WO2005113550A1

WO2005113550A1 - アミノピリミジン誘導体及びその医薬としての用途

Info

Publication number: WO2005113550A1
Application number: PCT/JP2005/009119
Authority: WO
Inventors: Hideo Tomozane; Ryoichi Ando; Shinsuke Oike
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date: 2004-05-20
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2005-12-01
Also published as: JPWO2005113550A1

Abstract

　下記一般式（Ｉ）により表されるアミノピリミジン化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物及び溶媒和物がプロテインキナーゼ、特に、オーロラ２キナーゼを強力に阻害しかつ生体内で十分作用しうる化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。【化１】

Description

明細書

アミノビリミジン誘導体及びその医薬としての用途

技術分野

[0001] 本発明は、新規なアミノビリミジンィ匕合物及びそれを有効成分とする医薬に関するものである。

背景技術

[0002] プロテインキナーゼは、細胞外の媒介物質及び環境の変化に反応して細胞の活性ィ匕、成長及び分ィ匕をコントロールするシグナル伝達に関与することが知られている。プロテインキナーゼは、一般に、そのリン酸ィ匕の基質によってセリン Zスレオ-ンキナ一ゼとチ口シンキナーゼの 2つのグノレープに分類される。

[0003] プロテインキナーゼの異常な活性ィヒは、細胞の異常増殖を伴う多数の疾患を引き起こすことが知られている。例えば、癌、腫瘍、過生、肺線維症、脈管形成、乾癬、ァテローム、血管形成術後の狭窄又は再狭窄のような血管内平滑筋増殖のような過増殖障害が挙げられる。

[0004] ここで、悪性腫瘍は、癌細胞が多段階的遺伝子変化を経て細胞制御の破綻を引き起こした結果生じる。典型的な癌細胞は周りの組織を侵襲する能力及び異なる器官部位へ転移する能力に加え、異常に高度な増殖能を獲得している。細胞増殖での正常な調節の欠損は、細胞周期の進行を制御するシグナル伝達系の異常力発生することが考免られる。

[0005] 真核生物では、細胞周期は主としてタンパク質リン酸ィ匕のシグナル伝達経路によつて制御されており、この制御にかかわる、くつかのプロテインキナーゼが同定されている。

[0006] これらのプロテインキナーゼの一つとしてオーロラキナーゼが挙げられる。オーロラキナーゼファミリ一は現時点で少なくとも 3種類の関連する蛋白質ファミリーである。ォ一口ラキナーゼは高度に保存されたセリン Zスレオニンキナーゼであり、細胞周期の M期に発現することから M期の進行に重要な酵素と考えられて、る。酵母やショウジヨウバエ、線虫を用いたオーロラ 2キナーゼ相同遺伝子の機能阻害実験からもこのキナーゼファミリーの M期における重要性が示唆された (非特許文献 1及び非特許文献 2)。またオーロラ 2キナーゼが多くの癌で過剰発現して、る事実 (非特許文献 3、非特許文献 4、非特許文献 5、非特許文献 6及び非特許文献 7)や、実験的に正常細胞でオーロラ 2キナーゼを過剰発現した場合に細胞が癌化の兆候を示す事実が明ら力となった (非特許文献 8)。

[0007] また、ヒト腫瘍細胞系をアンチセンスオリゴヌクレオチド処理によりオーロラ 2キナーゼの発現が抑制され、細胞増殖が抑制されることが示された (特許文献 1)。このことは、オーロラ 2キナーゼの活性を阻害することは細胞の異常増殖を抑制することが可能であり、癌をはじめとする細胞の異常増殖を伴う多数の疾患の治療に有用であると考えられる。

[0008] オーロラ 2キナーゼを阻害する低分子は特許等でいくつか報告されている。例えば、特許文献 2、特許文献 3、特許文献 4、特許文献 5及び非特許文献 9が挙げられる。

[0009] また、 4位にチアゾール環を有するアミノビリジンィ匕合物は以下の特許等で報告がある。例えば、特許文献 6、特許文献 7、特許文献 8、特許文献 9、特許文献 10及び非特許文献 10が挙げられるが、これらにオーロラ 2キナーゼ阻害活性に関する記載はない。

特許文献 1 特開 2002 - - 95479号公報

特許文献 2 WO2001 - - 21595号公報

特許文献 3 WO2002- - 22601号公報

特許文献 4 WO2002- - 96905号公報

特許文献 5 WO2004- - 5283号公報

特許文献 6 W01997- 19065号公報

特許文献 7 WO2001 - - 72745号公報

特許文献 8 WO2002- -46170号公報

特許文献 9 WO2003- 11838号公報

特許文献 10： WO2003 - 29249号公報

非特許文献 l : David M. Gloverら、 Cell, 81卷 95〜105項 1995年

非特許文献 2 : Daniela Berdnikら、 Current Biology, 12卷 640〜647項 2002年非特許文献 3 : Hongyi Zhouら、 Nature Geneticsゝ 20卷 189〜193項 1998年非特許文献 4 : Takuji Tanakaら、 Cancer Research, 59卷 2041〜2044項 1999年非特許文献 5 : C. Sakakuraら、 British Journal of Cancer, 84卷 824〜831項 2001年非特許文献 6 : Subrata Senら、 Journal of the National Cancer Institute, 94卷 1320 〜1329項 2002年

非特許文献 7 : Donghui Liら、 Clinical Cancer Research, 9卷 991〜997項 2003年非特許文献 8 : James R. Bischol¾、 EMBO Journal, 17卷 3052〜3065項 1998年非特許文献 9： Elizabeth A. Harringtonら、 Nature Medicine Advanced Online Publication, 2004年 2月 22日号

非特許文献 10 : Shudong Wangら、 Jounal of Medicinal Chemistry, 47卷 1662〜167 5項 2004年

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0010] オーロラ 2キナーゼを阻害する物質はいくつか報告があるが、未だ疾患の治療に十分な生物活性を有するものは見つ力つていない。本発明の課題は、癌をはじめとする細胞増殖性疾患の治療に有用なオーロラ 2キナーゼ阻害剤を提供することにある。課題を解決するための手段

[0011] 本発明は力かる状況を鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記一般式 (I)により表されるアミノビリミジンィ匕合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物及び溶媒和物がプロティンキナーゼ、特に、オーロラ 2キナーゼを強力に阻害しかつ生体内で十分作用しうる化合物であることを見出し本発明を完成するに至った。

