WO2006004200A1 - ウレア誘導体 - Google Patents

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alkyl
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Hitoshi Kurata
Yoshikazu Uto
Yuko Fujibayashi
Takafumi Kohama
Tatsuo Tanimoto
Hiroshi Karasawa
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Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention has a specific chemical structure that has an excellent inhibitory action against asilcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase (hereinafter also referred to as DGAT). Concerning urea derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Background Art '' Obesity is caused by the accumulation of neutral fat (triacylglycerol or triglyceride, TG) in fat cells due to the persistence of excess energy intake compared to energy consumption.
  • the body weight is significantly increased compared to the standard body weight (Eiji Itagaki, “STEP metabolism 'endocrine”, Kaiba Shobo, 1st edition, 1998, p. 105).
  • Obesity includes hyperlipidemia, hyperTGemia, diabetes, hypertension, lifestyle-related diseases such as arteriosclerosis, cerebral vascular disorders, coronary artery disease, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout, gallstone disease, etc. Therefore, obesity that has these complications or may cause these complications in the future is defined as obesity and is treated as a special disease.
  • vascular disorders such as cerebrovascular disorders and coronary artery diseases based on arteriosclerosis, resulting in serious life-related pathologies.
  • anti-lunar drugs include mazindol (Engstrom, RG et al., (1975) Arch. Intern. Pharmacodyn., 1975, 214, p.308-321), sibutramine (Bray, GA et al., Obes. Res., 1996, Vol. 4, p.263-270), and central anorectic agents such as orlistat are known.
  • TG ingested by meals is broken down into free fatty acids and monoacylglycerols by the action of bile acids and oxidase in the small intestinal lumen.
  • Micelles composed of free fatty acid, monoacylglycerol, and bile acid are absorbed by small intestinal epithelial cells, and in the endoplasmic reticulum, they are converted into asilcoenzyme A synthase (hereinafter referred to as ACS).
  • New TG is synthesized by the action of glycerol acyltransferase and DGAT.
  • TG in combination with phospholipids, cholesterol and apolipoprotein, is secreted into the gastrointestinal lymphatic vessels as kilomicrons. Furthermore, TG is secreted into the blood via the lymphatic duct and transported to the periphery for use.
  • adipose tissue the effects of glycerol 3-phosphate and free fatty acids on ACS, glycerol 3-ifonate acyltransferase, lysophosphatidic acid acyltransferase, and DGAT Synthesizes TG (Coleman, R., Bell, R., J. Biol. Chem., 1976, Vol. 251, p.4537-4543). This excessive intake of TG accumulates in adipose tissue, resulting in obesity.
  • DGAT is an enzyme present in the endoplasmic reticulum in the cell.
  • the most important final step reaction in the TG synthesis pathway ie, the acyl group of asilcoenzyme A, is a 1,2-diacylglycose group.
  • An enzyme that catalyzes the reaction to transfer to the 3-position (Coleman, R., Methods in Enzymology, 1992, 209, .98-104; Lehner, R., Kuksis, A., Prog. Lipid Res., 1996, 35, .169-201; R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980, 49, pp. 459-487).
  • DGAT includes two isozymes DGAT1 (Cases, S.
  • DGAT1 is highly expressed in the small intestine and adipose tissue
  • DGAT2 is highly expressed in the liver and adipose tissue. It is also thought to be involved in VLDL (very low density lipoproteins) secretion and fat accumulation in adipose tissue.
  • DGAT is associated with obesity, lipid metabolism, sugar metabolism, etc.
  • Coleman, RA, Lee, DP Progress in Lipid Research, 2004, 43, p.134-176.
  • DGAT is a key enzyme for TG synthesis in gastrointestinal epithelial cells and adipose tissue, and drugs that inhibit DGAT suppress fat absorption in the gastrointestinal tract and fat accumulation in adipose tissue by inhibiting TG synthesis.
  • Obesity obesity, hyperlipidemia, hyper-TGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, diabetes, or obesity-induced hyperlipidemia, hyper-TG, dyslipidemia It is expected to be useful as a therapeutic or preventive agent for symptoms of insulin resistance, diabetes, hypertension, arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, or coronary artery disease (Smith, SJ et al., Nat. Genet., 2000, 25, p.87-90; Chen, HC, J. Clin. Invest., 2002, 109, .1049-1055; Buhman, KK, J. Biol. Chem , 2002, 277, .25474-25479; Gaziano, J., et al., Circulation, 1997, 96, .2520-2525).
  • Some compounds having DGAT inhibitory activity have been known so far, but all have structures different from the compounds of the present invention (for example, JP 2002-306199 A, Tomoda, H. et al., J Antibiot. (Tokyo), 1995, 48, p.937-941, Yang, DJ et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1996, 49, .223-229, Tomoda, H et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1999, 52, p. 689-694 or Tabata, N. et al., Phytochemistry, 1997, 46, p. 683-687) .
  • a compound having an action of inhibiting fat absorption from the small intestine by mainly inhibiting DGAT1 among DGAT has not been known. Disclosure of the invention As a result of intensive studies on compounds having a DGAT inhibitory effect, the inventors have found that a urea compound having a specific chemical structure has an excellent DGAT inhibitory action, particularly a high inhibitory action on DGAT1. Found to have.
  • this urea compound is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia disease, insulin resistance syndrome group, glucose intolerance, diabetes, diabetic complications (Including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary symptom group, arteriosclerosis (caused by the diseases shown above and below)
  • arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below
  • arteriosclerosis (caused by the diseases shown above and below)
  • R 1 is Ci 1 C 10 alkyl group, C 3 — ( 6 cycloalkyl group, C 6 — Ci that may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group a.
  • R 2 is independently a hydrogen atom, a C 6 alkyl group, or a group selected from the substituent group a 1 C 6 — C 1Q aryl group which may be substituted, or a group selected from substituent group a, which is independently selected from 1 to 3 heterocyclic groups which may be substituted, and substituent group a. that independently groups 1 to 3 optionally substituted C 7 - C i 6 Ararukiru group, C i-C 6 alkyl which may be one substituted with a group C 3 - C 6 consequent opening alkyl group, C 7 -C 10 bis represents an alkyl group or a tetralyl group,
  • E is a group having the formula (I I), formula (I I I), formula (XXX I X) or formula (XL)
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl group, a halogen atom or a cyano group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom or C ⁇ —
  • X and U are the same or different and represent a group represented by the formula CH or a nitrogen atom
  • m and n are the same or different and represent an integer of 1 or 2.
  • the X side of the group having the formula (II) and the nitrogen atom side of the group having the formula (III), the formula (XXX IX) and the formula (XL) are bonded to A of the compound represented by the general formula (I).
  • R 4 and R 5 may be bonded to different carbon atoms or may be bonded to the same carbon atom.
  • R 1 is a halogen atom, 1 C 6 alkyl group, ⁇ —C 6 halogenated alkyl group, A C 6 alkoxy group, a strong lpoxyl group, an amino group, a mono C 2 — C 7 alkyl group, a sulfonyl group, a di- (C ⁇ —C 6 alkyl) amino group, a cyan group, and a nitro group
  • R 1 is a halogen atom, C! 1 or 2 phenyl groups or C-C 6 alkyl groups independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of one C 6 alkyl group and C X one C 6 alkoxy group A urea derivative which is a substituted thiazolyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 1 is a phenyl group substituted at the 2- or 3-position with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group and an ethoxy group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group A phenyl group which is independently substituted at the 2-position, 3-position or 5-position with a group selected from the group consisting of a group and an ethoxy group; or a urea derivative which is a 5-methyl-2-thiazolyl group or its pharmacologically Acceptable salts,
  • R 1 is 2-fluorophenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 5-fluoro-2-methoxyphenyl group, 2-ethoxy-5-fluorophenyl group, 5-chlorophenyl-2-methoxyphenyl Urea derivatives which are dil groups, 5-chloro-2-ethoxyphenyl groups, 2-methoxy-5-methylphenyl groups or 3,5-dimethylmethylphenyl groups or pharmacologically acceptable salts thereof,
  • R 1 is a C 6 alkyl group; or a halogen atom, C ⁇ —C 6 alkyl group, C —logenated alkyl group, — C 6 alkoxy group, (: 1 C 2 halogenated alkoxy group, strong alkyl group, amino group, mono C 2 — C 3 alkyl carbonylamino group, di-Ci-C 2 alkylamino group, cyan group, A urea derivative which is a phenyl group which may be independently substituted with a group selected from the group consisting of a nitro group and a phenyloxy group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 1 is Ci—Ce alkyl group; or fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, S-butyl group, t-butyl group, trifluoro A group selected from the group consisting of a romethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a force lpoxyl group, an amino group, a methylcarbonylamino group, a dimethylamino group, a cyano group and a nitro group.
  • a urea derivative which is a phenyl group which may be independently substituted with 1 to 3, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 1 is a hexyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or an ethoxy group substituted at the 2-position and the 5-position; a butoxy group or a dimethylamino group at the 4-position Is a phenyl group substituted with fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, methoxy group or ethoxy group, or a urea derivative which is a phenyl group substituted at the 2-position or its pharmacologically acceptable salt,
  • R 1 is a 5-fluoro-2-methoxyphenyl group, 2-ethoxy-5-fluorophenyl group, 5-chloro-2-methoxyphenyl group, 5-chloro-2-2-ethoxyphenyl group, 2- Urea derivatives which are methoxy-5-methylphenyl, 2-ethoxy-5-methylphenyl, 41-butoxyphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 2-fluorophenyl or 2-ethoxyphenyl, or their pharmacologically acceptable Salt,
  • R 2 is a halogen atom, Ci—C 6 alkyl group, 1 C 6 halogenated alkyl group, —C 6 hydroxyalkyl group, 1 C 6 alkoxy group, 1 or 2 substituted with a hydroxy group 1 C 6 alkoxy Group, strong lpoxyl group, amino group, monono C 2 — C 7 alkyl group, sulfonyl group, cyano group, nitro group, hydroxy group, mono-substituted C 1 -C 6 alkyl group and C 2 C 7 alkoxy group
  • a urea derivative which is a phenyl group or a pyridyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of C 1 C 6 alkyl groups which are mono-substituted with a carbonyl group, or a pharmacologically acceptable one thereof Salt,
  • R 2 is a halogen atom, ⁇ — C 6 alkyl group, C — Ce halogenated alkyl group, hydride 2635
  • a phenyl group or a pyridyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a C 1 -C 6 alkoxy group and a cyano group substituted with 1 or 2 by a roxy group
  • a urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • R 2 is substituted at the 2-position with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group, and further from a 2-hydroxyethoxy group and a 2,3-dihydroxypropoxy group.
  • R 2 is 2-chloro-4 1 (2-hydroxyethoxy) phenyl group, 2-chloro-5 1 (2-hydroxyethoxy) phenyl group, 4- (2-hydroxyethoxy) —2— trifluoromethyl Phenyl group, 2-chloro opening— 4-— (2, 3-dihydroxypropoxy) Phenyl group, 4-one (2, 3-dihydroxypropoxy) mono 2-trifluoromethyl phenyl group, 2-chloro opening— 5 — A urea derivative which is a (2,3-dihydroxypropoxy) phenyl group or a 3-methyl-2-pyridyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 2 E one C 4 alkyl group; or a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, E ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s- butyl, t one-butyl group, triflate Ruo b Methyl Group, hydroxymethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, strong lpoxyl group, amino group, acetate PC ⁇ 005/012635
  • a urea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a phenyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of an amide group, a dimethylamino group, a cyano group and a nitro group;
  • R 2 is a t-butyl group; a phenyl group in which the 2- and 6-positions are substituted with a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a strong lpoxyl group, an amino group or a nitro group ; 2nd position in fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, forceloxyl group, amino group, acetoamide group or cyano group; And a phenyl group substituted at the 4-position; or a urea derivative which is a phenyl group substituted at the 2-position with a chlorine atom, bromine atom, methyl group or trifluoromethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 2 is 2,6-difluorophenyl group, 2 monofluoro-6-trifluoromethylphenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 2-chloro-6-methylphenyl group, 2,6-dimethylphenyl group, 2- Hydroxymethyl-6-methylphenyl group, 2-methoxy-6-methylphenyl group, 2-carboxy-6-methylphenyl group, 4-fluoro 2-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-4-1-methylphenyl group, 4—Strongoxy-2—Black mouth phenyl group, 4-1-amino-2-chloro mouth phenyl group, 4-acetamido 2—Chlo mouth phenyl group, 4-methoxy-2-methyl phenyl group, 4-carboxy 2-phenyl group —Methylphenyl group, 4-amino-2-trifluoromethylphenyl group, 4-acetamido-2-trifluoromethylphenyl group, 2-methylpheny
  • Salt any one selected from (31) (1) to (29),
  • a urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein A is a group represented by the formula —NH—C ( ⁇ )
  • a urea derivative in which A is a group represented by the formula 1 CH (OH) 1 C ( 0) — or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 may be independently substituted with 1 to 5 C 6 —C i 0 aryl groups or a group selected from Ci—C 10 alkyl group, C 3 —C 6 cycloalkyl group, substituent group a
  • a heterocyclic group which may be independently substituted with one to three groups selected from substituent group a, wherein R 2 is a hydrogen atom, one C 6 alkyl group, or a group selected from substituent group a 1 to 5 may be replaced independently in C 6 —.
  • R 3 is a hydrogen atom, a C ⁇ —Ce alkyl group or a halogen atom, and R 4 is a hydrogen atom.
  • the nitrogen atom side of the group is bonded to A of the compound represented by the general formula (I), and the carbon atom side of the aromatic ring of the group having the formula (II) and the formula (III) is represented by the general formula (I). bonded to the nitrogen atom of the compound.
  • Ce—Ci may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from aryl group and substituent group b.
  • a group consisting Ariruokishi group, substituent group b is a halogen atom, C r - C 6 ULE ⁇ derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof are alkyl and C I group consists of a C 6 halogenated alkyl group ,
  • R 1 is a halogen atom, a mono-C 6 alkyl group, a Ci—Ce halogenated alkyl group,
  • —C 6 alkoxy group strong loxyl group, amino group, monono C 2 —C 7 alkyl group, alkoxylamino group, di- (Ci—C 6 alkyl) amino group, cyan group, and nitro group
  • R 2 is a halogen atom, — C 6 alkyl group, C A C 6 halogenated alkyl group, 1 6 hydroxyalkyl group, 1 C 6 alkoxy group, 1 or 2 substituted with hydroxy group C ⁇ — C 6 alkoxy group, strong loxyl group , Amino group, mono-C 2 — C 7 alkyl group, sulfonyl group, cyano group, nitro group, hydroxy group, Ci-Ce alkyl group substituted with carboxyl group and C 2 — C 7 alkoxy
  • U is a group represented by the formula CH or a nitrogen atom
  • a formula —NH—C ( ⁇
  • R 1 is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl group and C! A phenyl group that is independently substituted with one to three groups selected from the group consisting of a mono-C 6 alkoxy group, or a thiazolyl group that is independently substituted with one or two C 1 mono-C 6 alkyl groups.
  • R 1 is a phenyl group substituted at the 2- or 3-position with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group and an ethoxy group; a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group A phenyl group which is independently substituted at the 2-position, 3-position or 5-position with a group selected from the group consisting of a group and an ethoxy group; or 5-methyl-2-thiazolyl group, and R 2 is a fluorine atom
  • the 2-position is substituted with a group selected from the group consisting of a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group, and further selected from the group consisting of a 2-hydroxyethoxy group and a 2,3-dihydroxypropoxy group A phenyl group substituted at the 4- or 5-position with a group; 3-methyl-2-pyridyl group; 3-
  • R 1 is 2-fluorophenyl group, .2-ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 5-fluoro-2-methoxyphenyl group, 2-ethoxy-5-fluorophenyl group, 5-chloro-2-methoxyphenyl group 2-methoxy-2-phenyl, 2-methoxy-5-methylphenyl or 3,5-dimethoxymethylphenyl
  • R 2 is 2-chloro-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl 2-chloro-5- (2-hydroxyethoxy) phenyl group, 4-one (2-hydroxyethoxy) 2-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro 4-41 (2,3-dihydroxypropoxy) ) Phenyl group, 4_ (2, 3-dihydroxypropoxy) —2-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro-5- (2, 3-dihydroxypropoxy) phenyl group or 3-methyl-
  • a 2-pyridyl group, E is a group having
  • R 1 is a 1 C 4 alkyl group; or a halogen atom, 1 C 6 7 alkyl group, C ⁇ —C 2 halogenated alkyl group, which may be substituted with 1 to 3 groups independently. , C ⁇ — C 3 hydroxyalkyl group, C ⁇ — C 6 alkoxy group, 1 C 2 halogenated alkoxy group, carboxyl group, amino group, mono—C 2 — C 3 alkyl carbolamamino group, di— 1 C 2 Alkylamino group, cyano group, nito A phenyl group or a benzyl group which may be independently substituted with one to three groups selected from the group consisting of a group and a phenyl group, E is a group having the formula (IV), and U is a formula CH Or a nitrogen atom, and A is a single bond, a group represented by the formula —OC ( ⁇ O) —, a group represented by the formula 1 NH—C (
  • R 1 is —C 6 alkyl group; or fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, .s-butyl group, t-butyl group, triflul A group selected from the group consisting of a chloromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a strong lpoxyl group, an amino group, a methylcarbonylamino group, a dimethylamino group, a cyano group and a nitro group.
  • R 2 is a C ⁇ —C ⁇ alkyl group; or a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group , Isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, trifluoromethyl group, hydroxymethyl group, methoxy group, ethoxy group, propo 1 to 3 groups are independently substituted with a group selected from the group consisting of a xy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a strong lpoxyl group, an amino group, a acetamido group, a dimethylamino group, a cyano group, and a dito group.
  • R 1 is a hexyl group: a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or an ethoxy group substituted at the 2-position and the 5-position; a butoxy group or a dimethylamino group at the 4-position Is a substituted phenyl group; or a phenyl group substituted at the 2-position with a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group, and R 2 is a t-butyl group; fluorine Atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, trifluoromethyl group, 'hydroxymethyl group, strong lpoxyl group, amino group or nitro group substituted at the 2- and 6-positions; fluorine atom, Chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethy
  • R 1 is 5-fluoro-2-methoxyphenyl group, 2-ethoxy-1-5-fluorophenyl group, 5-chloro--2-methoxyphenyl group, 5-chloro-2--2-ethoxyphenyl group, 2- Methoxy-5-methylphenyl group, 2-ethoxy-5-methylphenyl group, 4-butoxyphenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 2-fluorophenyl group or 2-ethoxyphenyl group
  • R 2 is 2, 6- Difluorophenyl group, 2-Fluoro 6-Trifluoromethylphenyl group, 2, 6-Dichlorophenyl group, 2-Cloro-6-methylphenyl group, 2,6-Dimethylphenyl group, 2-Hydroxymethyl-6 1-methylphenyl group, 2-methoxy-6-methylphenyl group, 2-force l-poxy-6-methylphenyl group, 4 monofluoro-2-trifluoromethylphenyl group, 2-chloro
  • a urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • a urea derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • Asilcoenzyme A diacyl containing, as an active ingredient, the urea derivative according to any one of (1) to (46) or a pharmacologically acceptable salt thereof Glycerol acyltransferase inhibitors,
  • the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyper-TGemia, dyslipidemia, Insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary (49) for the treatment and Z or prevention of syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the disease described above and below), atherosclerosis or diabetic arteriosclerosis Composition,
  • the following diseases are caused by obesity due to obesity: hyperlipidemia, hyperTGemia, lipid metabolism disorders, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral) Neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (caused by the diseases shown above and below) Atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, 'respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis and Z or The pharmaceutical composition according to (49) for prevention,
  • the pharmaceutical composition is for treating and / or preventing obesity, obesity or hyperlipidemia caused by obesity, hyperTG, glycemia, hypertension or arteriosclerosis.
  • composition is a composition for inhibiting asilcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase.
  • the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetes Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), atherosclerosis
  • arteriosclerosis including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below
  • arteriosclerosis which is a composition for the treatment and Z or prevention of arteriosclerosis or diabetic arteriosclerosis
  • the pharmaceutical composition is a composition for the treatment and Z or prevention of obesity, obesity or hyperlipidemia caused by obesity, hyperTG, diabetes, hypertension or arteriosclerosis (55) Use as described in '
  • Diseases are obesity, obesity, hyperlipidemia, hyperTGemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic Nephropathy, diabetic retinopathy, including diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below), atherosclerosis (63)
  • arteriosclerosis including arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below
  • atherosclerosis 63) The method according to (63), which is arteriosclerosis or diabetic arteriosclerosis, (65)
  • alkyl radical is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, Hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylptyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1 dimethylbutyl, 1,2— Linear or branched chain having 1 to 10 carbon atoms such as dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl group
  • An alkyl radical is, for example, methyl
  • R 1 is more preferably a hexyl group, and in the substituent group a, more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms ((alkyl group And more preferably a methyl group or an ethyl group and a C 2 alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the “C 3- ( 6 cycloalkyl group)” is a cyclopropyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, and preferably a cyclohexyl group.
  • ( ⁇ — ( ⁇ alkyl group” is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylptyl, neopentyl, 1-ethyl propyl.
  • a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl or 2-ethylbutyl group, preferably 1 to 4 carbon atoms
  • rc ⁇ one C 6 alkyl which may be one substituted with a group C 3 - C 6 cyclo alkyl group ", one of the" C - optionally substituted with C 6 alkyl group "
  • C 3 —C 6 cycloalkyl group include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-methylcyclopropyl, 2-methylcyclobutyl, 2-methylcyclopentyl, 2-methylcyclohexyl 4-methylcyclohexyl or 2-ethylcyclohexyl group, preferably 2-methylcyclohexyl group.
  • the “C 7 _C 10 bicycloalkyl group” means, for example, a picyclo [2. 2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl or bicyclo [3.3.2] decyl group.
  • Such an alkyl group consisting of only two rings having two or more atoms having 7 to 10 carbon atoms, preferably a 2-bisoxy [2.2.1] heptyl group. .
  • the “tetralyl group” is a 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl group, preferably a 5-tetralyl group.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom. is there.
  • “( ⁇ —C 6 halogenated alkyl group” means a group in which 1 to 5 of the same or different “octalogen atoms” are bonded to the “—C 6 alkyl group”.
  • Fluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dipromomethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2,2, 2-trichloroethyl , 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, penyl fluorethyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-chlorohexyl or 2,2-dibromoethyl, suitable are the groups (C i—C ⁇ halogenated alkyl group) in which 1 to 5 of the same or different “halogen atoms” are bonded to the “C 1, C 4 alkyl group”, more preferably
  • “O 1 C 6 hydroxyalkyl group” means a group in which one hydroxyl group is bonded to the “C ′ t —C 6 alkyl group”, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxypropyl group
  • it is a group in which one hydroxyl group is bonded to a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (C-C 3 hydroxyalkyl group), and more preferably a hydroxy group.
  • It is a methyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl group, and more preferably a 2-hydroxyethyl group.
  • '"' ( ⁇ 1 C 1 Q alkoxy group” represents a group in which the above (( ⁇ 1 C 1 Q alkyl group) is bonded to an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, 2-ethylpropoxy, neopentoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpen ⁇ , 2-methylpentoxy, 3, 3-dimethylbutoxy, 2, 2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy Xy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyl A straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms such as an oxy group,
  • C—C 6 halogenated alkoxy group means a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “( ⁇ C 6 alkoxy group”, for example, trifluoro Romethoxy, Trichloromethoxy, Difluoromethoxy, Dichloromethoxy, Dibromomethoxy, Fluoromethoxy, 2, 2, 2 -Trifluoroethoxy, 2, 2, 2-Trichloro ethoxy, 2-Bromo ethoxy, 2-Chloro ethoxy , 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, pentafluoroethoxy, 3-chloropropoxy, 4-fluorobutoxy, 6-chloroheptyloxy or 2,2-dibromoethoxy groups, preferably the same or different 1 to the five aforementioned "halogen atom" - group linked to the "C 4 alkoxy group” (C i-C 4 halogenated alkoxy group) der
  • C 1 or C 6 alkoxy group substituted with 1 or 2 hydroxy groups means a group in which 1 or 2 hydroxy groups are bonded to the 1 C 6 alkoxy group, for example, Hydroxyethoxy, hydroxypropoxy, dihydroxypropoxy, hydroxybutoxy or dihydroxybutoxy group, preferably one or two hydroxyl groups bonded to a linear or branched alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms Group (C 2 — (3 4 hydroxyalkoxy group) substituted by 1 or 2 with a hydroxy group, more preferably 2-hydroxyethoxy or 2,3-dihydroxypropoxy group.
  • C 3 - C 6 cycloalkyl one substituted one is C 6 7 alkoxy group group
  • one of the “C 3 - (: 6 cycloalkyl group” is the "( ⁇ - C 6
  • An oral poxy group preferably a group in which one of the above-mentioned “C 3 — ( 6 cycloalkyl group)” is bonded to the above-mentioned “C 1 -C 4 alkoxy group”, more preferably one
  • the “C 3 —C 6 cycloalkyl group” is a group bonded to the “0 ⁇ —C 2 alkoxy
  • the “C 2 -C 6 alkenyloxy group” is one having 2 to 6 carbon atoms of the “( ⁇ —C 6 alkoxy group”, and having one double bond.
  • 1-ethenyloxy, 2-propenyloxy, 1-propenyloxy, 3-butenyloxy, 2-butenyloxy, 1-butenyloxy or 5-hexenyloxy preferably C 2 -C A 4- alkenyloxy group, and more preferably a 2-propylenyl group.
  • the “C 2 -C 6 alkynyloxy group” is one having 2 to 6 carbon atoms of the “( ⁇ 1 C 6 alkoxy group” and having one triple bond.
  • 1-ethynyloxy, 2-propynyloxy, 1-propynyloxy, 3-butynyloxy, 2-ptynyloxy, 1-propynyloxy or 5-hexynyloxy preferably C 2 -C A 4- alkynyloxy group is preferable, and a 2-propyloxy group is more preferable.
  • “(Ci—C 6 alkoxy) 1 (Ci 1 C 6 alkyl) group” is a group in which one said rc ⁇ 1 C 6 alkoxy group ”is bonded to“ C — C 6 alkyl group ”
  • methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl isopropoxymethyl, butoxymethyl, isobutoxymethyl, s-butoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-propoxychetil, 2- Isopropoxychetyl, 2-butyloxystil, 2-isobutoxyl, 2- (s-butoxy) ethyl, 2- (t-butoxy) ethyl, 1-methoxyethyl, 1-ketoxyl, 1-propoxystil, 1-isopropoxychetyl, 1_butoxychetyl, 1-isobutoxychetyl, 1-one (s-butoxy) ethyl, 1-one
  • Ci 1 C 6 alkylthio group refers to a group in which one “di C 6 alkyl group” is bonded to a sulfur atom, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropyl Thio, Ptylthio, Isoptylthio, s-Butylthio, t-Petylthio, Pentylthio, Isopentylthio, 2-Methylbutylthio, Neopentylthio, 11-Ethylpropylthio, Hexylthio, Isohexylthio, 4-Methylpentylthio, 3 —Methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, 3,3 ⁇ dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio,
  • C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group refers to a group in which the rc —C 6 alkoxy group is bonded to a carbonyl group, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy group, isopropoxy Force sulfonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, neopentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 4-methylpentoxy Sicarbonyl, 3-methylpentoxycarbonyl, 2-methylpentoxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxyca Poniru, 1, 3-dimethyl-butoxide deer Lupo alkylsulf
  • “mono-C 2 —C 7 alkyl-powered sulfonylamino group” means a group in which one carbonyl group to which “( ⁇ — ( ⁇ alkyl group” is bonded) is bonded to an amino group, for example, acetamide , Ethylcarbonylamino, Propyl Lonylamino, Isop Five
  • “mono-C 6 alkylsulfonylamino group” refers to a group in which one sulfonyl group to which “the C 6 alkyl group” is bonded is bonded to an amino group, for example, methylsulfonyl Amino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, Ptylsulfonylamino, Isoptylsulfonylamino, s-Peptylsulfonylamino, t-Butylsulfonylamino, Pentylsulfonylamino, Isopentylsulfonyl Amino, 2-methylbutylsulfonylamino, neopentylsulfonylamino, 1-ethylpropylsulfonylamino, hex
  • a group scan Ruhoniru group is bonded to the amino group (mono- C i one C 4 alkylsulfonylamino group), more preferably methylsulfonyl ⁇ amino or E chill sulfonyl ⁇ amino group (Mo Is NO one C 2 alkylsulfonyl ⁇ amino group), more preferably more, a Mechirusuru Honiruamino group.
  • “mono- ⁇ — c 6 alkylamino group” means a group in which one said rc ⁇ —C 6 alkyl group ”is bonded to an amino group, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropyl Amino, Ptylamino, Isoptylamino, s-Ptylamino, t-Ptylamino, Pentylamino, Isopentylamino, 2-Methyl: Rubutylamino, Neopentylamino, 1-ethylpropylamino, Hexylamino, Isohexylamino, 4-Methyl Pentylamino, 3-methylpentylamino, 2-—Methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3,3-dimethylbutylamino, 2,2-dimethylbutylamino, 1,1-d
  • Zi (C i—C 6 alkyl) amino group means a group in which two of the same or different “ ⁇ 1 C 6 alkyl groups” are bonded to an amino group, such as dimethylamino, jetylamino, etc.
  • N— (C ⁇ —C e alkyl) —N— (C i—C e hydroxyalkyl) amino group means “one re t c 6 alkyl group” and one above rc ⁇ 1 C
  • “6 -hydroxyalkyl group” represents a group bonded to an amino group, for example, N— (2-hydroxyethyl) 1-N-methylamino, N— (3-hydroxypropyl) 1-N-methylamino, N-ethyl-N — (2-hydroxyethyl) amino, N-ethylyl-N- (3-hydroxypropyl) amino, N— (2-hydroxyethyl) 1 N-propynolamino or N— (3-hydroxypropyl) 1 N-propyl
  • An amino group preferably one group of (( ⁇ —.
  • G (C ⁇ - C 6 hydroxyalkyl) amino group refers to groups of the same or different two of said "( ⁇ ten 6 hydroxyalkyl group” is bound to Amino groups, such as di Mono (2-hydroxyethyl) amino, di- (3-hydroxypropyl) amino, di- (2-hydroxypropyl) amino, di- (4-hydroxybutyl) amino, di- (5-hydroxypentyl) Amino, di- (6-hydroxyhexyl) amino, N— (2-hydroxyethyl) Mono-N— (3-hydroxypropyl) amino, N— (2-hydroxyethyl) — N— (2-hydroxy Propyl) amino or N— (4-hydroxybutyl) 1 N— (2-hydroxyethyl) amino group, preferably two of the same or different
  • the “hydroxyalkyl group” is a group bonded to an amino group (di- ( 3 -hydroxyalkylamino group), and more preferably a di- (2-hydroxychety
  • nitrogen-containing heterocyclic group means a 4- to 7-membered heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • a “moiety” such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl or piperazinyl group.
  • a fully reduced saturated heterocyclic group preferably a pyrrolidinyl group.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with one hydroxy group means the “nitrogen-containing heterocyclic group” which may be substituted with one hydroxy group, for example, 3— Hydroxy-1-azetidinyl, 3-hydroxy-1 monopyrrolidinyl, 4-hydride Xyl-1-piperidinyl, 4-hydroxy-1-lazolidinyl or 3-hydroxy-1-piperazinyl group, preferably 3-hydroxy-11-pyrrolidinyl group.
  • C 6- aryl group is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl, indenyl or naphthyl group, preferably phenyl or A naphthyl group, and more preferably a phenyl group.
  • a C 6 — C 1 Q aryl group optionally independently substituted by 1 to 3 groups selected from substituent group b is a group selected from substituent group b.
  • Aryloxy group refers to a group in which the above “C 6 —.
  • Aryloxy group” is bonded to an oxygen atom.
  • aryloxy group preferably a phenyloxy group or a naphthyloxy group, and more preferably a phenyloxy group.
  • Aryloxy group is independently selected from the group selected from the substituent group b. 1 to 3 above-mentioned “C 6 —.
  • Aryloxy group which is optionally substituted, is preferably 2-position with a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group, It is a phenyloxy group which may be substituted at the 3-position or 4-position.
  • one C 6 alkyl group substituted with two hydroxy groups refers to a group in which two hydroxy groups are bonded to the “ ⁇ 1 C 6 alkyl group”.
  • dihydroxy group A til, dihydroxypropyl or dihydroxybutyl group, preferably a group in which two hydroxyl groups are bonded to a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms (two substituted with a hydroxyl group) C 2 —C 4 t droxyalkyl group), and more preferred is a 2,3-dihydroxypropyl group.
  • a ⁇ -Ce alkyl group monosubstituted with a strong lpoxyl group refers to a group in which one carboxyl group is bonded to the “Ci 1 C 6 alkyl group”.
  • a C 1 -C 6 alkyl group monosubstituted by a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group means that one “c 2 -c 7 alkoxycarbonyl group” is the above “c 1 -c 6 alkyl group”.
  • heterocyclic group refers to a 4- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms, and nitrogen atoms, such as oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, or pyrimidinyl.
  • An “aromatic heterocyclic group”, which may be condensed with another cyclic group such as a benzene ring (“fused bicyclic heterocyclic group”), for example , Benzothiazolyl, benzoxazolyl, dihydrobenzofuryl, quinolyl, or quinazolyl group, preferably an aromatic heterocyclic group or a fused bicyclic heteroaryl group, more preferably pyridyl, A thiazolyl, benzoxazolyl or dihydrobenzofuryl group, in R 1 , even more preferably a 2-thiazolyl group, and in R 2 even more preferably 2-Pyridyl group. ,
  • C 7 —C 1 6 aralkyl group refers to a group in which one “C 6 —C 1 () aryl group” is bonded to the r C t —C 6 alkyl group ”.
  • Nylbutyl 4 1-phenyl butyl, 1 1-naphthyl butyl, 2 1-naphthyl butyl, 3 1-naphthyl butyl, 4 1-naphthyl butyl, 1 1-phenyl pentyl, 2-phenyl pentyl, 3-phenyl pentyl, 4 1-phenyl pentyl, 5 —Phenylpentyl, 1-naphthylpentyl, 2-naphthylpentyl, 3-naphthylpentyl, 4-naphthylpentyl, 5-naphthylpentyl, 1-phenylhexyl, 2-phenylhexyl, 3-phenyl Detectivexyl, 4-phenylhexyl, 5-phenylhexyl, 6-fuel hexyl, 1-naphthylhexyl, 2-naphthy
  • a C 6 — optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group a.
  • Aaryl group refers to 1 to 5 groups independently selected from the substituent group a. The above-mentioned “C 6 —.
  • Aryl group which may be substituted by 5 is shown, and in R 1 , a halogen atom, a C 6 alkyl group, a C — Ce halogenated alkyl group, ( Selected from the group consisting of a mono-C 6 alkoxy group, a strong l-poxyl group, an amino group, a mono C 2 _ C 7 alkyl-powered l-p loxyamino group, a di (Ci-C 6 alkyl) amino group, a cyano group and a nitro group
  • a phenyl group that is independently substituted with 1 to 3 groups, more preferably a group selected from the group consisting of a halogen atom, a mono-C 6 alkyl group, and a mono-C 6 alkoxy group.
  • C 1 C 6 is a phenyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of alkyl groups, and more preferably a halogen atom, (: ⁇ —C 6 1 or 2 substituted with alkyl group, C ⁇ —C 6 halogenated alkyl group, 1 hydroxy group, or 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of C 6 alkoxy group and cyano group More preferably, the 2-position is substituted with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group, Hydroxyethoxy group and 2,3-di Droxyp is a phenyl group substituted at the 4th or 5th position by a group selected from the group consisting of an oral poxy group, and particularly preferred is a 2-chloroethoxy-4-phenyl group.
  • a heterocyclic group which may be independently substituted with a group selected from substituent group a is independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group a.
  • R 1 is preferably a group independently selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group and a cyclopropyl group.
  • 2-thiazolyl group which may be substituted; 2_pyridyl group, 3-pyridyl group or 4-monopyridyl group which is substituted by 1 methoxy group; 1,4-benzodioxan 1-yl; 2,3-dihydrobenzofuran 5-yl; or 2,3-dihydr benzofuran 7-yl, and more preferably selected from the group consisting of methyl and t-butyl
  • a 2-thiazolyl group optionally independently substituted by 1 or 2 groups, Even more preferably, it is a 5-methyl-2-thiazolyl group, and in R 2 , preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a strong loxyl group and a cyano group.
  • a C 7 —O 16 aralkyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group a is independently 1 with a group selected from substituent group a.
  • C 7 —O 16 aralkyl group which may be substituted, preferably a halogen atom, a C — Ce alkyl group, a C 2 halogenated alkyl group, a Ci—Cg hydroxyalkyl group Ci-Ce alkoxy group, C-A C 2 halogenated alkoxy group, carboxyl group, amino group, mono C 2 — C 3 alkylcarbonylamino group, di- —
  • a benzyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a C 2 alkylamino group, a cyano group, a nitro group and a phenyloxy group, more preferably a fluorine atom, A benzyl group
  • A represents a single bond
  • group R 2 —A—E— is “group R 2 —E—”.
  • R 1 is preferably a halogen atom, a C 6 alkyl group, a 0 ⁇ -(: 6 halogenated alkyl group, a C 6 alkoxy group, a strong lpoxyl group, an amino group, mono C 2 C 1 C 7 alkyl.
  • R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, or a phenyl group that is independently substituted with 1 to 3 groups, or a thiazolyl group that is independently substituted with 1 or 2 groups independently with a Ci-Ce alkyl group.
  • R 1 is 2-fluorophenyl group, 2_ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 5-fluoro-2-methoxyphenyl group, 2-ethoxy-5-fluorophenyl A 5-methoxyphenyl group, a 5-chloro-2-ethoxyphenyl group, a 2-methoxy-5-methylphenyl group, or a 3,5-dimethoxymethylphenyl group.
  • R 2 is preferably a halogen atom, —C 6 alkyl group, Ci 1 C 6 halogenated alkyl group, Ci—C 6 hydroxyalkyl group, C ⁇ —C 6 alkoxy group, hydroxyl group 1 or 1 substituted with 1 C 6 alkoxy group, strong oxyl group, amino group, mono-C 2 — C 7 alkylcarbonylamino group, cyano group, nitro group, hydroxy group, carboxyl group and C - C 6 alkyl groups and C 2 - C 7 alkoxy Karuponiru 1 may be three substituents on independent groups selected from the group consisting of mono-substituted C E one C 6 alkyl group with a group a phenyl group or pyridyl group, more favorable optimal R 2 is a halogen atom, CI- C 6 alkyl group, one C 6 halogenated alkyl group, C i one substituted one or two arsenide Dorok
  • preferred E is a group having the above formula (II) or a group having the formula (XL), and more preferred E is a group having the above formula (II).
  • preferred R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, more preferred R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, and even more preferred R 3 is a hydrogen atom. It is.
  • preferred R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, and more preferred R 4 is a hydrogen atom.
  • preferred R 5 is a hydrogen atom or a methyl group, and more preferred R 5 is a hydrogen atom.
  • X is preferably a nitrogen atom.
  • preferred U is a group represented by the formula CH.
  • m is preferably 1.
  • n is preferably 1. '.
  • preferred A is a single bond, a group represented by the formula —O—C ( ⁇ 0) —, a group represented by the formula 1 NH—C ( ⁇ ), a force sulfonyl group or a formula 1 CH (OH )
  • a pharmacologically acceptable salt thereof means that the urea derivative having the general formula (I) of the present invention has a basic group such as an amino group by reacting with an acid. If it has an acidic group such as a poxyl group, it can be converted into a salt by reacting with a base.
  • Examples of the salt based on the basic group include hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; C ⁇ —Ce alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluene.
  • aryl sulfonate acetate, malate, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate, etc .
  • glycine salt And amino acid salts such as lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, and aspartate salt.
  • salts based on acidic groups include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metals such as aluminum salt and iron salt.
  • Inorganic salt such as ammonium salt, t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, darcosamine salt, phenyldaricin alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldarcamamine salt, guanidine salt, jetylamine salt, triethylamine Salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamin salt, black mouth pro-power-in salt, pro-power-in salt, jetanoylamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt Tetramethylammonium salt, Tris (hydroxymethyl) amino Amine salts of organic salts such as simple salts; and include glycine salts, lysine salts, arginine salts, Ol two Ji, glutamate, an amino acid salt such as ⁇ scan aspartic acid salt.
  • the urea derivative having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture and attaches adsorbed water by leaving it in the air or by recrystallization.
  • the hydrate is also included in the salt of the present invention.
  • the ⁇ ) urea derivative having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb some other solvent and become a solvate, and such a solvate. Are also included in the salts of the present invention.
  • CycPent cyclopentyl
  • More preferred compounds are compound numbers 1-524, 1-526, 1-527, 1-52 9, 1-531, 1-533, 1-536, 1-539, 1-540, 1-541, 1 — 542, 1—543, 1—548, 1-549, 1—555, 1—557, 1 567, 1—572, 1—579, 1—596, 1—597, 1—599, 1 1 60 3, 1-605, 1-606, 1-627, 1-651, 1-653, 1-663,

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Abstract

本発明は、優れたDGAT阻害作用を有するウレア誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。一般式(I)(II)(III)(XXXIX)(XL)[式中、R1は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6-C10アリール基等:R2は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6-C10アリール基等;Eは、式(II)又は式(III)を有する基等(式中、R3は、水素原子等;R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子等;X及びUは、同一又は異なって、式CHで表わされる基等;m及びnは、同一又は異なって、1等);Aは、式-NH-C(=O)-で表わされる基等]を有するウレア誘導体又はその薬理上許容される塩。

Description

明細書 ゥレア誘導体 技術分野
本発明は、 優れたァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランスフ エラーゼ （Acy卜 CoA: di acylglycerol acyl t rans ferase, 以下、 DGATともいう） 阻害 作用を有する特定の化学構造を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩に ' 関する。 背景技術 ' 肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することに より、 脂肪細胞において中性脂肪 （トリアシルグリセロールまたはトリグリセリド、 以下、 TGという） が蓄積し、 その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加し た状態である（板垣英二、 「STEP代謝'内分泌」、海馬書房、第 1版、 1998年、 p. 105)。 肥満は、 高脂血症、 高 TG血症、 糖尿病、 高血圧症、 動脈硬化症などの生活習慣病、 脳 血管障害、 冠動脈疾患、 呼吸異常、 腰痛、 変形性膝関節症、 痛風、 胆石症などをもた らし、 肥満のうちこれらの合併症を有するもの、 あるいは将来これらの合併症を生じ ' る可能性があるものは、 肥満症と定義され、 ーづの疾患として扱われている。
また、 近年、 肥満は、 メタポリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病の主要な要 因のひとつであることが明らかにされている （Z immet, P. et al . , Nature, 2001年， 第 414巻， p. 782-787) 。 肥満個体では、 蓄積された内臓脂^から脂肪酸、 TNF-ひなど の因子が放出され、 これらが骨格筋、 肝臓および脂肪組織におけるインスリン抵抗性 を惹起するとともに、 臓における中性脂肪の合成を促進し、 高脂血症をもたらすこ とが報告されている。 さらに、 インスリン抵抗性によって引き起こされる血中インス リン濃度の上昇は、 耐糖能異常および糖尿病を引き起こし、 また、 腎臓における Naィ. オンの再吸収亢進および交感神経の活性化を介して末梢血管抵抗を上昇させ、高血圧 症を引き起こす。 また、 肥満に起因する高脂血症、 糖尿病および高血圧症は、 動脈硬 化症に基づく脳血管障害、 冠動脈疾患などの血管障害を惹起し、 生命に関わる重篤な 病態を生じるものと考えられている。 現在、 使用されている抗月 満薬として、 マジンドール （Engstrom, R. G. et al., (1975) Arch. Intern. Pharmacodyn. , 1975年， 第 214巻， p.308-321) 、 シブトラミ ン (Bray, G. A. et al., Obes. Res., 1996年， 第 4巻， p.263-270) などの中枢性食 欲抑制剤、 および、 オルリスタツトなどの滕リパーゼ阻害剤が知られている。 しかし ながら、 中枢性食欲抑制剤では、 ロ渴、 便秘、 胃不快感、 時には幻聴、 幻視などの副 作用が、 オルリス夕ット （Davidson, M. H. et al., The Journal of the American Medical Association, 1999年， 第 281巻， p.235-242) では、 下痢、 失禁、 脂肪便、 放屁などの消化管における副作用が現れることがあり、副作用のより少ない有効な薬 剤の開発が望まれている。
動物および植物は、 脂質を不溶性の TGとして蓄え、 必要に応じて、 TGを分解してェ ネルギーを産生する。 食事により摂取された TGは、 小腸内腔で胆汁酸および勝 0パ一 ゼの作用により、 遊離脂肪酸およびモノァシルグリセロールに分解される。遊離脂肪 酸、 モノァシルグリセロールおよび胆汁酸からなるミセルは、 小腸上皮細胞に吸収さ れ、 小胞体でァシルコェンザィム A合成酵素 （以下、 ACSという） 、 ァシルコェンザィ ム A:モノァシルグリセロールァシルトランスフェラ一ゼおよび DGATの作用により、 新たに TGが合成される。 TGは、 リン脂質、 コレステロールおよびアポリポタンパクと 組み合わされて、 キロミクロンとして胃腸のリンパ管に分泌される。 さらに、 TGは、 リンパ主管を経て血中に分泌され、 末梢に運ばれて利用される。 一方、 脂肪組織にお いても、 グリセロール 3—リン酸および遊離脂肪酸から ACS、 グリセロール 3— Ifン 酸ァシルトランスフェラ一ゼ、 リゾホスファチジシ酸ァシルトランスフェラ一ゼおよ び DGATの作用により、 TGが合成される (Coleman, R. , Bell, R. , J. Biol. Chem. , 1976 年， 第 251巻， p.4537- 4543) 。 このように過剰に摂取された TGは、 脂肪組織に蓄積さ れ、 その結果として肥満が生じる。
DGATは、 細胞内の小胞体に存在する酵素であり、 TG合成経路の最も重要な最終ステ ップの反応、 すなわちァシルコェンザィム Aのァシル基を 1， 2—ジァシルグリセ口 ールの 3位へ転移する反応を触媒する酵素である （Coleman, R. , Methods in Enzymology, 1992年, 第 209卷， .98-104； Lehner, R. , Kuksis, A., Prog. Lipid Res., 1996年， 第 35巻， .169-201； R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980年， 第 49巻， p.459-487) 。 DGATには、 2種類のアイソザィム DGAT1 (Cases, S. et al., Pro Natl. Acad. Sci. USA., 1998年， 第 95巻， .13018-13023) および DGAT2 (Cases, S. et al., J. Biol. Chem. , 2001年， 第 276巻， p.38870-38876) が存在することが報告されてい る。 DGAT1は小腸および脂肪組織に、 DGAT2は肝臓および脂肪組織にそれぞれ高発現し ていることから、 DGAT1は主 して小腸からの脂肪吸収および脂肪組織での脂肪蓄積 に、 DGAT2は肝臓での TG合成もしくは VLDL (very low density lipoproteins) 分泌、 および脂肪組織での脂肪蓄積に関与していると考えられている。 DGAT1および DGAT2の 役割の違いはまだ詳細には明らかにされていないが、 DGATと肥満、 脂質代謝、 糖代謝 などとの関連性が示唆されている (Coleman, R. A., Lee, D.P. , Progress in Lipid Research, 2004年， 第 43巻， p.134-176) 。 DGATは、 消化管上皮細胞および脂肪組織 における TG合成の鍵酵素であり、 DGATを阻害する薬剤は、 TG合成を抑制することによ り、 消化管における脂肪吸収および脂肪組織における脂肪蓄積を抑制し、 肥満、 肥満 症、 高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 インスリン抵抗性症候群、 糖尿 、 ま たは、 肥満に起因する高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 インスりン抵抗性症 候群、 糖尿病、 高血圧症、 動脈硬化症、 脳血管障害、 もしくは、 冠動脈疾患などの治 療剤もしくは予防剤として有用であると期待される （Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000年， 第 25巻， p.87-90； Chen, H. C.， J. Clin. Invest.， 2002年, 第 109 巻， .1049-1055； Buhman, K. K. , J. Biol. Chem. , 2002年， 第 277巻, .25474-25479； Gaziano, J., et al., Circulation, 1997年， 第 96巻， .2520-2525) 。
これまで、 DGAT阻害作用を有するいくつかの化合物が知られているが、 いずれも本 発明の化合物とは構造が異なる（例えば、特開 2002— 306199号公報、 Tomoda, H. et al., J. Antibiot. (Tokyo) , 1995年， 第 48巻， p.937-941、 Yang, D. J. et al., J. Antibiot. (Tokyo) , 1996年, 第 49巻， .223-229, Tomoda, H. et al., J. Antibiot. (Tokyo) , 1999年， 第 52卷， p.689-694又は Tabata, N. et al., Phytochemistry, 1997 年， 第 46巻， p.683-687参照） 。
また、 本発明の化合物に類似する構造を有する化合物が知られているが、 それらが DGAT阻害作用を示すことは知られていない （例えば、 国際公開第 03/045926 号パンフレツト参照） 。
さらに、 DGATのうち主として DGAT1を阻害することにより小腸からの脂肪吸収を阻 害する作用を有する化合物は従来知られていない。 発明の開示 発明者らは、 DGAT阻善作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、 特定の 化学構造を有するゥレア化合物が、 優れた DGAT阻害作用を有しており、 特に DGAT1に 対して高い阻害作用を有することを見出した。 また、 本発明者らは、 このウレァ化合 物が、 肥満、 肥満症、 高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 ィンスリン抵抗性症 候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候 群、 動脈硬化症 （上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む） 、 ァテロ ーム性動脈硬化症、及び糖尿病性動脈硬化症からなる群から選ばれる疾患の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として、 又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血 症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 ィンスリン抵抗性症候群、 耐糖能異常、.糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大 血管症を含む). 、 白内障、 .妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症 （上記および 下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む） 、 ァテローム性動脈硬化症、 糖尿病性 動脈硬化症、 高血圧症、 脳血管障害、 冠動脈疾患 脂肪肝、 呼吸異常、 腰痛、 変形性 膝関節症、 痛風、 及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の治療及び Z又は予防のた めの医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にし て完成された。 本発明は
( 1 ) 一般式 ( I )
Figure imgf000006_0001
中、
R1は、 C i一 C 1 0アルキル基、 C 3— ( 6シクロアルキル基、 置換基群 aから選択さ れる基で独立に 1乃至 5個置換されていてもよい C 6— C i。ァリール基又は置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R 2は、 水素原子、 一 C 6アルキル基、 置換基群 aから選択される基で独立に 1 乃至 5個置換されていてもよい C6— C1Qァリール基、 置換基群 aから選択される基 で独立に 1乃至 3個置換されていてもよい複素環基、置換基群 aから選択される基で 独立に 1乃至 3個置換されていてもよい C 7— C i 6ァラルキル基、 C i— C6アルキル 基で 1個置換されていてもよい C 3— C 6シク口アルキル基、 C7-C10ビシク Πアル キル基又はテトラリル基を示し、
Eは、 式 （I I) 、 式 （I I I) 、 式 （XXX I X) 又は式 (XL) を有する基
Figure imgf000007_0001
(XXXIX) (XL)
(式中、 R3は、 水素原子、 一 C6アルキル基、 ハロゲン原子又はシァノ基を示 し、 R4は、 水素原子又は 一 C6アルキル基を示し、 R5は、 水素原子又は C^— C 6アルキル基を示し、 X及び Uは、 同一又は異なって、 式 CHで表わされる基又は窒 素原子を示し、 m及び nは、 同一又は異なって、 1又は 2の整数を示す。 ただし、 式 (I I) を有する基の X側並びに式 （I I I) 、 式 （XXX I X) 及び式 (XL) を 有する基の窒素原子側は、一般式 ( I )で表される化合物の Aと結合し、式（ I I )、 式 （I I I) 、 式 （XXX I X) 及び式 (XL) を有する基の芳香環の炭素原子側は 一般式 (I) で表される化合物の窒素原子と結合する。 R4と R5は、 異なる炭素原子 に結合していてもよく又は同一の炭素原子に結合していてもよい。 ） を示し、
Aは、 単結合、 式一 O— C (=0) 一で表わされる基、 式—〇一 C (=S) 一で表 わされる基、 式一 NH— C (=〇） 一で表わされる基、 式一 NH— C (=S) —で表 T/JP2005/012635
6
わされる基、 カルボ二ル基、 チォカルポ二ル基又ほ式— CH (OH) 一 C (=0) 一 で表わされる基を示し （ただし、 酸素原子側、 窒素原子側及び式 CH (OH) で表わ される基側は、 一般式 （I) で表される化合物の R2と結合し 力ルポ二ル基側及び チォカルポ二ル基側は、 一般式 (I) で表される化合物の Eと結合する。 ） 、 ただし、 R 2が水素原子を示し、 かつ Aが単結合を示す場合は除き、
置換基群 aは、 ハロゲン原子、 一 。アルキル基、 Ci— C6ハロゲン化アルキ ル基、 Ci— Ceヒドロキシアルキル基、 — P (=0) (O— — C6アルキル） 2で 1置換された ^— C6アルキル基、 （：3—（ 6シクロァルキル基、 (：1— ：1()ァルコキ シ基、 一 C 6ハロゲン化アルコキシ基、 ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C^— Ceアルコキシ基、 C3—。6シクロアルキル基で 1個置換されている Ci— C6 アルコキシ基、 C2— C6アルケニルォキシ基、 C2— C6アルキニルォキシ基、 ' — C6アルコキシ) 一 (Ci一 C6アルキル) 基、 一 C6アルキルチオ基、 カルポキ シル基、 C 2— C 7アルコキシカルボ二ル基、 アミノ基、 モノ— C2— C7アルキル力 ルポニルァミノ基、 モノ— C — Ceアルキルスルホニルァミノ基、 モノー 一 C6 アルキルアミノ基、 ジー （Ci一 C6アルキル） アミノ基、 N— (C^— C6アルキル） — N— (Ci一 C6ヒドロキシアルキル) アミノ基、 ジー （C^— C6ヒドロキシアル キル） アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基で 1個置換されていてもよい含 窒素複素環基、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよ い C 6— C i Qァリール基、 置換基群 bから選択される ¾で独立に 1乃至 3個置換され ていてもよい C6— C10ァリールォキシ基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシ基で 2個置換 されている ―, C 6アルキル基、 一 P (=〇） (OH) (O— Ci— C6アルキル） •で 1置換された C i一 C 6アルキル基、 カルボキシル基で 1置換された Cェ一 C 6アル キル基、 C 2— C 7アルコキシカルポニル基で 1置換された Cェ一 C 6アルキル基及び 2， 2—ジメチルー 1, 3—ジォキサー 4ーシクロペンチル基からなる群を示し、 置換基群 bは、 ハロゲン原子、 一 C6アルキル基及び Ci— Ceハロゲン化アル キル基からなる群を示す。.]
を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
本発明において、 好適には、
(2) (1) において、 '
R1がハロゲン原子、 一 C6アルキル基、 ^— C6ハロゲン化アルキル基、 一 C6アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノー C2— C7アルキル力ルポ二 ルァミノ基、 ジ— （C^— C6アルキル） アミノ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群 から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されているフエニル基又は C — C 6アル キル基で独立に 1又は 2個置換されていてもよいチアゾリル基であるゥレア誘導体 又はその薬理上許容される塩、
(3) (1) において、
R1がハロゲン原子、 C！一 C 6アルキル基及び C X一 C 6アルコキシ基からなる群か ら選択される基で独立に 1乃至 3個置換されているフエニル基又は C - C 6アルキ ル基で独立に 1又は 2個置換されているチアゾリル基であるゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩、
(4) (1) において、
R1がフッ素原子、塩素原子、 メチル基、 メトキシ基及びエトキシ基からなる群から 選択される基で 2位若しくは 3位が置換されているフエニル基；フッ素原子、 塩素原 子、メチル基、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される基で独立に 2位、 3位若しくは 5位が 2個置換されているフエニル基；又は 5—メチルー 2—チアゾリ ル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(5) (1) において、
R1が 2—フルオロフェニル基、 2—エトキシフエニル基、 3—エトキシフエニル基、 5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル基、 2—エトキシー 5—フルオロフェニル基、 5—クロ口— 2—メトキシフエ二ル基、 5—クロロー 2—エトキシフエニル基、 2— メトキシー 5—メチルフエニル基又は 3, 5—ジメ卜キシメチルフエニル基であるゥ レア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(6) (1) において、
R1が 一 C6アルキル基；又はハロゲン原子、 C^— C6アルキル基、 C — ロゲン化アルキル基、
Figure imgf000009_0001
— C6アルコキシ基、 （：ェ 一 C2ハロゲン化アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノー C2— C3アルキ ルカルポニルァミノ基、 ジ— Ci— C2アルキルアミノ基、 シァノ基、 ニトロ基及びフ ェニルォキシ ¾からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていても よいフエニル基であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(7) (1) において、 ' R1が Ci— Ceアルキル基；又はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 S—ブチル基、 t 一ブチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基.、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、ブトキシ基、力ルポキシル基、アミノ基、メチルカルポニルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選択される基で独立に 1乃 至 3個置換されていてもよいフエニル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容さ れる塩、
(8) (1) において、
R1がへキシル基；フッ素原子、 塩素 子、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチ ル基、 メトキシ基若しくはエトキシ基で 2位及び 5位が置換されているフエニル基； ブトキシ基若しくはジメチルァミノ基で 4位が置換されているフエニル基；又ほフッ 素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基若しくはエトキシ基で 2位が置 換されているフエニル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(9) (1) において、
R1が 5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル基、 2—エトキシー 5—フルォロ ェニ ル基、 5—クロ口— 2—メトキシフエ二ル基、 5—クロ口— 2—エトキシフエニル基、 2—メトキシ一 5—メチルフエニル基、 2—エトキシー 5—メチルフエニル基、 4一 ブトキシフエニル基、 4—ジメチルァミノフエニル基、 2—フルオロフェニル基又は 2—エトキシフエニル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(10) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R 2がハロゲン原子、 Ci— C6アルキル基、 一 C6ハロゲン化アルキル基、 —C6ヒドロキシアルキル基、 一 C6アルコキシ基、 ヒドロキシ基で 1又は 2個置 換されている 一 C6アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノー C2— C7 アルキル力ルポニルァミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基 で 1置換された C — C 6アルキル基及び C 2一 C 7アルコキシカルポニル基で 1置換 された Cェ一 C 6アルキル基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換さ れていてもよいフエニル基若しくはピリジル基であるウレァ誘導体又はその薬理上 許容される塩、
(11) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R 2がハロゲン原子、 ^— C6アルキル基、 C — Ceハロゲン化アルキル基、 ヒド 2635
9
ロキシ基で 1又は 2個置換されている C 1一 C 6アルコキシ基及びシァノ基からなる 群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエ二ル基若しくは ピリジル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 .
(12) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R2がフッ素原子、 塩素原子、 メチル基及びトリフルォロメチル基からなる群から 選択される基で 2位が置換されていて、 更に、 2—ヒドロキシエトキシ基及び 2, 3 ージヒドロキシプロポキシ基からなる群から選択される基で 4位若しくは 5位が置 換されているフエニル基； 3—メチルー 2—ピリジル基； 3—シァノ— 2—ピリジル ' 基；又は 3， 5—ジフルオロー 2—ピリジル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許 容される塩、
(13) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R2が 2—クロ口一 4一 （2—ヒドロキシエトキシ） フエニル基、 2—クロロー 5 一 (2—ヒドロキシェ卜キシ) フエニル基、 4— (2—ヒドロキシエトキシ） —2— トリフルォロメチルフエニル基、 2—クロ口— 4— (2， 3—ジヒドロキシプロポキ シ） フエニル基、 4一 （2, 3—ジヒドロキシプロボキシ） 一 2—トリフルォロメチ ルフエ二ル基、 2—クロ口— 5— (2， 3—ジヒドロキシプロポキシ） フエ二ル基又 は 3—メチル— 2—ピリジル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(14) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
； 2が 一 C4アルキル基；又はハロゲン原子、 一 C6アルキル基、 一〇2ハ ロゲン化アルキル基、 Ci— C3ヒドロキシアルキル基、 C^— Ceアルコキシ基、 一 C2ハロゲン化アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノー C2— C3アルキ ルカルポニルァミノ基、 ジー 一 C2アルキルアミノ基、 シァノ基、 ニトロ基及びフ ェニルォキシ基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていても よいフエニル基若しくはベンジル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される 塩、
(15) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R2が。ェ一 C4アルキル基；又はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t 一ブチル基、 トリフルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァセト PC霞 005/012635
10
アミド基、 ジメチルァミノ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選択される基で 独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基であるウレァ誘導体又はその薬 理上許容される塩、
(16) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R2が t—ブチル基；フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 トリフルォロ メチル基、 ヒドロキシメチル基、 力ルポキシル基、 アミノ基若しくはニトロ基で 2位 及び 6位が置換されているフエニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキ シ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァセトアミド基若しくはシァノ基で 2位及び 4位 が置換されているフエニル基；又は塩素原子、 臭素原子、 メチル基若しくはトリフル ォロメチル基で 2位が置換されているフエニル基であるウレァ誘導体又はその蕖理 上許容される塩、
(17) (1) 乃至 （9) から選択されるいずれか一項において、
R2が 2, 6ージフルオロフェニル基、 2一フルオロー 6—トリフルォロメチルフ ェニル基、 2， 6—ジクロロフェニル基、 2—クロロー 6—メチルフエニル基、 2， 6—ジメチルフエニル基、 2—ヒドロキシメチルー 6—メチルフエニル基、 2—メト キシ— 6—メチルフエニル基、 2—カルボキシー 6—メチルフエニル基、 4—フルォ ロー 2—トリフルォロメチルフエニル基、 2—クロ口— 4一メチルフエニル基、 4— 力ルポキシ— 2—クロ口フエ二ル基、 4一アミノー 2—クロ口フエ二ル基、 4ーァセ トアミドー 2—クロ口フエニル基、 4—メトキシー 2—メチルフエニル基、 4—カル ポキシ一 2—メチルフエニル基、 4一アミノー 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4—ァセトアミドー 2—トリフルォロメチルフエニル基、 2—メチルフエニル基又は 2—トリフルォロメチルフエニル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される 塩、
(18) (1) 乃至 （17) から選択されるいずれか一項において、
Eが上記式 （I I) を有^"る基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 (19) (18) において、
R3が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又はメチル基であるウレァ誘導体又はその 薬理上許容される.塩、
(20) (18) において、 2635
11
R 3が水素原子、 フッ素原子又は塩素原子であるゥレア誘導体又はその薬理上許容 される塩、
(21) (18) において、
R 3が水素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(22) (18) 乃至 （21) から選択されるいずれか一項において、
R4が水素原子又はメチル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 (23) (18) 乃至 （21) から選択されるいずれか一項において、
R 4が水素原子であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(24) (18) 乃至 （23) から選択されるいずれか一項において、
R 5が水素原子又はメチル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(25) (18) 乃至 （23) から選択されるいずれか一項において、
R 5が水素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(26) (18) 乃至 （25) から選択されるいずれか一項において、
Xが窒素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(27) (18) 乃至 （26) から選択されるいずれか一項において、
Uが式 CHで表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 (28) (18) 乃至 （27) から選択されるいずれか一項において、
m及び nが 1であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(29) (1) 乃至 （17) から選択されるいずれか一項において、
Eが上記式 （XL) を有する基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 (30) (1) 乃至 （29) から選択されるいずれか一項において、
Aが単結合、 式— O— C (=0) —で表わされる基、 式— NH— C (=0) 一で表 わされる基又はカルポニル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 (31) (1) 乃至 （29) から選択されるいずれか一項において、
Aが式— O— C (=0) —で表わされる基又は式一 NH— C (=〇） 一で表わされ る基であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(32) (1) 乃至 （29) から選択されるいずれか一項において、
Aが式— NH— C (=〇） 一で表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許 容される塩、 "
(33) (1) 乃至 （29) から選択されるいずれか一項において、 2005/012635
12
Aが式一 CH (OH) 一 C (=0) —で表わされる基であるウレァ誘導体又はその 薬理上許容される塩、
(34) (1) において、
R1が Ci— C10アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、置換基群 aから選択され る基で独立に 1乃至 5個置換されていてもよい C 6— C i 0ァリール基又は置換基群 a から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよい複素環基であり、 R2が、 水素原子、 一 C6アルキル基、置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5個置 換されていてもよい C6— 。ァリール基、 置換基群 aから選択される基で独立に 1 ■ 乃至 3個置換されていてもよい複素環基、置換基群 aから選択される基で独立に 1乃 至 3個置換されていてもよい C 7— C i 6ァラルキル基、 C i— C 6アルキル基で 1個置 換されていてもよい C 3— C 6シク口アルキル基、 C 7— C 。ビシクロアルキル 又は テトラリル基であり、 Eが式 (I I) 又は式 （I I I) を有する基であり、 R3が水 ' 素原子、 C^— Ceアルキル基又はハロゲン原子であり、 R 4が水素原子、 — (：6ァ ルキル基、 一 C6ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基又はォキソ基であり、 R 5が水素原子、 一 C6アルキル基又はォキソ基であり、 X及び Uが同一又は異なつ て、 式 CHで表わされる基又は窒素原子であり、 m及び nが同一又は異なって、 1乃 至 3の整数であり （ただし、 式 （I I) を有する基の X側及び式 (I I I) を有する 基の窒素原子側は、 一般式 (I) で表される化合物の Aと結合し、 式 （I I) 及び式 (I I I) を有する基の芳香環の炭素原子側は一般式 (I) で表される化合物の窒素 原子と結合する。 R4と R5は、異なる炭素原子に結合していてもよく又は同一の炭素 原子に結合していてもよい。）、 Aが単結合、式— 0— C (=〇） 一で表わされる基、 式一 O— C (=S) 一で表わされる基、 式— NH— C (=0) 一で表わされる基、 式 -NH-C (=S)一で表わされる基、力ルポニル基又はチォカルボニル基であり（た だし、酸素原子側及び窒素原子側は、一般式（I)で表される化合物の R 2と結合し、 力ルポ二ル基側及びチォカルポ二ル基側は、 一般式 (I) で表される化合物の Eと結 合する。 ） 、 ただし、 R2が水素原子でありかつ Aが単結合である場合は除き、 置換 基群 aがハロゲン原子、 Ci— C1()アルキル基、 一 C6ハロゲン化アルキル基、 C i— C 6ヒドロキシアルキル基、 一 P (=0) (〇一 一 C6アルキル） 2で 1置換さ れた 一 C6アルキル基、 C3—（：6シクロアルキル基、 （^ーじ^ァルコキシ基、 C 一 C6ハロゲンィ匕アルコキシ基、 ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C^— C 12635
13 '
6アルコキシ基、 C 3— C 6シクロアルキル基で 1個置換されて る C i一 C 6アルコキ シ基、 C2— C6アルケニルォキシ基、 C2— C6アルキニルォキシ基、 （C — Ceアル コキシ） 一 一 C6アルキル） 基、 C^— C6アルキルチォ基、 力ルポキシル基、 C2— C7アルコキシカルボ二ル基、 アミノ基、 モノ— C2— C7アルキルカルボニル アミノ基、 モノー C 一 C 6アルキルスルホニルァミノ基、 モノ— Ci— Ceアルキル アミノ基、 ジ— —〇6ァルキル） アミノ基、 N— (Ci— C6アルキル） —N—
(Ci一〇6ヒドロキシアルキル） アミノ基、 ジ— （Ci— C6ヒドロキシアルキル） アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基で 1個置換されていてもよい含窒素複 素環基、 置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよい C6 一 。ァリ一ル基及び置換基群 bから選択される基で独立に.1乃至 3個置換されて いてもよい Ce— Ci。ァリールォキシ基からなる群であり、 置換基群 bがハロゲン原 子、 C r- C 6アルキル基及び C ί一 C 6ハロゲン化アルキル基からなる群であるウレ ァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(35) (1) において、
R1がハロゲン原子、 一 C6アルキル基、 Ci— Ceハロゲン化アルキル基、
—C6アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノー C2— C7アルキル力ルポ二 ルァミノ基、 ジ— （Ci— C6アルキル） アミノ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群 から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されているフエニル基又は C 一 C 6アル キル基で独立に 1又は.2個置換されていてもよいチアゾリル基であり、 R 2がハロゲ ン原子、 じェ— C6アルキル基、 Cエー C6ハロゲン化アルキル基、 一じ6ヒドロキ シアルキル基、 一 C6アルコキシ基、 ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C 丄— C6アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノ— C2— C7アルキル力ルポ ニルァミノ基、 ァノ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 カルボキシル基で 1置換された Ci-Ceアルキル基及び C 2— C 7アルコキシカルポニル基で 1置換された C 一 C 6 アルキル基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよい フエニル基若しくはピリジル基であり、 Eが式 （I V) を有する基 5
14
Figure imgf000016_0001
(IV)
又は式 (XL) を有する基であり、 Uが式 CHで表わされる基又は窒素原子であり、 Aが式— O— C (=0) —で表わされる基、 式—NH— C (=〇） 一で表わされる基 又は式一 CH (OH) 一 C (=0) 一で表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬 理上許容される塩、
(36) (1) において、
R1がハロゲン原子、 C 1一 C 6アルキル基及び C！一 C 6アルコキシ基からなる群か ら選択される基で独立に 1乃至 3個置換されているフエニル基又は C 1一 C 6アルキ ル基で独立に 1又は 2個置換されているチアゾリル基であり、 R 2がハロゲン原子、 C^— C6アルキル基、 Ci— Ceハロゲン化アルキル基、 ヒドロキシ基で 1又は 2偭 置換されている C 1一 C 6アルコキシ基及びシァノ基からなる群から選択される基で 独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基若しくはピリジル基であり、 Eが 式 （IV) を有する基であり、 Uが式 CHで表わされる基又は窒素原子であり、 Aが 式— NH— C (=0) 一で表わされる基又は式— CH (OH) — C (=0) —で表わ される基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(37) (1) において、
R1がフッ素原子、塩素原子、 メチル基、 メトキシ基及びエトキシ基からなる群から 選択される基で 2位若しくは 3位が置換されているフエニル基；フッ素原子、 塩素原 子、メチル基、メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される基で独立に 2位、 3位若しくは 5位が 2個置換されているフエニル基；又は 5—メチルー 2—チアゾリ ル基であり、 R2がフッ素原子、 塩素原子、 メチル基及びトリフルォロメチル基から なる群から選択される基で 2位が置換されていて、 更に、 2—ヒドロキシエトキシ基 及び 2, 3—ジヒドロキシプロポキシ基からなる群から選択される基で 4位若しくは 5位が置換されているフエニル基； 3—メチル—2—ピリジル基； 3—シァノー 2— ピリジル基；又は 3， 5—ジフルオロー 2—ピリジル基であり、 Eが式 （I V) を有 する基であり、 Uが式 CHで表わされる基又は窒素原子であり、 Aが式一 NH— C (= O) —で表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
(38) (1) において、
R1が 2—フルオロフェニル基、.2—エトキシフエニル基、 3—エトキシフエニル基、 5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル基、 2—エトキシー 5—フルオロフェニル基、 5—クロロー 2—メトキシフエ二ル基、 5—クロ口一 2—エトキシフエニル基、 2 - メトキシー 5—メチルフエニル基又は 3， 5—ジメトキシメチルフエニル基であり、 R2が 2—クロロー 4— (2—ヒドロキシエトキシ） フエニル基、 2—クロロー 5— (2—ヒドロキシエトキシ） フエニレ基、 4一 （2—ヒドロキシエトキシ） 一 2—ト リフルォロメチルフエニル基、 2—クロ口— 4一（2， 3—ジヒドロキシプロポキシ） フエニル基、 4_ (2, 3—ジヒドロキシプロボキシ） —2—トリフルォロメチルフ ェニル基、 2—クロロー 5— （2, 3—ジヒドロキシプロポキシ） フエニル基又は 3 —メチルー 2—ピリジル基であり、 Eが式 （IV) を有する基であり、 Uが式 CHで 表わされる基又は窒素原子であり、 Aが式一 NH— C (=〇） —で表わされる基であ るゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(39) (1) において、
R1が Ci— C6アルキル基；又はハロゲン原子、 一 C6アルキル基、 一 (：2ハ ロゲン化アルキル基、 C^— Csヒドロキシアルキル基、 ^—。6ァ コキシ基、 —C2ハロゲン化アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノー C — C3アルキ ルカルポニルァミノ基、 ジ— 一 C2アルキルアミノ基、 シァノ基、 ： =：トロ基及びフ ェニルォキシ基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていても ' よいフエニル基であり、 R2が 一 C4アルキル基；又はハロゲン原子、 一 C67 ルキル基、 C^— C2ハロゲン化アルキル基、 C^— C3ヒドロキシアルキル基、 C^— C6アルコキシ基、 一 C2ハロゲン化アルコキシ基、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノ— C2— C3アルキルカルボ二ルァミノ基、 ジ— 一 C2アルキルアミノ基、 シ ァノ基、ニトロ基及びフエ ルォキシ基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基若しくはベンジル基であり、 Eが式 （IV) を 有する基であり、 Uが式 CHで表わされる基又は窒素原子であり、 Aが単結合、 式— O-C (=〇） —で表わされる基、 式一 NH—C (=0) 一で表わされる基又はカル ポニル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩、 5 012635
16
( 4 0 ) ( 1 ) において、
R1が — C 6アルキル基；又はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 . s—ブチル基、 t 一ブチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、ブトキシ基、力ルポキシル基、アミノ基、メチルカルポニルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 シァノ基及びニトロ基がらなる群から選択される基で独立に 1乃 至 3個置換されていてもよいフエニル基であり、 R 2が C^— C^アルキル基；又はフ ッ素原子、塩素原子、臭素原子、 メチル基、ェチル基、 プロピル基、イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブ トキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァセトアミド基、 ジメチルァミノ基、 シァノ 基及び二ト口基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていても よいフエニル基であり、 Eが上記式 （I V) を有する基であり、 Uが式 C Hで表わさ れる基又は窒素原子であり、 Aが式一 NH— C (=〇） 一で表わされる基であるウレ ァ誘導体又はその薬理上許容される塩、
( 4 1 ) ( 1 ) において、
R1がへキシル基；フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチ ル基、 メトキシ基若しくはエトキシ基で 2位及び 5位が置換されているフエニル基； ブトキシ基若しくはジメチルァミノ基で 4位が置換されているフエニル基；又はフッ 素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基若しくはエトキシ基で 2位が置 換されているフエニル基であり、 R 2が t一ブチル基；フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 'ヒドロキシメチル基、 力ルポキシル基、 ァ ミノ基若しくはニトロ基で 2位及び 6位が置換されているフエニル基,；フッ素原子、 塩素原子、臭素原子、 メチル基、ェチル基、 プロピル基、イソプロピル基、 ブチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァセトアミド基若 しくはシァノ基で 2位及び 4位が置換されているフエニル基；又は塩素原子、 臭素原 子、 メチル基若しくはトリフルォロメチル基で 2位が置換されているフエニル基であ り、 Eが上記式 （I V) を有する基であり、 Uが式 C Hで表わされる基又は窒素原子 であり、 Aが式一 NH— C (=〇） 一で表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬 理上許容される塩、 5
17
(42) (1) において、
R1が 5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル基、 2一エトキシ一 5—フルオロフェニ ル基、 5—クロ口— 2—メトキシフエ二ル基、 5—クロ口— 2—エトキシフエニル基、 2—メトキシー 5—メチルフエニル基、 2—エトキシ— 5—メチルフエニル基、 4— ブトキシフエニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 2—フルオロフェニル基又は 2—エトキシフエニル基であり、 R2が 2， 6—ジフルオロフェニル基、 2—フルォ ロー 6—トリフルォロメチルフエニル基、 2, 6—ジクロロフェニル基、 2—クロ口 —6—メチルフエニル基、 2， 6—ジメチルフエニル基、 2—ヒドロキシメチルー 6 一メチルフエニル基、 2—メトキシー 6—メチルフエニル基、 2—力ルポキシ— 6— メチルフエニル基、 4一フルオロー 2—トリフルォロメチルフエニル基、 2—クロ口 —4—メチルフエニル基、 4一力ルポキシ— 2—クロ口フエ二ル基、 4—ァミノ— 2 —クロ口フエニル基、 4一ァセトアミド— 2—クロ口フエ二ル基、 4ーメトキシー 2 一メチルフエニル基、 4一力ルポキシー 2—メチルフエニル基、 4一アミノー 2 -ト リフルォロ.メチルフエニル基、 4一ァセトアミドー 2—トリフルォロメチルフエニル 基、 2—メチルフエニル基又は 2—トリフルォロメチルフエニル基であり、 Eが上記 式 （I V) を有する基であり、 Uが式 CHで表わされる基又は窒素原子であり、 Aが 式一 NH— C (=〇） 一で表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容され る塩、
(43) (1) において、
4- {,4一 [3— (2—エトキシーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジ ンー 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） —アミド、
4- {4— [3 - (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） —アミド、 4- {4- [3— (3， 5—ジメトキシ—フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピ ペラジン— 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン—2—ィル） —アミド、
4- {5- [3— (5—フルオロー 2—メトキシ一フエニル） —ウレイド] 一ピリジ ン一 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチル—ピリジン一 2—ィル） 一アミド、
4- {5— [3— (2—エトキシー 5—フルオローフエニル） 一ウレイド] 一ピリジ ンー2—ィル } —ピぺラジン一 1—カルボン酸 （3—メチル—ピリジン— 2—ィル） —アミド、
4- {5- [3— （5—クロロー 2—メトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一ピリジン 一 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一アミド、
4- { 5 - [3 - (5—クロロー 2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] —ピリジン 一 2—ィル } —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一アミド、
4- {4一 . [3— (2—メトキシ一 5—メチルーフエニル) ーゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [2—クロ口一 4— (2—ヒドロキシ—エトキシ） 一フエニル] —アミド、
4- {4一 [3— (3， 5—ジメトキシーフエニル） 一ウレイド] —フエニル }' —ピ ペラジン一 1一力ルボン酸. [2—クロ口一 4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 一フ ェニル] —アミド、
4- {4- [3— (2—メトキシー 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルポン酸 [2—クロ口一 4ー （2, 3—ジヒドロキシ一プロ、 ポキシ） 一フエニル] 一アミド、
4一 {4- [3— （2—メトキシ一 5—メチルーフエ二ル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 一 2—トリフ ルォロメチルーフエ二ル] 一アミド、
4— {4- [3— （5—メチルーチアゾ一ルー 2—ィル） —ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 一 2—トリフ ルォロメチルーフエ二ル] 一アミド、
4- {4- [3 - (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 [4一 （2， 3—ジヒドロキシ—プロボキシ） 一 2 一トリフルォロメチル—フエニル] 一アミド、
4- {4- [3— (2—メトキシ一 5—メチル—フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル}. —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [2—クロロー 5— (2—ヒドロキシーエトキシ） —フエニル] 一アミド、
4- {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーエトキシ） 一 2 _メチル 一フエニル] 一アミド、
4- {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [2—フルオロー 4— (2—ヒドロキシ—エトキシ） —フエニル] 一アミド、
4一 {4- [3— （2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルポン酸 （3， 5—ジフルオローピリジン— 2—ィル） ーァ ミド、 - .
4- {4一 [3— （3—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジ ン— 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ—エトキシ） 一 2—トリフルォロメチ ルーフエニル] 一アミド、
4— (4- [3- (3—エトキシーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジ ン— 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジンー2—ィル） —アミド、
4- {4— [3— （2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジ ンー 1一力ルボン酸 (3, 5—ジフルオローピリジン一 2—ィル） 一アミド、 4— {4一 [3— (2—メトキシ— 3—メチル—フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （3 _メチル—ピリジン— 2—ィル） 一アミド、 4- {2—クロロー 4一 [3— (2—フルオローフエニル） 一ウレイド】 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 一 2—トリフ ルォロメチルーフエ二ル] 一アミド、
4 - {4- [3- (2—メトキシ—フエニル） 一ウレイド】 一フエエル） -3, 6— ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一アミド、
4一 {4一 [3— (2—メトキシ— ,5—メチル一フエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} 一 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1一力ルボン酸 （3—メチル—ピリジン一 2—ィル） 一アミド、
4 - { 4 - [3- (3， 5—ジメトキシーフエニル） 一ゥレイド] 一フエ二ル} -3, 6—ジヒドロ— 2 H—ピリジン一 1一力ルボン酸 （ 3—メチル—ピリジン— 2—ィ ル） —アミド、 又は
4一 {4一 [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} 一 3, 6—ジヒドロー 2H—ピリジン一 1一力ルボン酸 （3, 5—ジフルオローピ リジン一 2—ィル） —アミド
で表されるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(44) (1) において、
4— {4— [3— (2—エトキシ—フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジ ン— 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジンー2—ィル） 一アミド、
4一 {4— [3— (2—メトキシー 5—メチルーフエ二ル） ーゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） —アミド、 4- {4- [3— (3， 5—ジメトキシ一フエニル） —ウレイド] —フエ二ル} ーピ ペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） —アミド、
4- {5- [3- (2—エトキシ一 5—フルオローフエニル） 一ウレイド] —ピリジ ンー 2—ィル } —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一アミド、
4- { 5一 [3 - (5—クロロー 2—メトキシ一フエニル) 一ウレイド] 一ピリジン 一 2—ィル } —ピペラジン— 1一力ルボン酸 （3— チルーピリジン一 2—ィル） —アミ.ド、
4- {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル) 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルポン酸 [2—クロロー 4一 （2—ヒドロキシ—エトキシ） 一フエニル] —アミド、
4_ {4ー [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [2—クロロー 4一 （2， 3—ジヒドロキシ一プロ ポキシ） 一フエニル] 一アミド、
4- {4- [3— （2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） —ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーエトキシ） ー2—トリフ ルォロメチルーフエニル] 一アミド、
4 - {4- [3— (2—メトキシー 5—メチルーフエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [2—クロロー 5— （2—ヒドロキシ一エトキシ） 一フエニル] 一アミド、
4- {4- [3— (3—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジ ン— 1一力ルボン酸 （3 メチルーピリジン— 2—ィル） 一アミド、
4一 {2—クロロー 4一 [3— （2—フルオローフエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ一エトキシ） 一 2—トリフ ルォロメチルーフエニル] 一アミド、 又は
4- {4一 [3— （2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} 一 3， 6—ジヒドロ _ 2H—ピリジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一アミド
で表されるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(45) (1) において、
4— {4- [3 - (5—クロ口— 2—メトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 i一力ル ン酸 （2， 6—ジクロローフエニル） 一アミド、
4— {4— [3— （5—クロ口— 2—エトキシ一フエニル） —ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 （2, 6—ジクロロ一フエニル） —アミド、
4- {4— [3— （2—エトキシー 5—メチル—フエニル） —ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 （2， 6—ジクロ口一フエニル） 一アミド、
4- {4- [3- (5—クロロー 2—エトキシ一フエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルポン酸 （2—クロ口一 6—メチルーフエニ ） 一アミド、 4— {4- [3 - (2—メトキシー 5—メチルーフエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルポン酸 （2—ヒドロキシメチルー 6—メチルーフエニル） 一アミド、 '
4一 {5- [3— (2—メトキシ一5—メチル一フエニル） 一ウレイド] —ピリジン 一 2—ィル } —ピぺラジン一 1一力ルボン酸 （2—ヒドロキシメチルー 6—メチル 一フエニル） —アミド、 '
4'一 {4- [3— (2—エトキシ一 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （2—メトキシー 6—メチル—フエニル）—アミド、 4- {5- [3— （2—エトキシ— 5—メチルーフエ二ル） 一ウレイド] —ピリジン — 2—ィル } ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—メトキシ一 6—メチル一フエ二 ル） —アミド、
4- {5— [3— (2—エトキシ—フエニル） 一ウレイド] 一ピリジン一 2—ィル }' ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—メトキシー 6—メチルーフエニル）一アミド、 3—クロロー 4一 [ (4- {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） 一 ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルポニル） ーァミノ] —安息香酸、 3—クロロー 4— [ (4一 { 5 - [3— (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） 一 ウレイド] 一ピリジン— 2—ィル } —ピペラジン一 1—力ルポニル） —ァミノ] —安 息香酸、 .
