WO2005085200A1 - ピリドン誘導体 - Google Patents

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WO2005085200A1
WO2005085200A1 PCT/JP2005/004260 JP2005004260W WO2005085200A1 WO 2005085200 A1 WO2005085200 A1 WO 2005085200A1 JP 2005004260 W JP2005004260 W JP 2005004260W WO 2005085200 A1 WO2005085200 A1 WO 2005085200A1
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ethoxy
methoxy
pyridine
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PCT/JP2005/004260
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Norikazu Otake
Yuji Haga
Akira Naya
Sayaka Mizutani
Akio Kanatani
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel pyridone derivatives.
  • the derivative acts as a melanin-aggregating hormonal receptor antagonist and is an agent for preventing, treating or treating various circulatory diseases, nervous system diseases, metabolic diseases, reproductive diseases, respiratory diseases, gastrointestinal diseases, etc. It is useful as Background art
  • MCH Melanin-concentrating H or mone
  • the lateral hypothalamus has long been known as the feeding center, and in recent years, a great deal of molecular and pharmacological knowledge has been accumulated suggesting the involvement of MCH in regulating energy homeostasis.
  • mice deficient in the MCH precursor gene have reduced food intake and increased oxygen consumption per body weight compared to wild-type mice, and have observed lower body weight due to reduced body fat [Na ture, Vo 1. 396, 670 (1998)].
  • MCH is an important factor in obesity formation, and is suggested to be involved in metabolic disorders and respiratory diseases, where obesity is a risk factor.
  • MCH is known to have anxiety-causing effects, epilepsy, memory and learning, diuretic effects, sodium and potassium excretion, oxitocin secretion, and involvement in reproductive and sexual functions [P eptides, Vol. 17, 171 (1996); Peptides, Vol. 18, 1095 (1997); Peptides, Vol. 15, 557 (1994); Journalof N euroendocrinology, Vol. 8 , 57 (1 996); Critical Revi ews in Ne urobiology,
  • MCH elicits a variety of pharmacological effects, primarily through MCH receptors present in the central nervous system.
  • MCH receptors at least two types of receptors are known: type 1 receptor ( ⁇ : 1 ⁇ 11 or 3 LC-1) and type 2 receptor (MCH-2R or SLT). 400, 261 (1 999); Nature, Vol. 400, 265 (1 999); Biochemica 1 and Biophysical Research Communications, Vol. 261, 622 Nature C e 1 1 Biology, Vol. 1, 267 (1 999); FEBS Letters, Vol.
  • MCH-1R the pharmacological effects observed in rodents are mainly induced via MCH-1R [see Genomics, Vol. 79, 785 (2002)].
  • Chronic administration of MCH to MCH-1R gene-deficient mice does not cause overeating or obesity, indicating that MCH-1R regulates energy metabolism through MCH-1R. I have.
  • MCH-1 R deficiency enhances the activity of mice; ⁇ [Proceedings of National Acimey of Sciencesofthe 99, 3240 (2002)], and is strongly involved in central illness with behavioral abnormalities, such as attention deficit / hyperactivity disorder and schizophrenia depression. Suggested [Molecular Medicine Today, Vol. 6, 43 (2000); Trendsin Neuroscience, Vol. 24, 527 (2001)].
  • MCH The function of MCH is expressed by the binding of MCH to the MCH receptor. Therefore, inhibition of MCH receptor binding can prevent the expression of MCH action. Therefore, substances that antagonize MCH receptor binding include various diseases in which MCH is involved, such as obesity, diabetes, hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, and other metabolic diseases; Cardiovascular disease such as illness, acute 'depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormality; for example, bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, Central and peripheral nervous system diseases such as schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, and alcohol dependence; For example, reproductive diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction; It is expected to be useful as an agent for preventing, treating or treating diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation.
  • PCT International Publication WO 03/62832 2 pamphlet discloses certain pyridone derivatives having P38M AP kinase activity, but does not describe MCH receptor antagonism. Absent. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having MCH receptor antagonistic activity.As a result, this time, a 6-membered ring selected from benzene, pyridine and pyrimidine rings was bonded to the N atom of the pyridone ring. And a pyridone derivative in which an oxygen-containing substituent is bonded to the 6-membered ring via the oxygen atom at the para-position to the pyridone ring, has an MCH receptor antagonistic activity, The present inventors have found that the present invention is effective for the prevention, treatment, and treatment of various diseases related to, and completed the present invention.
  • R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally having a substituent, a lower cycloalkyl group optionally having a substituent, and Lower alkylcarbo which may be possessed Group, optionally lower alkyl O may have a substituent group propoxycarbonyl - group or optionally force or ⁇ Pi 1 2 represents an optionally substituted lower alkyl sulfonyl Le group thereof Together with the nitrogen atom to which it is bonded, may optionally have a substituent, or may form an aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group,
  • 2 ⁇ Pi 3 are the same or different, optionally represent a Yoi methine group or a nitrogen atom which may have a substituent, respectively, provided that that all x 2 ⁇ Pi x 3 represents a nitrogen atom at the same time the Not
  • x 4 , x 5 , x 6 and x 7 are the same or different and each represents a methine group or a nitrogen atom which may optionally have a substituent, provided that x 4 , x 5 , x 6 and Three or more of x 7 do not simultaneously represent a nitrogen atom,
  • Y 2 is optionally optionally substituted lower alkylene group, optionally A lower alkenylene group which may have a substituent or a lower cycloalkylene group which may have a substituent;
  • Upsilon 3 represents a single bond, one o-one NR-, One S-, one SO- or one S 0 2 - represents, R represents a hydrogen atom or an optionally lower alkyl which may have a substituent Represents a group,
  • L represents a methylene group optionally having a substituent
  • Ze and Z 2 are the same or different and each represent a single bond or a lower alkylene group which may have a substituent, or
  • Ar is an aromatic carbocyclic group optionally having a substituent, and optionally having a substituent! /, Represents a heteroaromatic cyclic group or an optionally substituted aliphatic carbocyclic group]
  • the present invention also provides a MCH receptor antagonist containing the compound represented by the formula (I) as an active ingredient and a pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I).
  • lower means that the group or compound to which this term is attached has 6 or less carbon atoms, preferably 4 or less.
  • the “lower alkyl group” includes a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, and an n-butyl group.
  • Pill isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl , 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3_methylpentyl group, 1,1-dimethylbutynole group, 1,2-dimethylbutynole group, 2,2-dimethinolebutyl group, 1-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-2 —Methylpropyl group 1 Echiru 1 _ Mechirupuro pill group, and the like.
  • the “lower cycloalkyl group” includes a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group. No.
  • the “lower alkylene group” includes a linear alkylene group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkylene group having 3 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, and a butylene. Group, pentylene group, hexylene group and the like.
  • “Lower alkenylene group” means the number of carbon atoms containing one carbon-carbon double bond in the chain.
  • a linear or branched alkenylene group having 3 to 6 carbon atoms specifically, for example, a vinylene group, a 1-propylene group, a 2-propenylene group, a 1-butyl group; Tennylene, 2-butenylene, 3-butenylene, 2-pentenylene, 3 —Pentenylene, 41-pentenylene, 11-hexenylene, 2-hexenylene, 3-hexenylene, 41-hexenylene, 5-hexenylene and the like.
  • the “lower cycloalkylene group” includes a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, a 1,1-cyclopropylene group, a 1,2-cyclopropylene group, a 1,1- Cyclobutarene group, 1,2-cyclobutanylene group, 1,3-cyclobutanylene group, 1,1-cyclopentenylene group, 1,2-cyclohexenylene group, 1,3-cyclohexenylene group, Examples thereof include a 1,4-cyclohexylene group.
  • a lower alkyl group optionally having a substituent "a lower cycloalkyl group optionally having a substituent", "a lower alkylene optionally having a substituent”
  • Examples of the substituent in the ⁇ group '', the ⁇ lower alkylene group optionally having a substituent '' and the ⁇ lower cycloalkylene group optionally having a substituent '' include, for example, a halogen atom , A cyano group, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom or a hydroxyl group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, and optionally a fluorine atom.
  • Lower alkyloxy group lower alkyloxy lower alkyl group, lower alkyloxycarbonyl group, lower alkyloxycarbonyl group
  • Amino group lower alkyl carbonyl group (lower alkyl) amino group, lower alkyl carbonyl group, lower alkyl carbonyl group, lower alkyl carbonyl amino group, lower alkyl carbonyl group (lower alkyl) amino group, L-rubamoyl group, mono-lower alkyl group L-bamoyl group, di-lower alkynole L-rubamoyl group, l-rubamoyl amino group, mono-lower alkyl group L-bamoyl amino group, di-lower alkyl group L-bamoylamino group, mono-lower alkyl group L-bamoinole (lower alkyl) amino group, di Lower alkyl rubamoinole (lower alkyl) amino group, rubamoyloxy group, mono
  • An "aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group” includes at least one, preferably 1-3 nitrogen atoms as part of a ring member and optionally 0-2 oxygen atoms or 0-2
  • a 3- to 7-membered monocyclic or 5- to 12-membered polycyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic group which may contain a sulfur atom of , Aziridinyl group, azetidyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, homopiperazinyl group, homopiperidyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, octahydridocyclopenta [b] pyrrolyl group, hexahydripyrrolidinyl group Group, octahydroquinolidyl group, octahydridopyrido [2.1-C] oxazinyl group, 2,5,6,7-tetrahydro-15H-pyro [12-a
  • aromatic carbocyclic group includes a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group having 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms. Phenyl, naphthyl, phenanthryl and the like.
  • the “heteroaromatic cyclic group” includes a 5- to 6-membered monocyclic ring containing at least one, preferably 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur as a part of the ring members.
  • Formulas and 8- to 14-membered polycyclic heteroaromatic cyclic groups are included, and specifically, for example, a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a virazyl group, a pyrazolyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group , Triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxdiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridazyl, pyrazinyl, furyl, chenyl, indolyl, benzofuranyl, benzofurany
  • the “aliphatic carbocyclic group” includes a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms. Specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononole group, a silodecyl group, a bicyclohexyl group, an adamantyl group and the like can be mentioned. .
  • substituent in the "optionally substituted methine group” include, for example, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, optionally substituted with a halogen atom. And lower alkyloxy groups.
  • substituent in the “optionally substituted lower alkyl group” defined for R for example, a halogen atom, a lower alkoxy group, and a lower haloalkoxy group are suitable.
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom ”and an iodine atom.
  • the "lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom or a hydroxyl group” includes a lower alkyl group or a lower alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms of the lower alkyl group are substituted with a fluorine atom or a hydroxyl group.
  • the lower alkyl group which is substituted by a fluorine atom or a hydroxyl group includes, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 1,2-difluoroethyl group, and a 2-alkyl group.
  • Examples include a hydroxyxetyl group and a 1,2-dihydroxyxethyl group.
  • a lower alkyloxy group optionally substituted with a fluorine atom includes a group in which a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a fluorine atom is bonded to an oxygen atom, specifically, a lower alkyloxy group.
  • the group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butoxy group, an isoptoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentyloxy group, and the like.
  • the lower alkyloxy group include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 1,2-difluoroethoxy group.
  • a “mono-lower alkylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a lower alkyl group, and specifically, for example, a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group Isopropylamino group, n-butylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group and the like.
  • a “di-lower alkylamino group” is a group in which two hydrogen atoms of an amino group (_NH 2 ) are substituted with a lower alkyl group. Specifically, for example, a dimethylamino group, a getylamino group, an ethylmethyl An amino group, a di (n-propyl) amino group, a methyl (n-propyl) amino group, a diisopropylamino group and the like.
  • the “lower alkyloxy lower alkyl group” is a lower alkyl group substituted with a lower alkyloxy group, and specifically includes, for example, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, an n_propyloxymethyl group, and an isopropyloxymethyl group. Groups, 1-methoxyl group, 2-methoxyl group and the like.
  • the “lower alkyloxycarbonyl group” is a group in which a lower alkyloxy group is bonded to a carbonyl group (one CO—), and includes an alkyloxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propyloxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and n-pentyloxycarbonyl group For example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propyloxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and n-pentyloxycarbonyl group.
  • the “lower alkyloxycarbonylamino group” is a group in which a lower alkyloxycarboyl group is bonded to an amino group (one NH 2 ), and includes an alkyloxycarboylamino group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, an n-propyloxycarbonylamino group, an isopropyloxycarbonylamino group, an n-butoxycarbonylamino group, Butoxycarbonylamino group, tert-butoxycarbonylamino group, n-pentyloxycarbonylamino group and the like.
  • a “lower alkyloxycarbonyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a lower alkyloxycarbonyl group is bonded instead of a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group. Examples thereof include a methoxycarbonyl (methyl) amino group, an ethoxycarbonyl (methyl) amino group, and an n-propyloxycarbonyl (methyl) amino group.
  • the “lower alkyl carboxy group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a carbonyl group (one CO—), and includes an alkyl carboxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a carbonyl group one CO—
  • an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a bivaloyl group and the like can be mentioned.
  • a “lower alkylcarbonyloxy group” is a group in which a lower alkylcarbonyl group is bonded to an oxygen atom, and specifically, for example, an acetooxy group, a propionyloxy group, a pareryloxy group, an isovaleryloxy group, a vivalyloxy group And the like.
  • a “lower alkylcarbonylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a lower alkylcarbonyl group.
  • Examples include a setamide group, a propio-lamino group, an isoptyrylamino group, a valerylamino group, an isovalerylamino group, and a piperoylamino group.
  • a “lower alkylcarbyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group has been replaced with a lower alkylcarbonyl, for example, a methylcarbonyl (methyl) amino group, ethyl Examples thereof include a carbonyl (methyl) amino group and an n-propylcarbonyl (methyl) amino group.
  • the “mono-lower alkyl group” is a group in which one of the hydrogen atoms in the group (1 CONH 2 ) is substituted with a lower alkyl group.
  • a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group examples thereof include an n-propylcarbamoyl group, an isopropylcarbamoyl group, an n-butylcarbamoyl group, a sec-butylcarbamoyl group, and a tert-butylcarbamoyl group.
  • Di-lower alkyl force Rubamoiru group means a group in which two hydrogen atoms of the force Rubamoiru group (one CO NH 2) is substituted with a lower alkyl group, specifically, for example, di-methylcarbamoyl group, Jechi Examples include a rucarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoinole group, a di (n-propyl) -powered rubamoyl group, a methyl (n-propyl) -powered rubamoyl group, and a disopropyl-powered rubamoyl group.
  • the “mono-lower alkyl group rubamoylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group (_NH 2 ) is substituted with a mono-lower alkyl group rubamoylamino group.
  • a methylcarbamoylamino group examples include a tylcarbamoylamino group, an n-propyl rubamoylamino group, an isopropyl rubamoylamino group, an n-butyl carbamoylamino group, a sec-butynole rubamoylamino group, and a tert-butyl carbamoylamino group.
  • the “di-lower alkyl rubamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group (1-NH 2 ) is substituted with a di-lower alkyl rubamoylamino group.
  • a dimethylcarbamoylamino group Getyl carbamoylamino group, di (n-propyl) rubamoylamino group, diisopropyl rubamoylamino group, di (n-butyl) carbamoylamino group, di (sec-butyl) rubamoylamino group, di (tert-butyl) group ) Carbamoylamino group and the like.
  • a “mono-lower alkyl group (lower alkyl) amiso group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group is replaced with a mono-lower alkyl group (rubamoyl group). Specifically, for example, monomethylcarbamoy And a mono (n-propyl) carpamoyl] (methyl) amino group, and a mono (methyl) amino group, a monoethylcarbamoyl (methyl) amino group.
  • the “di-lower alkyl group (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “mono-lower alkylamino group” is replaced with a di-lower alkyl group (rubamoyl group).
  • the “mono-lower alkyl rubamoyloxy group” is a group in which a mono-lower alkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom, and specifically, for example, a methylcarbamoyloxy group, an ethylcarbamoyloxy group, and an n-propyl carbamoyloxy group Isopropyl carbamoyloxy group, n-butyl carbamoyloxy group, sec-butyl carbamoyloxy group, tert-butyl carbamoinoleoxy group and the like.
  • the “di-lower alkyl group rubamoyloxy group” is a group in which a di-lower alkyl group rubamoyl group is bonded to an oxygen atom.
  • a dimethylcarbamoyloxy group, a dimethylcarbamoyloxy group, an ethylmethylcarboxy group examples include a moinoleoxy group, a di (n-propyl) -powered rubamoyloxy group, a methyl (n-propyl) -powered rubamoyloxy group, and a diisopropyl carbamoyloxy group.
  • the “lower alkylsulfonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a sulfonyl group (—SO 2 ).
  • a “lower alkylsulfonylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a lower alkylsulfonyl group.
  • Tylsulfo-amino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfoninoleamino, n-butylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, etc. Are listed.
  • a “lower alkylsulfoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group is substituted with a lower alkylsulfonyl group. Specifically, for example, a methanesulfol group, An ethanesulfol group, an n-propanesulfonyl group, an isopropanesulfonyl group, etc.
  • “Mono-lower alkylsulfamoyl group” one of the hydrogen atoms of the sulfamoyl group (one S_ ⁇ 2 NH 2) is a group substituted with a lower alkyl group, specifically, For example, mono-methylol Roh less Alpha Moyl group, monoethylsulfamoinole group, mono (n-propyl) sulfamoyl group, monoisopropylsulfamoyl group, mono (n-butyl) sulfamoyl group, mono (sec-butyl) sulfamoyl group, mono (tert-butyl) ) Sulfamoyl group and the like.
  • mono-methylol Roh less Alpha Moyl group monoethylsulfamoinole group, mono (n-propyl) sulfamoyl group, monoisopropylsulfamoyl group, mono (n-butyl
  • the “di-lower alkylsulfamoyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a sulfamoyl group (one S 0 2 NH 2 ) are each substituted with a lower alkyl group, and specifically, a mouth pill) sulfamoyl group, A diisopropylsulfamoyl group, a di (n-butylinole) sulfamoyl group, a di (sec-butyl) sulfamoyl group, a di (tert-butyl) sulfamoyl group, and the like.
  • amino group is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group (one NH 2 ) is substituted with a mono-lower alkylsulfamoyl group.
  • Amino group (monoethylsulfamoyl) amino group, [mono (11-propyl) sulfamoyl] amino group,
  • the “(di-lower alkylsulfamoyl) amino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group (1-NH 2 ) is substituted with a di-lower alkylsulfamoyl group.
  • (dimethyl) (Sulfamoyl) amino group (Jetylsulfamoyl) amino group, (Ethylmethylsulfamoyl) amino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] amino group, [methyl (n-propyl) sulfamoyl] amino Group, (diisopropylpropylsulfamoyl) amino group and the like.
  • a “mono-lower alkylsulfamoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group has been replaced with a mono-lower alkylsulfamoyl group. And monomethylsulfamoyl (methyl) amino group, monoethylsulfamoyl (methyl) amino group, [mono (n-propyl) sulfamoyl] (methyl) amino group and the like.
  • di-lower alkylsulfamoyl (lower alkyl) amino group is a group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom of a mono-lower anolyalkylamino group is substituted with a di-lower alkylsulfamoyl group, and specifically, for example, dimethyl Sulfamoyl (methyl) amino group, getylsulfamoyl (methyl) amino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] (methyl) amino group and the like.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” of the pyridone derivative represented by the general formula (I) includes a usual pharmaceutically acceptable salt, and includes an acid addition salt or an acid addition salt at the amino group of the compound of the formula (I). Examples thereof include an acid addition salt at the nitrogen heterocycle, and a base addition salt at the carboxyl group when the compound of the formula (I) has a carboxyl group.
  • Examples of the acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, and the like.
  • Organic acid salts such as trifluoroacetate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the base addition salt examples include: alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; Organic amine salts such as trimethinoleamine salt, triethylamine salt, dihexylhexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt, N, N, dibenzylethylenediamine salt, etc. No.
  • x x as the x 2 and x 3, both optionally either a methine group which may have a substituent group, or X 2 one of ⁇ Pi X 3 is a nitrogen atom and the remaining Two are optionally substituted methine groups, particularly both are unsubstituted methine groups, or one of X 1 X 2 and X 3 is a nitrogen atom and the remaining 2 Preferably, one is an unsubstituted methine group.
  • a methine group particularly a methine group, which may have a substituent, is preferable.
  • ⁇ ⁇ is preferably a single bond or a single bond.
  • Y 2 is preferably a methylene group optionally having a substituent, an ethylene group optionally having a substituent, or a vinylene group optionally having a substituent. Preferably, it is a methylene group, an ethylene group or a bulene group.
  • the Upsilon 3 single bond or one ⁇ - are preferred.
  • a single bond or a methylene group optionally having a substituent is preferable, and a single bond or a methylene group is more preferable.
  • L is preferably a methylene group optionally having a substituent or a lower cycloalkylene group optionally having a substituent, and is particularly preferably optionally substituted with a lower alkyl group.
  • An optional methylene group is recommended.
  • a single bond or a methylene group which may optionally have a substituent is preferable, and a methylene group which may be substituted with a single bond or a lower alkyl group is particularly recommended.
  • a methylene group which may be substituted with a single bond or a lower alkyl group is particularly recommended.
  • the optionally substituted aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group formed by R x , L and 2 together with the nitrogen atom to which is attached optionally substituted A pyrrolidine ring optionally having or a piperidine ring optionally having a substituent is preferable.
  • R have L ⁇ Pi sigma 2 is, 1 ⁇ is a connexion formed together with the nitrogen atom to which they are attached optionally and R 2 when it is aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent
  • substituent are preferably a hydrogen atom, an alkyl group of Ci Ca optionally having a substituent, and a C 3 to C 5 cycloalkyl group optionally having a substituent.
  • C ⁇ alkyl group, a cycloalkyl group of C 3 -C 5 is recommended.
  • R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom, an optionally substituted CiC alkyl group, and optionally an optionally substituted C 3 -C 5 Are preferred, and an alkyl group of Ci C and a cycloalkyl group of c 3 to c 5 are particularly recommended.
  • R 2 are formed together with the nitrogen atom to which they are attached, and the optionally substituted aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group optionally has a substituent.
  • Preferred is a pyrrolidine ring or an optionally substituted piperidine ring.
  • Ar is preferably a phenyl group optionally having a substituent or a pyridyl group optionally having a substituent.
  • substituents include a fluorine atom, a chlorine atom, Those selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group and a trifluoromethoxy group are preferred.
  • Ar may have, for example, 1 to 3 of these substituents.
  • examples of the compound of the general formula (I) provided by the present invention include the following. 6T
  • the compound represented by the general formula (I) provided by the present invention can be produced, for example, by the following production method or the method described in Examples below. However, the method for producing the compound of the present invention is not limited to these reaction examples.
  • X E and chi 2 are the same or different, optionally represent a good may have a substituent I methine group or a nitrogen atom, respectively,
  • D p is the following equation (a) or (b) (a) , 0 ⁇ ) means a group represented by yi represents a single bond, one 0_, _NR P -, - S-, One SO- or one S_ ⁇ 2 - represents, y 2 represents a lower alkylene group which may have a substituent optionally optionally substitution A lower alkylene group which may have a group or a lower cycloalkylene group which may have a substituent;
  • y 3 is a single bond, one O-, _NR P -, - S- , one SO- or one S0 2 - represents, R p is hydrogen atom, optionally it may also have a substituent les, lower alkyl A protecting group for a group or an amino or imino group;
  • a r F is an aromatic carbocyclic group optionally having a substituent, a heteroaromatic cyclic group optionally having a substituent, or optionally having a substituent. Represents an aliphatic carbocyclic group,
  • x 4 , x 5 , x 6 and x 7 are the same or different and each represents an optionally substituted methine group or a nitrogen atom, provided that x 4 , x 5 , x 6 and x 7 Three or more of them do not simultaneously represent a nitrogen atom,
  • 1 3 represents ⁇ 1 ⁇ 8 Arukiru group
  • P 2 represents a hydroxyl-protecting group
  • J represents a hydroxyl group or a leaving group
  • D p in the compound represented by the general formula (IV) can be represented by the following formula (c) 1, ⁇ ()
  • Ar p , y or y 2 , x 1 x 2 , x 4 , x 5 , x 6 , x 7 and P 2 have the meaning described above]
  • J represents a hydroxyl group or a leaving group
  • R and R / are the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally having a substituent, a lower cycloalkyl group optionally having a substituent, optionally a substituent
  • R or R 2 P together with the nitrogen atom to which they are attached, may optionally have a substituent or may form an aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group,
  • each represents a single bond or a lower alkylene group optionally having a substituent
  • L p represents a methylene group which may have a substituent
  • L ⁇ ⁇ , L p and Z 2 P are taken together with the nitrogen atom to which R / is bonded, and optionally have a substituent. May form an aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be
  • the separated hydroxyl group obtained by removing the protecting group P 2 from the compound represented by the general formula (IV), or a salt thereof, may be obtained by converting a hydroxyl group into a leaving group, if desired, to obtain a compound represented by the general formula (VI-1)
  • 0 represents a hydroxyl group or a leaving group, or may form a carboxy group together with Z 2 P ]
  • R 2 P has the meaning described above
  • G 2 may represent a hydroxyl group or a leaving group, or may form a carbonyl group together with R /
  • Ar p, y have y 2, 1 ⁇ x 2, x 4, x 5, x 6, x 7, ⁇ Z 2 P, L P R 1 P and R 2 p are as defined above]
  • Ar F, y have y 2, y 3, x have x 2, x 4, x 5 , x 6, had Z x p Z, L p, R 1 p and R 2 p are as defined above]
  • the above-mentioned production method 1 is characterized in that, among the compounds represented by the general formula (I), X i and X 2 are the same or different and each may have a substituent, if necessary.
  • x 3 represents a methine group, that is, a method for producing a compound represented by the above general formula (I — 1).
  • G 2 or as a leaving group in G 2, for example, a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom or ® ⁇ atom; methanesulfonyl group, Etansuruhoni group, organic sulfonyl group such as benzenesulfonyl group; methanesulfonyl O carboxymethyl And organic sulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy group and p-toluenesulfonyloxy group.
  • a chlorine atom a halogen atom such as a bromine atom or ® ⁇ atom
  • methanesulfonyl group, Etansuruhoni group organic sulfonyl group such as benzenesulfonyl group
  • organic sulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfon
  • the protecting group for the amino group and the imino group is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 3,4-dimethoxybenzinole group, and an o-protecting group.
  • Aralkyl groups such as nitrobenzyl group, p-nitrobenzene group, benzhydryl group, and trityl group; lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, and bivaloyl group; benzoyl group; phenylacetyl group And arylalkanol groups such as phenoxyacetyl group; lower alkoxycarbinole groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group and tert-butoxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group; —Tutrobenziloxycarbonyl group, phenethyloxycarbo Lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; tetrahydroviranyl group; trimethylsilylethoxymethyl group; methylsulfon
  • the protecting group for the hydroxyl group is not particularly limited as long as it has the function thereof.
  • a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a t- tert-butyl group;
  • a lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group and a tert-butylphenoldimethylsilyl group; a lower alkoxymethynole group such as a methoxymethyl group and a 2-methoxyhetoxymethyl group; a tetrahydrovinylalanole group; a trimethylsilylethoxymethyl group; and benzyl Aralkyl groups such as p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, ⁇ -nitrobenzyl group, and trityl group; and acyl groups such as forminole group and
  • methyl group methoxymethynole group, tetrahydrobiranyl group, trityl group, and trimethyl group.
  • the protective group for the carboxyl group is not particularly limited as long as it has the function.
  • a lower alkyl group such as a methyl group, an ethylene group, a propyl group, an isopropyl group and a tert-butyl group is used.
  • a halo-lower alkyl group such as a 2,2,2-trichloroethyl group; a lower alkenyl group such as a 2-propenyl group; a benzyl group, a ⁇ -methoxybenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a benzhydrinolene group;
  • aralkyl groups such as a trityl group, and the like.
  • Examples thereof include a methyl group, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a 2-propenyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, and a benzhydryl group. preferable.
  • the protecting group for the oxo group and the carbonyl group is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include acetal such as ethylene ketal, trimethylene ketal and dimethyl ketal, and ketal.
  • the compound (III) is usually used in an amount of 0.5 mol or more per mol of the compound (II).
  • the reaction can be carried out using 1 mole, preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction is usually carried out without solvent or in an inert solvent.
  • the inert solvent include methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethinolephonoremamide, N-methinolepyrrolidone, and dimethylsulfoxide.
  • Benzene, toluene, nitrobenzene, and the like, or a mixed solvent thereof are suitable.
  • the above reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base include amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and tetrabutylammonium fluoride.
  • Organic bases such as sodium acetate, potassium acetate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide; sodium bicarbonate, sodium carbonate, carbonated lime, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, etc.
  • Inorganic bases can be used. .
  • the amount of the base to be used may be generally equimolar to excess, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the above reaction is preferably performed in the presence of a metal compound selected from a copper compound and a palladium compound.
  • a metal compound selected from a copper compound and a palladium compound.
  • the metal compound include ⁇ (0), copper chloride (I), and copper chloride (11). , Copper bromide (I), copper bromide (II), copper iodide (I), copper iodide (11), copper oxide (I), copper oxide (11), copper acetate (II) , Copper (I
  • Copper compounds such as acetyl acetonate; palladium compounds such as palladium acetate and dipalladium tris (dibenzylideneacetone) can be used.
  • the amount of the metal compound to be used is generally 0.01 to 1 mol, preferably 0.05 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an organic phosphorus compound.
  • organic phosphorus compound examples include tri-t-butylphosphine, triphenylinolephosphine, and dipheninolephosphine. Hue mouth sen, 2,
  • the amount of the organic phosphorus compound to be used can be generally equimolar to excess, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the palladium compound used in the reaction.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 300 ° C, preferably 20 ° C to 200 ° C, and the reaction time is generally 5 minutes to 14 days, preferably 2 hours to 7 hours. It can be on the order of days.
  • Reaction of a free hydroxyl substrate obtained by removing a protecting group from a compound represented by the general formula (IV-b) or a salt thereof or a compound obtained by converting the hydroxyl group into a leaving group with a compound represented by the general formula (V) Is usually a free hydroxyl substrate obtained by removing the protecting group P from the compound represented by the general formula (IV-b), or a salt thereof or 1 mol of the compound obtained by converting the hydroxyl group into a leaving group.
  • the compound ( ⁇ ) is used in an amount of 0.5 mol to an excess, preferably 0.5 to 2 mol.
  • the reaction is usually performed without a solvent or in an inert solvent.
  • the inert solvent include methylene chloride, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride, ⁇ -heptane, ⁇ -hexane, benzene, and toluene.
  • Xylene getinoleatenole, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycolone, dimethinole ether, methyl acetate, ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.
  • a mixed solvent thereof is suitable.
  • the reaction temperature is usually in the range of 20 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 14 days, preferably 30 minutes to It can be about two days.
  • the reaction is carried out by a Mitsunobu reaction using an azo compound such as dialkyl azodicarboxylate, 1,1 '-(azodicarbonyl) diamide, or an organic phosphorus compound such as triarylphosphine or trialkylphosphine. Is preferred.
  • azo compound to be used examples include, for example, dimethyl azodicarboxylate, acetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di-t-butyl azodicarboxylate, dibenzyl azodicarboxylate, 1, 1 '-(azodicarbonyl) bis (dimethylamide), 1,1,1- (azodicarbonyl) dipiperidide, 1,1,1- (azodicarbonyl) dimolofolide, and the like.
  • Enylphosphine, tri-trinolephosphine, triethynolephosphine, tributynolephosphine, trioctynolephosphine and the like can be used.
  • the amount of the azo compound and the organic phosphorus compound to be used is usually, for example, 1 mol of a free hydroxyl substrate or a salt thereof obtained by removing the protecting group Pi from the compound represented by the general formula (IV-b). It can be from mol to excess mol, preferably from 1 to 10 mol.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base include amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridin, 4-dimethylaminopyridine, tetrabutylammonium fluoride; sodium acetate, potassium acetate, sodium t-ammonium; Organic bases such as butoxide, potassium t-butoxide; lithium metal, sodium metal, lithium metal, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate Inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, potassium phosphate and the like can be used.
  • the amount of the base to be used is usually a free hydroxyl substrate obtained by removing the protecting group P from the compound represented by the general formula (IV-b) or a salt thereof, or the hydroxyl group as a leaving group. It can be from 0.5 mol to excess mol, preferably from 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the converted compound.
  • the compound represented by the general formula (VI 1 -1) or a salt thereof or is a hydroxyl group is optionally substituted with the compound represented by the general formula (VI-2).
  • the reaction is generally carried out by reacting the compound represented by the general formula (VI1-1) or a salt thereof or, if is a hydroxyl group, with respect to 1 mol of the compound obtained by converting the hydroxyl group to a leaving group, if desired. ) Can be carried out using 0.5 mol to an excess mol, preferably 0.5 to 5 mol.
  • the reaction is usually carried out without a solvent or in an inert solvent.
  • the inert solvent include water, methanol, ethanol, 11-propanol, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride, n- Heptane, n-hexane, benzene, tonolene, xylene, ethinoleatenole, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol, dimethylatenole, methyl acetate, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylforme Amides, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof are suitable.
  • the reaction temperature is generally in the range of 20 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is generally 5 minutes to 14 days, preferably 30 minutes to 2 minutes. It can be on the order of days.
  • the reaction can be carried out in the presence or absence of a base.
  • the base include lithium metal, sodium metal, potassium metal, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydrogen hydride, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide.
  • an inorganic base such as a hydroxylating sphere or potassium phosphate can be used.
  • the amount of the base to be used is generally 0.5 mol to excess mol, preferably 1 to 2 monoles, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VII-1) or a salt thereof.
  • the reaction is carried out with a reducing agent
  • the reducing agent can be, for example, lithium borohydride, sodium borohydride, borohydride: ⁇ cesium borohydride, tetramethylammonium borohydride, Tetraethylammonium borohydride, tetra n-butylammonium borohydride, sodium cyanoborohydride, tetran-butylammonium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, triacetoxyborohydride Tetramethylammonium, borane dimethylsulfide complex, borane pyridine complex, borane tetrahydride Lofuran complexes, borane N, N-getyl aniline complexes and the like can be used.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1 mole of the compound represented by the general formula (VI1-1), or a salt thereof or, if is a hydroxyl group, a compound obtained by converting the hydroxyl group to a leaving group as required. To 0.5 mol to excess mol, preferably 1 to 10 mol.
  • the above reaction can be performed in the presence or absence of an acid.
  • the acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
  • Protonic acid zinc dichloride, lead dibromide, etc.
  • Lewis acids such as zinc diiodide, titanium tetrachloride, tetraisopropoxytitanium, and tetra-n-butylammonium chloride can be used.
  • the amount of the acid to be used is generally based on 1 mol of the compound represented by the general formula (VI1-1) or a salt thereof or, if is a hydroxyl group, if necessary, the compound obtained by converting the hydroxyl group into a leaving group. Thus, it can be 0.5 mol to excess mol, preferably 1 to 10 mol.
  • reaction may be carried out as a condensing agent, for example, dialkylazodicarboxylate,
  • azo compound such as 1,1 '-(azodicarbonyl) dimide
  • organic phosphorus compound such as triarylphosphine or trialkylphosphine
  • the azo compound to be used include, for example, dimethyl azo dicarboxylate, getyl azodicarboxylate, diisopropyl azo dicarboxylate, di-t-ptinoleazodicarboxylate, dipendinoleazo dicarboxylate, 1, 1,- (Azodicarbonyl) bis (dimethylamide), ⁇ ⁇ ′-(azodicarbonyl) dipiperidide, i, 1 ′-(azodicarbonyl) dimolofolide and the like.
  • Triethylphosphine, triptinolephosphine, trioctylphosphine and the like can be used.
  • the amount of the azo compound and the organophosphorus compound to be used is generally equimolar to excess, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VI 1-1) or a salt thereof. It can be.
  • Reaction of a compound represented by the general formula (VII) wherein R 2 p is the same or different and at least one of which is a hydrogen atom, or a salt thereof, and a compound represented by the general formula (VI-3) or a salt thereof Is usually a compound represented by the general formula (VII) and R 2 P is the same or different and at least one is a hydrogen atom.
  • the compound (VI-3) can be used in an amount of 0.5 mol to an excess mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of the parent compound or a salt thereof.
  • the reaction is usually carried out without a solvent or in an inert solvent.
  • the inert solvent include water, methanol, ethanol, n-propanol, methylene chloride, chlorophonolem, dichloroethane, carbon tetrachloride, n- Heptane, n-Hexane, Benzene, Tonoleen, Xylene, Getinoleatenole, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxane, Ethylene glycol, Dimethyl ether, Methynolacetate, Ethyl acetate, Acetonitrile, N, N-Dimethylformamide , N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range of 120 ° C. to 200 ° C. (preferably, in the range of 0 ° C. to 100 ° C.), and the reaction time is usually 5 minutes to 14 days. Preferably, it can be performed for about 30 minutes to about 2 days.
  • the reaction can be carried out in the presence or absence of a base.
  • a base for example, lithium metal , Metallic sodium, Metallic potassium, Lithium hydride, Sodium hydride, Hydrogen hydride, Sodium sodium carbonate, Sodium carbonate, Carbonate lime, Cesium carbonate, Sodium hydroxide, Hydroxide lime, Potassium phosphate, etc.
  • Inorganic bases can be used.
  • the amount of the base to be used is generally 0.5 mol to 1 mol of the compound represented by the general formula (VII) and 1 mol of the compound in which R 2 P is the same or different and at least one is a hydrogen atom or a salt thereof. It can be in excess mole, preferably 1-2 moles.
  • the reaction can be carried out in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent include lithium borohydride and hydrogenated hydride.
  • the reducing agent include lithium borohydride and hydrogenated hydride.
  • Sodium borohydride, tetra-n-butylammonium cyanoborohydride, Sodium triacetoxyborohydride, triacetoxyborohydride tetramethylammonium, borane dimethyl sulfide complex, borane pyridine complex, borane tetrahydrofuran complex, borane N, N-methyl-phosphorus complex and the like can be used.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 0.1 to 1 mol of the compound represented by the general formula (VII), wherein p and R 2 P are the same or different and at least one of them is a hydrogen atom, or a salt thereof. It can be from 5 mol to excess mol, preferably 1 to 10 mol.
  • the above reaction can be performed in the presence or absence of an acid.
  • the acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
  • Lewis acids such as protonic acid, zinc dichloride, zinc dibromide, zinc diiodide, titanium tetrachloride, tetraisopropoxytitanium, tetra-n-butylammonium chloride, etc. it can.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.1 mol per mol of the compound represented by the general formula (VII), wherein R and R 2 P are the same or different and at least one of them is a hydrogen atom or a salt thereof. It can be from 5 moles to an excess mole, preferably 1 to 10 moles.
  • the reaction is carried out as a condensing agent, for example, dialkyl azodicarboxylate, 1,1 '-(azodicarbonyl) diamide and the like.
  • the azo compound is preferably carried out by a Mitsunobu reaction using an organic phosphorus compound such as triarylphosphine or trialkylphosphine.
  • Examples of the azo compound to be used include, for example, dimethyl azodyl carboxylate, getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodoxycarboxylate, di-t-butyl azodicarboxylate, dibenzyl azodicarboxylate, 1, 1 ' _ (Azodicarbonyl) bis (dimethylamide), 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidide, 1,1'-(azodicarbonyl) dimolofolide, and the like.
  • Sphine, tritolylphosphine, triethylphosphine, tributynolephosphine, trioctylphosphine, and the like can be used.
  • the amount of the azo compound and the organic phosphorus compound to be used is generally equimolar to excess, preferably 1 to 10 mol per mol of the compound represented by the general formula (VI-3) or a salt thereof. It can be molar. '
  • D p of the compound represented by the general formula (VII) is a group represented by the formula (b), that is, when the compound is represented by the general formula (VII-b), the protective group Pi is removed.
  • the reaction of the resulting free hydroxyl substrate or a salt thereof or a compound obtained by converting the hydroxyl group into a leaving group with the compound represented by the general formula (V) is usually protected from the compound represented by the general formula (IVb) described above.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as the reaction of the free hydroxyl substrate obtained by removing the group Pi or a salt thereof or a compound obtained by converting the hydroxyl group into a leaving group with the compound represented by the general formula (V),
  • the compound represented by the general formula (VII-c) can be obtained.
  • D p of the compound represented by the general formula (VII) is a group of formula (a), i.e., when a compound represented by the general formula (VII -a), the compound was purified according to normal modulo
  • the compound of the general formula (1-1) is produced by appropriately performing a reaction for removing protecting groups for amino group, hydroxyl group, hydroxyl group, oxo group and carbonyl group. be able to. The removal of the protecting group depends on the kind of the protecting group, the stability of the compound of the general formula (1-1), and the like.
  • Ar p , x 4 , x 5 , x 6 , x 7 , y or y 2 , R, R 2 P , L p , Z / and Z 2 P have the meaning given above]
  • Free water acid base or its salt obtained by removing the protecting group P 2 from the compound represented by the general formula (XII), after converting optionally the hydroxyl group to a leaving group, represented by the general formula (VI one 1) By reacting with a compound or a salt thereof represented by the general formula (XII 1-1)
  • the compound represented by the general formula (XIII-1) or a salt thereof is a hydroxyl group
  • the compound represented by the general formula (VI-2) or a compound represented by the general formula (VI-2) is optionally converted after converting the hydroxyl group into a leaving group.
  • the compound represented by the general formula (XIII) can be obtained by reacting with a salt.
  • a r, X 4 , X 5 , X 6 , X or Y or Y 2 , R or R 2 , L, Z t and 2 have the above-mentioned meanings]
  • X, R and X 2 are both unsubstituted methine groups, X 3 is a nitrogen atom, and Y 3 is an oxygen atom.
  • This is a method for producing a compound when it is an atom, that is, a compound represented by the general formula (1-2).
  • the reaction of mucobromic acid with the compound represented by the general formula (VIII) is usually carried out by adding the compound represented by the general formula (VIII) to 0.5 mol or excess mole, preferably The reaction can be carried out using from 1 mol to 10 mol.
  • the reaction is usually performed in a solvent such as water, methanol, ethanol, phenol, butanol, pentano, 1,4-dioxane, dimethoxetane, and dimethylformamide.
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, phenol, butanol, pentano, 1,4-dioxane, dimethoxetane, and dimethylformamide.
  • Methinorepyrrolidone dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene and the like, or a mixed solvent thereof, and the like are preferable.
  • the above reaction can be carried out in the presence or absence of a base or an acid.
  • a base examples include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine.
  • Organic bases or inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, lium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide can be used.
  • Examples of the acid include acetic acid, Protonic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., zinc dichloride, titanium tetrachloride, scandium trifluoromethanesulfonate, ittrividium trifluoromethanesulfonate Lewis acids such as lanthanum trifluoromethanesulfonate can be used.
  • Protonic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • zinc dichloride titanium tetrachloride
  • scandium trifluoromethanesulfonate scandium trifluoromethanesulfonate
  • ittrividium trifluoromethanesulfonate Lewis acids such as
  • the amount of the base or acid to be used can be generally from 0.01 mol to an excess mol, preferably from 0.1 to 5 mol, per 1 mol of mucobromic acid.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C. to 300 ° C., preferably 20 ° C. to 200 ° C., and the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably It can be 30 minutes to 24 hours.
  • the intramolecular ring closure reaction of the compound represented by the general formula (IX) is usually performed in a solvent, such as water, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, 1,4-dioxane, Dimethoxetane, dimethinolehonoremamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene and the like, or a mixed solvent thereof are suitable.
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, 1,4-dioxane, Dimethoxetane, dimethinolehonoremamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene and the like, or a mixed solvent thereof are suitable.
  • the above reaction is preferably performed in the presence of an acid.
  • the acid include protic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • protic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • Zinc dichloride, titanium tetrachloride, scandium trif-norolemethanose-norrephonate, ytte Lewis acids such as lipium and lanthanum trifluoromethanesulfonate can be used.
  • the amount of the acid to be used can be usually 0.01 mol or an excess mol per 1 mol of the general formula (IX).
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 300 ° C, preferably 20 ° C to 200 ° C, and the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours. Degree.
  • the reaction with the compound represented by the formula (VI-1) or a salt thereof is carried out by removing the protecting hydroxyl group Pi from the compound represented by the general formula (IV-1b) or a salt thereof or a salt thereof.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in the reaction of the compound in which a hydroxyl group has been converted to a leaving group with the compound represented by the general formula (V), and the crude product represented by the general formula (XII 1-1) Can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (XII 1-1) or a salt thereof or is a hydroxyl group is a compound obtained by converting the hydroxyl group into a leaving group.
  • the reaction with the compound represented by the above general formula (VII-1) or a salt thereof or, when is a hydroxyl group, if necessary, a compound obtained by converting the hydroxyl group into a leaving group and the compound represented by the general formula (VI-2) The reaction can be carried out under the same conditions as in the reaction with the compound represented by the formula (XIII), and a crude product represented by the general formula (XIII) can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (XIII) is purified according to a conventional method or without purification, and if a protecting group is present in the product, after removing the protecting group, and no protecting group is present in the product In such a case, the compound of the general formula (1-2) can be produced by performing ordinary post-treatment as it is.
  • Removal of the protecting group, post-treatment, and the like can be performed according to the method described in the above-mentioned Production Method 1.
  • the compound of general formula (1-1) or (1-2) obtained by force can be easily prepared by ordinary separation means, for example, solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin-layer chromatography, etc. It can be isolated and purified.
  • mucobromic acid used as a raw material the general formulas (11), (111), (IV), (V), (VI), (VI-1), (VI-12) ), (VI-3), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) or (XIII), for example, are commercially available. Alternatively, it can be produced by a method known per se or a method analogous thereto, or a method described in the following Examples and the like, if necessary, appropriately combined.
  • the salt of the compound represented by (X), (XI), (XII) or (XIII) is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • a base addition salt in the carboxyl group or when the compound has an amino group or a basic heterocyclic group, a caro salt with an acid in the amino group or the basic heterocyclic group.
  • the base addition salt examples include: alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine Salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, organic amine salts such as N, N, dibenzylethylenediamine salts and the like.
  • acid addition salts include: Inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate; organic acid salts such as maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, trifluoroacetate; Methanesulfonic acid Salts, isethionates, benzenesulfonates, and sulfonates such as p-toluenesulfonate.
  • Inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate
  • organic acid salts such as maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, trifluoroacetate
  • Methanesulfonic acid Salts isethionates, benzenesulfonates, and sulfonates such as p-toluenesulfonate.
  • a membrane preparation prepared from the cells expressing MCH-1R was combined with a test compound and 5 O pM [ 125 I] MCH (manufactured by NEN) together with an Atssey buffer (10 mM magnesium chloride, 2 mM ethylenediamine tetrahydrofuran). After incubating for 1 hour at 25 ° C in 50 mM Tris buffer, pH 7.4, containing acetic acid, 0.01% bacitracin and 0.2% serum albumin. The mixture was filtered with a glass filter GF / C (manufactured by Whatman).
  • Example 19.5 Example 24.4 Example 53.8 Example 12 5.8 Example 18 4.3 Example 19 5.1 Example 21 2.9 Example 23 5.2 Example 28 4.9 ⁇ Example 29 5.6 ⁇ Example 30 4.8 Example 32 3.5 Example 45 45 1.5 Example 53 4.4 Example 68 4.5 Example 73 7.0 Example 75 4.2 Example 81 7.8 Example 86 1.9 Example 90 2.2.7 Example 91 3.5 Example 92 8.8 Example 10 1 5.4 Example 1 1 4 5.4 Example 1 1 5 5.5 Example 1 24 6.8
  • Pharmacological test example 2 (brain Z cerebrospinal fluid transfer test)
  • test compound is orally or intravenously administered to male SD rats (7-: 10 weeks old, 200-400 g), and whole blood is collected from the abdominal aorta using a heparin-treated syringe at a predetermined time under ether anesthesia. did. Then, the skin of the head was incised, a 30 G dental needle was inserted into the cervical vertebra, and further inserted into the subarachnoid space. After collecting 50 to 100 ⁇ L of cerebrospinal fluid through a tube connected to a dental 30G needle into a 1 mL syringe, the brain was removed.
  • the blood sample was centrifuged (4 ° C, 6000 rpm, 10 minutes), and three times the amount of ethanol (including the internal standard) was added to the plasma and stirred.
  • the brain sample was homogenized by adding 2 mL of water, and a portion thereof was taken, to which three times the amount of ethanol (including an internal standard substance) was added, followed by stirring.
  • the cerebrospinal fluid was mixed with 3 volumes of ethanol (including internal standard substance) and stirred. After leaving the above sample at -20 ° C for 20 minutes, centrifuge (4 ° C, 12,000 g, 10 minutes), analyze the supernatant by LC / MS / MS, and use the relative calibration curve method. Was used to quantify plasma, brain, and cerebrospinal fluid concentrations.
  • the compound of Example 1 had a brain concentration of 2.33 nmo 1 Zg, a cerebrospinal fluid concentration of 0.446 ⁇ M, and a plasma concentration of 0 ⁇ 25 ⁇ 2 hours after oral administration (10 mg / kg). Indicated.
  • test compound is orally or intravenously administered to fasted male SD rats (7 to 10 weeks old, 200 to 400 g), and at the prescribed time, using the tailed vein, approximately 10 minutes from the tail vein. 100 L were bled. Blood was centrifuged (4 ° C, 6000 rpm, 10 minutes) to obtain plasma. Three times the volume of ethanol in plasma (internal standard ), Stirred, left at 120 ° C for 20 minutes, and centrifuged (4 ° C, 100,000 rotations, 10 minutes). The supernatant was analyzed by LC ZMS / MS, and the blood fatigue concentration was quantified by a relative calibration curve method. As a result, the compound of Example 29 had a bioavailability of 79% and a half-life in blood of 3.9 hours.
  • the compound of the present invention strongly inhibited the binding of MCH-1R to MCH-1R, and exhibited an excellent action as an MCH-1R antagonist.
  • the compounds of the present invention can be used for various diseases in which MCH is involved, for example, obesity, diabetes, abnormal hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver and other metabolic diseases; for example, angina, acute Cardiovascular diseases such as depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, and electrolyte abnormality; for example, bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention Defects ⁇ Central and peripheral nervous system disorders such as hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, and alcohol dependence; for example, infertility, It is useful as a reproductive system disease such as premature birth and sexual dysfunction; other gastrointestinal tract diseases; respiratory diseases, cancer or skin pigmentation prevention, treatment or therapeutic agent.
  • angina acute Cardiovascular diseases such as depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, and electro
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and can be used as a pharmaceutical composition for preventing, treating or treating the above-mentioned diseases by formulating it in a form suitable for the administration. .
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is actually used clinically, it can be usually administered after being formulated into various dosage forms together with pharmaceutically acceptable additives according to the administration form.
  • various additives usually used in the field of pharmaceutical preparations can be used. Specifically, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethyl Cellulose, canoleboxime / resenorelose, corn starch, microcrystalline wax, white petrolatum, magnesium metasilicate aluminate, canolecidium phosphate anhydrous, cunic acid, trisodium citrate, hydroxypropinolate senorose, sorbitol Sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, Examples include magnesium stearate, light silicic anhydride, tanolek, vegetable oil, benzyl alcohol,
  • Dosage forms formulated with these additives include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and suppositories; liquid preparations such as syrups, elixirs, injections, etc. These can be prepared according to a usual method in the pharmaceutical field.
  • the liquid preparation may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use.
  • it may be dissolved or suspended in a physiological saline solution or a budu bran solution as necessary, and may be further supplemented with buffer IJ or a preservative.
  • preparations may contain the compound of the present invention in an amount of 1 to 100% by weight, preferably 1 to 60% by weight based on the pharmaceutical composition. These preparations may further contain other therapeutically effective compounds.
  • the dose and frequency of administration are determined by the gender, age, weight, degree of symptoms and the type of therapeutic effect intended for the patient.
  • the dose is usually 0.001 to 5 mg / kg of body weight per day, and they may be administered in a single dose or in multiple doses. can do.
  • the dosage is preferably from about 0.01 to about 25 nig / kg per day, more preferably from about 0.05 to about 10 mg / kg per day.
  • the compound of the present invention can be used as a combination therapy as an agent effective for hypertension, obesity-related hypertension, hypertension associated disease, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic disease, obesity, obesity-related disease, etc. Drug ”). Such drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention, treatment or treatment of the above diseases. When the compound of the present invention is used contemporaneously with one or more concomitant drugs, it can be made into a pharmaceutical composition as a single dosage form. However, in combination therapy, the present invention W 200
  • composition containing the compound and the concomitant drug may be administered to the subject in different packages in the same time, separately or sequentially. They may be administered at staggered times.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug [J is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • the administration forms include, for example, 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and 2) preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug separately. Simultaneous administration of the two preparations by the same administration route, 3) Administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at the same administration route with a time lag, 4) Simultaneous administration of the two compounds obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes; 5) Two types of drugs obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug Administration of the preparation at different time intervals by different administration routes (for example, administration of the compound of the present invention ⁇ concomitant drug in the order or administration in the reverse order) and the like.
  • the ratio of the compound of the present invention to the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the concomitant drug used in the present invention include a drug for treating diabetes, a drug for treating hyperlipidemia, a drug for treating hypertension, and an antiobesity drug. These concomitant drugs may be used in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • Examples of the antidiabetic agent include: 1) glidazones (glitazones) [for example, ciglidazone (cigl itazone), danoleglidazone (dargl itazone), engli dazone (engl itazone), isagridazone (isagl itazone) (MCC-555) and the like] , Pi sai ku, zitazone (piogl itazone), mouth sig zidazone (rosigl itazone), trogl itazone (trogl itazone), BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, LY-300512, etc.
  • glidazones glitazones
  • glitazones for example, ciglidazone (cigl itazone), danoleglidazone (dargl itazone), engli dazone (engl itazone
  • PPAR y agonist 1) biguanides such as metformoremin (metformin), buformin, phenformin (phenformin); ij; 3) inhibitors of protin tyrosine phosphatase-1B; 4) acetate hexamide, chlorprom Pamide, diabinese, glibenclamide, glipizide, glyburide, glimepiride, glimepiride, gliclazide, glipentide, gliquidone
  • acarbose amphosine (adiposine), force miglibose (caraiglibose), emiglitate 1, (emiglitate), migli tonore (miglitol), voglibose
  • ⁇ -Darcoside hydroxylase inhibitors such as (salbostatin), CKD-711, MDL-25, 673, MDL-73, 945, M0R14; 7 ) Tendamistat, trestatin, A13688, etc. Monoamylase inhibitor; 8) linoglylide
  • Fatty acid oxidation inhibitors such as (clomoxir) and etomoxir; 10) midaguri, midaglizol e, isaglidone (isaglidole), terik, derig lidole, idazoxan, eraloxane (ox)
  • A2 antagonists such as fluparoxan, fluparoxan; 11) biota, LP-100, nonofhid, insulin etemir insulin, ispro, insulin giargine, zinc zinc, Lys_Pro—insulin, GLP- 1 (73-7), insulin or insulin mimetics such as GLP1 amide (7-36); 12) JT-501, non-thiazolidinedione such as farglitazar; 13) MK-0767, CLX- PPAR a / y biagonists such as 0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90 and SB219994.
  • hyperlipidemia remedy examples include: 1) cholesterylamine, colesevelem, colestipol, colestipol, dialkylaminolanoleky derivatives of cross-dextran, Colestid registered trademark, LoCholest registered trademark , Questran registered trademark etc.
  • HMG—CoA reductase inhibitors such as lovastatin, pravastatin, dinastatin (rivastatin), rosuvastatin, simvastatin, simvastatin, ZD—4522; 3) HMG— C o A synthesis inhibitor; 4) cholesterol absorption inhibitors such as snatonoleestenole, ⁇ -sitostellonolle, steromonoregnolecoside, ezetimibe; 5) avasimibe, eflucimibe, Asilcoenzyme A-cholesterol acyltransferase inhibitors such as KY-505 and SMP-709; 6) JTT705, torcetrapib, CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795, etc.
  • squalene synthesis inhibitor 8) antioxidant such as probucol, 9) beclofibrate, benzafibrate, ciprofibrate, clofibrate, etofibrate, Fenofibrate, gemcabene, gemfibrozil.
  • GW-7647, BM-170744, LY-518674, fipric acid derivatives eg Atromid®, Lopid®, Tricor®
  • FXR receptor antagonist such as GW-4064, SR-103912
  • LXR receptor agonist such as GW3965, T9013137, XTC0-179628
  • lipoprotein synthesis such as niacin Inhibitors
  • 15) Bile acid reabsorption inhibitors such as BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706
  • 16) PPAR ⁇ agonist such as GW501516, GW590735; 17) triglyceride synthesis inhibitor
  • 18) MTTP inhibitor such as LAB687, CP346086
  • low-density lipoprotein receptor inducer 20) s
  • antihypertensive agent examples include: 1) thiazide such as clothiazide, chlorothiazide, dichlorophenamide, hydrofluorothiazide, indapamide (indaparaide), and hydroclothiazide; bumetanide Diuretics such as loops such as ethacrynic acid, furosemide and tonoresemide, sodiums such as amiloride and triamterene, and anoredosterone antagonists such as spironolactone and epyrenone; 2 ) Acebutolol, Atenoro, betazoronore (betaxolol), benontoronore (bevantolol), bisoprolonore (bisoproloL), bopindolonore (bopindolol), power nose teole mouth (carteolol), power nose vejiro one nose, carvedilo
  • lemildipine lenole force nidipine (lercanidipine), nicardipine (nicardipine), nifedipine (nifedipine), ninolevadipine (nilvadipine), nimodepine (nimodepine),-sonorecipe iisoldipine, nitorenji (nitrendi) calcium channel blockers such as manidipine), pranidipine (.pranidipine), norano minore (verapamil); 4) benazepril, captopril, sila zapril (ci lazapril), delapril (delapri l), enalapril, fosinopril, fosinopril Miyu prinore, mouth sinoprinole, moexipril, quinapril, quinapril, quinapril, ramipril, ramipril, perindopri 1, perindropri,
  • anti-obesity drugs examples include: 1) 5HT (separatonin) such as paroxetine (paroxetine), fluoxetine (fluoxetine), fenfunoreramine (fenfluramine), fluvoxamine (fluvoxamine), sertraline (imitramin) and the like. transporter inhibitor; 2) GW3206 5 9, desipramine, talsupram (talsupram), nor E Pine furin transporter inhibitors such as nomifensine; 3) rimonabant (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanof i Synthelabo), BAY - 65 -2520 (Bayer), SLV-319 (Sorvey), Other USP5, 532, 237,
  • SB_334867A other aurexin agonist such as compounds disclosed in W001 / 96302, W001 / 68609, W002 / 51232, W002 / 51838 and W003 / 023561; 14) Bombesin receptor Body subtype 3 agonist; 15) AR-R15849, GI-181771, JMV-180, A-71378, A-71623, SR-146131, etc.
