WO2002034717A1 - Schwefelhaltige indirubinderivate, deren herstellung und verwendung - Google Patents

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WO2002034717A1
WO2002034717A1 PCT/EP2001/012007 EP0112007W WO0234717A1 WO 2002034717 A1 WO2002034717 A1 WO 2002034717A1 EP 0112007 W EP0112007 W EP 0112007W WO 0234717 A1 WO0234717 A1 WO 0234717A1
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WO
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alkyl
optionally
halogen
amino
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PCT/EP2001/012007
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Olaf Prien
Andreas Steinmeyer
Gerhard Siemeister
Rolf Jautelat
Martina SCHÄFER
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to sulfur-containing Indirubinderivate, their preparation and their use as a medicament for the treatment of various diseases.
  • Indirubin and some Indirubin derivatives are effective against certain forms of cancer.
  • indirubin-3'-oxime methyl ether and indirubin-3'-oxime ethyl ether also show an in vitro inhibitory effect on various leukemia cell lines from patients with acute lymphatic, acute myeloid and chronic granulocytic leukemia (Li et al., 1996, Bull. Chem. Soc. Japan, 69, 1621-1627 and Tian et al., 1995, Chemical Research in Chinese Universities, 11, 75-78).
  • Indirubin derivatives for the treatment of various diseases.
  • diseases include, for example, cancer such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, chemotherapy-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as stenoses, arteriosclerosis and restenosis, infectious diseases such as B. caused by unicellular parasites such as Trypanosoma, Toxoplasma or Plasmodium, or by fungi, nephrological diseases, such as. B.
  • glomerulonephritis chronic neurodegenerative diseases, such as Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as brain ischemia and neurotrauma, viral infections, such as. B. cytomegalus infections, herpes, hepatitis B and C, and HIV diseases.
  • chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease
  • acute neurodegenerative diseases such as brain ischemia and neurotrauma
  • viral infections such as. B. cytomegalus infections, herpes, hepatitis B and C, and HIV diseases.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, halogen, hydroxy, nitroso, nitro, C-1-C 10 alkoxy optionally interrupted by one or more oxygen atoms; C 1 -C 8 alkyl optionally substituted one or more times with halogen, hydroxy and / or amino; aryl or heteroaryl optionally substituted one or more times with halogen, -CC 6 alkyl, hydroxyl, amino and / or -C 6 alkoxy; or if necessary, or aralkyl, aryloxy, methylene aryloxy, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C 3 -C.
  • halogen C 1 -C 6 alkyl, hydroxy, amino and / or C 6 -C 6 alkoxy and optionally containing one or more heteroatoms 8- cycloalkenyl or C 3 -C 7 -methylene cycloalkyl; or optionally one or more times with halogen, Ci-C ⁇ -alkyl,
  • R 4 and R 5 represent hydrogen, halogen, hydroxy, nitroso, nitro, C 1 -C 10 alkoxy optionally interrupted by one or more oxygen atoms; C 1 -C 8 alkyl optionally substituted one or more times with halogen, hydroxyl and / or amino; aryl, benzyl, benzyloxy or heteroaryl optionally mono- or polysubstituted by halogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy, amino and / or C 1 -C 6 -alkoxy; or optionally substituted one or more times with halogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy, amino and / or C 1 -C 6 alkoxy and optionally containing one or more heteroatoms, aralkyl, aryloxy, methylene aryloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl or C 3 -C 7 methylene
  • Amino-substituted -CC 8 -alkyl optionally mono- or polysubstituted 6 alkyl and / or C- ⁇ -C 6 -alkoxy-substituted aryl, heteroaryl or C 3 -C with halogen, hydroxy, amino, dC 8 cycloalkyl, or R 1 and R 2 or R 4 and R 5 independently of one another form a ring with 1 to 4 -CH 2 groups which, independently of one another, optionally, one or two times with halogen, hydroxyl, nitroso, nitro, C 1 -C -alkoxy, optionally one or more times with halogen, Aryl or heteroaryl substituted by hydroxy and / or amino-substituted CrC 8 alkyl, optionally one or more times with halogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy, amino and / or C 6 -C 6 alkoxy, or optionally one or more times Halogen, -CC 6 al
  • glycosides are selected from the group of mono- or disaccharides, are substituted, R 7 for hydrogen, optionally interrupted by one or more oxygen atoms -CC 8 alkyl, C 2 -C 18 alkenyl, C 3 -C 8 -
  • R 8 represents aryl optionally substituted by one or more carboxyl, phosphoryl or sulfonate groups
  • R 9 for hydrogen, optionally one or more times with carboxy
  • Phosphoryl or sulfonate groups substituted C t -C 18 alkyl or for an aryl optionally substituted with aralkyl or sulfonate
  • R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen or optionally substituted with hydroxy and / or amino -CC 8 alkyl, aryl, heteroaryl or acyl; or optionally interrupted by one or more oxygen atoms -CC 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or
  • R 10 or R 11 together with the nitrogen atom of the amino group form a C 3 -C 8 cycloalkyl which may contain one or more further heteroatoms,
  • n is 0, 1 or 2 and at least one of the radicals R 1 , R 2 , R 4 , R 5 is substituted by an -S (O) n R 6 group, and their optical isomers and salts, one compared to the known
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl and octadecyl, where C- ⁇ -
  • Cycloalkyl is understood to mean cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Cycloalkenyl is understood to mean cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl, the
  • Alkyl, alkenyl, alkoxy, cycloalkyl and cycloalkenyl can optionally be interrupted by one or more oxygen atoms.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkenyl substituents are each straight-chain or branched and contain 2-18, preferably 2-10, particularly preferably 2-6 C atoms.
