WO2007049626A1

WO2007049626A1 - カベルゴリン含有経口固形製剤

Info

Publication number: WO2007049626A1
Application number: PCT/JP2006/321202
Authority: WO
Inventors: Ken Kanada; Yasuhiro Takeda; Kazuki Mimura
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-10-27
Filing date: 2006-10-25
Publication date: 2007-05-03
Also published as: JPWO2007049626A1

Abstract

　良好な保存安定性を有するカベルゴリン含有経口固形製剤であって、ａ）有効成分としてカベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質を含有してなり、溶媒を使用しないか、または、溶媒とカベルゴリンとが実質的に接触することなく調製されることを特徴とする経口固形製剤。本発明の経口固形製剤は、ａ）カベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質を乾式混合または乾式造粒することにより製造することができる。

Description

明細書

力べルゴリン含有経口固形製剤

技術分野

[0001] 本発明は、良好な保存安定性を有する力べルゴリン含有経口固形製剤、その製造方法および安定化方法に関する。

背景技術

[0002] 力べルゴリンは、優れたドパミン D受容体刺激作用を有するェルゴリン誘導体であ

2

り、パーキンソン病、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺種、乳汁漏出症、産褥性乳汁分泌抑制等の疾患の治療に使用されている。

[0003] 力べルゴリンの用量は、成人 1日当たり 0.25mg〜4mgであり、経口投与によって投薬される。力べルゴリンを含有する経口固形製剤としては、即時放出性錠剤が市販されており、当該錠斉には、 1錠当たり 0.25mgまたは l.Omgの力べルゴリンが含有されている。

[0004] 力べルゴリンは湿度に対して非常に不安定であることから、力べルゴリン製剤は防湿包装が必要とされ、 PTP包装品を乾燥剤とともにアルミパックした包装形態の製剤が用いられている。また、アルミパックを開封後の PTP包装品は防湿性が低下するため、乾燥剤入りのアルミ袋に保管する措置が取られている。このようなことから、保存安定性の改善された力べルゴリン製剤が要望されている。

[0005] 力べルゴリンを有効成分として含有する医薬組成物として、次のような特許文献が知られている。

US2002/0123503には、力べルゴリンおよび賦形剤を含有してなり、非水系溶媒を用いた湿式造粒により調製される力べルゴリン含有製剤およびその製造方法が開示されている（例えば、特許文献 1参照）。この製造方法では、力べルゴリンが非水系溶媒に溶解された溶液が造粒液として用いられてレ、るが、このような湿式造粒により調製された製剤は、保存中に着色しやすいとレ、う欠点を有してレ、る。

[0006] US6316027には、有効成分としてドパミンァゴニスト、ゼラチン、マンニトールおよび水の混合物からなり、当該混合物から水を凍結乾燥することにより調製される口腔内崩壊錠およびその製造方法が開示され、ドパミンァゴニストとして、力べルゴリンが適用可能であることが示唆されている（例えば、特許文献 2参照）。し力ながら、この製造方法では、ドパミンァゴニストと大量に使用される水とが直接接触することから、力べルゴリンのように水の存在下で不安定な薬物の製剤化には適していない。

特許文献 1 :米国特許出願公開 2002Z0123503号明細書

特許文献 2 :米国特許第 6316027号明細書

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明の目的は、良好な保存安定性を有する力べルゴリン含有経口固形製剤、その製造方法および安定化方法を提供することである。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 a)有効成分として力べルゴリン、 b)糖および/または糖アルコール、および c)疎水性物質を含有してなり、溶媒を使用しないか、または、溶媒と力べルゴリンとが実質的に接触することなく調製される製剤が、極めて優れた保存安定性を有することを見出し、本発明を完成した。

[0009] すなわち、本発明は、

〔1〕 a)有効成分として力べルゴリン、 b)糖および/または糖アルコール、および c) 安定化剤として疎水性物質を含有してなる経口固形製剤；

〔2〕疎水性物質が、胃溶性高分子、水不溶性高分子またはワックスから選択される少なくとも 1種である、〔1〕記載の製剤；

〔3〕胃溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eまたはポリビュルァセタールジェチルァミノアセテートから選択される少なくとも 1種である、〔2〕記載の製剤

〔4〕水不溶性高分子が、ェチルセルロースである、〔2〕記載の製剤；

[5] ワックス力高級アルコールまたは硬化油から選択される少なくとも 1種である、

〔2〕記載の製剤；

〔6〕疎水性物質が、アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eまたはポリビニルァセタ一ルジェチルァミノアセテートから選択される少なくとも 1種である、〔1〕記載の製剤； [7] 糖力乳糖、白糖、トレハロースまたはグルコースから選択される少なくとも 1種である、〔1〕記載の製剤；

〔8〕糖アルコール力 D—マンニトール、ソルビトール、マルチトールまたはエリスリトールから選択される少なくとも 1種である、〔1〕記載の製剤；

〔9〕さらに崩壊剤として、部分アルファ一化デンプン、トウモロコシデンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも 1種を含有する、〔1〕記載の製剤；ステアリン酸カルシウムまたは L一口イシンから選択される少なくとも 1種を含有する、〔 1〕記載の製剤；

〔11〕溶媒を使用しないか、または、溶媒と力べルゴリンとが実質的に接触することなく調製されることを特徴とする、〔1〕記載の製剤；

〔12〕（1)糖および/または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物と、（2)力べルゴリンとを含有することを特徴とする、〔1〕記載の製剤；

〔13〕糖および/または糖アルコールの全重量に対する、糖および/または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物中に含有される糖および/または糖アルコールの割合が、 5〜100重量％である、〔12〕記載の製剤；

〔14〕糖および/または糖アルコールの含有量が、製剤全重量に対して、 10-99 重量％である、〔1〕記載の製剤；

[15] 疎水性物質の含有量が、製剤全重量に対して、 0.：!〜 50重量％である、〔1〕記載の製剤；

[16] 崩壊剤の含有量が、製剤全重量に対して、 0. 5〜30重量％である、〔9〕記載の製剤；

[17] 滑沢剤の含有量が、製剤全重量に対して、 0.：!〜 5重量％である、〔10〕記載の製剤；

〔18〕剤形が錠剤である、〔1〕記載の製剤；

〔19〕第 15改正日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法）に従い、回転数 50rpm、試験液として 0. 1 mol/L塩酸 500mLを用いて溶出試験を行ったときに 15分後の溶出率が 80%以上である、〔1〕記載の製剤；

