WO2004043973A1

WO2004043973A1 - 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法

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Publication number: WO2004043973A1
Application number: PCT/JP2003/014419
Authority: WO
Inventors: Keita Nishino; Teruyoshi Koga
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 2002-11-13
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2004-05-27
Also published as: US7538212B2; JPWO2004043973A1; KR101031143B1; AU2003284545A1; CN101172962B; KR20050075392A; CN101172962A; CN1708504A; US20060252929A1; JP4481829B2; EP1582526A1; CN100347179C; EP1582526A4

Description

明細書

経口投与用力ルバぺネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法技術分野

本発明は経口投与用 1 ]3—メチルカルバぺネム化合物の共通合成中間体として極めて有用な新規 0—ラタタム化合物およびその製造方法に関する。背景技術

1 ーメチルカルバぺネム化合物は広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内での安定性にも優れていることから最も注目されている抗菌剤のひとつである。そのため、近年、経口投与用薬剤の研究開発が精力的に進められている。経口投与用 1 ]3—メチルカルバぺネム化合物の製造方法としては、現在、以下のような方法が一般的に用いられている。

例えば、特開平 8 _ 53453号公報や、ザ ·ジャーナル ·ォブ■アンチピオティックス（J. An t i b i o t. ) 、 429〜 439頁、 1997年に記載されているように、式（7) ：

で表される化合物を各種チオール化合物（R—SH) と反応させて、式（8)

(式中、 Rはチオール残基を示す）で表される化合物を合成し、例えば加水素分解反応や、亜鉛末による還元反応により保護基である P—二ト口ベンジル基を除去し、式（9) ：

(9)

(式中、 Rはチオール残基を示す）で表される化合物に変換し、さらに得られた化合物 (9) のカルボン酸部位を例えばビバロイルォキシメチル化することにより、式（10) ：

(式中、 Rはチオール残基を示し、 B u tは t e r t—プチル基を示す）で表される化合物を製造する方法である。

上記式（1 0) で表される化合物としては、例えば、前記特開平 8— 5 345 3号公報および特開平 1 0— 1 9 5 0 7 6号公報には、式（1 1) ：

で示される化合物が記載されており、

また、前記ザ ·ジャーナル ·ォブ ·ァンチビォテイツタス（J . An t i b i o t . ) 、 4 2 9〜 43 9頁、 1 9 9 7年および特開平 1 0— 1 302 70号公報には、式（ 1 2) ：

で示される化合物が記載されており、

さらに、特開平 1 0— 1 5 24 9 1号公報には、式（1 3)

で示される化合物が記載されているが、これらは全て上記方法にて合成されている。

し力しながら、これらの製造方法では経口投与用 1 ]3—メチルカルパぺネム化合物を合成するのに、カルボン酸保護基の付け換えを必要とし、多段階の反応を経る必要があるため非効率的であり、また、最終物のチオール残基となる比較的高価なチオール化合物を合成初期段階で用いることから、製造コスト面で不利となり、問題となっていた。

また、特開平 8 _ 59663号公報およぴ特開 2000— 344774号公報には、式（14) ：

(式中、 R₄は水酸基保護基を示し、 R₅は生成物である 1 j3—メチルカルバへネム化合物中に含まれるチオール残基を示し、 R₆は有機基を示す）で表される化合物から、式（1 5) ：

(式中、 R₄、 R₅、 R₆は前記と同じ意味を示し、 R₇、 R₈、 R₉は全て炭素数 1〜4の低級アルコキシ基であるか、あるいはひとつが炭素数 1〜4のアルキル基で残りふたつが炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基を示す）で表される化合物を合成し、これを環化させることにより、式（1 6) ：

(式中、 R₄、 R₅、 R₆は前記と同じ意味を示す）で表される化合物を製造する方法が記載されている。

しかしながら、本製造方法においても先述と同様に、最終物のチオール残基となる比較的高価なチオール化合物を合成初期段階で用いることから製造コスト面で不利であり問題となっていた。

ジャーナル ·ォブ■オーガニック 'ケミストリー（J. Or g. Ch em) 、第 61巻、 7889〜7894頁、 1 996年および特開平 5— 279367号公報には、式（1 7) ：

(式中、 Meはメチル基を示し、 Βι^は前記と同じ意味を示す）で示される化合物が記載されており、該化合物を各種チオール化合物との反応及び水酸基の脱保護により 1 J3—メチルカルバぺネム化合物に導くことが考え得る。しかしながら、上記化合物（17) においては、水酸基の保護基が t e r t一プチルジメチノレシリノレ基でめるため、 P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s {J Wi l e y&S o n s, New Yo r k) 44~46頁、 1 981年に例示されているように、水酸基部位の脱保護には他の官能基に影響を及ぼすような反応試剤を使用する必要があり、収率等の点で問題がある。本発明者らは脱保護の方法を種々検討したが、容易かつ効率の良い脱保護を行うことは困難であった。

以上のような状況の中、経口投与用 1 ーメチルカルバぺネム化合物の効率的かつ製造コスト面で有利な製造を可能とする共通合成中間体の開発が望まれていた。発明の要約

上記現状を鑑み、本発明者らは経口投与用 1 ーメチルカルバぺネム合成において最終段階にて一段でチオール化合物が導入できるような、新規一ラタタム化合物およびその製造方法の開発に関して鋭意検討した結果、本発明に至った。即ち、本発明は、一般式（1) ：

(式中、 R₂はァリール基またはへテロアリール基を示し、 R₃は炭素数 1

0のアルキル基または炭素数 3 ~10のシクロアルキル基を示す）で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（2) ：