4- {4- [3— （5—フルオロー 2—メトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二 ル} —ピぺラジン一 1一力ルボン酸 （4ーメトキシ— 2—メチル フエ二ル） —ァ ミド、
4— {4— [3— （2—エトキシ—5—フルオローフエニル） 一ウレイド] 一フエ二 ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （4—メトキシ一 2—メチル—フエニル） 一ァ ミド、
4- {4- [3— （5—クロロー 2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （4—メトキシー 2—メチルーフエニル）一アミド、 4— {4- [3- (2—エトキシーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジ ン— 1—カルボン酸 （4ーメトキシ— 2—メチルーフエニル） —アミド、
4— [ (4一 {4- [3— （2—メトキシー 5—メチル一フエニル） 一ウレイド] 一 フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボニル） ーァミノ] 一 3—メチル—安息香酸、 4- [ (4 {5- [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル) 一ウレイド] 一 —ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン— 1—力ルポニル） ーァミノ] 一 3—メチルー 安息香酸、
4一 {4- [3— （2—フルオローフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジ ンー 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエニル） —アミド、
4一 {4- [3- (4—ジメチルァミノ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピ ペラジン一 1—カルボン酸 （2—クロ口— 6—メチル—フエニル） —アミド、 4- {4- [3— （2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） 一ゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （4一アミノー 2—トリフルォロメチルーフエニル） 一アミド、 又は
4- {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （4—ァミノ一 2. クロローフエニル） 一アミド で表されるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(46) (1) において、
4 - {4- [3— （5—クロロー 2—メトキシーフエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 （2， 6—ジクロロ一フエニル） —アミド、
4— {4- [3— （5—クロロー 2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2, 6—ジクロロ一フエニル） 一アミド、
4 - {4- [3— (5—クロロー 2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] 7"フエ二ル} —ピ,ペラジン— 1一力ルボン酸 （2—クロ口 _ 6—メチルーフエニル） 一アミド、 4— {4- [3— (2—エトキシー 5—メチル—フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （2—メトキシー 6—メチルーフエニル)一アミド、
3—クロロー 4— [ (4— {4— [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ― ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルポニル） ーァミノ] —安息香酸、 4一 {4— [3— (5—フルオロー 2—メトキシーフエニル） —ウレイド] 一フエ二 ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （4—メトキシー 2—メチルーフエ二ル)'ーァ Sド、
4— [ (4一 {4- [3 - (2—メトキシー 5—メチル一フエニル) —ウレイド] ― フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルポニル） 一ァミノ] —3—メチル—安息香酸、 4- {4- [3— （2—フルオローフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジ ン— 1一力ルボン酸 （2—クロ口— 6—メチルーフエニル） —アミド、
4— {4- [3 - (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル) 一ウレイド,] —フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 （4一アミノー 2—トリフルォロメチル—フエニル） 一アミド、 又は
4一 {4- [3— (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル) 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （4—ァミノ— 2—クロ口一フエニル） 一アミド で表されるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩、
(47) (1) 乃至 （46) から選択されるいずれか一項に記載されたゥレア誘導 体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するァシルコェンザィム A：ジ ァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼ阻害剤、
(48) (1) 乃至 （46) から選択されるいずれか一項に記載されたゥレア誘導. 体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(49) 医薬組成物が、 ァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトラ ンスフェラーゼ阻害作用を有する （48) に記載の医薬組成物、 ·
( 50) 医薬組成物が、 肥満、 肥満症、 高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 ィンスリン抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性末梢神経障 害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿 病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症 （上記および下記に示す疾皐に起因する動脈硬化 症を含む） 、 ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び Z又は予防 のための （49) に記載の医薬組成物、
(51) 医薬組成物が、 肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、 高 TG血症、 脂質代 謝異常疾患、 インスリン抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病 性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内 障、 妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症 （上記および下記に示す疾患に起因 する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、 脳血管障害、 冠動脈疾患、 脂肪肝、'呼吸異常、 腰痛、 変形性膝関節症、 痛風又は胆石 症の治療及び Z又は予防のための （49) に記載の医薬組成物、
(52) 医薬組成物が、 肥満、 肥満症又は肥満に起因する高脂血症、 高 TG血痺、 糖 尿病、 高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び/又は予防のための （49) に記載の 医薬組成物、
(53) 医薬組成物が、 肥満又は肥満症の治療及び Z又は予防のための （49) に 記載の医薬組成物、 ，
(54) 医薬組成物が、 小腸からの脂肪吸収を抑制するための （49) に記載の医 薬組成物、
(55) 医薬組成物を製造するための、 （1) 乃至 （46) から選択されるいずれ か一項に記載のゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩の使用、
(56) 医薬組成物がァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトラン スフエラーゼを阻害するための組成物である （55) に'記載の使用、
(57) 医薬組成物が肥満、 肥満症、 高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 ィ ンスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を 含む） 、 ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び Z又は予防のた めの組成物である （55) に記載の使用、
(58) 医薬組成物が肥満に起因する下記の疾患：高 JJ旨血症、 高 TG血症、 脂質代謝 異常疾患、 インスリン抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性 ' 末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、 白内障、 妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症 （上記および下記に示す疾患に起因する 動脈硬化症を含む） 、 ァテローム性動脈硬化症、 糖尿病性動脈硬化症、 高血圧症、 脳 血管障害、 冠動脈疾患、 脂肪肝、 呼吸異常、 腰痛、 変形性膝関節症、 痛風又は胆石症 の治療及び Z又は予防のための組成物である （55) に記載の使用、
(59) 医薬組成物が肥満、 肥満症又は肥満に起因する高脂血症、 高 TG血症、 糖尿 病、高血圧症荐しくは動脈硬化症の治療及び Z又は予防のための組成物である（55) ' に記載の使用、
(60) 医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための組成物である (55) に記載の使用、 '
(6 1) 医薬組成物が小腸からの脂肪吸収を抑制するのための組成物である（55) に記載の使用、
(62) (1) 乃至 （46) から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又 はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するァシルコェンザ ィム A阻害方法、
(63) (1) 乃至 （46) から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又 はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び 又は予防方法、
(64) 疾病が肥満、 肥満症、 高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 インスリ ン抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性末梢神経障害、 糖尿 病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿病、 多嚢 胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症である （63) に記載の方法、 (65) 疾病が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾 患、 インスリン抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性末梢神. 経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠 糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症 （上記および下記に示す疾患に起因する動脈 硬化症を含む） 、 ァテローム性動脈硬化症、 糖尿病性動脈硬化症、 高血圧症、 脳血管 障害、 冠動脈疾患、 脂肪肝、 呼吸異常、 腰痛、 変形性膝関節症、 痛風又は胆石症であ る （63) に記載の方法、
(66) 疾病が肥満、 肥満症又は肥満に起因する高脂血症、 高 TG血症、 糖尿病、 高 血圧症若しくは動脈硬化症である （63) に記載の方法、
(67) 疾病が肥満又は肥満症である （63) に記載の方法、
(68) (1) 乃至 （46) から選択されるいずれか一項に記載のゥレア誘導体又 はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する小腸からの脂肪 吸収を抑制する方法、 - (69) 温血動物がヒトである （62) 乃至 （68) から選択されるいずれか一項 に記載の方法
を挙げることができる。 本発明において、 「 ェーじ^ァルキル基」 は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—プチル、 tーブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 2ーメチルブチル、 ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、 へキシル、 イソ へキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメ チルペンチル、 3, 3—ジメチルプチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 1一ジメチ ルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1, 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブ チル、 1—ェチルプチル、 2—ェチルブチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル又はデシ ル基のような炭素数 1乃至 10個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 好適には、 炭 素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基 （C「 C6アルキル基） であり、 R1に おいては、より好適には、へキシル基であり、置換基群 aにおいては、より好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基 （( アルキル基） であり、 更に より好適には、メチル基又はェチル基 一 C2アルキル基)であり、特に好適には、 メチル基である。 ，
本発明において、 「C3— ( 6シクロアルキル基」 は、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル又はシクロへキシル基であり、 好適には、 シクロへキシル基であ. る。
本発明において、 「（^— (^ァルキル基」は、例えば、メチル、ェチル、プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 イソペン チル、 2—メチルプチル、 ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキ シル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1一メチル ペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1, 1ージメチルブ チル、 1， 2—ジメチルプチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 1一ェチルブチル又は 2—ェチルブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分 枝 アルキル基であり、好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（C ,— C4アルキル基） であり、 R2においては、 より好適には、 t—ブチル基であり、 R R4、 R 5又は置換基群 bにおいては、 より好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又 は分枝鎖アルキル基 （C C4アルキル基) であり、 更により好適には、 メチル基又 はェチル基 （C「 C2アルキル基） であり、 特に好適には、 メチル基である。
本発明において、 rc^一 C6アルキル基で 1個置換されていてもよい C3— C6シ クロアルキル基」 は、 1個の前記 「C — C6アルキル基」 で置換されていてもよい前 記 「 C 3— C 6シクロアルキル基」 を示し、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 2—メチルシクロプロピル、 2—メチルシクロブ チル、 2—メチルシクロペンチル、 2—メチルシクロへキシル、 4ーメチルシクロへ キシル又は 2—ェチルシクロへキシル基であり、 好適には、 2—メチルシクロへキシ ル基である。
本発明において、 「C7_C10ビシクロアルキル基」 は、 例えば、 ピシクロ [2. 2.1] ヘプチル、 ビシクロ [2.2.2] ォクチル、 ビシクロ [3.2.1] ォクチル 又はビシクロ [3.3.2] デシル基のような炭素数 7乃至 10個の 2個以上の原子を 共有している 2個の環のみからできているアルキル基であり、 好適には、 2—ビシク 口 [2.2.1] ヘプチル基である。
本発明において、 「テトラリル基」 は、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフチル基 であり、 好適には、 5—テトラリル基である。
本発明において、 「ハロゲン原子」 は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素 原子であり、 好適には、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子であり、 より好適には、 フッ素原子又は塩素原子である。
本発明において、 「(^— C6ハロゲン化アルキル基」 は、 同一又は異なる 1乃至 5 個の前記 「八ロゲン原子」 が前記 「 ー C6アルキル基」 に結合した基を示し、 例え ばトリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル,、 ジクロロメチル、 ジ プロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2, 2-トリフルォロェチル、 2,2, 2-トリクロロェチ ル、 2 -ブロモェチル、 2 -クロロェチル、 2-フルォロェチル、 2 -ョ一ドエチル、 ペン夕 フルォロェチル、 3-クロ口プロピル、 4-フルォロブチル、 6-ョードへキシル又は 2, 2 - ジブロモェチル基であり、 好適には、 同一又は異なる 1乃至 5.個の前記 「ハロゲン原 子」 が前記 「C ,一 C4アルキル基」 に結合した基 （C i— C^ハロゲン化アルキル基） であり、より好適には、同一ズは異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C C 2アルキル基」 に結合した基 （C i— C 2ハロゲン化アルキル基） であり、 更によ り好適には、 トリフルォロメチル基である。
本発明において、 「〇 一 C 6ヒドロキシアルキル基」 は、 1個の水酸基が前記 「C ' t— C 6アルキル基」 に結合した基を示し、 例えば、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェ チル又はヒドロキシプロピル基であり、 好適には、 1個の水酸基が炭素数 1乃至 3個 の直鎖又は分枝鎖アルキル基に結合した基（Cェ— C 3ヒドロキシアルキル基）であり、 より好適には、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル又は 3—ヒドロキシプロピ ル基であり、 更により好適には、 2—ヒドロキシェチル基である。
本発明において、 「一 P (= 0) (O— — C 6アルキル） 2」 は、 1個の前記「C i— C 6アルキル基」が結合した酸素原子 2個がホスホリル基に結合した基を示し、好 適には、 ホスホン酸ジェチルエステル又はホスホン酸ジメチルエステルであり、 より 好適には、 ホスホン酸ジェチルエステルである。
本発明において、 「一 P (= 0) (O— — C 6アルキル） 2で 1置換された 一 C 6アルキル基」 は、 1個の前記 「一 P (=〇） （〇一 一 C 6アルキル） 2」 が 前記 「（^― C 6アルキル基」 に結合した基を示し、 好適には、 ホスホン酸ジェチルェ ぃステルメチル又はホスホン酸ジェチルエステルェチルであり、 より好適には、 ホスホ ン酸ジェチルエステルメチルである。
本発明において、 ' 「'(^一 C 1 Qアルコキシ基」 は、 前記 「(^一 C 1 Qアルキル基」 が酸素原子に結合した基を示し、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ ロボキシ、 ブ卜キシ、 イソブ卜キシ、 s—ブトキシ、 t一ブトキシ、 ペン卜キシ、 ィ ソペントキシ、 2—メチルブトキシ、 1—ェチルプロボキシ、 2—ェチルプロボキシ、 ネオペントキシ、 へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペン卜キシ、 2—メチルペントキシ、 3， 3—ジメチルブトキシ、 2 , 2—ジメチルブトキシ、 1 , 1ージメチルブトキシ、 1 , 2—ジメチルブトキシ、 1， 3—ジメチルブトキシ、 2， 3—ジメチルブ卜キシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ又はデシル ォキシ基のような炭素数 1乃至 1 0個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適に は、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基 （C「 C 6アルコキシ基） であ り、 より好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基 （Cf ^アル コキシ基） であり、 更により好適には、 メトキシ基又はエトキシ基 （ 一 C 2アルコ キシ基） であり、 特に好適には、 メトキシ基である。
本発明において、 「C — C 6ハロゲン化アルコキシ基」 は、 同一又は異なる 1乃至 5個の前記 「ハロゲン原子」 が前記 「(^一 C 6アルコキシ基」 に結合した基を示し、 例えばトリフルォロメトキシ、 トリクロロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 ジクロロ メトキシ、 ジブロモメトキシ、 フルォロメトキシ、 2, 2， 2 -トリフルォロエトキシ、 2, 2， 2-トリクロ口エトキシ、 2 -ブロモエトキシ、 2-クロ口エトキシ、 2-フルォロエト キシ、 2-ョードエトキシ、 ペンタフルォロエトキシ、 3-クロ口プロポキシ、 4-フルォ ロブトキシ、 6-ョ一ドヘプチルォキシ又は 2, 2-ジブロモエトキシ基であり、好適には、 同一又は異なる 1乃至 5個の前記 「ハロゲン原子」 が前記 「 — C4アルコキシ基」 に結合した基 （C i— C 4ハロゲン化アルコキシ基） であり、 より好適には、 同一又は 異なる 1乃至 5個の前記 「ハロゲン原子」 が前記 「 一 C 2アルコキシ基」 に結合し た基 （C i— C 2ハロゲン化アルコキシ基） であり、 更により好適には、， トリフルォロ メトキシ基である。
本発明において、 「ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C ,一 C 6アルコキシ 基」 は、 1又は 2個のヒドロキシ基が前記 一 C 6アルコキシ基」 に結合した基を 示し、 例えば、 ヒドロキシエトキシ、 ヒドロキシプロボキシ、 ジヒドロキシプロポキ シ、 ヒドロキシブトキシ又はジヒドロキシブトキシ基であり、 好適には、 1又は 2個 の水酸基が炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基に結合した基（ヒドロキ シ基で 1又は 2個置換されている C 2— (34ヒドロキシアルコキシ基）であり、 より好 適には、 2—ヒドロキシエトキシ又は 2， 3—ジヒドロキシプロポキシ基である。 本発明において、 「C 3— C 6シクロアルキル基で 1個置換されている 一 C 67 ルコキシ基」 は、 1個の前記 「C 3— (：6シクロアルキル基」 が前記 「(^— C 6アル コキシ基」 に結合した基を示し、 例えば、 シクロプロピルメチルォキシ、 シクロプチ ルメチルォキシ、 シクロペンチルメチルォキシ、 シクロへキシルメチルォキシ、 2— シクロプロピルエトキシ、 2—シクロブチルエトキシ、 1ーシクロプロピルエトキシ、 1ーシクロプチルェトキシ、 3—シクロプロピルプロポキシ又は 3—シクロブチルプ 口ポキシ基であり、 好適には、 1個の前記 「C3—（ 6シクロアルキル基」 が前記 「C ェ一 C4アルコキシ基」 に結合した基であり、 より好適には、 1個の前記 「C3— C6 シクロアルキル基」 が前記 「0^— C2アルコキシ基」 に結合した基であり、 更により 好適には、 シクロプロピルメチルォキシ基である。
本発明において、 「C2— C6アルケニルォキシ基」 は、 前記 「(^― C6アルコキ シ基」のうち、炭素数 2乃至 6個のものであって、 1個の二重結合を有する基を示し、 例えば、 1ーェテニルォキシ、 2—プロぺニルォキシ、 1一プロぺニルォキシ、 3— ブテニルォキシ、 2—ブテニルォキシ、 1ーブテニルォキジ又は 5—へキセニルォキ シ基であり、 好適には、 C2— C4アルケニルォキシ基であり、 より好適には、 2—プ 口ぺニルォキシ基である。
本発明において、 「C2— C6アルキニルォキシ基」 は、 前記 「(^一 C 6アルコキ シ基」のうち、炭素数 2乃至 6個のものであって、 1個の三重結合を有する基を示し、 例えば、 1ーェチニルォキシ、 2—プロピニルォキシ、 1一プロピニルォキシ、 3— ブチニルォキシ、 2—プチニルォキシ、 1一プチニルォキシ又は 5—へキシニルォキ シ基であり、 好適には、 C2— C4アルキニルォキシ基で ¾り、 より好適には、 2—プ ロビニルォキシ基である。
本発明において、 「 （Ci— C6アルコキシ） 一 （Ci一 C6アルキル） 基」 は、 1 個の前記 rc^一 C6アルコキシ基」 が前記 「C — C6アルキル基」 に結合した基を 示し、 例えば、 メトキシメチル、 エトキシメチル、 プロボキシメチル、 イソプロポキ シメチル、 ブトキシメチル、 イソブトキシメチル、 s—ブトキシメチル、 tーブトキ シメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 2一プロポキシェチル、 2— イソプロボキシェチル、 2—ブ卜キシェチル、 2—イソブトキシェチル、 2— （s— ブトキシ） ェチル、 2— （t一ブトキシ） ェチル、 1ーメトキシェチル、 1—ェトキ シェチル、 1一プロポキシェチル、 1—イソプロポキシェチル、 1_ブトキシェチル、 1一イソブトキシェチル、 1一 （s—ブトキシ） ェチル、 1一 （t一ブトキシ） ェチ ル又は 3—イソプロポキシプロピル基であり、 好適には、 1個の前記「0^— C4アル. コキシ基」 が前記 「〇 一 C4アルキル基」 に結合した基 （ （d—C4アルコキシ） 一
( 一 c4アルキル） 基） であり、 より好適には、 1個の前記 r ^— C2アルコキシ 基」 が前記 「(^一 C2アルキル基」 に結合した基 （ （C,一 C2アルコキシ） ― （Ci — C2アルキル） 基） であり、 更により好適には、 メトキシメチル基である。 本発明において、 「C i一 C 6アルキルチオ基」 は、 1個の'前記 「じェ一 C 6アルキ ル基」 が硫黄原子に結合した基を示し、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピル チォ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 s—ブチルチオ、 t一プチ ルチオ、 ペンチルチオ、 イソペンチルチオ、 2—メチルブチルチオ、 ネオペンチルチ ォ、 1一ェチルプロピルチオ、 へキシルチオ、 イソへキシルチオ、 4一メチルペンチ ルチオ、 3—メチルペンチルチオ、 2—メチルペンチルチオ、 1ーメチルペンチルチ ォ、 3， 3 ^ジメチルブチルチオ、 2， 2—ジメチルブチルチオ、 1， 1—ジメチル プチルチオ、 1， 2—ジメチルブチルチオ、 1， 3—ジメチルブチルチオ、 2， 3— ジメチルプチルチオ、 1—ェチルプチルチオ又は 2—ェチルプチルチオ基のような炭 素敎 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、 好適には、 炭素数 1乃至 4 個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基 （C^—CAアルキルチオ基） であり、 より好適に は、 メチルチオ基又はェチルチオ基 （(^— ^ァルキルチォ基） であり、 更により好 適には、 メチルチオ基である。
本発明において、 「C 2— C 7アルコキシカルポニル基」 は、 前記 rc — C6アル コキシ基」 がカルポニル基に結合した基を示し、 例えば、 メトキシカルポニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカル ポニル、 イソブトキシカルポニル、 s —ブトキシカルポニル、 t 一ブトキシカルポ二 ル、 ペントキシカルポニル、 イソペントキシカルボニル、 2—メチルブトキシカルポ ニル、 ネオペントキシカルポニル、 へキシルォキシカルボニル、 4ーメチルペントキ シカルポニル、 3—メチルペントキシカルボニル、 2—メチルペン卜キシカルポニル、 3 , 3—ジメチルブトキシカルポニル、 2， 2—ジメチルブトキシカルボニル、 1， 1ージメチルブトキシカルポニル、 1， 2—ジメチルブトキシカルポニル、 1， 3— ジメチルブトキシカルポニル又は 2， 3—ジメチルブトキシカルポニル基であり、 好 適には、 前記 「 一 C4アルコキシ基」 がカルポニル基に結合した基 （C 2— C 5アル コキシカルポニル基） であり、 より好適には、 メトキシカルポニル又はエトキシカル ポニル基 （C 2— C 3アルコキシカルポニル基） であり、 更により好適には、 メトキシ カルポニル基である。
本発明において、 「モノー C 2— C 7アルキル力ルポニルァミノ基」 は、 1個の前記 「(^— (^アルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基を示し、例 えば、 ァセトアミド、 ェチルカルポニルァミノ、 プロピル力ルポニルァミノ、 イソプ 5
32
口ピル力ルポニルァミノ、 プチルカルポニルァミノ、 イソプチルカルポニルァミノ、 s -プチルカルポニルァミノ、 t一プチルカルポニルァミノ、 ぺンチルカルポニルァ ミノ、 イソペンチルカルポニルァミノ、 2—メチルプチルカルポニルァミノ、 ネオペ ンチルカルポニルァミノ、 1—ェチルプロピル力ルポニルァミノ、 へキシルカルポ二 ルァミノ、 イソへキシルカルポニルァミノ、 4一メチルペンチルカルポニルァミノ、 3—メチルペンチルカルポニルァミノ、 2—メチルペンチルカルポニルァミノ、 1一 メチルペンチルカルポニルァミノ、 3， 3—ジメチルブチルカルポニルァミノ、 2， 2—ジメチルブチルカルポニルァミノ、 1 , 1一ジメチルブチルカルポニルァミノ、 1， 2—ジメチルブチルカルポニルァミノ、 1， 3—ジメチルブチルカルポニルアミ ノ、 2 , 3—ジメチルブチルカルポニルァミノ又は 2—ェチルブチルカルポニルアミ ノ基であり、 好適には、 1個の前記 r ^一 C4アルキル基」 が結合したカルボニル基 がァミノ基に結合した基（モノー C 2— C 5アルキルカルボニルァミノ基） であり、 よ り好適には、 ァセトアミド又はェチルカルポニルァミノ基 (モノー C 2— C 3アルキル カルボニルァミノ基） であり、 更により好適には、 ァセトアミド基である。
本発明において、 「モノー 一 C 6アルキルスルホニルァミノ基」 は、 1個の前記 「じェ— C 6アルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基を示し、例 えば、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ、 プロピルスルホニルアミ ノ、 イソプロピルスルホニルァミノ、 プチルスルホニルァミノ、 イソプチルスルホニ ルァミノ、 s—プチルスルホニルァミノ、 t—ブチルスルホニルァミノ、 ペンチルス ルホニルァミノ、 イソペンチルスルホニルァミノ、 2—メチルブチルスルホニルアミ ノ、 ネオペンチルスルホニルァミノ、 1一ェチルプロピルスルホニルァミノ、 へキシ ルスルホニルァミノ、 イソへキシルスルホニルァミノ、 4一メチルペンチルスルホニ ルァミノ、 3—メチルペンチルスルホニルァミノ、 2—メチルペンチルスルホニルァ ミノ、 1一メチルペンチルスルホニルァミノ、 3 , 3—ジメチルブチルスルホニルァ ミノ、 2， 2—ジメチルブチルスルホニルァミノ、 1 , 1—ジメチルブチルスルホニ ルァミノ、 1， 2—ジメチルブチルスルホニルァミノ、 1 , 3—ジメチルブチルスル. ホニルァミノ、 2， 3—ジメチルブチルスルホニルァミノ又は 2—ェチルブチルスル ホニルァミノ基であり、 好適には、 1個の前記 「(^ー アルキル基」 が結合したス ルホニル基がァミノ基に結合した基 （モノー C i一 C4アルキルスルホニルアミノ基） であり、 より好適には、 メチルスルホニルァミノ又はェチルスルホニルァミノ基 （モ ノー 一 C 2アルキルスルホニルァミノ基） であり、 更により好適には、 メチルスル ホニルァミノ基である。
本発明において、 「モノ— ^— c 6アルキルアミノ基」 は、. 1個の前記 rc^— C 6アルキル基」 がァミノ基に結合した基を示し、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルアミ ノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 イソプチルァミノ、 s— プチルァミノ、 t一プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 イソペンチルァミノ、 2—メチ ： ルブチルァミノ、ネオペンチルァミノ、 1一ェチルプロピルアミノ、へキシルァミノ、 イソへキシルァミノ、 4ーメチルペンチルァミノ、 3—メチルペンチルァミノ、 2— ■ メチルペンチルァミノ、 1ーメチルペンチルァミノ、 3 , 3—ジメチルブチルァミノ、 2 , 2—ジメチルブチルァミノ、 1， 1—ジメチルブチルァミノ、 1 , 2—ジメチル プチルァミノ、 1， 3—ジメチルブチルァミノ、 2 , 3—ジメチルブチルァミノ又は 2—ェチルプチルァミノ基であり、 好適には、 1個の前記 「C t一 C4アルキル基」 が ァミノ基に結合した基 （モノー C i一 C4アルキルアミノ基） であり、 より好適には、 メチルァミノ基又はェチルァミノ基（モノー 一 C 2アルキルアミノ基） であり、更 により好適には、 メチルァミノ基である。
本発明において、 「ジー （C i— C 6アルキル） アミノ基」 は、 同一又は異なる 2個 の前記 「 ^一 C 6アルキル基」 がァミノ基に結合した基を示し、 例えば、 ジメチルァ ミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジィソプロピルァミノ、ジブチルァミノ、 ジイソプチルァミノ、 ジペンチルァミノ、 ジイソペンチルァミノ、 ジネオペンチルァ ミノ、 ジへキシルァミノ、 ジイソへキシルァミノ、 N—ェチルー N—メチルァミノ、 N—メチル—N—プロピルァミノ、 N—イソプロピル— N—メチルァミノ、 N—ブチ ルー N—メチルァミノ、 N— ^ Γソブチルー N—メチルァミノ、 N—メチル— N—ペン チルァミノ、 N—イソペンチルー N—メチルァミノ、 N—ェチル—N—プロピルアミ ノ、 N—ェチルー N—イソプロピルァミノ、 N—ブチルー N—ェチルァミノ、 N—ェ チルー N—イソプチルァミノ、 N—ェチル—N—ペンチルァミノ又は N—ェチルー N 一イソペンチルァミノ基であり、 好適には、 同一又は異なる 2個の前記 「(^— C47 ルキル基」 がァミノ基に結合した基 （ジー C i— C4アルキルアミノ基） であり、 より , 好適には、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基又は N—ェチルー N—メチルァミノ 基 （ジー 一 C 2アルキルアミノ基） であり、 更により好適には、 ジメチルァミノ基 である。 本発明において、 「N— （C^— C eアルキル） — N— （C i— C eヒドロキシアル キル） アミノ基」 は、 1個の前記 re t一 c 6アルキル基」 及び 1個の前記 r c^一 C
6ヒドロキシアルキル基」がァミノ基にそれぞれ結合した基を示し、例えば、 N— ( 2 —ヒドロキシェチル） 一N—メチルァミノ、 N— （3—ヒドロキシプロピル） 一N— メチルァミノ、 N—ェチル— N— （2—ヒドロキシェチル） ァミノ、 N—ェチルー N - ( 3—ヒドロキシプロピル） ァミノ、 N— ( 2—ヒドロキシェチル） 一 N—プロピ ノルァミノ又は N— ( 3—ヒドロキシプロピル） 一 N—プロピルアミノ基であり、 好適 には、 1個の前記 「(^—。4アルキル基」 及び 1個の前記 「(^一 C 3ヒドロキシァ ' ルキル基」 がァミノ基にそれぞれ結合した基 （N— (C i— C 4アルキル） — N— (C ェ— C 3ヒドロキシアルキル） アミノ基） であり、 より好適には、 N— ( 2—ヒドロキ シェチル） —N—メチルァミノ又は N— （3—ヒドロキシプロピル） —N—メ^ルァ ミノ基である。
本発明において、 「ジー （C ^— C 6ヒドロキシアルキル） アミノ基」 は、 同一又は 異なる 2個の前記「(^一〇6ヒドロキシアルキル基」がァミノ基に結合した基を示し、 例えば、 ジ一 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ、 ジ— （3—ヒドロキシプロピル） ァ ミノ、 ジ一 （2—ヒドロキシプロピル） ァミノ、 ジ— （4—ヒドロキシブチル） アミ ノ、 ジ一 （5—ヒドロキシペンチル） ァミノ、 ジ— （6—ヒドロキシへキシル） アミ ノ、 N— ( 2—ヒドロキシェチル） 一N— ( 3—ヒドロキシプロピル） ァミノ、 N— ( 2—ヒドロキシェチル） — N— （2—ヒドロキシプロピル） ァミノ又は N— ( 4 - ヒドロキシブチル） 一 N— （2—ヒドロキシェチル） アミノ基であり、 好適には、 同 一又は異なる 2個の前記
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ヒドロキシアルキル基」 がァミノ基に結合した基 (ジ一 一（ 3ヒドロキシアルキルアミノ基） であり、 より好適には、 ジ— （2—ヒ ドロキシェチル） アミノ基である。
本発明において、 「含窒素複素環基」 は、 窒素原子を 1又は 2個含む 4乃至 7員複 素環基を示し、 例えば、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピラゾリジニ ル又はピペラジニル基のような 「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」 であり、 好適には、 ピロリジニル基である。
本発明において、 「ヒドロキシ基で 1個置換されていてもよい含窒素複素環基」は、 ヒドロキシ基で 1個置換されていてもよい前記 「含窒素複素環基」 を示し、 例えば、 3—ヒドロキシ— 1ーァゼチジニル、 3—ヒドロキシー 1一ピロリジニル、 4ーヒド 口キシ— 1—ピペリジニル、 4ーヒドロキシ一 1―ビラゾリジニル又は 3—ヒドロキ シ— 1—ピペラジニル基であり、 好適には、 3—ヒドロキシー 1一ピロリジ： iル基で ある。 ' 本発明において、 「C6— 。ァリール基」 は、 例えば、 フエニル、 インデニル又 はナフチル基のような炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素基であり、 好適には、 フ ェニル又はナフチル基であり、 より好適には、 フエニル基である。
本発明において、 「置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されてい てもよい C 6— C 1 Qァリ一ル基」 は、 置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3 個置換されていてもよい前記 「C 6— 。ァリール基」 を示し、 好適には、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基又はトリフルォロメチル基で 2位、 3 位又は 4位が 1個置換されていてもよいフエニル基である。
本発明において、 「C6— 。ァリールォキシ基」 は、前記「C6— 。ァリール基」 が酸素原子に結合した基を示し、 例えば、 フエニルォキシ、 インデニルォキシ又はナ フチルォキシ基のような炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ルォキシ基であり、 好適には、 フエニルォキシ又はナフチルォキシ基であり、 より好適には、 フエニルォキシ基であ る。
本発明において、 「置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されてい てもよい C e— C^。ァリールォキシ基」 は、 置換基群 bから選択される基で独立に 1 乃至 3個置換されていてもよい前記 「C 6— 。ァリールォキシ基」 を示し、 好適に は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基又はトリフルォロメチル 基で 2位、 3位又は 4位が 1個置換されていてもよいフエニルォキシ基である。
本発明において、 「ヒドロキシ基で 2個置換されている 一 C 6アルキル基、」は、 2個のヒドロキシ基が前記 「 ^一 C 6アルキル基」 に結合した基を示し、 例えば、 ジ ヒドロキシェチル、 ジヒドロキシプロピル又はジヒドロキシブチル基であり、 好適に は、 2個の水酸基が炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基に結合した基 （ヒ ドロキシ基で 2個置換されている C 2— C 4 tドロキシアルキル基）であり、 より好適. には、 2 , 3—ジヒドロキシプロピル基である。
本発明において、 「一 P (=〇） (OH) (〇一 C i— C 6アルキル） 」 は、 1個の 前記「(^― C 6アルキル基」が結合した酸素原子 1個及びヒドロキシ基がホスホリル 基に結合した基を示し、 好適には、 ホスホン酸モノェチルエステル又はホスホン酸モ ノメチルエステルであり、 より好適には、 ホスホン酸モノェチルエステルである。 本発明において、 「一 P (= 0) (OH) (O— ^— C 6アルキル） で 1置換され た — C 6アルキル基」 は、 1個の前記 「一 P (= 0) (OH) (O— 一（ 6ァ ルキル） 」 が前記 「じェ一 C 6アルキル基」 に結合した基を示し、 好適には、 ホスホン 酸モノェチルエスデルメチル又はホスホン酸モノェチルエステルェチルであり、 より 好適には、 ホスホン酸モノェチルエステルメチルである。
本発明において、 「力ルポキシル基で 1置換された ^— C eアルキル基」 は、 1個 のカルボキシル基が前記 「C i一 C 6アルキル基」 に結合した基を示し、 好適には、 ヒ ドロキシカルポニルメチル又はヒドロキシカルボ二ルェチルであり、 より好適には、 ヒドロキシカルボニルメチルである。
本発明において、 「C 2— C 7アルコキシカルポニル基で 1置換された C 一 C 6ァ ルキル基」 は、 1個の前記 「c 2— c 7アルコキシカルポニル基」 が前記 「c 一 c 6 アルキル基」 に結合した基を示し、 好適には、 メトキシカルポニルメチル又はメトキ シカルボニルェチルであり、 より好適には、 メトキシカルボニルメチルである。 本発明において、 「複素環基」 は、硫黄原子、酸素原子又は 及び窒素原子を 1乃 至 3個含む 4乃至 7員複素環基を示し、 例えば、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリ ジル、若しくはピリミジニルのような「芳香族複素環基」であり、上記複素環基は、 ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式へテロァリ一ル 基」）、 例えば、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ジヒドロべンゾフリル、 キノリル、 若しくはキナゾリル基であり、 好適には、 芳香族複素環基又は縮合二環 式へテロァリ一ル基であり、 より好適には、 ピリジル、 チアゾリル、 ベンゾォキサ ゾリル又はジヒドロべンゾフリル基であり、 R 1においては、 更により好適には、 2—チアゾリル基であり、 R 2においては、 更により好適には、 2—ピリジル基で ある。 . ，
本発明において、 「C 7— C 1 6ァラルキル基」 は、 1個の前記 「C6—C 1 ()ァリール 基」 が前記 r C t— C 6アルキル基」 に結合した基を示し、 例えば、 ベンジル、 α—ナ フチルメチル、 ]3—ナフチルメチル、 インデニルメチル、 1ーフエネチル、 2—フエ ネチル、 1一ナフチルェチル、 2—ナフチルェチル、 1一フエニルプロピル、 2—フ ェニルプロピル、 3—フエニルプロピル、 1一ナフチルプロピル、 2—ナフチルプ ti ピル、 3—ナフチルプロピル、 1—フエニルブチル、 2—フエニルブチル、 3—フエ 5 012635
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ニルブチル、 4一フエニルブチル、 1一ナフチルブチル、 2一ナフチルブチル、 3一 ナフチルブチル、 4一ナフチルブチル、 1一フエ二ルペンチル、 2—フエニルペンチ ル、 3—フエ二ルペンチル、 4一フエ二ルペンチル、 5—フエ二ルペンチル、 1—ナ フチルペンチル、 2—ナフチルペンチル、 3—ナフチルペンチル、 4一ナフチルペン チル、 5—ナフチルペンチル、 1一フエ二ルへキシル、 2—フエ二ルへキシル、 3— フエ二ルへキシル、 4—フエ二ルへキシル、 5—フエ二ルへキシル、 6—フエエルへ キシル、 1一ナフチルへキシル、 2—ナフチルへキシル、 3—ナフチルへキシル、 4 一ナフチルへキシル、 5—ナフチルへキシル又は 6—ナフチルへキシル基であり、 好 適には、 1個の前記 「C6— C 1 Qァリール基」 が前記 「 — C 4アルキル基」 に結合 した基であり、 より好適には、 ベンジル基である。
本発明において、 「置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5個置換されてい てもよい C 6— 。ァリール基」 は、 置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5 個置換されていてもよい前記 「C 6— 。ァリール基」 を示し、 R 1においては、 好 適には、 ハロゲン原子、 一 C 6アルキル基、 C — C eハロゲン化アルキル基、 （ 丄 一 C 6アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノー C 2 _ C 7アルキル力ルポ二 ルァミノ基、 ジー （C i一 C 6アルキル） アミノ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群 から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されているフエニル基であり、 より好適に は、 ハロゲン原子、 じェ一 C 6アルキル基及び 一 C 6アルコキシ基からなる群から 選択される基で独立に 1乃至 3個置換されているフエニル基であり、更により好適に は、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選 択される基で 2位若しくは 3位が置換されているフエニル基；又は、 フッ素原子、 塩 素原子、 メチ 基、 メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される基で独立に 2位、 3位若しくは 5位が 2個置換されているフエニル基であり、 特に好適には、 2 —フルオロフェニル基、 2—エトキシフエニル基、 3—エトキシフエニル基、 5—フ ルォ口一 2—メトキシフエニル基、 2—エトキシー 5—フルオロフェニル基、 5—ク ロロー2—メトキシフエ ル基、 5—クロ口— 2—エトキシフエニル基、 2—メトキ. シー 5—メチルフエニル基又は 3 , 5—ジメトキシメチルフエニル基であり、 R 2に おいては、 好適には、 ハロゲン原子、 C i— C eアルキル基、 C i— C 6ハロゲン化ァ ルキル基、 一 C 6ヒドロキシアルキル基、 C i— C 6アルコキシ基、 ヒドロキシ基 で 1又は 2個置換されている C^— C eアルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モ ノー C 2— C 7アルキル力ルポニルァミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 力 ルポキシル基で 1置換された C — C 6アルキル基及び C 2 - C 7アルコキシ力ルポ二 ル基で 1置換された Cェ一 C 6アルキル基からなる群から選択される基で独立に 1乃 至 3個置換されていてもよいフエニル基であり、 より好適には、 ハロゲン ϋ子、 （：丄 —C 6アルキル基、 C^— C 6ハロゲン化アルキル基、 ヒドロキシ基で 1又は 2個置換 されている 一 C 6アルコキシ基及びシァノ基からなる群から選択される基で独立 に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基であり、 更により好適には、 フッ素原 子、 塩素原子、 メチル基及びトリフルォロメチル基からなる群から選択される基で 2 位が置換されていて、 更に、 2—ヒドロキシエトキシ基及び 2， 3—ジヒドロキシプ 口ポキシ基からなる群から選択される基で 4位若しくは 5位が置換されているフエ ニル基であり、 特に好適には、 2—クロ口— 4一 （2—ヒドロキシエトキシ） フエ二 ル基、 2—クロ口— 5— ( 2—ヒドロキシエトキシ） フエニル基、 4— ( 2—ヒドロ キシェトキ ) —2—トリフルォロメチルフエニル基、 2—クロ口— 4— ( 2 , 3 - ジヒドロキシプロボキシ） フエニル基、 4一 （2， 3—ジヒドロキシプロボキシ） ― 2—トリフルォロメチルフエニル基又は 2—クロ口—5— ( 2， 3—ジヒドロキシプ ロボキシ） フエニル基である。 '
本発明において、 「置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されて いてもよい複素環基」 は、 置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3個置換さ れていてもよい前記 「複素環基」 を示し、 R 1においては、 好適には、 メチル基、 ェチル基、 t-ブチル基及びシクロプロピル基からなる群から選択される基で独立に 1又は 2個置換されていてもよい 2—チアゾリル基；メトキシ基で 1個置換されて いる 2 _ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4一ピリジル基； 1， 4—ベンゾジォキ サン一 5—ィル； 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィル；又は 2， 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—ィル基であり、 より好適には、 メチル基及び t-ブチル基から なる群から選択される基で独立に 1又は 2個置換されていてもよい 2—チアゾリル 基であり、 更により好適には、 5—メチルー 2—チアゾリル基であり、 R 2におい ては、 好適には、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 ヒド ロキシメチル基、 力ルポキシル基及びシァノ基からなる群から選択される基で独立 に 1又は 2個置換されている 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4一ピリジル基 であり、 より好適には、 フッ素原子、塩素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基及びシァノ基からなる群から選択される基で 1個置換されてい る 2—ピリジル基又はフッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される基で独立 に 2個置換されている 2—ピリジル基であり、 更により好適には、 3—メチルー 2 一ピリジル基、 3—シァノー 2—ピリジル基、 又は 3, 5—ジフルオロー 2—ピリ ジル基であり、 特に好適には、 3—メチルー 2—ピリジル基である。
本発明において、 「置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されてい てもよい C7—〇16ァラルキル基」 は、 置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよい前記 「C7—〇16ァラルキル基」 を示し、 好適には、 ハロ ゲン原子、 C — Ceアルキル基、 一 C2ハロゲン化アルキル基、 Ci— Cgヒドロ キシアルキル基、 Ci— Ceアルコキシ基、 Cエー C2ハロゲン化アルコキシ基、 カル ポキシル基、 アミノ基、 モノー C2— C3アルキルカルボニルァミノ基、 ジ—
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— C 2アルキルアミノ基、 シァノ基、 ニトロ基及びフエニルォキシ基からなる群から選択 される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいべンジル基であり、 より好適には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメ チル基、 力ルポキシル基、 アミノ基若しくはニトロ基で 2位及び 6位が置換されてい るべンジル基；又はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基若しくはトリフルォ ロメチル基で 2位が置換されているベンジル基であり、 更により好適には、 2_フル オロフェニルメチル基又は 2, 6ージフルオロフェニルメチルである。
本発明において、 「Aが単結合を示す」 は、 例えば、 「基 R2_A— E—」 が 「基 R2— E—」 であることを示すことである。
本発明において、 好適な R1はハロゲン原子、 一 C6アルキル基、 0^—（：6ハロ ゲン化アルキル基、 一 C6アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノー C2 一 C 7アルキル力ルポニルァミノ基、 ジー （C^一 C6アルキル） アミノ基、 シァノ基 及び二トロ基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されているフェ ニル基又は C — Ceアルキル基で独立に 1又は 2個置換されていてもよいチアゾリ ル基であり、 より好適な R1はハロゲン原子、 一 C6アルキル基及び C^— C6アル. コキシ基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されているフエニル 基又は Ci— Ceアルキル基で独立に 1又は 2個置換されているチアゾリル基であり、 更により好適な R1はフッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシ基及びエトキシ基 からなる群から選択される基で 2位若しくは 3位が置換されているフエニル基；フッ 素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシ基及びエトキシ基からなる群から選択される 基で独立に 2位、 3位若 'しくは 5位が 2個置換されているフエニル基；又は 5—メチ ルー 2—チアゾリル基であり、 特に好適な R1は 2—フルオロフェニル基、 2_エト キシフエニル基、 3—エトキシフエニル基、 5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル基、 2—エトキシー 5—フルオロフェニル基、 5—クロ口一 2—メトキシフエ二ル基、 5 —クロロー 2—エトキシフエニル基、 2—メトキシー 5—メチルフエニル基又は 3, 5—ジメトキシメチルフエニル基である。
本発明において、 好適な R2はハロゲン原子、 — C6アルキル基、 Ci一 C6ハロ ゲン化アルキル基、 Ci— C6ヒドロキシアルキル基、 C^— C6アルコキシ基、 ヒド ロキシ基で 1又は 2個置換されている 一 C6アルコキシ基、力ルポキシル基、 アミ ノ基、 モノ— C2— C7アルキルカルボニルァミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ヒ ロキ シ基、 カルポキシル基で 1置換された C — C 6アルキル基及び C 2— C 7アルコキシ カルポニル基で 1置換された Cェ一 C 6アルキル基からなる群から選択される基で独 立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基若しくはピリジル基であり、より好 適な R2はハロゲン原子、 Ci— C6アルキル基、 一 C6ハロゲン化アルキル基、 ヒ ドロキシ基で 1又は 2個置換されている C i一 C 6アルコキシ基及びシァノ基からな る群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基若しく はピリジル基であり、 更により好適な R2はフッ素原子、 塩素原子、 メチル基及びト リフルォロメチル基からなる群から選択される基で 2位が置換されていて、 更に、 2 ーヒドロキシエトキシ基及び 2， 3—ジヒドロキシプロポキシ基からなる群から選択 される基で 4位若しくは 5位が置換されているフエニル基； 3—メチル— 2—ピリジ ル基； 3—シァノー 2—ピリジル基；又は 3， 5—ジフルオロー 2—ピリジル基であ り、 特に好適な R2.は 2—クロロー 4一 （2—ヒドロキシエトキシ） フエニル基、 2 一クロロー 5— (2—ヒドロキシエトキシ） フエニル基、 4一 （2—ヒドロキシエト キシ） 一2—トリフルォロメチルフエニル基、 2—クロロー 4一 (2, 3—ジヒドロ キシプロボキシ） フエニル基、 4一 （2， 3—ジヒドロキシプロボキシ） 一 2—トリ フルォロメチルフエニゾレ基、 2—クロロー 5— (2, 3—ジヒドロキシプロボキシ） フエニル基又は 3—メチルー 2—ピリジル基である。
本発明において、 好適な Eは上記式 （I I) を有する基又は式 （XL) を有する 基であり、 より好適な Eは上記式 （I I) を有する基である。 本発明において、 好適な R 3は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又はメチル基であ り、 より好適な R 3は水素原子、 フッ素原子又は塩素原子であり、 更により好適な R 3 は水素原子である。
本発明において、好適な R 4は水素原子又はメチル基であり、 より好適な R 4は水素 原子である。
本発明において、好適な R 5は水素原子又はメチル基であり、 より好適な R 5は水素 原子である。
本発明において、 好適な Xは窒素原子である。
本発明において、 好適な Uは式 C Hで表わされる基である。
本発明において、 好適な mは 1である。
本発明において、 好適な nは 1である。 . '.
本発明において、 好適な Aは単結合、 式— O— C (= 0) —で表わされる基、 式一 NH - C (=〇） 一で表わされる基、 力ルポニル基又は式一 C H (OH) 一 C (= 0) —で表わされる基であり、 より好適な Aは式—〇— C (= 0) 一で表わされる基、 式 - NH - C (= 0) 一で表わされる基又は式— C H (OH) —C (=〇） —で表わさ れる基であり、 更により好適な Aは式— NH— C (= 0) —で表わされる基又は式— C H (OH) 一 C (= 0) 一で表わされる基であり、特に好適な Aは式—NH— C (= 〇） 一で表わされる基である。
「その薬理上許容される塩」 とは、本発明の一般式（I )を有するゥレア誘導体は、 ァミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、 又、 カル ポキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にする ことができるので、 その塩を示す。
塩基性基に基づく塩としては、 例えば、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃 化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の 無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン 酸塩のような C^— C eアルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエン. スルホン酸塩のようなァリ—ルスルホン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の 有機酸塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 一方、 酸性基に基づく塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム 塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金 属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 t—ォク チルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルダリ シンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジ ン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N ' ージベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジェタノ一 ルァミン塩、 N—ベンジルフエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモ ニゥム塩、 トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩； 及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チ 塩、 グルタミン酸塩、 ァス パラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 . . ' 本発明の一般式 ( I ) を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩は、 大気 中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式 ( I ) を有す^)ゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩は、 他の ある種の溶媒を吸収し、 溶媒和物となる場合があり、 そのような溶媒和物も本発明の 塩に包含される。
本発明の一般式 （I ) を有する化合物の具体例としては、 例えば、 下記表 1乃至表 5に示す化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるものでは ない。
下記表 1乃至表 5における、 略号の意味は以下のとおりである。
-：単結合
Me：メチル
t-Bu： t-ブチル ，
n-Hex： n-へキシル
CycPent：シクロペンチル.
CycHex：シクロへキシル
2-Me-CycHex： 2—メチルシクロへキシル
Ph：フエニル
Bn：ベンジル 2-F-Ph： 2—フルオロフェニル
2- C卜 Ph : 2—クロ口フエニル
3 - C卜 Ph : 3—クロ口フエニル
2-Br-Ph： 2—プロモフエニル
2- Et- Ph： 2—ェチルフエニル
2-n-Pr-Ph： 2一（n—プロピル）フエニル
4- i-Pr-Ph： 4— (i一プロピル）フエニル
4-n-Bu-Ph： 4一（n—ブチル）フエニル
' 4- 1- Bu- Ph： 4— (tert—ブチル）フエニル
2-s-Bu-Ph： 2—（sec—ブチル）フエニル
2-CF3-Ph： 2—トリフルォロメチルフエニル
2-OMe-Ph： 2—メトキシフエニル
2- OEt- Ph : 2 _エトキシフエニル
4-0-n-Bu-Ph： 4一 (n_ブトキシ）フエニル
4- 0- n- Hept- Ph： 4—（n—ヘプトキシ）フエニル
2-0CF2H-Ph： 2ージフルォロメトキシフエ二ル
4-NMe2-Ph： 4一ジメチルァミノフエニル
, 2- CN-Ph： 2—シァノフエニル
2 - N02-Ph : 2—ニトロフエニル
2-OPh- Ph： 2—フエノキシフエニル
4- Phos-Ph : 4一ホスホン酸 ジェチルエステルメチルフエニル 2-F-C6H4-CH2： 2—フルオロフェニルメチル
2, 6-di-F-C6H3-CH2： 2， 6—ジフルオロフェニルメチル
2-F-5-Me-Ph： 2—フルォロー 5—メチルフェニル
2- F- 5- CF3-Ph： 2—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエニル 2-F-6-CF3-Ph： 2—フルオロー 6—トリフルォロメチルフエニル
5- F-2-OMe-Ph： 5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル
2-OEt-5-F-Ph： 2一エトキシ一 5—フルオロフェニル
2, 6-di-Cl-Ph： 2 , 6—ジクロロフェニル
4-Br-2-Cl-Ph： 4—ブロモー 2—クロ口フエニル 2-Cl-4-Me-Ph： 2—クロロー 4—メチルフエニル
2-Cl-5-Me-Ph： 2—クロロー 5 —メチルフエニル
2-Cl-5-CF3-P ： 2—クロ口— 5—トリフルォロメチルフエニル
5-Cl-2-OMe-Ph： 5—クロ口— 2—メトキシフエ二ル
5-Cl-2-OEt-Ph： 5—クロロー 2—エトキシフエニル
2- C卜 4_0CH2CH20H- Ph： 2—クロ口一 4— ( 2—ヒドロキシエトキシ） フエニル 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph： 2—クロロー 5— （ 2—ヒドロキシエトキシ） フエニル 4- 2-2-(：卜¾ : 4—ァミノ— 2—クロロフェニル
5-Cl-2-NHS02Me-Ph： 5—クロロー 2—メチルスルホニルァミノフエニル
5- C卜 2- N02- Ph： 5—クロ口— 2—ニトロフエニル
4- C00H- 2- C卜 Hi： 4—力ルポキシ— 2—クロ口フエニル
4- NHC0Me-2-Cl-Ph： 4一ァセトアミドー 2—クロ口フエニル
5- Cl-2-OPh-Ph： 5—クロ口— 2—フエノキシフエニル
,4-Br-2-Me-Ph： 4—ブロモー 2 _メチルフエニル
2-Br-6-Me-Ph： 2—ブロモー 6 _メチルフエニル
4-Br-2-CN-Ph： 4—ブロモ— 2—シァノフエニル
' 2, 3-di-Me-Ph： 2 , 3—ジメチルフエニル
2-Et-6-Me-P ： 2—ェチルー 6—メチルフエニル
4-n-Bu-2-Me-Ph： 4一（n—ブチル）― 2—メチルフエニル
3, 5-di-0Me-Ph： 3 , 5—ジメトキシフエ二ル
4-i-Pr-2-CF3-Ph： 4— (i一プロピル）— 2—トリフルォロメチルフエニル
2-N¾-6-Me-Ph： 2—アミノー 6—メチルフェニル
4-NH2-2-CF3-Ph： 2—ァミノ— 2—トリフルォロメチルフエニル
2-OMe-5- e-Ph： 2—メトキシ— 5—メチルフエニル
4-0Me-2-CF3-Ph： 4ーメトキシー 2—トリフルォロメチルフエニル
2-CH2OH-6-Me-Ph： 2 —ヒドロキシメチル— 6—メチルフエニル
4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph： 4 - ( 2—ヒドロキシエトキシ） —2 —トリフルォロメチル フエニル
4-C00H-2-Me-Ph： 4一力ルポキシ— 2一メチルフエニル
2-Me-6-N02-P ： 2—メチルー 6—ニトロフエニル 4-NHC0Me-2-CF3-Ph： 4一ァセトアミドー 2—トリフルォロメチルフエニル
2- Bic[2.2.1]hept： 2—ビシクロ [2.2.1] ヘプチル
4- C1-2, 6-di-Me-Ph： 4一クロロー 2, 6ージメチルフエニル
2,4,6-tri-Me-Ph： 2, 4, 6—トリメチルフエニル
2-Pyri： 2—ピリミジニル
3- Me-2-Py： 3—メチル— 2—ピリジル
3, 5-di-Cl-2-Py： 3， 5—ジクロロ— 2—ピリジル
5- Me-2-thiazo： 5—メチルー 2—チアゾリル
4-CycPr-2-thiazo： 4ーシクロプロピル一 2—チアゾリル
5-tetra： 5—テトラリル
Ph(A) ： 2—クロ口— 4一 （2， 3—ジヒドロキシプロポキシ） フエニル
Ph(B) ： 4- (2， 3—ジヒドロキシプロポキシ） —2—トリフルォロメチルフエ二 ル
Ph(C) ： 2—クロ口— 5— (2, 3—ジヒドロキシプロポキシ） フエニル
Ph(D) ： 4- (3—ヒドロキシー 1—ピロリジニル） 一2—メチルフエニル
Ph(E) ： 4- (2， 3—ジヒドロキシプロポキシ） 一 2—フルオロフェニル
Ph(F) ： 4- (2， 3—ジヒドロキシプロボキシ） 一 2—メチルフエニル
Ph(G) ： 4-L4-' (S) - 2, 2—ジメチル— 1， 3—ジォキサー 4—シクロペンチ ル ]一 2—メチルフエニル
Ph (H) ： 4 - [ 1 - (S) — 1, 2—ジヒドロキシーェチル]一 2—メチルフエニル
Het(A) ： 1， 4一べンゾジォキサン一 5—ィル
Het (B) ： 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィル
Het(C) ： 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 Γル。
(表 1)
Figure imgf000048_0001
u- -^- o-z HO -（0=) 3-HN- lie [- ¾3-9-d-Z 61-
H3 -(0=)3-HN- qd-¾3-9-J-Z 81- qj-8W0-Z-13-9 HO -（0=) 3-HN- Ll- lid - d- S- 130 - z H3 -(0=)3-HN- • m-dd-9-d-Z 91-
HO . -(0=)3-HN- qi-¾3-9-d-Z 9t- u-im-z . N -(0=)3-HN- - 9 'Z l-
N -(0=)3-HN- qd-d-IP-9'Ζ Sl-
N -(0=)3-HM- W-d - ! P - 9 Ί l\- u-m-z-\d-^ N -(0=)3-HN- qi-d-iP-9'2 \\-
N -(0=) 3-HN- i|d-d-I -9 'Z 01-
N -(0=)3-HN- 6-1
N -(0=)3- HN- ild-d-iP-9 'Z 8-1
HO -(0=)3-HN- qd-d-iP-9'Ζ L-\
H3 -(0=)3-HN- W-i- iP- 9 9-1 qd-3W-9-9W0-Z H3 -(0=)D-HN- 9-ΐ
¾d-lH0-2-13-9 HO 一（0=) 3-HN- qd-d-]P-9'Z ト I
H3 -(0=)3-HN- qd - d- P-9 'Z 2-ΐ
Figure imgf000048_0002
H3 -(0=)3-HN- l-ΐ
^粱 n v
Figure imgf000048_0003
9
SC9ZIO/SOOZdf/X3d OOひ 00/900Z OAV -21 2-F-6-CF3-P -NH-C.( =0)_ CH 2- OEt- Ph-22 2-F-6-CF3-Ph -NH-C( =0) - N 5-F-2-OMe-Ph ,-23 2-F-6-CF3-Ph -NH-C( =0)- N 2-OEt-5-F-Ph-24 2-F-6-CF3-Ph -NH-C( =0) - N 5-Cl-2-OMe-Ph-25 2-F-6-CF3-Ph -NH-C( =0) - N 5-Cl-2-OEt-Ph-26 2-F-6-CF3-Ph - NH_C( =0)- N 2-OMe- 5- Me-Ph-27 2-F-6-CF3-Ph . -NH-C ( =0)- N 2- OEt- 5- Me- Ph-28 2-F-6-CF3-PI1 -NH-C( =0)- N 2-OEi-Ph-29 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph-30 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)- CH 2-OEt-5-F-Ph-31 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)_ CH 5-Cl-2-0Me-Ph-32 2,6-di-Cl-Ph. -NH-C (=0)- CH 5-Cl-2-OEt-Ph-33 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)- CH 2-0Me-5-Me-Ph-34 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)- CH 2-OEt-5-Me-Ph-35 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)- CH 2 - OEt - Ph-36 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)- N 5-F-2-OMe-Ph-37 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0) - N 2-OEt-5-F-P-38 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)- N 5-Cl-2-0Me-Ph-39 2,6-di-Cl-Ph -NH-C ) - N 5-Cl-2-OEt-Ph-40 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0) - N 2-OMe- 5- Me - Ph-41 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)- N 2-OEt-5-Me-Ph-42 2,6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)- N 2-OEt-Ph-43 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph-44 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 2-OEt-5-F-Ph-45 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph - 46 2-Cl-6-Me-Ph. -NH-C (=。)_ CH 5- CI- 2- OEt - Ph-47 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph-48 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 2- OEt- 5- Me - Ph-49 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 2- OEt - Ph-50 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0) - N 5-F-2-OMe-Ph 1- -51 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C(=0)- N 2-0Et-5-F-Ph
1- -52 2-Cl-6-Me-Ph - NH- C(=0)- N 5-Cl-2-OMe-Ph
1- -53 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C(=0)- N 5-Cl-2-OEi-Ph
1- -54 2-Cl-6-Me-Ph ^ -NH-C(=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph.
1- -55 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0) - N 2-OEt-5-Me-Ph
1- -56 2-Cl-6-Me-Ph - NH- COO) - N 2-OEt-Ph
1- -57 2,6-di-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph
1- -58 2, 6-di-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 2-0Et-5-F-Ph
1- -59 2, 6-di-Me-Ph -NH-C (=0)_ CH 5-Cl-2-OMe-Ph
1- -60 2， 6-di-Me-Ph _M - C(=0) - ' CH 5-Cl-2-OEt-Ph
1- -61 2,6-di-Me-Ph - NH-C (=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph 1· -62 2,6-di-Me-Ph - NH-C (=0)- CH 2-OEt-5-Me-Ph
1- -63 2,6-di-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 2-OEt-Ph
1- -64 2,6-di-Me-Ph - NH- C(=0) - N 5-F-2-OMe-Ph
1- -65 2,6-di-Me-Ph -NH-C(=0)- N 2-OEt-5-F-Ph
1- -66 2, 6-di-Me-Ph -NH-CH)- N .5-Cl-2-OMe-Ph
1- -67 2, 6-di-Me-Ph -NH-C(=0)- N 5-C1 -2-OEt-Ph
1- -68 2,6-di-Me-Ph -NH-C (=0) - N 2-OMe-5-Me-Ph
1- -69 2,6-di-Me-Ph -NH-C(=0)- N 2-OEt-5-Me-Ph
1- -70 2, 6-di-Me-Ph -NH-C(-O)- N 2-OEt-Ph
1- -71 2-CH2OH-6-Me-P -NH-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph
1- -72 2-CH2OH-6-Me-Ph -NH-C (=0)- CH 2-OEt-5-F-Ph
1- -73 2-CH20H-6-Me-Ph -NH-CH)- CH 5-Cl-2-0Me-Ph
1- -74 2-CH20H-6-Me-P -NH-C(-O)- CH 5-Cl-2-OEt-Ph
1- -75 2-CH2OH-6-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph
1- -76 2-CH2OH-6-Me-Ph - NH- C(=0)_ CH 2- OEt- 5- Me - Ph
1- -77 2-CH2OH-6-Me-Ph. -NH-C (=0) - CH 2-OEt-Ph
1- -78 2-CH20H-6-Me-Ph - NH - C ) - N 5-F-2-OMe-Ph
1- -79 2-CH20H-6-Me-Ph -NH-C (=0) - N 2-OEt-5-F-Ph
1- -80 2-CH20H-6-Me-Ph -NH - COO) - N 5-Cl-2-OMe-Ph 1-81 2-CH2OH-6-Me-Ph _NH- C(=0) - N 5-Cl-2-OEt-Ph
1-82 2-C¾OH-6-Me-Ph - NH-COO) - N 2-OMe-5-Me-Ph
1-83 2-CH2OH-6-Me-Ph -NH-CH)- N 2-OEt-5-Me-Ph
1-84 2 - C¾0H- 6-Me-Ph -NH- C(=0) - N 2-OEt -Ph
1-85 2-OMe-6-Me-P - NH- C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph
1-86 2-OMe-6-Me-Ph -NH-CH)- CH 2-OEt -5-F-Ph
1-87 2 - OMe- 6- Me-Ph -NH-C(=0)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph
1-88 2-OMe-6-Me-Ph -NH-CH)- CH 5-Cl-2-OEt-Ph
1-89 2 - OMe- 6- Me- Ph ' - NH- C(=0) - CH 2 - OMe- 5- Me_Ph
1-90 2-OMe-6-Me-Ph - NH- C(=0) - CH 2-OEt- 5- Me - Ph
1-91 2 - OMe- 6-Me - Ph -NH-C(=0)- CH 2-OEt -Ph
1-92 2 - OMe- 6- Me- Ph -NH-C(=0)- N 5-F-2-OMe-Ph
1-93 2-OMe-6-Me-Ph -NH-C(=0)- N 2-OEt- 5- F - Ph
1-94 2-OMe-6-Me-Ph -NH-C(=0)- N 5-Cl-2-OMe-Ph
1-95. 2 - OMe- 6- Me- Ph -NH-C (=0) - N 5-Cl-2-OEt-P
1-96 2_0Me- 6- Me - Ph -NH-CH)- N 2-OMe-5-Me-Ph
1-97 2 - OMe- 6- Me - Ph - NH-C(=0) - N , 2-OEt -5-Me-Ph
1-98 2 - OMe- 6-Me - Ph - NH_C(=0) - N 2-OEt -Ph
1-99 4-F-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph
1-100 4-F-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- CH 2-OEt -5-F-Ph
1-101 4-F-2-CF3-Ph -NH-CH)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph
1-102 4-F-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- CH 5-CI-2-OEt-P
1-103 4-F-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- CH 2- OMe- 5- Me- Ph
1-104 4-F-2-CF3-PI1 -NH-CH)- CH 2-OEt -5-Me-Ph
1-105 4-F-2-CF3-Ph · -NH-CH)- CH 2-OEt-Ph
1-106 4-F-2-CF3-PI1 . -NH-C(=0)- N 5-F-2-OMe-Ph
1-107 4-F-2-CF3-PI1 -NH-CH)- N 2-OEt -5-F-Ph
1-108 4-F-2-CF3-PI1 -NH-C(=0)- N 5-Cl-2-0Me-Ph
1-109 4-F-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- N 5-Cl-2-OEt-Ph
1-110 4-F-2-CF3-Ph - NH - C(=0) - N 2- OMe- 5- Me- Ph -111 4-F-2-CF3-Ph -NH-C( =0)- N 2 - OEt- 5- Me - Ph
- 112 4-F-2-CF3-Ph - NH - C( =0)- N 2- OEt- Ph
-113 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph
-114 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0)_ CH 2-OEt-5-F-Ph
-115 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph
-116 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0)- CH 5-Cl-2-0Et-Ph
-117 2-Cl-4-Me-Ph • -NH-C (=0)- CH 2-0Me-5-Me-Ph
-118 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 2-OEt-5-Me-Ph
-119 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 2 - OEt - Ph
-120 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=。)- N 5-F-2-OMe-Ph
-121 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0) - N 2-OEt-5-F-Ph
-122 2-Cl-4-Me-Ph . -NH-C (=0) - N 5-Cl-2-OMe-Ph
-123 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0) - N 5-Cl-2-OEt-Ph
-124 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0)- N 2 - OMe- 5- Me- Ph
-125 2-Cl-4-Me-P -NH-C 〔=0)_ N 2- OEt- 5- Me- Ph
-126 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0)- N 2 - OEt- Ph
-127 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C (=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph
-128 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C (=0) - CH 2-OEt-5-F-P
- 129 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C (=0) - CH 5 - CI -2- OMe- Ph
-130 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C (=0) - CH 5-Cl-2-OEt-Ph
-131 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C (=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph
-132 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C (=0)- CH 2 - OEt- 5- Me- Ph
-133 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C (=0)- CH 2- OEt - Ph
-134 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C (=0)- N 5-F-2-OMe-Ph
-135 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C (=0)- N 2-OEt-5-F-Ph
-136 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C 〔=0)_ N 5-Cl-2-OMe-Ph
-137 4-C00H-2-Cl-P -NH-C (=0) - . N 5-Cl-2-OEt-Ph
-138 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C {=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph
-139 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C 〔=0)- N 2- OEt- 5- Me- Ph
-140 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C =0)- , N 2-OEt-Ph -141 4-0Me-2-Me-P -NH-C (=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph
-142 4-0Me-2-Me-Ph -NH-C' (=0) - CH 2-OEt -5-F-Ph
-143 4-0Me-2-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 5-Cl-2-OMe-Ph
-144 4-0Me-2-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 5-Cl-2-OEt-Ph
-145 4-0Me-2-Me-Ph -NH-C ' (=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph
-146 4-0Me-2-Me-Ph -NH-C' (=0)- CH 2-OEt-5-Me-P
-147 4-0Me-2- e-Ph -NH-C' (=0) - CH 2-OEt-Ph
-148 4-0Me-2-Me-Ph -NH-C ' (=0)- N 5-F-2-OMe-Ph
-149 - 4-OMe- 2- Me - Ph -NH-C' (=0)- N 2-OEt -5-F-Ph
-150 4-0Me-2-Me-Ph -NH-Ci (=0)- ■N 5-Cl-2-OMe-Ph
-151 4-0Me-2-Me-Ph -NH-Ci (=0)- N 5-Cl-2-OEt-Ph
-152 4-0Me-2-Me-Ph - NH- C' (=0) - N 2-OMe-5-Me-Ph
-153 4-0Me-2-Me-Ph -NH - C' 〔=0) - N 2-OEt-5-Me-Ph
-154 4-0Me-2-Me-Ph -NH-C (=0) - N 2-OEt -Ph
-155 4-C00H-2-Me-Ph -NH-C ' (=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph
-156 4- COOH- 2- Me - Ph -NH-Ci 〔=。)- CH 2-OEt -5-F-Ph
-157 4-C00H-2-Me-P -NH-Ci (=0)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph
-158 4-C00H-2-Me-Ph - NH-Ci 〔=0) - CH 5-Cl-2-OEt-Ph
-159 4-C00H-2-Me-Ph - NH - C' 〔=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph
-160 4-C00H-2-Me-Ph -NH-Ci 〔=0) - CH 2-OEt -5-Me-Ph
- 161 4-C00H-2-Me-Ph -NH-C H)) - CH 2-OEt-Ph
-162 4-C00H-2-Me-Ph -NH-Ci 〔=0)- N 5-F-2-OMe-Ph
-163 4 - COOH- 2- Me - Ph -NH-Ci [=0)- N 2-OEt -5-F-Ph
-164 4-C00H-2-Me-Ph -NH-Ci=0)- N 5-Cl-2-OMe-P,h
-165 4- COOH- 2- Me- Ph -NH-Ci 〔=0) - N 5-Cl-2-OEt-Ph
-166 4-C00H-2-Me-Ph -NH-Ci 〔=0)- N 2-0Me-5-Me-Ph
-167 4 - COOH- 2- Me - Ph -NH-CI ：=0)- N 2-OEt-5-Me-Ph
-168 4 - COOH- 2- Me- Ph -NH-C 1 〔=0)- N 2-OEt-Ph
-169 4-NHC0Me-2-CF3-Ph -NH-C ( =0) - CH 5-F-2-OMe-P
-170 4-NHC0Me-2-CF3-Ph -NH-C( =0) - CH 2-OEt -5-F-Ph -171 4-NHC0Me-2-CF3- -Ph -NH-CH)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph
-172 4-NHC0Me-2-CF3- -Ph -NH-C(=0)- CH 5- CI- 2- OEt - Ph
-173 4-NHC0Me-2-CF3- -Ph _NH - C(=0) - CH 2-O e-5-Me-Ph
-174 4-NHC0Me-2-CF3- -Ph -NH-CH)- CH 2-OEt -5-Me-Ph
-175 4-NHC0Me-21-CF3- -Ph -NH-CH)- CH 2-OEt-Ph
-176 4-NHC0Me-2-CF3- -Ph - M - C(=0)- N 5-F-2-OMe-Ph
-177 4-NHC0Me-2-CF3- -Ph -NH-C (=0)- N 2-OEt-5-F-Ph
-178 4-NHC0Me-2-CF3- -Ph -NH-C (=0) - N 5-Cl-2-0Me-Ph
-179 4-NHC0Me-2-CF3- -Ph -NH-C (=0)- N 5-Cl-2-OEt-Ph
-180 4-NHCOMe- 2- CF3- -Ph -NH-C(=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph
-181 4-NHC0Me-2-CF3- -Ph -NH-CH)- N 2-OEt-5-Me-Ph
- 182 4-NHC0Me-2-CF3- -Ph -NH-C(=0)- N 2-OEt-Ph
-183 2-Me-Ph - NH-C (=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph
-184 2-Me-Ph -NH - C(=0) - CH 2-OEt -5-F-Ph
-185 2-Me-Ph -NH-CH)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph
-186 2-Me-Ph - NH- C(=0) - CH 5 - Cト 2-OEt- Ph
-187 2-Me-Ph -NH-CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph
- 188 2-Me-Ph - NH- C(=0) - CH 2-OEt -5-Me-Ph
-189 2-Me-Ph -NH - C ) - CH 2-OEt-Ph
-190 2-Me-Ph - NH- C(=0) - N 5-F-2-0Me-P
-191 2-Me-Ph -NH-C (=0) - N 2-OEt-5-F-Ph
-192 2-Me-Ph -NH-CH)- N 5-Cl-2-OMe-Ph
-193 2-Me-Ph -NH-C ) - N 5-Cl-2-OEt-Ph
-194 2-Me-Ph - NH - C ) - •N 2-0Me- 5- Me - Ph
-195 2-Me-Ph - NH- C(=0) - N 2-OEt -5-Me-Ph
-196 2-Me-Ph - NH- CH) - N 2-OEt-Ph
-197 2-CF3-Ph - -C(=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph
-198 2-CF3-Ph -NH-CH)- CH 2-OEt-5-F-Ph
-199 2-CF3-Ph - NH- C(=0) - CH 5-Cl-2-OMe-Ph
-200 -NH-C (=0) - CH 5-C1 -2-OEt-Ph
/ Oさ90SA^/D麵TId is Wswoο ΐ I9a-—
so ≤ 3——
Figure imgf000055_0001
() ≤一wo2330903"—--- -—— () £§丄 3300丄丄a I n= -——
-231 t-Bu - 0 - C(=0) - CH 5-Cl-2-N02-Ph-232 t-Bu -0-C(=0) - CH 2-NH2-5-Cl-Ph-233 t-Bu - 0 - C (=0) - CH 5-Cl-2-NHS02Me-Ph-234 t-Bu - 0- C(=0)- CH 2- OMe- Ph
-235 t-Bu — 0 - C(=0)- CH 2-F-Ph
-236 t-Bu -0-C (=0) - CH 2-Cl-Ph
-237 t-Bu -0 - C (=0)- CH 2 - Me-Ph
-238 t-Bu - 0- C(=0) - CH 2-Et-Ph
-239 t-Bu -。- C(=0) - CH 2-n-Pr-Ph
-240 t-Bu - 0- c(=o) - CH 2, 5 - di- Me-Ph-241 t-Bu -O-CH)- CH 4-NMe2-Ph
-242 t-Bu -0-C (=0)- CH 2-s-Bu-Ph
-243 t-Bu -0-C(=0)- CH 4-i-Pr-Ph
-244 t-Bu - 0- c(=o) - CH 4-OEi-Ph
-245 t-Bu -0-C(=0)- CH 4-Et-Ph
-246 t-Bu -O-CH)- CH 4-s-Bu-Ph
-247 t-Bu - o_c(=o) - CH 4-0n-Bu-Ph-248 t-Bu - 0- C (=0) - CH 2-F-5-CF3-Ph-249 t-Bu -0-C(=0)- CH 2-Cl-5-CF3-Ph-250 t-Bu —o_c(=o) - CH 2- Cl-5-Me-Ph-251 t-Bu - 0 - c(=o) - CH 3- Et-Ph
-252 t-Bu - 0 - c(=o) - CH 3- Me- Ph
-253 t-Bu -O-CH)- CH 3- Cl-Ph
-254 t-Bu -O-CH)- CH 4- t-Bu-Ph
-255 t-Bu - 0 - CH) - CH 4- n-Bu-Ph
-256 t-Bu -0-C(=0)- CH 5- Cl-2-Me-Ph-257 t-Bu -0-C(=0)- CH 5 - F- 2- Me-Ph-258 i-Bu - 0- c(=o) - CH 2-F-5-Me-Ph-259 Ph -0-C(=0)- CH 2 - OMe- 5- Me-Ph-260 CycHex -CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph -261 Ph -NH-C〔=0) - CH 5-F-2-0Me-Ph-262 Ph -NH-C 〔=0) - CH 2-0Me-5-Me-Ph-263 Ph -NH-C 〔=0) - CH 2-OEt-Ph-264 Ph rNH-C (=0) - N 5-F-2-0Me-Ph-265 Ph -NH-C 〔=0) - N 2- OMe- 5- Me- Ph-266 Ph -NH-C (=0) - N 2-OEt-Ph-267 Bn -NH-C (=。)_ CH 5-F-2-OMe-Ph-268 Bn -NH-C 〔=0) - CH 2- OMe- 5- Me-Ph-269 . Bn -NH-C (=。)_ CH 2-OEt-Ph-270 Bn -NH-C (=0) - N 5-F-2-OMe-Ph-271 Bn -NH-C (=0) - , Ν 2-OMe-5-Me-Ph-272 Bn -NH-C (=0) - Ν 2-OE t-Ph-273 H -NH-C (=0) - CH 2- OMe- 5- Me-Ph-274 2-F-Ph -NH-C (=0) - CH 5-F-2-0Me-Ph-275 2-F-Ph -NH-C (=0) - CH 2- OMe- 5- Me- Ph-276 2-F-Ph -NH-C (=0) - CH 2-OEt-Ph-277 2-F-Ph -NH-C (=0) - N 5-F-2-OMe-Ph-278 2-F-Ph -NH-C (=。)_ N 2-OMe-5-Me-Ph-279 2-F-Ph -NH-C (=0) - N 2-OEt-Ph-280 2-Cl-Ph -NH-C (=。)_ CH 5-F-2-OMe-Ph-281 2-C l-Ph -NH-C (=0) - CH 2 - OMe- 5- Me-Ph-282 2-Cl-Ph -NH-C (=0) - CH 2-OEt-Ph-283 2-C l-Ph . -NH-C (=0) - N 5-F-2-OMe-Ph-284 2-Cl-Ph -NH-C (=0) - N 2 - OMe- 5- Me-Ph-285 2-Cl-Ph -NH-C (=0) - N 2-OE t-Ph-286 2 - Br- Ph -NH-C (=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph-287 2-Br-Ph -NH-C (=0) - . CH 2-OMe-5-Me-Ph-288 2- Br- Ph -NH-C (=0) - CH 2-OEt-Ph-289 2- Br- Ph -NH-C (=。)_ N 5-F-2-OMe-Ph-290 2-Br-Ph -NH-C (=0) - N 2- OMe- 5- Me- Ph · -291 2-Br-Ph -NH-C(-O)- N 2-OEt-Ph· -292 2-Et- Ph - H-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph. -293 2-Et-Ph -NH-CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -294 2-Et-Ph -NH-CH)- CH 2-OEt-Ph. -295 2 - Et- Ph - NH-C ) - N 5-F-2-OMe-P· -296 2-Et-Ph -NH-C(=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph· -297 2-Et-Ph -NH-CH)- N 2-OEt-Ph· -298 2-Me-6-NOrPh -NH-CH)- CH 5-F-2-OMe-Ph· -299 2-Me-6-N02-Ph - NH- C(=0) - CH 2- OMe-5- Me-Ph· -300 2-Me-6-NO P _M- C(=0) - CH 2-OEt-Ph
-301 2-Me-6-N02-Ph -NH-C(=0)- N 5-F-2-OMe-Ph. -302 2-Me-6-N02-Ph . -NH-C(=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -303 2-Me-6-N02-Ph -NH-C(=0)- N 2-OEt-Ph· -304 2-CN-Ph - NH- C(=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph
-305 2-CN-Ph -NH-CH)- CH 2- OMe-5- Me- Ph. -306 2-CN-Ph -NH-CH)- - CH 2-OEt-Ph
-307 2-CN-Ph -NH-CH)- - 5-F-2-OMe-Ph. -308 2-CN-Ph -NH-C(=0)- . N 2- OMe- 5- Me- Ph. -309 2-CN-Ph - NH - C ) - N 2-OEt-Ph- -310 2 - Et-6- Me- Ph -NH-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph. -311 2 - Et- 6- Me- Ph -NH-C(=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -312 2 - Et- 6-Me-Ph -NH-CH)- CH 2-OEt-Ph- -313 2-Et- 6- Me-Ph -NH-C(=0)- N 5-F-2-OMe-Ph- -314 2-Et- 6- Me-Ph - NH- C(=0) - N 2 - OMe- 5- Me-Ph· -315 2 - Et- 6- Me- Ph -NH-C(=0)- N 2-OEt-Ph· -316 2-Cl-6-CF3-Ph -NH-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph· -317 2-Cl-6-CF3-Ph -NH-C(=0)- CH 2 - OMe- 5- Me-Ph· -318 2-Cl-6-CF3-Ph - NH- C ) - CH 2-OEt-Ph- -319 2-Cl-6-CF3-Ph -NH-CH)- N 5-F-2-OMe-Ph- -320 2-Cl-6-CF3-Ph -NH-CH)- N 2 - OMe- 5- Me-Ph -321 2-Cl-6-CF3-Ph -NH-C (=0) - N 2-OEt-P
-322 2-F-Ph - H - C(=0)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph
-323 4- Br- 2- Me- Ph -NH-C (=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph
1
-324 4- Br- Ό 2- Me- Ph -NH-C (=0) - CH 2 - OMe- 5- Me - Ph
1
-325 4 - Br- 2- M 1e- Ph -NH-C (=0) - CH 2-OEt-Ph
-326 4- Br- 2- Me - Ph -NH-C (=0)- N 5-F-2-OMe-Ph
-327 4-Br-2-Me-Ph -NH-C (=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph
-328 4-Br-2-Me-P -NH-C (=0)- N 2-OEt-Ph
-329 2,4-di-Me-Ph -NH-C (=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph
-330 2,4-di-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph
-331 2,4-di-Me-Ph -NH-C (=0)- CH 2-OEt-Ph
-332 2,4-di-Me-Ph -NH-C (=0)- N 5-F-2-OMe-Ph
-333 2,4-di-Me-Ph -NH-C =0) - N 2- OMe-5- Me - Ph
-334 2,4-di-Me-Ph -NH-C (=0)- N 2-OEt-Ph
-335 2,4-di-F-Ph -NH-C =0) - CH 5-F-2-OMe-Ph
-336 2,4-di-F-Ph -NH-C =0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph
-337 2,4-di-F-Ph · -NH-C N)- CH 2-OEt-Ph
-338 -NH-C (=0)- N 5-F-2-0Me-Ph
-339 -NH-C N 2-OMe-5-Me-Ph
-340 2,4-di-F-Ph -NH-C =0)- N 2-OEt-Ph
-341 4-Cl-2-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 5-F-2-0Me-Ph
-342 4-Cl-2-Me-Ph -NH-C =0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph
-343 4-Cl-2-Me-Ph -NH-C CH 2-OEt-Ph.- -344 4-Cl-2-Me-Ph -NH-C =0)- N 5-F-2-OMe-Ph· -345 4-Cl-2-Me-P . -NH-C =0)- N 2 - OMe- 5- Me- Ph· -346 4-Cl-2-Me-Ph. -NH-C =0)- N 2-OEt-Ph- -347 4-n-Bu-2-Me-Ph -NH-C :=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph- -348 4-n-Bu-2-Me-Ph -NH-C =0) - CH 2 - OMe-5- Me - Ph- -349 4-n-Bu-2-Me-Ph -NH-C H)) - CH 2-OEt-Ph- -350 4-n-Bu-2-Me-Ph -NH-C =0)- N 5-F-2-OMe-Ph . -351 4-n-Bu-2-Me-Ph -NH-C (=0) - Ν 2- OMe- 5- Me - Ph
-352 4-n-Bu-2-Me-Ph -NH-C (=o)- Ν 2-0Et-Ph. -353 1 1 1 2 - CI - Ph -NH-C ) - CH 5 - CI- 2- OMe - Ph. -3.54 4-Cl-2-CF3-Ph -NH-C( =0) - CH 5-F-2-OMe-Ph
1
-355 4-Cl-2-CF3-Ph -NH-C( =0) - CH 2-OMe-5-Me-P. -356 4-Cl-2-CF3-Ph -NH-C( =0) - CH 2-0Et-Ph· -357 4-Cl-2-CF3-Ph -NH-C( ： ))- Ν 5-F-2-OMe-Ph
-358 4-Cl-2-CF3-Ph -NH-C( =0) - Ν 2 - OMe- 5- Me - Ph· -359 4-Cl-2-CF3-Ph - NH - C( =。)_ Ν 2-0Et-Ph. -360 2,4, 6-tri-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph- -361 2,4, 6-tri-Me-Ph -NH-C (=0)- CH 2 - OMe- 5-Me-Ph- -362 2,4, 6-tri-Me-Ph -NH-C (=0) - CH 2-0Et-Ph· -363 2,4, 6-tri-Me-Ph -NH-C (=0)- Ν 5-F-2-OMe-Ph. -364 2,4, 6-tri-Me-Ph -NH-C (=0) - Ν 2-OMe-5-Me-Ph
-365 2,4, 6-tri-Me-Ph -NH-C (=0) - Ν 2-0Et-Ph. -366 -NH-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph
-367 -NH-C( :=0) - CH 2 - OMe- 5- Me-Ph
-368 -NH-C (=0)- CH 2-0Et-Ph
-369 2 - F- C6Hr C -NH-C ( :=0) - Ν 5-F- 2- OMe - Ph- -370 2~F— C6¾~CH2 -NH-C(=0)- Ν 2 - OMe- 5- Me-Ph
-371 2- F - C6H4 - CH2 -NH-C ( :=。)_ Ν 2-0Et-Ph. -372 2, 3-d i -Me-Ph -NH-C (=0) - CH 5-F- 2- OMe- Ph. -373 2,3-di-Me-Ph -NH-C ) - CH 2 - OMe- 5- Me - Ph
-374 2,3-di-Me-Ph -NH-C )- CH 2-0Et-Ph. -375 2,3-di-Me-Ph ' -NH-C (=0)- Ν 5-F-2-OMe-Ph. -376 2,3-di-Me-Ph . -NH-C (=0)- Ν 2-0Me-5-Me-Ph. -377 2,3-di-Me-Ph -NH-C (=0) - . Ν 2-0Et-Ph· -378 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0)- CH 2- OMe - Ph· -379 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0)- CH 2-F-Ph
-380 2 - C卜 6- Me - Ph -NH-C (=0)- CH 2-Cl-Ph' -381 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C(-O)- . CH 2-Me-Ph-382 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 2-Et-Ph-383, 4-Br-2-Cl-Ph -NH- C(=0) - CH 5-F-2-OMe-P-384 4-Br-2-Cl-Ph -NH-C(=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph-385 4-Br-2-Cl-Ph -NH- COO) - CH 2-OEt-Ph-386 4-Br-2-Cl-Ph -NH- C(=0) - N 5-F-2-OMe-Ph-387 4-Br-2-Cl-Ph -NH-C (=0) - N 2 - OMe- 5- Me- Ph-388 4-Br-2-Cl-Ph -NH-C(-O)- N 2-OEt-Ph-389 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 2-n-Pr-Ph-390 2-Cl-6-Me-Ph -NH-CH)- CH 2, 5-di-Me-Ph-391 3-Cl-2-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph-392 3-Cl-2-Me-Ph - NH - C(=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph-393 3-Cl-2-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 2-OEt-Ph-394 3-Cl-2-Me-Ph -NH-C(=0)- N 5-F-2-0Me-Ph-395 3- C卜 2- Me - Ph -NH-CH)- . N 2-OMe-5-Me-Ph-396 3-Cl-2-Me-Ph -NH-CH)- N 2-OEt-Ph-397 2-Cl-6-Me-Ph -NH-CH)-- CH 4-NMe2-Ph-398 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 2-s-Bu-Ph-399 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 4-i-Pr-P,h-400 2-Cl-6-Me-Ph -NH-CH)- CH 4-OEt-Ph-401 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0)_ CH 4-Et-Ph-402 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 4-s-Bu-Ph-403 2-Cl-6-Me-Ph - NH- C(=0) - CH 4- 0n-Bu-Ph-404 2-Cl-6-Me-Ph -NH-CH)- CH 2-F-5-CF3-Ph-405 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 2-Cl-5-CF3-Ph-406 ' 2-Cl-6-Me-Ph - NH- C(=0) - CH 2 - CI- 5- Me- Ph-407 4-NH2-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- CH 5- F-2-0Me-Ph-408 4-NH2-2-CF3-Ph -NH-CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph-409 4-NH2-2-CF3-Ph _NH- C )_ CH 2-OEt-Ph-410 4-NH2-2-CF3-Ph 一 NH - C(=0)— N 5-F-2-OMe-Ph -411 4-NH2-2-CF3-Ph -NH-C (=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph-412 4-NH2-2-CF3-Ph -NH-CH)- N 2-OEt-Ph-413 2-NH2-6-Me-Ph - NH-C (=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph
1
-414 2-NH2-6-Me-Ph - H- C(=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph
1
-415 2-NH2-6-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 2-OEt-Ph
1
1 P«--416 2-N¾-6-Me-Ph -NH-C(=0)- N 5-F-2-0Me-P-417 .2-NH2-6-Me-Ph -NH-CH)- N 2-OMe-5-Me-Ph-418 2-NH2-6-Me-Ph · -NH-CH)- N 2-OEt-Ph-419 4-NH2-2-Cl-Ph -NH-CH)- CH 5-F-2-OMe-Ph-420 - NH-C (=0)- CH 2- 0Me_5- Me - Ph-421 4-NH2-2-Cl-Ph -NH-C(=0)- CH 2-OEt-Ph-422 4-NH 2-Cl-Ph , -NH-CH)- N 5-F-2-O e-Ph-423 - NH- C ) - N 2-OMe-5-Me-Ph-424 4-NH2-2-Cl-Ph -NH-CH)- N 2-OEt-Ph-425 4-NHC0Me-2-Cl-P - H- C(=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph-426 4-NHC0Me-2-Cl-Ph -NH-GH)- CH 2-0Me-5-Me-Ph-427 4-NHC0Me-2-Cl-Ph -NH-C(=0)- CH 2-OEt-Ph-428 4-NHC0Me-2-Cl-Ph - NH - C(=0) - N 5-F-2-OMe-Ph-429 4-NHC0Me-2-Cl-Ph -NH-CH)- N 2-0Me-5-Me-Ph-430 4-NHC0Me-2-Cl-Ph - M - CH)- N 2-OEt-Ph-431 4-Br-2-CN-Ph - NH- C(=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph-432 4-Br-2-CN-Ph -NH-CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph-433 4-Br-2-CN-Ph -NH-C(=0)- CH 2-OEt-Ph-434 4-Br-2-CN-Ph -NH-C(=0)- N 5-F-2-OMe-Ph-435 4-Br-2-CN-Ph - NH - C )_ N 2-0Me-5-Me-Ph-436 4-Br-2-CN-Ph . -NH-C(=0)- N 2-OEt-Ph-437 4 - F- 2- Me - Ph -NH-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph-438 4-F-2-Me-Ph - NH - CH) - CH 2-OMe-5-Me-Ph-439 4-F-2-Me-Ph - NH - C(=0) - CH 2-OEt-Ph-440 4-F-2-Me-Ph —NH - C(=0) - N 5-F-2-OMe-Ph
Figure imgf000063_0001
)( Η303ΗΝΗ————
) Λ0Υ甲ΗΝ=—
丄 69 l- - -471 2 - Br- 6- Me- Ph -NH-C (=0)- N 2-OMe-5-Me-P- -472 2-Br-6-Me-Ph -NH-CH)- N 2-OEt-Ph- -473 4-i-Pr-2-CF3-P -NH-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-Ph- -474 4-i-Pr-2-CF3-Ph -NH-C (=0) - CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -475 4-i-Pr-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- CH 2-OEt-Ph- -476 4-i-Pr-2-CF3-Ph -NH-CH)- N 5-F-2-0Me-Ph- -477 4-i-Pr-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- N 2 - OMe- 5- Me- Ph- -478 4-i-Pr-2-CF3-Ph -NH-CH)- N 2-OEt-Ph- -479 2-COOH-6-Me-Ph - NH-C (=0) - CH 5-F-2-OMe-Ph- -480 2-COOH-6-Me-Ph -NH-CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -481 2- COOH-6- Me-Ph -NH-CH)- CH 2-OEt-Ph- -482 2-COOH-6-Me-Ph -NH-C (=0) - N 5-F-2-OMe-Ph- -483 2-COOH-6-Me-P -NH-CH)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -484 2-C00H-6-Me-Ph -NH-C(=0)- N 2-OEt-Ph- -485 2-Bic[2.2.1]hept -CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -486 2-Me-CycHex - C(=0) - CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -487 , Bn ― CH 2-OMe-5-Me-Ph- -488 2,6-di-F-C6H3-C¾ - c(=o) - CH 2 - OMe- 5- Me- Ph- -489 2-Pyri - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -490 2-Cl-6-Me-Ph - o-c(=o) - CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -491 2-Cl-6-Me-Ph - NH-C ) - CH 4-Phos-Ph- -492 2, 6-di-F-Ph -NH-CH)- CH n-Hex- -493 '2-F-6-CF3-Ph -NH-C(=0)- CH n-Hex- -494 2,6-di-Cl-Ph -NH-C(=0)- CH n-Hex- -495 2-C卜 6- Me- Ph -NH-C(=0)- CH n-Hex '- -496 2,6- di- Me- Ph. - NH-C ) - CH n-Hex- -497 2-CH2OH-6-Me-Ph -NH-C (=0)- CH n-Hex- -498 2 - OMe- 6- Me - Ph - NH- C(=0)- CH n-Hex- -499 4-F-2-CF3-Ph -NH-CH)- CH n-Hex- -500 2- C卜 4- Me- Ph - NH - C(=0) - CH n-Hex -501 4-C00H-2-Cl-Ph -NH-C )_ CH n-Hex-502 4-0Me-2-Me-Ph -NH-C (=0)- CH n-Hex-503 4-C00H-2-Me-Ph -NH-C ) - CH n - Hex-504 4-NHC0Me-2-CF3-Ph -NH-C( =0) - CH n-Hex-505 2-Me-Ph -NH-C ) - CH n-Hex-506 2-CFg-Ph -NH-C( =0) - CH n-Hex-507 t-Bu - 0- C(= =0) - CH n-Hex-508 2, 6-di-F-Ph -NH-C (=0)- CH CycHex-509 2-F-6-CF3-PI1 -NH-C( =0) - CH CycHex-510 2, 6-di-Cl-Ph -NH-C (=0)- CH CycHex-511 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0) - CH CycHex-512 2,6-di-Me-Ph -NH-C (=0) - CH CycHex-513 2-CH2OH-6-Me-Ph -NH-C (=0)- CH CycHex-514 2-0Me-6-Me-Ph -NH-C (=0)- CH CycHex-515 4-F-2-CF3-PI1 -NH-C( =0) - CH CycHex-516 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0) - CH CycHex-517 4-C00H-2-Cl-Ph - H-C' (=0) - CH CycHex-518 4-0Me- 2 - Me - Ph -NH-C- (=0) - CH CycHex-519 4-C00H-2-Me-Ph -NH-C' (=0) - CH CycHex-520 4-NHC0Me-2-CF3-Ph -NH-C( =0) - , CH CycHex-521 2-Me-Ph -NH-C ' (=0)- CH CycHex-522 2-CF3-PI1 -NH-C( =0) - CH CycHex-523 t-Bu - 0- C (： :0) - CH CycHex-524 3 - Me- 2-Py -NH-C ' (=0) - CH 2- -F-Ph-525 3-Me-2-Py - H-Ci 〔=0) - CH 2- -OMe-Ph-526 3-Me-2-Py -NH-C' N)- CH 2- -OEt-Ph-527 3 - Me- 2-Py -NH-Ci 〔=0) - CH 5- -F-2-0Me-Ph-528 3-Me-2-Py -NH-C 1 〔=0)- CH 2- -0Et-5-F-Ph-529 3-Me-2-Py - NH-C' 〔=0)- CH 5- -Cl-2-0Me-Ph-530 3-Me-2-Py -NH-C 1 〔=0)- CH 5- -Cl-2-0Et-Ph - -531 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -532 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- CH 2-0Et-5-Me-Ph- -533 3-Me-2-Py - H-C (=0) - CH 3,5-di-OMe-Ph- -534 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- CH 5- Me - 2 - thiazo- -535 3-Me-2-Py - NH-C (=0) - CH 4- t-Bu-2-thiazo- -536 3-Me-2-Py -NH-CH)- N 2-F-Ph
- -537 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N 2-OMe-Ph
- -538 3-Me-2-Py -NH-CH)- N 2-OEt-Ph
- -539 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N 5- F-2-OMe-Ph- -540 3-Me-2-Py - H-CH)- N 2-OEt-5-F-Ph- -541 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N 5-Cl-2-0Me-Ph- -542 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N 5-Cl-2-OEt-Ph- -543 3-Me-2-Py -M- C(=0)- .N 2-0Me-5-Me-Ph- -544 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N 2-OEt-5-Me-Ph- -545 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N 3, 5-di-OMe-Ph- -546 3-Me-2-Py - NH_C(=0) - N 5-Me-2-thiazo- -547 3- Me- 2-Py -NH-CH)- N 4- t-Bu-2-thiazo- -548 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH- C(=0) - CH 2-F-Ph
- -549 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0)- CH 2-OMe-Ph
- -550 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0)- CH 2-OEt-Ph
- -551 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0) - CH 5- F-2-OMe-Ph- -552 2- -Cl-4-OCH2CH2OH-Ph -NH-C(=0)- CH 2-0Et-5-F-Ph- -553 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph - NH_C(=0) - CH 5-Cl-2-0Me-Ph- -554 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- CH 5-Cl-2-OEt-Ph- -555 2- -Cl-4-OCH2CH2OH-Ph -NH-CH)- CH 2-0Me-5-Me-Ph- -556 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-CH)- CH 2-OEt-5-Me-Ph- -557 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-CH)- CH 3,5-di-OMe-Ph- -558 2- -Cl-4-0CH2CH20H-P -NH-C (=0) - CH 5- Me - 2 - thiazo- -559 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0) - CH 4-t-Bu-2-thiazo- -560 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph - NH_C(=0) - N 2-F-Ph 1- -561 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- N 2-OMe-Ph
1- -562 2JC1- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-CH)- N 2-OEt-Ph
1- -563 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- N. 5-F-2-OMe-Ph
1- - 564 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- N 2-OEt-5-F-Ph
1- -565 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- N 5-Cl-2-OMe-Ph
1- -566 2: -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0)- N , 5-Cl-2-OEt-Ph
1- -567 2- - Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-CH)- N 2-OMe-5-Me-Ph
1- - 568 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- 2-OEt-5-Me-Ph
1- -569 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0) - N 3, 5-di-OMe-Ph
1- -570 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- ■N 5-Me-2-thi zo
1- -571 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-CH)- N 4-t-Bu-2-thiazo
1- -572 Ph(A) -NH - C(=0) - CH 2-F-Ph
1- -573 Ph(A) - NH-C ) - CH 2-OMe-Ph
1- -574 Ph(A) -NH-C(=0)- CH 2-OEt-Ph
1- -575 Ph (A) -NH-C(=0)- CH 5-F-2-OMe-P
1- -576 Ph(A) -NH-C(=0)- CH 2-OEt-5-F-Ph
1- -577 Ph(A) -NH-C(=0)- CH 5-C1 -2-OMe-Ph
1- -578 Ph(A) -NH-C(=0)- CH 5-Cl-2-OEt-Ph
1- -579 Ph(A) -NH-C(=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph
1- -580 Ph (A) - NH - C ) - CH 2-OEt-5-Me-Ph
1- -581 Ph(A) -NH-CH)- CH 3,5-di-OMe-Ph
1- -582 Ph (A) - NH-C ) - CH , 5-Me-2-thiazo
1- -583 Ph(A) -NH-CH)- CH 4-t-Bu-2-thiazo
1- -584 Ph (A) -NH-C(=0)- N 2-F-Ph
1- -585 Ph (A) -NH-C(=0)- N 2-OMe-Ph
1- -586 Ph (A) -NH-CH)- N 2-OEt-Ph
1- -587 Ph(A) -NH-C(=0)- ' N 5-F-2-OMe-Ph
1- -588 P (A) -NH-C (=0)- N 2-OEt-5-F-Ph
1- -589 Ph(A) - NH- C(=0) - N 5-C1 -2-OMe-Ph
1- -590 Ph(A) -NH-C(=0)- N 5-Cl-2-OEt-Ph - -591 Ph(A) -NH-C (=0) - N 2-OMe-5-Me-Ph- -592 Ph(A) -NH-C (=0)- N 2-OEi-5-Me-Ph- -593 Ph(A) -NH-C (=0)- N 3, 5-di-OMe-P- -594 Ph(A) -NH-C (=0)- N 5-Me-2-thiazo- -595 Ph(A) -NH-C (=0) - N 4 - t - Bu_2 - thiazo- -596 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph - NH-C( ：=0)- CH 2-F-Ph
- -597 4 - 0C¾C¾0H - 2- -CF3- -Ph -NH-C( :=0) - CH 2-OMe-Ph
- -598 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C ( :=0)- CH 2-OEt-Ph
- -599 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C( :=0) - CH 5- F-2-OMe-Ph- -600 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C( ：=0)- CH 2-OEt-5-F-Ph- -601 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C ( ：=0)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -602 4-0C¾C¾0H-2- -CF3- -Ph -NH-C( :=0) - CH 5-CI-2-0Et-Ph- -603 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C ( :=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph· -604 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C< :=。)- CH 2-OEt-5-Me-Ph- -605 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C< ：=0)- CH 3,5-di-OMe-Ph- -606 4-0CH2CH20H-2- - CF3- -Ph -NH-C( ：=0)- CH 5- Me - 2 - thiazo- -607 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C ( ：=0)- CH 4 - t - Bu - 2 - thiazo- -608 4-0CH2CH20H-2- - CF3- -Ph -NH-C( :=0) - N 2-F-Ph
- -609 4 - 0CH2CH20H - 2- -CF3- -Ph -NH-C( ：=0)- N 2-OMe-Ph
- -610 4-OCH2CH2OH-2- -CF3- -Ph -NH-C ( :=0) - N 2-OEt-Ph
- -611 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C < :=0) - N 5- F-2-OMe-Ph- -612 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C( ：=0)- N 2- OEt- 5- F-Ph- -613 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C( :=0) - N 5-C1 -2-OMe-Ph- -614 4-OCH2CH2OH-2- -CF3- -Ph -NH-C< :=0) - N 5-Cl-2-OEt-Ph- -615 4-0CH2CH20H-2- ： CF3- -Ph -NH-C < :=0) - N 2 - OMe- 5- Me - Ph- -616 4-0CH2C¾0H-2- -CF3- -Ph -NH-C ( :=。)_ N 2 - OEt-5- Me-Ph- -617 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C< :=0) - N 3,5-di-OMe-Ph- -618 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-CI :=0)- N 5 - Me - 2 - thiazo- -619 4-0CH2CH20H-2- -CF3- -Ph -NH-C( :=0) - N 4- t-Bu-2- thiazo- -620 P (B) -NH-C ) - CH 2-F-Ph -621 Ph(B) -NH-C〔=0)- CH 2-OMe-Ph-622 Ph(B) -NH-C 〔=0) - CH 2-OEt-Ph-623 Ph(B) -NH-C 〔=。)- CH 5-F-2-OMe-Ph-624 Ph(B) -NH-C =0)- CH 2-OEt-5-F-Ph-625 Ph(B) -NH-C ：=0)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph-626 Ph(B) -NH-C :=。)_ CH 5-Cl-2-OEt-P-627 Ph(B) -NH-C =0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph-628 Ph(B) -NH-C :=。)- CH 2-OEt-5-Me-Ph-629 Ph(B) -NH-C :=0)- CH 3, 5-di-OMe-Ph-630 Ph (B) -NH-C ：=0)- CH 5- Me - 2 - thiazo-631 Ph(B) -NH-C =0)- CH 4- t-Bu-2-thiazo-632 Ph (B) , -NH-C :=0)- N 2-F-Ph
-633 Ph(B) -NH-C :=。)- N 2-OMe-Ph-634 Ph(B) -NH-CI ：=0)- N 2-OEt-Ph-635 Ph(B) -NH-C ：=0)- N 5- F-2-OMe-Ph-636 Ph (B) -NH-CI ：=0)- N 2-OEt-5-F-Ph-637 Ph(B) -NH-C ：=0)- N 5-C1 -2-OMe-Ph-638 Ph(B) - H-C( :=0) - N 5-Cl-2-OEt-Ph-639 Ph(B) -NH-C ：=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph-640 Ph(B) -NH-C( ：=0)- N 2-OEt-5-Me-Ph-641 Ph (B) -NH-C ( ： N 3, 5-di-OMe-Ph-642 Ph(B) -NH-C ( ：=0)- N '5- Me - 2 - thiazo-643 Ph(B) -NH-C( :=0) - N 4 - t - Bu - 2 - thiazo-644 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C (=0) - . CH 2-F-Ph
-645 2- -Cl- -5-0CH2CH20H-Ph -NH-C 〔=0) - CH 2-OMe-Ph-646 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C (=0) - CH 2-OEt-Ph-647 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C (务 CH 5- F-2-OMe-Ph-648 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C (=0)- CH 2-OEt-5-F-Ph-649 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C H)) - CH 5-C1 -2-OMe-Ph-650 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C 〔=0) - CH 5-Cl-2-OEt-Ph · -651 2- -C1- -5-OCH2C¾OH-Ph -NH-C^ (=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -652 2- -C1 -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C' (=0) - CH 2-OEt-5-Me-Ph
-653 2- -CI- -5-OCH2CH2OH-Ph - NH- C' (=0)_ CH 3, 5-di-OMe-Ph
-654 2- -CI- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C ' (=0) - CH 5 - Me-2 - thiazo
-655 2- -CI- -5-0CH2C¾0H-P -NH-C' (=0)- CH 4 - t-Bu- 2 - thiazo· -656 2- -CI- -5-OCH2C¾OH-Ph -NH-C' (=0) - N 2-F-Ph
· -657 2- -CI- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C^ (=0)- N 2-OMe-Ph. -658 2- -CI. -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C ' (=0) - N 2-OEt-Ph. -659 2- -CI. -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C ' (=0)- N 5- F-2-OMe-Ph· -660 2- -CI- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C' (=0) - N 2-OEt-5-F-Ph
-661 2- -CI- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C' (=0)_ N 5-Cl-2-OMe-Ph- -662 2- -CI -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C' (=0) - N 5-Cl-2-OEt-Ph· -663 2- -CI -5-OCH2C¾OH-Ph -NH-C ' (=0) - N 2-OMe-5-Me-Ph
-664 2- -CI- -5-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0)_ N 2-OEt-5- e-Ph
- 665 2- -CI- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH- C' (=0)- . N 3, 5-di-OMe-Ph
-666 2- -CI, -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C (=0)- N 5- Me - 2 - thiazo· -667 2- -CI- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C' (=0) - N 4- t-Bu-2- thiazo· -668 Ph(C) -NH-C ( ：=0)- CH 2-F-Ph
-669 Ph(C) -NH-C( ：=0)- CH 2-OMe-Ph
- -670 Ph(C) -NH-C ( :=0) - CH 2-OEt-Ph
- -671 Ph(C) -NH-C( :=。)- CH 5- F-2-OMe-Ph. -672 Ph(C) -NH-C( ：=0)- CH 2-OEt-5-F-Ph
-673 PMC) -NH-C< ：=0)- CH 5-C1 -2-OMe-Ph. -674 Ph(C) -NH-C ( ：=0)- CH 5-Cl-2-OEt-Ph. -675 Ph(C) -NH-C< :=。)- CH 2 - OMe- 5- Me-Ph· -676 Ph(C) -NH-C ( ：=0)- CH 2-0Et-5-Me-Ph- -677 PMC) -NH-CI :=。)- CH 3, 5-di-OMe-Ph- -678 Ph(C) -NH-C( :=0)_ CH 5 - Me - 2 - thiazo- -679 Ph(C) -NH-C( :=0) - CH 4 - t - Bu - 2 - thiazo- -680 Ph(C) -NH-C ( ：=0)- N 2-F-Ph ¾d-d-9-iao-z HD -OH I3-HN- 0 -I qd-9p¾0-Z-d-9 HO -(0=〕 I3-HN- 60H
Figure imgf000071_0001
HO - (o=〕 ιΟ-ΗΝ- LQL-l
Figure imgf000071_0002
OZB!IIH- na_l- H3 - (0: =)3-HN- SOH ZBiq -2-9W-g H3 - (o=〕 ' 3-HN- fQL-l qd-9N0-lP-9'S H3 -OH I3-HN- qj-3w-9-iao-z HO - (0=) 13-HN- Ad十 9W— ε zoz-i
HO -(0= •3-HN- qd-iao-z-13-s H3 -(0=〕 1 - Λί一ー 9J¾一 00Ζ-Ϊ
HO - (0=) 13-HN- 669- ΐ
HD - ((H 13-HN- Aj- -9I¾-S 869-1 w-sro)- d - s HO - (0=) I3-HN- 十 aw - ε Z69-I u- -z HO - (0=) iD-HN- 969- ΐ u- -z HO - (0=〕 iD-HN- 十 9W- S 969-ΐ
HO - 0H 10-HN- ^一ー9 w— ε 69- 1
N - (0=) 3-HN- 869-ΐ qj-9W-S-9W0-2 HO - (0=) 3-HN- ¾d-8I¾-2-H0¾3¾30-^ 269-1 ozBiq -2-ng- -f N -(0= I3-HN- 169-1
N -(0= 13-HN- 069-1 qd-9W0-iP-S 'S N - (0=; •3-HN- )U 689 - ΐ qj-9K-s-iH0-z N -(0= 13-HN- ( 889-1 qd-9W-S-9K0-Z N - (0=; ) 3-HM- 0)W 89 - 1
¾-iao-2-i3-9 N -(0= I0-HN- )M 989 - ΐ j-9wo-z-to- N -(0= >3-HN- m 589-ΐ ¾d-d-e-iao-z N - (0=; I3-HN- - s N - O !O-HN- )U m-i
N -(0=； I3-HM- 289-ΐ u- o-z N -(0=； I3-HN- )u 189-1
69
SC9ZT0/S00Zdf/X3d 00ひ 00/900Ζ OAV - -711 3-CN-2-Py -NH-C (：=0)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -712 3-CN-2-Py -NH-C( :=。)- CH 5-Cl-2-OEt-P- -713 3-CN-2-Py - NH-C ( ：=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -714 3-CN- 1 1 1 1 12-Py -NH-C( :=0) - CH 2 - 0Et-5- Me-Ph
。
- -715 3-CN-2-P 1 111y -NH-C ( ：=0)- CH 3, 5-di-OMe-Ph
1 1 1
- -716 3-CN-2-Py -NH-C( :=0) - CH 5 - Me - 2 - thiazo- -717 3-CN-2-Py -NH-C( :=0) - CH 4 - t - Bu - 2 - thiazo- -718 -NH-C ( :=。)- CH 2-F-Ph
- -719 - H-C< :=0) - CH 2-0Me-Ph
- -720 3?5-di-Cl-2-Py -NH-C :=。)- CH 2-0Et-Ph
- -721 -NH-Cl ：=0)- CH 5- F-2-OMe-Ph- -722 -NH-C ：=0)- CH 2-OEt-5-F-Ph- -723 3,5-di-Cl-2-Py -NH-C ：=0)- CH 5-Cl-2-OMe-Ph- -724 -NH-C 〔=0)_ CH 5-Cl-2-OEt-Ph- -725 3， 5- di- Cト 2-Py -NH-C =0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -726 3， 5- di-C卜 2- Py -NH-C H))- CH 2-0Et-5-Me-Ph- -727 3，5- di- C卜 2- Py -NH-C H)) - CH 3， 5-di-OMe-Ph- -728 3， 5-di-Cl-2-Py -NH-C - CH 5- Me - 2 - thiazo- -729 3，5- di- C卜 2 - Py -NH-C N)) - CH 4- t-Bu-2-thiazo- -730 -NH-C (=0) - N 2-F-Ph
- -731 N 2-0Me-Ph- -732 N 2-0Et-Ph- -733 N 5- F-2-OMe-Ph- -734 N 2-OEt-5-F-Ph- -735 3， N 5-Cl-2-OMe-Ph- -736 3， 5-Cl-2-OEt-Ph· -737 3, N 2-OMe-5-Me-Ph- -738
Figure imgf000072_0001
N 2-OEt-5-Me-Ph- -739 3,5-di-Cl-2-Py■ -NH-C (=0) - N 3, 5-di-OMe-Ph- -740 -NH-C (=0) - N 5 - Me - 2 - thiazo - -741 3,5-di-Cl-2-Py -NH-C(=0)- N 4 - 1 - Bu -' 2-thiazo- -742 3-CN-2-Py -NH-CH)- N 2-OEt-5-F-Ph- -743 2-Cl-4-NHS02Me-P - H-C(=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -744 2-Cl-4-NHS02Me-Ph -NH-CH)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -745 4-NMe2-2-CF3-Ph -NH-C (=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -746 -NH-C(=0)- N 2-0Me-5-Me-Ph- -747 Ph(D) -NH-CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -748 Ph(D) -NH - C(=0) - , N 2-OMe-5-Me-Ph- -749 Ph(E) -NH-CH)- CH 2-0Me- 5- Me - Ph- -750 Ph(E) - NH - C(=0) - N 2-OMe-5-Me-Ph- -751 2-Cl-4-CH2C02Me-Ph -NH-C (=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -752 2-Cl-4-CH2C02Me-Ph - NH- C )- ■N 2 - OMe- 5- Me-Ph- -753 2-Cl-4-CH2C02H-Ph - NH- C(=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -754 2-Cl-4-CH2C02H-Ph -NH-CH)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -755 Ph (F) -NH-C(=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -756 Ph(F) - NH - CH) - N 2-0Me-5-Me-Ph- -757 4-NMe (CH2CH20H)-2-Me- Ph - NH- CH) - CH 2- OMe- 5- Me - Ph- -758 4-NMe (CH2CH2OH) - 2- Me- ■Ph -NH-C(=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -759 4-CH20H-2-Me-Ph - -NH-C(=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -760 4-CH20H-2-Me-Ph - -NH- C(=0) - N ' 2-OMe- 5- Me - Ph- -761 2-F-4-0CH2CH20H-Ph - NH- CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -762 2-F-4-0CH2CH20H-Ph - NH - C(=0)_ N 2-OMe-5-Me-Ph- -763 2-Cl-4-CH20H-Ph - -NH-C (=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -764 2-Cl-4-CH20H-Ph - - NH- C(=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -765 4-CH2C02Me-2- e-Ph -NH-C (=0) - CH 2-OMe-5-Me-P- -766 4-CH2C02Me-2-Me-Ph - NH- CH)- N 2-OMe-5- e-Ph- -767 4-CH2C02H-2-Me-Ph - NH- C(=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -768 4-CH2C02H-2-Me-Ph - H- C(=0) - N 2-OMe- 5- Me- Ph- -769 4-CH2P0(0Et)2-2-Me-Ph -NH-CH)- CH 2-OMe- 5- Me - Ph- -770 4-CH2P0(0Et)2-2-Me-Ph - NH-C (=0)- N 2-OMe- 5- Me- Ph - -771 5-0CH2CH20H-2-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -772 5-0CH2CH20H-2-Me-Ph - H-CH)- N 2- OMe- 5- Me - Ph- -773 4-CH2CH20H-2-Me-Ph - NH - C(=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -774 4-CH2CH20H-2-Me-Ph -NH-C(=0)- N 2-0Me-5-Me-Ph- -775 Ph(G) - NH- C(=0) - CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -776 Ph(G) -NH-C(=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -777 2-Cl-6-CH2OH-Ph -NH-CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -778 2-Cl-6-CH2OH-Ph -NH-CH)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -779 6-CH20H-2-CF3-Ph - M - C(=0) - CH 2-0Me-5-Me-Ph- -780 6-CH2OH-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -781 Ph (H) -NH-C(=0)- ' CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -782 Ph (H) - NH- C(=0) - N 2- OMe- 5- Me - Ph- -783 4-Me-3-Py - NH- COO) - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -784 4-Me-3-Py -NH-CH)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -785 4-GH2P0 (OH) (0Et)-2-Me-P -NH-C(=0)- CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -786 4-CH2P0(0H) (0Et)-2-Me-Ph -NH-CH)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -787 3, 5-di-F-2-Py - NH- C(=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -788 3,5-di-F-2-Py -NH-CH)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -789 2-Cl-6-Me-Ph - NH- C(=0) - CH CycPent- -790 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-CH)- CH CycPent- -791 4-C02H-2-Cl-Ph -NH-CH)- CH 2-F-Ph
- -792 4-C02H-2-Cl-Ph -NH-C(=0)- N 2-F-Ph
- -793 6-CH20H-2-Me-Ph -NH-C(=0)- CH 2-F-Ph
- -794 6-CH2OH-2-Me-Ph - NH- C(=0)- N 2-F-Ph
- -795 2-F-6-CF3-Ph -NH-C(=0)- N 2-F-Ph
- -796 2,6-di-Cl-Ph . -NH-C(=0)- N 2-F-Ph- -797 4-CH20H-2-Me-Ph - NH - C ) - CH 2-F-Ph
- -798 4-C¾0H-2-Me-Ph - NH-C ) - N 2-F-Ph
- -799 2, 6-di-F-Ph -NH-C(=0)- N 2-F-Ph- -800 2-Cl-Ph -CH(0H)-C(=0)- N 2-F-Ph - -801 t-Bu -0-C(=0)- N 2-F-Ph
- -802 2-Cl-4-CH2C¾OH-Me-Ph _0- C(=0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph- -803 t-Bu -0-C(=0)- CH 5-Et-2-thiazo- -804 t-Bu -O-COO) - CH Het(A)
- -805 2-Cl-Ph - CH(OH) - C(=0) - CH 2-O e-5-Me-Ph- -806 2-Cl-P -CH(0H)-C(=0)- N -2-OMe-5-Me-Ph- -807 2,4-di-F-Ph - CH(OH)- C(=0) - CH 2-0Me-5-Me-Ph- -808 2,4-di-F-Ph -CH(OH)-C(=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -809 2-Cl-4-0H-Ph -CH(OH)-C(=0)- CH 2-F-Ph
- -810 2-Cl-4-OH-Ph -CH(OH)-CH)- N 2-F-Ph
- -811 t-Bu - 0 - C(=0)- CH 4-t-Bu-2-thiazo· -812 t-Bu - 0 - C(=0) - CH 4， 5 - dト Me - 2 - thiazo· -813 t-Bu _0 - C(=0) - CH 4 - Me- 2_thiazo- -814 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -815 2-Cl-4-0CH2C¾0H-Ph -CH(OH)-C(=0)- N 2-OMe-5-Me-Ph- -816 3-Me-2-Py - CH(OH) - C(=0)- CH 2- OMe- 5- Me - Ph- -817 3-Me-2-Py -CH(OH)-C(=0)- N 2- OMe- 5- Me - Ph- -818 Ph(A) -CH(OH)-CH)- CH 2 - OMe-5- Me- Ph- -819 Ph (A) -CH(OH)-CH)- N 2-OMe- 5- Me-Ph- -820 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -CH(OH)-CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -821 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -CH(OH)- C(=0) - N 2-OMe-5-Me-Ph- -822 . Ph (B) -CH(OH)-CH)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -823 Ph (B) -CH(OH)-CH)- N 2-OMe-5- e-Ph- -824 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -CH(OH)-C(=0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -825 2-Cl-5-OCH2CH2OH-P -CH(OH)-CH)- N 2 - OMe- 5- Me-Ph- -826 Ph (C) -CH(OH)-CH)- CH 2- OMe- 5- Me-Ph- -827 Ph(C) -CH(OH)-CH)- N 2-OMe- 5- Me - Ph- -828 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph - CH(OH)- C(=0) - CH 2-OMe-Ph
- -829 2-Cl-4-OCH2CH2OH-Ph -CH(OH)-C(=0)- N 2-OMe-Ph
- -830 3-Me-2-Py - CH(OH) - C(=0) - CH 2-OMe-Ph · -831 3-Me-2-Py -CH(OH)-CH)- N 2-OMe-Ph
· -832 Ph(A) - CH(OH)- C(=0) - CH 2-OMe-Ph
- -833 Ph(A) -CH(OH)-CH)- N 2-OMe-Ph
· -834 4-0CH2CHz0H-2-CF3-Ph -CH(OH)-CH)- - CH 2-OMe-Ph
· -835 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -CH(OH)-CH)- - N 2-OMe-Ph
- -836 Ph(B) -CH(OH)-CH) - CH 2-OMe-Ph
- -837 P (B) -CH(OH)- C(=0) - N 2-OMe-Ph
- -838 2-Cl-5-0CH2CH20H-Ph - CH(OH)- C(=0)_ CH 2-OMe-Ph
- -839 2-Cl-5-0CH2CH20H-Ph - CH(OH)- C(=0) - N 2-OMe-Ph
- -840 Ph(C) -CH(OH)- C(=0) - CH 2-OMe-Ph
- -841 Ph(C) -CH(OH)-C(=0)- N 2-OMe-Ph
- -842 4 - Me- 3- Py -NH-C ) - CH 5-F-2-OMe-Ph- -843 4-Me-3-Py -NH-C (=0) - ,N 5-F-2-OMe-Ph- -844 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C ) - CH 3-OMe-Ph
- -845 4-OCH2CH2OH-2-CF3-Ph - NH - C(=0) - N 3-OMe-Ph
- -846 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH - C(=0)- CH 3-OEt-Ph
- -847 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph - NH-C (=0)- N 3- OEt-Ph
- -848 4-0C¾CH20H-2-CF3-Ph . -NH-C ) - CH 4, 5-di-Me-2-thiazo- -849 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C (=0) - N , 4, 5-di-Me-2-thiazo- -850 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- CH 4- Me-2-thiazo- -851 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- N 4- Me - 2 - thiazo- -852 2-Cl-4-OCH2CH2OH-Ph -NH-CH)- CH 3-OMe-Ph
- -853 2-Cl-4-OCH2CH2OH-Ph - NH_C(=0) - N 3-OMe-Ph
- -854 3-Me-2-Py - NH-C (=0) - CH 3-OMe-Ph
- -855 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N 3-OMe-Ph
- -856 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- CH 3-OEt-Ph
- -857 3-Me-2-Py -NH-CH)- 3-OEt-Ph
- -858 2-Cl-5-0CH2CH20H-Ph - NH- C(=0)- CH 3-OEt-Ph
- -859 2-Cl-5-0C¾CH20H-Ph -冊 - C(=0)- N 3-OEt-Ph
- -860 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph - NH - C(=0) - CH 3-0Me-2-Py 1- -861 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0) - Ν 3-0Me-2-Py
1- -862 2-Cl-5-0CH2CH20H-Ph -NH-C ) - CH 4， 5-di-Me-2- -thiazo
1- -863 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C (=0)- 4, 5-di-Me-2- -thiazo
1- -864 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0) - CH 4, 5-di-Me-2- -thiazo
1- -865 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0)- Ν 4, 5-di-Me-2- -thiazo
1· - 866 2-Cl-4-0C¾CH20H-Ph -NH-C (=0)- CH 3-OEt-Ph
1- -867 2-Cl-4-0CH2C¾0H-Ph -NH-C ) - Ν 3-OEt-Ph
1- -868 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C ( =0)- CH 2-0CF3-Ph
1- -869 3-CN-2-Py - - NH-C (：)) -. CH 2-0CF3-Ph
1· -870 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C ( =0) - CH 2-SMe-Ph
1- -871 3-Me-2-Py -NH-Ci=0)- CH 2-OCF2H-Ph
1- -872 3-CN-2-Py -NH-Ci 〔=0)- CH 2-OCF2H-Ph
1- -873 4-0C¾CH20H-2-CF3-Ph -NH-C( =0)- CH 2-OCF2H-Ph
1· -874 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C( =0) - CH Het(A)
1· -875 3-CN-2-Py - -NH-C(= 0) - CH Het(A)
1- -876 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C( =0) - CH Het(B)
1- -877 3-CF3-2-Py -NH-C( =0)- Ν 2-0Et-5-F-Ph
1· -878 3-Me-2-Py -NH-Ci 〔=0)- CH 2 - OMe- 3- Py
1- -879 3-CN-2-Py -NH-Ci=0)- CH 3- OEt-Ph
1- - 880 3-CN-2-Py -NH-Ci 〔=0)- CH 2, 3-di-OMe-Ph
1- -881 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C( =0)- CH 2,3-di-OMe-Ph
1· -882 3-Me-2-Py -NH-Ci=0)- CH 2, 3-di-OMe-Ph
1- -883 3,5-di-F-2-Py -NH-Ci=0)- CH 2,3-di-OMe-Ph
1- -884 3, 5-di-F-2-Py -NH-C ：=0)- CH 2- OEt-Ph
1- -885 3,5-di-F-2-Py -NH-Ci :=0) - CH 3- OEt-Ph
1- -886 3, 5-di-F-2-Py -NH-Ci=0)- CH 3, 5-di-OMe-Ph
1- -887 3,5-di-F-2-Py -NH-Cl :=0) - CH 2 - OEt- 5- F - Ph
1- -888 3, 5-di-F-2-Py -NH-C 1 ：=0)- Ν 2-OEt-5-F-Ph
1- -889 3, 5-di-F-2-Py -NH-Cl :=0) - CH 2-0CF3-Ph
1- -890 3,5-di-F-2-Py -NH-CI :=0) - CH 2-0CF2H-Ph -891 3, 5-di-F-2-Py -NH-C (=0) - CH 2-SMe-Ph
-892 3, 5-di-F-2-Py -NH-C (=0) - CH Het. (A)
-893 3-Me-2-Py -NH-C ) - CH 2-0CF3-Ph
-894 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - CH 2-0CF2H-Ph
-895 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - CH 2-SMe-Ph
-896 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - CH Het (A)
-897 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - CH 2-0Me-3-Me-Ph-898 3-Cl-2-Py -NH-C (=。)_ CH 2-OMe-5-Me-Ph-899 3-F-2-Py -NH-C (： =0) - CH 2-OMe-5-Me-Ph-900 4-0CH2CH20H-2-CF3- -Ph -NH-C ( =0) - CH 4 - Et- 2- thi azo-901 4-0CH2CH20H-2-CF3- -Ph -NH-C ( =0) - N 4-Et-2-thi azo-902 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - CH 2-0Me-4-Me-Ph-903 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - N 2-0Me-4-Me-Ph-904 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - CH Het (C)