  • Cholecystokinin A such as a compound disclosed in USP-5739106 Agonist; 16) GI-181771 (Glaxo-Smith Kline), SR146131 (Sanof i Synthelabo), butabinite (butabindide), PD1 70, 292, CNTF (ciliary neurotrophic factors) such as PD149164 (Fuisa Ichi); 17) axokine (Regeneron), and other CNTF derivatives such as compounds disclosed in W094 / 09134, W098 / 22128, and W099 / 43813; 18) NN703; Hexarelin
  • Monoamine reuptake inhibitors such as the derivatives disclosed in W001 / 27068 and W001 / 62341; 23) dexfenfluramine (dexfenfluramine), fluoxetine, and other serotonin reuptake inhibitors disclosed in USP 6,365,633, W001 / 27060 and Volume 01/162341; 24) glucagon-like peptide 1 agonist; 25) Topiraraate (Topimax®); 26) Phytofarm compound 57 (phytopharm) (eg, CP644, 673); 27) Acetyl CoA carboxylase 2 (ACC2) inhibitor; 28) AD9677 / TAK677 (Large) Nippon Pharmaceutical / Takeda), CL-316, 243, SB418790,
  • 11- ⁇ -Hydroxycysteine dehydrogenases such as the compounds disclosed in W001 / 90091, W001 / 90090 and W001 / 90092, etc. “Type 1 inhibitor; 37) Stearyl co-A desaturase 1 inhibitor (stearoyl-CoA desaturase-1) ); 38) Isoleucine thiazolidide), valinepyrrolidide, NVP— DPP728, AF237, P93 / 01, TSL225, TMC-2A / 2B / 2C, FE999011, P9310 / K364, VIP0177, SDZ274-444 , Others W003 / 004498, W003 / 004496, EP1258476, W0O2 / 083128, W002 / 062764, W003 / 000250, W003 / 002530, W003 / 002531, W003 / 0O2553, W003 /
  • Dipeptidyl peptidase IV inhibitors such as the compounds disclosed in W003 / 000180 and W003 / 000181; 39) tetrahydroliptatin (orlistat / Xenical®),
  • the above-mentioned combination drug is obtained by combining one or more of the compound of the present invention and the above-mentioned drug.
  • the above combination drug is useful for prevention, treatment or treatment of metabolic diseases by combining with one or more drugs selected from the group consisting of a therapeutic drug for diabetes and a therapeutic drug for hyperlipidemia.
  • the combination of antihypertensive drugs and antiobesity drugs can be combined with antidiabetic drugs and / or hyperlipidemic drugs to prevent and treat metabolic diseases with synergistic effects. Or it is useful for treatment.
  • silica gel for the column Wakogel TM C-200 or C_300 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used.
  • a FLASH + TM cartridge KP—Si 1 Series or KP-NH series Biotage. Japan Co., Ltd.
  • YMC—Pack TM pro C-18 etc. JMSC Co., Ltd.
  • CHIRAL Chiral chiral column for HPLC.
  • PAK TM AD, CHI RALPAK TM AS, CHIRAL PAK TM IA, CHI RALCEL TM OD, CHIRAL CEL TM OJ, etc. were used.
  • the mass spectrum was measured using Quattro II (manufactured by Micromass).
  • Benzyl alcohol (20.3 mL) was added to a suspension of sodium hydride (60% oil, 7.50 g, 0.188 mmol) in DMF (20 OmL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 4 ⁇ Nitropyridine 1-oxide (25.5 g, 182 mmo 1) was added little by little with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was added with chloroform (1 L), and the insolubles were filtered using Celite (100 g). After the filtrate was concentrated, acetone was evaporated to give the title compound (24.8 g, 69%).
  • Example 1 the same operation as in Example 1 was carried out except that 2- (dimethinoleamino) ethanol was replaced by the corresponding compound, to obtain compounds of Examples 2 to 10.
  • Example 1 1 4 1-benzyloxy 11- ⁇ 6-[2- (1-piperidinyl) _ethoxy] -pyridin-3-yl ⁇ — 1 H-pyridin-2-one
  • Example 1 The 4- [tert-butyl (dimethyl) silyloxy] phenyl boric acid used in Examples 1 and (3) was replaced with (6-bromo-3-pyridinyl) boric acid and used in Example 1- (5).
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2- (dimethylamino) ethanol was replaced with 2- (1-piperidine) ethanol, respectively.
  • Example 1 4 1-benzyloxy- 1- ⁇ 4— [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl ⁇ 1 1H-pyridin-2-one
  • Example 12 The same operation as in Example 12 was carried out except that 2-((1-pyrrolidine) ethanol used in Examples 12 and (3) was replaced with the corresponding compound. Got.
  • Example 12 The same procedure as in Example 12 was performed, except that 2- (1-pyrrolidine) ethanol used in (2) and (3) was replaced with 2-dimethylamino-2-propanol to obtain the title compound. .
  • Example 16 The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 except that acetone was used in place of cyclopentanone used in Example 16 and (2).
  • Example 20 Same as Example 20 except that 2-bromo-5-hydroxypyridine used in Example 20 was replaced with the corresponding promoter or chloride and 2- (1-piperidine) ethanol was replaced with the corresponding compound. By performing the above operation, the compounds of Examples 21 to 23 were obtained.
  • Example 12 4- [1- (1- (4-Funoleo-phen)) ethoxy] obtained in Example 1, (1) and (2) by using 1- (4-Funoleolopheninole) ethanol instead of benzyl alcohol
  • Example 12 4- [1- (1- (4-Funoleo-phen)) ethoxy] obtained in Example 1, (1) and (2) by using 1- (4-Funoleolopheninole) ethanol instead of benzyl alcohol
  • 1-1H-pyridin-2-one was used instead of 4-benzyloxy-1H-pyridin-2-one, to obtain the title compound.
  • the title compound was obtained in the same manner as (5) of Example 1, except that the compound obtained in (3) was used instead of 4-pentinoleoxy-11- (4-hydroxyphen-nor) -11H-pyridin-2-one. .
  • Example 1 2 except that the compound obtained in (1) was used in place of 4-H-pyridine-12-one. ) To give the title compound.
  • Example 2 9 to 3 2 Compounds of Examples 29 to 32 were obtained in the same manner as in Example 28, except that 2_ (1-piperidine) ethanol used in Examples 28 and (3) was replaced with the corresponding compound.
  • Example 3 4- (4-Fluorobenzyloxy) -1-1 ⁇ 4-—2- (4-morpholininole) ethoxy] phenyl ⁇ 1 1 H—Pyridin-2-one
  • Example 3 7 4-C (5-difluoromethoxy 2-pyridinyl) methoxy] 1-11 ⁇ 4-1-1 2- (1-pyrrolidyl) ethoxy] phenyl ⁇ 1H-pyridine-12-
  • 2-bromo-5-difluoromethoxypyridine (1.32 g, 5.89 mmo 1), palladium acetate (1 32 mg, 0.59 mmo 1), 1,1'-bis (dipheninolephosphino) (654 mg, 1.18 mmo 1) and a mixed solution of triethino and reamine (1.6 mL, 11.8 mmo 1) in DMF (15 mL) and ethanol (15 mL) at 50 ° C in a carbon monoxide atmosphere Stirred overnight at C. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the obtained residue, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the title compound was obtained by operating the compound obtained in the above (3) in the same manner as in Example 33.
  • Mucopromic acid (3.0 g, 11.6 mmo 1), 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (2.6 g, 44.2 mmo 1) and sodium carbonate (0.95 g, 26.8 mmo 1) was stirred in water (48 mL) at room temperature for 1 hour. The precipitate was collected by filtration, dried, and then stirred in acetic acid (2 OmL) at 120 ° C for 30 minutes. Water (10 OmL) was added while hot, and the mixture was cooled to room temperature with stirring. The obtained precipitate was collected by filtration, washed with water (5 OmL) and methanol (5 OmL), and dried to give the title compound (2.73 g, 65.2%).
  • Example 45 A compound was obtained in the same manner as in Example 45 except that 4-fluorostyrene used in Example 45, (2) was changed to styrene.
  • Example 45 The same operation as in Example 45 was carried out, except that 5-fluoro-2-vinylpyridine was used instead of 4-fluorostyrene, to obtain the title compound.
  • Examples 49, 50 Compounds of Examples 49 to 50 were obtained by performing the same operations as in Example 45 except that 2-((1-pyrrolidine) ethanol used in Examples 45 and (4) was replaced with the corresponding compound. .
  • Example 45 A compound was obtained in the same manner as in Example 45-5 (2) except that 4-fluorostyrene used in (2) was replaced with 4-[(2-methyl-1-propyl) oxy] styrene. Obtained.
  • Example 12 The 4-benzyloxy-1H-pyridin-2-one used in (1) was replaced with 4-((E) -2- ⁇ 4-[(2-methyl-2-propyl) oxy] phenyl ⁇ (Bulle) The same operation as in Example 12 and (1) was carried out except for changing to 1H-pyridin-2-one to obtain a compound.
  • Example 4 The 4-benzyloxy 11- (4-hydroxyphenyl) 1-1H-pyridin-2-one used in (2) and (3) was converted to 4-((E) —2— ⁇ 4-[(2— Methinole-21-propynole) [Feel) Vuel) 1-1 (4-hydroxyphenyl) _ 1H-Pyridine 12-The same operation as in Example 12 and (3) was carried out, except that it was changed to 12 _one. The title compound was obtained.
  • the title compound was obtained by performing the same operations as in Examples 51 and (3) using fluoromethyl p-toluenesulfonate instead of methyl p-toluenesulfonate.
  • 2-borane'dimethylsulfide complex (14.3 OmL, 14.3 Ommo 1) was added to a tetrahydrofuran solution of 2-nicotinic acid (17.56 g, 11.15 mmol) under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2.5 days. Thereafter, the mixture was stirred at 50 degrees for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a saturated diet; washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (15. Og, 93%).
  • Example 56 The procedure was performed except that 4-full-year-old phenol used in Examples 56 and (2) and 2- (1-pyrrolidine) ethanol used in Examples 56 and (5) were replaced with the corresponding compounds. The same operation as in Example 56 was performed to obtain each compound.
  • Example 28 Same as Example 28, (1) and (2) except that methoxymethylpyridine was used instead Then, the obtained compound was used in place of 4-benzyloxy-11- (4-hydroxypheninole) 1-1H-pyridine-12-year used in Example 12, (3). Further, the same operation as in Example 12 was performed, except that 2- (1-1-pyrrolidine) ethanol was replaced with 2- (ethylpyramino) ethanol, to obtain the title compound.

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Description

明細書
ピリ ドン誘導体 技術分野
本発明は、 新規なピリ ドン誘導体に関する。 該誘導体はメラニン凝集ホルモ ン受容体拮抗物質として作用し、 各種の循環器系疾患、 神経系疾患、 代謝系疾 患、 生殖系疾患、 呼吸器疾患、 消化管疾患等の予防、 処置又は治療剤として有 用である。 背景技術
メラニン凝集ホノレモン （Me l a n i n C o n c e n t r a t i n g H o r mo n e ；以下 「MCH」 と称する） は、 1 983年、 川内らにより鮭の 下垂体より初めて単離された環状のぺプチドホルモン Z神経べプチドである。
[Na t u r e, Vo l . 305, 321 (1 983) ] 。 魚類では、 メラ二 ン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、 黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を 引き起こし、 体色の変化に関与することが知られている [I n t e r n a t i o n a 1 Re v i ew o f C y t o l o g y, Vo l . 1 26, 1 ( 1 99 1) ； T r e n d s i n E n d o c r i n o l o g y a n d Me t a b o l i sm, Vo l . 5, 1 20 (1994) ] 。 また、 哺乳動物にお いては、 MCHを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯 に局在するが、 その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており [Th e J o u r n a l o f C omp a r a t i v e Ne u r o l o g y, Vo 1. 319， 218 (1 992) 参照]、 MC Hは生体において種々の中枢機能 を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、 古くより摂食中枢として知られており、 さらに近年、 M CHのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的 ·薬理学的知見 が多く蓄積されてきている。 すなわち、 遺伝的肥満モデル動物である o b/o bマウス、 d b/d bマウス、 Ay Zaマウス、 Z u c k e r f a t t yラ ットゃ絶食したマウスの脳内において、 MCH前駆体の mRNAの発現が亢進 することが報告されている [Na t u r e, Vo l . 380， 243 (199 6) ； D i a b e t e s, Vo l . 47, 294 (1998) ； B i o c h e m i c a l a n d B i o p hy s i c a l R e s e a r c h Co mm un i c a t i o n s, Vo l . 268, 88 (2000) ； Mo 1 e c u 1 a r B r a i n Re s e a r c h, Vo l . 92, 43 (2001)参照] ' MCHをラットの脳室内に急性投与すると、 摂食の宂進が観察され [Na t u r e, Vo l . 380, 243 (1996) ] 、 慢性投与すると、 過食を伴 つて肥満を呈する [P r o c e e d i n g s o f t h e N a t i o n a 1 Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a, Vo l . 99， 3240 (2002) 参照] 。 さらに、 MCH前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、 野生型マウスに 比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、 体脂肪の減少 による低体重が観察されている [Na t u r e, Vo 1. 396, 670 ( 1998) 参照] 。
反対に、 MCH前駆体を過剰に発現するトランスジエニックマウスは、 過食 を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する [Th e J o u r n a l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n, Vo l . 107, 379 (2 001) ] 。 その結果、 MCHは、 肥満形成における重要な因子であると共に、 肥満をもリスク · ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆 される。 その他、 MCHには、 不安惹起作用、 癲癇、 記憶 ·学習、 利尿作用、 ナトリウム ·カリゥムの排泄作用、 ォキシトシン分泌作用や、 生殖 ·性機能へ の関与などが知られている [P e p t i d e s, Vo l . 1 7， 1 71 (1 996) ； P e p t i d e s, Vo l . 1 8， 1095 (1 997) ； P e p t i d e s, Vo l . 1 5, 757 (1 994) ； J o u r n a l o f N e u r o e n d o c r i n o l o g y, Vo l . 8， 57 (1 996) ； C r i t i c a l R e v i ews i n Ne u r o b i o l o g y,
Vo l . 8, 221 (1 994) 参照] 。 MCHは、 主として中枢神経系に存在する MCH受容体を介して多様な薬理 作用を惹起する。 MCHの受容体としては、 1型受容体 （^：じ^1ー 11 又は3 LC—1) 及ぴ 2型受容体 （MCH— 2R又は S LT) の少なくとも 2種類の 受容体が知られている [Na t u r e, Vo l . 400, 261 (1 999) ； Na t u r e, Vo l . 400， 265 (1 999) ； B i o c h em i c a 1 a n d B i o p h y s i c a l Re s e a r c h Co mm u n i c a t i o n s, Vo l . 261, 622 (1 999) ； Na t u r e C e 1 1 B i o l o g y, Vo l . 1, 267 (1 999) ； FEBS L e t t e r s , Vo l . 457, 522 (1 999) ； B i o c h emi c a l a n d B i o p hy s i c a l Re s e a r c h Co mm u n i c a t i o n s o 1 283, 1 01 3 (2001) ； Th e J o u r n a l f B i o 1 o g i c a 1 Ch e m i s t r y , Vo l . 276, 201
5 (2 0 0 1) P r o c e e d i n g s o f t h e N a t i o n a
A c a d e m y o f S c i e n c e s o f t h e ϋ n i t e d t a t e s o f Am e r i c a， Vo l . 98， 7564 (200 1)
P r o c e e d i n g s o f t h e N a t i o n a 1 Ac a d e m y o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t s o f Am e r i c a V o 1. 98， 7 576 (2001) ； Th e o u r n a 1 f B i o 1 o g i c a 1 Ch em i s t r y, Vo l . 76， 34664 (2001 ) ； Mo l e c u l a r Ph a rma c o 1 o g y, Vo l . 60， 632 (2001) 参照] 。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、 主として MCH— 1 Rを介して惹 起される [G e n om i c s, Vo l , 79, 785 (2002) 参照] 。 MC H— 1 Rの遺伝子欠損マウスに MCHを慢性投与しても過食及び肥満が観察さ れないことから、 MCHによるエネルギー代謝制御は MCH— 1 Rを介して惹 起されることが知られている。 さらに、 MCH— 1 Rの欠損は、 マウスの活動 量を亢進することが知ら;^ており [P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a l Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a, Vo l . 99， 324 0 (2002) 参照]、 行動異常を伴う中枢性疾患、 例えば、 注意欠陥 ·多動性 障害、 統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される [Mo l e c u l a r Me d i c i n e To d a y, Vo l . 6, 43 (2000) ； T r e n d s i n Ne u r o s c i e n c e, Vo l , 24, 527 (2001) 照] 。
また、 尋常性白斑患者の血清中に MCH— 1 Rに対する自己抗体が存在する ことが報告されている [Th e J o u r n a l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n, Vo l , 1 09, 923 (2002) 参照] 。 更に、 ある種の癌細胞における MCH— 1 Rの発現が報告されており、 MCH 及び MCH— 1 Rの生体内の発現部位からして、 MCHの癌、 睡眠'覚醒、 薬 物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている [B i o c h em i c a l a n d B i o p hy s i c a l Re s e a r c h C o mm u n i c a t ι o n s, Vo l . 289, 44 (2001) ； Ne u r o e n d o c r i n o l o g y, Vo l . 61， 348 (1995) ； En d o c r i n o l o g y , Vo l . 1 37, 561 (1 996) ； Th e J o u n a 1 o f C o mp a r a t i v e Ne u r o l o g y, Vo l . 435, 26 (2001) 参照] 。
MCHの機能は、 MCHが MCH受容体に結合することにより発現される。 したがって、 MCHの受容体結合を阻害すれば、 MCHの作用発現を阻止する ことができる。 したがって、 MCHの受容体結合に拮抗する物質は、 MCHが 関与する各種疾患、 例えば、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、 狭心症、 急性' うつ血性心不全、 心筋 梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患；例え ば、 過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意 欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅 覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経 系疾患；例えば、 不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患；その他、 消化管 疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防、 処置又は治療剤として有用 であると期待される。
PCT国際公開 WO 0 1/2 1 5 7 7号、 WO 0 1/8 29 2 5号、 WO 0 2/0 6 24 5号及び WO 02/0 2 744号パンフレツトには、 MCH受 容体拮抗作用をもつ化合物が開示されているが、 それらはいずれもピリ ドン環 を有するものではない。
他方、 PCT国際公開 W〇 03ダ6 8 23 2号パンフレッ トには、 P 38M A Pキナーゼ活性をもつ或る種のピリ ドン誘導体が開示されているが、 MCH 受容体拮抗作用については記載されていない。 発明の開示
本発明者らは、 MC H受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った 結果、 今回、 ピリ ドン環の N原子にベンゼン環、 ピリジン環及びピリミジン環 力 ら選ばれる 6員環が結合し且つその 6員環の該ピリ ドン環に対してパラ位に 酸素含有置換基が該酸素原子を介して結合しているピリ ドン誘導体が、 MCH 受容体拮抗作用を有しており、 MCH受容体に関連する各種疾患の予防、処置、 治療のために有効であることを見出し、 本発明を完成するに至った。
かくして、 本発明は、 一般式 （I )
Figure imgf000007_0001
[式中、
及び R2は、 同一又は異なり、 それぞれ、 水素原子、 場合により置換基を 有していてもよい低級アルキル基、 場合により置換基を有していてもよい低級 シクロアルキル基、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキルカルボ ニル基、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキルォキシカルボ-ル 基又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ二ル基を表す 力 或いは 及ぴ1 2はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 場合によ り置換基を有していてもよレ、脂肪族含窒素複素環式基を形成してもよく、
2及ぴ 3は、 同一又は異なり、 それぞれ場合により置換基を有してい てもよぃメチン基又は窒素原子を表し、 但し、 x2及ぴ x 3のすべてが同時 に窒素原子を表すことはなく、
x4、 x5、 x6及び x 7は、 同一又は異なり、 それぞれ場合により置換基を有 していてもよいメ.チン基又は窒素原子を表し、 但し、 x4、 x5、 x 6及び x7の うち 3つ以上が同時に窒素原子を表すことはなく、
は、単結合、 一0—、 一 N R—、 一 S—、 一S O—又は一 S 0 2—を表し、 Y 2は、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、 場合により 置換基を有していてもよい低級アルケニレン基又は場合により置換基を有して いてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
Υ 3は、 単結合、 一 Ο—、 一 N R―、 一 S—、 一 S O—又は一 S 0 2—を表し、 Rは、 水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を 表し、
Lは、 場合により置換基を有していてもよいメチレン基を表し、
Zェ及び Z 2は、 同一又は異なり、 それぞれ単結合又は場合により置換基を有 していてもよい低級アルキレン基を表し、 或いは、
L及ぴ2 2は、 が結合する窒素原子と一緒になつて、 場合により置換 基を有していてもよ!/、脂肪族含窒素複素環式基を形成してもよく、
A rは、 場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環式基、 場合によ り置換基を有していてもよ！/、複素芳香族環式基又は場合により置換基を有して いてもょレ、脂肪族炭素環式基を表す]
で示されるピリ ドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩を提供するもので ある。 本発明は、 また、 前記式 （I ) で示される化合物を有効成分として含有する MC H受容体拮抗剤及び前記式 （I ) で示される化合物を含有する医薬組成物 を提供するものである。
以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、
「低級」 なる語は、 この語が付された基又は化合物の炭素数が 6以下、 好ま しくは 4以下であることを意味する。
「低級アルキル基」 には、 炭素数 1〜 6の直鎖状又は炭素数 3〜 6の分岐状 のアルキル基が包含され、 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プ 口ピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、ィソブチル基、 sec—プチル基、 tert —ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—アミ ル基、 1—メチルプチル基、 2—メチルプチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル 基、 1 —ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルぺ ンチル基、 2—メチルペンチル基、 3 _メチルペンチル基、 1， 1ージメチル ブチノレ基、 1， 2—ジメチルブチノレ基、 2 , 2—ジメチノレブチル基、 1—ェチ ルブチル基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル基、 1， 2 , 2—トリメチルプ 口ピル基、 1一ェチル一 2—メチルプロピル基、 1ーェチルー 1 _メチルプロ ピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」 には、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が包含さ れ、 具体的には、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク口ペンチ ル基及ぴシク口へキシル基が挙げられる。
「低級アルキレン基」 には、 炭素数 1〜 6の直鎖状又は炭素数 3〜 6の分岐 状のアルキレン基が包含され、 具体的には、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基、 へキシレン基等が挙げられる。
「低級アルケニレン基」 は、 鎖中に 1個の炭素一炭素二重結合を含む炭素数
2〜 6の直鎖状又は炭素数 3〜 6の分岐状のアルケニレン基であり、 具体的に は、 例えば、 ビニレン基、 1—プロべ-レン基、 2—プロぺニレン基、 1—ブ テニレン基、 2—ブテニレン基、 3—ブテニレン基、 2—ペンテ-レン基、 3 —ペンテ二レン基、 4一ペンテ二レン基、 1一へキセニレン基、 2—へキセニ レン基、 3—へキセニレン基、 4一へキセニレン基、 5—へキセニレン基等が 挙げられる。
「低級シクロアルキレン基」 には、 炭素数 3〜 6のシクロアルキレン基が包 含され、 具体的には、 例えば、 1， 1ーシクロプロピレン基、 1 , 2—シクロプ ロピレン基、 1 , 1—シクロブタ-レン基、 1 , 2—シクロブタニレン基、 1 , 3 ーシクロプタニレン基、 1， 1—シクロペンテ二レン基、 1， 2—シクロへキセ 二レン基、 1， 3—シクロへキセニレン基、 1 , 4—シクロへキセ-レン基等が 挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基」 、 「場合により置 換基を有していてもよい低級シクロアルキル基」 、 「場合により置換基を有し ていてもよい低級アルキレン基」 、 「場合により置換基を有していてもよい低 級ァルケ二レン基」 及び 「場合により置換基を有していてもよい低級シクロア ルキレン基」 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水 酸基、 アミノ基、 場合によりフッ素原子もしくは水酸基で置換されていてもよ い低級アルキル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 場 合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、 低級アル キルォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 低級アルキル ォキシカルボニルァミノ基、 低級アルキルォキシカルボ二ノレ (低級アルキル） アミノ基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 低 級アルキルカルボニルァミノ基、 低級アルキルカルボ二ノレ (低級アルキル) 了 ミノ基、 力ルバモイル基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキノレ 力ルバモイル基、 力ルバモイルァミノ基、 モノ低級アルキル力ルバモイルァミ ノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 モノ低級アルキル力ルバモイノレ (低級アルキル) アミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイノレ (低級アルキル) ァ ミノ基、 力ルバモイルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキ ルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホ二ノレ (低級アルキル) アミノ基、 スルファモイル基、 モノ低級アルキルスルファモイル基、 ジ低級アルキルスノレ ファモイル基、 スルファモイルァミノ基、 モノ低級アルキルスルファモイルァ ミノ基、 ジ低級アルキルスルファモイルァミノ基、 モノ低級アルキルスルファ モイル (低級アルキル) アミノ基、 ジ低級アルキルスルファモィル (低級アル キル） アミノ基などが挙げられ、 前記の低級アルキル基などの基は、 これらの 置換基の 1個もしくは複数個により置換されていることができる。
「脂肪族含窒素複素環式基」 には、 環員の一部として少なくとも 1個、 好ま しくは 1〜3個の窒素原子を含み且つ場合により 0〜 2個の酸素原子もしくは 0〜 2個の硫黄原子を含んでいてもよい、 3〜 7員の単環式もしくは 5〜1 2 員の多環式の飽和もしくは部分的不飽和の複素環式基が包含され、 具体的には、 例えば、 アジリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ホモピペラジニル基、 ホモピぺリジ-ル基、 モルホリニル基、 チオモルホリ二 ル基、 ォクタヒ ドロシクロペンタ [ b ]ピロリル基、 へキサヒ ドロピロリジニル 基、 ォクタヒ ドロインドリジニル基、 ォクタヒ ドロキノリジ-ル基、 ォク タヒ ドロピリ ド [ 2 . 1一 C ]ォキサジニル基、 2 , 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロ 一 5 H—ピロ口 [ 1 . 2 _ a ]イミダゾリル基等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」 には、 炭素数が 6〜 1 4、 好ましくは 6〜 1 0の単環 式もしくは多環式の芳香族炭素環式基が包含され、 具体的には、 例えば、 フエ ニル基、 ナフチル基、 フエナントリル基等が挙げられる。
「複素芳香族環式基」 には、 環員の一部として窒素原子、 酸素原子及び硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも 1個、 好ましくは 1〜5個含む、 5 〜 6員の単環式もしくは 8〜 1 4員の多環式の複素芳香族環式基が包含され、 具体的には、 例えば、 ピリジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ビラ ジル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 トリアゾリル基、 ォキ サゾリル基、 ィソキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアゾリル基、 イソチ ァゾリル基、 チアジアゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリダジ-ル基、 ピラジニ ル基、 フリル基、 チェニル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ ニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾ リル基、 ベンゾチアゾリル基、 、 ベンゾィソチアゾリル基、 インダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジュル基、 ナフチリジニル 基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 ピリ ド [ 3， 2— b ] ピリジル基等が挙げられる。
「脂肪族炭素環式基」 には、 炭素数 3〜1 0、 好ましくは 3〜8の単環式も しくは多環式の飽和もしくは部分的不飽和の炭素環式基が包含され、 具体的に は、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブテュル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノ二ノレ基、 シロ デシル基、 ビシクロへキシル基、 ァダマンチル基等が挙げられる。
「場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環式基」 、 「場合 により置換基を有していてもよい芳香族炭素環式基」 、 「場合により置換基を 有していてもよい複素芳香族環式基」 及び 「場合により置換基を有していても よい脂肪族炭素環式基」 における置換基としては、 「場合により置換基を有し ていてもよい低級アルキル基」 などにおいて可能な置換基として前述したもの に加えて、 ォキソ基、低級シクロアルキル基などが挙げられ、上記の環式基は、 これらの置換基の 1個もしくは複数個により置換されていることができる。
「場合により置換基を有していてもよいメチン基」における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級 アルキル基、 場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルォ キシ基などが挙げられる。
Rに対して定義されている 「場合により置換基を有していてもよい低級アル キル基」 における置換基としては、 例えば、ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級ハロアルコキシ基が好適である。
上記の置換基の定義において、 「ハロゲン原子」 としてはフッ素原子、 塩素 原子、 臭素原^"及びヨウ素原子が挙げられる。
「ォキソ基」 は、 有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基 （c = o) を形成する基 （=〇） を意味する。 「場合によりフッ素原子もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキ ル基」 には、 低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の一部もしくは全 部がフッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基が包含され、 後者のフッ素原子もしくは水酸基で置換されている低級アルキル基としては、 例えば、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2 一フルォロェチル基、 1， 2—ジフルォロェチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 1 , 2—ジヒ ドロキシェチル基等が挙げられる。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基」は、 酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が 結合した基が包含され、具体的には、低級アルキルォキシ基としてメ トキシ基、 ェトキシ基、 n—プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、 n—ブトキシ基、 イソプトキシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基等が挙げられ、 ま た、 フッ素原子で置換されている低級アルキルォキシ基として、 例えば、 フル ォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 1 , 2 - ジフルォロェトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」 は、 アミノ基 （一 N H 2) の水素原子の 1つが 低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 n—ブチル アミノ基、 sec—ブチルァミノ基、 tert—プチルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 は、 アミノ基 （_ NH 2) の 2個の水素原子が低 級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ジ （n—プロピル） ァミノ基、 .メ チル （n—プロピル） アミノ基、 ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシ低級アルキル基」 は、 低級アルキルォキシ基で置換さ れた低級アルキル基であり、 具体的には、 例えば、 メ トキシメチル基、 ェトキ シメチル基、 n _プロピルォキシメチル基、 イソプロピルォキシメチル基、 1 —メ トキシェチル基、 2—メ トキシェチル基等が挙げられる。 「低級アルキルォキシカルボニル基」 は、 カルボニル基 （一 C O—） に低級 アルキルォキシ基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシカルボ 二ル基を包含し、 具体的には、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 n—プロピルォキシカルボニル基、 ィソプロピルォキシカルボ二ノレ 基、 n一ブトキシカルボ二ノレ基、 イソブトキシカルボュル基、 tert—プトキシ カルボニル基、 n—ペンチルォキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシカルボニルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 N H 2 ) に低級 アルキルォキシカルボ-ル基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルォ キシカルボエルアミノ基を包含し、 具体的には、 例えば、 メ トキシカルボニル アミノ基、 ェトキシカルボニルァミノ基、 n—プロピルォキシカルボニルァミ ノ基、 イソプロピルォキシカルボニルァミノ基、 n—ブトキシカルボニルアミ ノ基、ィソブトキシカルボニルァミノ基、 tert—ブトキシカルボニルァミノ基、 n—ペンチルォキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシカルボ二ノレ (低級アルキル) アミノ基」 は、 モノ低級 アルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルォキシカル ボ-ル基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 メ トキシカルボニル （メ チル） アミノ基、 ェトキシカルボ-ル (メチル) アミノ基、 n—プロピルォキ シカルボニル （メチル） アミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボ-ル基」 は、 カルボニル基 （一 C O—） に低級アルキ ル基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルカルボ二ル基を包含し、 具 体的には、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソブチリル 基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルポニルォキシ基」 は、 酸素原子に低級アルキルカルボ二 ル基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 ァセトキシ基、 プロピオニル ォキシ基、 パレリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基等 が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 N H 2 ) の水素原子の 1つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 ァ セトアミ ド基、 プロピオ-ルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 バレリルアミ ノ基、 イソバレリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボュル (低級アルキル) アミノ基」 は、 モノ低級アルキ ルァミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニルと置換した基で あり、 例えば、 メチルカルボニル （メチル） アミノ基、 ェチルカルボニル （メ チル） アミノ基、 n—プロピルカルボニル （メチル） アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基 （一 C O N H 2) の 水素原子の 1つが低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、 n—プロピルカルパモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 n—プチルカルバモイル基、 sec—ブチルカルバ モイル基、 tert一ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基 （一 C O NH 2) の 2 個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジ メチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイノレ 基、 ジ （n—プロピル） 力ルバモイル基、 メチル （n—プロピル） 力ルバモイ ル基、 ジィソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 は、 アミノ基 (_ N H 2) の水素 原子の 1つがモノ低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、 具体的に は、 例えば、 メチルカルバモイルァミノ基、 ェチルカルバモイルァミノ基、 n 一プロピル力ルバモイルアミノ基、 イソプロピル力ルバモイルアミノ基、 n— プチルカルバモイルァミノ基、 sec—ブチノレ力ルバモイルァミノ基、 tert—ブチ ルカルバモイルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 N H 2) の水素原 子の 1つがジ低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルカルバモイルァミノ基、 ジェチルカルバモイルァミノ基、 ジ ( n—プロピル） 力ルバモイルァミノ基、 ジイソプロピル力ルバモイルァミノ 基、 ジ ( n—ブチル) カルパモイルァミノ基、 ジ (sec—ブチル) 力ルバモイル アミノ基、 ジ (tert—ブチル) 力ルバモイルァミノ基等が挙げられる。 「モノ低級アルキル力ルバモイノレ (低級アルキル) アミソ基」 は、 モノ低級 アルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキル力ルバモイル基 と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 モノメチルカルバモイノレ (メチル) アミノ基、 モノェチルカルバモイル （メチル） アミノ基、 [モノ （n—プロピ ル） カルパモイル] (メチル) アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイノレ (低級アルキル) アミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルアミノ基」 の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキル力ルバモイル基と 置換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルカルバモイル （メチル） ァ ミノ基、 ジェチルカルバモイル （メチル） アミノ基、 [ジ （n—プロピル） 力 ルバモイル] (メチル） アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 は、 酸素原子にモノ低級アルキ ルカルバモイル基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルカルバモ ィルォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基、 n—プロピル力ルバモイルォキ シ基、ィソプロピル力ルバモイルォキシ基、 n -プチルカルバモイルォキシ基、 sec—プチルカルバモイルォキシ基、 tert—ブチルカルバモイノレォキシ基等が挙 げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 は、 酸素原子にジ低級アルキル力 ルバモイル基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルカルバモイ ノレォキシ基、 ジェチルカルバモイルォキシ基、 ェチルメチルカルバモイノレォキ シ基、 ジ ( n—プロピル) 力ルバモイルォキシ基、 メチル ( n—プロピル) 力 ルバモイルォキシ基、 ジィソプロピルカルパモイルォキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホ-ル基」 は、 スルホニル基 （—S O 2) に低級アルキル 基が結合した基であり、 具体的には、 例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルス ノレホニル基、 n—プロピルスルホ-ル基、 イソプロピルスルホニル基、 n—ブ チノレスノレホニノレ基、 sec—プチノレスルホ二ノレ基、 tert—ブチノレスノレホニノレ基等が 挙げられる。
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 は、 アミノ基 （一 N H 2) の水素原子の 1つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 メ チルスルホ -ルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 n—プロピルスルホ二 ノレアミノ基、 イソプロピルスルホニノレアミノ基、 n—プチルスルホニルァミノ 基、 sec—ブチルスルホニルァミノ基、 tert—ブチルスルホニルァミノ基等が挙 げられる。
「低級アルキルスルホエル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低級アルキ ルァミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルスルホニル基で置換した基 であり、 具体的には、 例えば、 メタンスルホ-ル基、 エタンスルホ-ル基、 n —プロパンスノレホニル基、 ィソプロパンスルホニル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」 は、 スルファモイル基 （一 S〇2 NH 2) の水素原子の 1つが低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 例え ば、 モノメチノレスルファモイル基、 モノェチルスルファモイノレ基、 モノ （n— プロピル) スルファモイル基、 モノイソプロピルスルファモイル基、 モノ （n 一ブチル)スルファモイル基、モノ （sec—ブチル）スルファモイル基、モノ (tert —プチル） スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」 は、 スルファモイル基 (一 S 0 2 N H 2) の 2個の水素原子がそれぞれ低級アルキル基と置換した基であり、 具体的には、 口ピル） スルファモイル基、 ジイソプロピルスルファモイル基、 ジ （n—プチ ノレ） スルファモイル基、 ジ (sec—プチル) スルファモイル基、 ジ (tert—プチ ル） スルファモイル基等が挙げられる。
Figure imgf000017_0001
ミノ基」 は、 アミノ基 （一 NH 2) の水 素原子の 1つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体 的には、 例えば、
Figure imgf000017_0002
アミノ基、 （モノェチルスル ファモイル） アミノ基、 [モノ ( 11一プロピル) スルファモイル] アミノ基、
(モノィソプロピルスルファモイル) アミノ基、 [モノ ( n—ブチル) スルフ ァモイル] アミノ基、 [ (モノ sec—ブチル） スルファモイル] アミノ基、 [モ ノ （tert—プチル） スルファモイル] アミノ基等が挙げられる。 「 （ジ低級アルキルスルファモイル） アミノ基」 は、 アミノ基 （一NH 2) の 水素原子の 1つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体 的には、 例えば、 (ジメチルスルファモイル) アミノ基、 (ジェチルスルファ モイル） アミノ基、 （ェチルメチルスルファモイル） アミノ基、 [ジ （n—プ 口ピル） スルファモイル] アミノ基、 [メチル （n—プロピル） スルファモイ ル] アミノ基、 (ジィソプロピルスルファモイル) アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 モノ低 級アルキルァミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイ ル基と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 モノメチルスルファモイル （メ チル） アミノ基、 モノェチルスルファモイル （メチル） アミノ基、 [モノ （n 一プロピル） スルファモイル] (メチル) アミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル (低級アルキル) アミノ基」 は、 モノ低級 ァノレキルァミノ基の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基 と置換した基であり、 具体的には、 例えば、 ジメチルスルファモイル （メチル) アミノ基、 ジェチルスルファモイル (メチル) アミノ基、 [ジ （n—プロピル） スルファモイル] (メチル) アミノ基等が挙げられる。
一般式 （I ) で示されるピリ ドン誘導体の 「薬学上許容されうる塩」 として は、 医薬として許容されうる通常の塩が包含され、 式 （I ) の化合物のァミノ 基における酸付加塩もしくは含窒素複素環における酸付加塩、 又は式 （I ) の 化合物がカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加 塩などが例示される。
該酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩等の 無機酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 'くえん酸塩、 ァスコルビ ン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩； メタンスルホン酸塩、 イセチオン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等 が挙げられる。
また、 該塩基付加塩としては、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアルカリ金属 塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、 トリメチノレアミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシク口へキシルァミン塩、 エタ ノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 プロカイ ン塩、 N， N， ージベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙げら れる。
一般式 （I ) で表される化合物において、
x x, x 2及び x3としては、 いずれも、 場合により置換基を有していてもよい メチン基であるか、 又は X 2及ぴ X 3のいずれか一つが窒素原子であり且つ 残りの 2つが場合により置換基を有していてもよいメチン基、 特にいずれも無 置換のメチン基であるか、 又は X 1 X 2及び X 3のうちいずれか一つが窒素原子 であり且つ残りの 2つが無置換のメチン基であることが好適である。
x4、 x 5、 x6及び x 7としては、 いずれも、 場合により置換基を有していて もよぃメチン基、 特にメチン基が好適である。
丫丄としては単結合又は一〇一が好適である。
Y 2は、 場合により置換基を有していてもよいメチレン基、 場合により置換基 を有していてもよいエチレン基又は場合により置換基を有していてもよいビニ レン基が好ましく、 より好ましくはメチレン基、 エチレン基又はビュレン基で める。
Υ3としては単結合又は一 ο—が好適である。
そして、 一 Y —Y z— Y g—の組み合わせとしては、 特に一 O— C H 2—、 一 C H 2— O—、 エチレン基又はビエレン基が好適である。
2ェとしては、 単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基が 好ましく、 より好ましくは単結合又はメチレン基である。
Lとしては、 場合により置換基を有していてもよいメチレン基又は場合によ り置換基を有していてもよい低級シクロアルキレン基が好適であり、 特に場合 により低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基が推奨される。
Z 2としては、 単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基が 好適であり、 特に単結合又は場合により低級アルキル基で置換されていてもよ ぃメチレン基が推奨される。 Rx, L及ぴ∑2が、 が結合する窒素原子と一緒になつて形成される、場合 により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環基としては、 場合により 置換 ¾を有していてもよいピロリジン環又は場合により置換基を有していても よいピぺリジン環が好適である。
Rい L及ぴ∑2が、 1^が結合する窒素原子と一緒になつて形成される、 場合 により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環基である場合の R2とし ては、水素原子、場合により置換基を有していてもよい Ci Caのアルキル基、 場合により置換基を有していてもよい C3〜C5のシクロアルキル基が好適であ り、 特に C ^のアルキル基、 C3〜C5のシクロアルキル基が推奨される。 さらに、 及び R2としては、 同一又は異なり、 それぞれ水素原子、 場合に より置換基を有していてもよい Ci C のアルキル基、 場合により置換基を有 していてもよい C3〜C5のシクロアルキル基が好適であり、 特に Ci C のァ ルキル基、 c3〜c5のシクロアルキル基が推奨される。
及び R2が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて形成される、 場合 により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環基としては、 場合により 置換基を有していてもよいピロリジン環又は場合により置換基を有していても よいピペリジン環が好適である。
A rとしては、 場合により置換基を有していてもよいフエニル基又は場合に より置換基を有していてもよいピリジ-ル基が好ましく、 該置換基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ 基、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基及びトリフルォロメ トキシ 基からなる群から選択されるものが好適である。 Arは、 これらの置換基を、 例えば 1〜 3個有していてもよい。
かくして、 本発明により提供される前記一般式 （I) の化合物としては、 例 えば以下のものが挙げられる。 6T
Figure imgf000021_0001
09ひ 00/S00Zdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
ひ OO/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV zz
Figure imgf000024_0001
ひ OO/SOOZdf/IDd 00rS80/£00i OJSX 2Z
Figure imgf000025_0001
09ひ 00/SOO df/ェ:) d 00ZS80/S00Z: OAV fZ
Figure imgf000026_0001
09ひ 00/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV Z
Figure imgf000027_0001
09ひ 00/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV 9Z
Figure imgf000028_0001
09ひ 00/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00∑ O LZ
Figure imgf000029_0001
09ひ 00/SOOZdf/ェ:) d oozs80/soor OJSX 8Z
Figure imgf000030_0001
09ひ 00/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV
Figure imgf000031_0001
 08
Figure imgf000032_0001
ひ 00/S00Zdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV 18
Figure imgf000033_0001
ひ 00/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV
Figure imgf000034_0001
ひ 00/SOO df/ェ:) d 00ZS80/S00Z OfA εε
Figure imgf000035_0001
ひ OO/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV
Figure imgf000036_0001
ひ OO/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV 9£
Figure imgf000037_0001
09ひ 00/SOOZdf/ェ：)《! 00ZS80/S00Z OAV 98
Figure imgf000038_0001
09ひ 00/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV L2
Figure imgf000039_0001
09ひ 00/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV 8ε
Figure imgf000040_0001
ひ OO/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z: OAV 68
Figure imgf000041_0001
ひ 00/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV
Figure imgf000042_0001
40 If
Figure imgf000043_0001
Jf/X3d
Figure imgf000044_0001
ひ OO/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OAV
Figure imgf000045_0001
ひ OO/SOOZdf/ェ: W 00ZS80/S00Z OAV ff
Figure imgf000046_0001
09ひ 00/SOOZdf/ェ:) d 00ZS80/S00Z OfA
Figure imgf000047_0001
9
Figure imgf000048_0001
00ZS80/S00J ΟΛ\
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
oe
Figure imgf000052_0001
09ひ 00/S00Zdf/ェ:) d 00JS80/S00Z OAV また、 一般式 （I) で示される化合物のうち、 好適なものとしては、 以下に 述べるものが拳げられる。
. 4—ベンジルォキシー 1— {4— [2 - (ジメチノレアミノ） エトキシ] フエ -ル } 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
· 4 _ベンジルォキシー 1— {4— [2- (1—ピベリジニル） エトキシ] フ ェニル } 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
. 4一べンジノレ才キシ一 1 _ {4— [3— （1ーピペリジニノレ） プロピルォキ シ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一ベンジルォキシー 1一 (4一 { 2 - [ベンジル （メチノレ） ァミノ] エト キシ } フエ二ノレ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
. 4一ベンジルォキシー 1一 （4— { [ (2 S) 一 1一メチル—2—ピロリジ ュル] メ トキシ} フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
. 4一ベンジルォキシー 1一 {4一 [2— (ジェチルァミノ） エトキシ] フエ 二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
· 4一ベンジルォキシー 1一 {4一 [2— （1一ピロリジニル） エトキシ] フ ェニル } 一 1 H-ピリジン一 2—オン、
• 4一ベンジルォキシー 1一 {4— [2— （ジイソプロピルァミノ） エトキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一ベンジル才キシー 1一 (4 - { [ (3 R) — 1—シク口ペンチルー 3一 ピロリジニル] 才キシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一ベンジルォキシー 1一 (4一 { [ (3 R) — 1—イソプロピル一 3—ピ ロリジニル] 才キシ } フエニル) - 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4—ベンジルォキシー 1一 { 3—メチルー 4一 [2— ( 1ーピペリジニル) ェトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
· 4—ベンジルォキシー 1一 { 3 _フルオロー 4一 [2 - (1—ピペリジニノレ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
. 4一ベンジルォキシー 1一 { 3—フルォロ一 4一 [2— ( 1一ピロリジュノレ) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、 • 4 - (4一フルォロベンジルォキシ) 一 1一 { 4一 [2 - (1ーピペリジニ ル） エトキシ] フエ-ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4— (4一フルォロベンジルォキシ) 一 1一 { 4― [2— （1一ピロリジニ ノレ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン _ 2—オン、