〔20〕疎水性物質を配合することを特徴とする、力べルゴリン含有経口固形製剤の安定化方法；

〔21〕力べルゴリンを含有してなる経口固形製剤用である、疎水性物質からなる安定化剤；

[22] a)力べルゴリン、 b)糖および/または糖アルコール、および c)疎水性物質を乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、力べルゴリン含有経口固形製剤の製造方法;および

〔23〕 a)力べルゴリンと、 b)疎水性物質を用いて造粒または被覆された糖および/ または糖アルコールとを、乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法、

に関する。

[0010] 本発明の経口固形製剤に有効成分として含まれる力べルゴリンの含有量は、製剤全重量に対して、通常、約 0. 05〜約 10. 0重量％であり、好ましくは約 0. 15〜約 3 . 0重量％、さらに好ましくは約 0. 25〜約 2. 0重量％である。

[0011] 本発明の経口固形製剤に用いられる糖としては、例えば、乳糖、白糖、トレハロース、グルコース等が挙げられ、好適には乳糖である。これらの糖は、 2種以上を組み合わせて使用してもよい。

[0012] 本発明の経口固形製剤に用いられる糖アルコールとしては、例えば、 D—マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール等が挙げられ、好適には D—マンニトールである。これらの糖アルコールは、 2種以上を組み合わせて使用してもよい。

[0013] また、糖と糖ァノレコーノレとを、適宜、組み合わせて用いることもできる。

[0014] 本発明の経口固形製剤に用いられる糖または糖アルコールの含有量は、製剤全重量に対して、通常、約 10〜約 99重量％であり、好ましくは約 20〜約 95重量％、さらに好ましくは約 30〜約 90重量％、なおさらに好ましくは約 50〜約 90重量％である

[0015] 本発明の経口固形製剤において、糖と糖アルコールとを組み合わせて使用する場合、糖および糖アルコールの含有量は、製剤全重量に対して、通常、約 10〜約 99 重量％であり、好ましくは約 20〜約 95重量％、さらに好ましくは約 30〜約 90重量％、なおさらに好ましくは約 50〜約 90重量％である。また、本発明の経口固形製剤において、糖と糖アルコールとを組み合わせて使用する場合、糖および糖アルコールの含有量は任意の比率で用いることができる力好ましくは、糖:糖アルコールが、約 200：約 1〜約 1：約 9の範囲で用レヽられる。

[0016] 本発明の経口固形製剤に安定化剤として用いられる疎水性物質としては、例えば、胃溶性高分子、水不溶性高分子またはワックス等が挙げられる。このような胃溶性高分子としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E (例えば、オイドラギット EPO, レーム社製；オイドラギット E100, レーム社製等）等のメタクリル酸メチルーメタクリル酸ブチルーメタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体；ポリビエルァセタールジェチルァミノアセテート（例えば、 AEA,三共製)等の胃溶性ポリビニル誘導体等が挙げられる。水不溶性高分子としては、例えば、ェチルセルロース（例えば、エトセル STD10FP,ダウ'ケミカル社製）等の水不溶性セルロースエーテル等が挙げられる。ワックス類としては、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の炭素数 10〜22の不飽和結合を有してもよい高級アルコール;硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油等の硬化油等が挙げられる。これらの疎水性物質の中では、胃溶性高分子が、胃中において速やかに溶解する特性を有することから、製剤の安定化効果および溶出性の面で好適であり、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E (ォイドラギット EP〇，レーム社製）が、最も好適である。これらの疎水性物質は、必要に応じて、 2種以上を組み合わせて使用してもよい。

[0017] 一般的に疎水性物質を固形製剤に添加した場合、製剤の崩壊、分散性が低下し、製剤からの薬物の溶出性が低下することが知られている。従って、疎水性物質の添加量は、製剤の安定化効果を図ると同時に、製剤からの力べルゴリンの溶出性に影響を与えない範囲で添加することが必要である。本発明の経口固形製剤において、このような製剤の安定化と、速やかな溶出性とを発揮するために用いられる疎水性物質の含有量は、製剤全重量に対して、通常、約 0. 1〜約 50重量％であり、好ましくは約 0. 5〜約 30重量％、さらに好ましくは約 1〜約 20重量％であり、なおさらに好ましくは約 1〜約 10重量％である。

[0018] 本発明の経口固形製剤に崩壊剤を使用する場合、崩壊剤としては、例えば、部分アルファ一化デンプン（例えば、 PCS,旭化成社製； STARCH1500, 日本カラコン社製等）、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、 LH 11, LH21,信越化学工業社製)等が用いられる。これらの崩壊剤の中では、部分ァルファー化デンプンまたはトウモロコシデンプンが好適あり、部分アルファ一化デンプン (特に PCS,旭化成社製）がさらに好適である。これらの崩壊剤は、適宜、 2種以上を組み合わせて使用してもよい。崩壊剤の含有量は、製剤全重量に対して、通常、約 0. 5〜約 30重量％であり、好ましくは約 1〜約 20重量％、さらに好ましくは約 1〜約 15重量％である。

[0019] 本発明の経口固形製剤に滑沢剤を使用する場合、滑沢剤としては、フマル酸ステァリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、 L—ロイシン等が用いられ、中でもフマル酸ステアリルナトリウムが好適に使用される。滑沢剤の含有量は、製剤全重量に対し、通常、約 0. 1〜約 5重量％であり、好ましくは約 0. 1〜約 4重量％、さらに好ましくは約 0. 1〜約 3重量％である。

[0020] また、本発明の経口固形製剤は、発明の効果に支障のない限り、製剤の製造に用レ、られる種々の添加剤を含有してもよい。このような添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、酸味料、発泡剤、香料、着色剤等が挙げられる。また、崩壊剤および滑沢剤は、発明の効果に支障のない限り、上述した種類以外のものを配合してもよい。

