CN103435553A - 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类双芳基脲类化合物(A)，R1～R13、Ar和X的定义见说明书。本发明还公开了通式(A)化合物的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类哌嗪类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂的用途。
背景技术
Raf激酶已成为一个治疗肿瘤的重要的药物作用靶点。Ras／Raf／MEK／ERK信号转导通路的重要组成成分。此信号转导通路在细胞的生长和分化起着重要的作用。如果Raf激酶发生突变，则可能引起此信号转导通路变构性的激活而导致细胞不可控的生长和增殖。2005年，由OnyxPharmaceuticals(Emeryville，CA，USA)与Bayer(Leverkusen，Germany)公司合作研发的Raf-1抑制剂Sorafenib(BAY43-9006)已被FDA批准上市，用于治疗晚期肾癌；2007年FDA又批准其用于治疗肝癌。Sorafenib是一种双芳基脲类化合物，能强效抑制Raf-1激酶从而阻断Ras／Raf／MAPK／ERK信号转导通路，临床数据显示Sorafenib对肾癌、前列腺癌，直肠癌，小细胞和非小细胞肺癌等肿瘤疾病都具有较好的治疗作用。此外包括Sorafenib在内的双芳基脲类化合物常常具有肿瘤信号转导通路中其他激酶的抑制活性，这些激酶包括血管内皮生长因子受体2／3(VEGFR-2、VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)、KIT、FLT-3、RET。使得此类药物不仅可以抑制肿瘤细胞增生，还可以阻止肿瘤新生血管的生成。这进一步增强了这类化合物抑制肿瘤的临床效果和研究价值。
发明内容
本发明研究了包括Sorafenib在内的大量双芳基脲类化合物，利用同源模建Raf-1激酶蛋白、Docking、COMFA／COMSIA，构建药效团模型等计算机辅助药物设计手段初步搭建了双芳基脲类化合物的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计了一系列全新结构的化合物。计算机计算结果和初步药理实验结果表明所设计的化合物与先导化合物有相似的作用机理，可能保留Sorafenib对靶的作用。活性水平超过或近似Sorafenib。通过这些工作，期望得到选择性强，药效好，毒副作用小的先导化合物。
本发明的化合物通式A如下：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13各自独立的表示氢、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、氰基；
Ar表示五元芳环或芳杂环、苯或取代苯、吲哚、苯并咪唑；
X表示-NHC(O)NH-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；
优选的化合物是R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R13表示氢；
R2表示氢、三氟甲基；
R3表示氢、卤素；
R12表示氢、甲基、卤素；
Ar表示2-吡咯基、2-吡唑基、2-氨基苯基、2-羟基苯基、2-吲哚基、2-苯并咪唑基；
X表示-NHC(O)NH-。
上述通式的化合物及其药学上可接受的盐可以是：
N-[4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5a)，
N-[4-[4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5b)，
N-[4-[4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-氯苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5c)，
N-[4-[4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5d)，
N-[4-[4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5e)，
N-[4-[4-[(2-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5f)，
N-[4-[4-[(2-氨基苯甲酰基)]哌嗪-1-基]-2-氯苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5g)，
N-[4-[4-[(2-羟基苯甲酰基)]哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5h)，
N-[4-[4-(1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5i)，
N-[4-[4-(1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-氯苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5j)，
N-[4-[4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5k)，
N-[4-[4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(51)。
本发明的部分化合物制备方法如下：
本发明化合物都可以用上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，本发明化合物具有Raf激酶抑制活性，可用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃癌或间皮瘤等。
药理活性测试：
一、BRaf激酶活性测试材料和方法
1、材料
Braf(Invitrogen，USA)
5X Kinase Buffer A
Kinase Tracer178
LanthaScreenTM Eu-anti-GST Antibody
384孔黑色微孔板(Corning，USA)
枪头(Axygen，USA)
2、实验步骤
1)确定示踪剂的Kd
i)配制不同浓度的示踪剂，每孔加入5tl。
ii)配制激酶和抗体的混合溶液(3倍终浓度)，每孔加入5μl。
iii)配制不同浓度的阳性药(dasatinib)同时设不加阳性药的DMSO对照，每孔加入5μl。
iv)室温反应1h后检测。
2)确定阳性药的IC50，示踪剂浓度与Kd接近
i)配制不同浓度的阳性药(索拉菲尼)，每孔加入5μl。
ii)配制激酶和抗体的混合溶液(3倍终浓度)，每孔加入5μl。
iii)配制与Kd相近示踪剂浓度，每孔加入5μl。
iv)室温反应1h后检测。
3、待测样品处理
待测样品用DMSO配置母液，用反应缓冲液稀释到工作浓度。
二、细胞活性测试的材料和方法
1、材料和仪器
HepG2细胞株、A431细胞株、HUVEC细胞株(中国药科大学药物筛选中心保存)
96孔细胞培养板(Coming，USA)
T25细胞培养瓶(Corning，USA)
T75细胞培养瓶(Corning，USA)
离心管(Corning，USA)
移液管(Corning，USA)
染料(Invitrogen，USA)
3％SDS磷酸盐缓冲液(Invitrogen，USA)
384孔黑壁培养板(Coming，USA)
枪头(Axygen，USA)
Multidrop加样器(Thermo，USA)
Janus液体处理系统(Perkinelmer，USA)
Safire2全波长微孔板测读仪(Tecan，Switzerland)
2、实验步骤
细胞株为本室细胞库保存，复苏后按照以下条件进行培养观察，传代后用
检测前细胞用待测化合物处理24-72小时，
按照十倍稀释比例加入细胞培养基中，37℃，避光孵育1-4小时。使用50μl3％SDS加入100μl含
的细胞体系中终止反应。采用全波长微孔板测读仪(Safire2，Switzerland)检测荧光值，仪器设置Em：540nm，Em：585nm。
3、待测样品处理
待测样品和阳性药由陆涛教授课题组提供，DMSO配置母液，反应缓冲液稀释到工作浓度50μmol／L。