[0012] 即ち、本発明の要旨は以下の通りである。

(1)下記式 (I) [0013] [化 1]

[0014] [式中、 R¹及び R²は、同一又は異なってハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコシキ、アミ入アルキルアミノ又はァシルァミノを示し、

R³及び R⁴は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ又はァルコキシを示し、

R⁵は水素原子、アルキル又はァシルを示し、

R⁶及び R⁷は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、ァルコキシ、アミ入アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ニト口又はシァノを示し、

R⁸は COR¹⁰、 CO R¹⁰、 CONR

2 'V¹, CSNR^R¹¹, SO R¹⁰又は OR¹⁰を示し [式中

2

、 R^1C)及び R¹¹は、同一又は異なって— T— R¹²{式中、 Tは、存在しないか、 C のァ

1-6 ノレキレン、 c のァノレケニレン、 C のァノレキニレン又はそのァノレキレン、ァノレケニ

2-6 2-6

レン、アルキ-レンのうち 1から 3個のメチレンを一 C(=0) 、一 C(=0)0 、一 OC( =0) -、一 C(=0諫 ¹⁴)一、 OC(=0)N (R¹⁴) -、一 NR¹⁴ -、一 N(R¹⁴)0 -、 N (R¹⁴)C( = 0)—、— N(R¹⁴)C( = 0)0—、— N(R¹⁴)C(=0)N(R¹⁵)—、— S(0 )―、 NR

2

¹⁴S(0 )一、 S(0 )N(R¹⁴)—、— N(R¹⁴)C (NH) N(R¹⁵)—、酸素原子又は硫黄原子

2 2

で置換したもののいずれかを示し (式中、 R¹⁴及び R¹⁵は、同一又は異なって水素又はアルキルを示す。 )、 R¹²は水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、アミ入シク口アルキル、複素環又はァリールを示す。 }又は R^1C)と R¹¹が相互に結合する窒素原子とともに 5から 7員環を形成する基を示す。 ]、

R⁹は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はァシルを示す力 R⁸が OR¹⁰を示す場合は、 R⁹は水素原子を示し、又は、 R⁸及び R⁹は、相互に結合する窒素原子とともに 5から 7員環を形成する基を示す。 ] で表される化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

(2)上記式 (I)中、 R³及び R⁴は、同一又は異なって水素原子又はアルキルを示し、

R⁶及び R⁷は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシを示し、

R⁸は COR¹⁰、 CONR'V¹, SO R¹⁰又は OR¹⁰示し [式中、 R¹⁰及び R¹¹は、同一又は

2

異なって一 T— R¹²{式中、 Tは、存在しないか、 C のアルキレン又はそのアルキレ

1-6

ンのうち 1から 3個のメチレンを一 C(=0)—、一 C(=0)0—、一 C(=0)N(R¹⁴)—、 - N(R¹⁴)—、— N(R¹⁴)C(=0)—又は酸素原子で置換したもののいずれかを示す。 }又は R^1C>と R¹¹が相互に結合する窒素原子とともに、さらに、酸素原子、硫黄原子及び N H力も選ばれるヘテロ原子を含んで、てもよく、置換基を有して!/、てもよ、5から 7員環を形成する基を示す。]、

R⁹は水素原子、アルキル又はァシルを示す力又は、

R⁸及び R⁹は、相互に結合する窒素原子とともに 5から 7員環を形成する基を示す上記（1)に記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

(3)上記式 (I)中、 R¹及び R²が同一又は異なって、アルキル又はァシルァミノを示す上記（1)又は（2)に記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

(4)上記式 (I)中、 R³及び R⁴がそれぞれ水素原子を示す上記（1)力も (3)の、ずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

(5)上記式 (I)中、 R⁵が水素原子を示す上記（1)力 (3)の、ずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

(6)上記式 (I)中、 R³及び R⁴がそれぞれ水素原子を示し、 R⁵が水素原子を示す上記 ( 1)から（5)のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

(7)上記（1)から (6)で表されるアミノビリミジンィ匕合物又はその医薬上許容される塩、水和物、水付加物及び溶媒和物を含有することを特徴とする癌の予防及び Z又は治療剤。発明の効果

[0015] 本発明によれば、上記一般式 (I)で表わされるアミノビリミジンィ匕合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む癌治療薬を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0016] 以下、本発明を詳細に説明する。

[0017] 本発明の上記一般式 (I)で表される各置換基を以下に定義する。

[0018] R¹又は R²で示される「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

[0019] R¹又は R²で示される「アルキル」としては、 C のアルキル（例、メチル、ェチル、プ

1-6

口ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等）が挙げられ、 C のアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ

1-3

ル）が好ましぐ特にメチルが好ましい。

[0020] R¹又は R²で示される「アルコキシ」としては、例えば C のアルコキシが挙げられ、

1-6

具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシが挙げられる。

[0021] R¹又は R²で示される「アルキルァミノ」としては、例えば C のアルキルァミノが挙

1-6

げられ、具体的にはメチルアミ入ェチルァミノ、 n—プロピルアミ入イソプロピルアミノ、 n—ブチルアミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入 N—メチルー N—ェチルアミ入ピ口リジン- 1-ィル、ピぺリジン- 1-ィルが挙げられ、好ましくはメチルアミ入ジメチルアミノが挙げられる。

[0022] R¹又は R²で示される「ァシルァミノ」としては、例えば C のァシルァミノが挙げられ

1-6

、具体的にはホルミルアミ入ァセチルアミ入プロピオ-ルアミ入ブチリルァミノが挙げられ、好ましくはァセチルァミノが挙げられる。

[0023] R¹又は R²で示されるアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ又はァシルァミノは、置換基を有して、てもよ、。ここで、置換基としては、例えば、 C のアルキル (例、メチ

1-6

ル、ェチル等）、ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等 )、ヒドロキシ、 C のアルコキシ、ォキソ、カルボキシ、 C のアルコキシカルボニル (例、 tert-ブトキシカルボ-ル等）、ァシル (例、ホルミル等)、ァシルォキシ、アミ入ァルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アミド、アルキルアミド、力ルバモイル、スルファ -ル、ァノレキノレスノレファ-ノレ、スノレフイノ、ァノレキノレスノレホ-ノレ（例、メチノレスノレホ-ノレ、ェチルスルホ -ル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル等が挙げられる。