  • the following radicals may be mentioned, for example: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl,
  • the aryl radical has 6 to 12 carbon atoms, such as naphthyl,
  • Biphenyl and especially phenyl are especially phenyl.
  • the heteroaryl radical can be benzo-condensed in each case.
  • Examples include 5-ring heteroaromatics: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole and benzo derivatives thereof, and 6-ring heteroaromatics pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives thereof.
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, such as the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, Serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • physiologically compatible salts of organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and others are suitable.
  • R 2 represents hydrogen
  • R 4 and R 5 is hydrogen, halogen, hydroxy, nitroso, nitro, optionally substituted by one or more oxygen atoms interrupted C 1 -C 1 0 - alkoxy; C 1 -C 1 optionally substituted one or more times with halogen, hydroxy and / or amino 8 alkyl; aryl, benzyl, benzyloxy or heteroaryl optionally mono- or polysubstituted by halogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy, amino and / or C 1 -C 6 -alkoxy; or optionally substituted one or more times with halogen, CrC 6 alkyl, hydroxy, amino and / or C 1 -C 6 alkoxy and optionally containing one or more heteroatoms aralkyl, aryloxy, methylene aryloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl or C 3 -C 7 methylene cyclo
  • R 6 represents hydrogen or CC 18 alkyl, or R 1 and R 2 or
  • R 4 and R 5 independently of one another form a ring with 1 to 4 -CH 2 groups, which, independently of one another, may be mono- or disubstituted with halogen, hydroxy, nitroso, nitro, C 1 -C 10 -alkoxy, optionally one or more times Halogen, hydroxy and / or amino substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally one or more times with halogen, C Ce alkyl, hydroxy, amino and / or C 6 -C 6 alkoxy substituted aryl or heteroaryl, or optionally one or more Aralkyl, aryloxy, methylene aryloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, substituted several times with halogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy, amino and / or C C ⁇ alkoxy and optionally containing one or more heteroatoms or C 3 -C methylene cycloalkyl, or
  • R 6 group an O-glycoside or N-glycoside, where the glycosides are selected from the group of mono- or disaccharides, are substituted,
  • R 7 is hydrogen, C 2 -C 18 -alkenyl, or -CC 8 alkyl
  • R 8 represents aryl optionally substituted by one or more carboxyl, phosphoryl or sulfonate groups
  • R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen or optionally substituted by hydroxy and / or amino -CC 8 alkyl, aryl, heteroaryl or acyl; or CrC 18 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or optionally interrupted by one or more oxygen atoms or
  • M represents hydrogen, optionally substituted by one or more hydroxyl and / or amino groups -CC 18 alkyl or optionally one or more aryl or heteroaryl substituted by halogen, Ci-C ⁇ -alkyl or CC 6 -alkoxy and n 0, 1 or 2, and their optical isomers and salts.
  • R 1 represents the group -S (O) “R 6 represents R 2 represents hydrogen
  • R 4 and R 5 represent hydrogen, halogen, hydroxy, nitroso, nitro, C 1 -C 10 alkoxy optionally interrupted by one or more oxygen atoms; Crds alkyl optionally substituted one or more times by halogen, hydroxy and / or amino; aryl, benzyl, benzyloxy ' or heteroaryl optionally mono- or polysubstituted by halogen, C 1 -C 6 -alky, hydroxy, amino and / or dC 6 -alkoxy; or optionally substituted one or more times with halogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy, amino and / or C 1 -C 6 alkoxy and optionally containing one or more heteroatoms,
  • glycosides are selected from the group of mono- or
  • R 6 stands for d-Ce-alkyl
  • R 7 stands for hydrogen or C 2 -C 6 alkenyl
  • R 8 represents aryl optionally substituted by one or more carboxyl, phosphoryl or sulfonate groups
  • R 10 and R 11 are identical or different and are hydrogen or CrC 8 alkyl, aryl, hetero- or optionally substituted by hydroxy and / or amino.
  • aryl or acyl or optionally by one or more
  • C 3 -C 8 cycloalkenyl, or R 10 or R 11 together with the nitrogen atom of the amino group forms a C 3 -C 8 cycloalkyl, which may contain one or more further heteroatoms, mean M for hydrogen, optionally by one or several hydroxy and / or amino groups substituted -CC 8 -alkyl or optionally aryl or heteroaryl substituted one or more times with halogen, dC 6 -alkyl or d-d-alkoxy and n is 0, 1 or 2, and their optical isomers and salts.