[0021] このような賦形剤としては、例えば、バレイショデンプン、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウム、乳酸カルシウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロース、ポリビニノレピロリドン、メチノレセノレロース、ポリビニノレアノレコーノレ、ァノレギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロース力ノレシゥム、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケィ酸、蔗糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。甘味料としては、例えば、アスパルテーム（登録商標）、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、ァセサルファム Kなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。矯味剤としては、例えば、 L-ァスパラギン酸、塩ィ匕ナトリウム、塩化マグネシウム、クェン酸ナトリウム、クェン酸カルシウム、 L-グルタミン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。香料としては、例えば、オレンジ油、レモン油、メントール、および各種香料粉末などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号などの食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カラメル色素などが挙げられる。

[0022] 本発明における経口固形製剤の剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カブセル剤等の様々な剤形が挙げられ、特に限定されないが、錠剤が好適である。

[0023] 次に、本発明の経口固形製剤の製造方法について説明する。

[0024] 本発明の経口固形製剤は、力べルゴリンと、糖および/または糖アルコールとともに疎水性物質を配合させ、乾式混合法 (直接粉末圧縮法)または乾式造粒法により調製される。

[0025] 例えば、散剤は、 a)力べルゴリン、 b)糖および/または糖アルコール、および c)疎水性物質を混合した後、乾式造粒を行い、さらに粉砕、篩過などの方法により散剤の粒度範囲に整粒することにより製造することができる。

[0026] 顆粒剤は、散剤と同様の手順に従って、 a)力べルゴリン、 b)糖および Zまたは糖ァルコール、および c)疎水性物質を混合した後、乾式造粒を行い、顆粒剤の粒度範囲に整粒することにより製造することができる。

[0027] 錠剤は、上記の散剤あるいは顆粒剤を圧縮成形するカあるいは、 a)力べルゴリン

、 b)糖および Zまたは糖アルコール、および c)疎水性物質の混合物を直接圧縮成形することにより製造すること力 Sできる。

[0028] カプセル剤は、上記の散剤あるいは顆粒剤をカプセルに充填する力 \あるいは、 a) 力べノレゴリン、 b)糖および/または糖アルコール、および c)疎水性物質の混合物を直接カプセルに充填することにより製造することができる。 [0029] このように本発明の経口固形製剤では、力べルゴリンとともに疎水性物質を配合し、力べルゴリンと疎水性物質とを有効に接触させることにより、力べルゴリンの保存安定性が向上する。従って、用いられる疎水性物質は、比表面積の大きい、すなわち粒子径が微細なものを用いることが望ましいが、粒子径の微細な疎水性物質の添カロ量を多くすることは、混合末の流動性を低下させ、さらには製剤の含量均一性の低下を引き起こしゃすい。

一方、本発明の経口固形製剤に有効成分として含有される力べルゴリンは、単位投与製剤中の含有量が l.Omg以下と非常に低い含有量となる場合もあることから、製剤中の含量均一性を十分に確保することが重要である。

[0030] このような保存安定性と含量均一性の問題を同時に解決するためには、糖および /または糖アルコールは、その少なくとも一部を疎水性物質で造粒または被覆したものを用いるのが好ましい。このような製造方法に従う場合も、散剤、顆粒剤、錠剤、力プセル剤等の種々の剤形に適用が可能である。具体的には、例えば、錠剤は、好ましくは以下のようにして製造される。

[0031] 製法 1

糖および/または糖アルコールと、疎水性物質とを含有する混合物を、溶媒を添加しながら造粒する。続いて造粒物を乾燥、整粒し、得られた造粒物と力べルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる。

[0032] 製法 2

糖および/または糖アルコールに、疎水性物質を溶解した結合液を添加しながら造粒する。続いて造粒物を乾燥、整粒し、得られた造粒物と力べルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる

[0033] 製法 3

糖および/または糖アルコールに、疎水性物質を溶解した結合液を噴霧して被覆する。続いて被覆顆粒を乾燥、整粒し、得られた被覆顆粒と力べルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる [0034] 上記の製法 1〜3では、糖および/または糖アルコールを湿式造粒する工程が取り入れられているが、造粒工程以降の製造工程では、力べルゴリンが溶媒に溶解するような工程は含まれなレ、。このように本発明の経口固形製剤の製造方法では、力べルゴリンが溶媒に溶解するような工程は含まれず、力べルゴリンと溶媒とが実質的に接触しないのが特徴である。

[0035] さらに、上記の製法:!〜 3では、疎水性物質は、疎水性物質と糖および Zまたは糖アルコールからなる造粒物中に含まれる力、あるいは糖および/糖アルコールの表面に被覆されていることから、疎水性物質の添加によって混合末の流動性が損なわれることはなぐ製剤の含量均一性が良好である。さらに、力べルゴリンと溶媒とが実質的に接触しないため、保存安定性が良好である。疎水性物質は、糖および/または糖アルコールの造粒あるいは被覆工程において使用する以外に、混合末の流動性に支障のない限り、その他の工程においてさらに添加してもよい。

[0036] また、上記の製法：!〜 3では、発明の効果に支障の無い限り、必要に応じて、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、甘味料、発泡剤、酸味料、矯味剤、香料などの添加剤を適宜、配合してもよい。

[0037] 上記の製法 2〜 3では、疎水性物質は結合液中に懸濁している状態でも製造することが可能であり、溶媒には水、非水系溶媒 (例えば、エタノール、メタノーノレ、ァセト二トリル、アセトンなど）、またはこれらの混合液を用いることができる。

[0038] 上記の製法 3では、糖および/または糖アルコールの表面に疎水性物質を被覆するため、用いる糖および Zまたは糖アルコールは粒子径が大きぐ流動性に優れたグレードが好ましレ、。このような糖および/または糖アルコールとしては、例えば、タブレトーズ 80 (メグレ社製）、タブレトーズ 70 (メグレ社製）、フローラック 100 (メグレ社製 )、ダラニュラック 70 (メグレ社製）、サッシェラック 80 (メグレネ土製）、プリズマラック 40 ( メグレ社製）、ダイラクトーズ R (フロイント産業社製）、ダイラクトーズ S (フロイント産業社製）、ファーマトース 50M (DMV社製）、ファーマトース 80M (DMV社製）、ファーマトース 90M (DMV社製）、 DCL11 (DMV社製）等の乳糖； DCL21 (DMV社製）等の無水乳糖;パーテック M200 (メルク社製）、パーテック M300 (メルク社製）、ノーリトーノレ SD200 (ロケット社製）等のマンニトール；トレハロース G (旭化成社製）等のトレハロース等が挙げられる。

