 36m g) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 228 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) 3 : 4. 63 (2H， s) ， 7. 46-7. 57 (6 H ， m) ， 7. 67 (1 H， d d， J =8. 1， 2. 0H z) ， 7. 79 (1 H， d， J = 2. 0 H z) .
[0193] (2) 5- [ (2 _シァノ _4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1 _メチル_ 1 H—インドール _ 2 _カルボン酸 ェチル エステル
[0194] [化 49]
Figure imgf000058_0001
[0195] 5—ヒドロキシ一 1 _メチル _ 1 H—インドール _2_カルボン酸 ェチ ル エステル （21 9mg) の DM「溶液 （5m l ) に、 4 _クロロメチル ビフエニル一 2—カルボ二トリル （273mg) 及び炭酸カリウム （207 mg) を加え、 50°Cで 3日間攪拌した。 反応混合液を室温まで冷却後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた 残渣をフラッシュカラムクロマ卜グラフィー （山善ハイフラッシュカラム L) で精製し、 標記化合物 （344mg) を得た。
MS (ES I ) mZz : 41 1 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 41 (3 H， t， J =7. 1 H z) , 4. 07 (3 H， s) ， 4. 37 (2H， q, J =7. 1 H z) , 5. 1 6 (2H， s) ， 7. 1 1 -7. 1 3 (2 H, m) ， 7. 22 ( 1 H, s) ， 7. 32
-7. 34 (1 H， m) ， 7. 45-7. 58 (6 H, m) ， 7. 72-7
. 74 ( 1 H， m) , 7. 88 ( 1 H， m) .
[0196] (3) 5- (2 _シァノ _4—ビフエニルメ トキシ） _ 1 _メチル_ 1 1"1_ ィンドール一 2 _カルボン酸
[0197] [化 50]
Figure imgf000058_0002
[0198] 5 - [ (2 _シァノ _4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1 _メチル_ 1 1"1_ インドール _ 2 _カルボン酸 ェチル エステル （335m g) の T H F溶 液 （1 Om I ) に、 メタノール （2. 45m l ) 及び 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 （2. 45m l ) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応混合液に 1 N塩 酸水溶液を加えて減圧濃縮した。 得られた残渣に水を加え、 析出した固体を ろ取、 乾燥して標記化合物 （3 1 8m g) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 383 (M + H) +.
NMR (DMSO- d 6) δ ： 4. 00 (3 H, s) ， 5. 24 (2 H, s) ， 7. 1 1 -7. 1 3 (2 H, m) , 7. 27 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) ， 7. 48 -7. 67 (7 H, m) , 7. 87 ( 1 H， d d， J = 1. 5 ， 8. 1 H z) ， 8. 04 ( 1 H, d， J = 1. 5 H z) .
[0199] (4) 5 - [ (2 _シァノ _4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1 _メチル_ 1 H—インドール _ 2—メタノール
[0200] [化 51]
Figure imgf000059_0001
5 - [ (2—シァノ _4—ビフエニル） メ トキシ] 一 1—メチル一 1 H— インドール _ 2 _カルボン酸 （3 1 Om g) の T H F溶液 ( 1 0m l ) に、 卜リエチルァミン （1 7 0 I ) を加え、 氷冷撹拌下にクロ口炭酸ェチル （ 93 I ) を加え、 室温で 1時間半攪拌した。 水素化ホウ素ナトリウム （1 84m g) のエタノール懸濁液 （3m I ) に、 氷冷下、 上記反応混合液を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合液に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 抽出液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー （山善ハイフラッシュカラム L) で精製し、 標記化合物 （247mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 369 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 52 (1 H， t， J =6. 1 H z) , 3. 79 (3 H， s) ， 4. 79 (2H， d， J =6. 1 H z) , 5. 1 6 (2H， s) ， 6. 39 (1 H， s) ， 6. 99 (1 H， d d， J = 2. 5， 8. 8 H z) , 7. 1 2 (1 H， d， J = 2. 5 H z) , 7. 24-7. 26 (1 H， m) ， 7. 43-7. 57 (6 H, m) ， 7. 73 (1 H， d d， J = 1. 1， 8. 0 H z) , 7. 87 ( 1 H, s) .
[0202] (5) 5- [ (2_シァノ _4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1 _メチル_ 1 H—インドール一 2 _カルバルデヒド
[0203] [化 52]
Figure imgf000060_0001
[0204] 5- [ (2—シァノ一4—ビフエニル） メ トキシ] — 1—メチル一 1 H— インドール _ 2—メタノール （349mg) の TH F (1 0m l ) 溶液に、 塩化ナトリウム （1 2 Omg) と二酸化マンガン （372m g) を加えて室 温で一晩攪拌した。 反応混合液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ卜グラフィー （山善ハイフ ラッシュカラム L) で精製し、 標記化合物 （225mg) を得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 02 (3 Η, s) ， 5. 26 (2 H, s) ， 7. 22 ( 1 H, d d， J = 2. 5， 9. 1 H z) , 7. 36 (2 H, s ) ， 7. 50-7. 68 (7 H, m) ， 7. 88 (1 H， d d， J =8. 1 ， 1. 5 H z) , 8. 05 (1 H， d， J = 1. 5 H z) , 9. 88 ( 1 H ， s) . [0205] (6) 1 - [ [5- [ (2_シァノ _4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1—メ チル _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン一 3_カルボン酸 メチル エステル
[0206] [化 53]
Figure imgf000061_0001
[0207] 5- [ (2—シァノ一4—ビフエ二ル） メ トキシ] — 1 —メチル一 1 H— インドール _ 2 _カルバルデヒド （2 1 4m g) のクロ口ホルム （1 0m l ) 溶液に、 ァゼチジン _ 3 _カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩 （1 3 3mg) 及び酢酸 （33 I ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合 液を氷冷し、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （26 1 mg) を加え て室温で 4時間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加 え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュカラムクロマ 卜グラフィー （山善ハイフラッシュカラム L) で精製し、 標記化合物 （2 45mg) を得た。
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 29-3. 36 (3 Η, m) , 3. 47 -3. 53 (2 H, m) ， 3. 7 1 -3. 73 (8 H, m) , 5. 1 6 (2 H, s ) ， 6. 30 ( 1 Η， s) ， 6. 94 ( 1 Η， d d， J = 2. 5， 8. 8 H z) ， 7. 09 ( 1 H， d， J = 2. 5 H z) ， 7. 2 1 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z) ， 7. 43-7. 58 (6 H, m) ， 7. 73 ( 1 H， d d， J = 2. 0， 8. 1 H z) , 7. 88 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z) .
[0208] (7) 1 - [ [5- [ (2_シァノ _4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1—メ チル _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン一 3_カルボン酸
[0209] [化 54]
Figure imgf000062_0001
[0210] 1 - [5- (2—シァノビフエニル一 4 _ィルメ トキシ） _ 1—メチル一
1 H—インドール _2_ィルメチル] ァゼチジン一 3 _カルボン酸 メチル エステル （240mg) の TH F (5m l ) 溶液に、 メタノール （ 1. 5 5m l ) 及び 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 （ 1. 55m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合液に 1 N塩酸水溶液を加えて中和した後、 減圧濃 縮した。 得られた残渣に水を加え、 析出した固体をろ取し、 減圧下で乾燥し て標記化合物 （226mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 452 (M + H) +.
NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 20-3. 24 (3 H， m) , 3. 37- 3. 41 (2H， m) ， 3. 66 (5H， s) ， 5. 21 (2H， s) ， 6 . 25 (1 H， s) ， 6. 88 (1 H， d d， J = 2, 5， 8. 8H z) ， 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z) , 7. 31 ( 1 H, d， J =8. 8 H z) ， 7. 49-7. 66 (6 H, m) ， 7. 86 (1 H， d d， J = 2 . 7, 8. 1 ) ， 8. 01 (1 H， d， J = 1. 7 H z) .
I R (AT R) cm- ： 2981 , 2231 , 1 592, 1 481， 1 35 3， 1 1 91. A n 3 I . ^a l c d f o r C28H25N3O3！ C, 74 . 48 ; H, 5. 58 ; N, 9. 31.
F o u n d : C, 74. 1 0 ; H, 5. 57 ; N, 9. 06.