(式中、はトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基を示し、 R₂、 R₃ は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフエ-ルリン酸と反応させることにより、一般式（3)

(3)

(式中、 R₃は前記と同じ意味を示す）で表される化合物とすることを特徴とする、 /3—ラタタム化合物の製造方法である。

また、本発明は、上記のようにして製造された化合物（3) の水酸基部位の脱保護を行うことを特徴とする、一般式（4) ：

(式中、 R₃は前記と同じ意味を示す）で表される ]3—ラタタム化合物の製造方法である。，

また、本発明は、一般式（1) ：

(式中、 R₂、 R₃は前記と同じ意味を示す）で表される化合物である。

また、本発明は、一般式（3) ：

(式中、 R₃は前記と同じ意味を示す）で表される化合物である。さらに本発明は、一般式（4) ：

(式中、 R₃は前記と同じ意味を示す）で表される化合物でもある ₍ 発明の詳細な開示

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明は、一般式（1) ：

で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（2)

で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフェエルリン酸と反応させることにより、一般式（3) ：

で表される化合物とすることを特徴とする、 β—ラクタム化合物の製造方法である。

本発明において、前記式（1) で表される化合物は、一般式（5) ：

で表される化合物と、一般式（6 ) ：

R₃

で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて得られたものであることが好ましい。

本発明の ]3—ラタタム化合物の製造方法により製造された前記式（3 ) で表される化合物は、水酸基部位の脱保護を行って、一般式（4 ) ：

で表されるーラクタム化合物としてもよい。

まず、各化合物における置換基について説明する。前記式（2 ) 及び（3 ) において水酸基の保護基 R はトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基であり、特に好ましくはトリメチルシリル基である。これらの置換基は、本発明の製造方法において使用される化合物（3 ) の保護基 1^の脱保護反応に際して、化合物中の他の官能基部分を極力分解させることなく、穏和な反応条件にて除去できるものとして本発明者が鋭意検討の結果見出したものである。前記式（1 ) 、（2 ) 及び（5 ) において、チオール残基である R ₂はァリール基またはへテロアリール基を示し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基、炭素数 1〜3のアルキル基、炭素数 1〜 3のアルコキシ基等により置換されていてもよい。

ァリール基としては、例えば、フエニル基、 1〜3個の塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子等のハロゲン原子で置換されたハログノフェニル基、 p—-トロフエニル基、 o—ニトロフエニル基、 p—メトキシフエ二ル基、 1—ナフチル基、 2 一ナフチル基等が挙げられる。

ヘテロァリール基としては、例えば、 2—ピリジル基、 3 _ピリジル基、 4— ピリジル基、 2—ピリミジル基、 2— ( 4 , 6—ジメチル）ピリミジル基、 2一ベンゾチアゾリル基、 2—べンゾィミダゾリル基、 2—べンゾォキサゾリル基、 2—チェ-ル基等が挙げられる。

R ₂としては、ァリール基が好ましく、入手の容易さ、経済性、反応性等からフエニル基、ハログノフェ-ル基がより好ましく、ハログノフェニル基としては、 p—クロ口フエ-ル基が好ましい。

前記式（1 ) 、（2 ) 、 ( 3 ) 、（4 ) 及び（6 ) において、置換基 R ₃は最終的に経口投与用 1 —メチルカルバぺネム化合物として開発されうる化合物中のカルボン酸エステル残基のアル力ノィルォキシメチル基部位に含まれてくるものであり、炭素数 1〜1 0のアルキル基または炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基を示す。

炭素数 1〜 1 0のアルキル基の例としてはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピノレ基、イソプロピル基、ノノレマノレブチル基、イソプチ/レ基、 s e c—プチ/レ基、 t e r t一ブチル基、ノルマルォクチル基、ノルマルデカニル基等が挙げられる。炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としてはメチル基、ェチル基等の炭素数 1〜4のアルキル基等が挙げられる。炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シク口へキシル基、 1ーメチルシクロへキシル基、 4ーメチルシクロへキシル基等が挙げられる。置換基 R ₃としては、なかでも経口投与用力ルバぺネム化合物の開発でよく使用される t e r t—ブチル基が特に好ましい。前記式（6) において置換基 Xはハロゲン原子を示し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、化合物（6) の入手の容易さや反応性、安定性等の面から塩素原子が特に好ましい。

次に本発明の製造方法について説明する。

本発明において好ましく使用される出発原料の前記式（5) で表される化合物は、例えば、ケミカル ' アンド ' ファーマシューティカル ·プルティン (Ch e m. Ph a rm. Bu l l . ) _s 42卷、 1381〜 1387頁、 1994'年に記載の方法により容易に製造することができ、 1 ]3—メチルカルバぺネム化合物の合成原科として望ましい光学活性体の形で容易に合成可能な化合物である。上記化合物 (5) を、前記式 (6) で表されるアルカノィルォキシメチルハ口ゲン化物と塩基の存在下に反応させて、前記式 (1) で表される] 3—ラタタム化合物へと誘導することができる。

該反応は、化合物（5) 及び化合物（6) を分解させないような不活性溶媒を用いて行われ。不活个生溶媒としては特に限定はされないが、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミド等のァミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応速度の点から、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミドが特に好ましい。

反応に使用されるアルカノィルォキシメチルハロゲン化物（6) の量は、化合物（5) に対して 1. 0倍モル量以上必要であり、好ましくは 1. 1〜3. 0倍モノレ量である。

