WO2005058901A1 - Neue 2-(piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]diazepan-1-yl)- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel zur bekämpfung von diabetes mellitus - Google Patents

Neue 2-(piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]diazepan-1-yl)- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel zur bekämpfung von diabetes mellitus Download PDF

Info

Publication number
WO2005058901A1
WO2005058901A1 PCT/EP2004/014125 EP2004014125W WO2005058901A1 WO 2005058901 A1 WO2005058901 A1 WO 2005058901A1 EP 2004014125 W EP2004014125 W EP 2004014125W WO 2005058901 A1 WO2005058901 A1 WO 2005058901A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
pyridazin
group
piperazin
butyn
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/014125
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2005058901A8 (de
Inventor
Frank Himmelsbach
Norbert Hauel
Elke Langkopf
Matthias Eckhardt
Iris Kauffmann-Hefner
Mohammad Tadayyon
Leo Thomas
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh, Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority to CA002543074A priority Critical patent/CA2543074A1/en
Priority to JP2006544293A priority patent/JP2007513989A/ja
Priority to EP04803766A priority patent/EP1742949A1/de
Publication of WO2005058901A1 publication Critical patent/WO2005058901A1/de
Publication of WO2005058901A8 publication Critical patent/WO2005058901A8/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • R 1 is a heteroaryl-cis-alkyl group, where under the term heteroaryl a pyridinyl, pyrimidinyl, phenylpyridinyl, phenylpyrimidinyl, benzoxazolyl, 1-methyl-1H-benzotriazolyl, benzo [1, 2.5] thiadiazolyl, [1, 2.4 ] Triazolo [4,3-a] pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl or phenanthridinyl group is to be understood and the heteroaryl groups mentioned above by R 10 , R 11 and R 12 are substituted, where R 10 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, phenyl, cyano, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy
  • R 1 is a heteroarylmethyl group, the term heteroaryl being a pyridinyl, pyrimidinyl, benzoxazolyl, 1-methyl-1H-benzotriazolyl, benzo [1, 2.5] thiadiazolyl, [1, 2.4] Triazolo [4,3-apyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl or phenanthridinyl group and the above-mentioned heteroaryl groups are substituted by R 10 , R 11 and R 12 , where R 10 represents a hydrogen atom or a fluorine atom or a methyl, phenyl, cyano, methoxy, dimethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl or morpholin-4-yl group, R 11 represents a hydrogen atom or a methyl or cyano group and R 12 represents a hydrogen
  • Z 1 is a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto,
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-op-toluoyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, Camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohol are (+) - or (-) - menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are suitable for influencing all those conditions or diseases which can be influenced by inhibiting DPP-IV activity . It is therefore to be expected that the compounds according to the invention for the prevention or treatment of diseases or conditions such as diabetes mellitus type 1 and type 2, prediabetes, reduction in glucose tolerance or changes in fasting blood sugar, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or neuropathies) , metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycaemia, insulin resistance, metabolic syndrome, dyslipidemia of various origins, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, allograft transplantation and osteoporosis caused by calcitonin are suitable.
  • diseases or conditions such as diabetes mellitus type 1 and type 2, prediabetes, reduction in glucose tolerance or changes in fasting blood sugar, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or neuropathies) , metabolic acidosis or ketosis, reactive hypogly
  • DPP-IV inhibitors and thus also the compounds according to the invention can be used to treat infertility or to improve fertility in humans or in the mammalian organism, in particular if the infertility is related to an insulin resistance or with a polycystic Ovarian syndrome stands.
  • these substances are suitable for influencing sperm motility and can therefore be used as contraceptives for use in men.
  • the substances are suitable for influencing growth hormone deficiency states that are associated with short stature, and can be used sensibly in all indications in which growth hormone can be used.
  • Gl 262570 and antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), PPAR-gamma / alpha / delta modulators, AMPK activators, ACC1 and ACC2 inhibitors, DGAT inhibitors, SMT3 receptor agonists, H ß-HSD inhibitors , FGF1 9 agonists or mimetics, alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, Voglibose), other DPPIV inhibitors, alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (eg exendin-4) or amylin.
  • PPAR-gamma / alpha modulators eg KRP 297
  • PPAR-gamma / alpha / delta modulators AMPK activators
  • ACC1 and ACC2 inhibitors eg PPAR-gamma / alpha / delta modulators
  • the granules dried at 45 ° C are rubbed through the same sieve again and mixed with the specified amount of magnesium stearate. The mixture becomes
  • 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch dr. approx. 180.0 mg powdered milk sugar approx. 87.0 mg magnesium stearate 3.0 mq approx. 420.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, through a sieve of
  • 1 suppository contains: Active ingredient 150.0 mg polyethylene glycol 1500 550.0 mg polyethylene glycol 6000 460.0 mg polyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mo 2000.0 mg
  • 100 ml suspension contain: Active ingredient 1.00 g carboxymethyl cellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g cane sugar 10.00 g glycerin 5.00 g sorbitol solution 70% 20.00 g aroma 0.30 g water dist. ad 100 ml
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • composition active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid sq Aqua bidest ad 2.0 ml production:
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one der allgemeinen Formel (I) in der R1 bis R3 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