[0211] [実施例 6] 1 - [ [5- [ (2_トリフルォロメチル一 4—ビフエニル ) メ トキシ] _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン一 3 _力 ルボン酸
(1 ) 2_トリフルォロメチルビフエニル一 4_カルボン酸 メチル エス テル
[0212] [化 55]
Figure imgf000063_0001
[0213] 3 _トリフルォロメチル _ 4 _ (トリフルォロメタンスルホニルォキシ） 安息香酸 メチル エステル （361 mg) のトルエン （ 1 Om I ) 溶液に 、 室温にてフエニルホウ酸 （250mg) 、 炭酸セシウム （1. OO g) 及 び水 （2. Om l ) を加えた。 混合溶液中に 3分間窒素をパブリングした後 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （236mg) を加えた。 反応混合液を 90°Cにて 90分間撹拌後、 室温まで冷却し、 酢酸ェチル （2 Om l ) 及び飽和食塩水 （20m l ) を加え分液した。 有機層を集め、 これ を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマ卜グラフィ一 （B i o t a g e 25M) で精製し 、 標記化合物 （278mg) を得た。
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 98 (3 Η, s) ， 7. 29-7. 45 (6 H ， m) ， 8. 21 ( 1 H, d d， J =8. 0， 1. 4 H z) ， 8. 43 (1 H， d， J = 1. 4 H z) .
[0214] (2) 2_トリフルォロメチルビフエニル一 4—メタノール
[0215] [化 56]
Figure imgf000063_0002
2_トリフルォロメチルビフエニル一 4_カルボン酸 メチル エステル (21 5mg) の TH F (1 0m l ) 溶液に、 室温にて水素化ホウ素リチウ ム （50. Omg) を加えた。 反応混合液を攪拌下に 1 5時間加熱還流後、 室温まで冷却し、 水 （30m l ) 及び 1 N塩酸水溶液 （30m l ) を加え、 酢酸ェチル （2 x 30m l ) で抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （30m I ) で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （B i o t a g e 25M) を用いて精製し、 標記化合物 （1 82mg) を得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 85 ( 1 H, t , J =5. 9 H z) , 4. 81 (2H， d， J =5. 9 H z) ， 7. 27-7. 48 (6 H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, b r d， J =8. 3 H z) , 7. 76 ( 1 H, b r s) .
[0217] (3) 5- [ (2_トリフルォロメチル一 4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール _ 2 _カルボン酸 ェチル エステル
[0218] [化 57]
Figure imgf000064_0001
2_トリフルォロメチルビフエニル一 4_メタノール （200mg) の T H F (2. Om l ) 溶液に、 5—ヒドロキシ _ 1 H—インドール _2_カル ボン酸 ェチル エステル （209m g) 、 トリフエニルホスフィン （26 5mg) 及び DEAD (0. 1 60m l ) を室温にて加えた。 反応混合液を 室温にて 1 2時間撹拌後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム フラッシュクロマトグラフィー （B i o t a g e 25M) を用いて精製し 、 標記化合物 （21 5mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 440 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 1. 41 (3 Η， t， J =7. 1 H z) , 4. 40 (2H， q, J =7. 1 H z) ， 5. 1 8 (2 H, s) ， 7. 1 1 (1 H， d d， J =9. 0， 2. 2 H z) ， 7. 1 3-7. 20 (2 H, m) ， 7. 20-7. 43 (7 H, m) ， 7. 66 (1 H， d， J =7. 2 H z) ， 7 . 85 (1 H, s) , 8. 77 (1 H, b r s) .
[0220] (4) 5- [ (2_トリフルォロメチル一 4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1
H—インドール _ 2—メタノール
[0221] [化 58]
Figure imgf000065_0001
[0222] 水素化リチウムアルミニウム （60. Omg) の TH F (2. Om l ) 懸 濁液に、 0°Cにて 5_ [ (2—トリフルォロメチル一 4—ビフエニル） メ ト キシ] _ 1 H—インドール _2_カルボン酸 ェチル エステル （21 0m g) の TH F (2. Om l ) 溶液を滴下した。 反応混合液を 4時間加熱還流 後、 0°Cに冷却し、 水 （0. 1 50m I ) を注意深く加えた。 生じた沈殿物 をろ過で除き、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマ卜グラフィ一 （B i o t a g e 25M) を用いて精製して標 記化合物 （1 51 mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 398 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 7 1 (1 H， t， J =5. 9 H z) , 4. 82 (2H， d， J =5. 9 H z) , 5. 1 7 (2H， s) ， 6. 35 (1 H， d， J = 1. 2 H z) , 6. 95 ( 1 H, d d， J =8. 8， 2. 4 H z) ， 7. 1 4 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7. 27 ( 1 H, d， J =8. 8 H z) ， 7. 29-7. 43 (6 H, m) ， 7. 65 (1 H， d， J =8 . 5H z) , 7. 84 (1 H, s) , 8. 24 (1 H, b r s) .
[0223] (5) 5- [ (2_トリフルォロメチル一 4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール一 2 _カルバルデヒド
[0224] [化 59]
Figure imgf000066_0001
[0225] 5- [ (2—トリフルォロメチル一 4—ビフエ二ル） メ トキシ一 1 H—ィ ンドール _ 2—メタノール （1 50mg) の TH F (5. Om l ) 溶液に、 食塩 （200mg) 及び二酸化マンガン （200mg) を室温にて加えた。 反応混合液を室温にて 3日間撹拌後、 不溶物をろ過にて除き、 ろ液を減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （ B i o t a g e 25 M) を用いて精製し、 標記化合物 （93. 8mg) を 得た。
MS (ES I ) mZz ： 396 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ : 5. 1 9 (2 H, s) ， 7. 1 8-7. 25 (3 H , m) , 7. 30-7. 45 (7 H, m) ， 7. 67 ( 1 H， d， J =7. 8 H z) , 7. 86 ( 1 H, s) ， 8. 90 ( 1 H, b r s) ， 9. 82 ( 1 H， s) .
[0226] (6) 1 - [ [5- [ (2_トリフルォロメチル一 4—ビフエニル） メ トキ シ] _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル] ァゼチジン一 3_カルボン酸
[0227] [化 60]
Figure imgf000066_0002
5- [ (2-トリフルォロメチル一 4—ビフエニル） メ トキシ] _ 1 H— インドール _ 2 _カルバルデヒド （93. Omg) 及びァゼチジン一 3 _力 ルボン酸 （1 1 5mg) のメタノール （1 0m l ) 懸濁液に、 酢酸 （ 1. 0 m l ) を加え室温にて 30分間撹拌した。 混合液にシアン化水素化ホウ素ナ トリウム （50. Omg) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え p Hを約 8に調整後、 クロ口ホルム （ 50m l ) を加え不溶物をろ過により除いた。 ろ液を分液後、 水層をクロ口 ホルム （50m I ) で抽出した。 抽出液を減圧濃縮後、 不溶物と合わせて D MSO (3. Om l ) に溶解した。 不溶物をセライ卜ろ過で除いた後、 ろ液 を減圧濃縮して得られた残渣を逆相高速液体クロマ卜グラフィー （野村化学 D e V e I o s i I Comb i -RP-5) を用いて精製し、 標記化合物
(56. 5mg) を得た。
MS (FAB) mZz ： 481 (M + H) +.
NMR (DMSO-d 6) δ ： 3. 1 0-3. 42 (5H， m) , 3. 61 (2H， s) ， 5. 21 (2H， s) ， 6. 1 6 (1 H， s) , 6. 78 ( 1 H， d d， J =8. 6, 2. 3 H z) , 7. 07 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) , 7. 1 9 (1 H， d， J =8. 6 H z) , 7. 26-7. 34 (2 H， m) ， 7. 38-7. 47 (4 H, m) ， 7. 77 (1 H， d， J =7 . 6 H z) , 7. 89 ( 1 H, s) ， 1 0. 83 ( 1 H, b r s) . カル ボン酸のプロトンは観測されず。
I R (AT R) cm- : 31 70, 1 572, 1 389, 1 31 7, 1 1 8 4， 1 1 26, 1 070, 845, 700.
A n a I . C a I c d f o r ^ 27 ^ 23 ^ 3 03N2 · H20 : C， 65. 0 5 ； H, 5. 05 ; F， 1 1. 43 ; N, 5. 62.
F o u n d : C, 64. 81 ; H, 4. 97 ; F, 1 1. 09 ; N, 5. 6 5.
[0229] [実施例 7] 3- [N- [1 _メチル _5_ [ (4_フエニル一 5_トリ フルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール一 2—ィル ] メチルァミノ] プロピオン酸
[0230] (1 ) 3 - [N- [1—メチル一 5— [ ( 4—フエニル一 5—トリフルォロ メチル _2_チェニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル ァミノ] プロピオン酸 ェチル エステル
[化 61]
Figure imgf000068_0001
[0232] 1—メチル一 5— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェ ニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール _2_カルバルデヒド （ 1. 1 3 g) 、 3—ァミノプロピオン酸 ェチル エステル 塩酸塩 （46. 1 mg) 及 び TEA (92. 0 I ) のジクロロメタン （5. Om l ) 溶液に、 室温に て硫酸マグネシウム （40mg) を加えた。 反応混合液を 1. 5時間攪拌後 、 室温にてシアン化水素化ホウ素ナトリウム （31. 8mg) を加えて更に 1 4時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム （1 0m l ) 及び飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （1 Om I ) を加え分液し、 水層をクロ口ホルム （5m I X 2) で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （B i o t a g e 25M) を用いて精製し、 標記化合物 （91. 4mg) を得た。
MS (ES I ) mZz : 51 7 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 24 (3 H, t， J =7. 2 H z) , 2. 50 (2H， t， J =6. 3 H z) ， 2. 94 (2H， t， J =6. 3 H z) ， 3. 72 (3 H， s) ， 3. 91 (2H， s) ， 4. 1 3 (2H， q, J = 7. 1 H z) , 5. 23 (2 H, s) ， 6. 32 ( 1 H, s) ， 6. 92 ( 1 H， d d， J =8. 8， 2. 4 H z) , 7. 06 ( 1 H, b r s) ， 7 . 1 2 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7. 1 9 ( 1 H, d， J =8. 8 H z) ， 7. 44-7. 36 (5 H， m) .