-905 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - N Het (C)
-906 4-0CH2CH20H-2-CF3- -Ph -NH-C ( =0) _ CH 4-CycPr-2-thi azo-907 4-0CH2CH20H-2-CF3- -Ph -NH-C ( =0) - N 4- CycPr- 2- thi azo-908 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - CH 2-F-Ph
-909 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - CH 2- OMe-Ph
-910 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - CH 3- OEt-Ph
-911 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - CH 3, 5-di-OMe-Ph-912 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - CH 2-OMe-3-Me-Ph-913 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) _ CH 2-OEt-Ph
-914 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - 'N 2-F-Ph
-915 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - N 2- OMe-Ph
-916 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - N 3- OEt-Ph
-917 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - N 3, 5-di-OMe-Ph-918 , 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - N 2- OMe- 3- Me- Ph-919 3-Cl-2-Py -NH-C (=0) - N 2-OEt-Ph
-920 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0) - N 2-F-Ph - -921 3, 5-di-F-2-Py -NH-C ' (=0) - CH 2-0Me-3-Me-P- -922 3, 5-di-F-2-Py - NH-C ' (=0) - N 2-OMe-3-Me-Ph- -923 3-CN-2-Py -NH-C' (=0) - CH 2-OMe-3-Me-Ph- -924 3-CN-2-Py -NH-C' (=0)- N 2 - OMe- 3- Me- Ph- -925 4- -0CH2CH20H - 2 - CF3- -Ph -NH-C( :=0) - CH 2-0Me-3-Py '- -926 4- -0CH2CH20H-2-CF3- -Ph -NH-C ( ：=0)- N 2-0Me-3-Py- -927 3-C02H-2-Py -NH-C( =0) - CH 2- OMe- 5- Me- Ph- -928 3-Cl-2-Py -NH-C' (=。)_ CH Het(C)- -929 3-CN-2-Py -NH-C (=0) - CH Het(C)- -930 4- -0CH2CH20H-2-CF3- -Ph -NH-C( 0)- CH Het(C)
- -931 3,5-di-F-2-Py - NH- C' (=0)- CH Het(C)- -932 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - CH '., 2-F-Ph- -933 3-Me-2-Py -NH-C ' (=0) - N 2-F-Ph- -934 3-CH2OH-2-Py -NH-C( =0)- CH 2-OMe-5-Me-Ph- -935 3-CH2OH-2-Py -NH-C( =0) - N 2 - OMe- 5-Me - Ph- -936 3-CN-2-Py -NH-C' (=0)- CH 2 - OMe- 4- Me - Ph- -937 3-CN-2-Py -NH-C (=0)- . N 2-OMe- 4- Me_Ph- -938 3,5-di-F-2-Py -NH-C (=0) - CH 2- OMe- 4- Me - Ph- -939 3, 5-di-F-2-Py -NH-C' (=0)- N 2 - OMe- 4- Me - Ph- -940 4- -OCH2CH2OH-2-CF3- -Ph -NH-C ( 0)- CH 3-0Me-4-Py- -941 3-Me-2-Py -NH-C' (=0) - CH 3-0Me-4-Py- -942 3-CH2OH-2-Py -NH-C( CH 2-F-Ph
- -943 3-CH20H-2-Py - NH_C( =0) - CH 2-OMe- Ph- -944 3-CH20H-2-Py - NH-C ( =0) - CH 2-OEt-Ph- -945 3-CH2OH-2-Py -NH-C( =0)- CH 3-OEt-Ph- -946 3-CH20H-2-Py -NH-C ( =0)- CH 3, 5-di-OMe-Ph
(表 2)
Figure imgf000080_0001
化合物
番号
2-1 2- -Cl -6-Me-Ph -NH-C 〔=0) - N H H 1 CH H Me 2 - OMe- 5- Me - Ph
2-2 2- -CI -6 - Me - Ph -NH-C 〔=0) - N H H 1 N H Me 2 - OMe- 5- Me - Ph
2-3 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C 〔=0) - N H H 1 CH Me H 2 - OMe- 5- Me - Ph
2- 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0) - N H H 1 N Me H 2- OMe- 5- Me - Ph
2-5 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C 〔=0) - N H H 1 CH H F 2 - OMe- 5- Me - Ph
2-6 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0) - N H H 1 N H ■F 2-OMe-5-Me-Ph
2-7 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0) - N H H 1 CH F H 2 - OMe- 5- Me - Ph
2-8 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0)- N H H 1 N F H 2 - OMe- 5- Me - Ph
2-9 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0) - N H H 2 CH H H 2 - OMe- 5- Me - Ph
2-10 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C 〔=0) - N H H 2 N H H 2- OMe- 5- Me - Ph
2-11 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0) - N H Me 1 CH H H 2 - OMe- 5- Me- Ph
2-12 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0) - N H Me 1 N H H 2 - OMe- 5- Me- Ph
2-13 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0) - N Me H 1 CH H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-14 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0) - N .Me H 1 N H H 2 - OMe- 5- Me- Ph
2-15 2- -CI -6-Me-Ph . -NH-C (=0) - N H Et 1 CH H H 2-OMe-5-Me-Ph
2-16 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0) - N H Et 1 N H H 2 - OMe- 5- Me - Ph
2-17 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C (=0) - N Et H 1 CH H H 2 - OMe- 5- Me- Ph
2-18 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C 〔=0) - N Et H 1 N H H 2- OMe- 5- Me- Ph
2-19 2- -CI -6-Me-Ph -NH-C 〔=0) - CH H H 1 CH H H 2 - OMe- 5- Me - Ph - -20 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C :=0) - CH H H 1 N H H 2-•OMe-■5- Me - Ph- -21 2,6- di- Me- Ph -NH-C ：=0)- N H H 1 CH H Me 2- ■OMe- ■5-Me-Ph- -22 2,6-di-Me-Ph -NH-C :=o) - N H H 1 N H Me 2- ■OMe- ■5-Me-Ph- -23 2, 6- di- Me- Ph -NH-C ：=0)- N H H 1 CH Me. H 2- ■OMe- ■5-Me-Ph- -24 2, 6-di-Me-Ph -NH-C ：=0)- N H H 1 N Me H 2- OMe- 5-Me-Ph- -25 2, 6- di- Me - Ph -NH-C 〔=0) - N H H 1 CH H F 2- ■OMe- ■5-Me-Ph- -26 2,6-di-Me-Ph -NH-C =0)- N H H 1 N H F 2- -OMe - ■5-Me-Ph- -27 2,6-di-Me-Ph -NH-C 〔=。)-' N H H 1 CH F H 2- -OMe- ■5-Me-Ph- -28 2, 6-di-Me-Ph -NH-C 〔=0)_ N H H i N F H 2- -OMe- •5-Me-Ph- -29 2, 6-di-Me-Ph -NH-C 〔=0) - N H H 2 CH ¾ H 2- -OMe- ■5-Me-Ph- -30 2,6-di-Me-Ph -NH-C 〔=0) - N H H 2 N H H 2- -OMe - •5-Me-Ph- -31 2,6-di-Me-Ph -NH-C 〔=0)- N H Me 1 CH H H 2 -OMe -5-Me-Ph- -32 2,6-di-Me-Ph -NH-C (=0)- N H Me 1 N H H 2 -OMe -5-Me-Ph- -33 2,6-di-Me-Ph -NH-C Π)- N MeH 1 CH H H 2 -OMe -5-Me-Ph- -34 2， 6-di-Me-Ph -NH-C (=0) - MeH 1 N H H 2 -OMe -5-Me-Ph- -35 2,6-di-Me-Ph -NH-C (=0) - N H Et 1 CH H H 2 -OMe -5-Me-Ph- -36 2,6-di-Me-Ph -NH-C (=0) - N H Et 1 n H H 2 - OMe -5-Me-Ph- -37 2,6-di-Me-Ph -NH-C (=0)_ N Et H 1 CH H H 2 -OMe -5-Me-Ph- -38 2,6-di-Me-Ph -NH-C (=0) - N Et H 1 N H H 2 - OMe -5-Me-Ph- -39 2,6-di-Me-Ph -NH-C (=0) - CH H. H 1 CH H H 2- -OMe- -5-Me-Ph- -40 2,6-di-Me-Ph -NH-C )- CH H H 1 N H H 2- -OMe- •5-Me-Ph- -41 t-Bu -o-c (=0)_ N H H 1 CH H Me 2- -OMe - -5-Me-Ph- -42 t-Bu -o-c (=0)- N H H 1 N H Me 2- -OMe- -5-Me-Ph- -43 t-Bu -O-C (=0) - N H H 1 CH Me H 2- -OMe- -5-Me-Ph- -44 t-Bu -o-c (=0) - N H H 1 N Me H 2- -OMe- ■5-Me-Ph- -45 t-Bu -O-C (=0)- N H H 1 CH H F 2- -OMe- ■5-Me-Ph- -46 t-Bu -O-C (=0)- N H H 1 N H F 2- -OMe- ■5-Me-Ph- -47 t-Bu -O-C (=0) - N H H 1 CH F H 2- -OMe- •5-Me-Ph- -48 t-Bu -O-C (=。)— N H H 1 N F H 2- -OMe- -5-Me-Ph- -49 t-Bu -o-c (=0) - N H H 2 CH H H 2- -OMe- -5-Me-Ph -50 t-Bu -0-C(=0)- N H H 2 N H H 2- OMe- 5- Me- Ph-51 t-Bu -O-CH)- N H Me 1 CH H H 2-OMe-5-Me-Ph-52 t-Bu -0-C(=0)- N H Me 1 N H H 2-0Me-5-Me-Ph-53 t-Bu - 0- C(=0)- N MeH 1 CH H H 2-0Me-5-Me-Ph-54 t-Bu -O-CH)- N MeH 1 N' H H 2-OMe-5-Me-Ph-55 t-Bu -0-C(=0)- N H Et 1 CH H H 2-OMe-5-Me-Ph-56 t-Bu -O-CH)- N H Et 1 N H H 2 - OMe- 5- Me - Ph-57 t-Bu -0-C(=0)- N Et H 1 CH H H 2- OMe- 5- Me - Ph-58 t-Bu -O-CH)- N Et H 1 N H H 2-OMe-5-Me-Ph-59 t-Bu - 0- c(=o)- CH H H 1 CH H H 2- OMe- 5- Me - Ph.-60 t-Bu -o-cH)- CH H H 1 N H H 2-OMe-5-Me-Ph-61 Ph -c(=o)- N H H 1 CH H Me 2-OMe-5-Me-Ph-62 Ph . - c(=o) - N H H 1 N H Me 2-OMe-5-Me-Ph-63 Ph ' . - c(=o) - N H H 1 CH Me H 2-0Me-5-Me-Ph-64 Ph -C(=0)- N H H 1 N Me H 2- OMe- 5- Me- Ph-65 Ph -CH)- N H H 1 CH H F 2- OMe- 5- Me - Ph-66 Ph - c(=o) - N H H 1 N H F 2-OMe-5-Me-Ph-67 Ph - c(=o) - N H H 1 CH F H 2 - OMe- 5- Me- Ph-68 Ph - c(=o)_ N H H 1 N F H 2-OMe-5-Me-Ph-69 Ph - c(=o) - N H H 2 CH H H 2 - OMe- 5- Me - Ph-70 Ph -C(=0)- N H H 2 N H H 2 - OMe- 5- Me- Ph-71 Ph - C ) - N H Me 1 CH H H 2- OMe- 5- Me- Ph-72 Ph -CH)- N H Me 1 N H H 2 - OMe- 5- Me - Ph-73 Ph - C ) - N MeH 1 CH H H 2-0Me-5-Me-Ph-74 Ph -CH)- N MeH 1 N H H 2-OMe-5-Me-Ph-75 Ph . - c(=o) - N H Et 1 CH H H 2-OMe-5-Me-Ph-76 Ph -c(=o)- N H Et 1 N H H 2- OMe- 5- Me - Ph-77 Ph - c(=o) - N Et H 1 CH H H 2-OMe-5-Me-Ph-78 Ph - CH) - N Ei H 1 N H H 2 - OMe- 5- Me - Ph-79 Ph -CH)- CH H H 1 CH H H 2-OMe-5-Me-Ph 2-80 Ph - C(=0) - CH H H 1 N H H 2-OMe-•5- Me- Ph
2-81 3-Me-2-Py - M- C(=0) - N H H 1 CH H Me 2- OMe - ■5-Me-Ph
2-82 3-Me-2-Py - NH- COO) - N H H 1 N H Me 2-OMe- •5- Me-Ph
2-83 3-Me-2-Py - NH - C(=0) - N H H 1 CH Me H 2-OMe- •5 - Me-Ph
2-84 3-Me-2-Py - NH - C(=0)- N H H 1 N Me H 2-OMe- ■5 - Me-Ph
2-85 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N H H 1 CH F H 2 - OMe - •5-Me-Ph
2-86 3-Me-2-Py - M- C(=0)_ N H H 1 N F H 2 - OMe- ■5-Me-Ph
2-87 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N H H 2 CH H H 2-OMe- ■5-Me-Ph
2-88 3-Me-2-Py -NH-CH)- N H H 1 CH CN H 2-OMe- ■5-Me-Ph
2-89 3-Me-2-Py _M- C(=0) - N MeH 1 CH H H 2 - OMe' -5-Me-Ph
2-90 3-Me-2-Py -NH-CH)- N MeH 1 N H H 2-OMe- -5-Me-Ph
2 - 91 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph - M-C(=0) - N H H 1 CH H Me 2-OMe- -5-Me-Ph
2-92 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- N H H 1 N H Me 2-OMe- -5-Me-Ph
2-93 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- N H H 1 CH Me H 2-OMe- -5-Me-Ph
2-94 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph. - NH - C(=0) - N H H 1 N Me H 2- OMe- ■5-Me-Ph
2-95 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH - C(=0) - N H H 1 CH F H 2- OMe- -5-Me-Ph
2-96 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph - NH - C(=0) - N H H 1 N F H 2-OMe- -5-Me-Ph
2-97 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- N H H 2 CH H H 2-OMe- -5-Me-Ph
2-98 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- N H H 1 CH CN H 2-OMe- ■5-Me-Ph
2-99 2- -Cl-4-0CH2CH20H-P -NH-C(=0)- N Me H 1 CH H H 2 - OMe- -5-Me-Ph-100 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0)_ N Me H 1 N H H 2-OMe- -5-Me-Ph-101 4- -OCH2CH2OH-2-CF3-Ph - NH - C(=0) - N H H 1 CH H Me 2-OMe- -5-Me-Ph-102 4- -OCH2CH2OH-2-CF3-P -NH- C(=0) - N H H 1 N H Me 2-OMe- -5-Me-Ph-103 4- -OCH2CH2OH-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- N H H 1 CH Me Ή 2-OMe- -5-Me-Ph-104 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph一 H- C(=0) - N H H 1 N Me H 2-OMe- -5-Me-Ph-105 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph - NH - C(=0) - N H H 1 CH F H 2-OMe- -5-Me-Ph-106 4- -OCH2CH2OH-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- N H H 1 N F H 2-OMe- -5-Me-Ph-107 4- -OCH2CH2OH-2-CF3-Ph -NH-C (=0) - N H H 2 CH H H 2-OMe- -5-Me-Ph-108 4- -0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- N H H 1 CH CN H 2-OMe- -5-Me-Ph-109 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C (=0) - N Me H 1 CH H H 2-OMe- -5-Me-Ph - -110 4- -0CH2CH20H-2-CF3-Ph - NH - C(=0) - N Me H 1 N H H 2-OMe-5-Me-Ph- -111 2- -Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C(-O)- N H H 1 CH H Me 2-OMe-5-Me-Ph- -112 2- -Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C(=0)- N H H 1 N H Me 2-OMe-5-Me-Ph- -113 2- -Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -M- C(=0) - N H H 1 CH Me H 2-OMe-5-Me-Ph- -114 2- -Cl-5-OCH2CHzOH-Ph - NH- C(=0) - N H H 1 N Me H 2-OMe-5-Me-Ph- -115 2- -Cl-5-OCH2C¾OH-Ph -NH - C(=0)- N H H 1 CH F H 2-OMe-5-Me-Ph- -116 2- -Cl-5-OCH2CH2OH-Ph - NH - C(=0)- N H H 1 N F H 2-OMe-5-Me-Ph- -117 2- -Cl-5-OCH2CHzOH-Ph - M - C ) - N H H 2 CH H H 2-OMe-5-Me-Ph- -118 2- -Cl-5-OCH2CH2OH-Ph - NH - C(=0) - N H H 1 CH CN H 2-OMe-5-Me-Ph- -119 2- ■Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C (=0) - N Me H 1 CH H H 2-OMe-5-Me-Ph- -120 2- •Cl-5-OCH2CHzOH-Ph - NH - C(=0) - N Me H 1 N H H 2-OMe-5-Me-Ph- -121 4- -0CH2CH20H-2-CF3-Ph - NH - C(=0) - N H H 1 CH CI H 2-F-Ph- -122 4- -OCH2CH2OH-2-CF3-Ph - NH - CH) - N H H 1 N CI H 2-F-Ph- -123 4- -OCH2C¾OH-2-CF3-Ph - NH - C(=0) - N H H 1 CH F H 2-F-Ph- -124 4- -0CH2CH20H-2-CF3-Ph - NH - C(=0) - N H H 1 N F H 2-F-Ph- -125 4-0CH2C¾0H-2-CF3-Ph - NH- C(=0) - N Me H 1 CH H H 2-F-Ph- -126 4- -0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- N Me H 1 N H H 2-F-Ph- -127 3-Me-2-Py -NH-CH)- N H H 1 CH CI H 2-OMe-Ph- -128 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N H H 1 N CI H 2-OMe-Ph- -129 3-Me-2-Py - NH - C(=0) - N H H 1 CH F H 2-OMe-Ph- -130 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - N H H 1 N F. H 2-OMe-Ph- -131 3-Me-2-Py _NH-C(=0) - N Me H 1 CH H H 2-OMe-Ph- -132 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N Me H 1 N H H 2-OMe-Ph- -133 2- -Cl-4-0CH2C¾0H-Ph - NH- CH) - N H H 1 CH CI H 2-OMe-Ph- -134 2- -Cl-4-0CH2CH20H-P -NH-C (=0) - N H H 1 N CI H 2-OMe-Ph- -135 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- N H H 1 CH F H 2-OMe-Ph- -136 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph - NH-C (=0) - N H H 1 N F H 2-OMe-Ph- -137 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH - CH) - N Me H 1 CH H H 2-OMe-Ph- -138 2- -Cl-4-0CH2CH20H-Ph - NH-C ) - N Me H 1 N H H 2-OMe-Ph- -139 2- -Cl-5-OCH2CH2OH-Ph - NH - C(=0) - N H H 1 CH CI H 2-OMe-Ph 2- -140 2- -Cl-5-0CH2CH20H-Ph -NH-CH)- N H H 1 2 - OMe - Ph
2- -141 2- -Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C (=0) - N H H 1 2- OMe - Ph
2- -142 2- -Cl-5-0CH2CH20H-Ph 昏 C(=0) - N H H 1 2-OMe-Ph
2- -143 2- -Cl-5-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- N Me H 1 2 - OMe- Ph
2- -144 2- -Cl-5-0CH2CH20H-Ph -NH-CH)- N Me H 1 2-OMe-Ph
2- -145 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- N H H 1 2-F-P
1- -146 3-Me-2-Py -NH-C (=0) - CH H H 1 2- OMe- 5- Me - Ph
2- -147 3-Me-2-Py -NH-C (=0)- CH H H 1 2 - OMe- 5- Me - Ph
2- -148 3, 5-di-F-2-Py -NH- C(=0)_ N H H 1 2-OMe-Ph
2- -149 3, 5-di-F-2-Py -NH-C (=0)- N H H 1 2-OMe-Ph
2- -150 3-CN-2-Py -NH-CH)- N' H H 1 2-OMe-Pti
2- -151 3-CN-2-Py -NH-C (=0)_ N H H 1 2-OMe-Ph
(表 3)
Figure imgf000085_0001
(VII) 化合物 R2 A R1
番号 ― 一 _
3- - 1 2, 6- -di- -F-Ph - NH- CH)- 5- -F-2- -O e-P
3- -2 2， 6- -di- -F-Ph -NH-CH)- 2- -OMe- -5-Me-Ph
3- -3 2, 6- -di- -F-Ph -NH-CH)- 2- -OEt- -Ph
3- -4 2， 6- -di- -F-Ph . 一 0 - C(=0) - 5- -F-2- - OMe - Ph
3- -5 2, 6- -di- -F-Ph -0-C(=0)- 2- -OMe- -5-Me-Ph
3- -6 2, 6- -di- -F-Ph _0- C(=0) - 2- -OEt- -Ph
3- -7 2, 6- -di- -Cl-Ph -NH-CH)- 5- -F-2- -OMe- Ph
3- -8 2, 6- -di- -Cl-Ph -NH-CH)- 2- -OMe- -5-Me-Ph 3-9 2, 6-di-Cl-Ph -NH-C(=0)- 2- -OEt- -Ph- -10 2, 6-di-Cl-Ph - 0- C(=0) - 5- -F-2- -OMe- Ph- -11 2,6-di-Cl-Ph - 0-C(=0) - 2- - OMe- -5 - Me - Ph- -12 2,6-di-Cl-Ph - 0 - C(=0) - 2- -OEt- -Ph- -13 2-Cl-6-Me-Ph - NH- C(=0) - 5- -F-2- -OMe - Ph- -14 2-Cl-6-Me-Ph -NH-CH)- 2- -OMe- -5-Me-Ph- -15 2-Cl-6-Me-Ph - H-C (=0) - 2- -OEt- -Ph- -16 2-Cl-6-Me-Ph - 0- C(=0) - 5- -F-2- -OMe-Ph- -17 .. 2-Cl-6-Me-Ph _0- C ) - 2- - OMe- -5-Me-Ph- -18 2-C卜 6- Me - Ph - 0- C(=0) - 2- -OEt- -Ph- -19 2,6-di-Me-Ph -NH-C(=0)- 5- -F-2- -OMe-Ph- -20 2,6-di-Me-Ph. _NH - C ) - 2- -OMe- -5-Me-Ph- -21 2,6-di-Me-Ph -NH-CH)- 2- -OEt- -Ph- -22 2,6-di-Me-Ph - 0- CH) - 5- -F-2- -OMe-Ph- -23 2,6-di-Me-Ph - 0 - CH)- 2- -OMe- -5-Me-Ph- -24 2,6-di-Me-Ph -O-CH)- 2- -OEt- -Ph- -25 2 - OMe- 6- Me- Ph -NH- C(=0) - 5- -F-2- -OMe-Ph- -26 2 - OMe-6- Me - Ph -NH-C(=0)- 2- -OMe- -5-Me-Ph- -27 2 - OMe- 6- Me- Ph -NH-C(=0)- 2- -OEt- -Ph- -28 , 2- OMe- 6- Me- Ph -0-CH)- 5- -F-2- -OMe-Ph- -29 2- OMe- 6- Me - Ph -0-C(=0)- 2- -OMe- -5-Me-Ph- -30 2-OMe-6-Me-Ph - 0 - C(=0) - 2- -OEt- -Ph- -31 2-Cl-4-Me-Ph - NH_C(=0) - 5- -F-2- -OMe-Ph- -32 2-Cl-4-Me-Ph -NH-C (=0) - 2- -OMe- -5-Me-Ph- -33 2- C卜 4- Me - Ph -NH-CH)- 2- -OEt- -Ph- -34 2-Cl-4-Me-Ph. - 0- C(=0) - 5- -F-2- -OMe-Ph- -35 2-Cl-4-Me-Ph - O-C ) - 2- -OMe- -5-Me-Ph- -36 2-Cl-4-Me-P _0 - C(=0) - 2- -OEt- -Ph- -37 4 - OMe- 2- Me- Ph - NH- COO) - 5- -F-2- -OMe-Ph- -38 4 - OMe- 2- Me- Ph -NH-C (=0) - 2- -OMe- -5-Me-Ph -39 4- OMe- 2- Me- Ph -NH-CH)- 2-OEt-Ph-40 4 - OMe- 2- Me- Ph -0-C(=0)- 5 - F- 2- OMe-Ph-41 4 - OMe- 2- Me- Ph -0-C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph-42 4 - OMe- 2- Me- Ph -0-C(=0)- 2-OEt-Ph-43 2 - Me - Ph -NH-CH)- 5-F-2-OMe-Ph-44 2-Me-Ph _NH- C(=0) - 2-O e-5-Me-Ph-45 2-Me-Ph -NH-C(=0)- 2-OEt-Ph-46 2-Me-Ph - 0 - C(=0)- 5-F-2-OMe-Ph-47 2-Me-Ph _0 - C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph-48 2-Me-Ph -o-c(=o)- 2-OEt-Ph-49 2, 6-di-F-Ph -NH-C(=0)- 2-F-Ph-50 2, 6-di-F-Ph · -NH-C (=0)_ 2 - OMe- Ph-51 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- 2-F-Ph-52 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- 2-OMe-Ph-53 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- 3-OEt-Ph-54 3-Me-2-Py -NH-CH)- 2 - OMe- 5- Me- Ph-55 3-Me-2-Py - NH-C ) - 3,5-di-OMe-Ph-56 3-Me-2-Py -0-C(=0)- 2-F-Ph-57 3-Me-2-Py -0 - C(=0)- 2- OMe-Ph-58 3-Me-2-Py - 0 - C(=0) - 3-OEt-Ph-59 3-Me-2-Py - 0 - C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph-60 3-Me-2-Py -0 - C(=0) - 3, 5-di -OMe-Ph-61 2-Me-CycHex -NH-C (=0) - 2-F-Ph-62 2-Me-CycHex -NH-CH)- 2-OMe-Ph-63 2-Me-CycHex - NH-C(=0) - 3-OEt-Ph-64 2-Me-CycHex -NH-C(=0)- 2 - OMe- 5- Me- Ph-65 2-Me-CycHex - NH - C(=0) - 3,5-di-OMe-Ph-66 2-Me-CycHex - 0 - C(=0)- 2-F-Ph ·-67 2-Me-CycHex - 0-C(=0)- 2-OMe-Ph-68 2-Me-CycHex - 0 - C(=0) - 3-OEt-Ph - -69 2-Me-CycHex - 0_C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph- -70 2-Me-CycHex -0-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph- -71 2-Cl-4-0CH2CH20H-P - H- COO) - 2-F-Ph- -72 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-CH)- 2-OMe-Ph- -73 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-CH)- 3-OEt-Ph- -74 2-Cl-4-OCH2CH2OH-Ph -NH-CH)- 2-OMe-5-Me-Ph- -75 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph . -NH-C(-O)- 3, 5-di-OMe-Ph- -76 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -0 - C(=0) - 2-F-Ph- -77 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -0-C(=0)- 2-OMe-Ph- -78 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph - 0- C(=0)- 3-OEt-Ph- -79 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -0-CH)- 2-0Me-5-Me-Ph- -80 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph - 0- C(=0)_ 3, 5-di-OMe-Ph- -81 Ph(A) -NH-C (=0)- 2-F-Ph
- -82 Ph(A) -NH-C(=0)- 2-OMe-Ph- -83 Ph (A) -NH-C(=0)- 3-OEt-Ph- -84 Ph(A) -NH-C(-O)- 2-OMe-5-Me-Ph- -85 Ph(A) -NH-CH)- 3, 5-di-OMe-Ph- -86 Ph(A) -0- C(=0) - 2-F-Ph
- -87 Ph(A) -0 - C(=0) - 2-OMe-Ph- -88 Ph(A) -0-C(=0)- 3-OEt-Ph- -89 Ph(A) - 0- C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph- -90 Ph (A) _0 - C ) - 3, 5-di-OMe-Ph- -91 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- 2-F-Ph
- -92 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- 2-OMe-Ph- -93 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C ) - 3-OEt-Ph- -94 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph- -95 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-CH)- 3, 5-di-OMe-Ph- -96 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph - 0 - C(=0) - • 2-F-Ph
- -97 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph - 0 - C (=。）-. 2-OMe-Ph- -98 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -0-C(=0)- 3-OEt-Ph 3-99 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph - 0-C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph- -100 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph - 0 - C(=0) - 3,5-di-0Me-Ph- -101 Ph(B) -NH-C(=0)- 2-F-Ph
- -102 Ph(B) -NH-C(=0)- 2-0Me-Ph- -103 Ph (B) - NH- C(=0) - 3-0Et-Ph- -104 P (B) - NH- C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph- -105 Ph(B) - NH- COO) - 3， 5-di-0Me-Ph- -106 Ph(B) -0-C(=0)- 2-F-Ph
- -107 Ph(B) -0-CH)- 2-0Me-Ph- -108 Ph(B) -0-C(=0)- 3-0Et-Ph- -109 P (B) - 0 - C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph- -110 Ph(B) _0_C(=0) - 3,5-di-OMe-Ph- -111 2-C1- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C (=0) - 2-F-Ph- -112 2-C1- -5-OCH2CH2OH-Ph - M-C(=0) - 2-0Me-Ph- -113 2-C1- -5-OCH2CH2OH-Ph - ffl-C(=0) - 3-0Et-Ph- -114 2-C1- -5-OCH2CH2OH-Ph - NH_C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph- -115 2-C1- -5-OCH2CH2OH-Ph - NH-C ) - 3, 5-di-0Me-Ph- -116 2-C1- -5-OCH2CH2OH-Ph - 0- C ) - 2-F-Ph .- -117 2-C1- -5-OCH2CH2OH-Ph _0 - C(=0)- 2-0Me-Ph '- -118 2-C1- -5-OCH2CH2OH-Ph - 0- C(=0) - 3-OEt-Ph- -119 2-C1- -5-OCH2CH2OH-Ph -0-CH)- 2-O e-5-Me-Ph- -120 2-C1- -5-OCH2CH2OH-Ph - 0-C(=0) - 3,5-di-OMe-Ph- -121 Ph(C) -NH-C (=0) - 2-F-Ph
- -122 Ph(C) -NH-C (=0)- 2-0Me-Ph- -123 Ph(C) -NH-C(=0)- 3-OEt-Ph- -124 Ph(C) - NH-C ) - 2-O e-5-Me-Ph- -125 Ph(C) -NH-C (=0)- 3,5-di-OMe-Ph- -126 Ph(C) - 0- C(=0) - 2-F-Ph
- -127 PMC) - 0- CO0) - 2-0Me-Ph- ■128 Ph(C) - 0 - C(=0) - 3-OEt-Ph - -129 PMC) -0 - C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph- -130 Ph(C) - 0 - C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph- -131 2-Cl-4-C02Me-Ph -NH-CH)- 2-F-Ph- -132 2-Cl-4-C0zMe-Ph -NH-C(=0)- 2- OMe-Ph- -133 2-Cl-4-C02Me-Ph -NH-CH)- 3- OEt-Ph- -134 2-Cl-4-C02Me-Ph - M - C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph- -135 2-Cl-4-C02Me-Ph -NH-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph- -136 2-Cl-4-C02Me-Ph _0 - C(=0) - 2-F-Ph- -137 2-Cl-4-C02Me-Ph - 0- C(=0) - 2- OMe-Ph- -138 2-Cl-4-C02Me-Ph - 0 - C(=0)_ 3- OEt-Ph- -139 2-Cl-4-C02Me-Ph - 0-C ) - 2-OMe-5-Me-Ph- -140 2-Cl-4-C02Me-Ph -0-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph- -141 4-C02H-2-Cl-Ph -NH-C(=0)- 2-F-Ph- -142 4-C02H-2-Cl-Ph -NH-CH)- 2- OMe-Ph- -143 4-C02H-2-Cl-Ph - NH-C ) - 3- OEt-Ph- -144 4-C02H-2-Cl-Ph -NH-CH)- 2-O e-5-Me-Ph- -145 4-C02H-2-Cl-Ph - M_C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph- -146 4-C02H-2-Cl-Ph - 0- C(=0) - 2-F-Ph- -147 4-C02H-2-Cl-Ph -0-C(=0)- 2- OMe-Ph- -148 4-C02H-2-Cl-Ph -O-C(-O)- 3- OEt-Ph- -149 4-C02H-2-Cl-Ph -0-CH)- 2-0Me-5-Me-Ph- -150 4-C02H-2-Cl-Ph - 0-C ) - 3, 5-di-OMe-Ph- -151 4-CH2C02H-2-Cl-Ph -NH-C (=0)- 2-F-Ph
- -152 4-CH2C02H-2-Cl-P -NH-C (=0) - 2- OMe-Ph- -153 4-CH2C02H-2-Cl-Ph - NH-C ) - 3- OEt-Ph- -154 4-CH2C02H-2-Cl-Ph. -NH-C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph- -155 4-CH2C02H-2-Cl-Ph. - NH - C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph- -156 4-CH2C02H-2-Cl-Ph - 0-C(=0) - 2-F-Ph
- -157 4-CH2C02H-2-Cl-Ph - 0 - C(=0)- 2- OMe-Ph- -158 4-CH2C02H-2-Cl-Ph -0-C(=0)- 3- OEt-Ph 3-159 4-CH2C02H-2-Cl-Ph -0-C (=0)- 2-OMe-5-Me-Ph 3-160 4-CH2C02H-2-Cl-Ph - 0- C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph
(表 4)
Figure imgf000091_0001
化合物 R2 . A R1
番号 ― _ ―
4-1 3-Me-2-Py - NH-C ) - 2-F-Ph
4-2 3-Me-2-Py ' -NH-C (=0)- 2-OMe-Ph
4-3 3-Me-2-Py -NH-CH)- 3-OEt-Ph
4-4 3-Me-2-Py -NH-C (=0)- 2-OMe-5-Me-Ph
4-5 3-Me-2-Py -NH-CH)- 3, 5-di-OMe-Ph
4-6 3-Me-2-Py -CH(OH)-C(=0)- 2-F-Ph
4-7 3-Me-2-Py -CH(OH)-CH)- 2-OMe-Ph
4-8 3-Me-2-Py - CH(OH)_C(=0) - 3-OEt-Ph
4-9 3-Me-2-Py -CH(OH)-C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph
4-10 3-Me-2-Py -CH(OH)-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph
4-11 2- C卜 6- Me- Ph -NH-C(=0)- 2-F-Ph
4-12 2-Cl-6-Me-Ph -NH-C(=0)- 2-OMe-Ph
4-13 2- C卜 6- Me - Ph. ― 一 NH- C(=0) - 3-OEt-Ph
4-14 2-Cl-6-Me-Ph - NH-C (=0) - 2-OMe-5-Me-Ph
4-15 2-CI-6-Me-Ph -NH-C (=0)- 3, 5-di-OMe-Ph
4-16 2-Cl-6-Me-Ph - CH(OH)- C(=0) - 2-F-Ph
4-17 2-Cl-6-Me-Ph -CH(OH)-CH)- 2-OMe-Ph - -18 2-Cl-6-Me-Ph - CH(OH)- C(=0) - 3-OEt-Ph- -19 2-Cl-6-Me-Ph - CH(OH) - C(=0)_ . 2 - OMe- 5- Me- Ph- -20 2-Cl-6-Me-Ph - CH(OH)-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph- -21 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph - NH- C(=0) - 2-F-Ph- -22 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph - NH-C(=0) - 2-OMe-Ph- -23 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- 3-OEt-Ph- -24 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -NH-C ) - 2-OMe-5-Me-Ph- -25 2-Cl-4-0C¾CH20H-Ph -NH-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph- -26 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-C ) - 2-F-Ph- -27 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-C(=0)- 2-OMe-Ph- -28 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-C(=0)- 3-OEt-Ph- -29 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-CH)- 2-OMe-5-Me-Ph- -30 2-Cl-4-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-CH)- 3, 5-di-OMe-Ph- -31 Ph (A) -NH-C(=0)- 2-F-Ph
- -32 Ph (A) -NH-C(=0)- 2-OMe-Ph- -33 Ph (A) -NH-C(=0)- 3-OEt-Ph- -34 Ph(A) -NH-CH)- 2_0Me- 5- Me - Ph- -35 Ph(A) -NH-CH)- 3, 5-di-OMe-Ph- -36 Ph (A) - CH(OH)-C(=0)- 2-F-Ph
- -37 P (A) - CH(OH)-CH)- 2-OMe-Ph- -38 Ph (A) - CH(OH)-CH)- 3-OEt-Ph- -39 Ph (A) - CH(OH)-C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph- -40 Ph (A) - CH(OH)- C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph- -41 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH- C H)- 2-F-Ph
- -42 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- 2-OMe-Ph- -43 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-CH)- 3-OEt-Ph- -44 4-0C¾CH20H-2-CF3-Ph -NH-CH)- 2-OMe-5-Me-Ph- -45 4-OCH2CH2OH-2-CF3-Ph - NH- C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph- -46 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -CH(OH)-CH)- 2-F-Ph
- -47 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -CH(OH)-C(=0)- 2-OMe-Ph - -48 4- -0CH2CH20H-2-CF3-Ph - C雍) - C (=0) - 3-OEt-Ph- -49 4- -0CH2CH20H-2-CF3-Ph 一 CH (OH) -COO) - 2-OMe-5-Me-Ph- -50 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph - CH(OH) - C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph- -51 Ph (B) -NH-C(=0)- 2-F-Ph
- -52 Ph (B) - NH- C (=0)- 2-OMe-Ph- -53 Ph (B) -NH-C ) - 3-OEt-Ph- -5'4 Ph(B) - M-C ) - 2-OMe-5-Me-Ph- -55 Ph(B) - NH - C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph- -56 Ph (B) - :CH(OH)-C(=0)- 2-F-Ph
- -57 Ph(B) - CH(OH)- C(=0) - 2-OMe-Ph- -58 Ph(B) - CH(OH)-CH)- 3-OEt-Ph- -59 Ph(B) - CH(OH)-CH)- 2-0Me-5-Me-Ph- -60 Ph (B) - •CH(OH)- C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph- -61 2- -CI- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-CH)- 2-F-Ph- -62 2- -CI- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-CH)- 2-OMe-Ph- -63 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C (=0)- 3-OEt-Ph- -64 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C )_ 2-OMe-5-Me-Ph- -65 2- -Cl- -5-0CH2CH20H-Ph -NH-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph- -66 2- -Cl- -5-0CH2CH20H-Ph - CH(OH)- C(=0) - 2-F-Ph- -67 2- -Cl- -5-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-CH)- 2-OMe-Ph- -68 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph 一 CH(OH)- C(=0) - 3-OEt-Ph- -69 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph -CH(OH)-C(=0)- 2-0Me-5-Me-Ph- -70 2- -Cl- -5-OCH2CH2OH-Ph - CH(OH)- C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph- -71 Ph(C) -NH-CH)- 2-F-Ph
- -72 Ph(C) - NH - C(=0) - 2-OMe-Ph- -73 Ph(C) -NH-C (=0) - 3-OEt-Ph- -74 PMC) - NH- C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph- -75 Ph(C) -NH-CH)- 3, 5-di-OMe-Ph- -76 Ph(C) - CH(OH)-C(=0)- 2-F-Ph
- -77 Ph(C) - CH(OH)- C(=0) - 2-OMe-Ph -(0=)0-HN- LOl-f m- s - - z -(0=) 3-HN- 90ト u- -3K0-iP-9 'S -(0=)3-HN- - S SOト u- -(0=)D-HN- d - - ε n\~f qd-iao-s -(O-)O-HN- soト u- -z -(0=)0-HN- ZOl-f
U-i-Z -（0=)3_HN - 10ト m- -awo-ip-g'g -(0=)3-(H0)H3- d - N3-S 00ト u- -3W-9-3W0-Z -(0=)3-(H0)H3- +N3 - S 66-， d-iao-s -(0=)D-(H0)H3- 86 -
-(0=)D-(H0)H3- LQ-
W - d- z -(0=)3-(H0)H0- %-f
-(O-)D-M- u- -9W-S-3W0-2 -(0=)3-HN-
¾d- ao-8 -(0=)3-HN-
-(0=)3-HN- Π-Ζ-Ώ- - u-
U-ά-Ζ -(0=)3-HN- 16- u- -aio-i -g's -(0=)0-(H0)H3- 06- 1 - -(0=)3-(H0)H3- 'ε 68- j-iao-8 -(0=)3-(H0)H0- ^d-S-d-ip-S 88-
-(0=) 3-(H0)H3- ^d-Z-d-! -S A8-
Μ-ά-Ζ -(0=)3-(H0)H3- 's
M- -9W0- ίΡ- s's -(0=)3-HN- Ad-2-d-] -9 98-^ u- -9K-9-9W0-2 -(0=)3-HN- ^J-Z-d-i -S '2 n-
¾-iao-s -(0=)3-HN- Ai-z-i-ip-g '8 S8 -
-(0=)3-HM- Aj-2-d-] -g 's Z -f
U-i-Z -(0=)0-HN- Ad-Z-d-IP-9 T8-
-(0=)3-(H0)H3- 08 - u- -(0=)3-(H0)H3- ( βί-f
-(0=) 3- (HO) HO- )u 8 —
SC9∑:iO/SOOZdf/X3d 00ひ 00/900Z ΟΛΧ 4- -108 3-CH20H-2-Py - NH- C(=0) - 2-OMe-Ph.
4- -109 3-CH20H-2-Py _ H- C(=0)_ 3-OEt-Ph
4- -110 3-CH20H-2-Py - M- C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph
4- -111 , 3-F-2-Py ' -NH-C(=0)- 2-OMe-Ph
4- -112 3-F-2-Py -NH-C(=0)- 3-OEt-Ph
4- -113 3-F-2-Py . -NH-CH)- 2-OMe-5-Me-Ph
4- -114 3-Me-2-Py -NH-CH)- 5 - Me_2- thiazo
4- -115 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- 4-tBu-2-thiazo
(表 5)
Figure imgf000095_0001
化合物 R2 A R1 番号
5-1 3-Me-2-Py , - NH-C ) - 2-F-Ph
5-2 3-Me-2-Py -NH-CH)- 2-OMe-Ph
5-3 3-Me-2-Py -NH-C(=0)- 3-OEt-Ph
5-4 , 3-Me-2-Py -NH-CH)- 2 - OMe-5- Me - Ph
5-5 3-Me-2-Py -NH- C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph
5-6 3-Me-2-Py -CH(OH)-CH)- 2-F-Ph
5-7 3-Me-2-Py - CH(OH) - C(=0)- 2-OMe-Ph
5-8 3-Me-2-Py - CH(OH)- C(=0) - 3-OEt-Ph
5-9 3-Me-2-Py - CH(OH)- C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph
5-10 3-Me-2-Py -CH(0H)-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph
5-11 2-Cl-6-Me-Ph - NH - C(=0) - 2-F-Ph - -12 2- -Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0) - 2-OMe-Ph- -13 2- -Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0)- 3-OEt-P- -14 2- -Cl-6-Me-Ph -NH-C (=0)- 2-OMe- 5- Me-Ph- -15 2- -Cl-6-Me-Ph -NH-CH)- 3,5-di-OMe-Ph- -16 2- -Cl-6-Me-Ph - -CH(OH)-C(=0)- 2-F-Ph- -17 2- -Cl-6-Me-Ph 一 -CH(OH)-CH)- 2-OMe-Ph- -18 2- -Cl-6-Me-Ph - -CH(OH)-C(=0)- 3-OEt-Ph- -19 2- -Cl-6-Me-Ph - -CH(OH)-C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph- -20 2- -Cl-6-Me-Ph - -CH(OH)-CH)- 3,5-di-OMe-Ph- -21 2- -Cl- -4-OCH2CH2OH-Ph - NH- C(=0) - 2-F-Ph- -22 2- -Cl- -4-OCH2CH2OH-Ph -NH-C(=0)- 2-OMe-Ph- -23 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0)- 3-OEt-Ph- -24 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-CH)- 2-0Me-5-Me-Ph- -25 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -NH-C (=0) - 3,5-di-OMe-Ph- -26 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-CH)- 2-F-Ph- -27 2- -Cl- -4-0CH2CHz0H-Ph -CH(OH)-C(=0)- 2-OMe-Ph- -28 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-P -CH(OH)-C (=0)- 3-OEt-Ph- -29 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph- -30 2- -Cl- -4-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-C(=0)- 3,5-di-OMe-Ph- -31 Ph(A) -NH-C(=0)- 2-F-Ph- -32 Ph(A) -NH-C(=0)- 2-OMe-Ph- -33 Ph(A) -NH- C(=0) - 3-OEt-Ph- -34 Ph(A) -NH-C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph- -35 Ph(A) - NH-C ) - 3, 5-di-OMe-Ph- -36 Ph (A) - -CH(OH)-C(=0)- 2-F-Ph.
- -37 Ph(A) - -CH(OH)- C(=0) - 2-OMe-Ph- -38 Ph(A) - -CH(OH)-C (=0)- 3-OEt-Ph- -39 Ph (A) - ■CH(OH)-CH)- 2-OMe-5- e-Ph- -40 Ph (A) - -CH(OH)-CH)- 3,5-di-OMe-Ph- -41 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C (=0)- 2-F-Ph -42 4-0CH2C¾0H-2-CF3-Ph -NH-CH)- 2-OMe-Ph-43 4-0CH2CHz0H-2-CF3-Ph -NH-CH)- . 3-OEt-Ph-44 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-CH)- 2-OMe-5-Me-Ph-45 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -NH-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph-46 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph -CH(OH)-C(=0)- 2-F-Ph
-47 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph - CH(OH)- C(=0) - 2-OMe-Ph-48 4-0C¾CH20H-2-CF3-Ph - CH(OH)- C(=0)- 3-OEt-Ph-49 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph - CH(OH) - C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph-50 4-0CH2CH20H-2-CF3-Ph - CH(OH)- C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph-51 Ph (B) -NH-C ) - 2-F-Ph
-52 Ph (B) - NH- C(=0) - 2-OMe-Ph-53 Ph (B) - H-C(=0)- 3-OEt-Ph-54 Ph(B) -NH - C(=0)二 2-OMe-5-Me-Ph-55 Ph(B) - M- C ) - 3, 5-di-OMe-Ph-56 Ph(B) - C雍) - C(=0) - 2-F-Ph
-57 Ph (B) - CH(OH)- C(=0) - 2-OMe-Ph-58 Ph(B) - CH(OH)-C(=0)- 3-OEt-Ph-59 Ph(B) - CH(OH)-CH)- 2-OMe-5-Me-Ph-60 P (B) - CH(OH)-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph-61 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -NH-CH)- 2-F-Ph-62 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph - NH - C ) - 2-OMe-Ph-63 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -NH-C(=0)- 3-OEt-Ph-64 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -NH-CH)- 2- OMe- 5-Me-Ph-65 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -NH-CH)- 3, 5-di-OMe-Ph-66 2-Cl-5-0CH2CH20H-Ph - CH(OH)- C(=0) - 2-F-Ph-67 2-Cl-5-0CH2CH20H-Ph -CH(OH)-CH)- 2-OMe-Ph-68 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -CH(OH)-CH)- 3-OEt-Ph-69 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph -CH(OH)-CH)- 2-OMe- 5-Me-Ph-70 2-Cl-5-OCH2CH2OH-Ph - CH(OH) - C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph-71 PMC) - NH— C(=0) - 2-F-Ph 5-72 Ph(C) -NH-C(=0)- 2- OMe- Ph
5-73 Ph(C) -NH- C(=0)- 3-OEt-Ph
5-74 PMC) - NH- C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph
5-75 Ph (0 -NH-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph
5-76 P (C) -C雍) - C(=0) - 2-F-Ph
5-77 Ph(C) -CH(OH)-C(=0)- 2 - OMe - Ph
5-78 Ph(C) -CH(OH)-C(=0)- 3-OEt-Ph
5-79 Ph(C) - C雍) - C(=0) - 2 - OMe- 5- Me- Ph
5 - 80 Ph(C) -CH(OH)-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph
5-81 3,5-di-F-2-Py -NH-C(=0)- 2-F-Ph
5-82 3, 5-di-F-2-Py - H-C(=0)- 2-OMe-Ph
5-83 3,5-di-F-2-Py -NH-CH)- 3-OEt-Ph
5-84 3,5-di-F-2-Py -NH-C )_ 、2 - OMe- 5- Me_Ph
5-85 3, 5-di-F-2-Py -NH-CH)- 3,5-di-OMe-Ph
5-86 3,5-di-F-2-Py -CH(OH)-C(=0)- 2-F-Ph
5-87 3,5-di-F-2-Py - CH(OH)-C(=0) - 2 - OMe- Ph
5-88 3, 5-di-F-2-Py -CH(OH)-C(=0)- 3-OEt-Ph
5-89 3,5-di-F-2-Py - CH(OH)- C(=0) - 2-OMe-5-Me-Ph
5-90 3,5-di-F-2-Py -CH(OH)- C(=0) - 3,5-di-OMe-Ph
5-91 3-CN-2-Py - H-CH)- 2-F-Ph
5-92 3-CN-2-Py -NH-CH)- 2-OMe-Ph
5-93 3-CN-2-Py - NH - C(=0) - 3-OEt-Ph
5-94 3-CN-2-Py -NH-C(=0)- 2-OMe- 5- Me-Ph
5-95 3-CN-2-Py -NH-C(=0)- 3, 5-di-OMe-Ph
5-96 3-CN-2-Py -CH(OH)-C(=0)- 2-F-Ph
5-97 3-CN-2-Py - CH(OH)-C ) - 2-OMe-Ph
5-98 3-CN-2-Py -CH(OH)-C(=0)- 3-OEt-Ph
5-99 3-CN-2-Py -CH(OH)-C(=0)- 2- OMe- 5- Me - Ph-100 3-CN-2-Py -CH(OH)-C (=0)- 3, 5-di-OMe-Ph - 101 3-Cl-2-Py - H-CH)- 2-F-Ph 5- -102 3-Cl-2-Py -NH - C(=0) - 2-OMe-Ph
5- -103 3-Cl-2-Py -NH - C(=0) - 3-OEt-Ph
5- -104 3-Cl-2-Py -NH-C(=0)- 2-OMe-5-Me-Ph
5- -105 3 - Cト 2 - Py - H- C(=0) - 3, 5-di-OMe-Ph
5- -106 3-Cl-2-Py -NH-C(=0)- 2-0Me-3-Me-Ph
5- -107 3 - Cト 2-Py -NH-CH)- 2-OEt-Ph
5- -108 3-CH20H-2-Py - H-C ) - 2-OMe-Ph
5- -109 3-CH2OH-2-Py -NH-C(=0)- 3-OEt-Ph
5- -110 3-CH20H-2-Py -NH-CH)- 2- OMe- 5- Me - Ph
5- -111 3-F-2-Py -NH-CH)- 2-OMe-Ph
5- -112 3-F-2-Py -NH-C(=0)- 3-OEt-Ph
5- -113 3-F-2-Py -NH-CH)- 2 - OMe- 5- Me - Ph
5- -114 3-Me-2-Py -NH-CH)- 5-Me-2-thiazo
5- -115 3-Me-2-Py - NH-C (=0) - 4一 tBu - 2 - thiazo 表 1乃至表 5において、 好適な化合物は、 化合物番号 1一 524、 1 - 525, 1
― 5 26 、 1-5 27、 1— 528、 1— 529、 1— 530、 1—5 31、 1-5
3 2 、 1 -533 、 1— 536、 1— 539、 1一 540、 1— 541、 1— 542、
1 ― 54 3、 1 - 544、 1— 548、 1— 549、 1— 555、 1— 557、 1 -
5 6 7、 1-57 2、 1— 579、 1— 596、 1— 597、 1一 59 9、 1-60
3 1一 605、 1— 606、 1 -610, 1— 627、 1— 635、 1 - 645,
1 ― 65 1、 1一 653、 1— 657、 1— 663、 1— 692、 1一 755、 1一
7 6 1、 1-78 7、 1— 844、 1— 846、 1— 852、 1一 85 4、 1-85
6 、 1一 858、 1— 859、 1— 866、 1一 868、 1— 870、 1— 871、
1 ― 87 3、 1一 874、 1— 876、 1— 881、 1— 882、 1一 884、 1一
8 8 5、 1-88 6、 1— 888、 1— 889、 1— 890、 1-89 1、 1-89
2 、 1一 893、 1— 895、 1— 896、 1— 897、 1— 898、 1— 899、
1 ― 90 0, 1 - 902、 2— 83、 2— 85、 2— 95、 2— 99、 2— 103、
2 ― 10 7、 2— 121、 2— 128、 2— 145、 3— 72、 3-74 、 3— 75、
3 ― 84 、 3- 85, 3— 94、 4一 1、 4— 2、 4— 4、 4—5、 4一 22、 4- 24、 4一 32、 4— 34、 4—35、 4— 81、 4— 82、 4一 83、 4一 84、 4—91、 4一 92、 4— 94、 4一 95、 5— 1、 5— 2、 5— 4、 5— 5、 5— 22、 5 - 25、 5— 32、 5— 34、 5— 35、 5— 41、 5— 44、 5 - 54、 5— 64、 又は、 5— 84であり、
より好適な化合物は、 化合物番号 1— 524、 1— 526、 1— 527、 1— 52 9、 1— 531、 1— 533、 1— 536、 1— 539、 1— 540、 1— 541、 1— 542、 1— 543、 1— 548、 1 - 549, 1— 555、 1— 557、 1一 567、 1— 572、 1— 579、 1— 596、 1— 597、 1— 599、 1一 60 3、 1— 605、 1— 606、 1— 627、 1— 651、 1— 653、 1— 663、
1— 692、 1— 755、 1— 761、 1— 787、 1— 844、 1—846、 1一 852、 1— 856、 1— 858、 1— 866、 1一 882、 1— 884、 1— 88 8、 1— 895、 1— 897、 1— 898、 1— 899、 1— 900、 1— 902、
2— 95、 2— 121、 2— 128、 2 - 145、 3.— 74、 3— 94、 4— 24、
4一 32、 4一 34、 4一 81、 4一 82、 4一 83、 4— 84、 4一 91、 4-9 2、 4一 95、 5- 1, 5— 2、 5— 4、 5— 5、 5— 22、 5— 25、 5— 32、
5— 34、 5— 35、 5— 41、 5— 44、 5— 54、 又は、 5— 84であり、 更により好適な化合物は、 化合物番号 1一 524、 1— 526、 1— 527、 1一
529、 1— 531、 1— 533、 1— 536、 1— 539、 1— 540、 1— 54 1、 1— 542、 1— 543、 1— 549、 1— 555、 1一 557、 1— 572、
1— 579、 1— 597、 1— 603、 1— 606、 1一 627、 1一 651、 1一 663、 1— 692、 1— 761、 1— 787、 1— 844、 1— 846、 1一 85 6、 1— 858、 1— 866、 1— 884、 1— 888、 1— 897、 2— 121、
2— 145、 3— 94、 5— 1、 5— 2、 5— 4、 5— 5、 5— 22、 5— 25、 5
— 32、 5— 34、 5— 35、 5—41、 5— 44、 又は、 5— 84であり、 特に好適な化合物は、
4— {4- [3— (2—エトキシ—フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジ ンー 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1
- 526) 、
4— {4- [3- (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） 一アミド （ィ匕 合物番夸 1— 531) 、
4- {4- [3— (3, 5—ジメトキシ一フエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} —ピ ペラジン— 1一力ルボン酸 （3—メチル—ピリジン一 2—ィル） 一アミド （化合物 番号 1— 533) 、
4一 {5— [3— (5—フルオロー 2—メトキシ一フエニル） —ウレイド] —ピリジ ン— 2—ィル } —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1— 539) 、
4- { 5 - [3— (2—エトキシ一 5—フルオローフエニル） 一ウレイド] —ピリジ ン— 2—ィル } —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） —アミド （化合物番号 1一' 540) 、
4一 { 5 - [3— (5—クロロー 2—メトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一ピリジン — 2—ィル } —ピペラジン— 1一力ルボン酸 （3—メチル—ピリジン— 2—ィル） —アミド （化合物番号 1— 541) 、
4— { 5 - [3— （5—クロ口一 2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] —ピリジン 一 2—ィル } —ピペラジン _ 1—カルボン酸 (3—メチルーピリジン— 2—ィル) 一アミド （化合物番号 1—542) 、 '
4— {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルポン酸 [2—クロ口一 4一 （2—ヒドロキシ—エトキシ） 一フエニル] 一アミド （化合物番号 1—555) 、
4 - {4— [3— (3, 5—ジメトキシ一フエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} —ピ ペラジン一 1一力ルボン酸 [2—クロロー 4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 一フ ェニル] —アミド （化合物番号 1—557) 、
4— {4- [3 - (2—メトキシ— 5—メチルーフ ニル） —ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 [2—クロロー 4ー （2， 3—ジヒドロキシ—プロ ポキシ) 一フエニル] —ア^ド （化合物番号 1— 579) 、
4— {4一 [3— （2—メトキシ一 5 _メチル—フエニル） —ゥレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 一 2—トリフ ルォロメチル—フエニル] 一アミド （化合物番号 1— 603) 、
4— {4- [3— （5—メチル—チアゾ一ルー 2—ィル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシーエトキシ） —2—トリフ ルォロメチルーフエニル] 一アミド （化合物番号 1— 606) 、
4- {4- [3- (2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1 _カルボン酸 [4— (2, 3—ジヒドロキシープロボキシ） 一 2 一トリフルォロメチルーフエニル] 一アミド （化合物番号 1—627) 、
4- {4- [3- (2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 [2—クロ口— 5— (2—ヒドロキシ—エトキシ） 一フエニル] 一アミド （化合物番号 1—651) 、
4- {4- [3- (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） —2—メチル 一フエニル] 一アミド （化合物番号 1—692) 、
4一 {4- [3- (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） 一ウレィド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [2—フルオロー 4ー （2—ヒドロキシ—エトキシ） —フエニル] —アミド （化合物番号 1—761) 、 ,
4- {4- [3— （2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 （3， 5—ジフルオローピリジン一 2—ィル） —ァ ミド （化合物番号 1一 787) 、
4— {4— [3— (3—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジ ン一 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーエトキシ） —2—トリフルォロメチ ルーフエニル] —アミド （化合物番号 1—846) 、
4一 {4— [3— (3—エトキシーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジ ン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） —アミド （化合物番号 1 — 856) 、
4- {4— [3- (2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジ ン— 1一力ルボン酸 （3， 5—ジフルオローピリジン— 2—ィル） 一アミド （化合 物番号 1一 884) 、
4— {4— [3- (2—メトキシ— 3—メチル一フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチル一ピリジン一 2—ィル） 一アミド （ィ匕 合物番号 1— 897) 、
4— {2—クロ口一 4— [3 - (2—フルオローフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） —2—トリフ ルォロメチルーフエニル] 一アミド （化合物番号 2— 121) 、
4- {4- [3— (2—メトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} -3, 6 - ジヒドロ— 2 H—ピリジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2一ィル） 一アミド （化合物番号 5— 2) 、
4— {4— [3— （2—メトキシー 5—メチル一フエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} 一 3， 6—ジヒドロ— 2H—ピリジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） —アミド （化合物番号 5— 4) 、
4— {4ー [3 _ (3， 5ージメトキシーフエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} -3, 6—ジヒドロー 2H—ピリジン— 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィ ル） 一アミド （化合物番号 5— 5) 、 又は
4— {4— [3— (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） ーゥレイド] 一フエニル]
—3, 6—ジヒドロ— 2H—ピリジン一 1—カルポン酸 （3, 5—ジフルオローピ リジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 5— 84)
であり、
最も好適な化合物は、
4— {4_ [3— (2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジ ン— 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1
- 526) 、
4一 {4- [3 - (2,—メトキシー 5—メチル—フエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一アミド （化 合物番号 1— 531) 、
4— {4- [3— （3， 5—ジメトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピ ペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチル—ピリジン— 2—ィル） —アミド （化合物 番号 1一 533) 、
4 - {5- [3- (2—エトキシー 5—フルオローフエニル） 一ウレイド] 一ピリジ ン— 2—ィル } —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1—540) 、
4- { 5 - [3— (5—クロ口一 2—メトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一ピリジン 一 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチル—ピリジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1— 541) 、 4一 {4— [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） —ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [2—ク U口— 4一 （2—ヒドロキシ一エトキシ） 一フエニル] —アミド （化合物番号 1—555) 、
4一 {4- [3— （2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルポン酸 [2—クロロー 4一 （2， 3—ジヒドロキシープロ ポキシ） 一フエニル] —アミド （化合物番号 1—579) 、
4一 {4- [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーエトキシ） 一2—トリフ ルォロメチルーフエニル] 一アミド （化合物番号 1— 603) 、
4— {4— [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 [2—クロ口— 5— （2—ヒドロキシーエトキシ） —フエニル] —アミド （化合物番号 1— 651) 、
4一 {4- [3— （3—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジ ンー 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） —アミド （化合物番号 1 - 856) ,
4- {2—クロ口一 4一 [3— (2—フルオローフエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 一2—トリフ ルォロメチル—フエニル] 一アミド （化合物番号 2— 121) 、 又は
4一 {4_ [3— (2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} 一 3， 6—ジヒドロ— 2Η—ピリジン— 1—カルボン酸 （3—メチル—ピリジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 5 - 4)
である。 本発明の一般式 （I) を有する化合物は、 以下に記載する方法に従って製造する とができる。
ΑΑ法は、 一般式 （ΙΑΑ) を有する化合物を製造する方法である。 A A法
Figure imgf000105_0001
本発明において、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 U、 m及び nは、 前述したものと同 意義を示し、 R l a及び R 2 aは、 R 1及び R 2の基に置換基として含まれるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基が、 保護されてもよいアミノ基、 ヒドロキシ 基及び Z又は力ルポキシル基である他、 R 1及び R 2の基の定義における基と同様の基 を示し、 Yは、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原 子であり、 好適には、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 ァリ一ルスルホネート基 (例えば、 C！ - C 6アルキル基及びハロゲン原子から選択される基で独立に 1若しく は 2個置換されていてもよいフエニルスルホネート基であり、 好適には、 4一メチル フエニルスルホネート基) 又は C！一 C 6アルキルスルホネート基 (C「 C 6アルキ ル基がスルホネート基に結合した基であり、 好適には、 メチルスルホネート基） を示 す。
第 AA 1工程
本工程は、 一般式 （I AA) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （V I I I ) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XXV I I )を有する化合物と反応させた後、 所望により R l a及び R 2 aにおけるアミノ基、 ヒドロ.キシ基及び Z又はカルボキシル 基の保護基を除去することにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 石油エーテルのような炭化水素類；ホルムアミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル- 2- ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなェ一テル類；ジ メチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソブ チロニ卜リルのようなニトリル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル -2 -ペン夕ノン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのような ケトン類、ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又 は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 アミド類であり、 より好適には、 N， N— ジメチルァセトアミドである。
' 本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリゥ厶、 炭酸 リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナ トリウム、 弗化力リウムのようなアル力リ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウム トリメチルシロキシド、 カリウムトリメチルシロキシド、 リチウムトリメチルシロキ シドのようなアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；又は、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジ ノピリジン、 ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t —プチル） —4一メチルピリジン、 キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N， N— ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5—ェン（DBN；)、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 、 1, 8—ジァザビ シグロ [5. 4. 0] ゥンデ力— 7—ェン （DBU) のような有機塩基類であり、 好 適には、 アルカリ金属炭酸塩類であり、 より好適には、 炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 20°C乃至 100°Cであり、 好適には 60°C乃至 80°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0. 5時間乃至 24時間であり、 好適には 4時間乃至 8時間であ る。
AB法は、 一般式 (I AB) を有する化合物を製造する方法である。 AB法
Figure imgf000107_0001
本発明において、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R R 2 a、 U、 m及び nは、 前述 したものと同意義を示し、 Zは、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子又は沃素原子であり、 好適には、 塩素原子である。 ） を示す。
第 A B 1工程
本工程は、 一般式 （I A B) を有する化合物を製造する工程である。 ' , 本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （V I I I ) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XXV I I I ) を有する化合物と反応させた 後、 所望により R l a及び R 2 aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び /又はカルボキ シル基の保護基を除去することにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 石油エーテルのような炭化水素類；ホルムアミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル- 2- ピロリドン N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジ メチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソブ チロニトリルのような二卜リル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、 メチルエヂルケトン、 4-メチル -2 -ペン夕ノン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのような ケトン類、ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又 は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 ェ一テル類であり、 より好適には、 テトラ ヒドロフランである。
本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナ トリウム、 弗化力リウムのようなアル力リ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウム トリメチルシロキシド、 カリウムトリメチルシロキシド、 リチウムトリメチルシロキ シドのようなアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；又は、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジ ノピリジン、 ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2, 6—ジ （t —プチル） 一 4一メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N— ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5—ェン（DBN)、 1,. 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DABCO) 、 1, 8—ジァザビ シクロ [5. 4. 0] ゥンデ力— 7—ェン （DBU) のような有機塩基類であり、 好 適には、 アルカリ金属炭酸塩類であり、 より好適には、 炭酸カリウムである。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 一 2 Ot:乃至 80°Cであり、 好適には 0°C乃至 25°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0. 5時間乃至 24時間であり、 好適には 2時間乃至 4時間であ る。
AC a法は、 一般式 （IAC) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000108_0001
本発明において、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R R2a、 U、 m及ぴ nは、 前述 したものと同意義を示す。 第 A C a 1工程 .
本工程は、 一般式 ( I A C) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (V I I I ) を有する化合物を、 公知化合物又は 公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 （XX I X) を有する化合物と反応させた後、 所望により R l a及び R 2 aにおけるアミノ基、 ヒド 口キシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 石油エーテルのような炭化水素類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 . N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル - 2- ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレンダリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；ジ メチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソブ チロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル - 2 -ペン夕ノン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのような ケトン類、ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又 は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 ェ一テル類であり、 より好適には、 テトラ ヒドロフランである。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 一 2 0 °C乃至 8 0 °Cであり、 好適には 2 0 °C乃至 3 0 °Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0 . 5時間乃至 2 4時間であり、 好適には 2時間乃至 4時間であ る。
A C b法は、 一般式 ( I A C) を有する化合物を製造する方法である。 ACb法
Figure imgf000110_0001
本発明において、 R1 R2 R3、 R4、 R5、 R R2a、 U、 m及び nは、 前述 したものと同意義を示す。
'第 ACb 1工程
本工程は、 一般式 (I AC) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (V I I I) を有する化合物を、 塩基の存在下、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 （XXX) を有する化合物及びトリホスゲンと反応させた後、 所望により Rla 及び R2aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基を除去 することにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 石油エーテルのような炭化水素類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル- 2- ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジ メチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソブ チロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのような ケトン類、ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又 は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類であり、 より好適に は、 ジクロロメタンである。 本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭障水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；又は、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピルアミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジ ノピリジン、 ピコリン、 4— (N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t —プチル） 一4—メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N, N— ジェチルァニリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5—ェン（DBN)、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 、 1, 8—ジァザビ シクロ [5. 4. 0].ゥンデ力— 7—ェン （DBU) のような有機塩基類であり、 好 適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 ジイソプロピルェチルァミンである。 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、. 通常、 ー20°C乃至 60°Cであり、 好適には 20°C乃至 30°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0. 5時間乃至 24時間であり、 好適には 2時間乃至 4時間であ る。 .
ACc法は、 一般式 (I AC) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000111_0001
本発明において、 R R2 R R4、 R5、 R R2a、 U、 m及び nは、 前述 したものと同意義を示す。
第 ACc 1工程
本工程は、 一般式 （IAC) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (V I I I) を有する化合物を、 塩基の存在下、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 （XXX I) を有する化合物及びジフエニルリン酸アジド （DPPA) と反応さ せた後、 所望により R l a及び R 2 aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び 又はカル ポキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 石油ェ一テルのような炭化水素類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル _2 - ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレンダリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジ メチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソブ チロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、 メチルェチルケ ン、 4-メチル -2-ペンタノン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのような ケトン類、二ト口エタン、ニト口ベンゼンのような二ト口化合物類、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又 は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類であり、 より好適には、 テトラ ヒドロフランである。
本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナ トリゥム、 弗化力リゥムのようなアル力リ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウム トリメチルシロキシド、 カリウムトリメチルシロキシド、 リチウムトリメチルシロキ シドのようなアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；又は、 N—メチルモルホリン、 .トリエチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルピペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジ ノピリジン、 ピコリン、 4一 （N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2 , 6—ジ （t 一プチル） 一 4一メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N— ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ]ノナ— 5—ェン（D B N；)、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O) 、 1， 8—ジァザビ シクロ [5. 4. 0] ゥンデ力— 7—ェン （DBU) のような有機塩基類であり、 好 適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 トリェチルァミンである。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 20°C乃至 100°Cであり、 好適には 60°C乃至 80°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 2時間乃至 24時間であり、 好適には 4時間乃至 6時間である。
ACd法は、 一般式 (I AC) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000113_0001
本発明におレ、て、 R R2、 R3、 R4、 Rla、 R2a、 U、 m及び nは、 前述 したものと同意義を示す。
第 ACd 1工程
本工程は、 一般式 (L I I I) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に 公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 （XXX) を有する化合物を、 S， S —ジメチルジチォ力一ポネ一ト（DMDTC) と反応させる、 J. Or g. Ch em.
61, 4175 (1996) あるいは J. O r g. Ch em. 69, 1866 (20
04) の方法に準じて行われる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 オクタン、 石油 エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルム アミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリ ジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコ一ルジメチルェ一テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、 スル ホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 ィソプチロニトリルのような二ト リル類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又 は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類であり、 より好適には、 テトラ ヒドロフランである。
本工程において使用される塩基は、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリゥム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；ナトリウムメトキシド、 ナトリ ゥムェ卜キシド、 ナ卜リウムー t一ブ卜キシド、 カリウムメ卜キシド、 カリウムェ トキシド、 カリウム一 tーブトキシド、 リチウムメトキシドのようなアルカリ金属 アルコキシド類；ナトリゥムトリメチルシロキシド、 カリウムトリメチルシロキシ ド、 リチウムトリメチルシロキシドのようなアル力リ金属トリアルキルシロキシド 類；メチルメルカブタンナトリウム、 ェチルメルカブタンナトリウムのようなメル カブタンアルカリ金属類；又は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、 . リチウム ビス （トリメチルシリル） アミド、 ナトリウム ビス （トリメチルシリ ル） アミドのような有機金属塩基類であり、 好適には、 有機金属塩基類であり、 よ り好適には、 リチウムジイソプロピルアミド又はリチウム ビス （トリメチルシリ リレ） アミドである。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 一 1 0 0 °C乃至 4 0 °Cであり、 好適には— 7 8 °C乃至 2 5 °Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、通常、 1時間乃至 9 6時間であり、好適には 6時間乃至 2 4時間である。 第 A C d 2工程
本工程は、 一般式 ( I A C) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (V I I I ) を有する化合物を、 一般式 (L I I I ) を有する化合物と反応させる、 J . O r . C h e m. 6 9 , 1 8 6 6 ( 2 0 0 4 ) の方法に準じて行われた後、 所望により R l a及び R 2 aにおけるアミノ基、 ヒド 口キシ基及び/又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 オクタン、 石油 エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルム アミド、 N, N—ジ チルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリ ジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、 スル ホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 ィソブチロニトリルのような二ト リル類；蟻酸ェチル、 酢酸エヂル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよう なエステル類；アセトン、 メチルェチルケ卜ン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、 メチルイ ソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベン ゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、 これらの混合溶媒であ り、 好適には、 二トリル類又はエーテル類であり、 より好適には、 ァセトニトリル又 はテトラヒドロフランである。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には 2 5 乃至 1 1 0 である。
本工程における反応時 1¾は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0 . 5時間乃至 9 6時間であり、 好適には 1時間乃至 2 4時間で ある。
A C e法は、 一般式 ( I A C) を有する化合物を製造する方法である。
A C e法
O
Ria-N-C— OtBu
(Boc)20 H
(XXX)
(LIV)
Figure imgf000115_0001
本発明において、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R l a、 R 2 a、 U、 m及び nは、 前述 したものと同意義を示す。
第 A C e 1工程
本工程は、 一般式 (L I V) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下、 公知化合物又は公知化合物 を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (X XX) を有する化合 物を、二炭酸ジ—ターシャリーブチルと反応させる、 S YN TH E S I S 8 7 7 ( 1 9 9 6 ) あるいは T e t r a h e d r o n L e t t . 3 5， 9 0 0 3 ( 1 9 9 4 ) の方法に準じて行われる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を陧害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 オクタン、 石油 エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルム アミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリ ジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコ一ルジメチルエーテルのようなェ一テル類；ジメチルスルホキシド、 スル ホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのようなニト リル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよう なエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4_メチル -2」ペン夕ノン、 メチルイ ソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベン ゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、 これらの混合溶媒であ り、 塩基の非存在下の場合には、 好適には、 炭化水素類、 エステル類又はこれらの混 合溶媒であり、 より好適には、 へキサン、 酢酸ェチル又はこれらの混合溶媒であり、 更により好適には、 へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒であり、 塩基の存在下の場合に は、 好適には、 エーテル類であり、 より好適には、 テトラヒドロフランである。 本工程において使用される塩基は、 例えば、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；ナトリゥムメトキシド、 ナトリウ ムェトキシド、 ナトリウム一 tーブトキシド、 カリウムメトキシド、 カリウムェトキ シド、 カリウム— t—ブトキシド、 リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコ キシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、 カリウムトリメチルシロキシド、 リチ ゥムトリメチルシロキシドのようなアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；メチル カリ金属類；又は、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウム ビ ス （トリメチルシリル） アミド、 ナトリウム ビス （トリメチルシリル） アミドのよ うな有機金属塩基類であり、 好適には、 有機金属塩基類であり、 より好適には、 ナト リウム ビス (トリメチルシリル) アミドである。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される 活性溶媒等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 2 0 °C乃至 8 0 °Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0 . 5時間乃至 9 6時間であり、 好適には 1時間乃至 2 4時間で ある。
第 A C e 2工程
本工程は、 一般式 ( I A C) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (V I I I ) を有する化合物を、 一般式 (L I V) を有する化合物と反応させた後、 所望により R l a及び R 2 aにおけるアミノ基、 ヒド 口キシ基及び Z又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 オクタン、 石油 エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルム アミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリ ジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコールジメチルエーテルのようなェ一テル類；ジメチルスルホキシド、 スル ホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのようなニト リル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよう なエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、 メチルイ ゾブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロメタン、 ニトロェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1， 2 _ ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化 炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、 これ らの混合溶媒であり、好適には、エーテル類、二トリル類、又は二ト口化合物であり、 より好適には、 テ卜ラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 又はニトロメタンである。 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 0°C乃至 1 50°Cであり、 好適には 60°C乃至 1 10°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、 好適には 1時間乃至 24時間で ある。
AD法は、 一般式 （IAD) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000118_0001
本発明において、 R R2, R3、 R4、 R5、 R R2a、 U、 m及び nは、 前述 'したものと同意義を示す。
第 AD 1工程
本工程は 一般式 （IAD) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (V I I I) を有する化合物を、 公知化合物又は 公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXX I I) を有する化合物と反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出^物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 石油エーテルのような炭化水素類；ホルムアミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル- 2 - ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；ジ メチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソブ チロニトリルのようなニトリル類；蟻酸ェチル、 齡酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル - 2 -ペン夕ノン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのような ケトン類、ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又 は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類であり、 より好適には、 テトラ ヒドロフランである。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 一 20°C乃至 80°Cであり、 好適には 20°C乃至 30°Cである。
本工程における 応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0. 5時間乃至 24時間であり、 好適には 2時間乃至 4時間であ る。
AE法は、 一般式 （IAE) を有する化合物を製造する方法である。 '
Figure imgf000119_0001
本発明において、' R R2、 R R4、 R5、 R1 R2a、 U、 m及び nは、 前述 したものと同意義を示し、 Wは、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子又は沃素原子であり、 好適には、 塩素原子である。 ） 又は水酸基を示す。
第 AE 1工程
本工程は、 一般式 (I AE) を有する化合物を製造する工程である。
(i) Wが八ロゲン原子を示す場合 .
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （VI I I) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XXX I I I) を有する化合物と反応させた 後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又はカルボキ シル基の保護基を除去することにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 石油エーテルのような炭化水素類；ホルムアミ ■ ド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2 - 'ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルェ一テル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジ メチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソブ チロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブ チル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル - 2-ペン夕ノン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのような ケトン類、ニトロェタン、ニト口ベンゼンのような二ト口化合物類、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又 は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 アミド類であり、 より好適には、 N, N— ジメチルァセトアミドである。
' 本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリゥム、 水酸化力 リウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナ トリゥム、 弗化力リゥムのようなアル力リ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウム トリメチルシロキシド、 カリウムトリメチルシロキシド、 リチウムトリメチルシロキ シドのようなアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；又は、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピルアミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルピペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジ ノピリジン、 ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t 一プチル） —4—メチルピリジン、 キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N— ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ]ノナ一 5—ェン（D B N；)、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O) 、 1 , 8 —ジァザビ シクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデ力— 7—ェン （D B U) のような有機塩基類であり、 好 適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 トリェチルァミンである。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 — 2 0 °C乃至 8 0 °Cであり、 好適には 2 0 °C乃至 3 0 °Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ 5 り異なるが、 通常、 0 . 5時間乃至 2 4時間であり、 好適には 2時間乃至 4時間であ る。
' ( i i ) Wが水酸基を示す場合
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、.一般式 (V I I I ) を有する化合物を、 ' 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一0 般式 (X XX I I I ) を有する化合物及び縮合剤と反応させた後、 所望により R l a 及び R 2 aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基を除去 することにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 石油エーテルのような炭化水素類；ホルムアミ5 ド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2 - ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；メ 夕ノール、 エタノール、 n-プロパノール、 i -プロパノール、 n-ブ夕ノール、 t-ブタノ0 ール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシ ド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのよ うな二トリル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチ ルのようなエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、5 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類、 ニトロ ェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロ. ロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水 素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、 これらの混 合溶媒であり、 好適には、 アミド類であり、 より好適には、 N, N—ジメチルァセト0 アミドである。 本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 リチウムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリゥム、 水酸化力 リウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナ トリウム、 弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウム トリメチルシロキシド、 カリウムトリメチルシロキシド、 リチウムトリメチルシロキ シドのようなアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；又は、 N—メチルモルホリン、 トリエヂルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジ ノピリジン、 ピコリン、 4一 (N, N—ジメチルァミノ) ピリジン、 2， 6—ジ （t, —プチル） 一 4—メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N，' N— ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5—ェン（DBN；)、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DABCO) 、 1, 8—ジァザビ シクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン （DBU) のような有機塩基類であり、 好 適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 トリェチルァミンである。
本工程において使用される縮合剤は、 例えば、 1—プロパンホスホン酸 環状無水 物（T3P)、 1— (3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （EDC I) 、 クロ口ぎ酸イソブチル （I BCF) 、 1， 1， 一力ルポニルビス 一 1H—イミダゾール （CD I) 、 シァノホスホン酸ジェチル （DEPC) 、 ジフエ ニルリン酸アジド （DPPA) 、 ベンゾトリアゾ一ル— 1一ィルォキシトリス （ジメ チルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフアート （ΒΟΡ試薬） であり、 好 適には、 Τ3 Ρ又は ΒΟΡ試薬である。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 一 20°C乃至 100°Cであり、 好適には 20 乃至 80°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、通常、 2時間乃至 72時間であり、好適には 6時間乃至 24時間である。 上記 AA法、 AB法、 AC a法、 ACb法、 ACc法、 ACd法、 ACe法、 AD 法及び AE法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合 物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合に は濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的 化合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナト リウム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得 られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応 用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 溶媒に不 溶の目的化合物では、 得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することがで きる。
B法は、 一般式 （I AA) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000123_0001
本発明において、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 U、 m及び nは、 前述したものと同 意義を示し、 A 1は、 式一 0— C (=〇） —で表わされる基、 式一 NH— C (= 0) 一で表わされる基又はカルボ二ル基を示し、 A2は、 式一〇— C (= S ) —で表わさ れる基、 式一 NH— C (= S ) 一で表わされる基又はチォカルポ二ル基を示す。 第 B 1工程
本工程は、 一般式 （I B) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 （I A B ) 、 ( I A C) 又は （I A E) を有する 化合物を、 硫化剤と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 石油エーテルのような炭化水素類；へキサメチ ルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチ ルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホ キシド類；ァセトニトリル、ィソブチロニトリルのような二トリル類；ニトロエタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭ィ匕水素類；ベン ゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、 これらの混合溶媒であ り、 好適には、 エーテル類であり、 より好適には、 ジメトキシェタンである。
本工程において使用される硫化剤は、例えば、ローソン試薬、五硫化二リンであり、 好適には、 ローソン試薬である。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 8 0 °Cであり、 好適には 2 0 °C乃至 3 0 °Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0 . 5時間乃至 2 4時間であり、 好適には 2時間乃至 6時間であ る。
上記 B法における工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物か ら採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾 過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合 物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウ ム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得られ る。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法.、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機 化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶の目 的化合物では、 得られた固体の粗生成物を溶^で洗浄して、 精製することができる。
C法は、 前記 AA法、 前記 A B法、 前記 C a法、 前記 A C b法、 前記 A C c法、 前記 A C d法の第 A C d 2工程、 前記 A C e法の第. A C e 2工程、 前記 AD法及び前 記 A E法の原料化合物である一般式 (V I I I ) を有する化合物を製造する方法であ る。
C法
Figure imgf000124_0001
本発明において、 R 3, R 4、 R 5、 R l a、 U、 m及び nは、 前述したものと同意義 を示す。 第 C 1工程
本工程は、，一般式 (V I I I ) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 ァニソールの存在下又は非存在下、 一般式 ( I D) を有 する化合物を、 酸と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、ペンタン、へキサン、オクタン：石油エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノ一ル、 11-プロパノ一ル、 i-プロパノール、 n-ブ夕ノール、 t-ブタノ一ル、 イソアミルアルコール、 ジエチレン グリコール、 グリセリン、 ォクタノ一ル、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブの ようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類； ァセトニトリル、イソプチロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、 メチルェ チルケトン、 4 -メチル- 2-ペン夕ノン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シク 口へキサノンのようなケト 類、 ニトロェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合 物類、ジクロロメタン、 1 , ,2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩ィ匕炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；又は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 ハロゲン化炭化水素 類であり、 より好適には、 ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸は、 例えば、 塩化水素ガス若しくは臭化水素ガスのよ うなハロゲン化水素類；硫酸、 臭化水素酸若しくは塩酸のような鉱酸類；メタンスル ホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンファー ルホン酸若しくはトリフルォロメタ ンスルホン酸のような有機スルホン酸類；酢酸、 蟻酸若しくはトリフルォロ酢酸のよ うなカルボン酸類；塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロントリフルオリド、 ポロントリブ口 ミドのようなルイス酸；又は、 酸性イオン交換樹脂であり、 好適には、 カルボン酸類 であり、 より好適には、 トリフルォロ酢酸である。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 0°C乃至 100°Cであり、 好適には 20°C乃至 30°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0. 5時間乃至 24時間であり、 好適には 2時間乃至 4時間であ る。
上記 C法における工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物か ら採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾 過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合 物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウ ム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得られ る。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機 化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶の目 的化合物では、 得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができる。
DA法は、 前記 C法の原料化合物である一般式 (I D) を有する化合物を製造する 方法である。
Figure imgf000126_0001
本発明において、 R3、 R4、 R5、 Rla、 U、 m及び nは、 前述したものと同意義 を示す。 .
第 DA1工程
本工程は、 一般式 (I D) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 ( I X) を有する化合物を、 公知化合物又は公知 化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXX I V) を 有する化合物と反応させることにより前記 A C a法の第 A C a 1工程と同様に行わ れる。 ·
DB法は、 前記 C法の原料化合物である一般式 (I D) を有する化合物を製造する (IX)
Figure imgf000127_0001
本発明において、 R m及び nは ς 前述したものと同意 を示す。
第 D B 1工程
本工程は、 一般式 （I D) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 ( I X) を有する化合物を、 公知化合物又は公知 化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXXV) を有 ずる化合物と反応させることにより前記 A C b法の第 A C b 1工程と同様に行われ る。
DC法は、 前記 C法の原料化合物である一般式 (I D) を有する化合物を製造する 方法である。
Figure imgf000127_0002
本発明において、 R3、 R4、 R5、 Rla、 U、 m及び nは、 前述したものと同意義 を示す。 '
第 DC 1工程
本工程は、 一般式 （I D) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 ( I X) を有する化合物を、 公知化合物又は公知 化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 （XXXV I) を 有する化合物と反応させることにより前記 A C c法の第 A C c 1工程と同様に行わ れる。 ！
DD法は、 前記 C法の原料化合物である一般式 (I D) を有する化合物を製造する 方法である。
DD法
Figure imgf000128_0001
本発明において、 R: R4、 R5、 Rla、 U、 m及び nは、 前述したものと同意 を示す。 ' ' . '， ' 第 DD I工程
本工程は、 一般式 (LV) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に 公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 （XXXV) を有する化合物を、 S, S—ジメチルジチォカーボネート （DMDTC) と反応させることにより前記 AC d 法の第 AC d 1工程と同様に行われる。
第 DD2工程
本工程は、 一般式 (I D) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (I X) を有する化合物を、 一般式 (LV) を有 する化合物と反応させることにより前記 AC d法の第 AC d 2工程と同様に行われ る。
DE法は、 前記 C法の原料化合物である一般式 (I D) を有する化合物を製造する 方法である。 DE法'
Figure imgf000129_0001
本発明において、 R3、 R4、 R5、 Rla、 U、 m及び nは、 前述したものと同意義 を示す。
第 DE 1工程 ' 本工程は、 一般式.（LVI) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同 様にして容易に得られる一般式 (XXXV) を有する化合物を、 二炭酸ジーターシャ リ一ブチルと反応させることにより前記 AC. e法の第 AC e 1工程と同様に行われ る。
第 DE2工程
本工程は、 一般式 (ID) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (I X) を有する化合物を、 一般式 (LV I) を 有する化合物と反応させることにより前記 A C e法の第 A Ce 2工程と同様に行わ れる。
DF法は、 前記 C法の原料化合物である一般式 (I D) を有する化合物を製造する 方法である。
Figure imgf000130_0001
(LVII)
Figure imgf000130_0002
本発明において、 R3、 R4、 R5、 Rla、 U、 m及び nは、 前述したものと同意義 を示す。
第 D F 1工程
本工程は、 一般式 (LVI I) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 (I X) を有する化合物を、 クロ 口蟻酸 P—二トロフエニルと反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 オクタン、 石油 エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルム アミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリ ジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコールジメチルエーテルのようなェ一テル類；ジメチルスルホキシド、 スル ホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 ィソブチロニトリルのような二ト リル類；蟻酸エヂル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよう なエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、 メチルイ ソプチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのような トロ化合物類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベン ゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、 これらの混合溶媒であ り、 好適には、 エーテル類であり、 より好適には、 テトラヒドロフランである。
本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭 酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥ ム、 炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素 化ナトリウム、 水素化力リウムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸 化物物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム— tーブトキ シド、 カリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム— t—ブトキシド、 リ チウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシ . ロキシド、 カリウムトリメチルシロキシド、 リチウムトリメチルシロキシドのよう なアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメルカブタンナトリウム、 ェチ ホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルピペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2 , 6—ジ （t _プチル） —4一メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァ 二リン、 N, N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] ノナ —5—ェン （D B N；)、 1 , 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C 〇）、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデ力一 7—ェン （D B U) のよう な有機塩基類；又は、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウム ビス （トリメチ ルシリル） アミドのような有機金属塩基類であり、 好適には、 有機塩基類であり.、 より好適には、 ピリジンである。 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 — 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 0 °C乃至 4 0 °Cである。
本工程における反応時間は、 康料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0 . 5時間乃至 9 6時間であり、 好適には 1時間乃至 2 4時間で める。
第 D F 2工程
本工程は、 一般式 ( I D) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 非存在下） 、 一 般式 （L V I I ) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の 方法と同様にして容易に得られる一般式 (X X X V) を有する化合物と反応させるこ とにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 オクタン、 石油 エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルム アミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリ ジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコールジメチルェ一テルのようなェ一テル類；ジメチルスルホキシド、 スル ホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのようなニト リル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよう なエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、 メチルイ ソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベン ゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、 これらの混合溶媒であ り、 好適には、 二トリル類であり、 より好適には、 ァセトニトリルである。
本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 リチウムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素化ナト リゥム、 水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリゥム、 水酸 化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナ トリウムメ卜キジド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム一 tーブトキシド、 力リウ 厶メトキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム _ t _ブトキシド、 リチウムメトキシ ドのようなアル力リ金属アルコキシド類；ナトリゥムトリメチルシロキシド、 力リウ ムトリメチルシロキシド、 リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリ アルキルシロキシド類；メチルメルカブタンナトリウム、 ェチルメルカブタンナトリ ゥムのようなメルカプタンァルカリ金属類； N—メチルモルホリン、 トリェチルァミ . ン、 トリプロピルアミン、 トリプチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ジシク 口へキシルァミン、 N—メチルピペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピ コリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （tーブチル;） —4 一メチルピリジン、 キノリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリ ン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン （D B N；) 、 1， 4—ジ ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ]オクタン（D A B C O)、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデカー 7—ェン （D B U) のような有機塩基類；又は、 リチウムジイソ プロピルアミド、 リチウム ビス （トリメチルシリル) アミドのような有機金属塩基 類であり、 好適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 トリェチルァミンである。 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 1 2 0 °Cであり、 好適には 2 5 °C乃至 8 0 °Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0 . 5時間乃至 9 6時間であり、 好適には 1時間乃至 2 4時間で ある。
上記 D A法、 D B法、 D C法、 D D法、 D E法及び D F法における各工程の反応終 了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合 物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する塲合には濾過により除去した後、 水と酢酸ェ チルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合物を含む有機層を分離し、 水等で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリウム等で 乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要な らば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合物の分離精製に慣用されてい る方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィ一を応用し、 適切な溶離剤で溶出することに よって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶の目的化合物では、 得られた固体の 粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができる。
E法は、 前記 DA法、 前記 DB法、 前記 DC法、 前記 DD法の第 DD2工程、 前記 DE法の第 DE 2工程及び前記 DF法の原料化合物であるー 式 (I X) を有する化 合物を製造する方法である （例えば、 Te t r ahe d r on Le t t. 41, 3 85 (2000) ) 。
E法
Figure imgf000134_0001
本発明において、 R3、 R4、 R5、 U、 Y、 m及び nは、 前述したものと同意義を 示す。
第 E 1工程
本工程は、 」般式 (X I) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同 様にして容易に得られる一般式 （X) を有する化合物を、 二炭酸ジ一夕一シャリーブ チルと反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、ペンタン、へキサン、オクタン、石油ェ一テル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ —テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコー ルジメチルェ一テルのようなエーテル類；メタノ一ル、エタノール、 n-プロパノ一ル、 i -プロパノール、 n-ブ夕ノール、 卜ブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレン グリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブの ようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類； ァセトニトリル、ィソブチロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、 メチルェ チルケトン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シク 口へキサノンのようなケトン類、 ニトロェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合 物類、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；又は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類であり、 より好適には、 テトラヒドロフランである。 '
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 0°C乃至 100 であり、 好適には 20°C乃至 30°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0. 5時間乃至 72時間であり 好適には 2時間乃至 8時間であ る。
第 E2工程
本工程は、 一般式 (X I I I) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （X I) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と 同様にして容易に得られる一般式 (XI I) を有する化合物と反応させることにより 前記 AA法の第 AA 1工程と同様に行われる。
第 E3工程
本工程は、 一般式 (IX) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒の存在下、 一般式 （X I I I) を有する 化合物を、 水素雰囲気下還元させる、 J. Or g. Ch em. 26, 2223 (1'9 61) あるいは J. Me d. Ch em. 46, 1690 (2003) の方法に準じて 行われる。
上記 E法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物 から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得ら れる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有 機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用 し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶 の目的化合物では、 得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができ る。
F法は、 前記 DA法、 前記 DB法、 前記 DC法、 前記 DD法の第 DD2工程、 前記 DE法の第 DE 2工程及び前記 DF法の原料化合物である一般式 (I X) を有する化 合物を製造する方法である （例えば、 Te t r ahe d r on Le t t. 41， 3 •85 (2000) ) 。
Figure imgf000136_0001
本発明において、 R3、 R4、 R5、 U、 Y、 m及び nは、 前述したものと同意義を 示す。
第 F 1工程
本工程は、 一般式 （X I V) を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 公知 化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式
(X) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様 にして容易に得られる一般式 （X I I) を有する化合物と反応させることにより前記 AA法の第 AA 1工程と同様に行われる。
第 F2工程
本工程は、 一般式 (XI I I) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 （X I V) を有する化合物を、 二炭酸ジ一夕一シ ' ャリーブチルと反応させることにより前記 E法の第 E 1工程と同様に行われる。
第 F3工程
本工程は、 一般式 (I ) を有する化合物を製造する工程である。 ' 本工程は、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒の存在下、 一般式 （X I I I) を有する 化合物を、 水素雰囲気下還元させる、 J. Or . Ch em. 26, 2223 (19 61) あるいは J.' Me d. Ch em. 46， 1690 (2003) の方法に準じて 行われる。
上記 F法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物 から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得ら れる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有 機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィ一を応用 し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶 の目的化合物では、 得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができ る。 GA法は、 一般式 （I GA) を有する化合物を製造する方法である。
GA法
Figure imgf000138_0001
本発明において、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R2a、 U、 Y、 m及び ηは、 前述し たものと同意義を示す。
第 GA1工程
本工程は、 一般式 （XV I) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 公知 化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式
(XV) を有する化合物を、 '公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同 様にして容易に得られる一般式 （X I I) を有する化合物と反応させることにより前 記 AA法の第 AA 1工程と同様に行われる。
第 GA2工程
本工程は、 一般式 (XVI I) を肴する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒の存在下、 一般式 (XV I) を有する化 合物を、 水素雰囲気下還元させる、 J. Or . Ch em. 26, 2223 (196 1) あるいは J. Me d. Ch em. 46， 1690 (2003) の方法法に準じて 行われる。
第 GA3工程
本工程は、 一般式 （I GA) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 一般式 (XV I I) を有する化合物を、 前記 D A法の第 D A 1工程、 前 記 DB法の第 DB l工程、 前記 DC法の第 DC 1工程、 前記 DD法の第 DD 2工程、 前記 D E法の第 D E 2工程又は前記 D F法の第 D F 1工程及び第 D F 2工程と同様 に反応させた後、 所望により R 1 a及び R 2 aにおけるァミノ基、.ヒドロキシ基及び Z 又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
GB法は、 一般式 （I GB) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000139_0001
本発明において、 R3、 R4、 R5、 Rla、 U、 Y、 m及び nは、 前述したものと同 意義を示す。
第 GB 1工程
本工程は、 一般式 （X I X) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 公知 化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式
(XVI I I) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XI I) を有する化合物と反応させることに より前記 AA法の第 AA1工程と同様に行われる。
第 GB 2工程
本工程は、 一般式 (XX) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒の存在下、 一般式 （X I X) を有する化 合物を、 水素雰囲気下還元させる、 J. Or g. Ch em. 26, 2223 (196 1) あるいは J. Me d. C em. 46, 1690 (2003) の方法に準じて行 われる。
第 GB3工程 .
本工程は、 一般式 （I GB) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 一般式 (XX) を有する化合物を、 前記 D A法の第 D A 1工程、 前記 D B法の第 DB 1工程、 前記 DC法の第 DC 1工程、 前記 DD法の第 DD 2工程、 前記 D E法の第 D E 2工程又は前記 D F法の第 D F 1工程及び第 D F 2工程と同様に反 応させることにより行なわれる。
GC法は、 一般式 (I GC) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000140_0001
本発明において、 R3、 R4、 R5、 Rla、 U、 m及び nは、 前述したものと同意義 を示す。
第 GC 1工程
本工程は、 一般式 （I GC) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 （I GB) を有する化合物を、 塩 基と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、ペンタン、へキサン、オクタン、石油エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコ一 ルジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ一ル、エタノ一ル、 n-プロパノ一ル、 卜プロパノール、 n -ブ夕ノール、 t -ブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレン グリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブの ようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類； ァセトニトリル、 イソブチロニトリルのような二トリル類；アセトン、 メチルェチル ケトン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへ キサノンのようなケトン類、ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素のようなハロゲン化炭ィ匕水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香 族炭化水素類；又は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 ェ一テル類であり、 より 好適には、テトラヒドロフランである。必要に応じて、水との混合溶媒（混合比は 1 ： 1 0 0〜 1 0 0 : 1であり、 好適には、 1 ： 1〜4 ： 1である。 ） とすることができ る。 ' 本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化パリゥム、 水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物 類；又は、 ナトリウムトリメチルシロキシド、 カリウムトリメチルシロキシド、 リチ ゥムトリメチルシ口キシドのようなアル力リ金属トリアルキルシロキシド類であり、 好適には、アル力リ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化ナトリゥムである。 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 2 0 °C乃至 8 0 °Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、通常、 2時間乃至 7 2時間であり、好適には 6時間乃至 2 4時間である。
GD法は、 一般式 （I GD) を有する化合物を製造する方法である。
GD法
Figure imgf000141_0001
本発明において、 R R 2 R 3、 R R l a、 R 2 a U、 m及び nは、 前述 したものと同意義を示す。 第 GD I工程
本工程は、 一般式 （I GD) を有する化合物を製造する工程である。 .