NEUE 2-(PIPERAZIN-1-YL)- UND 2-([1 ,4] DIAZEPAN-1-YL)- IMIDAZO [4,5-D] PYRIDAZIN-4-ONE, DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL ZUR BEKÄMPFUNG VON DIABETES MELLITUS
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte lmidazo[4,5- d]pyridazin-4-one der aligemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der obigen Formel I bedeuten
R1 eine Heteroaryl-C-i-s-alkyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Phenyl- pyridinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Benzöxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenan- thridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroaryl- gruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano- gruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthyl-Cι-3-alkyl-gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2, wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4>5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1 -yl)-3-(butin-1 -yl)-5-[(pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-amino-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-fluor-pyridin-2~yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
ausgeschlossen sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazoiyl-, [1 ,2,4]-Triazolo[4,3- ajpyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthy- ridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin- 1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yI)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yI)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yI)methyI]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yI)-5-[(6-fluor-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1 -yl)-3-(butin-1 -yl)-5-[(isochinolin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
ausgeschlossen sind, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Bevorzugte Untergruppen betreffen jeweils diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1, R2 und n wie oben erwähnt definiert sind und R3 eine 2-Butin- 1-yl-Gruppe bedeutet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]-Triazolo[4,3- ajpyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthy- ridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin- 1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Methoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-fluor-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1 -yl)-3-(butin-1 -yl)-5-[(isochinolin-1 -yl)methyI]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen
R eine Methylgruppe, die durch eine Fluomaphthyl-, Bromnaphthyl-, Methoxy- naphthyl-, Cyanonaphthyl-, Dicyanonaphthyl-, Methylpyridinyl-, Cyanopyridinyl-, Dimethylpyrimidinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1 -Methyl- 1 H-benzo- triazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Fluor- chinolinyl-, Methylchinolinyl-, Cyanochinolinyl-, Methylisochinolinyl-, Cyanoisochino- linyl-, Chinazolinyl-, Methylchinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, (Dimethylamino)- chinazolinyl-, (Morpholin-4-yl)-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Dimethylchinoxalinyl-, Trimethylchinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze;
insbesondere sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen
R1 eine Methylgruppe, die durch eine Cyanonaphthyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Methylisochinolinyl-, Methylchinazolinyl- oder Trimethylchinoxalinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom, R eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und
n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere und deren Salze.
Eine bevorzugte Untergruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1, R2 und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind
und n die Zahl 1 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
Eine zweite bevorzugte Untergruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1, R2 und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind
und n die Zahl 2 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
Insbesondere sind die folgenden Verbindungen zu nennen:
(a) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(b) 2-([1 ,4]Diazepan-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridaz:in-4-on (c) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(d) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
sowie deren Tautomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0001
in der
R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine
Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit Piperazin oder
[1 ,4]Diazepan oder deren Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetra hydrofu ran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylen- glycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkali- halogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß von Piperazin oder [1 ,4]Diazepan durchgeführt werden.
b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0001
in der R , R2, R3 und n wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure Wasser, Tetrahydrofu ran/Wasser oder Dioxan Was- ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimetho- xybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofu ran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C. Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIII).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemrr irkung auf das Enzym DPP-IV.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP-IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen. Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) wurde zu- pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay- puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000017_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, Prädiabetes, Verminderung der Glukosetoleranz oder Veränderungen im Nüchternblutzucker, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephro- pathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykä- mie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des weiteren wird erwartet, daß sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dein poly- zystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc.. Darüberhinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyper- plasie, bei Gingivitiden, sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neur- degenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindungen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasier- ende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüberhinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzepha- lomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien, sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), PPAR- gamma/alpha/delta Modulatoren, AMPK-Aktivatαren, ACC1 und ACC2 Inhibitoren, DGAT-Inhibitoren, SMT3-Rezeptor-Agonisten, H ß-HSD-Inhibitoren, FGF1 9-Ago- nisten oder -Mimetika, alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-lnhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phos- phoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvat- dehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simva- statin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder LXRalpha Antagonisten, LXRbeta Agonisten oder LXRalpha/beta Regulatoren oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoidl Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB- 418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors. Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca- Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg , und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propyien- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