  • R 1 represents the group S (0) n R 6 ,
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 represents oxygen or the group -NOR 7 ,
  • R 4 represents hydrogen, benzyloxy or an -NHCOCH 3 group
  • R 5 represents hydrogen
  • R 6 represents d-Ce alkyl
  • R 7 represents hydrogen or C 2 -C 6 alkenyl
  • n is 0, 1 or 2
  • optical isomers and salts
  • the compounds according to the invention essentially inhibit cyclin-dependent kinases, followed by their action, for example, against cancer, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, such as stenoses, arterioscleroses and restenosis, infectious diseases such as B. caused by unicellular parasites such as Trypanosoma, Toxoplasma or Plasmodium, or by fungi, nephrological diseases, such as. B.
  • cancer such as solid tumors and leukemia
  • autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis
  • chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis
  • cardiovascular diseases such as stenoses, arterioscleroses and restenosis
  • infectious diseases such as
  • glomerulonephritis chronic neurodegenerative diseases, such as Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases, such as brain ischemia and neurotrauma, viral infections, such as.
  • the eukaryotic cell division cycle ensures the duplication of the genome and its distribution to the daughter cells by going through a coordinated and regulated sequence of events.
  • the cell cycle is divided into four successive phases:
  • the G1 phase represents the time before DNA replication in which the cell grows and is susceptible to external stimuli.
  • S phase the cell replicates its DNA
  • G2 phase it prepares to enter mitosis.
  • M phase the mitosis (M phase)
  • the replicated DNA is separated and the cells are divided.
  • CDKs The cyclin-dependent kinases
  • Cyc cyclin-dependent kinases
  • CDK Cyc pairs are active in the different phases of the cell cycle.
  • CDK Cyc pairs that are important for the basic function of the cell cycle are such as CDK4 (6) / CycD, CDK2 / CycE, CDK2 / CycA, CDK1 / CycA and CDK1 / CycB.
  • CDK5 Some members of the CDK enzyme family have a regulatory function by influencing the activity of the aforementioned cell cycle CDKs, while other members of the CDK enzyme family have not yet been assigned a specific function.
  • CDK5 is characterized by the fact that it has an atypical regulatory subunit that differs from the cyclin (p35) and that its activity is highest in the brain.
  • the entry into the cell cycle and the passage of the "restriction point", which marks the independence of a cell from further growth signals for the completion of the started cell division, are controlled by the activity of the CDK4 (6) / CycD and CDK2 / CycE complexes.
  • the main substrate of these CDK complexes is the retinoblastoma protein (Rb), the product of the retinoblastoma tumor suppressor gene.
  • Rb is a transcriptional co-repressor protein.
  • HDAC histone deacetylases
  • the phosphorylation of Rb by CDK's is to be equated with the "residual point" being exceeded.
  • the activity of the CDK2 / CycE and CDK2 / CycA complexes is necessary, e.g. B. the activity of the transcription factors of the E2F type is switched off by means of phosphorylation by CDK2 / CycA as soon as the cells have entered the S phase.
  • the CDK1 in complex with CycA or CycB controls the entry and the passage through phases G2 and M (Fig. 1). In accordance with the extraordinary importance of the cell division cycle, the cycle is strictly regulated and controlled.
  • the enzymes that are necessary for progression through the cycle must be activated at the right time and also switched off again as soon as the corresponding phase has been completed.
  • Corresponding control points arrest the progression through the cell cycle if DNA damage is detected, or DNA replication, or the construction of the spindle apparatus has not yet ended.
  • the activity of the CDKs is determined by various mechanisms, such as synthesis and degradation of the cyclin, complexation of the CDKs with the corresponding ones
  • Activating and inactivating phosphorylations regulate the activity of CDKs, for example phosphorylate CDK-activating kinases (CAKs) Thr160 / 161 of the CDK1, while the families of Wee1 / Myt1 kinases CDK1 you 'rch phosphorylation of Thr14 and Tyr15. These inactivating phosphorylations can be canceled by cdc25 phosphatases.
  • the regulation of the activity of the CDK / Cyc complexes by two families of natural CDK inhibitor proteins (CKIs), the protein products of the p21 gene family (p21, p27, p57) and the p16 gene family (p15, p16, p18, p19) is very important.
  • CKIs CDK inhibitor proteins
  • Members of the p21 family bind to cyclin complexes of CDKs 1, 2,4,6, but only inhibit complexes that contain CDK1 or CDK2.
  • Members of the p16 family are specific inhibitor
  • the level of the control point regulation lies above this complex direct regulation of the activity of the CDKs.
  • Control points allow the cell to do this to track the orderly progress of the individual phases during the cell cycle.
  • the most important control points are at the transition from G1 to S and from G2 to M.
  • the G1 control point ensures that the cell does not start DNA synthesis if it is not properly nourished, interacts correctly with other cells or the substrate, and their DNA is intact.
  • the G2 / M control point ensures the complete replication of the DNA and the build-up of the mitotic spindle before the cell enters mitosis.
  • the G1 control point is activated by the gene product of the p53 tumor suppressor gene.
  • a second branch of the G1 control point comprises the activation of the ATM and Chk1 kinases after DNA damage by UV light or ionizing radiation and finally the phosphorylation and subsequent proteolytic degradation of the cdc25A phosphatase (Milan N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). This results in a locking of the cell cycle, since the inhibitory phosphorylation of the CDKs is not removed. After activating the G2 / M control point by damaging the DNA, both mechanisms are similarly involved in stopping the progression through the cell cycle.
  • the loss of regulation of the cell cycle and the loss of the function of the control points are characteristics of tumor cells.