[0024] R³又は R⁴で示される「ノヽロゲン原子」としては、前記 R¹又は R²で示される「ハロゲン原子」と同様のものが挙げられる。

[0025] R³又は R⁴で示される「アルキル」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルキル」と同様のものが挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。

[0026] R³又は R⁴で示される「アルコキシ」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルコキシ」と同様のものが挙げられる。

[0027] R³又は R⁴で示される、アルキル又はアルコキシは置換基を有して!/、てもよ!/、。ここで、置換基としては、前記 R¹又は R²で示される置換基と同様のものが挙げられる。

[0028] R⁵で示される「アルキル」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルキル」と同様のものが挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。

[0029] R⁵で示される「ァシル」としては、例えば炭素数が 1から 6のァシルが挙げられ、具体的にはホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、 2—メチルプロピオ-ル、ブチリル等が挙げられ、好ましくはァセチルが挙げられる。

[0030] R⁵で示される、アルキル又はァシルは置換基を有して!/、てもよ!/、。ここで、置換基としては、前記 R¹又は R²で示される置換基と同様のものが挙げられる。

[0031] R⁶及び R⁷で示される「ノヽロゲン原子」としては、前記 R¹又は R²で示される「ハロゲン原子」と同様のものが挙げられ、好ましくは塩素原子が挙げられる。

[0032] R⁶及び R⁷で示される「アルキル」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルキル」と同様のものが挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。

[0033] R⁶及び R⁷で示される「アルコキシ」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルコキシ」と同様のものが挙げられ、好ましくはメトキシが挙げられる。

[0034] R⁶及び R⁷で示される「アルキルァミノ」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルキルァミノ」と同様のものが挙げられ、好ましくはメチルアミ入ジメチルァミノが挙げられる。 [0035] R⁶及び R⁷で示される「ァシルァミノ」としては、前記 R¹又は R²で示される「ァシルアミノ」と同様のものが挙げられる。

[0036] R⁶及び R⁷で示される「アルキル力ルバモイル」としては、例えば C のアルキル力

1 -6

ルバモイルが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等が挙げられる。

[0037] R⁶及び R⁷で示される「アルコキシカルボ-ル」としては、例えば C のアルコキシ力

1 -6

ルポ-ルが挙げられ、具体的にはメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ-ル、ブトキシカルボ-ル、第 3級ブトキシカルボ -ル等が挙げられる。

[0038] R⁶及び R⁷で示される「アルキルスルファモイル」としては、例えば C のアルキルス

1 -6

ルファモイルが挙げられ、具体的にはメチルスルファモイル、ェチルスルファモイル等が挙げられる。

[0039] R⁶又は R⁷で示される、アルキル、アルコキシ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボ-ル又はアルキルスルファモイルは置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記 R¹又は R²で示される置換基と同様のものが挙げられる。

[0040] R⁹で示される「アルキル」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルキル」と同様のものが挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。

[0041] R⁹で示される「アルコキシ」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルコキシ」と同様のものが挙げられる。

[0042] R⁹で示される「ァシル」としては、前記 R⁴で示される「ァシル」と同様のものが挙げられ、好ましくはァセチル、ブチリル及びベンゾィルが挙げられる。

[0043] R⁹で示される、アルキル、アルコキシ又はァシルは置換基を有して!/、てもよ!/、。ここで、置換基としては、前記 R¹又は R²で示される置換基と同様のものが挙げられる。

[0044] R⁸及び R⁹力相互に結合する窒素原子とともに 5から 7員環を形成する基としては、 5から 7員環中、酸素原子、硫黄原子及び N— R¹³ (R¹³は水素原子、アルキル、ァラルキル又はァシルを示す。）から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい。 5ないし 7 員環としては、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モノレホリン、チォモノレホリン、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、イソォキサゾールが挙げられる。また、 5から 7員環は、置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記 R¹又は R²で示される置換基と同様のものが挙げられ、その他にも酸素原子などが挙げられる。

[0045] R^1C>及び R¹¹が、相互に結合する窒素原子とともに 5から 7員環を形成する基としては、 5から 7員環中、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力も選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい。 5ないし 7員環としては、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、イソォキサゾールが挙げられる。また、 5 力も 7員環は、置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記 R¹又はで示される置換基と同様のものが挙げられる。

[0046] R¹²で示される「アルキル」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルキル」と同様のものが挙げられるが、好ましくは C のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、ェ

1-4

チル、イソプロピル、 tert-ブチル、トリフルォロェチルが挙げられる。

[0047] R¹²で示される「ノヽロゲン原子」としては、前記 R¹又は R²で示される「ノヽロゲン原子」と同様のものが挙げられ、好ましくは塩素原子と臭素原子が挙げられる。

[0048] R¹²で示される「シクロアルキル」としては、例えば C のシクロアルキルが挙げられ

3-8

、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロへキシルが挙げられる。

[0049] R¹²で示される「複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子力選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1な、し 4個含んで、てもよ、5 ないし 7員芳香族複素環又は非芳香族複素環が挙げられ、具体的にはピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、イソォキサゾールが挙げられ、好ましくはピペラジン、ピぺリジン、モルホリン、ホモピぺラジン、チォフェン、ピリジン、チアゾールが挙げられる。

[0050] R¹²で示される「ァリール」としては、単環又は縮合環が挙げられ、例えばフエニル、 1 ナフチル、 2-ナフチル等が挙げられ、好ましくはフエ-ルが挙げられる。 [0051] R¹²で示されるアルキル、アミ入シクロアルキル、複素環又はァリールは置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記 R¹又は R²で示される置換基と同様のものが挙げられ、その他にも複素環（例、 4-メチルビペラジノメチル、モルホリノメチル等)等が挙げられる。

[0052] R¹³で示される「アルキル」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルキル」と同様のものが挙げられる。

[0053] R¹³で示される「ァラルキル」としては、例えば C のァラルキルが挙げられ、具体

7- 16

的にはベンジル、フエネチル、ジフエ-ルメチル、 1 ナフチルメチル等が挙げられる

[0054] R¹³で示される「ァシル」としては、前記 R⁴で示される「ァシル」と同様のものが挙げられる。

[0055] R¹³で示される、アルキル、ァラルキル又はァシルは置換基を有して!/、てもよ!/、。ここで、置換基としては、前記 R¹又は R²で示される置換基と同様のものが挙げられる。