4、药理测试结果
a药理测试的浓度为50μmol／L。
b1R：inhibiton Ratio(抑制率)。
具体实施方式：
实施例1
1-(4-硝基苯基)哌嗪2a
将起始原料对氟硝基苯(4.20g，30mmol)，哌嗪(8.61g，10mmol)，碳酸钾(4.15g，30mmol)和无水乙腈100ml加入250ml的园底瓶中，于90℃下反应5h，冷却后，减压浓缩除去乙腈，加入约200ml的水，再转移至分液漏斗中，以乙酸乙酯萃取，100ml×2，以水洗有机相，收集有机相干燥后，抽滤浓缩出去乙酸乙酯后倒入水中，得到浅黄色固体2a(4.00g，19.3lmmol)，收率64.4％。mp：128～131℃；MS[M+H]+208.0。
实施例2
1-(2-甲基4-硝基苯基)哌嗪2b
以1-氟-2-甲基4-硝基苯为起始原料，类似化合物2a的合成方法，得到浅黄色固体2b，收率50.3％。MS[M+H]222.1。
实施例3
1-(2-氯4-硝基苯基)哌嗪2c
以1-氟-2-氯4-硝基苯为起始原料，类似化合物2a的合成方法，得到浅黄色固体2c，收率61.67％。MS[M+H]242.1。
实施例4
(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3a
冰浴下将1H-苯并咪唑-2-甲酸(486mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)加入盛有无水CH2Cl230ml的50ml茄形瓶中，继续冰浴下反应30min后，将1-(4-硝基苯基)哌嗪2a(414.2mg，2mmol)加入反应体系中，于室温下反应过夜。将减压浓缩出去溶剂，加入适量水后以饱和NaHCO3的溶液调pH值之8-9，加入乙酸乙酯萃取50ml×2，水洗有机相50ml×2，无水硫酸镁干燥后，抽滤，浓缩，柱层析分离得到浅黄色固体3a(649mg，1.85mmol)，收率92.4％。mp：MS[M-H]-350.2；
实施例5
(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3b
以1H-苯并咪唑-2-甲酸(486mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪2b(442mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体3b(657mg，1.80mmol)，收率89.9％。MS[M-H]-364.1。
实施例6
(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3c
以1H-苯并咪唑-2-甲酸(486mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪2c(482mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体3c(660mg，1.71mmol)，收率85.7％。MS[M-H]-384.1。
实施例7
(1H-吲哚-2-基)[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3d
以1H-引哚-2-甲酸(483mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(4-硝基苯基)哌嗪2a(414.2mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体3d(632mg，1.81mmol)，收率90.3％。MS[M-H]-349.2。
实施例8
(1H-引哚-2-基)[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3e
以1H-引哚-2-甲酸(483mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪2b(442mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体3e(664mg，1.82mmol)，收率91.2％。MS[M-H]-363.1。
实施例9
[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基][4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3f
以2-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(711mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(4-硝基苯基)哌嗪2a(414.2mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体3f(820mg，1.92mmol)，收率96.2％。MS[M+H]+427.2。
实施例10
[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基][4-(2-氯4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3g
以2-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(711mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪2c(482mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体3g(862mg，1.87mmol)，收率93.7％。MS[M-H]-459.1。
实施例11
(2-羟基苯基)[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3h
以2-羟基苯甲酸(414mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(4-硝基苯基)哌嗪2a(414.2mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体3h(582mg，1.78mmol)，收率88.9％。MS[M-H]-325.2。
实施例12
(1H-吡咯-2-基)[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3i
以1H-吡咯-2-甲酸(333mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(4-硝基苯基)哌嗪2a(414.2mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体3i(527mg，1.76mmol)，收率87.8％。MS[M+H]+301.2。
实施例13
(1H-吡咯-2-基)[4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3j
以1H-吡咯-2-甲酸(333mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪2c(482mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体3j(560mg，1.76mmol)，收率83.9％。MS[M+H]+335.1。
实施例14
(1H-吡唑-3-基)[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3k
以1H-吡唑-3-甲酸(336mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(4-硝基苯基)哌嗪2a(414.2mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体3k(497mg，1.65mmol)，收率82.5％。MS[M-H]-300.1。
实施例15
(1H-吡唑-3-基)[4-(2-甲基4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮31