  • the CDK-Rb signaling pathway is affected by mutations in over 90% of human tumor cells. These mutations, which ultimately lead to inactivating phosphorylation of the RB, include overexpression of D and E cyclins by gene amplification or chromosomal translocations, inactivating mutations or deletions of CDK inhibitors of the p16 type, and increased (p27) or reduced (CycD ) Protein breakdown.
  • p53 which is essential for the G1 and G2 / M control points, is the most frequently mutated gene in human tumors (approx. 50%). In tumor cells without p53 Express mutation, it is often inactivated due to a greatly increased protein degradation. Similarly, the genes of other proteins necessary for the function of the control points are affected by mutations, for example ATM (inactivating mutations) or cdc25 phosphatases (overexpression).
  • CDK2 / Cyc complexes occupy a crucial position during the cell cycle progression: (1) Both dominant-negative forms of CDK2, as well as the transcriptional repression of CDK2 expression by anti-sense oligonucleotides, bring about a stop of the cell cycle progression. (2) Inactivation of the CycA gene in mice is lethal. (3) Disruption of the function of the CDK2 / CycA complex in cells using cell-permeable peptides led to tumor cell-selective apoptosis (Chen YNP et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin / cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329).
  • Changes in cell cycle control do not only play a role in cancer.
  • the cell cycle is activated by a number of viruses, both transforming and non-transforming, in order to allow the multiplication of the viruses in the host cell.
  • the incorrect entry into the cell cycle of normally post-mitotic cells has been associated with various neurodegenerative diseases.
  • the mechanisms of cell cycle regulation, its changes in diseases and a multitude of approaches for the development of inhibitors of cell cycle progression and especially CDKs have already been described in several
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. contains.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts to change the osmotic pressure or buffer.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, and the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of the general formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, chemotherapy-induced alopecia and mucositis, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections , with solid tumors and leukemia under cancer, psoriasis, alopecia and multiple sclerosis under autoimmune diseases, stenoses, arteriosclerosis and restenosis under cardiovascular diseases, diseases caused by unicellular parasites under infectious diseases, glomerulonephritis under nephrological diseases, under chronic neurodegenerative diseases with chronic neurodegenerative diseases Sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, among acute neurodegenerative diseases ischemia of the brain rns and
  • Neurotraumata, and viral infections include cytomegalus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV diseases.
  • the present invention also relates to medicaments for the treatment of the diseases listed above, which have at least one
  • the compounds of the general formula I according to the invention are, inter alia, excellent inhibitors of cyclin-dependent kinases, such as CDK1,
  • the compounds of general formula I according to the invention can be prepared by using a compound of general formula II
  • R 1 and R 2 have the meanings given in general formula I under R 1 and R 2 and R 1 and R 2 can differ from R 1 and R 2 in that the oxidation state on the sulfur does not yet have to correspond to the final one ,
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by conventional methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the salts are prepared in the customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in the customary manner.
  • R is R 4 and R 5 and R 'is R 1 and R 2 of the general formula I.
  • substituents can also take place in a transformation following the formation of the indirubins.
  • the synthesis of the indirubins can be carried out, for example, analogously to the reaction described in the literature by reacting the corresponding isatin with an indoxy acetate. To increase the yield and minimize side reactions, the reaction should take place under protective gas (e.g. argon, nitrogen).
  • protective gas e.g. argon, nitrogen.
  • the general technique of synthesis is described in Ref. (G.A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859).
  • the sulfoxides are prepared by implementing the corresponding ones
  • the synthesis of the indirubin sulfoxides can also be carried out by converting suitable starting materials (for example thio-isatins or thio-indoxy acetates) into the corresponding sulfoxides and subsequent condensation to the Indirubines.
  • suitable starting materials for example thio-isatins or thio-indoxy acetates
  • the enantiomers can also be specifically prepared in the presence of suitable catalysts (S. Uemura in Trost, Fleming Comprehensive Organic Synthesis, Volume 7, Pergamon Press, 1991, 777-787).
  • the oxidation can also be carried out in the presence of enzymes (cf. HL Holland, Chem. Rev. 1988, 88, 473-485.).
  • the sulfones are prepared by reacting the corresponding sulfanyl derivatives in the presence of an oxidizing agent; this can be, for example, mCPBA or H 2 O 2 etc.
  • an oxidizing agent for example, mCPBA or H 2 O 2 etc.
  • the prior art is extensively described in the literature (see S. Uemura in Trost, Fleming Comprehensive Organic Synthesis, Volume 7, Pergamon Press, 1991, 757-787).
  • the synthesis of the indirubin sulfoxides can also be carried out by converting suitable starting materials (for example thio-isatins or thio-indoxy acetates) into the corresponding sulfoxides and subsequent condensation to give the indirubins.
  • the oximes are synthesized by reacting the corresponding carbonyl compound with hydroxylamine, analogously to the procedure known in the literature (C. Li et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. (1996), 69, 1621-1627).
  • the oxime ethers are prepared from the corresponding oximes by base-catalyzed etherification in the presence of an alkylating agent.
  • Inorganic or organic bases can be used as the base for this reaction.
  • R has the meaning of R 4 and R 5 , R "has the meaning of R 7 and R 'has the meaning of R 1 and R 2 of the general formula I.