[0233] (2) 3 - [N- [1—メチル一 5— [ ( 4—フエニル一 5—トリフルォロ メチル _2_チェニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール _2_ィル] メチル ァミノ] プロピオン酸
[0234] [化 62]
Figure imgf000069_0001
[0235] 3 - [N- [1—メチル一 5— [ ( 4—フエニル一 5—トリフルォロメチ ル _2_チェニル） メ トキシ] _ 1 H—インドール _2_ィル] メチルアミ ノ] プロピオン酸 ェチル エステル （91. 4mg) の 33%メタノール ZTH F (3m l ) 混合溶液に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 m I ) を 加え、 室温にて 1 4時間攪拌した。 反応混合液に水 （5m I ) を加えたのち 、 弱酸性 （P H4) になるまで 1 N塩酸水溶液を加えた。 この混合液を 1 0 %メタノール Zク口口ホルム混合液で抽出し、 抽出液を無水硫酸ナ卜リゥム で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣にクロ口ホルム （2m I ) を加え、 析出した固体をろ取し、 少量のクロ口ホルムで洗浄した後、 減圧下で乾燥し て標記化合物 （39. 3mg) を得た。
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 50-2. 42 (2 Η, b r m) , 2. 9 3-2. 87 (2 H, b r m) ， 3. 7 1 (3 H, s) ， 4. 03 (2 H, s) ， 5. 37 (2H， s) ， 6. 39 (1 H， s) ， 6. 88 (1 H， d ， J =8. 3 H z) ， 7. 1 8 (1 H， s) ， 7. 37-7. 33 (2H， m) , 7. 50-7. 40 (5 H, m) .
[0236] [実施例 8] 1 - [ [1 _メチル _5_ [ (4_フエニル一 5_トリフル ォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリ ジン一 2 _ィル] メチル] ァゼチジン一 3 _カルボン酸 メチル エステル
[0237] (1 ) 1 _ ( t e r t _ブトキシカルボニル） _5_ [ (4—フエニル _5 —トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 2 _カルボン酸 ェチル エステル
[0238] [化 63]
Figure imgf000070_0001
[0239] 5—ヒドロキシ _ 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 2_カルボン酸 ェチル エステル （WO 05Z000849号公報） （500mg) の DM F (1 0m l ) 溶液に、 5 _クロロメチル一 3 _フエニル一 2 _トリフ ルォロメチルチオフェン （678mg) 及び炭酸力リウム （27 1 mg) を 加え、 70°Cで一晩攪拌した。 反応混合液を室温まで冷却後、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマ卜グラフィー （山善ハイフラッシュカラム L) で精製し、 標記化合物 （677mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 547 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) ^ ： 1■ 40 (3 H, t , J =7. 1 H z) , 1. 63 (9 H, s) ， 4. 40 (2H， q, J =7. 1 H z) ， 5. 30 (2H， s) ， 7. 01 (1 H， s) ， 7. 1 0 ( 1 H, d， J =0. 7 H z) , 7 . 40-7. 42 (5H， m) ， 7. 49 (1 H， d， J = 2. 9 H z) ， 8. 40 ( 1 H， d， J = 2. 9 H z) .
[0240] (2) 5- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 2 _カルボン酸 ェチル エステル
[0241] [化 64]
Figure imgf000070_0002
[0242] 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一5— [ (4—フエニル一 5—卜 リフルォロメチル一 2_チェニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b ] ピリジン一 2_カルボン酸 ェチル エステル （677mg) のジクロ口 メタン （1 0m l ) 溶液に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （5m l ) を加えて 室温で 45分間攪拌した。 反応混合液を減圧濃縮後、 残渣に飽和炭酸ナトリ ゥム水溶液を加えて弱塩基性とした後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して標記化合物 （ 521 m g, 94%) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 447 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) 3 : 1. 43 (3 H, t， J =7. 1 H z) , 4. 44 (2H， q, J =7. 1 H z) ， 5. 31 (2H， s) ， 7. 1 1 -7. 1 3 (2 H, m) ， 7. 38-7. 44 (5 H, m) ， 7. 59 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z) , 8. 45 (1 H， d， J = 2. 7 H z) , 1 0. 97 ( 1 H， s) .
[0243] (3) 1—メチル一 5— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2— チェニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン _ 2—カルボ ン酸 ェチル エステル
[0244] [化 65]
Figure imgf000071_0001
5- [ (4_フェニル_5_トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキ シ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 2 _カルボン酸 ェチル ェ ステル （521 mg) の DMF (1 0m l ) 溶液に、 氷冷下、 55 %水素化 ナトリウム （56mg) を加えて室温で 30分攪拌後、 ヨウ化メチル （1 4 5 I ) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応混液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣にジイソプロピ ルエーテルと n—へキサンを加え、 析出した固体をろ取、 乾燥して標記化合 物 （405mg) を得た。
MS (ES I ) mZz : 461 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 42 (3 H， t， J =7. 2 H z) , 4. 1 5 (3 H， s) ， 4. 40 (2H， q, J =7. 2 H z) ， 5. 29 (2H， s) ， 7. 1 0 ( 1 H, d， J = 1. OH z) ， 7. 1 7 (1 H， s) ， 7
. 38-7. 43 (5H， m) ， 7. 52 (1 H， d， J = 2. 7 H z) ，
8. 34 ( 1 H， d， J = 2. 7 H z) .
[0246] (4) 1—メチル一 5— [ (4—フエ二ル一 5-トリフルォロメチル _ 2 _ チェニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 2—メタノ ール
[0247] [化 66]
Figure imgf000072_0001
[0248] 1—メチル一 5— [ (4—フエニル一 5—卜リフルォロメチル一 2—チェ ニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 2 _カルボン酸 ェチル エステル （40 Om g) の T H F (20m I ) 溶液に、 水素化ァ ルミニゥムリチウム （38mg) を加え、 加熱還流下で 30分間攪拌した。 反応混合液を氷冷し、 反応混液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー （山善ハイフラッシュカラム 2 L) で精製し、 標記化合物 (349mg) を得た。 MS (ES I ) mZz : 41 9 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 89 (3 H， s) ， 4. 82 (2H， d， J = 4. 9 H z) ， 5. 27 (2 H, s) ， 6. 35 ( 1 H, s) , 7. 08 ( 1 H， s) ， 7. 37-7. 48 (7 H, m) , 8. 1 6 (1 H， d， J = 2. 7 H z) .
[0249] (5) 1—メチル一 5— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2— チェニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 2—力ルバ ルデヒド
[0250] [化 67]
Figure imgf000073_0001
[0251] 1—メチル一 5— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェ ニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 2—メタノール (349mg) の TH F (1 5m l ) 溶液に、 塩化ナトリウム （1 25mg ) と二酸化マンガン （41 2mg) を加えて室温で一晩攪拌した。 反応混合 液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラ ッシユカラムクロマトグラフィー （山善ハイフラッシュカラム L) で精製 し、 標記化合物 （291 mg) を得た。
MS (ES I ) mZz : 41 7 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) 3 : 4. 1 7 (3 H, s) ， 5. 30 (2 H, s) ， 7 . 1 1 -7. 1 4 (2H， m) , 7. 38-7. 43 (5H， m) , 7. 5 7 (1 H， d， J = 2. 7 H z) , 8. 41 (1 H， d， J = 2. 7 H z) ， 9. 92 ( 1 H， s) .