2-Brom-3-(2-butin-1-vπ-5-r(4-methyl-chinazolin-2-yl)methvn-3.5-dihvdro-imidazor4.5- dlpyridazin-4-on
Ein Gemisch aus 20.00 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyrida- zin-4-on, 17.49 g 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin und 20.93 g Kaliumcarbonat in 150 ml N-Methyl-pyrrolidon wird ca. drei Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und auf 15 °C gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50 °C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Der bräunliche Feststoff wird mit 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol verrieben, abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid/Methanol (2:1) nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23.80 g (75 % der Theorie) RrWert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-(4-tert.-ButyloxycarbonyI-piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethyl- chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(2) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethyl-chinoxaiin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(3) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-cyano-naphthalin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
(4) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-fluor-naphthalin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (5) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-brom-naphthalin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Rf-Wert: 0.90 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
(6) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
(7) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
(8) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-methyl-1 H-benzotriazol-5-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1 )
(9) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyhdazin-4-on
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
(10) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
(11 ) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 422, 424 [M+H]+ (12) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(1 ,5-naphthyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 409, 411 [M+H]+
(13) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Das eingesetzte 1-Brommethyl-4-cyano-isochinoIin (Massenspektrum (ESI+): m/z =
247, 249 [M+H]+)wird durch Bromierung von 1-Methyl-4-cyano-isochinolin mit N-
Brom-succinimid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von 2,2'-Azobis-(isobutyro- nitril) erhalten.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 433, 435 [M+H]+
(14) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 409, 411 [M+H]+
Beispiel II
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3.5-dihvdro-imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
Zu einer Lösung von 1.80 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbon- säure-methylester in 25 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 0.31 ml Hydrazin- hydrat (99%), gelöst in 1 ml Ethanol, zugetropft. Fünf Minuten später werden 1.5 ml konzentrierte Essigsäure zugefügt und das Gemisch wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit 10 ml
Ethanol und 20 ml Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.25 g (74 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 267, 269 [M+H]+
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 5.28 (s, 2H); 8.38 (s, 1 H); 12.99 (s,
1 H) ppm
Beispiel III 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester Zu einer Lösung von 13.5 g 2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäure- dimethylester in 220 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon-Atmosphäre bei -70°C 43 ml einer 1 M Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugetropft. Es wird weitere vier Stunden bei -70°C gerührt, dann werden 20 ml einer Mischung aus 1 M Salzsäure und Tetrahydrofuran zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur werden ca. 200 ml Wasser hinzugegeben und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Petrolether/Essigester (80:20 auf 50:50) als Laufmittel gereinigt Ausbeute: 6.40 g (52% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 285, 287 [M+Hf
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 5.11 (s, 2H); 10.12 (s, 1 H) ppm
Beispiel IV
2-Brom-1-(2-butin-1-vπ-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester Eine Lösung von 15.0 g 2-Brom-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester, 5.15 ml 1- Brom-2-butin und 50 ml N,N-Diisopropylethylamin in 280 ml Tetrahydrofuran wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol (100:0 auf 98:2) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 13.50 g (75 % der Theorie) Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 315, 317 [M+H]+
Beispiel V
2-(4-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihvdro-imidazor4,5- dlpyridazin-4-on
Ein Gemisch aus 2.11 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-
4-on, 1.64 g Kaliumcarbonat und 1.91 g 1-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazin in 20 ml N,N-Dimethylformamid wird sechs Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95:5 auf 90:10) gereinigt. Ausbeute: 1.94 g (66 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+
Beispiel VI
6-Chlormethyl-2.3.8-trimethyl-chinoxalin-hvdrochlorid
Hergestellt durch Behandlung von (2,3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-yl)-methanol mit
Thionylchlorid in Methylenchlorid.
RrWert: 0.81 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1 :1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 221 , 223 [M+H]+
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 3-Chlormethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
RrWert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
Beispiel VII
(2,3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-yl)-methanol
Hergestellt durch Reduktion von 691 mg 2,3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-carbonsäure- methylester mit 300 mg Lithiumaluminiumhydrid (95 %) in 15 ml Tetradhydrofuran bei