· 1一 {4一 [2— (ジェチノレアミノ） エトキシ] フエエル) —4一 （4ーフ ルォロベンジルォキシ） 一 1 H—ピリジン _ 2—オン、
• 4一 (4—フルォロベンジルォキシ） — 1— {4— [2— (トランス一 2, 5—ジメチル一 1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1H—ピリジン一 2一オン、
· 4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニノレ） メ トキシ] _ 1一 {4— [2 - (1 一ピロリジニノレ) エトキシ] フエエル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4 - [4— (トリフルォロメチル) ベンジルォキシ] — 1一 {4— [2 - ( 1 一ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン _ 2—オン、
• 4― ( 2—フルォロベンジルォキシ) 一 1— {4— [2— ( 1—ピロリジニ ル） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 (3—フルォロベンジルォキシ) 一 1— { 4 - [2— (1 _ピロリジニ ノレ） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (E) — 2— (4一フルオロフヱニル） ビュル] — 1— {4 - [2 - (1一ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン · 4一 [ (E) 一 2—フエニノレビニル] 一 1— { 4一 [2 - (1—ピロリジニ ル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン _ 2—オン、
• 4 - [ (E) 一 2— （5—クロ口一 2—ピリジニル） ビュル] — 1一 {4— [2 - (1一ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} - 1 H—ピリジン一 2—才 ン、
· 4一 [ (E) 一 2— （5—フルォロ一 2—ピリジニル） ビュル] 一 1一 { 4 - [2- (1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} — 1H—ピリジン一 2— オン、 . 4一 [ (E) —2— （4ーフノレ才ロフエニル） ビニノレ] 一 1一 { 4 - [2— (2—ォキソ一 1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} — 1H—ピリジン一 2一オン、
• 4一 [ (E) —2— (4—フルオロフヱニル） ビュル] —1— (4一 { 2 - [ (3R) 一 3 _フルオロー 1—ピロリジニル] エトキシ } フエニル） 一 1H 一ピリジン一 2—オン、
• 4一 （2—フエニルェチル） 一 1一 {4— [2 - (1—ピロリジニル） エト キシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4— [2 - (4一フルオロフヱニル） ェチル] —1— {4一 [2— （1ーピ 口リジニル) ェトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 (2, 3—ジヒ ドロー 1H—インデン一 5—^ fルメ トキシ） - 1 - {4 — [2— （1一ピロリジニル） エトキシ] フエエル） 一 1H—ピリジン一 2— オン、
• 1— {4一 [2— (1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} —4— (3— チェニルメ トキシ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (3， 4ージクロロベンジル) 才キシ] — 1— {4- [2— ( 1ーピ ロリジニル） ェトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
- - (4ーメ トキシべンジルォキシ） 一 1一 {4— [2 - (1一ピロリジニ ル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H-ピリジン一 2—オン、
· 4一 （3—クロ口ベンジルォキシ） ー 1一 {4_ [2— (1—ピロリジニノレ) ェトキシ] フエュル } 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 （4一クロ口ベンジルォキシ） 一 1— {4— [2— （1—ピロリジニル) エトキシ] フエエル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
. 4 - (4一フルォロベンジルォキシ) ー1一 {3—メ トキシ一 4— [2- (1 一ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
. 4一 （4一フルォロベンジルォキシ） 一 1— {4— [2— （1一ピロリジニ ノレ） エトキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリ ミジン一 2—オン、 • 4一 （4一フルォロベンジルォキシ） 一1— {4— [2- (ジェチルァミノ） ェトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリミジン一 2—オン、
• 4—ベンジルォキシ一 1一 {4— [2 - (1一ピロリジニル） エトキシ] フ 工ニル } — 1 H—ピリミジン一 2—オン、
· 4一ベンジルォキシ一 1一 (4 - { 2 - [ (2 R) —2—メチルー 1一ピロ リジニル] エトキシ } フエニル） _ 1 H—ピリジン一 2—オン、
- 4 _ベンジルォキシ一 1一 (4 - { 2― [ (2 S) — 2—メチル一1—ピロ リジニル] エトキシ } フエニル） _ 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 1一 {4一 [2 - (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 7—ィル） ェ トキシ] フエ二ル} 一 4—ベンジルォキシ一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 1 - {4- [2- (7—ァザビシク口 [2. 2. 1] ヘプタ _ 7 _ィル） ェ トキシ] フエ二ル} - 4 - (4—フルォロベンジルォキシ) 一 1 H—ピリジン ― 2—オン、
• 1― { 4一 [2 - (8—ァザビシク口 [3. 2. 1] ォクター 8—ィル) ェ トキシ] フエ二ル} -4 - ( 4—フルォロベンジルォキシ) 一 1 H—ピリジン 一 2一オン、
• 4一 （4ーフノレオ口ペンジノレオキシ） 一 1ー {4— [ (2R, 7 a R) —へ キサヒ ドロー 1 H—ピロリジン一 2—ィルォキシ] フエ二ル} 一 1H—ピリジ ンー 2一オン、
· 4一 （4—フルォロベンジルォキシ） 一 1— (4一 {2— [ (3 S) 一 3— フノレオロー 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） - 1 H—ピリジン一 2一 オン、
• 4 - (4—フルォロベンジルォキシ） 一 1— (4一 { 2 - [ (3 R) - 3 - メ トキシ一 1—ピロリジニル] エトキシ } フエニル） 一 1H—ピリジン一 2— オン、
• 4― (4一クロ口ベンジルォキシ) — 1— (4 - { 2一 [ (3 R) 一 3—フ /レオ口一 1一ピロリジ -ル] エトキシ } フエニル） 一1H—ピリジン一 2—ォ ン、 • 4— [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1 _ {4— [2 - (ジ メチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— {4一 [2- (ジ ェチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン一 2—オン、
· 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1一 （4一 {2- [ (2 R, 5 R) -2, 5—ジメチルー 1一ピロリジニル] エトキシ } フエエル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] —1— (4一 {2— [ (2 R) — 2—メチルー 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） ― 1 H—ピリジ ン一 2—才ン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4— { 2 - [ (3 R) 一 3—フノレオ口 _ 1一ピロリジニル] ェトキシ} フエ二ノレ） 一 1H—ピリ ジン一 2一オン、
• 4— [ (5—クロロー 2—ピリジエル） メ トキシ] — 1一 （4一 {2— [ (3 R) 一 3—メ トキシ一 1—ピロリジニル] エトキシ } フエニル） - 1 H—ピリ ジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— {4 - [2 - (ジ イソプロピルァミノ） エトキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン一 2_オン、
• 4― [ (5—クロ口一2—ピリジニル） メ トキシ] ― 1 - (4- {2— [ (3 R) — 3—ヒ ドロキシー 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） 一 1H—ピ リジン一 2—オン、
• 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4— { 2 - 「 （3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 1—ピロリジニル] ェトキシ} フエニル) - 1 H—ピ リジン一 2—オン、
· 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1一 (4- { 2一 [ (3 R) — 3 - (2—フノレオ口エトキシ） 一 1一ピロリジニル] エトキシ } フエ二 ル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、 • 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] ー1一 （4一 {2- [ェ チル (プロピル) ァミノ] ェトキシ} フエニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1一 (4 - { 2一 [ェ チル （イソプロピル） ァミノ] エトキシ } フエエル） 一1H—ピリジン一 2_ オン、
• 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4一 { 2 - [ェ チル (メチル) ァミノ] エトキシ } フエニル) — 1 H—ピリジン _ 2—オン、 • 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4— {2— [ィ ソプロ ピル (メチル) ァミノ] エトキシ } フエニル) — 1H—ピリジン一 2— 才ン、
• 4- [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4- {2- [メ チル (プロピル) ァミノ] ェトキシ} フエニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4 - (4一フルォロベンジルォキシ） — 1— (4 - { 2一 [メチル （プロピ ノレ） ァミノ] エトキシ } フエニル) _ 1 H—ピリジン一 2—オン、
- 4 - (4一フルォロベンジルォキシ） 一 1— (4一 { 2 - [イソプロピル （メ チル） ァミノ] エトキシ } フェニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4一 [ (2 R) 一 2— (ジェチルアミノ） プロポキシ] フエ二ル} - 1 H—ピリジン一 2—ォ ン、
· 4一 [ (5_クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— {4- [ (2 S) —2— (ジェチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} - 1 H—ピリジン一 2—才 ン、
• 4― [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] —1—4一 { [ (3 R) _3—ピロリジニル] ォキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、 · 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジエル) メ トキシ] - 1 - ( 4一 { [ (3 R) 一 1—イソプロピル一 3—ピロリジ -ル] ォキシ } フエ-ル） 一 1H—ピリジ ン一 2—才ン、 • 4— [ (5—クロロー 2—ピリジ-ル） メ トキシ] — 1— (4一 { [ (3R) ― 1ーェチノレー 3—ピロリジニノレ] 才キシ } フエニル) 一 1 H—ピリジン一 2 一オン、
• 4_ [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4一 { [ (3 R) — 1一メチル一 3—ピロリジニル] ォキシ } フエニル） 一 1H—ピリジン一 2
—オン、
• 4一 [ (5—クロ口 ― 2—ピリジ:ニル） メ トキシコ - 1一 （4 ― { [ (2R) 一 2 —ピロリジニノレ] メ トキシ} フ.ェニル） — 1 H— 'ピリ 2 —オン、
- 4 - [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 (4 ― { [ (2 S)
― 2一ピロリジニル] メ トキシ} フ.ェニル） 一 1 H—ピリジン一 2一オン、
- 4一 [ (5—クロ口 ― 2—ピリジニル） メ トキシ] - 1一 (4 ― { [ (2 S) 一 1一イソプロピノレー 2一ピロリジニル] メ トキシ} フエニル） ― 1 H—ピリ ジン ― 2一オン、
- 4 - [ (5—クロ口 ― 2—ピリジ:ニル） メ トキシ] 一 1一 (4 ― { [ (2R) 一 1一イソプロピノレ一 2一ピロリジ:ニル] メ トキシ} フエ -ル） ― 1 H—ピリ ジン — 2—オン、
• 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジ:ニル） メ トキシ] 一 1一 （4 ― { [ (2R)
― 1ーシクロブチノレー 2一ピロリジ:ニル] メ トキシ} フエニル） ― 1 H_ピリ ジン ― 2一オン、
♦ 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジ:ニル） メ トキシ] - 1一 （4 ― { [ (2 S) 一 1—メチルー 2—ピロリジニル」 メ トキシ} フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジ -ル） メ トキシ] — 1— (4— { [ (2 S) 一 1ーェチルー 2—ピロリジニル] メ トキシ} フエニル） - 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4 - [(5—クロロー 2—ピリジ -ル） メ トキシ] 一 1一 （4— {(2R) 一 2一 [ェチル (メチル) ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 1H—ピリジン一 2—オン、 • 4— [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1一 (4一 {(2 S) - 2一 [ェチル （メチル） ァミノ] プロポキシ } フエニル) - 1 H—ピリジン一 2一オン、
• 4— [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— {4- [(2 R) - 2— （ジメチ /レアミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2 _オン、
• 4 - [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] - 1 - { 4 - [(2 S) - 2— (ジメチノレアミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4- [(5—クロロー 2—ピリジ-ル） メ トキシ] — 1一 （4一 {(2 R) 一 2— [メチル (プロピル) ァミノ] プロポキシ } フエニル) 一 1 H—ピリジン 一 2—才ン、
• 4 - [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4 - {(2 S) 一 2- [メチル (プロピル) ァミノ] プロポキシ } フエニル) 一 1 H—ピリジン 一 2—オン、
• 4 - [(5—クロロー 2 _ピリジニル) メ トキシ] — 1— (4 - {(2 R) ― 2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 1 H—ピリ ジン一 2—オン、
• 4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4 - {(2 S) ― 2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 1 H—ピリ ジン一 2—オン、
· 4— [(5—クロロー 2—ピリジニノレ) メ トキシ] — 1— { 4― [(2 R) 一 2 - (1一ピロリジニル） プロポキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—ォ ン、
. 4一 [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— {4一 [(2 S) 一 2 - ( 1一ピロリジニル) プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—ォ ン、
• 4― [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4- [2 - (イソ プロピルアミノ） ェトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
. 4- [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4— { 2 - [(2 R) 一 2—ブチノレアミノ] エトキシ } フエ-ノレ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4一 { 2 - [(2 S) 一 2—ブチノレアミノ] エトキシ } フエニル) - 1 H—ピリジン一 2 _オン、
• 4一 [(5—クロロー 2—ピリジニノレ） メ トキシ] 一 1一 { 4— [2- (シク 口ペンチルァミノ） エトキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4— [(5—クロロー 2—ピリジ -ル） メ トキシ] — 1— {4一 [3— (ジェ チルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2 _オン、
• 4— [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— (4- { 3 - [メ チル （プロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 1H—ピリジン一 2—ォ 上記化合物のなかでも、 特に以下の化合物群が好適される。
. 4一ベンジル才キシ一 1— { 4 - [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ」 フエ 二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
· 4一べンジルォキシ _ 1一 { 4 - [2 - (ジェチルァミノ） エトキシ] フエ 二/レ} 一 1 H—ピリジン一 2—才ン、
• 1 - {4_ [2 - (ジェチノレアミノ） ェトキシ] フエ二ル} -4- (4—フ
Figure imgf000061_0001
• 4 - (4ーフ /レオ口ベンジルォキシ) - 1 - { 4 - [ 2 - (シェチルァミノ ) エトキシ] フエュル } 一 1 H—ピリ ミジン一 2—オン、
. 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1 _ { 4一 [2 - (ジ メチルァミノ） エトキシ] フエエル) _ 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— {4一 [2 - (ジ ェチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン、
· 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4一 { 2 - [ェ チル (メチル) ァミノ] エトキシ } フエニル) - 1 Η—ピリジン一 2—オン、
• 4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニノレ） メ トキシ] — 1— (4 - { 2一 [ィ ソプロピル （メチル） ァミノ] エトキシ } フエ-ル） 一 1H—ピリジン一2— オン、
• 4― (4ーフノレオ口べンジノレオキシ) 一 1一 (4 - { 2 - [イソプロピノレ ( メチル） ァミノ] ェトキシ} フエニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4一 [2- (イソ プロピルァミノ） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [(5—クロロー 2_ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 (4 - { 2 - [(2 R) —2—ブチルァミノ] ェトキシ} フエニル) — 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4— [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— (4一 {2- [(2 S) 一 2—ブチルァミノ] エトキシ } フエニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン、 及ぴ
• 4― [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4一 [2— （シク 口ペンチルァミノ） ェトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン。
BJI：
• 4_ベンジルォキシー 1 _ (4- { [ (2 S) — 1一メチル一2—ピロリジ ニル] メ トキシ} フエニル） - 1 H—ピリジン一 2—オン、
· 4— [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4一 [ (2 R) 一 2— (ジェチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—才 ン、
• 4― [ (5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4— [ (2 S) 一 2— (ジェチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—才 ン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4一 { [ (2 S ) — 1—イソプロピル一 2—ピロリジエル] メ トキシ} フエニル） 一 1H—ピ リジン一 2一オン、
· 4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4一 { [ (2 S ) — 1—メチルー 2—ピロリジ -ル] メ トキシ} フエニル） 一 1H—ピリジン 一 2—オン、
• 4― [ (5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— (4 - { [ (2 S ) — 1一ェチル一 2—ピロリ ジニル] メ トキシ} フエニル) 一 1 H—ピリジン 一 2一オン、
• 4― [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4- [(2 R) ― 2一 (ジメチルァミノ) プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、 - 4- [(5—クロロー 2—ピリジ-ル） メ トキシ] — 1— {4— [(2 S) - 2- (ジメチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [(5 _クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— { 4― [(2 R) ― 2一 ( 1一ピロリジニル) プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—才 ン、 及び
· 4一 [(5—クロ口一 2_ピリジニル） メ トキシ] — 1一 { 4 - [(2 S) 一 2― (1 _ピロリジニル) プロボキシ] フエエノレ} ― 1 H—ピリジン一 2—才 ン。
C群：
• 4—ベンジルォキシー 1一 { 4― [2— ( 1一ピロリジニノレ) エトキシ] フ ェニル } 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
. 4— (4—フルォロペンジノレオキシ） 一 1— {4一 [2 - (1一ピロリジニ ル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] - 1 - { 4― [2— ( 1 一ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
· 4一 [ (E) 一 2— (4一フルオロフヱニル） ビエル] - 1 - { 4一 [2 - (1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4— [ (E) —2—フエニノレビ-ル] — 1— {4— [2— (1—ピロリジニ ル） エトキシ] フエ-ノレ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4 - (4—クロ口べンジ /レオキシ） — 1— { 4 - [2 - ( 1一ピロリジニル ) エトキシ] フエ二ル} 一 1 Ή—ピリジン一 2—オン、
• 4 - (4—フルォロペンジノレオキシ) — 1— { 4― [2 - ( 1一ピロリジニ ル） エトキシ] フエ-ル} — 1 H—ピリ ミジン一 2—オン、
• 4 - [ (5—クロロー 2— ピリジニル) メ トキシ] 一 1一 （4一 { [ (3 R ) 一 1—イソプロピル— 3—ピロリジニル] ォキシ } フエニル） 一 1 H—ピリ ジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4一 { [ (3 R ) 一 1—ェチルー 3—ピロリジニル] 才キシ } フエニル) 一 1 H—ピリジン一
5 2—オン、 及び
• 4一 [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1一 （4— {[(3 R) - 1—メチルー 3—ピロリジニル] ォキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2— オン。
本発明によれば、 また、 一般式 ( 1 - 3)
丄 u
Figure imgf000064_0001
、 1、 i、 I、 2、 .1 > 入 2ヽ 3ヽ 入 、 c：、 ί 6、 八7、 1、 i 2、 Q、
L, Z l 22及ぴ八]：は、 前記の意味を有する]
で示される化合物を好適なものとして挙げることができる。
ここで、 一般式 （1—3) で示される化合物としては、 例えば以卞のものが
15 挙げられる。
. 4一ベンジルォキシ一 1— { 4— [2 - (1一ォキシドージメチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4—ベンジルォキシー 1一 (4 - { [ (2 S) 一 1一ォキシドー 1一メチル —2—ピロリジニル] メ トキシ} フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、 0 . 4 _ベンジルォキシ一 1一 { 4— [2 - (1—ォキシドージェチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4—ベンジルォキシ— 1一 { 4― [2— ( 1—ォキシドー 1—ピロリジニル ) エトキシ] フエ二ル} 一 1H—ピリジン _ 2—オン、 . 4— (4一フルォロベンジルォキシ） 一 1一 {4一 [2 - (1ーォキシド一
1—ピロリジニル) ェトキシ] フエ二ル} — 1H—ピリジン一 2_オン、
• 1一 {4- [2 - ( 1—ォキシドージュチルァミノ） エトキシ] フエ二ル}
—4一 （4一フルォロベンジルォキシ） 一 1 H—ピリジン一 2 _オン、
· 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジエル) メ トキシ] — 1— {4— [2 - (1
—ォキシドー 1 _ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2
—オン、
• 4— [ (E) —2— (4—フルオロフユエル） ビュル] 一 1— { 4一 [2— ( 1一ォキシドー 1 _ピロリジニル） エ トキシ] フエ二ル} — 1H—ピリジン —2—オン、
• 4— [ (E) _ 2—フエ二ルビニル] — 1— {4_ [2— (1—ォキシド一 1 _ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4— (4一クロ口ベンジルォキシ） 一 1— {4一 [2— （1一ォキシドー 1 一ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
· 4一 (4一フル'ォロペンジノレオキシ) — 1— { 4 - [2— (1—ォキシドー 1一ピロリジニル） エトキシ] フエ-ル} 一 1 H—ピリミジン一 2—オン、
• 4 - (4—フルォロベンジルォキシ) — 1— { 4一 [ 2― (1—ォキシドー ジェチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリミジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1一 {4一 [2- (1 一ォキシドージメチルァミノ） エトキシコ フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2 - オン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— {4一 [2— (1 —ォキシドージェチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2 - オン、
· 4— [ (5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] _ 1一 (4— { 2― [ 1 —ォキシドーェチル （メチル） ァミノ] ェトキシ} フェニル) - 1 H—ピリジ ンー 2—才ン、
• 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4一 { 2一 [ 1 ーォキシド一イソプロピル （メチル） ァミノ] エトキシ } フエニル） 一 1H— ピリジン一 2 _オン、
- 4 - (4 _フルォロベンジルォキシ) — 1— (4— { 2 - [1ーォキシド一 イソプロピル (メチル) ァミノ] ェトキシ} フエニル) 一 1H—ピリジン一 2 —オン、
• 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4— [ (2 R) —2— (1—ォキシド一ジェチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1H—ピ リジン一 2一オン、
. 4— [ (5—クロロー 2—ピリジ-ル） メ トキシ] — 1— {4— [ (2 S) 一 2— ( 1—ォキシドージェチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピ リジン一 2—オン、
• 4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 (4 - { [ (3 R ) 一 1—ォキシドー 1 f ソプロピル一 3—ピロリジ-ノレ] 才キシ } フエ二ノレ ) 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
- 4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1— (4 - { [ ( 3 R ) 一 1一ォキシドー 1—ェチル _ 3—ピロリジニル] ォキシ } フエ-ル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4一 { [ (3 R ) — 1ーォキシド一 1ーメチノレ一 3—ピロリジニノレ] 才キシ } フエ-ノレ） - 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1一 (4 - { [ (2 S ) 一 1一ォキシド— 1—ィソプロピル一 2—ピロリジニル] メ トキシ} フエ二 ル） 一 1 H—ピリジン一 2—才ン、
• 4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— (4- { [ (2 S ) _ 1一ォキシドー 1—メチル一 2—ピロリジニル] メ トキシ} フエ二ノレ） ―
1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1一 （4一 { [ (2 S ) 一 1一ォキシドー 1—ェチノレ一 2—ピロリジニル] メ トキシ} フエ-ノレ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [(5—クロロー 2—ピリジ-ル） メ トキシ] 一 1一 {4一 [(2 R) 一 2― (1—ォキシド一ジメチルァミノ） プロボキシ] フエ二ル} — 1H—ピリ ジン一 2一オン、
· 4_ [(5—クロロー 2_ピリジニノレ） メ トキシ] 一 1一 {4一 [(2 S) - 2― (1—ォキシドージメチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} - 1 Η—ピリ ジン一 2—オン、
• 4― [(5—クロ口一 2_ピリジニル) メ トキシ] - 1 - { 4― [(2 R) 一 2 - ( 1 _ォキシドー 1一ピロリジニル） プロポキシ] フエ二ル} — 1H—ピ リジン一 2—オン、
• 4― [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4— [ ( 2 S ) 一 2 - (1ーォキシド一 1—ピロリジニル） プロポキシ] フエ二ル} 一 1H—ピ リジン— 2—オン。
本発明により提供される前記一般式 （I) で示される化合物は、 例えば、 下 記の製造法又は後記実施例に示す方法等により製造することができる。 ただし、 本発明の化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではなレ、。
製造法 1
一般式 （I I)
Figure imgf000067_0001
[式中、
Xェ及び χ 2は同一又は異なり、 それぞれ場合により置換基を有していてもよ ぃメチン基又は窒素原子を表し、
Dpは次式 （a) 又は （b)
Figure imgf000067_0002
(a)、 0ヽ ） で示される基を意味し、 ここで y iは単結合、 一 0_、 _NRP―、 — S—、 一SO—又は一S〇2—を表し、 y2は場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、場合により置 換基を有していてもよい低級ァルケ-レン基又は場合により置換基を有してい てもよい低級シクロアルキレン基を表し、
y3は単結合、 一 O—、 _NRP—、 — S—、 一 SO—又は一 S02—を表し、 R pは水素原子、場合により置換基を有していてもよレ、低級アルキル基又はァ ミノ基もしくはィミノ基の保護基を表し、
A r Fは場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環式基、場合により 置換基を有していてもよい複素芳香族環式基又は場合により置換基を有してい てもよレ、脂肪族炭素環式基を表し、
P！は水酸基の保護基を表す]
で示される化合物又はその塩を一般式 (I I I)
Figure imgf000068_0001
[式中、
x4、 x5、 x6及び x7は同一又は異なり、 それぞれ場合により置換基を有し ていてもよいメチン基又は窒素原子を表し、 但し、 x4、 x5、 x6及び x7のう ちの 3つ以上が同時に窒素原子を表すことはなく、
は脱離基、 （HO)2B—基又は （R3) 3S n—基を表し、 ここで
1 3は〇1〜〇8ァルキル基を表し、
P2は水酸基の保護基を表す]
で示される化合物又はその塩と反応させることにより、 一般式 （I V)
Figure imgf000068_0002
[式中、 Dp、 xい x2、 x4、 x5、 x6、 x7、 及び P 2は前記の意味を有する] で示される化合物とすることができる。
上記一般式 （I V) で示される化合物において Dpが式 （b) で示される基で ある化合物、 すなわち、 一般式 （I V—b)
Figure imgf000069_0001
[式中、
4、 x5、 x6、 x7、 Pi及び P2は前記の意味を有する] で示される化合物から保護基 Piを除去して得られる遊離水酸基体又はその塩 は、 所望により該水酸基を脱離基に変換した後、 一般式 （V)
Figure imgf000069_0002
[式中、
Jは水酸基又は脱離基を表し、
Ar p、 yェ及ぴ 2は前記の意味を有する]
で示される化合物と反応させることにより、 上記一般式 （I V) で示される化 合物において Dpが次式 （c) 1、 ヽ ( )
[式中、
Arp、 y i及ぴ 2は前記の意味を有する]
で示される基である化合物、 即ち、 一般式 （I V—c)
(IV-c)
Figure imgf000069_0003
[式中、
Arp、 yい y2、 x 1 x 2、 x4、 x5、 x6、 x 7及ぴ P 2は前記の意味を有 する']
で示される化合物とすることができる。
一般式 （I V) で示される化合物から保護基 P2を除去して得られる遊離水酸 基体又はその塩は、 所望により水酸基を脱離基に変換した後、 一般式 （V I) ス | ρ.Ζ2ΡγΒ2Ρ
[式中、
Jは水酸基もしくは脱離基を表し、
R 及び R /は同一又は異なり、 それぞれ水素原子、 場合により置換基を有 していてもよい低級アルキル基、 場合により置換基を有していてもょレヽ低級シ クロアルキル基、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキルカルボ二 ル基、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキルォキシカルボニル基 又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ二ル基を表す力、 或いは R 及び R2 Pがそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 場合により 置換基を有していてもよ 、脂肪族含窒素複素環式基を形成してもよく、
及び は同一又は異り、 それぞれ単結合又は場合により置換基を有し ていてもよい低級アルキレン基を表し、
Lpは場合により置換基を有していてもよいメチレン基を表し、 Ι^Ρ、 Lp及 び Z2 Pは R /が結合する窒素原子と一緒になつて、 場合により置換基を有して いてもよい脂肪族含窒素複素環基を形成してもよい] '
で示される化合物又はその塩と反応させることにより、 一般式 （VI I )
Figure imgf000070_0001
J
[式中、
Dp、 Pし
xい x2、 x4、 x5、 x6、 x7、 Z 、 Z2 Lp、 及ぴ R2 Pは 前記の意味を 2有する]
で示される化合物とすることができる。
一般式 （I V) で示される化合物から保護基 P2を除去して得られる避離水酸 基体又はその塩は、 所望により水酸基を脱離基に変換した後、 一般式 （V I— 1)
(VI-1)
[式中、
J、 Zx p, Z2 P、 Lpは、 前記の意味を有し、
0 は水酸基もしくは脱離基を表すか又は Z2 Pと一緒になつてカルボ-ル基 を形成していてもよい]
で示される化合物又はその塩と反応させることにより、 一般式 （V I I — 1)
Figure imgf000071_0001
[式中、
Dp、 Xい x2、 x4、 x5、 x6、 x7、 Zx Z2 P及び Lpは前記の意味を 有する]
で示される化合物とすることができる。
一般式 （V I 1 -1) で示される化合物又はその塩は、 が水酸基である場 合には所望により該水酸基を脱離基に変換した後、 一般式 （V I— 2)
Figure imgf000071_0002
[式中、
R , R2 Pは、 前記の意味を有する]
で示される化合物又はその塩と反応させることにより、 一般式 （V I I) で示 される化合物とすることができる。
—般式 （V I I) で示される化合物において 及び R2 Pが同一もしく ίま異 なって少なくとも 1つが水素原子である場合の化合物又はその塩は、一般 (V 1 -3) 2P (VI-3)
[式中、
R2 Pは前記の意味を有し、
G2は水酸基もしくは脱離基を表すか又は R /と一緒になつてカルボ二ノレ基 を形成していてもよい]
で示される化合物又はその塩もしくは酸無水物と反応させることにより、 一般 式 （V I I) で示される化合物とすることができる。
一般式 （V I I) で示される化合物において Dpが式 （b) で示される基であ るとき、 すなわち、 一般式 （V I I -b)
Figure imgf000072_0001
[式中、
Pい xい x2、 x4、 x5、 x6、 x7、 Zx Z2 Lp、 及び R2 Pは 前記の意味を有する]
で示される化合物である場合、該化合物から保護基 を除去して得られる遊離 水酸基体又はその塩は、 所望により水酸基を脱離基に変換した後、 一般式 （V) で示される化合物と反応させることにより、 一般式 (V I I一 c)
Figure imgf000073_0001
[式中、
Arp、 yい y2、 1Λ x2、 x 4、 x5、 x6、 x7、 ヽ Z2 P、 L P R 1 P及び R 2 pは前記の意味を有する]
で示される化合物とすることができる。
一般式 （V I I) で示される化合物において Dpが式 （a) で示される基でお るとき、 すなわち、 一般式 （V I I -a)
Figure imgf000073_0002
[式中、
ArF、 yい y2、 y 3、 xい x2、 x 4、 x5、 x6、 い Z x p Z 、 L p、 R 1 p及び R 2 pは前記の意味を有する]
で示される化合物である場合、 該化合物から保護基を除去することにより、 本 発明の前記一般式 （I) に包含される一般式 （I一 1)
Figure imgf000073_0003
[式中、
上 1、 2、 X 1、 X 2、 4、 X 5、 6、
及び A rは前記の意味を有する]
で示される化合物を製造することができる。 以上に述べた製造法 1は、 前記一般式 （I ) で示される化合物のうち、 X i及び X 2が同一又は異なり、 それぞれ場合により置換基を有していてもよぃメチン基 又は窒素原子を表し、 x 3がメチン基を示す場合の化合物、 すなわち、 上記一般 式 （ I _ 1 ) で示される化合物の製造法である。
J、 又は G 2における脱離基としては、 例えば、 塩素原子、 臭素原子 もしくはョゥ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニル基、 エタンスルホニ ル基、 ベンゼンスルホニル基等の有機スルホニル基；メタンスルホニルォキシ 基、 トリフルォロメタンスルホニノレオキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ 基等の有機スルホニルォキシ基等が挙げられる。
上記反応において、 反応物質中に、 当該反応に関与しないアミノ基、 ィミノ 基、 水酸基、 カルボキシル基、 ォキソ基、 カルボニル基等の官能基が存在する 場合には、 これらの官能基は、 適宜、 保護基で保護した後に反応を行い、 反応 後に当該保護基を除去することができる。
アミノ基及びィミノ基の保護基としては、 その機能を有するものであれば特 に限定されるものではなく、 例えば、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 3 , 4—ジメ トキシベンジノレ基、 o—ニトロべンジノレ基、 p—二トロべンジノレ 基、 ベンズヒ ドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、 ァセチル 基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 ビバロイル基等の低級アルカノィル基；ベ ンゾィル基；フエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリ一ルアルカ ノィル基；メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピルォキシ力 ルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボ二ノレ 基；ベンジルォキシカルボニル基、 p—ュトロべンジルォキシカルボニル基、 フエネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基； トリメチ ルシリル基、 t e r t —プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基； テトラヒドロビラニル基； トリメチルシリルェトキシメチル基；メチルスルホ ニル基、 ェチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスノレホ -ル基、 トルエンスルホニル基等のァリ一ルスルホニル基等が挙げられ、特に、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 t e r tーブトキシカルボニル基、 トリメチルシ リルェトキシメチル基、 メチルスルホニル基等:^好ましい。
水酸基の保護基としては、 その機能を有する のであれば特に限定されるも のではなく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プ ϋピル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基等の低級アルキル基； トリメチルシリル基、 t e r t一プチ ノレジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基 ；メ トキシメチル基、 2—メ ト キシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチノレ基；テトラヒ ドロビラ二ノレ 基； トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、 p—メ トキシベンジル 基、 2 , 3—ジメ トキシべンジル基、 o—ニト ベンジル基、 ρ—二トロベン ジル基、 トリチル基等のァラルキル基；ホルミノレ基、 ァセチル基等のァシル基 等が挙げられ、 特に、 メチル基、 メ トキシメチノレ基、 テトラヒ ドロビラニル基、 トリチル基、 トリメチルシリルェトキシメチル基、 t e r tーブチルジメチル シリル基、 ァセチル基等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、 その機能を有するものであれば特に限定 されるものではなく、 例えば、 メチル基、 ェチ レ基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 t e r t—プチル基等の低級アルキル基 ； 2 , 2 , 2—トリクロロェチ ル基等のハロ低級アルキル基； 2 _プロぺニル基等の低級アルケニル基；ベン ジル基、 ρ—メ トキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、ベンズヒ ドリノレ基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特〖こ、 メチル基、 ェチル基、 t e r t—ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンズヒ ドリル基等が好ましい。
ォキソ基及びカルボニル基の保護基としては、 その機能を有するものであれ ば特に限定されるものではなく、 例えば、 エチレンケタール、 トリメチレンケ タール、 ジメチルケタール等のァセタール、 ケタール等が挙げられる。
一般式 （I I ) で示される化合物と一般式 （ュ 1 1 ) で示される化合物との 反応は、 通常、 化合物 （I I ) 1モルに対して、 化合物 （I I I ) を 0 . 5モ ルないし過剰モル、 好ましくは等モルないし 5モル用いて行うことができる。 反応は、通常、無溶媒で又は不活性溶媒中で行われ、該不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロロホルム、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジ メチノレホノレムアミ ド、 N—メチノレピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼ ン、 トルエン、 ニトロベンゼン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、 上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 該塩基としては、 例 えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4ージメ チルァミノピリジン、 テトラブチルアンモニゥムフロリ ド等のアミン類；酢酸 ナトリウム、 酢酸カリウム、 ナトリウム t _ブトキシド、 カリウム tーブトキ シド等の有機塩基；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭 酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 リン酸カリウム等の無機塩 基を使用することができる。 .
該塩基の使用量は、 通常、 一般式 （I I ) で示される化合物 1モルに対して、 等モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜5モルとすることができる。
また、 上記反応は銅化合物及びパラジゥム化合物から選ばれる金属化合物の 存在下に行うことが好ましく、 該金属化合物としては、 例えば、 鲖 （0 ) 、 塩 化銅 （ I ) 、 塩化銅 （1 1 ) 、 臭化銅 （ I ) 、 臭化銅 （ I I ) 、 ョゥ化銅 （ I ) 、 ョゥ化銅 （1 1 ) 、 酸化銅 （ I ) 、 酸化銅 （1 1 ) 、 酢酸銅 （ I I ) 、 銅 （ I
1 ) ァセチルァセトナート等の銅化合物；酢酸パラジウム、 ジパラジウム ト リス (ジベンジリデンアセトン) 等のパラジウム化合物を使用することができ る。
該金属化合物の使用量は、 通常、 一般式 （I I ) で示される化合物 1モルに 対して、 0 . 0 1モルないし過剰モル、 好ましくは 0 . 0 5〜5モルとするこ とができる。
パラジウム化合物を使用する場合には、 有機リン化合物の共存下に反応を行 うことが好ましく、 該有機リン化合物としては、 例えば、 トリ _ t一プチルホ スフイン、 トリフエ二ノレホスフィン、 ジフエニノレホスフイノフエ口セン、 2 ,
2， 一ビスジフエ二ルホスフイノ） 一 1 , 1 ' -ビナフチル等を使用すること ができる。 該有機リン化合物の使用量は、 通常、 該反応に使用するパラジウム化合物 1 モルに対して、 等モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜 3モルとすることがで きる。
反応温度は、 通常、 0°C〜300°C、 好ましくは 2 0°C〜200°Cの範囲内 が適当であり、 反応時間は、 通常、 5分間ないし 14 日間、 好ましくは 2時間 ないし 7日間程度とすることができる。
反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 （I V) で示される化合物の粗生成 物を得ることができる。 このようにして得られる一般式 （I V) で示される化 合物は、 常法に従って精製し又は精製することなく次の反応に用いることがで きる。
一般式 （I V— b) で示される化合物から保護基 を除去して得られる遊離 水酸基体もしくはその塩又は該水酸基を脱離基に変換した化合物と一般式 （V) で示される化合物との反応は、 通常、 一般式 （IV— b) で示される化合物か ら保護基 Pェを除去して得られる遊離水酸基体もしく ί その塩又は該水酸基を 脱離基に変換した化合物 1モルに対して、 化合物 （Λ を 0. 5モルないし過 剰モル、 好ましくは 0. 5〜2モル用いて行うことができる。
反応は、通常、無溶媒で又は不活性溶媒中で行われ、 該不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロロホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭素、 η—へ プタン、 η一へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 エチレングリコーノレ、 ジメチノレエ 一テル、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν—メチ ルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド等又はその混合容媒等が好適である。 反応温度は、 通常、 一 20°C〜200°C、 好ましく は 0°C〜100°Cの範囲 内が適当であり、 反応時間は、 通常、 5分間ないし 1 4日間、 好ましくは 30 分間ないし 2日間程度とすることができる。
一般式 （I V—b) で示される化合物から保護基 Pュを除去して得られる遊離 水酸基体もしくはその塩又は該水酸基を脱離基に変换した化合物と一般式 （V) で示される化合物が共に遊離水酸基を含有する場合には、 反応は、 縮合剤とし て、 例えば、 ジアルキルァゾジカルボキシレ一ト、 1、 1 ' 一 （ァゾジカルボ ニル）ジアミ ド等のァゾ化合物； トリアリールホスフィン、 トリアルキルホスフ イン等の有機リン化合物を用いる光延反応などによって行うことが好ましい。 用いるァゾ化合物としては、 例えば、 ジメチルァゾジカルボキシレート、 ジェ チルァゾジカルボキシレート、 ジイソプロピルァゾジカルボキシレート、 ジ一 t-ブチルァゾジ力ノレボキシレート、 ジべンジルァゾジカルボキシレート、 1、 1 ' 一 （ァゾジカルボニル）ビス （ジメチルアミ ド） 、 1、 1， 一 （ァゾジカル ボニル)ジピぺリジド、 1、 1， 一 （ァゾジカルボニル)ジモロホリ ド等が挙げ られ、 有機リン化合物としては、 例えば、 トリフエニルホスフィン、 トリ トリ ノレホスフィン、 トリェチノレホスフィン、 トリブチノレホスフィン、 トリオクチノレ ホスフィン等を使用することができる。
該ァゾ化合物及び有機リン化合物の使用量は、 通常、 一般式 （I V—b ) で 示される化合物から保護基 P iを除去して得られる遊離水酸基体もしくはその 塩 1モルに対して、 等モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜1 0モルとするこ とができる。
一般式 （I V—b ) で示される化合物から保護基 P iを除去して得られる遊離 水酸基体もしくはその塩又は該水酸基を脱離基に変換した化合物及び一般式
(V) で示される化合物のいずれか一方が遊離水酸基体であり且つ他方が脱離 基を有している場合には、 反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。 該塩基 としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジ ン、 4一ジメチルァミノピリジン、 テトラプチルアンモニゥムフロリ ド等のァ ミン類；酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム、 ナトリウム t一ブトキシド、 力リウ ム t一ブトキシド等の有機塩基；金属リチウム、 金属ナトリウム、 金属力リウ ム、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸水素ナトリゥ ム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸 化力リゥム、 リン酸カリゥム等の無機塩基を使用することができる。
該塩基の使用量は、 通常、 一般式 （I V—b ) で示される化合物から保護基 Pェを除去して得られる遊離水酸基体もしくはその塩又は該水酸基を脱離基に 変換した化合物 1モルに対して、 0. 5モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜 1. 5モルとすることができる。
反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 （I V_a) で示される化合物の粗 生成物を得ることができる。
一般式 （ I V) で示される化合物から保護基 P2を除去して得られる遊離水酸 基体もしくはその塩又は該水酸基を脱離基に変換した化合物と一般式 （V I ) 又は一般式 （V I—1) で示される化合物との反応は、 前述した一般式 （I V — b ) で示される化合物から保護基 Piを除去して得られる遊離水酸基体もしく はその塩又は該水酸基を脱離基に変換した化合物と一般式 （V) で示される化 合物との反応と同様の条件下で行うことができ、 一般式 （V I I) で示される 粗生成物を得ることができる。
一般式 （V I 1 -1) で示される化合物もしくはその塩又は が水酸基であ る場合には所望により該水酸基を脱離基に変換した化合物と一般式 （V I— 2) で示される化合物との反応は、 通常、 一般式 （V I 1 - 1) で示される化合物 もしくはその塩又は が水酸基である場合は所望により該水酸基を脱離基に 変換した化合物 1モルに対して、 化合物 (V I - 2) を 0. 5モルないし過剰 モル、 好ましくは 0. 5〜 5モル用いて行うことができる。
反応は、通常、無溶媒で又は不活性溶媒中で行われ、該不活性溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 11—プロパノール、 塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭素、 n—ヘプタン、 n—へキサン、 ベ ンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 エチレングリコール、 ジメチルエーテノレ、 酢酸メチル、 酢酸 ェチル、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、 通常、 一 20 °C〜 200 °C、 好ましくは 0 °C〜 100 °Cの範囲 内が適当であり、 反応時間は、 通常、 5分間ないし 14日間、 好ましくは 30 分間ないし 2日間程度とすることができる。 が水酸基であり且つ該水酸基が脱離基に変換されている一般式（V I I— 1 ) で示される化合物もしくはその塩を用いる場合には、 反応は塩基の存在下 又は非存在下に行うことができ、 該塩基としては、 例えば、 金属リチウム、 金 属ナトリウム、 金属カリウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素ィ匕カ リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシ ム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 リン酸カリゥム等の無機塩基を使用" Tる ことができる。
該塩基の使用量は、 通常、 一般式 （V I I - 1 ) で示される化合物もしくは その塩 1モルに対して、 0 . 5モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜2モノレと することができる。
一般式 （V I 1 - 1 ) で示される化合物もしくはその塩又は が水酸 であ る場合には所望により該水酸基を脱離基に変換した化合物がカルボニル基 含 有する場合には、反応は還元剤の存在下に行うことができ、該還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素：^リ ゥム、 水素化ホウ素セシウム、 水素化ホウ素テトラメチルアンモニゥム、 フ 素 化ホウ素テトラェチルアンモニゥム、 水素化ホウ素テトラ n—ブチルアン^ 二 ゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素テトラ n—ブチル アンモニゥム、 トリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリム、 トリァセトキシ水 化 ホウ素テトラメチルアンモニゥム、 ボラン ジメチルスルフイ ド錯体、 ボラン ピリジン錯体、 ボラン テトラヒ ドロフラン錯体、 ボラン N, N—ジェチル ァニリン錯体等を使用することができる。
該還元剤の使用量は、 通常、 一般式 （V I 1 - 1 ) で示される化合物も Iく はその塩又は が水酸基である場合には所望により該水酸基を脱離基に 換 した化合物 1モルに対して、 0 . 5モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜 1 0 モルとすることができる。
また、上記反応は酸の存在下又は非存在下に行うことができ、該酸としては、 例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 トルエンス ルホン酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等のプロトン酸、 二塩化亜鉛、 二臭化 鉛、 二ヨウ化亜鉛、 四塩化チタン、 テトライソプロポキシチタン、 テトラ n—ブチ ルアンモニゥムクロリ ド等のルイス酸を使用することができる。
該酸の使用量は、 通常、 一般式 （V I 1 -1) で示される化合物もしくはそ の塩又は が水酸基である場合には所望により当該水酸基を脱離基に変換し た化合物 1モルに対して、 0. 5モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜10モ ルとすることができる。
一般式 （V I 1 - 1) で示される化合物又はその塩が水酸基を含有する場合 には、 反応は、 縮合剤として、 例えば、 ジアルキルァゾジカルボキシレート、
1, 1 ' - (ァゾジカルボニル)ジァミ ド等のァゾ化合物； トリァリールホスフ イン、 トリアルキルホスフィン等の有機リン化合物を用いる光延反応などによ つて行うことが好ましい。 用いるァゾ化合物としては、 例えば、 ジメチルァゾ ジカルボキシレート、 ジェチルァゾジカルボキシレート、 ジイソプロピルァゾ ジカルボキシレート、 ジー t-プチノレァゾジカルボキシレート、 ジペンジノレアゾ ジカルボキシレート、 1、 1， — (ァゾジカルボニル）ビス (ジメチルアミ ド） 、 ι ι' - (ァゾジカルボニル）ジピペリジド、 i、 1' 一 （ァゾジカルボニル） ジモロホリ ド等が挙げられ、 有機リン化合物としては、 例えば、 トリフエ二ノレ ホスフィン、 トリ トリノレホスフィン、 トリェチルホスフィン、 トリプチノレホス フィン、 トリオクチルホスフィン等を使用することができる。
該ァゾ化合物及び有機リン化合物の使用量は、 通常、 一般式 （V I 1 - 1) で示される化合物又はその塩も 1モルに対して、 等モルないし過剰モル、 好ま しくは 1〜10モルとすることができる。
反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 （V I I) で示される化合物の粗生 成物を得ることができる。
一般式 （V I I) で示される化合物において 及ぴ R 2 pが同一もしくは異 なって少なくとも 1つが水素原子である化合物又はその塩と一般式 （V I— 3) で示される化合物又はその塩との反応は、 通常、 一般式 （V I I) で示される 化合物において 及び R2 Pが同一もしくは異なって少なくとも 1つが水素原 子である化合物又はその塩 1モルに対して、 化合物 （V I— 3 ) を 0 . 5モル ないし過剰モル、 好ましくは 0 . 5〜 5モル用いて行うことができる。
反応は、通常、無溶媒で又は不活性溶媒中で行われ、該不活性溶媒としては、 例えば、 水、 メタノーノレ、 エタノール、 n—プロパノール、 塩化メチレン、 ク ロロホノレム、 ジクロロェタン、 四塩化炭素、 n—ヘプタン、 n—へキサン、 ベ ンゼン、 トノレエン、 キシレン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 1 ， 4一ジォキサン、 エチレングリコール、 ジメチルエーテル、 酢酸メチノレ、 酢酸 ェチル、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、 通常、 一 2 0 °C〜 2 0 0 ° (、 好ましくは 0 °C〜 1 0 0 °Cの範囲 内が適当であり、 反応時間は、 通常、 5分間ないし 1 4日間、 好ましくは 3 0 分間ないし 2日間程度とすることができる。
一般式 （V I— 3 ) で示される化合物が脱離基を有している場合には、 反応 は塩基の存在下又は非存在下に行うことができ、 該塩基としては、 例えば、 金 属リチウム、 金属ナトリウム、 金属カリウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリ ゥム、 水素化力リゥム、 炭酸永素ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 リン酸カリゥム等の無機 塩基を使用することができる。
該塩基の使用量は、 通常、 一般式 （V I I ) で示される化合物において 及び R 2 Pが同一もしくは異なって少なくとも 1つが水素原子である化合物又は その塩 1モルに対して、 0 . 5モルないし過剰モル、 好ましくは 1 〜 2モルと することができる。
一般式 （V I— 3 ) で示される化合物がカルボニル'基を含有する場合には、 反応は還元剤の存在下に行うことができ、 該還元剤としては、 例えば、 水素化 ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素力リゥム、 水素化ホ ゥ素セシウム、 水素化ホウ素テトラメチルアンモニゥム、 水素化ホウ素テトラ ェチノレアンモニゥム、 水素^;ホウ素テトラ n—ブチノレアンモ-ゥム、 シァノ水 素化ホウ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素テトラ n—ブチルアンモニゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリム、 トリァセトキシ水素化ホウ素テトラメ チルァンモ二ゥム、ボラン ジメチルスルフィ ド錯体、ボラン ピリジン錯体、 ボラン テトラヒ ドロフラン錯体、 ボラン N， N—ジェチルァ-リン錯体等 を使用することができる。
該還元剤の使用量は、 通常、 一般式 （V I I ) で示される化合物において p及び R 2 Pが同一もしくは異なって少なくとも 1つが水素原子である化合物又 はその塩 1モルに対して、 0 . 5モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜1 0モ ルとすることができる。
また、上記反応は酸の存在下又は非存在下に行うことができ、該酸としては、 例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 トルエンス ルホン酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等のプロ トン酸、 二塩ィヒ亜鉛、 二臭化亜鉛、 二ヨウ化亜鉛、 四塩化チタン、 テトライソプロポキシチタン、 テトラ n _プチ ルアンモニゥムクロリ ド等のルイス酸を使用することができる。
該酸の使用量は、 通常、 一般式 （V I I ) で示される化合物において R 及 び R 2 Pが同一もしくは異なって少なくとも 1つが水素原子である化合物又はそ の塩 1モルに対して、 0 . 5モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜1 0モルと することができる。
一般式 （V I— 3 ) で示される化合物又はその塩が水酸基を含有する場合に は、 反応は、 縮合剤として、 例えば、 ジアルキルァゾジカルボキシレート、 1、 1 ' 一（ァゾジカルボニル）ジアミ ド等のァゾ化合物； トリアリールホスフィン、 トリアルキルホスフィン等の有機リン化合物を用いる光延反応などによって行 うことが好ましい。 用いるァゾ化合物としては、 例えば、 ジメチルァゾジ ル ボキシレート、 ジェチルァゾジカルボキシレート、 ジィソプロピルァゾジカル ポキシレート、 ジー t-ブチルァゾジカルボキシレート、 ジベンジルァゾジカル ボキシレート、 1、 1 ' _ (ァゾジカルボニル）ビス （ジメチルアミ ド） 、 1、 1 ' 一 （ァゾジカルボニル）ジピペリジド、 1、 1 ' — (ァゾジカルボニル）ジ モロホリ ド等が挙げられ、 有機リン化合物としては、 例えば、 トリフヱニルホ スフイン、 トリ トリルホスフィン、 トリェチルホスフィン、 トリブチノレホスフ イン、 トリォクチルホスフィン等を使用することができる。
該ァゾ化合物及び有機リン化合物の使用量は、 通常、 一般式 （V I— 3) で 示される化合物又はその塩も 1モルに対して、 等モルないし過剰モル、 好まし くは 1〜1 0モルとすることができる。 '
一般式（V I I )で示される化合物の Dpが式（b)で示される基である場合、 すなわち、 一般式 （V I I— b) で示される化合物であるとき、 保護基 Piを除 去して得られる遊離水酸基体もしくはその塩又は該水酸基を脱離基に変換した 化合物と一般式（V) で示される化合物との反応は、通常、 前述した一般式 （I V-b) で示される化合物から保護基 Piを除去して得られる遊離水酸基体もし くはその塩又は該水酸基を脱離基に変換した化合物と一般式 （V) で示される 化合物の反応と同様の条件下で行うことができ、 一般式 (V I I一 c) で示さ れる化合物を得ることができる。
一般式（V I I )で示される化合物の Dpが式（a)で示される基である場合、 すなわち、 一般式 (V I I -a) で示される化合物であるとき、 該化合物を常 法に従って精製し又は精製することなく、 所望により、 アミノ基、 水酸基、 力 ルポキシル基、 ォキソ基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わ せて行うことにより、 一般式 ( 1 - 1) の化合物を製造することができる。 保護基の除去は、 保護基の種類や一般式 （1— 1) の化合物の安定性等によ り異なるが、 例えば、 文献記載の方法 [P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s , T. W. G r e e n e, J o h n W i l e y & S o n s ( 1 9 8 1年） 参照] 又はそれに準じる方法に 従って、 例えば、 酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 すなわち、 例えば 0. 0 1 モルないし大過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等 モルないし大過剰の塩基、 好ましくは水酸ィ匕カリウム、 水酸化カルシウム等を 作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元；パラジウム一炭素触 媒、 ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
製造法 2 -般式 （V I I I)
Figure imgf000085_0001
[式中、
x4、 x5、 x6、 x 7及ぴ 2は前記の意味を有する]
で示される化合物又はその塩をムコブロム酸と反応させ、 一般式 （I X)
Figure imgf000085_0002
[式中、
X 4、 X 5、 X 6、 X 7及ぴ 2は前記の意味を有する]
で示される化合物とし、 次いで、 分子内環化反応により、 一般式 （X)
Figure imgf000085_0003
[式中、
X 4 X 5> Xい X 7及び P 2は前記の意味を有する]
で示される化合物とし、 次いで、 一般式 (V- a)
Figure imgf000086_0001
[式中、
Ar p、 yェ及ぴ 2は前記の意味を有する]
で示される化合物又はその塩と反応させ、 一般式 （X I)
Figure imgf000086_0002
[式中、
Ar p、 x4、 x5、 x6、 x7、 yい y2及び P 2は前記の意味を有する] で示される化合物とし、 次いで、 臭素原子を還元的に取り除き、 一般式 （X I I)
Figure imgf000086_0003
[式中、
Ar p、 x4、 x5、 x6、 x7、 yい y2及び P 2は前記の意味を有する] で示される化合物とし、 次いで、 保護基 P2を除去して得られる遊離水酸基体又 はその塩を、 所望により該水酸基を脱離基に変換した後、 一般式 （V I) で示 される化合物又はその塩と反応させ、 一般式 （X I I I) (ΧΙΠ)
Figure imgf000087_0001
[式中、
Arp、 x4、 x5、 x6、 x7、 yい y2、 R , R2 P、 Lp、 Z /及び Z2 P は前記の意味を有する]
で示される化合物とすることができる。
一般式 （X I I) で示される化合物から保護基 P2を除去して得られる遊離水 酸基体又はその塩は、 所望により水酸基を脱離基に変換した後、 一般式 （V I 一 1) で示される化合物又はその塩と反応させることにより、 一般式 （X I I 1 -1)
(XI 11-1) Z p
Figure imgf000087_0002
[式中、
x4、 x5、 x6、 x7、 yい y2、 Ar p、 Gい Z 、 Z2 P及び Lpは前記の 意味を有する]
で示される化合物とすることができる。
一般式 （X I I I— 1) で示される化合物又はその塩は、 が水酸基である 場合には所望により該水酸基を脱離基に変換した後、 一般式 （V I— 2) で示 される化合物又はその塩と反応させることにより、 一般式 （X I I I) で示さ れる化合物とすることができる。
一般式 （X I I I) で示される化合物において R 及び R2 Pが同一もしくは 異なって少なくとも 1つが水素原子である化合物又はその塩は、 一般式 （V I 一 3 ) で示される化合物又はその塩もしくは酸無水物と反応させることにより、 一般式 （X I I I ) で示される化合物において 及ぴ R2 Pが同一もしくは異 なって少なくとも 1つが水素原子でない化合物とすることができる。
一般式 （X I I I ) で示される化合物から保護基を除去することにより、 本 発明の前記一般式に包含される一般式 （I一 2)
Figure imgf000088_0001
2、
[式中、
A r、 X4、 X5、 X6、 Xい Yい Y2、 Rい R2、 L、 Z t及ぴ∑2は前記の 意味を有する]
で示される化合物を製造することができる。
以上に述べた製造法 2は、 前記一般式 ( I ) で示される化合物のうち、 X,R び X 2が共に無置換のメチン基であり、 X3が窒素原子であり且つ Y3が酸素原子 である場合の化合物、 すなわち、 上記一般式 ( 1 -2) で示される化合物の製 造法である。