[0056] R¹⁴及び R¹⁵で示される「アルキル」としては、前記 R¹又は R²で示される「アルキル」と同様のものが挙げられる。

[0057] R¹⁴及び R¹⁵で示されるアルキルは置換基を有して、てもよ、。ここで、置換基としては、前記 R¹又は R²で示される置換基と同様のものが挙げられる。

[0058] 本発明化合物の具体例として、例えば以下の化合物が挙げられる。

[0059] 表 1

[化 2]

化 3]

化 4]

化 5]

化 6]

ィ匕 7]

化 8]

[0067] [化 9]

[0068] 本発明の一般式 (I)の化合物における医薬上許容しうる塩としては無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられる。

[0069] また、本発明の化合物は、水付加物、水和物及び溶媒和物として存在することもあるので、これらの水付加物、水和物及び溶媒和物もまた本発明に包含される。

[0070] 本発明の一般式 (I)の化合物は、以下に述べる方法により製造できる。

[0071] 下記一般式の式中、特に示さない限り、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷又は R⁹は前記の通りである

[0072] [化 10]

[0073] 1.反応 1

上記一般式（IV) (Shudong Wangら、 Jounal of Medicinal Chemistry, 47卷 1662〜 1675項 2004年)で表される化合物を、適当な還元条件下、すなわち、鉄などの触媒の存在下で、適当な酸 (例えば、酢酸または塩酸など）と適当な溶媒 (例えば、エタノール、ジォキサン、水又はこれらの任意の混合溶媒など）中、 60°Cから 100°Cの条件下で、 0. 5時間から 6時間反応させることにより、上記一般式 (ΠΙ)の化合物を製造することができる。

[0074] 上記一般式 (III)で表される化合物を X—R⁹' (式中、 R⁹'は前記定義の R⁹力水素原子、ヒドロキシ又はアルコキシ基を除いた基を表し、 Xはハロゲン原子又は良好な脱離基を示す)と反応させることにより、上記一般式 (Π) (式中、 R⁹が水素原子、ヒドロキシ又はアルコキシ以外を示す)で表される化合物を製造することができる。

[0075] また、上記一般式 (III)で表される化合物と R¹⁶— CO— R¹⁷ (式中、 R¹⁶及び R¹⁷は、同一又は異なって適当な置換基を有していてもよいアルキル基、又は、一方が水素原子を示す)を反応させた後、水素を添加することにより、上記一般式 (Π) (式中、 R⁹ が水素原子、ヒドロキシ又はアルコキシ以外を示す)で表される化合物を製造することができる。 2.反応 2

上記一般式 (IV)で表される化合物をパラジウム—炭素 (Pd— C)の存在下で、水素添加反応を行い、適当な溶媒 (例えば、メタノール、エタノール、水又はこれらの任意の混合溶媒など）中、室温条件下で 1時間から 12時間反応させることにより、上記一般式 (Π) (式中、 R⁹が水素原子、ヒドロキシ又はアルコキシを示す)で表される化合物を製造することができる。

[0076] さらに、上記一般式 (Π)で表される化合物を、 X—COR¹⁰、 X-CO R¹⁰、 R¹⁰-NC

2

0、 R^1G— NCS又は X— SO R^1G (R^1Gは前記の通りであり、 Xはハロゲン原子、ヒドロキ

2

シ又は良好な脱離基を示す。）のいずれかの化合物を反応させることにより、あるいは場合によってはさらに一般に用いられるアルキル化剤を用いて反応させることにより、一般式 (I)で表される化合物（式中、 R⁸が COR CO R¹⁰, CONR

2 'V¹, CSN

R R¹¹又は SO R¹⁰を示す)を製造することができる。

2

[0077] その他、上記一般式 (IV)で表される化合物をパラジウム—炭素 (Pd—C)の存在下で、水素添加反応を行い、適当な溶媒 (例えば、エタノール、エタノール、水又はこれらの任意の混合溶媒など）中、室温条件下で 1時間から 12時間反応させることにより、一般式 (I)中、 R⁸が OR を示すような下記一般式 (la)

[0078] [化 11]

[0079] (式中、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R'又は R^1C)は前記の通りである）で表される化合物を製造することができる。

[0080] さらに、上記の各合成過程において適用可能な場合には、それぞれの化合物を誘導ィ匕し、当該分野に周知の方法を用いて他の化合物に変換することができる。

[0081] 上記の各合成過程では、官能基の保護又は脱保護が時々必要である。適当な保護基は官能基のタイプによって選択でき、当該分野に周知の方法を適用してもよい。 [0082] 一般式 (I)で表わされるシァノピリジン誘導体の塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、シァノピリジン誘導体力も公知の方法により製造することができる。

[0083] 上記方法にて得られる一般式 (I)の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、水付カロ物、水和物及び溶媒和物は強力なオーロラ 2キナーゼ阻害作用を有し、癌予防及び Z又は治療薬として有用である。

[0084] 本発明の化合物を医薬として用いる場合の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のヽずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重等の条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度等の条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の 1日投与量は 0. 5〜300mgZkg体重、通常 l〜30mgZkg体重であり、一日あたり 1回あるいはそれ以上に分けて投与することができる。

[0085] また、本発明の化合物を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と 1種又は 2 種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。

[0086] 経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。

[0087] 医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体の、ずれであってもよぐ例えば固体担体や液状担体等を用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を 1種又は 2種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して 5〜95重量％、好ましくは 5〜90重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は 5〜500mg、好ましくは 25〜250mgの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。

[0088] また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレンダリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましぐ特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常 0. 5〜20%、好ましくは 1〜10%重量の有効成分を含むように調製することができる。

実施例

[0089] 以下、本発明を製造例、実施例及び薬理実験例によりさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの記載に限定されるものではない。なお、 1H— NMRは特に言及しない限り DMSO— d6を溶媒とし 300MHz又は 400MHzで測定した。 1H— NMR のケミカルシフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン (TMS)を用い、相対的なデルタ（ δ )値をパーツパーミリオン (ppm)で表した。カップリング定数は自明な多重度をへルツ（Hz)で示し、 s (シングレット）、 d (ダブレット）、 t (トリプレット）、 q (カルテット）、 m (マルチプレット）、 dd (ダブルダブレット）、 brs (ブロードシングレット）等と表記した。カラムクロマトグラフィーはメルク社製又は富士シリシァ化学製のシリカゲルを用いて行った。