また、使用される塩基としては、一般的に、カルボン酸とアルキルハロゲン化物によりエステルを形成する反応において使用されるものを用いることができ、例えば、有機アミン類ゃアルカリ金属塩等が挙げられる。

有機ァミン類としては、 1、リェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、ジシク口へキシルァミン、 1， 8—ジァザビシク口 [5. 4. 0] ゥンデシ一 7— ェン（DBU) 、モルホリン等が例示される。その使用量は化合物（5) に対し 1. 0倍モル量以上は必要であり、 1. 1〜2. 0倍モル量が好ましい。

また、アルカリ金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシゥム等の炭酸アルカリ塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸力リゥム等の重炭酸アル力リ塩等が例示される。その使用量は化合物（5) に対し、炭酸アルカリ塩使用時には 0. 5倍モル量以上が必要であり、重炭酸アルカリ塩使用時には 1. 0倍モル量以上が必要であるが、共に 1. 1〜2. 0倍モル量が好ましい。

また、上記反応においては反応促進剤として添加物を必要に応じて加えてもよく、添加物としてはヨウ化ナトリウム、臭化リチウム等のアルカリ金属ハロゲン化物や、臭化テトラプチルアンモユウム、塩化べンジルトリェチルアンモニゥム等の四級アンモニゥムハロゲン化物等が挙げられる。その使用量は化合物（6) に対し 1. 0倍モル量以上であることが好ましく、 1. 0〜1. 5倍モル量が最適である。

上記反応は通常 0〜 80°Cで実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から 10〜40°Cで行うのが好ましい。

また、反応時間は通常 1 ~50時間であるが、上記理由から 2〜30時間であることが好ましい。

また、当然のことではあるが、薄層クロマトグラフィー（TLC) 、高速液体クロマトグラフィー（HPLC) といった分析的手段により該反応の経時変化を知ることができる。

反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられる： H調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て目的化合物（1) を単離することができる。

なお、上記反応で得られる化合物（1) は新規化合物であり、本発明者らにより、経口投与用 1 jS—メチルカルバぺネム化合物を製造する際の共通合成中間体を製造するのに有用な前駆体としての用途が確認された化合物である。

上記反応にて得られた化合物（1) は、続いて、その水酸基を保護することにより化合物（2) に変換される。

該反応は水酸基にシリノレ保護基を導入する反応であり、例えば、 P r o t e c t i v e G r o u s i n Or g a n i c S y n t h e s i s し丁 W i l e y&S o n s, New Yo r k) _N 39〜 50頁、 1981年に記載されているような一般的なシリル保護基導入条件を採用することができる。本発明ではトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基が導入されるが、化合物（1

) を、不活性溶媒中、ァミン等の塩基の共存下に、塩化トリメチルシランまたは塩化トリェチルシランと反応させることにより、化合物（2) へ誘導することができる。本方法は最も一般的なものであり、上記化合物（2) を製造する際には最適である。

この際使用する塩ィ匕トリメチルシランまたは塩化トリェチルシランの量は、化合物（1) に対し 1. 0倍モル量以上は必要であり、 1. 1〜3. 0倍モル量が好ましい。

また、塩基として使用するアミンはトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、イミダゾール等が挙げられる。その量は化合物（1) に対し 1. 0倍モル量以上は必要であり、 1. 1〜3. 0倍モル量が好ましい。

不活性溶媒としては、上記塩化トリアルキルシランを分解させないような不活性なものであれば特に制限されないが、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルェ一テル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、ァセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。

上記反応は通常 0〜100°Cで実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から 10〜60°Cで行うのが好ましい。

また、反応時間は通常 0. 5〜 50時間であるが、上記理由より 1〜 30時間であることが好ましい。

なお、反応の進行具合は先述の如く、分析的手段を用いて追跡することができる。

反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられる pH調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て化合物（2) を単離することができる。この際、化合物（2) は酸性条件にすると水酸基上の保護基が脱保護されて原料化合物（1) に戻ってしまうため、酸性条件にならないように十分注意しなければならない。

上記反応で得られた化合物（2 ) は、強塩基の存在下で環化させた後、塩ィ匕ジフエニルリン酸で処理することにより、化合物（3 ) に変換される。

化合物（2 ) の環化反応で使用される好適な強塩基としては、カリウム t e r t—プトキシド、ナトリウム t e r t—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス (卜リメチノレシリノレ) アミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリゥム、水素化力リゥム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。本反応では化合物（2 ) にチォエステル基やアルカノィルォキシメチル基が存在するため、これら官能基の分解が最小化されるような塩基が望まれ、カリウム t e r t—ブトキシド、ナトリウムビス (卜リメチルシリル）ァミド、水素化ナトリゥムが特に好ましい。

また、その使用量は、環化反応が充分進行するだけの量であることが望ましく、化合物（2 ) に対し 2〜 3倍モル量であることが好ましい。

本環化反応では、環化の進行に伴い金属チォラートが副生してくるため、このものを後続反応で悪影響を与えない形の化合物に変換するための捕捉剤を使用するのが好ましい。

捕捉剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化プロピル、臭化ァリル、臭化ベンジル、 -トルエンスルホン酸メチル等のアルキル化剤；塩化 p—トルエンスルホ -ル、塩化メタンスルホ-ル等のスルホ二ル化剤；塩化ジフエエルリン酸等のリン酸ェステル化剤等が挙げられる。その使用量は化合物（2 ) から副生する金属チオラートと同量であることが望ましく、好適には化合物（2 ) に対し 1 . 0〜1 . 5 倍モル量を用いることができる。