[0252] (6) 1— [ [1—メチル一 5— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチ ル _ 2 _チェニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン _ 2 —ィル] メチル] ァゼチジン一 3 _カルボン酸 メチル エステル
[0253] [化 68]
Figure imgf000074_0001
[0254] 1—メチル一 5— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェ ニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 2 _カルバルデ ヒド （1 85m g) のクロ口ホルム （1 0m l ) 溶液に、 ァゼチジン一 3 _ カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩 （ 1 01 mg) 、 酢酸 （25 I ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合液を氷冷し、 トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム （1 98mg) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応 混合液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え、 クロロホルムで 3回抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （山善 ハイフラッシュカラム L) で精製し、 標記化合物 （21 1 mg) を得た。
MS (ES I ) mZz : 51 6 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 32-3. 38 (3 H， m) , 3. 53-3. 56 (2H， m) ， 3. 7 1 (3 H， s) ， 3. 74 (2H， s) ， 3. 8 3 (3 H， s) ， 5. 27 (2H， s) ， 6. 26 (1 H， s) ， 7. 08 (1 H， d， J = 1. 5 H z) ， 7. 38-7. 45 (6 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H， d， J = 2. 7 H z) .
[0255] (7) 1— [ [1—メチル一 5— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチ ル _ 2 _チェニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン _ 2 —ィル] メチル] ァゼチジン _ 3 _カルボン酸
[0256] [化 69]
Figure imgf000075_0001
[0257] 1— [ [1—メチル一 5— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一
2 _チェニル） メ トキシ] — 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン _ 2—ィ ル] メチル] ァゼチジン一 3 _カルボン酸 メチル エステル （205mg ) の TH F (5m l ) 溶液に、 メタノール （1. 2m I ) と 1 N水酸化ナ卜 リウム水溶液 （1. 1 8m l ) を加えて室温で一晩攪拌した。 反応混合液に 1 N塩酸水溶液を加え、 中和した後、 減圧濃縮した。 残渣に水を加え、 クロ 口ホルムで 3回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテルとへキサンを加 え、 析出した固形物をろ取して粗生成体 （1 01 mg) を得た。 得られた粗 生成体 （7 1 mg) をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （山 善ハイフラッシュカラム L) で精製し、 標記化合物 （52mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 502 (M + H) +.
H RMS (FAB) c a I c d f o r C25H23F3N303S (M + H) + : 502. 1 41 2 ; f o u n d 502. 1 440.
NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 95 (1 H， s) ， 3. 1 7-3. 36 ( 4 H, m) ， 3. 66-3. 7 1 (5 H, m) ， 5. 40 (2 H, s) ， 6 . 25 ( 1 H, s) ， 7. 36-7. 62 (7 H, m) ， 8. 03 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z) .
[0258] [実施例 9] 1 - [ [5- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一
2 _チェニル） メ トキシ] ベンゾフラン _ 2 _ィル] メチル] ァゼチジン一 3 _カルボン酸
[0259] (1 ) 5- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] ベンゾフラン カルボン酸 メチル エステル
[0260] [化 70]
Figure imgf000076_0001
[0261] 5—ヒドロキシベンゾフラン _2_カルボン酸 メチル エステル （55 Omg) の DMF (30m l ) 溶液を氷冷し、 攪拌下に 55 %水素化ナトリ ゥム （1 40mg) を加えた。 反応混合液を 30分攪拌した後、 5_クロ口 メチル _ 3 _フエニル一 2 _トリフルォロメチルチオフェン （95 Omg) を加えて 60°Cで一晩攪拌した。 反応混合液を室温まで冷却後、 飽和食塩水 を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー （山善ハイフラッシュカラム 2 L) で精製し、 標記化合物
(1. 26 g) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 433 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 3. 98 (3 H, s) ， 5. 27 (2 H, s) ， 7 . 1 0-7. 26 (3 H， m) ， 7. 39-7. 53 (7 H, m) .
[0262] (2) 5- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] ベンゾフラン _2_メタノール
[0263] [化 71]
Figure imgf000076_0002
[0264] 5- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキ シ] ベンゾフラン _2_カルボン酸 メチル エステル （775mg) の T H F (35m l ) 溶液に、 水素化ホウ素リチウム （1 1 7mg) を加え、 力!] 熱還流下で 2時間攪拌した。 反応混合液を室温まで冷却後、 1 N塩酸水溶液 を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー （山善ハイフラッシュカラム 2 L) で精製し、 標記化合物
(693mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 405 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ^ . 91 - 1. 96 ( 1 Η, m) ， 4. 76 (2 H ， d， J =6. 1 H z) ， 5. 25 (2H， s) ， 6. 62 (1 H， s) ， 6. 97 ( 1 H, d d， J = 2. 7, 8. 8 H z) , 7. 08-7. 1 1 ( 2H， m) ， 7. 43-7. 37 (6 H, m) .
[0265] (3) 5- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ
トキシ] ベンゾフラン _2_カルバルデヒド
[0266] [化 72]
Figure imgf000077_0001
5- [ (4_フェニル_5_トリフルォロメチル _ 2 _チェニル） メ トキ シ] ベンゾフラン _ 2—メタノール （680mg) のジクロロメタン （20 m l ) 溶液に、 二酸化マンガン （932mg) を加えて室温で一晩攪拌した 。 反応混液をセライトろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー （山善ハイフラッシュカラム 2 L) で精製し、 標記化合物 （61 4mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 403 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 5. 28 (2H， s) ， 7. 1 1 (1 H， d， J = 1. 0 H z) ， 7. 2.2.-1. 25 (2H， m) ， 7. 39-7. 44 (5
H， m) ， 7. 56-7. 52 (2 H, m) ， 9. 85 ( 1 H, s) .
[0268] (4) 1— [ [5— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェ ニル） メ トキシ] ベンゾフラン _2_ィル] メチル] ァゼチジン一 3_カル ボン酸
[0269] [化 73]
Figure imgf000078_0001
[0270] 5- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキ シ] ベンゾフラン _ 2 _カルバルデヒド （201 mg) のメタノール （ 1 0 m I ) 溶液に、 ァゼチジン _ 3 _カルボン酸 （1 52mg) 、 酢酸 （1 m l ) 及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム （66mg) を加え、 室温でー晚攪 拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、 20%メタノール Zクロ口ホルム混合液で 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマ 卜グラフィ一で精製し、 得られた油状物にジェチルエーテルと n—へキサン を加え、 析出した固体をろ取して標記化合物 （65mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 488 (M + H) +.
H RMS (FAB) c a I c d f o r C25H21 F3N04S (M + H) + : 488. 1 1 43 ; f o u n d 488. 1 1 08.
NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 1 5-3. 47 (5H， m) , 3. 65 ( 2H， s) ， 5. 40 (2H， s) ， 6. 66 (1 H， s) ， 6. 96 (1 H， d d， J = 2. 5， 9. 1 H z) , 7. 25 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z) ， 7. 38 ( 1 H, s) ， 7. 43-7. 50 (6 H, m) .
I R (AT R) cm- ： 3031 , 1 623, 1 473, 1 384, 1 28 4， 1 1 99, 1 1 20.
An a l . C a I c d f o r C 25 H 2Q F 3 N O 4 S · 0. 5H20 : C， 60. 48 ; H, 4. 26 ; F, 1 1. 48 ; N, 2. 82 ; S, 6. 46
F o u n d : C, 60. 43 ; H, 4. 07 ; F, 1 1. 44 ; N, 2. 7 1 ； S, 6. 51.
[0271] [実施例 1 0] 1 _ [ [6_ [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] ベンゾフラン _2_ィル] メチル] ァゼチジン _ 3 _カルボン酸
[0272] (1 ) 6- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] ベンゾフラン _ 2 _カルボン酸 メチル エステル
[0273] [化 74]
Figure imgf000079_0001
6—ヒドロキシベンゾフラン _2_カルボン酸 メチル エステル （50 Omg) の DMF (30m l ) 溶液に、 5 _クロロメチル一 3 _フエニル一 2_トリフルォロメチルチオフェン （860mg) 及び炭酸カリウム （40 Omg) を加え、 50°Cで 3時間攪拌した。 反応混合液を室温まで冷却後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣にジイソプロ ピルエーテルを加え、 析出物をろ取して標記化合物 （98 Omg) を得た。 MS (ES I ) mZz ： 433 (M + H) +.
NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 86 (3 H, s) ， 5. 48 (2 H, s) ， 7. 1 0 ( 1 H, d d， J = 2. 2， 8. 8 H z) , 7. 43-7. 50 (7 H, m) ， 7. 70-7. 72 (2 H, m) . [0275] (2) 6- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] ベンゾフラン _2_メタノール
[0276] [化 75]
Figure imgf000080_0001
[0277] 6- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキ シ] ベンゾフラン _2_カルボン酸 メチル エステル （2 1 6mg) の T H F ( 1 Om l ) 溶液に水素化ホウ素リチウム （33mg) を加え、 加熱還 流下で 2時間半攪拌した。 反応混合液を室温まで冷却後、 1規定塩酸を加え 、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー （山善ハイフラッシュ L) で精製し、 標記化合物 （2 0 Om g) を得た。
NMR (CDC I 3) 5 : 1. 89 ( 1 H, t , J =6. 1 H z) , 4. 74 (2 H， d， J =6. 1 H z) ， 5. 26 (2 H， d， J =0. 5 H z) ，
6. 6 1 ( 1 H， s) ， 6. 93-6. 96 ( 1 H， m) ， 7. 09-7.