[0039] 本発明において、被覆とは、糖および/または糖アルコールの表面全体もしくは一部が被覆されている場合以外に、表面の一部に吸着あるいは吸収されている場合も含む。糖および/または糖アルコールを疎水性物質で造粒または被覆する方法としては、公知の方法、例えば、流動層造粒/コーティング法、転動造粒 Zコーティング法、転動流動層造粒 Zコーティング法、高速撹拌造粒法、押し出し造粒法等が挙げられ、好適には流動層造粒/コーティング法、転動流動層造粒/コーティング法が用いられる。

[0040] 上記製法：!〜 3において、糖および/または糖アルコールの全重量に対する、疎水性物質により造粒または被覆されている糖および/または糖アルコールの割合は、任意の比率を使用できる力保存安定性および混合末の流動性の面から、約 5〜： 10 0重量％が好ましぐさらに好ましくは約 20〜100重量％、なおさらに好ましくは約 50 〜： 100重量％の範囲で使用される。

[0041] このようにして製造される本発明の力べルゴリン含有経口固形製剤は、優れた保存安定性を有し、含量均一性も良好である。さらに本発明の力べルゴリン含有経口固形製剤は、速やかな溶出性を示すので、パーキンソン病、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺種、乳汁漏出症、産褥性乳汁分泌抑制等の疾患の治療薬として極めて有用である。

[0042] 本発明の経口固形製剤に含有される力べルゴリンの投与量は、成人 1日あたり約 0.

25mg〜約 4mgであり、 1単位投与形態に含有される力べルゴリンの量は、好ましくは約 0.25mg〜約 l.Omgであり、より好ましくは約 0.25mg、約 0.50mgおよび約 l.Omgである

[0043] 本発明の力べルゴリン含有経口固形製剤の包装形態は、剤形の種類によっても異なる力剤形が錠剤である場合、 PTP包装、ストリップ包装、ボトル包装などが用いられ、好適には、 PTP包装である。また、本発明の力べルゴリン含有経口固形製剤にこれらの PTP包装、ストリップ包装などを施した後、さらにピロ一包装を施してもよい。また、必要に応じて、ピロ一包装の中に乾燥剤、脱酸素剤などを封入してもよい。 [0044] また、本発明の力べルゴリン含有経口固形製剤の包装に遮光性の包装を施してもよい。このような遮光性の包装としては、一般的に使用されている遮光性の包装を制限無く用いることができる。具体的には、プラスチックやアルミニウムなどの遮光素材の袋、遮光性のプラスチックを用いたシュリンク包装や PTP包装、遮光性のプラスチックゃガラスを用いたボトル包装などを用いることができる。

[0045] 本発明の力べルゴリン含有経口固形製剤は、即時放出性であることが好ましい。具体的には、第 15改正日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法）に従レ、、回転数 50rp m、試験液として 0. lmol/L塩酸 500mLを用いて溶出試験を行ったときに、 15分後の力べルゴリンの溶出率は、好適には 80%以上であり、さらに好ましくは 85%以上であり、なおさらに好ましくは 90%以上である。

発明の効果

[0046] 本発明の力べルゴリン含有経口固形製剤は、優れた保存安定性を有し、含量均一性も良好であるので、常に一定の品質の製品を提供することができる。さらに本発明の経口固形製剤は、煩雑な製造方法や特殊な製造設備を使用することなく調製することができるので工業的生産に適している。

発明を実施するための最良の形態

[0047] 本発明の内容を以下の実施例、比較例および試験例によりさらに詳細に説明する力本発明の内容はこれらに限定されるものではない。

実施例

[0048] 実施例 1

力べノレゴリン 0. 25mg

D_マンニトール 0. 73mg

乳糖 86. OOmg

アミノアノレキノレメタクリレートコポリマー E 6. OOmg

部分アルファ一化デンプン 5. OOmg

フマノレ酸ステ了リノレナトリクム 2. 02mg

(合計 100. 00mg/l錠）力べルゴリン 1. 5g、 D—マンニトール（マンニット P、東和化成工業社製） 4. 38gおよびフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、 JRSファーマ社製） 0. 12gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機 (A—O JET MILL,セイシン企業社製）を用いて粉砕し、力べルゴリン粉砕品 (a-1)を調製した。

この力べルゴリン粉砕品 (a-l)0. lgに、乳糖 4. 0g (タブレトーズ 80、メグレ社製）およびアミノアルキルメタクリレートコポリマー E (オイドラギット EPO、レーム社製） 0. 6g をカ卩えて 3分間混合し、続いて乳糖 4. 6gおよび部分アルファ一化デンプン（PCS、旭化成社製） 0. 5gを加えて 3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム 0 . 2gをカ卩えて 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機 (N— 30E、岡田精ェ社製）を用いて、錠剤重量 100mg、（i) 6mm8R円形、打錠圧 23. 9kN/cm²の条件で錠剤を調製した。

実施例 2

力べルゴリン 0. 25mg

D—マンニトール 0. 73mg

86. OOmg

ェチ/レセノレロース 6. OOmg

部分アルファ一化デンプン 5. OOmg

フマル酸ステアリルナトリウム 2. 02mg

(合計 100. OOmgZl錠) 実施例 1の力べルゴリン粉砕品 (a_l)0. lg、乳糖 (タブレトーズ 80、メグレネ土製) 4. 0 gおよびェチルセルロース（エトセル STD10FP、ダウ'ケミカル社製） 0. 6gを 3分間混合し、続いて乳糖 4. 6gおよび部分アルファ一化デンプン (PCS、旭化成社製） 0. 5gをカ卩えて 3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、 JRSファ一マ社製) 0. 2gを加えて 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機 (N— 30E、岡田精エネ土製）を用いて、錠剤重量 100mg、 ci) 6mm8R円形、打錠圧 23. 9k N/cm²条件で錠剤を調製した。