以1H-吡唑-3-甲酸(336mg，3mmol)，EDCI(603mg，3.15mmol)和HOBt(426mg，3.15mmol)和1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪2a(442mg mg，2mmol)为起始原料，类似化合物3a的合成方法，得到浅黄色固体31(529mg，1.68mmol)，收率83.9％。MS[M-H]-314.l。
实施例16
(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]甲酮4a
将(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3a(526mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4a(482mg，1.50mmol)，收率100.0％，mp：203℃。[M+H]+322.2；1HNMR(DMSO，300MHz)δ：13.11(s，1H)，7.75(dd，2H，J＝4.8)，7.54(dd，2H，J＝4.8)，7.32(t，2H，J＝4.5)，7.26(t，2H，J＝4.5)，6.75(dd，2H，J＝5.1)，6.52(dd，2H，J＝5.1)，4.60(br，2H)，4.58(t，2H)，3.85(t，2H)，3.02(t，4H)。
实施例17
(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(2-甲基-4-氨基苯基)哌嗪-1-基]甲酮4b
将(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3b(548mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4b(516mg，1.54mmol)，收率102.7％。MS[M+H]+336.2。
实施例18
(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(2-氯-4-氨基苯基)哌嗪-1-基]甲酮4c
将(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3c(578mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4c(529mg，1.48mmol)，收率99.0％。MS[M+H]+356.2。
实施例19
(1H-吲哚-2-基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4d
将(1H-吲哚-2-基)[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3d(525mg，1.50mmol)，10mg5％Pd/C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4d(474mg，1.48mmol)，收率98.7％。MS[M+H]+577.2
实施例20
(1H-吲哚-2-基)[4-(2-甲基-4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4e
将(1H-吲哚-2-基)[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲酮3e(546mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4e(341mg，1.53mmol)，收率102.0％。MS[M+H]+335.1。
实施例21
[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基][4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4f
将[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基][4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲酮3f(639mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4f(598mg，1.51mmol)，收率100.7％。MS[M+H]+397.2。
实施例22
[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基][4-(2-甲基-4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4g
将[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基][4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲酮3g(639mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4g(399mg，1.51mmol)，收率100.7％。MS[M+H]+431.2。
实施例23
(2-羟基苯基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4h
将(2-羟基苯基)[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲酮3h(491mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4h(452mg，1.52mmol)，收率101.4％。MS[M+H]+298.2。
实施例24
(1H-吡咯-2-基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4i
将(1H-吡咯-2-基)[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮4i(450mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4i(396mg，1.47mmol)，收率97.8％。MS[M+H]+271.2。
实施例25
(1H-吡咯-2-基)[4-(2-氯-4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4j
将(1H-吡咯-2-基)[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3j(501mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4j(435mg，1.43mmol)，收率95.3％。MS[M+H]+305.1。
实施例26
(1H-吡唑-3-基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4k
将(1H-吡唑-3-基)[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮3k(452mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体4k(381mg，1.40mmol)，收率93.6％。MS[M+H]+272.1。
实施例27
(1H-吡唑-3-基)[4-(2-甲基-4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮41
将(1H-吡唑-3-基)[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1基]甲酮31(473mg，1.50mmol)，10mg5％Pd／C，甲醇5ml加入10ml的二颈瓶中，通入氢气，室温下反应1h，抽滤出去固体，滤液浓缩的白色固体41(394mg，1.38mmol)，收率92.1％。MS[M+H]+286.1。
实施例28
N-[4-[4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5a