  • the following examples illustrate the preparation of the starting compounds required for the synthesis of the Indirubinderivate.
  • Fig. 1 shows the simplified scheme of cell cycle regulation in vertebrates.
  • CDK2 and CycE-GST fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells were developed by Dr. Dieter Manne, Clinic for Tumor Biology Freiburg. Histone IMS, which was used as the kinase substrate, was purchased from Sigma.
  • CDK2 / CycE 50 ng / measuring point
  • was in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH 8.0, 15 min at 22 ° C. in the presence of different concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M).
  • CDK1 and CycB-GST fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells were developed by Dr. Dieter Marme, Clinic for Tumor Biology Dortmund. Histone IIIS, which was used as the kinase substrate, was purchased from Sigma.
  • CDK1 / CycB 50 ng / measuring point
  • was in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH 8.0 for 15 min at 22 ° C. in the presence of different concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M).
  • CDK4 and CycD1-GST fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells were developed by Dr. Dieter Manne, Clinic for Tumor Biology Freiburg.
  • the kinase substrate, a GST fusion protein of the 20 kD C-terminal fragment of the Rb protein was developed by Dr. Dieter Marme, Clinic for Tumor Biology Dortmund.
  • CDK4 / CycD1 (200 ng / measuring point) was in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH 8.0, for 15 min at 22 ° C. in the presence of different concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M). 10 mM MgCl 2 , 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.5 ⁇ M adenosine trisphosphate (ATP), 1 ⁇ g / measuring point C-terminal Rb-GST fusion protein, 0.2 ⁇ Ci / measuring point 33 P. -gamma ATP, 0.05% NP40, 12.5% dimethyl sulfoxide].
  • the reaction was stopped by adding EDTA solution (250 mM, pH 8.0, 14 ⁇ l / measuring point). 10 ⁇ l of each reaction mixture were applied to P30 filter strips (Wallac), and 33 P-ATP which had not been incorporated was removed by washing the filter strips three times for 10 min in 0.5% strength phosphoric acid. After the filter strips had dried for 1 hour at 70 ° C., the filter strips were covered with scintillator strips (MeltiLex TM A, Wallac) and baked at 90 ° C. for 1 hour. The amount of 33 P incorporated (substrate phosphorylation) was determined by scintillation measurement in a gamma radiation measuring device (Wallac).
  • Cultivated human tumor cells (as indicated) were plated at a density of 5000 cells / measuring point in a 96-well multititer plate in 200 ⁇ l of the corresponding growth medium. After 24 hours, the cells of one plate (zero plate) were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was stained with fresh culture medium (200 ⁇ l) containing the test substances in various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01 - 30 ⁇ M; the final concentration of the solvent dimethyl sulfoxide was 0.5%) were replaced. The cells were incubated for 4 days in the presence of the test substances.

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Abstract

Es werden Sulfanyl-Indirubinderivate, deren Herstellung und deren Zwischenprodukte zur Herstellung, sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung von Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akuten neurodegenerativen Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen, beschrieben.

Description

Schwefelhaltige Indirubinderivate, deren Herstellung und
Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft schwefelhaltige Indirubinderivate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Aus der traditionellen chinesischen Heilmedizin ist bekannt, daß Indirubin und einige Indirubin-Derivate wirksam gegen bestimmte Formen des Krebses sind. So zeigen lndirubin-3'-oxim-methylether und lndirubin-3'-oxim-ethylether neben antineoplastischen Wirkungen auch eine in vitro Hemmwirkung auf verschiedene Leukämiezellinien aus Patienten mit akuter lymphatischer, akuter myeloischer und chronisch granulozytärer Leukämie (Li et al., 1996, Bull. Chem. Soc. Japan, 69, 1621-1627 und Tian et al., 1995, Chemical Research in Chinese Universities, 11 , 75-78).
Bereits im Jahre 1913 wurde vom Kaiserlichen Patentamt ein Patent auf die Herstellung von Alkylethem der Indirubinoxime erteilt (Nr. 282278).
Die Synthese ausgewählter Indirubin-Derivate, sowie deren Eigenschaft als aktive Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs, so zum Beispiel als Zubereitung des Naturcocktails "Dang Gui Lu Hui Wan" wird in Chinese J. Intern. Med. 15, 86-88, (1979) beschrieben.
Grundlegende Arbeiten zur Synthese von Indirubin und Indirubinderivaten sind in G.A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859 beschrieben.
Weiterhin wird eine pharmakologische Wirkung einiger Indirubin-Deπvate in der WO 99/62503 beschrieben.
Aufgrund der interessanten Eigenschaften der Verbindungsklasse besteht nach wie vor ein großer Bedarf an selektiveren und insbesondere wirksameren Indirubin-Derivaten zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen. Hierzu zählt zum Beispiel Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen.