続いて、化合物（2 ) が環化した反応中間体と塩化ジフエニルリン酸との反応により、化合物（3 ) が生成する。本反応は先の環化反応と同一反応器内で通常行われる。

塩化ジフエ二ルリン酸の使用量は、反応が十分に進行するだけの量が必要であり、化合物（2 ) に対し 1 . 0〜1 . 5倍モル量が好適な量である。なお、塩化ジフエ二ルリン酸は、上述の如く副生した金属チォラートの捕捉剤をも兼ねることができるため、このような場合には化合物（2) に対し 2倍モル量以上を加えることで金属チォラートを補足し、かつリン酸エステル化剤としての役目も兼ねさせて使用することができる。

上記の環化およびリン酸エステル化の反応は不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては特に制限されるものではなレ、が、好適なものとしては、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒； N, N—ジメチルホルムァミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基や化合物（2) の溶解性の面からテトラヒドロフラン、あるいはそれとトルエンとの混合溶媒が最適であるが、その混合比率については反応試剤が溶解すれば特に制限はない。

上記環化及びリン酸エステル化の反応は通常一 78〜60°Cで実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から— 78〜10°Cで行うのが好ましい。また、環化反応時間は通常 1分〜 20時間であるが、 5分〜 5時間であることが好ましい。

また、リン酸エステルイ匕の反応時間は通常 5分〜 30時間であるが、 30分〜 10時間であることが好ましい。

反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられる pH調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て化合物（3) が単離される。なお、上記反応で得られる化合物（3) は新規化合物であり、本発明者らにより経口投与用 1 —メチルカルバぺネム化合物を製造する際の共通合成中間体を製造するのに有用な合成前駆体としての用途が確認された化合物である。

次いで、水酸基の保護基である 1^を脱保護することにより、化合物（3) は化合物 (4) へと誘導することができる。

脱保護の方法としては、例えば、 P r o t e c t i v e Gr o u s i n

O r g a n i c Sy n t h e s i s ( J Wi 1 e y&S o n s, New Yo r k) _N 39〜50頁、 1 981年に記載されているような一般的なシリル保護基の脱保護条件を採用することができる。

脱保護反応に際して、化合物中の他の官能基部分を極力分解させることなく、穏和な反応条件にて保護基を除去できる方法として、化合物（2) を環化及びリン酸エステル化させた反応後の混合物を p H調節する際に、酸性条件とすることで水酸基部位の脱保護を行う方法が特に好ましい。ただし、化合物（3) を取り出した後に別途化合物（4) へと誘導してもよい。

この際使用される酸性条件は pHが 7以下の条件であれば特に制限はないが、 pH2〜6であることが好ましく、該: p Hにて該シリル保護基が極めて容易に離脱される。また、当該酸性条件とするために、例えば、リン酸、クェン酸水、塩酸等を混合物に添加することができる。

化合物（4) は新規化合物であり、以下で述べるように、経口投与用 1 ーメチルカルバぺネム化合物の共通合成中間体としての有用な用途が本発明者らによつて初めて認められた化合物である。

上記のようにして得られる化合物（4) は塩基の存在下に、チオール化合物（ R' -SH) と反応させることで、一般式（20) ；

(式中、 R' はチオール残基を示し、 R₃は前記と同じ意味を示す）で表される各種 1 ]3—メチルカルバぺネム化合物に一工程にて誘導することができる。また、脱保護する前の上記化合物（3) を塩基の存在下にチオール化合物と反応させて、一般式（21) ；

(式中、 R' 、 R_1N R₃は前記と同じ意味を示す）で表される 1 β—メチルカルバぺネム化合物を得た後に、水酸基部位の脱保護を行うことにより、経口投与用の各種 1 /3—メチルカルバぺネム化合物に誘導してもよく、化合物（3) および（ 4 ) を単離することなく、直接所望の 1 β—メチルカルバぺネム化合物へ誘導することも可能である。

この場合、まず、前述のように化合物（2) を環化させ、塩化ジフ -ルリン酸によるリン酸エステル化反応までを行って化合物（3) とする。その後、塩基の存在下にチオール化合物 (R' — SH) と反応させる。

ここで、チオール化合物との反応において用いられる塩基は、上述の環化反応に使用される強塩基と同一でもよいし、異なっていてもよい。

前述の化合物（2) の環化時に使用される強塩基以外の他の塩基としては、有機アミン類ゃアルカリ金属塩を用いることができ、有機アミン類としてはトリエチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ーゥンデシ一 7—ェン（DBU) 、 1， 5_ ジァザビシクロ [4. 3. 0] —ノン一 5—ェン（DBN) 、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン（DAB CO) 等が挙げられる。アルカリ金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ塩；重炭酸ナトリゥム、重炭酸力リゥム等の重炭酸アルカリ塩等が挙げられる。また、環化反応の際に用いたものとは別の不活性溶媒を加えることにより反応を促進することも可能である。

反応促進のためにさらに添カ卩される不活性溶媒としては、好適にはァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等が挙げられる。上記で得られた 1 ]3—メチルカルバぺネム化合物は、上述したような水酸基部位の脱保護を行う一般的な方法、好ましくは、化合物中の他の官能基部分を極力分解させないような、先述と同様の条件とすることによる脱保護方法により、所望の経口投与用 13—メチルカルバぺネム化合物へと変換することができる。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例および参考例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次のとおりである。

Me ：メチ /レ基

B u t : t e r t—プチル基

TMS ：トリメチルシリル基

TE S ：トリエチルシリル基 (実施例 1 ) (3 S, 4 S) -4- C (1 R) - 1 - ( 一クロ口フエニルチォカルボニル) ェチル ] —3— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチノレ] - 1 -ピバ口イノレオキシメチルォキシカルポ二ルメチルー 2—ァゼチジノンの製造