実施例 3 力べルゴリン 0. 25mg

D_マンニトール 0. 73mg

乳糖 86. OOmg

硬化油（硬化ヒマシ油） 6. OOmg

部分アルファ一化デンプン 5. OOmg

フマル酸ステアリルナトリウム 2. 02mg

(合計 100. OOmgZl錠) 実施例 1の力べルゴリン粉碎品 (a-l)O. lg、乳糖 (タブレトーズ 80、メグレネ土製) 4· 0 gおよび硬化ヒマシ油（ラブリワックス— 101、フロイント産業社製） 0· 6gを 3分間混合し、続いて乳糖 4. 6gおよび部分アルファ一化デンプン (PCS、旭化成社製） 0. 5gを加えて 3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、 JRSファーマ社製) 0. 2gをカ卩えて 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機 (N— 30E 、岡田精エネ土製）を用いて、錠剤重量 100mg、 <i> 6mm8R円形、打錠圧 23. 9kN/ cm²の条件で錠剤を調製した。

実施例 4

0. 25mg

D_マンニトール 0. 73mg

乳糖 86. OOmg

硬化油（硬化ナタネ油） 6. OOmg

部分アルファ一化デンプン 5. OOmg

フマル酸ステアリルナトリウム 2. 02mg

(合計 100. OOmgZl錠) 実施例 1の力べルゴリン粉砕品 (a_l)0. lg、乳糖 (タブレトーズ 80、メグレネ土製) 4. 0 gおよび硬化ナタネ油（ラブリワックス— 103、フロイント産業社製） 0. 6gを 3分間混合し、続いて乳糖 4. 6gおよび部分アルファ一化デンプン（PCS、旭化成社製） 0. 5gを加えて 3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、 JRSファーマ社製) 0. 2gをカ卩えて 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機 (N— 30E 、岡田精エネ土製）を用いて、錠剤重量 100mg、 ci) 6mm8R円形、打錠圧 23. 9kN/ cm²の条件で錠剤を調製した。

実施例 5

力べノレゴリン 0. 25mg

D_マンニトール 0. 73mg

乳糖 90. OOmg

ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート 2· OOmg

部分アルファ一化デンプン 5. OOmg

(合計 100· OOmg/1錠）ポリビエルァセタールジェチルァミノアセテート（AEA、三共社製） 12gを 99· 5%ェタノールに溶かして 120mLの溶液を調製した。この溶液 5mLを、乳糖（タブレトーズ 80、メグレネ土製） 18. 5gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器 (DN64、ャマト科学社製）にて 60°C、 1時間乾燥した後、 30号篩で篩過して A EA造粒物 (b-1)とした。

この AEA造粒物 (b-l)4. Ogおよび実施例 1の力べルゴリン粉砕品 (a-l)O. lgを 3分間混合し、続いて AEA造粒物 (b- 1)3. 6g、乳糖 (タブレトーズ 80、メグレネ土製） 1. 6g および部分アルファ一化デンプン (PCS、旭化成社製） 0. 5gを加えて 3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、JRSファーマ社製） 0. 2gを加えて 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機 (N_ 30E、岡田精ェ社製)を用いて、錠剤重量 100mg、 ci) 6mm8R円形、打錠圧 23. 9kN/cm²の条件で錠剤を調製した。

実施例 6

力べノレゴリン 0. 25mg

D_マンニトール 0. 73mg

乳糖 91. OOmg ステアリルアルコール 1. OOmg 部分アルファ一化デンプン 5. OOmg

フマノレ酸ステ了リノレナトリクム 2. 02mg

(合計 100. OOmgZl錠) ステアリルアルコール（花王社製） 6gを 99. 5%エタノールに溶かして 120mLの溶液を調製した。この溶液 5mLを、乳糖 (タブレトーズ 80、メグレネ土製） 18. 75gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器 (DN64、ャマト科学社製) にて 60°C、 1時間乾燥した後、 30号篩で篩過してステアリルアルコール造粒物 (c-1) とした。

このステアリルアルコール造粒物 (c-l)4. Ogおよび実施例 1の力べルゴリン粉砕品（ a-l)0. lgを 3分間混合し、続いてステアリルアルコール造粒物 (c-l)3. 6g、乳糖 (タブレトーズ 80、メグレ社製） 1. 6gおよび部分アルファ一化デンプン（PCS、旭化成社製） 0. 5gを加えて 3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、 J RSファーマ社製） 0. 2gを加えて 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（N— 30E、岡田精ェ社製）を用いて、錠剤重量 100mg、（) 6mm8R円形、打錠圧 23. 9kN/cm²の条件で錠剤を調製した。

実施例 7

力べノレゴリン 1. Omg

D_マンニトール 3. Omg

アミノアルキルメタクリレートコポリマー E 1. 2mg

乳糖 90. 5mg

部分アルファ一化デンプン 3. Omg

フマノレ酸ステアリノレナトリウム 1. 3mg

(合計 100. OmgZl錠）力べルゴリン 3. 5gおよび D—マンニトール（マンニット P、東和化成工業社製） 10. 5gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉碎機 (A—〇 JET MILL,セイシン企業社製) を用いて粉砕し、力べルゴリン粉砕品 (a_2)を調製した。

この力べルゴリン粉砕品 (a-2)2. 4g、乳糖（タブレトーズ 80、メグレ社製） 14. 88gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマー E (オイドラギット EPO、レーム社製） 0. 72 gを 3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、 JRSファーマ社製） 0. 18gを添加し、 30秒間混合した。この混合物を、単発打錠機 (N— 30E、岡田精ェ社製）を用いて、錠剤重量 300mg、 10 φ平形、打錠圧 25. 5kN/cm²の条件で錠剤を製した後、この錠剤を乳鉢にて破砕し、さらに 30号篩にて整粒して、乾式造粒物とした。この造粒物 3. 03g、乳糖 6. 57gおよび部分アルファ一化デンプン（PCS、旭化成社製） 0. 3gを 3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム 0. lgを添加し、 3 0秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機 (N— 30E、岡田精ェ社製)を用いて、錠剤重量 100mg、 <i> 6mm8R円形、打錠圧 23. 9kN/cm²の条件で錠剤を調製した。

実施例 8

力べルゴリン 1. Omg

D—マンニトール 3. Omg

アミノアルキルメタクリレートコポリマー E 1. 2mg

乳糖 87. 8mg

部分アルファ一化デンプン 5. Omg

フマノレ酸ステ了リノレナトリクム 2. Omg

(合計 100. OmgZl錠）実施例 7の力べルゴリン粉砕品 (a_2)0. 4g、乳糖 (タブレトーズ 80、メグレネ土製） 2. 4 8gをおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマー E (オイドラギット EPO、レーム社製 ) 0. 12gを 3分間混合し、続いて乳糖 6. 3gおよび部分アルファ一化デンプン（PCS 、旭化成社製） 0. 5gを加えて 3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム (PRUV、JRSファーマネ土製） 0. 2gをカ卩えて 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（N_ 30E、岡田精ェ社製）を用いて、錠剤重量 100mg、（i> 6mm8R円形、打錠圧 23. 9kN/cm²の条件で錠剤を調製した。実施例 9