Raumtemperatur.
Ausbeute: 368 mg (61 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 203 [M+H]+
Beispiel VIII
2.3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-carbonsäure-methylester
Hergestellt durch Umsetzung von 1.60 g 3,4-Diamino-5-methyl-benzoesäure-methyl- ester mit 0.86 ml Diacetyl in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol unter Rückfluß.
Ausbeute: 1.53 g (80 % der Theorie) RrWert: 0.63 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 :1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 231 [M+H]+
Beispiel IX
3.4-Diamino-5-methyl-benzoesäure-methylester
Hergestellt durch Reduktion von 3-Nitro-4-amino-5-methyl-benzoesäure-methylester bei einem Wasserstoffpartialdruck von 50 psi in Gegenwart von Raney-Nickel in
Methanol bei Raumtemperatur.
RrWert: 0.40 (Kieselgel, tert.-Butylmethylether)
Beispiel X
3-Nitro-4-amino-5-methyl-benzoesäure-methylester
Hergestellt durch Behandlung von 3-Nitro-4-acetylamino-5-methyl-benzoesäure mit
Chlorwasserstoffgas in Methanol bei Raumtemperatur und anschließendes Erhitzen unter Rückfluß.
RrWert: 0.75 (Kieselgel, tert.-Butylmethylether/Essigsäure = 99:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
Beispiel XI [1.2.41Triazolor4,3-a1pyridin-3-yl-methanol
Hergestellt durch Behandeln von 5.40 g 3-Acetoxymethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin mit 30 ml 2 N Natronlauge in 50 ml Ethanol bei Raumtemperatur. Ausbeute: 3.20 g (76 % der Theorie) RrWert: 0.30 (Kieseigel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 150 [M+H]+
Beispiel XII
3-Acetoxymethyl-π .2141triazolor4.3-alpyridin
Hergestellt durch Erhitzen von 8.00 g Essigsäure-(Λ/'-pyridin-2- yl)hydrazinocarbonylmethyl-ester in 100 ml Eisessig unter Rückfluß.
Ausbeute: 5.40 g (74 % der Theorie)
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 192 [M+H]+
Beispiel XIII
Essiqsäure-(Λ/'-pyridin-2-yl)hvdrazinocarbonylmethyl-ester Zu einem Gemisch aus 4.37 g 2-Hydrazino-pyridin und 6.97 ml Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur unter Rühren 4.30 ml Acetoxy- acetyichlorid getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100:0 auf 95:5) als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 8.00 g (96 % der Theorie) RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 210 [M+H]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-vπ-5-r(4-methyl-chinazolin-2-vπmethvn-3.5-dihvdro- imidazor4,5-d1pyridazin-4-on
Ein Gemisch aus 300 mg 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)- methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und 300 mg Piperazin in 5 ml N,N- Dimethylformamid wird fünf Minuten in der Mikrowelle bei 200 °C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestüiiert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgel-Säule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. methanolischem Ammoniak (99:0.9:0.1 auf 90:9:1 ) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 155 mg (51 % der Theorie)
RrWert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 429 [M+H]+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yI)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Schmelzpunkt: 175-178 °C Massenspektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+
(2) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-
3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+
(3) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
(4) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(5) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-fluor-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-djpyridazin-4-on
RrWert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+
(6) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-fluor-naphthalin-1-yl)methyI]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.1 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ (7) 2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-brom-naphthalin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 491 , 493 [M+H]+
(8) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5- (4-brom-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 505, 507 [M+H]+
(9) 2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yI)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
(10) 2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+
(11) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-methyl-1 H-benzotriazol-5-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
(12) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-methyl-1 H-benzotriazoI-5-yl)methyl]- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on RrWert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(13) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(14) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl]- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
(15) 2-(Piperazin-1 -yI)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.80 (Aluminiumoxid,, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
(16) 2-([1 ,4]Diazepan-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.75 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 392 [M+H]+
(17) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.55 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+ (18) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.45 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
(19) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 428 [M+H]+
(20) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 442 [M+H]+
(21) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1 ,5-naphthyridin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 429 [M+H]+
(22) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(23) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 439 [M+H]+
(24) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 415 [M+H]+ Beispiel 2
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-r(2.3,8-trimethyl-chinoxalin-6-vnmethyl1-3.5- dihvdro-imidazor4,5-d]pyridazin-4-on
Zu 220 mg 2-(4-tert.-Butyloxycarbönyl-piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8- trimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on in 4 ml Methylenchlorid werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der glasige Rückstand wird in Dioxan gelöst, mit flüssigem Stickstoff eingefroren und bei 6 x 10"3 mbar getrocknet. Es bleibt ein weißer Feststoff zurück. Ausbeute: 165 mg (91 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 457 [M+H]+