将(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]甲酮4a(321mg，1mmol)，4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯(221mg，1mmol)将入盛有5ml干燥的CH2Cl2的10ml茄形瓶中，于室温下反应1h，有白色固体析出，抽滤，以干燥的CH2Cl2洗涤滤饼，得白色粉末状固体5a(414mg，0.763mmol)，产率76.3％。mp：234℃；MS[M+H]+543.2；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：13.17(br，1H)，9.16(s，1H)，8.67(s，1H)，7.77(d，1H)，7.56(m，3H)，7.31(m，4H)，6.97(s，1H)，4.63(s，2H)，3.87(t，2H)，3.20(t，4H)。
实施例29
N-[4-[4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5b
以为(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(2-甲基-4-氨基苯基)哌嗪-1-基]甲酮4b(335mg，1mmol)起始原料，类似化合物5a的合成方法，得白色固体5b(413mg，0.742mmol)，产率74.2％。mp：217℃。MS[M+H]+557.2；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：9.08(s，1H)，8.63(s，1H)，8.10(s，1H)，7.61(m，4H)，7.24(m，4H)，4.62(s，2H)，3.88(s，2H)，2.92(s，4H)，2.31(s，3H)。
实施例30
N-[4-[4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-氯苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5c
以(1H-苯并咪唑-2-基)[4-(2-氯-4-氨基苯基)哌嗪-1-基]甲酮4c(355mg，1mmol)为起始原料，类似化合物5a的合成方法，得白色固体5c(412mg，0.715mmol)，产率71.5％。mp.221℃。MS[M+H]+577.2；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：13.17(s，1H)，9.19(s，1H)，8.91(s，1H)，8.09(s，1H)，7.76(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，2H)，7.55(d，1H)，7.39(m，3H)，7.17(d，1H)，4.64(s，2H)，3.88(s，2H)，3.04(s，4H)。
实施例31
N-[4-[4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5d
以(1H-吲哚-2-基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4d(320mg，1mmol)为起始原料，类似化合物5a的合成方法，得白色固体5d(440mg，0.813mmol)，产率81.3％。mp：211℃。MS[M+H]+542.2，[M+Na]+564.1；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：11.62(s，1H)，9.08(s，1H)，8.62(s，1H)，8.10(s，1H)，7.62(m，3H)，7.43(d，1H)，7.34(d，2H)，7.19(t，1H)，7.07(t，1H)，6.95(d，2H)，6.85(s，1H)，3.91(t，4H)，3.16(t，4H)。
实施例32
N-[4-[4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5e
以(1H-吲哚-2-基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4e(334mg，1mmol)为起始原料，类似化合物5a的合成方法，得白色固体5e(470mg，0.847mmol)，产率84.7％。mp：218℃。MS[M+H]+556.2，[M-H]554.3；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：11.64(s，1H)，9.13(s，1H)，8.69(s，1H)，8.12(s，1H)，7.61(s，2H)，7.42(s，1H)，7.27(m，4H)，7.04(m，2H)，6.84(s，1H)，3.92(s，4H)，2.87(s，4H)，2.30(s，3H)。
实施例33
N-[4-[4-[(2-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5f
以[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基][4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4f(430mg，1mmol)为起始原料，类似化合物5a的合成方法，得白色固体，然后将白色固体溶于盛有10mlMeOH中，加入过量的浓盐酸，与40℃下反应4h后，减压浓缩出去溶剂，加入适量水，以饱和NaCO3溶液调pH值至8～9，有白色固体析出，抽滤的白色固体5f(358mg，0.692mmol)，产率69.2％。mp：228℃。MS[M+H]+518.2；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：9.05(s，1H)，8.58(s，1H)，8.09(s，1H)，7.60(s，2H)，7.32(d，2H)，7.06(m，4H)，6.72(d，1H)，5.56(t，1H)，5.19(br，1H)，3.59(s，4H)，3.09(s，4H)。
实施例34
N-[4-[4-[(2-氨基苯甲酰基)]哌嗪-1-基]-2-氯苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5g
以[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基][4-(2-氯-4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4g(430mg，1mmol)为起始原料，类似化合物5f的合成方法，得白色固体5g(372mg，0.676mmol)，产率67.6％。mp：224℃。MS[M+H]+552.2，；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：9.17(s，1H)，8.89(s，1H)，8.09(d，1H)，7.67(d，1H)，7.62(m，2H)，7.30(m，1H)，7.12(d，2H)，7.04(m，1H)，7.02(d，1H)，6.57(t，1H)，5.19(s，2H)，3.62(s，4H)，2.93s，4H)。
实施例35
N-[4-[4-[(2-羟基苯甲酰基)]哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5h
以(2-羟基苯基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4h(297mg，1mmol)为起始原料，类似化合物5a的合成方法，得白色固体5h(365mg，0.704mmol)，产率70.4％。mp：224℃。MS[M+H]+519.2，[M+Na]+541.2；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：9.79(s，1H)，9.05(s，1H)，8.58(s，1H)，8.09(d，1H)，7.61(m，2H)，7.23(m，4H)，6.88(m，3H)，3.73(t，4H)，3.07(t，4H)。
实施例36
N-[4-[4-(1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5i