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 （I G C) を有する化合物を、 公 知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般 式（XXXV I I ) を有する化合物及び縮合剤と反応させた後、 所望により R l a及び R 2 aにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び Z又はカルボキシル基の保護基を除去する ことにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 石油エーテルのような炭化水素類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル- 2 - ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレンダリコ一ルジメチルエーテルのようなエーテル類；メ タノ一ル、 エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノール、 n-ブ夕ノール、 t-ブタノ —ル、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキザノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシ ド、 スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのよ うな二トリル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プ Dピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチ ルのようなエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4_メチル -2-ペン夕ノン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類、 ニトロ ェタン、 ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロ ロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水 素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、 これらの混 合溶媒であり、 好適には、 アミド類であり、 より好適には、 N, N—ジメチルァセト アミドである。
本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 リチウムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナ トリウム、 弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウム トリメチルシロキシド、 カリウムトリメチルシロキシド、 リチウムトリメチルシロキ シドのようなアル力リ金属トリアルキルシロキシド類；又は、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 ジィソプロピルェチル ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、 ピリジン、 4一ピロリジ ノビリジン、 ピコリン、 4— (N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 2， 6—ジ （t 一プチル） 一4一メチルピリジン、 キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N— ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ— 5—ェン (DBN)、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン (DABCO) 、 1, 8—ジァザビ. シクロ [5. 4. 0] ゥンデ力— 7—ェン （DBU) のような有機塩基類であり、 好 適には、 有機塩基類であり、 より好適には、 トリェチルァミンである。
本工程において使用される縮合剤は、 例えば、 1—プロパンホスホン酸 環状無水 物（T3P)、 1— (3—ジメチルァミノプロピル）一3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （EDC. I) 、 クロ口ぎ酸イソブチル （I BCF) 、 1， 1， 一力ルポニルビス 一 1H—イミダゾール （CD I) 、 シァノホスホン酸ジェチル （DEPC) 、 ジフエ ニルリン酸アジド （DPPA) 、 ベンゾトリアゾールー 1—ィルォキシトリス （ジメ チルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフアート （ΒΟΡ試薬） であり、 好 適には、 Τ3 Ρ又は ΒΟΡ試薬である。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 — 20°C乃至 100°Cであり、 好適には 20°C乃至 80°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、通常、 2時間乃至 72時間であり、好適には 6時間乃至 24時間である。
GE法は、 一般式 （I GE) を有する化合物を製造する方法である。
GE法
Figure imgf000143_0001
本発明において、. R R R3、 R4、 R5、 R R2a、 U、 m及び nは、 前述 したものと同意義を示す。
第 GE1工程 '
本工程は、 一般式 （IGE) を有する化合物を製造するェ である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 （IGC) を有する化合物を、 公 知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般 式 （XXX) を有する化合物及び縮合剤と前記 GD法の第 GD 1工程と同様に反応さ せ 後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒド曰キシ基及び Z又はカル ポキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
GF法は、 一般式 (I GF) を有する化合物を製造する方法である。
GF法
Figure imgf000144_0001
本発明において、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R2a、 U、 Y、 m及び nは、 前述し たものと同意義を示す。
第 GF1工程
本工程は、 一般式 （XXI I) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 公知 化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式
(XXI) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と 同様にして容易に得られる一般式 （XI I) を有する化合物と反応させることにより 前記 AA法の第 AA 1工程と同様に行われる。
第 GF 2工程
本工程は、 一般式 (XXI I I) を有する化合物を製造する.工程 ある。
本工程は、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒の存在下、 一般式 (XXI I) を有する 化合物を、 水素雰囲気下還元させる、 J. Or . Ch em. 26, 2223 (19 61) あるいは J. Me d. Ch em. 46， 1690 (2003) の方法に準じて 行われる。
第 GF 3工程
本工程は、 一般式 （I GF) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 一般式 (XX I I I) を有する化合物を、 前記 DA法の第 DA 1工程、 前記 DB法の第 DB 1工程、前記 DC法の第 DC 1工程、前記 DD法の第 DD 2 '工程、 前記 DE法の第 DE 2工程又は前記 DF法の第 DF 1工程及び第 D F 2工程と同様 に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z 又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
GG法は、 一般式 (I GG) を有する化合物を製造する方法である。
GG法
Figure imgf000145_0001
(IGD), (IGE) or (IGF) (IGG) 本発明において、 R R2、 R3.、 R4、 R5、 U、 A A2， m及び nは、 前述し たものと同意義を示す。
第 GG1工程
本工程は、 一般式 (I GG) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 （I Gt») 、 (I GE) 又は （I GF) を有する 化合物を、 硫ィ匕剤と反応させることにより前記 B法の第 B 1工程と同様に行われる。 上記 GA法、 GB法、 GC法、 GD法、 GE法、 G F法及び G G法における各工程 の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、 水 と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリウ ム等で乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は 必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合物の分離精製に'貭用さ れている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出する ことによって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶の目的化合物では、 得られた 固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができる。
ΗΑ法は、 一般式 (ΙΗΑ) を有する化合物を製造する方法である。
ΗΑ法
Figure imgf000146_0001
(XXIV) (IHA)
本発明において、 R R2、 Rla、 尺^及び丫は、 前述したものと同意義を示す。 第 HA1工程
本工程は、 一般式 (IHA) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （XXIV) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XXV I I) を有する化合物と前記 AA法の 第 AA1工程と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
HB法は、 一般式 （IHB) を有する化合物を製造する方法である。
HB法
Figure imgf000146_0002
(XXIV) (XXVIII) (IHB) 本発明において、 R1 R2、 Rla、 R2a及び Zは、 前述したものと同意義を示す。 第 HB 1工程
本工程は、 一般式 （IHB) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （XX I V) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XXVI I I) を有する化合物と前記 AB法 の第 AB 1工程と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基を除去'することにより行なわれる。
HC法は、 一般式 (IHC) を有する化合物を製造する方法である。
HC法
Figure imgf000147_0001
本発明において、 R1, R2及び Rlaは、 前述したものと同意義を示す。
第 HC 1工程
本工程は、 一般式 （IHC) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式 (XX I V)を有する化合物を、前記 AC a法の第 AC a 1工程、 前記 AC b法の第 AC b 1工程、 前記 AC c法の第 AC c 1工程、 前記 AC d法の第 AC d 2工程又は前記 AC e法の第 AC e 2工程と同様に反応させた後、所望により R'la及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基 を除去することにより行なわれる。
HD法は、 一般式 (IHD) を有する化合物を製造する方法である。
HD法
Figure imgf000147_0002
(XXIV) (IHD) 本発明において、 R R2、 Rla及び R2aは、 前述したものと同意義を示す。 第 HD 1工程 本工程は、 一般式'（IHD) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (XX I V) を有する化合物を、 公知化合物又は 公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 （XXX I I) を有する化合物と前記 AD法の第 AD 1工程と同様に反応させた後、 所望により R 1 a及び R 2 aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基 を除去することにより行なわれる。
HE法は、 一般式 (IHE) を有する化合物を製造する方法である。
HE法
Figure imgf000148_0001
(XXIV) (XXXIII) (IHE) 本発明において、 R R2、 Rla、 R2a及び Wは、 前述したものと同意義を示す。 第 HE 1工程
本工程は、 一般式 (IHE) を有する化合物を製造する工程である。
( i) Wが八ロゲン原子を示す場合
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （XX IV) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XXX I I I) を有する化合物と前記 AE法 の第 A E 1工程の （i) ど同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおける アミノ基、 hドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行 なわれる。
( i i ) Wが水酸基を示す場合
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 （XX I V) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (XXX I I I) を有する化合物及び縮合剤と前記 AE法の第 AE 1工程の （i i) と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキ シ基及び Z又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
HF法は、 一般式 (IHF) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000149_0001
H H H H
(IHB), (IHC) or (IHE) (IHF)
本発明において、 R R2、 A1及び A2は、 前述したものと同意義を示す。
第 HF 1工程
本工程は、 一般式 (IHF) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (IHB) 、 (IHC) 又は （IHE) を有する 化合物を、 硫化剤と反応させることにより前記 B法の第 B 1工程と同様に行われる。 上記 HA法、 HB法、 HC法、 HD法、 HE法及び HF法における各工程の反応終 了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合 物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、 水と酢酸ェ チルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合物を含む有機層を分離し、 水等で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリウム等で 乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要な らば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合物の分離精製に慣用されてい る方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することに よって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶の目的化合物では、 得られた固体の 粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができる。
I法は、 前記 HA法、 前記 HB法、 前記 HC法、 前記 HD法及び前記 HE法の原料 化合物である一般式 (XX I V) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0002
(XXIV) 本発明において、 Rlaは、 前述したものと同意義を示す。
第 I 1工程
本工程は、 一般式 (XXV I) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 一般式 （XXV).を有する化合物を、 前記 D A法の第 D A 1工程、 前記 0ョ法の第081ェ程、 前記 DC法の第 DC 1工程、 前記 DD法の第 DD2工程、 前 記 DE法の第 DE2工程又は前記 DF法の第 DF 1工程及び第 DF 2工程と同様に 反応させることにより行なわれる。
第 I 2工程
本工程は、 一般式 (XX IV) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 ァニソールの存在下又は非存在下、 一般式 (XXV I) を有する化合物を、酸と反応させることにより前記 C法の第 C 1工程と同様に行われ る b
上記 I法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物 から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得ら れる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有 機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用 し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶 の目的化合物では、 得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができ る。
J法は、 前記 A B法及び前記 H B法の原料化合物である一般式 (XXV I I I ) を 有する化合物の Zが塩素原子である一般式 (XXXV I I I ) を有する化合物を製造 する方法である。
J法
Figure imgf000151_0001
(C| 3 0 (χχχνπ,) 本発明において、 R 2 aは、，前述したものと同意義を示す。
第 J 1工程
本工程は、 一般式 （XXXV I I I ) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同 様にして容易に得られる一般式 (XX XV I I ) を有する化合物を、 トリホスゲンと 反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、ペンタン、へキサン、オクタン、石油エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピルェ —テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなェ一テル類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのよう なスルホキシド類；ァセトニトリル、 ィソプチロニトリルのような二トリル類；蟻酸 ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類； アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類、 ニトロェタン、 ニトロベンゼンの ようなニトロ化合物類、 ジ.クロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロべンゼ. ン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭ィ匕水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 ハ ロゲン化炭化水素類であり、 より好適には、 ジクロロメタンである。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 一 20°C乃至 60°Cであり、 好適には 0°C乃至 30°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0. 25時間乃至 24時間であり、 好適に.は 0. 5時間乃至 2時 間である。
上記 J法における工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物か ら採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾 過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合 物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナ卜リウ ム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得られ る。 得られた目的化合物は必 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機 化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。溶媒に不溶の目 的化合物では、 得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができる。
KA法は、 一般式 (I KA) を有する化合物を製造する方法である。
KA法
Figure imgf000152_0001
本発明において、 R1, R2、 Rla、 R2a及び Yは、 前述したものと同意義を示す。 第 KA1工程
本工程は、 一般式 (Ι ΚΑ) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （XL I I I) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の 方法と同様にして容易に得られる一般式 （XXV I I) を有する化合物と前記 AA法 の第 A A 1工程と同様に反応させた後、 所望により R 1 a及び R 2 aにおけるァミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
KB法は、 一般式 (1 KB) を有する化合物を製造する方法である。 KB法
Figure imgf000153_0001
(XLIII) (1KB) 本発明において、 R R2、 Rla、 R2a及び Zは、 前述したものと同意義を示す。 第 KB 1工程
本工程は、 一般式 (1KB) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （XL I I I) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の 方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXV Γ I I) を有する化合物と前記 AB 法の第 AB 1工程と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるァミノ 基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行なわれ る。
KC法は、 一般式 (I KC) を有する化合物を製造する方法である。
KC法
Figure imgf000153_0002
(XLIII) (IKC) 本発明において、 R R2及び Rlaは、 前述したものと同意義を示す。
第 KC 1工程
本工程は、 一般式 (I KC) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 一般式 （XL.I I I) を有する化合物を、 前記 ACa法の第 ACa 1ェ 程、 前記 AC b法の第 AC b 1工程、 前記 AC c法の第 AC c 1工程、 前記 AC d法 の第 AC d 2工程又は前記 AC e法の第 AC e 2工程と同様に反応させた後、所望に より R 1 a及び R 2 aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保 護基を除去することにより行なわれる。 KD法は、 一般式 (I KD) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000154_0001
(XLIII) (IKD) 本発明において、 R1 R2、 Rla及び R2aは、 前述したものと同意義を示す。 第 KD 1工程
本工程は、 一般式 （IKD) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (XL I I I) を有する化合物を、 公知化合物又 は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（XXX I I) を有する化合物と前記 AD法の第 AD 1工程と同様に反応させた後、 所 により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基 を除去することにより行なわれる。
KE法は、 一般式 (IKE) を有する化合物を製造する方法である。
KE法 ,
Figure imgf000154_0002
本発明において、 R1 R2、 Rla、 R2a及び Wは、 前述したものと同意義を示す。 第 KE 1工程
本工程は、 一般式 （I KE) を有する化合物を製造する工程である。
( i ) Wがハロゲン原子を示す場合
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （XL I I I) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の 方法と同様にして容易に得られる一般式 （XXX I I I) を有する化合物と前記 AE 法の第 AE 1工程の （i) と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけ るァミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより 行なわれる。
( i i ) Wが水酸基を示す場合 .
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XL I I I)を有する化合物を、 公知化合物又は公^!化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (XXXI I I) を有する化合物及び縮合剤と前記 AE法の第 AE 1工程の （i
• i) と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキ シ基及び Z又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
KF法は、 一般式 (IKF) を有する化合物を製造する方法である。
KF法
Figure imgf000155_0001
(1KB), (IKC) or (IKE) (IKF)
本発明において、 R R2、 A1及び A2は、 前述したものと同意義を示す。 ' 第 KF 1工程
本工程は、 一般式 (I KF) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 （1 KB) 、 (IKC) 又は （I KE) を有する 化合物を、 硫化剤と反応させることにより前記 B法の第； B 1工程と同様に行われる。 上記 KA法、 KB法、 KC法、 KD法、 KE法及び KF法における各工程の反応終 了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例え' 、 反応混合 物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、 水と酢酸ェ チルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合物を含む有機層を分離し、 水等で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリウム等で 乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要な. らば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合物の分離精製に慣用されてい る方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することに よって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶の目的化合物では、 得られた固体の 粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができる。 L法は、 前記 KA法、 前記 K B法、 前記 K C法、 M記 KD法及び前記 K E法の原料 化合物である一般式 (X L I I I ) を有する化合物を製造する方法である。
L法
Figure imgf000156_0001
(XLIII)
本発明において、 R l aは、 前述したものと同意義を示^"。
第 L 1工程
本工程は、.一般式 （X L V) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒の存在下、 一般式 (X L I V) を有する 化合物を、 水素雰囲気下反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレンダリ コールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、 ェタノ一ル、 n-プロパノ ール、 i -プロパノール、 n -ブ夕ノール、 t-ブタノ一ル、 イソアミルアルコール、 ジェ チレングリコ一ル、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセロソ ルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシ ド類；ァセトニトリルのような二卜リル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素類；又は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 アルコール類で あり、 より好適には、 メタノールである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、 例えば、 2価のパラジウム触媒又は 0価のパラジウム触媒であり、好適には、パラジウム—活性炭素、酢酸パラジウム（ I I )、 トリフルォロ酢酸パラジウム（1 1)、パラジウム黒、臭化パラジウム（1 1)、 塩化パラジウム （I I) 、 沃化パラジウム （I I) 、 シアン化パラジウム （I I) 、 硝酸パラジウム （1 1) 、 酸化パラジウム （1 1) 、 硫酸パラジウム （I I) 、 ジク ロロビス （ァセトニトリル） パラジウム （I I) 、 ジクロロビス （ベンゾニトリル） パラジウム （I I) 、 ジクロロ （1， 5—シクロォク夕ジェン） パラジウム （1 1) 、 ァセチルアセトンパラジウム （I I) 、 硫化パラジウム （1 1) 、 トリス （ジベンジ リデンアセトン） ジパラジウム （0) 、 テ卜ラキス （トリフエニリレホスフィン） パラ ジゥム (0) テトラフルォロポレート又は塩化ァリルパラジゥムダイマーであり、 よ り好適には、 パラジウム—活性炭素である。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 0°C乃至 100°Cであり、 好適には 25°C乃至 65°Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、 好適には 2時間乃至 24時間で ある。
第 L 2工程
本工程は、 一般式 (XLVI) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 一般式 （XLV) を有する化合物を、 前記 DA法の第 DA1工程、 前記 DB法の第 DB 1工程、 '前記 DC法の第 DC 1工程、 前記 DD法の第 DD 2工程、 前. 記 DE法の第 DE 2工程又は前記 DF法の第 DF 1工程及び第 D F 2工程と同様に 反応させることにより行なわれる。
第 L 3工程
本工程は、 一般式 (XL I I I) を有する化合物を製造する工程である。 本工程は、 不活性溶媒中、 ァニソ一ルの存在下又は非存在下、 一般式 (XLVI) を有する化合物を、酸と反応させることにより前記 C法の第 C 1工程と同様に行われ る。
上記 L法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物 から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得ら れる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有 機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用 し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶 の目的化合物では、 得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができ る。
Μ法は、 前記 L法の原料化合物である化合物 （XL I V) を製造する方法である。
M法 '
Figure imgf000158_0001
(XLVI I) (XLVI 11)
Figure imgf000158_0002
第 M 1工程
本工程は、 化合物 （XLV I I I) を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 公知化合物 （XLV I I) を、 TV—フエ ニルビストリフルォロメタンスルホンイミドと反応させる、 J. Me d. Ch em. 43, 2703 (2000) あるいは〇 r g. Le t t. 3, 2317 (2001) の方法に準じて行われる。
本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 オクタン、 石油 エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエー テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 ィソブチロニトリルのよう な二トリル類；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレ ンのような芳香族炭化水素類；又は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 エーテル 類であり、 より好適には、 テトラヒドロフランである。
本工程において使用される塩基は、例えば、水素化リチウム、水 化ナトリゥム、 水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；ナトリウムメトキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 ナトリウム一 tーブトキシド、 カリウムメトキシド、 カリウムェ トキシド、 カリウム一 tーブトキシド、 リチウムメトキシドのようなアルカリ金属 アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、 カリウムトリメチルシロキシ ド、 リチウムトリメチルシロキシドのようなアル力リ金属トリアルキルシロキシド 類；メチルメルカブタンナトリウム、 ェチルメルカブタンナトリウムのようなメル カブタンアルカリ金属類；又は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、 リチウム ビス （トリメチルシリル） アミドのような有機金属塩基類であり、 好適 には、 有機金属塩基類であり、 より好適には、 リチウムジイソプロピルアミドであ る。
本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なるが、 通常、 ― 1 0 0 °C乃至 5 O :であり、 好適には一 7 8 °C乃至 2 5 °Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0 . 5時間乃至 9 6時間であり、 好適には Γ時間乃至 2 4時間で ある。
第 M 2工程
本工程は、 化合物 （X L I V) を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、 化合物 （X L V I I I ) を、 （4—ベンジロキシカルポニルァミノフエニル） ホウ酸と反応させる、 Or g. Le t t. 3， 2317 ( 2001 ) の方法に準じて行われる。 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 オクタン、 石油 エーテル、 リグ口インのような炭化水素類；ホルムァ.ミド、 N， N—ジメチルホルム アミド、 N， N—ジメチルァセ.トアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリ ジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ , レングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、 スル ' ホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリル、 イソ.プチロニトリルのようなニト リル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのよう なエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、 メチルイ ソプチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；又 は、 これらの混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類であり、 より好適には、 1, 2 —ジメトキシェタンである。 必要に応じて、 水との混合溶媒 （混合比は 1 ： 100〜 100 ： 1であり、 好適には、 1 ： 10〜1 ： 2であり、 より好適には、 1 ： 5であ る.。 ） とすることができる。 更に好適には、 1， 2—ジメトキシェタンと水との混合 溶媒である。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、 例えば、 2価のパラジウム触媒又は 0価のパラジウム触媒であり、好適には、パラジウム—活性炭素、酢酸パラジウム（ I I )、 トリフルォロ酢酸パラジウム（1 1)、パラジウム黒、臭化パラジウム（1 1)、 塩化パラジウム （1 1) 、 沃化パラジウム （1 1) 、 シアン化パラジウム （1 1) 、 硝酸パラジウム （1 1) 、 酸化パラジウム （1 1) 、 硫酸パラジウム （I I) 、 ジク ロロビス （ァセトニトリル） パラジウム （I I) 、 ジクロロビス （ベンゾニトリル） パラジウム （I I) 、 ジクロロ （1， 5—シクロォクタジェン） パラジウム （1 1) 、 ァセチルアセトンパラジウム （1 1) 、 硫化パラジウム （I I) 、 ジクロロ [1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン]パラジウム （1 1) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （0) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム（0)、テトラフルォロポレート又は塩化ァリルパラジウムダイマ一であり、 より好適には、 ジクロロ [ 1 , 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン]パラ ジゥム（I I )又はテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（0 )であり、 更により好適には、 ジクロロ [ 1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] パラジウム （I I ) ジクロロメタンコンプレックス又はテトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム （0 ) であり、 特に好適には、 テトラキス （トリフエニルホス フィン） パラジウム （0 ) である。
本工程において使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭 酸リチウムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥ ム、 炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素 化ナトリゥム、 水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属永酸 化物類；弗化ナトリウム、 弗化力リウムのようなアル力リ金属弗化物類等の無機塩 基類；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム— t一ブトキシ ド、 カリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム一 tーブトキシド、 リチ ゥムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロ キシド、 カリウムトリメチルシロキシド、 リチウムトリメチルシロキシドのような アルカリ金属ト.リアルキルシロキシド類；メチルメルカブタンナトリウム、 ェチル メルカブタンナトリウムのようなメルカブタンアルカリ金属類；又は、 プチルリチ ゥム、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウム ビス （トリメチルシリル） アミ ドのような有機金属塩基類であり、 好適には、 アルカリ金属炭酸塩類であり、 より 好適には、 炭酸ナトリウムである。 必要に応じて、 塩ィ匕リチウムを共存させること ができる。
本工程における反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒等により異なる が、 通常、 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には 6 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 0 . 5時間乃至 9 6時間であり、 好適には 1時間乃至 2 4時間で ある。
NA法は、 一般式 ( I NA) を有する化合物を製造する方法である。 NA法
Figure imgf000162_0001
(XLIX) (INA)
本発明において、 R R2、 R1 R2a及び Yは、 前述したものと同意義を示す。 第 NA1工程
本工程は、 一般式 (I NA) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （XL IX) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XXV I I) を有する化合物と前記 AA法の 第 AA1工程と同様に反応させた後、.所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
NB法は、 一般式 (INB) を有する化合物を製造する方法である。
NB法
Figure imgf000162_0002
(XXVIII)
(XLIX) (INB)
本発明において、 尺1、 R2、 Rla、 R2a及び Zは、 前述したものと同意義を示す。 第 NB 1工程
本工程は、 一般式 (I NB) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （XL I X) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方. 法と同様にして容易に得られる一般式 (XXV I I I) を有する化合物と前記 AB法 の第 AB 1工程と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及ぴン又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
NC法は、 一般式 (I NC) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000163_0001
(XLIX) (INC) 本発明において、 R1 R2及び Rlaは、 前述したものと同意義を示す。
第 N C 1工程
本工程は、 一般式 （I NC) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式 (XL I X)を有する化合物を、前記 AC a法の第 AC a 1工程、 前記 A C b法の第 A C b 1工程、 前記 A C c法の第 A C c 1工程、 前記 A C d法の第 AC d 2工程又は前記 AC e法の第 AC e 2工程と同様に反応させた後、所望により R 1 a及び R 2 aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基 を除去することにより行なわれる。
ND法は、 一般式 (IND) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000163_0002
本発明において、 R R2、 Rla及び R2aは、 前述したものと同意義を示す。 第 ND 1工程
本ェ禾呈は、 一般式 (I ND) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 （XL I X) を有する化合物を、 公知化合物又は 公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXX I I) を有する化合物と前記 AD法の第 AD 1工程と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R 2 aにおけるアミノ基、 ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基 を除去することにより行なわれる。
NE法は、 一般式 (INE) を有する化合物を製造する方法である。 NE法
Figure imgf000164_0001
本発明において、 R1, R2 Rla R2a及び Wは、 前述したものと同意義を示す。 第 NE 1工程
'本工程は、 一般式 (I NE) を有する化合物を製造する工程である。
(i) Wが八ロゲン原子を示す場合
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 一般 式 （XL I X) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (XXX I I I) を有する化合物と前記 AE法 の第 AE 1工程の （i) と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおける アミノ基、 ヒドロキシ基及び/又は力ルポキシル基の保護基を除去することにより行 なわれる。
( i i ) Wが水酸基を示す場合
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 (XL I X) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (XXX I I I) を有する化合物及び縮合剤と前記 A E法の第 AE 1工程の （i i) と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基、 ヒドロキ シ基及び Z又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
NF法は、 一般式 (I NF) を有する化合物を製造する方法である。
NF法
Figure imgf000164_0002
(INB), (INC) or (INE) (INF)
本発明において、 R R2, A1及び A2は、 前述したものと同意義を示す。 第 NF'l工程 - 本工程は、 一般式 (INF) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 (INB) 、 (INC) 又は (INE) を有する 化合物を、 硫化剤と反応させることにより前記 B法の第 B 1工程と同様に行われる。 上記 NA法、 NB法、 NC法、 ND法、 N E法及び N F法における各工程の反応終 了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合 物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、 水と酢酸ェ チルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合物を含む有機層を分離し、 水等で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリウム等で 乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要な らば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合物の分離精製に慣用されてい る方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することに よって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶の目的化合物では、 得られた固体の 粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができる。
O法は、 前記 NA法、 前記 NB法、 前記 NC法、 前記 ND法及び前記 NE法の原料 化合物である一般式 (XL IX) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000166_0001
(XLIX)
本発明において、 R l aは、 前述したものと同意義を示す。
第 O l工程 .
本工程は、 化合物 （L) を製造する工程である。
' 本工程は、 前記 M法の第 M 2工程で得られる化合物 （X L I V) を、 塩基性水溶液 と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される塩基性水溶液は、 例えば、 水酸化ナトリウム水溶液、 水 酸化力リゥム水溶液、 ΤΚ酸化バリゥム水溶液、 水酸化リチウム水溶液のようなアル力 リ金属水酸化物類の水溶液であり、 好適には、 アルカリ金属水酸化物類の水溶液であ り、 より好適には、 水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液である。 本工程における反応温度は、 原料化合物、 使用される塩基性水溶液等により異なる が、 通常、 2 0 °C乃至 1 2 0 °Cであり、 好適には 8 0 °C乃至 1 1 0 °Cである。
本工程における反応時間は、 原料化合物、 使用される塩基性水溶液、 反応温度等に より,異なるが、 通常、 0 . ち時間乃至 9 6時間であり、 好適には 1時間乃至 2 4時間 である。 ' 第 02工程
本工程は、 一般式 (L I) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 化合物 （L) を、 前記 DA法の第 DA1工程、 前 DB法の第 DB 1ェ 程、 前記 DC法の第 DC 1工程、 前記 DD法の第 DD2工程、 前記 DE法の第 DE2 工程又は前記 DF法の第 DF 1工程及び第 DF 2工程と同様に反応させることによ り行なわれる。
第〇3工程
本工程は、 一般式 (XL I X) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 ァニソ一ルの存在下又は非存在下、 一般式 (L I) を有 する化合物を、 酸と反応させることにより前記 C法の第 C 1工程と同様に行われる。 上記 O法における各工程の反応終了後、 各目的化合物は常法に従って、 反応 合物 から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 濾過により除去した 、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、 ろ過後、 溶剤を留去することによって得ら れる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有 機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィーを応用 し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 溶媒に不溶 の目的化合物では、 得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、 精製することができ る。
AF法は、 一般式 (I AF) を有する化合物を製造する方法である。
AF法
Figure imgf000167_0001
したものと同意義を示し、 R6aは、 前述した保護されてもよいヒドロキシ基を示す。 第 AF1工程 本工程は、 一般式 （I AF) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 前記 C法の第 C 1工程で得られる一般式 (V I I I) を有する化合物を、 公知化合物 Xは公知化合物を 発原料に公知の方法 と同様にして容易に得られる一般式 (L I I) を有する化合物及び縮合剤と前記 AE 法の第 AE 1工程の （,i i) と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにお けるアミノ基、ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基並びに R6aにおける ヒドロキシ基の保護基を除去することにより行なわれる。
HG法は、 一般式 （I HG) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000168_0001
本発明において、 R 2, Rla、 R2a及び R6aは、 前述したものと同意義を示 す。
第 HG1工程
本工程は、 一般式 (I HG) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 前記. I法の第 I 2工程で得られる一般式 (XX I V) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法 と同様にして容易に得られる一般式 (L I I) を有する化合物及び縮合剤と前記 A E 法の第 AE 1工程の （i i) と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにお けるアミノ基、ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基並びに R6aにおける ヒドロキシ基の保護基を除去することにより行なわれる。
KG法は、 一般式 (I KG) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000169_0001
本発明において、 R1 R2、 Rla、 R 2 a及び R 6 aは、 前述したものと同意義を示 す。
第 KG 1工程
本工程^;、 一般式 (I KG) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 前記 L法の第 L 3工程で得られる一般式 (XL I I I) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方 法と同様にして容易に得られる一般式 (L I I) を有する化合物及び縮合剤と前記 A E法の第 AE 1工程の （i i) と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aに おけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又は力ルポキシル基の保護基並びに R 6 aにおけ るヒドロキシ基の保護基を除去することにより行なわれる。
NG法は、 一般式 （I NG) を有する化合物を製造する方法である。
NG法
Figure imgf000169_0002
本発明において、 R1 R2、 Rla、 R2a及び R6aは、 前述したものと同意義を示 す。
第 N G 1工程
本工程は、 一般式 (I NG) を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 前記 O法の第〇 3工程で得られる 般式 (XL I X) を有する化合物を、 公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法 と同様にして容易に得られる一般式 (L I I) を有する化合物及ぴ縮合剤と前記 A E 法の第 AE 1工程の （i i) と同様に反応させた後、 所望により Rla及び R2aにお けるアミノ基、ヒドロキシ基及び Z又は力ルポキシル基の保護基並びに R6aにおける ヒドロキシ基の保護基を除去することにより行なわれる。
上記 AF法、 HG法、 KG法及び NG法における各工程の反応終了後、 各目的化合 物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和 しない有機溶媒を加え、 目的化合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸. マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、 ろ過後、 溶 剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例え ば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法を (適宜組合 せ、 クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製 することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、 得られた固体の粗生成物を溶媒で 洗浄して、 精製することができる。
原料化合物 (X) 、 (X I I) , (XV) 、 (XV I I I) 、 (XX I) 、 (XX V)、 (XXV 1 1)、 (XXV 1 1 1)、 (XX I X)、 (XXX)、 (XXX I)、 (XXX 1 1)、 (XXX 1 1 1)、 (XXX I V) , (XXXV) , (XXXV I)、 (XXXV I I) 、 （XLV I I) 及び （L I I) は、 公知化合物であるか、 或いは 公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造さ れる。例えば、 （XXX) は、 J . Or g. C h e m: 26， 2223 (1961) 、 J. Me d. Ch em. 42， 5277 (1999) あるいは J. Me d. Ch em. 46, 1690 (2003) の方法等に準じて製造され、 （XXXV I) は、 Ph a rma z i e. 47, 295 ( 199,2 ) の方法等に準じて製造される。
上記において、 Rla及び R2aの定義における 「保護されてもよいアミノ基」 、 「保 護されてもよいヒドロキシ基」 及び「保護されてもよい力ルポキシル基」 の保護基並 びに R6aの定義における 「保護されてもよいヒドロキシ基」 とは、 加水素分解、 加水. 分解、 電気分解、 光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、 有機合 成化学で一般的に用いられる保護基を示す （例えば、 T. W. Greeneら， Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley δ Sons, Inc. (1999年) 参照） 。 上記において、 R l a、 R 2 a及び R 6 aの定義における 「保護されてもよいヒドロキ シ基」 の 「保護基」 は、 有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であ れば特に限定はされないが、 例えば、 「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護 基」 であり、 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリ ル、 ペンタノィル、 ピパロィル、 パレリル、 イソバレリル、 ォクタノィル、 ノナノィ ル、 デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルォクタ ノィル、 3， 7—ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカ ノィル、 テトラデカノィル、 ペン夕デカノィル、 へキサデカノィル、 1—メチルペン タデカノィル、 1 4—メチルペン夕デカノィル、 1 3， 1 3—ジメチルテトラデカノ ィル、 ヘプ夕デカノィル、 1 5—メチルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1一 メチルヘプ夕デカノィル、 ノナデカノィル、 アイコサノィル、 へナイコサノィルのよ うなアルカノィル基、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 ト リフルォロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、 メトキシァセチルの ようなアルコキシアルキルカルポニル基、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリ ロイル、 クロトノィル、 イソクロトノィル、 （E) — 2—メチル一2—ブテノィルの ような不飽和アルキル力ルポニル基等の 「置換可アルキルカルポニル基」 ；ベンゾィ ル、 一ナフトイル、 ）3—ナフトイルのようなァリールカルポニル基、 2—ブロモベ ンゾィル、 4一クロ口ベンゾィルのようなハロゲン化ァリ一ルカルポニル基、 2 , 4 , 6一トリメチルベンゾィル、' 4一トルオイルのような 一 C 6アルキル化ァリ—ルカ ルポニル基、 4—ァニソィルのような 一 C 6アルコキシ化ァリールカルボ二ル基、 4一二トロベンゾィル、 2—二トロベンゾィルのようなニトロ化ァリ一ルカルポニル 基、 2— (メトキシカルボニル） ベンゾィルのような C 2— C 7アルコキシカルボニル 化ァリ一ルカルポニル基、 4一フエ二ルペンゾィルのようなァリ一ル化ァリ一ルカル ポニル基等の「置換可ァリールァシル基」；前記「 C 2— C 7ァルコキシカルポニル基」、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボ ニルのようなハロゲン又はトリ— （C^— C 6アルキル） シリル基で置換された C 2— C 7アルコキシ力ルポニル基等の 「アルコキシカルポニル基」 ；テトラヒドロピラン 一 2—ィル、 3—プロモテトラヒドロピラン一 2—ィル、 4—メトキシテトラヒドロ ピラン一 4 _ィル、 テトラヒドロチォピラン一 2—ィル、 4ーメトキシテトラヒドロ チォピラン一 4ーィルのような「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニ ル基」 ；テトラヒドロフラン一 2—ィル、 テトラヒドロチォフラン一 2—ィルのよう な 「テトラヒドロフラエル又はテトラヒドロチオフラニル基」 ； トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、 t—プチルジメチルシリル、 メチ ルジィソプロビルシリル、 メチルジ一 t一プチルシリル、 トリイソプロピルシリルの ようなトリ— （ ^— C 6アルキル） シリル基、 ジフエニルメチルシリル、 ジフエエル プチルシリル、 ジフエニルイソプロビルシリル、 フエニルジイソプロビルシリルのよ うな （C i— C 6アルキル） ジァリールシリル又はジ— （じェ一 C 6アルキル） ァリ一 ルシリル基等の 「シリル基」 ；メトキシメチル、 1， 1ージメチル— 1—メトキシメ チル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロボキシメチル、ブトキシメチル、 t—ブトキシメチルのような。ェ一 C 6アルコキシメチル基、 2—メトキシエトキシメ チルのような C i— C 6アルコキシ C^— C 6アルコキシメチル基、 2 , 2 , 2—トリ クロ口エトキシメチル、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチルのような C i— C 6ハロゲ ン化アルコキシメチル等の 「アルコキシメチル基」 ； 1—エトキシェチル、 1一 （ィ ソプロボキシ） ェチルのような C i— C eアルコキシェチル基、 2， 2 , 2—トリクロ 口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」 ；ベンジル、 ひ—ナフチ ルメチル、 |8—ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 a—ナフ チルジフエニルメチル、 9—アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリ—ル基で置 換された C^— C 6アルキル基、 4—メチルベンジル、 2 , 4， 6 _トリメチルベンジ ル、 3， 4， 5—トリメチルベンジル、 4—メトキシベンジル、 4—メトキシフエ二 ルジフエニルメチル、 2—二トロベンジル、 4一二トロベンジル、 4一クロ口べンジ ル、 4一ブロモベンジル、 4一シァノベンジルのような 一 C 6アルキル、 C^— C 6アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個の ァリール基で置換された Cエー C 6アルキル基等の 「ァラルキル基」 ；ビニルォキシカ ルポニル、 ァリルォキシカルポニルのような 「アルケニルォキシカルボ二ル基」 ；べ ンジルォキシ力ルポニル、 4—メトキシベンジルォキシカルポニル、 3 , 4—ジメト キシベンジルォキシカルポニル、 2—ニトロべンジルォキシカルボニル、 4—ニトロ. ベンジルォキシカルボニルのような、 1又は 2個の Cェ— C 6アルコキシ又は二ト口基 でァリール環が置換されていてもよい 「ァラルキルォキシカルボニル基」 であり、 好 適には、 置換可アルキルカルボ二ル基、 シリル基又はァラルキル基である。
上記において、 R 1 a及び R 2 aの定義における 「保護されてもよい力ルポキシル基」 の 「保護基」 は、 有機合成化学の分野で使用される力ルポキシル基の保護基であれば 特に限定はされないが、例えば、 「力ルポキシル基のエステルに斯かる一般的保護基」 であり、 好適には、 前記 — C 6アルキル基」 ；ェテニル、 .1一プロべニル、 2— プロぺニルのような 「C 2— C 6アルケニル基」 ；ェチニル、 1一プロピエル、 2—プ 口ピニルのような 「C 2— C 6アルキニル基」 ；前記 「(： — C 6ハロゲン化アルキル 基」 ； 2—ヒドロキシェチル、 2 , 3—ジヒドロキシプロピル、 3—ヒドロキシプロ ピル、 3 , 4—ジヒドロキシブチル、 4—ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ 「C i— C eアルキル基」 ；ァセチルメチルのような 「C 2— C 7アルキル力ルポニル」 ― rc^一 C 6アルキル基」 ；前記 「ァラルキル基」 ；又は前記 「シリル基」 であり、 好 適には、 C^— C eアルキル基又はァラルキル基である。
上記において、 R l a及び R 2 aの定義における 「保護されてもよいアミノ基」 の 「保 護基」 は、 有機合成化学の分野で使用されるァミノ基の保護基であれば特に限定はさ れないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の：！;ステルに斯かる一般的保護基」における、
「アルキルカルポニル基」 ； 「ァリール力ルポニル基」 ； 「アルコキシカルポニル基」 ； 「アルケニルォキシカルポニル基」 ； 「ァラルキルォキシカルポニル基」 ； 「シリル 基」 ；又は 「ァラルキル基」 と同様な基を示すか或いは N， N—ジメチルアミノメチ レン、 ベンジリデン、 4ーメトキシベンジリデン、 4一二トロべンジリデン、 サリシ リデン、 5—クロロサリシリデン、 ジフエニルメチレン、 （5—クロ口— 2—ヒドロ キシフエニル） フエニルメチレンのような 「シッフ塩基を形成する置換されたメチレ ン基」 であり、 好適には、 アルキルカルボニル基、 ァリール力ルポニル基又はアルコ キシカルポニル基であり、 最も好適には、 アルコキシカルボニル基である。
保護'脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、 " Protect ive Groups in Organic Synthes is" (Theodora W. Greene、 Peter G. M. Wuts著、 1999年、 A Wi ley - Interscience Publ icat ion発行)等に記載の方法） に準じて行われる。
本発明の前記一般式 （I ) を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩を、 医薬として使用する場合には、 それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等 による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビト ールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 ひ澱粉、 デキ ストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビア ゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、 合成珪酸アル ミニゥム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導 体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び、 硫 酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例 えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのような ステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、 ゲイ蠟のようなワックス 類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安 息香酸ナトリウム； D Lロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような 珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ） 、 結合剤 （例えば、 bドロ キシプロピルセルロース、 ヒドロキ、 /プロピルメチルセルロース、 ポリビエルピロリ ドン、 マクロゴ一ル、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 ） 、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシルメチルセル ロース、 力ルポキシルメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カルポキシルメチルセ ルロースナトリウムのようなセル口 ス誘導体；及び、カルボキシルメチルスターチ、 カルポキシルメチルス夕 チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修 飾されたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。 ） 、 安定剤 （メチルパラべ ン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザ ルコニゥム；フエノール、 クレゾ一ルのようなフエノ一ル類；チメロサール；デヒド 口酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることができる。 ） 、 矯味矯臭剤 （例えば、.通常使 用される、 甘味料、 酸味料及び香料等を挙げることができる。 ） 、 希釈剤等の添加剤 を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 1日下 限 0 . 0 0 1 5 m g/k g体重 （好適には、 0 . 0 0 8 m g/k g体 S) 、 上限 7 0 m . g/k g体重 （好適には、 7 m g/k g体重） を、 静脈内投与の場合には、 1回当り 1 日下限 0 . 0 0 0 1 5 m g/k g体重 （好適には、 0 . 0 0 0 8 m g/k g体重） 、 上 限 8 . 5 mg/k g体重 （好適には、 5 m g/k g体重） を成人に対して、 1日当り 1 乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。 発明を実施するための最良の形態 ，
次に実施例、 試験例及び製剤例を挙げて、 本発明を詳しく説.明するが、 本発明はこ れらに限定されるものではない。 '
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は TLC (Th i n L ay e r Ch r oma t og r aphy,薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。 TLC観察においては、 TLCプレートとしてメルク （Me r c k) 社製のシリカゲ ル 60F 254を、 展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用い られた溶媒を、 検出法として UV検出器を採用した。 カラム用シリカゲルは同じくメ ルク社製のシリカゲル SK— 85 (230〜400メッシュ） を用いた。 尚、 実施例 で用いる略号は、 次のような意義を有する。
mg ：ミリグラム， g ：グラム， mL：ミリリットル， MH z ：メガヘルツ。
(実施例 1 ) 4— {4_ [3— (5—クロ口 _ 2—メトキシ-フエニル) —ゥレイ ド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1 _カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合 物番号卜 213)
N- t e r tーブチロキシカルボニル— N' ― (4—ァミノフエ二ル) —ピペラジ ン（138 mg)と 5—クロ口一 2—メトキシフエ二ルイソシアナ一ト （138 m g) を無水テトラヒ ロフラン （5 mL) に溶かし室温で 14時間半攪拌した。 メ タノ一ルを反応溶液に加えた後、 混合溶液を濃縮した。 得られた個体をへキサン Zィ ソプロピルエーテル （5 ： 1) 中で激しく攪拌し、 濾取し、 そして減圧乾燥をして、 標記化合物 206 mg (89%) を薄ピンク色結晶として得た。
¾ - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.15 (1H, s)， 8.27(1H, s), 8.21(1H, d, J=2.3Hz), 7.29'(2H, d， J=9.0Hz), 7.00(1H, d, J=9.0Hz), 6.94(1H, dd, J=8.6 and 2.8Hz), 6.95(2H, d, J=2.8Hz), 3.87(3H, s), 3.44(4H, t, J=4.9Hz), 2.99(4H, t, J=5.1Hz), 1.42(9H, s).
MS (FAB) m/z:461 (M + H)+.
融点： 205 °C.
(実施例 2) 4— {4- [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） ーゥレイ ド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル （化合 物番号 1-215) '(sjq Ήΐ)08'9 '(ΖΗ6·9=ί ¾)86-8 '(ω ^)09-8-29'8 '(siq 'm) W OS '(s 'H6)6f ΐ '(ζΗ8·9=ί 'Η2) 6Z Ί= (mdd) ρ： (Ε13αθ 'ΖΗΡίΟΟί') ^¾ -H,
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£C9ZT0/S00Zdf/I3d 00ひ 00/900Ζ Ο (実施例 7)4— {4- [3— （2—フエノキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二 ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルェズテル （化合物番号 1-228) (実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—ブチロキシカルポ二ルー N' — （4 ーァミノフエニル） 一ピペラジン（138 mg)と 2—フエノキシフエ二ルイソシァ ナート （0. 14 mL) から、 標記化合物 212 mg (87%) を白色粉末とし て得た。
¾-NMRスペクトル (400MHz, DMS0-d6)： (5 (ppm) =9.02 (1H, s), 8·32(1Η， s)， 8.26(1Η, dd J=8.2 and 1.5Hz), 7.40(2H, dd, J=7.9 and 7.9Hz) , 7.28(2H, d， J=9.0Hz), 7.14(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 7.02 (2H, d, J=7.8Hz)， 6.94-6.81 (4H, m), 3.44(4H, t, J=4.7Hz)， 2.99(4H, t, J=5.1Hz), 1.4K9H, s).
MS (FAB) m/z:489 (M + H)+.
融点： 186-187 °C.
(実施例 8) 4— {4- [3 - (5 _クロ口一 2—フエノキシ一フエニル) ーゥレイ ド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合 物番号ト 229)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポニル— N' — (4 —ァミノフエニル） ーピペラジン（138 mg)と 5—クロ口 _ 2—フエノキシフエ 二ルイソシアナート （0. 14 mL) から、 標記化合物 212 mg (87%) を 白色粉末として得た。 ·
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.12 (1H， s), 8.53(1H, s), 8.38(1H, d， J=2.8Hz), 7.42(2H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7. 8 (2H, d， J=8.6Hz)， 7.18(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.06(2H, d, J-8.6Hz), 6.95(1H, dd, J=8.6 and 2.8Hz), 6.89(2H, d, J=8.6Hz)， 6.8K1H, d, J=8.6Hz), 3.43(4H, t， J=4.5Hz), 2.99(4H, t, J=4.9Hz), 1.40 (9H, s).
MS (FAB) m/z:523 ( + H)+.
融点： 94-96 °C.
(実施例 9) 4— {4— [3- (2—ジフルォロメトキシ一フエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル （化合物番 号 1-230)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' — (4 —ァミノフエ二ル） 一ピぺラジン（138 mg)と 2—ジフルォロメトキシフエ二ル イソシアナ一ト （0. 1 1 mL) から、 標記化合物 67 mg (29%) を白色粉 末として得た。 ，
Ή-NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6)： δ (ppm)=9.10(1H， s)， 8.21(1H, d, J=1.5Hz), 8.19(1H, s), 7.30(2H, d， J=9.0Hz), 7.22(1H, t， J=74Hz), 7.19-7.14(2H, m), 6.98(1H, ddd J=7.8, 7.8 and 1.6Hz), 6.90(2H, d， J=8.7Hz), 3.44(4H, ' t, J=4.7Hz), 3.00(4H, t, J=5.1Hz)， 1.42(9H, s) .
MS (FAB) m/z:463 (M + H)+.
融点： 154-155 °C. '
(実施例 10)4— {4- [3 - (5 _クロ口一 2—二トロ一フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル （化合物番 号卜 231)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチロキシカルボ二ルー N' — （4 ーァミノフエニル） 一ピペラジン（2. 77 g)と 5—クロロー 2—ニトロフエニル イソシアナ一ト （2. 58 g) から、 標記化合物 4. 64 g (98%) を橙色粉 末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): <5 (ppm) =9.81 (1H， s), 9.70 (1H, s)， 8.54(1H, d, J=2.0Hz)， 8.14(1H, d， J=9.0Hz), 7.34(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, dd， J=9.0 and 2.3Hz), 6.92(2H, d， J=9.0Hz)， 3.45 (4H, t„ J=4.9Hz), 3.02 (4H, t， J=5.0Hz), 1.42 (9H, s).
MS (FAB) m/z:476 (M + H)+.
融点： 205 °C。
(実施例 1 1)4一 {4— [3— (2—ァミノ一 5—クロ口—フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} 一ピペラジン— 1 _カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合物番 号 1-232)
(実施例 10)で得られた 4一 {4- [3— (5—クロ口— 2—二トローフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステ ルと塩化ニッケル （I I) 六水和物 （2. 38 g) を無水テトラヒドロフラン （4 0 mL) に懸濁させた。 この懸濁液に水素化ほう素ナトリウム （757mg) を室 温でゆっくりと少量ずつ加えた。 1. 5時間後、 反応混合物を濃縮し粉末セルロース 上に注ぎ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。粉末セルロース上の反応生成物 を酢酸ェチルにより溶出した。 得られた溶出液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリウム上で乾燥し、 ろ過し、 そして濃縮した。'得られた個体をへキサン中で激し く攪拌し、 濾取をし、 減圧乾燥をして、 檩記化合物 950 mg (43%) を白色 粉末として得た。
- NMRスペクトル（400MHz, DMS0_d6): δ (ppm) =8.62 (1H, s)， 7.73(1H, s), 7.53(1H, s)， 7.29(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 6.8K1H, dd, J=8.6 and 2.3Hz), 6.7K1H, d, J=8.6Hz)， 4.87 (2H, s)， 3.44(4H, t， J=4.3Hz)， 2.99 (4H, t, J=4.9Hz), 1.42(9H, s).
MS (FAB) m/z:446 (M + H)+.
融点： 187-189 °C.
(実施例 12)4- {4- [3 - (5—クロ口一 2—メタンスルフォニルァミノ一フ ェニル） —ウレイド] 一フエ二ル} 一ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチ ルエステル （化合物番号 1-233)
(実施例 1 1)で得られた 4— {4- [3- (2—ァミノ一 5—クロ口—フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステ ルのピリジン溶液 （5 mL) に塩化メタンスルフォニル （0. 043 mL) を室 温で加えた。 1. 5時間後、 反応混合物を水に注ぎ、 イソプロピルェ一テルと共に激 しく攪拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 分離された有機層を水 （2回） と飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 ろ過し、 そして濃縮した。 得られた残渣物を力 ラムクロマトグラフィーで精製し、得られた個体をへキサンとイソプロピルエーテル の混合溶液中で激しく攪拌し、濾取し、そして減圧乾燥をして、標記化合物 214 m g (82%) を薄茶色粉末として得た。
- NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.40 OH, s), 9.1K1H, s), 8.25(2H, d, J=2.4Hz), 7.31-7.26 (3H, m), 7.04(1H, dd, J=8.4 and 2.6Hz), 6.90(2H, d, J=9Hz), 3.44(4H, t, J=4.5Hz), 3.00(4H, t, J=4.0Hz), 3.00(3H, s), 1.42(9H, s).
MS (FAB) m/z :524 (M + H )+. .
融点： 127 °C.
(実施例 13) 4— {4- [3— （2—メトキシ一フエ二ル） 一ウレイド] 一フエ 二ル}ーピぺラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（化合物番号 1-234) (実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' — （4 ーァミノフエニル） 一ピペラジン（554 mg)と 2—メトキシフエ二ルイソシアナ —ト （0. 40 mL) から、 標記化合物 764 mg (90 %) をうす桃色粉末と して得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.06 (1H， s)， 8.11(1H， d， J=2.0Hz), 8.11(1H, s)， 7.29(2H, d; J=9.0Hz), 6.99(1H, dd, J=8.0 and 1.8Hz), 6.91-6.84 (4H, m), 3.86(3H, s)， 3. 4 (4H, t， J=4.9Hz)， 2.99(4H, t， J=5.2Hz), 1.42(9H, s). MS (FAB) /z:427 (M + H)+.
融点： 184 °C.
(実施例 14) 4— {4一 [3— (2—フルオローフエニル） 一ウレイド] —フエ 二ル}—ピぺラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（化合物番号 1-235) (実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポニル— N' — (4 —ァミノフエニル） ーピペラジン（554 mg)と 2—フルオロフェニルイソシアナ ート （0. 34 mL) から、 標記化合物 779 mg (94%) を黄白色粉末とし て得た。 '
- NMRスペクトル（400to!z，DMS0 - d6): δ (ppm)=8.82(lH， s)， 8.42(1H, d, J=2.4Hz), 8.13(1H, ddd, J=8.2, 8.2 and 1.5Hz), 7.30(2H, d, J=9.0Hz)， 7.21 (1H, ddd, J=8.1, 8.1 and 1.3Hz), 7.1K1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 6.99-6.93(1H, m), 6.90(2H, d, J=9.0Hz)， 3. 5 (4H, t, J=4.9Hz), 3.00(4H, t, J=5.0Hz), 1.42(9H, s).
MS (FAB) m/z :415 (M + H)+.
融点： 164-166 °C.
(実施例 1 5) 4— {4— [3— （2,—クロ口一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二 ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合物番号卜 236)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチロキシカルボ二ルー N' — （4 ーァミノフエ二ル） 一ピぺラジン（554 mg)と 2—クロ口フエ二ルイソシアナ一 ト （0. 37 mL) から、 標記化合物 765 mg (89%) を灰白色粉末として. 得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): (5 (ppm) =9.17 (IH, s)， 8.18 (IH, s)， 8.15(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.43(1H, dd, J=7.9 and 1.5Hz), 7.30(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(1H, ddd, J-8.4, 8.4 and 1.3Hz), 6.99(1H， ddd J=7.7, 7.7 and 1.6Hz), 6.90(2H, d， ） ―
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SC9ZT0/S00Zdf/X3d 00ひ 00/900Z OAV ーァミノフエニル） 一ピペラジン（693 mg)と 2—プロピルフエ二ルイソシアナ —ト （0. 52 mL) から、 標記化合物 1. 03 g (94%) を紫白色粉末とし て得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6): δ (ppm) =8.76 (1H， s)， 7.76(1H, d, J=8.2Hz), 7.73(1H, s), 7.3K2H, d, J=9.0Hz), 7.14-7.10 (2H, m)， 6.95(1H, ddd J=7. , 7.4 and 1.2Hz)， 6.89(2H, d, J=9.0Hz)， 3.44 (4H, t， J=4.9Hz), 2.99(4H, t, J=5.1Hz), 2.55(2H, t, J=7.7Hz), 1.56(2H, sx, J=7..5Hz), 1.42(9H, s)， 0.94(3H, t, J=7.2Hz). MS (FAB) i/z:439 (M + H)+.
融点： 177-181 。C..
(実施例 19) 4— {4— [3— (2， 5—ジメチル—フエニル） —ウレイド] ― フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルェズテル （化合物番号 1-240)
(実施例 1 ) と同様の方法で、 N— t e r t—プチロキシカルボ二ルー N' - (4 —アミノフエ二ル） 一ピぺラジン（832 mg)と 2, 5—ジメチルフエ二ルイソシ アナ一ト （0. 55 mL) から、 標記化合物 1 · 19 g (94%) をうす紫色粉 末として得た。 . .
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =8.82 (1H， s), 7.78(1H, s)， 7.70(1H, s), 7.33(2H, d, J=7.4Hz), 7.04(1H, d, J=7.4Hz), 6.91(2H, d， J=7.9Hz), 6.75(1H, d, J=7.8Hz)， 3.46-3.45 (4H, m), 3.00(4H, t, J=4.5Hz), 2.24(3H, s), 2.18(3H, s)， 1.42 (9H, s).
MS (FAB) i/z:425 (M + H)+.
融点： 219- 220。C, .
(実施例 20) 4— {4- [3— （4—ジメチルァミノ—フエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合物番 号 1-241)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポニル— N' ― (4 ーァミノフエニル） 一ピペラジン（832 mg)と 4— (ジメチルァミノ） フエニル イソシアナ一ト （633 mg) から、 標記化合物 1. 15 g (87%) を白色粉 末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0_d6)： （ppm) =8.24 (1H， s), 8.15(1H, s), 7.27(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(2H, d, J=9.0Hz), 6.87(2H, d, J=9.0Hz), 6.67(2H, d, J=9.0Hz), 3.44(4H, t, J=4.7Hz), 2.98(4H, t, J=5.0Hz), 2.82(6H, s)， 1.42(9H, s).
MS (FAB) m/z:440 (M + H)+.
融点： 207 °C。
(実施例 2 1) 4— {4— [3 - (2— sec—ブチル—フエ二ル） —ウレイド] 一 フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合物番号 1-242)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポニル— N' - (4 ーァミノフエニル） 一ピペラジン（8 3 2 mg)と 2— sec—ブチルフエ二ルイソシ アナ一ト （6 83 mg) から、 標記化合物 1· 2 8 g (94%) を白色粉末とし て得た。 '
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0 - d6)： δ (ppm) =8.68 (1Η， s), 7.77(1H, s)， 7.64(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz)， 7.30(2H, d, J=9.0Hz), 7.20(1H, dd, J=7.4 and 1.6Hz), 7.10(1H, ddd J=7.6， 7.6 and 1.6Hz), 7.03(1H, ddd J=7.5, 7.5 and 1.4Hz) , 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 3.44(4H, t, J=5.1Hz), 2.99(4H, t, J=5.0Hz), 2.90(1H， q, J=6.2Hz), 1.57(2H, p, J=7.6Hz)， 1.42(9H, s)， 1.16(3H, d， J=7.1Hz), 0.80(3H, t, J=7.4Hz). MS (FAB) m/z:453 (M + H)+.
融点： 177 °C.
(実施例 22) 4— {4— [3 - (4—イソプロピル—フエニル） —ウレイド] 一 フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （化合物番号 1-243)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' — （4 —ァミノフエニル） ーピペラジン（8 3 2 mg)と 4—イソプロピルフエ二ルイソシ アナ一ト （6 8 3 mg) から、 標記化合物 1. 24 g (94%) をうす紫色粉末 として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz,.DMS0-d6)： <5 (ppm) =8.42 (1H, s), 8.34(1H, s), 7.31 (2H, d， . J=8.6Hz)， 7.29C2H, d, J=9.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.6Hz), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 3.44(4H, t， J=4.7Hz), 2.99(4H, t, J=5.1Hz)， 2.86-2.76 (1H, m), 1.42(9H, s), 1.17(6H, d， J=7.1Hz).
MS (FAB) m/z:439 (M + H)+. 融点： 210 °C.
(実施例 23) 4— {4_ [3- (4一エトキシーフエニル） 一ウレイド] —フエ 二ル}一ピぺラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（化合物番号卜 244)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' — （4 —ァミノフエ二ル） 一ピぺラジン（832 mg)と 4—エトキシフエ二ルイソシアナ —ト （0. 57 mL) から、 標記化合物 1. 27 g (96%) をうす紫色粉末と して得た。
Ή一 NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： d (ppm) =8.32 (1H， s)， 8.30(1H, s)， 7.30(2H, d, J=8.8Hz)， 7.28(2H, d, J=8.8Hz), 6.87 (2H, d, J=9.0Hz), 6.82(2H, d， J=9.0Hz)， 3.95 (2H, q, J=6.8Hz), 3.4 (4H, t, J=4.9Hz)， 2.98(4H, t, J=5.3Hz)， 1.42(9H, s)， 1.30(3H, t, J=7.1Hz).
MS (FAB) m/z:441 (M + H)+.
融点： 198-200 °C.
(実施例 24) 4- {4- [3— （4—ェチル—フエニル） —ウレイド] —フエ二 ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合物番号 1-245) (実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' - (4 ーァミノフエニル） 一ピペラジン（832 mg)と 4—ェチルフエ二ルイソシアナ一 ト （0. 56 mL) から、 標記化合物 1. 23 g (96%) を白色粉末として得 た。 . '
- NMRスぺクトル（400皿 z，DMS0— d6)： δ (ppm)=8.46(1H, s)， 8.37(1Η, s)， 7.33(2Η, d, J=8.6Hz), 7.30(2H, d， J=8.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.2Hz)， 6.90(2H, d， J=9.0Hz)， 3.46 (4H, t, J=4.7Hz), 3.00(4H, t, J=4.9Hz)， 2.57-2.50 (2H, m), 1.42(9H, s), 1.15(3H, t, J=7.4Hz). 、
MS (FAB) m/z:425 (M + H)+.
融点： 204-205 °C.
(実施例 25) 4— {4— [3— (4—sec—プチルーフエニル） —ウレイド] 一 フエ二ル} —ピペラジン— 1 _カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合物番号 1-246)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' ― (4 ーァミノフエニル） ーピペラジン（832 mg)と 4—sec—ブチルフエ二ルイソシ アナ一ト （0. 69 mL) から、 標記化合物 1. 24 g (92%) を白色粉末と して得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz，DMS0-d6)： <5 (ppm)=8.45(lH， s), 8.38(1H, s), 7.33(2H, d， J=8.2Hz), 7.30(2H, d， J=9.0Hz), 7.09(2H, d, J=8.6Hz), 6.90(2H, d, J=8.6Hz)， 3.45(4H, t， J=4.7Hz), 3.00(4H, t, J=4.9Hz), 2.55 - 2.51 (1H， m), 1.52(2H, dt J=7.2 and 2.5Hz), 1.42(9H， s)， 1.16(3H, d, J=7.1Hz), 0.76(3H, t, J=7.2Hz).
MS (FAB) m/z:453 (M I H)+.
融点： 20ト 202 °Co
(実施例 26) 4— {4一 [3— (4—ブトキシ—フエニル） 一ウレイド] 一フエ 二ル}ーピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（化合物番号 1-247)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—ブチロキシカルポ二ルー N' - (4 —ァミノフエニル） —ピペラジン（832 mg)と 4—ブトキシフエ二ルイソシアナ ート （0. 7 1 mL) から、 標記化合物 1. 32 g (94%) をうす紫色粉末と して得た。
Ή -腿スぺクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =8.35 (IH, s)， 8.33(1H, s), 7.31 (2H, d，
J=6.6Hz), 7.29C2H, d, J=7.4Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 6.85(2H, d, J=8.6Hz),
3.9K2H, t， J-6.6Hz), 3. 5 (4H, t, J=3.5Hz)， 2.99(4H, t, J=4.9Hz), 1.67(2H, p,
J=7.2Hz), 1.46-1.37(11H, m)， 0.93(3H, t， J=7.2Hz).
MS (FAB) i/z:469 (M + H)+.
融点： 185-188 °C.
(実施例 27) 4- {4— [3 - (2—フルオロー 5—トリフルォロメチルーフエ ニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル （化合物番号 1-248)
(実施例 1) と同様の方法で、 N_ t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' — (4 —ァミノフエニル） ーピペラジン（832 mg)と 2—フルオロー 5—トリフルォロ メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 56 mL)から、標記化合物 1. 32 g (9
1%) をうす紫色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): <5 (ppm) =8.93 aH， s), 8.77(1Η, d， J=2.7Hz), 8.60(1H, dd, J=7.4 and 2.3Hz), 7.49-7.44 (IH, m), 7.36— 7.33 (IH, m)， 7.3K2H, d， J=9.0Hz), 6.91 (2H, d, J=9.4Hz), 3.45 (4H, t, J=4.9Hz), 3.01 (4H, t, J=5.0Hz), ） - <N— 二 ロ^ 一 j 3； -Ν οε (is 暴嗨^ ) エ^ ΐ ー i j 3
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SC9ZT0/S00Zdf/X3d 00ひ 00/900Z OAV —ァミノフエニル） 一ピペラジン（832 mg)と 3—ェチルフエ二ルイソシアナ一 ト （0. 56 mL) から、 標記化合物 1. 25 g (98%) を白色粉末として得 た。 .
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0 - d6)： δ (ppm) =8.51 (m， s)， 8.41(1H, s), 7.31(2H, d, J=7.9Hz), 7.30(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.16(1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz) , 6.90(2H, d, J=7.8Hz)， 6.80(1H, d, J=7.4Hz), 3. 5-3.45 (4H, m), 3.00 (4H, t， J=4 5Hz), 2.56(2H, q, J=7.4Hz), 1.42(9H, s), 1.17(3H， t， J=7.4Hz).
MS (FAB) m/z:425 (M + H)+. し
融点： 160 °C。
(実施例 31) 4- [4- (3—m—トリル一ウレイド） —フエニル] —ピペラジ ン— 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル （化合物番号卜 252)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' ― (4 —ァミノフエニル） ーピペラジン（832 mg)と 3—メチルフエ二ルイソシアナ一 ト （0. 50 mL) から、 標記化合物 1. 17 g (95%) をうす紫色粉末とし て得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =8.48 (1H， s)， 8.41(1H, s)，
7.32-7.28 (3H, m), 7.2K1H, d, J=7.5Hz), 7.14(1H, ddd J=7.6, 7.6 and 1.8Hz), 6.91 (2H, dd, J=8.6 and 1.5Hz), 6.77(1H, d, J=7. Hz) , 3. 6-3. 6 (4H, m), 3.00 (4H, m), 2.27(3H, s)， 1. 3 (9H, s).
MS (FAB) i/z:411 (M + H).+.
融点： 169-172 。C.
(実施例 32) 4- {4— [3— (3—クロ口—フエニル） 一ウレイド] —フエ二 ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合物番号卜 253)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r. t—プチ口キシカルポニル— N' ― (4 —ァミノフエ二ル） 一ピぺラジン（832 mg)と 3—クロ口フエ二ルイソシアナ一 ト （0. 51 mL) から.、 標記化合物 1. 21 g (94%) をうす紫色粉末とし て得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =8.76 (1H， s)， 8.48(1H, s)， 7.68(1H, d, J;2.0Hz), 7.30-7.21 (4H, m), 6.97(1H, dd, J=7.6 and 1.4Hz), 6.89(2H, d， J=7.8Hz)， 3.43-3.43 (4H, m), 2.98(4H, t, J=4.3Hz)， 1.40(9H, s). MS (FAB) m/z:431 (M + H)+.
融点： 163 。C.
(実施例 33) 4- {4- [3 - (4- t e r tーブチルーフエニル） —ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル （化合物番 号 1-254)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' - (4 —ァミノフエニル） ーピペラジン（832 mg)と 4一 t e r t—ブチルフエ二ルイ ソシアナ一ト （0. 69 mL) から、 標記化合物 1. 28 g (95%) をうす紫 色粉末として得た。 ，
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =8.47 (1H, s), 8.37(1H, s),
7.36-7.27 (6H, m), 6.90(2H, d, J=8.2Hz), 3.46-3.46 (4H, m), 3.00 (4H, t， J=4.9Hz), 1.420H, s), 1.26(9H, s).
MS (FAB) m/z:453 (M + H)+.
融点： 140-141 °C.
(実施例 34) 4- {4- [3— (4—ブチル—フエニル） —ウレイド] 一フエ二 ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合物番号 1-255) (実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' ― (4 —ァミノフエニル） ーピペラジン（832 mg)と 4一ブチルフエ二ルイソシアナ一 ト （0. 69 mL) から、 標記化合物 1. 24 g (92%) をうす紫色粉末とし て得た。
'H-NMRスペクトル (400MHz, DMS0 - d6)： δ (ppm)=8.45(lH, s), 8.37(1H, s), 7.33(2H, d, J=7.8Hz), 7.30(2H, d, J=7.4Hz)， 7.08(2H, d, J=7.0Hz), 6.90(2H, d, J=7.4Hz), 3.46-3.46 (4H, in), 3.00 (4H, t， J=4. lHz)， 2.52-2.49 (2H, m), 1.56-1. 8 (2H, m), 1.42(9H, s)， 1.29(2H, q， J=7.2Hz)， 0.89(3H, dt J=7.5 and 1.6Hz).
MS (FAB) i/z:453 (M + H)+.
融点： 167-170 °C.
(実施例 35) 4- {4- [3— （5—クロ口— 2—メチル—フエニル） —ゥレイ ド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル （化合 物番号 1-256)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' — （4 ーァミノフエニル） ーピペラジン（832 mg)と 5—クロ口一 2—メチルフエニル イソシアナ一ト （0. 53 mL) から、 標記化合物 1. 27 g (95%) をうす 紫色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =8.91 (1H, s)， 8.05(1H, d， J=2.3Hz), 7.92 C1H, s)， 7.31 (2H, d, J=9.4Hz), 7.16(1H, d, J=8.6Hz), 6.93(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz)， 3. 5 (4H, t, J=4.7Hz), 3.00(4H, t, J=5.1Hz)， 2.21 (3H, s), 1.42(9H, s). .
MS (FAB) m/z:445 (M + H)+.
： 融点： 200 °C。
(実施例 36) 4— {4_ [3— (5—フルオロー 2—メチル—フエニル） 一ウレ ィド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （ィ匕 合物番号 1-257)
(実施例 1 ) と同様の方法で、 N- t e r t一プチ口キシカルポ二ルー N' 一 (4 —ァミノフエニル） ーピペラジン（832 mg)と 5—フルオロー 2 _メチルフエ二 ルイソシアナート （0. 50 mL) から、 標記化合物 1. 24 g (96%) を紫 色粉末として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =8.93 (1H， s), 7.91 (1H， s)， 7.84(1H, dd, J=12.1 and 2.8Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.15(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 6.90(2H, d, J=9.4Hz), 6.70(1H, ddd, J=8.4， 8.4 and 2.5Hz), 3.45(4H, t， J=5.0Hz), 3.00 (4H, t, J=5.0Hz), 2.20(3H, s), 1.42(9H, s).
MS (FAB) m/z:429-(M + H)+.
融点： 206-208 °C.
(実施例 37 ) 4- {4— [3— (2 _フルオロー 5—メチルーフエニル) —ウレ イド] —フエ二ル} —ピペラジン _ 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （ィ匕 合物番号 1-258)
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポニル— N' — （4 —ァミノフエニル） 一ピペラジン（832 mg)と 2—フルオロー 5—メチルフエ二 ルイソシアナ一ト （0. 51 mL) から、 標記化合物 1. 23 g (96%) をう す桃色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： <5 (ppm) =8.80 (1H, s)， 8.34(1H, d, J=2.8Hz), 7.97(1H, d, J=7.8Hz), 7.29(2H, d, J=8.9Hz), 7.07(1H, dd， J-11.5 and 8.4Hz) , 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 6.77-6.73 (1H, m)， 3.44(4H, t, J=4.7Hz)， 3.00 (4H, t, J=4.9Hz), 2.26(3H, s)， 1.42(9H, s).
MS (FAB) m/z:429 (M + H)+.
融点： 21ト 214 °C.
(実施例 38) 4— { 5 - [3— (2—メトキシー 5—メチルーフエ二ル） 一ウレ ィド] 一ピリジン— 2—ィル } —ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル ェ ステル （化合物番号 1-222)
(38 a) 4- (5—ニトロ一ピリジン— 2—ィル） —ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
2—クロ口— 5—ニトロピリジン （7. 90 g) 、 ピペラジン一 1—カルポン酸 t e r t—ブチルエステル （1 1. 2 g) 、 そして炭酸カリウム （6. 90 g) のァセ卜二卜リル （250 mL) 懸濁溶液を 4時間加熱還流した。 反応混合物を濃 縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 ろ過し、 そして濃縮した。残渣物を酢酸ェチル /イソプロピルエーテル中で激しく攪 拌し、 濾取し、 そして減圧乾燥し、 標記化合物 16. 1 (87%) を黄色固体と して得た。
MS (FAB) m/z:309 (M + H)+.
(38 b) 4- (5—ァミノ一ピリジン一 2—ィル） 一ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル
実施例 （38 a) で得た 4一 （5—ニトロ—ピリジン— 2—ィル） ーピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （10. 8 g) と 10%パラジウム炭 素触媒 (2. 1 5 g) のエタノール （300 mL) 懸濁液を室温で水素雰囲気下 5時間攪拌した。 反応混合物を濾過し、 そして濃縮した。 残渣物をイソプロピルエー テル中で激しく攪拌し、濾取し、そして減圧乾燥し、標記化合物 6. 59 g (68%) を薄ピンク色固体として得た。
MS (FAB) Ίη/ζ:279 (Μ + Η)+.
(38 c) 4— {5- [3- (2—メトキシ— 5—メチル一フエニル） 一ウレイド] 一ピリジン一 2—ィル }ーピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル 実施例 （38 b) で得た 4— (5—ァミノ—ピリジン一 2—ィル） ーピペラジン— ミ ー s) (q 8 ε) 斜 l （つ 8 ε)
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SC9ZT0/S00Zdf/X3d 00ひ 00/900Ζ OAV より標記化合物 1. 34 g (58%) を薄ピンク色固体として得た。
Ή—NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.15 (1H， s)， 8.33(1H, s), 8.19(1H, d， J=2.7Hz), 8.13(1H, d， J=2.7Hz)， 7.71(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.01(1H， d， J=8.6Hz), 6.95(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 6.83(1H， d， J=9.0Hz), 3.87(3H, s), 3.47-3.35 (8H, m), 1.420H, s).
MS (ES) ra/z:462 (M + H)+.
融点： 155-157 °C。
(実施例 41) 4- {4- [3 - (2—エトキシ— 5—メチル—フエニル) —ゥレイ ド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化合 物番号ト 216)
(41 a) 1—エトキシ—4—メチル—2—二トローベンゼン
4—メチル—2—ニトロフエノール （3. 06 g) 、 水素化ナトリウム （1. 0 5 g)、そしてョ一ドエタン（2. 08 mL)のジメチルァセトアミド （40 m L) の懸濁溶液を室温で 1 5時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥム上で乾燥し、 濾過 し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン/酢酸ェ チル 1 ： 0—10 ： 1) し、 標記化合物 2. 7 1 (75%) を黄色オイルとして得 'た。
(41 b) 2—エトキシ— 5—メチルァニリン
実施例（41 a)で得られた 1—エトキシ— 4ーメチルー 2—ニトロ一ベンゼン（2. 7 1 ) と 10%パラジウム炭素触媒 （0. 27 g) の無水テトラヒドロフラン (40 mL) 懸濁液を氷素雰囲気下、 室温で 25. 5時間攪拌した。 反応混合物を セルロース粉末で濾過し、 濃縮し、 そして減圧下乾燥して、 標記化合物 2. 26 g (100%) をこげ茶色固体として得た。
(41 c) 4一 {4— [3 - ( 2—エトキシ— 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピぺラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
トリホスゲン （237 mg) の無水ジクロロメタン （10 mL) 溶液中に N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' — （4ーァミノフエニル） —ピペラジン（5 55 mg)とジイソプロピルェチルァミン （0. 77 mL) の無水ジクロロメタ ン （5 mL) 溶液を室温でゆっくりと滴下した。 滴下終了後、 実施例 （41 b) で 得られた 2—エトキシ一 5—メチルァニリン （302 mg) とジイソプロピルェチ ルァミン （0. 77 mL) の無水ジクロロメタン （5 mL) 溶液を室温でゆつく りと反応混合物に滴下した。 20分後、 反応混合物を濃縮し、.酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。 残 渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジクロロメタン 酢酸ェチル 10 ： 1→ 2 ： 1) し、 得られた個体をへキサンとイソプロピルエーテル中で激しく攪拌し、 濾 取し、 そして減圧乾燥して、 標記化合物 691 mg (75%) を白色粉末として得 た。
' Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0_d6): δ (ppm) =9.12 (1H， s), 7.95(1H, d， J=2.0Hz), 7.89C1H, s)， 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, dd， J=6.8 and 2.2Hz), 6.84(1H, d, J=8.3Hz)， '6.68(1H， dd, J-8.2 and 1.5Hz), 4.07 (2H, q, J=6.8Hz)， 3.44(4H, t, > J=4.9Hz), 2.99(4H, t, J=5.1Hz), 2.21 (3H, s), 1.42(9H, s), 1.38(3H, t, J=7.0Hz).
MS (FAB) m/z:455 (M + H) +.
融点： 105- 107°Co
(実施例 42) 4- {4- [3— (2—エトキシ _ 5—フルオローフエニル） 一ゥ レイド] —フエ二ル}—ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（化 合物番号ト 212)
(42 a) 2—エトキシ— 5—フルォロ安息香酸
5_フルォロサリチル酸 （2. 96 g) 、 炭酸カリウム （7. 90 g) 、 ョ一 ドエタン （4. 6 mL) のジメチルァセトアミド （20 mL) 懸濁液を 80°Cで 17時間加熱した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウム上で乾燥し、 濃縮し、 そして減圧下乾燥して黄色オイルを 4. 62 g 得た。 この黄色オイル（4. 62 g) を 1規定 水酸化ナトリウム水溶液（30 m L) とテトラヒドロフラン （90 mL) 中で 3. 5時間加熱還流した。 有機溶媒を 減圧下除去し、 1規定 塩酸 （40 mL) を混合物に加えた。 析出した沈殿物を濾 取し、 イソプロピルエーテル Zへキサン中で再結晶し、 標記化合物 1. 79 g (5. 1 %) を白色固体として得た。
(42 b) 4— {4— [3— (2—エトキシー 5—フルオローフエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t _ブチルエステル
実施例（42 a)で得られた 2—エトキシ—5—フルォロ安息香酸（1. 03 g)、 ジフエニルりん酸アジド （2. 32 g) 、 そしてトリェチルァミン'（1. 6 mL) の無水テトラヒドロフラン （30 mL) 溶液を 1· 5時間加熱還流した。 Ν— t e r t—プチロキシカルポニル— N， - (4ーァミノフエニル） ーピペラジン（1. 7 4 g)を加えた後、反応混合物をさらに 4時聞加熱還流し、酢酸ェチルで希釈し、水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 そして飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥム上で乾 燥し、 ろ過し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジクロ ロメタン/酢酸ェチル 2 ： し、 得られた固体をイソプロピルェ一テル中で激し く攪拌し、 濾取し、 そして減圧乾燥をして標記化合物 （2. 29 g) を白色固体とし て得た。
Ή-證スぺクトル（400MHz，DMS0-d6)： δ (ppm)=9.26 (1Η, s)， 8.14(1H, s)， 8.00(1H， dd: J=11.8 and 3.2Hz), 7.3K2H, d， J=9.0Hz), 6.97(1H, dd, J=8.8 and 5.3Hz), 6.91 (2H, d, J=8.6Hz)， 6.68C1H, ddd, J=8.4, 8.4, 3.2 Hz), 4.10 (2H, q, J=6.9Hz)， 3.45 (4H, t， J=4.5Hz), 3.01 (4H, t, J-4.9Hz), 1.42(9H, s)， 1.40(3H, t, J=8.6Hz).
MS (FAB) m/z:459 (M + H)+.
融点： 168-169 °C.
(実施例 43) 4- {4- [3— (5—クロロー 2—エトキシ—フエニル） —ウレ イド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （化 合物番号卜 214)
(43 a) 5—クロ口— 2 _エトキシ安息香酸
実施例 （42 a) と同様の方法で、 5—クロ口サリチル酸 （3. 03 g) から標 記化合物 3. 26 g (83%) を白色固体として得た。
(43 b) 4- {4- [3— （5—クロ口 _ 2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルポン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （42 b) と同様の方法で、 実施例 （43 a) で得られた 5—クロ口— 2— ェ卜キシ安息香酸 （0. 503 g) と N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N， — (4ーァミノフエ二ル） 一ピぺラジン（0. 766 g)から、 標記化合物 0. 94 8 g (80%) を白色固体として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.28 (1H, s)， 8.24(1H, d, J=2.3Hz), 8.13 (1H, s)， 7.33(2H, d， J=9.0Hz)， 7.01 (2H, d, . J=8.6Hz), 6.95-6.92 (1H, m), 6.93(1H， d, J=9.0Hz), 4. H(2H, q, J=7.1Hz), 3. 6 (4H, t, J=4.6Hz), 3.01(4H, t, J=4.9Hz), 1.43(9H, s)， 1.4K3H, t, J=7.1Hz).
MS (FAB) m/z:475 (M + H)+.
融点： 165- 167 °C.
(実施例 44) 4- {4- [3— （5—フルオロー 2—メトキシ—フエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル}ーピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（ィ匕 合物番号 1-211)
実施例 （42 b) と同様の方法で、 5—フルオロー 2—メトキシ安息香酸 (0. 5 16 g) と N— t e r t—ブチロキシカルポ二ルー N， 一 （4—ァミノフエ二ル） ーピペラジン（0. 935 g)から、 標記化合物 0. 971 (72%) を白色固 体として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0_d6): δ (ppm) =9.16 (1H， s)， 8.30(1H, s), 8.00(1H, dd, J=11.3 and 3.1Hz), 7.29(2H, d， J=9. OHz) , 6.97 (1H, dd, J=9.0 and 5.0Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz),, 6.70(1H, ddd, J=8.2, 8.2， 3.1Hz), 3.86(3H, s)， 3.44(4H, t， J=4.7Hz), 3.00(4H, t, J=5.1Hz), 1.42(9H, s).
MS (FAB) m/z:445 (M + H)+.
融点： 200-202 °C.
(実施例 45 ) 4— {5- [3 - (5—フルオロー 2—メトキシーフエニル) ーゥ レイド] —ピリジン— 2—ィル } —ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル （化合物番号卜 218)
(実施例 42) と同様の方法で、 5—フルオロー 2—メトキシ安息香酸 （0. 85 1 g) と実施例 （38 b) で得られた 4— (5—ァミノ—ピリジン— 2—ィル） 一 ピぺラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 39 g) から、 標 記化合物 1. 52 g (68%) を薄ラベンダー色固体として得た。
- NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.17 (1H, s), 8.35(1H, s)， 8.13(1H, d, J=2.8Hz), 7.98(1H, dd, J=ll.5 and 3. OHz) , 7.72(1H, dd, J=9.0and 2.7Hz), 6.98(1H, dd, J=8.8and 5.5Hz), 6.83(1H, d, J=9.0Hz), 6.71 (1H, ddd， J=8.8， 8.8 and 3.0Hz); 3.86(3H, s), 3. 4-3.35 (8H, m), 1.42(9H, s).
MS (FAB) /z:446 (M + H)+.
融点 : 200-201 。C。
(実施例 46) 4- { 5 - [3 - (2—エトキシ— 5—フルオローフエニル） 一ゥ レイド] —ピリジン一 2 0レ} ーピペラジン一 1 _カルボン酸 t e r t—ブチル エステル （化合物番号 1-219)
(実施例 42) と同様の方法で、 5—フルオロー 2—ェトキ:ン安息香酸 （0. 80 0 g) と実施例 （38 b) で得られた 4一 （5—アミノーピリジン— 2—ィル） 一 ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 21 g) から、 標 記化合物 0. 91 g (46%) をラベンダ一色固体として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0- (36): δ (ppm) =9.31 (1H, s), 8.22(1H, s), 8.17(1H, d, J=2.7Hz), 8.02(1H, dd, J=l 1.7 and 3.1Hz)， 7.76 (1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.01(1H, dd, J=9.0 and 5.1Hz), 6.87(1H， d, J=9.0Hz), 6.72(1H， ddd, J=9.0, 8.6 and 3.1Hz), 4.12(2H, q, J=6.9Hz), 3.47-3.35(8H, m), 1.43(9H, s)， 1.41(3H, t, J=6.9Hz). MS (FAB) m/z:460 (M + H)+.
融点： 180 °C.
(実施例 47) 4- {4- [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） 一ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 フエニルエステル （化合物番号 1-259)
(47 a) 1— (2—メトキシー 5 _メチル一フエニル) 一 3— (4—ピペラジン一
1—ィルーフエニル） ーゥレア
(実施例 2)で得られた 4一 {4- [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル）
—ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステ ル（7. 10 g)の無水ジクロロメタン（80 mL)溶液にトリフルォロ酢酸（2
0 mL) とァニソ一ル （2〜3滴） を室温で加えた。 一時間後、 反応混合物を濃縮 し、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で中和し、 そしてィソプロピルエーテル Z水の混 合溶液中で攪拌した。析出した固体を濾取し、そして減圧下乾燥して、標記化合物 5.
28 g (96 ) を薄ピンク色固体として得た。
MS (FAB) m/z:341 (M + H)+. +
融点： 140。
(47 b) 4- {4_ [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 フエニル エステル
実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ— 5—メチルーフエ二ル） 一3— (4—ピぺラジン— 1一ィル—フエニル） —ゥレア （170 mg) のジメチルァセ トアミド （5 mL) 溶液にクロ口炭酸フエニル （0. 0 6 9 mL) を室温で加え た。 4時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液中に注ぎ、室温で攪拌した。 析出した固体を濾取し、 水とイソプロピルエーテルで洗浄し、 そして減圧乾燥し、 標 記化合物 22 3 mg (9 7 %) を灰白色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： S (ppm) =9.11 (1H， s), 8.08(1H, s)， 7.99(1H, d, J=1.5Hz), 7. 1 (2H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.35(2H, dd, J=6.0 and 2.9Hz), 7.24(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(1H, d， J=8.2Hz)， 6.73 (1H, d, J=7.8Hz), 3.84(3H, s), 3.84-3.78 (2H, m), 3.69-3.63 (2H, ' m), 3.17-3.08 (4H, m)， 2.23(3H, s).
MS (FAB) m/z:461 (M + H)+.
' 融点： 179 °C.
(実施例 48) 1— [4- (4—シクロへキサン力-ルポ二ルーピペラジン— 1ーィ ル） 一フエニル] - 3 - (2—メトキシー 5—メチル一フエニル) ーゥレア （化合物 番号卜 260) .
実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシー 5—メチルーフエニル） — 3— (4—ピぺラジン一 1—ィル—フエニル） ーゥレア （1 7 0 mg) のジメチルァセ トアミド （5 mL)溶液にシクロへキサンカルポニルクロリド （0. 074 mL) を室温で加えた。 2時間後、 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、 さら (こ イソプロピルェ一テルを加えた。析出した固体を濾取し、 水とイソプロピルエーテル で洗浄し、 そして減圧乾燥し、 標記化合物 2 0 0. mg (94%) を薄桃色結晶とし • て得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0_d6)： δ (ppm) =9.09 (1H， s), 8·07(1Η， s)， 7.98(1H, s), 7.32(2H, d, J=8.6Hz)， 6.91(2H， d, J=9.4Hz), 6.88(1H, d, 8.2Hz), 6.73(1H, d， J=8, 6Hz), 3.83(3H, s)， 3.65-3.56 (4H, m), 3.07-2.96 (4H, m) , 2.66-2.57(1H, m)， 2.22 (3H, s), 1.74-1.61 (4H, m), 1.39-1.24(4H, m), 1.21-1.10 (2H, m).
. S (FAB) m/z:451 (M + H)+.
融点： 222 °C.
(実施例 49) 4- {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） 一ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 フエニルアミド （化合物番号 1-262) 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） 一 3_ (4ーピペラジン— 1—ィルーフエニル） 一ゥレア （170 mg) の無水テトラヒ ドロフラン （5 mL) 溶液にフエ二ルイソシアナート （0. 082 mL) を室温 で加えた。 1 5時間後、 反応混合物にメタノールを加えて濃縮した。 残渣物をェ一テ ル中で攪拌し、 濾取し、 そして減圧乾燥し、 標記化合物 216 mg (94%) を薄 桃色結晶として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): 5 (ppm) =9.07 (1H， s), 8.59(1H, s), 8.04(1H, s)， 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.46(2H, d, J=7.5Hz), 7.31 (2H, d， J=9.0Hz), 7.22(1H, d， J-7.4Hz), 7.20(1H, d, J=8.6Hz), 6.94-6.90 (3H, m), 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.4 and 1.8Hz), 3.82(3H, s), 3.59(4H, t, J=4.9Hz), 3.07(4H, t， J=5.1Hz), 2.22(3H, s). ' MS (FAB) i/z:460 (M + H)+.
融点： 221 °C.
(実施例 50) 4— {4- [3 - (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） 一ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸べンジルアミド （化合物番号 1-268)
実施例 （47 a) で得られた 1一 (2—メトキシ _ 5—メチルーフエニル) 一 3_ (4ーピペラジン— 1 fルーフエニル） 一ゥレア （170 mg) の無水テトラヒ ドロフラン （5 mL) 溶液にベンジルイソシアナ一ト （0. 093 mL) を室温 で加えた。 15時間後、 反応混合物にメタノールを加えて濃縮した。 残渣物をへキサ ン Zイソプロピルエーテル （5 ： 1) 中で攪拌し、 濾取し、 ェ一テルで洗浄し、 そし て減圧乾燥し、 標記化合物 205 mg (87%) を薄茶色結晶として得た。
(H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.08 (1H， s), 8.06(1H, s), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.33-7.19 (8H, m)， 6.92(2H, d, J=8.6Hz), 6.88(1H, d, J=8.2Hz), 6.72(1H, dd, J=8.0 and 1.7Hz), 4.25(2H, ABX, J=20 and 5.9Hz), 3.83(3H, s)， 3.48(4H, t, J=4.6Hz), 3.02(4H, t, J=4.5Hz), 2.22(3H, s). .
MS (FAB) m/z:474 (M + H)+.
融点： 224 °C.
(実施例 51) 4— {4- [3- (2—メトキシ— 5—メチルーフエ二ル） 一ウレ イド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 アミド （化合物番号卜 273) 実施例 （47 a) で得られた 1.— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） 一 3_ (4—ピぺラジン— 1—ィル—フエニル） 一ゥレア （170 mg) の無水テトラヒ ドロフラン （5 mL) 溶液にイソシアン酸トリメチルシリル （0. 10 mL) を 室温で加えた。 15. 5時間後、 反応混合物にメタノールを加えて濃縮した。 残渣物 をカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン/酢酸ェチル 1 ： 1—ジクロロ メタン Zメタノール 10 ： 1→5 ： 1) した。 得られた固体をへキサン/イソプロピ ルェ一テル（5 : 1)中で攪拌し、濾取し、そして減圧乾燥し、標記化合物 133 m g (69%) を白色結晶として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMSO-d 6)： <5 (ppm) =9.06 (1H， s)， 8.04(1H, s), 7.96(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(2H, d, J=9.0Hz)， 6.89(2H, d， J=9.0Hz)， 6.86(1H, d, J=8.2Hz)， 6.70(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 6.03(2H, s)， 3.82(3H, s)， 3. 1 (4H, t, J=5.1Hz), 2.98(4H, t， J=5.0Hz),, 2.22(3H, s).
MS(FAB) .m/z:384 (M + H)+. '
融点： 136 。C.
(実施例 52) 4- {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） 一ウレ イド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （2—フルオローフエニル） ― アミド （化合物番号 1-275)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ
—5—メチル一フエニル） 一3— (4—ピペラジン一 1—ィルーフエニル） 一ゥレア (68 mg) と 2—フルオロフェニルイソシアナート （0. 034 mL) から、 標記化合物 76 mg (80%) を灰白色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6)： <5 (ppm) =9.09 (1H， s), 8.41 (1H, s)， 8.06(1H, s): 7.99C1H, s), 7.48-7. 3 (1H, m), 7.33(2H, d， J=8.6Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 7.17-7.11 (2H, m), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 6.88(1H, d， J=8.2Hz)， 6.73(1H, ddd， J=4.7, 4.7 and 2.7Hz)， 3.84(3H, s), 3.59(4H, t, J=4.9Hz) , 3.08 (4H, t, J=4.7Hz), 2.23(3H, s). .
MS (FAB) m/z:478 (M + H)+.
融点： 200-201 °C.
(実施例 53) 4— {4— [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） —ウレ イド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （2—トリフルォロメチルーフ ェニル） 一アミド （化合物番号卜 201)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ — 5—メチル一フエニル） — 3 (4—ピペラジン— 1—ィル—フエニル） 一ゥレア (68 mg) と 2—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 045 m L) から、 標記化合物 5 9 mg (56%) を灰白色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.06 (1H， s)， 8.32(1H, s)， 8.04(1H, s) 7.96(1H， d， J=2.0Hz), 7.67(1H, dd, J=7.6 and 1.0Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 7.44(1H, d, J=7.8Hz), 7.38(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.3K2H, d, J=9.0Hz) 6.92(2H, d， J=9.0Hz), 6.86(1H， d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 3.82C3H, s), 3.57(4H, t， J=4.9Hz), 3.06 (4H, t, J=5.1Hz), 2.22(3H, s).
MS (FAB) m/z:528 (M + Η)+·
融点： 170-171 °C.
(実施例 54) 4- {4- [3 - (2—メトキシー 5—メチルーフエニル) 一ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン—' 1—カルボン酸 0—トリルアミド （化合物番号 1-187)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ — 5—メチルーフエニル） — 3— (4ーピペラジン一 1—ィル—フエニル) —ウレァ (68 mg) と 2—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 0 3 7 mL) から、 標 記化合物 84 mg (8 9%) を薄茶色粉末として得た。
H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.06 (1H， s), 8.12 (1H, s), 8.04(1H, s): 7.96(1H, d, J=1.6Hz)， 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.17 (2H, dd, J=6.8 and 6.8Hz), 7.1K1H, ddd, J=7.5, 7.5 and 1.7Hz), 7.03(1H, ddd, J=7.2, 7.2 and 1.5Hz), 6.92(2H; d, J=9.4Hz), 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz) , 3.82(3H, s)， 3.58(4H, t, J=5.1Hz), 3.07(4H, t, J=4.9Hz)， 2.22(3H, s), 2.17(3H, s).
MS (FAB) /z:474 (M + H)+.
融点： 209-211 °C.
(実施例 5 5) 4— {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ウレ ィド]—フエ二ル}—ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2， 6—ジフルオローフエニル） 一アミド （化合物番号 1-5)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ 一 5—メチル一フエニル） 一3— （4ーピペラジン一 1一ィル一フエニル） 一ゥレア (68 mg) と 2, 6—ジフル 口フエ二ルイソシアナート （47 mg) から、 標記化合物 88 mg (88%> を薄茶色粉末として得た。 .
!H-MRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.09 (1H， s), 8.37(1H, s)， 8.06(1H, s) 7.99 (1H, s)， 7.34(2H, d, J-8.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.12(1H, d， J=8.3Hz), 7.10 (1H, d, J=8.2Hz)， 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 6.73(1H, dd, J=8.6 and 1.2Hz)， 3.84(3H, s)， 3.60-3.58 (4H, m), 3.08-3.07 (4H, m)， 2.23(3H, s).
MS (FAB) m/z:496 (M + H)+.
融点： 224 °C.
(実施例 56) 4一 {4— [3- (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル) —ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 （2—クロ口—フエニル） ーァ ミド （化^"物番号卜 281)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メ卜キシ —5—メチルーフエニル） - 3 - (4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル) —ウレ.ァ (68 mg) と 2—クロ口フエ二ルイソシアナート （0. 36mL) から、 標記化 合物 75 mg (76%) を白色粉末として得た。，
'H—NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6)： δ (ppm) =9.09 (1H， s), 8.31 (1H, s)， 8.07(lH,ls) 7.99(1H, d， J=l.5Hz), 7.52(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 7.46(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.35-7.28 (3H, m)， 7.15(1H, ddd, J=7.8, 7.8 and 1.6Hz), 6.95(2H, d， J=9.0Hz), 6.88C1H, d, J=8.2Hz) , 6.73(1H, dd, J=8.1 and 1.4Hz), 3.84(3H, s)， 3.6K4H, t, J=4.9Hz), 3.09(4H, t, J=4.9Hz), 2.23(3H, s).
MS (FAB) m/z:494 (M + H)+.
融点： 40 （分解).
(実施例 57) 4- {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） 一ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—ブロモ—フエニル） —ァ ミド （化合物番号 1-287)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例'（47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ 一 5—メチル一フエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1ーィルーフエニル） 一ゥレア (68 mg) と 2—ブロモフエ二ルイソシアナート （0. 37 mL) から、 標記 化合物 90 mg (84%) を白色粉末として得た。
iH—NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： (ppm) =9.06 (1H， s)， 8.26(1H, s)， 8.04(1H, s)， 7.96(1H, d, J=2Hz) , 7.60(1H, ύ, J=8.6Hz), 7. 8 (1H, d, J=7.9Hz), 7.34-7.30 (3H, m), 7.06(1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 6.92(2H， d, J=8.7Hz), 6.86(1H, d, J=7.8Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.4' and 1.8Hz), 3.82(3H, s), 3.60(4H, t, j=4.3Hz), 3.08(4H, t， J-4.7Hz) , 2.22(3H, s).
MS (FAB) m/z:538 (M + H)+.
融点： 212-214 °C.
(実施例 58 ) 4- {4— [3— (2—メトキシ—5 _メチル—フエ二ル） 一ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1 _カルボン酸 （2—ェチル—フエニル） —ァ ミド （化合物番号ト 293)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ —5—メチル—フエニル） 一 3— (4—ピぺラジン一 1—ィルーフエニル） 一ゥレア (68 mg) と 2—ェチルフエ二ルイソシアナート （0. 42 mL) から、 標記 化合物 81 mg (83%) を白色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.05 (1H， s), 8.10(1H, s), 8.04(1H, s)， 7.96(1H, s)， 7.31 (2H, d， J=8.6Hz), 7.20-7.10 (4H, m), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, d, J=7.8Hz), 3.82(3H, s), 3.58(4H, brs), 3.06(4H, brs), 2.56(2H, q, J=7.6Hz), 2.22(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.4Hz) .
MS (FAB) m/z:488 (M + H)+.
融点： 220-221 °C.
(実施例 59) 4— {4— [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） —ウレ イド] —フエ二ル} —ピペラジン _ 1—カルボン酸 （2—クロ口一 6—メチルーフ ェニル） —アミド （化合物番号卜 47)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ —5—メチル—フエニル） 一 3— （4ーピペラジン一 1—ィルーフエニル） —ゥレア. (68 mg) と 2—クロ口一 6—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 38 mL) から、 標記化合物 76 mg (75%) を白色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6)： δ (ppm) =9.06 (1H， s)， 8.2K1H, s), 8.04(1H, s), 7.96 (1H, d， J=2.0Hz), 7.3K2H, d, J=9.4Hz), 7.30(1H, d, J=9.3Hz), 7.21-7.12 (2H, m)， 6.93(2H, dd, J=6.8 and 2.2Hz)， 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 3.82 (3H, s), 3.60(4H, t, J=4.9Hz), 3.07 (4H, t, J=4.9Hz), 2.22(3H, s), 2.20(3H, s). , '
MS (FAB) m/z:508 (M + H)+.
融点： 143-145 で.
(実施例 60) 4— {4- [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） —ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1 _カルボン酸 （2—メチル—6—ニトロ一フ ェニル） 一アミド （化合物番号卜 299)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ 一 5—メチル一フエニル） —3— （4—ピぺラジン— 1—ィル一フエニル） ーゥレア (68 mg) と 2—メチルー 6—二トロフエ二ルイソシアナート （53 mg) か ら、 標記化合物 66 mg (63%) を白色粉末として得た。
- NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6) :δ (ppm)=9.06 (1Η, s)， 8.43(1H, s), 8.04(1H, s) 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.7K1H, d， J=9.0Hz) , 7.56(1H, d, J=7.4Hz)， 7.32-7.28 (3H, m), 6.93 (2H, dd, J=6.8 and 2.2Hz), 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.4 and 1.8Hz)， 3.82(3H, s)， 3.59(4H, t, J=4.5Hz), 3.07(4H, t， J=4.9Hz), 2.29(3H, s), 2.22C3H, s).
MS (FAB) m/z:519 (M + H)+.
融点： 213-215 °C.
(実施例 61) 4— {4- [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） 一ウレ イド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—シァノーフエニル） ーァ ミド （化合物番号ト 305)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ
—5—メチル一フエニル） 一3— （4ーピペラジン一 1—ィル一フエニル） ーゥレア (68 mg) と 2—シァノフエ二ルイソシアナート （43 mg) から、 標記化合 物 85 mg (88%) を.黄色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.06 (1H, s)， 8.97(1H, brs), 8.04(1H, s), 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 7.72(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 7.61 (1H, ddd, J=7.9, 7.9 and 1.2Hz)， 7.4K1H, d, J=8.2Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz)， 7.24 (1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 6.93(2H, d， J=9.0Hz)， 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz)， 3.82 (3H, s), 3.62(4H, t, J=4.9Hz), 3.09 (4H, t, J=4.9Hz), 2.22(3H, s). MS (FAB) m/z:485 (M + H)+. '
融点： 210-212 °C. '
(実施例 6 2) 4— {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） 一ウレ イド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2, 6—ジメチル—フエニル） —アミド （化合物番号 1-61)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ — 5—メチル一フエニル） - 3 - (4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル) ーゥレア (68 mg) と 2， 6—ジメチルフエ二ルイソシアナート （0. 042 mL) か ら、 標記化合物 8 1 mg (8 3%) を黄色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.06 (1H， s)， 8.04(1H, s), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.94(1H, s)， 7.31(2H, d, J=9.0Hz), 7.05-7.02 (3H, m)， 6.93(2H, d， J-9.4Hz), 6.86(1H， d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd， J-8.0 and 1.4Hz), 3.82(3H, s), 3.59(4H, t， J=4.7Hz), 3.06(4H, t, ,J=4.9Hz), 2.22(3H, s)， 2.14(6H, s).
MS (FAB) m/z:488 (M + H)+.
融点： 212- 214 °C.
(実施例 6 3 ) 4— {4— [3 - (2—メトキシ— 5 _メチル一フエニル） 一ウレ イド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （2—ェチルー 6—メチルーフ ェニル） 一アミド （化合物番号 1-311)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ 一 5—メチルーフエニル） — 3— (4—ピペラジン一 1—ィル一フエニル） 一ゥレア (6 8 mg) と 2—ェチル— 6—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 047 m L) から、 標記化合物 89 mg (8 9%) を薄褐色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0 - d6)： <5 (ppm) =9.06 OH, s), 8.04(1H, s), 7.96(1H, d, J=2.4Hz), 7.93(1H, s), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.09-7.03 (3H, m)， 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.6 and 1.6Hz), 3.82(3H, s)， 3.59(4H, t， J=4.9Hz), 3.06(4H, t, J=4.7Hz), 2.55-2.50 (2H, m), 2.22(3H, s), f
2.14(3H, s), 1.10(3H, t， J=7.7Hz).
MS (FAB) m/z:502 (M + H)+.
融点： 207-209 °C. (実施,例 64) 4— {4一 [3- (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） 一ウレ イド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—フルオロー 6—トリフル ォロメチル—フエニル） —アミド （化合物番号 1-19)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ 一 5ーメチルーフエニル) —3— (4—ピペラジン— 1—ィル一フエニル） —ゥレア (68 mg) と 2—フルオロー 6—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナ一ト (0. 043 mL)から、標記化合物 76 mg ( 70 %)を黄色粉末として得た。 'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0 - d6)： δ (ppm) =9.08(1H, s)， 8.34(1H, s)， 8·06(1Η， s)， 7.99(1H, d， J=1.5Hz), 7.65-7.54 (3H, m), 7.34(2H, d, J=9.0Hz), 6.95(2H, d， J=9.0Hz), 6.89(1H, d， J=7.8Hz), 6.73(1H, dd, J=8.0 and l.OHz), 3.84(3H, s)， 3.59(4H, t, J=4.7Hz), 3.06(4H t, J=4.7Hz)， 2.23(3H, s).
MS (FAB) m/z:546 (M + H)+.
融点： 134-136 °C.
(実施例 65) 4— {4— [3— （2—メトキシー 5—メチル一フエニル） 一ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 (2, 6—ジクロ口—フエニル) 一アミド （化合物番号 1-33)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ —5—メチル一フエニル） 一3— (4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル） —ゥレア (68 mg) と 2， 6—ジクロ口フエ二ルイソシアナート （56 mg) から、 標 記化合物 93 mg (88%) を白色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： (5 (ppm) =9.08 (1H， s)， 8.52(1H, s), 8.06(1H, s)， 7.99(1H, d, J=l.lHz), 7.52(2H, d， J=8.2Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz)， 7.28(1H, d， J=8.2Hz), 6.95(2H, d, J=9.0Hz)， 6.88(1H， d, J=8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.0 and 1.8Hz), 3.84(3H, s), 3.61 (4H, t， J=4.3Hz), 3.08(4H, t, J=4.3Hz), 2.23(3H, s). MS (FAB) m/z:528 (M + H)+. +
融点： 210-211 °C.
(実施例 66) 4— {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） 一ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロ口一 6—トリフルォ ロメチル—フエニル） 一アミド （化合物番号卜 317)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1_ (2—メトキシ —5—メチル一フエニル） 一3— (4—ピペラジン一 1—ィル一フエ:^ル） 一ゥレア (68 mg) と 2—クロ口— 6—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナート （6 7 mg) から、 標記化合物 9 i mg (8 1%) を白色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.06 (1H， s)， 8.48(1H, s), 8.04(1H, s)， '、 5 + 7.97(1H, d, J=1.6Hz), 7.85(1H, d, J=7.5Hz), 7.71(1H, d, J=6.7Hz), 7.53-7. 8 (1H, m)， 7.3K2H, d, J=9.0Hz), 6.93(2H, d， J=8.6Hz)， 6.86('1H, d, J=9.0Hz), 6.71(1H, d， J=8.6Hz), 3.82(3H, s)， 3.58(4H，. brs), 3.05(4H, brs), 2.21 (3H, s).
MS (FAB) m/z:562 (M + H)+.
融点： 196-197。C.
10 (実施例 67) 4- {4- [3— （5—クロロー 2—メトキシ—フエニル） 一ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルポン酸 （2—フルオローフエニル） ― アミド （化合物番号 1-322)
(67 a) 1— (5—クロロー 2—メトキシ一フエニル） 一3— (4—ピぺラジン一 1一ィル—フエニル） ーゥレア
15 実施例 （47 a) と同様にして （実施例 1) で得られた 4_ {4- [3— (5—ク ロロ一 2—メトキシフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} 一ピペラジン一 1—力ルポ ン酸 t e r t—ブチルエステル （9. 01 g) から標記化合物 7 '. 01 (1 00%) を薄ピンク色固体として得た。
MS (FAB) m/z:361 (M + H)+.
20 (67 b) 4- {4- [3— （ 5—クロ口一 2—メトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 （2—フルオローフエニル） 一アミド (実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （67 a) で得られた 1一 （5—クロ口— 2—メトキシ一フエニル） 一3— （4—ピぺラジン— 1—ィル—フエニル） 一ゥレア (72 mg) と 2—フルオロフェニルイソシアナ一ト （0. 034 mL) から、
25 標記化合物 90 mg (90%) を薄茶色粉末として得た。 .
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.15 αΗ, s), 8.37(1H, s), 8.27(1H, s), 8.22(1H, d, J=2.4Hz), 7.45-7.41 (1H, m), 7.3K2H, d, J=9.0Hz), 7.20-7.15 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, d， J=9.0Hz)， 6.94(2H, d， J=9.0Hz), 3.87(3H, s), 3.58(4H, t, J=4.9Hz),' 3.08(4H, t, J=5.1Hz).
30 MS (FAB) m/z:498 (M + H)+. 融点： 218-220 °C.
(実験例 68) 4— {4- [3- (5—クロ口— 2—メトキシ—フエニル） —ウレ ィ,ド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （2—トリフルォロメチルーフ ェニル） —アミド （化合物番号 1-199)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （67 a) で得られた 1— (5.—クロロー 2—メトキシ—フエ二ル） —3— （4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル） ーゥレア (72 mg) と 2—トリフルオロフェニルイソシアナート （0. 045 mL) か ら、 標記化合物 87 mg (79%) を茶褐色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz,DMS0-d6)： δ (ppm)=9.15 aH， s), 8.31 (1H， s), 8.27(1H, s)， 8.22 (1H, d, J=2.8Hz), 7.67(1H, d， J=7.9Hz), 7.62(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz) , 7.43(1H, d, J=7.8Hz), 7.39(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.3K2H, d, J=9.0Hz), 7.00(1H, d, J=9.0Hz), 6.95-6.92 (3H, m)， 3.87(3H, s)， 3.57(4H, t, J=4.9Hz), 3.07 (4H, t， J=4.9Hz).
MS (FAB) m/z:548 (M + H)+.
融点： 213-214 °C.
(実施例 69) 4- {4- [3— (5—クロ口— 2—メトキシ—フエニル） —ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1 _カルボン酸 0—トリルアミド （化合物番号 1-185)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （67 a) で得られた 1一 （5—クロロー 2—メトキシ一フエニル） ー3— （4—ピぺラジン一 1—ィルーフエニル） —ゥレア (72 mg) と 2—メチルフエ二ルイソシアナ一:ト (0. 037 mL) から、 標 記化合物 86 mg (87%) を茶褐色粉末として得た。
'H—NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.15 (1H， s)， 8.27(1H, s), 8.22(1H, d， J=2.4Hz), 8.12 (1H, s)， 7.31 (2H, d， J=9.0Hz), 7.17(2H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.11 (1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 7.04(1H, dd, J=7.2 and 1.3Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 6.94C1H, d, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 3.87(3H, s)， 3.58(4H, t， J=4.9Hz), 3.08(4H, t， J=4.9Hz), 2.17(3H, s).