Es wurde nun gefunden, daß schwefelhaltige Indirubinderivate der allgemeinen Formel I,
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in der
R1 und R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C-1-C10- Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes C-|-Cι8-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Ci-Cβ-Alkyl,
Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, - N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR5-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, R3 für Sauerstoff, Schwefel, Selen, Tellur oder die Gruppe =NOR7 oder
=NR9 steht, R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C-1-C10- Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes C-ι-Cι8-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6- Alkoxy substituiertes Aryl, Benzyl, Benzyloxy oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, - CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, - SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, und R6 für Wasserstoff, ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder
Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Amino, d-C6-Alkyl und/ oder C-ι-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, oder R1 und R2 oder R4 und R5 unabhängig voneinander einen Ring mit 1 bis 4 -CH2-Gruppen bilden, die unabhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, Cι-Cι0-Alkoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertem CrCι8-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6- Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Ci-Cβ-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl,
Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid, oder einer -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -NHCO-Cι-C6-Alkyl- Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder einer
-S(O)nR6-Gruppe; oder einen O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, substituiert sind, R7 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl, C2-C18-Alkenyl, C3-C8-
Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht,
R9 für Wasserstoff, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Carboxy-,
Phosphoryl- oder Sulfonat- Gruppen substituiertes C-t-C18-Alkyl oder für eine gegebenenfalls mit Aralkyl oder Sulfonat substituierte Aryl-
Gruppe mit ein oder mehreren Heteroatomen steht,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder
C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder
R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3-C8- Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten,
M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes C-ι-Cι8-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C-ι-C6-Alkyl oder Cr C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, n 0, 1 oder 2 ist und mindestens einer der Reste R1, R2, R4, R5 mit einer -S(O)nR6-Gruppe substituiert ist, sowie deren optische Isomeren und Salze, eine gegenüber den bekannten
Indirubinderivaten überraschende und zudem signifikant bessere Wirkung am isolierten Enzym als auch an der Zelle zeigen.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl und Octadecyl zu verstehen, wobei C-μ -
Alkylreste bevorzugt werden. Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Cycloheptyl und Cyclooctyl zu verstehen.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl zu verstehen, wobei die
Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Cycloalkyl und Cycloalkenyl können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und enthalten 2 - 18, bevorzugt 2 - 10, insbesondere bevorzugt 2 - 6 C-Atome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl,
But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-
1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3- en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl,
Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate davon.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1- Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 für die Gruppe -S(0)„ R6 steht
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Sauerstoff oder die Gruppe =NOR7 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C-1-C10- Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-C-|8-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6- Alkoxy substituiertes Aryl, Benzyl, Benzyloxy oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, CrC6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat,
Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -NHCO-d-Ce-Alkyl-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder
Disaccharide, stehen, und R6 für Wasserstoff oder C C18-Alkyl steht, oder R1 und R2 oder
R4 und R5 unabhängig voneinander einen Ring mit 1 bis 4 -CH2-Gruppen bilden, die unanhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, Cι-C10-Alkoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertem Cι-Cι8-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C Ce-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6- Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder C Cβ-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C -Methylencycloalkyl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl,
Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid, oder einer -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -NHCO-C C6-Alkyl- Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder einer
-S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe er Mono- oder Disaccharide, substituiert sind, R7 für Wasserstoff, C2-C18-Alkenyl, oder Cι-Cι8-Alkyl steht, R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes CrC18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder
C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3-C8- Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten,
M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes Cι-C18-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Ci-Cβ-Alkyl oder C C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für die Gruppe -S(O)„ R6 steht R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Sauerstoff oder die Gruppe =NOR7 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C1-C10- Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Crds-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C-ι-C6-Alky, Hydroxy, Amino und/ oder d-C6- Alkoxy substituiertes Aryl, Benzyl, Benzyloxy'oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl,
Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C -Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, CrC6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe,
-CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -NHCO-d-Ce-Alkyl-Gruppe -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder
Disaccharide, stehen, und R6 für d-Ce-Alkyl steht, R7 für Wasserstoff oder C2-C6-Alkenyl steht,
R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-, Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes CrC 8-Alkyl, Aryl, Hetero- aryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes CrCι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder
C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3-C8- Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten, M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes Cι-Cι8-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, d-C6-Alkyl oder d- d-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
Als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
R1 für die Gruppe S(0)n R6 steht,
R2 für Wasserstoff steht, R3 für Sauerstoff oder die Gruppe -NOR7 steht,
R4 für Wasserstoff, Benzyloxy oder für eine -NHCOCH3-Gruppe steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für d-Ce-Alkyl steht, R7 für Wasserstoff oder C2-C6-Alkenyl, steht, und n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen cyclin- abhängige Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: Die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Ser/Thr-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK Cyc Paare sind beispiels- weise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus-CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK-Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDK5, zeichnet sich dadurch aus, daß sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist.
Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Points", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluß der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko- Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen
Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptioneile Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H.S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101 , 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDK's ist mit dem Überschreiten des "Restπction Points" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluß ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet sobald die Zellen in die S- Phase eingetreten sind. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Abb. 1). Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA-Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist. Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden
Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Thr- und Tyr- Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriktion Points" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1 , wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 du'rch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21 , p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1 ,2,4,6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6-Komplexe.
Oberhalb dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzykluses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1 -Kontrollpunkt stellt sicher, daß die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zelizyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA- Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.
Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in
Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression).
Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc-Komplexe eine entscheidende Position während der Zelizyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zelizyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell- permeabler Peptide führte zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chen Y.N.P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96, 4325-4329).
Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht . Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zelizyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren
Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T.M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D.W. & Garrett M.D. (2000). Inhibitors of cyclin- dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G.R. & Chang Y.T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A.M. & Sausville E.A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376- 387).