1 0 (2 H, m) ， 7. 38-7. 46 (6 H, m) .
[0278] (3) 6- [ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキシ] ベンゾフラン _2_カルバルデヒド
[0279] [化 76]
Figure imgf000080_0002
[0280] 6- [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル） メ トキ シ] ベンゾフラン _ 2—メタノール （707mg) のジクロロメタン （20 m l ) 溶液に二酸化マンガン （520mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応混合液に、 更に二酸化マンガン （520mg) を加え、 室温で一晩攪拌 した。 反応混合液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィー （山善ハイフラッシュ L) で精製し 、 標記化合物 （61 2mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 403 (M + H) +.
NMR (CDC I 3) δ ： 5. 31 (2 Η, s) ， 7. 07 (1 H， d d， J =2. 2， 8. 8 H z) ， 7. 1 3-7. 1 6 (2 H, m) ， 7. 40-7 . 44 (5H， m) , 7. 52 (1 H， d， J = 1. 0 H z) , 7. 66 ( 1 H， d， J =8. 8H z) ， 9. 78 (1 H， s) .
[0281] (4) 1 _ [6_ (4_フエニル一 5_トリフルォロメチルチオフェン一 2 —ィルメ トキシ） ベンゾフラン _2_ィルメチル] ァゼチジン _3—カルボ ン酸
[0282] [化 77]
Figure imgf000081_0001
6- (4_フェニル_5_トリフルォロメチルチオフェン _ 2 _ィルメ トキ シ） ベンゾフラン _ 2 _カルバルデヒド （ 1 55mg) のメタノール （ 1 0 m I ) 溶液に、 ァゼチジン _ 3 _カルボン酸 （1 1 7mg) 、 酢酸 （1 m I ) 及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム （51 mg) を加え、 室温でー晚攪 拌した。 反応混液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、 ク ロロホルム Zメタノール （4 : 1 ) 混合液で 3回抽出した。 抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマト ダラフィ一で精製した。 得られた油状物にジェチルエーテルとへキサンを加 え、 析出した固形物をろ取して標記化合物 （41 mg) を得た。
MS (ES I ) mZz ： 488 (M + H) +.
H RMS (FAB) c a I c d f o r C25H21 F3N04S (M + H) + : 488. 1 1 43 ; f o u n d 488. 1 1 24.
NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 1 6-3. 28 (3 H， m) , 3. 44 ( 2H， t， J =7. 6 H z) ， 3. 63 (2H， s) ， 5. 43 (2H， s ) ， 6. 64 (1 H， s) ， 6. 95 (1 H， d d， J = 2. 2， 8. 6 H z) ， 7. 31 (1 H， d， J = 2. 0 H z) , 7. 40-7. 51 (7 H ， m) .
1 R (AT R) cm- ： 3060, 1 61 9, 1 589, 1 369, 1 28 8， 1 1 55， 1 1 08.
An a l . C a I c d f o r C 25 H 2Q F 3 N O 4 S · 0. 75 H 20 ： C ， 59. 93 ; H, 4. 33 ; F, 1 1. 38 ; N, 2. 80 ; S, 6. 4 0.
F o u n d : C, 59. 67 ; H, 4. 1 6 ; F, 1 1. 34 ; N, 2. 9
2 ； S, 6. 46.
[0284] [実施例 1 1 ] 1 _ [6_ (3_シァノ _4—シクロへキシルベンジルォキ シ） ナフタレン一 2 _ィルメチル] ァゼチジン一 3 _カルボン酸
(1 ) 3 _シァノ _4_トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸 メ チル エステル
[0285] [化 78]
Figure imgf000082_0001
[0286] 3_シァノ _4—ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル （870mg) のジクロロメタン （1 0m l ) 溶液に、 ピリジン （860 I ) 及びトリフ ルォロメタンスルホン酸無水物 （1. 1 3m I ) を 0°Cにて徐々に加えた。 室温にて 1 6時間攪拌したのち、 析出した固体をろ過にて取り除き、 ろ液を 減圧下濃縮した。 得られた残渣に水 （1 5m l ) 及び酢酸ェチル （20m I ) を加え分液した。 水層を酢酸ェチル （3 x 1 0m l ) で抽出後、 合わせた 抽出液を 3 %硫酸銅水溶液及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾 燥し、 減圧下溶媒を濃縮して標記化合物 （ 1. 34 g) を得た。
H-NMR (CDC I 3) δ ： 3. 99 (3 Η, s) ， 7. 59 (1 H， d ， J =8. 8 H z) , 8. 37 ( 1 H, d d， J =8. 8， 2. 2 H z) , 8. 44 ( 1 H， d， J = 2. 2 H z) .
MS (ES I ) mZz : 31 0 (M + H) +.
(2) 3 _シァノ _ 4—シクロへキシル安息香酸 メチル エステル
[0287] [化 79]
Figure imgf000083_0001
[0288] 窒素雰囲気下、 3 _シァノ _4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ安 息香酸 メチル エステル （928mg) の TH F (5. Om l ) 溶液に、 室温にてビス （トリ t e r t—プチルホスフィン） パラジウム （1 53mg ) 及び 0. 5 Mシクロへキシルメチル臭化亜鉛 ZTH「溶液 （6. 60m I ) を加えた。 2時間加熱還流したのち室温まで放冷し、 反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （1 Om I ) を加えた。 室温にて 30分間攪拌したのち 、 析出した固体をろ過にて取り除いた。 ろ液をクロ口ホルム （3 X 1 Om I ) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 ろ液を 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ B i o t a g e 4 OS) を用いて精製し、 標記化合物 （566mg) を得 H-NMR (CDC I 3) 3 : 1. 22- 1. 34 ( 1 H, m) ， 1. 40 8 H z) ， 1. 8
1 (1 H， d， J = 1 2. 9 H z) , 1. 90 (3 H, ， J =9. 8 H z ) ， 3. 00-3. 06 ( 1 H, m) ， 3. 93 (3ト s) ， . 46 (
1 H， d， J =8. 3 H z) , 8. 1 7 ( 1 H, d d， =8 . 3, 1. 5 H z) , 8. 27 (1 H， d， J = 1. 5 H z) .
MS (ES I ) mZz ： 244 (M + H) +.
(3) 3 _シァノ _ 4—シクロへキシル安息香酸
[0289] [化 80]
Figure imgf000084_0001
[0290] 3 _シァノ _ 4—シクロへキシル安息香酸 メチル エステル （566m g) の TH F (6. Om l ) 溶液に、 メタノール （ 3. Om l ) 及び 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （3. 00m l ) を室温にて加えた。 室温にて 3日間 攪拌したのち、 反応液に水 （5. Om l ) を加え、 1 N塩酸にて p Hを 3と してクロ口ホルム （1 0m l ) を加えて分液した。 水層をクロ口ホルム （3 X 7. 5m l ) で抽出後、 抽出液を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 減圧下に溶媒を濃縮して標記化合物 （483mg) を得た。
H-NMR (DMSO-d6) ά ： 1. 23- 1. 31 ( 1 Η, m) , 1. 33- 1. 56 (4 H, m) , 1. 73 (1 Η， d， J = 1 2. 5Η ζ) ， 1. 82 (4 Η, t， J = 1 1. 7 Η ζ) , 2. 86-2. 94 ( 1 Η, m ) ， 7. 65 (1 Η， d， J =8. 3 Η ζ) ， 8. 1 5 (1 Η， d d， J = 8. 3， 1. 7 Η ζ) , 8. 20 ( 1 Η, d， J = 1. 7 Η ζ) , 1 3. 3 6 ( 1 Η， s) .
MS (ES I ) mZz ： 459 (2M + H) +.
(4) 3 _シァノ _ 4—シクロへキシルベンジルアルコール [0291] [化 81]
Figure imgf000085_0001
[0292] 3 _シァノ _ 4—シクロへキシル安息香酸 （483mg) の TH F (5.
Om I ) 溶液に、 TEA (440 I ) 及びクロ口酢酸 ェチル エステル
(242 I ) を 0°Cにて徐々に加えた。 室温にて 1時間攪拌後、 析出した 沈殿物をろ過にて取リ除いた。
別のコルベン中、 水素化ホウ素ナトリウム （520mg) のエタノール （ 5. Om l ) 懸濁液に、 0°Cにて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。 0 °Cにて 1時間攪拌したのち、 1 N塩酸を徐々に加え、 p Hを 4とした。 反応 液に酢酸ェチル （1 Om I ) を加えて分液し、 水層を酢酸ェチル （3 x 5. Om I ) で抽出した。 合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 不 溶物をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィー （B i o t a g e 4 OS) を用いて精製し、 標記化合物
(249mg) を得た。
H-NMR (CDC I 3) δ ^ . 21 - 1. 32 ( 1 Η, m) ， 1. 38 - 1. 51 (4 H, m) ， 1. 74- 1. 92 (6 H, m) ， 2. 94-3 . 00 ( 1 H, m) ， 4. 70 (2 H, d， J =4. 9 H z) , 7. 36 ( 1 H， d， J =8. 3 H z) , 7. 53 ( 1 H, d d， J =8. 0， 1. 5 H z) , 7. 61 (1 H， d， J = 1. 5 H z) .