[0090] 製造例 1 3 -トロフエ-ルグァ-ジン

3 -トロア-リン (20.0g、 0.15mol)及びシァナミド（10.7g)の 1, 4—ジォキサン（ 150ml)溶液に氷冷下 4N塩酸 Z1, 4 ジォキサン溶液 (63ml)をカ卩え、 80°Cで 4時間撹拌した。反応液に氷冷下 6N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (50.7ml)を加えた後、減圧下 1, 4 ジォキサンを留去した。析出した沈殿をろ取、水洗し、減圧下 60°Cで乾燥することにより 3 -トロフエ-ルグァ-ジン（23.8g、 91%)で得た。

1H-NMR: 7.60(1H, m), 7.52(1H, brs), 7.39(1H, dd, 8Hz, 8Hz), 7.16(1H, d, J=8Hz), 5.41(4H, brs)。

[0091] 製造例 2 3 ジメチルアミノー 1 （2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）プロぺノン

5 ァセチル一 2, 4 ジメチルチアゾール（20.0g、 0.13mol)をエタノール（85ml)に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（85.6ml)をカ卩ぇ 4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジェチルエーテルを加え析出した結晶をろ取することにより 3 ジメチルアミノー 1一（2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）プロぺノン（18.9g、 70%)を得た。

1H-NMR: 7.64(1H, d, J=12Hz), 5.32(1H, d, J=12Hz), 3.13(3H, brs), 2.58(3H, brs), 2.58(3H, s), 2.55(3H, s)。

[0092] 製造例 3 (4—（2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2—ィル）ー（3

-トロフエ-ル）ァミン

3 ジメチルアミノー 1一（2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）プロべノン（20.0g、 0.095mol)及び 3 -トロフエ-ルグァ-ジン（18.8g)の 2—メトキシエタノール（400ml) 溶液を 20時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え析出した結晶をろ取することにより（4— (2, 4—ジメチルチアゾール 5—ィル)ピリミジン一 2—ィル）一（3 -トロフエ-ル）ァミン（22.5g、 72%)を得た。

1H-NMR: 10.20(1H, s), 8.92(1H, m), 8.61(1H, d, J=5Hz), 8.08(1H, m), 7.82(1H, m), 7.59(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.20(1H, d, J=5Hz), 2.67(3H, s), 2.66(3H, s)。

[0093] 製造例 4 N— (4— (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2 ィル）ベンゼン 1, 3 ジァミン

鉄粉 (8.5g)の酢酸 (50ml)懸濁液を 60°Cで 30分間撹拌した後、水（150ml)及び (4 - (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル）ピリミジン— 2—ィル）―（3 二トロフエ- ル）ァミン（10.0g、 30.5mmol)の 1, 4—ジォキサン（500ml)溶液をカ卩ぇ 60°Cで 1時間撹拌した。放冷後反応液をろ過し、ろ液を酢酸ェチルで抽出し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶をろ取することにより N— (4— (2, 4 -ジメチルチアゾール 5 ィル）ピリミジン— 2 ィル）ベンゼン— 1 , 3 ジァミン（ 8.2g、 90%)を得た。

1H-NMR: 9.31(1H, s), 8.47(1H, d, J=5Hz), 7.01(2H, m), 6.92(2H, m), 6.22(1H, m), 4.92(2H, s), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s)。

[0094] 実施例 1 表 1の化合物 1

製造例 3により得られた (4— (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル)ピリミジン— 2 —ィル）—（3 二トロフエ-ル）ァミン（5.00g、 15.3mmol)の N, N ジメチルホルムァミド（100ml)溶液に 10%パラジウム炭素（0.50g)を加え、水素ガス雰囲気下室温で 6 時間 30分撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルと n—へキサンを加え析出した結晶をろ取することにより N— (3- (4— (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル）ヒドロキシルァミン（2.05g、 43%)を得た。 1H-NMR: 9.48(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 8.22(1H, d, J=2Hz), 8.18(1H, s), 7.38(1H, s), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.05(2H, m), 6.46(1H, d, J=8Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s)。

[0095] 実施例 2 表 1の化合物 2

実施例 1により得られた N— (3- (4— (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル)ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル）ヒドロキシルァミン（0.10g、 0.32mmol)及びトリェチルァミン (53ul)のテトラヒドロフラン (5ml)溶液に塩化ァセチル (25ul)を加え 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルで溶出）により精製し、酢酸ェチルより結晶化することにより N—（3— (4— (2, 4 ジメチルチアゾール - 5 ィル）ピリミジン一 2—ィルァミノ）フエ-ル） N—ヒドロキシァセトアミド（0.04g、 35%)を得た。

1H-NMR: 10.52(1H, s), 9.71(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.01(1H, s), 7.61(1H, m), 7.26(2H, m), 7.09(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s), 2.20(3H, s)。

[0096] 実施例 3 表 1の化合物 3

実施例 1により得られた N— (3- (4— (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル)ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル）ヒドロキシルァミン（0.10g、 0.32mmol)及びトリェチルァミン（98ul)のテトラヒドロフラン (5ml)溶液に塩化ァセチル (48ul)を加え 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルで溶出）により精製し、エーテルより結晶化することにより N ァセチルー N— (3— (4— (2, 4 ジメチルチアゾール 5 ィル）ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル）ァセトアミド（0.05g、 42%) を得た。。 ^ Xベ:^ ( / ェ (/

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6ll600/S00Zdf/X3d 93 OSSCll/SOOZ OAV 1H-NMR: 9.86(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.15(1H, s), 8.02(2H, d, J=7Hz), 7.76(1H, t, J=8Hz), 7.66(1H, m), 7.60(4H, m), 7.45(1H, m), 7.38(2H, m), 7.31(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.12(1H, d, J=5Hz), 7.01(1H, d, J=8Hz), 2.63(3H, s), 2.61(3H, s)