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und
Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine
Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der cyclin-abhängigen Kinasen, wie CDK1 ,
CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen- Synthase-Kinase (GSK-3B). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000019_0001
in der R und R die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000019_0002
III
in der R1 und R2 die in der allgemeinen Formel I unter R1 und R2 angegebenen Bedeutungen haben und R1 und R2 sich von R1 und R2 insofern unterscheiden können, daß die Oxidationsstufe am Schwefel noch nicht der endgültigen entsprechen muß.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher weise die Lösung aufarbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt im wesentlichen nach folgendem Schema:
Figure imgf000021_0001
Hierin steht R für R4 und R5 und R' für R1 und R2 der allgemeinen Formel I.
Darüber hinaus kann das Einführen von Substituenten auch in einer der Bildung der Indirubine nachgeschalteten Transformation erfolgen.
Die Synthese der Indirubine kann beispielsweise analog zu der in der Literatur beschriebenen Umsetzung durch Reaktion des entsprechenden Isatins mit einem Indoxylacetat erfolgen. Zur Erhöhung der Ausbeute und der Minimierung von Nebenreaktionen sollte die Umsetzung unter Schutzgas (z.B. Argon, Stickstoff) erfolgen. Die generelle Technik der Synthese ist in der Lit..(G.A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859) beschrieben.
Die Darstellung der Sulfoxide erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden
Sulfanyl-Derivate in Gegenwart eines Oxidationsmittels. Dies kann beispielsweise mCPBA oder H2O2 etc. sein. Der Stand der Technik ist in der Literatur umfassend beschrieben (vgl. S. Uemura in Trost, Fleming Comprehensive Organic Synthesis, Volume 7, Pergamon Press, 1991 , 757-787; M. Madesciaire, Tetrahedron, 4,1986, 5459-5495; J. Drabowicz, M. Mikolajczyk Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45-89). Alternativ kann die Synthese der Indirubin-Sulfoxide auch durch Überführung geeigneter Ausgangsmaterialien (beispielsweise Thio-Isatine oder Thio- Indoxylacetate) in die entsprechenden Sulfoxide und anschließende Kondensation zu den Indirubinen erfolgen. In Gegenwart geeigneter Katalysatoren lassen sich ebenfalls gezielt die Enantiomere darstellen (S. Uemura in Trost, Fleming Comprehensive Organic Synthesis, Volume 7, Pergamon Press, 1991 , 777-787). Ferner ist auch die Oxidation in Gegenwart von Enzymen durchführbar (vgl. H. L. Holland, Chem. Rev. 1988, 88, 473-485.).
Die Darstellung der Sulfone erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Sulfanyl-Derivate in Gegenwart eines Oxidationsmittels; dies kann beispielsweise mCPBA oder H2O2 etc. sein. Der Stand der Technik ist in der Literatur umfassend beschrieben (vgl. S. Uemura in Trost, Fleming Comprehensive Organic Synthesis, Volume 7, Pergamon Press, 1991 , 757-787). Alternativ kann die Synthese der Indirubin-Sulfoxide auch durch Überführung geeigneter Ausgangsmaterialien (beispielsweise Thio-Isatine oder Thio-lndoxylacetate) in die entsprechenden Sulfoxide und anschließende Kondensation zu den Indirubinen erfolgen.
Die Synthese der Oxime erfolgt durch Umsetzung der korrespondierenden Carbonylverbindung mit Hydroxylamin, analog zu der in der Literatur bekannten Vorschrift (C. Li et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. (1996), 69, 1621-1627).
Die Darstellung der Oxim-Ether (siehe Schema) erfolgt aus den korrespondierenden Oximen durch Basen-katalysierte Veretherung in Gegenwart eines Alkylierungsmittels. Als Base für diese Umsetzung können anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Als Solvens finden protisch oder
Figure imgf000022_0001
aprotische polare Medien Verwendung. In dem Schema hat R die Bedeutung von R4 und R5, R" die Bedeutung von R7 und R' die Bedeutung von R1 und R2 der allgemeinen Formel I. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der für die Synthese der Indirubinderivate benötigten Ausgangsverbindungen.
Herstellung der Isatine
A-1 ) 5-Methy lsulfanyl-1 f -indole-2,3-dione
Die Synthese des 5-Methylsulfanyl-1H-indole-2,3-diones erfolgt analog der in der Literatur beschriebenen Vorschrift (vgl. K. Brand, E. Völker, Arch. Pharm. 1934, 272, 257-268). Die Synthese zu Isatinen kann aber auch durch Lithiierung der entsprechenden Edukte und anschliessender Kondensation (vgl. P. Hewawasam, N.A. Meanwell, Tetrahedron Leu. 1994, 35, 7303-7306) oder durch Palladiumkatalysierte Umsetzung in Gegenwart von Kohlenstoffmonoxid (vgl. K. Smith, G.A. El-Hiti, A.C. Hawes, Synlett, 1999, 945-947) erfolgen.