MS (FAB) m/z:494 ( + Η)+·
融点： 230-232 V.
(実施例 70) 4- {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） —ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （4—プロモー 2—メチルーフ ェニル） 一アミド （化合物番号 1-324)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ — 5—メチル—フエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア (68 mg) と 4—ブロモ—2—メチルフエ二ルイソシアナート （64 mg) か ら、 標記化合物 103 mg (93%) を白色粉末として得た。
'H—NMRスペクトル (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.05 (1H, s), 8.17(1H, s), 8.03(1H, s) 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 7.38(1H, d, J=2.7Hz), 7.32-7.28 (3H, m), 7.16(1H, d, J=8.6Hz), 6.92(2H, d， J=9.4Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.6 and 1.6Hz), 3.82C3H, s)， 3.57(4H, t， J=5.1Hz), 3.07 (4H, t， J=4.6Hz), 2.22 (3H, s), 2.16(3H, s).
MS (FAB) m/z:552 (M + H)+.
融点： 19ト 193 °C.
(実施例 7 1) 4— { 4一 [3 - (2—メトキシー 5—メチルーフエニル） —ウレ イド] —フエ二ル} —ピぺラジン一 1一力ルボン酸 （2, 4—ジメチル—フエニル） 一アミド （化合物番号 1-330)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ — 5—メチル—フエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1—ィルーフエニル） —ゥレア (68 mg) と 2， 4ージメヂルフエ二ルイソシアナート （0. 042 mL) か ら、 標記化合物 83 mg (85%) を白色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6)： (5 (ppm) =9.05 (1H, s)， 8.04(2H, brs), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.31 (2H, d， J=9.0Hz), 7.03(1H, d， J=7.8Hz), 6.97(1H, brs), 6.94-6.90 (3H, m), 6.86(1H, d， J=8.2Hz) , 6.70(1H, dd, J=7.8 and 2.4Hz), 3.82(3H, s), 3.56(4H, t， J=4.9Hz)， 3.06(4H, t, J=4.9Hz), 2.24(3H, s), 2.22(3H, s)， 2.12(3H; s).
MS (FAB) m/z:488 (M + H ，
融点： 196-199 X .
(実施例 72) 4— {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ウレ ィド]—フエ二ル}—ピペラジン一 1—カルボン酸 （2， 4—ジフルオローフエニル） 一アミド （化合物番号 1-336) (実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ —5—メチルーフエニル） —3— (4—ピぺラジン一 1—ィルーフエニル） 一ゥレア (68 mg) と 2， 4ージフルオロフェニルイソシアナート （0. 036 mL) から、 標記化合物 76 mg (77%) を黄土色粉末として得た。
Ή- Rスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ρριη) =9.06 (IH, s), 8.39(1H, brs), 8·04(1Η， s), 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 7.43-7.37 (IH, m)， 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.23, (IH, ddd, J=9.0， 9.0 and 2.7Hz), 7.03-6.97 (IH, m), 6.92 (2H, d, J=9.4Hz), 6.86(1H， d, J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2 and 2Hz), 3.82 (3H, s), 3.57(4H, t, J=5.0Hz), 3.07(4H, t, J=4.9Hz), 2.22(3H, s).
MS (FAB) m/z:496 (M + H)+.
融点： 201-203 °C.
(実施例 73) 4— {4- [3 - (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル) 一ウレ イド] —フエ二ル} ーピペラジン _ 1—カルボン酸 (4ーメトキシ— 2—メチル— フエニル） —アミド （化合物番号 1-145)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ —5—メチル一フエニル） -3- (4—ピぺラジン— 1—ィル一フエニル) ーゥレア (68 mg)と 4—メトキシ一 2—メチルフエ二ルイソシアナート（0. 044 m L) から、 標記化合物 96 mg (95%) を黄土色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル (400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.06 (1H， s)， 8.04(1H, s), 8.0K1H, s), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz)， 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 6.92(2H， d, J=9.0Hz), 6.86(1H， d， J=8.2Hz), 6.75(1H, d, J=3. IHz), 6.69(2H, ddd, J=7.8, 7.8 and 2.4Hz), 3.82 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.55 (4H, t， J=4.9Hz), 3.06(4H, t, J=4.7Hz) , 2.22(3H, s), 2.13(3H, s).
MS (FAB) m/z:504 (M + H)+. ' 融点： 193-195 °C. ·
(実施例 74) 4— {4— [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエ二ル） 一ウレ イド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （4一クロロー 2—メチルーフ ェニル) —アミド (化合物番号 1-342)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ 一 5—メチルーフエニル） 一3— (4—ピペラジン一 1—ィルーフエニル） —ゥレア (6 8 mg) と 4一クロ口— 2—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （5 0 mg) か ら、 標記化合物 9 3 mg (9 2 %) を薄褐色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0_d 6)： δ (ppm) =9.06 (1H, s), 8.18(1H, s), 8.04(1H， s) 7.96(1H, d， J=2.0Hz), 7.31 (2H, d， J=9.0Hz), 7.25(1H, d, J=2.3Hz), 7.21(1H, d, J=8.7Hz), 7.15(1H, dd, J=8.5 and 2.5Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz)， 6.70(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 3.82 (3H, s), 3.57(4H, t, J=4.9Hz), 3.07 (4H, t， J=4.9Hz), 2.22 (3H, s)， 2.17 (3H, s).
MS (FAB) m/z:508 (M + H)+.
融点： 199-201 °C. '
(実施例 7 5) 4— {4— [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （4—ブチル一 2—メチルーフ ェニル） 一アミド （化合物番号 1-348)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ
- 5—メチルーフエニル) - 3 - (4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル) —ゥレア (6 8 mg) と 4—ブチル— 2—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （5 7 mg) か ら、 標記化合物 8 9 mg (84%) を薄茶色粉末として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz，DMS0 - d6)： <5 (ppm)=9.08(lH, s)， 8.06(2H, s)， 7.99(1H, d，
J=1.9Hz), 7.33(2H, d, J=9.0Hz), 7.07(1H, d, J=7.9Hz), 7.00(1H, d, J=1.2Hz),
6.94(3H, d， J=9.0Hz)， 6.94(1H, d, J=9.0Hz)， 6.88(1H, d， J=8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.6 and 1.9Hz), 3.84(3H, s)， 3.58(4H, t, J=4.9Hz)， 3.07(4H, t， J=4.3Hz),
2.53-2.50 (2H, m), 2.23(3H, s), 2.14(3H, s), 1.55-1.52 (2H, m), 1.30(2H, q,
J=7.2Hz), 0.90(3H, t， J=7.5Hz).
MS (FAB) m/z:530 (M + Ή)+.
融点： 172-173 °C.
(実施例 7 6) 4— {4- [3— （ 2—メトキシ _ 5—メチルーフエニル） —ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （2—クロ口— 4—メチルーフ ェニル） 一アミド （化合物番号卜 117)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ 一 5—メチル一フエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1—ィル一フエニル） 一ゥレア (6 8 mg) と 2—クロ口一 4一メチルフエ二ルイソシアナート （50 mg) か ら、 標記化合物 90 mg (8 8%) を薄ピンク色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.06 (1H, s)， 8.20(1H, s)， 8.04(1H, s)， 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.32(1¾ d， J=8.2Hz), 7.30(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(1H, d, J=2.0Hz), 7.27(2H, d, J=2.0Hz), 7.08(1H, dd, J=8. and 1.4Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.4 and 2.6Hz), 3.82 (3H, s)， 3.58(4H, t, J=4.9Hz), 3.07 (4H, t, J=4.9Hz), 2.28(3H, s), 2.22(3H, s).
MS (FAB) m/z:508 (M + H)+. .
融点： 186-187 °C.
(実施例 7 7) 4— {4- [3 - (5—クロ口一 2—メトキシ—フエニル） 一ウレ イド]一フエ二ル}ーピぺラジン— 1—カルポン酸 （2, 6—ジフルオローフエニル） —アミド （化合物番号卜 3) ,
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （6 7 a) で得られた 1一 （5—クロロー 2—メトキシ—フエニル） - 3 - (4—ピぺラジン一 1一^ Γル一フエニル） 一ゥレア (72 mg) と 2， 6—ジフルオロフェニルイソシアナート (47 mg) から、 標記化合物 9 6 mg (9 3 %) 'を茶褐色粉末として得た。
¾- !1スぺクトル（400皿2，01^0-(16) : 0 (卯111)=9.18(111， s)， 8.36(1H, s), 8.30(1H, s), 8.25(1H, d， J-2.8Hz), 7.33(2H, d， J=9.0Hz), 7.31-7.25 (1H, m)， 7.12 (2H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.03(1H, d， J=8.6Hz), 6.96(3H, d, J=8.6Hz), 3.89(3H, s), 3.60(4H, t， J=4.7Hz), 3.09 (4H, t, J=4.9Hz).
MS (FAB) m/z:516 (M I H)+.
融点： 230-232 。C.
(実施例 7 8) 4- {4— [3— (5 _クロロー 2—メトキシーフエ二ル） —ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （2—クロ口—フエニル） ーァ ミド （化合物番号 1-353)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （6 7,a) で得られた 1一 （5—クロ口— 2—メトキシ—フエ二ル）.— 3— （4—ピペラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア (7 2 mg) と 2—クロ口フエ二ルイソシアナート （0. 0 36 mL) から、 標 記化合物 7 5 mg (7 3 %) を灰白色粉末として得た。 '
'H-NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) =9.18 (1H, s), 8.30(2H, s)， 8.25(1H， d, J=2.4Hz), 7.52(1H, dd, J=8.0 and 1.3Hz), 7.46(1H, dd, J=7.8 and 1.2Hz), 7.34(2H, 9svsosfcl:2 OSさ OAV
ヨ 2
Figure imgf000213_0001
s /v: O9issooifcl£ OSさAV - .
Figure imgf000214_0001
92
H— ミド （化合物番号 1-49)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （80 a) で得られた 1— (2—エトキシ —フエニル） — 3— （4—ピペラジン一 1—ィル一フエニル） ーゥレア（68 mg) と 2—クロロー 6—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 041 mL) から、 標記 化合物 92 mg (90%) を褐色粉末として得た。
Ή- NMRスペクトル（400MHz, DMS0—d6): （ppm) =9.15 (1H， s)， 8.2K1H, s), 8.10(1H, dd: J=7.9 and 2.0Hz), 7.95(1H, s)， 7.33-7.29 (3H, m), 7.20(1H, d， J=6.6Hz)， 7.14 (1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz) , 6.97(1H, dd, J=7.6 and 1.8Hz), 6.94(2H, d， J=9.0Hz), 6.89(1H, ddd, J=7.5, 7.5 and 2.1Hz), 6.85(1H, ddd, J=7.7, 7.7 and 2.1Hz) , 4.12(2E q， J=6.9Hz), 3.60 (4H, t， J=4.9Hz), 3.07(4H, t, J=4.7Hz), 2.20(3H, s), 1.41(3H, t, J=7.1Hz).
MS (FAB) m/z:508 (M + H)+.
融点： 215-217 °C.
(実施例 83 ) 4— {4- [3— （2—エトキシ一5 _メチル—フエニル） 一ウレ イド] —フエ二ル} ーピぺラジン一 1—カルボン酸 （2—トリフルォロメチルーフ ェニル） 一アミド （化合物番号卜 202)
(83 a) 1— (2—エトキシー 5 _メチルフエニル） 一3— （4—ピぺラジン一 1 —ィル—フエニル） —ゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 41) で得られた 4— {4- [3— （2— エトキシ _ 5—メチルフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一カル ボン酸 t e r t—ブチルエステル（4. 55 g) から標記化合物 2. 92 g (8 2%) を薄ピンケ色粉末として得た。
MS (FAB) m/z:355 (M + H)+.
(83 b) 4- {4— [3— （2—エトキシー 5—メチル—フエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 （2—トリフルォロメチルーフエニル） —アミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （83 a) で得られた 1一 （2—エトキシ 一 5一メチルフエニル）一 3—（4ーピペラジン— 1一ィル—フエニル）ーゥレア（7 1 mg) と 2—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナート （0. 045 mL) から、 標記化合物 78 mg (72%) を薄肌色粉末として得た。 Ή-NMRスペクトル（400MHz，頂 SO- d6) : δ (ppm)=9.13(1H， s), 8.32(1H, s), 7.96(1H, d, J-2.0Hz), 7.89C1H, s)， 7.68(1H, d， J=8.2Hz), 7.63(1H, dd, J=7.1 and 7.0Hz) , 7.43(1H, d， J=7.8Hz), 7.39(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 6.93(2H, d， J=9.0Hz), 6.85(1H， d， J=8.2Hz), 6.68(1H， dd, J=8.2 and 1.6Hz)， 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 3.57(4H, t, J=4.7Hz), 3.07 (4H, t, J=4.9Hz), 2.21 (3H, s)， 1.38(3H, t, J=7.1Hz).
MS (FAB) m/z:542 (M + H)+.
融点： 219-220 °C.
(実施例 84) 4- {4- [3— （2—エトキシ一 5—メチル—フエニル） 一ウレ イド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 0—トリルアミド （化合物番号 1-188)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （8 3 a) で得られた 1一 （2—エトキシ ― 5—メチルフエニル）一 3— (4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル）一ゥレア（7 1 mg) と 2—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 0 3 7 mL) から、 標記化 合物 7 5 mg (77 %) を薄紫色粉末として得た。
¾-NMRスペクトル（400MHz,DMS0- d6)： <5 (ppm)=9.15(lH， s), 8.13(1H, s), 7.96(1H, d, 2.0Hz), 7.90(1H, s), 7.34(2H, d, J=9.0Hz), 7.17 (2H, dd, J=7.1 and 7.1Hz), 7.1K1H, dd, J-7.4 and 7.4Hz) , 7.03(1H, ddd, J=7.2, 7.2 and 1.4Hz)， 6.96(2H, d, J=8.2Hz), 6.85(1H, d， J=8.2Hz), 6.68(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz)， 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 3.59(4H, brs), 3.10(4H, brs), 2.2K3H, s)， 2.17(3H, s), 1.38(3H, t, J=6.9Hz).
MS (FAB) m/z:488 (M + H)+.
融点： 190-192。C.
(実施例 8 5) 4- {4- [3— （2—エトキシー 5—メチル—フエニル） —ウレ イド] —フエ二ル} —ピぺラジン— 1—カルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフ ェニル） —アミド （化合物番号卜 48)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （8 3 a) で得られた 1— (2—エトキシ 一 5—メチルフエニル）一 3 _ (4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル）一ゥレア（7 1 mg) と 2—クロロー 6—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 04 1 mL) から、 標記化合物 7 5 mg (7 2%) を薄紫色粉末として得た。 'Η- MRスペクトル（400MHz，DMSO - d6): 6 (ppm)=9.15(lH， s)， 8.22(1H, s)， 7.96(1H, d， J=1.6Hz), 7.90(1H, s), 7.33(2H, d， J=9.0Hz), 7.31 (1H, dd, J=7.8 and 1.2Hz), 7.18(1H, d, J=7.4Hz)， 7.14 (lft dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.96 (2H, d， J=9.0Hz)， 6.85(1H, d， J=8.2Hz), 6.68(1H, dd, J=8. and 1.6Hz), 4.07(2H, q, J=6.9Hz)， 3.61 (4H, brs),; 3.10 (4¾ brs), 2.21 (3H, s), 2.20(3H, s), 1.38(3H, t， J=6.9Hz). MS (FAB) m/z:522 ( + H)+.
融点： 157-159。C.
(実施例 8 6) 4- {4- [3 - (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） —ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （4一クロ口一 2—トリフルォ ロメチルーフエニル） —アミド （化合物番号 1-355) ,
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ — 5—メチルーフエニル） 一 3— （4—ピ ラジン一 1 Γルーフエニル） ーゥレア (68 mg)と 4—クロ口— 2—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナート（0. 045 mL) から、 標記化合物 1 0 0 mg (8 9%) を薄ピンク色粉末として得 た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.05 (1H， s)， 8.39(1H, s), 8.04(1H, s) 7.96(1H, d, J-2Hz), 7.72-7.67 (2H, m), 7.49(1H, d, J=7.9Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz) 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H， d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0 and 1.8Hz), 3.82(3H, s)， 3.56(4H, t, J=5.1Hz)， 3.05 (4H, t, J=4.7Hz), 2.22(3H, s).
MS (FAB) m/z:562 (M + H)+.
融点： 186-187 °C.
(実½例8 7) 4— {4_ [3 - (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （4—フルオロー 2—トリフル ォロメチルーフエニル） 一アミド （化合物番号卜 103)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ — 5—メチル—フエニル） 一 3— （4—ピぺラジン— 1—ィル—フエニル） —ゥレア (6 8 mg) と 4一フルオロー 2—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナ一ト (0. 043 mL) から、 標記化合物 1 0 1 mg (9 3 %) を薄ピンク色粉末と して得た。
-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.05 (1H, s), 8.35(1H, s)， 8.03(1H, s): (^二ェ — ^^口 ^ Γι4— 邈く " [一く^ ^2— { ニエ^:一 OS
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SC9ZT0/S00Zdf/X3d 00ひ 00/900Z OAV 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （8 9 a) で得られた 1一 （2—エトキシ 一 5—フルオローフエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1一ィル一フエニル） 一ウレ ァ（7 2 mg)と 2—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナート（0. 045 m L) から、 標記化合物 9 2 mg (9 1 %) を白色粉末として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0—d6): δ (ppm) =9.27 (IH, s)， 8.32(1H, brs), 8.14(1H, s)， 8.00(1H, dd, J=11.7 and 3.1Hz), 7.65(1H, d， J=7.9Hz), 7.60 (IH, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 7.47(1H, d, J=8.2Hz), 7.36-7.31 (IH, m), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 6.96(1H, dd, J=9.2 and 5.7Hz) , 6.93(2H, d， J=9.4Hz)， 6.68 (IH, ddd, J=8.6， 8.6 and 3.4Hz) , 4.10(2H, q, J=7.1Hz)， 3.57(4H, t， J=5.1Hz), 3.07 (4H, t， J=4.9Hz) , 1.40(3H, t, J=7.0Hz).
MS (FAB) m/z： 546 (M + H)+.
融点： 197-199 °C.
(実施例 9 0) 4— {4- [3— (2—エトキシー 5—フルオローフエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 0—トリルアミド （化合物番号 1-184)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （8 9 a) で得られた 1— (2—エトキシ — 5—フルオローフエニル） 一 3— （4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル） 一ウレ ァ （7 2 mg) と 2—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 0 3 7 mL) から、 標記化合物 87 mg (89%) を薄褐色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6) : 0 (ppm) =9.29 (IH, s)， 8.14(1H, s), 8.12(1H, s)， 8.00 (IH, dd, J=11.7 and 3.1Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.17(2H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.1K1H, ddd, J=7.6, 7.6 and 1.6Hz), 7.03(1H, ddd, 1=1.2, 7.2 and 1.4Hz), 6.96(1H, dd, J=9.2 and 5.2Hz), 6.94(2H, d, J-9.0Hz), 6.68(1H, ddd, J-8.4, 8.4 and 3.2Hz), 4.10(2H, q, J=7.1Hz), 3.58(4H, t, 1=4.9Hz), 3.08(4H, t, J =4.9Hz) , 2.17(3H, s), 1.40(3H, t，. J=7.0Hz).
MS (FAB) m/z :492 (M + H)+.
融点： 186-187 °C.
(実施例 9 1) 4- {4- [3— (2—エトキシ— 5—フルオローフエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} —ピぺラジン一 1—カルボン酸 （2—クロ口一 6—メチルー フエニル） —アミド （化合物番号卜 44)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （8 9 a) で得られた 1一 （2—エトキシ 一 5—フルオローフエニル） 一 3— （4—ピぺラジン— 1—ィル一フエニル） 一ウレ ァ（72 mg)と 2—クロ口一 6—メチルフエ二ルイソシアナ一ト（0. 04 1 m L) から、 標記化合物 9 7 mg (93 %) を薄褐色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル (400MHz, DMS0-d6)： (ppm) =9.27 (1H， s), 8.21(1H, s), 8.14(1H, s), 8.02(1H, d， J=3.1Hz), 7.99(1H, d, J=3.1Hz), 7.32(2H, d， J=9.0Hz), 7.31-7.28(1H, m)， 7.19 (1H, d， J=6.3Hz), 7.14(1H, dd, J=15.9 and 8.1Hz), 6.99-6.93 (1H, m), 6.94(1H, d, J=9.3Hz), 6.68(1H, ddd, J=8.5, 8.5 and 3.1Hz), 4.10 (2H, q, J=7. IHz), 3.60(4H, t， J=5.1Hz), 3.08(4H, t， J=5.1Hz), 2.20(3H, s), 1.40(3H, t， J=6.8Hz). MS (FAB) m/z:526 (M + H)+.
融点： 197-199 6C.
(実施例 9 2) 4— (4- [3— (2—エトキシ— 5—フルオローフエニル） ーゥ レイド]—フエ二ル}—ピペラジン— 1一力ルボン酸 （2, 6—ジメチルーフエニル） 一アミド （化合物番号卜 58)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （8 9 a) で得られた 1一 （2—エトキシ 一 5—フルオローフエニル） 一 3— （4—ピペラジン一 1一ィル一フエニル） 一ウレ ァ （7 2 mg) と 2， 6—ジメチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 042 mL) から、 標記化合物 9 7 mg (96%) を薄褐色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0_d6)： 5 (ρρώ) =9.27 (1H， s)， 8.14(1H, s), 8.01 (1H, dd, J-11.5 and 2.9Hz), 7.95(1H, s)， 7.32(2H, d, J=9.4Hz), 7.02(2H, s)， 7.00-6.92 (2H, m), 6.95C2H, d， J=9.0Hz), 6.68(1H, ddd, J=8.5, 8.5 and 3.1Hz), 4.10 (2H, q, J=7.1Hz), 3.59(4H, t, J=5.1Hz), 3.07(4H, t， J=5.1Hz), 2.15(6H, s)， 1.40(3H, t, J=6.9Hz).
MS (FAB) m/z:506 (M + H)+.
融点： 205-206 °C. '
(実施例 9 3) 4- {4— [3— (2—エトキシー 5—フルオローフエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—フルオロー 6—トリフ ルォロメチルーフエニル） —アミド （化合物番号卜 16)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （8 9 a) で得られた 1一 （2—エトキシ 一 5 _フルオローフエニル） 一3— （4ーピペラジン _ 1—ィルーフエニル） 一ウレ ァ （72 mg) と 2—フルオロー 6—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナート (0. 043 mL) から、 標記化合物 9 8 mg (8 7 %) を薄茶緑色粉末として 得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： d (ppm) =9.30 OH, s), 8.36(1Η, brs), 8.17(1Η, s)， 8.03(1Η, dd， J=11.6 and 2.9Hz)， 7.61-7. 7 (3H, m), 7.35(2H, d, J=9.4Hz), 7.01-6.95 (1H, m), 6.96(2H, d， J=8.6Hz), 6.71 (1H, ddd, J=8.4 ,8.4 and 3.1Hz), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 3.59(4H, t, J=4.7Hz), 3.07(4H, t， J=4.9Hz), 1.40(3H, t, J=6.8Hz).
MS (FAB) m/z:564 (M + H)+.
融点： 153-155 °C.
(実施例 94) 4— {4- [3— （2—エトキシ— 5—フルオローフエニル） ーゥ レイド]—フエ二ル}ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2， 6—ジクロローフエニル） —アミド （化合物番号 1-30)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （8 9 a) で得られた 1一 （2—エトキシ 一 5—フルオローフエニル） 一 3— （4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル） 一ウレ ァ （72 mg) と 2， 6—ジクロロフエ二ルイソシアナート （5 6 mg) から、 標記化合物 1 0 3 mg (94%) を薄茶緑色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): S (ppm) =9.31 (1H, s)， 8.54(1H, brs), 8.17(1H, s)， 8.03(1H, dd, J=11.9 and 3.4Hz), 7.5K2H, d, J=8.2Hz)， 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, ddd, J=8.5, 8.5 and 1.5Hz), 7.01-6.96 (1H, m), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 6.7K1H, ddd, J=8.5, 8.5 and 3.2Hz), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 3.6K4H, brs), 3.09(4H, t, J=4.5Hz), 1.40(3H, t， J=6.8Hz).
MS (FAB) in/z： 546 (M + H)+.
融点： 212-214 °C.
(実施例 9 5) 1— (4— {4- [2— （2—フルオローフエニル） —ァセチル] ーピペラジン一 1ーィル } 一フエ ル） 一 3— （2—メトキシー 5—メチル一フエ二 ル） 一ウレァ （化合物番号卜 367)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ 一 5—メチルーフエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア (68 mg) と 2—フルォ口べンジルイソシアナート （0. 038 mL) から、 標記化合物 87 mg (88%) を白色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0，d6): (卯 m)=9.06(m， s), 8.04(1H, s)， 7.95(1H, d, J=1.9Hz), 7.33-7.23 (2H, m)， 7.29(2H, d, J=9.0Hz), 7.17-7.10 (IH, m)， 7.14(2H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 6.90(2H, d， J=9.0Hz)， 6.86(1H， d, J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.5 and 1.3Hz), 4.29(2H, d， J=5.4Hz), 3.82(3H, s), 3.47(4H, t, J=4.9Hz), 3.0K4H, t, J=4.7Hz), 2.22 (3H, s).
MS (FAB) m/z:492 (M + H)+.
融点： 212-213 °C. ,
(実施例 96) 4- {4— [3— (5—フルオロー 2—メトキシ—フエニル） —ゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—トリフルォロメチル— フエニル） 一アミド （化合物番号卜 197)
(96 a) 1 - (5—フルオロー 2—メトキシ一フエニル) ー3— (4ーピペラジン 一 1ーィルーフエニル） ーゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 44) で得られた 4一 {4- [3— (5- フルオロー 2—メトキシーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1— カルボン酸 t e r t—プチルエステル （0. 889 g) から標記化合物 0. 68
9 g (100%) を灰白固体として得た。
MS (FAB) m/z:345 (M + H)+.
(96 b) 4- {4- [3 - (5—フルオロー 2—メトキシ一フエニル） 一ゥレイド]
—フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—トリフルォロメチルーフエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （96 a) で得られた 1一 （5—フルォロ — 2—メトキシーフエニル） 一 3— (4—ピぺラジン一 1—ィルーフエニル） 一ウレ ァ（69 mg)と 2—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナート（0. 045 m L) から、 標記化合物 99 mg (93%) を白色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0_d6)： δ (ppm) =9.20 (1H， s)， 8.34(1H, s)， 8.32(1H, s) 8.03 (1H, dd, J=11.5 and 3.4Hz) , 7.71-7.63 (2H, m), 7.47-7.40 (2H, m), 7.33(2H, d， J=8.2Hz)， 7.02- 6.97 (1H， m), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 6.73(1H, ddd, J=8.4, 8.4 and 2.9Hz), 3.87(3H, s), 3.58 (4H, t, J=4.5Hz), 3.08 (4H, t, J=4.0Hz). MS (FAB) m/z:532 (M + H)+.
融点： 229-230 °C.
(実施例 97) 4— {4- [3 - (5—フルオロー 2—メトキシーフエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 0—トリルアミド （化合物番号 1-183) ,
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （96 a) で得られた 1一 （5—フルォロ — 2—メトキシ—フエニル） 一 3— （4ーピペラジン一 1 fル一フエニル） 一ウレ ァ （69 mg) と 2—メチルフエ二ルイソシアナ一小 （0. 037 mL) から、 標記化合物 86 mg (90%) を白色粉末として得た。
Ή -腿スぺクトル (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.17(1H, s), 8.30(1H, s)， 8.13(1H, s), 8.0K1H, dd, J=11.7 and 3.1Hz), 7.3K2H, d, J=9.0Hz)， 7.17(2H, dd, J=7:0 and 7. OHz) , 7. ll(m， dd, J=7.A and 7.5Hz), 7.05-6.94 (2H, m), 6.94 (2H, d, J-8.6Hz), 6.70(1H, ddd， J=8.6, 8.6 and 3.6Hz), 3.86 (3H, s)， 3.58 (4H, t, J=5.1Hz), 3.07 (4H, t, J=4.1Hz), 2.17(3H, s).
MS (FAB) m/z:478 (M + H)+.
融点： 222-224 t.
(実施例 98) 4— {4- [3— （5—フルオロー 2—メトキシ—フエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 （2—クロロー 6—メチルー フエニル） 一アミド （化合物番号 1-43) '
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例.（96 a) で得られた 1一 （5—フルォロ —2—メトキシーフエニル） 一 3— （4ーピペラジン一 1一^ Γルーフエニル） 一ウレ ァ（69 mg)と 2—クロ口一 6—メチルフエ二ルイソシアナ一ト（0. 041 m L) から、 標記化合物 89 mg (87%) を白色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル (400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.17 (1H, s), 8.30C1H, s)， 8,21(1H, s)， 8.0K1H, dd, J=11.5 and 3.3Hz), 7.30(3H, d, J=9.0Hz), 7.19 (1H, d， J=7.0Hz), 7.14 (1H, dd, J=16.6 and.9.2Hz), 6.98(1H, dd, J=9.0 and 5.5Hz), 6.94(2H， d, J=9.0Hz), 6.70(1H, ddd, J=8.6, 8.6 and 3.2Hz), 3.86(3H, s), 3.60(4H, t, J=4.5Hz), 3.08(4H, t, J=4.3Hz), 2.20(3H, s).
MS (FAB) m/z:512 (M + H)+.
融点： 240- 241 。C. (実施例 99) 4— {4- [3— (5—フルオロー 2—メトキシ—フエニル） 一ゥ レイド]—フエ二ル}ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2, 6ージメチル—フエ二ル） 一アミド （化合物番号 1-57) ' ' ,
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （96 a) で得られた 1一 （5—フルォロ —2—メトキシ一フエニル） 一3— (4—ピペラジン一 1—ィルーフエニル） 一ウレ ァ （69 mg) と 2, 6—ジメチルフエ二ルイソシアナート （0. 042 mL) から、 標記化合物 90 mg (92%) を白色粉末として得た。
'Η- NMRスペクトル（400MHz，DMS0-d6): δ (ppm) =9.16 (1H， s)， 8.30(1H, s), 8.0K1H, dd, J=l 1.5 and 3.4Hz), 7.94(lH, s), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.02(3H, s), 6.98(1H, dd, J=8.6 and 5.5Hz) , 6.94(2H, d， J=8.6Hz)， 6.70, (1H, ddd, J=8.5, 8.5 and 3.2Hz), 3.86C3H, s)， 3.59(4H, t， J=4.4Hz), 3.07(4H, t, J=4.7Hz)， 2.14 (6H, s).
MS (FAB) in/z:492 (M + H)+.
融点： 226-228 °C.
(実施例 100) 4— {4一 [3— (5—フルオロー 2—メトキシーフエニル） 一 ウレイド] 一フエエル） ーピぺラジン一 1一力ルボン酸 （2—フルオロー 6—トリ フルォロメチルーフエニル） 一アミド （化合物番号 1-15)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （96 a) で得られた 1— (5—フルォロ 一 2—メトキシーフエニル） 一3— （4ーピペラジン一 1—ィルーフエニル） 一ウレ ァ （69 mg) と 2—フルオロー 6—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナート (0. 043 mL)から、標記化合物 96 mg ( 87 %)を白色粉末として得た。 Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.17 (1H, s), 8.32(1H, s), 8.30(1H, s), 8.0K1H, dd, J=11.3 and 3.1Hz), 7.62-7.50 (3H, m), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 6.98(1H， dd, J=9.2 and 5.3Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.70(1H, ddd, J=8.6, 8.6 and 6.3Hz), 3.86(3H, s)， 3.58(4H, t, J=4.5Hz), 3.06(4H, t, J=4.9Hz).
MS (FAB) m/z:550 (M† H)+.
融点： 181-183 °C.
(実施例 1 0 1) 4— {4- [3— （5—フルオロー 2—メトキシーフエニル） 一 ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2, 6—ジクロロ一フエ二 ル） 一アミド （化合物番号 1-29)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （96 a) で得られた 1一 （5—フルォロ — 2—メトキシーフエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1ーィルーフエニル） 一ウレ ァ （69 mg) と 2, 6—ジクロ口フエ二ルイソシアナート （56 mg) から、 標記化合物 96 mg (90%>を薄褐色粉末として得た。 ：
Ή-NMRスペクトル（400MHz，DMS0- d6): δ (ppm)=9.17(lH, s)， 8.50(1H, s), 8.30(1H, s)， 8.00(1H, dd, J=11.7 and 3.1Hz), 7.49(2H, d, J=8.2Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7,27(1H, d， J=8.2Hz), 6.98(1H, dd, J=9.0 and 5.1Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.70, (1H, ddd, J=8.5, 8.5 and 3.3Hz) , 3.86(3H, s), 3.60(4H, t， J=4.9Hz), 3.08(4H, t, J=4.9Hz).
MS (FAB) m/z:532 (M + H)+.
融点： 235-237 。C.
(実施例 102) 4- {4- [3— (5—クロロー 2—エトキシ—フエ二ル)'—ゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 （2—トリフルォロメチル— フエニル） 一アミド （化合物番号卜 200)
(102 a) 1 - (5—クロ口一 2—エトキシ一フエニル） 一 3— (4—ピぺラジン 一； I一ィル一フエニル） 一ゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 43) で得られた 4一 {4- [3— （5— クロ口一 2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 855 g) から標記化合物 0. 668 g (99%) を薄褐色固体として得た。
MS (FAB) m/z:375 (M + H)+.
(102 b) 4 - {4 - [3 - (5—クロロー 2—エトキシ一フエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—トリフルォロメチルーフエニル） —アミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （102 a) で得られた 1— (5—クロ口 」 2—エトキシ一フエニル） 一 3— （4—ピぺラジン一 1 fルーフエ二ル） 一ウレ ァ（75 mg)と 2—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナ一ト（0. 045 m L) から、 標記化合物 101 mg (90%) を薄褐色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0 - d6)： δ (ppm) =9.25 (1H， s), 8.32(1H, s), 8.22(1H, d, J=2.8Hz), 8.1K1H, s), 7.67(1H, d， J=7.9Hz), 7.63(1H, dd, J=7.9 and 7.8Hz), 7.43(1H, d, J=7.8Hz), 7.40(1H, dd, J=8.1 and 8.1Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), •(ZHO"A=f 'm)l "i 08 '(s ¾9)9ΐ;·Ζ ' ( - =i Ί 'H )80-2 ' (m - =f Ί ¾ ) 09 '8 '( 6·9=ί 'Μ) \
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(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （102 a) で得られた 1一 （5—クロ口 一 2—エトキシーフエニル) —3— （4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル） 一ウレ ァ （75 mg) と 2—クロロー 4_メチルフエ二ルイソシアナート （53 mg) から、 標記化合物 100 mg (92%) を薄褐色粉末として得た。
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, 8.2K1H, s), 8.1K1H, s), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz)， 7.27(1H, d， J=1.2Hz), 7.08OH, dd, J=8.5 and 1.3Hz), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 6.92(1H, dd, J=8.6 and 2.8Hz), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 3.58(4H, t, J =4.6Hz), 3.09 (4H, t， J=4.6Hz), 2.28 (3H, s), 1.40(3H, i, J=7.1Hz).
MS (FAB) m/z:542 (M + H)+. .
融点： 124-126 °C.
(実施例 108) 4- {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド]—フエエル）ーピぺラジン一 1—カルボン酸 （2, 3—ジメチル—フエニル） 一アミド （化合物番号 1-373)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ 一 5—メチル—フエニル） 一 3— （4ーピペラ.ジン— 1ーィルーフエニル） ーゥレア (68 mg) と 2, 3—ジメチルフエ二ルイソシアナート （0. 042 mL) か ら、 標記化合物 93 mg (95%) を薄肌色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz，DMSO- d6)： δ (ppm)=9.10(1Η, s), 8.19 (1H, s), 8.07(1H, s), 7.99(1H, d, J=2.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.9Hz), 7.02-6.92 (4H, m), 6.88(2H, d, J=8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.0 and 1.8Hz), 3.84(3H, s), 3.58(4H, t, J=2.8Hz), 3.08(4H, t, J=4.9Hz)， 2.24(3H, s)， 2.23(3H, s), 2.04(3H, s).
MS (FAB) m/z:488 (M + H)+.
融点： 217-219 °C.
(実施例 109) 4— {4- [3— (5—クロ口— 2—メトキシーフエニル） —ゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （4ーメトキシ— 2—メチル —フエニル） 一アミド （化合物番号 1-143) Z) — ( ί^^-ΛΟ ^一 Τ -< ^7\-^)— ε— ニエ^ ^^一 S— 0 く、 4エー s) -T¾ ¾ , 28) mn ^^ ^ m^ (6 ^mm
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228
1 mg)と 4ーメトキシー 2—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 044 mL) から、 標記化合物 84 mg (82%) を薄紫色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): <5 (ppm) =9.14 (1H， s), 8.02(1H， s), 7.96(1H, d, J=2.3Hz), 7.89(1H, s)， 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.03(1H, d， J=8.6Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.85C1H, d， J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=2.7Hz), 6.68(2H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.07(2H, q, J=6.9Hz)， 3.71 (3H, s), 3.56(4H, t， J=4.9Hz) , 3.07(4H, t， J=4.3Hz) , 2.2K3H, s), 2.13(3H, s)， 1.38(3H, t, J=7.1Hz).
MS (FAB) m/z:518 (M + H)+.
■ 融点： 202-204 °C.
(実施例 1 12) 4— {4— [3— (2—エトキシ一 5—フルオローフエニル） 一 'ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （4ーメトキシー 2 メチ ルーフエニル） 一アミド （化合物番号卜 142)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （89 a) で得られた 1— (2—エトキシ 一 5—フルオローフエニル） — 3— (4—ピペラジン一 1一^ Γルーフエニル） 一ウレ ァ （72 mg) と 4—メトキシ一 2—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 044 mL) から、 標記化合物 90 mg (89%) を薄ピンク色粉末として得た。 · Ή -丽スぺク I (400MHz,DMSO-d6): 6 (ppm) =9.30 (1H, s), 8.16(1H, s), 8.02(1H, d， J=2.8Hz), 7.99(1H, d, J=3.1Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz)， 7.03(1H, d， J=8.2Hz), 6.97(1H, dd, J=8.8 and 5.3Hz), 6.94(2H, d, J=9.4Hz)， 6.76(1H, d， J=3.1Hz), 6.71-6.65 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.1Hz), 3.71 (3H, s)， 3.56(4H, t, J=4.7Hz), 3.07(4H, t， J=4.9Hz), 2.13(3H, s)， 1.40(3H, t, J=6.8Hz).
MS (FAB) m/z:522 (M + H)+.
融点： 186-189。C.
(実施例 1 13) 4— {4- [3— (5—フルオロー 2—メトキシーフエ二ル） 一 ウレイド] 一フエ二ル} ーピぺラジン一 1一力ルボン酸 （4—メトキシー 2—メチ ルーフエニル） 一アミド （化合物番号 1-141)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （96 a) で得られた 1— (5—フルォロ 一 2—メトキシ一フエニル） 一3— （4—ピぺラジン一 1—ィル—フエニル） 一ウレ ァ （69 mg) と 4ーメトキシー 2—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 044 mL) から、 標記化合物 90 mg (89%) を薄ピンク色粉末として得た。 Ή-NMRスペクトル（400MHz，DMS0-d6) : δ (ppm) =9.16 (lH, s)， 8.30 (1H, s)， 8.02(1H, d, J=3.1Hz), 7.99(1H, d, J=3.1Hz)， 7.31(2H, d, J=9.0Hz), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, dd, J=8.8 and 5.3Hz>, 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 6.75(1H, d, J=2.7Hz), 6.73-6.67 (2H, m)， 3.86(3H, s), 3.71 (3H, s)， 3.56(4H, t, J=4.9Hz), 3.06(4H, t, J=4.9Hz), 2.13(3H, s).
MS (FAB) m/z:508 (M + H)+.
融点： 216-218 °C.
(実施例 1 14) 4一 {4- [3— （5—クロ口— 2—メトキシーフエニル） ーゥ レイド]一フエ二ル}ーピぺラジン一 1一力ルボン酸 （2， 6—ジメチル—フエニル） 一アミド （化合物番号 1-59)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （67 a) で得られた 1— (5—クロロー 2—メトキシ一フエニル） 一 3— （4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル） ，ゥレア (72 mg) と 2， 6—ジメチルフエ二ルイソシアナ一ト (0. 042 mL) か ら、 標記化合物 90 mg (89%) を薄紫色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz, DMS0 - d6)： δ (ppm)=9.15(lH， s)， 8.28(1H, s)， 8.22(1H, d, J=2.4Hz), 7.94(1H, s), 7.31 (2H, d， J=9.0Hz), 7,03(2H, s)， 7.0K2H, d, J=8.6Hz), 6.95(1H, d, J=8.7Hz), 6.94(2H, d, J=8.2Hz), 3.88(3H, s)， 3.59(4H, t, J=4.9Hz) , 3.07 (4H, t， J=4.9Hz), 2.14(6H, s).
MS (FAB) m/z:508 (M + H)+.
融点： 216-218 °C. '
(実施例 1 1 5) 4— {4- [3— (5—クロ口— 2—メトキシ—フエニル） 一ゥ レイド] 一フエエル） —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—フルオロー 6—トリフ ルォロメチルーフエニル） 一アミド （化合物番号 1-17)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （67 a) で得られた 1— (5—クロロー 2—メトキシーフエニル） 一3— (4—ピペラジン一 1ーィルーフエニル） 一ゥレア (72 mg) と 2—フルオロー 6—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナート (0. 043 mL) から、 標記化合物 97 mg (86%) を灰白色粉末として得 た。
Ή一 NMRスペクトル（400MHz, DMS0—d6): δ (ppm) =9.17 (1H， s), 8.33(1H, s), 8.28(1H, s)， 8.22 C1H, d， J=2.4Hz), 7.63-7.51 (3H, m), 7.3K2H, d， J=9.4Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 6.95(1H, d, J=8.6Hz)， 6.94(2H, d, J=9.4Hz), 3.87(3H,. s), 3.58(4H, t, J=4.7Hz), 3.06(4H, t, J=4.7Hz).
MS (FAB) m/z: 566 (M + H)+. '
融点： 156-158。C.
(実施例 1 16) 4— {4- [3- (2—エトキシ一フエニル） —ウレイド] ーフ ェニル }ーピペラジン一 1一力ルボン酸 (2, 6—ジメチル一フエニル）一アミド (化 合物番号ト 63)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （80 a) で得られた 1一 （2—エトキシ —フエ二ル） 一 3 _ (4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル） ーゥレア（68 mg) と 2， 6—ジメチルフエ二ルイソシアナート （0. 042 mL) から、 標記化合物 90 mg (93%) を薄ピンク色粉末として得た。
- NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.15(1H, s)， 8.10 (IH, dd, J=7.9 and 2.0Hz) , 7.95(2H, d, J=4.6Hz), 7.32 (2H, d, J=9.0Hz), 7.04-7.02 (IH, m)， 7.02(2H, s)， 6.97(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz)， 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.89 (IH, ddd, J=7.7, 7.7 and 2.1Hz), 6.85(1H, ddd, J=7.6, 7.6 and 1.7Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 3.59(4H, t， J=4.6Hz), 3.07(4H, t， J=4.9Hz) , 2.15(6H, s)， 1.4K3H, t, J=6.9Hz). MS (FAB) m/z:488 (M + H)+.
融点： 204-205 °C.
(実施例 1 17) 4— {4- [3— （2—エトキシーフエニル） —ウレイド] ーフ ェニル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—フルオロー 6 _トリフルォロメチル —フエニル） 一アミド （化合物番号 1-21)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （80 a) で得られた 1一 （2—エトキシ 一フエニル） 一 3— （4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル） ーゥレア（68 mg) と 2—フルオロー 6—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 043 m L) から、 標記化合物 104 mg (93%) を黄色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz，. DMS0-d6): δ (ppm) =9.15 (IH, s), 8.32(1H, s), 8.10(1H, dd, J=7.7 and 2.2Hz), 7.95(1H, s), 7.62-7.49 (3H, m), 7.32(2H, d， J=9.0Hz), 6.97(1H, dd, J=8.0 and 1.8Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(1H, ddd, J=7.6, 7.6 and 2.0Hz), 6.85(1H, ddd, J=7.6, 7.6 and 1.5Hz), 4.12(2H, q, J=6.9Hz), 3.58(4H, t, J=4.9Hz)， 3.06(4H, t, J=4.5Hz), 1.4K3H, t, J=6.9Hz). •†(H + K) 093:ν·π (9Vd) SN OS •(ZH6'9=f
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(実施例 120) 4— {4- [3— （2—エトキシー 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロロー 4ーメチルー フエニル） 一アミド （化合物番号 1-118)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （83 a) で得られた 1— (2—エトキシ ― 5—メチルフエニル）一 3—（4ーピペラジン— 1—ィルーフエニル）一ゥレア（7 1 mg) と 2—クロ口一 4—メチルフエ二ルイソシアナート （50 mg) から、 標記化合物 88 mg (84%) を薄ピンク色粉末として得た。
' - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): <5 (ppm) =9.17 (1H, s)， 8.24(1H, s), 7.99(1H, s) 7.93(1H, s)， 7.35(3H, d， J=7.8Hz), 7.30(1H, s)， 7.11(1H, d， J=8.6Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 6.87 (1H, d， J=8.2Hz), 6.71 (1H, d, J=8.6Hz)， 4.08(2H, q, J=7.1Hz), 3.60 (4H, brs), 3.1Q(4H, brs), 2.28(3H, s), 2.22(3H, s), 1.39(3H, t, J=6.8Hz). MS (FAB) m/z:522 (M + H)+.
融点： 119-122 °C。
(実施例 121) 4— {4一 [3— （2—エトキシ一フエニル） —ウレイド] ーフ ェニル } ーピペラジン— 1—カルボン酸 （2—クロロー 4—メチループェニル） 一 アミド （化合物番号 1-119)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （、80 a) で得られた 1一 （2—エトキシ —フエ ル） 一 3— （4ーピペラジン— 1—ィルーフエニル） ーゥレア（68 mg) と 2—クロロー 4—メチルフエ二ルイソシアナート （50 mg) から、 標記化合物 , 90 mg (88%) を黄白色粉末として得た。
- NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): S (ppm) =9.20 (1H， s)， 8.24(1H, s), 8.13(1H, d, J=7.9Hz), 7.99C1H, s)， 7.35 (2H, d， J=7.8Hz), 7.35(1H, d, J=9.4Hz), 7.30 (1H, s), 7.10C1H, d, J=8.6Hz)， 7.01-6.85 (5H, m), 4.13(2H, q, J=6.6Hz), 3.59(4H, t, J=5.3Hz), 3.09(4H, t, J=4.3Hz), 2.28(3H, s), 1.41(3H, t, J=6.9Hz).
MS (FAB) m/z:508 (M l H)+,
融点： 179-181 °C.
(実施例 122) 4- {4- [3— （2—エトキシー 5—フルオローフエニル） 一 ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 （2—クロ口一 4一メチル ーフヱニル） —アミド （化合物番号卜 114) 5012635
233
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （89 a) で得られた 1一 （2—エトキシ — 5—フルオローフエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1ーィルーフエニル） 一ウレ ァ （72 mg) と 2—クロ口 ^4—メチルフエ二ルイソシアナート （50 mg) から、 標記化合物 96 mg (9 1%) を黄褐色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.34 (IH, s)， 8.25(1H, brs), 8.19(1H, s), 8.03 (IH, dd, J=12.3 and 2.6Hz), 7.35(3H, d， J=9.4Hz), 7.29(1H, s)， 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 6.99(1H, dd, 9.0Hz and 5.0Hz), 6.95 (2H, d， J=8.6Hz)， 6.70 (IH, ddd, J=8.1, 8.1 and 3.0Hz), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 3.59(4H, t, J=4.5Hz), 3.09 (4H, t, J=4.5Hz) , 2.29 (3H, s)， 1.40(3H, t, J=6.8Hz).
MS (FAB) i/z:526 (M + H)+.
融点： 155- 157 °C
(実施例 123) 4— {.4— [3— (5—フルォ 13— 2—メトキシ—フエニル） 一 ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—クロ口一 4一メチル 一フエニル） 一アミド （化合物番号 1-113)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （96 a) で得られた 1— (5—フルォロ — 2—メトキシ一フエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1一ィル一フエニル） 一ウレ ァ （69 mg) と 2—クロ口一 4ーメチルフエ二ルイソシアナ一ト (50 mg) から、 標記化合物 94 mg (92%) を薄ピンク色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): d (ppm)=9.21 (IH, s), 8.34(1H, s)， 8.24(1H, s), 8.03(1H, dd, J=11.8 and 3.1Hz), 7.35(1H, d, J=7. Hz) , , 7.33 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.28(1H, s), 7.10(1H, dd, J=8.4 and 1.8Hz), 7,00(1H, dd, J=8.8 and 5.3Hz), 6.96(2H, d, J=8.6Hz), 6.73(1H, ddd, J=8.4, 8. and 3.8Hz) , 3.87(3H, s), 3.59(4H, t， J=4.9Hz), 3.09 (4H, t, J=4.7Hz), 2.28(3H, s) .
MS (FAB) m/z:512 (M + H)+.
融点： 233-235 。C.
(実施例 124) 4— {4- [3— （2—メトキシ—フエニル） —ウレイド] ーフ ェニル } —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエニル） 一 アミド （化合物番号 1-378)
(124 a) 1— (2—メトキシ—フエニル） ー3— （4ーピペラジン一 1一ィル一 フエニル） ーゥレア 実施例 （47 a) と同様にして （実施例 13) で得られた 4一 {4一 [3— (2- メトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一.1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（0. 6'40 g)から標記化合物 0. 467 g (96%) を薄褐色粉末として得た。
MS (FAB) ra/z:327 (M + H)+.
(124b) 4- {4- [3— (2—メトキシーフエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチル—フエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （124 a) で得られた 1一 （'2—メトキ シ一フエニル） 一 3— （4ーピペラジン— 1一ィル一フエニル） ーゥレア （65 m g) と 2—クロロー 6—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 041 mL) から、 標記化合物 78 mg (79%) を褐色粉末として得た。 ' ¾- 11スぺクトル（4001^2，0¾180—(16): 3 (0111)=9.11(111， s), 8.24(1H, s), 8.13 (1H, dd, J=7.6 and 1.8Hz), 8.13(1H, s)， 7.33 (3H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, d, J=6.6Hz), 7.17(1H, dd, J=15.2 and 7.4Hz), 7.01(1H, dd, J=7.8 and 1.2Hz)， 6.97-6.87 (2H, m), 6.95(2H, d, J=8.9Hz)， 3.88 (3H, s), 3.6K4H, t, J=4.3Hz), 3.08(4H, t， J=4.6Hz)， 2.20(3H, s).
MS (FAB) m/z:494 (M + H)+.
融点： 245-247 °C.
(実施例 125) 4- {4- [3— (2—フルオローフエニル） —ウレイド] —フ ェニル } ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエニル） 一 アミド （化合物番号 1-379)' ,
(125 a) 1 - (2—フルオローフエニル) —3— (4—ピペラジン一 1 fルー フエニル） ーゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 14) で得られた 4一 {4一 [3— （2— フルオローフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル（0. 622 g)から標記化合物 0. 471 g (100%) を白色粉末として得た。
MS (FAB) m/z:315 (M + H)+.
(125 b) 4一 {4- [3— （2—フルオローフエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸. （2—クロ口一 6—メチル—フエニル） 一アミド (実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （125 a) で得られた 1— (2—フルォ 口一フエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1ーィルーフエニル） ーゥレア （63 m g) と 2—クロ口— 6—メチルフエ二ルイソシアナ一卜 （0. 041 mL) から、 標記化合物 80 mg (83%) を白色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： <5 (ppm) =8.93 (1H， s), 8.52(1H, s), 8.24(1H, s), 8.16(1H, ddd, J=8.2, 8.2 and 1.4Hz), 7.34(2H, d, J=9.0Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 7.25-7.11 (4H, m)， 7.02-6.97 (1H, m), 6.96(2H, d， J=9.0Hz), 3.61(4H, t， J=4.6Hz), 3.09 (4H, t， J=4.7Hz), 2.20(3H, s).
MS (FAB) i/z:482 (M + H) +.
融点： 232-234 °C.
(実施例 126) 4- {4- [3— (2—クロローフエニル） 一ウレイド] 一フエ 二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 （2—クロ口— 6—メチル—フエニル） —ァ ミド （化合物番号卜 380)
(126 a) 1— (2—クロ口一フエニル） 一3— (4—ピぺラジン一 1—ィルーフ ェニル） ーゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 1 5) で得られた 4一 {4一 [3— (2— クロ口—フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル（ 0. 646 g)から標記化合物 0. 496 g (100%) を薄褐色粉末として得た。
MS (FAB) m/z:331 (M + H)+.
(126 b) 4一 {4— [3— （2—クロローフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロ口一 6—メチルーフエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （126 a) で得られた 1一 （2—クロ口 一フエニル） 一 3— (4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル） —ゥレア（66 mg) と 2—クロロー 6—メチルフエ二ルイソシアナート （0. ひ 41 mL) から、 標記 化合物 90 mg (90%) を白色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.26 (1H, s)， 8.25(1H, s)， 8.23(1H, s)， 8.18(1H, dd, J=8.6 and 1.6Hz), 7.45(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.35(2H, d, J=9.0Hz), 7.32(1H, d， J=9.4Hz), 7.28(1H, d, J=7.0Hz), 7.21(1H, d, J=6.6Hz), 7.17(1H, dd, J=15.2 and 7.8Hz), 7.02(1H, ddd, J=7.6, 7.6 and 1.4Hz), 6.97(2H, £Λζ - Μにェ 08 I -<α^？ i-^) — ε— （ ニェ ー (^ェー - Τ (^ 82 I)
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237
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 17) で得られた 4一 {4— [3— （2— ェチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル（0. 637 g) から標記化合物 0. 486 g (100%) を白色粉末として得た。
MS(FAB) m/z:325 (M + H)+.
(128 b) 4— {4— [3— （2—ェチル—フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—クロ口一 6—メチルーフエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （128 a) で得られた 1一 （2—ェチル 一フエ二ル） 一 3— (4—ピぺラジン— 1—ィルーフエ二ル） ーゥレア（65 mg) と 2—クロ口— 6—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 041 mL) から、 標記 化合物 8 mg (87%) を褐色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ρρώ) =8.89 (1H， s)， 8.24(1H, s), 7.89(1H, s), 7.8K1H, d， J=8.2Hz), 7.35(2H, d, J=9.0Hz), 7.34-7.32 (1H, m)， 7.23-7.12 (4H, m)， 7.01-6.97 (1H, m), 6.95 (2H, d， J=8.9Hz), 3.61 (4H, t， J=4.5Hz), 3.08 (4H, t, J =4.7Hz), 2.61 (2H, q， J=7.4Hz), 2.20(3H, s)， 1.17(3H, t， J=7.4Hz).
MS (FAB) m/z:492 (M + H)+.
融点： 217-219 °C.
(実施例 129) 4- {4- [3— （2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （4一ブロモ一2—クロロー フエニル） 一アミド （化合物番号卜 384)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メ卜キシ 一 5—メチルーフエニル） —3— (4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル） ーゥレア (68 mg) と 4—ブロモ一2—クロ口フエ二ルイソシアナート （70 mg) か ら、 標記化合物 109 mg (95%) を灰色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): (ppm) =9.08 (1H, s), 8.36(1H, brs), 8.05(1H, s)， 7.96C1H, s), 7.70(1H, s), 7.47(2H, s), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 6.92(2H, d， · J=9.0Hz)， 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.70(1H, d, J=8.2Hz), 3.81 (3H, s), 3.58(4H, t, J=4.7Hz), 3.06 (4H, t， J=4.5Hz), 2.20(3H, s)
MS (FAB) m/z:572 (M + H)+.
融点： 140-142 °C. T/JP2005/012635
238
(実施例 130) 4- {4- [3— （2—プロピル一フエニル） 一ウレイド] —フ ェニル } ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—クロ口— 6—メチルーフエニル） ― アミド （化合物番号 1-389) '
(130 a) 1一 （2—プロピル—フエニル） —3— （4ーピペラジン一 1—ィル— フエニル） 一ゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 18) で得られた 4一 {4— [3— （2— ： 口ピル一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル（0. 877 g)から標記化合物 0. 677 g (100%) を白色粉末として得た。
MS (FAB) m/z:339 (M + H)+.
(13 O b) 4一 {4- [3— (2—プロピル一フエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （2—クロ口— 6—メチル—フエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （130 a) で得られた 1— (2—プロピ ル—フエニル）一 3—（4ーピペラジン一 1 Γルーフエニル）一ゥレア（135 m g) と 2—クロ口一 6—メチルフエ二ルイソシアナ一ト (0. 082 mL) から、 標記化合物 179 mg (88%) を薄褐色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =8.78 (1H， s), 8.2K1H, s)， 7.77(1H, d, J=9.4Hz), 7.75(1H, s), 7.32(2H, d， J=9.0Hz), 7.33-7.29 (IH, m)， 7.21-7.10 (4H, m)， 6.97-6.92 (IH, m), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 3.60 (4H, t, J=4.9Hz) , 3.07 (4H, t, J=4.3Hz), 2.55(2H, t, J=7.4Hz), 2.20(3H, s), 1.59-1.54(2H, m), 0.94(3H, t， J=7.4Hz).
MS (FAB) m/z:506 (M + H)+.
融点： 216-217 。C.
(実施例 13 1) 4- {4- [3— （2， 5—ジメチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピぺラジン一 1—カルポン酸 （2—クロ口— 6—メチル一フエニル） 一アミド （化合物番号卜 390)
(131 a) 1— (2， 5—ジメチルーフエニル） 一 3— (4—ピぺラジン一 1—ィ ル一フエニル） ーゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 19) で得られた 4一 {4— [3— (2, 5—ジメチルーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 5012635
239
t e r t—プチルエステル （0. 849 g) から標記化合物 0. 649 g (10 0%) を薄茶紫色粉末として得た。 '
MS (FAB) πι/ζ:325 (Μ + Η)+.
(1 31 b) 4- {4— [3— (2, 5—ジメチルーフエニル） 一ウレイド] —フエ 二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （2—クロ口 _ 6—メチル—フエニル） —ァ ミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （13 1 a) で得られた 1一 （2， 5—ジ メチルーフエニル） 一 3— （4ーピペラジン一 1一ィル—フエニル） —ゥレア （65 mg)と 2—クロロー 6—メチルフエ二ルイソシアナート（0. 041 mL)から、 標記化合物 8 1 mg (83%) を黄褐色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz，DMS0-d6)： (5 (ppm) =8.80 (IH, s), 8.21(1H， s)， 7.76 (IH, s), 7.68(1Η, s), 7.32(2Η, d, J=9.0Hz), 7.32-7.29 (IH, m)， 7.19(1H, d, J=6.2Hz)， 7.15(1H, dd， J=15.2 and 7.4Hz), 7.01 (IH, d, J=7.9Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 6.72(1H, dd, J=7.4 and 1.9Hz), 3.60 (4H, t, J=5.1Hz), 3.07(4H, t， J=4.3Hz), 2.24(3H, s)， 2.20(3H, s), 2.18(3H, s) .
MS (FAB) m/z:492 (M + H)+.
融点： 251-253 °C.
(実施例 132) 4- {4- [3— (5_クロロー 2—メトキシーフエニル） ーゥ レイド]—フエ二ル}ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2， 6—ジクロ口一フエニル） 一アミド （化合物番号 1-31)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （67 a) で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ卜キジ一フエニル） 一 3— (4—ピぺラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア (72 mg) と 2， 6—ジクロ口フエ二ルイソシアナート （56 mg) から、 標 記化合物 94 mg (86%) を灰白色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=9.16(lH, s)， 8.51(1H, s)， 8.27(1H, s), 8.22(1H, d， J=2.0Hz), 7.49(2H, d, J=7.8Hz), 7.30(2H, dd, J=8.8 and 8.8Hz), 7.31-7.26 (IH, m), 7.02-6.93 (2H, m), 6.94(2H, d， J=11.0Hz), 3.87 (3H, s)， 3.60 (4H, t, J-5.1Hz), 3.09C4H, t, J=5.1Hz).
MS (FAB) m/z:548 (M + H)+.
融点： 189-190 °C. (実施例 133) 4— {4- [3— (2—エトキシーフエニル） 一ウレイド] —フ ェニル }ーピペラジン一 1一力ルポン酸 （2， 6—ジクロローフエニル）一アミド（化 合物番号 1-35) '
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （80 a) で得られた 1— (2—エトキシ 一フエ二ル） 一 3— (4—ピぺラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア（68 mg) と 2， 6—ジクロ口フエ二ルイソシアナ一ト（56 mg)から、標記化合物 96 m g (90%) を薄黄緑色粉末として得た。
臓スぺク Wl/(400MHz，DMSO-d6): 0 (ppm)=9.16(lH， s), 8.51(1H, s), 8.10(1H, dd, J =-7.5 and 2.4Hz), 7.96(1H, s), 7.49(2H, d, J=8.2Hz), 7.32(2H, d， J=9.0Hz), 7.27(1H, dd, J=8.6 and 7.9Hz), 6.99-6.93(1H, m), 6.94(2H, d， J=9.0Hz), 6.89(1H, ddd, J=7.8， 7.8 and 2.2Hz), 6.85(1H, ddd, J=7.6， 7.6 and 1.5Hz)， 4.12(2H, q, J=6.9Hz)， 3.60(4H, ' t, J=4.7Hz), 3.08(4H, t， J=4.8Hz)， 1.41(3H, t, J=6.9Hz). MS (FAB) m/z:528 (M + H)+.
融点： 164-166 °C.
(実施例 134) 4— {4- [3— (2—エトキシ— 5—メチルーフエニル） —ゥ レイド]一フエ二ル}ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2， 6—ジクロローフエニル） 一アミド （化合物番号 1-34)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 ' (83 a) で得られた 1— (2—エトキシ 一 5一メチルフエニル）一 3— (4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル）一ゥレア（7 1 mg) と 2， 6—ジクロ口フエ二ルイソシアナート （56 mg) から、 標記化 合物 91 mg (84%) を薄紫色粉末として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6)： δ (ppm) =9.15 (1H, s)， 8.5K1H, s),,7.96(lH, d, J=2.0Hz), 7.90(1H, s)， 7.49(2H, d， J=8.2Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz)， 6.95(2H, d, J=9.4Hz), 6.85(1H, d, J=8.2Hz) , 6.69(1H, dd, J=9.0 and 2.8Hz), 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 3.61 (4H, t, J=5.5Hz), 3.09 (4H, t， J=4.5Hz), 2.2K3H, s), 1.38(3H, t， J=6.9Hz).
MS (FAB) m/z:542 (M + H)+.
融点： 159-161 °C.
(実施例 135) 4— {4- [3— (5—クロロー 2—エトキシ—フエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル}—ピペラジン— 1—カルボン酸 （2, 6—ジクロ口一フエニル） 一アミド （化合物番号卜 32)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （102 a) で得られた 1一 5—クロ口 一 2—エトキシ—フエニル） 一 3— (4—ピぺラジン一 1—ィルーフエニル） 一ウレ ァ （75 mg) と 2， 6—ジクロロフエ二ルイソシアナート （56 mg) から、 標記化合物 104 mg (92%) を薄紫色粉末として得た。
Ή - NMRスペクトル (400MHz, DMS0マ d6): δ (ppm) =9.26 (1H， s), 8.5K.1H, s)， 8.22(1H, d, J=2.4Hz)， 8. IKIH, s), 7.49 (2H, d, J=8.2Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.00(1H， d, J=9.0Hz),' 6.95(2H, d， J=9.0Hz), 6.9K1H, dd, J=8.8 and 2.6Hz), 4.13(2H, q, J=6.9Hz)， 3.61 (4H, t, J=4.9Hz), 3.09(4H, t， J=4.9Hz), 1.4K3H, t， 〗=7.0Hz).
MS (FAB) m/z:562 (M + H)+.
融点： 135-137 °C.
(実施例 136) 4- {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—クロロー 2—メチルー フエニル） 一アミド （化合物番号 1-392)
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 (2—メトキシ 一 5—メチルーフエニル） - 3 - (4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル) —ゥレア (68 mg) と 3—クロロー 2—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 040 m L) から、 標記化合物 94 mg (92%) を肌色粉末として得た。
'Η - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： （ppm) =9.06 (IH, s)， 8.40(1H, s), 8.04(1H, s), 7.96(1H, d, J=2.4Hz), 7.31(2H, d, 7=9.0Hz), 7.23(1H, dd, J=4.7 and 4.7Hz), 7.1 (2H, d, J=4.7Hz)， 6.93(2H, d， J=8.6Hz), 6.86(1H, d， J=8.6Hz)， 6.71 (1H， dd, J=7.4 and 2.4Hz),' 3.82(3H, s), 3.59(4H, t, J=5.1Hz), 3.07(4H, t, J=4.5Hz), 2.22(3H, s), 2.18(3H, s).
MS (FAB) i/z:508 (M + H)+.
融点： 228- 230. °C.
(実施例 1 37) 4— {5- [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ゥ レイド] —ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—トリフルォ ロメチル—フエニル） 一アミド （化合物番号 1-208)
( 137 a) 1 - (2—メトキシ一 5—メチル—フエニル） 一 3— （6—ピペラジン さ:2
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MS (FAB) m/z:529 (M + H)+. '
融点： 222-224 °C.
(実施例 141) 4一 {5- [3- (2—エトキシーフエニル） —ウレイド] —ピ リジン一2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロ口— 6—メチルーフ ェニル） —アミド （化合物番号卜 56)
(141 a) 1一 （2—エトキシ一フエニル） 一 3— （ 6—ピペラジン一 1—ィルー ピリジン— 3—ィル) ーゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 39) で得られた 4_ {5- [3— (2— エトキシ一フエニル） —ウレイド] —ピリジン— 2—ィル } ーピペラジン一 1—カル ボン酸 t e r t—ブチル エステル（1. 51 g)から標記化合物 1· 27 , g (1 00%) を薄ピンク色固体として得た。
MS (FAB) m/z： 342 (M + H)+.
(141 b) 4一 {5- [3— ( 2—エトキシ—フエニル） —ウレイド] 一ピリジン — 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （141 a) で得られた 1一 （2—エトキシ —フエニル）一 3— (6—ピぺラジン一 1 Γルーピリジン一 3—ィル）一ゥレア（1 37 mg) と 2-クロ口- 6—メヂルフエニルイソシア^ "一ト （0. 082 mL) から標記化合物 195 mg (96%) を白色固体として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6)： d (ppm) =9.20 (1H, s), 8.22(1H, s)， 8.17(1H, d， J=2.4Hz), 8.09C1H, dd, J=7.8 and 1.9Hz), 8.02(1H, s)， 7.76(1H, dd, J=9.0 and 2.4Hz), 7.3K1H, d, J=7.6Hz), 7.20(1H, d, J=7.6Hz), 7.15(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.98 (1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz)， 6.94-6.83 (3H, m), 4.12(2H, q, J=6.8Hz), 3.61-3.55 (4H, m), 3.49-3.4 (4H, m), 2.20(3H, s)， 1.4K3H, t, J=6.8Hz).
MS (FAB) m/z :509 (M + H)+.
融点： 185-186。C.
(実施例 142) 4- {5- [3— (2—エトキシ—フエニル） 一ウレイド] —ピ リジン一 2—ィル } —ピぺラジン一 1—カルボン酸 （2, 6—ジメチルーフエニル） τ) Λ<^- (4Γ - ε - ι \- ( - τ - ^^ 0^ι- 9)一 ε— （ コェ乙一 οε エー 2) -i¾ <5 . τ
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247
Ή-NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) =9.22 (1H， s)， 8.24(1H, s), 8.20(1H, d, J=2.7Hz), 8.11.(1H, dd, J=8.0 and 1.8Hz)， 8.05(1H， s), 7.78(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.35 (1H， d, J=8.2Hz), 7.29(1H, s)， 7. IKlH, d, J=8.2Hz), 7.01 (1H, dd,.
J=8.0 and 1.5Hz), 6.96-6.85 (3H, m), 4.13(2H, q, J=6.9Hz), 3.60-3.5 (4H, m)， 3.51-3. 5 (4H, m), 2.28(3H, s)， 1.4K3H, i, J=6.9Hz).
MS (FAB) m/z:509 (M + H)+.
融点： 136-137 °C.
' (実施例 147) 4- {5- [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ゥ ■ レイド] —ピリジン— 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロロー 4
ーメチルーフエニル) 一アミド （化合物番号 1-124)
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （137 a) で得られた 1一 （2—メトキシ 一 5一メチル—フエニル）— 3— (6—ピぺラジン— 1—ィルーピリジン一 3—^ fル） —ゥレア （1 37 mg) と 2—クロ口— 4一メチルフエ二ルイソシアナ一ト (10 1 mg) から標記化合物 78 mg (38%) を白色固体として得た。
Ή—NMRスペクトル（400MHz, DMS0_d6)： δ (ppm) =9.07 (1H， s)， 8.21(1H， s)， 8.14(1H, d, J=3.1Hz), 8·09(1Η， s), 7.94(1H, d, J=2.0Hz), 7.73(1H, dd, J=9.0 and 3.1Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz), 7.27(1H, s), 7.08(1H, d, J=7.8Hz), 6.87(1H, d, J=8.2Hz), 6.86(1H， d, J=9.0Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 3.82(3H, s)， 3.58-3.52 (4H, m), 3.48-3. 2 (4H, m)， 2.28(3H, s)， 2.22(3H, s).
MS (FAB) i/z:509 (M + H)+.
融点： 214-215 °C. J
(実施例 148) 4— { 5 - [3— （5 _フルオロー 2—メトキシ—フエニル） ― ウレイド] 一ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエ二ル） —アミド （化合物番号卜 50)
( 148 a) 1 - ( 5—フルオロー 2—メトキシーフエニル） 一3— （6—ピペラジ ンー 1—ィル—ピリジン一 3—ィル） —ゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 44) で得られた 4— {5- [3— （5— フルオロー 2—メトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一ピリジン一 2—ィル } ーピペラ ジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル （1. 43 g) から標記化合物 1. 10 g (100%) を白色固体として得た。 MS (FAB) m/z:346 (M + H)+.
(148 b) 4- {5— [3— (5—フルオロー 2—メトキシ一フエニル） —ゥレイ ド] 一ピリジン一 2—ィル } —ピペラジン一 1一力ルボン酸 .（2—クロロー 6—メ チルーフエ二ル） —アミド
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （148 a) で得られた 1— (5—フルォロ 一 2—メトキシーフエニル） 一 3— （6—ピぺラジン一 1—ィルーピリジン一 3—ィ ル）ーゥレア（106 mg)と 2-クロ口- 6—メチルフエ二ルイソシアナ一ト (0.
06 1 mL) から標記化合物 73 mg (47%) を白色固体として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.21 (1H， s), 8.39(1H, s)， 8.24(1H, s)， 8.17(1H, d, J=3.1Hz), 8.01 (1H， dd, J=11.6 and 3.0Hz), 7.76 (1H, dd, J=9.0 and
3.1Hz) , 7.33C1H, d, J=7.0Hz), 7.22(1H, d, J=7.0Hz), 7.17(1H, dd, J=7.0 and 7.0Hz),
7.0K1H, dd, J=8.8 and 4.9Hz), 6.91(1H, d, J=9.0Hz), 6.74(1H, ddd, J=8.8, 8.8 and 3.0Hz), 3.88(3H, s), 3.61-3.55 (4H, m), 3.49-3. 4 (4H, m), 2.20(3H, s),
MS (FAB) BI/Z:513 (M + H)+.
融点： 227-228 °C.
(実施例 149) 4一 { 5 - [3— （5—フルオロー 2—メトキシーフエ二ノレ） 一 ウレイド] 一ピリジン一 2—ィル } —ピペラジン— 1一力ルポン酸 （2, 6—ジメチ ルーフエニル） 一アミド （化合物番号 1-64)
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （148 a) で得られた 1一 （5—フルォロ 一 2—メトキシーフエニル） 一3— （6—ピペラジン一 1ーィルーピリジン一 3—ィ ル) ーゥレア (106 mg) と 2， 6—ジメチルフエ二ルイソシアナート (0. 0
63 mL) から標記化合物 102 mg (69%) を白色固体として得た。
!H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.18 (1H， s)， 8.36(1H， s)， 8.14(1H, d,
J=2.7Hz), 7.99(1H, dd, J=11.4 and 3.1Hz), 7.95(1H, s)， 7.74(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.05— 7.01 (1H， m), 7.02(2H, s), 6.99(1H, dd, J=8.8 and 5.2Hz), 6.88(1H, d, J=9.0Hz), 6.72(1H, ddd, J=8.8， 8.8 and 3.1Hz), 3.86(3H, s)， 3.62-3.54 (4H, m)„ 3.47-3. 2 (4H, m), 2.14(6H, s).
MS (FAB) m/z:493 (M + H)+.
融点： 26-228。C.
(実施例 1 50) 4— { 5 - [3— （5—フルオロー 2—メトキシ—フエニル） ― ウレイド] 一ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—フルォロ 一 6—トリフルォロメチルーフエニル） —アミド （化合物番号卜 22)
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （148 a) で得られた 1一 （5—フルォロ 一 2—メトキシ一フエニル） 一3— (6—ピぺラジン一 1—ィルーピリジン一 3—ィ ル） 一ゥレア （106 mg) と 2—フルオロー 6—トリフルォロメチルフエ二ルイ ソシアナート （0. 063 mL) から標記化合物 78 . mg (47%) を白色固体 として得た。
Ή一 NMRスペクトル（400MHz，DMSO—d6)： <5 (ppm)=9.19(1H， s), 8.37(1H, s), 8.33(1H, s)， 8.15(1H, d, J=2.7Hz), 7.99(1H, dd, J=11.2 and 3.1Hz), 7.74(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.64-7, 50 (3H, m) , 6,99(1H， dd, J =8.8 and 5.4Hz), 6.89(1H, d, J=9.0Hz), 6.72(1H, ddd, J=8.8， 8.8 and 3.1Hz), 3.86(3H, s), 3.58-3.52 (4H, m), 3. 6-3. 1 (4H, m).
MS (FAB) m/z:551 (M + H) +.
融点： 212-213。C.
(実施例 1 51) 4- {5— [3— （5—フルオロー 2—メトキシーフエニル） ― ウレイド] —ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2， 6—ジクロ 口—フエニル） —アミド （化合物番号 1-36)
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （148 a) で得られた 1一 （5—フルォロ 一 2—メトキシ一フエニル） 一3— （6—ピペラジン一 1一ィル—ピリジン一 3—ィ ル） 〜ゥレア (69 mg) と 2, 6—ジメチルフエ二ルイソシアナ一卜 (56 m g) から標記化合物 77 mg (72%) を白色固体として得た。
Ή一 NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.21 (1H， s), 8.54(1H, s)， 8.39(1H， s)， 8.17(1H, d， J=2.8Hz), 8.0K1H, dd, J=12.1 and 3.3Hz), 7.76(1H, dd, J=9.0 and 2.8Hz), 7.52(2H, d, J=8.2Hz), 7.30(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz) , 7.0K1H, dd, J=8. and 5.9Hz), 6.91 (IE, d, J=9.0Hz), 6.74(1H, ddd, J=8.2, 8.2 and 3.3Hz), 3.88 3H, s), 3.62-3.56 (4H, in), 3.51-3.44 (4H, m).
MS (ES) m/z:533 (M + H)+.
融点： 228 °C.
(実施例 152) 4- {5- [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） 一ゥ レイド] 一ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2， 6—ジフルォ ローフエニル） —アミド （化合物番号 1-12)
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （137 a) で得られた 1— (2—メトキシ ― 5—メチル—フエニル）一 3—（6—ピぺラジン— 1—ィルーピリジン— 3—ィル） —ゥレア （68 mg) と 2, 6—ジフルオローフエ二ルイソシアナート （34 m g) から標記化合物 56 mg (57%) を白色固体として得た。
- NMRスペクトル（400MHz， DMS0-d6)： δ (ppm) =9.20 (1H， s), 8.39(1H, s), 8.22(1H, s), 8.15(1H, s), 7.96(1H, d, J=1.8Hz)， 7.79(1H, dd, J=9.0 and 2.3Hz), 7.35-7.24 (IH, m), 7.13(2H, dd, J=7,2 and 7.3Hz), 7.08-6.96 (IH, m), 6.90(1H, d， J=8.3Hz), 6.75(1H, dd, J=8.3 and .1.8Hz) , 3.84(3H, s), 3.64-3.60 (4H, m)， 3.59-3. 7 (4H, m), 2.23 (3H, s).
MS(ES) m/z:497 (M + H)4.
融点： 237-239 °C.
(実施例 1 53) 4— {5- [3— （5—フルオロー 2—メトキシーフエニル） 一 ウレイド] 一ピリジン一 2—ィル } —ピペラジン一 1一力ルボン酸 (4—メトキシ ー2—メチルーフエニル） 一アミド （化合物番号卜 148)
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （148 a) で得られた 1一 （5—フルォロ 一 2—メトキシ一フエニル） 一3— (6—ピペラジン一 1一ィル一ピリジン一 3—ィ ル）ーゥレア（69 mg)と 4ーメトキシ一 2—メチルフエ二ルイソシアナート（0. 044 mL) から標記化合物 28 mg (27%) を白色固体として得た。
腿スぺクトル (4O0MHz，DMSO-(36): δ (卿） =9.17(1H, s), 8.36(1H, s)， 8.14(1H, d, J=2.7Hz), 8.0K1H, s), 7.98(1H, dd, J=11.3 and 3.1Hz), 7.73(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.03(1H, d, J=8.2Hz)， 6.98(1H, dd, 1=8.8 and 4.9Hz) , 6.87(1H, d， J=9.0Hz), 6.78-6.66 (3H, m), 3.86(3H, s)， 3.71(3H， s), 3.71-3.57 (4H, m)， 3.47-3.41 (4H, m), 2.13(3H, s).
MS (ES) m/z:509 (M + H)+.
融点： 212-214 °C.
(実施例 1 54) 4- {5- [3— (5—フルオロー 2—メトキシ—フエニル） ― ウレイド] 一ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロロー 4ーメチルーフエニル） 一アミド （化合物番号 1-120)
(実施例 9 ) と同様の方法で実施例 (148 a) で得られた 1— ( 5—フルォロ / 1 — ( ニェ乙— OS 一 T一く ^3— ） — ε— （ 二ェ ー — ） - I 99 I)
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C£9iI0/S003df/X3d 00ひ 00/900Ζ OAV 実施例 （47 a) と同様にして （実施例 20) で得られた 4一 {4一 [3- (4- ジメチルアミノーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン 酸 t e r t—ブチルエステル（0. 880 g)から標記化合物 0. 679 g (1 00%) を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z:340 (M + H)+.
(156 b) 4- {4- [3— （4ージメチルアミノーフエニル） 一ウレイド] ーフ ェニル } ーピペラジン— 1一力ルポン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエニル） 一 アミド
(実施例 49) と同様の方法で実施例（156 a)で得られた 4一 {4— [3— (4 —ジメチルアミノーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルポ ン酸 （2—クロロー 6—メチル一フエニル） 一アミド （68 mg).と 2—クロ口 —6—メチルフエ二ルイソシアナ一卜 （0: 041 mL) から標記化合物 88 m g (87%) を薄紫色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（4D0MHz，DMS0-d6): δ (ppm) =8.34 (2H， brs), 8.23(1H, s)，
7.33-7.31 (5H, m), 7.24-7.15(4H, m), 6.95(2H, d， J=7.8Hz), 3.61 (4H, t, J=3.5Hz), 3.08(4H, t, J=3.9Hz), 2.89(6H, brs), 2.20(3H, s).
MS (FAB) m/z:507 (M + H)+.
融点： 214-217 °C.
(実施例 157) 4- {4- [3— （2— sec—プチルーフエニル） —ウレイド] —フエ二ル} —ピぺラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエニル） 一アミド （化合物番号 1-398)
(157 a) 1一 （2—sec—ブチル—フエニル） 一3— （4—ピぺラジン— 1一^ f ルーフエ二ル） —ゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 21) で得られた 4一 {4- [3— （2— sec—ブチル—フエニル）一ウレイド]—フエ二ル}—ピぺラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（0. '905 g)から標記化合物 0. 705 g (100%) を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z:353 (M + H)+.
(157 b) 4- {4- [3- (2— sec—プチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエ 二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （2—クロ口一 6—メチルーフエニル） ーァ ミド
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （1 57 a) で得られた 1一 （2— sec—ブ チルーフエニル）一 3—（4ーピペラジン一 1—ィル一フエニル）一ゥレア（7 1 m g) と 2—クロ口一 6—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 041 mL) から標 記化合物 82 mg (79%) を薄紫色粉末として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =8.72 (1H, s)， 8.23(1H, s)， 7.80(1H, s): 7.67(1H, d, J=7.9Hz), 7.34(2H, d， J=8.2Hz), 7.33(1H, d， J=5.1Hz), 7.22(2H, d， J=8.2Hz), 7.18(1H, d, J=7.0Hz), 7.13(1H, dd, J=6.6 and 6.6Hz) , 7.06(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 3.61(4H, t， J=4.0Hz)， 3.08(4H, t， 〗=4.3Hz), 2.92 (1H, q, J=7.5Hz), 2.20 (3H, s), 1.61-1.54(2H, m), 1.17(3H, d, J=6.3Hz)， 0.81 (3H, t， J=7.1Hz).
MS (FAB) i/z:520 (M + H)+.
融点： 232-234 °C.
(実施例 1 58) 4- {4— [3— （4—イソプロピル一フエニル） —ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 (2—クロロー 6—メチルーフエ二ル) —アミド （化合物番号 1-399)
(158 a) 1— (4一イソプロピル—フエニル） 一3— (4—ピぺラジン一 1—ィ ルーフエニル） —ゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 22) で得られた 4— {4一 [3— (4— イソプロピル一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （0. 877 g) から標記化合物 0. 677 g (10 0%) を白色固体として得た。
MS (FAB) i/z:339 (M + H)+.
(158 b) 4— {4- [3— (4—イソプロピル一フエニル） 一ウレイド] —フエ. ' 二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—クロ口一 6—メチル—フエニル） ーァ ミド
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （1 58 a) で得られた 1— (4一イソプロ ピル一フエニル）一 3—（4ーピペラジン— 1 fルーフエニル）一ゥレア（67 m g) と 2—クロ口一 6—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 041 mL) から標 記化合物 87 mg (86%) を白色粉末として得た。 'H-NMRスペクトル（400MHz，DMSO - d6) : <5 (ppm)=8.43(lH， s)， 8.35(1H, s)， 8.20(1H, s)， 7.32C2H, d, J=8.6Hz), 7.29(3H, d, J=8.2Hz)， 7.19(1H, d, J=7.4Hz), 7.14(1H, d, J =7.8Hz), 7.11 (2H, d, J=8.2Hz), 6.92(2H, d， J=8.2Hz)， 3..59(4H, t， J=4.5Hz), 3.05(4H, t， J=4.7Hz)， 2.83-2.76 (1H, m)， 2.18(3H, s)， 1.15 (6H, d, J=7.1Hz). MS (FAB) m/z:506 (M + H)+.
融点： 278-280 °C.
(実施例 159) 4- {4一 [3— (4—エトキシ—フエニル） 一ウレイド] ーフ ェニル } ーピペラジン— 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチル—フエ二ル） — アミド （化合物番号 1-400)
(159 a) 1一 （4—エトキシ一フエニル） 一 3— (4—ピぺラジン一 1一ィル一 フエニル） ーゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 23) で得られた 4— {4— [3— （4一 エトキシーフエニル） —ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル（0. 88 1 g)から標記化合物 0. 681 g (100%) を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z:341 (M + H)+.
(1 59 b) 4— {4一 [3— (4—エトキシ—フエニル） —ゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチル一フエニル） 一アミド (実施例 49) と同様の方 で実施例 （1 59 a) で得られた 1— (4一エトキシ 一フエ二ル） 一 3— （4ーピペラジン一 1 Γルーフエニル） —ゥレア（68 mg) と 2—クロ口— 6—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 041 mL) から標記化 合物 80 mg (79%) を白色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： d (ppm) =8.32 (1H， s), 8.3K1H, s), 8.20(1H, s), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(2H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, d, J=7.0Hz), 7.16(1H, d, J=10.2Hz), 7.13C1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.9K2H, d, J=8.9Hz), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 3.95(2H, q, J=7.1Hz), 3.58(4H, brs)， 3.05 (4H, t, J=4.7Hz)， 2.18(3H, s), 1.28(3H, t, J=7.1Hz).
MS (FAB) m/z:508 (M + H)+.
融点： 229-230 °C.
(実施例 160) 4— {4- [3 - (4ーェチルーフエニル） —ウレイド] —フエ 2005/012635
255
二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロ口— 6—メチル—フエニル） ーァ ミド （化合物番号 1-401)
(160 a) 1— (4一ェチル—フエニル） —3— (4—ピぺラジン一 1ーィルーフ ェニル） 一ゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 24) で得られた 4— {4一 [3— （4— ェチルーフエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（0. 849 g) から標記化合物 0. 649 g (100%) を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z:325 (M + H)+.
(1 60 b) 4- {4- [3- (4—ェチル—フエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 （2—クロ口— 6—メチルーフエニル） 一アミド '
(実施例 49). と同様の方法で実施例 （160 a) で得られた 1— (4—ェチルー フエニル） 一 3— (4—ピペラジン— 1ーィルーフエニル） ーゥレア （65 mg) と 2—クロロー 6—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 041 mL) から標記化 合物 87 mg (89 %) .—を白色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0_d6)： d (ppm) =8.44 (1H, s)， 8.36(1H, s)， 8.20(1H, s), 7.32(2H, d, J=8'.0Hz)， 7.30(3H, d, J=8.0Hz), 7.19(1H, d, J=7.8Hz), 7.14(1H, ddd, J=7.5, 7.5 and 1.5Hz)， 7.08(2H, d, J=7.4Hz), 6.92(2H, d, J=7.4Hz), 3.58(4H, brs), 3.05C4H, brs), 2.54-2.48 (2H, m), 2.18(3H, s), 1.13(3H, t， J=7.6Hz).
MS (FAB) m/z:492 (M + H)+. ' '
融点： 239-241 °C.
(実施例 161) 4— {4- [3— （4— sec—ブチルーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—クロ口一 6—メチルーフエニル） —アミド （化合物番号 1-402)
(161 a) 1 - (4—sec—ブチルーフエニル） —3— (4—ピぺラジン一 1—ィ ルーフエニル） —ゥレア .
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 25),で得られた 4— {4— [3— (4— sec—ブチル一フエニル）一ウレイド]—フエ二ル}ーピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（0. 905 g)から標記化合物 0. 705 g (100%) を白色固体として得た。 ^ ^^ (lm "[ 0 ·0) — く、,、 二ェ乙 ·£^— 9一口ロ^— 2 OS
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£C92I0/S003df/X3d 00ひ 00/900Z O 合物 102 mg (95%) を薄桃色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： <5 (ppm) =8.35(1H, s)， 8.33(1H, s), 8.20(1H, s)， 7.31-7.28 (5H, m), 7.19(1H, d, J=6.6Hz), 7.14(1H, dd, J=7.6.and 7.6Hz), 6.9K2H, d, J=9.4Hz), 6.82(2H, d, J=9.0Hz)， 3.90(2H, t, J=6.2Hz), 3.59(4H, t, J=4.7Hz), 3.06 (4H, t， J=5.5Hz), 2.19(3H, s)， 1.67(2H, t, J=7.6Hz), 1.42(2H, q, J=7.6Hz), 0.93(3H, t, J=7.4Hz).
MS (FAB) m/z:536 (M + H)+.
融点： 218-219 °C.
(実施例 163) 4- {4- [3— （2—フルオロー 5—トリフルォロメチルーフ ェニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエニル） 一アミド （化合物番号卜 404)
(163 a) 1― (2—フルオロー 5—トリフルォロメチルーフエ二ルーフエニル) 一 3— （4ーピペラジン一 1—ィル—フエニル） —ゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 27) で得られた 4一 {4_ [3— (2— フルオロー 5 _トリフルォロメチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラ ジン— 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （0. 965 g) から標記化合 物 0. 765 g (100%) を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z:383 (M + H)+.
(163 b) 4一 {4- [3 - (2—フルオロー 5—トリフルォロメチル—フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピぺラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチ ルーフエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （163 a) で得られた 1一 （2—フルォロ 一 5—トリフルォロメチル一フエ二ルーフエニル） 一 3— （4ーピペラジン一 1ーィ ルーフエニル） ーゥレア （77 mg) と 2—クロ口— 6—メチルフエ二ルイソシァ ナート （0. 041 mL) から標記化合物 103 m g ( 94 %) を薄褐色粉末と して得た。
!H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： <5 (ppm) =8.84 (1H, brs), 8.59(1H, s), 8.2K1H, brs), 7.46(1H, dd, J=9.6 and 9.6Hz), 7.32 (4H, d, J=9.0Hz), 7.30(1H, d, J=6.7Hz)， 7.19(1H, d, J=6.2Hz), 7.14(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 6.95(2H， d， J=9.4Hz), 3.60 C4H, t， J=4.7Hz)， 3.09(4H, t， J=4.9Hz), 2.20(3H, s). ？ i- ) - ε - (^ニエ^:ー ： エ^ー 一 s—口 α^— ζ) - i s 9 ΐ) οε
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259
ペラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア
実施例 （47 a) と同様にして （実施例 29) で得られた 4— {4— [3— （2— クロロー 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} 一.ピぺラジン一 1一カル ボン酸 t e r t—ブチルエステル（0. 890 g)から標記化合物 0. 690 g (100%) を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z:345 (M + H)+.
(165 b) 4— {4- [3— (2—クロ口— 5—メチル一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロ口一 6—メチル一フエニル） —アミド ,
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （165 a) で得られた 1一 （2—クロロー 5—メチル一フエ二ルーフエニル） 一3— （4ーピペラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア （69 mg) と 2—クロロー 6—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 0 41 mL) から標記化合物 87 mg (84%) を薄肌色粉末として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6)： δ (ppm) =8.20 (2H， brs)， 8.00(1H, s), 7.32(2H, d, J=9:0Hz), 7.31-7.28 (1H, m), 7.28(1H, d， J=8.2Hz), 7/20 (1H, d, J=6.2Hz), 7.14(1H, dd， J=7.6 and 7.6Hz), 6.94(2H, d， J=9.0Hz)， 6.81 (2H, d, J=8.2Hz), 3.60 (4H, t, J=4.7Hz), 3.08 (4H, t, J=5.1Hz), 2.27(3H, s), 2.20(3H, s).
MS (FAB) m/z:512 (M + H)+.
融点：〉260 X： (分解） .
(実施例 166) 4- {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） —ゥ レイド] 一フエニル } —ピペラジン一 1—カルボン酸 （4—アミノー 2—トリフル ォロメチルーフエニル） 一アミド （化合物番号 1-408)
(166 a) 4— {4— [3— （2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） —ゥレイド] —フエエル） ーピペラジン— 1一力ルボン酸 （4一二トロー 2—トリフルォロメチ ルーフエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ. 一 5—メチル一フエニル） 一 3— （4ーピペラジン— 1ーィルーフエニル） ーゥレア (680 mg) と 4—ニトロ一 2—トリフルォロメチルフエ二ルイソシアナート (604 mg) から、 標記化合物 1. 10 g (96%) を橙色粉末として得た。 MS (FAB) m/z:573 (M + H) +. (166 b) 4— {4— [3— (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1 _カルボン酸 （4一アミノー 2—トリフルォロメチ ルーフエ二ル） 一アミド
実施例 （166 a) で得られた 4— {4— [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフ ェニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （4—ニトロ一 2—トリフルォロメチル—フエニル) —アミド （Ί'· 10 g) と 10%パラジウム 炭素触媒 （0. 11 g) の無水テトラヒドロフラン （20 mL) 懸濁液を水素雰 囲気下、 室温で攪拌した。 反応混合物にジメチルァセトアミドを加え、 濾過した。 濾 液を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾 過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン： 酢酸ェチル 5 ： 1—1 ： 1、 そしてジクロロメタン：メタノール 20 ： 1→5 ： 1) した。 得られた固体を酢酸ェチル中で再結晶し、 標記化合物 712 mg (69%) を黄色粉末として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.08 (1H， s), 8.06(1H, s), 7.98(2H, d, J=3.9Hz), 7.33(2H, d, J=8.2Hz), 6.98(1H, d, J=8.6Hz), 6.93(2H, d， J=8.2Hz), 6.88(1H, d， J=8.2Hz),.6.84(1H, s), 6.73(2H, dd, J=9.6 and 9.6Hz), 5.47(2H, s)， 3.84(3H, s), 3.53(4H, brs), 3.03 (4H, i, J-4.1Hz), 2.23 (3H, s).
MS (FAB) m/z:543 (M + H)+.
融点： 244-246 °C.
(実施例 167) 4- {4- [3— （ 2—メトキシー 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （2—ァミノ— 6—メチルー フエニル） 一アミド （化合物番号 1-414)
実施例 （166 b) と同様の方法で、 （実施例 60) で得られた 4一 {4一 [3— (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—メチルー 6—ニトロ—フエニル） 一アミド （975 mg) から標記化合物 667 mg (73%) を薄黄色粉末として得た。
'H—NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： (5 (ppm) =9.05 (1H， s)， 8.04(1H, s)， 7.96(1H， d, J=2.0Hz), 7.67(1H, s), 7.31 (2H, d， J=9.0Hz), 6.92 (2H, d, J=8.6Hz), 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.8K1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 6.70(1H, dd, J=8.8 and 2.2Hz), 6.54(1H, d， J=8.2Hz), 6.4K1H, d, J=7.5Hz)， 4.66(2H, s), 3.82(3H, s)， 3.58(4H, t, J=4.9Hz), 3.07 (4H, t, J=4.9Hz) , 2.22(3H, s)， 2.05(3H, s) ·
MS (FAB) m/z:489 (M + H)+.
融点： 198-199 °C.
(実施例 168) 4— {4— [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） —ゥ レイド] —フエ二ル} ーピぺラジン一 1—カルボン酸 （4—アミノー 2—クロロー フエニル） 一アミド （化合物番号卜 420)
(168 a) 4— {4— [3— (2—メトキシー 5—メチルーフエニル） 一ゥレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルポン酸 （4一二トロー 2—クロ口一フエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ 一 5—メチルーフエニル） 一 3— （4—ピぺラジン一 1—ィル—フエニル） ーゥレア (680 mg)と 2—クロ口一 4一二トロフエ二ルイソシアナート（516 mg) から、 標記化合物 1. 07 g (100%) を橙色粉末として得た。
MS (FAB) m/z:539 (M + H)+.
(1 68 b) 4- {4- [3 - (2—メトキシ一 5—メチル—フエニル) —ゥレイド]
—フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルポン酸 （4—アミノー 2—クロ口一フエニル） 一アミド
実施例 （166 b) と同様の方法で実施例 （168 a) で得られた 4一 {4一. [3 一 （2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエエル） ーピペラジン 一 1一力ルボン酸 （4—ニトロ— 2—クロ口—フエニル） 一アミド （1. 07 g) から標記化合物 20 1 mg (20%) を黄色粉末として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.05 (1H, s), 8.03(1H, s)， 7.98(1H， s)， 7.96(1H, d, J=2.4Hz)， 7.30(2H, d, J=9.0Hz), 6.95(2H, d， J=9.0Hz), 6.91(1H， d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, d, J=7.0Hz), 6.61(1H, d， J=2.3Hz), 6.45 (1H, dd， J=8.4 and 2.6Hz), 5.23(2H, s)， 3.82 (3H, s)， 3.53(4H, t， J =4.3Hz), 3.04 (4H, t, J=5.1Hz), 2.22(3H, s) ·
MS (FAB) m/z: 509 (M + H)+.
融点： 226-228 °C.
(実施例 169) 4- {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 （4ーァセチルァミノ— 2— クロ口—フエニル） —アミド （化合物番号卜 426) , 実施例 （168 b) で得られた 4— {4- [3- (2—メ十キシ— 5—メチルーフ ェニル） —ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一カルボ.ン酸 （4—アミノー 2—クロローフエニル） 一アミド（56 mg) のジメチルァセトアミド（5 mL) の溶液に塩化ァセチル （0. 08 mL) を室温で加えた。 4日後、 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をプレパラティブ TL C (ジ クロロメタン/メタノール 10 ： 1) で精製した。 得られた固体をへキサン/イソプ 口ピルエーテル （5 ： 1) 中で激しく攪拌し、 濾取し、 そして減圧乾癍して、 標記化 合物 24 mgを黄色粉末として得た。
Ή -雇 Rスペクトル（400MHz, DMS0- (36): δ (ρριη) =10.0 (m， s), 9.06(111， s), 8.23 (1H, s): 8.04(1H, s)， 7.96(1H, "d, J=l..lHz), 7.81 (1H, s), 7.34(2H, s)， 7.3K2H, d， J=8.2Hz) ; 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, d, J=8.6Hz), 3.81(3H, s), 3.56C4H, brs), 3.05(4H, t， J=4.1Hz), 2.20(3H, s)， 2.02(3H, s).
MS (FAB) m/z:551 (M + H)+.
融点： 155- 157 °C.
(実施例 1 70) 4一 {4- [3 - (2—メトキシー 5—メチル—フエニル) —ゥ レイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 （2—メトキシ一 6—メチル —フエニル） —アミド （化合物番号卜 89)
トリホスゲン （1 19 mg) の無水ジクロロメタン （5 mL) 溶液中に 2—メ トキシー 6—メチルフエ二ルァニリン （137 mg)とジイソプロピルェチルアミ ン （0. 38 mL) の無水ジクロロメタン （5 mL) 溶液を室温でゆっくりと滴 下した。 滴下終了後、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキシ— 5—メチル 一フエニル） 一3— (4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル） ーゥレア （340 m g)とジイソプロピルェチルァミン（0. 38 mL)の無水ジクロロメタン（5 m L〉溶液を室温でゆつくりと反応混合物に滴下した。 3時間後、反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルと水で希釈した。析出した固体 ¾濾取し、へキサンと酢酸ェチルで洗浄し、 そして減圧乾燥して、 標記化合物 361 mg (72%) を白色粉末として得た。 ¾ - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.10 (1H， s)， 8.07(1H, s)， 7.99(1H, d, J=1.5Hz), 7.77(1H, s)， 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, dd, J=7.9 and 7.9Hz) , 6.96(2H, d, J=9.0Hz)， 6.96(1H, d， J=9Hz), 6.88(1H, dd, J=7.4and 7.4Hz), 6.82(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 6.72(1H, d, J=8.2Hz), 3.84(3H, s), 3.73(3H, s), 3.59(4H, t， J-4.1Hz), 3.07(4H, t， J=5.1Hz), 2.23(3H, s), 2.12(3H, s).
MS (FAB) m/z:504 (M + H)+.
融点： 200-203 °C.
(実施例 1 7 1) 4- {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピぺラジン一 1—カルボン酸 （4一ブロモ— 2—シァノー フエニル) 一アミド （化合物番号卜 432)
(実施例 1 70) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキ シ一 5—メチルーフエニル） 一 3—'（4ーピペラジン一 1—ィルーフエニル） 一ウレ ァ （340 mg) と 4一ブロモ一2—シァノア二リン （1 9 7 mg) から標記化 合物 7 7mg (14%) を黄白色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm)=9.08(lH， s)， 9.07(1H, s)， 8.06(1H, s), 8.04(1H， d, J=2.3Hz), 7.99(1H, d， J=1.9Hz)， 7.82(1H, dd, J=9.0 and 2.3Hz), 7.39(1H, d, J=8.9Hz), 7.34 (2H, d， J=9.0Hz)， 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), ·6.73(1Η, dd, J=7.8 and 1.9Hz), 3.84(3H, s), 3.62 (4H, t， J =4.9Hz), 3.10 (4H, t, J=4.6Hz), 2.23(3H, s)
MS (FAB) m/z:563 (M + H)+.
融点： 149-151 °C.
(実施例 1 7 2) 4- {4- [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） —ゥ レイド] —フエ二ル} ーピぺラジン一 1—カルボン酸 （4一フルオロー 2—メチル —フエニル） 一アミド （化合物番号 1-438)
(実施例 1 7 0) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキ シ一 5—メチルーフエニル） 一 3 _ (4—ピペラジン一 1一^ Γルーフエニル） 一ウレ ァ （1 7 0 mg) と 4一フルオロー 2—メチルァニリン （6 3 mg) から標記化 合物 20 3mg (8 3%) を白色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0- (16)： δ (ppm) =9.06 (1H, s)， 8.14(1H, s), 8.04(1H, s)， 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.16(1H, dd, J=8.8 and 5.7Hz), 7.03(1H, dd, J=9.4 and 2.7Hz), 6.96-6.93(1H, m), 6.92(2H, d, J=8.7Hz), 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 3.82(3H, s)， 3.57(4.H, t, J=4.5Hz), 3.07(4H, t, J-4.7Hz) , 2.22(3H, s)， 2.16(3H, s). MS (FAB) m/z:492 (M + H)+.
融点： ,〉270 °C (分解） .
(実施例 173) 4- {4一 [3— (2—メトキシ— 5—メ.チル—フエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 （4—ァセチルアミノー 2— トリフルォロメチルーフエニル） —アミド （化合物番号 1-173)
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキ シー 5—メチル—フエニル） 一 3— （4—ピぺラジン一 1—ィル—フエニル） 一ウレ ァ （170 mg) と 2—ァミノ一 5〜ァセトアミノーベンゾトリフルオリド （10 9 mg) から標記化合物 19 lmg (66%) を白色粉末として得た。
Ή-NMRスペクトル (400MHz, DMS0 - d6): 5 (ppm)=l 0.2 (1H， s)， 9.06(1H, s)， 8.24(1H, s)， 8.04(1H， s)， 7.99 OH, d， J=2.4Hz), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.72(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 7.3K1H, dd, J=7.9 and 7.9Hz) , 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 3.82 (3H, s)， 3.55(4H, t, J=4.5Hz), 3.05 (4H, t, J=4.3Hz) , 2.22(3H, s), 2.07(3H, s).
MS. (FAB) m/z:585 (M + H)+.
融点： 152- 154。C. .
(実施例 174) 4— {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） —ゥ レイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （4—クロロー 2， 6—ジメチ ルーフエニル） —アミド （化合物番号卜 450)
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキ シ一 5—メチルーフエニル） 一3— (4—ピぺラジン— 1ーィルーフエニル） 一ウレ ァ （1 70 mg) と 4一クロ口 2, 6—ジメチルァニリン （78 mg) から標記 化合物 218mg (83%) を白色粉末として得た。
- NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.05 (1H， s)， 8.04(1H, s), 7.97(1H, s)， 7.96 (1H， d, J=1.6Hz), 7.31(2H, d, J=9.0Hz), 7.12(2H, s), 6.92(2H, d, J=9.0Hz)， 6.86(1H， d, J=8.2Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 3.82(3H, s)， 3.59(4H, t， J=4.5Hz), 3.06(4H, t, J=5.1Hz), 2.22(3H, s), 2.14(6H, s).
MS (FAB) m/z:522 (M + H)+.
融点： 238-240 °C.
(実施例 175) 4— {4— [3— ( 2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （4—メトキシー 2—トリフ ルォロメチル—フエニル） —アミド （化合物番号 1-456)
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキ シ— 5—メチルーフエニル） —3— （4ーピペラジン一 1—ィルーフエニル） —ウレ ァ（170 mg) と 4ーメトキシー 2—トリフルォロメチルァ二リン（96 mg) から標記化合物 224mg (80%) を薄褐色粉末として得た。
'H-'NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.05 (1H， s), 8.20(1H, s)， 8.04(1H, s)， 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 7.31(3H, d， J=9.0Hz)， 7.19(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 7.15(1H, d， J=3. lHz), 6.92(2H, d， J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.6Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz)， 3.82 (6H, s)， 3.55(4H, t, J=4.9Hz), 3.04(4H, t， J=4.9Hz), 2.22(3H, s).