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methoxy-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-dimethylamino-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-{[4-(morpholin-4-yl)-chinazolin-2-yl]methyl}-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[([1 ,5]naphthyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- im id azo[4 , 5-d] pyridazi n-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[([1 ,5]naphthyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- im id azo[4 , 5-d] pyridazi n-4-on 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2-methyl-chinolin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(7-fluor-chinolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-cyano-isochinolin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(chinazolin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(chinolin-4-yI)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(1 ,4-dicyano-naphthalin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(phenanthridin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3-dimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-phenyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Beispiel 3
Draqees mit 75 mq Wirksubstanz
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mq 230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 4
Tabletten mit 100 mq Λ/irksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mq 220,0 mg
Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Beispiel 5
Tabletten mit 150 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150,0 mg Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1 ,0 mq 300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit
1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 6
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mq Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mq ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von
0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 7
Suppositorien mit 150 mq Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg Polyethylenglykol 1500 550,0 mg Polyethylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mo 2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 8
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1 ,00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,00 g Glycerin 5,00 g Sorbitlösung 70%ig 20,00 g Aroma 0,30 g Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-
Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der
Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 9
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 10,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000041_0001
in der
R eine Heteroaryl-Cι-3-aIkyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Phenyl- pyridinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroaryl- gruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano- gruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthyl-Cι-3-aIkyl-gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-amino-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-fluor-pyridin-2-yl)methy!]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]-Triazolo[4,3- ajpyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin- 1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-3-yI)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yI)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-fluor-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1 -yl)-3-(butin-1 -yl)-5-[(isochinolin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-l H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]-Triazolo[4,3- ajpyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalin'yl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin- 1-yl- oder Morpholin-4-yI-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Methoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyI]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2~(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-fluor-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Methylgruppe, die durch eine Fluornaphthyl-, Bromnaphthyl-, Methoxy- naphthyl-, Cyanonaphthyl-, Dicyanonaphthyl-, Methylpyridinyl-, Cyanopyridinyl-, Dimethylpyrimidinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzo- triazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Fluor- chinolinyl-, Methylchinolinyl-, Cyanochinolinyl-, Methylisochinolinyl-, Cyanoisochino- linyl-, Chinazolinyl-, Methylchinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, (Dimethylamino)-china- zolinyl-, (Morpholin-4-yl)-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Dimethylchinoxalinyl-, Trimethylchinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe, und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Methylgruppe, die durch eine Cyanonaphthyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1-MethyI-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Methylisochinolinyl-, Methylchinazolinyl- oder Trimethylchinoxalinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
R eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und
n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen
R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 erwähnt definiert sind
und n die Zahl 1 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 erwähnt definiert sind
und n die Zahl 2 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
8. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(b) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(c) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(d) 2-([1 ,4]Diazepan-1 -yl)-3-(2-butin-1 -γl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
sowie deren Tautomere und deren Salze.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 mit anorganischen oder organischen Säuren.
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000050_0001
in der
R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit Piperazin oder [1 ,4]Diazepan oder deren Salzen umgesetzt wird, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000051_0001
in der R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, entschützt wird, und/oder
anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden.
PCT/EP2004/014125 2003-12-17 2004-12-11 Neue 2-(piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]diazepan-1-yl)- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel zur bekämpfung von diabetes mellitus WO2005058901A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002543074A CA2543074A1 (en) 2003-12-17 2004-12-11 Novel 2-(piperazin-1-yl)- and 2-([1,4]diazepan-1-yl)- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, production and use thereof as medicament for the treatment of diabetes mellitus
JP2006544293A JP2007513989A (ja) 2003-12-17 2004-12-11 新規なピペリジン−１−イル及び２−（［１，４］ジアゼピン−１−イル）−イミダゾ［４，ｄ］ピペラジン−４−オン、その製法及び医薬組成物としての使用
EP04803766A EP1742949A1 (de) 2003-12-17 2004-12-11 Neue 2-(piperazin-1-yl)- und 2-(¬1,4|diazepan-1-yl)- imidazo¬4,5-d|pyridazin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel zur bekämpfung von diabetes mellitus