力べノレゴリン 1. Omg

D_マンニトール 3. Omg

アミノアルキルメタクリレートコポリマー E 1. 2mg

乳糖 87. 8mg

部分アルファ一化デンプン 5. Omg

フマノレ酸ステ了リノレナトリクム 2. Omg

(合計 100· Omg/1錠）アミノアルキルメタクリレートコポリマー E (オイドラギット EPO、レーム社製）の 99. 5 。エタノール溶液（0· 08g/mL) 6mLを、乳糖（タブレトーズ 80、メグレ社製） 21 · 9 2gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器 (DN64、ャマト科学社製）にて 60°C、 1時間乾燥した後、 30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレ一トコポリマー E造粒物 (d-1)とした。

このアミノアルキルメタクリレートコポリマー E造粒物 (d-l)2. 8gに、実施例 7の力べルゴリン粉砕品 (a-2)0. 2gを加えて 3分間混合し、続いて乳糖 (タブレトーズ 80、メグレネ土製） 1. 65gおよび部分アルファ一化デンプン (PCS、旭化成社製） 0. 25gをカロえて 3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、 JRSファーマ社製） 0. lgを添加し、 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機 (N— 30E 、岡田精エネ土製）を用いて、錠剤重量 100mg、 ci) 6mm8R円形、打錠圧 23. 9kN/ cm²の条件で錠剤を調製した。

実施例 10

力べノレゴリン 1. Omg

D_マンニトール 3. Omg

アミノアルキルメタクリレートコポリマー E 4. 8mg

乳糖 84. 2mg

部分アルファ一化デンプン 5. Omg (合計 100. OmgZl錠）アミノアルキルメタクリレートコポリマー E (オイドラギット EPO、レーム社製）の 99. 5 o/oエタノール溶液（0. 32g/mL) 10mLを、乳糖（タブレトーズ 80、メグレ社製） 34. 14gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器 (DN64、ャマト科学社製）にて 60°C、 1時間乾燥した後、 30号篩で篩過してアミノアルキルメタタリレートコポリマー E造粒物 (e-1)とした。

このアミノアルキルメタクリレートコポリマー E造粒物 (e_l)2. 8gに、実施例 7の力べルゴリン粉砕品 (a-2)0. 2gを加えて 3分間混合し、続いて乳糖 (タブレトーズ 80、メグレネ土製） 1. 65gおよび部分アルファ一化デンプン (PCS、旭化成社製） 0. 25gをカロえて 3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、 JRSファーマ社製） 0. lgを添加し、 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機 (N— 30E 、岡田精エネ土製）を用いて、錠剤重量 100mg、 <i> 6mm8R円形、打錠圧 23. 9kN/ cm²の条件で錠剤を調製した。

実施例 11

力べルゴリン 0. 25mg

D—マンニトール 2. 73mg

アミノアノレキノレメタクリレートコポリマー E 3. 60mg

乳糖 61. 80mg

トウモロコシデンプン 6. OOmg

部分アルファ一化デンプン 4. OOmg

フマノレ酸ステ了リノレナトリクム 1. 62mg

(合計 80. OOmgZl錠）乳糖 (タブレトーズ 80、メグレ社製） 1478. 4gを流動層造粒乾燥機 (LAB— 1、バウレック社製）に投入し、 10重量％濃度のアミノアルキルメタクリレートコポリマー E (オイドラギット EPO、レーム社製）の 99. 5%エタノール溶液 336gをスプレーノス、ノレで噴霧してコーティングを行った後、 18号篩で篩過して、コーティング顆粒 (f-1)を調製した。

別に、力べノレゴリン 10g、 D—マンニトール（マンニット P、東和化成工業社製） 29. 2 gおよびフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、 JRSファーマ社製） 0. 8gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機 (A—O JET MILL,セイシン企業社製）を用いて粉砕し、力べルゴリン粉砕品 (a-3)を調製した。

この力べルゴリン粉砕品 (a-3)9g、コーティング顆粒 (f_l)270g、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製） 21. 6gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマー E 21. 6 gを V型混合機 (DV—1、ダルトン製）に投入し、 30分間混合した後、コーティング顆粒 (f-l)216g、乳糖 81g、トウモロコシデンプン 32. 4gおよび D—マンニトール 18gをさらに添カ卩し、 30分間混合した。続いて、部分アルファ一化デンプン（PCS、旭化成社製） 36gを投入し、 10分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム 14. 4g を投入して、 2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12 HUK、菊水製作所製）を用いて、錠剤重量 80mg、 φ 6mm平形円形、テーブル回転数 30i"pm、打錠圧 13. 9kN/cm²の条件で錠剤を調製した。

実施例 12

力べルゴリン 0. 25mg

D—マンニトール 2. 73mg

アミノアノレキノレメタクリレートコポリマー E 3. 60mg

乳糖 61. 80mg

トウモロコシデンプン 6. OOmg

部分アルファ一化デンプン 4. OOmg

フマノレ酸ステ了リノレナトリクム 1. 62mg

(合計 80. OOmgZl錠）力べルゴリン 2. 5g、 D—マンニトール（マンニット P、東和化成工業社製） 7. 3gおよびフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV、 JRSファーマ社製） 0. 2gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機 (A—〇 JET MILL,セイシン企業社製）を用いて粉砕し、力ベルゴリン粉砕品 (a-4)を調製した。この力べルゴリン粉砕品 (a-4)6g、乳糖（タブレトーズ 80、メグレ社製） 180g、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製） 14. 4gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマー E (オイドラギット EP〇、レーム社製） 21. 6gを V型混合機（DV_ 1、ダルトン製）に投入し、 30分間混合した後、乳糖 190. 8g、トウモロコシデンプン 21. 6gおよび D —マンニトール 12gをさらに添加し、 30分間混合した。続いて、部分アルファー化デンプン (PCS、旭化成社製） 24gを投入し、 10分間混合した後、さらにフマル酸ステァリルナトリウム 9. 6gを投入して、 2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK、菊水製作所製）を用いて、錠剤重量 80mg、 φ 6mm平形円形、テーブル回転数 30rpm、打錠圧 13. 9kN/cm²の条件で錠剤を調製した実施例 13