MS (FAB) m/z:558 (M + H)+.
融点： 245-247 °C.
(実施例 176) 4 - {4- [3- (2—メトキシー 5—メチルーフエニル) ーゥ レイド] —フエ二ル} —ピぺラジン一 1—カルボン酸 （5， 6， 7, 8， 一テトラヒ ドローナフタレン一 1一ィル) 一アミド （化合物番号 1-462)
(実施例 1 70) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキ シー 5—メチル一フエニル） 一3— (4—ピペラジン一 1ーィルーフエニル） 一ウレ ァ（170 mg) と 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 1 ^ナフチルァミン（74 m g) から標記化合物 22 lmg (86%) を薄紫色粉末として得た。
Ή - NMR'スペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.05 (1H, s), 8.04(1H, s)， 7.97(1H, d， J=1.9Hz), 7.96C1H, s), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.03-6.98 (2H, m), 6.92(2H, d, J=9.4Hz), 6.86(2H, d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 3.82(3H, s), 3.56(4H, t, J=4.9Hz) , 3.06(4H, t, J=5.1Hz), 2.72(2H, brs), 2.57(2H, brs), 2.22 (3H, s), 1.69(4H, t, J=3.4Hz) .
MS (FAB) m/z:514 (M + H),+.
融点： 205-208 °C.
(実施例 177) 4- {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 （2—ブロモー 6—メチルー フエニル） 一アミド （化合物番号卜 468) (実施例 1 7 0) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキ シ一 5—メチルーフエニル） 一 3— （4ーピペラジン一 1ーィルーフエニル） 一ウレ ァ （1 7 0 mg) と 2—ブロモ— 6—メチルァニリン （9 3. mg) から標記化合 物 2 28mg (8 3 %) を白色粉末として得た。
—NMRスペクトル (400MHz, DMS0—d6): δ (ppm) =9.05 (m, s)， 8.23(1H, s), 8.04(1H, s), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.46(1H, dd, J=7.4 and 1.2Hz), 7.3K2H, d, J=9.0Hz), 7.23C1H, d， J=7.0Hz), 7.08(1H， dd, J=7.8 and 7.8Hz) , 6.93(2H, d, J=9.4Hz)， 6.86(1H， d, J=8.2Hz), 6.71(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 3.82 (3H, s), 3.60 (4H, t, J=4.9Hz), 3.07(4H, t, J=5.1Hz), 2.22(3H, s)， 2.21(3H, s).
MS (FAB) m/z:552 (M + H)+.
融点： 22ト 222 °C.
(実施例 1 78) 4- {4- [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエ二ル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （4一イソプロピル一 2—ト リフルォロメチル—フエニル） 一アミド （化合物番号卜 474)
(実施例 1 7 0) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキ シー 5—メチル〜フエニル） 一 3— (4ーピペラジン一 1一ィル一フエニル) 一ウレ ァ（1 7 0 mg)と 4—イソプロピル一 2— (トリフルォロメチル）ァニリン（0. 0 8 7 mL) から標記化合物 2 3 9mg (84%) を薄褐色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.06 (1H, s), 8.23(1H, s), 8.04(1H, s)， 7.96(1H, d， ]=2.0Hz),, 7.50(1H, d, J=7.1Hz), 7.49 (1H, s)， 7.33(1H, d， J=6.7Hz) , 7.31 (2H, d， J=9.0Hz), 6.92(2H, d, J=9.4Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 3.82(3H, s)， 3.56(4H, t, J=4.9Hz), 3.05 (4H, t, J=4.9Hz), 3.02-2.95 (1H, m), 2.22 (3H, s)， 1.23(6H, d， J=6.7Hz).
MS (FAB) m/z:570 (M + H)+.
融点： 134-135 °C.
(実施例 1 7 9) 2— [ (4一 {4- [3 - (2—メトキシ— 5—メチルーフエ二 ル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボニル） 一ァミノ] — 3—メ チルー安息香酸 （化合物番号 1-480)
(1 7 9 a) 2—アミノー 3—メチル安息香酸 メチルエステル
2—アミノー 3—メチル安息香酸 (5. 1 0 g) と濃硫酸 (5 mL) のメタノ一 ル （200 mL) 溶液を 24時間還流加熱した。 反応混合物を濃縮し、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で中和した。 不溶物を酢酸ェチルと混合し濾過した。濾液を分液 ロートで分配し、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥム上で乾燥し、 濾過し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジクロロメ夕 ン 酢酸ェチル 4： 1) し、 標記化合物 1. 31 g (24%) を薄茶色オイルとし て得た。
(179 b) 2— [ (4- {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） 一 ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルポニル） ーァミノ] —3—メチル— 安息香酸 メチルエステル
(実施例 1 70) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキ シ— 5—メチルーフエニル） 一3— (4—ピペラジン一 1一^ fルーフエニル） 一ウレ ァ （340 mg) と実施例 （179 a) で得られた 2—アミノー 3—メチル安息香 酸 メチルエステル （165 mg) から標記化合物 452mg (85%) を肌色粉 末として得た。
MS (FAB) m/z:532 (M + H)+.
(179 c) 2— [ (4- {4— [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） 一 ウレイド] 一フエ,二ル} ーピペラジン一 1一力ルポニル) —ァミノ] 一 3—メチルー 安息香酸
実施例 （179 b) で得られた 2— [ (4- {4— [3- (2—メトキシ一 5—メ チルーフエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボニル） 一アミ ノ] 一 3—メチルー安息香酸 メチルエステル （266 mg) を 1規定 水酸化ナ トリウム水溶液（1 mL) /テトラヒドロフラン（4 mL) /メタノール（2 m L) 中、 室温で 7日間攪拌した。 反応混合物を 1規定塩酸水溶液 （1 mL) で中和 し、 水を加えた。 析出した固体を濾取し、 水で洗浄し、 そして減圧乾燥し、 標記化合 物 235 mg (91%) を白色粉末として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz， DMSO-d6): δ (ppm) =9.06 (1H， s), 8.04(1H, s)， 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.64(1H, dd, J=7.2 and 1.3Hz), 7.37-7.34 (1H, m), 7.36(1H, dd, J=7.1 and 1.2Hz)， 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz) , 6.92(2H, d， J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.71(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 3.82(3H, s), 3.60 (4H, i, J=5.1Hz), 3.08 (4H, t, ]=4.9Hz), 2.22(3H, s)， 2.19(3H, s). MS (FAB) m/z:518 (M + H)+.
融点： 159-160 °C.
(実施例 180) 4— [ (4一 {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフエ二 ル） —ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボニル） ーァミノ] —3—メ チルー安息香酸 （化合物番号 1-159)
(180 a) 4—アミノー 3—メチル安息香酸 メチルエステル
実施例 （179 a) と同様の方法で、 4一アミノー 3—メチル安息香酸 （1. 00 g) から標記化合物 257 mg (24%) をベージュ色固体として得た。
(180 b) 4— [ (4— {4- [3— (2—メトキシー 5—メチルーフエ二ル） 一 ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—力ルポニル） 一ァミノ] 一 3—メチル— 安息香酸 メチルエステル
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキ シー 5—メチルーフエニル） 一3— (4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル) 一ウレ ァ （340 mg) と実施例 （180 a) で得られた 4—アミノー 3—メチル安息香 酸 メチルエステル （1 65 mg〉 から標記化合物 429 mg (81 %) を薄褐 色粉末として得た。
- NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.09 (1H, s)， 8.28(1H, s)， 8.06(1H, s), 7.99(1H, d, J=1.6Hz), 7.80(1H， d, J=2.0Hz), 7.75(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 7.49(1H, d, J=8.6Hz)， 7.34(2H, d, J=9.0Hz), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(1H, d, J-8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.4 and 1.4Hz), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.62(4H, t， J=4.9Hz), 3.09 (4H, t, J=4.9Hz)， 2.26 (3H, s), 2.23(3H, s).
MS (FAB) m/z:532 (M + H)+.
融点： 13卜 132 °C.
(180 c) 4一 [ (4- {4— [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ― ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルポニル） ーァミノ] —3—メチルー 安息香酸
実施例 （179 c) と同様の方法で、 実施例 （180 b) で得られた 4一 [ (4一 {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ― ピぺラジン— 1一力ルポニル） —ァミノ] —3—メチル—安息香酸 メチルエステル (266 mg) から標記化合物 238 mg (92%) を黄灰色粉末として得た。 12635
269
, Ή-NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6): δ (ppm) =9.07 (1H， s), 8.24(1H, s), 8.04(1H, s), 7.96(1H, d, J=2.4Hz), 7.74(11, d, J=2.0Hz), 7.69(1H, dd, J=8.0 and 2.2Hz), 7.4K1H, d, J=8.2Hz), 7.3K2H, d, J=8.6Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.6Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0 and 1.8Hz), 3.82 (3H, s), 3.60(4H, t, 1=4.9Hz) , 3.08(4H, t, J=4.7Hz) , 2.24(3H, s)， 2.22(3H, s).
MS (FAB) m/z:518 (M + H)+.
融点： 178-180。C.
(実施例 1 8 1) 3—クロロー 4一 [ (4一 {4- [3— （2—メトキシ— 5—メ ' チル—フエニル〉 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—力ルポニル） 一アミ ノ] 一安息香酸 （化合物番号 1-131)
(1 8 1 a) 3—クロ口一 4一 [ (4— {4— [3— ( 2—メトキシ一 5—メチル一 7ェニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルポニル） ーァミノ] 一 安息香酸 メチルエステル
(実施例 1 7 0) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキ シ一 5—メチルーフエニル） 一 3— （4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル） 一ウレ ァ（340 mg)と 4一アミノー 3—グロ口安息香酸 メチルエステル（1 8 5 m g) から標記化合物 3 1 8 mg (5 8 %) を白色粉末として得た。
MS (FAB) m/z: 552 (M + H)+.
(1 8 1 b) 3—クロロー 4— [ (4— {4- [3— （2—メトキシ一 5—メチルー フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボニル） ーァミノ] 一 安息香酸 '
実施例 （1 7 9 b) と同様の方法で、 実施例 （1 8 1 a) で得られた 3—クロロー 4- [ (4- {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] ― フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルポニル） ーァミノ] —安息香酸 メチルエステル ( 1 66 mg) から標記化合物 1 40 mg (8 7 %) を紫灰色粉末として得た。 Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0- (36)： δ (ppm) =9.08 (1H, s)， 8.42(1H, s), 8.05(1H, s)， 7.96(1H, d， J=2.0Hz), 7.91 (1H, d, J=1.5Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 7.76(1H, d, J=8.3Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.8 and 2.2Hz), 3.82 (3H, s), 3.62(4H, t, J=5.1Hz), 3.10 (4H, t, J=4.7Hz), 2.22(3H, s). MS (FAB) m/z:538 (M + H)+.
融点： 209-210 °C.
(実施例 182) 4— {4- [3— （5—クロロー 2"^メ卜キシ一フエニル） 一ゥ レイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—メトキシー 6—メチル 一フエニル） 一アミド （化合物番号 1-87)
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （67 a) で得られた 1— (5—クロ口 一 2—メトキシーフエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1—ィル一フエニル） 一ウレ ァ （360 mg) と 2—メトキシー 6—メチルァニリン （137 mg) から、 標 記化合物 464 mg (89%) を薄茶褐色粉末として得た。
-NMRスペクトル (400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.15 (1H， s)， 8.28(1H, s), 8,22(1H， d, J=2.4Hz), 7.74(1H, s), 7.31 (2H, d， J=9.0Hz), 7.07(1H, dd, J=7.9 and 7.8Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 6.96-6.92 (3H, m), 6.82(1H, d, J=8.6Hz), 6.78(1H, d, J=7.4Hz), 3.87(3H, s), 3.72(3H, s)， 3.57(4H, t, J=4.7Hz), 3.06(4H, t, J=4.7Hz) , 2.1K3H, s).
MS (FAB) ffl/z :524 (M + H)+.
融点： 165-167 。C.
(実施例 183) 4— {4- [3— （2—エトキシーフエニル） —ウレイド] ーフ ェニル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—メトキシー 6—メチルーフエニル） —アミド （化合物番号 1-91)
(実施例 1 70) と同様の方法で、 実施例 （80 a) で得られた 1一 （2—ェトキ シ一フエ二ル）一 3— (4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル）一ゥレア（340 m g) と 2—メトキシー 6—メチルァニリン （137 mg) から、 標記化合物 1 1 7 mg (23%) を白色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.14 (IH, s), 8.10(1H, d, J=5.5Hz), 7.95(1H, s)， 7.74 (1H, s)， 7.32(2H, d, J=9..0Hz), 7.07(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz) , 6.99-6.77 (5H, m), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 3.72(3H, s)， 3.57(4H, t， J=5.0Hz), 3.06(4H， t, J=5.5Hz), 2.11(3H, s), 1.4K3H, t， J=6.9Hz). MS (FAB) m/z:504 (M + H)+.
融点： 169-171 °C.
(実施例 184) 4— {4- [3— （2—エトキシー 5—メチルーフ:!:ニル） —ゥ レイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—メトキシ— 6—メチル . 一フエニル） 一アミド （化合物番号卜 90)
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （83 a) で得られた 1一 （2—ェトキ シ一 5—メチルフエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1—ィルーフエニル） 一ゥレア (354 mg) と 2—メトキシー 6—メチルァニリン （1 37mg) から、 標記化 合物 340 mg (66%) を黄肌色粉末として得た。
腿 Rスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.13 (1H， s), 7.96(1H, d， J=2.0Hz)， 7.89(1H, s), 7.74(1H, s), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.07(1H, dd， J=8.1 and 8.0Hz), • 6.93C2H, d, J=9.0Hz), 6.85(1H, d， J=8.2Hz), 6.82(1H, d, J=10.2Hz), 6.78(1H, d, J=7.4Hz) , 6.68(1H, dd, J =8.2 and 2.0Hz), 4.07(2H, q, J=6.9Hz), 3.72(3H, s)， 3.57(4H, t， J=4.7Hz)， 3.06(4H, t， J=5.1Hz), 2.2K3H, s)， 2.1K3H, s), 1.38(3H, i, J=6.9Hz).
MS (FAB) m/z:518 (M + H)+.
融点： 142-144 °C. '
(実施例 185) 4— {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （2—ヒドロキシメチルー 6 一メチル—フエニル） 一アミド （化合物番号 1-75)
(185 a) 2 - ( t e r t—ブチルージメチルーシラノキシメチル） 一 6—メチル 一フエニルァミン
(2—アミノー 3—メチルーフエ二ル） 一メタノール （823 mg) のジメチル ホルムアミド （10 mL) 溶液中にイミダゾール （817 mg) と t e r t—ブ チルジメチルシリルクロリド （1. 09 g) を室温で加えた。 反応混合物を室温で 1時間攪拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 そして濃縮し、 標記化合物 1. 51 (1 00%) を無色透明オイルとして得た。
MS (FAB) /ζ:252 (M + H)+.
(185 b) 4— {4— [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） 一ゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 [2— （t e r t—プチルージメチルー シラノキシメチル） 一 6—メチルーフエニル] 一アミド
(実施例 1 70) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキ シー 5—メチル一フエニル） 一3— (4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル） 一ウレ ァ （681 mg) と実施例 （185 a) で得られた 2— (t e r t—ブチルージメ チルーシラノキシメチル) 一 6—メチル—フエ二ルァミン (5.02 mg) から、 標 記化合物 1. 01 g (82%) を白色粉末として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.09 (1H, s)， 8.07(1H, s), 7.99(1H, d， J=2.3Hz), 7.93(1H, s), 7.34(2H, d, J=9.0Hz), 7.28(1H, d, J=7.4Hz), 7.18(1H, d, J=7.4Hz) , 7.16- 7.12 (lH, m), 6.95(1H, d, J=9.0Hz), 6.89(2H, d， J=8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.4 and 1.8Hz), 4.65(2H, s), 3.84(3H, s), 3.60(4H, t, J=4.1Hz), 3.07(4H, t, J=4.5Hz), 2.23(3H, s), 2.16(3H, s), 0.90(9H, s), 0.05(6H, s). . (185 c) 4— {4— [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—ヒドロキシメチルー 6—メチル —フエニル）
実施例 （185 b) で得られた 4一 {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルーフ ェニル） ーゥレイド] 一フエエル } ーピペラジン一 1—カルボン酸 [2— (t e r t —プチルージメチルーシラノキシメチル） —6—メチルーフエニル] 一アミド （1. 01 g) の無水テトラヒドロフラン （1 5 mL) 溶液にテトラブチルアンモニゥ 厶フルオリド溶液 （無水テトラヒドロフラン， 1 mo lZL, 3. 3 mL) を 室温で加えた。 反応混合物を室温で 4時間攪拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 硫酸水素力 リゥム溶液で洗浄し、そして 縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィ一で精製（ジ クロロメタン Zメタノール 20 ： 1→10 ： 1) した。 得られた固体を酢酸ェチル 中で再結晶し、 標記化合物 363 mg (44%) を薄肌色粉末として得た。
- NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.06 (1H, s)， 8.04(1H, s), 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 7.93(1H, s), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.27(1H, dd, J=7.1 and 2.3Hz), 7.14-7.08 (2H, m)， 6.93(2H, d, J=9.0Hz)， 6.86(1H, d， J=8.6Hz)， 6.7K1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 5.03(1H, t, J=5.5Hz), 4.44(2H, d, J=5.5Hz), 3.82(3H, s)， 3.59(4H, t, J=4.9Hz), 3.07(4H, ir J-4.7Hz), 2.22(3H, s)， 2.15(3H, s).
MS (FAB) m/z:504 (M + H)+.
融点： 192-194 °C.
(実施例 186) 4- {5- [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] 一ピリジン— 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—メトキシー
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274
シー 5—メチル一フエニル) — 3— （6—ピペラジン一 1—ィルーピリジン一 3—ィ ル） ーゥレア （64 mg) と 4ーァセチルアミノー 1一アミノー 2—トリフルォロ メチルベンゼン （65 mg) から標記化合物 56 mg (3.1%) を白色固体とし て得た。
'H-NMRスペクトル (400MHz, DMS0 - d6)： δ (ppm)= 10.20 (1H， s)， 9.07(1H, s), 8.24(1H, s), 8.14(1H, d, J=2.3Hz), 8.09(1H, s), 7.99(1H, d, J=2.7Hz), 7.9 (1H, d, J=2.7Hz), 7.77-7.69 (2H, m), 7.33(1H, d, J=9.0Hz), 6.87(1H, d， J=8.0Hz), 6.87(1H, d, J=9.0Hz)， 6.71(1H， dd, J=8.0 and 2.7Hz), 3.83(3H, s)， 3.55-3.49 (4H, m), 3.45-3.39 (4H, m), 2.22(3H, s), 2.07(3H, s).
MS (ES) m/z:586 (M + H)+.
融点 175-177 °C.
(実施例 189) 1— {4- [4— (ビシクロ [2.2.1] ヘプタン一 2—力ルポ ニル） —ピペラジン一 1—ィル] 一フエ二ル} 一 3— (2—メトキシー 5—メチルー フエニル） —ゥレア （化合物番号卜 485)
ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—カルポン酸 （31 mg) の無水テトラヒ ドロフラン （1 , mL) 溶液にジメチルホルムアミド （1滴） とォキサリルクロリド (0: 1 mL) を室温で滴下した。 一時間後、 反応混合物を濃縮し、 ジメチルァセ トアミド（1 mL) に溶かした。 この混合物に実施例（47 a)で得られた 1一 （2 —メトキシー 5—メチルーフエニル） ー3— （4ーピペラジン一 1一^ Γル-フエニル） ーゥレア （68 mg) を室温で滴下した。 20時間室温で攪拌後、 80 °Cで 5時 間加熱した。 反応混合物を炭酸水素ナトリゥム溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過し、 そして 濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジクロロメタン 酢酸ェチル 5 : 3) した。 得られた固体をへキサン Zイソプロピルエーテル （5 : 1) 溶液中で 激しく攪拌し、 濾取し、 そして減圧乾燥して標記化合物 37 mg (40%) を白色 固体として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz，DMSO_d6)： δ (ppm) =9.09 (IH, s), 8.06C1H, s), 7.98(1H, s)， 7.33(2H, d, J=8.2Hz), 6.90(2H, d, J=8.2Hz), 6.88(1H， d， J=8.2Hz)， 6.73(1H, d， J=8.2Hz), 3.83 (3H, s), 3.75-3.52 (4H, m), 3.15-2.92 (5H, m), 2.45-2.40 (1H, m)， 2.25-2.19 (1H, m), 2.23(3H， s), 1.80-1.73 (1H, m), 1.56-1.39 (3H, m), 1.33-1.19 (4H, Si¾ °¾ΠΦΡ1½¾ 0 SJL 軍 缪 (ΊΧΠ I) ¾SQ) (ira 1 0 'Ο) 、 3 OS
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276
混合物に無水テトラヒドロフラン （3 mL) を加え、 氷浴で冷却し、 そして卜リア セトキシ水素化ほう素ナトリウム （70 mg) を加えた。 一時間後、 反応混合物を 室温まで温め、反応が終了するまで徐々にトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウムを 加えた。 反応終了後、 反応混合物に 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過 し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジクロロメタン Z 酢酸ェチル 5： 3)した。得られた固体をイソプロピルエーテル中で激しく攪拌し、 濾取し、そして減圧乾燥をして標記化合物 39mg (31%)を白色固体として得た。 Ή- NMRスぺクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm)=9.02 (1Η, s)， 8.02(1H, s)， 7'.95(1H, d, J=2.4Hz), 7.3 -7^ 29 (1H, m), 7.31(2H, s)， 7. 7(2H, d， J=9.0Hz), 7.26(2H, d， J=9.0Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 6.85(1H, d, J=8.4Hz), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 6.70(1H, dd， J=8.4 and 2.4Hz), 3.82 (3H, s)， 3.51 (2H, s)， 3.07-3.02 (4H, m), 2.53-2.47 (4H, m), 2.2K3H, s).
MS (FAB) m/z:431 (M + H)+.
融点： 184-186 °C.
(実施例 192) 1一 (4一 {4- [2— (2, 6—ジフルオローフエニル) ーァ セチル] ーピペラジン一 1—ィル } 一フエニル） 一 3— (2—メトキシー 5—メチル —フエニル） ーゥレア （化合物番号卜 488)
(実施例 189) と同様の方法で、 2， 6—ジフルオロフェニル酢酸（38 mg) と実施例 （47 a) で得られた 1一.（2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） 一 3— (4ーピペラジン一 1一ィル-フエニル） —ゥレア （1 02 mg) から標記化合物 42mg (42%) を白色結晶として得た。
iH-NMRスペクトル (400MHz，DMSO-d6)： δ (ppm) =9.09 (1H， s)， 8.07(1H, s), 7.99(1H, d， J.=1.9Hz)， 7.39-7.31 (1H, HI), 7.34(2H, d， J=9.0Hz)， 7.08(2H, dd, J=7.8 and 7.9Hz), 6.94(2H, d， J=9.0Hz), 6.89(1H， d, J=8.3Hz), 6.73(1H, dd, J=8.3 and 1.9Hz), 3.84(3H, s), 3.82(2H, s), 3.79-3.72 (2H, m), 3.65-3.58 (2H, m), 2.23-3.10 (2H, m)， 3.04-3.00 (2H, m), 2.23(3H, s).
MS (FAB) m/z:495 (M )+.
融点： 213-215 °C.
(実施例 193) 1— （2—メトキシ一 5—メチル—フエニル） 一 3— [4- (4 2005/012635
277
—ピリミジン— 2—ィルーピペラジン一 1—ィル） —フエニル] ーゥレア， (化合物番 号ト 489)
実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） ー3— (4—ピぺラジン一 1一^ Γルーフエ二ル） ーゥレア （68 mg) と
2—クロ口ピリミジン （69 mg) のジメチルァセトアミド （10 mL) 溶液を 室温で 17時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過し、 そして濃縮した。 残渣物を力 ラムクラマトグラフィ一で精製 （ジクロロメタン Zメタノール 30 ： 1→12 ： 1) した。 得られた固体をへキサン/水中で激しく攪拌し、 濾取し.、 そして減圧乾燥し、 標記化合物 57 mg (27%) を薄橙色粉末として得た。
Ή-蘭 Rスペクトル（400MHz, DMS0-d6): <5 (ρριη) =9.06 (1H, s), 8.37(2H, d, J=4.7Hz)， 8.04GH, s)， 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.31(2H, d， J=9.0Hz) , 6.93(2H, d, J=9.0Hz)， 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.4 and 1.8Hz), 6.64(1H, dd, J=4.7 and, 4.7Hz) , 3.86(4H, t, J=5.1Hz), 3.82(3H, s)， 3.11 (4H, t, J=5.3Hz), 2.22(3H, s). MS (FAB) m/z:419 (M + H)+.
融点： 220-221 °C.
(実施例 194) 4一 {4ー [3- (2—メトキシー 5—メチルーフエニル) —ゥ レイド] —3—メチル—フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチ ルエステル （化合物番号 2 - 41)
(194 a) 4 - ( 3—メチルー 4—ニトロ一フエニル） ーピペラジン一 1—力ルポ ン酸 t e r t—ブチル エステル
5—フルオロー 2—ニトロ一トルエン （1. 55 g) 、 ピペラジン一 1—カルボ ン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 86 g) 、 そして炭酸カリウム （ 1. 38 g) のジメチルァセトアミド （40 mL) 懸濁溶液を 1 5. 5時間加熱還流した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム、 水、 そして飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 ろ過し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムク 口マトグラフィ一で精製 （へキサン/酢酸ェチル 10 ： 1—2 ： 1) し、 標記化合物 2. 57 g (80%) を黄色固体として得た。 （Te t r ah e d r on L e t t . 38, 4091 (1997) の方法に準じて行った。 ）
(1 94 b) 4- (4—ァミノ一 3—メチル一フエニル） 一ピペラジン一 1一力ルポ ン酸， t e r t—ブチルエステル
実施例 （194 a) で得た 4一 （3—メチル—4—ニトロ一フエニル） ーピペラジ ン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル （2. 57. g) と 10%パラジ ゥム炭素触媒 （0. 26 g) の無水テトラヒドロフラン （40 mL) 懸濁液を室 温で水素雰囲気下 2時間攪拌した。 反応混合物を KCフロックで濾過し、 そして濃縮 した。 残渣物をへキサン/イソプロピルエーテル中で激しく攪拌し、 濾取し、 そして 減圧乾燥し、 標記化合物 2. 25 g (97%) を薄ピンク色固体として得た。 MS (FAB) m/z:292 (M + H)+.
(1 94 c) 4一 {4一 [3— （2—メトキシ— 5—メチル一フエニル） —ゥレイド] 一 3—メチルーフエ二ル}—ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステ ル
実施例 （194 b) で得た 4一 （4ーァミノ— 3—メチル一フエニル） —ピペラジ ン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （58 mg) と 2—メトキシ一 5 一メチルフエ二ルイソシアナ一ト（0. 3 mL)の無水テトラヒドロフラン（5 m L)溶液を室温で 2時間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し （ジクロロメ夕ンノ酢酸ェチル 10 ： 1→1 ： 1) 、 標記化合物 48 mg (53%) を白色固体として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =8.32 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.95(1H, d, J=1.6Hz), 7.46(1H, d, J=8.6Hz), 6.85(1H, d, J=8.2Hz)， 6.79(1H, d， J=2.3Hz), 6.73(1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 6.69(1H, d, J=8.2Hz), 3.81 (3H, s), 3.45-3. 1 (4H, t, J=4.9Hz), 3.00(4H, t， J=4.9Hz) , 2.19(3H, s)， 2.17 (3H, s)， 1.40(9H, s) . MS (FAB) m/z:455 (M + H)+.
融点： 169-171 。C.
(実施例 195) 4— {4— [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] 一 2—メチルーフエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチ ル エステル （化合物番号 2- 43)
(1 95 a) 4— (2—メチル—4—ニトロ一フエニル） ーピペラジン一 1—力ルポ ン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （194 a) と同様にして 2—フルオロー 5—ニトロ一トルエン （1. 55 g) 、 ピペラジン一 1—カルポン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 86 か ^ ^ロ ー （§ 0 ·3) ェ (\^ェ 邈く ΐ匚 ニ "、 08 ^ェ 邈く^ 一 — ^Γι^3— （ ニエ^:一口 4ニー ） 一 Τ (Β 96 Τ)
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ン （2. 30 g) 、 そして炭酸カリウム （2. 26 g) のァセトニトリル （10 0 mL) 懸濁液を 22. 5時間加熱還流した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 そして飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上 で乾燥し、 濾過し、 そして濃縮した。 残'渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジ クロロメタン/酢酸ェチル 10 ： 1) し、 標記化合物 4. 08 g (90%) を黄色固 体として得た。
MS(EI) m/z:278 (M+).
(196 b) 1— (4ーァミノ—フエ二ル） —ピぺリジンー4一力ルボン酸 ェチル エステル
実施例 （196 a) で得られた 1一 （4一二トローフエニル） —ピペリジン—4— カルボン酸 ェチルエステル （2. 83 g) と 10%パラジウム炭素触媒 （0. 5 42 g) の無水テトラヒドロフラン （60 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濃縮し、 そして減圧乾燥をし、 標記化合物 (3. 08 g) を黒色オイルとして得^:。
MS (FAB) m/z:249 (M + H)+.
(196 c) 1 - {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチルフエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} —ピペリジン— 4一力ルボン酸 ェチルエステル
実施例 （196 b) で得られた 1— (4—アミノーフエニル） ーピペリジン一 4— カルボン酸 ェチルエステル （2. 69 g) の無水テトラヒドロフラン （20 m L) 溶液に、 2—メトキシ— 5—メチルフエ二ルイソシアナート （1. 94g) の無 水テトラヒドロフラン （10 mL) 溶液を加えた。 5時間後、 反応混合物にメタノ ールを加え、 濃縮した。 残渣物をイソプロピルエーテル中で激しく攪拌し、 濾取し、 そして減圧乾燥をし、 標記化合物 3. 98 g (90%) を薄灰色固体として得た。 MS (FAB) i/z:412 (M + H)+.
(196 d) 1 - {4- [3— （ 2—メトキシ ^ 5—メチルフエニル） 一ウレイド] —フエエル） ーピペリジン一 4一力ルボン酸
実施例 （196 c) で得られた 1— {4一 [3- (2—メトキシー 5—メチルフエ ニル）ーゥレイド]—フエ二ル}—ピぺリジン— 4一力ルボン酸 ェチルエステル（3. 91 g) の 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （20 mL) とテトラヒドロフラン (60 mL)溶液を 2. 5時間加熱還流した。反応混合物に 1規定 塩酸（ 30 m PC 005/012635
281
L) を加え、 有機溶媒を減圧下除去し、 イソプロピルエーテルを加え、 固体が析出す るまで攪拌した。 析出した固体を濾取し、 水とイソプロピルェ一テルで洗浄し、 そし て減圧乾燥して標記化合物 3. 84g (100%) を灰色固体.として得た。
MS (FAB) m/z:384 (M + H)+.
(196 e) 1— {4一 [3— (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） 一ゥレイド] 一フエ二ル} ーピペリジン一 4一力ルボン酸 （2—クロ口— 6—メチル—フエニル） —アミド
実施例 （196 d) で得られた 1— {4一 [3— （2—メトキシー 5—メチルフエ ニル） —ウレイド] 一フエ二ル} ーピペリジン—4—カルボン酸 （103mg) 2 一クロ口— 6—メチルァニリン .（42 mg) ' 1 ^プロパンホスホン酸 環状無水 物 （50% 酢酸ェチル溶液， 0. 32 mL) 、 そしてトリェチルァミン （0. 1 1 mL) のジメチルァセトアミド （5 mL) 溶液を 17時間室温で攪拌後、 80 Cで 9時間加熱した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈'し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物 をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジクロロメタン/酢酸ェチル 2 ： 1—0 ： 1 そしてジクロロメタン Zメタノール 5 ： 1) し、 標記化合物 26 mg (19%) を 薄茶色固体として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6) <5 (ppm) =9.51 (1H s), 9.06(1H, s)， 8.05(1H, s),
7.99(1H, s 7.37-7.27 (2H, m), 7.3K1H, d, J=9.0Hz), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.92(2H, d, J=8.6Hz), 6.88(1H, d J=8.2Hz), 6.72(1H, d, J=10.9Hz), 3.84(3H, s), 3.66 (2H, d J=11.4Hz), 3.34-3.27 (1H, m), 2.73-2.63 (2H, m), 2.23(3H, s)， 2.18(3H, s)，
1.97-1.89 (2H, m), 1.87-1.75 (2H, m).
MS (FAB) m/z:507 (M + H)+.
融点： >250 °C (分角） 。
(実施例 197) 4— {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルポン酸 2—クロロー 6—メチルーフ ェニル エステル （化合物番号 1-490)
(1 97 a) クロ口ぎ酸 （2—クロ口— 6—メチルフエニル）
2—クロロー 6—メチルフエノール （1.· 06 g) の無水ジクロロメタン （10 mL) 溶液にトリホスゲン （0. 736 g) とピリジン （0. 60 mL) を 0 5012635
282 '
。Cで順番に加えた。 10分後、 反応混合物を室温に温め、 1 5時間攪拌し、 濾過を した。 炉液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1規定 塩酸、 1規定 水酸化ナトリウム水 溶液、 そして飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥レ、 そして濃縮し、 標記 化合物を紫色オイルとして得た。 '
MS(EI) m/z:204 (M+).
(1 97 b) 4一 {4- [3— (2—メトキシー5—メチルーフエニル） 一ゥレイド] ,—フエ二ル}ーピペラジン一 1—カルボン酸 2—クロロー 6—メチルーフェニルェ ステル
実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） _3— .(4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル） 一ゥレア （86 mg) と実施例 （1 97 a) で得られたクロ口ぎ酸 （2—クロロー 6—メチルフエニル） （63 mg) の無 水テトラヒドロフラン （10 mL) の懸濁液を室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリウム上で乾燥し、 濾過し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィ —で精製 （ジクロロメタン Z酢酸ェチル 4： 1) した。 得られた無色オイルをへキサ ン Zイソプロピルエーテル （5 : 1) 中で激しく攪拌し、 析出した固体を濾取し、 そ して減圧乾燥をして標記化合物 94m g (72%) を白色固体として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.13 (1H， s), 8.08(1H, s), 7.99(1H, s), 7.39(1H, d, J=7.9Hz), 7.35(2H, d, J=9.0Hz), 7.28(1H, d, J=7.4Hz), 7.19(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(1H, d， J=8.2Hz), 6.73(1H, d, J=7.8Hz), 3.84(3H, s)， 3.61 (4H, brs), 3.14(4H, brs), 2.23(3H, s)， 2.20(3H, s) . MS (FAB) m/z:509 (M + H)+.
融点： 146-148 V.
(実施例 1 98) 4— {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} 一 2—メチルーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエニル） 一アミド （化合物番号 2- 13)
(1 98 a) 3—メチル一 1— (4一二トロ一フエニル） 一ピペラジン
2—メチルピペラジン （1. 03 g) 、 4—フルォロニトロベンゼン （0. 55 mL) 、 そして炭酸カリウム （0. 745 g) のァセトニトリル （20 mL) 懸 濁液を 3. 5時間加熱還流した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水 JP2005/012635
283
で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過し、 そし 濃縮した。 残渣物をイソプロ ピルエーテル中で激しく攪拌し、 析出した固体を濾取し、 そして減圧乾燥し、 標記化 合物 884mg (77%).を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z:222 (M + H)+. -'
(198 b) 2—メチルー 4一 （4一二トローフエニル） —ピペラジン一 1一力ルポ ン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （198 a) で得られた 3—メチル— 1— (4一二トローフエニル） ーピぺ ラジン（0. 662 g)とジー t e r t—ブチル ジカーボネート（ 0. 780 g) の無水テトラヒドロフラン （20 mL) 溶液を室温で 18. 5時間攪拌した。 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過し、 濃縮し、 そして減圧乾燥して標記化合物 1. 1 8 gを黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z:322 (M + Η)+·
(198 c) 2—メチルー 4一 （4一アミノーフエニル） ーピペラジン一 1—力ルポ ン酸 te r t—ブチルエステル
実施例 （198 b) で得られた 2—メチル—4— (4—ニトロ一フエニル） —ピぺ ラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 18 g) と 10%パラジ ゥム炭素触媒 (160 mg) の無水テトラヒドロフラン （20 mL) 懸濁液を水 素雰囲気下、 室温で 13. 5時間攪拌し、 濾過し、 そして濃縮した。 残渣物をカラム クロマトグラフィーで精製 （ジク ΰロメタン 酢酸ェチル 1 ： 1) し、 標記化合物 4 76 mgを黒紫色オイルとして得た。
MS (EI) m/z:291 (M+).
(198 d) 4— {4— [3— （2—メトキシー 5—メチル一フエニル） —ゥレイド] 一フエ二ル} 」 2—メチルーピペラジン一 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル 実施例 （198 c) で得られた 2—メチルー 4一 （4一アミノーフエニル） ーピぺ ラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 476 g) と 2—メト キシ一 5—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 39 g) の無水テトラヒドロフラ ン （10 mL) 溶液を室温で 12時間攪拌した。 反応混合物にメタノールを加え濃 縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジクロロメタン 酢酸ェチル 4 : 1) し、 茶色オイルを得た。 得られたオイルをイソプロピルエーテル中で激しく 攪拌した。析出した固体を濾取し、 そして減圧乾燥して標記化合物 99mgを薄紫色 固体として得た。
!H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.08 (1H， s)， 8.05 (1H, s), 7.98(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 6.89(1H, d， J=2.0Hz), 6.87(1H, s), 6.72(1H, dd, J=8.2 and 1.9Hz), 4.20(1H, brs), 3.83(3H, s)， 3.80(1H, d, J=12.5Hz), 3.46(1H, d, J=12.0Hz), 3.37(1H, d， J=12.1Hz), 3.32(1H, d, J=9.4Hz), 3.14(1H, ddd, J=12.0, 12.0, 4.0Hz), 2.7K1H, dd, J=11.8 and 3.9Hz), 2.54-2.51 (1H, m), 2.22(3H, s), 1.42(9H, s), 1.22C3H, d, J=7.0Hz).
MS (FAB) m/z:455 (M + H)+.
融点： 167-168 °C.
(198 e) 1— (2—メトキシー 5—メチルーフエ二ル） —3— [4— （3—メチ ル一ピペラジン一 1—ィル） 一フエニル]ーゥレア ~
実施例 （198 d) で得られた 4— {4- [3— (2—メトキシー 5—メチルーフ ェニル）一ウレイド] 一フエニル }一 2—メチルーピペラジン一 1一力ルボン酸 tert 一ブチルエステル （370 mg) とァニソ一ル （1. 3 mL) の無水ジクロロ メタン （10 mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 (1. 2 mL) を室温で滴下した。 18時間後、 反応混合物を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、'そして イソプロピルェ一テル中で攪拌した。上澄みを除き、残渣物を固化するまで放置した。 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥して標記化合物 283mg (98%) を茶色固体と して得た。
MS (FAB) m/z:355 (M + H)+.
(198 f) 4_ {4— [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} 一 2—メチルーピペラジン— 1—カルボン酸 （2—クロロー 6—メチ ルーフエ二ル） 一アミド
実施例 （198 e) で得られた 1— ( 2—メトキシ一 5—メチル—フエニル） 一 3 一 [4一 （3—メチル一ピペラジン一 1一ィル） 一フエニル]—ゥレア （60 mg) と 2—クロロー 6—メチルフエ二ルイソシアナート （59 mg) の無水テトラヒド 口フラン （5 mL) 溶液を室温で 14時間攪拌した。 反応混合物にメタノールを加 え濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジクロロメタン Z酢酸ェチ ル 2 ： 1) し、 茶色オイルを得た。 得られたオイルをイソプロピルエーテル./酢酸ェ チル （5 ： 1) 中で激しく攪拌し、 析出した固体を濾取し、 そして減圧乾燥して、 標 記化合物 38 mg (43%) を薄茶色固体として得た。
'H-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.10 (1H, s), 8.1.6 (1H, s), 8.07(1H, s), 7.99(1H, s)， 7.33(3H, d, J=8.6Hz), 7.22 (1H, d, J=7.5Hz), 7.17(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(1H, d, J=8.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.2Hz), 4.4K1H, brs), 3.97(1H, d, J=12.0Hz)， 3.84(3H, s), 3.54(1H, d, J=9.2Hz), 3.45(1H， d， J=9.2Hz)， 3.22(1H, t， J=12.2Hz), 2.78(1H, d, J=8.2Hz), 2.60(1H, t, J=10.6Hz), 2.23(3H, s)， 2.20(3H, s), 1.33(3H, d, J=6.2Hz).
MS (FAB) m/z:522 (M + H)+.
融点： 161-163 °C。
(実施例 199) 4一 {4— [3- (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） —ゥ レイド] 一フエ二ル} 一 2—メチルーピペラジン一 1—カルボン酸 （2， 6—ジメチ ルーフエ二ル） —アミド （化合物番号 2 - 33)
実施例 （198 f) と同様の方法で、 実施例 （198 e) で得られた 1一 （2—メ トキシ— 5—メチルーフエニル） 一 3— [4— （3—メチルーピペラジン一 1一ィル） 一フエニル]ーゥレア（60 mg) と 2， 6—ジメチルフエ二ルイソシアナート （4 5 mg) から標記化合物 36 mg (42%) を薄茶色固体として得た。
-NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): <5 (ppm) =9.10 (IH, s)， 8.07(1H, s), 7:99(1H， s), 7.89(1H, s)， 7.33C2H, d， J=9.0Hz), 7.05(3H, s), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(1H, d, J=8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=10.4 and 3.8Hz) , 4.40(1H, brs), 3.97(1H, d, J=14.3Hz), 3.84(3H, s)， 3.53(2H, d， J=8.0Hz), 3. 5-3.17 (1H, m)， 2.78(1H, d, J=12.1Hz), 2.65-2.51 (1H, m), 2.23(6H, s)， 2.15(3H, s), 1.3K3H, d， J=6.7Hz).
MS (FAB) m/z:502 (M + H)+.
融点： 204-206 °C.
(実施例 200) 4— {4- [3— ( 2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） 一ウレ イド] —フエ二ル} —ペルヒドロー 1， 4一ジァゼピン一 1—カルボン酸 （2—クロ 口— 6—メチルーフエニル） 一アミド （化合物番号 2- 9)
(200 a) 4一 （4一二トロ一フエニル） 一ペルヒドロー 1， 4一ジァゼピン一力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （198 a) と同様の方法で、 1—ホモピぺラジンカルボン酸 t e r t— JP2005/012635
286
ブチルエステル （4. 96' g) と 4一フルォロニトロベンゼン （1. 84 g) か ら標記化合物 3. 13 g (75%) を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z:322 (M + Η)+·
(200 b) 4- (4ーァミノ一フエニル） 一ペルヒドロー 1， 4—ジァゼピン一力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （198 c) と同様の方法で、 実施例 （200 a) で得られた 4一 （4一二 トローフエニル） 一ペルヒドロー 1， 4一ジァゼピン一力ルボン酸 t e r t—ブチ ルエステル （3. 13 g) から標記化合物 2. 97 g (100%) を黒茶色オイ ルとして得た。
MS (FAB) m/z:292 (M + H)+.
(200 c) 4— {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル) —ゥレイド] —フエ二ル} 一ペルヒドロー 1, 4一ジァゼピン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチ ルエステル
実施例 （,198 d) と同様な方法で、 実施例 （200 b) で得られた 4一 （4—ァ ミノ—フエニル） 一ペルヒドロー 1， 4—ジァゼピン—カルボン酸 t e r t—プチ ルエステル （1. 08 g) と 2—メトキシ— 5—メチルフエ二ルイソシアナ一トか ら標記化合物 1. 27 g (75%) をオレンジ色オイルとして得た。
MS (FAB) m/z:455 (M + H)+.
(200 d) 1— (2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） —3— （4—ペルヒドロ —1， 4一ジァゼピン一 1一ィル—フエ二ル） —ゥレア
実施例（198 e) と同様な方法で、実施例（200 c)で得られた 4一 {4— [3 ― (2—メトキシ一 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ペルヒドロ — 1， 4一ジァゼピン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（1. 27 g) から標記化合物 1..07 g (100%) を黒茶色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z:355 (M + H)+.
(200 e) 4一 {4— [3— (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} —ペルヒドロ— 1， 4—ジァゼピン一 1—カルボン酸 （2—クロロー 6 —メチルーフエ二ル）.一アミド '
実施例 （198 f ) と同様の方法で、 実施例 （200 d) で得られた 1一 （2—メ トキシ— 5—メチルーフエニル） —3— (4—ペルヒドロー 1, 4—ジァゼピン一 1 Λ(
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SC9Zl0/S00Zdf/X3d 00ひ 00/900Z OAV 一ブチルエステル （0: 0451 g) と 2—メトキシ— 5—メチルフエニルイソ シアナ一ト （0. 0392 g) の無水テトラヒドロフラン （10 mL) 溶液を室 温で 15時間攪拌した。 反応混合物にメタノールを加え濃縮した。 残産物をカラムク 口マトグラフィ一で精製 （ジクロロメタン Z酢酸ェチル 10 : 1) した。 得られた固 体をへキサン Zイソプロピルエーテル中で激しく攪拌し、 濾取し、 そして減圧乾燥し て、 標記化合物 548 mg (73%) を白色固体として得た。
^-NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6)： <5 (ppm) =9.24(1H, s)， 8.14(1H, s), 7.99(1H, s), 7.35(1H, s), 7.19(1H, d, J=7.1Hz), 7.07(1H, d, J=8.2Hz) , 6.89(1H， d, J=8.2Hz), 6.74(1H, d, J=8.2Hz), 4.43(2H, brs), 3.84(3H, s), 3.54(2H, t, J=5.5Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.23C3H, s)， 1.43(9H, s).
MS (FAB) m/z:412 (M + H)+..
融点： 183-185 °C.
(202 b) 1— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） —3— (1, 2, 3， 4 ーテトラヒドロ一イソキノリン一 6—ィル） ーゥレア
実施例 (202 a)で得られた 6— [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル) 一ウレイド] —3， 4ージヒドリドー 1H—イソキノリン一 2—力ルボン酸 t e r t —ブチル エステル （0. 406 g) とァニソ一ル （1. 6 mL) の無水ジクロ ロメタン（10 mL)溶液にトリフルォロ酢酸（1. 5 mL)を室温で滴下した。 24時間後、 反応混合物を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 へキサ ンを加えて室温で攪拌した。 上澄みを除き、 へキサン.中で激しく攪拌し、 さらに飽和 炭酸水素ナトリウム中で激しく攪拌した。析出した固体を濾取し、 水とへキサンで洗 浄し、 そして減圧乾燥し、 標記化合物 308 mg (100%) を白色固体として得 た。
MS (FAB) m/z:312 (M + H)+.
(202 c) 6— [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） 一ウレイド] —3, 4—ジヒドリドー 1H—イソキノリンー 2—力ルボン酸 （2—グロ口— 6—メチルー フエニル） 一アミド
実施例 （202 b) で得られた 1— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） —3 ― (1, 2, 3, 4—テトラヒドローイソキノリン一 6_ィル） ーゥレア （70 m g) と 2—クロロー 6—メチルフエ二ルイソシアナート （44 mg) の無水テトラ PC蘭 005/012635
. 289
ヒドロフラン （5 mL) 溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応混合物にメタノールを 加え濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジクロロメタン/酢酸ェ チル 4 ： 1→2 ： 1) し、 標記化合物 9 7 mg (9 1 %) を白色固体として得た。 Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.25 (1H， s), 8.19(1H, s)， 8.16 (IH, s), 8.00(1H, d， J=1.9Hz), 7.39(1H, d, J=2.3Hz), 7.32(1H, dd， J=6.9 and 0.2Hz) , 7.22-7.17 (2H, m), 7.17(1H, dd, J^13.8 and 6.2Hz), 7.07(1H, d， J=8.2Hz), 6.90(1H， d, J=8.2Hz), 6.75(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 4.58(2H, s)， 3.84(3H, s)， 3.70(2H, t, J=5.9Hz), 2.84(2H, t, J=5.5Hz), 2.23(3H, s), 2.18(3H, s) .
MS (FAB) i/z:479 (M + H)+.
融点： 216- 213 °C。
(実施例 2 0 3) 6— [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） —ゥレイド] 一 3, 4—ジヒドリドー 1H—イソキノリンー2—力ルボン酸 （2, 6—ジメチルーフ ェニル） 一アミド （化合物番号 3 - 20)
実施例 （2 0 2 b) で得られた 1一 （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） 一 3 一 (1, 2, .3， 4ーテトラヒドロ一イソキノリン一 6—ィル） ーゥレア （6 8 m g) と 2, 6—ジメチルフエ二ルイソシアナート （3 9 mg) から標記化合物 90 mg (9 1 %) を白色固体として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) =9.25 (1H， s), 8.16 (IH, s)， 8.00 (1H, s), 7.93(1H, s)， 7.39(1H, s)， 7.21 (IH, d, J=8.2Hz), 7.07(1H, d， J=9.4Hz), 7.05(3H, s), 6.90C1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 6.75(1H, d, J=8.2Hz), 4.58(2H, s)，, 3.85(3H, s), 3.70(2H, t, J=5.4Hz), 2.84(2H, t, J=5.8Hz), 2.23(3H, s), 2.13(6H, s). MS (FAB) m/z:459 (M + H)+. <
融点： 204-206 °C.
(実施例 2 04) [4- (3— {4- [4- (2—クロロー 6—メチルーフエ二ルカ ルバモイル） ーピペラジン一 1一ィル] 一フエ二ル} 一ウレイド） 一ベンジル] ーホ スホン酸 ジェチルエステル （化合物番号 1-491)
(204 a) 4- [ (ジエトキシーホスホリル） メチル] 一安息香酸
4一ブロモメチル安息香酸（1 1. 9 g)のホスホン酸 卜リエチルエステル（1 7. 5 mL) とァセトニトリル （40 mL) の懸濁液を 2日間加熱還流した。 反 応混合物を濃縮し、 析出した固体を濾取し、 イソプロピルエーテルで洗浄し、 そして 2005/012635
290
減圧下乾燥して標記化合物 1 1. 0 g (73%) を白色固体として得た。
(204 b) 4- (4- {3- [4- (ジエトキシ—ホスホリルメチル） 一フエニル] —ゥレイド} —フエニル） —ピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステ ル .
(実施例 42) と同様の方法で実施例 （204 a) で得られた 4一 （ジエトキシー ホスホリルメチル） 一安息香酸 (1. 03 g) と N— t e r t—プチ口キシカルポ ニル— N， —（4ーァミノフエニル）ーピペラジン（1. 1 1 g)から標記化合物 1. 65 g (80%) を白色固体として得た。
MS (FAB) /z： 547 (M + H)+.
(204 c) {4一 [3— （4—ピぺラジン一 1—ィルーフエニル） 一ウレイド] 一 ベンジル } —ホスホン酸 ジェチルエステル
実施例 （47 a) と同様の方法で実施例 （204 b) で得られた 4一 （4一 {3- [4- (ジエトキシーホスホリルメチル） —フエニル] 一ウレイド } 一フエニル） 一 ピぺラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 65 g) から標記 化合物 23 g (91 %) をベージュ色固体として得た。
MS (FAB) m/z:4 7 (M + H)+.
(204 d) [4- (3— {4- [4一 （ 2—クロロー 6—メチルーフエ二ルカルバ モイル） ーピペラジン一 1—ィル] —フエ二ル} 一ウレイド） 一ベンジル] —ホスホ ン酸 ジェチルエステル
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （204 c) で得られた {4一 [3— (4— ピぺラジン一 1—ィル—フエニル） 一ウレイド] 一べンジル } 一ホスホン酸 ジェチ ルエステル （78 mg) と 2—クロロー 6—メチルフエ二ルイソシアナート (33 mg) から標記化合物 61mg (62%) を白色固体として得た。
Ή-NMRスペクトル（400MHz，DMS0-d6)： <5 (ppm) =8.54 aH, s), 8.43(1H, s)， 8.24(1H, s), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.33(3H, d, J=8.2Hz), 7.20(1H, d， J=11.0Hz), 7.18(2H, d, J= 7.8Hz), 7.15(d, IH, d, J=6.6Hz)， 6.95(2H, d, J=8.2Hz), 3.95(2H, q, J=7.5Hz), 3.93C2H, q, J=7.5Hz), 3.61 (4H, t， J=4.6Hz)， 3.14(2H, d, J=21Hz), 3.08(4H, t, J=4.5Hz)， 2.20(3H, s), 1.18 (6H, i, J=7.0Hz).
MS (FAB) m/z:614 (M + H)+.
融点： 218-220 °C。 PC蘭 005/012635
291
(実施例 205) 1— （4一ベンゾィル—3， 4, 5, 6—テトラヒドロ—2H— [1， 2， ] ビピリジニルー 5' fル） 一 3 _(2—メトキシ一 5—メチルーフエ ニル）ーゥレア （化合物番号 2-80)
(205 a) (5 ' —ニトロ一 3, 4， 5, 6—テトラヒドロ一 2 H— [ 1， 2， ]ビ ピリジルー 4—ィル） —フエ二ルーメタノン
4—ベンゾィルピペリジン塩酸塩（0. 96 g) 、 2—クロ口一 5—二トロピリ ジン（0. 674 g)、 炭酸カリウム （1. 18 g) のァセトニトリル（20 m L) の懸濁液を 7. 5時間還流加熱した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽 和食塩水で洗浄し、'硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過し、 そして濃縮した。 残渣物を イソプロピルエーテルノ酢酸ェチル （5 ： 1) 中で激しく攪拌し、 濾取し、 そして減 圧乾燥し、 標記化合物 1. 18 g (89%) を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z:312 (M + H)+.
(205 b) (5 ' —アミノー 3， 4， 5, 6—テトラヒドロー 2 H— [ 1 , 2， ]ビ ピリジル— 4—ィル） —フエニル一メタノン
実施例 （205 a) で得られた （5 ' —二トロー 3， 4, 5， 6—テトラヒドロ— 2H— [1， 2' ]ビビリジルー 4一ィル） 一フエ二ルーメタノン （0. 620 g) と 10%パラジウム炭素触媒（0. 124 g)の無水テロラヒドロフラン（15 m L) とエタノール （15 mL) の懸濁液を水素雰囲気下、 3時間攪拌した。 反応混 合物を濾過し、 濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （ジクロ口メタ ン /酢酸ェチル 1 ： 2) した。 得られた固体をへキサンノ酢酸ェチル （5 ： 1) 中で 激しく攪拌し、 濾取し、 そして減圧乾燥して標記化合物 424 mg (75%) を薄 ピンク色固体として得た。
MS (FAB) ι/ζ:282 (M + H)+.
(205 c) 1— (4一べンゾィルー 3， 4, 5, 6—テトラヒドロ— 2H— [1， 2' ] ビビリジニルー 5， 一ィル） 一 3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル）一 ゥレア
実施例 （205 b) で得られた （5， —アミノー 3， 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H— [1, 2 ' ]ビピリジル _4一ィル） 一フエ二ルーメタノン （403 mg) と 2—メトキシ一 5—メチルフエ二ルイソシアナート （0. 25 mL) の無水テトラ ヒドロフラン （10 mL) 溶液を室温で 4時間攪拌した。 反応混合物にメタノール を加え、 濃縮した。 残渣物をジクロロメタン 酢酸ェチル （5 ： 1) 中で激しく攪拌 し、 濾取し、 そして減圧乾燥して標記化合物 537 mg (84%) を薄ピンク色固 体として得た。
Ή - NMRスペクトル（400MHz, DMS0-d6)： （ppm) =9.05(1H， s)， 8.13(1H, d， J=2.8Hz), 8.1K1H, s)， 8.03(2H, d, J=7.8Hz), 7.97(1H, s)， 7.72(1H, dd, J=9.4 and 2.8Hz), 7.67(1H, t, J=7.8Hz), 7.56(2H, t, J=7.8Hz)， 6.89 (1H, d, J=8.2Hz), 6.85(1H, d, J=9.4Hz), 6.73(1H, d, J=8.2Hz)， 4.25(2H, d, J=1 .2Hz), 3.84(3H, s), 3.78-3.65 (1H, m), 2.97(2H, dd, J=12.2 and 11.8Hz), 2.22(3H, s), 1.84(2H, d, J=12.5Hz), 1.59(2H, dd, J-11.8 and 11.2Hz).
MS(ES) m/z:445 (M + H)+.
融点： 193- 194 °C.
(実施例 206) 4— [4- (3—へキシル—ウレイド） 一フエニル] ーピペラジ ン— 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエニル） 一アミド （化合物番号 1-495)
(206 a) 4- [4- (3—へキシル一ウレイド） 一フエニル] —ピペラジン一 1
—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' ― (4
—ァミノフエニル）ーピペラジン（2. 77 g)と n—へキシルイソシアナ一ト（1.
75 mL) から、 標記化合物 3. 91 g (97%) を薄茶色粉末として得た。 Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=8.09(1H, s)， 7.2Κ2Η, d, J=9.0Hz), 6.82(2H, d,
J=9.0Hz), 5.95(1H, brs), 3.43 (4H, t, J=4.7Hz), 3.04(2H, q, J=11.4Hz)， 2.96(4H, t, J=6.0Hz), 1.4K9H, s)， 1. 1-1.38(2H, m), 1.29-1.25 (6H, m), 0.87(3H, t,
J=6.8Hz).
(206 b) 1—へキシルー 3— （4ーピペラジン一 1—ィル—フエニル） 一ゥレア 実施例 （47 a) と同様の方法で、 （実施例 206 a) で得られた 4一 [4一 (3 一へキシル—ウレィド） 一フエニル] ーピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブ チルエステル （3. 91 g) から標記化合物 2. 94 g (100%) を白色粉末 として得た。
MS (FAB) m/z: 305 (M + H)+.
(206 c) 4一 [4一 （3—へキシル一ウレイド） —フエニル] ーピペラジン一 1 005/0議
. 293
一力ルボン酸 （2—クロ口— 6—メチル一フエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （206 b) で得られた 1一へキシルー 3— (4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル） ーゥレア （69 m.g) と 2—クロロー 6 一メチルフエ二ルイソシアナート（0. 034 mL)から標記化合物 75 mg (8 5%) を黄土色粉 として得た。
Ή-蘭 Rスペクトル（400MHz, DMS0-d6): <5 (ppm) =8.19 (1H， s)， 8.10 (1H, s), 7.30(1H, d, J=8.2Hz), 7.23(2H, d, J=9.0Hz), 7.18(1H, dd, J=9.8 and 7.4Hz), 7.15(2H, dd, J=16.1 and 8.2Hz) , 6.86(2H, d, J=9.0Hz), 3.58(4H, t, J=4.4Hz), 3.03(6H, t, J=5.3Hz), 2.19 (3H, s), 1.40(2H, brs), 1.27(6H, brs), 0.87(3H, t， J=6.8Hz). MS (ES) m/z:472 (M)+. '
融点： 206-210 °C.
(実施例 207) 4— [4一 （3—シクロへキシルーウレイド） —フエニル] —ピ ペラジン— 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチルーフエニル） 一アミド （化合 物番号ト 511)
(207 a) 4一 [4- (3—シクロへキシル) 一フエニル] ーピペラジン一 1一力 ルポン酸 t e r t—ブチルエステル
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' — （4
—ァミノフエニル）ーピペラジン（2. 77 g)とシクロへキシルイソシアナ一ト（1.
53 mL) から、 標記化合物 3. 94 g (98%) を黄土色粉末として得た。 Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=8.04(1H, s), 7.23(2Η, d, J=8.2Hz), 6.85(2H, d,
J=8.2Hz), 5.92C1H, d, J=7.5Hz), 3.44-3. (5H, m), 2.96(4H, t, J=4.7Hz),
1.81-1.78(2H, m), 1.67-1.64(2H, m), 1.56-1.51 (2H, m)， 1.41 (9H, s)， 1.31-1.25 (2H, m)， 1.21-1.09 (2H, m).
(207 b) 1一 クロへキシルー 3— （4—ピぺラジン一 1一ィル—フエニル） ― ゥレア
(実施例 47 a) と同様の方法で、 実施例 （207 a) で得られた 4— [4一 (3 一へキシルーウレィド） 一フエニル] ーピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブ チルエステルか （3. 94 g) ら標記化合物 2. 96 g (100%) を白色粉末 として得た。
MS (FAB) m/z:303 (M + H)+. P 画 005/012635
294
(207 c) 4- [4一 （3—シクロへキシル一ウレイド） 一フエニル] ーピペラジ ンー 1—カルボン酸 （2—クロロー 6—メチル一フエニル） 一アミド
(実施例 49) と同様の方法で実施例 （207 b) で得られた 1ーシクロへキシル —3— (4—ピぺラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア （605 mg) と 2—ク ロロ— 6—メチルフエ二ルイソシアナ一ト （0. 33 mL) から標記化合物 843 mg (90%) を白色粉末として得た。
-NMRスペクトル（400MHz，DMSO-d6)： δ (ppm) =8.22 (1H， s), 8.04(1H, s), 7.33(1H, d, J=7.8Hz), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 7.22(1H, d, J=10.2Hz), 7.17 (1H, dd, J=16.8 and 9.4Hz), 6.89 (2H, d， J=8.6Hz).， 5.92(1H, d, J=7.4Hz) , 3.60 (4H, t, J=4.3Hz), 3.43(1H, brs)， 3.04(4H, t, J-4.3Hz) , 2.20(3H, s)， 1.79(2H, d， J=9.0Hz), 1.65(2H, d， J=12.9Hz), 1.54(2H, d, J-9.8Hz), 1.29(2H, t， J=11.7Hz)， 1.16(2H,
J=12.3Hz).
MS(ES) m/z:470 (M)+.
融点：〉260 °C (分解） .
(実施例 208) 4— {4一 [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシーェ トキシ） 一 2—メチルーフエニル] 一アミド （化合物番号 1-69.2)
(208 a) 2—（3—メチルー 4一二トロ一フエノキシ）一エタノール （Cotts, Ian G.C. et al, J. Chera.Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 1829-1836)
4—ニトロ一メタークレゾール（3. 06 g)のジメチルァセトアミド（40 m L)溶液に炭酸カリウム （3. 32 g) と 2—ブロモエタノール（1. 6 · mL) を室温で加えた。 反応混合物を 80 °Cで 24時間加熱し、 酢酸ェチルで希釈し、 水と ' 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグ ラフィー（ジクロロメタン：酢酸ェチル 10： 1→5： 1)で精製し、標記化合物 1. 81 g (46%) を淡黄色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： d (ppm)=8.07(1H, d， J=9.4Hz), 6.83(1H, d, J=2.8Hz), 6.80(1H， s), 4.52(1H, s)， 4.15(2H, dd, J=4.5 and 4.5Hz), 4.00 (2H, dd, J-10.3 and 4:9Hz), 2.63(3H, s).
(208 b) t e r t—ブチル一ジメチルー [2— (3—メチルー 4—ニトロ—フエ ノキシ） 一エトキシ] —シラン
実施例 （208 a) で得た 2— （3—メチルー 4—ニトローフエノキシ） —エタノ ' ール （1. 8 1 g) をジメチルホルムアミド （30 mL) に溶かした。 この溶液 にィミダゾ一ル （1. 25 g) と t e r t—プチルジメチルシリルクロリド （ 1. 66 g) を室温で加えた。 反応混合物を 45分間攪拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 水 と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物を減圧 乾燥し、 標記化合物 2. 85 g (定量的収量） を淡黄色固体として得た。
lH NMR(400MHz,CDCl3)： δ (ppm)-8.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.83(1H, d, J=2.3Hz), 6.8K1H, s), 4.12(2H, t, J=4.7Hz), 3.99(2H, t, J=4.6Hz), 2.64(3H, s), 0.9K9H, s)， 0.10 (6H, s).
(208 c) 4— [2 - ( t e r t—プチルージメチルーシラニルォキシ） ーェトキ シ] 一 2—メチル—フエニルァミン
実施例 （208 b) で得た t e r t一プチルージメチルー [2— （3—メチル—4 一二トロ一フエノキシ） 一エトキシ] —シラン （2. 85 g) と 10%パラジウム 炭素触媒 （0. 29 g) の無水テトラヒドロフラン （30 mL) 懸濁液を室温で 水素雰囲気下 27時間攙拌した。 反応混合物をろ過し、 そして濃縮した。.残渣物を力 ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸ェチル 1： 0→5： 1)で精製し、 標記化合物 2. 57 g (定量的収量） を紫色オイルとして得こ。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=6.66 (1H, d, J=2.3Hz), 6.61(1H, d, J=2.7Hz), 6.60C1H, s)， 3.96-3.90 (4H, m), 3.34(2H, brs)， 2.15(3H, s)， 0.91 (9H, s), 0.10 (6H, s).
(208 d) 4— {4— [3— (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ一エトキシ） 一 2—メチルーフエニル] 一アミド
(実施例 1 70) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1一 （2—メトキシ—
5—メチルーフエニル）— 3— (4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル）—ゥレア（8
65 mg) と実施例 （208 c) で得た 4— [2— （ t e r t—プチルージメチル ーシラニルォキシ) —エトキシ] —2—メチルーフエニルァミン （7 15 mg) か らシリルエーテル 1. 32 g (80%) を白色粉末として得た。 このシリルエーテ ルの無水テトラヒドロフラン （30 m;L) 溶液中にテトラプチルアンモニゥム フ ルオリド （1 M テトラヒドロフラン溶液、 4. 1 mL) を室温で加えた。 4. 5時間後、反応混合物を濃縮し、そして水とメタノール（5： 1)を加えて攪拌した。 析出してきた固体をろ取し、 水とメタノールで洗浄し、 そして減圧乾燥し、 標記化合 物 1. 09 g (定量的収量） を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 (ppm)-9.05 (1H, s), 8.03(1H, s)， 8.01 (1H, s), 7.96(1H, d， J=2.0Hz), 7.31(2H, d， J=9.0Hz), 7.02(1H, d, J=8.6Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz)， 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=2.7Hz)， 6.70(1H, dd， J=7.8 and 2.0Hz), 6.68(1H， dd, J=8.4 and 2.6Hz), 4.83(1H, t， J=5.5Hz), 3.93(2H, dd, J=4.9 and 4.9Hz), 3.82(3H, s)， 3.69(2H, dd, J=10.1 and 5.0Hz), 3.56(4H, i, J=4.9Hz)， 3.06 (4H, t, J=4.9Hz), 2.22(3H, s)， 2.13(3H, s) .
MS (ES+) m/z:534 (M + H)+.
融点： 174- 176°C.
(実施例 209) 4- {4- [3 - (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーェ トキシ） 一 2—トリフルォロメチルーフエニル] 一アミド （化合物番号 1-603) (209 a) 2— （4—ニトロ一 3—トリフルォロメチルーフエノキシ） 一エタノー ル .，
実施例 （208 a) と同様の方法で、 4一二トロー 3— (卜リフルォロメチル） フ ェノール （4. 14 g) と 2—ブロモエタノール （1. 6 mL) から標記化合物 1. 32 g (26%) を黄色オイルとして得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=8.01 (1H, d, J=9.0Hz), 7.33(1H, d, J=2.8Hz),
7.14(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 4.52(1H, s)， 4.2K2H, t， J=4.5Hz)， 4.04(2H, t，
J=4.5Hz).
(209 b) t e r— t—ブチル—ジメチルー [2— （4一二トロ— 3—トリフルォロ メチル一フエノキシ） 一エトキシ] —シラン
実施例 （208 b) と同様の方法で、 実施例 （209 a) で得た 2— (4—二トロ — 3—トリフルォロメチルーフエノキシ） 一エタノール （1. 32 g) と t e r t 一プチルジメチルシリル クロリド（0. 951 g)から標記化合物（2. 02 g) を黄色オイルとして得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： 6 (ppm)=7.94 (1H, s), 7.24(1H, d， J=2.4Hz), 7.06(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 4.09(2H, t, J=4.9Hz), 3.92(2H, t, J=4.9Hz), 0.81 (9H, s), 0.01 (6H, s).
(209 c) 4— [2— ( t e r t—ブチルージメチル—シラニルォキシ） —ェトキ シ] 一 2—トリフルォロメチル一フエニルァミン
実施例 （208 c) と同様の方法で、 実施例 （209 b) で得た t e r t—プチ ルージメチルー [2— (4—二トロー 3—トリブルォロメチルーフエノキシ） —ェ トキシ] ーシラン （1. 92 g) から標記化合物 1. 56 g (88%) を淡黄 色オイルとして得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (p m)=6.98(1H,. d, J=2.7Hz), 6.9K1H, dd, J=8.8 and 2.9Hz), 6.68 (1H, d， J=8.6Hz), 3.99-3.91 (4H, m)， 3.86(2H， brs), 0.90(9H， s), 0.09(6H, s). ·
(209 d) 4- {4— [3— （2—メトキシ 5—メチルーフエニル） 一ウレイド]
—フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ一エトキシ） 一 2—トリフルォロメチル—フエニル] 一アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキ シー 5—メチルーフエニル) 一 3— （4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル） 一ウレ ァ （407 mg) と実施例 （209 c) で得た 4一 [2— (t e r t—プチルージ メチルーシラニルォキシ） —エトキシ] — 2—トリフルォロメ.チルーフエニルァミン (40 1 mg) からシリルェ一テル 662 mg ( 79 %) をベージュ色粉末とし て得た。 このシリルエーテルの無水テトラヒドロフラン （20 mL) 溶液中にテト ラブチルアンモニゥム フルオリド （1 M テトラヒドロフラン溶液、 1. 9 m L)を室温で加えた。 4. 5時間後、反応混合物を濃縮し、そして水とメタノール（5： 1) を加えて攪拌した。 析出してきた固体をろ取し、 水とメタノールで洗浄し、 そし ' て減圧乾燥し、 標記化合物 424 mg (77%) を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 (ppm) =9.09 (1H, s), 8.23(1H, s)， 8.07(1H, s), 7.99(1H， s), 7.33(2H, d， J=7.1Hz), 7.32(1H, d， J=7.8Hz), 7.22(1H, d， J=9.0Hz), 7.18(1H, s)， 6.94(2H, d, J=7.9Hz), 6.89(1H, d, J=8.2Hz), 6.73(1H, d, J=8.2Hz), 4.92(1H, t, J=4.9Hz), 4.07(2H, dd, J=4.2 and 4.2Hz), 3.84(3H, s), 3.73(2H, d， J=3.9Hz), 3.56(4H, brs), 3.06(4H, brs)， 2.23(3H, s).
MS (ES+) m/z:588 (M + H)+.
融点： 175- 177°C.
(実施例 2 10) 4— {4- [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエ二レ） ーゥ レイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [2—フルオロー 4一 （2— ヒドロキシーエトキシ） 一フエニル] 一アミド （化合物番号卜 761)
, (210 a) 2— [2— ( 3—フルオロー 4—ニトロ一フエノキシ） 一エトキシ] ― テ卜ラヒドローピラン
2— (2—ブロモエトキシ） テトラヒドロー 2H—ピラン （2. 09 g) のァセ トニトリル （20 mL) 溶液に炭酸カリウム （1. 66 g) と 3—フルオロー 4 一二トロフエノール （1. 57 g) を室温で加えた。 反応混合物を 22時間加熱還 流し、 酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：酢酸ェチル 1 ： 0→10 ： 1) で精製し、 標記化合物 973 mg ( 36 %) を黄色オイルとし て得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) =8.06 (1Η, d, J=9.0Hz), 6.80(1H, s)， 6.77(1H, d， J=2.7Hz), 4.68(1H, dd, J =4.2 and 3.0Hz), 4.24(1H, dt, J=5.1 and 3.1Hz), 4.10(1H， ■ddd, J=11.6， 4.9 and 4. OHz) , 3.87-3.80 (IH, m)， 3.56-3.50(1H, m), 1.83-1.71 (2H, m), 1.63-1.51 (5H, m).
(210 b) 2—フルオロー 4一 [2— （テトラヒドロ一ピラ.ン一 2—イロキシ） 一 エトキシ] 一フエニルァミン
実施例 （210 a) で得た 2— [2— （ 3—フルオロー 4一二トローフエノキシ） —エトキシ] ーテトラヒドロ一ピラン （972 mg) と 10%パラジウム炭素触媒 (0. 1 g) の無水テトラヒドロフラン （20 mL) 懸濁液を室温で水素雰囲気 下 9時間攪拌した。 反応混合物をろ過し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマト グラフィ一 （ジクロロメタン：酢酸ェチル 5 ： 1→3 ： 1) で精製し、 標記化合物 57 1 mg (62%) を黄色オイルとして得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=6.74-6.66 (2H, m), 6.58(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 4.70 (IH, t， J=3.5Hz) , 4.09-3.99 (3H, m)， 3.92-3.87 (IH, m), 3.81-3.76 (IH, m), 3.56-3.51 (IH, m), 1.89-1.81 (IH, m), 1.78-1.71 (IH, m), 1.67-1.52 (5H, m). (2 10 c) 4- {4- [3 - (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [2—フルオロー 4一 （2—ヒドロキ シ—エトキシ） —フエニル] 一アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1— (2—メトキ シ一 5—メチルーフエニル） 一3— (4—ピペラジン— 1一ィル一フエニル） 一ウレ ァ （722 mg) と実施例 （210 b) で得た 2—フルオロー 4一 [2— (テトラ ヒドローピランー2—イロキシ） 一エトキシ] 一フエニルァミン （571 mg) か ら THP (=テトラヒドロピラニル） エーテル （876 mg, 67%) を白色粉 末として得た。 この THPエーテルをメタノール溶液中で P—トルエンスルホン酸に より脱保護し、 標記化合物 652' mg (86%) を白色固体として得た。
¾ NM (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.08 (IH, s)， 8.22(1H, s), 8.06(1H, s)， 7.99(1H, s), 7.33C2H, d， J=8.2Hz), 7.24(1H, dd, J=8.8 and 8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 6.89(1H， d, J=8.6Hz), 6.8 (IH, dd, J=12.3 and 2.1Hz), 6.73(2H, d, J=8.2Hz), 4.88(1H, dd, J=5.3 and 5.3Hz), 3.98(2H, dd, J=4.7 and 4.7Hz) , 3.84(3H， s), 3.70(2H, dd, J=4.6 and 10.2Hz), 3.57(4H, t, J=4.1Hz), 3.07(4H, t， J=4.1Hz), 2.23(3H, s)
MS (ES+) m/z:538 (M + H)+. 融点： 214-215°C.
(実施例 21 1) 4— {4— [3— (2—フルオローフエニル） 一ウレイド] ーフ ェニル } —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ—エトキシ） 一 2 一トリフルォロメチルーフエニル] 一アミド （化合物番号卜 596) '
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （125 a) で得られた 1一 （2—フル オローフエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1ーィルーフエニル） ーゥレア （314 mg) と実施例 （209 c) で得た 4一 [2— ( t e r t—プチルージメチルーシラ ニルォキシ） 一エトキシ] —2—トリフルォロメチル—フエニルァミン （335 m ) からシリルエーテル 375 mg (56%) を白色固体として得た。 このシリル エーテルを実施例 （209 d) と同様の方法でテトラプチルアンモニゥム フルオリ ドにより脱保護し、 標記化合物 260 mg (83%) を白色固体として得た。 ¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=8.83 (IH, s), 8.42 (IH, d, J=2.7Hz), 8.20(1H, s), 8.14(1H, ddd, J=8.4 ,8.4 and 1.7Hz), 7.31 (2H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, d, J=7.8Hz), 7.23-7.15 (2H, m), 7.1K1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 6.99-6.95 (IH, m), 6.93(2H, d, J=9.0Hz)， 4.90 (2H, dd, J=5.5 and 5.5Hz)， 4.05 (2H, dd, J=4.9 and 4.9Hz) , 3.72 (2H, dd, J=10.0 and 5.3Hz), 3.55(4H, t， J=4.'7Hz)， 3.05 (4H, t， J=4.9Hz) .
MS (ES+) m/z:562 (M + H)+.
融点： 219- 220 .
(実施例 2 12) 4— {4- [3— （5—フルオロー 2—メトキシ—フエニル） 一 ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシー エトキシ） 一 2—トリフルォロメチルーフエニル] 1 "アミド （化合物番号 1-599)
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （96 a) で得られた 1一 （5—フルォ ロー 2—メトキシ—フエニル） —3— （4ーピペラジン— 1—ィルーフエニル） —ゥ レア （689 mg) と実施例 （209 c) で得た 4一 [2— (t e r tーブチルー ジメチルーシラニルォキシ） 一エトキシ] —2—トリフルォロメチルーフェニルアミ ン （67 1 mg) からシ.リルエーテル 1. 02 g ( 72 %) を白色固体として得 た。 このシリルエーテルを実施例 （209 d) と同様の方法でテトラプチルアンモニ ゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 704 mg (83%) を灰色固体と して得た。
'Η NMR(400MHz,DMSO-d6)： 6 (ppm)=9.17 (IH, s), 8.30(1H, s)， 8.19(1H, s)， 8.00(1H, dd, J=11.7 and 3.1Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz)， 7.29(1H, d， J=7. OHz), 7.20(1H, dd, J=8.6 and 2.8Hz), 7.15(1H, d， J=2.7Hz)， 6.98(1H, dd, J=8.8 and 5.3Hz)， 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 6.70(1H, ddd, J=8.6, 8.6 and 3.3Hz), 4.89(1H, dd, J=5.5 and 5.5Hz), 4.05(2H, t, J=4.9 and 4.9Hz), 3.86 (3H, s)， 3.72(2H, dd, J=9.8 and 5.1Hz) , 3.55(4H, t， J=4.9Hz), 3.05(4H, t， J=4.9Hz).
MS (ES+) m/z:592 (M + H)+.
融点： 140- 141°C.
(実施例 213) 4- {4- [3- (5—メチルーチアゾ一ル—2—ィル） 一ウレ イド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーエト キシ） 一 2—トリフルォロメチルーフエニル] —アミド （化合物番号卜 606)
(213 a) 4— {4- [3— （ 5—メチルーチアゾ一ル— 2—ィル） —ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル
実施例 （41 c) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' — (4—ァミノフエ二ル） 一ピペラジン（555 mg)と 2—ァミノ一 5—メチルチア ゾール （228 mg) から標記化合物 691 mg (83%) を淡紫色固体として 得た。
'H NMR (400MHz, DMSO-d 6)： 6 (ppm)=10.2 (IH, s), 8.68(1H, s), 7.30(2Η, d， J=9.0Hz), 6.99(1H, s)， 6.9K2H, d, J=9.0Hz), 3. 3 (4H, t， J=5.1Hz), 3.00(4H, t, J=5.0Hz), 2.29(3H, s)， 1.40OH, s).
(213 b) 1— (5—メチル—チアゾ一ルー 2—^ fル） —3— (4—ピペラジン— 1—ィル—フエ二ル） ーゥレア
実施例（47 a) と同様の方法で、実施例（213 a)で得た 4一 {4一 [3— (5 —メチルーチアゾールー 2 Γル） —ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （41 7 mg) から標記化合物 317 mg (定量的収量） を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=8.79 (IH, s), 8.31 (1H， brs), 7.33(2H, d， J=8.2Hz), 6.99(1H, s), 6.93(2H, d， J=8.2Hz)， 3.20(4H, brs), 3.18(4H, brs), 2.28(3H, s). (2 13 c) 4一 {4- [3— （5—メチルーチアゾ一ルー 2—ィル） —ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン _ 1—カルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシーエトキシ） —2_トリフルォロメチルーフエニル] 一アミド Λζ- ( コ工^: 08
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MS (ES+) m/z:589 (M + H)+.
融点： 108-110°C.
(実施例 216) 4- {4- [3— （3， 5—ジメトキシ一フエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーエトキシ） 一 2—トリフルォロメチル—フエニル] 一アミド （化合物番号 1-605)
(216 a) 4- {4一 [3— (3， 5—ジメトキシ一フエニル） 一ウレイド] ーフ ェニル } —ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t一プチ口キシカルポ二ルー N' ― (4 ーァミノフエニル） ーピペラジン（2. 77 g)と 3, 5—ジメトキシフエ二ルイソ シアナ一卜 （1. 92 g) から、 標記化合物 4. 52 g (99%) を白色固体と して得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.23(2H, d, J=8.6Hz), 7.03(1H, s), 6.95(1H, s)， 6.87(2H, d, J=8.6Hz), 6.59(2H, d, J=2.0Hz), 6.18(1H, dd, J=1.8 and 1.8Hz)， 3.74(6H, s)， 3.58(4H, t, J=4.9Hz), 3.06 (4H, t, J=4.5Hz), 1.49(9H， s).
(216 b) 1— (3, 5—ジメトキシ—フエ二ル) 一 3— （4—ピぺラジン— 1一 ィル—フエニル） ーゥレア
実施例（47 a)と同様の方法で、実施例（216 a)で得た 4一 {4— [3—（3， 5—ジメトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン 酸 t e r t—プチルエステル（4. 52 g)から標記化合物 2. 88 g (82%) を白色固体として得た。
'Η NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=8.8 (IH, brs), 8.63(1H, brs), 7.30(2H, d，
J=8.2Hz), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.67(2H, d， J=13.3Hz), 6.1K1H, s), 3.71(6H, s)， 3.48C1H, brs), 2.96(4H， brs), 2.83(4H, brs).
(216 c) 4- {4— [3— (3, 5—ジメトキシ一フエニル） ーゥレイド] —フ ェニル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシーエトキシ） 一 2 一トリフルォロメチル—フエニル] 一アミド • H + W) ^: z/ur (+S3) SW 02 •(SJq 'H^)90"8 '(SJq '卵 S '( ' PUB 9·6=ί 'PP
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309
(実施例 22 1) 4- {2—クロ口— 4一 [3— （2—フルオローフエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ一ェ トキシ） —2—トリフルォロメチル—フエニル] 一アミド （化合物番号 2- 121) (221 a) 4- (2—クロロー 4一二トロ一フエニル）一ピペラジン一 1—カルボン 酸 t e r t—ブチルエステル
実施例（38 a)と同様の方法で、 3—クロ口一 4—フルォロニトロベンゼン（3. 52 g) とピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （4. 46 g)から、 標記化合物 5. 74 g (84%) を黄色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=8.26 (1H, d, J=2.7Hz), 8.17(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz) ,7.31(1H, d, J=9.0Hz), 3.5K4H, t, J=4.9Hz), 3.15(4H, t, J=4.9Hz), 1.43(9H, s). (221 b)4- (4一アミノー 2—クロ口一フエニル）一ピペラジン一 1—カルボン 酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （221 a) で得た 4— (2—クロ口— 4—ニトロ一フエニル） —ピペラジ ン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 02 g) のメタノ一ル （2 0 mL)と無水テトラヒドロフラン（20 mL)溶液に亜鉛粉末（1. 96 g)、 そして酢酸（1. 0 mL)をゆつくりと室温で加えた。反応混合物を 1時間攪拌し、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物をさらに 1時間攪拌し、 セライトでろ 過し、 そして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム 上で乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン： 酢酸ェチル 4 ： 1)で精製した。 得られた固体をへキサンノイソプロパノール
(5 ： 1)中で激しく攪拌し、 ろ取し、 そして減圧乾燥して、 標記化合物 684mg ( 73 %)を薄黄色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： d (ppm)=6.86 (1H, d, J=8.6Hz), 6.61(1H, d, J=2.8Hz), 6.46(1H, dd, J=8.6 and 2.8Hz), 5.06(2H, s), 3.41 (4H, t, J=4.9Hz), 2.73(4H, t， J=4.9Hz), 1.4K9H, s).
(221 c) 4ー {2—クロ口一 4— [3— （ 2—フルオローフエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
(実施例 1) と同様の方法で、 実施例 （221 b) で得た 4— (4—アミノー 2— クロ口—フエニル） ーピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（6 72 mg)と 2—フルオロフェニルイソシアナート （0. 29 mL) から、 標記 •aooz-66i ： M 02
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(222 a) 4— {5- [3— （ 2—フルォロ一フエニル） —ウレイド] 一ピリジン 一 2—ィル } ーピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （38 c)と同様の方法で、 実施例 （38 b)で得た 4一 （5—アミノーピリ ジン一 2—ィル）—ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（29. 2 g)と 2_フルオロフェニルイソシアナート （14. 1 mL)から、 標記化合物 16. 0 g (36%) を紫色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=8.80(1H, s)， 8.48(1Η, d, J=2.4Hz), 8.14(1H, d, J=2.7Hz), 8.10(1H, ddd, J=8.4, 8.4 and 1.7Hz), 7.71(1H, dd， J=9.0 and 2:7Hz)， 7.2K1H, ddd, J=11.6, 8.1 and 1.4Hz), 7.11 (1H, ddd, J=8.4, 7.8 and 1.4Hz), 7.01-6.94(1H, m), 6.83(1H， d, J=9.0Hz), 3.45-3.35 (8H, m)， 1.42(9H, s).
MS(ES+) m/z:416 (M + H)+.
融点： 178- 179°C. .
(222 b) 1 - (2—フルオローフエニル） —3— (6—ピぺラジン一 1—ィル— ピリジン一 3—ィル） ーゥレア
実施例 （47 a)と同様の方法で、 実施例 （222 a)で得た 4— {5- [3- (2 一フルオローフエニル）一ウレイド] —ピリジン一 2—ィル } —ピペラジン一 1一力 ルボン酸 t e r t—プチルエステル（15. 0 g)から標記化合物 1 1. 4 g (定 量的収量） を紫色固体として得た。
MS (ES+) m/z:316 (M + H)+.
(222 c) 4- {5- [3— (2—フルオローフエニル）一ウレイド] 一ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン— 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーエトキシ）一 2 —トリフルォロメチル—フエニル） —アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （222 b) で得られた 1一 （2—フル オローフエニル） 一 3— (6—ピぺラジン一 1—ィルーピリジン _ 3—ィル） 一ウレ ァ （1 58 mg) と実施例 （209 c) で得た 4— [2— (t e r t一ブチル—ジ メチル一シラニルォキシ） 一エトキシ] —2—トリフルォロメチル—フエニルァミン
(168 mg) からシリルエーテル （174 mg) ( 51 %) を薄黄色固体とし
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313
ル） —ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロ キシーエトキシ）一 2—トリフルォロメチル—フエニル]一アミド（化合物番号卜 607) (224 a) 4- [4- (4一二トロ—フエノキシ力ルポニルァミノ）一フエニル] 一 ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N， 一 （4ーァミノフエニル） ーピペラジ ン （5. 54 g) の無水テトラヒドロフラン （40 mL) 溶液に、 クロロギ酸 p 一二トロフエニル （4. 16 g) とピリジン （2. 0 mL) を 0°Cで加えた。 反 応混合物を 0°Cで 1時間攪拌後、 室温で 3時間攪拌し、 1N 塩酸で希釈し、 酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄と飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濃縮した。 得られた固体をろ取し、 乾燥して、 標記 化合物 6. 42 g (72%) を薄黄色固体として得た。 1
¾ NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=8.26 (2H, d， J=9.0Hz), 7.37 (2H, d, J=9.0Hz), 7.34(2H, d, J=9.0Hz)， 6.97(1H, brs)， 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 3.58C4H, t, J=5.1Hz)， 3.10 (4H, t, J=5.1Hz), 1.48(9H, s).
(224 b) 4 - {4- [3 - (4- t e r t—ブチルーチアゾール—2 Γル）ーゥ レイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル 実施例 （224 a)で得た 4— [4一 （4一二トロ一フエノキシカルボニルァミノ） —フエニル] —ピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル ステル （885 mg)のァセトニトリル（10 mL)溶液に 4一 t e r t—プチル—チアゾ一ル— 2 一ィルァミン（4.69 mg)を加えた。反応混合物を 4時間加熱還流し、濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル 2 ： 1→1 ： 1)で精 製した。 得られた固体をイソプロピルエーテル中で激しく攪拌し、 ろ取し、 そして乾 燥して標記化合物 7 16 mg (78%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=10.5 (1H, s)， 8.61 (1H, s)， 7.31 (2H, d， J=8.6Hz), 6.93 (2H, d, J=8.6Hz)， 6.63(1H, s), 3.46(4H, t, J=4.6Hz), 3.02(4H, t, J=4.6Hz), 1.42(9H, s), 1.25(9H, s>.
MS (ES+) m/z:460 (M + H)+.
融点： 123_124°C.
(224 c) 1 - (4- t e r t—ブチル—チアゾールー 2—ィル） —3— （4ーピ ペラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア 実施例 （47 a)と同様の方法で、 実施例 （224 b)で得られた 4一 {4— [3— (4— t e r t—ブチルーチアゾールー 2 _ィル）—ウレイド] 一フエ二ル} —ピぺ ラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（704 .mg)より標記化合物 521 mg (95%) を白色固体として得た。
MS (ES+) m/z:360 (M + H)+.
( 224 d) 4 - {4- [3 - (4一 t e r t—プチルーチアゾ一ル— 2—ィル）—ゥ レイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ一ェ トキシ） 一 2—トリフルォロメチル—フエニル] 一アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （224 c) で得られた 1— (4一 t e r t—ブチルーチアゾール— 2—ィル） 一 3— （4—ピぺラジン一 1ーィルーフエ二 ル） ーゥレア （180 mg) と実施例 （209 c) で得た 4一 [2— (t e r t - ブチル—ジメチルーシラニルォキシ） —エトキシ] 一 2—トリフルォロメチルーフエ ニルァミン （168 mg) からシリルエーテル （125 mg) (35%) を白色 固体として得た。 このシリルエーテルを無水テトラヒドロフラン溶液中でテトラプチ ルアンモニゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 45. 5 mg (46%) を灰白色固体として得た。
LH NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=10.5 (IH, s)， 8.63(1H, s), 8.23(1H, s), 7.33(2H, d, J=8.6Hz)， 7.32(1H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, d， J=9.0Hz), 7.18(1H, s)， 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 6.63(1H, s)， 4.91 (IH, t, J=5.7Hz)， 4.07(2H, t， J=4.3Hz), 3.73 (2H, dt, J=5.7 and 4.3Hz), 3.61-3.51 (4H, m)， 3.13-3.03 (4H, m), 1.25(9H, s).
MS (ES+) m/z:607 (M + H)+.
融点： 130- 132°C.
(実施例 225) 4- {4- [3— (4， 5—ジメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ 一エトキシ） 一 2—トリフルォロメチル—フエニル] —アミド （化合物番号卜 848) (225 a)4- {4一 [3— （4， 5—ジメチル一チアゾ一ルー 2—ィル）ーゥレイ ド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （224 b) と同様の方法で、 実施例 （224 a) で得た 4一 [4一 （4一 ニトロ一フエノキシカルボニルァミノ） 一フエニル] ーピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （885 mg) と 4， 5—ジメチルーチアゾールー 2— ィルァミン塩酸塩 （494 mg) とトリエチルァミン （0. 42 mL) から、 標 記化合物 333 mg (38%) を白色固体として得た。
¾ NM (400MHz, D S0-d6)： δ (ppm)=10.2 (IH, s), 8.82(1H， s), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 3. 5 (4H, t, J=4.9Hz) , 3.02(4H, t, J=4.9Hz), 2.20(3H, s), 2.1K3H, s), 1.42(9H, s).
MS (ES+) i/z:432 (M + H)+.
融点： 103- lOSOC- S S S b) 1 - (4， 5—ジメチルーチアゾール _ 2—ィル） 一 3— （4ーピペラ ジン— 1—ィル—フエニル) —ゥレア
実施例 (47 a)と同様の方法で、実施例（225 a)で得た 4— {4— [3— (4， 5—ジメチルーチアゾールー 2—ィル）一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1 —カルボン酸 t e r t—プチルエステル（316 mg)から標記化合物 243 m g (定量的収量） を白色固体として得た。
MS (ES+) m/z:332 (M + H)+.
(225 c) 4- {4- [3 - (4, 5一ジメチルーチアゾールー 2—ィル）ーゥレイ ド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーェトキ シ) 一 2—トリフルォロメチル—フエニル] —アミド
(実施例 1 70) と同様の方法で、 実施例 （225 b) で得られた 1一 （4， 5— ジメチルーチアゾールー 2—ィル） —3— (4—ピペラジン一 1 Γルーフエニル） —ゥレア （166 mg) と実施例 （209 c) で得た 4一 [2— （t e r t—プチ ルージメチルーシラニルォキシ） 一エトキシ] —2—トリフルォロメチルーフェニル ァミン （168 mg) からシリルエーテル （175 mg) (51%) を白色固体 として得た。 このシリルエーテルを無水テトラヒドロフラン溶液中でテトラプチルァ ンモニゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 89. 0 mg (29%) を白 色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMS0-d6)： 6. (ppm)=10.1 (IH, brs)， 8.75(1HS s)， 8.22(1Η, s), 7.3 (2Η, d, J=9.3Hz), 7.32C1H, d, J=8.6Hz), 7.22(1H, dd, J=8.6 and 3.1Hz), 7.18(1H, d， J=3.1Hz), 6.95(2H, d, J=9.3Hz), 4.91(1H, t， J=5.5Hz),.4.07(2H, t, J=4.7Hz), 3.73C2H, dt， J=5.5 and 4.7Hz), 3.56(4H, t, J=4.5Hz), 3.07(4H, t， J=4.5Hz) , 2.20(3H, s), 2.11 (3H, ,s).
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4.5K2H, s)， 3.62(2H, t, J=5.7Hz), 2.78(2H, t, J=5.5Hz), 1.50(9H, s) .
(227 b) 6- [3— （2—フルオローフエニル） 一ウレイド] ー3， 4ージヒドロ — 1H—イソキノリン一 2—力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ—エトキシ） 一 2 一トリフルォロメチル—フエニル] —アミド
実施例 （202 b) と同様の方法で、 実施例 （227 a) で得た 6— [3— (2- フルオローフエニル） ゥレイド] — 3， 4—ジヒドリドー 1H—イソキノリン一 2— カルボン酸 t e r t—ブチル エステル （100 mg) から、 2級ァミンを得た。 実施例 170) と同様の方法で、 この 2級ァミンと実施例（209 c)で得た 4一 [2 - ( t e r t—プチル—ジメチルーシラニルォキシ） 一エトキシ] 一 2—トリフルォ ロメチルーフェニルァミン（104 mg)からシリルエーテル 10 lmg (60%) を白色固体として得た。 このシリルエーテルを実施例 （209 d) と同様の方法でテ トラプチルアンモニゥム フルオリドにより脱保護し、標記化合物 2 Omg (24%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, MeOH-d4)： δ (ppm)=8.05 (1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.33(1H, d, J=9.0Hz), 7.24(1H, s), 7.23-7.20 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 7.12-7.05 (3H, m), 7.01-6.96 (1H, in), 4.59(2H, s)， 4.06(2H, t, J=4.3Hz), 3.91-3.85 (2H, m), 3.70(2H, t, J=5.6Hz), 2.88(2H, t， J=5.9Hz).
MS(ES+)m/z:533 (M + H)+.
融点： 162- 164°C. '
(実施例 228) 4- {4— [3— ( 2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} ーピペリジン一 1一力ルボン酸 （2—クロ口— 6—メチルー フエニル） —アミド （化合物番号 4- 14)
(228 a) 4一トリフルォロメタンスルホ二ロキシ一 3， 6—ジヒドロー 2H—ピ リジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド （1. 8 M テトラヒドロフラン溶液、 9. 5 mL) の無水テトラヒドロフラン溶液 （20 mL) 中に、 4—ォキソ一ピぺリジン — 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （3. 0 g) の無水テトラヒドロフ ラン溶液 （20 mL) を一 78 °Cで窒素雰囲気下、 ゆっくりと滴下した。 30分後、 N—フエニルトリフルォロメタンスルホンイミド （5. 97 g) の無水テトラヒ ドロフラン （20 mL) 溶液を滴下した。 30分後、 反応混合物を 0 °Cまで温め、 2 時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 へキサン：酢酸ェチル（9 : 1， 300 mL) 溶液に溶かし、 セライトでろ過した。 ろ液を濃縮し、 標記化合物 （4. 85 g) をオレンジ色オイルとして得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=5.75 (1H, brs), 4.03(2H, dd， J=6.1 and 2.9Hz), 3.62 (2H, t， J=5.7Hz), 2. 5-2. 0 (2H, m), 1.47(9H, s).
(228 b) 4一 （4—ベンジロキシカルポニルァミノフエニル） 一 3, 6—ジヒド ロー 2 H—ピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （228 a) で得た 4—トリフルォロメタンスルホ二ロキシ一 3， 6—ジヒ ドロー 2H—ピリジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 92 g) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （160 mg) 、 炭酸力リウ ム（1. 3 g)、そして（4—ベンジロキシカルポニルァミノフエニル）ホウ酸'（0. 80 g) のジメチルホルムアミド （50 mL) の溶液を 100°Cで 3時間加熱し た。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾 燥し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン：酢酸 ェチル 2 ： 1) し、 標記化合物 442 mgをピンク色固体で得た。
MS (ES+) m/z:409 (M + H)+.
(228 c) 4— (4—ァミノ—フエニル） ーピペリジン— 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル
実施例 （228 b) で得た 4— (4一べンジロキシカルポニルァミノフエニル） -3, 6—ジヒドロー 2H—ピリジン一 1—カルポン酸 t e r t—ブチルエステ ル （100mg)、 パラジウム炭素 （15mg) のメタノール溶液 （30ml) を水 素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液をセライトろ過し、 濃縮した。 残渣 物をクロマトグラフィーで精製 （へキサン：酢酸ェチル 5 ： 2) し、 標記化合物 (57 mg) (84%) を黄色オイルで得た。
MS(ES+) m/z:277 (M + H)+.
(228 d) 4- {4- [3 - (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —ピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
(実施例 1) と同様の方法で、 実施例 （228 c) で得た 4— (4—アミノーフエ ニル） ーピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル（57 mg)と 2 —メトキシー 5—メチルフエ二ルイソシアナート （37 mg) から、 標記化合物 9 エ ΐ :— 4 J 9 }
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(200 mg) の 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 （5 mL) とメタノール （1 5 mL) の溶液を 60- 70°Cで 5時間加熱した。 反応混合物を濃縮し、 ジクロロ メタンで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で 燥し、 そして濃縮し、 標記化合物をピンク色オイルとして得た。
'Η NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm)=7.17(2H, d， J=8.6Hz)， 6.63(2H, d， J=8.6Hz), 5.87(1H, brs), 4.03(2H, s), 3.68(2H, brs), 3.60(2H, t， J=5.7Hz), 2.46(2H, brs), 1.480H, s).
(229 b) 4- {4- [3— 2—フルオローフエニル） —ゥレイド] —フエ二ル} 一 3， 6—ジヒドロー 2H—ピリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル (実施例 1) と同様の方法で、 実施例 （229 a) で得た 4一 （4—ァミノフエ二 ル） — 3, 6—ジヒドロー 2H—ピリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエス テル（380 mg)と 2—フルオロフェニルイソシアナ一ト （253 mg) から、 標記化合物 559 mg (95%) を'白色固体として得た。
¾ NMR(400MHz,DMSO-d6) δ (ppm)=8.12 (1H, dd, J=8.1 and 8.0Hz), 8.03(1H, s), 7.68(1H, s 7.29(2H, d， J=8.2Hz), 7.19(2H, d， J=8.6Hz 7.06-6.89 (2H, in), 5.90(1H, brs), 4.06(2H, brs), 3.62(2H, t, J=5.5Hz), 2.43(2H, brs), 1.5K9H, s). (229 c) 1― (2—フルオローフエニル) —3— [4— (1， 2, 3， 6—テト ラヒドロ一ピリジン一 4一^ rル) 一フエニル]ーゥレア
実施例（47 a) と同様の方法で、実施例（229 b)で得た 4— {4一 [3— (2 —フルォロ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} 一 3， 6—ジヒドロ一 2H—ピリ ジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（1 00 mg) から得た標記化 合物を単離、 精製せずに実施例 （229 d) で使用した。
(229 d) 4一 {4- [3— （2—フルオローフエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} —3， 6—ジヒドロ一 2H—ピリジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ一 エトキシ） —2—トリフルォロメチル—フエニル] 一アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （229 c) で得られた 1一 （2—フル オローフエニル） 一3— [4一 (1, 2, 3， 6—テトラヒドロ一ピリジン一 4一^ Γ ル） —フエニル]ーゥレア （50 mg) と実施例 （209 c) で得た 4— [2- (t e r t一プチルージ チルーシラニルォキシ） —エトキシ] 一 2—トリフルォロメチ ルーフエニルァミン （59 mg) からシリルェ一テル 36 mg (33%) を白色 βS/0さ 09 OS/3d1/zsoo
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¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.31 (1H, d, J=3.9Hz), 7.30(1H, s), 6.98GH, dd， J=8.8 and 2.9Hz), 3.98(2H, t, J=4.9Hz), 3.88(2H, t， J=4.7Hz) , 0.8K9H, s), 0.00(6H, s).
(231 c) 5- [2- (t e r t—プチルージメチルーシラニルォキシ） 一ェトキ シ] — 2—クロローフエニルァミン
実施例 （231 b) で得られた t e r t—ブチル— [2— （4—クロロー 3—二ト ローフエノキシ） 一エトキシ]—ジメチルシラン （2. 29 g) と塩化ニッケル（I I),六水和物 （3. 28 g) を無水テトラヒドロフラン （40 mL) に懸濁させ た。 この懸濁液に水素化ほう素ナトリウム （1. 02 g) を室温でゆっくりと少量 ずつ加えた。 1時間後、 反応混合物を濃縮し粉末セルロース上に注ぎ、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加えた。粉末セルロース上の反応生成物を酢酸ェチルと水により 溶出した。得られた溶出液の有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 ろ過し、 そして濃縮した。 残渣物を減圧乾燥し て、 標記化合物 1. 85 g (89%) を黄色オイルとして得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.02 (1Η, d， J=8.6Hz), 6.25(1H, d, J=2.7Hz), 6.19(1H, dd， J=9.0 and 2.7Hz), 3.92(2H, brs), 3.88-3.83 (4H, m), 0.81(9H， s)， 0.00(6H, s).
(231 d) 4一 {4- [3— ( 2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） —ゥレイド] 一フエエル） ーピぺラジン一 1一力ルポン酸 [2—クロロー 5— (2—ヒドロキシ 一エトキシ） 一フエニル] —アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1一 （2—メ,トキシー 5—メチルーフエニル）一 3— (4—ピぺラジン一 1ーィルーフエニル）ーゥレア（1 · 12 g) と実施例 （231 c) で得た 5— [2— (t e r t—プチルージメチルー シラニルォキシ） 一エトキシ] 一 2—クロ口—フエニルァミン （990 mg) から シリルエーテル 1. 09 g (50%) を白色固体として得た。 このシリルエーテル を無水テトラヒドロフラン溶液中でテトラプチルアンモニゥム フルオリドにより 脱保護し、 標記化合物 82 1 mg (91%) を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.09 (1H, s)， 8.20(1H, s), 8.07(1H, s), 7.99(1H, ^^-Λ(^^-Λ(-ί= - Ί 3 - 2] - 9 (ο Τ S 2) ΜΜ ^ (Sm OS
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(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （235 b) で得られた 1— (3—エト キシ—フエニル） 一 3— （6—ビぺラジン— 1—ィル—ピリジン— 3—ィル） —ウレ ァ （341 mg) と実施例 （231 c) で得た 5— [2— （ t e r t—ブチル—ジ メチルーシラニルォキシ） 一エトキシ] —2—クロローフエニルァミン （301 m g) からシリルエーテル 527 mg (77%) を薄紫色固体として得た。 こめシリ ルェ一テルを実施例 （209 d) と同様の方法でテ卜ラブチルアンモニゥム フルォ リドにより脱保護し、 標記化合物 334 mg (78%) を薄紫色固体として得た。 ¾ NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=8.65 (IH, s)， 8.41 (IH, s), 8.18(1H, s), 8.18(1H, dd, J=2.2 and 2.2Hz), 7.73(1H, dd, J=8.8 and 2.2Hz), 7.34(1H, d, J=8.9Hz), 7.22(1H, dd, J=1.9 and 1.9Hz), 7.17-7.13 (2H, m), 6.90(2H, dd, J=9.4 and 9.4Hz)， 6.74(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 6.53(1H, d, J=7.9Hz), 4.88(1H, dd, J=5.5 and 5.5Hz), 4.00-3.95 (4H, m), 3.70 (2H, dd, J=10.3 and 5.2Hz), 3.58 (4H, brs), 3.48(4H, brs), 1.32(3H, t, J=6.9Hz).