(5) 2—シクロへキシル _5_ (6_ホルミルナフレン一 2—ィルォキシ メチル） ベンゾニトリル
[0293] [化 82]
Figure imgf000085_0002
[0294] 3_シァノ _4—シクロへキシルベンジルアルコール （0. 80 g) に、 室温にて塩化チォニル （1 0m l ) を加え 70°Cに加温し 4時間攪拌した。 反応液を室温に戻した後に、 濃縮し 5 _クロロメチル _ 2—シクロへキシル ベンゾニトリルの組成生物 （0. 88 g) を得、 引き続き未精製のまま次の 反応に供した。
6—ヒドロキシ _2_ナフ卜アルデヒド （和光純薬） （0. 1 6 g) 及び 5 _クロロメチル _ 2—シクロへキシルベンゾニトリル （0. 22 g) の D MF溶液 （5m I ) に、 室温にて、 炭酸カリウム （0. 39 g) を加え、 つ 0°Cに加温して 1 4時間攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 不溶物をろ別 し、 得られたろ液を減圧下にて濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマ卜グラフィー （B i o t a g e 4 OM) に付し、 標記化 合物 （0. 1 6 g) を得た。
H-NMR (CDC I 3) δ ： ^ . 23- 1. 58 (6 Η, m) ， 1. 78 -2. 04 (4 H, m) ， 2. 92-3. 08 ( 1 H, m) ， 5. 1 7 (2 H， s) ， 7. 24 ( 1 H, d， J = 2. 5H z) ， 7. 31 (1 H， d d ， J =8. 8， 2. 9 H z) ， 7. 43 ( 1 H, d， J =7. 6 H z) ， 7 . 64 ( 1 H, d d， J =8. 3， 2. 0 H z) , 7. 74 ( 1 H, d， J =2. 0 H z) , 7. 81 (1 H， d， J =8. 6 H z) , 7. 94 (2 H ， d， J =8. 6 H z) , 8. 20 ( 1 H, s) ， 1 0. 1 0 ( 1 H, s)
MS (ES I ) mZz ：観測されず.
(6) 1 - [6- (3 _シァノ _ 4—シクロへキシルベンジルォキシ） ナフ タレン _2_ィルメチル] ァゼチジン一 3_カルボン酸 メチル エステル
[0295] [化 83]
Figure imgf000086_0001
[0296] 2—シクロへキシル _ 5 _ (6—ホルミルナフレン一 2—ィルォキシメチ ル） ベンゾニトリル （1 56mg) 、 3_ァセチジンカルボン酸 メチル エステル 塩酸塩 （ 1 92mg) 及び酢酸 （0. 5m l ) のジクロロェタン 溶液 （5m I ) に、 室温にてァセトキシホウ素酸ナトリウム （268mg) を加え 4日間攪拌した。 この反応液に飽和重曹水を加えしばらく攪拌した後 に、 ジクロロメタンにて抽出した。 合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後 、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲルフラッシュカラムクロマ卜グラフィー （B i o t a g e 25 S) に付 し、 標記化合物 （87mg) を得た。
H-NMR (CDC I 3) 3 : 1. 1 5- 1. 57 (5 H, m) , 1. 67 - 1. 96 (6 H, m) ， 2. 91 -3. 07 (1 H， m) ， 3. 26-3 . 43 (3 H， m) ， 3. 52-3. 59 (2H， m) ， 3. 64-3. 9 1 (5 H, m) , 5. 1 3 (2 H, s) ， 7. 05-7. 22 (2 H, m) ， 7. 33-7. 44 (2H， m) ， 7. 79-7. 53 (4 H, m) . MS (ES I ) mZz : 469.
(7) 1 - [6- ( 3 _シァノ _ 4—シクロへキシルベンジルォキシ） ナフ タレン _ 2 _ィルメチル] ァゼチジン一 3 _カルボン酸
[0297] [化 84]
Figure imgf000087_0001
1 - [6- (3—シァノ _ 4—シクロへキシルベンジルォキシ） ナフタレ ン _ 2 _ィルメチル] ァゼチジン一 3 _カルボン酸 メチル エステル （8 7mg) のメタノール Zテトラヒドロフラン混合溶液 （ 1 ZO. 5m l ) に 、 室温にて 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 36m l ) を加え、 3時間攪 拌した。 反応液を減圧下にて濃縮し、 得られた残渣に 1 N塩酸 （0. 36m I ) を加え、 メタノール Zクロ口ホルム混合 （1 0%) 溶液にて抽出した。 合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムにて乾燥した 。 不溶物をろ別後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマ卜グラフィ一にて精製した。 得られた残渣をエーテル Zn—へキサン にて固化させて分取し、 乾燥して標記化合物 （45mg) を得た。
H-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 79-0. 90 (2 Η, m) , 1. 1 6- 1. 57 (4 H, m) ， 1. 63- 1. 89 (4 H, m) ， 2. 74 -2. 92 ( 1 H, m) ， 3. 1 4-3. 26 (3 H, m) ， 3. 38 (2 H， s) ， 3. 64 (2H， s) ， 5. 22 (2H， s) ， 7. 21 ( 1 H ， d d， J =8. 8， 2. 4 H z) ， 7. 29-7. 43 (2 H, m) ， 7 . 55 (1 H， d， J =8. OH z) ， 7. 62-7. 83 (5H， m) ， 7. 89 ( 1 H， s) .
I R (AT R) cm- ： 2956, 291 1 , 2873, 2767, 267 1， 2598, 2457, 1 732, 1 670, 1 603.
MS (ES I ) mZz ： 455 (M + H) .