以(1H-吡咯-2-基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4i(270mg，1mmol)为起始原料，类似化合物5a的合成方法，得白色固体5i(370mg，0.754mmol)，产率75.4％。mp：219℃。MS[M+H]+492.2；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：11.46(s，1H)，9.05(s，1H)，8.58(s，1H)，8.10(d，1H)，7.61(t，1H)，7.33(t，2H)，6.90(m，3H)，6.53(m，1H)，6.13(m，1H)，3.84(t，4H)，3.12(t，4H)。
实施例37
N-[4-[4-(1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-氯苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5j
以(1H-吡咯-2-基)[4-(2-氯-4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4j(304mg，1mmol)为起始原料，类似化合物5a的合成方法，得白色固体5j(406mg，0.773mmol)，产率77.3％。mp：221℃。MS[M+H]+526.1；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：11.47(s，1H)，9.20(s，1H)，8.92(s，1H)，8.09(s，1H)，7.64(d，2H)，7.31(d，1H)，7.14(d，1H)，6.90(d，1H)，6.54(d，1H)，6.13(d，1H)，5.76(s，1H)，3.85(t，4H)，2.95(t，4H)。
实施例37
N-[4-[4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲5k
以(1H-吡唑-3-基)[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮4k(271mg，1mmol)为起始原料，类似化合物5a的合成方法，得白色固体5k(355mg，0.721mmol)，产率72.1％。mp：223℃。MS[M+H]+493.2；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：13.20(s，1H)，9.06(s，1H)，8.59(s，1H)，8.08(t，1H)，7.82(s，1H)，7.60(t，2H)，7.32(d，2H)，6.93(d，2H)，6.60(s，1H)，4.10(s，2H)，3.77(s，2H)，3.32(s，4H)。
实施例38
N-[4-[4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲51
以(1H-吡唑-3-基)[4-(2-甲基-4-氨基苯基)哌嗪-1基]甲酮41(285mg，1mmol)为起始原料，类似化合物5a的合成方法，得白色固体51(355mg，0.682mmol)，产率68.2％。mp：227℃。MS[M+H]+507.2；1HNMR(DMSO，300MHZ)δ：13.18(s，1H)，9.08(s，1H)，8.62(s，1H)，8.10(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，2H)，7.29(s，1H)，7.22(d，1H)，6.98(d，1H)，6.60(d，1H)，4.07(s，2H)，3.77(s，2H)，2.82(s，4H)，2.50(s，3H)。
Claims (12)
1.通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13各自独立的表示氢、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基；
Ar表示五元芳杂环基、六元芳杂环基、苯基或取代苯基、吲哚基、苯并咪唑基；
X表示-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-。
2.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R13表示氢。
3.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，R2表示氢、三氟甲基。
4.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，R3表示氢、卤素。
5.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，R12表示氢、甲基、卤素。
6.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，Ar表示2-吡咯基、2-吡唑基、2-氨基苯基、2-羟基苯基、2-吲哚基、2-苯并咪唑基。
7.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，X表示-NHC(O)NH-。
8.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，其中为下列任一化合物或其药学上可接受的盐：
N-[4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5a)，
N-[4-[4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5b)，
N-[4-[4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-氯苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5c)，
N-[4-[4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5d)，
N-[4-[4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5e)，
N-[4-[4-[(2-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5f)，
N-[4-[4-[(2-氨基苯甲酰基)]哌嗪-1-基]-2-氯苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5g)，
N-[4-[4-[(2-羟基苯甲酰基)]哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5h)，
N-[4-[4-(1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5i)，
N-[4-[4-(1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基]-2-氯苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5j)，
N-[4-[4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(5k)，
N-[4-[4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(51)。
9.根据权利要求1的通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(A)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸。
10.一种药物组合物，其中含有根据权利要求1的通式(A)化合物和药学上可接受盐和药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1的通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关的临床疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中Raf激酶抑制剂有关的临床疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃癌或间皮瘤。
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