[0101] 実施例 8 表 1の化合物 8

製造例 4により得られた N— (4— (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル)ピリミジン —2—ィル）ベンゼン— 1, 3 ジァミン（0.30g、 l.Olmmol)及びトリェチルアミン（ 0.17ml)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に塩化ァセチル (0.08ml)を加え室温でー晚放置した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルを加え析出した結晶をろ取することにより N 一（3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2 ィルァミノ）フエ -ル）ァセトアミド（0.23g、 67%)を得た。

1H-NMR: 9.83(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=5Hz), 7.84(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.06(d, 1H, J=5Hz), 2.65(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.04(3H, s)。

[0102] 実施例 9 表 1の化合物 9

n—プチリルクロリドを用い、表 1の化合物 8の製造法と同様の操作により N— (3— ( 4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2 ィルァミノ）フエ-ル）ブタンアミドを得た。

1H-NMR: 9.77(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H, s), 7.47(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.28(2H, t, J=7Hz), 1.62(2H, m), 0.93(3H, t, J=7Hz)_G

[0103] 実施例 10 表 1の化合物 10

iso—プチリルクロリドを用い、表 1の化合物 8の製造法と同様の操作により N— (3— (4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2 ィルァミノ）フエ-ル)ィソブタンアミドを得た。

1H-NMR: 9.72(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.95(1H, s), 7.44(1H, m), 7.20(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.62(1H, m), 1.10(6H, d, J=6Hz)。 Qii¾^ )i¾ gi M [soio]

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6ll600/S00Zdf/X3d 63 OSSCll/SOOZ OAV ノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスファイト）（0.18g)をカ卩ぇ室温でー晚放置した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル: n—へキサン = 2 : 1で溶出）により精製し、酢酸ェチルと n—へキサンを加え析出した結晶をろ取することにより N— (3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2 ィルァミノ）フェ -ル）―（5—メチルチオフェン） 2—カルボキサミド（0.09g、 65%)を得た。

1H-NMR: 10.06(1H, s), 9.67(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.08(1H, s), 7.84(1H, m), 7.53(1H, m), 7.26(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 6.92(1H, m), 2.64(3H, s), 2.61(3H, s)₀

[0116] 実施例 23 表 1の化合物 25

2, 4 ジメチルチアゾールー 5—力ルボン酸を用い、表 1の化合物 23の製造法と同様の操作により N— (3 - (4— (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル）ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル）一（2、 4 ジメチルチアゾール）—5—カルボキサミドを得た

1H-NMR: 10.02(1H, s), 9.68(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 8.06(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 2.66(3H, s), 2.63(3H, s), 2.62(3H, s), 2.55(3H, s)

[0117] 実施例 24 表 1の化合物 27

塩ィ匕クロロアセチルを用い、表 1の化合物 8の製造法と同様の操作により 2 クロ口 -N- (3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2 ィルァミノ）フエエル)ァセトアミドを得た。

1H-NMR: 10.2K1H, s), 9.69(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, s), 7.54(1H, m), 7.24(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 4.25(2H, s), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。

[0118] 実施例 25 表 1の化合物 28

製造例 4により得られた N— (4— (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル)ピリミジン —2—ィル）ベンゼン— 1, 3 ジァミン（0.30g、 l.Olmmol)及びトリェチルアミン（ 0.17ml)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液にメタンスルホユルクロリド（86ul)を加え室温で 3時間放置した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶をろ取することにより N— (3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジン一 2—ィルァミノ）フエ-ル)メタンスルホンアミド（0.29g、 76%)を得た。

1H-NMR: 9.68(1H, s), 9.65(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.61(1H, m), 7.57(1H, m), 7.25(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.08(1H, d, J=5Hz), 6.83(1H, m), 3.00(3H, s), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。

[0119] 実施例 26 表 1の化合物 29

n—ブタンスルホユルク口リドを用い、表 1の化合物 28の製造法と同様の操作により N- (3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2 ィルァミノ）フェニル）ブタンスノレホンアミドを得た。

1H-NMR: 9.67(2H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.57(2H, m), 7.23(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.08(1H, d, J=5Hz), 6.82(1H, d, J=7Hz), 3.09(2H, t, J=8Hz), 1.67(2H, m), 1.35(2H, m), 0.83(3H, t, J=8Hz)。

[0120] 実施例 27 表 1の化合物 30

ベンゼンスルホユルク口リドを用い、表 1の化合物 28の製造法と同様の操作により N 一（3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2 ィルァミノ）フエ -ル）ベンゼンスルホンアミドを得た。

1H-NMR: 10.18(1H, s), 9.62(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.80(2H, d, J=7Hz), 7.53(5H, m), 7.12(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.06(1H, d, J=5Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 2.65(3H, s), 2.62(3H, s)。

[0121] 実施例 28 表 1の化合物 31

実施例 26により得られた N—（3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル） 2 クロロアセトアミド（0.10g、 0.27mmol)及びモルホリン（47ul)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（5ml)に炭酸カリウム（70mg)及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、 80°Cで 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 19 : 1で溶出）により精製し、 N— (3— ( 4— (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル）ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル）—2 (^s Ήε)ε9

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[0129] 実施例 37 表 1の化合物 41

実施例 34により得られた 2—（t—ブトキシカルボ-ルァミノ） N— (3—（4 (2, 4 -ジメチルチアゾール 5 ィル）ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル）ァセトアミド（ 0.31g、 0.68mmol)の 1, 4 ジォキサン（10ml)溶液に 4N塩酸 Zl, 4 ジォキサン（ 5ml)を加え、室温で一晩放置する。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルをカロえ、生じた沈殿をろ取することにより 2 ァミノ— N— (3— (4— (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2 ィルァミノ）フエ-ル）ァセトアミド '塩酸塩（0.25g、 94%)を得た。

1H-NMR: 10.50(1H, s), 9.78(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.21(3H, brs), 7.90(1H, s), 7.58(1H, m), 7.28(2H, m), 7.10(1H, d, J=5Hz), 3.78(2H, m), 2.67(3H, s), 2.65(3H, s)。

[0130] 実施例 38 表 1の化合物 42

実施例 35により得られた 3—（t—ブトキシカルボ-ルァミノ） N— (3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル）プロパンアミドを用い、表 1の化合物 41の製造法と同様の操作により 3 ァミノ— N— (3— (4— (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル）プロパンアミドを得た。