ムコブロム酸と一般式 （V I I I ) で示される化合物との反応は、 通常、 ム コブロム酸 1モルに対して、 一般式 (V I I I ) で示される化合物を 0. 5モ ルないし過剰モル、 好ましくは等モルないし 1 0モル用いて行うことができる。 反応は、 通常、 溶媒中で行われ、 該溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノーノレ、 プロノくノール、 ブタノ一ノレ、ペンタノ一ノレ、 1， 4—ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジメチルホルムァミ ド、 Ν—メチノレピロリ ドン、 ジメチル スルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等又はその混合溶媒等が好適で ある。 また、 上記反応は塩基又は酸の存在下又は非存在下に行うことができ、 該塩 基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリ ジン、 4一ジメチルァミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、 炭 酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リ ゥム等の無機塩基を使用することができ、 また、 該酸としては、 例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 塩酸、 臭化水素 酸、 硫酸、 リン酸等のプロトン酸、 二塩ィヒ亜鉛、 四塩化チタン、 トリフルォロ メタンスルホン酸スカンジウム、 トリフルォロメタンスルホン酸イツテリビゥ ム、 トリフルォロメタンスルホン酸ランタン等のルイス酸を使用することがで きる。
該塩基又は酸の使用量は、 通常、 ムコブロム酸 1モルに対して、 0 . 0 1モ ルないし過剰モル、 好ましくは 0 . 1〜 5モルとすることができる。
反応温度は、 通常、 0 °C〜 3 0 0 °C、 好ましくは 2 0 °C〜 2 0 0 °Cの範囲内 が適当であり、 反応時間は、 通常、 5分間ないし 7日間、 好ましくは 3 0分間 ないし 2 4時間程度とすることができる。
反応終了後、 通常の後処理を行い、 一般式 （I X) で示される化合物の粗生 成物を得ることができる。 このようにして得られる一般式 （I X) で示される 化合物は、 常法に従って精製し又は精製することなく次の反応に用いることが できる。
一般式 （I X) で示される化合物の分子内閉環反応は、 通常、 溶媒中で行わ れ、 該溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノーノレ、 ペンタノール、 1 , 4 _ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジメチ ノレホノレムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は酸の存在下に行うことが好ましく、該酸としては、例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 塩酸、 臭 化水素酸、 硫酸、 リン酸等のプロトン酸、 二塩化亜鉛、 四塩化チタン、 トリフ ノレォロメタンスノレホン酸スカンジウム、 トリフノレオロメタンスノレホン酸ィッテ リピウム、 トリフルォロメタンスルホン酸ランタン等のルイス酸を使用するこ とができる。
該酸の使用量は、 通常、 一般式 （I X) 1モルに対して、 0. 01モルない し過剰モルとすることができる。
反応温度は、 通常、 0°C〜300°C、 好ましくは 20°C〜200°Cの範囲内 が適当であり、 反応時間は、 通常、 5分間ないし 7日間、 好ましくは 30分間 ないし 24時間程度とすることができる。
反応終了後、 通常の後処理を行い、 一般式 （X) で示される化合物の粗生成 物を得ることができる。 このようにして得られる一般式 （X) で示される化合 物は常法に従って精製し又は精製することなく次の反応に用いることができる。 一般式 (X) で示される化合物と一般式 (V-a) で示される化合物との反 応は、 前述した一般式 （I V—b) で示される化合物から保護基 Piを除去して 得られる遊離水酸基体もしくはその塩又は該水酸基を脱離基に変換した化合物 と一般式 (V) で示される化合物との反応の内、 一般式 (I V—b) で示され る化合物から保護基 Pェを除去して得られる遊離水酸基体もしくはその塩又は 該水酸基を脱離基に変換した化合物及び一般式 （V) で示される化合物のいず れか一方が遊離水酸基体であり且つ他方が脱離基を有している場合の反応と同 様の条件下で行うことができ、 一般式 (X I) で示される粗生成物を得ること ができる。 このようにして得られる一般式 （X I) で示される化合物は常法に 従って精製し又は精製することなく次の反応に用いることができる。
一般式 （X I) で示される化合物から保護基 P2を除去して得られる遊離水酸 基体もしくはその塩又は該水酸基を脱離基に変換した化合物と一般式 （V I ) で示される化合物との反応は、 前述した一般式 （I V'—b) で示される化合物 から保護基 P iを除去して得られる遊離水酸基体もしくはその塩又は該水酸基 を脱離基に変換した化合物と一般式 （V) で示される化合物との反応と同様の 条件下で行うことができ、 一般式 （X I I I) で示される化合物とすることが できる。 一般式 （I V) で示される化合物から保護基 P2を除去して得られる遊離水酸 基体もしくはその塩又は所望により水酸基を脱離基に変換した化合物と一般式
(V I - 1) で示される化合物又はその塩との反応は、 前述した一般式 （I V 一 b ) で示される化合物から保護基 Piを除去して得られる遊離水酸基体もしく はその塩又は該水酸基を脱離基に変換した化合物と一般式 （V) で示される化 合物との反応と同様の条件下で行うことができ、 一般式 (X I I 1 - 1) で示 される粗生成物を得ることができる。
一般式 （X I I 1 - 1) で示される化合物もしくはその塩又は が水酸基で ある場合には所望により該水酸基を脱離基に変換した化合物と一般式 （V I一 2) で示される化合物又はその塩との反応は、 前述の一般式 （V I I— 1) で 示される化合物もしくはその塩又は が水酸基の場合は所望により当該水酸 基を脱離基に変換した化合物と一般式 （V I— 2) で示される化合物との反応 と同様の条件下で行うことができ、 一般式 （X I I I) で示される粗生成物を 得ることができる。
一般式 (X I I I ) で示される化合物において 1¾ 及ぴ R2 Pが同一もしくは 異なって少なくとも 1つが水素原子である化合物又はその塩と一般式 （V I - 3) で示される化合物又はその塩もしくは酸無水物との反応は、 前述の一般式 (V I I ) で示される化合物において R 及び R2 Pが同一もしくは異なって少 なくとも 1つが水素原子である化合物又はその塩と一般式 （V I— 3) で示さ れる化合物又はその塩もしくは酸無水物との反応と同様の条件下で行うことが でき、 一般式 （X I I I ) で示される化合物において 及ぴ R 2 Pが同一もし くは異なって少なくとも 1つが水素原子でない化合物を得ることができる。 一般式 （X I I I ) で示される化合物は常法に従って精製し又は精製するこ となく、 生成物に保護基が存在する場合にはその保護基を除去した後に、 また 生成物に保護基が存在しない場合はそのまま、 通常の後処理を行い、 一般式 ( 1 - 2) の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1において記載した方法に準じて 行うことができる。 力べして得られる一般式 （1— 1) 又は （1—2) の化合物は、 通常の分離 手段、 例えば、 溶媒抽出、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 分取薄層クロ マトグラフィ一等により容易に単離精製することができる。
これらの化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとす ることができ、 また逆に、 常法に従って塩又はエステルから遊離ィヒ合物への変 換を行うことができる。
上記製造法 1及び 2において、 原料として用いられるムコブロム酸、 一般式 ( 1 1) 、 (1 1 1) 、 （I V) 、 （V) 、 （V I) 、 (V I - 1) 、 (V I 一 2) 、 （V I— 3) 、 （V I I) 、 （V I I I) 、 （I X) 、 （X) 、 （X I) 、 （X I I ) 又は （X I I I ) で示される化合物は、 例えば、 市販品とし て入手可能であるか、 或いはそれ自体既知の方法もしくはそれに準じる方法又 は後記実施例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造 することができる。
一般式 （1 1) 、 （1 1 1) 、 （I V) 、 （V) 、 （V I) 、 （V I— 1) 、 (V I - 2) 、 (V I - 3) 、 (V I 1) 、 （V I 1 1) 、 (I X) (X) 、 (X I) 、 （X I I ) 又は （X I I I ) で示される化合物の塩は、 反応に悪影 響を与えないものであれば特に限定されず、 例えば、 カルボキシル基を有する 場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩、 又はァミノ基もしくは塩基性 の複素環式基を有する場合の該ァミノ基もしくは塩基性複素環式基における酸 付カロ塩などを挙げることができる。
該塩基付加塩としては、 例えば、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアルカリ金 属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム 塩 ； トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシク口へキシルァミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 プロ カイン塩、 N, N， ージベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙 げられ、 該酸付加塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩；マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸 塩、 ァスコルビン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸 塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等の スルホン酸塩等が挙げられる。
本発明の一般式 （I ) で示される化合物の MCH受容体拮抗物質としての作 用は、 例えば以下に述べる薬理試験例により証明される。
薬理試験例 1 ： MCH結合阻害試験
ヒト MCH— 1 Rをコードする c DNA配列 [FEB S L e t t e r s , V o l . 3 9 8, 2 5 3 ( 1 9 9 6) ； B i o c h i m i c a e t B i o p h i s i c a Ac t a , Vo l . 1 40 1, 2 1 6 (1 9 9 8) ] を、 プ ラスミ ドベクター p E F/myc/c y t o (インビトロジェン社製） にクロー ユングした。 得られた発現ベクターをリボフ タトァミン ·プラス試薬 (ライ フ .テクノロジ一社製) を用いて宿主細胞 CHO— K 1 (アメリカン'タイプ' カルチャー · コレクション） にトランスフエクトし、 MCH— 1 R発現細胞を 得た。
この MCH— 1 Rを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 5 O pMの [125 I] MCH (NEN社製） とともに、 アツセィ緩衝液 (1 0 mM 塩化マグネシウム、 2mM エチレンジァミン四酢酸、 0. 0 1 %バシトラシ ン及ぴ 0. 2% ゥシ血清アルブミンを含む 5 0 mM T r i s緩衝液、 p H 7. 4) 中で 2 5°C、 1時間ィンキュベーションした後、 グラスフィルター G F/C (ワットマン社製） にて濾過した。 グラスフィルターを 1 OmM 塩ィ匕 マグネシウム、 2mM エチレンジァミン四酢酸及び 0. 04% Twe e n - 20を含む 5 0 mM T r i s緩衝液、 p H 7. 4にて洗浄後、 グラスフィ ルター上の放射活性を求めた。 非特異的結合は Ι μΜ ヒ ト MCH存在下で測 定し、 特異的 [125 I ] MCH結合に対する被験化合物の 50%阻害濃度 （I C 5。値） を求めた。 その結果を表 2に示す。 表 2 被試験化合物
実施例 1 9. 5 実施例 2 4. 4 実施例 5 3. 8 実施例 12 5. 8 実施例 18 4. 3 実施例 19 5. 1 実施例 21 2. 9 実施例 23 5. 2 実施例 28 4. 9 ϋ 実施例 29 5. 6 ο 実施例 30 4. 8 実施例 32 3. 5 実施例 45 1. 5 実施例 53 4. 4 実施例 68 4. 5 実施例 73 7. 0 実施例 75 4. 2 実施例 81 7. 8 実施例 86 1. 9 実施例 90 2.. 7 実施例 91 3. 5 実施例 92 8. 8 実施例 10 1 5. 4 実施例 1 1 4 5. 4 実施例 1 1 5 5. 5 実施例 1 24 6. 8
実施例 1 33 4. 7
実施例 1 34 8. 6 上記のとおり、 本発明の化合物は、 MCH— 1 Rに対する MCHの結合を強 力に阻害し、 MCH— 1 R拮抗剤として作用した。
薬理試験例 2 (脳 Z脳脊髄液移行性試験）
SD系雄性ラット （7〜： 10週齢、 200— 400 g) に被験化合物を経口 又は静脈内投与し、 所定の時間にエーテル麻酔下、 腹部大動脈よりへパリン処 理注射筒を用いて全採血した。 その後頭部皮膚を切開し、 歯科用 30 G針を頸 椎間に刺し入れ、 更にくも膜下腔まで挿入した。 歯科用 30G針に接続された チューブを通し 1 mL注射筒に 50〜1 00 μ Lの脳脊髄液を採取した後、 脳 を摘出した。 血液試料を遠心分離 （4°C、 6000回転、 10分間） して得た 血漿に 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を加えて攪拌した。 脳試料 は 2 m Lの水を加えホモジナイズし、 その一部をとり 3倍量のエタノール （内 部標準物質を含む） を加え攪拌した。 脳脊髄液は 3倍量のエタノール （内部標 準物質を含む） を加え攪拌した。 以上のサンプルを _ 20°Cにて 20分間放置 した後、 遠心分離 （4°C、 12, 000 g、 10分間） し、 上清を LC/MS /MSにて分析し、 相対検量線法により血漿中、 脳内、 及び脳脊髄液内濃度を 定量した。
その結果、 実施例 1の化合物は、 経口投与 （10mg/k g) 後 2時間に脳 内濃度 2. 33 nmo 1 Zg、脳脊髄液内濃度 0. 046 μ M、血漿中濃度 0 · 25 μΜを示した。
薬理試験 ί列 3 (体内動態試験）
—晚絶食した SD系雄性ラット （7— 1 0週齢、 200— 400 g) に被験 化合物を経口又は静脈内投与し、 所定の時間にへパリナイズドキヤビラリ一を 用い、 尾静脈から約 100 Lを採血した。 血液を遠心分離 （4°C、 6000 回転、 1 0分間） して血漿を得た。 血漿に 3倍量のエタノール （内部標準物質 を含む） を添加、 攪拌し、 一 2 0 °Cにて 2 0分間放置した後、 遠心分離 （4 °C 、 1 0 , 0 0 0回転、 1 0分間） した。 上清を L C ZM S /M Sにて分析し、 相対検量線法により血疲中濃度を定量した。 その結果、 実施例 2 9の化合物は 生物学的利用率 7 9 %、 血中半減期 3 . 9時間であった。
上記のとおり、 本発明の化合物は、 M C H— 1 Rに対する M C Hの結合を強 力に阻害し、 M C H— 1 R拮抗剤としての優れた作用を示した。
したがって、 本発明の化合物は、 M C Hが関与する各種疾患、 例えば、 肥満 症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系疾患；例 えば、 狭心症、 急性 · うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患；例えば、 過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡 眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存 症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、 不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患；その他、 消化管疾患；呼吸器疾患、 癌又は皮膚色 素沈着の予防、 処置又 ίま治療剤として有用である。
本発明の化合物は、 経口又は非経口投与することができ、 その投与に適する 形態に製剤化すること こより、 上記の如き疾患の予防、 処置又は治療のための 医薬組成物として使用することができる。
本発明の化合物は、 実際に臨床的に使用する場合、 通常、 その投与形態に合 わせて薬学的に許容されうる添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与するこ とができる。 その際の添加剤としては、 製剤分野において通常用いられる各種 の添加剤を使用することができ、 具体的には例えば、 ゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー ス、 カノレボキシメチ /レセノレロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリスタ リンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無水りん 酸カノレシゥム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリ ウム、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリ ソルベート、 ショ糖脂 肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タノレク、 植物油、 ベンジルアル コール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリン又はヒ ドロキシプロビルシクロデキストリン等が挙げられ る。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、 例えば、 錠剤、 カプセ ル剤、 顆粒剤、 散剤、 坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、 エリキシル剤、 注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野における通常の方法に 従って調製することができる。 なお、 液体製剤としては、 用時に水又は他の適 当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドゥ糠液に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩 衝斉 IJや保存剤を添カ卩してもよレ、。
これらの製剤は、 本発明の化合物を医薬組成物を基準にして 1〜1 0 0重 量％、 好ましくは 1〜6 0重量％の割合で含有することができる。 これらの製 剤は、 さらに、 洽療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記の如き疾患の予防、 処置又は治療のために使用する場 合の投与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及ぴ目的と する治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、 一般には、 投与量 は、 通常、 1日あたり体重 1 k gにっき 0 . 0 0 1〜5 O m gであり、 それら は単回でまたは複数回に分けて投与することができる。 投与量は、 1日あたり 約 0 . 0 1〜約 2 5 ni g / k gであるのが好ましく、 1日あたり約 0 . 0 5〜 約 1 0 m gノ k gであるのがより好ましい。
本発明の化合物は、 コンビネーション療法として、 高血圧、 肥満に関連する 高血圧、 高血圧闋連疾病、 心臓肥大、 左心室肥大、 代謝性疾患、 肥満、 肥満関 連疾病等に有効な薬剤 (以下、 「併用薬剤」 という）と組み合わせて使用するこ とができる。 かかる薬剤は、 上記疾病の予防、処置又は治療において、 同時に、 別々に、 又は順次に投与することが可能である。 本発明の化合物を 1又は 2以 上の併用薬剤と同時に使用する場合、 単一の投与形態である医薬組成物とする ことができる。 しカ しながら、 コンビネーション療法においては、 本発明の化 W 200
合物を含む組成物と併用薬剤とを、 投与対象に対し、 異なった包装として、 同 時に、 別々に、 または順次に投与してもよい。 それらは、 時間差をおいて投与 してもよい。
併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対 象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用 薬斉【Jの投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用薬剤と が組み合わされていればよい。
その投与形態としては、 例えば、 1 ) 本発明の化合物と併用薬剤とを同時に 製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 )本発明の化合物と併用薬剤とを別々 に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 3 ) 本発明の 化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路で の時間差をおいての投与、 4 ) 本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化し て得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 5 ) 本発明の化合物と 併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間 差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、 ある いは逆の順序での投与） 等が挙げられる。 本発明の化合物と併用薬剤との使用 割合は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等に応じて適宜選択することができる。 本発明で用いられる併用薬剤としては、 例えば、 糖尿病治療薬、 高脂血症治 療薬、 高血圧治療薬、 抗肥満薬等が挙げられる。 これらの併用薬剤は、 2種以 上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記糖尿病治療薬としては、 例えば、 1)グリダゾン類 （glitazones) [例え ばシグリダゾン (cigl itazone) 、 ダノレグリダゾン (dargl itazone) 、 エングリ ダゾン (engl itazone) 、 ィサグリダゾン (isagl itazone) (MCC-555)等] 、 ピ 才ク、、ジタゾン (piogl itazone) 、 口シグジダゾン (rosigl itazone) 、 卜ログジ タゾン （trogl itazone) 、 BRL49653、 CLX- 0921、 5-BTZD、 GW- 0207、 LG- 100641、 LY - 300512等の P P A R y ァゴニスト ； 2)メ トホノレミン （metformin) 、 プホル ミン （buformin) 、 フェンホノレミン （phenformin) 等のビグアナイド斉 ij； 3)プ ロティンチロシンホスファターゼ- 1B阻害剤； 4)ァセトへキサミ ド、 クロルプロ パミド、 ジアビネス （diabinese) 、 グリベンクラミ ド （glibenclamide) 、 グ リビジド (glipizide)、ダリプリ ド (glyburide)、グリメピリ ド (glimepiride) 、 グリクラジド （gliclazide) 、 グリペンジド （glipentide) 、 グリキドン
(gliquidone) 、 グリソラミ ド （glisolamide) 、 トラザミ ド、 トルプタミ ド等 のスルホニルゥレア ； 5)レパグリニド （repaglinide) 、 ナテグリニド
(nateglinide) 等のメグリチニド （meglitinides) 類； 6)ァカルポース
(acarbose) 、 アンホシン (adiposine) 、 力ミグリボース (caraiglibose) 、 エミグリテ一 1、 (emiglitate) 、 ミグリ トーノレ (miglitol) 、 ボグリボース
(voglibose) 、 プラジミシン一 Q (pradiraicin-Q) 、 サルボスタチン
(salbostatin) 、 CKD- 711、 MDL- 25， 673、 MDL-73， 945、 M0R14等の α—ダルコ シドヒ ドロキシラーゼ阻害薬； 7)テンダミスタツト （tendamistat) 、 トレスタ チン （trestatin) 、 A 1 3688等の ひ一アミラーゼ阻害剤； 8)リノグリリ ド
(linogliride) 、 A— 4166等のィンスリン分泌促進剤； 9)クロモキシル
(clomoxir) 、 エトモキシル （etomoxir) 等の脂肪酸酸化抑制剤； 10)ミダグリ 、ノーノレ (midaglizol e) 、ィサグリ ドーノレ (isaglidole) 、テリク、、リ ドーノレ (derig lidole) 、 ィダゾキサン (idazoxan) 、 エラロキサン (earoxan) 、 フノレパロキ サン （fluparoxan) 等の A2アンタゴニスト ； 11)ビオタ （biota) 、 LP - 100、 ノ ノ フヒ ド、 insulin etemir insulin 丄 ispro、 insulin giargine、 Ί ンスリン 亜鉛、 L y s _ P r o—インスリン、 GLP- 1 (73-7) 、 GLP1アミ ド （7-36) 等の インスリンまたはインスリンミメテイツクス ； 12) J T一 501、 ファノレグリタゾ ール（farglitazar)等の非チアゾリジンジオン； 13) MK- 0767、 CLX- 0940、 GW- 1536、 GW - 1929、 GW- 2433、 KRP- 297、 L- 796449、 LR- 90及び SB219994等の P P A R a / y 双ァゴニスト等が挙げられる。
上記高脂血症治嚴薬としては、 例えば、 1)コレステリルァミン、 コレセヴェ レム (colesevelem) 、 コレスチポーノレ (colestipol) 、 交差デキス トランのジ アルキルァミノァノレキル誘導体、 Colestid登録商標、 LoCholest登録商標、 Questran登録商標等の胆汁酸吸収促進剤； 2)了トルパスタチン（atorvastatin) 、 イタバスタチン (itavastatin) 、 フルバスタチン (f luvastatin) 、 口パスタ チン (lovastatin)、プラノ スタチン (pravastatin)、ジノくスタチン (rivastatin)、 ロスバスタチン （rosuvastatin) 、 シンバスタチン （simvastatin) 、 Z D— 4 5 2 2等の HMG— C o A還元酵素阻害薬； 3) HMG— C o A合成阻害剤； 4) スナトーノレエステノレ、 β —シトステロ一ノレ、 ステロ一ノレグノレコシド、 ェゼチミ ベ （ezetimibe) 等のコレステロール吸収阻害剤； 5)アバシミべ （avasimibe) 、 エフルシミベ (eflucimibe) 、 KY- 505、 SMP- 709等のァシルコェンザィム Aコレ ステロールァシル転移酵素阻害剤； 6) JTT705、 トルセトラビブ（torcetrapib)、 CP532632, BAY-63- 2149、 SC- 591、 SC- 795等の C E T P阻害剤； 7)スクヮレン合 成阻害剤、 8)プロブコール等の抗酸化剤、 9)ベクロフイブラート、 ベンザフィ ブラート、 シプロフィブラート、 クロフイブラート、 ェトフイブラート、 フエ ノフィブラート、ジェン力べン (gemcabene)、ジェンフイブロジノレ (gemfibrozil) . GW - 7647、 BM - 170744、 LY - 518674、 フィプリック酸誘導体 （例えば Atromid登録 商標、 Lopid登録商標、 Tricor登録商標等） 等の P P A R o;ァゴニスト ； 10) GW- 4064、 SR- 103912等の F X Rレセプターアンタゴニス ト ； 11) GW3965、 T9013137、 XTC0- 179628等の L X Rレセプターァゴニス ト ； 12) ナイァシン等の リポプロティン合成阻害剤； 13)レニンーアンジォテンシン系阻害剤； 14)ミク 口ゾーム性トリグリセリ ド輸送阻害剤； 15) BARA1453、 SC435、 PHA384640, S-435、 AZD7706等の胆汁酸再吸収阻害剤； 16) GW501516、 GW590735等の P P A R δ ァゴ 二スト ； 17) トリグリセリ ド合成阻害剤； 18) LAB687、 CP346086等の MT T P阻 害剤； 19)低密度リポプロテイン受容体インデューサー； 20)スクワレンェポキ シダーゼ阻害剤； 21)血小板凝集阻害剤； 22) MK-591等の 5—リポキシゲナーゼ 活性化タンパク阻害剤等が挙げられる。
上記高血圧治療薬としては、例えば、 1)クロ口チアリ ドン、 クロロチアジド、 ジクロロフエナミ ド、 ヒ ドロフルォロチアジド、 インダパミ ド （indaparaide) 、 ヒ ドロクロ口チアジド等のチアジド系；ブメタニド （bumetanide) 、 エサクリニ ック酸 （ethacrynic acid) 、 フロセミ ド、 トノレセミ ド等のループ系、 アミロリ ド、 トリアムテレン等のナトリ ゥム系、 スピロノラク トン、 ェピレノン等のァ ノレドステロンアンタゴニス ト系等の利尿剤； 2)ァセブトロール （acebutolol)、 ァテノロ一ノレ、 ベタゾローノレ (betaxolol) 、 ベノ ン卜ローノレ (bevantolol) 、 ビソプロローノレ (bisoproloL) 、 ボピンドローノレ (bopindolol) 、 力ノレテオ口 一ノレ (carteolol)、力ノレべジロ一ノレ、 carvedilol)、セリプロ口一ノレ (celiprolol)、 エスモローノレ (esmolol) 、 インデノローノレ (indenolol) 、 メタプロローノレ (metaprolol) 、 ナ 、ローノレ (nadolol) 、 ネヒ、、ポロ一ノレ (nebivolol) 、 ペン ブトローノレ （penbutolol) 、 ピンドローノレ、 プロノ、0ノロ一ノレ、 ソタローノレ、 タ ータトロー/レ (tertatolol) 、 チリソローノレ （tilisolol) 、 チモローノレ等の β 一アドレナリンブロッカー； 3)アムロジピン (aralodipine) 、 ァラニジピン (aranidi ine)、ァセノレニシピン、 azelnidipine 、ノ ノレニンピン (barnidipine)、 ベニジピン（benidipine)、ベプリジル (bepridil)、シナノレジピン (cinaldipine)、 タ レビジピン （clevidipine) .、 ジノレチアゼム （diltiazem) 、 エホニジピン
(efonidipine) 、 フエロジピン (felodipine) 、 ガロノ ミノレ (gallopamil) 、 イスラジピン （isradipine) 、 ラシジピン （lacidipine) 、 レミルジピン
(lemildipine)、 レノレ力ニジピン (lercanidipine)、二カルジピン (nicardipine) 、 二フエジピン （nifedipine) 、 ニノレヴアジピン （nilvadipine) 、 ニモデピン (nimodepine) 、 -ソノレシピン iisoldipine) 、 二 卜 レンピン (nitrendipine) 、 マ:^ジピン (manidipine)、プラニジピン (.pranidipine)、ノ ラノ ミノレ (verapamil) 等のカルシウムチャンネルブロッカー； 4)べナゼプリル、 カプトプリル、 シラ ザプリル (ci lazapril) 、 デラプリル (delapri l) 、 ェナラプリル、 フォシノ プリノレ（fosinopril)、ィミ夕プリノレ、 口シノプリノレ、モエキシプリル（moexipril)、 キナプリノレ (quinapril)、キナプリラット (quinapril)、ラミプリノレ (ramipril)、 ぺリ ン ドプリル （perindopri 1) 、 ペリ ン ドロプリノレ （perindropri) 、 カエプ リノレ (quanipril)、スピラプリノレ (spirapril) 、テノカプリノレ (tenocapril) 、 トランドラプリノレ (trandolapril) 、 ゾフエノプリノレ (zofenopril) 等のアン ジォテンシン変換酵素阻害薬； 5)ォマパトリラット （omapatrilat) 、 力ドキサ トリル （cadoxatril) 、 ェカ ドトリル、 フオシドトリル （fosidotril) 、 サン パトリラット （sampatrilat) 、 AVE7688, ER4030等の中性ェンドぺプチダーゼ 阻害斉 (J； 6)テゾセンタン （tezosentan) 、 A308165、 YM62899等のエンドセリン アンタゴニスト ； 7)ヒドララジン、 クロ二ジン、 ミノキシジル、 ニコチュルァ ルコール等の血管拡張剤 ； 8)カンデサルタン、 ェプロサルタン、 ィルベサルタ ン、口サルタン、プラトサノレタン（pratosartan)、タソサルタン（tasosartan) 、 テノレミサノレタン (telmisartan) 、 ノ ノレサノレタン、 EXP一 3137、 FI6828K, RNH6270 等のアンジォテンシン II拮抗薬； 9)二プラジロール、 ァロチノロール、 ァモス ラロール等の a / β 了ドレナリンプロッカー； 10)テラゾシン、 ゥラピジル (urapidil) 、 プラゾシン、 プナゾシン、 トリマゾシン、 ドキサゾシン、 ナフ トビジル、 インドラミン、 WHIP164、 XEN010等の α 1ブロッカー； 11)口フエキ シジン（lofexidine)、チアメニジン（tiamenidine)、モキソニジン（moxonidine)、 リレメニジン （rilmenidine) 、 グアノベン （guanobenz) 等の ひ 2ァゴニスト ； 12)アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記抗肥満薬としては、 例えば、 1)パロセチン （paroxetine) 、 フルォキセ チン (fluoxetine) 、 フェンフノレラミン (fenfluramine) 、 フルボキサミン (fluvoxamine) 、 セルトラリン （sertraline) 、 イミプラミン等の 5 H T (セ 口トニン）トランスポーター阻害剤； 2) GW320659、 デシプラミン、 タルスプラム (talsupram) 、 ノミフェンシン等のノルェピネフリントランスポーター阻害 剤； 3)リモナバント (Sanofi Synthelabo)、 SR-147778 (Sanof i Synthelabo)、 BAY - 65- 2520 (バイエル）、 SLV - 319 (ソルべィ）、 その他 USP5, 532, 237、
USP4, 973， 587、 USP5， 013， 837、 USP5， 081， 122、 USP5, 112， 820、 USP5, 292, 736、 USP5, 624, 941、 USP6, 028, 084、 W096/33159、 W098/33765、 W098/43636, 098/43635, W001/09120、 W001/96330, W098/31227、 W098/41519、 W098/37061, WOOO/10967, W000/10968、 W097/29079, W099/02499、 W001/58869、 W002/076949N W001/64632, W001/64633、 W001/64634s W003/006007N W003/007887及ぴ EP- 658546に開示化 合物等の力ンナビノィド 1受容体 1 (CB-1) アンタゴニス ト/インバースァゴ 二スト ； 4) W001/87355、 WO02/08250等に開示化合物等のグレリンアンタゴニス ト ； 5)チオペラミ ド、 3― ( 1 Hイミダゾーノレ一 4—ィノレ) プロピル N— （ぺ ンテ二/レ） カーボネート、 クロベンプロピット （clobenpropit) 、 ョードフエ ンプロピット、 ィモプロキシフェン、 GT2395、 A331440, W002/15905に開示化合 物物、、 00-- [[33-- ((11ΗΗ --ィィミミダダゾゾ-- 44 --ィィルル））ププロロパパノノーールル]]カカーーババメメーートト、、 ピピぺぺララジジンン含含有有 HH 33受受容容体体アアンンタタゴゴニニスストト（（LLaazzeewwsskkaa,, DD.. eett aall.. ,, PPhhaarrraraaazziiee,, 5566 :: 992277--3322 ((22000011))、、 ベベンンゾゾフフエエノノンン誘誘導導体体（（SSaassssee,, AA.. eett aall.. ,, AArrcchh.. PPhhaarrmm.. ((WWeeiinnhheeiimm)) 333344 :: 4455 -- 5522 ((22000011)) ))、、 置置換換 NN--フフエエニニルルカカーーババメメーートト（（RReeiiddeemmeeiisstteerr,, SS.. eett aall..，，
55 PPhhaarrraraaazziiee,, 5555 :: 8833—— 66 ((22000000)) ))、、 ププロロキキシシフフェェンン誘誘導導体体（（SSaassssee,, AA.. eett aall.. ,, JJ.. MMeedd..
CChheemm.. .. 4433 :: 33333355-- 4433 ((22000000)) ))等等ののヒヒススタタミミンン （（HH 33 )) アアンンタタゴゴニニスス トト ZZイインンババーースス ァァゴゴニニスス トト ；； 66)) TT-- 222266229966 ((TTaakkeeddaa))、、 SSNNPP-- 77994411 ((SSyynnaappttiicc))、、 そそのの他他 WW000011//8822992255、、 WW000011//8877883344,, WW000022//005511880099、、 WW000022//0066224455、、 WW000022//007766992299、、 WW000022//007766994477,, WW000022//0044443333,, WW000022//5511880099、、 WW000022//008833113344、、 WWOO0022//OO9944779999,, WW000033//000044002277及及びび特特開開 22000011--222266226699号号
1100 にに開開示示のの化化合合物物等等のの MM CC HH—— 11 RRアアンンタタゴゴニニスストト ；； 77)) MM CC HH—— 22 RRァァゴゴニニスストト アアンンタタゴゴニニスストト ；； 88)) 33——ククロロ口口—— 55-- ((11 --（（66 -- [[22 --（（55--ェェチチルル-- 44 --メメチチルル--チチアアゾゾーーノノレレ --22 --ィィルル）） --ェェチチルル]] -- 44--モモルルホホリリ二二ノノレレ-- 44 --ィィルル--ピピリリジジンン --22--ィィルルァァミミノノ））--ェェチチルル）） フフエエ--ルル]]力力ルルババミミンン酸酸ィィソソププロロピピルルエエスステテルル、、 BBIIBBPP33222266、、 BBIIBB0033330044、、 LLYY-- 335577889977、、 CCPP-- 667711990066、、 GGII__226644887799、、そそのの他他 UUSSPP66000011883366、、 WW009966//1144330077、、 WW000011//2233338877、、 TOTO9999//5511660000、、
1155 WW000011//8855669900,, WW000011//8855009988,, WW000011//8855117733及及ぴぴ WW000011//8899552288にに開開示示化化合合物物等等のの NN PP YY 11アアンンタタゴゴニニスス トト；； 99)) 115522880044、、 GG --556699118800AASS GGWW__559944888844AA、、 GGWW--558877008811XX、、 GGWW-- 554488111188XX、、 FFRR223355,, 220088,, FFRR222266992288、、 FFRR224400666622,, FFRR225522338844、、 11222299UU9911、、 GGII--226644887799AA、、 CCGGPP7711668833AA、、 LLYY -- 337777889977、、 LLYY336666337777、、 PPDD-- 116600117700、、 SSRR-- 112200556622AA、、 SSRR-- 112200881199AA、、 JJCCFF-- 110044、、 HH440099//2222、、 そそのの他他 UUSSPP66,, 114400，， 335544、、 UUSSPP66,, 119911，， 116600、、 UUSSPP66,, 225588，， 883377、、 UUSSPP66,, 331133，， 229988、、 UUSSPP66,, 333377,, 333322、、
2200 UUSSPP66,, 332299,, 339955、、 UUSSPP334400,, 668833、、 UUSSPP66,, 332266,, 337755、、 UUSSPP66,, 332299,, 339955、、 UUSSPP66,, 333377,, 333322、、
UUSSPP66,, 333355，， 334455、、 EEPP-- 0011001100669911、、 EEPP--0011004444997700,, WW009977//1199668822,, WW009977//2200882200、、 WW009977//2200882211、、 WW009977//2200882222,, WW009977//2200882233,, WW009988//2277006633,, WW000000//110077440099、、 WW000000//118855771144、、 WW000000//118855773300、、 WWOO0000//6644888800,, WW000000//6688119977,, WWOOOOOO//6699884499,, WW000011//0099112200,, WW000011//1144337766,, WW000011//8855771144、、 WW0011//8855773300、、 WW000011//0077440099,, WW000011//0022337799、、 WW000011//0022337799、、 WW000011//2233338888、、 WW000011//2233338899、、
2255 WWOOOO 11//4444220011,, WW000011//6622773377,, WW000011//6622773388、、 WW000011//0099112200、、 WW000022//2200448888,, WW000022//2222559922,, WW000022//4488115522、、 000022//4499664488,, WW000022//009944778899及及びび NNoorrmmaanneett aall.. ,, JJ.. MMeedd.. CChheemm..
4433 :: 44228888--44331122 ((22000000))にに開開示示のの化化合合物物等等のの NN PP YY 55アアンンタタゴゴニニスストト ；； 1100))ヒヒ トト組組 換換ええレレププチチンン（（PPEEGG--OOBB,, HHooffffmmaannLLaa RRoocchhee))、、組組換換ええメメチチォォ-- * 等のレプチン； 11) USP5， 552, 524、 USP5, 552， 523、 USP5, 552， 522、 USP5, 521， 283、 W096/23513, W096/23514, W096/23515, W096/23516、 W096/23517、 W096/23518、 W096/23519及ぴ W096/23520に開示化合物等のレプチン誘導体； 12)ナルメフエ ン (Revex登録商標）、 3—メ トキシナノレトレキソン、 ナロキソン、 ナノレトレキソ ン、 WO00/21509の開示化合物等のオビ才ィドアンタゴニスト ； 13) SB_334867A、 その他 W001/96302、 W001/68609、 W002/51232、 W002/51838及ぴ W003/023561に 開示化合物等のオーレキシンンタゴニス ト ； 14)ボンべシン受容体サブタイプ 3 ァゴニス ト； 15)AR- R15849、 GI-181771, JMV- 180、 A- 71378、 A-71623、 SR- 146131、 その他 USP- 5739106に開示化合物等のコ レシストキニン A (CCK - A)ァゴニス ト ； 16) GI-181771 (Glaxo-Smith Kline) , SR146131 (Sanof i Synthelabo)、 ブタビン ダイド (butabindide) 、 PD170, 292、 PD149164 (フアイザ一）等の CNTF (ciliary neurotrophic factors) ; 17) axokine (Regeneron)、その他 W094/09134、W098/22128、 W099/43813に開示の化合物等の CNTF誘導体； 18) NN703、 へキサレリン
(hexarelin) 、 MK_0677、 SM - 130686、 CP- 424， 391、 L - 692， 429、 L - 163， 255、 USP6358951、米国特許出願第 2002/049196号、同第 2002/022637号、 W001/56592、 W002/32888 に開示の化合物等の成長ホ /レモン分泌受容体ァゴニスト； 19) BVT933、 DPCA37215、 IK264、 PNU22394, WAY161503、 R-1065、 YM348、その他 USP3， 914, 250、 W002/36596、 冊 02/48124、 W002/10169、 W001/66548、 W002/44152, W002/51844, W002/40456及び W002/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプター 2 Cァゴ 二スト； 20)メラノコルチン 3受容体ァゴニスト； 21) CHIR86036 (Chiron)、
ME - 10142、 ME-10145 (Melacure)、その他 W099/64002、 W000/74679, W001/991752, W001/74844, W001/70708, W001/70337、 WO01/91752, W002/059095、 W002/05910.7、 W002/059108、 W002/059117、 W002/12166、 W002/11715、 W002/12178、 W002/15909、 W002/068387, W002/068388、 W002/067869, W003/007949及び W003/009847に開 示の化合物等のメラノコルチン 4受容 ίφ:ァゴニスト； 22)シブトラミン (Meridia 登録商標/ Reductil登録商標）及ぴその塩、その他 USP4， 746, 680、USP4， 806， 570、 USP5, 436， 272、 米国特許出願第 2002/0006964号、 W001/27068及び W001/62341 に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤； 23)デキシフェンフルラミン (dexfenfluramine) 、 フルォレチン （fluoxetine) 、 その他 USP6, 365， 633、 W001/27060及ぴ冊 01/162341に開示のセロ トニン再取り込み阻害剤； 24)グルカ ゴン様ぺプチド 1 (glucagon- likepeptidel)ァゴニスト； 25) トピラメート (Topiraraate) (Topimax登録商標）； 26)フイ トファーム化合物 57 (phytopharm) (例えば、 CP644, 673) ; 27)ァセチル C o Aカルボキシラーゼ 2 (ACC2) 阻害 剤； 28)AD9677/TAK677 (大日本製薬/武田薬品）、 CL-316, 243、 SB418790,
BRL-37344, L- 796568、 BMS- 196085、 BRL- 35135A、 CGP12177A、 BTA-243、 W427353, トレカドリン （Trecadrine) 、 ZenecaD7114、 SR59119A、 その他 USP5705515、 USP5451677, WOOl/74782及ぴ W002/32897、 に開示化合物等の & アドレナリン レセプター 3ァゴニスト； 29)ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 1阻害剤； 30)ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 2阻害剤； 31)力 ルレニン（Cerulenin)、 C75等の脂肪酸合成阻害剤； 32)テオフィ リン、 ペントキ シフィレン (pentoxifylline) 、 ザプリナス ト (zaprinast) 、 シルデナフィノレ ^sildenafil) 、 / リノン amrinone) 、 ^ノレリノン (milrinoneノ、 ンノレスタ ミ ド (cilostamide) 、 ロピプラム (rol ipram) 、及びシロミラスト (cilomilast) 等のホスホジエステラーゼ阻害剤； 32) KB_2611 (KaroBioBMS)、その他 W002/15845、 特開 2000-256190に開示の化合物等のサイロイ ドホルモン β ァゴニスト； 33)フ イタ二ン酸、 4 - [ (Ε) -2- (5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロ- 5, 5， 8， 8 テトラメチル- 2-ナフ タレニル） - 1 -プロぺニノレ]安息香酸（ΤΤΝΡΒ)、 レチノイツク酸 (retinoicacid)、 その他 W099/00123に開示の化合物等の U C P (uncoupling protein) -1, 2又は 3-活性化物質； 34)ォレオイルエストロン、 その他 delMar-Grasa, M. et al.， Obesity Research, 9 : 202-9 (2001)に開示の化合物等のアシノレエス トロゲン； 35)ダルココルチコィ ドアンタゴニスト； 36) BVT3498、 BVT2733、 その他
W001/90091, W001/90090、 W001/90092に開示化合物等の 11 - β ヒ ドロキシステ ロイ ドデヒドロゲづ "一ゼ 1型阻害剤；37)ステアリル c o A脱飽和剤 1阻害剤 (stearoyl-CoA desaturase-1) ; 38)ィソロイシンチアゾ Vジド Usoleucine thiazolidide)、バリンピロリジド (valinepyrrolidide)、 NVP— DPP728、 AF237、 P93/01、 TSL225、 TMC- 2A/2B/2C、 FE999011、 P9310/K364、 VIP0177, SDZ274- 444、 その他 W003/004498、 W003/004496、 EP1258476、 W0O2/083128, W002/062764, W003/000250, W003/002530、 W003/002531、 W003/0O2553, W003/002593、
W003/000180及び W003/000181に開示の化合物等のジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤； 39)テトラヒドロリプタチン (orlistat/Xenical登録商標）、
TritonWR1339、 RHC80267, リプスタチン、 テアサポニン (teasaponin) 、 ジェ チルゥンベリフエリノレホスフエート (diethylumbell iferyl phosphate)、 FL- 386、 WAY- 121898、 Bay - N- 3176、 バリラク トン (valilactone) 、 エステラシン (esteracin) N エベラク卜ン A (ebelactone A) 、 エベラク 卜ン B (ebelactone B)、 RHC80267、その他 W001/77094, USP4, 598, 089、 USP4, 452, 813、 USP5， 512， 565、 USP5, 391， 571、 USP5, 602, 151、 USP4, 405, 644、 USP4, 189， 438及ぴ USP4, 242, 453 に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤； 39)脂肪酸トランスポーター阻害剤； 40)ジ カルボキシレートトランスポータ阻害剤； 41)グルコーストランスポーター阻害 剤; 42)ホスフエ一トトランスポータ一阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、 本発明の化合物と上記件用薬剤との 1種又は 2種以 上を組み合わせることにより得られる。 また、 上記組み合わせ薬剤は、 糖尿病 治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される 1種又は 2種以上の薬剤 と組み合わせることにより、 代謝性疾患の予防、 処置又は治療に有用である。 そして特に高血圧治療薬及ぴ抗肥満薬を含有する糸且み合わせは、 糖尿病治療薬 及び/又は高脂血症治療薬を加えることにより、 相乗的効果をもつて代謝性疾 患の予防、 処置又は治療に有用である。
実施例
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明は実施例 のみに限定されるものではない。 なお、 カラム用シリカゲルとしては W a k o g e l™ C - 2 0 0又は C _ 3 0 0 (和光純薬！:業株式会社） を用い、 充填 済シリカゲルカラムとしては F L A S H + TM 用カートリッジ K P— S i 1 シリーズ又は K P—N Hシリーズ (バイオタージ.ジャパン株式会社) を用い、 H P L C用逆層カラムとしては YMC— P a c k TM p r o C一 1 8等 （株 式会社ヮイエムシィ） を用い、 H P L C用キラルカラムとしては C H I R A L PAK™ AD, CH I RALPAK™ AS, CH I RAL PAK™ I A、 CH I RALCEL™ OD、 CH I R AL C E LTM O J等 （ダイセル化学 工業株式会社） を用いた。 また、 マススぺクトルは Qu a t t r o I I (マイ クロマス社製） を用いて測定した。
実施例 1
4一ベンジルォキシー 1― {4— [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] フエ- ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン
(1) 4一べンジルォキシピリジン 1一ォキシドの製造
水素化ナトリウム （60%油性， 7. 50 g、 0. 1 88mmo 1 ) の DM F (20 OmL) 懸濁液にベンジルアルコール （20. 3mL) を氷冷下加え、 室温で 1時間攪拌した。 4^ニトロピリジン 1—ォキシド （25· 5 g、 1 82mmo 1 ) を攪拌下少量ずつ加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下 濃縮して得られた残渣にクロ口ホルム （1 L) を加え不溶物をセライト （1 0 0 g) を用いてろ過した。 ろ液を濃縮後、 アセトンをカロえることにより、 表題 化合物 （24. 8 g、 69%) を得た。
(2) 4一ベンジルォキシー 1 H—ピリジン一 2一オンの製造
4—ベンジルォキシピリジン 1一ォキシド （24. 8 g、 1 23mmo 1 ) を無水酢酸 （1 5 OmL) 中、 1. 5時間還流した。 室温まで冷却後、 減圧下 濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル （1 5 OmL) 及びメタノール （1 OmL) の混合溶媒に溶解して 60 °Cで 2時間攪拌した。 室温まで冷却する事により得 られた固体をろ取することにより粗表題化合物 （8. 84 g) を得た。 又、 ろ 液を濃縮することによりさらに粗表題化合物 （4. 1 7 g) を得た。 これらを 併せてメタノール及び酢酸ェチルの混合溶媒で再結晶'を行い、 表題化合物 （1 2. 1 g、 49%) を得た。
(3) 4一ベンジル'才キシ一 1一 { 4一 [t e r t一ブチノレ (ジメチノレ) シリ ルォキシ] フエ二ル} 一 1H—ピリジン一 2—オンの製造
4一ペンジノレオキシ一1H—ピリジン一 2—オン （20 Omg、 0. 994 mmo 1 ) 、 4一 [t e r t一プチル （ジメチノレ） シリノレオキシ] フエニノレホ ゥ酸 （752mg、 2. 98mmo l) 、 酢酸第二銅 （270mg、 1. 49 mm o 1 ) 、 ピリジン （0. 08mL、 1. 99 mm o 1 ) 、 モレキュラーシ ブ 4A (22 Omg) 及びジクロロメタン （4mL) の混合物を室温で 3日間 攪拌した。 反応液にクロ口ホルムと水を加え不溶物をろ過した後、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C一 300、 メタノー ル：クロ口ホルム = 1 ： 100) で精製することにより表題化合物 （234m g、 58 %) を得た。
(4) 4一ベンジルォキシー 1一 (4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 1H—ピリジ ン一 2—オンの製造
4一ベンジルォキシー 1一 { 4一 [ t e r tーブチノレ (ジメチル) シリルォ キシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン （234 mg、 0. 573mm o 1 ) の THF溶液 (2mL) に 1規定テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド の THF溶液 （0. 7mL) を加え、 室温で 30分間攙拌した。 反応液に酢酸 ェチルを加え、 有機層を水及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することにより、表題化合物（ 166 m g、 99%) を得た。
(5) 4一ベンジルォキシー 1一 {4_ [2— (ジメチノレアミノ） ェトキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4—ベンジルォキシ一 1— (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1H—ピリジン一 2—オン ( 150 m g、 0. 51 1 mm o 1 ) 、 2— （ジメチルアミノ） エタ ノーノレ (0. 057mL、 0. 562 mm o 1 ) 、 トリフエニルホスフィン.（2 69mg、 1. 02 mm o 1 ) 及びジェチル ァゾジカノレポキシレート (0. 1 63mL、 1. 02 mm o 1 ) を THF (4mL) 中でー晚攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C -300, メタノール： クロロホルム = 1 ： 20〜： 1 ： 10) で精製すること により表題化合物 （ 1 24 m g、 60%) を得た。 XHNMR (300MHz, DMS O- d 6, δ p p m) ： 2. 4 9 (6 H, s) , 2. 62 (2H, t, J = 5. 8 H z ) , 4. 07 (2H， t , J = 5. 8H z) ， 5. 12 (2H， s ) ， 5. 94 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) ， 6. 05 (1H, d d, J = 2. 6Hz, 7. 6Hz) , 7. 01 (2H， d, J =8. 9Hz) , 7. 23 (2H， d , J = 8. 9Hz) , 7. 32— 7. 4 8 (5H, m) , 7. 51 (1H, d, J = 7. 6Hz) ；
マススぺク トル （ES I) : 365 (M+H) 。
実施例 2〜 10
実施例 1、 (5) において、 2— (ジメチノレアミノ) ェタノ -ルを対応する 化合物に替える以外は実施例 1と同様の操作を行い、 実施例 2 - 10の化合物 を得た。
実施例 2
4一ベンジルォキシ一 1― {4— [2— （1ーピペリジニル） エトキシ] フエ 二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (300MHz, DMSO— d6, δ p p m) ： 1. 30- 1. 43 (2H, m) ， 1. 43- 1. 55 (4H, m) , 2. 4-2. 5 (4H， m) ,
2. 66 (2H， t, J = 5. 9Hz) , 4. 09 (2H, t, J = 5. 9H z) ， 5. 1 2 (2 H, s ) ， 5. 94 (1 H, d, J = 2. 6 H z ) ， 6.
05 (1 H, d d, J = 2. 6Hz, 7. 7 H z) ， 7. 00 (2 H, d, J =8. 9Hz) , 7. 23 (2H， d， J = 8. 9Hz) , 7. 35-7. 4
8 (5H， m) ， 7. 50 ( 1 H， d， J = 7. 7H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 405 (M+H) 。
実施例 3
4—ペンジノレオキシ一 1一 {4一 [2 - (4—モルホリ -ル） エトキシ] フエ 二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
^NMR (300MHz, DMSO— d6, δ p p m) ： 2. 40-2. 55 (4H， m) , 2. 70 (2H, t , J = 5. 6Hz) ， 3. 53-3. 60 (4H, m) , 4. 12 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 5. 1 2 (2H， s) , 5. 94 (1 H, d, J = 2. 6Hz) , 6. 06 ( 1 H, d d, J = 2. 6
Hz, 7. 6 H z) ， 7. 01 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 23 (2
H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 32- 7. 48 (5H, m) ， 7. 50 (1
H， d, J = 7. 6Hz) ；
マススぺク トル （ES I) : 407 (M + H) 。
実施例 4
4一ベンジルォキシ一 1一 {4- 「 3—— ( 1—ピペリジニル) プロポキシ 1_フ
Figure imgf000110_0001
iHNMR (300MHz, DMSO_d6， δ p p m) ： 1. 33— 1. 43 (2I-I, m) ， 1. 44- 1. 54 (4H, m) , 1. 80— 1. 9 3 (2H, m) ， 2. 20-2. 50 (6H, m) ， 4. 02 (2H, t , J = 6. 3 H z) , 5. 1 2 (2H, s) , 5. 94 (1H, d , J = 2. 6H z ) ， 6.
05 (1 H, d d， J = 2. 6Hz, 7. 6Hz) ， 6. 99 (2JH, d， J
=8. 9Hz) ， 7. 23 (2H, d， J = 8. 9Hz) ， 7. 32— 7. 4 8 (5H， m) ， 7. 50 (1 H, d, J = 7. 6H z) ；
マススぺク トノレ （ES I) : 41 9 (M + H) 。
実施例 5
4—ベンジルォキシ一 1一 (4— { 2 - [ベンジル (メチル) ァミノ] ェトキ シ} フエ-ル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (30 OMH z, DMSO— d6, 5 p p m) ： 2. 23 (3 H, s) ，
2. 75 (2H, t , 1 = 5. 9 Hz) , 3. 57 (2H， s ) , 4. 1 3 (2
H, t , J = 5. 9 H z ) , 5. 12 (2H， s ) ， 5. 94 (1 H, d, . J
=2. 8Hz) , 6. 06 (1H, d d， J = 2. 8Hz, 7. 6H z) , 7.
00 (2H， d, J = 8. 9Hz) ， 7. 23 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 20 - 7. 48 (10 H, m) , 7. 51 ( 1 H, d, J =7. 6 H z ) ； マススぺク トル （ES I) : 441 (M + H) 。
実施例 6 4一ベンジルォキシー 1一 { 4 - [ C 1一メチル一 2—ピペリジニル） メ トキ シ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2——オン
XHNMR (30 OMH z , DMSO— d 6, δ p p m) : 1. 1 0— 1. 8 5 (6H, m) , 2. 00- 2. 90 ( 6 H, m) , 3. 9 0-4. 1 5 (2H， m) , 5. 1 2 (2H, s) , 5. 9 4 ( 1 H, d， 1 = 2. 7 H z) , 6 . 0 6 (1 H， d d, J = 2. 6 Hz , 7. 6H z) , 7. 0 1 (2H, d, J =8. 7Hz) ， 7. 24 (2H, d , J = 8. 7H z) ， 7. 3 2— 7. 4 8 (5 H, m) ， 7. 5 1 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z) ；
マススぺクトル （E S I ) : 405 CM+H) 。
実施例 7
4一ベンジルォキシー 1一 { 4— [ 〔 1—メチル一 2 _ピロリジ -ル） メ トキ シ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2 —オン
^NMR (30 OMH z , DMSO— d6, δ p p m) : 1. 50— 1. 7 5 (3 H, m) , 1. 90- 2. 05 ( 1 H， m) , 2. 1 3- 2. 28 (1H, m) , 2. 3 7 (3 H, s) ， 2. 5 3 - 2. 6 3 ( 1 H, m) , 2. 9 2 — 3. 0 0 (1 H, m) , 3. 8 2— 3 . 9 0 (l H， m) , 3. 9 7-4. 0 5 ( 1 H, m) , 5. 1 2 (2 H, s ) , 5. 94 (1 H, d, J = 2. 9 H z) , 6. 0 6 (1 H, d d， 1= 2 . 9H z, 7. 6H z) , 7. 0 1 ( 2 H， d, J = 8. 9Hz) , 7. 2 3 (2H， d, J = 8. 9H z) , 7. 3 2- 7. 48 (5H, m) , 7. 5 1 (1 H， d, J = 7. 6 H z) ； マススぺクトル （E S I ) : 3 9 1 (M + H) 。
実施例 8
4—ベンジルォキシー 1一 {4— [ ( 1—メチルー 3—ピロリジニル) ォキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—ォン
XHNMR (300MHz, DMSO— d 6, δ p p m) ： 1. 70— 1. 8 5 (l H， m) , 2. 25 (3H， s) ， 2. 2 5 - 2. 40 (2H, m) , 2.
5 3- 2. 8 1 (3H, m) , 4. 8 5 -4. 9 5 ( 1 H, m) ， 5. 1 2 (2 H， s) , 5. 94 (1 H， d, J = 2. 7H z) ， 6. 0 5 (1 H， d d , 1 = 2. 7H z, 7. 6H z) , 6. 94 (2H, d, J = 8. 9H z) ， 7.
22 (2H, d, J = 8. 9H z) , 7. 32- 7. 48 (5H， m) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z ) ；
マススぺク トル （E S I ) : 3 7 7 (M+H) 。
実施例 9
4一ベンジルォキシー 1一 (4— { [ (2 S) _ 1—メチルー 2—ピロリジ- ル] メ トキシ} フエニル) — 1 H—ピリジン一2—オン
iHNMR (30 OMH z， DMSO— d6， 5 p p m) ： 1. 50- 1. 7 8 (3H， m) ， 1. 89- 2. 2 8 (2H, m) , 2. 36 (3H， s) ， 2. 50- 2. 6 0 (1H, m) ， 2. 9 1 - 3. 00 (1 H, m) ， 3. 8 5 ( 1
H, d d, J = 5. 9H z， 9. 8Hz) , 4. 00 ( 1 H, d d , J = 5.
4Hz, 9. 8H z) ， 5. 1 2 (2H， s) , 5. 94 ( 1 H， d, J = 2.
6 H z ) , 6. 0 5 (1 H, d d, J = 2. 6Hz， 7. 6Hz) ， 7. O 0 (2H, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 23 (2H, d , J = 8. 8H z) ， 7. 32- 7. 48 (5H, m) ， 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) ； マススぺク トノレ （ES I ) : 3 9 1 (M + H) 。
実施例 1 o
4—ベンジルォキシー 1一 {4一 [2 - (ジェチルァミノ） エトキシ] フエェ ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (30 OMH z , DMSO— d6， δ p p m) : 0. 9 7 (6H， t，
J = 7. 1 H z) , 2. 54 (4H, q, J = 7. 1 H z) ， 2. 78 (2 H, t, J = 5. 9H z) , 4. 04 (2H, t, J = 5. 9H z) ， 5. 1 2 . (2 H, s ) , 5. 94 (1 H， d, J = 2. 7Hz) ， 6. 0 5 (1 H， d d ,
J = 2. 6H z, 7. 6H z) ， 7. 00 (2H, d, J = 8. 9H z) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 9H z) , 7. 32-7. 48 (5H， m) , 7.
5 1 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) ；
マススぺク トル （ES I ) : 3 9 3 (M+H) 。
実施例 1 1 4一ベンジルォキシー 1一 { 6 - [2 - ( 1ーピペリジニル） _ェトキシ]—ピリ ジン一 3—ィル } — 1 H—ピリジン一 2—オン
( 1 ) 4—ベンジルォキシー 1一 ( 6—ブロモー 3—ピリジニル) 一 1 H—ピ リジン _ 2—オンの製造
実施例 1、 (3) で用いた 4一 [ t e r t—プチル (ジメチル) シリルォキ シ] フエニルホウ酸を （6—ブロモー 3—ピリジニル） ホウ酸に替え、 且つ実 施例 1― (5) で用いた 2— (ジメチルァミノ) エタノールを 2— （1—ピぺ リジン） エタノールにそれぞれ替える以外は実施例 1と同様にして表題化合物 を得た。
(2) 4一ベンジルォキシー 1一 { 6 - [2— ( 1 -ピぺリジニノレ) エトキシ] ピリジン一 3—ィル } 一 1 Η·—ピリジン一 2—オンの製造
4一ベンジルォキシー 1 _ (6 _ブロモ _ 3 _ピリジニノレ） 一 1 H—ピリジ ン一 2—オン （4 7mg、 0. 1 3 3 mm o 1 ) 、 2— ( 1—ピペリジン） ェ タノール （0. 1 8mL, 1. 3 6 mm o 1 ) 及び力リウム t—づトキシド （ 1 5 0mg、 1. 34mmo 1 ) を DMF (5mL) 中、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムにて抽出し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （C一 2 0 0 , メタノール：クロロホノレム = 3 ： 9 7〜 5 ： 9 5〜1 ： 9〜1 ： 4) で精製することにより表題化合物 （2 1 m g、 4 0%) を得た。 XHNMR (3 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 3 8— 1. 5 2 (2 H， m) , 1. 5 5 - 1. 7 0 (4H， m) ， 2. 4 2 - 2. 6 4 (4H， m) , 2. 7 2 - 2. 8 6 (2H, m) , 4. 4 2 -4. 5 5 (2H, m) , 5. 0 5 (2H, s ) ， 6. 0 7 ( 1 H, d, J = 7. O H z ) , 6. 0 9 ( 1 H, s ) ， 6. 8 5 ( 1 H, d， J = 8. 7H z) , 7. 1 9 ( 1 H， d, J = 7. 0, 8. 6 H z) , 7. 3 2— 7. 5 0 (5H， m) ， 7. 6 3 ( 1 H, d d, J = 2. 6， 8. 7H z) ， 8. 0 9 (1 H, d, J = 2. 6 H z ) ； マススぺクトル (AP c I ) : 40 6. 2 (M+H) 。
実施例 1 2 4一ベンジルォキシ— 1一 {4— [2 - (1一ピロリジニル) エトキシ] フエ 二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
(1) 4一ベンジルォキシー 1一 {4- [ (2—テトラヒ ドロビラ二ノレ) ォキ シ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン _ 2—オンの製造
4—ベンジルォキシ一 1 H—ピリジン一 2—オン （7. 04 g、 35. Om mo 1 ) 、 2 - [ (4—ョードフエニル) 才キシ] テトラヒ ドロピラン （1 3.
6 g、 44. 8 mm o 1 ) 、 ョゥ化第一鲖 （ 2. 1 g、 1 1. 2 mm o 1 ) 、 炭酸カリウム (10. 3 g、 73. ( 5 mm o 1 ) 及び N， N—ジメチルホルム アミド （20 OmL) の混合物を 1 50°Cで一晩攪拌した。 反応液を室温まで 冷却後、 水 （1. 2L) に注ぎ得られた不溶物を濾取した。 濾取した不溶物に クロ口ホルム （30 OmL) を加え不溶物をろ過した後、 ろ過した有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 析出物を濾取し、 続いて乾燥することによ り表題化合物 （ 7. 6 g、 58%) を得た。
(2) 4一ベンジルォキシー 1一 (4ーヒ ドロキシフエニル) ― 1 H—ピリジ ンー 2—オンの製造
4—ベンジルォキシー 1 _ {4_ [ (2—テトラヒ ドロビラニル) 才キシ] フエ二ル} - 1 H—ピリジン一 2—オン (982mg、 2. 60mm o 1 ) の エタノール溶液 (16mL) にピリジニゥム p一トルエンスルホづ "一ト (6 5mg) を加え、 1時間還流した。反応液を室温まで冷却後、析出物を濾取し、 水及び酢酸ェチルで洗浄する事により表題化合物 （ 746 m g、 98%) を得 た。
(3) 4一ベンジルォキシ一 1― {4_ [2 - (1一ピロリジニル) ェトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4—ベンジルォキシ一 1一 (4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) — 1H—ピリジン一 2—オン (200mg、 0. 682 mm o 1 ) 、 2― (1一ピロリジン) エタ ノール (0. 10mL 0. 82mmo 1 ) 、 トリ nーブチノレホスフィン (0. 51mL、 2. 05mmo 1 ) 及び 1 , 1 ' 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリ ジン （5 1 5mg、 2. 0 5mmo 1 ) を THF (1 OmL) 中、 室温で 1時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸カリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (C一 3 0 0、 メタノーノレ：クロロホノレム = 1 ： 1 0) で精製することにより表題化合物 （ 1 8 9 m g、 7 1 %) を得た。
XHNMR (3 0 0MH z , DMS〇一 d 6, δ p p m) ： 1. 6 5 - 1. 7 5 (4 H, m) , 2. 4— 2. 5 (4Η， m) , 2. 7 9 (2Η, t， J = 5.