(3 S， 4 S) 一 1—カルボキシメチルー 4一 [ ( 1 R) 一 1— (_p—クロ口フエ二ルチオカルボニル) ェチル] 一 3— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] —2—ァゼチジノン 8. 18 g (22. Ommo 1 ) をジメチルホルムアミド 1 8 m lに室温（25°C) で溶解させ、塩化ビバロイルォキシメチル 5. 5m l ( 40. Ommo 1 ) 、ョゥ化ナトリウム 5. 75 g (40. 3 mm o 1 ) を順次添加し、ジイソプロピルェチルァミン 4. 2ml (25. 3 mm o 1 ) を滴下した後、同温度で 20時間攪拌した。反応液をトルエン 120m lで希釈し、 2. 5%重曹水および水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を、芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた油状残渣を室温でトルエン 6 Om 1に溶解し、へキサン 1 2 Om 1を添加すると結晶が析出した。これをろ別、洗浄することにより標記の白色結晶 9. 46 gを得た（収率 92. 7%) 。

NMR 5 (CDC 1₃) ： 1. 1 9 (9 H, s ) 、 1. 32〜1. 34 (6 H, m) 、 3. 1 1〜 3. 18 (2H, m) 、 3. 87 (1H， d， J = 18. 1 H z) 、 4. 15 (1 H, d d, ] = 2. 4, 4. 4H z) 、 4. 22〜4. 24 (1 H, m) 、 4. 35 (1 H, d， J = 18. 1Hz) 、 5. 76 (2H， s ) 、 7. 31 (2H， d, J = 8. 8Hz) 、 7. 40 (2H, d , J = 8. 8 Hz)

(実施例 2 ) (3 S, 4 S) —4一 C (1 R) - 1 - (フエ二ルチオカルボ二ル）ェチル] —3— C ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1一ビバロイルォキシメチルォキシカルボニルメチルー 2—ァゼチジノンの製造

(3 S, 4 S) — 1—カルボキシメチル _ 4— [ ( 1 R) 一 1一 (フエニルチォカルボニル）ェチル] 一 3— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2—ァゼチジノン 1. 35 g (4. Ommo l ) をジメチルホルムアミド 8 m 1に室温（ 25 °C) で溶解させ、塩化ビバロイルォキシメチル 1. 20 g (8. Ommo l ) 、ヨウ化ナトリウム 1. 20 g (8. Ommo l ) を順次添加し、ジイソプロピルェチルァミン 0. 68 g (5. 3mmo 1 ) を滴下した後、同温度で 6時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル 40 m 1で希釈し、 5 %重曹水および水で数回洗浄して得られた酢酸ェチル溶液を、芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去し、標記化合物 1. 88 gを得た。

NM.R 6 (CDC 1₃) ： 1. 19 (9 H, s ) 、 1. 32〜： L. 34 (6H, m) 、 3. 1 2〜3. 1 9 (2H， m) 、 3. 89 (1H， d, J = 18. 3 H z ) 、 4. 1 5 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 4. 1Hz) 、 4. 19〜4. 27 (1 H, m) 、 4. 35 (1 H, d, J = 18. 3 H z) 、 5. 76 (2H， s ) 、 7. 36〜 7. 43 (5 H, m)

(実施例 3) (4R」 5 R._ 6 S) —6— [ (1 R) 一 1一トリ

キシェチル， — 3—ジフエ二ノレホスホリロキシ一 4—メチノレ一 7—ォキソ一 1 _ ァザビシクロ「3. 2. 0] ヘプトー 2—ェン _ 2—力ルボン酸ビバロイルォキシメチルエステノレの製造

実施例 1と同様にして合成した（3 S, 4 S) -4- [ (1 R) _ 1一 (p- クロロフエ二ルチオカノレボニノレ) ェチル] - 3 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] — 1—ビバロイルォキシメチルォキシカルボニルメチル一 2ーァゼチジノン 0. 49 g (1. Omm o 1 ) をトルエン 5 m 1に溶解させ、室温にてトリエチルァミン 0 · 1 7 g (1. 7mmo 1 ) を加え、塩化トリメチルシラン 0. 1 7 g (1. 5mmo 1) を滴下した後、同温度で 14時間攪拌した。反応液をトルェン 5 m 1で希釈し、水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。

得られた油状残渣にテトラヒドロフラン 8m 1を加えて溶解させ、一 25°Cまで冷却し、水素化ナトリウムを 0. 089 g (2. lmmo l) 添加後、 1 35 分攪拌した。次いで同温度で臭化べンジル 0. 18 g (1. 05mmo 1 ) を添加し、 15分攪拌後、続けて塩化ジフエニルリン酸 0. 30 g (1. lmmo l ) を添加し、 2. 5時間攪拌した。反応液をトルエン 50 m 1で希釈し、氷冷下に 2. 5%重曹水および水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去して標記化合物を得た。

反応時の経時変化を追跡する手段として高速液体クロマトグラフィーにて分析を行ったが、反応液および得られた標記化合物をァセトニトリル z水/リン酸 =

700/30 OZ1で混合した溶離液に溶解させ分析を行ったところ、後述の実施例 5で得られた生成物と同じ保持時間に検出されたことから、水酸基保護基であるトリメチルシリル基が容易に脱保護されることを確認した。