力べルゴリン 1. OOmg

D—マンニトール 2. 92mg

アミノアルキルメタクリレートコポリマー E 3. 60mg

乳糖 60. 80mg

トウモロコシデンプン 6. OOmg

部分アルファ一化デンプン 4. OOmg

フマノレ酸ステ了リノレナトリクム 1. 68mg

(合計 80. OOmgZl錠）実施例 11の力べルゴリン粉砕品 (a_3)24g、実施例 11のコーティング顆粒 (f_l)180 _g、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製） 14. 4gおよびアミノアルキルメタクリレ一トコポリマー E 14. 4gを V型混合機（DV— 1、ダルトン製）に投入し、 30分間混合した後、コーティング顆粒 (f_l)144g、乳糖 48gおよびトウモロコシデンプン 21. 6gをさらに添加し、 30分間混合した。続いて、部分アルファ一化デンプン (PCS、旭化成社製） 24gを投入し、 10分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム 9. 6gを投入して、 2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12H UK、菊水製作所製）を用いて、錠剤重量 80mg、 φ 6mm平形円形、テーブル回転数 30rpm、打錠圧 13. 9kNZcm²の条件で錠剤を調製した。

比較例 1

力べノレゴリン 0. 25mg

D_マンニトール 0. 73mg

乳糖 92. OOmg

部分アルファ一化デンプン 5. OOmg

フマノレ酸ステ了リノレナトリクム 2. 02mg

(合計 100· OOmg/1錠) 実施例 1の力べルゴリン粉碎品 (a-l)O. lgおよび乳糖 (タブレトーズ 80、メグレネ土製 ) 4. Ogを 3分間混合し、続いて乳糖 5. 2gおよび部分アルファ一化デンプン (PCS、旭化成社製） 0. 5gを加えて 3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム 0 . 2gをカ卩えて 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機 (N— 30E、岡田精ェ社製）を用いて、錠剤重量 100mg、 6 φ 8R円形、打錠圧 23. 9kN/cm²の条件で錠剤を調製した。

比較例 2

力べルゴリン 1. Omg

アミノアルキルメタクリレートコポリマー E 1. 2mg

乳糖 93. 8mg

部分アルファ一化デンプン 3. Omg

フマノレ酸ステ了リノレナトリクム 1. Omg

(合計 100. OmgZl錠）力べルゴリン 0. 67gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマー E (オイドラギット E P〇、レーム社製） 0. 8gに 99. 5%エタノールを加えて 5mLの溶液を調製した。この溶液 4. 5mLを、乳糖（タブレトーズ 80、メグレ社製） 16. 68gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器 (DN64、ャマト科学社製）にて 60°C、 1時間乾燥した後、 30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマー E造粒物 (g- 1)とした。

この造粒物 (g_l)3gに、乳糖 6. 6gおよび部分アルファ化デンプン (PCS、旭化成社製） 0. 3gを加えて 3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム（PRUV JRS ファーマ社製) 0. lgを加えて 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（ N_ 30E、岡田精エネ土製）を用いて、錠剤重量 100mg 6 φ 8R円形、打錠圧 23. 9 kNZcm²の条件で錠剤を調製した。

比較例 3

力べルゴリン 1. Omg

D—マンニトール 3. Omg

アミノアルキルメタクリレートコポリマー E 1. 2mg

乳糖 90. 8mg

丄. Omg

(合計 100· Omg/1錠）実施例 7の力べルゴリン粉碎品 (a-2)2. 4gおよび乳糖 (タブレトーズ 80、メグレネ土製 ) 14. 88gを乳鉢で混合し、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E (オイドラギット EP 〇、レーム社製）の 99. 5%エタノール溶液（0. 16g/mL) 4. 5mLを徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器 (DN64、ャマト科学社製）にて 60 °C 1時間乾燥した後、 30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマー E造粒物 (h_l)とした。

この造粒物 (h-l)3gに、乳糖 6. 6gおよび部分アルファ化デンプン（PCS、旭化成社製） 0. 3gを加えて 3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム（PRUV JRS ファーマ社製) 0. lgを加えて 30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（ N_ 30E、岡田精エネ土製）を用いて、錠剤重量 100mg 6 φ 8R円形、打錠圧 23. 9 kNZcm²の条件で錠剤を調製した。

試験例 1

安定性試験 1)保存安定性試験

実施例:!〜 5および 7〜： 13、ならびに比較例:!〜 3で製造した錠剤を、温度 40°C、相対湿度 75%の条件下に保存し、 3日後および 7日後の類縁物質量を以下の方法に従って測定した。

[0065] 力べルゴリンの含有量が 0. 25mgの場合、錠剤 2錠をとり、 0. OlmolZLの塩酸試液を加え、振とうして錠剤を崩壊し、 5mLとした後、ろ過して不溶物を除去した。また、力べルゴリンの含有量が 1. Omgの場合、錠剤 2錠をとり、 0. OlmolZLの塩酸試液を加え、振とうして錠剤を崩壊し、 20mLとした後、ろ過して不溶物を除去した。得られたろ液を、それぞれの試料溶液とし、液体クロマトグラフ法により試験を行った。試料溶液の溶媒ピークおよび賦形剤由来のピークを除いた、力べルゴリンおよび類縁物質の各ピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質の総量（％)を求めた。結果を表 1に示した。

[0066] 2)外観試験

保存安定性試験における錠剤について、外観を目視で観察した。結果を表 1に示した。

[0067] [表 1]