MS (ES+) /z:556 (M + H)+.
融点： 140- 143°C.
(実施例 237) 4— {5- (3— (4, 5—ジメチルーチアゾ一ル— 2—ィル） 一ウレイド） 一ピリジン一 2—ィル } —ピペラジン一 1—カルボン酸 {2—クロ口 — 5—（2—ヒドロキシ—エトキシ）—フエ二ル} —アミド （化合物番号 863) (237 a) 4— [5— （4—ニトロ一フエノキシ力ルポニルァミノ） 一ピリジン— 2一ィル] —ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （224 a) と同様の方法で、 実施例 （38 b) で得た 4— (5—ァミノ— ピリジン— 2—ィル） ーピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル (8. 34 g) とクロロギ酸 p—二トロフエニル （6. · 24 g) から、 標記化合 物 10. 8 g (81 %) を紫色固体として得た。 MS (FAB) m/z:444 (M + H)+.
(237 b) 4- {5 - [3— (4, 5—ジメチルーチアゾール— 2—ィル） —ウレ イド] —ピリジン一 2—^ 0レ} —ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルェ ステル
実施例 （224 b) と同様の方法で、 実施例 （237 a) で得た 4一 [5— （4一 ニトロ一フエノキシ力ルポニルァミノ） 一ピリジン— 2—ィル] —ピペラジン一 1— カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （2. 22 g) .と 4， 5—ジメチルーチア ゾールー 2—ィルァミン （988 mg) から標記化合物 1. 37 g (63%) を 薄茶色固体として得た。
Ή NMR(400MHz,DMSO-d6)： δ (ppm)=10.2(1H, s)， 8.76(1H, s), 8.17(1H, d, J=2.7Hz), 7.71C1H, dd， J=9.0 and 2.7Hz), 6.84(1H, d, J=9.0Hz), 3.46-3.38 (4H, m)， . 3.36— 3.29 (4H， i), 2.19(3H, s), 2.11(3H, s), 1.42(9H, s)
MS (ES+) m/z:461 (M +
(237 c) 1— (4， 5—ジメチル—チアゾール— 2—ィル） —3— (6—ピペラ ジン一 1—ィルーピリジン—3—ィル） 一ゥレア
実施例. (47 a)と同様の方法で、実施例（237 b)で得た 4— {5— [3—（4， 5—ジメチル—チアゾ一ル—2—ィル） 一ウレイド] 一ピリジン— 2—ィル } —ピぺ ラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 35 g) から標記化合 物 1. 02 mg (98%) を薄黄色固体として得た。 ' MS (ES+) m/z:361 (M + H)+.
(237 d) 4- { 5- (3 - (4, 5—ジメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） —ウレ イド） 一ピリジン一 2—ィル } —ピペラジン一 1一力ルボン酸 {2—クロロー 5— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—フエ二ル} —アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （237 c) で得られた 1一 （4， 5— ジ チルーチアゾールー 2—ィル） 一 3— (6—ピぺラジン— 1ーィルーピリジン— 3 ィル） ゥレア （166 mg) と実施例 （231 c) で得た 5— [2— (t e r t一プチル—ジメチルーシラニルォキシ） 一エトキシ] 一 2—クロローフエニルァ ミン （151 mg) からシリルエーテル （149 mg) (45%) を白色固体と して得た。 このシリルエーテルを実施例 （209 d) と同様の方 でテ卜ラブチルァ 'ンモニゥム フルオリ'ドにより脱保護レ、 標記化合物 66 mg (58%) を薄桃色 (εοι-2 og ^X- Miニエ^:一 ^口 ^ 4— 2— （^^Ηエーく、 ÷α
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SC9Zl0/S00Zdf/X3d 00ZW0/900Z OAV (実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチロキシカルボニル— N， ― （4 —ァミノフエ二ル） 一ピぺラジン（1. 39 g)と 2—トリフルォロメトキシフエ二 ルイソシアナート （0. 98 mL) から、 標記化合物 2. 31 g (96%) を白 色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=8.30 (1H, d， J=8.2Hz)， 7.32-7.18(3H, m),
7.04-6.89 (6H, m)， 3:60(4H， brs), 3.13(4H, brs), 1.50 (9H, s).
(240 b) 1— (2—トリフルォロメトキシ一フエニル） 一3— (4—ピぺラジン 一 1—ィルーフエニル） ーゥレア
実施例（47 a) と同様の方法で、 実施例（240 a)で得た 4一 {4一 [3- (2 —トリフルォロメトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1— カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（2. 31 g)から標記化合物 1· 83 g
(定量的収量) を白色固体として得た。
¾NMR(400MHz,DMSO-d6)： δ (ppm)=9.14(1H, s), 8.47(1H, s)， 8.24(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 7.33(1H, d， J=9.8Hz), 7.29(2H, d, J=9.0Hz), 7.29(1H, d, J=9.0Hz)， 7.04(1H, ddd， J=7.8, 7.8 and 2.0Hz), 6.86 (2H, d， J=9.3Hz), 3.41 (IH, brs), 2.95(4H, t， J=4.7Hz), 2.81 (4H, t, J=4.9Hz) .
(240 c) 4- {4- [3 - (2—トリフルォロメトキシ—フエニル) —ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン _ 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーエトキシ） —2—トリフルォロメチル—フエニル] —アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （240 b) 'で得られた 1一 （2—トリ フルォロメトキシ一フエニル） 一 3— （4ーピペラジン— 1—ィルーフ:]!ニル） —ゥ レア （381 mg) と実施例 （209 c) で得た 4— [2— (t e r t—プチルー ジメチル—シラニルォキシ） 一エトキシ] 一 2—トリフルォロメチルーフェニルアミ ン （335 mg) からシリルエーテル 537 mg ( 73 %) を白色固体として得 た。 このシリルエーテルを実施例 （209 d) と同様の方法でテ卜ラブチルアンモニ ゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 382 mg (84%) を白色固体と して得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 (ppm)=9.08 (IH, s)， 8.37(1H, s)， 8.29(1H, d, J=8.2Hz), 8.22(1H, s)， 7.38-7.31 (3H, m), 7.35(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, d, J=9.0Hz), 7.18(1H, s)， 7.07(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 4.91(1H, t, J=5.7Hz), 4.07(2H, t, J=4.6Hz), 3.73(2H, dd, J=9.8 and 4.7Hz), 3.56(4H, brs),
3.07(4H, brs).
MS (ES+) m/z:628 (M + H)+.
融点： 112- 114°C.
(実施例 241) 4— {4- [3— （2—メチルスルファ二ルーフエニル） 一ウレ イド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ—エト キシ） ー2—トリフルォロメチル—フエニル] 一アミド （化合物番号卜 870)
(241 a) 4一 {4一 [3— （2—メチルスルファ二ルーフエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
(実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—ブチロキシカルボ二ルー N' — (4 ーァミノフエニル） ーピペラジン（693 mg)と 2— （メチルチオ） フエニルイソ シアナ一ト （0. 44 mL) から、 標記化合物 1. 04g (94%) を白色固体 として得た。
'Η NMR (400MHz, DMS0-d6): <5 (ppm) =9.18 (IH, s)， 8.03(1H, s), 7.92(1H, d， J=7.1Hz), 7.38(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.190H, dd, J=7.7 and
7.6Hz), 7.0K1H, dd, J=6.9 and 6.9Hz), 6.89(2H, d， J=9.0Hz)， 3.44 (4H, t， J=4.9Hz),
3.00 (4H, t, J=5.1Hz), 2.41(3H, s), 1.42(9H, s).
(241 b) 1— (2—メチルスルファニル—フエニル） —3— (4—ピペラジン一
1—ィル—フエニル） —ゥレア
実施例（47 a) と同様の方法で、実施例（241 a)で得た 4一 {4_ [3— （2 ーメチルスルファ二ルーフエニル) —ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （885 mg) から標記化合物 685 mg (定量的収量） を白色固体として得た。
Ή NMR(400MHz,DMS0-d6)： δ (ppm)=9.15 (1H, s)， 8.04(1H, s)， 7.92(1H, d, J=8.2Hz), 7.38 (1H, dd, J=7.7 and 1.3Hz), 7.29(2H, d， J=8.6Hz)， 7.19(1H, ddd, J=7.7, 7.7 and 1.3Hz), 7.00(1H, ddd, J=7.5, 7.5 and 1.2Hz), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 3.46(1H, brs), 2.95 (4H, brs), 2.82 (4H, brs), 2.41 (3H, s).
(241 c) 4一 {4— [3— （2—メチルスルファニル—フエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーエトキシ） —2—トリフルォロメチル—フエニル] —アミド
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J=4.7Hz) , 2.8 C4H, t, J=4.7Hz) , 2.22(3H, s) .
(242 e) 4一 {2—シァノ一4一 [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシ 一エトキシ） —2—トリフルォロメチル—フエニル] —アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （242 d) で得られた 1一 （3—シァ ノー 4ーピペラジン一 1ーィルーフエニル） 一3— (2—メトキシ一 5—メチルーフ ェニル） —ゥレア （365 mg) と実施例 （209 c) で得た 4— [2— ( t e r t一プチルージメチルーシラニルォキシ） 一エトキシ] 一 2—トリフルォロメチルー フエニルァミン （335 mg) からシリルエーテル 648 mg (89%) を黄色 固体として得た。 このシリルエーテルを実施例 （209 d) と同様の方法でテトラブ チルアンモニゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 453 mg (83%) を淡黄色固体として得た。
¾ NMR(400MHz,DMSO-d6)： d (ppm)=9.44 (1H, s)， 8.22(1H, s), 8.16(1H, s), 7.95(1H, s)， 7.90(1H, s), 7.5K1H, dd, J=9.0 and 2.8Hz), 7.30(1H, dv J=8.2Hz), 7.22 - 7.16 (IH, m), 7.18(2H, d, 8.6Hz), 6.88(1H, d, J=8.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.6 and 2.3Hz), 4.90(1H, t, J=5.6Hz) , 4.06(2H, t, J=4.7Hz), 3.83(3H, s)， 3.72(2H, dd, J=10.0 and 5.3Hz), 3.58(4H, t, J=4.5Hz), 3.05 (4H, t, J=4.7Hz), 2.23(3H, s). MS (ES+) m/z:613 (M + H)+.
融点： 135- 137°C.'
(実施例 243) 4- {4- [3- (2, 3—ジヒドロ一ベンゾフラン一 5—ィル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ —エトキシ） 一 2—トリフルォロメチルーフエニル] 一アミド （化合物番号 1-876) (243 a) 4一 {4— [3— (2, 3—ジヒドローべンゾフラン一 5—ィル） ーゥ レイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル (実施例 1) と同様の方法で、 N— t e r t—プチ口キシカルポ二ルー N' — (4 —ァミノフエニル） 一ピペラジン（1. 1 1 g)と 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾフ ラン一 5—ィル イソシアナ一ト（838 mg)から、標記化合物 1. 68 g (9 6%) を薄紫色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.26-7.21 (2H, m), 6.96-6.84 (4H, m), 6.7K2H, d, J=8.2Hz), 6.22(1H, brs), 4.57(2H, t， J=8.6Hz), 3.58(4H, brs), 3.19(2H, t, '+(Η + W) 98S:VRA (+sa)sw
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MS (ES+) m/z:432 (M + H)+.
融点： 190- 192 .
(246 c) 1一 （4—ェチルーチアゾ一ルー 2 Γル） —3— （4ーピペラジン一 1ーィルーフエニル） —ゥレア
実施例（47 a) と同様の方法で、実施例（246 b)で得た 4— {4一 [3— (4 —ェチルーチアゾ一ルー 2—ィル） —ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力 ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （1 · 70 g) から標記化合物 1. 70 g (定量的収量） を白色固体として得た。
MS (ES+) i/z:129 (M + H)+.
(246 d) 4- {4— [3 - (4ーェチルーチアゾ一ル— 2—ィル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシーエトキシ) 一 2—トリフルォロメチル一フエニル] —アミド ， ，
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （246 c) で得られた 1— (4—ェチ ルーチアゾール—2 Γル） ー3— （4ーピペラジン— 1 Γルーフエニル） 一ウレ ァ （331 mg) と実施例 （209 c) で得た 4一 [2— ( e r t—プチルージ メチルーシラニルォキシ） 一エトキシ] —2—トリフルォロメチルーフエニルァミン (335 mg)からシリルエーテル 441 mg ( 64 %)を黄色固体として得た。 このシリルェ一テルを実施例 （209 d) と同様の方法でテ卜ラブチルアンモニゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 316 mg (86%) をベージュ色固体と して得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=10.3(1H, s)， 8.70(1Η, s), 8.20(1Η, s)， 7.31(1Η, d, J=9.8Hz), 7.29C2H, d， J=9.0Hz), 7.21-7.15 (2H, m), 6.94(2H, d， J=9.0Hz),
6.6K1H, s), 4.89C1H, t, J=5.3Hz), 4.05(2H, t， J=4.9Hz), 3.7K2H, dd， J=10.0 and 5.3Hz)， ¾.55(4H, t， J=4.7Hz), 3.07(4H, t, J=4.9Hz)， 2.56(2H, q, J=7.2Hz),
1.18(3H， t, J=7.4Hz).
MS (ES+) i/z:579 (M + H)+.
融点： 124-125°C. (実施例 247) 4- {4- [3— (2， 3—ジメトキシ—フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシーエトキシ） 一 2—トリフルォロメチル—フエニル] 一アミド （化合物番号 1-881)
(247 a) 4- {4- [3— (2， 3—ジ トキシーフエニル） 一ウレイド] —フ ェニル } —ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
実施例 （41 c) と同様の方法で、 N— t e r t—ブチ口キシカルポ二ルー N' — (4ーァミノフエ二ル） 一ピぺラジン（2. 77 g)と 2， 3—ジメトキシァニリン (1. 53 g) から、 標記化合物 3. 32 g (73%) を白色固体として得た。 ¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=l.49(9H, s), 3.10(4Η, brs), 3.59(4Η, t, J=5.1Hz), 3.74(3H, s), 3.84C3H, s), 6.60(1H， brs), 6.59(2H, d, J=8.6Hz)， 6.92(2H, brs),■ 7.0K1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz) , 7.27— 7.23 (IH, m), 7.3K1H, s), 7.77(1H, d, J=8.6Hz).
(247 b) 1— (2, 3—ジメトキシ一フエニル） 一3— (4—ピぺラジン一 1一 ィル—フエニル） ーゥレア
実施例（47 a)と同様の方法で、実施例（247 a)で得た 4— {4一 [3— (2, 3—ジメトキシーフエニル) 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン 酸 t e r t—ブチルエステル（3. 32 g)から標記化合物 2. 43 g (94%) を白色固体として得た。
¾NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=9.15 (IH, s)， 8.57(1H, brs), 8.26(1H, s), 7.78(1H, d, J=7.4Hz)， 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 6.64(1H， d, J=7.5Hz), 3.79(3H, s), 3.74(3H, s)， 3.33(1H, brs), 3.22(8H, brs) .
(247 c) 4- {4- [3— (2, 3—ジメトキシーフエニル） 一ウレイド] —フ ェニル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ—エトキシ） —2 一トリフルォロメチルーフエ二ル] —アミド ,
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （247 b) で得られた 1— (2, 3— ジメトキシーフエニル）一 3—（4ーピペラジシ一 1—ィル一フエニル）一ゥレア（3 56 mg) と実施例 （209 c) で得た 4一 [2— (t e r t一ブチル—ジメチル ーシラニルォキシ） 一エトキシ] —2—トリフルォロメチルーフエニルァミン （33 5 mg) からシリルエーテル 502 mg (70%) を薄黄色固体として得た。 こ のシリルエーテルを実施例 （20 9 d) と同様の方法でテトラプチルアンモニゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 3 , 3 5 mg (8 0%) を白色固体として得 た。 .
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.12(1H, s), 8.27(1H, s)， 8.23(1H, s), 7.82(1H, d, J=7.4Hz), 7.34(2H, d, J=9.0Hz)， 7.32(1H， d, J=9.4Hz), 7.22(1H, dd, J=8.8 and 2.6Hz), 7.18(1H, d， J=2.7Hz), 6.97(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 6.95(2H, d， J=9.0Hz), 6.66(1H, dd, J=8.4 and 1.4Hz), 4.9K1H, t, J=5.5Hz), 4.07(2H, t, J=4.9Hz), 3.8K3H, s)， 3.76 (3H, s), 3.73 (2H, dd, J=10.0 and 5.3Hz)， 3.56(4H, t， J=4.7Hz), ■ 3.06(4H, t, J=4.5Hz).
MS(ES+) m/z:604 (M + H)+.
, 融点： 135- 138°C.
(実施例 248) 4- {4— [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） —ゥ レイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [2—クロロー 4_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ） —フエニル] —アミド （化合物番号卜 555)
(248 a) 2—クロロー 4ーヒドロキシ—安息香酸メチルエステル
2—クロ口— 4—ヒドロキシ安息香酸 （4. 2 0 g) と濃硫酸 （2. 5 mL) .のメタノール （50 mL) 溶液を 3日間加熱還流した。 反応混合物を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で中和し、 そして酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濃縮し、 そして減圧乾燥して、 標記化合物 4. 1 8 g (92 %) を茶色固体として得た。
'Η NMR (400MHz, CDC 13)： δ (ppm)=7.83(1H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, d, J=2.7Hz), 6.76(1H, dd, J=8.6 and 2.4Hz), 5.63(1H, s), 3.89(3H, s).
(248 b) 2—クロロー 4— (2—ヒドロキシ—エトキシ） —安息香酸 メチルェ ステル
実施例 （2 0 8 a) と同様の方法で、 実施例 （248 a) で得た 2—クロロー 4一 ヒドロキシ一安息香酸メチルエステル（4. 1 8 g)と 2—ブロモエタノール（5. 2 mL) から、 標記化合物 5. 1 6 g (定量的収量） を茶色オイルとして得た。 Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.90(1H, dd, J=9.0 and 2.0Hz), 7.01(1H, dd, J=2.1 and 2.1Hz), 6.86(1H, ddd, J-5.4, 5.4 and 2.9Hz), 4.54(1H, s)， 4.13(2H, t， J=5.5Hz), 4.00(2H, dd, J=9.2 and 4.2Hz), 3.91 (3H, s). (248 c) 4- [2— （ t e r t—プチルージメチルーシラニルォキシ） ーェトキ シ] 一 2—クロロー安息香酸 メチルエステル
実施例 （208 b) と同様の方法で、 実施例 （248 b) で た 2—クロロー 4—
(2—ヒドロキシーエトキシ） 一安息香酸 メチルエステル （5. 16 g) から、 標記化合物 7. 38 g (96%) を黄色オイルとして得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.76 (1H, d, J=8.6Hz), 6.89(1H, d, J-2.8Hz), 6.73(1H, dd, J=8.8 and 2.6Hz), 3.98(2H， t, J=4.9Hz), 3.87 (2H, t, J=4.9Hz), ' 3.80 (3H, s)， 0.81 (9H, s)， 0.01 (6H, s).
(248 d) 4- [2— （ t e r t—プチルージメチル—シラニルォキ ） ーェトキ シ] —2—クロロー安息香酸
実施例 （248 c) で得た 4— [2— ( t e r t—ブチル—ジメチル—シラニルォ キシ） 一エトキシ] 一 2—クロ口—安息香酸 メチルエステル （7. 38 g) の無 水テトラヒドロフラン （80 mL) 溶液にカリウム トリメチルシリルシラノラ一 ト （3. 57 g) を室温で加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌し、 クェン酸 水溶液で中和し、 そして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食'塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 そして濃縮した。 得られた固体をへキサン中で激しく攪 拌し、 ろ取し、 そして減圧乾燥をして、 標記化合物 3. 98 g (56%) を白色固 体とレて得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.92 (1H, d, J=9.0Hz), 6.91 (1H, d, J=2.8Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 4.00(2H, t, J=4.9Hz) , 3.88(2H, t, J=4.9Hz) ,' 0.8K9H, s), 0.00(6H, s).
(248 e) 4- {4- [3— （2—メトキシ— 5ーメチルーフエニル） —ゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン _ 1一力ルボン酸 [2—クロロー 4一 （2—ヒドロキシ 一エトキシ） 一フエニル] 一アミド
実施例 （248 d) で得た 4— [2— (t e r t—プチルージメチルーシラニルォ キシ） 一エトキシ] —2—クロロー安息香酸 （1. 72 g) の無水テトラヒドロフ ラン （30 mL) にジフエニルりん酸アジド （1. 3 mL) 、 そしてトリェチル ァミン （1. 0 mL) を室温で加えた。 反応混合物を 4時間加熱還流し、 そして実 施例 （47 a) で得た 1一 （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） 一 3— （4—ピ ペラジン— 1ーィルーフエニル） ーゥレア （1. 70 g) を加えた。 反応混合物を さらに 5時間加熱し、 そして濃縮した。 残渣物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマト グラフィー （ジクロロメタン：酢酸ェチル 5 ： 1→2 ： ,1) .で精製し、 シリルエー テル 2. 40 g (72%) を黄色固体として得た。 この黄色固体を無水テトラヒド 口フラン （40 mL) に溶かし、 そしてテトラプチルアンモニゥム フルオリド (7. 2 mL) を室温で加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌し、 そして濃縮 した。 残渣物をカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール 30 ： 1→ 10 : 1) で精製した。 得られた固体を再結晶 （エタノール） し、 標記化合物 1. 4 8 g (74%) を白色固体として得た。
LH NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.05 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.03(1H, s)， 7.96(1H, d， J=2.0Hz)， 7.31 (2H, d， J=9.0Hz), 7.28(1H, d， J=9.0Hz), 7.03(1H, d, J=2.'7Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), .6.87 (1H， dd, J=9.0 and 2.7Hz), 6.86(1H, d, J-8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 4.86(1H, t， J=5.5Hz)， 3.98(2H, dd, J=4.9 and 4.9Hz), 3.82 (3H, s)， 3.69(2H, dd, J=10.0 and 5.3Hz), 3.57(4H, t, J=4.9Hz) , 3.06 (4H, i, J=4.7Hz), 2.22(3H, s).
MS (ES+) i/z:554 (M + H)+.
融点： 152-154°C.
(実施例 249) 4— {4- [3— （3—メトキシ—フエニル） —ウレイド] ーフ ェニル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [2—クロ口— 4一 （2—ヒドロキシーェ トキシ） 一フエニル] 一アミド （化合物番号 1-852)
実施例 （248 e) と同様の方法で、 実施例 （214b) で得た 1 _ (3—メ卜キ シ一フエ二ル）一 3—（4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル）一ゥレア（356 m g) と実施例 （248 d) で得た 4一 [2— （t e r t—プチルージメチルーシラニ ルォキシ） —エトキシ] ー2—クロ口—安息香酸 (330 mg) からシリルエーテ ル 427 mg (62%) を白色固体として得た。 このシリルエーテルを実施例 （2 48 e) と同様の方法で、.テトラプチルアンモニゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 219 mg (76%) を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6)： <5 (ppm)=8.58 (1H, s)， 8.41 (1H, s)， 8.22(1H, s)， 7.32(2H, d， J=7.9Hz), 7.30(1H, d, J=10.1Hz), 7.19(1H, s), 7.16(1H, dd, J-8.0 and 1.4Hz), 7.06(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.3Hz), 6.93-6.88 (2H, m), 6.54(1H, β/Sさ 090 OSVDd&I/ooi sss ^
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¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： d (ppm)=9.29 (1H, s), 8.10(1H, s), 7:94(1H, d, J=2.0Hz), 7.42(1H, d， J=14.9Hz), 6.99-6.90 (2H, m)， 6.87(1H, d, J=8.2Hz)， 6.72(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 3.82(3H, s)， 3.46(1H, brs),； 2.83(8H, brs)， 2.22(3H, s).
(253 e) 4- {2—フルオロー 4— [3— （2—メトキシ一 5—メチルーフエ二 ル） —ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [2—クロロー 4—
(2—ヒドロキシ一エトキシ） 一フエニル] 一アミド
実施例 （248 e) と同様の方法で、 実施例 （253 d) で得た 1一 （3—フルォ 口— 4ーピペラジン一 1—ィル—フエニル） —3— (2—メトキシ一 5—メチルーフ ェニル） —ゥレア （462 mg) と実施例 （248 d) で得た 4— [2— (t e r t一プチル—ジメチルーシラニルォキシ） 一エトキシ] —2—クロ口—安息香酸 （3 30 mg) からシリルエーテル 462 mg (67%) を薄褐色固体として得た。 このシリルエーテルを実施例 （248 e) と同様の方法で、 テトラプチルアンモニゥ ム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 365 mg (95%) を白色固体とし て得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.36(1H, s), 8.22(1H, s)， 8.15(1H, s), 7.99(1H, d， J=1.9Hz)， 7.53(1H, d, J=2.4Hz), 7.32(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, d， J=2.7Hz), 7.04(1H, dd, J=4.9 and 2.1Hz), 7.03(2H, d, J=1.5Hz), 6.9K2H, d, J=8.6Hz), 6.77(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 4.9K1H, t, J=5.5Hz), 4.03(2H, dd, J-4.9 and 4.9Hz) , 3.87(3H, s)， 3.73(2H, dd, J=10.0 and 5.2Hz), 3.62(4H, t, J=4.5Hz) , 2.99C4H, t, J=4.7Hz), 2.27(3H, s).
MS (ES+) m/z:573 (M + H)+.
融点： 118- 120°C.
(実施例 254) 4— {4- [3— ( 2—エトキシーフエニル） —ウレイド] —フ ェニル } —ピペラジン一 1—カルボン酸 [2—クロ口一 4一 （2—ヒドロキシ一ェ トキシ） 一フエニル] 一アミド （化合物番号 1-866)
実施例 （248 e) と同様の方法で、 実施例 （80 a) で得た 1— (2—エトキシ 一フエニル） 一3— (4—ピペラジン一 1—ィル一フエ二ル） 一ウレァ （340 m g) と実施例 （248 d) で得た 4一 [2— （ t e r t—プチルージメチル—シラニ zi
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MS (APCI) m/z:553, 555 (M + H)
融点： 134- 137°C.
(実施例 258) 4- {4— [3— （2—メトキシーフエニル） 一ウレイド] —フ ェニル } —3， 6—ジヒドロ— 2 H—ピリジン一 1—カルボン酸 [2—クロロー 4 - (2—ヒドロキシ—エトキシ） 一フエニル] 一アミド （化合物番号 5- 22)
(258 a) 4— {4- [3— （2—メトキシーフエニル） 一ゥレイド] 一フエ二ル} -3, 6—ジヒドロー 2H—ピリジン— 1 _カルボン酸 t e r t—ブチルエステル (実施例 1) と同様の方法で、 実施例 （229 a) で得た 4一 （4—ァミノフエ二 ル） — 3， 6—ジヒドロ— 2H—ピリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエス テル（500 mg)と 2—メトキシフエ二ルイソシアナ一ト （258 μ ) 'から、 標記化合物 785 mg (定量的収量） を赤紫色固体として得た。
MS (APCI) m/z:424 (M + H)+.
(258 b) , 1 - (2—メトキシ—フエニル） —3— [4一 （1, 2， 3, 6—テト ラヒドロ一ピリジン一 4—ィル） 一フエニル]ーゥレア
実施例（47 a) と同様の方法で、実施例（258 a)で得た 4一 {4一 [3— (2 —メトキシーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} -3, 6—ジヒドロー 2H—ピリ ジン— 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル (785 mg) から、 標記化合 物 674 mg (定量的収量） を黄茶色固体として得た。
MS (APCI) m/z:324 (M + H)+.
(258 c) 4— {4- [3— (2—メトキシーフエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —3, 6—ジヒドロ— 2H—ピリジン一 1—カルポン酸 [2—クロ口一 4— (2— ヒドロキシ一エトキシ） 一フエニル] 一アミド
実施例 （248 e) と同様の方法で、 実施例 （258 b) で得た 1— (2—メトキ シ一フエニル） — 3— [4一 （1， 2, 3， 6—テトラヒドロ一ピリジン一 4—ィル） 一フエニル]ーゥレア （65 mg) と実施例 （248 d) で得た 4— [2— (t e r t一プチルージメチルーシラニルォキシ）一エトキシ]一 2—クロ口—安息香酸（6 6 mg) からシリルエーテル 69 mg (53%) を得た。 このシリルエーテルを 実施例 （248 e) と同様の方法で、 テトラプチルアンモニゥム フルオリドにより 脱保護し、 標記化合物 39 mg (57%) を白色固体として得た。 ^-s 'ε) - τ (q 6 s m 對 (38 ^ mmm 02
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実施例（47 a) と同様の方法で、実施例（261 a)で得た 4一 {4— [3— (2 ーメトキシ一フエニル）一ウレイド]—フエ二ル}ーピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （785 mg) から、 標記化合物 41 mg (2工程， 92%) を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z:326 (M + Η)+·
(26 1 c) 4— {4— [3— (2—メトキシ—フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —ピペリジン一 1一力ルボン酸 [2—クロ口一 4一 （2—ヒドロキシ一エトキシ） 一フエニル] —アミド
実施例 （248 e) と同様の方法で、 実施例 （26 1 b) で得た 1— (2—メトキ シ—フエニル） —3— (4—ピペリジン— 4ーィルーフエニル） ーゥレア （65 m g) と実施例 （248 d) で得た 4一 [2- (t e r t—ブチルージメチルーシラニ ルォキシ） 一エトキシ] 一 2_クロロー安息香酸 (66 ; mg) からシリルエーテル 59 mg (45%) を得た。 このシリルエーテルを実施例 （248 e) と同様の方 法で、 テトラプチルアンモニゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 43 m g (49%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMSO-d 6)： d (ppm)=l.61-1.48(2H, m)， 1.81-1.71 (2Η, m),
2.73-2.63 (IH, m), 2.87(2H, t, J=12.2Hz), 3.69(2H, dd, J-10.2 and 5.1Hz), 3.87(3H: s), 3.98(2H, t, J=4.9Hz), 4.20(2H, brd, J=13.3Hz), 4.87(1H, t, J=5.5Hz), 6.89-6.84 (2H, m)， 6.95-6.89 (IH, m), 7.00(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.03(1H, d, J=3.2Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, d， J=9.0Hz), 7.37(2H, d， J=8.6Hz)， 8.08C1H, s)， 8.1K1H, dd, J=7.7 and 1.8Hz), 8.18 (IH, s), 9.24(1H, s).
MS (APCI) m/z:539, 541 (M + H)+.
融点： 166- 168°C.
(実施例 262) 4- {4— [3— （3， 5—ジメトキシ—フエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} —ピペリジン一 1 _カルボン酸 [2—クロロー 4— (2—ヒドロキシ ーェ卜キシ） —フエニル] 一アミド （化合物番号 4- 25)
(262 a) 4— {4— [3— （3， 5—ジメトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フ ェニル } ーピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
(実施例 1) と同様の方法で、 実施例 （228 c) で得た 4一 （4_アミノーフエ ニル） —ピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（500 mg)と - ( 二ェ —ロ 乙ー s)— ε] - } 一 (£ 9 z m
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MS(APCI) m/z:527, 529 (M + H)+.
融点： 166-171°C.
(実施例 264) 4- {4- [3- ( 3—エトキシーフエニル） 一ウレイド] —フ ェニル } —ピペリジン一 1—カルボン酸 [2—クロ口一 4一 （2—ヒドロキシーェ トキシ） —フエニル] 一アミド （化合物番号 4-23)
(264 a) 4- {4- [3- ( 3—エトキシ—フエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} ' —ピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル '
(実施例 1) と同様の方法で、 実施例 （228 c) で得た 4一 （4一アミノーフエ 二ル） —ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（400 mg)と 3—エトキシフエ二ルイソシアナ一ト （246 1) から、 標記化合物 719 m g (定量的収量） を淡茶色固体として得た。
MS(APCI) m/z:440 (M +' H)+.
(264 b) 1— (3—エトキシーフエニル） —3— （4ーピペリジン— 4—ィルー フエニル） 一ゥレア
実施例（47 a) と同様の方法で、実施例（264 a)で得た 4一 {4— [3— (3 一エトキシーフエニル）ーゥレイド]—フエ二ル}—ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （719 mg) から、 標記化合物 536 mg (定量的収 量） を淡茶色固体として得た。
MS(APCI) m/z： 340 (M + H)+.
(264 c) 4- {4- [3— (3—エトキシ—フエニル） —ゥレイド] —フエ二ル} .ーピぺリジン一 1—カルボン酸 [2—クロ口一 4— (2—ヒドロキシーェ卜キシ） —フエニル] 一アミド
実施例 （248 e) と同様の方法で、 実施例 （264 b) で得た 1一 （3—ェ卜キ シーフエニル） 一3— （4—ピぺリジン— 4—ィル一フエニル） ーゥレア （67 m g) と実施例 （248 d) で得た 4— [2— （t e r t—プチル—ジメチルーシラニ ルォキシ） 一エトキシ] 一 2—クロロー安息香酸 （66 mg) からシリルエーテル ' を得た。 このシリルエーテルを実施例 （248 e) と同様の方法で、 テトラブチルァ ンモニゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 41 mg (37%) を淡茶白 色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=l.32 (3Η, t, J=6.8Hz), 1.61-1.48(2H, m)， 1.80-1.72 (2H, m), 2.74-2.63 (IH, m), 2.87(2H, brt, J=12.3Hz), 3.69(2H, dd, J=10.0 and 5.3Hz), 4.02-3.94 (4H, m), 4.20(2H, brd, J=13.3Hz), 4.87(1H, t, J=5.5Hz), 6.5K1H, dd, J=8.2 and 1.9Hz), 6.91-6.84 (2H, m), 7.03(1H, d, J=2.8Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz)， 7.18-7.10 (2H, m), 7.28(1H, d, J=9.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 8.08(1H, s)， 8.55(1H, s).， 8.60(1H, s).
MS (APCI) m/z:553, 555 (M + H)+.
' 融点： 129- 134°C.
(実施例 265) 6— [3— (2—メトキシ—フエニル） —ウレイド] —3, 4— ジヒドロ一 1H—イソキノリン一 2—カルボン酸 [2—クロ口一 4— (2—ヒドロ キシ—エトキシ） 一フエニル] —アミド （化合物番号 3- 72)
(26-5 a) 6 - [3— (2—メトキシーフエニル） 一ウレイド] —3, 4—ジヒド リドー 1H—イソキノリン一 2—力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （202 a) と同様の方法で、 6—アミノー 3, 4—ジヒドロ— 1H—イソ キノリン— 2—力ルボン酸 t e r t _ブチルエステル （500 mg) と 2—メト ' キシフエ二ルイソシアナ一ト（285 1)から、標記化合物 784 rng.O 8%) を白色固体として得た。
MS(APCI) ι/ζ:398 (M + H)+.
(265 b) 1 - (2—メトキシ一フエニル） 一 3— (1, 2, 3, 4—テトラヒド 口一イソキノリン一 6—ィル） 一ゥレア
実施例 （202 b) と同様の方法で、 実施例 （265 a!) で得た 6— [3— (2- メトキシ一フエエル） 一ウレイド] — 3, 4—ジヒドリドー 1H—イソキノリンー2
—カルボン酸 t e r t—プチルエステル （784 mg) から、 標記化合物 659 mg (定量的収量） を薄黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z:298 (M + H)+.
(265 c) 6- [3— (2—メトキシ一フエニル） 一ウレイド] —3, 4—ジヒド 口一 1H—イソキノリン一 2—力ルボン酸 [2—クロロー 4— (2—ヒドロキシ一 エトキシ） —フエニル] —アミド
実施例 （248 e) と同様の方法で、 実施例 （265 b) で得た 1一 （2—メトキ •+(H + W) 8Ζε:ζ/ω (iOctV) SW 08
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MS (ES+) m/z:555 (M + H)+.
融点： 196- 197°C.
(実施例 269) 4— {2—クロロー 4一 [3— ( 2—メトキシ—フエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピぺラジン— 1—カルボン酸 [2—クロロー 4— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ） —フエニル] —アミド （化合物番号 2- 133)
(269 a) 4— {2—クロロー 4一 [3— （2—メトキシ一フエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} ーピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
(実施例 1) と同様の方法で、 実施例 （221 b) で得た 4一 （4一アミノー 2— クロローフエ二ル） —ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（1. 56 g)と 2—メトキシフエ二ルイソシアナート （0. 80 mL) から、 標記化 合物 2. 30 g (定量的収量） を薄桃色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ρρι)=9.37 (IH, s)， 8.20(1H, s), 8.11(1H, d， J=7.8Hz),
7.7K1H, d， J=2.3Hz), 7.22(1H, dd, J=8.6 and 2.3Hz), 7.12(1H, d， J=8.6Hz)， 7.03C1H, d, J=7.8Hz), 6.96(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz) , 6.90(1H, dd, J-7.8 and
7.8Hz), 3.88(3H, s)， 3.47(4H, t, J=4.5Hz), 2.86(4H, t, J=4.5Hz), 1.43(9H, s).
MS (ES+) m/z:461 (M + H)+.
(269 b) 1— (3—クロロー 4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル） 一3— (2 ーメトキシ一フエニル） ーゥレア
実施例 （47 a) と同様の方法で、 実施例 （269 a) で得た 4一 {2—クロロー
4一 [3— （2—メトキシーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1
—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （2. 28 g) から、 標記化合物 1. 0
4 g (58%) を白色固体として得た。
MS (ES+) m/z:361 (M + H)+.
(269 c) 4— {2—クロロー 4— [3— （2—メトキシ一フエニル） 一ゥレイド] ' '(s Έ6)Ζ^· I 08
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, 1— 1 ι— | I レイド] 一フエ二ル} 一 3， 6—ジヒドロー 2H—ピリジン一 1一力ルボン酸 [2 一クロ口— 5— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—フエニル]一アミド（化合物番号 5 - 64) (実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （230 b) で得た 1一 （2—メトキシ 一 5—メチルーフエニル） 一 3— [4— （1， 2, 3, 6—テトラヒドローピリジン —4一ィル） 一フエニル]—ゥレア （74 mg) と実施例 （231 c) で得た 5— [2— (t e r t一ブチル—ジメチル—シラ： ^ルォキシ） —エトキシ] 一 2—クロ口 一フエニルァミン（66 mg)からシリルエーテル 100 mg (68%)を得た。 このシリルエーテルを無水テトラヒドフラン溶液中でテトラプチルァンモニゥム ■ フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 6 mg (7%) を薄桃色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm) =2.23 (3Η, s), 2.59-2.40 (2H, m), 3.73-3.62 (4H, m), 3.83(3H, s), 3.97-3.90 (2H, m), 4.23-4.12 (2H, m)， 6.13 (1H, s)， 6.81-6.65 (2H, m)， 6.88C1H, d, J=8.3Hz), 7. 6-7.15 (6H, m)， 7.96(1H， s)， 8.05(1H， s), 8.15(1H, s), 9.34(1H, s).
MS (APCI) m/z:551, 553 ( + H)+.
融点： 139- 142°C.
(実施例 274) 4— {4— [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル) 一ゥ レイド] —フエ二ル} —ピペリジン一 1一力ルボン酸 [2—クロ口一 5— （2—ヒ ドロキシーエトキシ） —フエニル] 一アミド （化合物番号 4- 64)
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （228 e) で得られた 1— (2—メト キシー 5—メチルーフエニル） 一 3— （4ーピペリジン— 4ーィルーフエニル） ーゥ レア （74 mg) と実施例 （231 c) で得た 5— [2— (t e r t一プチル―ジ メチル一シラニルォキシ） —エトキシ]—2—クロローフエニルァミン（67 mg) からシリルエーテル 86 mg (59%) を白色固体として得た。 このシリルェ一テ ルを無水テトラヒドフラン溶液中でテトラプチルアンモニゥム フルオリドにより 脱保護し、 標記化合物 63 mg (88%) を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6).： (5.(ppm) =1.62-1.50 (2H, m), 1.78(2H, d， J=12.9Hz), 2.22(3H, s)， 2.74-2.64 (1H, m), 2.9K2H, t， J=11.9Hz), 3.70(2H, dd, J=9.8 and 5.1Hz), 3.82(3H, s)， 3.95(2H, t, J =4.9Hz), 4.20(2H, d， J=13.3Hz), 4.87(1H, t, J=4.5Hz), 6.74-6.68 (2H, m), 6.87(1H, d， J=8,2Hz)， 7.15(2H, d， J=8.3Hz), 7.20(1H, d， J=3.1Hz)， 7.30(1H, d， J=8.6Hz), 7.36(2H, d， J=8.6Hz), 7.96(1H, d， J=1.9Hz), 8.06(1H, s), 8.1K1H, s), 9.21(1H, s).
MS (APCI) m/z:553, 555 (M + H)+.
融点： 202- 205°C.
(実施例 275) 4— {4- [3— （2—メトキシー5—メチルーフエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [4— (2， 3—ジヒドロキ シ—プロポキシ）—2—トリフルォロメチルーフエニル]一アミド（化合物番号 1-627) (275 a) 3— (4—二トロ一 3—卜リフルォロメチルーフエノキシ） 一プロパン - 1, 2—ジオール
4—ニトロ— 3— (トリフルォロメチル） フエノール （4. 14 g) のァセトニ トリル （40 mL) 溶液中に炭酸カリウム （3. 32 g) と 3—プロモー 1， 2 一プロパンジオール （4. 0 mL) を室温で加えた。 反応混合物を 23時間 ¾Π熱還 流し、 酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナドリウム上で乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：酢酸ェチル 5 ： 1→1 ： 1) で精製し、 標記化合物 5. 40 g (96%) を淡黄色固体として 得た。 '
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=8.03 (1H, d, J=8.9Hz), 7.35(1H, d, J=2.7Hz), 7.17 (1H, dd， J=9.0 and 2.8Hz), 4.21-4.15 (2H, m), 3.99-3.96 (1H, m), 3.88(1H, dd, J=5.3 and 3.7Hz), 3.82-3.76 (1H, m)， 2.56(1H, brs), 1.97(1H, t， J=5.7Hz). (275 b) 2， 2—ジメチルー 4一 （4一二トロ— 3—トリフルォロメチルーフエ ノキシメチル） 一 1, 3—ジォキソラン
実施例 （275 a) で得た 3— （4—ニトロ一 3—トリフルォロメチルーフエノ キシ） 一プロパン— 1， 2—ジオール （5. 40 g) の無水テトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に 2, 2—ジメトキシプロパン （47 mL) と p—トルエン スルホン酸（483 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で 24時間攪拌し、 濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水と食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そ して濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：酢酸ェチル 1 ： 0→3 ： 1) で精製し、 標記化合物 6. 06 g (98%) を黄色オイルとし て得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=8.00 (1H, d, J=9.0Hz), 7.33(1H, d， J=2.7Hz), 7.14(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 4.54-4.48 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=8.6 and 6.6Hz), 4.17-4.07 (2H, m), 3.91(1H, dd, J=8.6 and 5.5Hz), 1.46(3H, s)， 1.4K3H, s).
(275 c) 4一 (2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン— 4—ィルメトキシ） 一 2—トリフルォロメチルーフエニルァミン
実施例 （275 b) で得た 2， 2—ジメチルー 4一 （4一二トロ— 3—トリフルォ ロメチルーフエノキシメチル） 一 1, 3—ジォキソラン （6. 06 g) とパラジゥ ム炭素 （1.0%、 0. 60 g) の無水テトラヒドロフラン （60 mL) の懸濁液 を水素ガス雰囲気下、室温で 5日間攪拌した。反応混合物をろ過し、そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 5 ： 1から 3 ： 1) で 精製し、 標記化合物 5. 39 g (98%) を黄色オイルとして得た。
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6.94(1H, dd, J-8.8 and 2.9Hz), 6.70(1H, d， J=9.0Hz), 4.48-4. 2 (IH, m)， 4, 18-4.10 (IH, m), 4.00(1H, dd, J=9.4 and 5.4Hz), 3.91-3.86 (4H, m), 1.46(3H, s)， 1.40(3H, s).
(275 d) 4- {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル) —ゥレイド] ーフ 二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 [4一 （2， 3—ジヒドロキシ一プロ ポキシ） 一 2—トリフルォロメチルーフエニル] 一アミド '
実施例 （170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1— (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） - 3 - (4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル）一ゥレア (2 73 mg) と実施例 （275 c) で得た 4— (2, 2—ジメチル— 1, 3—ジォキ ソラン— 4—ィルメトキシ） —2'—トリフルォロメチルーフエニルァミン （234 mg)からウレァ体 341 mg (65 %)を白色固体として得た。 このウレァ体（3 40 mg) のメタノール （10 mL) 溶液に p—トルエンスルホン酸 （10 m g) を室温で加えた。 反応混合物を室温で 2週間攪拌し、 濃縮した。 残渣物をカラム クロマトグラフィー （ジクロロメタン：酢酸ェチル 3 ： 1→1 ： 1、 さらに、 ジクロ ロメタン：メタノール 30 ： 1→5 ： 1) で精製した。 得られた固体をへキサン Zジ イソプロピルエーテル （5 ： 1) 中で激しく攪拌し、 ろ取し、 そして減圧乾燥して、 標記化合物 175 mg (55%) を薄ピンク色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) -9.09 (IH, s) , 8.22(1H, s)， 8.07(1H, s) , 7.99(1H, s), 7.33C2H, d, J=7.8Hz), 7.31 (IH, d, J=7.5Hz), 7.24-7.15(2H, m)， 6.94(2H, d, J=8.2Hz), 6.89(1H, d, J=7.8Hz)， 6.73(1H， d, J=8.6Hz), 5.00(1H, d, J=4.7Hz), 4.70(1H, t, J=5.4Hz), 4.08(1H, dd, J=3.5 and 9.8Hz), 3.94(1H, dd, J=6.7 and OAV:/71>d920soozfc ^
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実施例 （170) と同様の方法で、 実施例 （148 a) で得られた 1一 （5—フル オロー 2—メトキシ一フエニル） —3— (6—ピぺラジン一 1—ィル一ピリジン一 3 一ィル） —ゥレア （173 mg) と実施例 （275 c) で得た 4一 （2, 2—ジメ チル一 1， 3—ジォキソラン一 4—ィルメトキシ） 一2—トリフルォロメチルーフエ, ニルァミン （146 mg) からウレァ体 149 mg (45 %) を白色固体として ' 得た。 このウレァ体を実施例 （275 d) と同様の方法で脱保護し、 標記化合物 1 1 2 mg (90%) を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6)： d (ppm)=9.23 (IH, s)， 8.40(1H, s)， 8.23(1H, s), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 8.0K1H, dd, J=11.9 and 3.0Hz), 7.76(1H, dd, J=9.0 and 2.6Hz), 7.32(1H, d, J=8.8Hz)， 7.22(1H, d, J=8.8Hz), 7.18 (IH, s)， 7.01(1H, dd, J=8.6 and 5.5Hz), 6.90(1H, d, J=9.0Hz), 6.74(1H, ddd, J=8.8， 8.6 and 3.0Hz), 5.14- 4.92 (IH, m)， 4.82-4.64 (IH, m), 4.11-4.00 (2H, m), 3.98-3.91 (IH, m), 3.98(3H， s), 3.84-3.77 (IH, m), 3.57-3.50 (4H, m), 3. 9-3.41 (5H, m).
MS (ES+) m/z:623 (M + H)+.
融点： 195-195°C.
(実施例 280) 6— [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ゥレイド] —3, 4—ジヒドロ一 1H—イソキノリン一 2—カルポン酸 [2—クロ口一 4ー（2，
3—ジヒドロキシ—プロボキシ） —フエニル] 一アミド （化合物番号 3-84)
実施例 （248 e) と同様の方法で、 実施例 （202 b) で得た 1一 （2—メトキ シ一 5—メチル一フエニル） 一3— (1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一イソキノリン
—6—ィル） ーゥレア （87 mg) と実施例 （277 c) で得た 2—クロロー 4一 (2, 2—ジメチル— 1, 3—ジォキソラン一 4—ィルメトキシ） 一安息香酸 （72 mg) から、 ウレァ体 140 mg (94%) を黄茶色固体として得た。 このゥレア. 体 （140 mg) を実施例 （275 d)と同様の方法で脱保護し、 標記化合物 95 mg (73%)を白色固体として得た。
'H MR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=2.22(3H, s)， 2.82(2Η, brs), 3.42(2Η, t， J=5.5Hz), 3.66(2H, t, J=6.2Hz), 3.83(3H, s)， 3.89-3.72 (2H, m), 3.99.(1H, dd, J=9.6 and 4.1Hz), 4.54(2H, s)， 4.66(1H, t, J=6.0Hz), 4.95(1H, d, J=5.1Hz), 6.72(1H, d， J=8.3Hz)， 6.90-6.84(2H, m), 7.08-7.01 (2H, m), 7.18(1H, d， J=7.9Hz)， 7.29(1H, d, J=8.6Hz)， 7.36(1H, s)， 7.97(1H, brs), 8.14-8.10 (2H, m)， 9.22(1H, s). MS (APCI) m/z:555, 557 (M + H)+.
融点： 119- 121°C.
(実施例 28 1) 4— {4_ [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} 一 3， 6—ジヒドロ一2H—ピリジン一 1一力ルボン酸 [2 一クロロー 4— (2, 3—ジヒドロキシ—プロボキシ） 一フエニル] 一アミド （化合 物番号 5 - 34)
実施例 （248 e) と同様の方法で、 実施例 （230 b) で得た 1— (2—メトキ シ— 5—メチル一クェニル） 一3— [4— (1, 2， 3, 6—テトラヒドロ一ピリジ ン— 4一ィル） —フエニル]ーゥレア （74 mg) と実施例 （277 c) で得た 2 —クロロー 4— (2， 2—ジメチル— 1， 3—ジォキソラン一 4—ィルメトキシ) - 安息香酸 （63 mg) から、 ウレァ体 82 mg (60%) を得た。 このウレァ体 (82mg) を実施例 （275 d)と同様の方法で脱保護し、 標記化合物 20 mg (26%)を橙白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=2.23 (3H, s)， 2.61-2.45 (2H, m), 3.64(2H, t, J=5.5Hz), 3.80-3.74 (1H, m)， 3.90-3.81 (2H, m)， 3.83(3H, s), 4.00 (2H, dd， J=10.4 and 4.1Hz), 4.11(2H, s), 6.13(1H, brs), 6.73(1H, d, J=8.3Hz), ,6.90-6.85 (2H, m)， 7.03 (1H, d, J=2.8Hz), 7.30 (IH, d, J=9.0Hz), 7.38 2H, d, J=8.6Hz), 7.43 (2H, d, J=9.0Hz), 7.97(1H, s), 8.10(1H, s), 8.15(1H, s)， 9.33(1H, s).
MS (APCI) m/z:581, 58.3 (M + H)+.
融点： 125- 128。C. ' (実施例 282) 4- {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） —ゥ レイド] 一フエ二ル} — 3， 6—ジヒドロー 2H—ピリジン一 1—カルボン酸 [4 - (2, 3—ジヒドロキシ—プロボキシ） —2—トリフルォロメチルーフエニル] ― アミド （化合物番号 5- 54) '
実施例 （170)と同様の方法で、 実施例 （23013)で得た1ー （2—メトキシ— 5—メチルーフエ二ル）一 3— [4— （1， 2， 3, 6—テトラヒドロ一ピリジン一 4 —ィル）一フエニル]—ゥレア （74 mg)と実施例 （275 c)で得た 4一 （2， 2 - ε ） ー 一口 α 一 癱く^: 一 く ΓΙ ,Ψ,、 —ΗΤ—口 ^ οε
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融点： 164- 167°C.
(実施例 291) 6- [3— （3—エトキシ—フエニル） —ウレイド] —3， 4一 ジヒドロー 1H—イソキノリン一 2—カルボン酸 [2—クロ口一 4一 （2， 3—ジ ヒドロキシープロボキシ） 一フエニル] 一アミド （化合物番号 3-83)
(291 a) 6 - [3 - ( 3—エトキシ—フエニル） 一ウレイド] —3, 4—ジヒド リドー 1H—イソキノリン一 2—力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル
実施例 （202 a) と同様の方法で、 6—アミノー 3, 4—ジヒドロー 1H—イソ キノリン—2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （400 mg) と 3—ェ トキシフエ二ルイソシアナート （260 n 1) から、 標記化合物 727 mg (定 量的収量） を白色固体として得た。 ' MS(APCI) i/z:412 (M + H)+.
(291 b) 1 - (3—エトキシ一フエニル） —3— （1, 2, 3, 4—テトラヒド 口一イソキノリン一 6—ィル) —ゥレア
実施例 （202 b) と同様の方法で、 実施例 （291 a) で得た 6— [3— (3— エトキシーフエニル） 一ウレイド] 一 3， 4ージヒドリド一 1H—イソキノリン一 2 一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル （727 mg) から、 標記化合物 536 mg (2工程、 定量的収量） を薄黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z:312 (M + H)+.
(291 c) 6— [3— （3—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] —3, 4—ジヒド 口一 1H—イソキノリン一 2—カルボン酸 [2—クロ口一 4— (2， 3—ジヒドロ キシープロボキシ） 一フエニル] 一アミド
実施例 （248 e) と同様の方法で、 実施例 （291 b) で得た 1一 （3—ェトキ シーフエニル） 一3— (1, 2, 3,. 4—テトラヒドロ一イソキノリン一 6—ィル） —ゥレア （62 mg) と実施例 （277 c) で得た 2—クロ口一 4— (2， 2—ジ メチルー 1， 3—ジォキゾラン一 4—ィルメトキシ）—安息香酸（57 mg)から、 ウレァ体を得た。 このウレァ体を実施例 （275 d) と同様の方法で脱保護し、 標記 化合物 34 mg (2工程， 34%) を薄灰白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=l.33(3H, t, J=6.7Hz), 2.83(2H, brs), 3.44(2H, - Ζ 'Ζ)
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Sf9ZT0/S00Zdf/X3d 00ひ 00/900Z OAV メチル— 1， 3—ジォキソラン— 4一ィルメトキシ） 一 2—トリフルォロメチルーフ ェニルァミン （126 mg) からウレァ体 73 mg (30%) を白色固体として 得た。 このウレァ体を実施例 （275 d) と同様の方法で、 脱保護し、 標記化合物 3 7 mg (56 %) を白色固体として得た。
5 ¾ NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=9.23 (1H, s), 8.13(2H, s), 7.97(1H, s), 7.36(1H, s)， 7.30(1H, d, J=9.0Hz) , 7.21-7.14(3H, m)， 7.04(1H, d, J=8.2Hz)， 6.87(1H, d， J=8.2Hz) , 6.73(1H, d, J=8.6Hz), 4.99(1H, d, J=5.1Hz), 4.69(1H， t， J=5.6Hz), 4.52 (2H, s), 4.07(1H, dd, J=10.4 and 4.1Hz), 3.92(1H, dd, J=10.0 and 8. Hz) , 3.83(3H, s), 3.81-3.76 (1H, m), 3.64(2H, t, J=5.9Hz), 3.44(2H, t， J=5.7Hz),0 2.80 (2H, t, J=4.5Hz), 2.23(3H, s).
MS (ES+) m/z:589 (M + H)+.
融点： 174- 176 .
' (実施例 294) 4— {4- [3 - (2—メトキシ一 5 _メチル一フエニル) ーゥ レイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2 5 一ィル） 一アミド （化合物番号 1-531)
(294 a) (3—メチル—ピリジン— 2—ィル） 一チォカルバミックアシッド メ チルエステル
2—ァミノピコリン （4. 41 g) と 1， 1, 1， 3， 3, 3—へキサメチルジ シラザン （9. 5 mL) の無水テトラヒドロフラン （35 mL) 溶液中に n—ブ0 チルリチウム （35 mL, 2. 6 M へキサン溶液） を— 78°C、 窒素雰囲気下 で加えた。 30分後、 ジチォ炭酸 S， S—ジメチル （5' g) の無水テトラヒドロ フラン （10 mL) 溶液を反応混合物に加えた。 反応混合物をゆっくりと室温まで 温め、 3日間攪拌し、 水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した （2回） 。 有機層を飽和 、 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロ5 マ卜グラフィー （ジクロロメタン：酢酸ェチル 4 ： 1) で精製し、 標記化合物 1.
81 (24%) を薄緑色オイルとして得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=8. 9 (IH, brs), 8.25 (1H, d, J=3.5Hz), 7.26(1H, d, J=4.6Hz), 7.06(1H, dd, J=7.4 and 5.1Hz), 2.38(3H, s)， 2.28(3H, s).
(294 b) 4- {4— [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） 一ゥレイド]0 —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） 一アミド
実施例 （294 a) で得た （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一チォカルバミツ ク アシッド メチルエステル （416 mg) と実施例（47 a)で得た 1一（2 —メトキシ一 5—メチルーフエニル）一 3— (4—ピぺラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア （775 mg) のァセトニトリル （20 mL) 溶液を 19時間加熱還流 した。 沈殿物をろ取し、 ァセトニトリルでよく洗浄し、 そして減圧乾燥し、 標記化合 物 783 mg (73%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.06(1H, s)， 8.84(1Η, s)， 8.16(1Η， d, J=5.9Hz), 8.04(1H, s), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.57(1H, d， J=6.7Hz), 7.'31(2H， d, J=9.0Hz), 7.08(1H, dd, J=7.5 and 4.6Hz), 6.92(2H, d, ,J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, d, J=8.0 Hz), 3.82(3H, s)， 3.59(4H, t, J=4.7Hz), 3.06(4H, t, J=4.7Hz), 2.22(3H, s)， 2.13(3H, s). ,
MS(ES+) m/z:475 (M I H)+.
融点： 209- 211°C.
(294 c) 2— t e r t—ブトキシカルポニルァミノ— 3—メチルピリジン ジ · t e r t ·ブチル ジカーボネート （50. 0 g)の n—へキサン（55 m L) 溶液を 58°Cに加熱し、 攪拌した。 この溶液に、 2—ァミノピコリン （15. '5 g) の酢酸ェチル （20 mL) 溶液を滴下した。 3時間、 58°Cで加熱した後、 室 温に冷却し、 n—へキサン （30 mL) を加え、 1. 5時間攪拌した。 析出した沈 殿をろ取し、 乾燥し、 標記化合物 25. 8 g (86%) を白色固体として得た。 MS(FAB) m/z:209 (M + H)+. .
(294 d) 4— {4— [3_ (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一アミド
実施例 （294 c) で得た 2— t e r t—ブトキシカルポニルアミノー 3—メチル ピリジン （2. 30 g) .と実施例 （47 a) で得た 1— (2—メトキシ一 5—メチ ルーフエニル） 一 3— (4—ピペラジン一 1ーィルーフエ二ル） ーゥレア （3. 09 g) の無水テトラヒドロフラン （100 mL) 溶液を 17時間加熱還流した。 反応 混合物を濃縮し、 得られたガム状物質をァセトニトリル中で激しく攪拌した。析出し た沈殿物をろ取し、 ァセトニトリル中で再結晶し、標記化合物 3. 73 g (87%) を白色固体として得た。
(実施例 295) 4— {4一 [3— （2—フルオローフエニル） 一ウレイド] —フエ 二ル} ーピぺラジン— 1一力ルボン酸 （3—メチル—ピリジ 一 2—ィル） 一アミ ド （化合物番号 1-524)
実施例 （294 b) と同様の方法で、 実施例 （125 a) で得た 1一 （2—フルォ ローフエニル）— 3—（4—ピぺラジン一 1 ^ィル一フエニル）一ゥレア（802 m g) と実施例 （294 a) で得た （3—メチルーピリジン一 2—ィル） —チォ力ルバ ミックアシッド メチルエステル （480 mg) から標記化合物 137 mg (1 2%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=8.93 (IH, s), 8.84(1H, s), 8.52(1H, s)， 8.16(1H, d, J=5.5Hz)， 8.12(1H, d, J=7.8Hz)， 7.57(1H, d, J=6.7Hz), 7.32(2H, d， J=8.'6Hz)， 7.20(1H, dd, J-ll. l and 8.4Hz) , 7.10(2H, dd, J=15.2 and 7.4Hz), 6.99—6.92 (1H， i), 6.93C2H, d， J=8.6Hz), 3.59(4H, brs), 3.32 (4H, brs), 2.12(3H, s).
MS (ES+) m/z:449 (M + H)+.
融点：〉 250°C (分解） .
(実施例 296) 4— {4- [3— (5—フルオロー 2—メトキシーフエニル） 一 ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン _ 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1-527)
実施例 （294 b) と同様の方法で、 実施例 （96 a) で得た 1一 （5—フルォロ 一 2—メ卜キシ—フエニル） 一 3— (4—ピぺラジン一 1一^ fルーフエニル) 一ウレ ァ （798 mg) と実施例（294 a)で得た （3—メチルーピリジン— 2—ィル） 一チォカルバミックアシッド メチルエステル （0. 45 ,g) から標記化合物 38 3 mg (34%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.20 (IH, s)， 8.87(1H, s), 8.33(1H, s)， 8.19(1H, d, J=5.0Hz)， 8.04C1H, d, J=11.8Hz), 7.60(1H, d, J=7.4Hz), 7.34(2H, d, J=7.5Hz), 7.14-7.09 (IH, m), 7.03— 6.91 (IH, m)， 6.96(2H, d， J=7.4Hz), 6.77-6.68 (IH, m)， 3.87(3H, s)， 3.61 (4H, brs), 3.08(4H, brs), 2.13(3H, s).
MS (ES+) m/z:479 (M + H)+.
融点： 206-208°C.
(実施例 297) 6— [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエニル） —ゥレイド] 一 3， 4—ジヒドロー 1H—イソキノリン一 2—カルボン酸 （3—メチル—ピリジン 一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 3-54)
実施例 （294 b) と同様の方法で、 実施例 （202 b) で.得た 1一 （2—メトキ シ一 5—メチル一フエニル） 一3— (1, 2， 3， 4—テトラヒドロ一イソキノリン — 6—ィル） ーゥレア（106 mg、塩酸塩）、 トリェチルァミン（0. 045 m L) 、 そして実施例 （294 a) で得た （3—メチルーピリジン— 2—ィル） —チォ 力ルバミックアシッド メチルエステル（0. 45 g)のァセトニトリル（20 m L) 溶液を 18時間加熱還流した。 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和 炭酸水素ナトリゥム溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 そして濃 縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （塩基性シリカゲル、 ジクロロメタン： メタノール 20 : 1) で精製し、 さらにプレパラティブ TLC (ジクロロメ夕ン： メタノール 20 : 1) で精製し、 標記化合物 76mg (56%) を薄茶色ァモルフ ァスとして得た。
NMR (400MHz, DMS0_d6): <5 (ppm) =9.23 (1H， s), 8.77(1H, s)， 8.16(1H, d, J=4.7Hz), 8.13 (1H, s), 7.98(1H, d, j=1.5Hz), 7.57(1H, d， J=7.4Hz), 7.37(1H, d， J=2.0Hz), 7.18(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.08(1H, dd, J=7.5 and 4.7Hz) , 7.05(1H, d， J=8.2Hz), 6.87(1H, d, J=8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 4.56 (2H, s)， 3.83(3H, s)， 3.68(2H, t， J=5.6Hz), 2.82(2H, t, J=5.6Hz), 2.23(3H, s), 2.10(3H, s).
MS (ES+) m/z:446 (M + H)+.
(実施例 298) 4— { 5 - [3— (5—フルオロー 2—メトキシ—フエニル） 一 ウレイド] —ピリジン— 2—ィル } —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルー ピリジン— 2—ィル） —アミド （化合物番号卜 539)
実施例 （294 b) と同様の方法で、 実施例 （148 a) で得た 1一 （5—フルォ ロー 2—メトキシ一フエニル） — 3— (6—ピぺラジン— 1 _ィル一ピリジン一 3— ィル） ーゥレア （632 mg) と実施例 （294 a) で得た （3—メチル—ピリジ ン— 2—ィル）一チォ力ルバミックアシッド メチルエステル（0. 45 g)力 ^ら、 標記化合物 320 mg (36%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm) =9.18(1H, s)， 8.84(1H, s)， 8.36(1H, s),
8.16-8.14(1H, m), 8.14(1H, d, J=2.7Hz), 7.99(1H, dd, J=11.3 and 3.2Hz), 7.73C1H, dd, J=9.0 and 2.8Hz), 7.57 (1H, d, J=7.5Hz), 7.09(1H, dd, J-7.5 and 5.1Hz), 6.99(1H, dd, J=9.0 and 5.0Hz), 6.88(1H, d, J=9.3Hz), 6.72(1H, ddd, J-8.5, 8.5, 3.3Hz), 3.86C3H, s)， 3.57-3.5 (4H, m)， 3.46-3.43 (4H, in), 2.12(3H, s).
MS (ES+) m/z:480 (M + H)+. '
融点： 196- 198°C.
(実施例 299) 4— { 5 _ [3— (5—クロ口— 2—エトキシ—フエニル） ーゥ レイド] —ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピ リジン— 2—ィル） —アミド （化合物番号卜 542)
(299 a) 4— {5- [3— ( 5—クロロー 2—エトキシ一フエニル） 一ゥレイド] —ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン _ 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル 実施例 （42 b) と同様の方法で、 実施例 （38 b) で得た 4— (5—アミノービ リジン一 2—ィル）—ピペラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（1. 39 g) と実施例 （43 a) で得た 5—クロロー 2—エトキシ安息香酸 （1. 00 g) から、 標記化合物 1. 39 g (59%) をピンク色結晶として得た。
'Η NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 (ppm) =9.29 (1H, s)， 8.22(1H, d， J=2.4Hz), 8.19 (1H, s), 8.17C1H, d, J=2.7Hz), 7.75(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.02(1H, d， J-8.9Hz), 6.95(1H, dd, J=8.9 and 2.4Hz), 6.86(1H, d, J=9.0Hz), 4.14 (2H, q, J=6.9Hz), 3.46-3.36 (8H, m), 1.43(9H, s)， 1.41(3H, t, J-6.9Hz).
MS (ES+) m/z:476 (M + H)+.
融点： 197- 198°C. .
(299 b) 1— (5—クロロー 2—エトキシーフエニル） 一3— (6—ピぺラジン 一 1 _ィル一ピリジン一 3—ィル） ーゥレア
実施例（47 a) と同様の方法で、実施例（299 a)で得た 4一 {5- [3— (5 —クロ口一 2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一ピリジン一 2—ィル } —ピペラ ジン一 1—カルポン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 32 g) から、 標記化合 物 5 13 mg (49%) を薄ピンク色固体として得た。
MS (ES+) m/z:376 (M + H)+.
(299 c) 4一 { 5 - [3— （5—クロロー 2—エトキシ一フエニル） ーゥレイド] —ピリジン一 2—ィル } —ピペラジン一 1一力ルポン酸 （3—メチル一ピリジン一 2—ィル） 一アミド
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(実施例 307) 4— { 5 - [3 - (2—エトキシ— 5 _メチル—フエニル） —ゥ レイド] —ピリジン一 2—ィル } —ピペラジン一 1—力ルポ 酸 （3—メチルーピ リジン一 2—ィル） —アミド （化合物番号卜 544)
(307 a) 4— {5— [3— (2—エトキシー 5—メチル—フエニル） ーゥレイド] —ピリジン— 2—ィル } —ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル 実施例 （41 c) と同様の方法で、 実施例 （38 b) で得た 4一 （5—アミノーピ リジン— 2—ィル）—ピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（1. 39 g)と実施例（41 b)で得た 2 _エトキシ— 5—メチルァニリン（746 m g) から、 標記化合物 960 mg (40%) を薄ピンク色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.15 (1H, s)， 8.14(1H, d, J=2.7Hz), 7.94(1H, s), 7.9 C1H, d, J=2.4Hz), 7.73 (1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 6.85(1H, d, J-8.2Hz), 6.83(1H, d, J=9.0Hz)', 6.69(1H， dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.07(2H, q， J=7.1Hz), •3.44-3.35 (8H, m), 2.21 (3H, s), 1.42(9H, s), 1.38(3H, t， J=7.1Hz)
MS (ES+) i/z:456 (M + H)+.
融点： 192-193°C
(307 b) 1— (2—エトキシー 5—メチルーフエニル） 一3— （6—ピぺラジン 一 1—ィル一ピリジン一 3—ィル） ーゥレア
実施例 （47 a) と同様にして実施例 （307 a) で得た 4一 {5— [3— (2— エトキシー 5—メチル—フエニル） 一ウレイド] —ピリジン一 2—ィル } —ピペラジ ンー 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （900 mg) から標記化合物 5 00 mg (71 %) を紫色固体として得た。
MS (ES+) m/z:356 (M + H)+.
(307 c) 4— {5— [3— (2—エトキシ— 5—メチル—フエニル） —ウレィド] —ピリジン一 2—ィル } —ピペラジン _ 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2—ィル） —アミ,ド
実施例 （294 b) と同様の方法で、 実施例 （307 b) で得た 1一 （2—ェトキ シ一 5—メチル一フエニル） 一3— （6—ピぺラジン一 1—ィルーピリジン— 3—ィ ル） ーゥレア （121 mg) と実施例 （294 a) で得た （3—メチルーピリジン 一 2—ィル） 一チォカルバミックアシッド メチルエステル （0. 40 g) から、
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実施例 （294d) と同様の方法で、，実施例 （239 a) で得られた 1一 （2—メ トキシ— 5—メチル—フエニル) - 3一 （3—メチルー 4—ピぺラジン— 1—ィル— フエニル） —ゥレア （1 18 mg) と実施例 （294 c) で得た 2— t e r t—ブ トキシカルポニルァミノ— 3—メチルピリジン （89 mg) から、 標記化合物 51 mg (30%) を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 (ppm)=9.14(1H, s), 8.83(1H, s), 8.19(1H, dd, J=4.7 and 1.5Hz)， 8.11 (IH, s), 7.99(1H, d, J=1.6Hz), 7.60(1H, d， J=6.6Hz)， 7.31 (IH, d, J=1.9Hz), 7.22(1H, dd, J=8.4 and 2.6Hz)， 7.11(1H， dd, J=7.4 and 4.7Hz), 6.99(1H, d, J=8.6Hz)， 6.89(1H, d， J=8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 3.84(3H, s)， 3.59(4H, brs), 2.79(4H, brs), 2.27(3H, s), 2.23(3H, s)， 2.15(3H, s)
MS (ES+) i/z:489 (M + H)+.
融点： 144- 146°C.
(実施例 3 14) 4— {4- [3 - ( 2—ジフルォロメトキシ—フエニル） —ウレ イド] 一フエ二ル} 一ピぺラジン一 1一力ルボン酸 (3—メチルーピリジン一 2— ィル） 一アミド （化合物番号 1-871)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （245 a) で得られた 1一 （2—ジ フルォロメトキシ一フエニル） 一 ー （4ーピペラジン一 1—ィル一フエニル） 一ゥ レア （109 mg) と実施例 （294 c) で得た 2— t e r t一ブトキシカルポ二 ルァミノ一 3—メチルピリジン（88 mg)から、標記化合物 37 mg (25%) をベージュ色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 (ppm)=9.11 (IH, s)， 8.84(1H, s)， 8.24-8.13 (3H, m),
7.57(1H, d, J=7.5Hz)， 7.23(1H, t, J=73.2Hz), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 7.23-6.86 (6H, m), 3.59(4H, brs), 3.06 (4H, brs), 2.12(3H, s).
MS (ES) m/z:497 (M + H)+..
融点： 190- 192°C.
(実施例 3 1 5) 4- {4- [3 - (2—トリフルォロメトキシ—フエニル） 一ゥ レイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン一 2 一ィル） —アミド （化合物番号 1-893) 4エー - x¾ ¾ . 68)
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MS (ES+) /z:491 (M + H)+.
融点： 186_187°C.
(実施例 335) 4— { 5 - [ 3 - (2—エトキシ— 5—フルオローフエニル） 一 ウレイド] —ピリジン一 2—ィル } —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—トリフル ォロメチルーピリジン— 2—ィル） —アミド （化合物番号 1-877)
(335 a) 3—トリフルォロメチル—ピリジン— 2—ィルァミン
2—クロロー 3—トリフルォロメチルピリジン （6. 89 g) のジメチルァセト アミド (70 mL) 溶液に 2， 4—ジメトキシベンジルァミン (8. 5 g)と炭 酸カリウム（5. 77 g)を室温で加えた。反応混合物を 70 で24時間加熱し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 そして 濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー (へ.キサン：酢酸ェチル 10 : 1— 5 ： 1)で精製し、 黄色オイル （5. 23 g)を得た。 .このオイルのジクロロメタン ( 70 mL)溶液にトリフルォロ酢酸 ( 20 mL)を室温で加えた。 反応混合物を 4日間攪拌し、 濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 そして酢酸ェチル で抽出した。 有機層を濃縮し、 そしてカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル 5 ： 1→1 ： 1) で精製し、 標記化合物 1. 02 g (17%、 2工程） を白 色固体として得た。
[H NMR (400MHz, CDC13)： <5 (ppm)=8.21 (1H, d, J=5.1Hz), 7.69(1H, d, J=7.4Hz), 6.72(1H, dd, J=7.7 and 4.9Hz) , 4.95(2H, brs).
(335 b) (3—トリフルォロメチルーピリジン一 2—ィル）一力ルバミックァシッ ド t e r t—ブチルエステル
実施例（335 a)で得た 3—トリフルォロメチル—ピリジン— 2—ィルァミン（5 78 mg) の無水テトラヒドロフラン溶液 （10 mL) 中に、 ナトリウムへキサ メチルジシラジド （38% テトラヒドロフラン溶液、 3. 8 mL)を室温で加え た。 15分後、 ジ · t e r t ·ブチル ジカーボネート （778 mg)の無水テト ラヒドロフラン （10 mL)溶液を加えた。 反応混合物を 3日間室温で攪拌し、 そ して濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸ェチル 5 ： 1→1： 1)で精製し、標記化合物 672 mg (72%)を黄白色固体として得た。 Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=8.65 (1H, d， J=4.7Hz), 7.90(1H, d, J-7.9Hz), 7.13(1H， dd, J=7.1 and 4.7Hz) , 7.05(1H, brs), 1.54(9H, s).
(335 c)4- {5- [3 - (2—エトキシ一 5—フルオローフエニル）一ゥレイド] 一ピリジン— 2—ィル } ーピペラジン一 1—カルボン酸 （3—トリフルォロメチル 一ピリジン一 2—ィル）一アミド
実施例 （294 d)と同様の方法で、 実施例 （300 b)で得た 1— (2—エトキシ - 5—フルオローフエニル）一 3— （6—ピペラジン一 1—ィル一ピリジン一 3—ィ ル）ーゥレア （226 mg)と実施例 （335 b)で得た （3—トリフルォロメチル —ピリジン— 2—ィル）一力ルバミックアシッド t e r t—ブチルエステル （19
7 mg)から、 標記化合物 284 mg (82%) を白色固体として得た。 ' lH NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5.(ppm)=9.28 (1H, s)， 9.08(1H, s)， 8.62(1H, s), 8.19 (1H, s), 8.15(1H, d， J=2.4Hz), 8.12(1H, s)， 7.99(1H, dd, J=11.6 and 3.3Hz), 7.74(1H, d, J=9.8Hz), 7.4K1H, brs), 6.98(1H, dd, J=8.8 and 5.3Hz), 6.88(1H, d， J=8.6Hz), 6.69 (1H, ddd, J=8.5, 8.5 and 3.2Hz) , 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 3.55(4H, brs), 3.44 (4E brs), 1.40(3H, t， J=7.1Hz).
MS (ES+) m/z:548 (M + H)+.
融点： 206- 208°C.
(実施例 336) 4- {4- [3- (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} —ピぺラジン一 1—力）レポン酸 （3—クロ口—ピリジン一 2 —ィル） 一アミド （化合物番号 1-898)
(336 a) 3—クロ口一ピリジン一 2—ィルァミン
2, 4—ジメトキシベンジルァミン（2. 04 g)の無水テトラヒドロフラン（4 0 mL)溶液に、 2, 3—ジクロロピリジン（2. 96 g)、酢酸パラジウム （4 6 mg)、 B.I NAP (r a c— 2, 2 '―ビス （ジフエニルフォスフイノ） 一 1， 1 '—ビナフチル， 184. mg)、そしてナトリウム t e r t—ブトキシド（2.
88 g)を室温で加えた。反応混合物を 10時間加熱還流し、酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、 そして濃縮し た。残渣物をカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 20： 1→5： 1) 精製し、 4. 05 gの黄色オイルを得た。 このオイルのジクロロメタン （40 m L)溶液にトリフルォロ酢酸 （ 15 mL)を室温で加えた。 反応混合物を 3時間室温 で攪拌し、 濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 そして酢酸エヂルで抽 出した。 有機層を濃縮し、 そしてカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1→1 ： 1) で精製し、 標記化合物 1. 09 g (85%, 2工程） を白色固 体として得た。
¾NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.99 (1H, d， J=3.9Hz), 7.50(1H, dd, J=7,8 and 1.5Hz), 6.63C1H, dd, J=7.8 and 5.1Hz), 4.89 (2H, brs).
(336 b) (3—クロ口一ピリジン一 2 Γル）一力ルバミックァシッド t e r t 一ブチルエステル
実施例 （335 b)と同様の方法で、 実施例， (336 a)で得た 3—クロ口—ピリジ ン—ィルァミン （1. 09 g)とジ · t e r t ·ブチル ジカーボネート （1. 8 4g)から、 標記化合物 1. 53 g (79%) を黄色固体として得た。
Ή NMR (400MHz ,CDC13)： δ (ppm)=8.39 (IH, dd, J=4.7 and 1.6Hz), 7.67(1H, dd, J=7.9 and 1.5Hz)， 7.29(1H, brs), 6.97(1H, dd, J=7.8 and 4.7Hz)， 1.55(9H, s).
( 336 c ) 4 - {4— [3— (2—メトキシー 5—メチルーフエ二ル）一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—クロローピリジン一 2—ィル）一 アミド
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1一 （2—メトキシ ー5—メチル一フエニル） 一3— （4—ピぺラジン一 1—ィル—フエニル） 一ゥレア ( 170 fng) と実施例 （336 b) で （3—クロ口—ピリジン— 2—ィル） 一力 ルバミックァシッド t e r t—ブチルエステル （134 mg) 力、ら、 標記化合物 134 mg (54%) を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=9.12 (1H, s), 9.06(1H, s), 8.30(1H, dd, J=4.7 and 1.6Hz), 8.04(1H, s), 7.97(1H, d， J=2.0Hz), 7.89(1H, dd, J=7.9 and 1.5Hz), 7.3K2H, d, J=9.0Hz)， 7.20(1H, dd, J=8.0 and 4.9Hz), 6.92(2H, d, J=9.4Hz), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 6.7K1H, dd, J-8.2 and 1.6Hz), 3.81 (3H, s), 3.58(4H, t， J=4.6Hz), 3.05 (4H, t, J=4.7Hz), 2.20(3H, s).
MS (ES+) i/z:495 (M + H)+.
融点： 113- 115 .
(実施例 337) 4- {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ •0„88l-TSl 躍 OS
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(338 a) (3, 5—ジフルオローピリジン一 2—ィル） 一力ルバミックアシッド t e r t一ブチルエステル
実施例 （335 b) と同様の方法で、 3， 5—ジフルオローピリジン— 2—ィルァ ミン （ 1. 14 g) とジ · t e r t ·ブチル ジカーボネート （ 1. 75 g) か ら、 標記化合物 525 mg (28%) を白色固体として得た。
'HNMRWOOMHz'CDClg)： δ (ppm)=8.14(1H， d, J=2.8Hz), 7.25(1H, ddd, J=9.8， 7.6 and 2.8Hz), 6.89(1H, brs), 1.53(9H, s).
(338 b) 4— {4- [3 - (2—メトキシ— 5一メチル—フエニル) —ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （3, 5—ジフルオローピリジン一 2 —ィル） 一アミド
実施例 （294d) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1一 （2—メトキシ _ 5—メチルーフエニル） —3— (4—ピペラジン— 1—ィル—フエニル） —ゥレア (68. 1 mg) と実施例 （338 a) で得た （3, 5—ジフルオローピリジン一 2—ィル） —力ルバミックアシッド t e r t—ブチルエステル （55. 2 mg) から、 標記化合物 40. 4 mg (41%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=9. 0 (IH, s), 9.06(1H, s)， 8.25(1H, d, J=2.8Hz), 8.0 C1H, s)， 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.91 (IH, ddd, J=ll.l, 8.6 and 2.8Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz)， 6.92C2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.71 (IH, dd， J=8.2 and 2.0Hz), 3.82(3H, s)， 3.59(4H, t, J=4.8Hz), 3.06(4H, t, J=4.8Hz), 2.22(3H, s). MS (ES+) m/z:497 (M + H)+.
融点： 120- 122°C.
(実施例 339) 4— {4- [3- ( 2—エトキシーフエニル） —ウレイド] —フ ェニル } ーピペラジン一 1.一力ルボン酸 （3， 5—ジフルオローピリジン一 2—ィ ル） —アミド （化合物番号卜 884)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （80 a) で得た 1一 （2—エトキシ —フエニル） _3— （4ーピペラジン一 1—ィルーフエニル） ーゥレア （136 m g) と実施例 （338 a) で得た （3， 5—ジフルオローピリジン— 2—ィル） 一力 ルバミックァシッド t e r t—ブチルエステル （202 mg) から、 標記化合物 100 mg (50%) を淡黄色固体として得た。
11(400¾1 ，01^0"^6): <5 ]11)=9.24(111， s)， 9.18(1H, s), 8.28(1H, d, J=2.8Hz), 8.13(1H, dd, J=8.0 and 2.0Hz), 7.98(1H, s)， 7.94(1H, ddd, J-11.0, 8.6 and 2.8Hz), 7.35 (2H, d, J=9.0Hz), 7.00(1H, dd, J=7.8 and 2.0Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 6.9K1H, ddd, J=8.0， 8.0 and 2.0Hz), 6.87(1H, ddd, J=8.0， 7.8 and 2.0Hz), 4.13(2H, q, J=6.9Hz), 3.6K4H, t, J=5.0Hz), 3.08 (4H, t, J=5.0Hz)， 1.4K3H, t， J=6.9Hz). MS (ES+) m/z:497 (M + H)+.
融点： 134_135°C.
(実施例 340) 4- {4- [3 - (3—エトキシーフエニル） —ウレイド] —フ ェニル } —ピペラ,ジン一 1—カルボン酸 (3, 5—ジフルォロ一ピリジン一 2—ィ ル） 一アミド （化合物番号 1-885)
実施例 （294d) と同様の方法で、 実施例 （215 b) で得た 1一 （3—ェトキ シ—フエニル）一 3— (4—ピぺラジン一 1ーィル—フエニル）一ゥレア（136 m g) と実施例 (338 a) で得た （3， 5—ジフルオローピリジン一 2—ィル) —力 ルバミックァシッド t e r t一ブチルエステル (202 mg) から、 標記化合物
22 mg (11%) を白色固体として得た。
Ή NMR(400MHz, DMSO-d 6) : δ (ppm)=9.23(1H, s)， 8.57(1H, s), 8.42(1H, s), 8.28(1H, d, J=2.4Hz)， 7.94(1H, ddd, J=9.2, 9.2 and 2.4Hz), 7.32(2H, d， J=9.0Hz)， 7.17(1H, d, J=2.2Hz), 7.15(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(1H， d, J=8.0Hz), 6.52(1H, dd, J=8.0 and 2.2Hz), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 3.60 (4H, t, J=4.7Hz)， 3.07(4H, t, J=4.7Hz), 1.32(3H, t， J=6.9Hz).
MS (ES+) m/z:497 (M + H)+.
融点： 185- 186 .
(実施例 341) 4— {4— [3— (3, 5—ジメトキシ—フエニル） —ウレイド] —フエ二ル} —ピぺラジン一 1—カルボン酸 （3, 5—ジフルオローピリジン一 2 一ィル） 一アミド （化合物番号 1-886)
実施例 （294d) と同様の方法で、 実施例 （216 b) で得た 1— (3， 5—ジ メトキシ一フエニル） _3_ (4—ピぺラジン一 1—ィル—フエニル） 一ゥレア （1 43 mg) と実施例 （338 a) で得た （3， 5—ジフルオローピリジン一 2—ィ ル） 一力ルバミックァシッド t e r t—ブチルエステル （184 mg) から、 標 記化合物 50. 5 mg (25%) を白色固体として得た。
Ή NMR(400MHz„DMS0-d6)： δ (ppm)=9.24 (IH, s), 8.59(1H,. s)， 8.40(1H, s), 8.28(1H, d, J=2.3Hz), 7.94(1H, ddd, J=9.2， 9.2 and 2.3Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.67(2H, s)， 6.13(1H, s), 3.71 (6H, s), 3.63-3.56 (4H, m),
3.11-3.03 (4H, m). '
MS (ES+) m/z:513 (M + H)+.
融点： 204- 205°C.
(実施例 342) 4— { 5 - [3— (2—エトキシー 5—フルオローフエニル） 一 ウレイド] —ピリジン— 2—ィル } ーピペラジン一 1—カルボン酸 （3， 5—ジフ ルォ口—ピリジン— 2—ィル） 一アミド （化合物番号卜 888)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （300 b) で得た 1— (2—ェトキ シ一 5—フルオローフエニル） 一 3— (6—ピペラジン一 1一ィル一ピリジン一 3 - ィル） —ゥレア （144 mg) と実施例 （S 38 a) で得た （3, 5—ジフルォロ 一ピリジン一 2 _ィル） —力ルバミックアシッド t e r t—プチルエステル （23 4 mg) から、 標記化合物 159 mg (77%) を桃色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： 6 (ppm)=9.31 (IH, s)， 9.24 (IH, s)， 8.28(1H, d, J=2.3Hz), 8.22(1H, s)， 8.18(1H， d, J=2.7Hz), 8.02(1H, dd, J=11.5 and 3.1Hz), 7.94(1H, ddd, J=9.29.2 and 2.3Hz), 7.77(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz)， 7.00(1H, dd, J=9.0 and 5.5Hz) , 6.9K1H, d,.J=9.0Hz), 6.72(1H, ddd, J=9.0, 8.4 and 3.1Hz), 4.12(2H, q, J=6.9Hz), 3.57(4H, t， J=4.7Hz), 3.46(4H, t, J=4.7Hz), 1.40(3H, t, J=6.9Hz).
MS (ES+) m/z:516 (M + H)+.
融点： 198- 199°C.
(実施例 343) 4— {4- [3— （2—トリフルォロメトキシーフエニル） —ゥ レイド] —フエ二ル} —ピぺラジン一 1—カルポン酸 （3, 5—ジフルオローピリ ジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号卜 889)
実施例 （294d) と同様の方法で、 実施例 （240 b) で得られた 1一 （2—ト リフルォロメトキシ一フエニル） 一 3— （4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル） 一 ゥレア （152 mg) と実施例 （338 a) で得た （3, 5—ジフルオローピリジ ン— 2—ィル）—力ルバミックアシッド ' t e r t _ブチルエステル（234 mg) '(ΖΗ =ί 'Ρ ¾1)3Γ8 '(s ¾1)6Γ6 '(s ¾ΐ) QZ *6=(^) ρ： (9P-0SWa 'ΖΗΚΟΟ^Μ Η, 02
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融点： 175- 177°C.
(実施例 348) 4— {4— [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル}一 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1—カルポン酸 （3， 5—ジフルオローピリジン— 2—ィル） —アミド （化合物番号 5-84)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （258 b) で得た 1— (2—メトキ シ一フエニル） 一3— [4— (1， 2, 3, 6—テトラヒドロ一ピリジン一 4—ィル） 一フエニル） ーゥレア （67 mg)と実施例 （338 a)で得た （3， 5—ジフルォ ローピリジン一 2—ィル）一力ルバミックアシッド t e r t—ブチルエステル （6 9 mg) から、 標記化合物 46 mg (47%) を黄色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=2.21 (3H, s)， 2.53-2.46 (2H, , m) , 3.65(2H, t, J=5.4Hz), 3.82(3H, s)， 4.12(2H, brs)， 6.12 (1H, brs)， 6.73(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 6.88(1H, d, J=8.2Hz), 7.38(2H, d， J=9.0Hz), 7.43 (2H, d, J=9.0Hz), 7.90(1H, ddd, J=9.8， 8.6 and 2.7Hz), 7.97(1H, d, J=1.9Hz), 8.15(1H, s)， 8.26(1H, d, J-2.7Hz), 9.14(1H, s)， 9.34(1H, s).
MS (APCI) m/z:494 (M + H)+.
融点： >250°C.
(実施例 349) 4— {4- [3- (2—メトキシーフエニル） 一ウレイド] ーフ ェニル } — 3， 6—ジヒドロ— 2H—ピリジン一 1—カルボン酸 （3, 5 ジフル オローピリジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 5- 82)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （230 b) で得られた 1 _ (2_メ トキシー 5—メチルーフエニル） 一 3— [4— (1， 2, 3, 6—テトラ hドロ—ピ リジン—4—ィル） 一フエニル]—ゥレア （65 mg)と実施例 （338 a)で得た (3, 5—ジフルオローピリジン _ 2—ィル）一力ルバミックアシッド t e r t— ブチルエステル （69 mg) から、 標記化合物 25 mg (26%) を黄色固体と して得た。 'H MRC^OMHz^MSO-dG)： δ (ppm)=2.56-2.45 (2H, m), 3.65(2H, t, J=5.2Hz), 3.86(3H, s), 4.12(2H, brs), 6.12 (1H, brs), 6.96-6.85 (2H, m), 7.00(1H, d， J=7.9Hz), 7.39 (2H, d， J=8.6Hz)， 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), 7.94-7.87 (1H,. m), 8.11(1H, brd, J=7.9Hz), 8.2K1H, s), 8.26(1H, d， J=2.3Hz), 9.15(1H,' s)， 9.35(1H, s).
MS (APCI) m/z:480 (M + H)+.
融点： 186- 189°C.
(実施例 350) 4— {4- [3— (2—フルオローフエニル） 一ウレイド] ーフ ェニル } — 3， 6—ジヒドロ一 2H—ピリジン一 1—カルボン酸 （3， 5—ジフル オローピリジン— 2—ィル） 一アミド （化合物番号 5- 81)
実施例 （294 d)と同様の方法で、 実施例 （26 O b)で得た 1一 （2—フルォロ —フエ二ル）一 3— [4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロ一ピリジン一 4—ィル）一 フエニル]ーゥレア （62 mg)と実施例 （338 a)で得た （3， 5—ジフルォロ 一、ピリジン— 2—ィル）—力ルバミックアシッド t e r t一ブチルエステル （69 mg)から、 標記化合物 14 mg (15%) を赤褐色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=2.53-2.45 (2Η, m), 3.65(2H, brt, J=5.1Hz),
4.12(2H, brs), 6.13(1H， brs), 6.99(1H, dd, J=13.1 and 7.6Hz)， 7.13(1H， dd,. J=7.6 and 7.6Hz), 7.22(1H, dd, J=11.7 and 8.2Hz), 7.40(2H, d， J=9.0Hz)， 7.44(2H, d, J=8.6Hz), 7.9K1H, dd like, J=9.2 and 9.2Hz), 8.14(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 8.25C1H, brs), 8.54(1H, brs), 9.11(1H, s)， 9.15(1H, s).
MS (APCI) m/z:468 (M + H)+.
'融点： 200- 204°C. '
(実施例 351) 4- {4- [3- (3—エトキシ—フエニル） 一ウレイド] —フ ェニル } — 3, 6—ジヒドロー 2H—ピリジン一 1一力ルボン酸 （3， 5—ジフル オローピリジン— 2—ィル） —アミド （化合物番号 5-83)
(351 a) 4- {4一 [3— ( 3—エトキシ一フエニル）一ウレイド] 一フエ二ル} 一 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン— 1一力ルポン酸 t e r t—ブチルエステル (実施例 1) と同様の方法で、 実施例 （229 a) で得た 4— (4—ァミノフエ二 ル） — 3， 6—ジヒドロー 2H—ピリジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエス テル（400 mg)と 3—エトキシフエ二ルイソシアナート （248 1) から、 標記化合物 745 mg (定量的収量）を茶色固体として得た。 MS(APCI) m/z:438 (M + H)+.
(351 b) 1— (3—エトキシ一フエニル）一 3— [4— （1, 2， 3， 6—テトラ ヒドロ ピリジン一 4一ィル） 一フエニル） 一ゥレア
実施例 （47 a)と同様の方法で、 実施例 （35 l a)で得た 4一 {4— [3— (3 一エトキシ一フエニル）一ウレイド] —フエ二ル} — 3， 6—ジヒドロ一 2H—ピリ ジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル （745 mg)から、 標記化合 物 474 mg (2段階、 96%)を黄茶色固体として得た。
MS (APCI) m/z:338 (M + H)+.
(351 c) 4- {4- [3— （3—エトキシ一フエニル）一ウレイド] —フエ二ル} —3， 6—ジヒドロ— 2H—ピリジン— 1—カルボン酸 （3， 5—ジフルオローピ リジン一 2—ィル） —アミド
実施例 （294d) と同様の方法で、 実施例 （351 b) で得た 1— (3—ェトキ シ—フエニル） 一 3— [4— (1, 2, 3， 6—テトラヒドローピリジン一 4一ィル) —フエニル]—ゥレア （67 mg) と実施例 （338 a) で得た （3, 5—ジフル ォロ—ピリジン _ 2—ィル) —力ルバミックァシッド t e r t一ブチルエステル (69 mg)から、標記化合物 10 mg (10%)をベージュ色固体として得た。 'HNMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=l.30 (3Η, t, J=6.2Hz), 2.54-2.44 (2H, m), 3.65(2H, t, J=5.2Hz), 3.97(2H, q, J=6.3Hz)， 4.12(2H, brs), 6.12 (1H, brs), 6.52(1H, brd, J=8.2Hz), 6.89(1H, brd, J=8.'6Hz), 7.18-7.11 (2H, m), 7.38(2H, d, J=8.6Hz)， 7.43 (2H, brd, J=7.4Hz), 7.9K1H, dd like, J=9.2 and 9.2Hz), 8.26(1H, brs), 8.65(1H, s), 8.69(1H, s)， 9.15(1H， s).
MS (APCI) m/z:494 (M + H)+.
融点： 188- 191で.
(実施例 352) 4- {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエ二ル） —ゥ レイド] 一フエ二ル} —ピぺリジン— 1—カルボン酸 （3, 5—ジフルオローピリ ジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 4- 84)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （228 e) で得た 1— (2—メトキ シー 5—メチル—フエニル） —3— (4—ピペリジン—4—ィル—フエニル） 一ウレ ァ （68 mg) と実施例 （338 a) で得た （3， 5—ジフルオローピリジン— 2 一ィル） 一力ルバミックアシッド t e r t—ブチルエステル （69 mg) から、 撵記化合物 22 mg (22%) を薄ベージュ色固体として得た。
'H MR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=l.61-1. (2H, m), 1.83-1.73 (2H, m), 2.23(3H, s), 2.75-2.65 (IH, m), 2.91 (2H， brt, J=11.9Hz), 3.84(3H, s)， 4.22(2H, brd, J=12.9Hz), 6.74(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 6.89(1H, d, J=8.2Hz), 7.17 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.91(1H, ddd like, J=10.6, 8.2 and 2.7Hz), 7.99(1H, d, J=1.6Hz), 8.14(1H, s), 8.27(1H, d， J=2.7Hz), 9.12(1H, s), 9.24(1H, s).
MS (APCI) m/z:496 (M + H)+.
融点： 136-140°C.
(実施例 353) 4— {4— [3— (2—メトキシ一フエニル) 一ウレイド] ーフ ェニル } ーピペリジン— 1—カルボン酸 （3, 5—ジフルオローピリジン— 2—ィ ル） 一アミド （化合物番号 4- 82)
実施例 '（294 d.)と同様の方法で、 実施例 （261 ）で得た1— (2—メトキシ —フエニル）一 3 - (4—ピペリジン一 4—ィルーフエニル）一ゥレア (65 mg) 実施例 （338 a)で得た （3， 5—ジフルオローピリジン一 2—ィル）一力ルバミ ックアシッド t e r t—ブチルエステル （69 mg)から、 標記化合物 14 m g (1 5%)を淡桃色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=l.62-1.48 (2H, m), 1.84-1.74(2H, m)，
2.75-2.65 (IH, m), 2.9K2H, t, J=12.5Hz), 3.88(3H, s), 4.22(2H, brd, J=12.5Hz), 6.98-6.87 (2H, m), 7.02(1H, d， J=7.8Hz), 7.18(2H, d, J=7.8Hz), 7.40(2H, d, J=7.4Hz), 7.93(1H, dd, J=9.0 and 9.0Hz), 8.14 (IH, d, J-7..9Hz), 8.20(1H, s)， 8.27(1H, s), 9.12 aH, s), 9.26(1H, s).
MS (APCI) m/z:482 (M + H)+.
融点： 〉250°C.
(実施例 354) 4- {4— [3— （3， 5—ジメトキシ—フエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} —ピぺリジン一 1—カルボン酸 （3， 5—ジフルオローピリジン一 2 一ィル） —アミド （化合物番号 4- 85)
実施例 （294 d)と同様の方法で、 実施例 （262 b)で得た 1一 （3, 5—ジメ トキシ一フエ二ル)一 3— (4—ピぺリジンー4ーィルーフエニル）ーゥレア （7 1 mg)と実施例 （338 a)で得た （3， 5—ジフルオローピリジン— 2—ィル）一力 ルパミックアシッド t e r t—ブチルエステル（69 m g )から、標記化合物 8. 9 mg (8. 7%) を桃色固体として得た。
Ή NMR(400MHz,DMSO_d6)： δ (ppm)=1.6卜 1.47(2H， m), 1.82-1.73 (2H, m)，
2.76-2.63 (1H, m), 2.90(2H, t, J=12.7Hz), 3.72 (6H, s)， 4.22 (2H, brd, J=12.9Hz), 6.14(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 6.68(2H, d， J=2.0Hz), 7.17(2H, d, J=8.6Hz), 7.38(2H, d， J=8.2Hz), 7.91(1H, ddd, J=10.5， 8.2 and 2.3Hz), 8.27(1H, d， J=2.3Hz), 8.56C1H, s)， 8.64(1H, s)， 9.12 (1H, s).
MS (APCI) m/z:512 (M +. H)+. '
融点： 193- 196 .
(実施例 355) 4— {4— [3— (3—エトキシ—フエニル） 一ウレイド] —フ ェニル } ーピペリジン— 1—カルボン酸 （3， 5—ジフルオローピリジン一 2—ィ ル） 一アミド （化合物畚号 4-83)
実施例 （294 d)と同様の方法で、 実施例 （264 b)で得た 1— (3—エトキシ —フエ二ル）一 3— (4—ピぺリジン一 4—ィル一フエニル）一ゥレア （68 mg) と実施例 （338 a)で得た （3， 5—ジフルオローピリジン— 2—ィル）—カルバミ ックァシッド t e r t—ブチルエステル （69 mg)から、 標記化合物 22 m g (22%)を薄茶色固体として得た。 ■
¾ NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppi)=l.33(3H, t, J=6.8Hz), 1.62-1. 7 (2H, m), 1.83-1.73 (2H, m), 2.75-2.64(1H, m), 2.91(2H, t, J=11.9Hz)， 4.00(2H, q, J=6.9Hz)， 4.23(2H, brd, J=12.9Hz) , 6.54(1H, dd, J=7.8 and 2.4Hz), 6.9K1H, brd, J=7.9Hz), 7.22-7.13(4H, m), 7.39(2H, d, J=8.2Hz), 7.93(1H, ddd, J=10.6, 8.2 and 2.4Hz), 8.27(1H, d, J=2.7Hz), 8.59(1H, s), 8.63 (1H, s), 9.13(1H, s).
MS (APCI) m/z:496 (M + H)+.
融点： 189- 193°C. .
(実施例 356) 4— {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} —ピぺラジン一 1—カルボン酸 （3—シァノ—ピリジンー2 一ィル） 一アミド (化合物番号 1-713)
(356 a) (3—シァノ—ピリジン— 2—ィル） 一力ルバミックアシッド t e r t—プチルエステル
実施例（335 b)と同様の方法で、 3—シァノーピリジン— 2—ィルァミン（2. 62 g) とジ · t e r t 'ブチル ジカーボネート （4. 36 g) から、 標記化 'PPP 'HI 8.9 '(ZHZ'I 9'L '8 ' =f 'PPP ¾t) 16 '9 '(ΖΗ0·6=ί 'Ρ 'HZ)S6'9 'Wl 08 PU¾ 8 -L=i 'PP 'ΗΪ)00· ' (ZH6 PUB 9 =ί 'PP 'HI) OS '( 0 ·6=ί 'P ¾Z)SS '(s
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融点： 173- 175°C.
(実施例 362) 4— {4- [3— (2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシ ン一 5—ィル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—シ ァノーピリジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1-875)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （244b) で得られた 1— (2， 3 —ジヒドロ一 1， 4一べンゾジォキシン— 5—ィル） 一 3— (4—ピペラジン一 1一 ィルーフエニル） ーゥレア （142 mg) と実施例 （356 a) .で得た （3—シァ ノ一ピリジン一 2—ィル） 一力ルバミックァシッド t e r t—ブチルエステル （1 05 mg) から、 標記化合物 80. 4 mg (40%) を灰色固体として得た。 ¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： <3 (ppm) =9.85 (IH, s), 9.09(1H, s)， 8.60(1H， dd, J=4: 9 and 1.8Hz), 8.24(1H, dd, J=7.8 and 1.8Hz), 8.08(1H， s)， 7.70(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz) 7.33(2H, d, J=9.0Hz), 7.30(1H, dd, J=7.8 and 4.9Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.74(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz)， 6.48(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 4.37-4.33 (2H, m), 4.29-4.25 (2H, m), 3.65 (4H, t, J=4.7Hz), 3.09 (4H, i, J=4.7Hz).
MS (ES+) m/z:500 (M + H)+.
融点： 163_165°C.
(実施例 363) 4- { 5 - [3— (2—エトキシー 5—フルオローフエニル) - ウレイド；] —ピリジン一 2—ィル } ーピペラジン一 1—カルボン酸 （3—シァノ一 ピリジン— 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1-742)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （300 b) で得た 1一 （2—ェ卜キ シー 5—フルオローフエニル) —3— (6—ピぺラジン一 1一ィル一ピリジン一 3 _ ィル） ーゥレア （144 mg) と実施例 （356 a) で得た （3—シァノ—ピリジ ンー 2—ィル）—力ルバミックアシッド t e r t—ブチルエステル（105 mg) から、 標記化合物 139 mg (69%) を白色固体として得た。
'Η NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.85 (IH, s)， 9.32(1H, s), 8.60(1H, dd, J=4.8 and 1.8Hz), 8.25(1H, dd, J=7.6 and 1.8Hz), 8.23(1H, s), 8.18(1H, d, J=2.7Hz), 8.02 (IE dd, J=11.3 and 3.1Hz), 7.78(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.30 (IH, dd, J=7.6 and 4.8Hz) , 7.00(1H, dd, J=9.0and 5.5Hz), 6.91(1H, d, J=9.0Hz), 6.72(1H, ddd, J=9.0, 8.6 and 3.1Hz), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 3.62 (4H, t, J=4.9Hz), 3.48(4H, t， J=4.9Hz), Ι)09·8
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Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.91 (IH, d， J=8.2Hz), 7.28-7.26 (2H, m), 6.94(3H, brs), 6.78(1H, d, J=8.2Hz), 6.68(1H, s)， 6.37(1H, brs), 3.79(3H, s), 3.59(4H, t， J=5.1Hz), 3.10(4H, brs), 2.32(3H, s), 1.49(9H, s).