NMR δ (CDC 1₃) ： 0. 1 1 ( 9 H, s) 、 1. 1 9〜： L. 29 (1 5 H' m) 、 3. 24 ( 1 H, d d, J = 2. 9, 6. 6Hz) , 3. 45〜 3. 50 (1H， m) 、 4. 07〜4. 19 (2 H, m) 、 5. 78 ( 11-1， d , J = 5. 5Hz) 、 5. 8 1 (1H, d, J = 5. 5Hz) , 7. 15〜 7. 40 (12 H， m)

(実施例 4 ) (4R, 5 R, 6 S) 一 6— C (1 R) 一 1ートリメチルシリ口キシェチル] 一 3ージフエニルホスホリ口キシー 4ーメチルー 7—ォキソ一 1一ァザビシクロ「3. 2. 0] ヘプトー 2—ェン一 2—力ルボン酸ビバロイルォキシメチルエステルの製造.

実施例 1と同様にして合成した（3 S, 4 S) 一 4一 [ (1 R) — 1一 (p- クロ口フエニノレチォカノレポ二ノレ）ェチル] - 3 - [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] ― 1—ビバロイルォキシメチルォキシカルボ二ルメチルー 2—ァゼチジノン 1. 997 g (4. lmmo 1 ) をトルエン 20 m 1に溶解させ、室温にてトリエチルァミン 0. 88mL (6. 4mmo 1 ) を加え、塩化トリメチルシラン 0. 78mL (6. 2 mm o 1 ) を滴下した後、同温度で 15時間攪拌した。反応液をトルエン 5 m 1'で希釈し、水で数回洗浄して得られたトルェン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。

得られた油状残渣 2. 63 gにテトラヒドロフラン 22. 5m lを加えて溶解させ、一 70°Cまで冷却し、カリウム t e r t _ブトキシドを 0. 956 g (8. 5mmo 1 ) 添加後、 1 5分攪拌した。次いで同温度でヨウ化メチル 0. 26m L (4. 2mmo 1 ) を添加し、一 35 °Cまで徐々に昇温しながら 25分攪拌後、続けて一 35 °Cにて塩化ジフエニルリン酸 1. OmL (4. 9 mm o 1 ) を添加し、一 9°Cまで徐々に昇温しながら 1. 8時間攪拌した。反応液をトルエン 20 m 1で希釈し、氷冷下に 2. 5 %重曹水および水で数回洗浄したトルェン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去して標記化合物を得た。

(実施例 5) (4R._ 5 R,_6 S) 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル ] 一 3—ジフエニルホスホリロキシー4ーメチルー 7—ォキソ一 1ーァザビシク口「3. 2. 01 ヘプトー 2—ェンー 2—力ルボン酸ビバロイルォキシメチルェテルの

実施例 1と同様にして合成した（3 S, 4 S) 一 4一 [ (1 R) - 1 - (p— ク口口フエ二ルチオカルボニル) ェチル] - 3 - [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] 一 1一ビバロイルォキシメチルォキシカルポ二ルメチルー 2—ァゼチジノン 0. 97 g (2. Ommo 1 ) をトルエン 5 m 1に溶解させ、室温にてトリエチルァミン 0. 50 g (5. Ommo 1 ) を加え、塩化トリメチルシラン 0. 3 9 g (3. 6mmo 1 ) を滴下した後、同温度で 15時間攪拌した。反応液をトルェンで希釈し、水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。

得られた油状残渣にテトラヒドロフランとトルエンの体積比が 1対 2である混合溶媒 1 5 m 1を加えて溶解させ、一 25 °Cまで冷却し、カリウム t e r t—ブトキシドを 0. 475 g (4. 2mmo 1 ) 添加後、 1時間攪拌した。次いで同温度でヨウ化メチル 0. 30 g (2. 1 mmo 1 ) を添加し、 20分攪拌後、続けて塩化ジフエ二ルリン酸 0. 60 g (2. 2 mmo 1 ) を添加し、 2. 5時間攪拌した。反応液を氷冷下に酢酸ェチルと水を添加し、 1 N塩酸水にて混合溶液の p Hを 3として分離した酢酸ェチル溶液を、重曹水および水で数回洗浄した後、芒硝により乾燥させ、溶媒を留去して標記化合物を得た。

NMR δ (CDC 1₃) : 1. 1 8〜1. 20 (1 2H, m) 、 1. 29 (3 H, d, J = 4. 9 H z) 、 3. 28 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 6. 3 H z) 、 3. 45〜3. 51 ( 1 H, m) 、 4. 17〜4. 21 (2H, m) 、 5. 77 (1 H， d, J = 5. 5H z) 、 5. 81 ( 1 H, d, J = 5. 5 H z) 、 7. 21 〜 7. 40 ( 12 H， m)

(実施例 6 ) (4R, 5 R, 6 S) -6- [ (l R) _ 1一トリェチルシリロキシェチル] ― 3—ジフエニルホスホリロキシ _ 4一メチル一 7—ォキソ一 1一ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2—ェンー 2—力ルボン酸ビバロイルォキシメチルエステルの製造

実施例 1と同様にして合成した（3 S, 4 S) 一 4— [ (1 R) - 1 - (p- クロ口フエニノレチォカノレポ二/レ）ェチル] 一 3— [ (1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1一ビバロイルォキシメチルォキシカルボ二ルメチルー 2—ァゼチジノン 0. 493 g (1. Ommo 1 ) をトルエン 10 m 1に溶解させ、室温にてトリエチルァミン 0. 1 7 g (1. 7mmo 1 ) を加え、塩化トリェチルシラン 0. 24 g (1. 6mmo 1) を滴下した後、同温度で 22時間攪拌した。反応液をトルエン 1 om 1で希釈し、水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。