1H-NMR: 10.1K1H, s), 9.68(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.88(4H, m), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.26(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 3.08(2H, m), 2.73(2H, t, J=7Hz), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s)。

[0131] 実施例 39 表 1の化合物 43

実施例 36により得られた 4一（t—ブトキシカルボ-ルァミノ） N— (3—（4 (2, 4 。 ^ / ^ / 、^ エー _{N-(

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[0135] 実施例 43 表 1の化合物 50

実施例 42により得られた N—（3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル） N，—エトキシカルボ-ルメチルゥレア（0.20g、 0.47mmol)のテトラヒドロフラン（6ml)及びメタノール (4ml)溶液に 4M水酸化リチウム水溶液 (0.59ml)を加え、 60°Cで 30分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水と 1N塩酸水溶液を加え液性を酸性にして室温で放置した。生じた沈殿をろ取することにより（3—（3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジンー2—ィルァミノ）フエ-ル）ウレイド)酢酸 (0.17g、 91%)を得た。

1H-NMR: 12.52(1H, brs), 9.55(1H, s), 8.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.61(1H, s), 7.39(1H, m), 7.16(2H, m), 7.05(1H, d, J=5Hz), 6.37(1H, t, J=6Hz), 3.80(2H, d, J=6H, ), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。

[0136] 実施例 44 表 1の化合物 51

3, 3, 3 トリフルォロプロピオン酸を用い、表 1の化合物 23の製造法と同様の操作により N— (3- (4— (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル）ピリミジン— 2—ィルアミノ）フエ-ル）一（3, 3, 3—トリフルォロプロパン）アミドを得た。

1H-NMR: 10.20(1H, s), 9.69(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, s), 7.54(1H, d, J=8Hz), 7.25(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 3.51(2H, q, J=9Hz), 2.64(3H, s), 2.64(3H, s)。

[0137] 実施例 45 表 1の化合物 52

製造例 4により得られた N— (4— (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル)ピリミジン —2—ィル）ベンゼン— 1, 3 ジァミン（0.10g、 0.34mmol)、 4 （ジメチルァミノ）ブタン酸 '塩酸塩（62mg)、ジイソプロピルェチルァミン（140ul)の N, N ジメチルフオルムアミド（5ml)溶液に BOP試薬（ベンゾトリァゾール— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスファイト）（0.18g)をカ卩ぇ室温でー晚放置した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を 'ΗΖ^Ζ'Ζ '(zH9=f ' 'HZ)£L'£ '(zH8=f 'P 'HT)S8"9 '(zHS=f 'P Ήΐ)60"Ζ '(ΖΗ8 'zH8=f 'PP 'HT)S2"Z '(ω 'H2)6S"Z

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[0153] 実施例 61 表 1の化合物 26

3 クロロチォフェンー2—力ルボン酸を用い、表 1の化合物 23の製造法と同様の操作により N— (3- (4— (2, 4 ジメチルチアゾール—5—ィル）ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル）—2 (3—クロロチォフェン)カルボキサミドを得た。

1H-NMR: 10.10(1H, s), 9.70(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.10(1H, s), 7.91(1H, d, J=5Hz), 7.52(1H, m), 7.28(2H, m), 7.21(1H, d, J=5Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.62(3H, s)。

[0154] 実施例 62 表 1の化合物 44

実施例 37により得られた 2 アミノー N— (3- (4— (2, 4 ジメチルチアゾールー 5—ィル）ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル）ァセトアミド '塩酸塩（0.10g、 0.26mmol) 及びトリェチルァミン（0.06ml)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に塩化ァセチル (0.02ml) をカロえ室温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルを加え析出した結晶をろ取することにより 2 ァセチルアミノー N— (3—（4 (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル）ァセトアミド（0.06g、 58%)を得た。

1H-NMR: 9.86(1H, s), 9.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.16(1H, m), 7.88(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 3.87(2H, d, J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.89(3H, s)。

[0155] 実施例 63 表 1の化合物 45

実施例 38により得られた 3 アミノー N— (3- (4— (2, 4 ジメチルチアゾールー 5 ィル）ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル）プロパンアミドを用い、表 1の化合物 44 の製造法と同様の操作により 3 ァセチルァミノ— N— (3— (4— (2, 4 ジメチルチァゾールー 5 ィル）ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル）プロパンアミドを得た。 1H-NMR: 9.86(1H, s), 9.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.16(1H, m), 7.88(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 3.87(2H, d, J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.89(3H, s)。

[0156] 実施例 64 表 1の化合物 46 80Ιί¾?^ )ΐ¾ 19\ Μ [63 TO]

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6ll600/S00Zdf/X3d ャャ OSSCll/SOOZ OAV 子の配列と同一であった。

[0167] 増幅させたオーロラ 2キナーゼコード遺伝子を、大腸菌発現ベクター

pET32a(Novagen社製)に導入し、組換え体を作製した。組換え体は、 Ambrookらの「分子クロー-ング-実験マニュアル、第二版 (1989 Cold Spring Harbor Laboratory press)」、及び Ausubelらの「分子生物学における現在のプロトコール、（1999 John Wiley and Sons Inc.)」に従い得ることができる。

[0168] その後、組換え体をタンパク大量発現用大腸菌 BL21R株 (Novagen社）に導入し、オーロラ 2キナーゼ大量発現用大腸菌株を作製した。

[0169] オーロラ 2キナーゼ大量発現用大腸菌株を Ampidlin( 50 ug/ml )を含有する LB培地で培養した。 37°Cで 1時間振とう培養した後に、オーロラ 2キナーゼを発現誘導するために、培養温度を 25°Cに設定し、終濃度 O.lmM IPTG (SIGMA社）を添カ卩し、 25°C にて 24時間振とう培養した。その後、培養液を 7000rpm 10分遠心分離し、菌体を回収した。

[0170] 回収した菌体を 36mlの lysis buffer[50mM Tris pH6.8, 150mM NaCl, 20mM β -Glycerophspate, 0.3mM Na3V04, 50mM NaF, 2mM PMSF (フッ化フエ-ルメチルスルフォ-ル)，プロテアーゼ阻害剤カクテル錠 (ベーリンガーマンハイム社） 1錠]に懸濁し、超音波破砕をした。さらに、蛋白質間非特異的結合を解離させるために 4mlの 10%NP-40 (和光純薬）を添カ卩した。