9 H z) , 4. 0 9 (2H， t , J = 5. 9 H z ) , 5. 1 2 (2H, s ) ,
5. 94 ( 1 H， d, J = 2. 7H z) , 6. 0 6 ( 1 H, d d, J = 2. 7 H z， 7. 6 H z) , 7. 0 0 (2H， d, J = 8. 8 H z) , 7. 2 3 (2
H, d, J = 8. 8 H z ) ， 7. 3 2 - 7. 4 8 (5 H， m) , 7. 5 1 ( 1
H， d, J = 7. 6 H z) ；
マススペク トル （E S I ) : 3 9 1 (M+H) ；
融点： 1 0 9— 1 1 1 °C。
実施例 1 3〜： 1 5
実施例 1 2、 (3) で用いた 2— ( 1一ピロリジン) エタノールを対応する 化合物に替える以外は実施例 1 2と同様の操作を行い、 実施例 1 3〜 1 5のィ匕 合物を得た。
実施例 1 3
4一ベンジルォキシー 1― { 4一 [2 - (ジィソプロピノレアミノ) エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (3 0 OMH z , DMS O— d 6, δ p p m) : 0. 9 8 ( 1 2H, d， J = 6. 5H z) ， 2. 7 9 (2H, t , J = 6. 9H z) , 3. 0 1 (2 H， h, J = 6. 5 H z) , 3. 9 0 (2 H， t , J = 5. 9 H z ) ， 5. 1 2 (2H, s) ， 5. 9 4 (1 H， d, J = 2. 7H z) , 6. 0 5 ( 1 H, d d, J = 2. 7H z , 7. 6 H z) , 6. 9 8 (2H, d , J = 8. 9 H z) , 7. 2 3 (2H， d, J = 8. 9H z) ， 7. 3 2- 7. 4 8 (5 H， m) , 7. 5 0 ( 1 H， d, J = 7. 6 H z) ； マススぺク トノレ （E S I ) : 42 1 (M+H) 。
実施例 1 4
4一べンジノレ才キシ一 1一 { 4― [1— (ジメチノレアミノ > 2一プロポキシ I フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
iHNMR (3 0 OMH z， DMSO— d6， δ p p m) ： 1. 2
J = 6. OH z) ， 2. 1 9 (6 H, s) ， 2. 3 6 ( 1 IH， c
5H z， 1 2. 7H z) , 2. 45— 2. 5 5 (1H, m) , 4
m) , 5. 1 2 (2H, s ) ， 5. 9 5 (1 H, d, J 2. 7Η ζ) ， 6. 0 5 ( 1 H, d d, 1 = 2. 7H z , 7. 5 Η ζ) , 7 00 (2Η， d, J =8. 9H z) , 7. 2 2 (2Η, d, J = 8. 9Hz) , 7. 3 2- 7. 4 8 (5H, m) , 7. 5 2 (1Η, d, J = 7. 5 Η ζ )
マススぺク トノレ (E S I ) : 3 7 9 (Μ+Η) 。
実施例 1 5
4一べンジノレ才キシ一 1― 2—メチノレー 2 一プロポキシ] フエ二ル} 一 1 Η—ピリジン一 2—オン
実施例 1 2、 (3) で用いた 2— (1一ピロリジン) ェタノールを 2—ジメ チルァミノー 2—メチルー 1一プロパノールに替える以外は実施例 1 2と同様 の操作を行い、 表題化合物を得た。
^NMR (3 0 OMH z , DMSO— d6， δ p p m) ： 1 . 2 7 (6 H, s) , 2. 29 (6H， s ) ， 2. 4 7 (2H, s ) , 5. 1 2 (2H, s ) , 5. 96 (1 H, d， 1 = 2. 8H z) ， 6. 06 (1H, d d， J = 2. 8H z, 7. 6H z) , 7. 04 (2H, d， J = 8. 8H z) , マ. 2 3 (2H, d , J = 8. 8H z) , 7. 3 2- 7. 48 (5H， m) , 7 . 54 (1 H, d, J = 7. 6H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 3 9 3 (M+H) 。
実施例 1 6
4一ベンジルォキシ一 1一 (4— { 「 （3 S) — 1—シグロペンチノレ一 3—ピ 口リジニル]—ォキシ}一フエニル) 一 1 H—ピリジン一 2一オン (1) 4—ベンジルォキシー 1一 {4一 [ (3 S) 一 3—ピロリジニルォキシ] フエエル） 一 1H—ピリジン一2—オンの製造
4一ベンジルォキシー 1— (4ーヒ ドロキシフエニル) 一 1 H—ピリジン一
2—オン （30 Omg、 1. 02mmo 1 ) 、 （3R) — 3—ヒドロキシピロ リジン一 1一力ノレボン酸 t e r t—プチノレ エステノレ （230mg、 1. 2
3mmo 1 ) 、 トリ n—ブチノレホスフィン （0. 76mL、 3. 05 mm o 1 ) 及ぴ 1 , 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン (770mg、 3. 05m mo 1 ) を THF (12mL) 中、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸力リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣にトリフルォ酢酸 （ 1 mL) を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 クロ口ホルム （20mL) を加え、 2規定塩酸 （20m l) で抽出した。 水槽に 5規定水酸ィヒナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、 ク ロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下濃縮することにより表題化合物 （ 94 m g、 25%) を得た。
(2) 4一ベンジルォキシ一 1— (4— { [ (3 S) 一 1—シク口ペンチルー
3—ピロリジニル] ォキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4—ベンジルォキシ一 1一 {4一 [ (3 S) _ 3—ピロリジュルォキシ] フ ェニノレ } - 1 H—ピリジン— 2—オン (45mg、 0. 1 24 mm o 1 ) のメ タノール溶液 （lmL) にシクロペンタノン （0. 017mL、 0. 186m mo 1 ) 及び 0. 3モル Zn [B (CN) H3] 2 メタノール溶液 （0. 4m L、 0. 1 2mmo l、 Z n C 12及び N a B (CN) H3より調製） を加え室 温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水及び飽和食塩水 で洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C一 300、 メタノール： クロロホ ルム =1 ： 10) で精製することにより表題化合物 （28. 2mg、 53%) を得た。
XHNMR (30 OMH z, DMSO— d6， δ p p m) ： 1. 30— 1. 85 (9H, m) , 2. 20- 2. 35 ( 1 H, m) , 2. 35 - 2. 50 (2H， m) ， 2. 6 0 - 2. 7 5 (2H， m) , 2. 8 0— 2. 9 0 (1 H, m) ,
4. 8 3 - 4. 9 3 ( l H， m) , 5. 1 2 (2H, s ) , 5 9 5 ( 1 H, d, J = 2. 7H z) , 6. 0 5 ( 1 H， d d, J = 2. 7H z , 7. 6 H ζ) ,
6. 9 5 (2H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 2 2 (2H, d J = 8. 9 H z ) , 7. 3 2 - 7. 4 8 (5 H, m) , 7. 5 2 (1 H, d: J = 7. 6 H z ) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 3 1 (M+H) 。
実施例 1 7
4一ベンジルォキシ— 1一 (4 - { [ (3 S) 一 1 - 一 3—ピロ リジニル] _ォキシ } フエニル） — 1 H—ピリジン一 2—オン
実施例 1 6、 (2) で用いたシクロペンタノンをアセトンに替える以外は実 施例 1 6と同様の操作を行い表題化合物を得た。
XHNMR (3 0 0MH z , DMS O— d 6， 5 p p m) : 1. 0 2 (6 H, d， J = 5. 1 H z) , 1. 7 0 - 1. 8 5 ( 1 H, m) , 2. 2 0— 2. 5 5 (3 H, m) , 2. 6 0 - 2. 8 0 (2H, m) , 2. 8 3 - 2. 9 5 ( 1 H, m) , 4. 8 3 - 4. 9 3 ( 1 H, m) , 5. 1 2 (2H, s ) , 5. 9 5 ( 1 H， d， J = 2. 7H z )， 6. 0 5 (1 H， d d, J = 2. 7H z , 7. 6 H z ) ， 6. 9 5 (2H, d， J = 8. 8 H z) ， 7. 2 3 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 3 2 - 7. 4 8 (5H， m) , 7. 5 2 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 0 5 (M+H) 。
実施例 1 8、 1 9
実施例 1 6及び実施例 1 7で用いた （ 3 R) — 3—ヒドロキシピロリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—ブチノレ エステノレを （3 S) — 3—ヒ ドロキシピ 口リジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステルに替える以外は実施 例 1 6及び実施例 1 7と同様の操作を行い、実施例 1 8、 1 9の化合物を得た。 実施例 1 8 4一ベンジルォキシー 1— (4一 { [ (3 R) 一 1ーシクロペンチノレ一 3—ピ ロリジ -ル] ォキシ } フエニル） - 1 H—ピリジン一 2—オン
'HNMR (300MHz, DMSO— d6, δ p p m) ： 1. 30— 1. 85 (9H， m) , 2. 20-2. 35 ( 1 H, m) , 2. 35— 2. 45 (2H, m) , 2. 60-2. 73 (2H， m) , 2. 80-2. 90 ( 1 H, m) , 4. 83— 4. 93 (1H， m) ， 5. 12 (2H, s) ， 5. 94 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) , 6. 05 ( 1 H, d d, J = 2. 7Hz, 7. 6Hz) , 6. 94 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 22 (2H， d , J = 8. 9H z) , 7. 32- 7. 48 (5H, m) , 7. 52 (1H， d, J = 7. 6 H z ) ；
マススぺクトル （ES I) : 431 (M + H) 。
実施例 1 9
4一べンジルォキシ一 1一 （4一 { [ (3 R) 一 1一イソプロピル一 3—ピロ リジニル] ォキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
NMR (300MHz, DMSO— d6, δ p p m) ： 1. 02 (6H, d, J = 5. 7Hz) ， 1. 70 - 1. 85 ( 1 H, m) , 2. 20-2. 55 (3 H, m) , 2. 60-2. 80 (2H, m) , 2. 83-2. 95 ( 1 H, m) , 4. 83-4. 93 (1 H, m) ， 5. 12 (2H， s ) , 5. 95 ( 1 H, d, 1 = 2. 7H z) ， 6. 05 (1 H, d d, 1 = 2. 7Hz, 7. 6Hz) , 6. 95 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 23 (2H, d， J = 8. 9H z) , 7. 32-7. 48 (5H, m) , 7. 52 ( 1 H, d , J = 7. 6H z) ；
マススペクトル （ES I) : 405 (M + H) 。
実施例 20
4一ベンジルォキシー 1― {5— [2— （1ーピペリジニル） エトキシ] ピリ ジン _ 2—ィル } — 1 H—ピリジン一 2—オン
(1) 2—ブロモー 5— （2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） ピリジンの製造 2ーブロモー 5—ヒ ドロキシピリジン （1. 0 g、 5. 75 mm o 1 ) 、 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピラン （0. 80mL、 8. 77 mm o 1 ) 及ぴ p—ト ノレエンスノレホン酸 （1 10mg、 0. 578 mm o 1 ) の混合物をジクロロメ タン （20mL) 中、 室温で一晩攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈して 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C—300、 酢酸ェ チル：へキサン =1 ： 20〜1 ： 10) で精製することにより表題化合物 （0. 81 g、 55%) を得た。
(2) 4—ベンジルォキシ一 1一 { 5― [2— （1—ピペリジニル） エトキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
2- (4—ョードフエニルォキシ) テトラヒ ドロピランの代わりに (1) で 得られた化合物を用い且つ 2— (1一ピロリジン) エタノールの代わりに 2— (1—ピぺリジン） エタノール用い、 それ以外は実施例 12と同様にして表題 化合物を得た。
'HNMR (30 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 40— 1. 75 (6 H, m) ， 2. 45-2. 60 (4H， m) ， 2. 75- 2. 85 (2H, m) , 4. 1 5-4. 25 (2H, m) , 5. 05 (2H, s) , 6. 02 (1H, d, J = 2. 6Hz) , 6. 09 (1H, d d, J = 2. 6, 7. 7Hz) ， 7. 29- 7. 48 (6H, m) ， 7. 72 ( 1 H， d， J = 7. 7H z) ， 7. 79 (1 H, d, J = 8. 9Hz) ， 8. 19 (1H， d, J = 2. 6H z) ；
マススペク トル （AP c I ) : 406. 1 (M + H) 。
実施例 21〜 23
実施例 20で用いた 2—ブロモー 5—ヒドロキシピリジンを対応するにプロ モ体又はョ一ド体に替え且つ 2— (1ーピペリジン) エタノールを対応する化 合物に替える他は実施例 20と同様の操作を行い、 実施例 21-23の化合物 を得た。
実施例 21 4一べンジノレオキシ一 1— _{ 3—メチルー 4— 「2— （1ーピペリジニノレ） ェ トキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (30 OMH z, CDC 13, δ p p m) ： 1. 40— 1. 58 (6 H, m) ， 2. 23 (3H， s ) 2. 48-2. 62 (4H， m) ， 2. 78 -2. 90 (2H， m) ， 4. 09— 4. 1 1 (2H, m) ， 5. 03 (2H， s) ， 5. 97-6. 08 (2H， m) ， 6. 82- 6. 90 (1 H, m) , 7. 05-7. 13 (2H, m) , 7. 1 7— 7. 22 (1H, m) ， 7. 3 0-7. 46 (5H， m) ；
マススぺク トノレ （E S I ) : 41 9. 2 (M+H) 。
実施例 22
4一ペンジノレオキシー 1一 {3—フノレオロー 4一 [2 - (1—ピペリジニノレ） エトキシ] フエュル } 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 35- 1. 75 (6 H， m) , 2. 42-2. 66 (4H, m) ， 2. 78-2. 90 (2H, m) , 4. 18-4. 27 (2H, m) ， 5. 04 (2H, s) ， 5. 94— 6. 0 8 (2H, m) ， 6. 98- 7. 22 (4H， m) ， 7. 31-7. 45 (5 H, m) ；
マススペク トル （ES I) : 423. 2 (M+H) 。
実施例 23
4—ペンジノレオキシ一 1一 { 3—フノレオ口一 4一 [2— （1—ピロリジニノレ） エトキシ] フエ二ル} - 1 H—ピリジン _ 2—オン
^NMR (300MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 75— 1. 95 (4 H， m) ， 2. 61-2. 75 (4H, m) ， 2. 94-3. 05 (2H, m) , 4. 08-4. 30 (2H, m) , 5. 04 (2H， s ) , 5. 99— 6. 0 9 (2H, m) , 6. 99— 7. 22 (4H, m) , 7. 32- 7. 48 (5 H， m) ；
マススペク トル （ES I) : 409. 2 (M+H) d
実施例 24 4一 [1— (4一—フルオロフヱニル） エトキシ] — 1— {4— [2 - ( 1ーピ ロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
実施例 1、 (1 ) 及び (2) においてベンジルアルコールの代りに 1— (4 ーフノレオロフェニノレ） エタノールを用いて得られた 4— [ 1一 （4ーフノレオ口 フエ二ノレ） エトキシ] 一 1 H—ピリジン一 2—オンを 4一ベンジルォキシ一 1 H—ピリジン _ 2—オンの代わりに用いる以外は実施例 1 2と同様の操作を行 レ、、 表題化合物を得た。
^NMR (3 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 6 3 (3 H， d , J = 6. 3 H z) , 1. 7 2 - 1. 9 5 (4H, m) ， 2. 5 7— 2. 7 8 (4 H， m) , 2. 9 1 (2H, t , J = 5. 9 H z) , 4. 1 2 (2H, t， J = 5. 9 H z) , 5. 3 0 (1 H， q, J = 6. 3 H z) , 5. 8 2 ( 1 H， d, J = 2. 4H z) ， 5. 9 9 ( 1 H, d d、 J = 2. 4， 7. 5 H z ) ， 6. 9 6 (2H, d， J = 8. 8H z) ， 7. 0 5 (2H， t , J = 8. 5H z) , 7. 2 0 (2H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 1 2 - 7. 2 2 ( 1 H, m) , 7. 3 2 (2H， d d, J = 5. 4, 8. 5 H z) ；
マススぺクトル （AP c I ) : 4 2 3. 1 (M+H) 。
実施例 2 5
4 - C (6—フルオロー 3—ピリジニル) メ トキシ] — 1— { 4— [2 - ( 1 —ピベリジエル） エトキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン一 2—オン
(1 ) 4—ヒ ドロキシ一 1一 {4一 [2— （1—ピペリジニル） エトキシ] フ ェニル } 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4—ベンジルォキシ一 1— {4— [2— (1—ピベリジ-ル） エトキシ] フ 工ニル } 一 1 H—ピリジン一 2—オン（実施例 2、 1 3 0m g、 0. 3 2 mm o 1 ) の THF (1 0m l ) 溶液に 1 0 %パラジウム一炭素 （1 6 5mg) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 1 0時間攪拌した。 反応液をろ過し、 メタノールで 良く洗浄後、 ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣に THFを加え、 析出物を濾 取し、 続いて乾燥することにより、 表題化合物 （7 5nig、 7 4 %) を得た。 (2) 4一 (6—フルオロー 3—ピリジニル) メ トキシー 1— {4- [2— (1 —ピペリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4ーヒ ドロキシ一 1一 { 4 - [2 - (1ーピペリジニル） エトキシ] フエ二 ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン （20mg、 0. 06 5 mm o 1 ) の DMF 溶液 （0· 8m I ) に Na Η (60%油性， 3mg、 0. 0 78 mm o 1 ) を 加え室温で 20分攪拌した後、 2—フルオロー 5—メタンスルフォニルォキシ メチルピリジン （20mg、 0. 097mmo 1 ) の DMF溶液 （0. 2m l ) を加え同温にて 2. 5時間攪拌し、 80°Cにてさらに一晚攪拌した。 反応液に 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力 ゲノレ力ラムクロマトグラフィー （C— 300、 メタノ一ノレ：クロロホノレム = 1 ： 1 0 ) で精製することにより表題化合物 （1 2. 5 m g、 4 5%) を得た。 JHNMR (400MH z, CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 42— 1. 50 (2 H, m) , 1. 5 9- 1. 6 6 (4H, m) , 2. 49— 2. 5 6 (4H, m) , 2. 80 (2H, t , J = 5. 9H z) , 4. 1 4 (2H, t , J = 5. 9H z) , 5. 03 (2H， s) , 6. 0 1 (1 H, d d, J = 7. 8， 2. 3H z) ， 6. 0 5 (1 H, d， 1 = 2. 3H z) , 6. 9 6— 7. 0 2 (3H, m) , 7. 25- 7. 22 (3H, m) , 7. 8 7 (1 H， t d, J = 7. 8, 2. 3H z) , 8. 30 (1 H, s) ；
マススぺクトル （E S I ) : 4 24 (M+H) 。
実施例 2 6
4— (4一フルォロベンジルォキシ) ー1一 { 5— [2 - (1ーピペリジニル） エトキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1 H—ピリジン一 2—オン
実施例 25で用いた 4—ベンジルォキシ一 1 _ { 4一 [2- ( 1—ピベリジ ニル) エトキシ] フエエル) - 1 H—ピリジン一 2—オン及び 2—フルオロー
5—メタンスルフォ-ルォキシメチルピリジンの代りに 4一ベンジルォキシー 1一 [5— (2—ピペリジン一 1一ィルェトキシ) ピリジン _ 2—ィル] 一 1 H—ピリジン一 2—オン（実施例 20)及び 4一フルォロベンジルプロミ ドを用 いる以外は実施例 25と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 38- 1. 70 (6 H， m) ， 2. 4 5 -2. 6 0 (4H, m) ， 2. 7 5- 2. 88 (2H, m) ,
4. 1 2-4. 25 (2H, m) ， 5. 0 1 (2H, s ) , 6. 0 1 (1 Η, d, ] = 2. 4H z) , 6. 06 ( 1 H, d d， 1 = 2. 4, 7. 8Η ζ) , 7. 1 0 (2H, t， J = 8. OH z) ， 7. 34 (1 H， d d, J = 3. 0, 8. 6 H z ) ， 7. 40 (2H， d d, J = 5. 5, 8. 8Hz) , 7. 7 3 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 78 ( 1 H, d , J = =8. 6Hz) ， 8. 1 9 (1 H, d, J = 3. OH z) ；
マススぺク トル （E S I) : 424. 2 (M+H) 。
実施例 2 7
4 - Γ (6—メチル一 3—ピリジニル） メ トキシ] — 1— {4一 [2- (1 ピペリジニル） エトキシ] フエ-ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
(1) 4—ヒ ドロキシ一 1一 {4— [ (2—テトラヒ ドロビラ二ル) 才キシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4一ベンジルォキシー 1一 {4— [ (2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン (実施例 1 2の (1) 、 2. 0 5 g、 5. 4mmo 1 ) の THF (25m l ) 及び Me OH (2 5m l ) 混合溶液に 1 0%パラジウム一炭素 （6 00mg) を加え、 水素で置換し、 室温で 3. 5 時間攪拌した。 反応液をろ過し、 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣にメタノ ールを加え、 析出物を濾取、 乾燥することにより、 表題化合物 （1. 25 g、 80 %) を得た。
(2) 4一 [ (6—メチル一3—ピリジ-ル) メ トキシ] 一 1一 {4- [ (2 ーテトラヒ ドロビラニル） ォキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オンの
4—ベンジルォキシー 1一 (4ーヒ ドロキシフエニル) 一 1 I- I一ピリジン一 2一オン及ぴ 2— (ジメチノレアミノ) エタノールの代わりに (1) で得られた 化合物及び 5—ヒ ドロキシメチル一 2—メチルピリジンを用い、 実施例 1 (5) と同様にして表題化合物を得た。
(3) 4— [ (6—メチルー 3—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4ーヒ ドロ キシフエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4一ベンジルォキシー 1一 {4— [ (2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オンの代わりに (2) で得られた化合物を 用い、 実施例 1 2 (2) と同様にして表題化合物を得た。
(4) 4一 [ (6—メチルー 3—ピリジニル） メ トキシ] ー 1一 {4— [2— ( 1一ピぺリジニル) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製 造
4—ペンジノレオキシ一 1 (4ーヒドロキシフエ-ノレ） 一 1 H—ピリジン一 2—オンの代わりに (3) で得られた化合物を用い、 実施例 1の (5) と同様 にして表題化合物を得た。
XHNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 4 2— 1. 5 0 (2 H, m) ， 1. 6 0 - 1. 6 7 ( 4 H， m) ， 2. 5 2 - 2. 5 8 ( 4 H, m) ， 2. 5 9 (3 H， s ) , 2. 8 2 (2H， t , J = 5. 9 H z) ， 4. 1 6 (2 H, t， J = 5. 9H z) , 5. 0 1 (2H, s ) , 6. 0 1 (1 H, d d, J = 7. 8， 2. 3H z) ， 6. 0 5 ( 1 H， d, J = 2. 3H z) , 6. 9 8 (2H, d, J = 9. 4H z) , 7. 1 9 - 7. 2 5 (4 H, m) ， 7. 6 4 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 2. 0 H z) ， 8. 5 5 (1 H, d , J = 2. ◦ H z) ；
マススぺクトル （E S I ) : 4 2 0 (M + H) 。
実施例 2 8
4— ( 4—フルォロベンジルォキシ) ー 1一 {4_ [2— ( 1—ピペリジニノレ) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
( 1) 4一 （4一フルォロベンジルォキシ） _ 1一 {4— [ (2—テトラヒ ド 口ピラエル) 才キシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造 4ーヒ ドロキシ _ 1一 { 4 - [2 - ( 1ーピペリジニル) ェトキシ] フエ二 ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オン及ぴ 2—フノレオロー 5—メタンスノレフォニノレ ォキシメチルピリジンの代わりに 4ーヒ ドロキシ一 1― { 4 - [ (2—テトラ ヒ ドロピラエル) 才キシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン一 2—オン (実施例 2 7 - ( 1 ) ) 及ぴ 4一フルォ口べンジルブロミドを用いる以外は実施例 2 5 - (2) と同様にして表題化合物を得た。
(2) 4 - (4—フルォロベンジルォキシ) — 1— (4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 1 H—ピリジン一 2—オン
4—ベンジルォキシー 1一 {4— [ (2—テトラヒ ドロピラエル） 才キシ] フエエル) 一 1 H—ピリジン一 2—オンの代わりに ( 1 ) で得られた化合物を 用いる以外は実施例 1 2 (2) と同様にして表題化合物を得た。
(3) 4一 （4 _フルォロベンジルォキシ） 一 1一 { 4 - [2 - ( 1ーピペリ ジニル） エトキシ] フエニル. } 一 1 H—ピリジン一 2—オン
4一べンジノレオキシー 1一 (4ーヒ ドロキシフエニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オンの代わりに (2) で得られた化合物を、 さらに、 2 - (ジメチルアミ ノ） エタノールの代わりに 2— ( 1—ピペリジン) エタノールを用いる以外は 実施例 1 (5) と同様にして表題化合物を得た。
XHNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 4 2 - 1. 5 0 (2
H, m) ， 1. 5 9— 1. 6 7 (4H, m) ， 2. 4 8 - 2. 5 8 (4 H, m) ,
2. 7 8 - - 2. 8 3 (2H, m) , 4. 1 2— 4. 1 7 (21-1， m) , 4. 9
9 (2H, s ) , 6. 0 1 (1 H， d d, J = 7. 8, 2. 3 H z) ， 6. 0
4 ( 1 H, d, J = 2. 3H z) ， 6. 9 8 (2H， d, J = 8. 6 H z) .,
7. 1 0 (2H, t , J = 8. 6 H z ) , 7. 2 0 - 7. 2 5 (3 H, m) ，
7. 4 0 (2H， d d, J = 8. 6， 5. 5 H z) ；
マススぺクトノレ （E S I ) : 4 2 3 (M+H) 。
実施例 2 9〜 3 2 実施例 2 8、 (3) で用いた 2 _ (1ーピペリジン) エタノールを対応する 化合物に替える以外は実施例 28と同様の操作を行い、 実施例 29〜 3 2の化 合物を得た。
実施例 2 9
4一 （4—フルォロベンジルォキシ） 一 1— {4_ [2— (1—ピロリジ -ル) エトキシ] フエ二ノレ } ― 1 H—ピリジン一 2—オン
JHNMR (400MHz, CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 8 3— 1. 88 (4 H, m) ， 2. 6 6— 2. 76 (4H, m) , 2. 9 5-3. 0 1 (2H, m) , 4. 1 6 -4. 2 1 (2H, m) , 4. 99 (2H, s ) , 6. 0 1 ( 1 H， d d, J = 7. 8, 2. 3H z) ， 6. 04 ( 1 H, d , 1 = 2. 3H z) , 6. 9 9 (2H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 1 0 (2H, t , J = 8. 4H z) , 7. 20- 7. 28 (3H, m) ， 7. 40 (2H, d d, J = 8. 4,
5. 7H z) ；
マススペク トル （E S I ) : 40 9 (M + H) ；
融点： 1 24— 1 26 °C。
実施例 3 0
1— {4_ [2- (ジェチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} -4- (4一フル ォロベンジルォキシ) 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (40 OMH z, CDC 1 3, δ p p m) : 1. 1 1 - 1. 1 9 (6 H, m) ， 2. 6 6 -2. 8 3 (4H, m) , 2. 9 3— 3. 0 5 (2H， m) ， 4. 0 9— 4. 2 5 (2H, m) ， 4. 9 9 (2H, s ) , 6. 0 2 ( 1 H， d d, J = 7. 8, 2. 3H z) ， 6. 04 (1 H, d, J = 2. 3H z) ，
6. 9 8 (2H, d, J = 8. 6H z) , 7. 1 0 (2H, t , J = 8. 6H z) , 7. 20- 7. 28 (3H， m) , 7. 40 (2H, d d, J = 8. 6， 5. 7 H z ) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 1 1 (M + H) 。
実施例 3 1 4 - (4一フルォロベンジルォキシ） ー 1一 {4— 「2— （4一モルホリニノレ) エトキシ] フエニル } 一 1 H—ピリジン一 2—オン
^NMR (40 OMH z, CDC ", δ p p m) ： 2 57-2. 6 1 (4 H， m) ， 2. 82 (2H, t , J = 5. 5 Hz) , 3. 73 -3. 76 (4 H， m) , 4. 14 (2H, t , J = 5. '5Ηζ) , 4. 99 (2H， s) ，
6. 01 (1 H, d d, J = 7. 4, 2. 7H z) ， 6. 04 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 6. 98 (2H， d, J = 9. 0Hz) , 7 1 0 (2H, t， J = 8. 8Hz) ， 7. 21 (1H， d, J = 7. 4Hz) 7. 26 (2 H， d, J = 9. 0Hz) ， 7. 40 (2H， d d, J = 8. 8 5. 3 H z) ； マススぺク トル （ES I) : 425 (M+H) 。
実施例 32
4一 (4—フルォロベンジルォキシ) 一 1一 {4— [2— （トランス一 2, 5 —ジメチル一 1一ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} — 1H—ピリジン一 2 一オン
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 92— 1. 18 (6 H， m) , 1. 32— 1. 52 (2H, m) , 1. 95-2. 1 5 (2H, m) ， 2. 86— 3. 23 (4H, m) , 4. 03-4. 20 (2H, m) , 4. 9 9 (2H， s ) ， 6. 00 (1 H, d d, J = 2. 7Hz, 7. 6Hz) , 6. 03 (1H， d, J = 2. 7Hz) , 6. 98 (2H， d, J = 8. 9Hz) , 7. 10 (2H, t， J = 8. 8Hz) ， 7. 18— 7. 3 1 (3H， m) ，
7. 39 (2H, d d， J = 5. 3 H z , 8. 8Hz) ；
マススぺク トル （ES I) : 437 (M+H) 。
実施例 33
4- [ (5—フルオロー 2—ピリジエル） メ トキシ] 一 1一 {4— [2- (1 一ピロリジ -ル) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
4一ペンジノレオキシー 1一 [4一 （2—テトラヒ ドロビラニノレオキシ） フエ ニル] - 1 H—ピリジン一 2—オンの代わりに 4一ベンジルォキシー 1― {4 一 [2— （1一ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1H—ピリジン一 2— オン (実施例 12) を用いて実施例 27 (1) と同様の反応を行い得られた 4 ーヒ ドロキシー 1一 {4一 [2 - (1一ピロリジニル） ェトキシ] フエ二ル} 一 1 H _ピリジン— 2—オン及び 2—ヒ ドロキシメチノレー 5—フルォロピリジ ンを、 それぞれ 4—ペンジノレオキシ _ 1一 (4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) - 1 H —ピリジン一 2—オン及び 2— (1一ピロリジン）エタノールの代りに用いて、 実施例 12 (3) と同様の反応を行い、 表題化合物を得た。
^NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 81— 1. 85 (4 H， m) , 2. 64- 2. 69 (4H, m) ， 2. 94 (2 H, t, J = 5. 9Hz) , 4. 1 5 (2H, t , J = 5. 9Hz) , 5. 15 (2H， s ) ， 6. 03 (1H, d， J = 2. 7Hz) , 6. 07 ( 1 H, d d, J = 7. 4， 2. 7 H z ) , 6. 99 (2H, d, J = 9. OH z) ， 7. 27-7. 22 (3H， m) , 7. 49— 7. 45 (2H, m) ， 8. 48 (1 H, d, J = 2. OH z) ；
マススぺク トノレ （ES I) : 410 (M + H) 。
実施例 34〜 43
実施例 33で用いた 2—ヒ ドロキシメチル一 5—フルォロピリジンを対応す る化合物に替える以外は実施例 33と同様の操作を行い、 実施例 34〜 43の 化合物を得た。
実施例 34
4- [ (5—メチル一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— {4— [2— (1 - ピロリジニル） エ トキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン _ 2—オン
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 82-1. 87 (4 H, m) , 2. 36 (3H， s ) , 2. 65-2. 72 (4H， m) , 2. 9 6 (2H, t , J = 5. 7Hz) ， 4. 17 (2H, t , J = 5. 7H z) , 5. 1 3 (2H, s) , 6. 03 (1H, d, J = 2. 7H z) , 6. 07 (1 H, d d, J = 7. 4， 2. 7Hz) , 6. 99 (2H， d, J = 9. 0Hz) , 7. 21 (1 H, d, J = 7. 4 H z ) ， 7. 25 (2H, d, J = 9. OH z) ， 7. 3 4 ( 1 H， d, J = 8. 2H z) , 7. 5 5 ( 1 H, d d， J = 8. 2, 2. 3 H z ) , 8. 4 5 (1 H， d , J = 2. 3 H z ) ；
マススぺク トル (E S I ) : 4 0 6 (M+H) 。
実施例 3 5
4一 C (6—フルオロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4— [2 - ( 1 一ピロリジニノレ） エトキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オン
^NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 8 4— 1. 8 9 (4 H， m) , 2. 7 2 - 2. 7 8 (4H, m) , 3. 0 1 (2 H, t , J = 5. 5 H z ) , 4. 1 9 (2H， t , J = 5. 5 H z) ， 5. 1 0 (2H, s ) ， 6. 0 0 ( 1 H， d, J = 2. 3 H z) , 6. 0 8 (1 H, d d , J = 7. 8 , 2. 3 H z) ， 6. 9 1 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 2. 3 H z) , 6. 9 9 (2H, d, J = 9. 4H z) , 7. 2 3— 7. 2 7 (3 H, m) ， 7. 3 6 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) ， 7. 8 5 ( 1 H, q, J = 7. 8 H z) ； マススぺク トル （E S I ) : 4 1 0 (M + H) 。
実施例 3 6
1一 { 4 - [2— （1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} -4 - [ (5— トリフルォロメチル一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1 H—ピリジン一 2—ォ ン
XHNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 8 2— 1. 8 7 (4 H， m) ， 2. 6 5 - 2. 7 2 (4 H, m) ， 2. 9 6 (2H， t ' J = 5. 5 H z ) , 4. 1 7 (2H， t , J = 5. 5 H z) , 5. 24 (2H, s ) ， 6. 0 1 ( 1 H， d, J = 2. 7H z) , 6. 1 0 (1 H， d d, J = 7. S， 2. 7H z ) ， 6. 9 9 (2H， d, J = 8. 6 H z ) ， 7. 24— 7. 2 7 (3 H， m) , 7. 6 2 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z ) ， 7. 9 9 (1 H， d， J = 8. 6 H z) ， 8. 8 9 ( 1 H， s ) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 6 0 (M+H) 。
実施例 3 7 4一 C (5—ジフルォロメ トキシー 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1一 {4一 「2— （1一ピロリジ -ル） エトキシ] フエ-ル} 一 1H—ピリジン一2—ォ
(1) 2—プロモ一 5—ジフルォロメトキシピリジンの製造
炭酸カリウム （2. 4 g、 1 7. 3mmo 1 ) 及びクロロジフルォロ酢酸ナ トリウム （4. 2 g、 27. 5mmo 1 ) を 2—プロモー 5—ヒ ドロキシピリ ジン （2. 4 g、 1 3. 8ramo l) の DMF (20mL) 溶液に加え、 80°C で一晩攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 エーテルを加え、 水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィー （C— 3◦ 0、 へキサン：酢酸ェチル = 1 00 : 1〜 100 ： 2 ) で精製することにより表題化合物 （ 1. 32 g、 43%) を 得た。
(2) 2—ェトキシカルボ二ルー 5—ジフルォロメ トキシピリジンの製造
2—ブロモー 5—ジフルォロメ トキシピリジン （1. 32 g、 5. 89 mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム （1 32mg、 0. 59 mm o 1 ) 、 1 , 1 ' —ビス (ジフエ二ノレフォスフィノ） フエ口セン (654mg、 1. 18 mm o 1 ) 及 ぴトリエチノ、レアミン （1. 6mL、 1 1. 8mmo 1 ) の DMF ( 15mL) 及ぴエタノール （1 5mL) の混合溶液を一酸化炭素雰囲気下、 50°Cで一晩 攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣に酢 酸ェチルを加え、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 300, へキサン：酢酸ェチル =4： 1〜3： 2)で精製することにより表題化合物（1. 03 g、 80 %) を得た。
(3) 5—ジフルォロメ トキシー 2—ヒ ドロキシメチルピリジンの製造
2—エトキシカルボ二ルー 5—ジフルォロメ トキシピリジン （1. 0 g、 4. 6 mm o 1 ) の THF溶液 (40ml) に 1規定水素化ジイソブチルアルミ二 ゥムのトルエン溶液 （13. 8mL、 1 3. 8 mm o 1 ) を加え、 0°Cで 40 分間攪拌した。 続いて、 水素化ホウ素ナトリウム （1 74mg、 4. 6mmo 1 ) 及びメタノール （2mL) を加え、 0°Cで 30分間攪拌した。 反応液に硫 酸ナトリゥム十水和物を加え、 室温で一晩攪拌した。 セライトで不溶物をろ過 した後、 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （C_ 3 0 0、 へキサン：酢酸ェチル- 3 ： 2〜2 ： 3) で精製するこ と ίこより表題化合物 （7 3 8mg， 8 7%) を得た。
(4) 4一 [ (5—ジフルォロメ トキシー 2—ピリジニル） メトキシ] — 1— { 4 - [2 - (1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
上記 （3) で得られた化合物を実施例 3 3と同様に操作して表題化合物を得 た。
'HNMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) : 1. 9 0— 1. 9 7 (4 H， m) , 2. 7 7-3. 1 9 (6 H, m) , 4. 25-4. 3 0 (2H, m) ,
5. 1 7 (2H, s) ， 6. 0 3 ( 1 H, d, J = 3. 1H z) , 6. 08 (1 H， d d, 1 = 7. 8, 3. 1 H z) , 6. 5 7 (1 H, t , ] = 7 2. 4H z ) ， 6. 9 9 (2H， d, J = 8. 6H z) , 7. 22- 7. 28 (3H， m) ， 7. 5 7- 7. 48 (2 H, m) , 8. 4 9 ( 1 H, d, J = 3. 1 H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 5 8 (M+H) 。
実施例 3 8
4― (シクロペンチルメ トキシ) 一 1 _ {4— [2 - (1—ピロリジニル） ェ トキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (40 0MH z , CDC ", δ p p m) ： 1. 2 8— 1. 3 8 (2 H， m) , 1. 54- 1. 70 (4H， m) , 1. 7 9 - 1. 8 8 (6 H, m) , 2. 3 2- 2. 40 (1 H， m) , 2. 6 8- 2. 76 (4H, m) , 2. 9 8 ( 2 H, t , J = 5. 1 H z) , 3. 8 2 (2H, d, J = 7. OH z) ,
4. 1 8 (2H， t, J = 5. 1 H z) , 5. 94 (1 H, d, J = 2. 4 H z) , 5. 9 6 ( 1 H, d d, 1 = 7. 0, 2. 4H z) , 6. 9 9 (2H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 18 (1 H, d, J = 7. OH z) ， 7. 25 (2
H， d， J = 8. 6 H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 383 (M + H) 。
実施例 39
4一 (シクロへキシルメ トキシ) — 1— {4— 「2— （1—ピロリジニル） ェ トキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 98-1. 10 (2 H, m) , 1. 17-1. 36 (4H， m) ， 1. 50— 1. 90 (9H, m) , 2. 67-2. 80 (4H， m) , 2. 96-3. 04 (2H， m) , 3. 7 5 (2H, d, J = 5. 5H z) , 4. 1 7— 4. 23 (2H, m) , 5. 9 3 (1H, d， J = 2. 4H z) , 5. 96 ( l H, d d， J = 7. 8, 2. 4H z) , 6. 99 (2H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 18 (1H, d, J =7. 8 H z ) , 7. 25 (2H， d, J = 8. 6H z) ；
マススぺク トノレ （ES I) : 397 (M+H) 。
実施例 40
4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4一 [2 - (1— ピロリジニノレ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
^NMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 82— 1. 86 (4 H, m) ， 2. 65-2. 71 (4H， m) , 2. 96 (2H, t, J = 5. 9Hz) , 4. 1 6 (2H， t , J = 5. 9Hz) , 5. 15 (2H, s) , 6. 02 (1H， d, ] = 2. 7H z) ， 6. 07 ( 1 H, d d, 1=7. 8, 2. 7Hz) ， 6. 99 (2H, d, J = 9. OH z) ， 7. 22-7. 27 (3H, m) , 7. 43 (1H， d, J = 8. 6 Hz) , 7. 73 ( 1 H， d d, J = 8. 6, 2. 3Hz) , 8. 58 ( 1 H, d, 1 = 2. 3Hz) ； マススぺク トル （ES I) : 426 (M + H) ；
融点： 168— 1 70 °C。
実施例 41 4 - 「4一—（トリフルォロメチル) ベンジルォキシ] — 1一 { 4一 [2- ( 1
—ピロリジ -ル） エトキシ] _フエ-ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (40 OMHz, CD C 13, δ p p m) : 1. 83— 1. 88 (4 H， m) ， 2. 68-2. 75 (4H, m) , 2. 98 (2 H, t， J = 5. 5H z) , 4. 18 (2H, t , J = 5. 5H z) , 5. 10 (2H, s) ， 6. 02 ( 1 H, d, 1 = 2. 4Hz) ， 6. 05 (1 H, d d, J = 7. 8， 2. 4H z) ， 6. 99 (2H, d, J = 9. 4Hz) , 7. 22- 7. 27 (3H, m) ， 7. 54 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 67 (2H, d、 J = 7. 8 H z ) ；
マススぺク トル （ES I) : 459 (M+H) 。
実施例 42
4一 (2—フルォロベンジルォキシ) ー 1一 {4一 [2— (1—ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (40 OMHz, CDC 13, δ p p m) : 1. 93— 1. 99 (4 H, m) ， 2. 88-3. 04 (4H, m) , 3. 14-3. 20 (2H, m) ,
4. 28-4. 33 (2H, m) ， 5. 10 (2H, s ) ， 6. 04 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 2. 4Hz) ， 6. 08 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) ，
6. 95-7. 49 (9H, m) ；
マススぺクトル （ES I) : 409 (M + H) 。
実施例 43
4一 ( 3—フルォロベンジルォキシ) —1— {4— [2— (1一ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン _ 2—オン
'HNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 1. 90— 1. 94 (4 H, m) ， 2. 82-2. 90 (4H， m) , 3. 08 (2H， t , J = 5. 3Hz) ， 4. 26 (2H, t , J = 5. 3Hz) , 5. 04 (2H, s ) ' 6. 01 (1H, d， J = 2. 7Hz) ， 6. 05 (1H， d d, J = 7. 7, 2. 7Hz) , 6. 97-7. 41 (9H, m) ；
マススぺクトル （ES I) : 409 (M + H) 。 実施 ί列 4 4
5 - (4一フルォロベンジルォキシ) 一 2— { 4一 [2 - ( 1—ピロリジ -ル) エトキシ] フエ二ル} 一 2 Η—ピリダジン一 3—オン
( 1) 4, 5—ジブ口モー 2— (4ーメ トキシフエニル) 一 2 Η—ピリダジン 一 3—オンの製造
ムコプロム酸 （3. 0 g、 1 1. 6mmo 1 ) 、 4-メ トキシフエ-ルヒドラ ジン ·塩酸塩 (2. 6 g、 4 4. 2 mm o 1 ) 及ぴ炭酸ナトリウム （ 0. 9 5 g、 2 6. 8 mmo 1 ) を水 （4 8mL) 中、 室温で一時間攪拌した。 析出物 を濾取、 乾燥後、 酢酸 (2 OmL) 中 1 2 0°Cで 3 0分間攪拌した。 熱いうち に水 （1 0 OmL) を加え攪拌しながら室温まで冷却した。 得られた析出物を 濾取、 水 （5 OmL) 及びメタノール （5 OmL) で洗浄後、 乾燥することに より、 表題化合物 （2. 7 3 g、 6 5. 2%) を得た。
(2) 4， 5—ジブロモ一 2 - (4ーヒ ドロキシフエニル) 一 2H—ピリダジ ン— 3—オンの製造
4， 5一ジブロモ一 2— (4—メ トキシフエニル) 一 2 H—ピリダジン一 3 —オン （1. 1 g、 3. 0 6 mmo 1 ) のジクロロメタン （3 OmL) 溶液に 1規定三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 （5. 5mL) を加え、 室温でー晚攪 拌した。 水 （3 OmL) を加え 3 0分間攪拌した。 得られた析出物を濾取し、 水及びク口口ホルムで洗浄後、 乾燥することにより、表題化合物 （ 1. 0 3 g、 9 7 %) を得た。
(3) 4， 5—ジプロモー 2— {4 - [ (2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシ] フエ二ル} _ 2H—ピリダジン一 3—オンの製造
4， 5—ジブ口モー 2一 (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—才ン （1. 0 3 g、 2. 9 8 mmo 1 ) のジクロロメタン （3 0mL) 溶 液に角虫媒量のピリジ-ゥム p—トルエンスルホナート及び 3， 4ージヒドロ 一 2 H—ピラン （0. 8 mL， 8. 8 9 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌 した。 飽和重曹水及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル及びへキサンの混合溶媒より結 晶化することにより表題化合物 （ 1. 1 g、 86%) を得た。
(4) 4一プロモー 5— （4一フルォロベンジルォキシ） - 2 - { 4 - [ (2 ーテトラヒ ドロビラニル) 才キシ] フエエル) 一 2 H—ピリダジン一 3—オン の製造
水素化ナトリウム （31mg、 0. 75 mm o 1、 60%, 油性） を 4ーフ ルォ口ベンジノレアノレコ一ノレ (0. 09 1 m L、 0 · 84 mm o 1 ) の N， N_ ジメチルホルムァミ ド溶液 （ 2 m L ) に加え、 室温で 1時間攪拌した。 この反 応液を 4, 5—ジプロモ一2— {4- [ (2—テトラヒドロビラ二ノレ) 才キシ] フエ二ノレ } — 2 H—ピリダジン一3—オン （300nig、 0. 70 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 (2mL) にゆつくりと加え、'室温で 1 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲ ノレ力ラムクロマトグラフィー (C一 300、 酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製することにより表題化合物 （ 1 36 m g、 41%) を得た。
(5) 5— (4—フノレオ口ベンジルォキシ) 一 2— {4— [ (2—テトラヒ ド 口ビラ二ノレ) 才キシ] フエ二ル} 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
4—ブロモ一5— (4—フルォロベンジルォキシ） 一2— { 4 - [ (2—テ トラヒ ドロビラニル） 才キシ] フエ二ル} 一 2H—ピリダジン一 3—オン ( (1 36mg、 0. 29mmo 1) のテトラヒ ドロフラン溶液 （lmL) に 2. 6 6規定 n—ブチルリチウム へキサン溶液 （0. 13mL、 0. 35 mm o 1 ) を一 78 °Cで加え、 30分間攪拌した。 反応液にメタノールを加え室温まで温 めてから、 酢酸ェチルを加え、 得られた有機層を 5 %クェン酸水溶液及ぴ飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C— 300、酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 1) で精製することにより表題化合物 （74. 2mg、 65. 3%) を得た。 (6) 5— (4一フルォロベンジルォキシ) — 2— {4- [2 - (1—ピロリ ジニル) エトキシ] フエ二ル} 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
4一ベンジルォキシー 1一 {4一 [ (2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オンの代わりに （5) で得られた化合物を 用い、 実施例 12の （2) 及び （3) と同様に反応して表題化合物を得た。 ^ TMR (30 OMH z, DMS〇— d6, S p p m) ： 1. 65- 1. 80 (4H， m) , 2. 50-2. 75 (4H， m) ， 2. 80-3. 00 (2H， m) , 4. 13 (2H， t， J = 5. 6Hz) ， 5. 16 (2H， s ) ， 6. 49 ( 1 H, d， J = 2. 8H z) , 7. 02 (2H, d , J = 8. 9Hz) , 7. 26 (2H, t , J = 8. 7Hz) , 7. 38 (2H, d, J = 8. 9H z) , 7. 38 (2H, d d, J = 5. 6Hz, 8. 7H z) , 7. 92 (1 H, d， J = 2. 8Hz) ；
マススぺク トル （ES I) : 410 (M + H) 。
実施例 45
4- [(E) —2— （4一フルオロフヱニル） ビュル] ー 1一 {4一 [2— (1 一ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
(1) 4一ョード一2— (4—メ トキシベンジルォキシ） ピリジンの製造 4ーメ トキシベンジルアルコール （1 7· 04 g) の DMF (25 OmL) 溶 液に水素化ナトリウム （60 %油性， 4. 93 g, 0. 188mmo 1 ) を氷 冷下カロえ、 30分間攪拌した。 2—フルオロー 4—ョードピリジン （25. 0 g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加え、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下濃縮して得られた残渣にジィソプロピルエーテルを加え、 得られた個体をろ 取することにより表題化合物 （26. 15 g， 68%) を得た。
(2) 4 - [(E) —2— （4一フルオロフヱニル） ビニル] —2— (4—メ ト キシベンジルォキシ） ピリジンの製造
4ーョードー 2— (4—メ トキシベンジルォキシ) ピリジン (4. 25 g) の DMF (7 OmL) 溶液に 4一フルォロスチレン (3. OmL), ジクロロビス (トリフエニルホスフィン） パラジウム (87 Omg) 及び炭酸力リウム (5. 2 g) を加え 1 00°C中 1 9時間撹拌した。 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C一 200 ；酢酸ェチ ノレ：へキサン = 1 : 1 9〜1 : 9〜1 : 4) で精製することにより表題化合物
(2. 55 g , 61%) を得た。
(3) 4 - [(E) - 2 - (4一フルオロフヱニル） ビュル] 一 1 H—ピリジン _ 2—オンの製造
4 - [(E) — 2— (4ーフノレオロフェニル) ビュル] 一 2— (4—メ トキシべ ンジルォキシ） ピリジン (2. 5 g) のクロ口ホルム ( 1 5mL) 溶液にトリ フルォロ酢酸 （1 5mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃 縮して得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 得られた個体をろ取すること により表題化合物 （ 1. 63 g， 100%) を得た。
(4) 4一 [(E) - 2 - (4—フルオロフヱニル） ビュル] — 1— {4一 [2 ― ( 1 _ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン _ 2—オンの 実施例 12で用いた 4一ベンジルォキシ一 1 H—ピリジン一 2一オンを 4一
[ (E) 一 2— （4一フルオロフヱニル） ビエル] 一 1H—ピリジン一 2—ォ ンに替える以外は実施例 1 2、 (1) 、 (2) 及び (3) と同様の操作を行い 化合物を得た。
XHNMR (30 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 88— 2. 08 (4 H, m) , 2. 85 - 3. 07 (4 H, m) ， 3. 07- 3. 28 (2 H, m ) , 4. 28-4. 42 (2 H, m) ， 6. 46 (1H， d d, J = 1. 9, 7. 2 H z ) ， 6. 62 (1H, d, J = 1. 9 H z) , 6. 83 ( 1 H, d , J = 16. 4 H z ) , 7. 02 (2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 09 ( 2 H， d, J = 8. 9 H z ) , 7. 1 6 (1H, d, J = 1 6. 4H z) , 7 . 30 (1H， d， J = 7. 2H z) ， 7. 32 (2H， d, J = 8. 9Hz ) , 7. 79 (2H, d d, J = 5. 4， 8. 7Hz) ； マススぺク トル （ES I) : 405. 1 (M+H) 。
実施例 46
4- [(E) 一 2—フヱニルビニル] 一 1一 {4一 [2- (1一ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
実施例 45、 （2) で用いた 4—フルォロスチレンをスチレンに替える以外は 実施例 45と同様の操作を行い化合物を得た。
'HNMR (30 OMH z , CD C 13, δ p p m) ： 1. 72— 1. 92 (4
H, m) , 2. 53 - 2. 75 (4H, m) , 2. 93 (2H, t , J = 6.
OH z) ， 4. 1 5 (2H， t , J = 6. OH z) , 6. 48 (1 H, d d, J = 1. 8， 7. 5Hz) , 6. 64 (1 H, d, J = 1. 8Hz) , 6. 9
2 (1 H, d, J = 1 6. 3Hz) , 7. 0 1 (2H, d, J = 8. 9Hz)
， 7. 20 (1H, d, J = 1 6. 3 H z ) , 7. 25- 7. 45 (6H， m
) , 7. 51 -7. 59 (2H, m) ；
マススぺク トル （AP c I ) : 387. 1 (M+H) 。
実施例 47
4一 [ (E) — 2— (5—クロ口一 2—ピリジニル） ビュル] — 1— { 4— [ 2— （1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1H—ピリジン一 2—オン
(1) 5—クロロー 2—ビニルビリジンの製造
2, 5—ジクロ口ピリジン （1 0. 0 g) 、 ビニノレトリフノレオ口ホウ酸力リウ ム （10. 86 g) 、 ジクロロ 1, 1， ビス (ジフエニルホスフィノ） フエ 口セン パラジウム ( I I) のジクロ口メタン錯体 (2. 5 g) 、 トリェチル ァミン （14. 1 3mL) 及びエタノール （1 5 OmL) の混合物を還流下、 ー晚攪拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下濃縮して得られた残渣を減圧蒸留 （63°C、 8mmHg) することにより表 題化合物 （ 6. 50 g , 69%) を得た。
(2) 4- [ (E) -2- (5—クロ口一 2—ピリジニル） ビュル] — 1一 { 4一 [2— （1一ピロリジ -ル） エトキシ] フエ二ル} 一 1H—ピリジン一 2 —才ンの 造
4一フル才ロスチレンを 5—クロロー 2—ビニルピリジンに替える以外は実施 例 45と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z , CD C 13, δ p p m) : 1. 80— 1. 85 (4H , m) ， 2. 60-2. 67 (4H, m) ， 2. 92 (2H， t, J = 5. 9 Hz) , 4. 1 5 (2H, t， J = 5. 9Hz) , 6. 48 (1H， d d, J =2. 0， 7. 1H z) , 6. 72 (1H， d, J = 2. OH z) ， 7. 02 (2H, d， J = 8. 7H z) ， 7. 1 8 ( 1 H， d, J = 16H z) , 7. 3 1 (2H, d， J = 8. 7H z) ， 7. 33 ( 1 H, d, 1 = 7. 1 H z) ， 7. 38 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 1 6 H z ) , 7. 6 9 (1 H, d d, J = 2. 6, 8. 4Hz) , 8. 59 (1 H, d, J = 2. 6 H z) ；
マススぺク 1、ノレ （ES I) : 422 (M+H) 。
実施例 48
4 - [(E) —2— ( 5 -フルォロ一 2—ピリジニル) ビ-ル] —1— {4一 [2 - ( 1一ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン _ 2—オン 実施例 47、 (1) で用いた 2, 5—ジクロ口ピリジンを 5—クロロー 2—フ ルォロピリジンに替える以外は実施例 47と同様の操作を行い化合物を得た。 'HNMR (300MHz, CDC 13, δ p p m) : 1. 72- 1. 92 (4 H, m) ， 2. 58 - 2. 75 (4H， m) ， 2. 93 (2H, t , J = 6. OH z) ， 4. 1 6 (2H, t， J = 6. OH z) ， 6. 48 (1H, d d, J = 1. 9, 7. 2H z) , 6. 7 1 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) ， 7, 0 1 (2H, d， J = 9. OH z) , 7. 20 (1H, d, J = 1 5. 8Hz) ， 7. 25 - 7. 38 ( 3 H, m) , 7. 36 ( 1 H， d, J = 1 5. 8 H z ) , 7. 43 ( 2H， d, J = 9. OH z) ， 8. 50 ( 1 H， d, J = 3. 2H z) ；
マススぺク トノレ （ES I) : 406. 3 (M+H) 。
実施例 49、 50 実施例 4 5、 (4) で用いた 2— ( 1一ピロリジン) エタノールを対応する 化合物に替える以外は実施例 4 5と同様の操作を行い、 実施例 49〜50の化 合物を得た。
実施 ί列 4 9
4一 [ (Ε) - 2 - (4一フルオロフヱ-ル） ビニル] 一 1 _ {4— [2— ( 2—ォキソ一 1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2 一オン
^NMR (3 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 2. 04 (2H, t t， J = 7. 1, 8. 1 H z) , 2. 40 (2H, t , J = 8. 1 H z) , 3. 5 9 (2H, t， 1 = 7. 1 H z) , 3. 7 1 (2H, t， J = 5. 1H z) , 4. 1 5 (2H, t , J = 5. l H z) , 6. 4 6 (1 H, d d， ] = 1. 9, 7. 2H z ) ， 6. 6 2 ( 1 H, d, J = 1. 9H z) , 6. 8 3 (1 H, d， J = 1 6. 2H z) , 6. 9 8 (2H, d， J = 8. 9H z) , 7. 09 (2H， t, J = 8. 7H z) , 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 1 6. 2H z) , 7. 30 (1 H, d, J = 7. 2H z) , 7. 3 1 (2H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 52 (2H, d d, J = 5. 4, 8. 7H z) ；
マススぺク トノレ （ES I ) ： 4 1 9. 2 (M+H) 。
実施伊 !J 5 0
4一 [ (E) 一 2— (4—フノレオ口フエ-ノレ) ビニノレ] — 1— (4一 { 2— [ (3 R) 一 3—フルオロー 1—ピロリジニル] エトキシ } フエ-ル） 一 1 H— ピリジン一 2—オン
1HNMR (300MH z, CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 9 9-2. 25 (2 H, m) ， 2. 5 7 - 2. 64 (1 H, m) , 2. 8 3— 3. 06 (5H, m ) ， 4. 1 6 (2H， t , J = 5. 7 H z) , 5. 1 1 - 5. 29 (l H, m ) ， 6. 4 6 (1 H, d d, J = 7. 4, 2. 0H z) , 6. 6 3 (1H, d，
J = 2. OH z) , 6. 8 3 (1 H, d, J = 1 6. OH z) , 7. 00 (2 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 0 9 (2H, t， J = 8. 6H z) , 7. 1
5 ( 1 H, d， J = 1 6. OH z) , 7. 2 9— 7. 3 2 (3H, m) , 7. 5 2 (2H， d d, J = 8. 6, 5. 5 H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 2 3 (M + H) 。
実施例 5 1
4— 「（E) — 2— （4ーメ トキシフエニル） ビニル] — 1— {4— [2— (1 一ピロリジ -ル） エトキシ] フエ-ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
( 1 ) 4 - ((E) — 2 - { 4 _ [(2—メチルー 2—プロピル) 才キシ] フエ 二ル} ビュル） 一 2 — (4ーメ トキシベンジルォキシ) ピリジンの製造
実施例 4 5、 (2 ) で用いた 4—フルォロスチレンを 4— [ (2—メチル一 2—プロピル） ォキシ] スチレンに替える以外は実施例 4 5— (2) と同様の 操作を行い化合物を得た。
(2) 4— ((E) 一 2— { 4― [(2—メチルー 2—プロピル） 才キシ] フエ 二ル} ビニル） ー1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4一 ((E) — 2— { 4 - [(2—メチノレー 2—プロピル) 才キシ] フエ二ル} ビュル) — 2— (4ーメ トキシベンジルォキシ) ピリジン ( 1. 0 3 g , 2. 6 4 mm o 1 ) のメタノール （2 0m l ) 溶液にギ酸 （ 1. 0 m 1、 2 6. 5
Ommo 1)、 水酸ィ匕パラジウム （1 6 7mg) を加え、 8 0 で 2時間攪拌し た。反応液をセライ ト濾過した後、減圧下濃縮することにより黄色固体を得た。 得られた固体をジェチルエーテル （2 0 m l ) で洗浄することにより、 表題化 合物 （5 2 3mg、 7 3%) を白色固体として得た。
(3 ) 4 - ((E) 一 2— {4— [(2—メチルー 2—プロピル） ォキシ] フエ 二ル} ビュル） — 1 一 [4 - ( 2—テトラヒ ドロビラニルォキシ) フエニル]
_ 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
実施例 1 2、 ( 1) で用いた 4一ベンジルォキシ一 1 H—ピリジン一 2—オン を 4— ((E) - 2— { 4 - [(2—メチルー 2—プロピル） ォキシ] フエ二ル} ビュル) 一 1 H—ピリジン _ 2—オンに替える以外は実施例 1 2、 ( 1 ) と同様 の操作を行レヽ化合 を得た。
(4) 4— ((E) 一 2— { 4 - [(2—メチルー 2—プロピル） ォキシ] フエ
-ル } ビニル） ー1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—ォ ンの製造
4― ((E) - 2 - {4— [(2—メチルー 2—プロピル) 才キシ] フエ二ル} ビュル） 一 1一 [4一 （2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） フエニル] 一 1H 一ピリジン一 2—オン （20 Omg， 0. 45 mm o 1 ) の THF (3m l ) 溶液に酢酸 (2m l), 水 （ 0. 5m l) を加え 70でで 2時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮することにより、 黄色固体を得た。 得られた固体を水 （30m 1 ) で洗浄することにより、 表題化合物 （ 1 64 m g、 98%) を白色固体と して得た。
(5) 4 - ((E) - 2 - {4— [(2—メチル一 2—プロピル) 才キシ] フエ エル） ビニル） 一 1一 {4— [2 - (1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
実施例 1 2、 (3) で用いた 4一ベンジルォキシー 1一 (4—ヒ ドロキシフエ -ル） 一 1 H—ピリジン一 2—オンを 4一 ((E) — 2— {4- [ ( 2—メチノレ - 2一プロピノレ) 才キシ] フエエル) ビュル) 一 1— (4ーヒ ドロキシフエ二 ル） _ 1H—ピリジン一 2 _オンに替える以外は実施例 12、 (3) と同様の操 作を行い、 表題化合物を得た。
(6) 4 - [ (E) —2— （4ーヒ ドロキシフヱニル） ビュル] — 1一 {4一 [2— ( 1—ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—才 ンの製造
4一 （ （E) — 2— { 4— [ ( 2—メチル一 2—プロピル) ォキシ] フエ二 ノレ } ビュル） 一 1一 { 4― [2— ( 1一ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン （1 20mg, 0. 26 mm o 1 ) にトリフ レオ 口酢酸 （2m l ) を加え、 室温で 30分攪拌した。 減圧濃縮後、 反応液にクロ 口ホルムを加え、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮することにより、 表題化合物 （97m g, 92% ) を白色固体として得た。
(7) 4— [ (E) — 2— （4ーメ トキシフヱニル） ビュル] — 1— {4一 [ 2― ( 1一ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン の製造
4 - [ (E) — 2— (4—ヒ ドロキシフヱニル） ビュル] 一 1一 {4一 [2 一 （1一ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン ( 1 1 m g , 0. 0 3 mm o 1 ) の DMF (2m l ) 溶液に炭酸力リウム （1 1 mg, 0. 0 8 mm o 1 ) 、 p—トノレエンス/レホン酸メチノレ （ 6 m g , 0. 0 3 mmo 1 ) を加え、 8 0 °Cで一昼夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 反応液を減圧下 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 3 0 0， メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 2 0〜1 ： 1 0) で精製することにより表題 化合物 （6 mg, 5 3%) を白色固体として得た。
XHNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3； δ p p m) ： 1. 8 0— 1. 8 6 (4 H， m) , 2. 6 1— 2. 7 0 (4 H, m) , 2. 9 5 (2H, t , J = 6. 0 H z ) , 3. 8 3 (3 H, s ) , 4. 1 6 (2 H, t， J = 6. 0 H z) , 6. 4 5 ( 1 H， d d, J = 1. 6 H z , 7. 6 H z ) , 6. 6 0 ( 1 H， s ) ， 6. 7 9 ( 1 H， d， J = 1 6. O H z ) , 6. 9 4 (2 H， d, J = 8 . 8 H z ) ， 7. 0 0 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 7. 1 5 ( 1 H， d， J = 1 6. O H z) ， 7. 2 5 - 7. 3 5 (3 H, m) , 7. 4 8 (2H， d , J = 8. 8H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 1 7 (M+H) 。
実施例 5 2
4一 {(E) - 2 - [4— (フルォロメ トキシ） フエニル： 1 ビニル } - 1 - {4 一 [2— （1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一.2— オン
p一トルエンスルホン酸メチルの代わりに p—トルエンスルホン酸フルォロ メチルを用いて実施例 5 1、 (3) と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物を得た。
'HNMR (4 0 0MH z， CD C 1 3， δ p p m) ： 1. 8 0— 1. 8 6 (4 H, m) , 2. 6 1 - 2. 7 0 (4H， m) ， 2. 9 5 (2 H, t , J = 6. OH z) , 4. 1 5 (2H, t， J = 6. OH z) , 5. 75 (2H， d, J = 54. 4Hz) ， 6. 46 (1 H, d d, J = 1. 6Hz， 7. 2Hz) ,
6. 62 (1H, s ) , 6. 83 (1 H, d， J = 16. 8 H z) , 7. 00 (2H， d， J = 8. 8H z ) ， 7. 1 0 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7 . 1 5 (1H, d, J = 1 6. 8 H z ) , 7. 25- 7. 35 (3H， m) ,
7. 52 (2H， d, J = 8. 8Hz) ；
マススぺク トル （ES I) : 435 (M+H) 。
実施例 53、 54
4—ベンジルォキシ一 1一 [4 - (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ) フエ ニル] 一 1 H—ピリジン一 2—オンの代わりに実施例 46の化合物又は、 実施 例 48の化合物を用いて実施例 27、 （ 1 ) と同様の方法で実施例 53、 54 の化合物を得た。
実施例 53
4— (2—フエニルェチル） 一 1— {4— 「2— (1—ピロリジニノレ） ェトキ シ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (300MHz, CDC 13， δ p p m) ： 1. 79— 1. 95 (4 H, m) ， 2. 65- 2. 86 (6H， m) ， 2. 90 -2. 98 (2H, m ) , 3. 00 (2H, t， J = 5, 8Hz) ， 4, 20 (2 H, t, J = 5. 8 H z) , 6. 07 (1H, d d, J = 1. 9， 7. 1 Hz) , 6. 48 (1 H, d, J = 1. 9H z) , 7, 00 (2 H, d， J = 9. OH z ) , 7. 1 8-7. 32 (8 H， m) ；
マススぺク トル （ES I) : 389. 3 (M+H) 。
実施例 54
4一 [2— （5—フルオロー 2—ピリジニル） ェチル] —1— {4一 [2— (1 一ピロリジニル) エ トキシ] フエ二ノレ } — 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (30 OMH z , CDC 13> δ p p m) ： 1. 72— 1. 88 (4 H, m) ， 2. 55-2. 70 (4H, m) ， 2. 84-2. 95 (2H， m ) , 2. 92 (2H， t, J = 5. 9 H z ) , 3. 05-3. 1 5 (2H, m ) ， 4. 1 4 (2H, t， J = 5. 9 H z ) , 6. 0 9 ( 1 H, d d， J
. 9 , 7. 1 H z) ， 6. 4 5 ( 1 H， d, J = 1. 9 H z) , 6. 9 9 (2 H， d, J = 8. 9 H z ) ， 7. 1 0 - 7. 3 8 (5 H, m) ， 8. 3 8— 8 . 4 3 (1 H， m) ；
マススぺク トル （AP c I ) : 4 0 8. 1 (M+H) 。
実施例 5 5
4— [2— （4 _フルオロフェニノレ） ェチル] - 1 - { 4 - [2— （1—ピロ リジニル） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン
( 1 ) 4一 [2— （4一フルオロフェニル） ェチル] — 2— (4—メ トキシべ ンジルォキシ） ピリジンの製造
4—フルォロスチレン ( 24 0 · L) の THF溶液 （5 mL) に 9ーボラビ シクロ [3. 3. 1 ] ノナン （5 4 0mg) を加え室温で 2時間撹拌した。 反 応液に実施例 4 5— ( 1 ) で合成した化合物 (3 4 0mg)、 テトラキス (トリ フエニルホスフィン) パラジウム (6 0m g)、 DMF ( 5 mL)、 2M炭酸ナ トリウム水溶液 （l mL) を加え 1 0 0 °C中 1 9時間撹拌した。 反応液に飽和 食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (C - 2 0 0 ;酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9〜 1 ： 4) で精製することにより表 題化合物 （ 3 3 6 m g， 1 0 0%) を得た。
(2) 4 - [2 - (4—フルオロフヱ-ル） ェチル] 一 1一 { 4一 [2— ( 1 —ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造 実施例 4 5、 (3) 及び （4) と同様の方法で合成した。
NMR (3 0 OMH z , CDC 1 3， δ p p m) : 1. 6 5— 2. 0 0 (4 H, m) , 2. 6 2 - 2. 7 2 (4H, m) , 2. 6 8 - 2. 8 3 (2 H, m ) ， 2. 8 5 - 2. 9 5 (2 H, m) , 2. 9 5 (2H， t , J = 5. 8 H z ) ， 4. 1 6 (2H， t , J = 5. 8 H z ) , 6. 04 ( 1 H, d, J = 7. 0 H z ) ， 6. 4 5 ( 1 H, s ) , 6. 9 8 (2 H, d, J = 8. 4H z ) , 7. 0 0 (2H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 1 5 (2 H， d d， J = 5. 4 , 8. 4 H z ) , 7. 22 (1H， d, J = 7. OH z ) , 7. 27 (2 H, d, J = 8. 4H z) ；
マススペク トル （ES I) : 407. 1 (M+H) 。
実施例 56
4— C (4—フルオロフエノキシ) メチル] — 1— {4— [ (2— （1一ピロ リジニル） エトキシ 1 フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
(1) (2—クロ口一 4—ピリジニノレ） メタノールの製造
2—クロ口イソニコチン酸 （ 1 7. 56 g , 1 1. 1 5mmo l ) のテトラ ヒ ドロフラン溶液に、 ボラン 'ジメチルスルフィド錯体 （14. 3 OmL, 1 4. 3 Ommo 1 ) を氷冷下加え、 室温で 2. 5日攪拌した。 その後、 50度 で 1時間攪拌した。 室温まで冷却した後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和塩 化ァンモニゥム水溶液及び飽和食；^水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧下濃縮することにより、 表題化合物 （1 5. O g， 93%) を 得た。
(2) 2—クロ口一 4— [ (4ーフノレオロフエノキシ) メチル] ピリジンの製 造
(2—クロロー 4一ピリジニル） メタノール （1. O g， 7. 0 mm o 1 ) 及び塩化メタンスルホニル （0. 6 mL, 7. 7 mm o 1 ) 、 酢酸ェチル （2 OmL) の混合物に、 トリェチルアミン （1. 2mL， 8. 4 mm o 1 ) を氷 冷下加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を濃縮した。 得 られた残渣に対し、 4_フルオロフエノ一ノレ （0. 94 g, 8. 4 mm o 1 ) 及び炭酸カリウム (1. 93 g, 1 4. 0 mm o 1 ) 、 N， N -ジメチルホルム アミド （2 OmL) を加え、 80度で 20時間攪拌した。 反応液を室温まで冷 却後、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (KP-S i 1 , FLASH40 +M, クロ口ホルム） で精製することによ り表題化合物 （ 845 m g， 51%) を得た (3) 2 - (ベンジルォキシ) 一 4一 [ (4—フノレオロフエノキシ) メチノレ] ピリジンの製造
2—クロロー 4一 [ (4一フル才ロフエノキシ) メチノレ] ピリジン (845 m g , 3. 55mmo 1 ) 及ぴペンジノレアノレコーノレ （0. 48mL， 4. 62 mm o 1 ) 、 水素化ナトリウム （6 0 %油性， 1 70 m g , 4. 26mmo 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン （20mL) の混合物を、 1 6時間還流した。 反応液 を室温まで冷却後、 酢酸ェチルをカロえ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及ぴ飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （KP— S i 1 , F LAS H40+M, へキサン：酢酸ェチノレ = 1 0 ： 0〜1 7 ： 3) で精製することに より表題化合物 （ 1. 09 g , 99 %) を得た。
(4) 4 - (4—フルオロフエノキシ) メチル] — 1 H—ピリジン一 2 _オン の製造
2— (ベンジルォキシ） 一 4— [ (4一フルオロフエノキシ） メチル] ピリ ジン （1. 09 g， 3. 52mmo 1 ) に 1 0 %塩酸一メタノール溶液 （ 20 mL) を加え、 75度で 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残 渣に酢酸ェチル及びジェチルエーテルを加えた後、 ろ取することにより表題化 合物 （ 769 m g， 100%) を得た。
(5) 4— [ (4—フルオロフエノキシ） メチル] 一 1一 { 4 - [ (2 - ( 1 —ピペリジニル） エトキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造 実施例 1、 (3) で用いた 4一べンジルォキシ _ 1 H—ピリジン一 2—オン を 4— (4—フルオロフエノキシ) メチル] — 1 H—ピリジン一 2—オンに、 実施例 （5) で用いた 2—ジメチルァミノエタノールを 2— （1一ピロリ ジン） エタノールにそれぞれ替える以外は実施例 1、 （3) 、 (4) 及び （5) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (300MHz， CDC 13, δ p p m) : 1. 82— 1. 87 (4 H， m) ， 2. 63- 2. 73 (4H， m) , 2. 96 (2H， t , J = 6. OH z) , 4. 1 7 (2H， t , J = 6. OH z) , 4. 9 1 (2H, d, J = 1. 2H z) , 6. 2 7 (1 H, d d, J = 7. 1， 1. 5 H z ) , 6. 7
1 (1 H, d, J = 1. 5H z) ， 6. 8 8 - 6. 9 1 (2H， m) , 6. 9
8- 7. 0 2 (4H, m) , 7. 26- 7. 2 9 (2H, m) , 7. 3 3 ( 1
H， d， 1 =7. 1H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 409 (M-hH) 。
実施例 5 7〜 6 0
実施例 5 6、 (2) で用いた 4一フル才ロフエノ一ル及ぴ実施例 5 6、 (5 ) で用いた 2— (1一ピロリジン) エタノールをそれぞれ対応する化合物に替 える以外は実施例 5 6と同様の操作を行い、 各々の化合物を得た。
実施例 5 7
4一 [ (4ークロロフエノキシ） メチル] 一 1一 {4一 [ (2— （1—ピロリ ジニル） エトキシ] フエエル） 一 1 H—ビリジン一 • 2- —オン
'HNMR (300MHz , CDC 1 3, δ p p m) ； 1 . 7 9 - 1. 8 6 (4
H， m) , 2. 6 0 - 2. 6 6 (4H, m) , 2. 9 3 (2H, t , J = 6.