得られた油状残渣にテトラヒドロフラン 6 m 1を加えて溶解させ、一 25°Cまで冷却し、カリウム t e r t—ブトキシドを 0. 232 g (2. 1 mm o 1 ) 添加後、 60分攪拌した。次いで同温度で臭化べンジル 0. 1 9 g (1. 05 mm o 1 ) を添加し、 20分攪拌後、続けて塩化ジフエエルリン酸 0. 30 g (1. 1 mm o 1 ) を添加し、 2時間攪拌した。反応液をトルエン 5 Om 1で希釈し、水冷下に 2. 5 %重曹水および水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去して標記化合物を得た。

NMR 8 (CDC 1₃) : 0. 59〜0. 62 (6 H, m) 、 0. 94 (9H， t， J = 8. 1 H z) 、 1. 19〜： L. 28 ( 15 H, m) 、 3. 23 (1 H, d d, J = 2. 9， 6. 6Hz) 3. 42〜 3. 46 (lH， m) 、 4. 13 ( 1 H, d d， J = 2. 9, 10. 3 H z ) 、 4. 18〜4. 23 ( 1 H, m) 、 5. 78 ( 1 H, d， J - 5. 5 H z ) 、 5. 81 ( 1 H, d, J = 5. 5 H z ) 、 7. 1 5〜7. 43 (1 2H, m)

(実施例 7 ) (4R， 5 R, 6 S) 一 6— [ (1 R) _ 1—トリメチノレシリ口キシェチル 1 一 3ージフエエルホスホリ口キシー 4 _メチル _ 7—ォキソ一 1一ァザビシクロ「3. 2. 0Ί ヘプトー 2—ェンー 2 _カルボン酸ビバロイルォキ

実施例 2と同様にして合成した (3 S, 4 S) -4- [ (1 R) ― 1一 (フエニノレチォカノレポ二/レ）ェチノレ] - 3 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチノレ] - 1 一ビバロイルォキシメチルォキシカルポ二ルメチルー 2—ァゼチジノンを含む油状残渣 0. 94 gをトルエン 1 Om 1に溶解させ、室温にてトリエチルァミン 0. 51 g (5. Ommo 1 ) を加え、塩化トリメチルシラン 0. 40 g (3. 6 m mo 1 ) を滴下した後、同温度で 19時間攪拌した。反応液をトルエン 1 Om 1 で希釈し、水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。

得られた油状残渣にテトラヒドロフラン 10m lを加えて溶解させ、一 60°C まで冷却し、カリウム t e r t—ブトキシドを 0. 45 g (4. Ommo 1 ) 添加後、 20分攪拌した。次いで一 50°Cにてヨウ化メチル 0. 28 g (2. Om mo 1 ) を添加し、 25分攪拌後、続けて塩化ジフエ-ルリン酸 0. 56 g (2. lmmo 1 ) を添加し、 1. 7時間攪拌した。反応液をトルエン 20 m 1で希釈し、氷冷下に 2. 5 %重曹水おょぴ水で数回洗浄したトルェン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去し、標記化合物を得た。

(参考例 1 ) ビバロイルォキシメチル（1R, 5 S, 6 S) —2— 「1一（1, 3一チアゾリン一 2—ィル) ァゼチジン一 3—ィル] チォ一 6— 「（1 R) — 1 ーヒドロキシェチノレ 1—一 1—メチノレーカノレバペン一 2—ェムー 3—カノレポキシレートの製造

_HS_o :〕

実施例 5と同様にして合成し、精製した（4R， 5R， 6 -6- [ (l R ) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 3—ジフエニルホスホリロキシー 4一メチル一 7 —ォキソ一 1ーァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプト一 2—ェン一2—カルボン酸ビバロイルォキシメチルエステルを含む油状残渣 0. 32 gをァセトニトリル 1 m 1に溶解させ、式（1 8) ：

で示される化合物 0. 07 g (0. 33mmo 1 ) を添加し、 _10°Cにてジィソプロピルェチルァミン 0. 09 g (0. 7 Ommo 1 ) を滴下後、同温度にて 3時間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチル 2 Om 1およぴ水 2 Om 1を添カロし、クェン酸水を加えて水層へ抽出した後、酢酸ェチル 2 Om lおよび重炭酸力リゥムを添加して再度酢酸ェチル層へと抽出した。本溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去し、 NMR分析により標記化合物の生成を確認した。

NMR δ (CDC 1₃) ： 1. 23 (9H， s ) 、 1. 23 (3H， d, J = 7. 1) 、 1. 34 (3H, d， J = 6. 4Hz) 、 3. 1 3〜3. 21 ( 1 H, m ) 、 3· 23 (1H， d d, J = 2. 7, 6. 8Hz) 、 3. 37 (2H， t , J = 7. 6Hz) 、 3. 94〜4. 03 (4H, m) 、 4. 10〜4. 26 (3 H, m) 、 4. 36〜4. 42 (2H, m) 、 5. 84 ( 1 H, d， J = 5. 5 Hz) 、 5. 9 7 (1H， d, J = 5. 5 H z )

(参考例 2 ) ビバロイルォキシメチル (1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (3 R) 一 5一ォキソピロリジン一 3—ィル] チォー 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] 一 1ーメチルー力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルポキシレートの製造