[0171] その後、液中の組換えオーロラ 2キナーゼを N卜 NTA agaroseビーズ（QIAGEN社)に吸着させ、組換えオーロラ 2キナーゼが吸着したビーズを 50mlの K buffer (1M

KCl/lxTNT), G buffer (30%Glycerol, 0.5M KC1/ lxTNT)で洗浄し、オーロラ 2キナーゼを取得した。

[0172] (2)オーロラ 2キナーゼアツセィ

各ゥエルに酵素反応用緩衝液 (200mM Tris- HCl(pH7.0)、 lOOmM MgC12)1.5 μ 1、 50mMジチオスレィトール 1.5 μ 1、 ImMペプチド基質 [LRRASLG]1.5 μ 1、及び、化合物を添カ卩した DMSO溶液 1.5 μ 1を加えた。

[0173] 酵素希釈液 [50mM Tris- HC1 (pH6.8)、 200mM NaCl、 50%ク'、リセロール、 lmg/ml BSA]中にて希釈したオーロラ 2キナーゼ (lmg/ml) 1.5 μ 1を「ブランク」ゥエル以外の全てのゥエルに添加した。オーロラ 2キナーゼを含まない酵素希釈液 1.5 1を「ブランク」ゥエルに添カ卩した。「トータル」ゥエルには、化合物未添カ卩の DMSO溶液を 1.5 1 カロえた。

[0174] 次に、全ての試験ゥエルに、 1.2 μ Ci[(32P)ATP (室町薬品、比活性〉 3500Ci/mmol)] を含有する 30 M ATP溶液 5ulを添加して、室温で 60分間インキュベートし、反応混合物 5 μ Lをホスホセルロース（Wattman、 p81)フィルター上にスポッティングし、リン酸ィ匕された 32P—標識ペプチドをフィルター上に吸着させた。その後フィルターを 0.75%リン酸溶液で 3回洗浄して未反応物を除去し、反応した 32Pを BAS5000 ( FUJIFILM社）を用いて計数した。

[0175] 「ブランク」 (酵素なし)の計数値を 0%とし、「トータル」 (ィ匕合物なし)の計数値を 100%とし、これら対照値を使用して、酵素活性の IC50値を決定した。

[0176] (3)評価結果

前述の（2)オーロラ 2キナーゼアツセィの操作手順に従、化合物を評価した結果、本発明の式 (I)の化合物がオーロラ 2キナーゼ活性を阻害することが認められた。その結果を表 2に示す。表 2に示す「ィ匕合物」欄は、表 1に記載されている化合物番号をそれぞれ示す。

[0177] [表 2]

[0178] この結果より、本発明の実施例で示されたィ匕合物は、強力なオーロラ 2キナーゼ活性阻害作用を示すことが明らかとなった。

産業上の利用可能性

[0179] 本発明によれば、新規なアミノビリミジンィ匕合物を提供することができる。

[0180] なお本出願は、 2004年 5月 20日付で出願された日本特許出願 (特願 2004— 15

0962号）に基づいており、その全体が引用により援用される。

ll600/S00Zdf/X3d IP OSSCll/SOOZ OAV

Claims

請求の範囲下記式 (I)

[化 1]

[式中、 R¹及び R²は、同一又は異なってハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコシキ、アミ入アルキルアミノ又はァシルァミノを示し、

R⁵は水素原子、アルキル又はァシルを示し、

R⁸は COR¹⁰、 CO R¹⁰、 CONR'V¹, CSNR^R¹¹, SO R¹⁰又は OR¹⁰を示し [式中

2 2

、 R^1C>及び R¹¹は、同一又は異なって— T— R¹²{式中、 Tは、存在しないか、 C のァ

2-6 2-6

レン、アルキ-レンのうち 1から 3個のメチレンを一 C(=0) 、一 C(=0)0 、一 OC( =0) -、一 C(=0諫 ¹⁴)一、 OC(=0)N (R¹⁴) -、一 NR¹⁴ -、一 N(R")0 -、 N (R¹⁴)C( = 0)—、— N(R¹⁴)C( = 0)0—、— N(R¹⁴)C(=0)N(R¹⁵)—、— S(0 )―、 NR

2

¹⁴S(0 ) -、— S(0 )N(R¹⁴)-、— N(R¹⁴)C (NH) N(R¹⁵)-、酸素原子又は硫黄原子

2 2

で置換したもののいずれかを示し (式中、 R¹⁴及び R¹⁵は、同一又は異なって水素又はアルキルを示す。 )、 R¹²は水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、アミ入シク口アルキル、複素環又はァリールを示す。 }又は R^1C)と R¹¹が相互に結合する窒素原子とともに 5から 7員環を形成する基を示す。 ]、 R⁹は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はァシルを示す力 R⁸が OR¹⁰を示す場合は、 R⁹は水素原子を示し、又は、

R⁸及び R⁹は、相互に結合する窒素原子とともに 5から 7員環を形成する基を示す。 ] で表される化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

[2] 上記式 (I)中、 R³及び R⁴は、同一又は異なって水素原子又はアルキルを示し、

R⁸は COR CONR'V¹, SO R^1C)又は OR 示し [式中、 R^1C>及び R¹¹は、同一又は

2

1-6

R⁹は水素原子、アルキル又はァシルを示す力又は、

R⁸及び R⁹は、相互に結合する窒素原子とともに 5から 7員環を形成する基を示す請求項 1に記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

[3] 上記式 (I)中、 R¹及び R²が同一又は異なって、アルキル又はァシルァミノを示す請求項 1又は 2に記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

[4] 上記式 (I)中、 R³及び R⁴がそれぞれ水素原子を示す請求項 1から 3のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

[5] 上記式 (I)中、 R⁵が水素原子を示す請求項 1から 3のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

[6] 上記式 (I)中、 R³及び R⁴がそれぞれ水素原子を示し、 R⁵が水素原子を示す請求項 1 力 5のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。

[7] 請求項 1から 6で表されるアミノビリミジンィ匕合物又はその医薬上許容される塩、水和物、水付加物及び溶媒和物を含有することを特徴とする癌の予防及び Z又は治療

ll600/S00Zdf/X3d 09 OSSCll/SOOZ OAV