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10359098.6 2003-12-17
DE10359098A DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2003-12-17 Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2005058901A1 true WO2005058901A1 (de) 2005-06-30
WO2005058901A8 WO2005058901A8 (de) 2006-04-27

Family

ID=34683431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2004/014125 WO2005058901A1 (de) 2003-12-17 2004-12-11 Neue 2-(piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]diazepan-1-yl)- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel zur bekämpfung von diabetes mellitus

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1742949A1 (de)
JP (1) JP2007513989A (de)
CA (1) CA2543074A1 (de)
DE (1) DE10359098A1 (de)
WO (1) WO2005058901A1 (de)

Cited By (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005087774A1 (de) * 2004-03-13 2005-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazindione, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2007072083A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Prosidion Limited Treatment of type 2 diabetes with a combination of dpiv inhibitor and metformin or thiazolidinedione
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
DE102007005045A1 (de) 2007-01-26 2008-08-07 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009022007A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US7645763B2 (en) 2004-02-23 2010-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical composition
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
US7667035B2 (en) 2004-05-10 2010-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7696212B2 (en) 2002-11-08 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
WO2010079197A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a dpp-iv inhibitor
WO2010086411A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-iv inhibitors for treatment of diabetes in paediatric patients
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
US7820815B2 (en) 2004-11-05 2010-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(-3-aminopiperidin-1-yl) xanthines
US7838529B2 (en) 2002-08-22 2010-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Xanthine derivates, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US7906539B2 (en) 2004-06-24 2011-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazoles and triazoles, their preparation, and their use as pharmaceutical compositions
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
WO2011064352A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US8034941B2 (en) 2003-06-18 2011-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011138380A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US8106060B2 (en) 2005-07-30 2012-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
US8119648B2 (en) 2002-08-21 2012-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2012065993A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8232281B2 (en) 2006-05-04 2012-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013098372A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
US8697868B2 (en) 2004-02-18 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
US8853156B2 (en) 2008-08-06 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9155705B2 (en) 2008-04-03 2015-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9266888B2 (en) 2006-05-04 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
EP3542801A1 (de) 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purinderivate zur verwendung bei der behandlung von fap-bedingten erkrankungen
EP3626238A1 (de) 2008-08-15 2020-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4-inhibitoren zur verwendung bei der behandlung von wundheilung bei diabetischen patienten
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases
EP4364796A2 (de) 2013-03-15 2024-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von linagliptin in der kardio- und renoprotektiven antidiabetischen therapie

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004022970A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2108960A1 (de) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Verwendung eines A G Protein-gekoppelten Rezeptors zur Identifikation von Peptid YY (PYY) Sekretagoga und nützliche Verbindungen zur Behandlung von durch (PYY) Sekretagoga modulierten Zuständen und nützliche Verbindungen zur Behandlung von Zuständen durch PYY

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
WO2004050658A1 (de) * 2002-12-03 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2003300977A (ja) * 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
DE10327439A1 (de) * 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
US20040116328A1 (en) * 2002-06-06 2004-06-17 Eisai Co., Ltd. Condensed imidazole derivatives
WO2004050658A1 (de) * 2002-12-03 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLINGER N. L.; ELIEL E. L.: "Topics in Stereochemistry", vol. 6, 1971, WILEY INTERSCIENCE
REIHER ET AL.: "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", PROC. NATL. ACAD. SCI., vol. 90, 1993, pages 5757 - 5761