[0299] [評価例 1 ] 被験物質の i n v i t r o評価
(1 ) H A-G q i 5 DNAのクローニング
H A-G q i 5発現 C HO細胞 （Mo l e c u l a r De v i c e s社 よリ購入） より、 DN e a s y T i s s u e K i t (Q I AGEN) を 用いて g e n om i c DNAを抽出した。 抽出液を錶型として、 KOD p l u s DNA p o l yme r a s e (TOYOBO) を用いて PC R を行った。 目的とする PC R産物を精製及び b l u n t i n g k i n a t i o n処理 （B K L K i t : タカラバイオ） し、 p UC 1 1 8ZH i n c I I— B A P (タカラ / ィォ) と I i g a t i o n ¾r行った。 L i g a t i o n m i x. を大腸菌 DH 5ひ (TOYOBO) に導入し、 PCR法によ つて陽性クローンを選択した後、 HA_Gq i 5 DNAを組込んだプラス ミドを得た。
[0300] (2) HA-Gq i 5発現プラスミドの構築
P UC 1 1 8に組込まれた HA_Gq i 5遺伝子を制限酵素で切り出し精 製した後に、 発現プラスミド p c DN A3. 1 H y g r o ( + ) ( I n v i t r o g e n) と l i g a t i o nを行った。 次に、 大腸菌 D H 5ひに導入 して陽性クローンを選択した後に、 HA_Gq i 5発現プラスミドを得た。
[0301] (3) H A-G q i 5発現 C HO細胞の作成
CHO-K 1細胞に F u g e n e 6 (ロッシュ■ダイァグノスティックス 株式会社） 試薬を用いて （2) で得た HA_Gq i 5発現プラスミドを導入 して、 h y g r omy c i nを用いて細胞の選抜を行った。 細胞は 2回のク ローニングを行い、 抗 H A抗体を用いたウェスタンプロッティング法によつ て HA_Gq i 5発現 C HO細胞を選択した。
[0302] (4) ヒト S 1 P 1 (E DG— 1 ) のクローニング
ヒト S 1 P 1 (EDG— 1 ) の c DN Aクローン （o p e n b i o s y s t ems, c DNA c o l l e c t i o n #407 1 21 7) を錶型 にして、 ヒト S 1 P 1 (EDG— 1 ) DNAをPCRで得た。 この PC R産 物を p U C 1 1 8に組込んだ後、 s i t e— d i r e c t e d m u t a g e n e s i s k i t (STRATAGENE) により目的配列 （T h e J o u r n a l o f B i o l o i c a l Ch em i s t r y V o に 265, N o. 1 6， 9308-931 3, 1 990) のDNAを組込 んだプラスミドを得た。
[0303] (5) ヒト S 1 P 1 (EDG— 1 ) 発現プラスミドの構築
p U C 1 1 8に組込まれたヒト S 1 P 1 (EDG- 1 ) 遺伝子 （T h e J o u r n a l o f B i o l o i c a l Ch em i s t r y V o に 265, N o. 1 6， 9308-931 3, 1 990) を制限酵素で切 リ出し精製した後に、 発現プラスミド p c DNA3. 1Zmy c H i sA ( I n V i t r o g e n) と I i g a t i o n ¾r行った。 次に、 大腸菌 D H 5 ひに導入して陽性クローンを選択した後に、 ヒト S 1 P 1 (EDG— 1 ) 発 現プラスミドを得た。
[0304] (6) ヒト S 1 P 1 (EDG— 1 ) 発現 CHO細胞の作成
(3) で得た H A_G q i 5発現 CHO細胞に F u g e n e 6 (ロッシュ ■ダイァグノスティックス株式会社） 試薬を用いて S 1 P 1 (EDG- 1 ) 発現プラスミドを導入して、 G41 8を用いて細胞の選抜を行った。 細胞は 2回のクローニングを行い、 S 1 P刺激によって細胞内カルシウムが上昇す る細胞を選択した。
[0305] (7) 細胞内カルシウムフラックスアツセィ
上記の （6) で得た、 ヒト S 1 P 1 (EDG- 1 ) を導入した G q i 5蛋 白発現 C HO細胞を黒色底面透明 96穴プレートに 2. 5 X 1 04 c e I I / we I Iで播種して一晩培養し、 血清不含培地で 1回洗浄した後に、 2. 5 mM p r o b e n i c i d. 0. 25 %脂肪酸不含 B S Aを含むアツセィ 用緩衝液 （カルシウムアツセィキッ卜、 Mo l e c u l a r De v i c e s) 1 00 Lを加えて 37°C及び 5%C02で 1時間反応させた。 最終試験 濃度の 5倍の濃度を生じるように、 試験化合物を希釈した液 25 Lを添加 して細胞内カルシウム濃度変化を F LEX s t a t i o n I I (Mo l e c u I a r De v i c e s) で測定して、 細胞内カルシウム濃度の最小値 と最大ピーク値の差として求めた。 測定値より作成したシグモイド曲線から 、 S 1 P 1 (EDG- 1 ) 受容体に対するァゴニス卜活性として、 EC 50 値を算出した。
[0306] [評価例 2] 被験物質の i n V i V o評価 （被験化合物投与の 4時間後 におけるマウス末梢血中リンパ球数減少試験）
S 1 P受容体ァゴニスト投与後のマウスにおいて、 末梢血中のリンパ球が 減少することが報告されている [S C I E N C E， 296, 346-349 (2002) ] 。 本評価法を用いて、 被検化合物の評価を実施した。 被験物 質は、 MC (メチルセルロース） 溶液を用いて懸濁液又は溶液の投与液を調 製した （マウス体重 20 gあたり 0. 2m I を経口投与する濃度） 。
被験物質を経口投与 4時間後に、 エーテル麻酔下で抗凝固剤として EDT Aを用いて後大静脈より採血 （0. 5m l ) した。 末梢血中のリンパ球数は 総合血液学検査装置 ADV I A 1 20 (バイエルメディカル） で決定した。 被検薬の薬理作用はコントロール （溶媒投与） 群を基準値とし、 基準値に対 する被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数の比 TZC (ο/ο) で効果を判定し た。
TZC (%) の計算式：
TZC (%) = (被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数） （溶媒投与群の 平均末梢血リンパ球数） X 1 00
[0307] [評価例 3] 被験物質の i n v i v o持続性評価 （被験化合物投与の 2
時間後におけるマウス末梢血中リン/ 球数減少試験）
前記の [評価例 2] と同様に、 被験物質を経口投与後、 24時間後の末梢 血中のリンパ球数を同様に測定した。
[0308] [試験結果]
前記試験方法に従って、 実施例化合物について試験した結果を下記の表 1
〜表 3に示す。
[0309] [表 1]
Figure imgf000091_0001
* 化合物 1 (国際公開第 2003Z062252号パンフレツトに記載の化合物） ： 1 一 {4一 { (4-Pheny l -5-t r i f l uo r ome t hy l -2- t h i en y l)me t hy l} benzy l}-3-az e t i d i ne c a rboxy l i c a c i d
[0310] 本発明化合物は、 S 1 P 1受容体に対するァゴニス卜活性を有し、 その強 さは化合物 1 (国際公開第 2003 062252号パンフレツ卜に記載の 化合物） と同等であった。
[0311] [表 2]
Figure imgf000092_0001
* 化合物 1 (国際公開第 2003/062252号パンフレツトに記載の化合物） ： 1 ― i 4— t (4— Pheny l— 5— t r i f l uo r ome t hy l— 2— t h i en y l)me t hy l} benzy l}-3-az e t i d i ne c a r boxy l i c a c i d
[0312] 本発明化合物は、 経口投与で末梢血中リンパ球数減少効果を示した。
化合物 1 (国際公開第 2003Z062252号パンフレツ卜に記載の化 合物） は 0. 3mgZk gの経口投与において、 末梢血中リンパ球数減少効 果が基準値 （溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数） の 52. 0%を示した。 一方、 本発明化合物は、 0. 3mgZk gの経口投与で基準値の 12. 6〜 23. 1 %の低値を示し、 末梢血中リンパ球数減少効果は化合物 1を上回つ
[0313]
[表 3]
Figure imgf000093_0001
* 化合物 1 (国際公開第 2003/062252号パンフレツトに記載の化合物） ： 1 ― {4— { (4— Pheny l— 5— t r i f l uo r ome t hy l— 2— t h i en y l)me t hy l } benzy l}-3-az e t i d i ne c a rboxy l i c a c i d
[0314] 本発明化合物は、 経口投与で末梢血中リンパ球数を減少させ、 その有効性 は 24時間後でも持続した。
化合物 1 (国際公開第 2003Z062252号パンフレツ卜に記載の化 合物） は、 表 2で示したように、 1 mgZk g及び 3mgZk gの経口投与 では 4時間後で有効性を示したが、 24時間後には末梢血中リンパ球数減少 効果は消失し、 基準値 （溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数） まで回復した 。 一方、 本発明化合物は、 24時間後においても、 1 mgZk g、 及び Z又 は 3mgZk gの経口投与で基準値の 10. 1〜27. 3%の低値を示し、 有効性を維持した。
産業上の利用可能性
[0315] 本発明の二環性ァリール誘導体は、 高い S 1 P受容体ァゴニス卜活性と、 経口吸収性と持続性に優れることから、 移植に対する拒絶反応、 自己免疫性 疾患、 アレルギー性疾患の治療剤及び Z又は予防剤として使用可能な、 経口 投与可能な薬剤を提供するものであり、 臨床上の有用性が極めて高い。

Claims

請求の範囲
下記の一般式 （ I )
[化 1]
(I)
Figure imgf000094_0001
[式中、
nは 1、 2、 3又は 4を示し、
R1は、 水素原子又は C 1〜C 6アルキル基を示し；
R2及び R2aは、 それぞれ独立して水素原子又は C 1〜C 6アルキル基である か、 或いは R2と R2aが一体化してメチレン基又はエチレン基を形成してもよ いことを示し；
A r 1は、 ナフタレン、 1 H—インドール、 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリ ジン、 1 H—ピロ口 [3， 2 - b] ピリジン、 1 H—ピロ口 [2， 3 - c] ピリジン又はべンゾフランから誘導される 2価の基 （これらの基は、 それぞ れ独立してハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アルキ ル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口 ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 C 1〜C 6アルコキシ基及びハロゲノ C 1〜C6アルコキシ基からなる群より選ばれる 1〜3個の基を置換基として 有していてもよい。 ） を示し；
A r 2は、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、ォ キサゾリル基、 チアゾリル基、 1 H—ピラゾリル基又は 1 H— [1， 2， 4 ] トリァゾリル基 [これらの基は、 それぞれ独立してハロゲン原子、 ニトロ 基、 シァノ基、 C 1〜C6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C 1〜C 6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 ハロゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチ ル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 /、口ゲノ C 1〜C 6アルコキシ基、 C3〜 C 6シクロアルキルォキシ基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチルォキシ 基及びフエニル基 [このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基 、 C 1〜C6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C6 アルコキシ基、 C 3〜C 6シクロアルキルォキシ基及び （C3〜C6シクロ アルキル） メチルォキシ基からなる群より選ばれる 1又は 2個の基を置換基 として有していてもよい。 ] からなる群より選ばれる 1〜 3個の基を置換基 として有していてもよいことを示す。 ] を示す。 ]
で表される化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
一般式 （ I ) 中の A r 1が、 下記の式 （ I I _a) 〜 （ I I _ f )
[化 2]
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
[式中、
R3a、 R3b、 R3c、 R3d、 R3e、 R3f、 R3g、 R3h、 R3 i、 R3 j、 R3k及 び R31は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C3〜 C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 C 1〜C6 アルコキシ基又はハロゲノ C 1〜C 6アルコキシ基を示し； R 4 a、 R 4 b、 R4c及び R4dは、 それぞれ独立して水素原子又は C 1〜C 6ァ ルキル基を示す。 ]