0H z) ， 4. 1 5 (2H， t , J = 6. 0 H z ) 4 . 9 2 (2H, s ) ，
6. 2 6 ( 1 H, d d, 1 = 7. 0, 1. 6 H z) J 6 . 70 ( 1 H, d， J
= 1. 6 H z) , 6. 8 9 (2H， d t , J = 9. 0 ， 2. 4H z) ， 7. 0
1 (2H， d t , J = 9. 0， 2. 4H z ) , 7. 2 4一 7. 3 0 (4H, m
) ， 7. 3 3 (1H， d， J = 7. OH z) ；
マススぺク トル （APC I ) : 425 (MH-H) 。
実施例 5 8
4― (フヱノキシメチル) — 1— {4— [ (2 - (1 ―ピロリジニル） ェトキ シ] フエ-ル} - 1 H—ピリジン一 2—オン
^NMR (300MH z , CDC 1 3, δ p p m) ； 1 . 7 9 - 1. 8 6 (4
Η, m) ， 2. 60 - 2. 70 (4Η, m) ， 2. 94 (2H, t , J = 6.
0H z) , 4. 1 5 (2H, t , J = 6. OH z) 4 . 9 5 ( 2 H, s) ,
6. 3 0 ( 1 H, d d, 1 = 7. 2, 1. 8H z) 6 . 7 3 ( 1 H, d, J
= 1. 8H z) , 6. 9 5 - 7. 02 (5 H, m) 7 , 2 5 - 7. 3 5 (5 H， m) ；
マススぺク トル （APC I ) : 39 1 (M+H) 。
実施例 59
1一 I 4一 Γ_2 - ( 1一ピロリジニル） ェ トキシュ フェニル } —4 ί Γ.4-
(トリフノレオロメチル） フエノキシ] メチ/レ} - 1 Η—ピリジン一 2—オン ^NMR (30 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) ： 1. 80- 1. 84 (4 Η， m) , 2. 60- 2. 67 (4 Η, m) ， 2 · 92 (2 Η, t , J = 5. 9Ηζ) ， 4. 14 (2Η, t , J = 5. 9 Η ζ) , 4. 99 (2Η , s) , 6. 27 (1 Η, d d, J = 7. 1, 1. 7 Hz) 6. 70-6. 73 ( 1 H, m) , 7. 00-7. 04 (4H, m) , 7. 25-7. 30 (2Η， m) , 7. 35 (1H， d J = 7. 1 H z ) 7 58 (2H, d , J = 9 . OH z) ；
マススぺク トル (ES I) 459 (M+H)
実施例 60
1一 _{4一丄 2— (ジェチノレアミノ） エトキシ] フエエル） - 4 [ (3—フ ルオロフエノキシ） メチル] — 1H—ピリジン一 2—オン
'HNMR (300MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 08 (6 Η ， t， J
7 2. 65 (4Η, q， J = 7. 1Hz) , 2. 90 (2H,
-I z) , 4. 08 (2H, t , J = 6. 2H z) 4. 93 (
2Η， s) , 6. 27 (1 H, d d, J = 7. 2, 2. OH z) 6. Ό 6― 6. 73 (4Η, m) , 6. 96 - 7. 0 2 (2H, m) , 7. 24一 7. 2 9 (3Η, m) , 7. 34 (1 H, d， J = 7. 2Hz) ；
マススぺク トノレ (ES I) : 41 1 (M+H) 。
実施例 61
；?二ルメ トキシ） 一 1一 { 4 - _[ 2 - (ジェチルアミ ェト キシ] フエ二ル} 一 1 Η—ピリジン一 2—才ンの製造
実施例 28で用いた 4—フルォ口べンジルプロミ ドを 2—メ
ルォキシメチルピリジンに替える以外は実施例 28、 (1) 及ぴ （2) と同様 の操作を行い、 引き続き、 得られた化合物を実施例 12、 (3) で用いた 4— ベンジルォキシ一 1一 (4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 1 H—ピリジン一 2—才 ンの替わりに用い、 さらに、 2— (1一ピロリジン) エタノールを 2— (ジェ チルァミノ） エタノールに替える以外は実施例 1 2と同様の操作を行い表題化 合物を得た。
'HNMR (300MHz, CDC 13， δ p p m) ： 1. 08 (6 H, t, J =7. 1Hz) , 2. 66 (4H, q、 J = 7. 1 H z ) ， 2. 90 (2H, t、 J = 6. 2Hz) ， 4. 08 (2H， t， J = 6. 2H z) , 5. 1 8 ( 2H, s ) ， 6. 04 (1 H, d, J = 2. 7H z) , 6. 08 ( 1 H, d d ， J = 2. 7, 7. 5Hz) , 6. 97 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 20-7. 32 (4H， m) ， 7. 46 ( 1 H, d, J = 7. 7H z) ， 7. 74 (1H， t , J = 7. 7Hz) , 8. 6 3 ( 1 H， d , J = 5. 5H z ) ；
マススぺク トル （AP c I ) : 394. 2 (M+H) 。
実施例 62〜76
実施例 33で用いた 2—ヒ ドロキシメチノレ一 5—フルォロピリジンを対応す る化合物に替える以外は実施例 33と同様の操作を行い、 実施例 62〜 76の 化合物を得た。
実施例 62
4一 [ (3， 4—ジメチルベンジル） ォキシ] — 1— { 4 - [2— (1—ピロ リジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H-ピリジン一 2—オン
'HNMR (300MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 79— 1. 84 (4 H, m) ， 2. 28 (3 H, s) , 2. 29 (3H, s) , 2. 6 1— 2. 6 5 (4H, m) ， 2. 92 (2H, t, J = 5. 9Hz) , 4. 1 3 (2H, t， J = 5. 9Hz) ， 4. 96 (2H， s ) , 6. 0 1 ( 1 H, d d, J = 7. 6, 2. 7H z) ， 6. 06 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ) ， 6. 99 ( 2H, d, J = 9. OH z) , 7. 1 3— 7. 21 (4H， m) , 7. 25 ( 2H, d， J = 9. OH z) ； マススぺクトル （ES I) : 41 9 (M+H) 。
実施例 63
4— Γ (3 ,—5—ジフルォロベンジル)—ォキシ] { 4一一 [ 2— _( 1—ピ ロリジ -ル） エトキシ] フエ二ル} _ 1 Η—ピリジン一 2—オン
^NMR (30 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 77- 1. 85 (4 H, m) , 2. 6 1 -2. 66 (4H， m) ， 2. 9 3 (2H, t， J = 5. 9Hz) , 4. 14 (2H， t， J = 5. 9Hz) ， 5. 02 (2H, s ) , 5. 98 (1H， d, J = 2. 7Hz) , 6. 05 (1 H, d d , J = 7. 4,
2. 7H z) , 6. 76- 6. 83 (1 H， m) 92-6. 96 (2H m) , 7. 00 (2H, d, J = 9. OH z) 26- 7. 23 (3 H m) ；
マススぺク トノレ （E S I ) : 427 (M+H) ,
実施例 64
4 - 「 （3, _5—ジメチルベンジル）ーォキシ] 1 - { 4 - _[ 2 - (1一ピロ リジニル） エトキシ]フエ二ル} — 1H—ピリジン一 2_オン
'HNMR (300MHz, CD C 13, δ p p m) ： 1. 80— 1. 84 (4 H， m) , 2. 34 (6 H, s) ， 2. 62— 2. 6 6 (4H， m) ， 2. 9 2 (2H, t , J = 5. 9 Hz) , 4. 14 (2H， t , J = 5. 9Hz) , 4. 95 (2H， s ) , 6. 03 (1 H, d d, J = 7. 4, 2. 5 H z ) ,
6. 05 (1H， d, J = 2. 5 H z) , 6. 97— 7. 04 (5H， m) ,
7. 20 ( 1 H, d， J = 7. 4Hz) , 7. 25 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z) ；
マススぺクトル （ES I) : 41 9 (M+H) 。
実施例 65
4— (2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデン _ 5—イノレメ トキシ） 一 1— {4— [2— （1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—ォ ン
HNMR (300MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 80— 1. 85 (4 H， m) , 2. 0 6 - 2. 1 3 (2 H, m) ， 2. 6 0 — 2. 6 6 (4 H， m ) , 2. 8 9 - 2. 9 6 (6 H， m) ， 4. 1 4 (2 H, t， J = 5. 9 H z ) , 4. 9 9 (2H， s ) , 6. 0 1 ( 1 H, d d, J = 7. 6 , 2. 5 H z ) ， 6. 0 6 ( 1 H, d, 1 = 2. 5 H z ) ， 6. 9 9 (2 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 2 9 - 7. 1 6 (6 H, m) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 3 1 (M+H) 。
実施例 6 6
4一 （1 , 3—ベンゾジォキソーノレ一 5 _ィルメ トキシ） 一 1— { 4 - [ 2— ( 1 _ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン
'HNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3， δ p p m) ： 1 . 8 0— 1. 8 5 (4 H, m) , 2. 6 3 - 2. 6 8 (4 H, m) , 2. 9 4 (2 H, t， J = 5. 9 H z) ， 4. 1 5 (2H， t , J = 5. 9 H z ) , 4 . 9 2 (2 H, s ) ，
5. 9 9 (2 H， s ) ， 5. 9 9 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) ， 6. 0 2 ( 1 H， d d, J = 7. 4, 2. 7 H z ) ， 6. 8 1— 6 . 9 1 (3 H, m) ， 6. 9 9 (2H， d, J = 9. 0 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H， d , J = 7. 4 H z ) , 7. 2 5 (2H, d, J = 9. OH z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 3 5 (M + H) 。
実施例 6 7
1— { 4 - [2 - ( 1—ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} 一 4一 （2—チ ェ -ルメ トキシ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (3 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1 . 8 0— 1. 8 4 (4 H， m) , 2. 6 2 - 2. 6 6 (4 H, m) ， 2. 9 2 (2 H, t , J = 5. 9 H z) ， 4. 1 4 (2H, t , J = 5. 9 H z ) , 5 . 1 9 (2 H, s ) ，
6. 0 1 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 2. 7 H z ) , 6 . 0 8 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z) , 6. 9 9 (2H， d, J = 8. 9 H z ) ， 7. 0 4 ( 1 H, d d, J = 5. 1 , 3. 5 H z) ， 7. 1 6 ( 1 H, d d， J = 3. 5, 1. O H z) ， 7. 2 1 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 7 . 2 5 (2 H， d, J = 8. 9 H z) ， 7. 3 8 ( 1 H， d d, J = 5. 1 , 1. O H z) ； マススぺク トル （E S I ) : 3 9 7 (M + H) 。
実施例 6 8
1一. {4— [2 - ( 1—ピロリジニル） エ トキシ] フエ二ノレ） 一4一 （3—チ ェエルメ トキシ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (3 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 8 1— 1. 8 5 (4 H, m) ， 2. 6 4 - 2. 6 9 (4H， m) ， 2. 9 4 ( 2 H, t , J = 5. 9 H z) , 4. 1 6 (2H, t , J = 5. 9 H z) , 5. 0 5 ( 2 H, s ) ，
6. 0 1 ( 1 H, d d, J = 7. 8 , 2. 7 H z) , 6. 0 5 ( 1 H, d, J = 2. 7H z ) ， 6. 9 9 (2H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 1 5 ( 1 H, d d, J = 4. 7, 1. 6 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) ，
7. 2 5 (2H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 3 6 - 7. 3 9 (2 H, m) ； マススぺク トル （E S I ) : 3 9 7 (M+H) 。
実施例 6 9
4 - [ (3， 4ージクロ口ベンジル) ォキシ] 一 1一 { 4一 [2 - ( 1一ピロ リジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (3 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 8 0 - 1. 8 4 (4 H, m) ， 2. 6 2 - 2. 6 6 (4H, m) , 2. 9 3 ( 2 H, t， J = 5. 9 H z) , 4. 1 4 (2H， t， J = 5. 9 H z) , 4. 9 8 (2 H, s ) , 5. 9 9 (1 H, d, J = 2. 7 H z) ， 6. 0 3 (1 H, d d, J = 7. 6， 2. 7H z) ， 6. 9 9 (2H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 2 7 - 7. 2 2 (4H， m) , 7. 4 8 ( 1 H, d， J = 8. 2H z) , 7. 5 2 ( 1 H， d, J = 2. OH z) ；
ススぺク トル （E S I ) : 4 5 9 (M+H) 。
実施例 7 0
4 - (2—ナフチルメ トキシ） 一 1— { 4 _ [2 - (1一ピロリジェル） ェト キシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6， δ p p m) ： 1. 6 6— 1. 6 9 (4 H， m) ， 2. 4 7 - 2. 5 3 (4 H, m) , 2. 7 8 (2 H， t， J = 6. 1 H z ) ， 4. 0 9 (2H， t , J = 5. 9 H z ) , 5. 3 0 (2 H， S ) , 6. 0 1 ( 1 H， d, 1 = 2. 6 H z ) , 6. 1 0 (1 H, d d， J = 2. 6 H z , 7. 6 H z ) , 7. 0 0 (2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 2 3 ( 2 H， d, J = 8. 9 H z) , 7. 5 1 - 7. 5 8 (4 H, m) , 7. 9 1一 8. 0 1 (4H, m) ；
マススぺク トル （E S I ) : 44 1 (M + H) 。
実施例 7 1
4一 (2—メ トキシベンジルォキシ) — 1— {4一 [2 - ( 1一ピロリジニノレ ) エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—才ン
'HNMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6, δ p p m) ： 1. 6 6— 1. 6 9 (4H, m) ， 2. 4 5 - 2. 5 5 (4H, m) ， 2. 7 9 (2 H， t， J = 5. 9 H z ) ， 3. 8 2 (3 H, s ) , 4. 1 0 (2 H, t , J = 5. 9 H z ) , 5. 0 5 (2 H， s ) ， 5. 9 2 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z ) ， 6. 0
3 ( 1 H, d d, 1 = 2. 6 , 7. 8 H z ) , 6. 9 5— 7. 0 9 (4 H, m ) , 7. 24 (2 H， m) , 7. 3 4— 7. 4 0 (2 H, m) ， 7. 4 9 ( 1
H, d, J = 7. 8 H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 2 1 (M+H) 。
実施例 7 2
4一 (3—メ トキシベンジルォキシ) 一 1一 {4— [2 - ( 1一ピロリジニル ) エトキシ] フエ二ル} - 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (4 0 OMH z , DMS O— d 6， δ p p m) ： 1. 6 5 - 1. 6 7 (4 H, m) ， 2. 4 5 - 2. 5 5 (4H, m) , 2. 7 8 (2 H, t , J = 5. 9 H z) ， 3. 7 6 (3H, s ) ， 4. 0 9 ( 2H, t， J = 5. 9 H z ) ， 5. 0 9 (2H， s ) ， 5. 9 2 ( 1 H， d， J = 2. 8 H z ) , 6. 0 6 (1 H, d d, J = 2. 8, 7. 8H z ) ， 6. 9 2 ( 1 H, d d, J = 2. 7 , 8. 0 H z ) , 6. 9 8 - 7. 0 3 (4 H, m) , 7. 2 3 ( 2 H, d , J = 6. 8 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, t， J = 1 0. 2 H z ) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) ； マススぺク トノレ (E S I ) 42 1 (M+H) 。
実施例 73
4一 _( 4ーメ トキシべンジルォキシ) 一 1 {4- [2 ( 1一ピロリジニル
) エトキシ] _フェ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (400MHz, DMSO— d6, δ p p m) ： 1. 64— 1. 7 0 (4H, m) ， 2. 44— 2. 54 (4H, m) ， 2. 7 8 (2H, t， J = 5. 9 H z ) ， 3. 76 (3H， s ) ， 4. 0 9 (2H, t , J = 5. 9 H z ) ， 5. 0 3 (2H, s ) , 5. 94 (1 H, d, J = 2. 8 H z ) ， 6. 0 2 ( 1 H, d d, 1 = 2. 8， 7. 8H z) , 6. 96 (2H， d, J = 8. 8H z) , 7. 00 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 2 3 (2H， d, J = 8. 8H z) , 7. 3 8 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 3 8 ( 1 H, d, 1 = 7. 8H z) ；
マススペク トル （E S I) : 42 1 (M+H) 。
実施例 74
4 - (2—クロロベンジルォキシ) — 1— {4_ [2 - (1一ピロリジニノレ） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (40 OMH z , DMSO— d6, δ p p m) ： 1. 6 6— 1. 6 9 (4H, m) ， 2. 4 5 - 2. 5 5 (4H, m) , 2. 7 9 (2H, t , J =
5. 9H z) ， 4. 1 0 (2H, t , J = 5. 9 H z) , 5. 1 7 (2 H, s ) , 5. 98 (1 H, d, J = 2. 6H z) , 6. 06 ( 1 H, d d, J = 2.
6， 7. 6 H z) , 7. 0 1 (2H, d， J = 9. OH z ) , 7. 2 5 ( 2 H， d， J = 9. 0H z) , 7. 3 9 - 7. 45 (2H， m) ， 7. 4 9— 7. 5
2 (2H, m) , 7. 60- 7. 6 2 ( 1 H, m) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 2 5 (M + H) 。
実施例 7 5
4― — ( 3—クロ口ベンジルォキシ) 一 1— _{ 4一 [2—— (1—ピロリジニル) エトキシ] フエュル } 一 1 H—ピリジン一 2—オン
^NMR (40 OMH z , DMSO— d6， δ p p m) 7 3 (4H, m) ， 2. 4 5-2. 5 5 (4H， m) , 2. 7 8 (2H， t , J = 6. 0H z) , 4. 0 9 (2H， t , J = 6. OH z) , 5. 14 (2H, s ) ， 5. 94 (1 H, d, J = 2. 9H z) ， 6. 08 (1 H， d d, J = 2. 9, 7. 8H z) , 7. 00 (2H， d， J = 9. OH z) , 7. 2 3 (2H, d, J = 9. 0H z) , 7. 3 9 - 7. 4 8 (3H， m) ， 7. 5 0- 7. 5 6 (2H, m) ；
マススペク トル （E S I) : 425 (M+H) 。
実施例 7 6
4— (4一クロ口ペンジノレオキシ) — 1— {4— [2 - (1一ピロリジニル） エトキシ] フエ-ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
^NMR (400MH z , DMSO— d 6， δ p p m) ： 1. 64— 1. 7 0 (4H, m) ， 2. 44- 2. 54 (4H， m) , 2. 7 8 (2H， t , J =
5. 9H z) ， 4. 0 9 (2H, t , J = 5. 9H z) ， 5. 1 2 (2H, s
) ， 5. 9 3 (1H, d, J = 2. 8Hz) , 6. 0 5 ( 1 H, d d, J = 2. 8， 7. 6H z) ， 7. 0 0 (2H， d， J = 8. 8H z) , 7. 2 3 (2H， d， J = 8. 8H z) , 7. 5 1 (4H, s) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 7.
6 H z) ；
マススぺク トノレ （E S I ) : 42 5 (M+H) 。
実施例 7 7
4 - (4ーフノレオ口一3—ヒ ドロキシベンジルォキシ) — 1— {4一 [2— ( 1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン トリ フルォロ酢酸塩の製造
(1) 4一フルオロー 3一 (メ トキシメ トキシ） ベンジルアルコーノレの製造 4一フルオロー 3—ヒ ドロキシ安息香酸 （1. 0 g) のテトラヒ ドロフラン (1 0mL) 溶液にトリェチルァミン （1. 07 m L) 及びメ トキシメチルク ロリ ド （2. 24mL) を加え 0°Cで 2時間攪拌した。 酢酸ェチ /レを加え、 水 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下濃縮 後、 残渣をテトラヒ ドロフラン （20mL) に溶解し水素化リチウムアルミ二 ゥム （3 6 0mg) を加え 0°Cで 1時間攪拌した。 酢酸ェチルを加え不溶物を 除去後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下濃縮することにより表題化合物 （ 1 · 1 4 g , 94%) を得た。
(2) 4 - [4一フルオロー 3— (メ トキシメ トキシ） ベンジルォキシ] - 1 - { 4 - [2- ( 1 _ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン _ 2—オンの製造
実施例 3 3で用いた 2—ヒ ドロキシメチル _ 5—フルォロピリジンを 4—フ ルオロー 3— (メ トキシメ トキシ） ベンジルアルコールに替える以外は実施例
3 3と同様の操作を行い表題化合物を得た。
(3) 4— (4ーフノレオロー 3—ヒ ドロキシベンジノレ才キシ) 一 1一 { 4一 [ 2— （1—ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン トリフルォロ酢酸塩の製造
4一 [4—フルオロー 3— （メ トキシメ トキシ） ベンジルォキシ] 一 1一 {
4一 [2— (1一ピロリジニル） ェトキシ] フエ二ル} 一 1 H-ピリジン一 2 一オン （1 6 8mg) のメタノール （lmL) 溶液に 1 0 %塩酸一メタノール
(lmL) を加え室温で 3時間、 60°Cで 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 HP LC (YMC、 p r o C— 1 8、 0. 1 %TF A ァセトニト リル一水
5 %→ 9 0 %) で精製後、 溶出液を濃縮した。 残渣をェタノ一ルに溶力 し濃縮 する操作を 3回繰り返した後、 酢酸ェチルを加え得られた結晶をろ取すること により表題化合物 （ 1 2 1 m g， 63%) を得た。
XHNMR (40 OMH z , DMSO— d6， δ p p m) ： 1. 90 ( 2H, b r s) ， 1. 9 8 (2H, b r s) , 2. 4 9— 2. 5 2 (2H， m) , 3. 1 3 (2H, b r s) , 3. 5 9 (2H, b r s) , ' 4. 3 2 (2H， b r s ) , 5. 0 2 (2H, s ) ， 5. 9 2 (1 H, d, J = 2. 8H z) ， 6. 0 6 (1 H, d d, J = 7. 6， 2. 8H z) , 6. 8 5— 6. 8 8 ( 1 H, m ) ， 7. 0 1 ( 1 H, d d， J =8. 5, 2. 2H z) , 7. 08 (2 H, d， J = 8. 8H z) ， 7. 1 5 (1H, d d, J = 1 1. 5, 8. 5H z ) , 7. 3 0 (2H， d， J = 8. 8H z) , 7. 50 (1 H, d, J = 7. 6 H z) , 9. 74 (1 H， b r s ) , 9. 9 7 (1 H, s ) ；
マススぺクトル （E S I ) : 4 2 5 (M+H) 。
実施例 7 8
4— (4一フルォロベンジルォキシ) 一 1一 { 3—メ トキシー 4 _ [2 - ( 1 一ピロリジ -ル） エトキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン一 2 _オン
( 1 ) 2— (4—ブロモ一 2—メ トキシフエノキシ） テトラヒドロー 2H—ピ ランの製造
4一プロモ一 2—メ トキシフエノーノレ （3. 0 g) のクロ口ホルム溶液 （3 O mL) に 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピラン (2. OmL) 、 p—トルエンス ルホン酸ピリジニゥム （3 7 0m g) を加え室温で 1 2時間撹拌した。 反応液 に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムにて抽出し、 有機層を水洗後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （C— 2 0 0 ；酢酸ェチル：へキサン = 1 ； 1 9) で精 製することにより表題化合物 （3. 6 4 g, 8 6 %) を得た。
( 2) 4— ( 4一フルォロベンジルォキシ) — 1一 { 3ーメ トキシ一 4一 [2 一 ( 1—ピロリジニル) エトキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン _ 2—オンの 製造
実施例 1 2、 ( 1 ) で用いた 4一ベンジルォキシ一 1 H—ピリジン一 2—才 ン及ぴ 2— (4一ョードフエニルォキシ) テトラヒ ドロピランをそれぞれ 4— (4—フルォロベンジルォキシ） 1 H—ピリジン— 2—オン及び 2— （4—ブ ロモ一 2—メ トキシフエノキシ） テトラヒ ドロ一 2 H—ピランに替える以外 実施例 1 2、 ( 1) 、 (2) 及び （3) と同様の操作を行い化合物を得た。
^NMR (3 0 ΟΜΗ ζ , CDC 1 3， δ Ρ Ρ m) ： 1. 7 5— 1. 8 8 (4
H, m , 2. 5 5 - 2. 7 8 (4 Η, m) , 2. 9 9 (2 Η, t , J = 6. 3 Η ζ ) , 3. 8 6 (3 Η, s ) ， 4. 2 1 (2Η: , t , J = 6 . 3 Η ζ ) ，
5. 0 0 (2Η, s) ， 5. 9 8— 6. 0 5 (2Η: , m) , 6. 8 4 ( 1 Η， d d， J = = 2. 3， 8. 4Η ζ) , 6. 8 8 ( 1 Η; , d， J = 2 . 3 Η ζ ) ，
6. 9 6 ( 1 Η, d, J = 8. 4 H z) , . 1 0 (2 Η， t , J = 8. 8Η z) ， 7. 21 -7. 29 (1H， m) , 7. 40 (2H， d d, J = 5. 3 , 8. 8H z) ；
マススペク トル （AP c I ) : 439. 1 (M+H) 。
実施例 79
4—ベンジルォキシー 1一 {2— [2 - (1ーピペリジニル） エトキシ] — 5 一ピリミジ-ル} - 1 H—ピリジン一 2—オン
(1) 5—プロモ一2— (2, 2—ジエトキンエトキシ） ピリミジンの製造 5ーブロモー 2—クロ口ピリミジン （ 1. 1 5 g) の DMF溶液 （ 1 OmL ) に 2, 2—ジエトキシエタノール （1 · 6 g) 、 炭酸セシウム （5. 8 g) を加え室温で 1 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (C- 200 ；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9〜1 ： 4) で精製することにより表題化合物 （1. 63 g， 94%) を得た (2) 4—ベンジルォキシ一 1一 [2 - (2, 2—ジエトキシエトキシ） 一 5 一ピリミジニル } 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
実施例 1 2、 (1) で用いた 2— (4—ョードフエノォキシ) テトラヒドロ ピランを 5 _ブロモ一 2— (2, 2—ジエトキシエトキシ） ピリミジンに替え る以外は実施例 12、 （ 1 ) と同様の操作を行い化合物を得た。
(3) 4—ベンジルォキシー 1一 {2— [2 - ( 1ーピペリジニル) エトキシ] —5—ピリミジ-ル} — 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
実施例 79、 (2) で合成した化合物 (9 Omg) のクロ口ホルム溶液 (5 mL) に水 （0. 5mL) 、 トリフルォロ酢酸 （lmL) を加え室温で 1 Elき閎 撹拌した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をトルエン共沸した後、 ピペリ ジン （0. 06 OmL) 及び 0. 3M Z n [B (CN) H3] 2メタノール容 液 （ 5 ni L、 塩化亜鉛及びシァノ トリヒ ドロほう酸ナトリウムより調整） を加 え室温で 1 7時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 クロ 口ホルムにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (C- 2 0 0 ； メタ Z ール： クロ口ホルム = 1 : 1 9〜： 1 : 1 0〜： 1 : 4) で精製した後、 ジェチ /レ エーテル一へキサンから再沈殿することにより表題化合物 （1 6 m g， 1 9% ) を得た。
XHNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 4 1— 1. 5 1 (2 H, m) , 1. 5 7— 1. 7 0 (4H, m) , 2. 5 2 - 2. 6 8 (4 H, π ) , 2. 9 7 (2H, t , J = 6. 1 H z ) , 4. 5 8 (2 H, t , J = 6. 1 H z) , 5. 0 6 ( 2H， s ) ， 6. 0 5 ( 1 H， d, J = 2. 6 H z) , 6. 1 3 ( 1 H, d d, J = 2. 6， 7. 6 H z) , 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 2 8 - 7. 4 8 (5 H, m) , 8. 5 6 (2H, s ) ； マススぺク トル （E S I ) : 4 0 7. 3 (M+H) 。
実施例 8 0
4 - ( 4—フルォ口ベンジルォキシ) — 1一 { 4一 [2 - ( 1一ピロリジニノレ ) エトキシ] フエエル } 一 1 H—ピリミジン一 2—オン
( 1 ) 2—クロ口一4— (4一フルォロベンジルォキシ） ピリミジンの製造 n _ブチルリチウム （2. 6M n—へキサン溶液、 1 0. l mL) を 4一 フルォロベンジルアルコール (3. 0 8mL) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 2mL) に一 7 8°Cで加え、 同温度で 3 0分間攪拌した。 この反応液を 2， 4 —ジクロ口ピリ ミジン （4. 0 g) のテトラヒ ドロフラン懸濁液 （24mL) にゆつく りと加え、 室温で 2時間攪禅した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をクロロホルム及びへキサンの混合溶媒よ り結晶化することにより表題化合物 （4. 3 6 g、 6 8%) を得た。
(2) 4— (4一フルォロベンジルォキシ) 一 1 H—ピリミジン一 2—オンの 製造
n—ブチルリチウム （2. 6M n—へキサン溶液、 7. 2mL) を 2—プ 口ぺニルアルコール （1. 8mL) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 0mL) に - 7 8 °Cで加え、 同温度で 3 0分間攪拌した。 この反応液を 2—クロロー 4一 (4一フルォロベンジルォキシ) ピリミジン (4. 3 6 g) のテトラヒ ドロフ ラン溶液 （2 OmL) にゆつく りと加え、 6 0°Cで 4時間攪拌した後、 24時 間還流した。 反応液を室温まで冷却後、 咋酸ェチルを加え、 水及ぴ飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた 残渣をテトラヒ ドロフラン （2 OmL) ίこ溶解し、 ピぺリジン （2mL) 及ぴ テトラキス （トリフエ二ルポスフイン） /、°ラジウム (7 8 Omg) を加え、 室 温で 4時間攪拌した。 反応液を水 （1 0〇mL) 及び酢酸ェチル （5 OmL) 混合液に加え、 不溶物をろ取することにより表題化合物 （0. 9 6 g、 24% ) を得た。
(3) 4 - (4—フルォロシベンジルォキシ） — 1— (4ーヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 H—ピリミジン一 2—オンの製造
実施例 1、 （3) で用いた 4—ベンジ / ォキシー 1 H—ピリジン一 2—オン を 4一 (4—フルォロベンジルォキシ) ― 1 H—ピリミジン一 2—オンに替え る以外は実施例 1、 （3) 及ぴ （4) と^]様の操作を行い表題化合物を得た。 (4) 4― (4一フルォ口べンジルォキシ） — 1— { 4一 [2 - ( 1一ピロリ ジュル） エトキシ] フエ-ル} — 1 H—ピリミジン一 2—オンの製造
実施例 1 2、 (3) で用いた 4一ベンジルォキシー 1一 （4ーヒ ドロキシフ ェニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オンを 4一 (4ーフノレオ口シペンジノレオキシ
) 一 1一 （4ーヒ ドロキシフエエル） 一： I H—ピリミジン一 2—オンに替える 以外は実施例 1 2、 （3) と同様の操作 行い表題化合物を得た。
XHNMR (40 OMH z , DMS O— d 6, δ p p m) : 1. 6 7- 1. 70 (4H, m) , 2. 5 1 -2. 54 (4I-I, m) , 2. 8 0 (2H, t， J =
5. 9H z) ， 4. 1 1 (2H, t , J = 5. 9 H z) , 5. 3 5 (2H， s
) , 6. 1 1 (1 H, d, 1 = 7. 3Hz) ， 7. 0 3 (2H， d, J = 9. 3 H z) , 7. 24 (2H, t, J = 9. OH z) , 7. 3 1 (2H, d， J
= 9. 3 H z) , 7. 5 3 (2H, d d, J = 8. 5， 5. 6H z) ， 7. 9
9 (1 H， d， J = 7. 3H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 1 0 (M -H) 。 実施例 8 1
4一 (4一フルォロベンジルォキシ) — 1— { 4一 [2— （ジェチルァミノ） エドキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリミジン一 2—オン
実施例 8 0、 （4) で用いた 2 _ (1—ピロリジン） エタノールを 2— （ジ ェチルァミノ） エタノールに替える以外は実施例 8 0と同様の操作を行い表題 化合物を得た。
XHNMR (3 0 OMH z , DMS O— d 6, δ p p m) ： 0. 9 7 (6 H, t , J = 7. 1 H z) , 2. 5 4 (4H, d, J = 7. 1 H z) , 2. 7 7 (2H， t， J = 6. 1 H z ) ， 4. 0 5 (2H, t , J = 6. 1 H z ) , 5. 3 5 ( 21-1, s ) , 6. 1 0 ( 1 I-I, d, J = 7. 2 H z) , 7. 0 1 (2 H, d, J = 8. 9 H z ) ， 7. 2 3 (2H, t , J = 8. 9H z) ， 7. 3 0 (2H， d, J = 8. 9 H z ) ， 7. 5 1 (2 H, d d, J = 8. 7, 5. 5 H z ) , 7. 9 8 ( 1 H， d， J = 7. 2H z) ；
マススぺクトル （E S I ) : 4 1 2 (M+H) 。
実施例 8 2
4一ベンジルォキシー 1一 { 4一 [2— ( 1—ピロリジニル） エトキシ] フエ 二ル} — 1 H—ピリミジン一 2—オン
実施例 8 0、 （1 ) で用いた 4—フルォ口ベンジルアルコールをベンジルアル コールに替える以外は実施例 8 0と同様の操作を行い表題化合物を得た。
XHNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m)： 1. 8 1— 1. 8 5 (4 H， m), 2. 6 3 - 2. 6 8 (4H, m), 2. 9 3 (2H， t， J = 5. 9 H z ),
4. 1 5 (2 H, t , J = 5. 9 H z), 5. 4 7 (2H， s ), 6. 0 0 ( 1
H， d, J = 7. O H z), 7. 0 0 (2 H， d, J = 9. 0H z ), 7. 2 8 (2H, d, J = 9. 0H z), 7. 4 7 - 7. 34 (5H， m), 7. 5 1 ( 1 H， d， J = 7. OH z) ;
マススぺクトル （E S I ) : 3 9 2. 3 (M+H)。
実施例 8 3
6— （4一フルォロベンジルォキシ） 一 3— { 4 - _[ 2 - ( 1—ピロリジニル ) エトキシ]フエ-ルにー 3 H—ピリミジン一 4一； ^ン
実施例 80、 （1) で用いた 2, 4—ジクロ口ピリミジンを 4, 6—ジクロ 口ピリミジンに替える以外は実施例 80と同様の操作を行い表題化合物を得た, ^NMR (30 OMH z , DMS〇一 d6, δ p p m) ： 1. 63— 1. 70 (4H, m) , 2. 48- 2. 54 (4H, m) ， 2. 79 (2H, t, J = 5. 8Hz) , 4. 1 1 (2H, t, J = 5. 8Hz) ， 5. 26 (2H, s ) , 5. 77 (1 H, s ) ， 7. 05 (2H, d, J = 8. 9 H z ) ， 7. 2
3 (2H, t, J = 8. 9Hz) ， 7. 33 (2H, d , J = 8. 9Hz) , 7. 50 (2H, d d, J = 8. 6， 5. 6Hz) , 8. 37 ( 1 H， s ) ； マススぺク トル （ES I) : 41 0 (M+H) 。
実施例 84〜 87
実施例 1 2、 (3) で用いた 2— (1—ピロリジン） エタノールを対応する 化合物に替える以外は実施例 12、 (3) と同様の操作を行い、 実施例 84〜 87の化合物を得た。
実施例 84
4—ベンジルォキシ一 1― (4— {2- [(2 R) — ;2—メチノレ _ 1一ピロリジ -ル] エトキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
'HNMR (30 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) ： 1. 1 6 (3Η, d, J =6. 1Ηζ) ， 1. 38 - 3. 35 (9H, m) ， 4. 08-4. 22 (2 H， m) , 5. 03 (2H， s) , 5. 99-6. O 7 (2 H, m) , 6. 9 8 (2H, d, J = 8. 9H z) ， 7. 18— 7. 30 (3 H, m) , 7. 3 2-7. 48 (5H, m) ；
マススぺクトル （E S I ) : 405. 3 (M+H) 。 '
実施例 85
4—ベンジルォキシ一 1一 (4一 {2- [(2 S) 一 2—メチルー 1—ピロリジ ニル] ェトキシ}フエニル） _- 1 H—ピリジン一 2一オン
^NMR (300MHz, CDC ", δ' p p m) ： 1. 1 6 (3 H, d, J =5. 7H z) ， 1. 38— 2. 04 (4H， m) ， 2. 21— 2. 68 (3 H, m) ， 3. 1 2- 3. 3 5 (2H， m) , 4. 0 5— 4. 24 (2H, m ) , 5. 0 3 ( 2 H, s ) , 5. 9 9- 6. 08 (2H， m) , 6. 9 8 (2
H, d, J = 9. OH z) 7. 1 8- 7. 30 (3H， m) , 7 3 2- 7 . 47 (5H, m) ；
マススぺクトル (E S I ) 40 5. 3 (M + H) 。
実施例 8 6
1 _ {4— 「2——（7—ァザビシクロ [2 2 ] ヘプター 7—ィル） _ェト キシ 1 フエ二ル} _4—ベンジルォキシー 1 H—ピリジン一 2一オン
iHNMR (40 OMH z, CD3〇D， δ p p m)： 1. 44— 1. 5 2 (4H， m)， 1. 8 7- 1. 95 (4H, m), 2. 94- 3. 0 0 (2H, m)， 3. 5 6 - 3. 6 1 (2H， m)， 4. 2 5 (2H, t， J = 5. 5H z), 5. 2 0 (2H， s ), 6. 1 2 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 6. 29 (1 H, d d， J = 7. 6， 2. 6 H z ), 7. 0 8- 7. 1 4 (2 H, m), 7. 28 - 7. 36 (2H, m), 7. 3 7- 7. 5 5 (6H， m) ;
マススぺクトル (E S I ) ： 4 1 7 (M + H)0
実施例 8 7
4—ベンジルォキシ一 1— {4一 C(2S, 7a R) —へキサヒ ドロ一 1 H—ピロ リジン一 2—イノレオキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (30 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m)： 0. 8 5— 0. 9 8 ( 1 Η, m), 1. 70- 2. 1 5 (3Η， m)， 2. 3 2- 2. 44 (1 Η, m), 2. 8 2- 2. 94 (1 Η， m), 2. 9 9 -3. 20 (2 Η, m)， 3. 3 2- 3. 4 5 (2Η, m), 3. 5 7 - 3. 6 9 ( 1 Η, m), 4. 84-4. 9 3 ( 1 Η， m), 5. 04 (2Η, s)， 6. 00— 6. 08 (2H， m), 6. 9 2 (2 H， d, J = 8. 9H z), 7. 1 9 - 7. 2 5 (3 H, m)， 7. 34- 7. 44 ( 5 H, m) ;
マススぺクトル （E S I ) ： 403 (M+H)。
実施例 88
4一 （4一フルォロベンジルォキシ） — 1— [ 4 _ _( 2—アミノエトキシ) フ ェニル] 一 1 H—ピリジン一 2 _オン
( 1 ) 4 - ( 4ーフルォ口ベンジルォキシ) — 1一 [4— (2—アジドエトキ シ） フエニル] 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
実施例 1 2、 (3) で用いた 4一ベンジルォキシ一 1一 (4ーヒ ドロキシフ ェニル) 一 1 H—ピリジン— 2—オン及ぴ 2 _ ( 1—ピロリジン) エタノール をそれぞれ 4— (4一フルォロベンジルォキシ） — 1— (4ーヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン (実施例 2 8、 (2) ) 及び 2—アジドエ タノールに替える以外は実施例 1 2、 (3) と同様の操作を行い、 表題化合物 を得た。
(2) 4 - (4一フルォロベンジルォキシ） _ 1— [4 - (2—アミノエトキ シ） フエニル] 一 1 H—ピリジン一 2 _オンの製造
4一 ( 4 _フルォロベンジルォキシ) — 1— [4- (2—アジドエトキシ) フエニル] - 1 H—ピリジン一 2 _オン (5 Om g) の THF (5 mL) —水 ( 1 mL) 溶液にトリフエ-ルホスフィン （5 Omg) を加え 8 0°Cで 2時間 撹拌した。 反応液を放冷後、 1規定塩酸を加えジェチルエーテルにて洗浄した 。 得られた水層に 1規定水酸化ナトリウム水を加えて塩基性にした後、 クロ口 ホルムにて抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して 得られた残渣をジェチルエーテル一へキサンから再沈殿することにより表題化 合物 （ 9. 8 m g， 2 1 %) を得た。
'HNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 3. 1 0 (2H, t , J = 5. 2H z) ， 4. 0 2 (2 H， t， J = 5. 2H z ) , 4. 9 9 (2 H， s ) , 6. 0 1 (1 H, d d, J = 2. 7 , 7. 6 H z ) , 6. 0 4 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 6. 9 9 (2 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 1 0 ( 2 H， t , J = 8. 7 H z) , 7. 2 1 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 7. 2 6 (2H, d， J = 8. 9 H z ) , 7. 4 0 (2H， d d, J = 5. 4， 8 . 7H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 3 5 5. 2 (M+H) 。
実施例 8 9 4— (4—フルォロベンジルォキシ） 一 1一 （4— { 2- [_(2 S)_— 2—フ ルォロメチルー 1一ピロリジニル] エトキシ } フエ二ノレ） 一 1H—ピリジン一 2—オン
(1) t e r t—ブチル (2 S) 一 2— （フルォロメチル） ピロリジン一 1 一カルボキシレートの製造
t e r t—ブチル (2 S) 一 2— （ヒ ドロキシ チル） ピロリジン一 1一 カルボキシレート （3. 2 g , 1 5. 9mm o 1 ) Oジクロロメタン （30m 1 ) 溶液に、 氷冷下でジェチルァミノサルファトリフルォリ ド （ 3. 3 g， 2 0. 5mmo 1) を加え、 同温で 6時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 次いで有機層を水及ぴ飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 反応 ί孩を減圧下濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C— 300， 酢酸ェチル：へ キサン = 1 : 20) で精製することにより表題化合'物 (39 Omg, 1 2%) を得た。
(2) (2 S) -2- (フルォロメチル） ピロリジ 塩酸塩の製造
t e r t一ブチル (2 S) 一 2— （フルォロメチル） ピロリジン一 1一力 ルポキシレート （39 Omg) に 4 N塩酸—酢酸ェチル溶液 （2m l ) を加え 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮することにより、 表題化合物 （242mg、
89 %) を白色固体として得た。
(3) 2— [ (2 S) 一 2—フルォロメチノレー 1一ピロリジニノレ] エタノール の製造
(2 S) - 2 - (フルォロメチル） ピロリジン塩酸塩 (242mg, 1. 7 3mmo 1 ) のクロロホノレム (1 0m l) 溶液に氷冷下、 トリエチルァミン ( 0. 6m l , 4. 33mmo 1 ) 、 クロログリオキシノレ酸ェチノレ （0. 2m l , 1. 73mmo 1 ) を順次加え、 同温で 3時間攪样した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。 反応 液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にテトラヒドロフラン （1 0m l ) を加え、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （20 Omg, 5. 27 mm o 1 ) をカロ え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に硫酸ナトリウム 1 0水和物 （ 1. 0 g ) を加え、 酢酸ェチルで希釈し 3時間攪拌した。 次いで無水硫酸ナトリウムを加 え乾燥した後、 反応液を減圧下濃縮することにより表題化合物 （21 7mg，
85 %) を得た。
(4) 4- (4一フルォロベンジルォキシ） 一 1一 （4一 {2- [ (2 S) 一 2—フルォロメチル一 1一ピロリジ -ル] エトキシ } フエニル） 一 1H—ピリ ジン一 2—才ン
実施例 1 2、 (3) で用いた 4一ベンジルォキシー 1一 (4—ヒ ドロキシフエ ニル） _ 1 H—ピリジン一 2—オン及び 2— （1—ピロリジン） エタノールを それぞれ 4— (4—フルォロベンジルォキシ) 1― (4ーヒ ドロキシフエ二ノレ ) 一 1 H—ピリジン一 2 _オン (実施例 28、 (2) ) 及び 2— [ (S) 一 2 一フルォロメチルー 1—ピロリジニル] エタノールに替える以外は実施例 1 2 、 (3) と同様の操作を行い表題化合物を得た。
'HNMR (400MHz, CDC ", δ p p m) ： 1. 52-1. 72 (2 H, m) , 1. 80— 1. 94 (2H, m) ， 2. 40— 2. 50 ( 1 H, m ) , 2. 54 - 2. 65 (2H， m) , 2. 82- 2. 95 (3H， m) , 4 . 1 3 (2H, t, J = 6. OH z) ， 4. 56-4. 78 ( 1 H, m) , 5 . 00 (2H， s ) , 6. 00- 6. 05 ( 2 H， m) ， 6. 97 (2H， d ， J = 8. 8Hz) , 7. 05-7. 1 3 (2H, m) , 7. 20-7. 30 (3H, m) ， 7. 37-7. 7. 44 (2H， m) ；
マススぺク トル （ES I) : 441 (M+H) 。
実施例 90〜 96
実施例 1 2、 (3) で用いた 4—ベンジルォキシー 1一 (4—ヒドロキシフ ェニル） _ 1 H—ピリジン一 2—オン及び 2— （1一ピロリジン） エタノール をそれぞれ 4一 （4一フルォロペンジノレオキシ） 一 1— (4ーヒドロキシフエ ニル） - 1 H—ピリジン一 2—オン (実施例 28、 (2) ) 及び対応するァノレ コール化合物に替える以外は実施例 1 2— (3) と同様の操作を行い、 実施例
90〜96の化合物を得た。 対応するアルコール化合物は、 対応する化合物を 用い実施例 8 9と同様の操作又は文献既知の方法によりもしくは巿 品として 得ることができる。
実施例 90
1— {4- [2— (7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 7—^ Tル） エト キシ] フエ二ル} - 4 - (4一フルォロベンジルォキシ) 一 1 H—ピリジン一 2一オン
^NMR (40 OMH z , CD3OD， δ p p m) ： 1. 40-1. 4 8 (4 H， m) ， 1. 8 2- 1. 9 1 (4H, m) ， 2. 9 1 (2H， t， J = 5. 5 H z ) ， 3. 4 9 - 3. 5 5 (2H, m) ， 4. 22 (2H， t , J = 5. 5 H z ) , 5. 1 5 (2H, s) ， 6. 1 0 ( 1 H, d, J = 2. T H z) ,
6. 2 6 (1 H, d d, J = 7. 8, 2. 7 H z ) , 7. 1 1 -7. 0 8 (2 H， m) , 7. 1 9- 7. 1 4 (2H, m) ， 7. 30 (2H, t d, J = 6. 1， 3. 6H z) , 7. 5 1 (3H， d t , J = 9. 5, 2. 5H z ) ； マススぺクトノレ （E S I ) : 43 5 (M+H) 。
実施例 9 1
1― {4— [2— (8—ァザビシク口 [3. 2. 1 ] オタター 8— ノレ） エト キシ] フエエル) - 4 - ( 4—フルォ口ベンジル 'ォキシ) 一 1 H—ピリジン一
2一オン
'HNMR (40 ΟΜΗζ, CD3〇D， δ p p m) ： 1. 20- 1. 97 (8H, m), 2. 04- 2. 1 8 (2 H, m), 2. 8 5 - 3. 0 6 (2H, m)， 3. 4 3 - 3. 6 0 (2H, m), 4. 2 3 (2H, t , J = 5. 7H z), 5. 1 2 (2 H, s)， 6. 0 7 (1 H, d, 1 = 2. 7Hz), 6. 24 ( 1 H, d d , 1 = 7. 6， 2. 7 H z), 7. 04— 7. 1 8 (4 H, m), T . 24—
7. 3 1 (2H， m), 7. 44- 7. 5 2 (3H, m) ;
マススペクトル （E S I ) : 449 (M + H)。
実施例 9 2
4 - (4一フルォロベンジルォキシ）—一 1一 { 4 - [(2R. 7a R) 一へキサヒ ドロ一 1 H—ピロリジン一 2一ィルォキシ]フエ二ル}_一 1 H—ピ ジン一 2 一オン
^NMR (3 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1 . 44 ― 1. 6 0 ( 1
H, m) , 1. 6 4 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 8 2 - - 1. 1 . 9 4 (2H, m) ， 1. 9 6 - 2. 0 9 ( 1 H, m) , 2. 2 4 - 2 . 3 3 ( 1 H ， m) ,
2. 5 5 - 2. 6 3 ( 1 H, m) , 2. 8 6 - 2. 9 3 ( 1 H , m) , 3. 0
7 - 3. 1 8 ( 1 H, m) , 3. 3 2 - 3. 3 9 ( 1 H, m) ， 3. 7 1 - 3.
8 3 ( 1 H， m) ， 4. 9 4— 5. 0 5 (3 H, m) ， 5. 9 7 - 6 • 0 8 (
2H, m) , 6. 9 2 - 7. 0 1 (2 H, m) , 7. 0 4 - 7 • 1 5 (2H, m) , 7. 1 7 - 7. 2 5 (3 H, m) , 7. 3 4 - 7. 4 3 (2 H， m) ； マススぺク トル （E S I ) : 4 2 1 (M+H) 。
実施例 9 3
1一 { 4一 [2 - (3， 3—ジフルオロー 1一ピロリジニル） エトキシ] フエ -ル } 一 4一 ( 4—フルォロベンジルォキシ) 一 1 H—ピリジン— 2—オン 'HNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3' δ ρ ρ m) ： 2. 2 3 - 2. 3 5 (2Η, m)， 2. 8 8 (2Η, t ' J = 7. 0 H z)， 2. 9 3 (2H, t , J = 5. 5 H z ), 3. 0 5 (2H, t , J = 1 3. 3 H z)， 4. 1 2 (2H， t , J = 5. 5 H z ), 4. 9 9 (2 H, s)， 6. 0 2 ( 1 H, d d， J = 7. 4， 2. 7H z), 6. 0 4 ( 1 H, d, J = 2. 7H z ), 6. 9 8 (2H, d， J = 9. O H z), 7. 1 0 (2H, t， J = 8. 6 H z ), 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 7. 4H z ), 7. 2 6 (2H, d, J = 9. O H z), 7. 4 0 (2 H， d d, J = 8. 6， 5. 5H z ) ;
マススぺク トル （E S I ) ： 44 5 (M+H)。
実施例 9 4
4一 （4一フルォロペンジノレオキシ） 一1— (4一 { 2- [(3 S) 一 3 _フル ォロ一 1一ピロリジニル Ί エトキシ } フエニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン XHNMR (3 0 0MH z， CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 9 7— 3. 0 5 (8 H, m), 4. 1 4 (2H, t， J = 5. 7 H z), 4. 9 9 (2H, s)， 5. 1 0 一 5. 2 8 ( 1 H, m), 6. 0 1 ( 1 H, d d, J = 7. 4, 2. 7 H z ), 6. 04 (1 H， d, J = 2. 7H z), 6. 9 8 (2H， d, J = 9. 0H z ), 7. 1 0 (2H, t , J = 8. 6 H z), 7. 2 1 (1 H, d , J = 7. 4H z),
7. 2 6 (2H, d, J = 9. 0H z ), 7. 4 0 (2 H, d d, J = 8. 6 , 5. 3 H z) ;
マススぺクトル （E S I ) ： 4 2 7 (M+H)。
実施例 9 5
4 - (4 _フルォロベンジルォキシ) — 1— { 4一 [2— (2—ォキソ一 1— ピロリジニル) エトキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オン
^NMR (3 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 2. 0 0 - 2. 0 8 (2 Η, m) , 2. 4 0 (2Η, t , J = 8. ΟΗ ζ) , 3. 5 8 (2Η, t , J = 7. OH ζ ) , 3. 7 0 (2Η, t， J = 5. 1 H z) ， 4. 1 4 (2H, t , J = 5. 1 H z) , 4. 9 9 (2 H, s ) , 6. 0 0 - 6. 04 (2H， m) ， 6. 9 6 (2H， d， J = 9. OH z) , 7. 1 0 (2H, t , J = 8. 6 H z) , 7. 2 1 ( 1 H, d, J = 7. 4H z) , 7. 2 6 (2H, d, J = 9. 0H z) , 7. 40 (2H, d d, J = 8. 6 , 5. 5 H z) ； マススペクトル （E S I ) : 4 2 3 (M + H) ；
融点： 1 4 8 _ 1 4 9 °C。
実施例 9 6
4— (4一フルォロベンジルォキシ) 一 1一 （4一 { 2 - [(3 R) 一 3—メ ト キシ一 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） - 1 H—ピリジン一 2—オン
'HNMR (3 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m)： 1. 7 9 - 1. 8 9 ( 1 H, m)， 2. 0 4 - 2. 1 4 ( 1 H， m), 2. 5 6— 2. 9 5 (6 H, m) ' 3.