類縁物質（％) 外観開始時 3日後 7日後開始時 3日後 7日後実施例 1 N. D. 0.71 1.56 白色白色白色実施例 2 N. D. 0.38 0.51 白色白色白色実施例 3 N. D. 1.02 1.55 白色白色白色実施例 4 N. D. 0.98 1.51 白色白色白色実施例 5 N. D. 0.77 1.14 白色白色白色実施例 7 N. D. 0.44 0.96 白色白色白色実施例 8 N. D. 0.43 0.91 白色白色白色実施例 9 N. D. 0.40 0.92 白色白色白色実施例 10 N. D. 0.38 0.85 白色白色白色実施例 11 N. D. 0.58 1.22 白色白色白色実施例 12 0.18 0.81 1.73 白色白色白色実施例 13 N. D. 0.35 0.64 白色白色白色比較例 1 N. D. 1.43 3.79 白色白色白色比較例 2 N.D. 0.62 1.63 白色微黄色微黄色比較例 3 N. D. 0.57 1.65 白色微黄色微黄色

N.D. ：検出されなかった

[0068] これらの試験の結果、疎水性物質を添カ卩した製剤では、無添加の場合の製剤（比較例 1)と比較して、類縁物質の生成量が抑制されることが示された。また、疎水性物質が添加されている製剤であっても、力べルゴリンが非水系の有機溶媒に接触あるいは溶解する製造方法による場合 (比較例 2および 3)では外観の変化が認められたのに対し、溶媒を一切使用しなレ、か、または力べルゴリンと溶媒とが直接接触しない製造方法による場合では外観変化は認められなかった。

[0069] 試験例 2

含量均一性試験

実施例 11および 12で製造した錠剤の含量均一性を以下の方法に従って測定した

[0070] 錠剤 10個とり、それぞれに 0. Olmol/Lの塩酸試液をカ卩え、振とうして錠剤を崩壊した後、ろ過して不溶物を除去した。得られたろ液を試料溶液とし、液体クロマトダラフ法により含有する薬物量を定量し、薬物量の平均含量 (％)、標準偏差 (％)および変動係数 (CV値，％)を求めた。結果を表 2に示した。 [0071] [表 2]

[0072] これらの試験の結果、糖および/または糖アルコールを疎水性物質で被覆した顆粒を含む製剤（実施例 11)では、疎水性物質の全量を乾式混合した製剤（実施例 12 )と比較して、より良好な含量均一性が得られることが示された。

[0073] 試験例 3

溶出試験

実施例 11および 13で調製した錠剤を、第 15改正日本薬局方 ·溶出試験法第 2法 ( パドル法）に従レ、、パドル回転数 50rpm、試験液として O. lmol/L塩酸 500mLを用いて溶出試験を行った。開始後 15分後における溶出液をろ過して試料溶液とし、液体クロマトグラフ法により含有する薬物量を定量し、溶出率（％)を求めた。結果を表 3 に示した。

[0074] [表 3]

[0075] これらの試験の結果、本発明の経口固形製剤は、 15分後の溶出率がいずれも 80 %以上であり、速やかな溶出性を有することが示された。

産業上の利用可能性

[0076] 本発明の経口固形製剤は、優れた保存安定性を有し、含量均一性も良好である。

さらに本発明の力べルゴリン含有経口固形製剤は、速やかな溶出性を示すので、パ一キンソン病、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺種、乳汁漏出症、産褥性乳汁分泌抑制等の治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲

[I] a)有効成分として力べルゴリン、 b)糖および/または糖アルコール、および c)安定化剤として疎水性物質を含有してなる経口固形製剤。

[2] 疎水性物質が、胃溶性高分子、水不溶性高分子またはワックスから選択される少なくとも 1種である、請求項 1記載の製剤。

[3] 胃溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eまたはポリビニルァセタールジェチルァミノアセテートから選択される少なくとも 1種である、請求項 2記載の製剤。

[4] 水不溶性高分子が、ェチルセルロースである、請求項 2記載の製剤。

[5] ワックス力高級アルコールまたは硬化油から選択される少なくとも 1種である、請求項 2記載の製剤。

[6] 疎水性物質が、アミノアルキルメタクリレートコポリマー Eまたはポリビュルァセタールジェチルァミノアセテートから選択される少なくとも 1種である、請求項 1記載の製剤。

[7] 糖力乳糖、白糖、トレハロースまたはグルコースから選択される少なくとも 1種である、請求項 1記載の製剤。

[8] 糖アルコール力 D—マンニトール、ソノレビトーノレ、マルチトールまたはエリスリトール力選択される少なくとも 1種である、請求項 1記載の製剤。

[9] さらに崩壊剤として、部分アルファ一化デンプン、トウモロコシデンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも 1種を含有する、請求項 1記載の製剤。

[10] さらに滑沢剤として、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは L一口イシンから選択される少なくとも 1種を含有する、請求項 1記載の製剤。

[I I] 溶媒を使用しないか、または、溶媒と力べルゴリンとが実質的に接触することなく調製されることを特徴とする、請求項 1記載の製剤。

[12] (1)糖および/または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物と、（2)カベルゴリンとを含有することを特徴とする、請求項 1記載の製剤。

[13] 糖および/または糖アルコールの全重量に対する、糖および/または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物中に含有される糖および/または糖アルコールの割合力 5〜： 100重量％である、請求項 12記載の製剤。

[14] 糖および Zまたは糖アルコールの含有量力製剤全重量に対して、 10〜99重量％である、請求項 1記載の製剤。

[15] 疎水性物質の含有量が、製剤全重量に対して、 0. ：!〜 50重量％である、請求項 1記載の製剤。

[16] 崩壊剤の含有量が、製剤全重量に対して、 0. 5〜30重量％である、請求項 9記載の製剤。

[17] 滑沢剤の含有量が、製剤全重量に対して、 0. ：!〜 5重量％である、請求項 10記載の製剤。

[18] 剤形が錠剤である、請求項 1記載の製剤。

[19] 第 15改正日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法）に従い、回転数 50rpm、試験液として 0. 1 mol/L塩酸 500mLを用いて溶出試験を行ったときに 15分後の溶出率力 ¾0%以上である、請求項 1記載の製剤。

[20] 疎水性物質を配合することを特徴とする、力べルゴリン含有経口固形製剤の安定化方法。

[21] 力べルゴリンを含有してなる経口固形製剤用である、疎水性物質からなる安定化剤。

[22] a)力べルゴリン、 b)糖および Zまたは糖アルコール、および c)疎水性物質を乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、力べルゴリン含有経口固形製剤の製造方法。

[23] a)力べルゴリンと、 b)疎水性物質を用いて造粒または被覆された糖および Zまたは糖アルコールとを、乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、力べルゴリン含有経口固形製剤の製造方法。