で表されるいずれか 1つの基である請求項 1に記載の化合物、 その塩又はそ れらの溶媒和物。
[3] 一般式 （ I ) 中の A r 1が、 式 （ I I—a) 、 （ I I _b) 、 ( I I -c) 又は （ I I _ f ) で表される基である請求項 1又は 2に記載の化合物、 その 塩又はそれらの溶媒和物。
[4] 一般式 （ I ) 中の A r 1が、 下記の式 （ I I _a_ 1) 、 ( I I - b- 1 )
、 （ I I _ c _ 1 ) 又は （ I I _ f _ 1 )
[化 3]
Figure imgf000096_0001
(ll-c-1) (ll-f-1)
[式中、 *は一般式 （ I ) 中の酸素原子との結合位置を示し、 * *は一般式 ( I ) 中のメチレンとの結合位置を示し；
R3a、 R3b、 R3c、 R3d、 R3e、 R3f、 R3k及び R3 Iは、 それぞれ独立し て水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アル キル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 ハ ロゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 C 1〜C 6アルコキシ基又はハロゲノ C 1〜 C 6アルコキシ基を示し；
"及び ^は、 それぞれ独立して水素原子又は C 1〜C 6アルキル基を示 す。 ] で表されるいずれか 1つの基である請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化 合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
[5] 一般式 （ I ) 中の A r 1が、 式 （ I I _a_ 1 ) 、 （ I I _b_ 1) 、 （ I
I -c- 1 ) 又は （ I I _ f _ 1 ) で表される基であって、 式 （ I I _ a _ 1) 、 （ I I _b_ 1) 、 （ I I _ c _ 1 ) 及び （ I I _ f _ 1 ) 中の R3a 、 R3b、 R3c、 R3d、 R3 R3f、 R3k及び R31が水素原子であり、 R4a 及び R4 bが、 それぞれ独立して水素原子又はメチル基である請求項 4に記載 の化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
[6] 一般式 （ I ) 中の A r 2が、 下記の式 （ I I I _a) 〜 （ I I I _ i )
[化 4]
Figure imgf000097_0001
[式中、
R5a R5 b p 5 o p 5 d p 5 e p 5 f p 5 g R5h p 5 i p 5 j p 5 k R5 I、 R5m、 R5n、 R 5。、 R5p、 R5q、 R5 r、 R 5 s、 R5t、 R5 u及び R5v は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 C 1
〜C 6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基、 C 1〜C6アルコキシ C 1〜C6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C3〜C6 シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C6ァ ルコキシ基、 /、口ゲノ C 1〜C 6アルコキシ基、 C 3〜C 6シクロアルキル ォキシ基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチルォキシ基又はフエニル基 [ このフエニル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アルキ ル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基 、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 C3 〜C 6シクロアルキルォキシ基及び （C 3〜C 6シクロアルキル） メチルォ キシ基からなる群より選ばれる 1又は 2個の基を置換基として有していても よい。 ] を示し；
R 6は水素原子又は C 1〜C 6アルキル基を示し；
R7a及び R7bは、 それぞれ独立して C 1〜C 6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜 C 6アルキル基、 C 1〜C 6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基、 C3〜C6 シクロアルキル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C3〜C6シ クロアルキル） メチル基又はフエニル基 （このフエニル基は、 ハロゲン原子 、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル 基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 C 3〜C 6シクロアルキルォキシ基及 び （C3〜C6シクロアルキル） メチルォキシ基からなる群より選ばれる 1 又は 2個の基を置換基として有していてもよい。 ） を示す。 ]
で表されるいずれか 1つの基である請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の化 合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
一般式 （ I ) 中の A r 2が、 下記の式 （ I V_a) 〜 （ I V_d) [化 5]
Figure imgf000099_0001
(IV-c) (IV-d)
[式中、
R8 R8d、 R8e及び R8 fは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 C 1〜C6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C 6アルキル 基、 C 1〜C 6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基、 C3〜C6シクロアルキ ル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル ) メチル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 /、口ゲノ C 1〜C 6アルコキシ基、 C 3〜C 6シクロアルキルォキシ基又は （C 3〜C 6シクロアルキル） メチ ルォキシ基を示し；
R9a、 R9b、 R9c、 R9d、 R9 R9f、 R9g及び R9hは、 それぞれ独立し て水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C 1〜C6アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 /、口ゲノ C 3〜C 6シクロアルキル基、 （C 3〜C 6シクロアルキル） メチル基、 C 1〜C6アルコキシ基、 C3〜C6 シクロアルキルォキシ基又は （C 3〜C 6シクロアルキル） メチルォキシ基 を示す。 ]
で表されるいずれか 1つの基である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化 合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
式 （ I V_a) 、 （ I V_b) 、 （ I V_ c) 及び （ I V_ d) 中の R8a 、 R8d、 R8e及び R8fが、 それぞれ独立してニトロ基、 シァノ基、 C 1〜C
6アルキル基、 ハロゲノ C 1〜C6アルキル基及び C 1〜C6アルコキシ C 1〜C6アルキル基からなる群より選ばれるいずれか 1つの基である請求項 7に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
R8a、 R8d、 R8e及び R8 fが、 それぞれ独立してシァノ基、 /、口ゲノ C 1
〜C6アルキル基及び C 1〜C6アルコキシ C 1〜C 6アルキル基からなる 群より選ばれるいずれか 1つの基である請求項 8に記載の化合物、 その塩又 はそれらの溶媒和物。
R8a、 R8d、 R8e及び R8 fが、 ハロゲノ C 1〜C6アルキル基である請求 項 9に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
ハロゲノ C 1〜C 6アルキル基のハロゲン原子がフッ素原子である請求項 1 0に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
/、口ゲノ C 1〜C 6アルキル基がトリフルォロメチル基である請求項 1 0 に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
式 （ I V_a) 〜 （ I V_d) 中の R9a、 R9b、 R9c、 R9d、 R9e、 R9 f、 R9g及び R9hが水素原子である請求項 7に記載の化合物、 その塩又はそれ らの溶媒和物。
一般式 （ I ) 中の R1が水素原子である請求項 1〜1 3のいずれか 1項に記 載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
一般式 （ I ) 中の nが 1である請求項 1〜 1 4のいずれか 1項に記載の化 合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
下記の式 （V— 1 ) 〜 （V— 1 0) 及び （V— 73) /:I>d
Figure imgf000101_0001
卜 >一 で表される化合物、 その C 1〜C 6アルキル エステル、 それらの塩又はそ れらの溶媒和物。
[17] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物を有効成分として含有する医薬。
[18] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物を有効成分として含有する S 1 P受容体ァゴニス卜。
[19] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物を有効成分として含有する S 1 P 1受容体ァゴニス卜。
[20] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物を有効成分として含有する免疫抑制剤。
[21 ] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物を有効成分として含有する、 移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 及び Z又はァレルギ一性疾患の治療剤及び Z又は予防剤。
[22] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物と、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物質及 びステロイド薬から選択される 1種又は 2種以上とを組み合わせてなる医薬
[23] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物の医薬製造のための使用。
[24] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物の S 1 P受容体ァゴニス卜製造のための使用。
[25] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物の S 1 P 1受容体ァゴニス卜製造のための使用。
[26] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物の免疫抑制剤製造のための使用。
[27] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物の、 移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 及び Z又はアレルギー性 疾患の治療剤及び Z又は予防剤製造のための使用。 [28] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物の、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物質及 びステロイド薬から選択される 1種又は 2種以上とを組み合わせてなる医薬 製造のための使用。
[29] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物の有効量を投与することを特徴とする S 1 P受容体が関与する疾患の予 防及び Z又は治療方法。
[30] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物の有効量を投与することを特徴とする S 1 P 1受容体が関与する疾患の 予防及び Z又は治療方法。
[31 ] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物の有効量を投与することを特徴とする免疫抑制方法。
[32] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物の有効量を投与することを特徴とする移植に対する拒絶反応、 自己免疫 性疾患、 及び Z又はァレルギ一性疾患の治療及び Z又は予防方法。
[33] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒 和物と、 免疫抑制剤、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物質及 びステロイド薬から選択される 1種又は 2種以上とを組み合わせて投与する ことを特徴とする移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 及び Z又はァレ ルギー性疾患の治療及び Z又は予防方法。
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