実施例 4と同様にして合成した（4R， 5R， 6 S) -6- [ (1 R) — 1一トリメチルシリ口キシェチル] - 3ージフエニルホスホリ口キシ一 4ーメチルー 7—ォキソ一 1ーァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプト一 2—ェンー 2—カルポン酸ビバロイルォキシメチルエステルを含む油状残渣 4. 32 gをァセトニトリル 1 5m lに溶解させ、式（1 9) ：

で示される化合物 0. 57 g (4. 9mmo 1 ) を添加し、 5°C ピルェチルァミン 0· 7 9 g (6. l mmo 1 ) を滴下後、同温度にて 7 0分攪拌した。反応終了後、ァセトニトリルを留去し、酢酸ェチル 4 Om lに溶解させ、重曹水にて数回洗浄することにより副生したジフエ-ルリン酸を除去した。得られた酢酸ェチル溶液に水を添加後、 1 Nの塩酸水を p H 3となるまで加えた。分液操作により得られた酢酸ェチル溶液を重曹水、水で洗浄した後、本溶液を芒硝にて乾燥させ、さらに溶媒を留去し、アセトン 2 OmLに溶解させた。これにトルェン 3 OmLを添加して、アセトン溶媒を徐々に留去し、白濁溶液となるのを確認した。この白濁溶液を 0〜5°Cにて 1時間攪拌し、ろ別、洗浄することにより白色結晶を得た。再度、アセトンに溶解させ、上記同様、トルエン添加及び溶媒留去、攪拌、ろ別、洗浄の操作を経ることにより、標記化合物を含む白色結晶

0. 7 0 gを得た。

NMR δ (CDC 1 ₃) ： 1. 2 2 ( 9 H, s ) 、 1. 2 7 ( 3 H, d , J = 7. 1) 、 1. 3 2 (3H, d， J = 6. 3 H z) 、 2. 3 9 ( 1 H， d d， J = 5. 1， 1 7. l H z) 、 2. 8 3 (1 H, d d, J = 8. 1， 1 7. l H z) 、 3. 2 6 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 6. 8 H z) 、 3. 3 1〜 3. 3 6 ( 1 H, m ) 、 3. 8 4 ( 1 H， d d, J = 8. 1 , 1 0. 7H z ) 、 4. 0 1〜4. 0 6 ( 1 H， m) 、 4. 2 2〜4. 2 8 (2 H, m) 、 5. 8 2 ( 1 H, d , J = 5. 5 H z) 、 5. 9 6 ( 1 H， d， J = 5. 5 H z) 産業上の利用可能性

本発明により、近年活発に研究開発がなされている種々の経口投与用 1 β—メチルカルバぺネム化合物の効率的な合成を可能にする、新規な共通合成中間体（ 4) 、その新規な合成前駆体（1) 及び（3) の各化合物とそれらの製造方法が提供され、本発明は工業的に有用なものである。

Claims

請求の範囲

-般式（1)

(式中、 R₂はァリール基またはへテロアリール基を示し、 ₃は炭素数1〜1 0のアルキル基または炭素数 3〜10のシクロアルキル基を示す）で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（2) ：

(式中、 1^はトリメチルシリル基又はトリェチルシリル基を示し、 R₂、 R₃は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフヱニルリン酸と反応させることにより、一般式（3)

(式中、 R₃は前記と同じ意味を示す）で表される化合物とすることを特徴とする、 β—ラクタム化合物の製造方法。

2. 強塩基としてアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水素化物からなる群より選択される塩基を使用する請求の範囲第 1項に記載の製造方法。

3. アルカリ金属アルコキシドがカリウム t e r t一ブトキシドである請求の範囲第 2項に記載の製造方法。

4. アル力リ金属ァミドがナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求の範囲第 2項に記載の製造方法。

5. アルカリ金属水素化物が水素化ナトリゥムである請求の範囲第 2項に記載の製造方法。 6. 前記式（1) で表される化合物が、一般式（5) ：

(式中、 R₂はァリール基またはへテロアリール基を示す）で表される化合物と. 一般式（6) ：丫 (6)

0

(式中、 1 ₃は炭素数1〜10のアルキル基または炭素数 3〜10のシクロアルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す）で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて得られたものである請求の範囲第 1項記載の製造方法。

7. 請求の範囲第 1から 6項の何れかに記載の方法により製造された前記式（

3) で表される化合物の水酸基部位の脱保護を行うことを特徴とする、一般式（

4) ：

(式中、 R₃は炭素数 1〜10のアルキル基または炭素数 3〜 10のシクロアルキル基を示す）で表される 3—ラクタム化合物の製造方法。 8 -般式（1)

(式中、 R₂はァリール基またはへテロアリール基を示し、 1 ₃は炭素数1〜1 0のアルキル基または炭素数 3〜10のシクロアルキル基を示す）で表される化合物。

9. R ₂がフエ二ル基または！）一クロ口フエニル基である請求の範囲第 8項に記載の化合物。

10. R₃が t e r t—ブチル基である請求の範囲第 8または 9項に記載の化合物。一般式（3)

(式中、はトリメチルシリル基またはトリェチルシリル基を示し、 R。は炭〜10のアルキル基または炭素数 3 0のシクロアルキル基を示す）で表される化合物。

1 2. R₃が t e r t—プチル基である請求の範囲第 1 1項に記載の化合物。

1 3. 1^がトリメチルシリル基である請求の範囲第 1 1又は 1 2項に記載の化合物。

14. 一般式（ 4 )

(式中、 1 ₃は炭素数1〜10のアルキル基または炭素数 3〜 10のシクロアルキル基を示す）で表される化合物。

1 5. R₃が t e r t—プチル基である請求の範囲第 14項に記載の化合物。