Cited By (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119648B2 (en) 2002-08-21 2012-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9108964B2 (en) 2002-08-21 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9321791B2 (en) 2002-08-21 2016-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8664232B2 (en) 2002-08-21 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9556175B2 (en) 2002-08-21 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and thier use as pharmaceutical compositions
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10202383B2 (en) 2002-08-21 2019-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8178541B2 (en) 2002-08-21 2012-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7838529B2 (en) 2002-08-22 2010-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Xanthine derivates, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7696212B2 (en) 2002-11-08 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8034941B2 (en) 2003-06-18 2011-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8697868B2 (en) 2004-02-18 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7645763B2 (en) 2004-02-23 2010-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical composition
WO2005087774A1 (de) * 2004-03-13 2005-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazindione, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7667035B2 (en) 2004-05-10 2010-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7906539B2 (en) 2004-06-24 2011-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazoles and triazoles, their preparation, and their use as pharmaceutical compositions
US7820815B2 (en) 2004-11-05 2010-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(-3-aminopiperidin-1-yl) xanthines
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US8883805B2 (en) 2004-11-05 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US8541450B2 (en) 2004-11-05 2013-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1yl)-xanthines
US9499546B2 (en) 2004-11-05 2016-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US8637530B2 (en) 2005-07-30 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
US8106060B2 (en) 2005-07-30 2012-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
WO2007072083A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Prosidion Limited Treatment of type 2 diabetes with a combination of dpiv inhibitor and metformin or thiazolidinedione
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11084819B2 (en) 2006-05-04 2021-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9493462B2 (en) 2006-05-04 2016-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9173859B2 (en) 2006-05-04 2015-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US8673927B2 (en) 2006-05-04 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US11291668B2 (en) 2006-05-04 2022-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US8232281B2 (en) 2006-05-04 2012-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US11919903B2 (en) 2006-05-04 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US9815837B2 (en) 2006-05-04 2017-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9266888B2 (en) 2006-05-04 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
DE102007005045A1 (de) 2007-01-26 2008-08-07 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP3939577A1 (de) 2007-08-16 2022-01-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische zusammensetzung mit einem glucopyranosyl-substituierten benzolderivat
WO2009022007A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
EP2698152A1 (de) 2007-08-16 2014-02-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem glucopyranosyl-substituierten Benzolderivat
EP3542801A1 (de) 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purinderivate zur verwendung bei der behandlung von fap-bedingten erkrankungen
US10973827B2 (en) 2008-04-03 2021-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9155705B2 (en) 2008-04-03 2015-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9415016B2 (en) 2008-04-03 2016-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP2990037A1 (de) 2008-08-06 2016-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetesbehandlung bei patienten, die nicht für die metformintherapie geeignet sind
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US8853156B2 (en) 2008-08-06 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
EP3598974A1 (de) 2008-08-06 2020-01-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetesbehandlung bei patienten, die nicht für die metformintherapie geeignet sind