(373 c) 1 - (2—メトキシ一 4—メチル一フエニル）一 3— （4—ピぺラジン一 1—ィル—フエニル）ーゥレア
実施例 （47 a)と同様の方法で、 実施例 （373 b)で得た 4一 {4— [3— (2 —メトキシー 4—メチル一フエニル）一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン _ 1一 カルボン酸 t e r t—ブチルエステル（2. 44 g)から、標記化合物 1. 89 g (定量的収量） を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (pp ) =9.00 (IH, brs), 7.99(1H, s), 7.94(1H, d, J=7.8Hz) 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 6.83(2H, d， J=8.2Hz)， 6.81(1H, s), 6.66(1H, d, J=7.8Hz), 3.83 (3H, s), 3.4K1H, brs), 2.92(4H, brs), 2.80(4H, brs), 2.23(3H, s).
(373 d) 4- {4一 [3— (2，メトキシ一 4一メチル一フエニル）一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチル一ピリジン一 2—ィル）一 アミド
実施例 （294 d)と同様の方法で、 実施例 （373 c)で得た 1— (2—メトキシ 一 4ーメチルーフエ二ル）一 3― (4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル）一ゥレア (219 mg)と実施例（294 c)で得た 2— t e r t—ブトキシカルポニルアミ ノー 3—メチルピリジン （7 1 mg)から、 標記化合物 135 mg (44%)を白 色固体として得た。
Ή NM (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.02 (IH, s), 8.86(1H, s), 8.19(1H, d, J=3.1Hz), 8.0K1H, s)， 7.98(1H, d， J=8.2Hz), 7.60(1H, d, J=7.5Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.1K1H, dd, J=7.4 and 5.1Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.84(1H, d, J=1.6Hz), 6.69(1H, d, J=7.9Hz)， 3.86 (3H, s)， 3.60 (4H, t, J=4.7Hz), 3.06 (4H, t, J=4.9Hz), 2.26 (3H, s), 2.13(3H, s). 8 Z
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¾ NMR(400'MHz,DMSO-d6)： δ (ppm)=9.04 (1H, s), 8.03(1H, s)， 7.95(1H, d, J=2.0Hz), 7. 5 (1H, dd, J=7.7 and 1.8Hz) , 7.42 (1H, dd, J=7.6 and 1. Hz)， 7.36 (1H, ddd, J=7.8， 7.7 and 1.4Hz), 7.33(1H, ddd, J=7.8, 7.6 and 1.8Hz), 7.28(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(2H， d， J=9.0Hz)， 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 5.9K1H, d, J=7.0Hz), 5.66(1H, d, J=7.0Hz), 3.81 (3H, s), 3.75-3.4 (4H, m), 3.13-3.02 (2H, m)， 2.98-2.88 (1H, m)， 2.79-2.67 (1H, m), 2.21(3H, s).
MS (ES+) i/z:509 ( + H)+. ' 融点： 118- 120°C. '
(実施例 379) 1— (6— {4— [2 - (2 ロロ— 4—ヒドロキシ—フエ二 ル）一 2—ヒドロキシ—ァセチル]ーピペラジン— 1—ィル }一ピリジン一 3—ィル） 一 3— (2—フルオローフエニル） 一ゥレア （化合物番号 1-810)
(379 a) (2—クロロー 4ーヒドロキシ一フエニル） ーヒドロキシ酢酸 (Mol. Cryst. Liq. Cryst. Sci. Tecnol. Sect. A 1993, 237, 399-406.)
3—クロロフエノ一ル（6. 40 g) とォキソ酢酸（4. 60 g) の 2規定 水 酸化ナトリウム水溶液 （50 mL) の混合物を室温で 17時間攪拌した。 反応混合 物に 6規定 塩酸 (17 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をへキサン ジイソ プロピルエーテル （1 ： 1) 中で激しく攪拌し、 ろ取し、 そして減圧乾燥して、 標記 化合物 1. 20 g (12%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=9.89 (1Η, s), 7.26(1H, d， J=8.4Hz)， 6.78(1H, d, J=2.3Hz), 6.73(1H, dd, J=8.4 and 2.3Hz), 5.82(1H, brs), 5.20(1H, s).
(379 b) 5— （2—クロロー 4ーヒドロキシ—フエニル） —2， 2—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン一 4—オン
実施例 （379 a) で得た （2—クロ口— 4ーヒドロキシ—フエニル） ーヒドロキ シ酢酸（1· 16 g) の 2， 2—ジメトキシプロパン（30 mL) とトルエン（3 0 mL) の混合物を 6時間 100°Cで加熱し、 そして濃縮した。 残渣物をへキサン Zジイソプロピルエーテル （1 ： 1) 中で激しく攪拌し、 ろ取し、 そして減圧乾燥し て、 標記化合物 887 mg (64%) を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=10.2 (1Η, brs)， 7.28(1H, d, J=8.4Hz), 6.86(1H, d, J=2.3Hz), 6.78(1H, dd, J=8.4 and 2.3Hz), 5.77(1H, s), 1.66(3H, s)， 1.63(3H, s). (379 c) 5—（2—クロ口一 4ーメトキシ一フエニル）一 2， 2—ジメチルー 1， ' 3—ジォキソラン一 4—オン
実施例 （379 b) で得た 5— (2—クロ口— 4ーヒドロキシーフエニル） 一 2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキゾラン一 4—オン （364 mg) のジクロロメタン (5 mL) 溶液に、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 40 mL) とクロロメチ ルーメチルエーテル （0. 14 mL) を室温で加えた。 反応混合物を室温で 17時 間攪拌し、濃縮し、塩化アンモニゥム水溶液で希釈し、そして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物を カラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル 5 ： 2→2 ： 1) で精製し、 標 記化合物 349 mg (81%) を無色透明シロップとして得た。
lH NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.31 (1H, d, J=8.6Hz), 7.16(1H, d, J=2.8Hz),
6.99(1H, dd, J=8.6 and 2.8Hz), 5.70(1H, s), 5.18(2H， s)， 3.47(3H, s)， 1.75(3H, s)， 1.68 (3H, s). ,
(379 d) (2—クロロー 4—メトキシ一フエニル） 一ヒドロキシ酢酸
実施例 （379 c) で得た 5— (2—クロ口— 4—メトキシーフエ二ル） —2， 2 —ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4一オン（349 mg)のメタノール（5 m L) 溶液に 2規定 水酸化ナトリウム （1. 8 mL) を室温で加えた。 反応混合物 を 1. 5時間攪拌し、 濃縮し、 1規定 塩酸 （3. 6 mL) で中和し、 そして酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして 濃縮した。残渣物をへキサン ジイソプロピルエーテル中（1： 1)で激しく攪拌し、 ろ取し、 そして減圧乾燥して、 標記化合物 193 mg (64%) を白色固体として 得た。 _
'Η NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=2.7Hz), 7.00(1H, dd, J-8.6 and 2.7Hz), 5.25(1H, s)， 5.20(2H, s)， 3.36(3H, s).
(379 e) 1— (6- {4— [2— ( 2—クロ口一 4—ヒドロキシ一フエニル） 一 2—ヒドロキシーアセチル] ーピペラジン一 1—ィル } —ピリジン— 3—ィル） 一 3 ― (2—フルオローフエニル） 一ウ ァ
(実施例 377) と同様の方法で、 実施例 （379 d) で得た （2—クロロー 4一 メトキシ—フエニル） ーヒドロキシ酢酸 （74 mg) と実施.例 (222 b) で得た 1— (2—フルオローフエニル) —3— (6—ピぺラジン一 1—ィル一ピリジン一 3 —ィル） ーゥレア （97 mg) から、 アミド体 99 mg (61%) を白色固体と して得た。 このアミド体の無水テトラヒドロフラン く 2 mL) 溶液に.4規定 塩酸 を室温で加えた。 反応混合物を 24時間攪拌し、 濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で希釈し、 そして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をジクロロメタン Zへキサン （1 ： 1) 中で激しく攪拌し、 そしてろ取した。 得られた固体をプレパラティブ TLC (ジクロ ロメタン：メタノール 10 : 1) で精製し、 標記化合物 21 mg (23%) を白 色固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=9.93 (1H, s), 8·82(1Η， s), 8.50 (1H, s), 8.14(1H, d， J=2.7Hz)， 8.1K1H, ddd, J=8.4， 8.1 and 1.4Hz), 7.71 (IE, dd， J-9.0 and 2.7Hz), 7.22(1H, dd, J=11.4 and 8.0Hz) , 7.18(1H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, dd, J=8.1 and 8.0Hz), 7.02-6.96 (1H, m)， 6.83(1H, d, J=9.0Hz), 6.82(1H, d, J=2.2Hz)， 6.74(1H, dd, J=8.8 and 2.2Hz), 5.54(1H, d, J=6.8Hz), 5.52(1H, d， J=6.8Hz), 3.75-3.67 (1H, m)， 3.58-3.39 (5H, m)， 3.29-3.23 (1H, m), 2.98-2.90 (1H, m).
MS (ES+) m/z:500 (M + H)+.
融点： 133-135°C.
(実施例 380) 1 - (6— {4- [2— （2—クロ口—フエニル） 一 2—ヒドロ キシーアセチル] ーピペラジン— 1—ィル } 一ピリジン一 3—ィル） —3— （2—メ トキシー 5—メチルーフエニル） ーゥレア （化合物番号 1-806)
(実施例 377) と同様の方法で、 実施例 （137 a) で得た 1一 （2—メトキシ 一 5 _メチル一フエニル）一 3—（6—ピぺラジン一 1—ィルーピリジン一 3—ィル） —ゥレア （102 mg) .と 2—クロロマンデル酸 （56 mg) から、 標記化合物 66 mg (45%) を白色固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=9.08(1H, s), 8.14(1Η, d, J=2.8Hz), 8.10(1H, s), 7.94(1H, d, J=1.7Hz), 7.72(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.47(1H, dd, J=7.6 and 1.9Hz)， 7.44(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 7.37(1H, ddd, J=7.6, 7.5 and 1.6Hz), [Η
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(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た.1一 （2—メトキシー 5—メチル一フエニル）一3— (4—ピペラジン— 1ーィルーフエニル）ーゥレア（5 50 mg) と実施例 （38 1 b) で得た 4— (t e r t—プチルージメチルーシラ ニルォキシメチル） 一 2—メチル—フエニルァミン (407 mg) からシリルエー テル 773 mg (77%)を白色固体として得た。このシリルエーテルを実施例（2 09 d) と同様の方法でテトラプチルアンモニゥム フルオリドにより脱保護し、 標 記化合物 601 mg (95%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.09(1H, s), 8.12(1Η, s), 8.07(1Η, s), 7.99(1Η, s), 7.33(2Η, d, J=9.0Hz), 7.13 (1H, d, J=7.8Hz)， 7.12(1H, s), 7.07(1H, d, J=8.6Hz) , 6.95(2H, d, J=9.0Hz)， 6.88(1H, d, J=8.2Hz), 6.73(1H, d， J=8.6Hz), 5.10 (1H, t, J=5.7Hz), 4.43(2H, d， J=5.4Hz)， 3.84(3H, s), 3.58(4H, brs), 3.07 (4H, t， J=4.5Hz), 2.23C3H, s)， 2.16(3H, s).
MS (ES+) m/z:504 (M + H)+.
融点： 138- 141°C.
(実施例 382) 4— {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル) —ゥ レイド] —フエエル） ーピペラジン一 1 _カルボン酸 （2—クロ口一 4—ヒドロキ シメチル—フエニル） —アミド （化合物番号卜 763)
(382 a) (4—アミノー 3—クロ口一フエニル） 一メタノール
水素化リチウムアルミニウム（0. 43 g)のトルエン（10 mL)懸濁液に、 4ーァミノ— 3—クロロー安息香酸 メチルエステル （1. 06 g) のトルエン Z 無水テトラヒドロフラン （1 ： 1、 20 mL) 溶液をゆっくりと 30分以上かけて 室温で滴下した。 1時間後、反応混合物に 1規定 水酸化ナトリゥム水溶液 ( 3 m L) をゆっくりと滴下した。 混合物をろ過し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロ マトグラフィ一（ジクロロメタン：酢酸ェチル 2 : 1)で精製し、 909 mg (定 量的収量） で淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ES+) m/z:158 (M + H)+. '
(382 b) 4- (t e r t—プチルージメチル—シラニルォキシメチル） —2—ク ロロ一フエニルァミン ェつ： ^^ ¾¾¾ (%ε 9)
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ろ過し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥し、 そして濃縮し、 そして減圧乾燥して、 標記化合物 5. 2 g (80%) を茶色 オイルとして得た。
MS(ES+) m/z:258 (M + Η)+·
(390 c) 4- [ (4一 {4- [3— (2—メトキシ一 5—メチルーフエ二ル） 一 ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—力ルポニル） ーァミノ] — 3—メチルー ベンジル } —ホスホン酸 ジェチルエステル
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1一 （2—メトキシー 5—メチルーフエエル）一 3— (4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル）一ゥレア（7 63 mg) と実施例 （390 b) で得た （4—アミノー 3—メチルーベンジル） 一 ホスホン酸 ジェチルエステル （577 mg) から標記化合物 1. 39 g '(定量 的収量） を薄茶色アモルファスとして得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.07 (1H, s), 8.09(1H, s), 8.04(1H, s)， 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.3K2H, d, J=9.0Hz), 7.11(1H, d， J=8.2Hz), 7.06(1H, s)， 7.01(1H, d， J=7.8Hz)， 6.92(2H, "d, J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz)， 6.70(1H， dd, J=7.8 and 2.0Hz), 3.98-3.90 (4H, m), 3.82(3H, s)， 3.57(4H, t, J=5.1Hz), 3.13(2H，' d， J=21.5Hz), 3.06(4H, t, J=5.1Hz), 2.22(3H, s), 2.14(3H, s), 1.18 (6H, t, J=7.1Hz). MS (ES+) m/z:624 (M + H)+.
(実施例 391) {4- [ (4一 {4_ [3— （2—メトキシ— 5_メチル一フエ ニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1—力ルポニル） ーァミノ] —3— メチルーベンジル } 一ホスホン酸 モノェチルエステル （化合物番号卜 785)
(実施例 390) で得た 4— [ (4- {4- [3— （2—メトキシー 5—メチルー フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルポニル） ーァミノ] 一 3—メチル—ベンジル } —ホスホン酸 ジェチルエステル （1. 48 g) とリチ ゥム プロミド （1. 03 g) のァセトニトリル （1 5 mL) 混合物を 20時間 加熱還流した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水で抽出した。 水層を 1規定 塩. 酸 （'10 mL) で中和し、 そして上澄み液を除いた。 残渣物をメタノール中に溶か し、 白色沈殿が析出するまで水を加えた。 析出した固体をろ取し、 そして減圧乾燥し て、 標記化合物 342 mg (24%) を薄灰色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.06 (1H, s), 8.08(1H， s)， 8.04(1H， s)， 7.96(1H, s), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.09-6.99 (3H, m), 6.94(2H, d, J=2.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz)， 6.70C1H, d, J=7.0Hz) , 3.89-3.82 (2H, m), 3.82(3H, s)， 3.57(4H, brs)， 3.39(1H, brs), 3.07 (4H, brs), 2.99(2H, d, J=21.9Hz), 2.22(3H, s)， 2.14(3H, s)， 1.17(3H, t， J=6.8Hz).
MS (ES+) m/z:596 (M + H)+.
融点： 165_173°C. ,
(実施例 392) 4— {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーェ チル） —2—メチル—フエニル] 一アミド （化合物番号卜 773)
(392 a) (3—メチル—4一二トロ—フエ二ル） —ァセトニトリル
シァノ酢酸 ェチル （2. 8 mL) と水酸化カリウム （1. 70 g) のジメチ ルスルホキシド （40 mL) に、 5—クロ口— 2—二卜口トルエン（3. 43 g) のジメチルスルホキシド （10 mL) の溶液をゆっくりと滴下した。 （滴下の間、 フラスコ内の温度が 40°Cを超えないように注意すること。 ）
5—クロ口一 2—ニトロトルエンが消失するまで、 シァノ酢酸 ェチルエステル （こ の場合、 1. 5 mL) を加え、 反応混合物を 19時間室温で攪拌した。 濃塩酸 （4 mL) 、 酢酸 (5 mL) ， そして水 （4 mL) を加え、 反応混合物を 4時間加熱 還流し、酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル 1 0 ： 1→3 ： 1) 1. 26 g ( 36 %) を黄色オイルとして 得た。 .
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=8.02 (1H, d, J=8.6Hz)， 7.36-7.33 (2H, m)， 3.83(2H, s), 2.64C3H, s).
(392 b) (3—メチル—4—ニトロ—フエニル） 一酢酸 メチルエステル 実施例 （392 a) で得た （3—メチル—4一二トローフエニル） —ァセトニトリ ル （1. 26 g) のメタノール （30 mL) 溶液に濃硫酸 (.0. 72 mL) を 室温で加えた。 反応混合物を 4日間加熱還流し、 濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和し、 そして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリゥムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムク口マトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル 10 ： 1→4： 1) で精製し、 標記化合物 964 mg (65%) を黄色 オイルとして得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.94 (1H, d， J=8.6Hz), 7.25-7.23 (2H, m)， 3.7K3H, s)， 3.67(2H, s)， 2.60C3H, s).
(392 c) 4- [2- (t e r t—プチルージメチルーシラニルォキシ） —ェチル] 一 2—メチルーフエニルァミン
水素化リチウムアルミニウム （555 mg) のトルエン （10 mL) の懸濁液 に、 実施例 （392 b) で得た （3—メチルー 4一二トローフエニル） —酢酸 メチ ルエステル （601 mg) のトルエン （10 mL) 溶液を室温でゆっくりと滴下 した。 反応混合物を室温で 24時間攪拌後、 24時間加熱還流した。 1規定 水酸化 ナトリウム水溶液 (2 mL) をゆっくりと滴下し、 混合物をろ過し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 そして濃縮し、 172 mgの無色透明オイルを得た。 このオイルをジ メチルホルムアミド （2 mL) 中で、 イミダゾール （0. 20 g) と t e r t— プチルジメチルシリル クロリド（0. 30 g)でシリル化し、無色透明オイル（1 28 mg) を得た。 この無色透明オイルをイソプロパノール （8 mL) と 1規定 塩酸 （4 mL) 中で、 亜鉛粉末 （583 mg) を用いて還元し、 無色透明オイル 63 mgを得た。 このオイルのジメチルホルムアミド (2 mL) の溶液にイミダ ゾール （113 mg) と t e r t—プチルジメチルシリル クロリド （135 m g) を加え、 11日間室温で攪拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 水 （2回） と飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトダラ フィ一 （ジクロロメタン：酢酸ェチル 10 : 1) で精製し、 標記化合物 39 mg (5%) を無色透明オイルとして得た。
MS (FAB) m/z:266 (M + H)+.
(392 d) 4— {4— [3— （2—メトキシー 5—メチルーフエニル） —ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシーェチル） 一 2—メチル—フエ二ル] —アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1一 （2—メトキシー 5—メチルーフエニル）— 3— (4—ピぺラジン— 1一ィル一フエニル）—ゥレア（4 1 mg) と実施例 （392 c) で得た 4一 [2— (t e r tーブチルージメチルー シラニルォキシ） —ェチル] 一 2—メチル—フエニルァミン （32 mg) からシリ ルエーテル 58 mg (76%) を白色固体として得た。 このシリルエーテルを実施 O/90SAさ/u dTld9Π
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J=9.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz)， 6.70(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 3.82 (3H, s), 3.80-3.75 (2H, m), 3.73(2H, s)， 3.63(3H, s), 3.61-3.55 (2H, m), 3.20-3.07 (4H, m), 2.22C3H, s).
MS (ES+) m/z:567 (M + H)+.
融点： 209- 210°C.
(実施例 394) 4— {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） 一ゥ レイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 4—力ルポキシメチル— 2— クロローフエニル エステル （化合物番号 1-753)
(実施例 393) で得た 4一 {4- [3- (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 2—クロ口 _4ーメトキ シカルボ二ルメチルーフェニルエステル （1 13 mg) の無水テトラヒドロフラ ン Zエタノール （1 ： 1, 4rriL) 溶液に 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （0. 6 mL) を室温で加えた。 17時間後、 反応混合物を 1規定 塩酸 (0. 6 mL) で 中和し、 濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メ 夕ノール 8 ： 1) で精製し、 標記化合物 31 mg (28%) を白色固体として得 た。. ,
Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=9.07 (1H, s), 8.04(1H, s), 7.96(1H, d， J=2.0Hz), 7.44(1H, d， J=1.5Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.25-7.21 (2H, m), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H， d, J =8.2Hz) , 6.70(1H, dd, J=8.3 and 2.4Hz), 3.82(3H, s), 3.79-3.74 (2H, m), 3.62-3.55 (2H, m), 3.59(2H, s), 3.62-3.59 (4H, m), 2.22(3H, s). MS (ES+) m/z:553 (M + H)+.
融点： 199-200°C.
(実施例 395) 4— {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 2—クロ口一 4— (2—ヒド ロキシーェチル） —フエニル エステル （化合物番号 1-802)
(395 a) 2—クロロー 4— ( 2—ヒドロキシ一ェチル） 一フエノール ' 3—クロ口 _4ーヒドロキシフエニル酢酸 （3. 73 g) の無水テトラヒドロフ ラン （40 mL) 溶液中に、 ポラン ·硫化ジメチル錯体 (2 mo 1 /L トルェ ン溶液， 12 mL) を 10 °Cでゆっくりと滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪 拌し、そしてメタノールで反応を停止した。 混合物を濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、 冷たい 1規定 塩酸、飽和炭酸水素化ナトリゥム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮じた。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （ジ クロロメタン：酢酸ェチル 2 ： 1) で精製し、 黄色シロップを得た。 この黄色シロ ップを放置し、 固体を得た。 この固体をへキサン中で激しく攪拌し、 ろ取し、 そして 減圧乾燥して、 標記化合物 1.. 12 g (32%) を白色固体として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.20(1H, s), 7.04(1Η, d, J=8.3Hz), 6.95(1H, d, J=8.3Hz), 5.66(1H， s), 3.83(2H, t, J=6.3Hz), 2.78(2H, t, J=6.3Hz), 1.49(1H, s). (395 b) 2—クロ口一 4— [2 - (テトラヒドローピラン一 2—イロキシ）ーェ チル] —フエノール
実施例 （395 a)で得た 2—クロ口— 4一 （2—ヒドロキシ—ェチル）—フエノ一 ル （173 mg)と 3， 4ージヒドロ一 2H—ピラン （168 mg)のァセ'トニト リル（5 mL)溶液にテトラフルォロほう酸リチウム（1 9 mg)を室温で加えた。 反応混合物を 24時間攪拌し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 そして酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして 濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 7 ： 3)で 精製し、 標記化合物 180 mg (70%) を無色透明シロップとして得た。
MS (ES+) m/z:257 (M + H)+.
(395 c) 4- {4— [3— (2—メトキシ一 5—メチルーフエエル）—ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 2—クロ口一 4— (2—ヒドロキシ一 ェチル） 一フエニル エステル
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メトキ シー 5—メチル—フエニル） 一3— （4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル） 一ウレ ァ （239 mg) と実施例 （395 b) で得た 2—クロ口— 4一 [2— (テトラヒ ドローピラン一 2—イロキシ） 一ェチル] —フエノール （180 · mg) からウレタ ン体 66 mg (15%) を白色固体として得た。 このウレタン体 （62mg) の エタノールノテトラヒドロフラン （1 ： 1， 4 mL) 溶液中に p—トルエンスルホ ン酸 （3 mg) を室温で加えた。 反応混合物を 24時間室温で攪拌し、 50°Cで 4 日間加熱し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン： 酢酸ェチル 1 ： 1)で精製した。 得られた固体をジイソプロピルエーテル中で激し
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(399 a) 3—メチルー 4一二トロべンズアルデヒド
3—メチル—4—二ドロべンジルアルコール（3. 34 g)と二酸化マンガン（3. 48 g) のジクロロメタン （40 mL) 懸濁液を室温で 2日間攪拌し、 ろ過し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン） で精製し、 標記化合物 1. 14 g (35%) を黄色オイルとして得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=10.1 (1H, s)， 8.07(1H, d， J=8.6Hz), 7.87(1H, d， J=7.8Hz), 7.88(1H, s)， 2.67(3H, s). '
(399 b) 2—メチルー 1—ニトロー4ービニルーベンゼン
メチルトリフエニルホスホニゥム ョージド （3. 34 g) の無水テトラヒドロ フラン （30 mL) 懸濁液に水素化ナトリウム （397 mg) を少量ずつ 0 で 加えた。 反応混合物を室温まであたためた。 実施例 （399 a) で得た 3—メチルー 4—ニトロべンズアルデヒド （1..14 g) の無水テトラヒ 0フラン （20 m L) 溶液を加えた。 反応混合物を室温で 1時間半攪拌し、 濃縮し、 酢酸ェチルで希釈 し、 硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そし て濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 : 1 →5 ： 1) で精製し、 標記化合物 604 mg (54%) を褐色固体として得た。 'HNMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.97 (1H, d， J=8.2Hz), 7.35(1H, dd， J=8.2 and 1.9Hz), 7.3K1H, s)， 6.70(1H, dd, J=17.6 and 11.0Hz), 5.87(1H, d, J=17.6Hz), 5.45(1H, d， J=11.0Hz), 2.62(3H, s). '
(399 c) (S) — 1— (3 _メチル一4—ニトロ一フエニル） 一エタンー 1, 2 ージオール
AD— mi x (5. 2 g)の t e r t—ブタノ一ル/水（ 1： 1， 40 m L) 懸濁液に、 実施例 （399 b) で得た 2—メチルー 1—ニトロ一 4—ビエル—ベ ンゼン（603 mg)の t e r t—ブタノ一ル 水（1 ： 1， 10 mL) を 0°C で加えた。 反応混合物を室温にゆつくりと温め、 24時間攪拌した。 亜硫酸ナトリウ. ム （5. 55 g) を加え、 混合物を 2時間攪拌し、 酢酸ェチルで抽出し、 水と飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 3 ： 1→1 ： 1→0 ： 1) で精製し、 標記化 合物 478 mg (66%) を黄白色固体として得た。 Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=8.00 (IH, d, J=8.6Hz), 7.38(1H, d， J=2.0Hz), 7.35(1H, s)， 4.91-4.88 (IH, m), 3.86-3.81 (IH, m), 3.67-3.61 (IH, m), 2.63(3H, s).
(399 d) (5) - 2, 2—ジメチルー 4— (3—メチル—4—ニトロ—フエニル） — 1, 3—ジォキサラン
実施例 （399 c) で得た （S) - 1 - (3—メチル—4一二トロ—フエニル） —ェタン一 1， 2—ジオール 478 mgと 2, 2—ジメトキシプロパン （5. 9 mL)の無水テトラヒドロフラン（10 mL)溶液に p—トルエンスルホン酸（ 6 1 mg) を室温で加えた。 24時間後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そし て濃縮し、 標記化合物 575 mg (定量的収量） を黄色オイルとして得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)-7.97 (IH, d, J=8.6Hz)， 7.32-7.30 (2H, m)， 5.10(1H， t, J=7.1Hz), 4.35(1H, dd, J=8.2 and 6.7Hz), 3.67(1H, t, J=8.0Hz), 2.62(3H, s), 1.56(3H, s)， 1.50(3H, s).
(399 e) 4- ( (5) — 2， 2 _ジメチルー 1, 3—ジォキサラン— 4—ィル) —2—メチルーフエニルァミン
実施例 (339 d) で得た (5) -2, 2—ジメチル— 4— (3—メチルー 4_二 トロ—フエエル） 一 1, 3—ジォキサラン （575 mg) の無水テトラヒドロフラ ン （10 mL) 溶液と 10%パラジウム炭素 （0. 058 g) の無水テトラヒド 口フラン （10 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、 室温で 3日間攪拌し、 ろ過し、 そし て濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（へキサン：,酢酸ェチル 3： 1→1 ： 1→0： 1)で精製し、標記化合物 465 mg (93%)を黄白色固体として得た。 Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7.07(1H, s), 7.05(1H, d, J=7.8Hz), 6.66(1H, d, J-8.2Hz), 4.95(1H, dd, J=8.2 and 5.8Hz), 4.22(1H, dd, J=8.1 and 6.0Hz), 3.69(1H, t， J=8.2Hz), 3.63(2H, brs), 2.17(3H, s), 1.54(3H, s)， 1.46(3H, s).
(399 f) 4— {4— [3— (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） 一ゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 [4— ( (5) -2, 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン— 4一ィル） ー2—メチルーフ ニル] —アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47.a) で得た 1一 （2—メトキシー 5—メチル一フエニル）一 3—（4ーピペラジン一 1ーィルーフエニル）一ゥレア（7 69 mg) と実施例 （399 e) で得た 4— ( (5) 一 2， 2—ジメチルー 1, 3 O/ίAV03009000:/vl20sosfc92
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S ルホニルアミノーフエニル） —アミド （化合物番号卜 743)
(実施例 168) で得た 4— {4— [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （4—ァミノ一 2—クロ 口—フエニル） 一アミド （102 mg) のジメチルァセトアミド （5 mL) 溶液 に、 卜リエチルァミン （33 L) とメタンスルホニル クロリド （19 L) を室温で加えた。 反応混合物を 18日間攪拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をプレパラティブ T LC (ジクロロメタン：メタノール 10 : 1)で精製し、標記化合物 14 mg (2 4%) を黄色固体として得た。
MS (ES+) m/z:588 (M + H)+.
融点： 154- 156°C. '
(実施例 402) 4- {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （4— ^^ΤΨΤテ—ミソ一 2— トリフルォロメチルーフエニル） 一アミド （化合物番号 1-745)
(402 a) Ν4, Ν4—ジメチル— 2—トリフルォロメチル—ベンゼン— 1, 4—ジ 了ミン
3—トリフルォロメチルー N， N—ジメチルー 4一二トロア二リン（2. 34' g) と 10%パラジウム炭素 （0. 23 g) の無水テトラヒドロフラン （40 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、 室温で 21時間攪拌し、 ろ過し、 そして濃縮した。 残渣物を カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 5 ： 1→1 ： 1〉 で精製し、 標 記化合物 1. 97 g (96%) を茶色オイルとして得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=6.86-6.83 (2H, πι), 6.71 (1Η, d， J=8.2Hz), 3.76(2H, brs), 2.86(6H, s).
(402 b) 4一 {4— [3— (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （4ージメチルァミノ— 2—トリフル ォロメチルーフエ^ル） 一アミド
' (実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1— (2 メトキシー 5—メチルーフエニル）— 3— (4—ピペラジン一 1—ィル一フエニル）一ゥレア（3 40 mg) と実施例 （402 a) で得た N4， N4—ジメチル— 2—トリフルォロメ チル—ベンゼン一 1, 4ージァミン （204 mg) から、 標記化合物 281 mg O/SAV OSさ 090v:d/sosfcl>920
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ヒドロフラン溶液， 17. 5 mL) を室温で加えた。 反応混合物を 23時間加熱還 流し、 そして室温に冷やした。 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 （17. 5 mL) を加え、 混合物を 7時間室温で攪拌し、 そして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 そして飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥 し、 濃縮し、 そして減圧乾燥して、 標記化合物 1. 00 g (定量的収量） を茶色ォ ィルとして得た。
MS (EI) m/z:157 (M+).
(404 b) 2— (t e r t一プチルージメチルーシラニルォキシメチル） — 6—ク ロロ—フエニルァミン
実施例（404 a)で得た（2—アミノー 3—クロ口—フエ二ル）一メタノール（1. 00 g) のジメチルホルムアミド （5 mL)溶液にイミダゾ一ル（0. 70 g) と t e r t—プチルジメチルシリル ク ciリド （0. 964 g) を室温で加えた。 反応混合物を 17時間攪拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 水 （2回） と飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1→ ジクロロメタン：酢酸ェチル 10 ： 1) で 精製し、 標記化合物 582 mg (37%) を薄茶色オイルとして得た。
MS (FAB) m/z: 272 (M + H)+.
(404 c) (実施例 404) 4— {4一 [3— （2—メトキシー 5—メチル—フエ ニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 （2—クロ口一 6 ーヒドロキシメチルーフエニル） 一アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1一 （2—メトキシ— 5—メチルーフエニル）—3— (4—ピペラジン一 1ーィルーフエニル）ーゥレア（3 40 mg) と実施例 （404 b) で得た 2— ( t e r t—ブチルージメチルーシラ ニルォキシメチル） 一 6—クロローフエニルァミン （271 mg) からシリルエー テル 407 mg (64%)を白色固体として得た。このシリルエーテルを実施例（ 2 09 d) と同様の方法で脱保護し、 標記化合物 318 mg (95%) を白色固体と して得た。
Ή NMR(400MHz,DMSO-d6)： δ (ppm)=9.09 (1H, s)， 8.19 (1H, s)， 8.07(1H, s)， 7.99(1H, s)， 7.46(1H, d, J=7.0Hz), 7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.34 (2H, d, J=9.0Hz), 7.29(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 6.89(1H， d， J=7.8Hz), 6.73(1H, d, J=8.2Hz), 5.22(1H, t， J=5.5Hz), 4.47(2H, d, J=5.5Hz), 3.84(3H, s)， 3.61 (4H, brs) 3.08(4H, brs), 2.23(3H, s).
MS (ES+) m/z:525 (M + H)+.
融点： 170- 171°C.
(実施例 405) 4- {4— [3— （2—メトキシ— 5—メチル一フエニル） —ゥ レイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （2—ヒドロキシメチル— 6 —トリフルォロメチル—フエニル） —アミド （化合物番号卜 779)
(405 a) 2 - ( t e r t—プチル—ジメチルーシラニルォキシメチル） 一 6—ト リフルォロメチル—フエニルァミン
実施例 （404 a) と同様の方法で、 3— (トリフルォロメチル） アントラ-二ル酸 (1 ) からべンジルアルコール体を無色透明オイルとして得た。 このオイルを実施 例 （404 b) と同様の方法で、 標記化合物 868 mg (58%) を無色透明オイ ルとして得た。
MS (EI) m/z:157 (M+).
(405 b) 4— {4— [3— (2—メトキシ— 5—メチル一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （2—ヒドロキシメチル一6—トリフ ルォロメチルーフエニル） —アミド
(実施例 170) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1 _ (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル）— 3—（4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル）一ゥレア（2 04 mg) と実施例 （405 a) で得た 2— ( t e r t—ブチルージメチル—シラ ニルォキシメチル） — 6—トリフルォロメチルーフエニルァミン （183 mg) か らシリルエーテル 144 mg (36%) を白色固体として得た。 このシリルエーテ ルを実施例 （209 d) と同様の方法で脱保護し、 標記化合物 27 mg (23%) を白色固体として得た。 '
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.06 (1H, s)， 8.16(1H, s)， 8.04(1H, s), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.79(1H, d, J=6.7Hz), 7.59(1H, d， J=6.6Hz)， 7.49(1H, dd, J=7.9 and 7.9Hz)， 7.3K2H, d， J=9.0Hz), 6.93(2H, d, 9.0Hz)， 6.86(1H, d， J=8.2Hz), 6.7K1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 5.25(1H, t, J=5.5Hz), 4.51 (2H, brs), 3.82(3H, s), 3.57C4H, t, J=4.3Hz)， 3.05 (4H, t, J=4.7Hz), 2.22(3H, s). ·
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s (実施例 49) と同様の方法で、 実施例 （96 a) で得た 1— (5—フルオロー 2 ーメトキシ一フエニル）— 3— (4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル）—ゥレア（1 38 mg) と 2, 6—ジフルオロフェニルイソシアナート （93 mg) から、 標 記化合物 197 mg (99%) を薄ピンク色粉末として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.20 (1H, s), 8.37(1H, s)， 8.33(1H, s)， 8.03(1H， dd, J=11.9 and 2.6Hz)， 7.34(2H, d, J=9.0Hz)， 7.29(1H, dd, J=8.4 and 8. Hz) , 7.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, d, J=7.8Hz)， 7.00(1H, dd, J=9.2 and 6. OHz), 6.96(2H, d， J=8..9Hz), 6.75(1H, ddd, J=8.2 ,8.2 and 3.1Hz), 3.88(3H, s)， 3.60 (4H, t， J=4.9Hz), 3.09 (4H, t， J=4.9Hz).
MS (ES+) m/z:500 (M + H)+.
融点： 154- 155°C. ·
(実施 408) 4— {4- [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） ーゥ レイド] —フエ二ル} —
Figure imgf000468_0001
トキシ） —2—メチルーフエニル] —アミド （化合物番号卜 771)
(408 a) 2— (4—メチルー 3—ニトロ一フエノキシ） 一エタノール
実施例 （208 a) と同様の方法で、 4一メチル—3—二トロフエノール （7. 6 6 g) と 2—ブロモエタノール（3. 9 mL)から、標記化合物 6. 48 g (6 6%) を黄色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm) =7.52 (1H, d， J=2.7Hz), 7.23 (1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, dd, J=8.2 and 2.7Hz), 4.12(2H, t, J=4.5Hz), 3.99(2H, t， J=4.1Hz), 2.32(1H, brs), 2.08(3H, s).
(408 b) t e r t—ブチルー [2— （4一メチル— 3—ニトロ—フエノキシ） 一 エトキシ]—ジメチルシラン
実施例 （208 b) と同様の方法で、 実施例 （408 a) で得た 2— (4—メチル — 3—ニトロ一フエノキシ） 一エタノール （6. 48 g) と t e r t—ブチルジメ チルシリルクロリド （5. 94 g) から、 標記化合物 8. 97 g (88%) を黄 色オイルとして得た。
¾ NMR(400MHz,CDCl3)： δ (ppm)=7.44(1H, d, J=2.4Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 6.99(1H, dd, J=8.6 and 2.4Hz), 3.99(2H, t, J=4.9Hz), 3.89(2H, t， J=5.1Hz), 2.43(3H, s), 0.81 (9H, s), 0.01(6H， s) · (408 c) 5— [2— ( t e r t—プチル—ジメチルーシラニルォキシ） ーェトキ シ] 一 2 メチル—フエニルァミン
実施例 （408 b) で得た t e r t—ブチル— [2— （4—メチルー 3—ニトロ一 フエノキシ） —エトキシ]ージメチルシラン （8. 97 g) と 10%パラジウム炭 素 （0. 89 g) の無水テトラヒドロフラン （100 mL) 懸濁液を水素雰囲気 下、 室温で 24時間攪拌.した。 反応混合物をろ過し、 そして濃縮した。 残渣物をカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 1 ： 1) で精製し、 標記化合物 7. 53 g (93%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=6.93 (1H, d， J=9.0Hz), 6.29-6.28(2H, m)，
3.99-3.93 (4H, m)， 3.61 (2H, brs), 2.10(3H, s), 0.9K9H, s), 0.10(6H， s).
(408 d) 4— {4- [3— (2—メトキシ一 5 _メチル—フエニル) ーゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン _ 1—カルボン酸 [5— (2—ヒドロキシ—エトキシ） - 2一メチル—フエニル] —アミ下― —-^ , _一 ——一— ______
(実施例 1 70) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1— (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル）一 3— (4—ピペラジン一 1一ィル一フエニル）一ゥレア（6 81 mg) と実施例 （408 c) で得た 5— .[2- (t e r t—プチルージメチル 一シラニルォキシ) —ェ卜キシ] — 2—メチルーフエニルァミン (563 mg) か らシリルエーテル 686 mg (53%) を黄白色固体として得た。 このシリルエー テルを無水テトラヒドロフラン溶液中でテトラプチルアンモニゥム フルオリドに より脱保護し、 標記化合物 444 mg (79%) を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.09 (1H, s), 8.08(1H, s)， 8.07(1H, s), 7.99(1H, s), 7.33C2H, d， J=7.8Hz), 7.06(1H, d， J=8.6Hz), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 6.88(2H, d， J=9.0Hz), 6.72(1H, d, J=7.8Hz), 6.64(1H, d, J=7.4Hz), 4.84(1H， t, J=5.7Hz), 3.92(2H, t, J=4.3Hz), 3.83 (3H, s), 3.69(2H, dd, J=8.6 and 4.7Hz)， 3.58(4H, brs), 3.08(4H, brs), 2.22(3H, s), 2.10(3H, s) ·
MS (ES+) i/z:534 (M + H)+.
融点： 121- 124°C.
(実施例 409) 6— [3— (2—メトキシー 5—メチルーフエニル） —ゥレイド] —3， 4—ジヒドロー 1H—イソキノリン一 2—カルボン酸 [2—クロロー 4— (2 ーヒドロキシ—エトキシ） 一フエニル] —アミド （化合物番号 3- 74)
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実施例 （294b) と同様の方法で、 実施例 （300 a) で得た 1— (2—ェトキ シ一 5—フルォロ—フエニル） 一3— (6—ピぺラジン一 1—ィルーピリジン一 3— ; ィル） —ウ ァ （136 mg) と実施例 （413 a) で得た （3， 5—ジクロロ— ピリジン一 2—ィル） 一チォカルバミック アシッド メチルエステル （0. 39 g) から標記化合物 1 58 mg (76%) をベージュ色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.26(2H, s)， 8.39-8.38 (IH, m), 8.18-8.11 (2H, m), 8.02-7.99 (IH, m), 7.34-7.30 (2H, m), 7.00-6.91 (3H, m), 6.71-6.66 (IH, m), 4.14-4.07 (2H, m)， 3.62-3.57 (4H, m), 3.11-3.06 (4H, m)， 1.43-1.37 (3H, m) .
MS (ES+) m/z:548 (M + H)+. ·
融点： 224- 226°C.
(実施例 41 5) 4- {4- [3 - (5—クロロー 2—エトキシ—フエニル) —ゥ レイド] —フエ二ル}
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ンー 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1-724)
' 実施例 （294 b) と同様の方法で、 実施例 (102 a) で得られた 1— (5—ク ロロ一 2—エトキシ—フエニル） - 3 - (4ーピペラジン— 1—ィル—フエニル） 一 ゥレア （1 31 mg) と実施例 （413 a) で得た （3, 5—ジクロロ—ピリジン —2—ィル） —チォ力ルバミック アシッド メチルエステル （0. 39 g) から 標記化合物 80 mg (41 %) をベージュ色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.26 (IH, s)， 9.25(1H, s)， 8.38(1H, d, J=2.4Hz), 8.22(1H, d, J=2.8Hz), 8.16(1H, d, J=2.3Hz), 8.11(1H, s)， 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.00-6.91 (4H, m)， 4.13(2H, q, J=7.1Hz)， 3.59(4H, brs), 3.09(4H, brs), 1.40(3H, t, J=7.1Hz).
MS(ES+) m/z:564 (M + H)+.
融点： 225- 227°C.
(実施例 41 6) 4- {5- [3- (2—メトキシ— 5—メチル—フエニル） —ゥ. レイド] —ピリジン一2—ィル } —ピぺラジン一 1—カルボン酸 （3, 5—ジクロ 口—ピリジン— 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1-737)
実施例 （294 b) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得られた 1一 （2—メト キシ— 5—メチルーフエニル） —3— (4—ピぺラジン一 1一ィル—フエニル） 一ゥ 。 = ^ェつ？： #園 ¥翳¾ (%s 8) zz ·9 ^mm (s os 9 £ · ）
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実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （375 d) で得た 1一 （2—メトキ シー 3—メチル—フエニル) - 3 - (4—ピペラジン— 1—ィルーフエニル) —ウレ ァ （68 mg) と実施例 （356 a) で得た （ 3—シァノ—ピリジン— 2—ィル） —力ルバミックァシッド t e r t—プチルエステル （53 mg) から、 標記化合 物 35 mg (36%) を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0_d6)： (ppm) =9.81 (1Η， s)， 9.08(1H, s), 8.57(1H, dd, J=4.9 and 1.8Hz), 8.2K1H, dd, J=7.6 and 1.8Hz), 8.19(1H, s)， 8.00(1H, dd, J=8.0 and l.OHz), 7.32(2H, d， J=9.0Hz), 7.27(1H, dd, J=7.6 and 4.9Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 6.76(1H, dd, J=8.0 and l.OHz), 3.69(3H, s), 3.64(4H, t， J=4.6Hz), 3.09(4H, t， J=4.6Hz), 2.24(3H, s).
一 M (HS， ϊ/ζ： δΤΊΪ ΤίΡΓ^ ^ " - ― -一" " : ~ ~ 融点： 201- 202°C. '
(実施例 427) 1— （4一 {4- [2—七ドロキシ— 2— (3—メチル—ピリジ ン—2—ィル） ーァセチル] ーピペラジン一 1—ィル } —フエニル） -3- (2—メ トキシー 5—メチルーフエニル） ーゥレア （化合物番号 1-816)
(427 a) 3—メチル一ピリジン— 2—カルプアルデヒド
2—ブロモー 3—メチルピリジン（5. 10 g)の無水テトラヒドロフラン（6 0 mL) 溶液に n—ブチルリチウム （2. 7 mo l/L へキサン溶液， 1 1 mL) を— 75°Cで滴下した。 1時間後、 ジメチルホルムアミド （2. 3 mL) を— 75°Cで加えた。 反応混合物を— 75 °Cで 1時間攪拌し、 そして濃縮した。 残 渣物をカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：酢酸ェチル 10 ： 1→1 ： 1) で精製し、 標記化合物 2. 00 g (55%) を黄色シロップとして得た。
MS (ES+) m/z:122 (M + H)+.
(427 b) ヒドロキシ— （3—メチル—ピリジン— 2—ィル） 一酢酸 ェチルエス. テル
実施例 （427 a) で得た 3—メチルーピリジン— 2—カルプアルデヒド （2. 0 0 g) のジクロロメタン （50 mL)溶液にトリェチルァミン（0. 23 mL) と卜リメチルシリル シアニド （2. 3 mL) を室温で加えた。 反応混合物を 23 時間攪拌し、濃縮し、黄色シロップを得た。この黄色シロップのエタノール（25 m L)溶液にトリメチルシリル .クロリド（25 mL)を室温で加えた。 17時間後、 反応混合物を濃縮し、 ジクロロメタン （50 mL) 、 エタノール （25 mL) 、 そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) で希釈し、 1時間攪拌した。 混 合物を約 1Z3の体積まで濃縮し、 そしてジクロロメタンで抽出した。 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル 2 ： 1—1 ： 1) で精製し、 標記化合物 1. 33 g (41%) を黄 色シロップとして得た。
MS (ES+) m/z:196 (M + H)+.
(427 c) ヒドロキシ— （3—メチル—ピリジン— 2—ィル） —酢酸
実施例 （427 b) で得たヒドロキシ— （3—メチル—ピリジン— 2—ィル） —酢 酸 ェチルエステル （180 mg) のエタノール （2 mL) 溶液に 1規定 水酸 —化ナトリゥム—（ 1「 一一 mU—を " fこ。 反応混^ ^ 温で 2. 5時—間攪拌し、'濃— 縮し、 1規定 塩酸 （1. 4 mL) で中和し、 酢酸ェチル及びジクロロメタン （2 回） で洗浄し、 濃縮した。 そして減圧乾燥し、 標記化合物 195 mgを薄黄色固 体として得た。
MS (ES+) m/z:177 (M + H)+.
(427 d) 1— (4- {4- [2—ヒドロキシ一 2— (3—メチル一ピリジン一 2 —ィル） —ァセチル] —ピペラジン— 1—ィル } —フエニル） —3— (2—メトキシ 一 5—メチルーフエニル） —ウレァ
(実施例 377) と周様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1一 （2—メ.トキシ— 5—メチルーフエニル）—3— (4—ピペラジン一 1一ィル一フエ二ル)'一ゥレア（1 57 mg) と実施例 （427 c) で得たヒドロキシ— （ 3—メチルーピリジン— 2 —ィル） 一酢酸 (1 95 mg) から、 標記化合物 45 mg (2工程， 20 %) を 白色固体として得た。
'Η NMR (400MHz, DMS0-d6)： <5 (ppm)=9.03 (1H, s)， 8.31.(1H, d, J=4.7Hz), 8.02(1H, s)， . 7.95(1H, s), 7.62(1H, d, J=7.8Hz), 7.27(2H, d， J=9.0Hz), 7.24(1H, dd， J=7.8 and 4.7Hz) , 6.85(1H， d, J=8.2Hz), 6.82(2H, d, J=9.0Hz), 6.70(1H, d， J=8.2Hz), 5.59(1H, d， J=5.3Hz), 5.33(1H, d, J=5.3Hz), 3.81 (3H, s), 3.74-3.59 (2H, m), 3.48-3.40 (1H, m), 3.26-3.17 (1H, m)， 3.05-2.97 (2H, m), 2.96-2.87 (1H, m)， 2.70-2.61 (1H, m), 2.37(3H, s)， 2.21(3H, s) .
MS(ES+) m/z:490 (M + H)+.
融点： 199-200°C.
(実施例 428) 4— {4— [3 （4ーシクロプロピル—チアゾ一ル—2—ィル） 一ウレイド] —フエエル） ーピペラジン一 1—カルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ —エトキシ） 一 2—トリフルォロメチル—フエニル] —アミド （化合物番号 1-906) (428 a) 4—シクロプロピル—チアゾ一ル一2—ィルァミン
シクロプロピルメチルケトン （6. 0 mL) のメタノール （100 mL) 溶液 にべンジルトリメチルアンモニゥム トリプロミド （25 g) を少量ずつ室温で加 えた。 反応混合物を 4. 5時間攪拌し、 水で希釈し、 そして酢酸ェチルで抽出した。 (3 X 100 mL)有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物とチォ尿素 （4. 86 g)のメ タノ一ル （100— mL)溶液を 2「 簡加熱還流し、——そじ—て濃縮" υ^ΓΠ渣物 — 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮した。 残渣物を酢酸ェチル中で加 熱還流し、 ろ過し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグラフィー （ジクロ口 メタン：酢酸ェチル 1 ： 1)で精製した。 得られた固体をへキサン Ζジイソプロピ ルエーテル （5 ： 1)中で激しく攪拌し、 ろ取し、 へキサンで洗浄し、 そして減圧乾 燥し、 標記化合物 3. 16 g (35%, 2工程）を白色固体として得た。
MS (ES+) m/z:141 (M + H)+.
(428 b) 4- {4- [3— （4—シクロプロピル一チアゾール— 2—ィル）一ウレ ィド） —フ土ニル） —ピペラジン— 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル 実施例 （224 b)と同様の方法で、 実施例 （224 a)で得た 4一 [4一 （4—二 トロ一フエノキシ力ルポニルァミノ）一フエニル] —ピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 79 g)と実施例 （428 a)で得た 4—シクロブ 口ピル—チアゾ一ルー 2—ィルァミン （565 ' mg)とトリエチルァミン （0. 5 . 6 mL)から、 標記化合物 931 mg (52%) を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=10.4(1H, brs), 8.59 (1Η, s)， 7.29(2H, d, J=9.0Hz)， 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 6.63(1H, s), 3.44(4H, t， J=4.7Hz), 3.0K4H, t, J=4.8Hz)， 1.96-1.88 (1H, m), 1.42(9H, s), 0.85-0.81 (2H, in), 0.74-0.71 (2H, m). MS (ES+) m/z:444 (M I H)+.
融点： 196- 198°C.
(428 c) 1 - (4—シクロプロピル—チアゾール—2—ィル）一 3— (4—ピペラ ジン一 1—ィル一フエニル）ーゥレア
実施例 （47 a)と同様の方法で、 実施例 （428 b)で得た 4— {4— [3— （4 —シクロプロピル—チアゾールー 2 _ィル）一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン - 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル（887 mg)から標記化合物 65 1 mg (95%)をベージュ色固体として得た。
MS (ES+) m/z:343 (M + H)+.
(428 d) 4- {4- [3— （4—シクロプロピル—チアゾ一ル— 2—ィル）—ウレ イド] 一フエ二ル} —ピペラジン _ 1一力ルボン酸 [4— (2—ヒドロキシーエト' キシ）一 2—トリフルォロメチル—フエニル] —アミド
(実施例 1 Ί 0)と同様の方法 実施 W ¥n丁で得 Ίニ て 4—— - 歹 ta e ピル一チアゾ一ルー 2—ィル）一 3一 (4ーピペラジン一 1—ィルーフエ二ル）—ウレ ァ,（343 mg)と実施例 （209 c)で得た 4— [2 - (t e r t—プチルージメ チル—シラニルォキシ）—エトキシ]一 2—トリフルォロメチルーフエニルァミン ( 3 35 mg)からシリルエーテル 404 mg ( 57 %)を薄褐色固体として得た。 こ のシリルエーテルを実施例 （209 d)と同様の方法でテトラプチルアンモニゥム フルオリドにより脱保護し、 標記化合物 265 mg (79%) を白色固体として得 た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =10.4 (1H， s)， 8.58(1H, s), 8.19(1H, s)， 7.29(2H, d, J=9.0Hz)， 7.29(1H, d, J=9.4Hz)， 7.20(1H, dd， J=8.6 and 2.8Hz), 7.15 (1H, d, J=2.8Hz), 6.94(2H， d， J=9.0Hz)， 6.63(1H， s), 4.89(1H, t, J=5.5Hz)， 4.05(2H, t, J=4.9Hz), 3.71 (2H, q, J=5.5Hz), 3.55(4H, t, J=4.9Hz), 3.07 (4H, t， J=4,9Hz), 1.96-1.89 (IH, m), 1.96-1.89 (2H, m), 0.75-0.71 (2H, m).
MS (ES+) m/z:591 (M + H)+..
融点： 120- 123°C.
(実施例 429) 4- {4— [3- (2—メトキシーピリジン _3—ィル） 一ウレ イド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシーエト キシ） 一 2—トリフルォロメチルーフエニル] 一アミド （化合物番号卜 925) /v: O9issooifcl£ OSさAV
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SC9ZT0/S00Zdf/X3d 00ひ 00/900Ζ OAV 2%) を黄白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ρρι)=8.83(2H, s), 8.16(1Η, dd, J=4.7 and 1.5Hz)， 8.03(1H， s), 7.82(1H, d, J=8.2Hz), 7.57(1H, d， J=6.7Hz)， 7.29(2H, d, J=9.0Hz)， 7.08(1H, dd, J=7.5 and 5.1Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.83(1H, d, J=6.3Hz), 6.74(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz) , 4.59(2H, t, J=8.6Hz)， 3.59(4H, t， J=4.7Hz) , 3.2K2H, t, J=8.8Hz), 3.05(4H, t, J=4.9Hz), 2.12(3H, s).
MS (ES+) m/z:473 (M + H)+. '
融点： 126-128°C.
(実施例 432) 1ー {4ー [3— (2—メトキシ— 5—メチル—フエ二ル) —ゥ レイド] —フエ二ル} —ピぺリジン— 4—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2 —ィル） 一アミド （化合物番号 2- 147)
実施例 （196 d) で得られた 1— {4— [3— （2—メトキシー5_メチルフエ ニル） 一ウレイド] —ラ王 ル }—二—ビべり^^ 17^^ジ酸ー (T Tin:g)-「Y 一アミノー 3—ピコリン (257 mg) 、 HATU (O— ( 7—ァザべンゾトリア ゾ一ル— 1一ィル）一 N， N， N， ， N， —テトラメチルゥロニゥム 6フッ化リン， 1. 14 g) 、 そしてトリェチルァミン （0. 42 mL) のジメチルァセトアミド (10 mL) 溶液を 8日間室温で攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 そして濃縮した。 残渣物をカラムクロマトグ ラフィ一で精製 （ジクロロメタン：メタノール 50 ： 1→10 ： 1) した。 得られ た固体を再結晶 （エタノール） し、 標記化合物 211 mg (22%) を薄褐色固体 として得た。
Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6)： δ (ppm)=9.97 (1H, s), 9.02(1H, s), 8.23(1H, d, J=3.2Hz),
8.03(1H, s), 7.96(1H, d, J=1.5Hz), 7.64(1H, d, J=6.6Hz), 7.28(2H, d， J=9.0Hz)，
7.18(1H, dd, J=7.6 and 4.9Hz) , 6.89(2H, d， J=9.4Hz), 6.86(1H, d, J=8.2Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 3.82(3H, s), 3.63(2H, d, J=12.5Hz) , 2.65 (2H, dt,
J=12.0 and 1.8Hz), 2.58-2.53(1H, i), 2.22(3H, s)， 2.13(3H, s)， 1.89(2H, d，
J=11.0Hz), 1.82-1.72 (2H, m).
MS (ES+) m/z:474 (M + H)+.
融点： 200- 203°C. '
(実施例 433) 4— {4_ [3— (2, 3—ジヒドローべンゾフラン一 7—ィル） / ー (B ε ） 靱牽:？ （s 9 s ） エ ΐ :— 4 J 9 οε ^^(t - 1 - ^ ^ a- ^二 く、 Φ 工^:—口 4二 一^) ー ] (^ Z Z) m "^ ^o u^ (q s s) m
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SC9ZTO/SOOZdf/X3d 00ひ 00/900Z OAV リジン— 2—ィル） 一アミド （化合物番号 2- 148) ' 実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （374b) で得た 1一 （3—フルォ ロー 4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル〉 一3— (2—メトキシ一フエニル） 一ゥ レア （138 mg) と実施例 （338 a) で得た （3， 5—ジフルオローピリジン 一 2—ィル） —力ルバミックアシッド t e r t—ブチルエステル （1 1 1 mg) から、 標記化合物 72 mg (36%) を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=9.36 (IH, s), 9.22(1H, s)， 8.28(1H, d, J=2.7Hz), 8.20(1H, s), 8.12(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 7.94(1H, ddd, J=10.9， 8.6 and 2.7Hz), 7.49(1H, dd, J=14.6 and 1, 9Hz) , 7.05-7.00 (3H, m), 6.96(1H， ddd, J=7.8， 7.6 and 1.5Hz)， 6.90(1H, ddd, J=7.8， 7.6 and 1.5Hz), 3.88(3H, s)， 3.61 (4H, t, J=4.7Hz), 2.95(4H, t, J=4.7Hz) .
MS (ES+) m/z:501 ( + H)+.
融点： 179-180°C 一 --―― ―
(実施例 436) 4- {2—フルオロー 4— [3- (2—メトキシ—フエニル) ― ウレイド] 一フエ二ル} ーピぺラジン一 1—カルボン酸 （3—シァノ一ピリジン一 2—ィル） —アミド （化合物番号 2- 150)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （374 b) で得た 1一 （3—フルォ 口— 4—ピぺラジン— 1ーィルーフエニル） —3— （2—メトキシ一フエニル） —ゥ レア （138 mg) と実施例 （356 a) で得た （ 3—シァノ—ピリジン— 2—ィ ル） 一力ルバミックアシッド t e r t _ブチルエステル （105 mg) から、 標 記化合物 155 mg (79%) を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.80 (IH, s), 9.33(1H, s)， 8.57(1H, dd, J=4.9 and 1.7Hz)， 8.22(1H, dd, J=7.7 and 1.7Hz), 8.17(1H, s), 8.09(1H， dd, J=7.8 and 1.6Hz), 7.47(1H, dd, J=14.5 and 1.6Hz), 7.27(1H, dd, J=7.7 and 4.9Hz) , 7.03-6.97 (3H, m), 6.93(1H, ddd, ,J=7.8, 7.6 and 1.6Hz), 6.88(1H, ddd, J=7.8， 7.6 and 1.6Hz) 3.87(3H S), 3.68-3.61 (4H, m), 3.00-2.93 (4H, in).
MS (ES+) m/z:490 (M + H)+.
融点： 210- 21 I :.
(実施例 437) 4- {4— [3— (2—メトキシ一 4一メチル—フエニル） ーゥ レイド] 一フエ二ル} —ピぺラジン一 1—カルボン酸 （3， 5—ジフルオローピリジ ン— 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1-938)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （373 c) で得た 1一 （2—メトキ シー 4 _メチル—フエニル） —3— (4—ピぺラジン一 1一ィル一フエニル） 一ウレ ァ （136 mg) と実施例 （338 a) で得た （3， 5—ジフルオローピリジン— 5 2—ィル） —力ルバミックァシッド t e r t—ブチルエステル （1 1 1 mg) か ら、 標記化合物 64 mg (32%) を白色固体として得た。
¾NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.23 (IH, s), 9.03(1H, s), 8.28(1H, d, J=2.4Hz), 8.28C1H, s)， 7.98(1H, d， J=8.2Hz)， 7.94(1H, ddd， J=10.9, 8.6 and 2.4Hz), 7.32(2H, ' d, J=9.0Hz)， 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 6.84(1H， d， J=1.3Hz), 6.69(1H, dd, J=8.2 and 10 1.3Hz)， 3.86(3H, s), 3.60(4H, t, J-4.8Hz), 3.07(4H, t， J=4.8Hz), 2.26(3H, s).
MS(ES+) m/z:497 (M + H)+.
融点： 175-177°C.
Figure imgf000489_0001
レイド] —フエ二ル} ーピペラジン— 1—カルボン酸 （3—シァノーピリジン一 2—
15 ィル） —アミド （化合物番号 1-936)
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （373 c) で得た 1— (2—メトキ シー 4ーメチルーフエニル) - 3 - (4ーピペラジン一 1—ィル一フエニル） 一ウレ ァ （136 mg) と実施例（356 a) で得た（ 3—シァノーピリジン— 2—ィル） —力ルバミックァシッド t e r t—プチルエステル （105 mg) から、 標記化
20 合物 1 50 mg (77%) を白色固体として得た。
'HNMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) =9.80 (IH, s)， 9.00(1H, s)， 8.57(1H, d, J=4.7Hz), 8.2K1H, d, J=7.4Hz), 7.99(1H, s)， 7.95(1H, d, J=8.0Hz)， 7.30(2H, d， J=9.0Hz), 7.27(1H, dd, J=7.4 and 4.7Hz), 6.9K2H, d, J=9.0Hz)， 6.8K1H, s), 6.67(1H, d， J=8.0Hz), 3.84(3H, s)， 3.68-3.60 (4H, m)， 3.12-3.03 (4H, m), 2.25(3H, s).
25 MS(ES+) i/z:486 (M + H)+.
融点： 202_203°C.
(実施例 439) 4— {4- [3- (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） —ゥ レイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—ヒドロキシメチルーピリ ジン一 2—ィル） 一アミド （化合物番号 1-934)
30 (439 a) 2—ァミノニコチン酸 メチルエステル 実施例（179 a) と同様の方法で、 2—ァミノニコチン酸（21. 4 g)力、ら、 標記化合物 19. 3 g (82%) を白色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)= 8.20 (IH, dd, J=4.7 aiid 1.6Hz), 8.11(1H， dd, J=7.8 and 1.5Hz), 6.62(1H， d， J=5.5Hz), 3.88(3H, s).
5 (439 b) (2—アミノーピリジン一 3—ィル） 一メタノール
実施例 （382 a) と同様の方法で、 実施例 （439 a) で得た 2—ァミノニコチ ン酸 メチルエステル （10. 3 g) 力ら、 標記化合物 2. 72 g (32%) を 白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=7, 92 (IH, d, J=5.1Hz), 7.28(1H, d, J=7.9Hz), 10 6.58(1H, dd, J=7.5 and 5.0Hz), 4.99(2H, brs), 4.60(2H, s), 3.04(1H, brs).
(439 c) 3 - (t e r t一プチルージメチル一シラニルォキシメチル） —ピリ ジン— 2—ィルァミン
"—— mw2irs~ iと同様の方法で、
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ア フ二ピ リジン一 3—ィル）—メタノール（623 mg)から、標記化合物 954 mg (8 15 0%) を無色透明シロップとして得た。 .
MS (ES+) m/z:239 (M + H)+.
(439 d) [3- (t e r t一プチルージメチルーシラニルォキシメチル） 一ピリ ジン— 2—ィル] —カルバミックァシッド t e r t—ブチルエステル
, 実施例 （335 b) と同様の方法で、 実施例 （439 c) で得た 3— ( t e r t— 20 ブチル—ジメチル—シラニルォキシメチル） 一ピリジン— 2—ィルァミン （954 mg) とジ · t e r t ·ブチル ジカーボネート （1. 40 g) から、 標記化合物 1. 12 g (83%) を白色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13)： δ (ppm)=8.36 (IH, d， J=5.1Hz), 8.13 (IH, brs), 7.46(1H, d， J=7.1Hz), 6.94(1H, dd, J=7.1 and 5.1Hz), 4.66(2H, s), 1.52(9H, s)， 0.93(9H, s)， 25 0.1K6H, s).
(439 e) 4— {4- [3- (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 （3—ヒドロキシメチル—ピリジン一 2 一ィル） 一アミド '
実施例 （294 d) と同様の方法で、 実施例 （47 a) で得た 1一 （2—メトキシ 30 一 5—メチルーフエニル） —3— （4ーピペラジン一 1—ィル—フエニル） —ゥレア •+(H + W SAS:z/ui (+S3)SW 08
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7.22(1H, ddd, J=8.2， 4.7 and 3.5Hz) , 7.40(2H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, ddd, J=10.1, 8.2 and 1.2Hz)， 7.99(1H, d, J=2.0Hz), 8.14 (1H, s)， 8.17(1H, d, J=4.7Hz), 9.09(1H, s)， 9.25(1H, s).
MS(APCI) m/z:478 (M + H)+. .
融点： 〉 251T .
(実施例 446) 4- {4- [3— (2, 3—ジヒドローべンゾフラン— 7—ィル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—クロローピリジン —2—ィル) 一アミド （化合物番号 1-928)
実施例 （294d) と同様の方法で、 実施例 （431 b) で得た 1— (2, 3—ジ ヒドロ一ベンゾフラン一 7—ィル） 一3— (4—ピぺラジン一 1—ィル一フエニル） ーゥレア （203 mg) と実施例 （336 b) で得た （ 3—クロ口—ピリジン— 2 一ィル）—力ルバミックアシッド t e r t—ブチルエステル（167 mg)から、 標記化合物 123 mg—「 ¾Π黄一 舊と Ί7て ———一
'Η NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.1 (1Η, s), 8.87(1H, s)， 8.32(1H, d， J=4.3Hz), 8.06 (1H， s)， 7.9K1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.85(1H, d, J=7.9Hz), 7.3K2H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, dd, J=8.1 and 4.9Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz)， 6.85(1H， d, J-7.0Hz), 6.76(1H, dd, J=7.6 and 7.7Hz), 4.6K2H, t, J=8.8Hz), 3.60(4H, t, J=4.1Hz), 3.22(2H, t, J=8.6Hz)， 3.07(4H, t， J=4.9Hz).
MS (ES+) m/z:493 (M + H)+.
融点： 109- lire.
(実施例 447) 4— {2—フルオロー 4一 [3 - (2—フルオローフエニル） 一 ウレイド] '一フエ二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ一 エトキシ） —2—トリフルォロメチル—フエニル] 一アミド （化合物番号 2-123) (447 a) 4- {2—フルオロー 4— [3— ( 2 _フルオローフエニル） 一ゥレイ' ド] —フエ二ル} —ピぺラジン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
(実施例 1) と同様の方法で、 実施例 （253 b) で得た 4— (4—ァミノ— 2—. フルオローフエニル） ーピペラジン一 1一力ルポン酸 t e r t—ブチルエステル (866 mg) と 2 _フルオロフェニルイソシアナート （0. 41 mL) から、 標記化合物 1. 17 g (90%) を薄灰色固体として得た。
Ή NMR (400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)=9.07(1H, s)， 8.51(1Η, s), 8.10(1Η, ddd, J=8.2,
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SC9ZT0/S00Zdf/X3d 00ひ 00/900Z OAV (試験例 1)
(1) DGAT1の調製
報告されている方法に従って、 マウス DGAT1を高発現させたミクロソーム画分を以 下のように調製した （Cases, S. et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 1998年， 第 95巻， p.13018-13023) 。 マウス DGAT1をコードする cDNAをマウス cDNAライブラリー よりポリメラーゼ連鎖反応 （polymerase chain reaction：以下、 「PCR」 という） に よりクローニングして、昆虫細胞ウィルスベクター（バキュロウィルス発現システム、 ■ Invitrogen) に導入した。 昆虫細胞 (High Five, Sf9、 Sf21等、 Invitrogen) にウイ ルスを感染させた後、 細胞をバッファー A [0.1M sucrose, 50 mM KC1, 40mMリン酸力 リウム（pH 7.4), 30mM EDTA, 1% Protease inhibitor cocktail (SIGMA, P- 83.40)] に回収して、 ポリトロンホモジナイザーにて破碎した。 ホモジェネートを低速遠心処 理（10,000Xg、 30分間）した上清をさらに高速、還 ¾¾ΜΠΌ— 0700 ¾7 0"¾Τ^て、 沈 殿をミクロソーム画分としてバッファ一 Αに再び懸濁し、 これを DGAT 1酵素とした。 DGAT1酵素は小容量に分けて、 - 80°Cにて保存した。
(2) DGAT1阻害活性試験 '
以下の組成の反応液 [175 iMTris-HCl (pH8.0)、 8mMMgCl2、 1 mg/ml BSA、 0.5 mM 1,2- dioleoy卜 sn- glycerol (10倍濃度の EtOH溶液を 10%添加） 、 30^Μ
[14C]-oleoyl-CoA (約 50 mCi/mmol)、 0.5% triton X- 100、 試験例 1 (1) で得られる DGAT1酵素（10/zg)、 試験化合物またはビ一クル (DMSO/MeOH, 7:3溶液、 5%添加) 、 総容量 50 1] を室温 （23°C) で 30分間インキュベーションした。 反応液にイソプロ パノール 1一ヘプタン Z水 （80:20:2， v/v/v) からなる反応停止液 （70 1) を加 えて撹拌し、 次いで、 水 （30^1) および 1 _ヘプタン （100^1) を加えて撹拌した。 1—ヘプタン層 （50^1) を TLCプレートにスポットして、 1—へキサンノジェチルェ 一テル 酢酸 （85:15:1， v/v/v) からなる展開溶媒にて展開した。 BAS2000パイオイ メージアナライザ（富士フィルム）によりトリダリセリド画分の放射活性を定量して、 コントロールと比較することにより試験化合物の阻害活性を以下の式により算出し た。 なお、 未反応 （0分間インキュベーション） の放射活性をパックグラウンドとし た。
阻害率 = 100— [(試験化合物添加時の放射活性）一（バックグラウンド）] Z [(コントロールの放射活性）一ひ ックグラウンド）] X 100
実施例 2 2 、 3 3、 35 、 3 7、 3 9 、 4 0、 46, 5 3、 54、 57、 58、 5
9 、 6 0 、 61 、 62 、 64、 65 、 66、 73 、 75、 76、 77、 78、 79、
8 0 、 8 1 、 82 、 83' 84、 85、 86、 87、 88、 89、 90、 91 、
9 3 、 9 4 、 9 6 、 9 7 、 98 、 9 9 、 10 0、 1 01、 102、 103、 104、
1 0 5 、 1 0 6 、 10 7 、 10 9、 1 1 0、 11 1、 11 2、 11 3、 11 4、 11
5 、 1 1 6 、 1 1 7、 1 1 8、 11 9 、 12 0、 1 21、 122、 123、 124、
1 2 5 、 1 2 6 、 12 7 、 12 8、 1 2 9、 13 0、 13 1、 13 2, 13 3、 13
4 、 1 3 5 、 1 3 7、 1 3 8、 13 9 、 14 0、 1 41、 142、 143、 144、
1 4 5 、 1 4 6 、 14 7 、 14 8、 1 4 9、 15 0、 15 1、 15 2、 15 3、 15
4 、 1 5 5 、 1 5 6、 1 5 7、 15 8 、 15 9、 1 60、 161、 162、 163、
1 6 4 、 1 6 5 、 16 6 、 .16 7、 1 6 8、 16 9、 17 0、 17 1、 17 2, 17
3 、 1 7 4 、 1 7 5、 1 7 Ί -、 T 7 ¾ 、 Γ7 w — Γ 8 υ、 181、 Γ8' 3 184、
1 8 5 、 1 8 6 、 18 7 、 18 8、 1 9 2、 19 7、 19 8, 19 9, 20 0、 20
1 、 2 0 2 、 2 0 3、 2 0 6、 20 7 、 20 8、 2 09、 210、 21 1、 212、
2 1 3 、 2 1 4 、 21 5 、 21 6、 2 1 7、 21 8、 21 9, 22 0, 22 1, 22
2 、 2 2 3 、 2 2 4、 2 2 5、 22 6 、 22 7、 2 28、 229、 230、 231、
2 3 2 、 2 3 3 、 23 4 、 23 5、 2 3 6、 23 Ί 23 8, 23 9, 24 0、 24
1 、 2 4 2 、 2 4 3、 2 4 4、 24 5 、 24 6、 2 47、 248、 249、 250、
2 5 1 、 2 5 2 、 25 3 、 25 4、 2 5 5、 25 6、 25 7, 25 8, 25 9, 26
0 、 2 6 1 、 2 6 2、 2 6 3、 26 4 、 26 5、 2 66、 267、 268、 269、
2 7 0 、 2 7 1 、 27 2 、 27 3、 2 7 4、 27 5、 27 6、 27 7、 27 8, 27
9 、 2 8 0 、 2 8 1、 2 8 2、 28 3 、 28 4、 2 85、 286、 287、 288、
2 8 9 、 2 9 0 、 29 1 、 29 2、 2 9 3、 29 4、 29 5, 29 6, 29 7, 29
8 2 9 9 、 3 0 0、 3 0 1、 30 2 、 30 3、 3 04、 305、 306、 307、
3 0 8 、 3 0 9 、 31 0 、 31 1、 3 1 2、 31 3、 31 4, 31 5, 31 6, 31
7 、 3 1 8 、 3 1 9、 3 2 0、 32 1 、 32 2、 3 23、 324、 325、 327、
3 2 8 、 3 2 9 、 33 0 、 33 1、 3 3 2、 33 3、 33 4、 33 5, 33 6、 33
7 、 3 3 8 、 3 3 9、 3 4 0、 34 1 、 34 2、 3 43、 344、 345、 346、
3 4 7. 、 3 4 8 、 34 9 、 35 0、 3 5 1、 35 2、 35 3, 35 4、 35 5、 35 6、 357、 358、 359、 360、 361、 362、 363、 364、 365、 366、 367、 368、 369、 370、 371、 372、 373、 374、 37 5、 376、 377、 378、 379、 380、 381、 382、 383、 384、
385、 386、 387、 388、 389、 390、 391、 392、 393、 39 4、 395、 396、 397、 398、 399、 400、 401、 402、 403、
404、 405、 406、 407、 408、 409、 410、 411、 412、 41 3、 414、 415、 416、 417、 418、 419、 420、 421、 422、 423、 424、 425、 426、 428、 429、 430、 431、 432、 43 3、 435、 436、 437、 438、 444、 445、 446および、 447の化 合物は、 試験化合物濃度 0. 1 gZmUこおいて 50%以上の阻害率を示した。
なお、 DGAT阻害活性試験は上記の方法に限定されず、 例えば、 ラット、 マウス等の 動物の小腸、脂肪組織または肝臓から調製したミクロゾームを DGAT酵素として使用し もよい。 ま 培養細 l^nW肪ー細 l§nOm¾j|肪! ΗΜΓ Ϊό^細胞、 epGj" 細胞等） または DGATを高発現させた培養細胞から調製したミク口ソームを DGAT酵素と じて使用することもできる。 さらに、 多数の試験化合物を短時間で効率よく評価する ためには、 抽出操作を省略したフラッシュプレート CPerkinElmer) 使用することが できる。
(試験例 2)
雄性 C57BL/6Nマウス （7- 15週令、 体重 17-35 g、 日本チャールズリパー）に、 化合物 (10または 30 mg/kg) と 20%中性脂肪含有ェマルジョン （イントラリピッド 20%：テル モ㈱)の混合物を経口投与 （0.3 mL/マウス） した。 投与 1時間後にイソフルラン （フ オーレン：アポットジャパン㈱)吸入麻酔下にて開腹し、 小腸リンパ管より小腸リン パ液を卜 10 L採取した。 リンパ液中の中性脂肪濃度を市販のキット （トリダリセラ イド Eテスト ヮコ一:和光純薬工業㈱）を用いて測定し、 20%ェマルジヨン投与群 （コ ントロール群)に対する中性脂肪濃度低下率を算出して中性脂肪吸収阻害活性とした。 実施例 59、 62、 64、 73、 77、 79、 82、 85、 87、 89、 90、 9 1、 93、 94、 100、 103、 106、 109、 110、 111、 112、 11 3、 115、 117、 120、 121、 122、 125、 132、 133、 134、 135、 138、 139、 140、 141、 142、 144、 162、 166、 16 8、 169、 173、 177、 179、 180、 181、 184、 1.85、 187、 198 202 208 209 210 211 212 213, 214, 21
5 2 16, 2 17 2 18 220 221 224 225
2 2 6 227 2 2 9 23 1 232 23 3 234 23 5, 23 6, 23
8 2 48, 2 49 2 50 251 253 254 256 257 268
2 6 9 271 2 7 2 27 5 276 27 7 279 28 0 28 1, 28
2 2 83, 2 93 2 94 298 299 300 301 302 304
3 0 5 306 3 0 8 31 0 324 35 6 377 37 9, 38 1 38
2 3 84, 3 85 3 86 387 388 389 392 394 396
3 9 7 398 4 0 1 40 2 403 40 4 405 40 7, 40 8 40
9 4 12, 4 13 4' 15 416 419および、 447の化合物は、 60%以 上の中性脂肪吸収阻害活性を示した。
上記の結果から、 本発明の化合物は、 優れた DGAT阻害作用を有し、 肥満、 肥満症、 高 M症 rwrcm¾、
Figure imgf000500_0001
する高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 糖尿病、 動脈硬化症、 もしくは、 高血 圧症等の治療剤もしくは予防剤として有用である。
製剤例 1 ：カプセル剤
実施例 132または 135の化合物 50 m g
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 7 Omg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
25 Omg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、 この粉末を 25 Omg の 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。
製剤例 2 錠剤
実施例 132または 135の化合物 50 m g
乳糖 126mg
卜ゥモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
20 Omg
上記処方の粉末を混合し、 トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、 乾燥した後、 打錠機により打錠して、 1錠 2 0 O m gの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて糖衣 を施すことができる。 産業上の利用可能性
5 本発明の一般式 (I) で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、.優れた DGAT阻害作用を有しており、 温血動物 （好ましくは哺乳類動物であり、 ヒトを含む） における下記の疾患：肥満、 肥満症、 高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 イン スリン抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性末梢神経障害、 ' 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿病、0 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を 含む） 、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 及び糖尿病性動脈硬化症からなる群から選ばれる 疾患、 又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 ィ
―"" ^ズ' J 抵— ¾¾ SriW能異常、糖尿病：糖尿病 WCTi生—末梢神經：障害 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿病、5 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を 含む） 、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 糖尿病性動脈硬化症、 高血圧症、 脳血管障害、 冠 動脈疾患、 脂肪肝、 呼吸異常、 腰痛、 変形性膝関節症、 痛風、 及び胆石症からなる群 から選ばれる疾患の予防及び/又は治療のための医薬として有用である。 また、本発 明により提供される一般式 (I) で表される新規な化合物またはその薬理上許容され0 る塩は、優れた DGAT阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、 ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分とし て有用である。 好ましい疾患としては、 肥満、 肥満症、 高脂血症、 高 TG血症、 脂質代 謝異常疾患、 糖尿病、 及び動脈硬化症からなる群から選ばれる疾患、 又は肥満に起因 する下記の疾患：高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 糖尿病、 動脈硬化症、 高5 血圧症、 脳血管障害、 及び冠動脈疾患からなる群から選ばれる疾患であり、 より好適 には、肥満、肥満症、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、糖尿病、 又は動脈硬化症であり、 さらに好適には、 肥満または肥満症である。 好適には、 上記 の疾患の治療のための医薬として用いることができる。

Claims

請求の範囲 一般式 ( I )
Figure imgf000502_0001
(0
[式中、 '
R1は、 C — 。アルキル基、 C3—。6シクロアルキル基、置換基群 aから選択さ れる基で独立に 1乃至 5個置換されていてもよい C 6— C i。ァリ一ル基又は置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよい複素環基を示し、
- 一 R— 2は、 水素原子、 二 σΤ Τί^ル墓、 群 aから選—択される基で独立に— 1 乃至 5個置換されていてもよい C6— C10ァリール基、 置換基群 aから選択される基 で独立に 1乃至 3個置換されていてもよい複素環基、置換基群 aから選択される基で 独立に 1乃至 3個置換されていてもよい C 7— C i 6ァラルキル基、 Cェ— C 6アルキル 基で 1個置換されていてもよい C3—。6シクロアルキル基、 C7— C10ビシクロアル キル基又はテ卜ラリル基を示し、 '
Eは、 式 （I I) 、 式 （I I I) 、 式 （XXX I X) 又は式 （XL) を有する基
Figure imgf000503_0001
Figure imgf000503_0002
(XXXIX) <ϊή
R 3は、 水素原子、 C^— C6アルキル基、 ハロゲン原子又はシァノ基を示 し、 R4は、 水素原子又は C^— C6アルキル基を示し、 R5は、 水素原子又は 一 C 6アルキル基を示し、 X及び Uは、 同一又は異なって、 式 CHで表わされる基又は窒 素原子を示し、 m及び nは、 同一又は異なって、 1又は 2の整数を示す。 ただし、 式 (I I) を有する基の X側並びに式 （I I I) 、 式 (XXX I X) 及び式 (XL) を 有する基の窒素原子側は、一般式 ( I )で表される化合物の Aと結合し、式（ I I )、 式 （I I I) 、 式 （XXX I X) 及び式 (XL) を有する基の芳香環の炭素原子側は 一般式 (I) で表される化合物の窒素原子と結合する。 R4と R5は、 異なる炭素原子 に結合していてもよく又は同一の炭素原子に結合していてもよい。 ） を示し、
Aは、 単結合、 式— O— C (=〇） 一で表わされる基、 式一〇— C (=S) 一で表 わされる基、 式— NH— C (=0) —で表わされる基、 式一 NH— C (=S) 一で表 わされる基、 カルポニル基、 チォカルボニル基又は式— CH (OH) — C (=0) - で表わされる基を示し （ただし、 酸素原子側、 窒素原子側及び式 CH (OH) で表わ される基側は、 一般式 (I) で表される化合物の R2と結合し、 力ルポ二ル基側及び チォカルポ二ル基側は、 一般式 (I) で表される化合物の Eと結合する。 ） 、 ただし、 R2が水素原子を示し、 かつ Aが単結合を示す場合は除き、
置換基群 aは、 ハロゲン原子、 一 C10アルキル基、 Ci— C6ハロゲン化アルキ ル基、 Ci— C6ヒドロキシアルキル基、 — P (=〇） （〇— Ci— C6アルキル） 2で 1置換された 一 C6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 C^— C10アルコキ シ基、 一 C6ハロゲン化アルコキシ基、 ヒドロキシ基で 1又は 2個置換されている C — C 6アルコキシ基、 C 3— C 6シクロアルキル基で 1瘤置換されている C — C 6 アルコキシ基、 C2— C6アルケニルォキシ基、 C2— C6アルキニルォキシ基、 （(^ — C6アルコキシ） 一 （C^— Cgアルキル） 基、 Ci— C6アルキルチオ基、 カルポキ シル基、 c2— c7アルコキシカルポニル基、 アミノ基、 モノ— c2— c7アルキル力 ルポニルァミノ基、 モノー 一 C6アルキルスルホニルァミノ基、 モノー Ci— Ce アルキルアミノ基、 ジー （C^— C6アルキル） アミノ基、 N- (Ci一 C6アルキル） -N- (C^— C6ヒドロキシアルキル） アミノ基、 ジ— （d— <36ヒドロキシアル キル） アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基で 1個置換されていてもよい含 窒素複素環基、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよ - い C6— 。ァリール基、 置換基群 ^選択される基で独立〗こ丁 7^ ¾置換き ていてもよい C6— ( 10ァリールォキシ基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシ基で 2個置換 されている Ci— C6アルキル基、 — P (=〇） (OH) (O— — C6アルキル） で 1置換された Cェ— C 6アルキル基、 力ルポキシル基で 1置換された C i一 C 6アル キル基、 C 2— C 7アルコキシカルボニル基で 1置換された C i一 C 6アルキル基及び 2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォキサ— 4ーシクロペンチル基からなる群を示し、 置換基群 bは、 ハロゲン原子、 一 C6アルキル基及び Ci— C6ハロゲン化アル キル基からなる群を示す。 ]
を有するゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。
2. 請求の範囲第 1項において、 R1がハロゲン原子、 Ci— C6アルキル基、 一 C6ハロゲン化アルキル基、 Ci— Ceアルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モ ノー C2— C7アルキルカルボニルァミノ基、 ジ— （Ci— Ceアルキル） アミノ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されて いるフエニル基又は Ci— C 6アルキル基で独立に 1又は 2個置換されていてもよい チアゾリル基であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。
3. 請求の範囲第 1項において、 R1がハロゲン原子、 一 C6アルキル基及びじェ 一 C 6アルコキシ基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている フエニル基又は Cェ一 C 6アルキル基で独立に 1又は 2個置換されているチアゾリル 基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
4. 請求の範囲第 1項において、 R1がフッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシ 基及びェトキシ基からなる群から選択される基で 2位若しくは 3位が置換されてい るフエニル基；フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシ基及びエトキシ基からな る群から選択される基で独立に 2位、 3位若しくは 5位が 2個置換されているフエ二 • ル基；又は 5—メチルー 2—チアゾリル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容さ れる塩。
5 . 請求の範囲第 1項において、 R1が 2—フルオロフェニル基、 2—エトキシフエ ニル基、 3二—: Ϊドキシ ¾ ¾ 5—フルオロー 2二メ—ドキシフェ：^レ基、— 2—ェ トキシ— 5—フルオロフェニル基、 5—クロ口— 2—メトキシフエニル基、 5 _クロ D - 2一エトキシフエニル基、 2—メトキシ— 5 _メチルフエニル基又は 3， 5—ジ メトキシメチルフエニル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
6 . 請求の範囲第 1項において、 R1が C i— C 6アルキル基；又はハロゲン原子、 一 C 6アルキル基、 C i— c 2ハロゲン化アルキル基、 c^— c 3ヒドロキシアルキ ル基、 ^— C 6アルコキシ基、 一 C 2ハロゲン化アルコキシ基、 力ルポキシル基、 ' アミノ基、 モノ— C 2 _ C 3アルキル力ルポニルァミノ基、 ジ— C i— c 2アルキルァ ミノ基、 シァノ基、 ニトロ基及びフエニルォキシ基からなる群から選択される基で独 立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基であるウレァ誘導体又はその薬理 上許容される塩。
7 . 請求の範囲第 1項において、 R1が C — C 6アルキル基；又はフッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s —ブチル基、 t—ブチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 カルボキシル基、 アミ ノ基、 メチルカルポニルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 シァノ基及びニトロ基からな る群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基である ゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。
8 . 請求の範囲第 1項において、 R1がへキシル基；フッ素原子、 塩素原子、 メチル 基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基若しくはエトキシ基で 2位及び 5 位が置換されているフエニル基；ブトキシ基若しくはジメチルァミノ基で 4位が置換 されているフエニル基；又はフッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ 基若しくはエトキシ基で 2位が置換されているフエニル基であるウレァ誘導体又は ' その薬理上許容される塩。
9 . 請求の範囲第 1項において、 R1が 5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル基、 2 —エトキシ一 5—フルオロフェニル基、 5—クロ口一 2—メトキシフエ二ル基、 5 - ク口 £—— 2—二 トキシフエ 、— 2—メ卜キシー 5—一—ヌチルラ-王≡ϊ¾Γ ^—二ェト キシー 5—メチルフエニル基、 4一ブトキシフエニル基、 4ージメチルァミノフエ二 ル基、 2—フルオロフェニル基又は 2—エトキシフエニル基であるウレァ誘導体又は その薬理上許容される塩。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R 2がハロゲン原子、 C i— C 6アルキル基、 （：ェ一 C 6ハロゲン化アルキル基、 C i— C eヒドロキシアルキル基、 一 C 6アルコキシ基、 ヒドロキシ基で 1又は 2個 置換されている C^— C 6アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 モノ— C 2— C 7アルキル力ルポニルァミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル 基で 1置換された C — C 6アルキル基及び C 2— C 7アルコキシカルポニル基で 1置 換された Cェ— C 6アルキル基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換 されていてもよいフエニル基若しくはピリジル基であるウレァ誘導体又はその薬理 上許容される塩。
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R 2がハロゲン原子、 C^— C 6アルキル基、 一 C 6ハロゲン化アルキル基、 ヒ ドロキシ基で 1又は 2個置換されている C i— C 6アルコキシ基及びシァノ基からな る群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基若しく はピリジル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
12. 請求の範囲第 1項乃至第 9項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R2がフッ素原子、 塩素原子、 メチル基及びトリフルォロメチル基からなる群か ら選択される基で 2位が置換されていて、 更に、 2—ヒドロキシエトキシ基及び 2, 3—ジヒドロキシプロポキシ基からなる群から選択される基で 4位若しくは 5位が 置換されているフエニル基； 3 _メチル—2—ピリジル基； 3—シァノ—2—ピリジ ル基；又は 3， 5—ジフルオロー 2—ピリジル基であるウレァ誘導体又はその薬理上 許容される塩。
13. 請求の範囲第 1項乃至第 9項からなる群から選択されるいずれか一項におい τ^ 2^2^^ΰ-~4'- 12-ヒ— 5 £—トギシ i :≡ 基 Τ— 2—：クロ口- - 5― (2—ヒドロキシエトキシ) フエニル基、 4— (2—ヒドロキシエトキシ） 一 2 —トリフルォロメチルフエニル基、 2—クロロー 4— (2, 3—ジヒドロキシプロボ キシ） フエニル基、 4— (2， 3ージヒドロキシプロポキシ) —2—トリフルォロメ チルフエニル基、 2—クロロー 5— （2， 3—ジヒドロキシプロボキシ） フエニル基 又は 3—メチルー 2—ピリジル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
14. 請求の範囲第 1項乃至第 9項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R2が 一 C4アルキル基；又はノ、ロゲン原子、 Ci— C6アルキル基、 一 C2 ハロゲン化アルキル基、 d— Cgヒドロキシアルキル基、 Ci— C6アルコキシ基、 Ci— C2ハロゲン化アルコキシ基、 カルボキシル基、 アミノ基、 モノー C2—〇3ァ ルキルカルポニルァミノ基、 ジー C ー C2アルキルアミノ基、 シァノ基、 ニトロ基及 びフエニルォキシ基からなる群から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されてい てもよいフエニル基若しくはベンジル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容さ れる塩。
15. 請求の範囲第 1項乃至第 9項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R2が ^— C4アルキル基；又はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 ブチル基、 t _ブチル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 エトキシ 基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァ セトアミド基、 ジメチルァミノ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選択される 基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基であるウレァ誘導体又はそ の薬理上許容される塩。
1 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R 2が t—ブチル基；フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 トリフルォ ロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 力ルポキシル基、 アミノ基若しくはニトロ基で 2 位及び 6位が置換されているフエニル基；フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ基、 力ルポキシル基、 ァ フ¾、 ァセ卜アミド基若 ァフ
4位が置換されているフエニル基；又は塩素原子、 臭素原子、 メチル基若しくはトリ フルォロメチル基で 2位が置換されているフエニル基であるゥレア誘導体又はその 薬理上許容される塩。
1 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 R 2が 2， 6—ジフルオロフェニル基、 2—フルオロー 6 —トリフルォロメチル フエニル基、 2 , 6—ジクロロフェニル基、 2—クロロー 6 —メチルフエニル基、 2， 6—ジメチルフエニル基、 2—ヒドロキシメチル一 6—メチルフエニル基、 2—メト キシー 6—メチルフエニル基、 2—力ルポキシ— 6 —メチルフエニル基、 4—フルォ 口一 2—トリフルォロメチルフエニル基、 2—クロロー 4—メチルフエニル基、 4— カルボキシ一 2 —クロ口フエ二ル基、 4—アミノー 2—クロ口フエ二ル基、 4—ァセ トアミド— 2—クロ口フエ二ル基、 4ーメトキシー 2—メチルフエニル基、 4—カル ポキシ一 2—メチルフエ:^ル基、 4—アミノ— 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4—ァセトアミドー 2—トリフルォロメチルフエニル基、 2—メチルフエニル基又は 2—トリフルォロメチルフエニル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される 塩
o
507
18. . 請求の範囲第 1項乃至第 17項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Eが上記式 （I I) を有する基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される 塩
5 19. 請求の範囲第 18項において、 R3が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又は メチル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
20. 請求の範囲第 18項において、 R3が水素原子、 フッ素原子又は塩素原子で ' あるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
0
21. 請求の範囲第 18項において、 R3が水素原子であるウレァ誘導体又ばその 薬理上許容される塩。
22. 請求の範囲第 18項乃至第 21項からなる群から選択されるいずれか一項に5 おいて' R4が水素原子又はメチル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される ¾。
23. 請求の範囲第 18項乃至第 21項からなる群から選択されるいずれか一項に おいて、 R4が水素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
24. 請求の範囲第 18項乃至第 23項からなる群から選択されるいずれか一項に おいて、 R 5が水素原子又はメチル基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される ¾。 5
25. 請求の範囲第 18項乃至第 23項からなる群から選択されるいずれか一項に おいて、 R5が水素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。.
26. 請求の範囲第 18項乃至第 25項からなる群から選択されるいずれか一項に おいて、 Xが窒素原子であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
0
27. 請求の範囲第 18項乃至第 26項からなる群から選択されるいずれか一項に おいて、 Uが式 CHで表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
28. 請求の範囲第 18項乃至第 27項からなる群から選択されるいずれか一項に おいて、 m及び nが 1であるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。
29. 請求の範囲第 1項乃至第 17項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Eが上記式 （XL) を有する基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される 塩
30. 請求の範囲第 1項乃至第 29項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Aが単結合、 式一 0— C (=0) —で表わされる基、 式— NH— C (=0) -
Figure imgf000510_0001
31. 請求の範囲第 1項乃至第 29項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Aが式一 O— C (=〇） —で表わされる基又は式一 NH— C (=0) —で表わ される基であるウレァ誘導体又はその薬理上許容される塩。
32. 請求の範囲第 1項乃至第 29項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Aが式 _NH— C (==〇） 一で表わされる基であるウレァ誘導体又はその薬理 上許容される塩。
33. 請求の範囲第 1項乃至第 29項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Aが式—CH (OH) — C (=0) 一で表わされる基であるウレァ誘導体又は その薬理上許容される塩。'
34. 請求の範囲第 1項において、
4- {4- [3— (2—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} ーピペラジ ンー 1一力ルボン酸 （3—メチル—ピリジン— 2—ィル） —アミド、
4- {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル） —ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （3—メチル一ピリジン一 2—ィル） 一アミド、 4- {4— [3— (3， 5—ジメトキシ一フエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピ ペラジン— 1一力ルボン酸 （3—メチル—ピリジン一 2—ィル） 一アミド、
4- {5- [3— （2—エトキシ— 5—フルオローフエニル） 一ウレイド] —ピリジ ン一 2—ィル } —ピぺラジン— 1—カルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） —アミド、
4- {5- [3- (5—クロロー 2—メトキシーフエエル） 一ウレイド] 一ピリジン 一 2—ィル } —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） 一アミド、
4- {4- [3— (2—メトキシ— 5—メチル一フエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルポン酸 [2—クロ口一 4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） —フエニル] —アミド、
― 4— {4一 [3— (2—メトキシ— 5—メチルーフエニル) 一 —ド] ーフ: n二ル} ーピペラジン一 1—カルボン酸 [2—クロロー 4— (2, 3—ジヒドロキシ一プロ ポキシ） 一フエニル] —アミド、
4一 {4一 [3— (2—メトキシー 5—メチル—フエニル) —ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸. [4— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 一 2—トリフ ルォロメチルーフエニル] 一アミド、
4- {4- [3— (2—メトキシー 5—メチルーフエニル） ーゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [2—クロロー 5— （2—ヒドロキシ一エトキシ） —フエニル] —アミド、
4— {4- [3— (3—エトキシ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジ ン— 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） 一アミド、
4- {2—クロ口一 4一 [3— (2—フルォロ一フエニル） 一ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—ヒドロキシ—エトキシ） 一 2—トリフ ルォロメチルーフエニル] 一アミド、 又は
4— {4- [3— （2—メトキシ— 5—メチル一フエニル） ーゥレイド] 一フエ二ル} —3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン— 1一力ルボン酸 （3—メチルーピリジン— 2—ィル） —アミド
で表されるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。
35. 請求の範囲第 1項において、
4- {4— [3— (5—クロロー 2—メトキシ一フエニル） 一ゥレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2， 6—ジクロロ一フエニル） 一アミド、 .
4— {4— [3— (5—クロ口一 2—エトキシ一フエニル） 一ゥレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2， 6—ジクロロ—フエニル） 一アミド、
4— {4— [3— (5—クロロー 2—エトキシ一フエニル） —ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルボン酸 （2—クロ口— 6—メチルーフエニル） 一アミド、 ' 4— {4— [3— （2—エトキシ一 5—メチルーフエニル） 一ウレイド] —フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （2—メトキシ— 6—メチルーフエニル）—アミド、
3—クロ口一 4— [ (4- {4— [3- (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） 一 ウレイド] —フエ二ル} 一ピペラジン一 1—力ルポニル） —ァミノ] 一安息香酸、
4- {4— [3— （5—フルオロー 2—メトキシー-フエ: iル） 一ウレイド] 一フエ二 ル} —ピペラジン— 1—カルボン酸 (4—メトキシー 2—メチルーフエニル) ーァ ミド、
4- [ (4— {4- [3— (2—メトキシ一 5—メチル一フエニル） 一ウレイド] 一 フエ二ル} —ピペラジン一 1一力ルポニル） ーァミノ] —3—メチルー安息香酸、 4- {4- [3- (2—フルオローフエニル) —ウレイド] 一フエ二ル} —ピペラジ ンー 1一力ルボン酸 （2—クロロー 6—メチル—フエニル） —アミド、
4 - {4- [3- (2—メトキシー 5—メチル—フエニル） —ゥレイド] 一フエ二ル} ーピペラジン一 1一力ルボン酸 （4一アミノー 2—トリフルォロメチルーフエニル） —アミド、 又は
4一 {4- [3 - (2—メトキシー 5—メチル一フエニル） —ゥレイド] 一フエ二ル} —ピペラジン一 1—カルボン酸 （4—ァミノ一 2—クロ口一フエニル） 一アミド で表されるゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩。
36. 請求の範囲第 1項乃至第 35項からなる群から選択されるいずれか一項に記 載されたゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するァシ ルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランスフエラーゼ阻害剤。
3 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 5項からなる群から選択されるいずれか一項に記 載されたゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬 組成物。
3 8 . 医薬組成物が、 ァシルコェンザィム A： .ジァシルグリセ口一ルァシルトラン スフエラーゼ阻害作用を有する請求の範囲第 3 7項に記載の医薬組成物。
3 9 . 医薬組成物が、 肥満、 肥満症、 高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 ィ ' ンスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を 含む） 、 ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症の治療及び Z又は予防のた めの請求の範囲第 3 8項に記載 医窗組 s¾0r 4 0 . 医薬組成物が、 肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、 高. TG血症、 脂質代謝 異常疾患、 インスリン抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性 末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、 白内障、 妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症 （上記および下記に示す疾患に起因する 動脈硬化症を含む） 、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 糖尿病性動脈硬化症、 高血圧症、 脳 血管障害、 冠動脈疾患、 脂肪肝、 呼吸異常、 腰痛、 変形性膝関節症、 痛風又は胆石症 の治療及び Z又は予防のための請求の範囲第 3 8項に記載の医薬組成物。
4 1 . 医薬組成物が、 肥満、 肥満症又は肥満に起因する高脂血症、 高 TG血症、 糖尿 病、高血圧症若しくは動脈硬ィ匕症の治療及び 又ほ予防のための請求の範囲第 3 8項 に記載の医薬組成物。
4 2 . 医薬組成物が、 肥満又は肥満症の治療及び Z又は予防のための請求の範囲第 3 8項に記載の医薬組成物。 4 3 . 医薬組成物が、 小腸からの脂肪吸収を抑制するための請求の範囲第 3 8項に 記載の医薬組成物
4 4 . 医薬組成物を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 3 5項から選択され るいずれか一項に記載のゥレア誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
4 5 . 医薬組成物がァシルコェンザィム A：ジァシルグリセロールァシルトランス フェラーゼを阻害するための組成物である請求の範囲第 4 4項に記載の使用。
4 6 . 医薬組成物が肥満、 肥満症、 高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 ィン スリン抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を 含 tr—、—ァテロ ム性動脈硬¾¾又ほ糖尿病性動脈硬ィ匕症の治療及び Z又は予防のた めの組成物である請求の範囲第 4 4項に記載の使用。
4 7 . 医薬組成物が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異 常疾患、 インスリン抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性末 梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症 （上記および下記に示す疾患に起因する 動脈硬化症を含む） 、 ァテローム性動脈硬化症、 糖尿病性動脈硬化症、 高血圧症、 脳 血管障害、 冠動脈疾患、 脂肪肝、 呼吸異常、 腰痛、 変形性膝関節症、 痛風又は胆石症 の治療及び Z又は予防のための組成物である請求の範囲第 4 4項に記載の使用。
4 8 . 医薬組成物が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高 TG血症、糖尿病、 高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び/又は予防のための組成物である請求の範 囲第 4 4項に記載の使用。 .
4 9 . 医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び Z又は予防のための組成物である請 求の範囲第 4 4項に記載の使用。
5 0 . 医薬組成物が小腸からの脂肪吸収を抑制するのための組成物である請求の範 囲第 4 4項に記載の使用。
5 1 . ' 請求の範囲第 1項乃至第 3 5項から選択されるいずれか一項に記載のゥレア 誘導体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するァシル コェンザィム A阻害方法。
5 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 5項から選択されるいずれか一項に記載のゥレア ' 誘導体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の 治療及び Z又は予防方法。
5 3 . 疾病が肥満、 肥満症、 高脂血症、 高 TG血症、 脂質代謝異常疾患、 インスリン 抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病 性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿病、 多嚢胞 卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈硬化症又は糖尿病性動脈硬化症である請求の範囲第 5 2項に記載 の方法。
5 4 . 疾病が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高 TG血症、脂質代謝異常疾患、 インスリン抵抗性症候群、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病合併症 （糖尿病性末梢神経障 害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症を含む） 、 白内障、 妊娠糖尿 病、 多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症 （上記およ^下記に示す疾患に起因する動脈硬化 症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、 冠動脈疾患、 脂肪 F、 呼吸異常、 腰痛、 変形性膝関節症、 痛風又は胆石症である請求 の範囲第 5 2項に記載の方法。
5 5 . 疾病が肥満、 肥満症又は肥満に起因する高脂血症、 高 TG血症、 糖尿病、 高血 圧症若しくは動脈硬化症である請求の範囲第 5 2項に記載の方法。 5 6 . 疾病が肥満又は肥満症である請求の範囲第 5 2項に記載の方法。
5 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 5項から選択されるいずれか一項に記載のゥレア 誘導体又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する小腸か らの脂肪吸収を抑制する方法。
5 8 . 温血動物がヒトである請求の範囲第 5 1項乃至第 5 7項から選択されるいず れか一項に記載の方法。
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