3 0 (3 H, s ), 3. 9 1 - 3. 9 7 ( 1 H, m)， 4. 1 4 (2H, t , J
= 5. 9 H z ), 4. 9 9 (2H, s)， 5. 9 9— 6. 0 5 (2 H, m), 6. 9 8 (2H, d, J = 8. 6 H z ), 7. 1 0 (2 H, t , J = 8. 6 H z ),
7. 2 1 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z), 7. 2 5 (21- I, d， J = 8. 6 H z ),
7. 3 9 (2H， d d, J = 8. 6 , 5. 5H z) ；
マススぺクトル （E S I ) ： 4 3 9 (M + H)。 実施例 9 7〜 9 9
実施例 2 8、 (1 ) で用いた 4一フルォロベンジルブ口ミドを対応するハラ ィドもしくはスルホナートに替える以外は実施例 2 8、 (1 ) 及ぴ （2) と同 様の操作を行い、 続いて、 得られた化合物を実施例 1 2、 (3) で用いた 4一 ペンジノレオキシー 1一 (4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 1 H—ピリジン一 2—才 ンの替わりに用い、 さらに、 実施例 1 2、 (3) で用いた 2— ( 1—ピロリジ ン） エタノールを対応する化合物に替える以外は実施例 1 2、 (3) と同様の 操作を行い、 実施例 9 7〜 9 9の化合物を得た。
実施例 9 7
4— (4一クロ口ベンジルォキシ) _ 1 _ (4— { 2 - [ (3 R) — 3—フル オロー 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン 'HNMR (4 0 OMH z , CDC 1 3， δ p p m) ： 2. 0 0 - 2. 2 4 (2 H， m) , 2. 5 6 - 2. 6 4 ( 1 H, m) , 2. 8 0 - 3. 0 5 (5 H, m ) ， 4. 1 5 (2H, t , J = 6. OH z , ) , 5. 0 0 (2H, s ) , 5. 1 0 - 5. 3 0 ( 1 H, m) ， 6. 0 0— 6. 6. 0 5 (2 H， m) ， 6. 9 8 (2 H, d, J = 8. 8 H z ) ， 7. 2 0 - 7. 3 0 (3 H, m) , 7. 3 4 - 7. 40 (4H， m) ；
マススぺク トル （E S I ) : 44 3 (M+H) 。
実施例 9 8
4一 [ (5—フルオロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— { 4一 [2— （ジ ェチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
^NMR (3 0 OMH z , DMS O— d 6， δ p p m) : 0. 9 7 (6 H, t , J = 7. 1 H z ) ， 2. 5 4 (4H, q, J = 7. 1 H z) , 2. 7 7 (2H， t， J = 6. 1 H z ) ， 4. 04 (2H, t， J = 6. 1 H z) ， 5. 1 8 ( 2H, s ) ， 5. 9 5 ( 1 H, d , J = 2. 8 H z) , 6. 0 9 (1 H, d d， J = 7. 6, 2. 8 H z) , 7. 0 0 (2 H, d， J = 8. 9H z ) , 7. 2 3 (2 H， d, J = 8. 9 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H， d, 1 = 7. 6 H z ) ， 7. 6 3 ( 1 H, d d, J = 8. 8 , 4. 6 H z ) , 7. 8 1 ( 1 H, d t , J = 8. 8， 2. 9Hz) ， 8. 60 (1H, d , 1 = 2. 9Hz) ； マススぺク トル （ES I) : 412 (M+H) o
実施例 99
4一 [(5—フルオロー 2—ピリジニル） メ トキシ] _ 1 _ (4— {2- [(2 R, 5 R) 一 2， 5—ジメチルー 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (300MHz， CDC 13, δ p p m) : 0. 94— 1. 26 (6 H, m) , 1. 23- 1. 60 (2H, m) , 1. 96-2. 18 (2 H, m ) ， 2. 83- 3. 30 (4H， m) ， 4. 02-4. 22 (2H， m) ， 5 . 1 5 (2H， s ) , 6. 01 -6. 10 (2H, m) , 6 98 (2H, d , J = 8. 9Hz) , 7. 20- 7. 30 (3H， m) ， 7 41 -7. 53
(2H, m) ， 8. 48 (1H， d, J = 2. 1 H z) ；
マススぺク トノレ （ES I) : 438. 4 (M + H) 。
実施例 100
4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニノレ) メ トキシ] 一 {4 - [2— （ジメ チノレアミノ） エトキシ] フエエル） 一 1 H—ピリジン一 2一オン
( 1) (5—クロロー 2—ピリジニル） メチル メタンスルホナートの製造 5—クロ口一 2—ヒ ドロキシメチルピリジン (1 2. 77 g) のテトラヒ ド 口フラン ( 1 5 OmL) 溶液にトリエチルァミン (1 2mL) 及ぴメタンスル ホニルクロリ ド （5. 7mL) を氷冷下加え、 氷冷下 30分間攪拌した。 反応 液に水 （1 5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （ 1 5 OmL+ 15 OmL) で抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル及びジィソプロピルエーテルの混 合溶媒より結晶化することにより表題化合物 （14. 65 g、 99%) を得た。
(2) 4— [ (5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] _ 1— [4― (2— テトラヒ ドロビラニルォキシ） フエニル] 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造 (5—クロ口ピリジン一 2ーィノレ) メチノレ メタンスノレホナート (14. 4 3 g) 、 4—ヒ ドロキシ一 1一 [4一 (2—テトラヒ ドロピラエルォキシ） フ ェ -ル] 一 1H—ピリジン一 2—オン （1 5. 58 g、 実施例 27、 （1) ) 、 炭酸力リ ウム （1 5 g) 及び N, N—ジメチルホルムアミ ド （50 OmL) の 混合物を 80°Cで 45分間攪拌した。 反応液を水 （1. 0 L) に注ぎ、 得られ た不溶物を濾取し、 この不溶物をクロ口ホルム及び水に溶解した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して 得られた残渣をクロ口ホルム （5 OmL) に還流下溶解し、 酢酸ェチル （25 OmL) を加え攪拌しながらゆっくり冷却した。 析出物を濾取し、 続いて乾燥 することにより表題化合物 （18. 5 g、 83%) を得た。
(3) 4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4ーヒ ドロ キシフエニル） 一 1 H—ピリジン— 2_オンの製造
4—ベンジルォキシー 1一 [4 - (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） フエ ニル] _ 1H—ピリジン一 2 _オンの代わりに実施例 1 00、 (2) で得られ た化合物を用いる以外は実施例 12、 (2) と同様にして表題化合物を得た。
(4) 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1 _ {4— [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4—ベンジルォキシー 1一 (4—ヒ ドロキシフエニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン及び 2— (1—ピロリジン） ェタノールの代わりに実施例 100、 ( 3) で得られた化合物及ぴ 2— （ジメチノレアミノ） エタノールを用いる以外は 実施例 12、 （ 3 ) と同様にして表題化合物を得た。
^NMR (40 OMH z , DMSO— d6, δ p p m) ： 2. 22 (6 H, s ) , 2. 63 (2H, t, J = 5. 9 H z ) , 4. 08 (2H, t , J = 5. 9Hz) , 5. 21 (2H, s ) ， 5. 94 (1 H, d, 1 = 2. 7H z) ， 6. 1 1 (1H， d d, J = 7. 8, 2. 7H z) , 7. 02 (2H， d, J =9. 3H z) ， 7. 24 (2H， d, J = 9. 3 H z ) ， 7. 55 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 59 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 02 ( 1H， d d, J = 8. 3, 2. 4Hz) , 8. 67 (1H, d , J = 2. 4 H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 400 (M + H) 。 実施例 101〜： 107
実施例 1 00、 (3) で用いた 2— (ジメチルァミノ) エタノールを対応す るアルコール化合物に替える以外は実施例 1 00と同様の操作を行い、 実施例 1 0 1〜1 07の化合物を得た。 対応するアルコール化合物は、 対応する化合 物を用い実施例 89と同様の操作又は文献既知の方法によりもしくは市販品と して得ることができる。
実施例 101
4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4_ [2 - (ジェ チルァミノ） エトキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン一 2—オン
1HNMR (40 ΟΜΗζ, DMSO— d6, δ p p m) : 0. 98 (6H, t , J = 7. 1Hz) , 2. 55 (4H, q, J = 7. 1Hz) , 2. 78 (2H, t , J = 6. 1Hz) , 4. 05 (2H, t , 1 = 6. 1Hz) , 5. 21 ( 2H, s) , 5. 94 (1H， d, J = 2. 7H z) , 6. 1 1 (1 H, d d, 1 = 7. 8, 2. 7 H z ) ， 7. 01 (2H， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 2 4 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 54 ( 1 H， d, J = 7. 8H z) , 7. 60 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 02 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 2. 4H z) ， 8. 67 (1 H, d, 1 = 2. 4Hz) ；
マススぺク トノレ （ES I) : 428 (M+H) ；
融点： 1 1 2— 1 15 °C。
実施例 1 02
4一 「 （5—クロ口一 2 _ピリジニル） メ トキシ] — 1— {4— [3— (2 - ォキソ一 1—ピロリジニル) プロポキシ] フエ二ル} _1H—ピリジン一 2— ォ
XHNMR (30 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 99— 2. 1 0 (4 H， m) ， 2. 39 (2H, t , J = 8. 2H z) , 3. 40-3. 52 (4 H, m) ， 4. 01 (2H， t, J = 6. 2Hz) ， 5. 1 5 (2H， s ) , 6. 01 (1H， d, J = 2. 7Hz) , 6. 07 ( 1 H， d d , J = 7. 4, 2. 7H z) , 6. 96 (2H， d, J = 8. 9Hz) , 7. 23 ( 1 H， d, J = 7. 4 H z) , 7. 24 (2H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 4 3 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z ) ， 7. 7 3 ( 1 H， d d, J = 8. 3 , 2. 4 H z ) , 8. 5 8 ( 1 H， d, J = 2. 4H z) ；
マススぺク トノレ （E S I ) : 4 5 4 (M + H) 。
実施例 1 0 3
4— [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— (4— { 2 - [(2 R, 5 R) - 2 , 5—ジメチル一 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） 一 1 H 一ピリジン一 2—オン
'HNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) : 0. 9 2— 1. 1 8 (6 Η， m) ， 1. 3 2 - 1. 5 5 (2Η， m) ， 1. 9 2 - 2. 1 5 (2 Η, m ) ， 2. 8 6 - 3. 2 5 (4Η， m) ， 4. 0 2— 4. 2 2 (2H, m) ， 5 . 1 4 (2 H， s ) ， 6. 0 1 ( 1 H, d, 1 = 2. 7 H z ) ， 6. 0 7 ( 1 H， d d, J = 2. 7， 7. 6 H z ) , 6. 9 8 (2 H, d, J = 8. 9 H z ) ， 7. 1 9 - 7. 3 0 (3 H, m) ， 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H， d d, J = 2. 5 , 8. 4H z ) , 8. 5 8 ( 1 H， d , J = 2. 5 H z) ；
マススペク トル （AP c I ) : 4 5 4. 1 (M+H) 。
実施例 1 0 4
4ー丄（5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1 _ (4 - { 2 - [(2 R)
2—メチル一 1 _ピロリジニル Ί エトキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン-
2—オン
XHNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3 δ p p m) ： 1 . 1 4 (3 H, d, J
= 6. 1 Η ζ ) , 1. 3 8 - 1. 5 2 ( 1 H， m) , 1 . 6 5 - 2. 0 0 (3
Η, m) , 2. 2 2 - 2. 3 5 ( 1 H, m) , 2. 3 5一 2 . 5 0 ( 1 H, m
) ， 2. 5 0 - 2. 6 2 ( 1 H， m) , 3. 1 5 - 3. 3 0 (2 H, m) , 4
. 0 5 -4. 1 9 (2Η, m) , 5. 1 5 (2H, s ) , 6 . 0 2 ( 1 H, d
, J = 2. 7 Η ζ) , 6. 0 7 ( 1 H， d d， J = 2. 7, 7. 5 H z) ， 6
• 9 8 (2 Η, d， J = 8 . 9 H z) , 7. 2 0 - 7. 3 2 (3 H, m) , 7 . 43 (1H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 73 (1H， d d , J = 2. 4, 8. 4H z) , 8. 58 (1 H, d, J = 2. 4Hz) ；
マススぺク トル （ES I) : 440. 2 (M + H) 。
実施例 105
4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1— (4一 {2- [(3 R) — 3—フルオロー 1一ピロリジ -ル] エトキシ } フエニル） 一 1H—ピリジン 一 2—オン
'HNMR (30 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m)： 2. 00— 2. 26 (2Η, m), 2. 58-3. 08 (6 Η, m)， 4. 1 5 (2Η， t , J = 5. 7Hz), 5. 10-5. 29 ( 1 Η, m), 5. 15 (2Η， s)， 6. 02 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz), 6. 07 ( 1 Η, d d, J = 7. 6 2. 7 H z ), 6. 9 8 (2H, d， J = 8. 6Hz), 7. 22-7. 28 (3 H， m), 7. 43 (1H， d, J = 8. 2Hz), 7. 73 (1H， d d, J = 8. 2, 2. 3H z), 8. 58 ( 1 H, d， J = 2. 3Hz) ；
マススぺク トル （ES I) ： 444 (M + H)。
実施例 1 06
4一 [(5 _クロ口 _ 2—ピリジニル） メ トキシ] - 1 - (4- {2- [(3R)
— 3—メ トキシ一 1一ピロリジニル] エトキシ }_フエニル） 一 1H—ピリジン 一 2一オン
XHNMR (30 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m)： 1. 80- 1. 89 (1 Η, m), 2. 05-2. 14 (1 Η, m)， 2. 56-2. 95 (6Η， m)， 3. 30 (3Η， s), 3. 92— 3. 97 (1 Η, m), 4. 14 (2Η, t , J =5. 9Hz), 5. 1 5 (2H, s)， 6. 02 (1 H, d, J = 2. 5Hz), 6. 07 ( 1 H, d d, J = 7. 6， 2. 5 H z), 6. 98 (2H, d, J = 8. 6Hz)， 7. 22- 7. 27 (3 H, m), 7. 43 ( 1 H, d, J = 8. 2H z), 7. 73 (1 H, d d, J = 8. 2, 2. 3Hz), 8. 58 (1H， d， J = 2. 3 H z) ;
マススぺク トノレ （ES I) ： 456. 2 (M + H)。 実施例 107
4— [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 { 4一 [2- (ジイソ プロ'ピルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (30 OMH z, CDC 13, δ p p m) ： 1. 04 (12 H， d, J =6. 3Hz), 2. 83 (2H， t , J = 7. 4Hz), 3. 01— 3. 08 (2 H, m), 3. 91 (2H， t , J = 7. 4Hz)， 5. 14 (2H, s ), 6. 01 (1H, d, J = 2. 7Hz), 6. 06 (1H， d d, J = 7. 6， 2. 7Hz), 6. 96 (2H， d , J = 8. 6 H z), 7. 22— 7. 26 (3 H， m)， 7. 43 (1H, d , J = 8. 4Hz), 7. 73 (1 H, d d, J =8. 4， 2. 5Hz)， 8. 58 ( 1 H, d， J = 2. 5Hz) ;
マススぺク トル （E S I ) ： 456 (M+H)。
実施例 1 08
4一 [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] —1— (4一 { 2 - [(3 R) 一 3—ヒ ドロキシ一 1一ピロリジエル] エトキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジ ンー 2—才ン
(1) 2— ((3 R) - 3 - {[ t e r t—プチル (ジメチル) シリル] 才キシ } _ 1一ピロリジニノレ） ェタノールの製造
実施例 89、 3) で用いた （S) —2— (フルォロメチル） ピロリジン塩酸 塩を （3R) - 3 - {[ t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } ピロリ ジンに替える以外は実施例 89、 (3) と同様の操作を行い表題化合物を得た。
(2) 1一 {4— [2- ((3 R) - 3 - {[ t e r t一プチル (ジメチル) シ リル] 才キシ } 一 1一ピロリジニル) ェトキシ] フエ二ル} —4— [(5—クロ ロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
実施例 1 00、 （3) で用いた 2— (ジメチノレアミノ） エタノールを 2— ((3 R) -3 - {[t e r t—プチル （ジメチル） シリル] ォキシ } 一 1 _ピロリジ ニル） エタノールに替える以外は実施例 1 00と同様の操作を行い表題化合物 を得た。
(3) 4— [(5—クロロー 2—ピリジエル） メ トキシ] — 1一 （4ー {2— [(3 R) 一 3—ヒ ドロキシー 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） 一 1H—ピ リジン一 2—オンの製造
1 - {4- [2 - ((3 R) - 3 - {[t e r t—プチル （ジメチル） シリル] 才キシ } 一 1一ピロリジニル） ェトキシ] フエ二ル} 一 4一 [(5—クロロー 2 一ピリジニル） メ トキシ] — 1 H—ピリジン一 2—オン （257. Omg， 0. 46 mm o 1 ) の THF (2mL) 溶液にテトラ n—ブチルアンモニゥムフル オリ ド （1. OM THF溶液， 0. 924m 1， 0. 92mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を高速 液体クロマトグラフィー （YMC— P a c kTM p r o C—18、 0. 1 % T F A水溶液： 0. 1%TFAァセトニトリル溶液 = 10→ 95 %) で精製し、 得られた粗表題化合物を酢酸ェチル及びヘプタンの混合溶媒で再結晶を行い、 表題化合物 （103. 1 m g， 50%) を得た。
^NMR (30 OMHz, CDC 13, δ p p m)： 1. 74- 1. 82 (1H， m), 2. 1 7-2. 27 ( 1 H, m) , 2. 41 -2. 48 ( 1 H, m) , 2. 65-2. 69 (1H, m)， 2. 80— 2. 84 (1 H， m), 2. 93 (2 H， t , J = 5. 7Hz), 2. 98-3. 05 ( 1 H， m), 4. 14 ( 2 H， t , J = 5. 7H z), 4； 35-4. 40 ( 1 H, m) , 5. 15 (2H, s)， 6. 02 (1 H, d, J = 2. 7H z), 6. 07 ( 1 H, d d, 1 = 7. 8, 2. 7H z), 6. 98 (2H, d, J = 9. OH z), 7. 22— 7. 27 (3 H， m), 7. 43 ( 1 H, d， J = 8. 2Hz)， 7. 73 (1H, d d, J =8. 2， 2. 3 H z ), 8. 58 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) ； マススぺク トノレ （E S I ) ： 442 (M + H)。
実施例 109
4 - [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ：！ 一 1一 (4 - { 2 - C(3 S) 一 3—ヒ ドロキシ一 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） 一 1H—ピリジ ンー 2—才ン
(1) 1— [4一 （2—ブロモエ トキシ） フエ二ノレ] - 4 - [(5—クロロー 2 一ピリジニノレ) メ トキシ] 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1一 (4ーヒ ドロキシフ ェニル） 一 1 H—ピリジン _ 2—オン （1. 0 g, 3. 1 mmo 1 )、 炭酸セシ ゥム （5. 0 g， 1 5 mmo 1 )、 ジブロモェタン （5 m l 1 ) 及び DMF (1 OmL) の混合物を 8 0度で 1 4. 5時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを 加えろ過した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (KP-S i 1 F LASH 2 5 +M， クロロホルム：メタノー ノレ = 1 ： 0→ 1 0 0： 2 )で精製することにより表題化合物（ 1. 2 g , 8 9%) を得た。
(2) 1 - { 4一 [2- ((3 S) — 3— {[ t e r t—ブチル （ジメチル) シ リル] 才キシ } — 1一ピロリジニル） ェトキシ] フエ二ル} 一 4— [(5 _クロ 口一 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1 H—ピリジン一 2 _オンの製造
1 - [4 - (2—ブロモエトキシ） フエニル] - 4 - [(5 _クロ口— 2—ピ リジニル） メ トキシ] — 1 H—ピリジン一 2—オン （30 0. 7mg, 0. 6 9 mm o l )、 (3 S) — 3— {[ t e r t一ブチル (ジメチル） シリル] ォキ シ} ピロリジン (4 1 7mg, 2. 1 mmo 1 )、 ェチル (ジイソプロピル) ァ ミン （0. 1 3 2m l , 0. 76 mmo 1 ) 及び DMF (3. 5 mL) の混合 物を 6 0度で 1 4時間攪拌した。 反応液に水を加えろ過した。 得られた粗表題 化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （KP— S i l F LASH 2 5 +M， クロ口ホルム：メタノール = 1 ： 0→ 1 0 ： 1 ) で精製することによ り表題化合物 （2 76. 6 m g， 72%) を得た。
(3) 4- [(5—クロロー 2—ピリジニル）メ トキシ] - 1 - (4_ {2— [(3 S) 一 3—ヒ ドロキシ一 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） 一 1 H—ピ リジン一 2—オンの製造
1 - {4— [2 - ((3 S) - 3 - {[ t e r t一ブチル (ジメチル） シリル] ォキシ } — 1一ピロリジニル） エトキシ] フエニル '} - 4 - [(5—クロ口一 2 一ピリジニル） メ トキシ] — 1 H—ピリジン一 2—オン （264· 7mg, 0. 48 mmo 1 ) の THF (2. 4mL) 溶液に 5 N塩酸水溶液 （2. 4m l , 1 2 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル及ぴ ヘプタンの混合溶媒で再結晶を行い、 表題化合物 （1 9 9. 8m g , 9 5 %) を得た。
^NMR (3 0 0MH z , CDC ", δ p p m)： 1. 7 2— 1. 8 1 (1 H, m), 2. 1 7 - 2. 2 5 (1 H, m), 2. 4 0 - 2. 4 7 ( 1 H, m), 2. 6 5 - 2. 6 9 (1 H, m), 2. 7 8 - 2. 8 1 ( 1 H， m) , 2. 9 2 (2 H, t , J = 5. 9 H z), 2. 9 6 - 3. 0 3 ( 1 H, m), 4. 1 3 (2 H, t， J = 5. 9 H z), 4. 34— 4. 3 9 ( 1 H， m), 5. 1 5 (2H， s ), 6. 0 2 ( 1 H， d, J = 2. 7H z ), 6. 0 7 ( 1 H, d d, J = 7. 8 , 2. 7 H z), 6. 9 8 (2H， d， J = 9. OH z), 7. 2 2 - 7. 2 6 (3 H, m), 7. 4 3 ( 1 H， d， J = 8. 4H z), 7. 7 3 ( 1 H, d d , J = 8. 4， 2. 5 H z), 8. 5 8 ( 1 H， d, J = 2. 5 H z) ;
マススぺク トル （E S I )： 44 2 (M + H)。
実施例 1 1 ◦
4一 [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] _ 1一 （4一 { 2 - [(3 R) 一 3— （2—フルォロエトキシ） 一 1一ピロリジニル] エトキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
( 1 ) t e r t一ブチル (3 R) — 3— ( 2—フルォロェトキシ) ピロリジン 一 1—カルボキシレートの製造
t e r t一ブチル (3 R) _ 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1一カルボキシレ ート （5 0 1. 2m g , 2. 7mm o 1 ) の DMF (5 mL) 溶液に水素化ナ トリウム （5 5 %油性， 1 4 0m g， 3. 2 mm o 1 ) を加え、 室温で 3 0分 間撩拌した後、 2—フルォロェチル p—トルエンスルホナート （1. 1 7 g, 5. 4 mm o 1 ) を加え、 同温にてさらに 24時間攪拌した。 反応液に酢酸ェ チルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （KP— S i 1 F LASH 2 5 +M, 酢酸ェ チル：へキサン = 1 ： 1 0→2 ： 8) で精製することにより表題化合物 （2 5 3 m g， 4 1 %) を得た。
(2) 2― [(3 R) - 3 - (2—フルォロェトキシ) 一 1一ピロリジニル] ェ タノールの製造
実施例 8 9、 (2) で用いた t e r t—ブチル (2 S) _ 2— （フルォロメ チル) ピロリジン一 1 _カルボキシレートを t e r t—ブチル (3 R) - 3 一 (2—フルォロェトキシ) ピロリジン一 1一カルボキシレートに替える以外 は実施例 8 9、 (2) 及び （3) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 (3) 4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4一 { 2 - [(3 R) — 3— (2 _フルォロェトキシ) _ 1—ピロリジニル] エトキシ } フエ二 ル） 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
実施例 1 0 0、 (4) で用いた 2— (ジメチノレアミノ) エタノールを 2— [(3 R) - 3 - (2—フルォロェトキシ) _ 1一ピロリジニル] エタノールに替え る以外は実施例 1 0 0— （4) と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
XHNMR (3 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 8 3— 1. 9 2 ( 1 H, m) , 2. 0 8 - 2. 1 9 ( 1 H, m) , 2. 5 7 - 2. 9 8 (6 H, m ) ， 3. 5 9 - 3. 7 2 (2 H, m) ， 4. 1 0 - 4. 1 6 (3H, m) , 4. 5 5 (2H, d t , J =4 7. 6， 4. 3 H z ) , 5. 1 5 (2H， s ) ， 6 · 0 2 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 6. 0 7 ( 1 H, d d, J = 7. 8 , 2. 7 H z) , 6. 9 8 (2H, d, J = 9. O H z) , 7. 2 2 - 7. 2 8 (3 H, m) , 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 7. 7 3 ( 1 H, d d, J = 8. 2， 2. 5 H z ) , 8. 5 8 (1 H, d , J = 2. 5 H z ) ； マススぺク トル （E S I ) : 4 8 8 (M+H) 。
実施例 1 1 1
4— [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— {4— [2 - (ェチル ァミノ） エトキシ] _フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2一オン'
( 1 ) t e r t一ブチル (2— { 4 - [4— [(5—クロロー 2—ピリジ-ル) メ トキシ] —2—ォキソピリジン一 1 (2H) —ィル] フエノキシ } ェチル） ェチルァミンー 1一カルボキシレート
実施例 100、 (3) で用いた 2— (ジメチルァミノ) エタノールを t e r t —プチル ェチル （2—ヒ ドロキシェチル） アミンー 1一カルボキシレートに 替える以外は実施例 100と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
(2) 4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4_ [2— （ェ チノレアミノ ) エトキシ] フエエル) 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
t e r t一ブチル (2— {4— [4 - [(5—クロロー 2—ピリジニノレ） メ トキシ] 一 2—ォキソピリジン一 1 (2H) —ィル] フエノキシ } ェチル） ェ チノレアミン一 1一カルボキシレート （421. 8mg, 2. 1 mm o 1 ) のク ロロホルム （3 mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 969ml， 1 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で 中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル及びヘプタンの混合溶媒で再結晶を行 い、 表題化合物 （1 57. 5mg, 19%) を得た。
XHNMR (30 OMH z, CDC 13, δ p p m) ： 1. 16 (3H, t， J = 7. 2Hz), 2. 74 (2H, q, J = 7. 2 H z )， 3. 03 (2H， t , J = 5. 3Hz)， 3. 51 ( 1 H, b r s), 4. 1 1 (2H， t, J = 5. 3Hz), 5. 1 5 (2H, s), 6. 02 (1H， d , J = 2. 7H z), 6. 07 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 2. 7H z), 6. 98 (2H， d, J = 9. OH z), 7. 22- 7. 27 (3H， m) , 7. 43 (1 H, d, J = 8. 2 Hz), 7. 73 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 2. 3Hz), 8. 58 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) ;
マススぺク トル （E S I ) ： 400 (M+H)0
実施例 1 1 2
4- [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ 1 一 1一 （ 4一 { 2— [ェチル
(プロピル）—ァミノ]—エトキシ } フエエル.) — 1 H—ピリジン _ 2—オンの製 4一 [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] _ 1一 { 4 - [2 - (ェチ ノレアミノ） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン (2 0. 7mg , 0. 0 5 2mmo 1 )、 プロピオンアルデヒ ド （1 0滴）及ぴ 0. 3M Z n [B (CN) H3] 2メタノール溶液 （l mL、 塩化亜鉛及びシァノ トリヒ ドロほう 酸ナトリウムより調整） の混合物を室温で 1 0分間攙拌した。 反応液に 1 N水 酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフ ィー （K i e s e 1 g e 1 TM6 0 F 2 5 4, クロ口ホルム：メタノ一ノレ = 9 ： 1 ) で精製することにより表題化合物 （1 4. 5 m g , 6 3%) を得た。
XHNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) ； 0. 9 0 (3H， t， J = 7. 4H z ), 1. 0 8 (3 H, t , J = 7. 0H z), 1. 4 6 - 1. 5 6 (2 H， m), 2. 5 1 (2H， t， J = 7. 4 H z), 2. 6 5 (2H， q, J = 7. OH z), 2. 9 0 (2H， t , J = 6. 2H z ), 4. 0 7 (2 H， t， J = 6. 2 H z), 5. 1 5 (2H, s ), 6. 0 2 ( 1 H, d， J = 2. 7H z)， 6. 0 7 ( 1 H, d d, J = 7. 4， 2. 7H z), 6. 9 7 (2H， d, J = 9. O H z ), 7. 2 2 - 7. 2 6 (3 H， m), 7. 4 3 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z ), 7. 7 3 ( 1 H, d d , J = 8. 4, 2. 3 H z ), 8. 5 8
( 1 H, d, J = 2. 3H z) ；
マススぺクトル （E S I ) ： 44 2 (M+H)。
実施例 1 1 3、 1 1 4
実施例 1 1 2で用いたプロピオンアルデヒドを対応する化合物に替える以外 は実施例 1 1 2と同様の操作を行い、 実施例 1 1 3及び 1 1 4の化合物を得た。 実施例 1 1 3
4— [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4一 { 2 - [ェチル (イソプロピル） ァミノ] エトキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン XHNMR (3 0 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) ： 1. 0 6 (6 Η, d, J = 6. 6 H z), 1. 1 0 (3 H, t , J = 7. OH z), 2. 5 8 - 2. 6 6 (2 H， m)， 2. 8 1 - 2. 8 8 (2 H， m) , 3. 0 1— 3. 0 8 ( 1 H， m)， 3. 9 9 - 4. 0 6 (2H, m), 5. 1 5 (2H, s ), 6. 0 2 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ), 6. 0 7 ( 1 H, d d, 1 = 7. 8 , 2. 7 H z), 6. 9 7 (2H, d, J = 9. O H z ), 7. 2 3 - 7. 2 6 (3 H, m), 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z), 7. 7 3 ( 1 H, d d, J = 8. 6， 2. 5H z), 8. 5 8 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z) ；
マススぺク トル （E S I ) ： 44 2 (M+H)。
実施例 1 1 4
4 - [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— (4一 { 2 - [ェチル (メチル) ァミノ] エトキシ } フエニル） - 1 H—ピリジン一 2一オン
^NMR (3 0 OMH z , CDC 1 3, δ p p m) ： 1. 1 1 (3H, t , J = 7. 2H z ), 2. 3 6 (3 H, s)， 2. 5 6 (2H， q, J = 7. 2 H z ), 2. 8 3 (2H, t , J = 5. 9 H z), 4. 1 1 (2H, t , J = 5. 9 H z), 5. 1 5 ( 2 H, s ), 6. 0 2 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ), 6. 0 7 ( 1 H, d d, J = 7. 4， 2. 7 H z), 6. 9 8 (2H, d, J = 9. 0H z), 7. 2 3 - 7. 2 6 (3 H， m)， 7. 4 3 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z), 7. 7 3 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 2. 3 H z ), 8. 5 8 ( 1 H， d, J = 2. 3 H z ) ；
マススぺク トノレ （E S I ) ： 4 1 4 (M+H)o
実施例 1 1 5
4一 [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— (4— { 2 - [イソプ 口ピル （メチル） ァミノ] エトキシ } フエエル) — 1 H—ピリジン一 2—オン の製造
1— [4一 （2—ブロモエトキシ） フエニル] -4 - [(5—クロロー 2—ピ リジニル） メ トキシ] — 1 H—ピリジン一 2—オン （1. 1 g， 2. 6 mmo 1、 実施例 1 0 9、 （ 1 ) )、 イソプロピル （メチル） ァミン （0· 8 1 1 m l , 7. 8 mm o 1 ) 及び DMF (2. 6 mL) の混合物を 6 0度で 2日間攪拌し た。 反応液に水を加えろ過した。 得られた粗表題化合物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （KP— S i 1 F LASH 2 5 +M, クロ口ホルム ： メタ ノ一ル= 1 ： 0→ 5： 1 ) で精製することにより表題化合物（ 1. 1 g , 99%) を得た。
XHNMR (30 ΟΜΗ ζ, CDC 13, δ ρ ρ m) : 1. 06 (6H， d, J
=6. 7H ζ) ， 2. 35 (3Η， s ) , 2. 83 (2Η, t , J = 6 • 1 H ζ) , 2. 87-2. 98 (1Η, m) , 4. 09 (2Η, t ， J = 6 . 1 H ζ) ， 5. 14 (2Η， s ) , 6. 01 (1 Η, d, J = 2. 7H z) ， 6.
07 (1 H, d d, 1 = 7. 8, 2. 7H z) ， 6. 97 (2H， d, J = 9. OH z) , 7. 22- 7. 26 (3H， m) , 7. 43 (1H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 73 (1H， d d, J = 8. 2, 2. 5Hz) , 8. 58 (1 H, d， J = 2. 5Hz) ；
マススぺク トル （ES I) : 428 (M+H) ；
融点： 1 37 _ 138 °C。
実施例 1 16
4— [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] —1— (4一 {2— [メチノレ (プロピル） ァミノ] エトキシ } フエニル） — 1 H—ピリジン一 2—オン 実施例 1 1 5で用いたイソプロピル (メチル) アミンをプロピル (メチル） ァミンに替える以外は実施例 1 1 5と同様の操作を行い表題ィヒ合物を得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p p m) : 0. 91 (3H, t, J
=7. 2Hz) , 1. 49- 1. 60 (2H, m) , 2. 35 (3 H, s) , 2. 43 ( 2 H, t , J = 7 · 2H z) , 2. 82 (2H, t , J = 5. 9 H z) ， 4. 1 0 (2H， t, J = 5. 9Hz) , 5. 1 5 (2H, s) , 6.
01 ( 1 H, d, 1 = 2. 7 I- I z ) , 6. 07 (1 H, d d, J = 7. 4， 2.
7Hz) , 6. 98 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 22- 7. 26 (3
H, m) , 7. 43 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 7. 73 ( 1 H， d d , J = 8. 4, 2. 5Hz) , 8. 58 ( 1 H, d, J = 2. 5Hz) ； マススペク トル （ES I) : 428 (M+H) ；
融点： 1 1 9一 123 °C。
実施例 1 1 7、 1 18 実施例 109、 (1) で用いた 4一 [(5_クロロー 2—ピリジニル) メ トキ シ] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 1H—ピリジン〜 2—オンを 4一 （4 ーフノレオ口べンジノレ） 一 1一 （4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） _ 1 H—ピリジン一 2—オンに替える以外は実施例 109、 (1) と同様の操作を行い得られた化合 物を実施例 1 1 5で用いた 1一 [4 - (2—ブロモエトキシ） フェニル] 一 4 一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1 H—ピリジン一 2—オンの 替わりに用い、 さらにィソプロピノレ (メチル) ァミンを対応する化合物に替え る以外は実施例 1 1 5と同様の操作を行い実施例 1 1 7及び 1 18の化合物を 得た。
実施例 1 1 7
4— (4 _フルォロベンジルォキシ) _1一 （4— { 2 - [メチル （プロピル） ァミノ] エトキシ } フエ-ル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (30 OMH z， CDC 13, δ p p m) ： 0. 92 (3H， t , J = 7. 2H z), 1. 49- 1. 59 (2H， m), 2. 36 (3 H, s ), 2. 4 4 (2H， t, J = 7. 8Hz), 2. 83 (2H， t , J = 5. 9Hz), 4. 1 1 (2H， t , J = 5. 9 H z ) , 4. 99 (2H, s), 6. 0 1 ( 1 H, d d, J = 7. 4， 2. 7 H z ) , 6. 04 (1 H, d, J = 2. 7Hz), 6.
98 (2H， d， J = 9. 0Hz), 7. 10 (2H, t， J = 8. 6Hz)， 7. 22 (1 H, d, J = 7. 4 H z ) , 7. 25 (2H， d , J = 9. OH z), 7. 40 ( 2H, d d, J = 8. 6, 5. 5Hz) ；
マススぺクトル (E S I ) ： 41 1 (M-|-H)0
実施例 1 18
4- (4 _フルォロベンジルォキシ) 一 1 _ (4— { 2 - 「イソプロピル （メ チル） ァミノ] エトキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
'HNMR (30 OMH z, CDC 13, δ p p m) ： 1. 07 (6H， d, J = 6. 6 H z ), 2. 36 (3H, s)， 2. 85 (2H, t， J = 6. 1 H z ), 2. 90-2. 98 ( 1 H, m), 4. 10 (2H, t， J = 6. 1Hz), 4.
99 (2H， s), 6. 0 1 (1 H, d d, J = 7. 5， 2. 6Hz), 6. 0 4 (1H, d, 1 = 2. 6Hz), 6. 98 (2H, d , J = 9. OH z), 7. 1 0 (2H, t, J = 8. 6Hz)， 7. 2 1 (1H， d， 1 = 7. 5Hz), . 25 (2H， d, J = 9. 0Hz), 7. 40 (2H， d d, J = 8. 6, 5. 5H z) ;
マススぺク トノレ （E S I ) ： 41 1 (M+H)0
実施例 1 1 9
4 - 「（ 5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] _ 1一 {4— 「（2R) —2 ― (ジェチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン及 ぴ 4— [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4一 [(2 S) 一 2— (ジェチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2_オン
(1) 4一 [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] —1— [4一 （2—ォ キソプロポキシ) フエニル] _ 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4一 [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— (4—ヒ ドロキシフ 工ニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン （1 1 1. 2m g， 0. 34mmo l )、 1—クロロアセトン （0. 032m 1， 0. 41 mm o 1 )、 炭酸力リウム （9 3 mg, 0. 68mmo 1 ) 及ぴ DMF (ImL) の混合物を 60度で 1 5時 間攪拌した。 反応液に水を加えろ過することにより表題化合物 （1 21. 0 m g , 93 %) を得た。
(2) 4— [(5—クロロー 2—ピリジ -ル) メ トキシ] 一 1一 (4- {[(2R) 一 2— （ジェチルァミノ） プロピル] エトキシ } フエニル） 一 1H—ピリジン 一 2一オン及ぴ 4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1— (4 - {[(2 S) —2— （ジェチルァミノ） プロピル] エトキシ } フエニル） — 1H 一ピリジン一 2—オン
4— [(5 _クロ口 _ 2—ピリジニル） メ トキシ] —1— [4一 （2—ォキソ プロポキシ） フエニル] 一 1 I-I一ピリジン一 2—オン (98. 3m g, 0. 2 6 mm o 1 ) 及びジェチルァミン （0. 079ml , 0. 77 mm o 1 ) のメ タノール （0. 5m l) 溶液に 0. 3M Z n [B (CN) H3] 2メタノール 溶液 （2. 6 1mL、 塩ィヒ亜鉛及びシァノ トリヒ ドロほう酸ナトリウムより調 整） を加え、 室温から 60度まで昇温し、 1 7時間攪拌した。 反応液にセラィ トを加えてろ過し、 得られた溶液をクロ口ホルムで抽出し、 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒 を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （KP — S i l FLASH1 2+M， クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 ： 0→ 5 ： 1 ) で精製することによりラセミ体 （1 21mg) を得た。 さらに高速液体クロマ トグラフィー (CH I RAL P AK™ AD、 へキサン：ィソプロパノール： ジェチルァミン =50 : 50 : 0. 05) で精製し、 表題化合物 （55. 9m g， 50%、 及び、 52. 2mg, 46%) を得た。
XHNMR (300MHz， CDC 13, δ p p m) ： 1. 07 (6H, t, J 7. 2Hz), 1. 14 (3H, d, J = 6. 8Hz), 2. 55-2. 66 (4 H, m), 3. 22- 3. 30 (1 H, m)， 3. 82 ( 1 H， d d, J = 9. 3， 7. 3 H z), 4. 07 ( 1 H, d d , J = 9. 3， 5. 1 H z), 5. 1 5 (2H, s), 6. 02 (1H, d, 1 = 2. 7Hz)， 6. 07 (1H， d d, J = 7. 6, 2. 7 H z ), 6. 97 (2H， d， J = 8. 8 H z ), 7.