EP3626238A1 (de) 2008-08-15 2020-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4-inhibitoren zur verwendung bei der behandlung von wundheilung bei diabetischen patienten
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US9212183B2 (en) 2008-12-23 2015-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
US8846695B2 (en) 2009-01-07 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a DPP-IV inhibitor
WO2010079197A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a dpp-iv inhibitor
WO2010086411A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-iv inhibitors for treatment of diabetes in paediatric patients
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
EP4209210A1 (de) 2009-10-02 2023-07-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische zusammensetzungen mit bi-1356 und metformin
EP3646859A1 (de) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Behandlung von genotypisierten diabetes-patienten mit dpp-iv-hemmern wie etwa linagliptin
WO2011064352A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US9603851B2 (en) 2010-05-05 2017-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011138380A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
US9149478B2 (en) 2010-06-24 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012065993A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US9199998B2 (en) 2011-07-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Internatioal Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013098372A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP3685839A1 (de) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin zur verwendung in der behandlung von albuminuria und nierenbedingten erkrankungen
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
EP4364796A2 (de) 2013-03-15 2024-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von linagliptin in der kardio- und renoprotektiven antidiabetischen therapie
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP1742949A1 (de) 2007-01-17
WO2005058901A8 (de) 2006-04-27
CA2543074A1 (en) 2005-06-30
JP2007513989A (ja) 2007-05-31
DE10359098A1 (de) 2005-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005058901A1 (de) Neue 2-(piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]diazepan-1-yl)- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel zur bekämpfung von diabetes mellitus
EP1709049B1 (de) Bicyclische imidazolverbindungen, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1689748B1 (de) Neue 8-(piperazin-1-yl)- und 8-( 1,4 diazepan-1-yl)-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1797093B1 (de) Neue 3-methyl-7-butinyl-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1720875B1 (de) 8- [3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1758905B1 (de) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
EP1641799B8 (de) Imidazopyridazinon- und imidazopyridonderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1554278B1 (de) Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1569936B1 (de) Neue substituierte imidazo-pyridinone und imidazo-pyridazinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE102004043944A1 (de) Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005097798A1 (de) Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1532150A1 (de) Neue purinderivate, deren herstelllung und deren verwendung als arzneimittel
DE102005035891A1 (de) 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004008112A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1763530A1 (de) Imidazopyridazindione, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102004017739A1 (de) Neue 2-Amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004025552A1 (de) Neue 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-Amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004012921A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004032263A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10309927A1 (de) Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2543074

Country of ref document: CA

CFP Corrected version of a pamphlet front page

Free format text: PUBLISHED FIGURE REPLACED BY CORRECT FIGURE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004803766

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006544293

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004803766

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10573146

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10573146

Country of ref document: US