23 - 7. 26 (3 H, m) ' 7. 43 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz), 7. 7
3 (1 H, d d, J = 8. 5， 2. 4Hz), 8. 58 (1H， d, J = 2. 4 Hz) ；
マススぺク トノレ （E S I ) ： 442 (M+H)o
実施例 1 20
4一 [ (5—クロ口 _ 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1 _ (4一 { [ (3 R) 一 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） _ 3 _ピロリジエル] ォキシ } フエ 二ノレ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
(1) t e r t—ブチル (3 S) —3— （メタンスルホ二ルォキシ） ピロ リジン一 1 _カルボキシレートの製造
t e r t—ブチル （3 S) — 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1一カルボキシ レート （1 1. 8 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 0 OmL) にトリエチル ァミン （9. 67 mL) 及びメタンスルホニルクロリ ド （5. 12mL) を氷 冷下加え、 そのまま 1時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を 1 0 %クェン酸溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム溶液及び飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮することにより表題化合物 （1 6. 8 g ) を得た。
(2) 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4- { [
(3 R) — 1— ( t e r t—プトキシカルボニル） 一 3—ピロリジニル] ォキ シ} フエ二ノレ） 一 1 H—ピリジン一 2—オンの製造
4 - [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4—ヒ ドロキシ フエニル） 一 1H—ピリジン一 2—オン （3. 14 g、 実施例 1 00— （3) ) 及び t e r t—プチノレ (3 S) 一 3— (メタンスノレホニルォキシ) ピロリ ジン一 1—カルボキシレート （3. 1 1 g) 、 炭酸カリウム （2. 0 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （60mL) 中、 80°Cでー晚間攪拌した。 反応液 を室温まで冷却後、 酢酸ェチルを加え、 水及び飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （C— 300、 メタノール：クロロホノレ ム= 1 ： 1 00〜1 ： 50) で精製することにより表題化合物 （3. 99 g、 84 %) を得た。
^NMR (40 OMH z , CDC 13， δ p p m) ： 1. 39 (9H, s ) , 1. 98- 2. 25 (2H, m) , 3. 30- 3. 50 (3H, m) , 3. 5 0— 3. 6 5 (1 H， m) , 5. 00- 5. 08 (1H, m) , 5. 20 (2 H, s ) ， 5. 93 (1H, d, J = 2. 7H z) , 6. 10 (1H, d d , J = 2. 7 H z , 7. 6 H z ) , 7. 02 (2H, d, J = 8. 9 H z ) , 7 . 2 6 (2H, d， J = 8. 9Hz) ， 7. 55 (1H, d， J = 7. 6 H z ) ， 7. 58 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 01 ( 1 H, d d, J = 2 . 5 H z , 8. 5H z) , 8. 65 ( 1 H, d, J = 2. 5Hz) ； マススぺク トル （E S I ) : 498 (M+H) 。
実施例 1 21
4一 [—(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1—4— { [ (3 R) ― 3—ピロリジニル ]_ォキシ }一フエニル)—― 1 H—ピリジン一 2一オン
4一 [ ( 5—クロ口一 2—ピリジュル） メ トキシ] 一 1— (4一 { [ (3 R ) 一 1 ― ( t e r t—ブトキシカルボニル) 一 3—ピロリジニル] ォキシ } フ 工ニノレ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン (3. 1 4 g、 実施例 1 2 1 ) のクロ口 ホルム溶液 （2 0mL) に、 トリフルォロ酢酸 （2 0mL) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 1規定水酸化ナトリゥム溶液を加え、 クロ口 ホルムで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下濃縮することにより表題化合物 （ 2. 6 5 g、 8 3 %) を 得た。
iHNMR (3 0 OMH z , DMS〇一 d 6' δ p p m) : 1. 6 9 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 7 6 - 2. 0 9 ( 1 H, m) , 2. 7 5 - 2. 9 7 (3 H , m) , 3. 0 6 ( 1 H， d d, J = 1 2. 2H z , 5. 4H z) ， 4. 8 3 一 4. 9 0 ( 1 H， m) ， 5. 2 0 (2 H, s ) ， 5. 9 3 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z ) ， 6. 0 9 ( 1 H, d d, J = 2. 8 H z , 7. 6 H z ) ， 6. 9 6 (2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 2 3 (2H， d , J = 8. 9 H z) , 7. 5 4 ( 1 H， d， J = 7. 6 H z ) , 7. 5 8 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) ， 8. 0 0 ( 1 H， d d, J = 2. 5 H z， 8. 3H z) , 8. 6 5 ( 1 H, d, J = 2. 5H z) ；
マススぺク トノレ （E S I ) : 3 9 8 (M + H) 。
実施例 1 2 2
4一 C (5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1一 （4— { [ (3 R) — 1—イソプロピル一 3—ピロリジ -ル] ォキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジ ンー 2—オン
4一 [ (5—クロロー 2—ピリジュル) メ トキシ] - 1 - 4 - { [ (3 R) — 3—ピロリジ -ル] ォキシ } フエ-ル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン （1 5 • 0 g、 実施例 1 2 2) のメタノール溶液 ( 2 0 0 m L ) にァセトン （ 5. 4 mL) 及び 0. 3M Z n [B (CN) H3] 2メタノール溶液 （1 2 6 mL、 塩化亜鉛及ぴシァノ トリヒドロほう酸ナトリウムより調整） を加え室温で 2時 間撹拌した。 反応液を濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 クロロホノレ ムにて 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （C— 300 ;メタノ一ノレ ： ク口口ホルム = 1 ： 100〜1 ： 10〜 1 : 4) で精製した後、 熱酢酸ェチルに溶解しヘプタンをゆつくり加え後、 ゆ つく りと室温まで冷却した。 得られた結晶をろ取することにより表題化合物 （ 1 5. 25 g) を得た。
'HNMR (400MHz, DMSO— d6, δ p p m) ： 1. 02 (3H， d ， J = 6. 3Hz) , 1. 03 (3 H, d, J = 6. 3 H z) , 1. 73— 1 . 80 ( 1 H, m) , 2. 24-2. 28 (lH， m) ， 2. 3 1— 2. 38 (1 H, m) , 2. 41 -2. 53 (1 H, m) , 2. 68 ( 1 H， d d, J = 1 0. 2, 2. 4 H z ) , 2. 73 - 2. 75 ( 1 H, m) , 2. 89 ( 1 H, d d, J = 1 0. 2， 6. 3Hz) ， 4. 86-4. 90 (1 H, m) ， 5. 21 (2H, s ) ， 5. 94 ( 1 H, d, J = 2. 7H z) ， 6. 10 ( 1H， d d， J = 7. 8， 2. 7Hz) ， 6. 96 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 24 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 55 (1H， d， J = 7 . 8Hz) ， 7. 60 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 02 ( 1 H， d d , J = 8. 6, 2. 7H z) , 8. 67 ( 1 H, d, J = 2. 7H z) ； マススペク トル （ES I) : 440 (M + H) ；
融点： 1 54— 1 55 ° (。
実施例 123
4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1一 （4一 { [ (3 R) 一 1ーェチルー 3—ピロリジニル] 才キシ } フエニル） 一1H—ピリジン一 2 一オン
4— [ (5—クロロー 2_ピリジニル） メ トキシ] 一 1— (4- { [ (3 R ) 一 3—ピロリジニル] ォキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン （1 • 65 g、 実施例 1 22) のァセトニトリルル溶液 (3 OmL) にェチル メ タンスルホナート （0. 45mL) を加え 80°Cで 2時間撹拌した。 さらに、 ェチル メタンスルホナート （0. 4 5 mL) を加え 8 0°Cで 2時間撹拌した 後、 室温まで冷却した。 クロロホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水及び 飽和'食塩水で洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C- 3 0 0 ； メタノール ： クロロホルム == 1 ： 1 0 0〜1 ： 1 0〜1 : 4) で精製した後、 残渣を酢酸 ェチノレ及ぴヘプタンの混合溶媒から結晶化することにより表題化合物 （6 6 0 m g ) を得た。
'HNMR (3 0 0MH ζ , DMS〇一 d 6 , δ p p m) ： 1. 0 2 (3 H， d
， J = 7. 2H z ) , 1. 7 3 - 1. 8 8 ( 1 H， m) ， 2. 2 1 - — 2. 3 8
(2 H, m) , 2. 3 1 - 2. 3 8 ( 1 H, , m) , 2. 4 5 ( 1 H， q, J =
7. 2 H z ) , 2. 6 1 - 2. 7 4 (2 H, , m) ， 2. 8 0 ( 1 H, d d, J
= 1 0. 3 H z , 6. 1 H z ) ， 4. 8 4 ' - 4. 9 3 ( 1 H, m) , 5. 2 0
(2 H, s ) , 5. 9 3 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ) ， 6. 0 9 ( 1 H， d d, J = 7. 6 , 2. 7 H z ) , 6. 9 5 (2 H， d, J = 8. 9 H z ) , 7 . 2 3 (2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 5 4 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z ) , 7. 5 8 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 8. 0 1 ( 1 H, d d , J = 8
• 3， 2. 5H z ) ， 8. 6 6 ( 1 H， d, J = 2. 5 H z ) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 2 6 (M+H) ；
融点 ： 1 4 5— 1 4 6 °C。
実施例 1 24
4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1 _ (4— { [ (3 R) 一 1 —メチルー 3—ピロリジニル] 才キシ } フエニル） - 1 H—ピリジン一 2 一オン
実施例 1 24で用いたェチル メタンスルホナートをヨウ化メチルに替える 以外は実施例 1 24と同様の操作を行い表題化合物を得た。
XH TMR (3 0 0MH z , DMS O— d 6， δ p p m) ： 1. 7 1— 1. 8 5 ( 1 H, m) , 2. 2 5 ( 3 H， s ) , 2. 2 4 - 2. 4 2 (2H, m) , 2
• 5 7 - 2. 7 3 (2 H， m) ， 2. 7 7 ( 1 H, d d, J = 1 0. 5 H z , 6. 1Hz) ， 4. 85-4. 93 (1 H, m) , 5. 20 (2H, s ) , 5 . 93 (1 H， d， J = 2. 8 H z ) , 6. 09 ( 1 H, d d, J = 7. 6,
2. 9H z ) ， 6. 94 (2H, d， J = 8. 9Hz) , 7. 23 (2H， d , J = 8. 9 H z) , 7. 53 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 58 (1 H， d, J = 8. 3 H z) ， 8. 01 ( 1 H, d d , J = 8. 3, 2. 5 H z ) ， 8. 65 (1 H, d, J = 2. 5Hz) ；
マススぺク トル （ES I) : 41 2 (M+H) 。
実施例 125
4一 [ (5—クロロー 2—ピリジュル） メ トキシ] —1— (4一 { [ (3 R) - 1 - ( 2—フルォロェチル) —3—ピロリジニル] 才キシ } フエニル） _ 1 H—ピリジン一 2—オン
(1) (3 S) — 1 _ベンジルー 3—ァセトキシピロリジンの製造
(3 S) 一 1一べンジノレ一 3—ヒ ドロキシピロリジン (1. 5 g , 8. 46 mmo 1 ) の THF (20m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン （1. 3 m 1、 9. 30 mm o 1 ) 、 ァセチルクロリ ド （0. 6m l、 8. 46) を順 次加え同温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 反応液を減圧下濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマ 1、グラフィー (KP_NH、 酢酸ェチル：へキ サン = 1 : 20) で精製することにより表題化合物 （1. 68 g, 90%) を 得た。
(2) (3 S) 一 1— (2 _フルォロェチル) 一 3—ァセトキシピロリジンの
(3 S) 一 1—ベンジル一 3—ァセトキシピロリジン （1. 68 g, 7. 6 2 mmo 1 ) のメタノール (30m l) 溶液に水酸化パラジウム ( 1 7 Omg ) を加え、 系中を水素ガスで置換した後、 室温で一昼夜攪拌した。 反応液をセ ライ ト濾過し、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をァセトニトリル (20m 1 ) に溶角军し、 炭酸カリゥム （1. 58 g, 1 1. 43 mmo 1 ) 、 2—フル ォロェチル トリフルォロメタンスルホナート （1. 42 g， 7. 24 mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濾過した後、 減圧下濃縮して得 られた残麼をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （P— S i 1、 酢酸ェチル ：へキサン： トリェチルアミン= 1 : 1 : 0. 0 1) で精製することにより表 題化合物 （ 5 0 7 m g , 3 8%) を得た。
(3) (3 S) 一 1— (2—フルォロェチル） 一 3—ヒ ドロキシピロリジンの
(3 S) — 1一 （2—フルォロェチル） 一 3—ァセトキシピロリジン （5 0 7mg, 2. 8 9mmo 1 ) のメタノール （1 0m 1 ) 溶液に 4N水酸化ナト リウム水溶液 (2m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮 し、 クロ口ホルムで抽出した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 反応液を減 圧下濃縮することにより表題化合物 （1 3 5mg， 3 5%) を得た。'
(4) 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— (4— { [ ( 3 R) — 1 — (2—フノレオ口エトキシ） 一 3—ピロリジニノレ] 才キシ } フエ二 ノレ） 一1E [—ピリジン一 2 _オンの製造
実施例 1 2 1で用いた t e r t—ブチル （ 3 S) _ 3—ヒドロキシピロリ ジン一 1—カルボキシレートを （3 S) - 1 - (2—フルォロェチル） 一 3— ヒドロキシピロリジンに替える以外は実施例 1 2 1と同様の操作を行い表題化 合物を得た。
^NMR (400MH z , CDC 1 3， δ p p m) : 1. 9 8— 2. 0 6 ( 1 H, m) , 2. 3 0 - 2. 3 8 ( 1 H, m) , 2. 6 1 - 2. 6 8 ( 1 H, m
) ， 2. 7 8 - 2. 9 3 (4H， m) ， 3. 00— 3. 0 7 (l H， m) ， 4
. 6 0 (2 H, d t , 1 =4. 8 H z , 4 7. 6 H z) , 4. 80— 4. 8 8 (1 H， m) ， 5. 1 5 (2H, s ) , 6. 0 1 (1 H, d , J = 2. 4H z
) ， 6. 0 7 (1 H, d d, J = 2. 8 H z , 7. 6 H z) , 6. 9 1 (2H , d, J = 8. 8H z) , 7. 20- 7. 2 8 (3H, m) , 7. 4 3 ( 1 H
， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, d d, J = 2. 4H z, 8. 4H z) , 8. 5 8 ( 1 H, d， J = 2. OH z) ；
マススぺク トノレ （E S I ) : 444 (M + H) 。 実施例 1 26
4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] _ 1一 （4一 { [ (3R) - 1 - (メタンスルホニル） 一3—ピロリジニル] ォキシ } フエニル） 一 1H —ピリジン一 2—オン
4 - [ (5—クロ口 _2—ピリジニノレ) メ トキシ] 一 1一 4— { [ (3 R) 一 3—ピロリジニル] 才キシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン (30 mg、 実施例 1 22) の N, N—ジメチルホルムァミ ド溶液 (lmL) にトリ ェチルァミン （0. 0 1 1 6 mL) 及びメタンスルホユルクロリ ド （0. 00 64mL) を氷冷下加え、 そのまま 1時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 1 0 %タエン酸溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液及ぴ飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 残渣を酢酸ェチ ル及びへキサンの混合溶媒から結晶化することにより表題化合物 （28mg) を得た。
XHNMR (300MHz， DMS〇一d6， δ p p m) ： 2. 05— 2. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 1 7-2. 3 1 ( 1 H, m) , 2. 91 (3 H, s ) , 3 . 34— 3. 44 ( 3 H, m) , 3. 60 (1H, d d, J = 1 1. 8 H z , 4 · 3 H z ) ， 5. 06-5. 1 2 (1H， m) , 5. 20 (2H， s ) , 5 . 93 ( 1 H, d， J = 2. 6Hz) , 6. 1 0 (1H， d d, J = 7. 6, 2. 6 H z ) , 7. 04 (2H， d, J = 8. 9 H z ) , 7. 27 (2H, d ， J = 8. 9 H z ) , 7. 55 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 58 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) , 8. 0 1 (1H, d d, J = 8. 3, 2. 5 H z ) ， 8. 66 (1H， d, J = 2. 5Hz) ；
マススペク トル （ES I) : 476 (M+H) 。
実施例 1 27
4一一 [ ( 5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4 - { [ (3 R)
― 1一ァセチルー 3—ピロリジニル Ί 才キシ } フエ-ノレ） - H—ピリジン一 2一オン
実施例 1 26で用いたメタンスルホユルク口リ ドを無水酢酸に替える以外は 実施例 1 26と同様の操作を行い表題化合物を得た。
^NMR (30 OMH z , DMSO- d6, δ p p m) : 1. 93 (1. 2H ' s ) , 1. 97 (1. 8H, s ) , 2. 03— 2. 30 (2H, m) , 3. 48 - 3. 67 (3. 6 H, m) , 3. 82 (0. 4H, d d , J = 1 1. 7 Hz, 4. 7Hz) , 5. 02- 5. 09 (0. 6H, m) , 5. 10-5. 1 7 (0. 4H, m) , 5. 20 (2H， s ) ， 5. 94 ( 1 H, d, J = 2 . 6 H z) , 6. 07-6. 14 (1H, m) , 6. 98- 7. 08 (2H, m) ， 7. 22- 7. 30 (2H, m) , 7. 5 1— 7. 55 (1H, m) ，
7. 59 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 0 1 ( 1 H, d d, J = 8. 3 ， 2. 4Hz) , 8. 66 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) ；
マススぺク トノレ （ES I) : 440 (M + H) 。
実施例 1 28
4— C (5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] _ 1 _ (4一 { [ (2 R) — 1— (t e r t—プトキシカルボニル) — 2—ピロリジニル] メ トキシ} フ ェニノレ） _ 1 H—ピリジン _ 2—オン
実施例 1 20で用いた t e r t—プチル ( 3 S) 一 3—ヒ ドロキシピロリ ジン一 1一力ノレポキシレートを t e r t—プチノレ (2 R) —2— (ヒ ドロキ シメチル） ピロリジン— 1一カルボキシレートに替える以外は実施例 1 20と 同様の操作を行い表題化合物を得た。
XHNMR (30 OMH z , DMSO—d6, δ ρ ρ m) : 1. 40 ( 9 Η, s ) , 1. 72-2. 05 (4Η, m) ' 3. 20-3. 40 (2Η, m) , 3 . 8 5-4. 1 3 (3H， m) , 5. 20 (2Η, s) ， 5. 93 (1Η, d ， J =2. 8Hz) , 6. 1 0 ( 1 H, d d, J = 7. 6Hz, 2. 8 H z) ， 7. 03 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 24 (2H， d, J = 8. 8 Hz) , 7. 52 (1H， d, J = 7. 6Hz) , 7. 58 ( 1 H, d， J =
8. 4H z) , 8. 01 (1 H, d d， J = 8. 4Hz, 2. 5Hz) ， 8. 65 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z) ；
マススぺク トノレ （ES I) : 512 (M + H) 。 実施例 1 29
4一 [ (5—クロロ一 2—ピリジニル) メ トキシ] ー 1一 （4一 { [ (2 R) — 2—ピロリジ -ル] メ トキシ} フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
実施例 1 2 1で用いた 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4一 { [ (3 R) 一 1一 ( t e r tーブトキシカノレポニル） 一 3—ピロ リジニル] ォキシ } フエニル) 一 1 H—ピリジン _ 2—オンを 4一 [ (5—ク ロロ一 2—ピリジニル） メ トキシ] ー 1一 （4一 { [ (2R) 一 1— ( t e r tープトキシカノレポニル) _ 2—ピロリジニノレ] メチノレオキシ } フエ二ノレ） 一 1 H—ピリジン一 2—オンに替える以外は実施例 1 2 1と同様の操作を行い表 題化合物を得た。
XHNMR (3 0 0MH z , DMSO— d6， δ p p m) ： 1. 3 8- 1 . 5 1
(1 H, m) , 1. 5 5 - 1. 7 7 (2 H, m) , 1. 78 - 1 . 9 0 (1 H
， m) ， 2. 7 4- 2. 84 (2H, m) , 3. 3 3 - 3. 4 3 (1 H , m)
， 3. 7 9— 3 . 8 8 (2 H, m) , 5. 20 (2H， s) , 5 • 9 3 ( 1 H
， d, J = 2. 8H z) ， 6. 0 9 (1 H， d d, J = 7. 6H z， 2 . 8H z ) ， 6. 9 9 (2 H, d, J = 9. 0H z) , 7. 2 3 (2H , d, J = 9
• OH z) , 7. 5 3 (1 H, d, J = 7. 6 H z ) ， 7. 5 8 (1 H ' d,
J = 8. 4H z ) , 8. 0 1 (1 H， d d, J = 8. 4H z, 2 . 5 H z) ，
8. 6 5 (1H， d, J = 2. 5H z) ；
マススぺクトノレ (E S I ) : 4 1 2 (M + H) 。
実施例 1 30
4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1一 （4一 { [ ( 2 S) 一 2—ピロリジニル] メ トキシ} フエニル） - 1 H—ピリジン一 2—オン 実施例 1 20で用いた t e r t—ブチル （3 S) — 3—ヒ ドロキシピロリジ ンー 1—力ノレボキシレートを t e r t—プチノレ (2 S) 一 2— (ヒ ドロキシ メチル） ピロリジン一 1—カルボキシレートに替える以外は実施例 1 20と同 様の操作を行い、 得られた化合物を実施例 1 2 1で用いた 4一 [ (5—クロ口 一 2—ピリジニノレ） メ トキシ] — 1— (4 - { [ (3 R) - 1 - ( t e r t— ブトキシカルポニル） 一 3—ピロリジニル] 才キシ } フエニル) — 1 H—ピリ ジン _ 2—オンの替わりに用いる以外は実施例 1 2 1と同様の操作を行い表題 化合物を得た。
'HNMR (4 0 0MH z , CDC 1 3, δ p p m) : 1. 5 1— 1. 6 0 ( 1 H, m) ， 1 . 7 8 - 1. 8 3 (2 H, m) , 1. 8 9一 1. 9 9 ( 1 H, m
) ， 2. 9 4 - 2. 9 7 ( 1 H , m) ， 2. 9 9 - 3 • 0 6 ( 1 H， m) ， 3
. 4 7 - 3 • 5 6 ( 1 H, m) , 3. 8 8 ( 1 H, d d ， J = 9. 3, 6. 8
H z ) ， 3 • 9 4 ( 1 H, d d ' J = 9. 3 , 4. 8 H z) , 5. 1 5 (2H
， s ) , 6 • 0 1 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z) , 6 • 0 7 ( 1 H, d d, J = 7. 6， 2 . 8 H z ) , 6. 9 8 (2H, d, J = 8 • 8 H z ) ' 7. 2 3
(2H， d， J = 7. 6 H z ) ， 7. 2 4 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z) ， 7 . 4 3 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) ， 7. 7 3 (1 H, d d, J = 8. 3， 2. 4H z ) ， 8. 5 8 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z) ；
マススぺク トノレ （E S I ) : 4 1 2 (M + H) 。
実施例 1 3 1〜 1 3 4
実施例 1 2 2で用いた 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1 - (4 - { [ (3 R) _ 3—ピロリジニル] 才キシ } フエニル) - 1 H—ピ リジン一 2—オン及びアセトンをそれぞれ対応する 4一 [ (5—クロ口一2— ピリジニノレ） メ トキシ] 一 1― (4一 { [ (2 S) — 2—ピロリジニル] メ ト キシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン又は 4 _ [ ( 5—クロロー 2 _ ピリジニル） メ トキシ] - 1 - (4 - { [ (2 R) —ピロリジン一2—ィル] メ トキシ} フエニル) - 1 H—ピリジン一 2—オン及びァセトン、 シクロブタ ノンまたは 3 7 %ホルムァミ ド溶液に替える以外は実施例 1 2 2と同様の操作 を行い実施例 1 3 1〜 1 34の化合物を得た。
実施例 1 3 1
4— [ (5—クロロー 2 _ピリジニノレ） メ トキシ] — 1— (4一 { [ (2 S) 一 1—イソプロピル一 2—ピロリジニル] メ トキシ} フエニル） 一 1 H—ピリ ジン一 2—オン ^NMR (30 O H z， DMS〇一 d 6, δ p p m) : 0. 9 7 (3H， d
， J = 6. 4Hz) , 1. 0 5 (3H, d， J = 6. 4H z) ， 1 . 6 3 - 1
. 9 5 (4H， m) ， 2. 4 5 - 2. 5 5 ( 1 H， m) , 2. 7 9一 2. 8 7
(1 H, m) , 2. 8 9 - 3. 0 0 ( 1 H, m) , 3. 0 7— 3 1 5 (1 H
, m) ， 3. 6 7 ( 1 H, d d, J = 9. 4， 8. 2H z) , 3 8 5 ( 1 H
， d d, J = 9. 4， 4. 5H z) ， 5. 2 0 (2H， s ) , 5 9 3 ( 1 H
， d, J = 2. 8H z) , 6. 0 9 (1 H， d d, J = 7. 7H z , 2. 8H z) , 6. 9 9 (2H, d, J = 9. OH z) ， 7. 2 2 (2H d， J = 9
. OH z) , 7. 5 2 ( 1 H, d , J = 7. 7H z) , 7. 5 8 ( 1 H, d,
J = 8. 3H z) , 8. 0 1 (1 H, d d , J = 8. 3H z, 2 6 H z) ,
8. 6 5 (1 H, d， J = 2. 6 H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 54 (M+H) 。
実施例 1 32
4— [ (5—クロロー 2 _ピリジニル） メ トキシ] 一 1― (4- { [ (2R) 一 1 _イソプロピル一 2 _ピロリジ -ル] メ トキシ} フエニル) 1 H—ピリ ジン一 2—オン
iHNMR (30 OMH z , DMS〇— d 6, δ p p m) : 0. 9 8 (3H， d
, J = 6. 4H z) ， 1. 0 5 (3H, d, J = 6. 4H z) ， 1 . 6 3 - 1
. 8 7 (4H， m) ， 2. 4 8 - 2. 5 5 ( 1 H， m) , 2. 7 9 — 2. 8 7
(1 H， m) , 2. 8 9 - 3. 0 0 (1 H， m) , 3. 0 5— 3 1 5 ( 1 H
， m) , 3. 6 7 ( 1 H, d d, J = 9. 4， 8. 2H z) , 3, 8 5 ( 1 H
， d d, J = 9. 4， 4. 5H z) , 5. 2 0 (2H， s ) , 5, 9 3 (1 H
， d, J = 2. 8H z ) , 6. 1 0 (1 H, d d, J = 7. 6H z , 2. 8H z) , 6. 9 9 (2H, d, J = 9. OH z) , 7. 2 2 (2H: d, J = 9
. OH z) , 7. 5 2 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z) , 7. 5 8 (1 H, d，
J = 8. 3H z) , 8. 0 1 ( 1 H, d d, J = 8. 3 H z , 2. 6 H z ) ，
8. 6 5 (1 H, d, 1 = 2. 6 H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 54 (M + H) 。 実施例 1 33
4- [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4一 { [ (2 R) 一 1—シクロブチルー 2—ピロリジニル] メ トキシ} フエニル） 一 1H—ピリ ジン一 2一オン
'HNMR (3 00MHz, DMSO— d6, δ p p m) 1. 5 2 - 1. 72
(5H， m) ， 1. 80-2 . 06 (5H, m) , 2. 2 9-2 . 29 ( 1 H
, m) , 2. 8 2-2. 93 (2H, m) , 3. 1 5— 3 • 28 (1H, m)
， 3. 71 (1 H, d d, J =9. 4， 7. 5Hz) , 3 . 89 ( 1 H, d d
, J = 9. 4, 4. 7Hz) ， 5. 20 (2H, s) ， 5 . 93 (1H, d,
J = 2. 8Hz) , 6. 09 (1H， d d, J - 7. 6 H z， 2 . 8 H z ) ,
6. 99 (2H， d, J = 8 . 9H z) , 7. 23 (2 H , d, J = 8. 9 H z) ， 7. 53 (1 H， d， J = 7. 6 H z ) , 7. 5 8 (1H ' d, J = 8
. 2Hz) , 8. 0 1 ( 1 H, d d, J = 8. 2H z , 2 . 4H z) , 8. 6
5 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) ；
マススぺク トノレ (ES I) ： 466 (M+H) 。
実施例 1 34
4 - [ (5—クロ口一2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 (4一 { C (2 S)
― 1一メチル一 2—ピロリジニル] メ トキシ} フエ二ル-) - 1 H一ピリジン一
2—オン
^NMR (4 00MHz, DMSO- d 6, δ p p m) : 1. 54-1. 62
(1H, m) ， 1. 64- 1. 72 (2H, m) , 1. 90-2. 0 1 ( 1 H m) , 2. 1 8 (1 H, q, J = 8. 6 H z) ， 2. 35 (3H, s) , 2
56 (1H, d d d, J = 12. 9, 7. 1 , 4. 6Hz) ， 2. 92一 2
97 (1 H, m) , 3. 85 ( 1 H， d d， J = 9. 8， 5. 9 H z) ， 4
00 (1 H, d d, J = 9. 8 , 5. 4 H z ) , 5. 20 (2H, s) ， 5
93 (1 H, d， J = 2 . 9H z) , 6. 10 (1 H, d d, J = 7. 8,
9Hz) ， 7. 00 (2H, d, J = 9. OH z) , 7. 23 (2H, =9. OH z) , 7. 53 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) ， 7. 59 H, d, J = 8. 3 H z) ， 8. 0 1 (1 H, d d, J = 8. 3 , 2. 4H z ) , 8. 6 6 ( 1 H， d, 1 = 2. 4H z ) ；
マススぺク トル （E S I ) : 4 2 6 (M+H) 。
実施例 1 3 5
4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4— { 「 （2 S) - 1ーェチルー 2 _ピロリジニル] メ トキシ} フエニル） 一 1 H—ピリジン一
2—オン
実施例 1 2 3で用いた 4一 [ ( 5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1—4— {· [ (3 R) — 3—ピロリジ -ル] ォキシ } フエニル） 一 1 H—ピリ ジン一 2—オンを 4— [ (5—クロロー 2 _ピリジニル) メ トキシ] - 1 - ( 4一 { [ (2 S) 一 2—ピロリジニル] メ トキシ} フエニル） 一 1 H—ピリジ ンー 2—オンに替える以外は実施例 1 2 3と同様の操作を行い表題化合物を得 た。
XHNMR (3 0 OMH z , DMS O— d 6, δ p p m) ： 1. 0 2 ( 1 H， t ， 1 = 7. 2 H z) 1 . 5 4 - 1. 7 4 ( 3 H, m) ， 1. 8 5 - 1. 9 7 ( 1 H， m) ， 2. 1 2 - 2. 2 2 ( 1 H, m) , 2. 2 8 - 2. 3 7 ( 1 H， m) , 2. 7 0 - 2. 8 3 ( 1 H, m) , 2. 8 5 - 2. 9 6 ( 1 H, m) ， 3. 0 1 - 3. 0 8 ( 1Ή, m) , 3. 7 8 ( 1 H, d d, J = 9. 6， 6. 8 H z) ， 3. 9 7 ( 1 H, d d， J = 9. 6 , 5. 0 H z ) , 5. 2 0 (2 H, s) ， 5. 9 3 ( 1 H, d， J = 2. 7Ή ζ ) , 6. 0 9 ( 1 H， d d， J = 7. 6 , 2. 7H z ) , 7. 0 0 (2 H, d, J = 8. 9H z ) ， 7. 2
3 (2H, d， J = 8 . 9 H z) , 7. 5 3 ( 1 H, d, 1 = 7. 6 H z ) , 7. 5 8 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ) , 8. 0 1 ( 1 H, d d, J = 8. 4 , 2. 5H z) ， 8. 6 6 ( 1 H, d， ] = 2. 5 H z) ；
マススぺク トル （E S I ) : 44 0 (M+H) 。
実施例 1 3 6、 1 3 7
実施例 1 2 6で用いた 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジ-ル） メ トキシ] 一 1 - 4 - { [ ( 3 R) — 3—ピロリジニル] ォキシ } フエュル) — 1 H—ピリ ジン一 2—オン及ぴメタンスルホニルクロリ ドをそれぞれ 4一 [ (5—クロ口 一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4 - { [ (2 S) 一 2—ピロリジニル ] メ トキシ} フエニル) ― 1 H—ピリジン一 2—オン又は 4一 [ ( 5—クロ口 一 2—ピリジニル) メ トキシ] - 1 - (4 - { [ (2 R) 一 2—ピロリジニル ] メ トキシ} フエニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン及び対応する酸無水物に 替える以外は実施例 1 2 6 と同様の操作を行い実施例 1 3 6及び 1 3 7の化合 物を得た。
実施例 1 3 6
4一 [ (5—クロ口一 2 _ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4一 { [ (2 S) — 1—ァセチルー 2—ピロ リジニル] メ トキシ} フエニル） 一 1 H—ピリジン 一 2—オン
^ MR (3 0 0MH z , DMS O— d 6， δ p p m) : 1. 8 0— 2. 1 5 (7 H, m) ， 3. 3 0— 3. 5 5 (2 H, m) , 3. 8 5 - 4. 3 5 (3 H , m) ， 5. 2 0 (2 H, s ) , 5. 9 3 ( 1 H， d, J = 2. 7 H z ) , 6 . 0 9 ( 1 H, d d , J = 7. 6， 2. 7 H z ) ， 7. 0 5 (2 H， d, J = 9. 0 H z ) , 7. 2 3 ( 2H, d , J = 9. 0 H z ) ， 7. 5 3 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) ， 7. 5 8 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 8. 0 1 ( 1 H， d d, J = 8. 3 , 2 . 5 H z) ， 8. 6 5 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z ) ；
マススぺクトル （E S I ) : 4 5 4 (M+H) 。
実施例 1 3 7
4一 C (5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— (4一 { [ (2 R) 一 1ーィソブチリルー 2—ピロリジニル] メ トキシ} 'フエ二ル） 一 1 H—ピリ ジン一 2—オン
XHNMR (3 0 0 MHz， DMS O— d 6, δ p p m) : 0. 9 5— 1. 0 5 (6 Η， m) ， 1. 8 0— 2. 1 0 (4H, m) , 2. 6 0 - 2. 7 5 ( 1 Η ， m) , 3. 3 0 - 3. 5 5 (2Η, m) , 3. 8 5— 4. 4 0 ( 3 H， m) ， 5. 2 0 (2 H, s ) , 5. 9 3 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z ) , 6. 0 9 (1 H, d d, J = 7. 7, 2. 8Hz) , 7. 06 (2H, d, J = 8. 9 Hz) ， 7. 23 (2H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 52 (1 H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 58 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 01 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 2. 5Hz) ， 8. 65 ( 1 H, d, J = 2. 5H z) ； マススぺク トル （ES I) : 482 (M + H) 。
実施例 1 38〜 143
実施例 1 19で用いたジェチルァミンを対応するァミンに替える以外は実施 例 1 1 9と同様の操作を行レ、実施例 1 38〜 143のラセミ体を得た。 つづい て、 CH I RALPAK™ AD、 CH I RALPAK™ AS、 CH I RA LPAK™ I A、 CHI RALCEL™ OD、 CH I RALCE L™ 〇 J等を用いラセミ体を分離及ぴ精製を行い実施例 1 38〜143の化合物を得 た。
実施例 1 38
4— [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— (4 - {(2R) 一 2
― [ェチル (メチル) ァミノ] プロポキシ } フエニル） - 1 H - 'ピリジン '― 2 一オン及ぴ 4一 [(5· —クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] - 1一 （4一 {(2
S) - 2 - [ェチル (メチノレ） ァミノ] プロポキシ } フエニル） - 1 H- -ピリ ジン一 2—オン
1HNMR (40 OMHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 10 (3H, t, J = 7. OH z), 1. 1 5 ( 3 H, d， J = 6. 8 Hz), 2. 33 (3 H, s),
2. 60 (21-1， q, J = 7. 0Hz), 3. 14-3. 20 ( 1 H, m), 3.
86 (1H, d d, J = 9. 2, 6. 5Hz), 4. 08 (1H， d d, J = .9.
2, 5. 4Hz), 5. 1 5 (2H, s), 6. 02 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z)， 6. 07 (1H， d d, J = 7. 7, 2. 8H z), 6. 98 (2H， d， J = 9. OH z), 7. 22 - 7. 26 (3 H, m) , 7. 43 ( 1 H, d d,
J = 8. 3, 0. 5Hz)， 7. 73 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 2. 4Hz),
8. 58 (1 H, d d, J = 2. 4， 0. 5Hz) ；
マススぺク トル (ES I) ： 428 (M + H)。 実施例 1 3 9
4― [(5 _クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ]
― (ジメチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン及 び 4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] _ 1一 {4一 [(2 S) 一 2 - (ジメチルァミノ) プロボキシ] フエ二ル} _ 1 H—ピリジン一 2—オン 'HNMR (4 0 0MH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 1 5 (3 H， d, J =
6. 8 H z ) , 2. 3 7 (6H， s ), 2. 9 7 - 3. 0 2 ( 1 H, m), 3. 8 7 ( 1 H, d d, J = 9. 5, 5. 9 H z ), 4. 0 6 ( 1 H, d d, J = 9. 5 , 5. 9 H z ) , 5. 1 5 (2 H, s ), 6 · 0 2 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z)， 6. 0 7 ( 1 H, d d, J = 7. 6 , 2. 7H z ), 6. 9 9 (2H， d, J = 9. O H z ), 7. 2 3— 7. 2 6 (3 H, m) , 7. 4 3 ( 1 H, d d, J = 8. 5， 0. 7H z), 7. 7 3 ( 1 H， d d, J = 8. 5， 2. 4H z)， 8. 5 8 ( 1 H, d d, J = 2. 4 , 0. 7H z) ;
マススぺク トル （E S I ) ： 4 1 4 (M+H)。
実施例 1 4 0
4 - [(5—クロ口一 2—ピリジニノレ） メ トキシ] — 1— (4一 { (2 R) - 2 一 [メチル （プロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン及び 4— [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ]ー 1ー （4— {(2 S) - 2 - [メチル （プロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル) 一 1 H—ピ リジン一 2—才ン
'HNMR (4 0 0MH z， CDC 1 3, δ p p m) ： 0. 9 1 (3H， t , J =
7. 3 H z)， 1. 1 3 (3H， d， J = 6. 6 H z), 1. 4 5— 1. 5 5 .(2 H, m)， 2. 3 2 (3H， s ), 2. 4 3 - 2. 4 8 (2H, m), 3. 1 2— 3. 1 7 ( 1 H, m), 3. 84 ( 1 H， d d, J = 9. 3， 6. 6 H z ), 4. 0 8 (1 H, d d, J = 9. 3, 5 · 6 H z ), 5. 1 5 ( 2 H, s ), 6. 0 2 (1 H, d, 1 = 2. 7 H z), 6. 0 7 ( 1 H, d d, J = 7. 6 , 2. 7 H z), 6. 9 8 (2H， d, J = 9. 0 H z)， 7. 2 3 - 7. 2 6 (3 H， m), 7. 4 3 ( 1 H, d d, J = 8. 3 , 0. 7 H z ), 7. 7 3 ( 1 H， d d, J = 8. 3， 2. 4H z), 8. 5 8 (1 H, d d, 1 = 2. 4, 0. 7H z) ；
マススぺク トル (E S I ) ： 44 2 (M+H)。
実施例 14 1
4- [(5—クロ口 _ 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4— {(2 R) - 2 一 [イソプロピル （メチル） ァミノ] プロポキシ } フエ-ル） 一 1 H—ピリジ ンー 2—オン及ぴ 4一 [(5—クロロ一 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 : 1— (4 - {(2 S) —2— 「イソプロピル (メチル) ァミノ] プロポキシ } フエニル） - 1 H—ピリジン一 2—オン
^NMR (40 OMH z, CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 0 7 (3H， d, J = 6. 6H z), 1. 0 9 (3H, d, J = 6. 6H z), 1. 1 7 (3H, d, J = 6. 6 H z), 2. 2 9 (3H, s), 2. 94- 3. 0 3 ( 1 H, m)， 3. 1 9— 3. 28 (1 H, m)， 3. 7 7- 3. 8 3 ( 1 H, m) , 4. 0 1 -4. 06 (1 H， m), 5. 1 5 ( 2 H, s)， 6. 0 2 ( 1 H, d， 1 = 2. 7 H z), 6. 0 7 ( 1 H, d d, J = 7. 6 , 2. 7 H z), 6. 9 7 (2 H, d, J = 9. 0H z), 7. 22- 7. 2 6 (3 H, m)， 7. 4 3 ( 1 H, d, J =8. 4H z), 7. 7 3 (1 H, d d, J = 8. 4， 2. 6 H z), 8. 5 8
(1 H, d， J = 2. 6Hz) ；
マススぺク トル （E S I ) ： 44 2 (M+H)。
実施例 14 2
4— 「（5—クロ口一 2—ピリジニノレ) メ トキシ] — 1— {4— [(2 R) - 2 一 （1一ピロリジニル） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン _ 2—オン 及ぴ 4— [(5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4— [(2 S) —2— (1一ピロリジニル) プロポキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2— オン
XHNMR (40 OMH z , CD C 1 3, δ p p m) ： 1. 28 (3H, d， J = 6. 6H z), 1. 7 9 - 1. 8 4 (4 H, m)， 2. 64— 2. 7 7 (5H， m)， 3. 9 2 (1 H, d d, J = 9. 5， 6. 0H z), 4. 1 0 ( 1 H, d d， J = 9. 5, 4. 4H z), 5. 1 4 (2H, s)， 6. 0 2 (1 H, d, J = 2. 7 H z ), 6. 0 7 ( 1 H, d d , J = 7. 7， 2. 7H z), 6. 9 9 (2H, d, J = 9. 0H z), 7. 2 2 - 7. 26 (3 H, m), 7. 4 3 (1 H, d d, J = 8. 4, 0. 7Hz), 7. 7 3 (1 H, d d, J =8. 4， 2. 6H z), 8. 5 8 (1 H， d d, J = 2. 6， 0. 7H z) ;
マススぺク トル （E S I ) ： 440 (M+H)。
実施例 1 43
4一 [(5—クロロー 2—ピリジ -ル) メ トキシ] ー 1一 {4一 [(2 R) — 2 - (ェチルァミノ） プロポキシ] フエ二/レ} 一 1 H—ピリジン一 2—オン及び 4 - [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] ー 1一 {4— [(2 S) — 2 一 （ェチルァミノ） プロポキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 1 6 (3H， t , J . 1 H z), 1. 1 8 (3 H, d, J = 6. 3H z)， 1. 6 0 ( 1 H， b r s ), 2. 6 5 - 2. 8 1 (2H, m)， 3 · 1 1 - 3. 1 7 ( 1 H， m)， 3. 8 6 - 3. 9 3 (2H, m), 5. 1 5 ( 2H， s)， 6. 0 2 ( 1 H， d， J = 2. 7H z), 6. 0 7 (1 H, d d， J = 7. 6， 2. 7H z), 6. 9 8 (2H, d, J = 9. OH z), 7. 22— 7. 26 (3 H, m), 7. 43 ( 1 H， d d, J = 8. 3, 0. 7H z), 7. 7 3 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 2. 4H z)， 8. 5 8 (1 H, d d , J = 2. 4, 0. 7H z) ；
マススペク トル （E S I ) : 4 14 (Μ+Ή)。
実施例 1 44〜 1 5 1
実施例 1 1 5で用いたイソプロピル （メチル） アミンを対応するァミンに替 える以外は実施例 1 1 5と同様の操作を行い実施例 144〜 1 5 1の化合物を 得た。
実施例 144
4一 [(5—クロ口一2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4— [2 - (メチノレ ァミノ） エトキシ フエ二ル} 一 1 H—ピリジン _ 2—オン
HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ p m) ： 2. 5 2 (3H 9 9 (2H， t， J = 5. 1 H z), 4. 1 0 (2H， t , J = 5. l H z)， 5. 1 5 (2H， s)， 6. 0 2 ( 1 H, d , J = 2. 7H z), 6. 0 7 ( 1 H, d d, J = 7. 6, 2. 7H z), 6. 9 8 (2H, d, J = 9. OH z), 7. 2 3-7. 26 (3H， m), 7. 4 3 (1 H, d d, J = 8. 5, 0. 5 H z), 7. 73 (1 H， d d , J = 8. 5, 2. 4H z), 8. 5 8 (1 H, d d, J = 2. 4， 0. 5Hz) ；
マススぺク トル （E S I ) ： 38 6 [M+H]0
実施例 1 45
4— [(5—クロロー 2—ピリジ -ル) メ トキシ] 一 1— {4一 [2 - (プロピ ルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (400 MHz, CDC ", δ p p m) ： 0. 9 5 (3H, t， J =
7. 3H z), 1. 50- 1. 6 0 (2H, m)， 2. 6 5 (2H, t , J = 7.
3H z)， 3. 0 2 (2H， t， J = 5. 2 H z ), 4. 1 0 (2H, t， J =
5. 2 H z ) , 5. 1 5 (2H, s ), 6. 0 2 ( 1 H， d, J = 2. 7 H z )， 6. 0 7 (1 H， d d, J = 7. 6， 2. 7H z), 6. 9 8 (2H, d, J =
9. OH z), 7. 23- 7. 26 (3H, m), 7. 4 3 (1 H, d, J = 8.
3H z), 7. 7 3 (1 H, d d, J = 8. 3， 2. 4H z), 8. 5 8 (1 H, d, J = 2. 4H z) ；
マススぺク トル (E S I ) ： 4 1 4 [M+H]。
実施例 1 46
4一 「（5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 - 1一 {4- [2 - (イソプ 口ピルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
iHNMR (400 MH z, CDC ", δ p p m) : 1. 1 1 (6H, d, J = 6. 3H z), 2. 85-2. 9 2 (1 H， m), 3. 0 1 (2H, t , 1 = 5. 2H z)， 4. 1 0 (2H， t , J = 5. 2H z), 5. 1 5 (2H, s), 6. 0 2 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ) , 6. O 7 ( 1 H, d d, J = 7. 6， 2. 7Hz), 6. 9 8 (2H， d, J = 9. 0 H z), 7. 2 3 - 7. 2 6 (3H， m)， 7. 4 3 (1 H, d d , J = 8. 3, 0. 7H z), 7. 7 3 ( 1 H， d d， J = 8. 3, 2. 4H z), 8. 5 8 ( 1 H, d d, ] = 2. 4， 0. 7 H z) ；
マススぺク トル （E S I) ： 4 1 4 [M + H]。
実施例 1 47
4一 [(5 _クロロー 2 _ピリジニル） メ トキシ] _ 1一 （4一 { 2 - [(2 R) 一 2ーブチノレアミノ） エトキシ] フエ二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (40 OMH z , CDC 1 3, δ ρ ρ m) ： 0. 9 2 (3Η, t , J = 7. 4H z)， 1. 0 8 (3 H, d, J = 6. 3H z), 1. 3 0— 1. 42 ( 1 H, m)， 1. 48- 1. 6 1 ( 1 H， m) , 2. 6 0- 2. 6 8 ( 1 H, m), 2. 9 5 - 3. 0 7 (2H, m), 4. 0 8— 4. 1 1 (2H, m) , 5. 1 5 (2H， s), 6. 02 (1 H, d, J = 2. 8Hz), 6. 0 7 ( 1 H, d d, J = 7. 7, 2. 8H z), 6. 9 8 ( 2 H, d, J = 9. OH z), 7. 2 3 - 7. 2 6 (3H, m), 7. 4 3 (1 H, d d , J = 8. 5, 0. 5H z)， 7. 73 (1 H, d d, J = 8. 5, 2. 4H z), 8. 5 8 ( 1 H, d d, J =2. 4, 0. 5H z) ；
マススぺク トル （E S I ) ： 428 [M+H]。
実施例 1 48
4- [(5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— (4— { 2 - [(2 S) 一 2—プチノレァミノ) エ トキシ] フエ二ノレ } — 1 H—ピリジン一 2—オン iHNMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) ： 0. 9 2 (3Η， t， J = 7. 4H z), 1. 08 (3H, d, J = 6. 3Hz), 1. 3 0— 1. 42 (1 H, m), 1. 48 - 1. 6 1 (1 H, m) , 2. 6 0— 2. 6 8 (1 H， m) ' 2. 9 5 - 3. 0 7 (2H, m), 4. 0 8 -4. 1 1 (2H, m) , 5. 1 5 (2H， s), 6. 0 2 (1 H, d， J = 2. 8H z), 6. 0 7 (1 H， d d, J = 7. 7， 2. 8H z)， 6. 9 8 ( 2 H, d , J = 9. OH z)， 7. 2 3 - 7. 2 6 (3 H, m), 7. 4 3 ( 1 H, d d, J = 8. 5， 0. 5H z), 7. 73 (1 H, d d, J = 8. 5, 2. 4H z), 8. 5 8 (1 H, d d , J = 2. 4， 0. 5Hz) ； マススぺク トル （E S I ) ： 428 [M+H]。
実施例 149
1— {4— [2— (t e r tーブチノレアミノ） ェ卜キシ] フエ二ル} —4— [(5 一クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] - 1 H— ピリジン一 2一オン
'HNMR (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 16 (9H， s)， 2. 98 (2H， t, J = 5. 5Hz)， 4. 10 (2H， t， J = 5. 5Hz)， 5. 14 (2H， s)， 6. 01 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ), 6. 07 ( 1 H， d d, J = 7. 7, 2. 7H z), 6. 98 ( 2H， d， J = 9. OH z), 7. 23- 7. 26 (3 H, m), 7. 43 (1 HE, d d, J = 8. 3， 0. 6 Hz), 7. 73 (1 H, d d, J = 8. 3, 2. 4Hz)， 8. 58 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 0. 6 H z) ；
マススぺク トル （E S I ) ： 428 [M+H]。
実施例 150
4 - [(5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1一 {4— [2 - (シクロ プロピルァミノ） エトキシ] フエ二ル} - 1 H— ピリジン一 2—オン
XHNMR (400MHz, CDC 13， δ p p m) : 0. 36— 0. 49 (4H, m)， 2. 18-2. 23 (1 H， m)， 3. 10 ( 2H, t , J = 5. 2H z)，
4. 10 (2H， t, J = =5. 2Hz), 5. 1 5 (2H, s), 6. 02 (1
H， d, J = 2. 7Hz), 6. 07 (1H, d d , J = 7. 6， 2. 7H z),
6. 98 (2H, d， J = 9. OH z ), 7. 23 - 7. 26 (3H, m)， 7.
43 (1 H， d d， J = 8 • 4, 0. 5Hz)， 7. 73 (1H, d d, , J = 8.
4， 2. 4H z), 8. 58 (1 H, d d, J = 2. 4, 0. 5Hz) ;
マススぺク トル （E S I ) ： 412 [M + H]。 '
実施例 151
4 - [(5—クロ口 _2—ピリジ-ノレ） メ トキシ] ー1一 {4一 [2— (シク口 プチノレアミノ） エトキシ] フエ-ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) : 1. 62— 1. 79 (4H， m)， 2. 21-2. 28 (2H, ni), 2. 95 ( 2 H， t ' J = 5. 4Hz), 3. 28- 3. 35 (1H， m)， 4. 06 (2H, t , J = 5. 4Hz)， 5. 15 (2H， s), 6. 02 ( 1 H, d， J =2. 7H z), 6. 07 ( 1 H, d d, J = 7. 6, 2. 7H z), 6. 98 (2H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 23 -7. 26 (3H, m), 7. 43 (1H, d , J = 8. 3 I- I z )， 7. 7 3 (1H， d d, J = 8. 3， 2. 4Hz), 8. 58 ( 1 H， d， J = 2. 4 Hz) ；
マススぺク トル （E S I ) ： 426 [M+H]。
実施例 1 52
4一 [(5—クロロー 2 _ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4一 [2- (シクロ ペンチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} _ 1H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (40 OMH z , GDC 13, δ p p m) ： 1. 32-1. 41 (2H, m)， 1. 52- 1. 62 (2H， m)， 1. 66— 1. 75 (2H, m), 1 · 84- 1. 93 (2H, m), 3. 01 (2 H, t , J = 5. 4Hz)， 3. 1 1 -3. 18 (1 H, m), 4. 1 0 (2H, t , J = 5. 4H z), 5. 1 5 (2H， s)， 6. 02 (1 H, d, J = 2. 8H z)， 6. 07 ( 1 H， d d, J = 7. 7, 2. 8Hz), 6. 98 (2H， d, J = 9. OH z), 7. 23 -7. 26 (3H， m)， 7. 43 (1H， d d, J = 8. 3, 0. 7H z), 7. 73 (1 H, d d, J = 8. 3， 2. 4Hz) , 8. 58 ( 1 H， d d, J =2. 4, 0. 7H z) ；
マススぺクトノレ （E S I ) ： 440 [M+H]0
実施例 1 53〜 159
実施例 1 09 (1) で用いたジブロモェタンを 1 , 3—ジブロモプロパンに 替える以外は実施例 109 (1) と同様の操作を行い、 1一 [4— (3—プロ モプロボキシ） フエニル] -4- [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ ] 一 1H—ピリジン一 2—オンとし、 これを、 実施例 1 1 5で用いた 1— [4 - (2—ブロモエトキシ） フエ二ノレ] -4- [ ( 5—クロロー 2—ピリジニノレ ) メ トキシ] 一 1 H—ピリジン一 2—オンの替わりに用い、 さらにイソプロピ ル (メチル) 了ミンを対応するアミンに替える以外は実施例 1 1 5と同様の操 作を行い実施例 1 53〜159の化合物を得た。
実施例 153
4— [(5 _クロ口一 2 _ピリジニル） メ トキシ] — 1— {4 [ 3——（ 1—ピ ロリジニル） プロポキシ]—フエ二ル} 一 1 H—ピリジン 2—オン
iHNMR (40 OMHz, CDC 13, δ p p m)： 1. 78— 1. 83 (4H， m), 1. 99-2. 06 (2 H, m)， 2. 52— 2. 5 7 (4H, m), 2.
64 (2H， t , J = 7. 5Hz), 4. 05 (2H, t , J = 6. 3Hz), 5. 14 (2H， s)， 6. 01 (1H， d, J = 2. 7Hz), 6. 07 ( 1 H, d d, J = 7. 6， 2. 7Hz), 6. 97 (2H, d, J = 9. OH z), 7. 22- 7. 25 (3H， m)， 7. 43 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 0. 7 Hz), 7. 73 (1 H, d d, J = 8. 3， 2. 4H z)， 8. 58 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 0. 7Hz) ；
マススぺク トル （E S I ) ： 440 (M + H)。
実施例 154
4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4— [3- (ジメチ ルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (40 OMHz, CDC ", δ p p m)： 1. 93— 2. 00 (2H, m), 2. 26 (6 H, s ), 2. 45 (2H, t, J = 7. 1 H z), 4. 04 (2H, t, J = 6. 3Hz), 5. 14 (2H， s), 6. 0 1 (1 H, J = 2. 7Hz), 6. 07 (1 H, d d, J = 7. 6 2. 7H z), 6
7 (2H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 22-7. 25 (3H, m)， 7.
(1 H, d, J = 8. 5Hz), 7. 73 ( 1 H， d d, J = 8. 5， 2.
z), 8. 58 (1 H, d, J = 2. 4H z) ; '
マススぺク トル （ES I) ： 414 (M+H)。
実施例 155
4一一 [( 5—クロ口 _ 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1 1-— {4— L3- (ジェチ ルァミノ） _プロボキシ] フエ二ル} - 1 H—ピリジン一 2—オン
HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 04 (6H, t， J = 7. 1 H z ), 1. 9 1 - 1. 9 8 (2H， m), 2. 5 6 (4H, q, 1 = 7. 1 H z )， 2. 6 2 (2 H, t , J = 7. l H z)， 4. 0 3 (2H， t , J = 6. 2H z ), 5. 1 4 (2H, s)， 6. 0 1 ( 1 H， d, J = 2. 7 H z ), 6. 0 7 ( 1 H， d d, J = 7. 6 , 2. 7 H z)， 6 - 9 7 (2 H, d， J = 9. OH z ), 7. 2 2 - 7. 2 5 (3H， m)， 7. 4 3 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 0. 7H z), 7. 7 3 (1 H, d d, J = 8. 3 , 2. H z ), 8. 5 8 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 0. 7 H z ) ;
マススぺク トル （E S I ) ： 442 (M+H)o
実施例 1 5 6
4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1 — (4一 { 3 - [ェチノレ (メチル) ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (40 OMH z , CDC ", δ p p m) ： 1 . 0 7 (3H, t， J = 7. 1 H z), 1. 9 3 - 2. 0 1 (2H, m) ' 2. 2 6 (3 H, s ), 2. 4 5 (2H， q， J = 7. 1 H z), 2. 5 3 (2H, t， J = 7. 1 H z), 4. 04 (2 H, t , J = 6. 3 H z), 5. 14 (2H, s)， 6. 0 1 ( 1 H, d, J = 2. 7H z), 6. 0 7 (1 H, d d, J = 7. 6， 2. 7 H z)， 6. 9 7 (2H, d, J = 9. 0 H z), 7. 2 2— 7. 2 5 (3 H, m), 7. 4 3 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z), 7. 7 3 ( 1 H， d d， J = 8. 3， 2. 4 H z ), 8. 5 8 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) ；
マススペク トル （E S I ) : 4 28 (M + H)。
実施例 1 5 7
4_ _[(5—クロ口 _ 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1 一 (4 - { 3 - [イソプ 口ピル （メチル） 了ミノ] _プロポキシ } フエニル) — 1 H—ピリジン一 2—オ
HNMR (40 0MH z , CDC 1 0 (6 H, d, J =
6 H z ) , 1. 9 0 - 1. 9 8 (2H， m), 2. 2 4 (3 H， s)， 2. 5 2. 5 8 (2H， m)， 2. 8 1— 2. 8 8 (1 H, m)， 4. 04 (2H, J = 6. 2H z)， 5. 1 4 (2H, s)， 6. 0 1 ( 1 H， d, J = 2. 7H z), 6. 07 (1H, d d, J = 7. 6, 2. 7H z), 6. 97 (2H, d, J = 9. OH z), 7. 22- 7. 25 (3H, m) , 7. 43 ( 1 H, d，
J = 8. 5H z), 7. 73 (1 H, d d, J = 8. 5, 2. 4H z)， 8. 5
8 (1 H, d， J = 2. 4H z) ;
マススぺク トル （E S I ) ： 442 (M+H)。
実施例 1 58
4 - [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] —1— (4— { 3 - [メチル
(プロピル） ァミノ] プロポキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン 'HNMR (400MHz, CDC 13, δ p p m) ： 0. 90 (3H, t, J = 7. 4Hz), 1. 45- 1. 54 (2H, m) , 1. 9 3— 2. 00 (2 H, m), 2. 25 (3H， s)， 2. 32 (2H， t , J = 7· 4Hz), 2. 52
(2H, t, J = 7. 1Hz), 4. 04 (2H, t , J = 6. 3 H z ), 5. 14 (2H， s)， 6. 01 (1 H, d, J = 2. 7H z ), 6. 07 ( 1 H, d d, J = 7. 7, 2. 7Hz), 6. 97 (2H, d, J = 9. 0Hz), 7. 22-7. 25 (3H， m), 7. 43 ( 1 H, d d , J = 8. 3， 0. 7Hz), 7. 73 (1 H, ,d d, J = 8. 3, 2. 4H z), 8. 58 ( 1 H, d d, J =2. 4, 0. 7H z) ;
マススぺク トル （E S I ) ： 442 (M+H)。
実施例 1 59
4一 _[(5_クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] - { 4一 [3 -—(ェチル アミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
XHNMR (400 MHz, CDC 13, δ p p m) ： 1. 1 3 (3H, t , J = 7. 2H z), 1. 47 (1H， b r s), 1. 96-2. 02 (2H, m)， 2. 68 (2H， q, 1 = 7. 2Hz), 2. 8 1 (2H， t , J = 7. OH z), 4. 07 (2 H, t , J = 6. 2Hz), 5. 14 (2H, s)， 6. 02 ( 1 H， d, J = 2. 7Hz), 6. 07 (1H, d d, J = 7. 6, 2. 7Hz), 6. 97 (2H, d， J = 9. 0Hz), 7. 22-7. 26 (3H， m)， 7. 43 (1H， d， J = 8. 3Hz), 7. 73 ( 1 H， d d, J = 8. 3， 2. 4H z), 8. 58 (1H, d, J = 2. 4Hz) ;
マススぺクトノレ （ES I) ： 414 (M+H)o
実施例 160
4一 （4一フルォロベンジルォキシ） 一 1— { 2—メ トキシー 4一 [2- ( 1 —ピロリジニル） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン
実施例 1 2で用いた 4一ベンジルォキシ— 1 H—ピリジン一 2—オン及ぴ 2 ― [ (4 _ョ一ドフエニル) 才キシ] テトラヒ ドロピランを 4— (4—フルォ 口ベンジルォキシ) 一 1 H—ピリジン一 2—オン及ぴ 2― [ (4一ョード一3 —メ トキシフエニル） ォキシ] テトラヒ ドロピランに替える以外は実施例 1 2 と同様の操作を行い実施例 160の化合物を得た。
XHNMR (30 OMH z， CDC ", δ p p m)： 1. 78- 1. 95 (4 H, m), 2. 67-2. 84 (4H， m), 3. 00 (2H, t， J = 5. 8 H z ), 3. 78 (3H, s), 4. 1 9 (2H, t， J = 5. 8H z), 4. 98 (2 H, s)， 5. 98 ( 1 H, d d, J = 7. 6, 2. 7Hz), 6. 05 ( 1 H, d, J = 2. 7H z), 6. 55 (1H, d d, J = 8. 6， 2. 5Hz)， 6. 62 ( 1 I-I, d, J = 2. 5Hz), 7. 02-7. 19 (4 H, m), 7. 4 0 (2H, d d, J = 8. 6， 5. 3Hz) ；
マススぺクトル （E S I ) ： 439 (M+H)。
製剤例 1
実施例 1の化合物 20. 0 g、 乳糖 417 g、 結晶セルロース 80 g及ぴ部 分アルファ一化デンプン 80 gを V型混合機を用いて混合した後、 ステアリン 酸マグネシウム 3. 0 gをカロえ混合した。 混合末を常法に従い打錠し直径 7. 0 mm、 1錠の重量 1 50 m gの錠剤 3000錠を得た。
1錠 （ 150 m g ) あたりの含有量
実施例 1の化合物 5. Omg
乳糖 104. 25mg
結晶セノレロース 20. Omg
部分アルファ一化デンプン 20. Omg ステアリン酸マグネシウム 0. 75mg。
製剤例 2
ヒ ドロキシプロピルセノレロース 2910 10. 8 g及びポリエチレングリ コール 6000 2. 1 gを精製水 1 72. 5 gに溶解した後、 二酸化チタン 2. l gを分散し、 コーティング液を調製した。 別に調製した製剤例 1の錠剤 2500錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティン グし、 重量 1 55m gのフィルムコート錠を得た。
1錠 （ 1 55 m g ) あたりの含有量
製剤例 1の錠剤 150 m g
ヒ ドロキシプロピルセルロース 29 10 3. 6 m g
ポリエチレングリコーノレ 6000 0. 7m g
二酸化チタン 0. 7mg。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （I)
Figure imgf000217_0001
[式中、
1^及ぴ1 2は、 同一又は異なり、 それぞれ、 水素原子、 場合により置換基を 有していてもよい低級アルキル基、 場合により置換基を有していてもよい低級 シクロアルキル基、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキルカルボ ニル基、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキルォキシカルボニル 基又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ二ル基を表す か、 或いは 1^及び R2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、 場合によ り置換基を有していてもょレ、脂肪族含窒素複素環式基を形成してもよく、 xx, 2及ぴ 3は、 同一又は異なり、 それぞれ場合により置換基を有してい てもよぃメチン基又は窒素原子を表し、 但し、 X X2及び X3のすべてが同時 に窒素原子を表すことはなく、
X4、 X5、 6及ぴ 7は、 同一又は異なり、 それぞれ場合により置換基を有 していてもよいメチン基又は窒素原子を表し、 但し、 X4、 X5、 X6及ぴ X.7の うち 3つ以上が同時に窒素原子を表すことはなく、
は、 単結合、 一 O—、 一 NR―、 一S―、 — S O—又は一 SO 2—を表し、 Y2は、 場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、 場合により 置換基を有していてもよい低級アルケニレン基又は場合により置換基を有して いてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
γ3は、 単結合、 一 ο· NR- - S S〇一又は一so?—を表し、 Rは、 水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を 表し、
Lは、 場合により置換基を有していてもよいメチレン基を表し、
及び Z2は、 同一又は異なり、 それぞれ単結合又は場合により置換基を有 していてもよい低級アルキレン基を表し、 或いは、
L及び Z2は、 1^が結合する窒素原子と一緒になって、 場合により置換 基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環式基を形成してもよく、
Arは、 場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環式基、 場合によ り置換基を有していてもよレ、複素芳香族環式基又は場合により置換基を有して いてもよい脂肪族炭素環式基を表す]
で示されるピリ ドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩。
2. X2及ぴ X3がいずれも場合により置換基を有していてもよいメチン 基である請求の範囲第 1項に記載の化合物。
3. Xい X2及び X3がいずれも無置換のメチン基である請求の範囲第 2項に 記載の化合物。
4. X1 X 2及ぴ X 3のいずれか一つが窒素原子であり且つ他の 2つが場合に より置換基を有していてもよいメチン基である請求の範囲第 1項に記載の化合 物。
5. X1 X2及び X 3のいずれか一つが窒素原子であり且つ他の 2つが無置換 のメチン基である請求の範囲第 4項に記載の化合物。
6. X4、 X5、 X6及ぴ X7が、 いずれも場合により置換基を有していてもよい メチン基である請求の範囲第 1〜 5項のレ、ずれかに記載の化合物。
7. Ytが、 単結合又は一〇一である請求の範囲第 1〜 6項のいずれかに記載 の化合物。
8. Y2が、 場合により置換基を有していてもよいメチレン基、 場合により置 換基を有していてもよいエチレン基又は場合により置換基を有していてもよい ビニレン基である請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載の化合物。
9. Y3が、 単結合又は一 Ο—である請求の範囲第 1〜 8項のいずれかに記载 の化合物。
10. が単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基であ る請求の範囲第 1〜 9項のいずれかに記載の化合物。
1 1. Lが場合により置換基を有していてもよいメチレン基である請求の範 囲第 10項に記載の化合物。
12. Z2が単結合又は場合により置換基を有していてもよいメチレン基であ る請求の範囲第 10項又は 11項に記載の化合物。
1 3. Rx, L及ぴ 2が、 が結合する窒素原子と一緒になつて、 場合によ り置換基を有していてもよいピロリジン環又は場合により置換基を有していて もよぃピペリジン環を形成する請求の範囲第 1〜10項のいずれかに記載の化 合物。
14. R2が水素原子、場合により置換基を有していてもよい C C のアル キル基、 又は場合により置換基を有していてもよい c3〜c5のシクロアルキル 基である請求の範囲第 1 3項に記載の化合物。
1 5. 1^及び1 2が、 同一又は異なり、 それぞれ、 水素原子、 場合により置 換基を有していてもよい
Figure imgf000219_0001
のアルキル基、 場合により置換基を有してい てもよい C3〜C5のシクロアルキル基である請求の範囲第 1〜 12項のいずれ かに記載の化合物。
16. 及び R2が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 場合によ り置換基を有していてもよいピロリジン環又は場合により置換基を有していて もよぃピペリジン環を形成する請求の範囲第 1〜1 3項のいずれかに記載の化 合物。 '
1 7. A rが場合により置換基を有していてもよいフエニル基又は場合によ り置換基を有していてもよいピリジニル基である請求の範囲第 1〜 1 6項のい ずれかに記載の化合物。
18. 置換基がフッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 水酸基、 メ ト キシ基、 ェトキシ基、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基及びトリ フルォロメトキシ基よりなる群から選択される請求の範囲第 1 7項に記載の化 合物。
1 9. · 4一ベンジルォキシー 1一 { 4— [2— (ジメチルァミノ） ェトキ シ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一ベンジルォキシー 1 一 {4一 [2— （ジェチルァミノ） エトキシ] フエ 二ノレ } 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 1一 {4- [2- (ジェチノレアミノ） ェトキシ] フエニル '} 一 4一 （4—フ ルォロベンジルォキシ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 ( 4—フルォ口ベンジルォキシ) — 1一 { 4一 [2- (ジェチルァミノ ) ェトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリミジン一 2—オン、
• 4- [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— {4- [2- (ジ メチルァミノ） ェトキシ] フエエル) - 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4— [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 { 4一 [2 - (ジ ェチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4 - [ (5—クロ口 _ 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4一 { 2 - [ェ チル （メチル） ァミノ] ェ トキシ} フエニル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4 - { 2一 [ィ ソプロピル （メチル） ァミノ] エトキシ } フエニル） 一 1H—ピリジン一 2— オン、
• 4一 (4—フルォロベンジルォキシ) - 1 - (4 - { 2 - [イソプロピル ( メチル） ァミノ] エトキシ } フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4 - [(5—クロ口 一 2—ピリジニル) メ トキシ] — 1— {4— [2— （イソ プロピルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリ'ジン一 2—オン、
• 4- [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1— (4— { 2 - [(2 R) 一 2—ブチノレアミノ] ェトキシ} フエ-ル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— (4一 {2— [(2 S) 一 2—プチルァミノ] エトキシ } フエエル) 一 1 H—ピリジン一 2一オン、 及び • 4一 [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4一 [2— （シク 口ペンチルァミノ） エトキシ] フエ二ル} 一 1H—ピリジン一 2—オン よりなる群から選ばれる化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
20. · 4—ベンジルォキシ一 1一 (4一 {[(2 S) —1—メチルー 2—ピ 口リジニノレ] メ トキシ} フエニル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4一 [ (2R) —2— （ジェチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—ォ ン、
• 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1一 {4— [ (2 S) 一 2— （ジェチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1H—ピリジン一 2—ォ ン、
• 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— (4一 { [ (2 S ) 一 1—ィソプロピル一 2—ピロリジュル] メ トキシ} フエニル) 一 1H—ピ リジン一 2一オン、
· 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 （4一 { [ (2 S ) 一 1ーメチノレー 2—ピロリジニノレ] メ トキシ} フエ二ノレ） 一 1H—ピリジン ― 2—オン、
• 4— [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] — 1一 （4一 { [ (2 S ) 一 1—ェチルー 2—ピロリジニル] メ トキシ} フエニル） 一 1H—ピリジン —2—オン、
• 4- [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1― {4- [(2 R) 一 2— (ジメチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 Η—ピリジン一 2—オン、
• 4- [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— {4一 [(2 S) ― 2— （ジメチルァミノ） プロポキシ] フエ二ル} 一 1 Η—ピリジン一 2—オン、 · 4一 [(5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— {4_ [(2 R) 一 2一 ( 1—ピロリジニル) プロポキシ] フエエル) 一 1 Η—ピリジン一 2—才 ン、 及び
• 4— [(5—クロ口一 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1一 {4一 [(2 S) 一 2一 (1—ピロリジニル) プロポキシ] フエ-ル} 一 1 H—ピリジン一 2—才 ン
よりなる群から選ばれる化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
21. · 一ベンジルォキシー 1一 { 4一 [2— ( 1一ピロリジニル) エト キシ] フエュノレ） 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 (4一フルォロベンジルォキシ) — 1— { 4一 [2— ( 1一ピロリジニ ル） エトキン] フエ二ル} 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジニル） メ トキシ] 一 1— {4一 [2— (1 —ピロリジニノレ） エトキシ] フエ二ル} — 1 H—ピリジン一 2—オン、 · 4一 [ (E) 一 2— （4—フノレオロフェニノレ） ビニノレ] 一 1一 {4— [2— ( 1—ピロリジ -ル) ェトキシ] フエエル) 一 1 H—ピリジン一 2—オン、
• 4一 [ (E) 一 2—フエ二ルビニル] — 1— {4一 [2— （1—ピロリジニ ル） エトキン] フエエル) — 1 H—ピリジン一 2—オン、
. 4— (4一クロ口べンジノレオキシ) 一 1 _ {4一 [2— (1—ピロリジエル ) エトキシ] フエ二ル} - 1 H—ピリジン一 2一オン、
• 4 - (4一フルォロベンジルォキシ) — 1— { 4一 [2 - ( 1一ピロリジニ ル） エトキン] フエ二ル} 一 1 H—ピリミジン一 2—オン、
• 4— [ (5—クロロー 2—ピリジエル） メ トキシ] — 1— (4 - { [ (3 R ) 一 1一インプロピル一 3—ピロリジニル] ォキシ } フエニル） 一 1H—ピリ ジン一 2—オン、
• 4一 [ (5—クロロー 2—ピリジエル） メ トキシ] — 1— (4一 { [ (3 R ) 一 1—ェチノレー 3—ピロリジニル] 才キシ } フエニル) 一 1 H—ピリジン一 2 -オン、 及び
• 4— [(5—クロロー 2—ピリジニル) メ トキシ] 一 1— (4— {[(3 R) 一 1—メチルー 3—ピロリジニル] 才キシ } フエニル) ― 1 H—ピリジン一 2— オン
よりなる群から選ばれる化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
2 2 . 請求の範囲第 1〜 2 1項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徴とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
2 3 . 請求の範囲第 1〜 2 1項のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容 されうる添加剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
2 4 . 項第 1〜2 1項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する ことを特徴とする、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂 肪肝、 肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、 急性， うつ血性心不 全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病及び電解質異常に代表される 循環器系疾患；過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失 調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感 覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及びアルコール依存症に代表さ れる中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機能障害に代表される生殖 系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防、 処置又は治療 剤。
2 5 . 請求の範囲第 1〜 2 1項のいずれかに記載の化合物を投与することを特 徴とするメラ二ン凝集ホルモンが関与する疾患の処置方法。
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