Figure imgf000023_0001
1H-NMR (DMSO-D6): δ 2.48 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 9 Hz)', 7.42 (dd, 1H, J = 3 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 9 Hz, J = 3 Hz), 11.05 (s, 1 H). MS (ESI): 193 (43) (M), 165 (100), 122 (80). Schmelzpunkt: 170°C (Zersetzung)
A-2) 5-Methy Isulfony 1-1 H-indole-2,3-dione
193 mg (1.0 mmol) 5-Methylsulfanyl-1H-indole-2,3-dione wurden bei Raumtemperatur in 12 mL Dichlormethan gelöst und portionsionsweise mit ingesamt 496 mg (2.3 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 24 h bei Raumtemp gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure kraftig angesäuert und erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel erhielt man 59 mg (26%) des gewünschten Produktes.
Figure imgf000024_0001
1H-NMR (DMSO-D6): δ 3.22 (s, 3H), 7.12 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.10 (dd, 1 H),
1 1.47 (s, 1 H).
MS (ESI): 225 (38) (M), 197 (100).
Schmelzpunkt: 260-263°C
B-1) Herstellung der Indoxylacetate
Die Synthese der Indoxyl-Acetate erfolgt analog zu dem in der Lit. (Friedlaender, Bruckner, Justus Liebigs Ann. Chem. 1912, 388) genannten Verfahren. Sofern die Verbindungen kommerziell verfügbar waren, wurden diese ohne vorhergehende Reinigung für die Synthese eingesetzt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1.0
5- ethylsulfanyl-indirubin
22 ml Methanol, p.a., werden in einem Kolben unter Stickstoff vorgelegt. Nacheinander gibt man 467 mg (2.58 mmol) Indoxylacetat, 500 mg (2.58 mmol) 5- Methylsulfanyl-1/-/-indole-2,3-dione und 603 mg (5.69 mmol) Natriumcarbonat hinzu und entgast die Reaktionsmischung für 20 Minuten mittels Durchleiten von Stickstoff. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Rückstand wird aus heißem Ethanol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Man isolierte das gewünschte Produkt in Form dunkelvioletter Kristalle (503 mg, 63%). Durch Kristallisation der Mutterlauge konnten weitere 13% (101 mg) der gewünschten Verbindung erhalten werden.
Figure imgf000026_0001
1H-NMR (Aceton-D6): δ 2.56 (s, 3H), 6.98 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.10 (dt, 1 H, J = 7 Hz), 7.28 (dd, 2H), 7.43 (dd, 1 H), 7.63 (dt, 1 H), 7.73 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.89 (br s, 1 H), 10.83 (br s, 1 H). MS % (ESI): 308 (100) (M+H).
Schmelzpunkt: >210 °C (Ethanol) In analoger Verfahrensweise wird auch folgende Verbindung hergestellt:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Beispiel 2.0
5-Methylsulfinyl-indirubin
200 mg (0.5 mmol) 5-Methylsulfanyl-indirubin werden in 50 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird langsam mit 125 mg (0.65 mmol) m- Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, arbeitet wäßrig mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung auf und trocknet die organische Phase über Natrumsulfat. Die abschließende chromatographische Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel liefert das gewünschte Produkt in Form tiefvioletter Kristalle (75 mg, 36%)
Figure imgf000028_0001
1H-NMR (Aceton-De): δ 3.04 (s, 3H), 7.10 (dt, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.48 (dd, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.73 (dd, 1 H), 9.18 (d, 1 H), 10.92 (br s, 1 H), 11.02 (br s, 1 H). MS % (ESI): 325 (100) (M+H); 309 (57) (M-O). Schmelzpunkt: 284 °C (Ethanol)
Beispiel 4.0
5-Methylsulfanyl-3'-hydroyimino-indirubin
50 mg (0.16 mmol) 5-Methylsulfanyl-indirubin werden in 1 ml Ethanol gelöst.
Nacheinander werden 50 mg (0.72 mmol) Hydroxylammoniumchlorid und 200 mg (3.56 mmol) festes Kaliumhydroxid hinzugegeben. Die Reaktionmischung wird am Rückfluß erwärmt. Nach einer Stunde wird die Reaktionmischung abgekühlt und mit Wasser versetzt. Man filtriert den Feststoff ab und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält das Produkt in Form roter Nadeln (10 mg, 31 %).
Figure imgf000029_0001
MS % (ESI): 324 (98) (M+H); 308 (100) (M-NOH). Schmelzpunkt: 156 °C
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Beispiel 5.0
5-Methylsulfanyl- 5'-N-acetylindirubin
121 mg ( 0,52 mmol ) der Verbindung
Figure imgf000031_0001
und 127 mg ( 0,5 mmol ) der Verbindung
Figure imgf000031_0002
werden in 3 ml Eisessig aufgeschlemmt, mit 0,1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und dann unter Argon-Atmosphäre 5 Stunden bei 90 °C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Ethanol verdünnt. Anschließend werden die Kristalle abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 53% der Theorie an Verbindung
Figure imgf000031_0003
DMSO-d6 : 2.05 (3 H, s), 6.87 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d d, J = 8 Hz,1 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.6 (1 H, d d, J = 8 Hz, 1 Hz), 8.0 (1 H, d, J = 1 Hz), 8.8 (1 H, d, J = 1 Hz), 10.05 (1 H, s), 10.89 (1 H, s), 10.98 (1 H, s). El : M+ 365 (100 %), 323 (40 %), 280 (18 %). In analoger Verfahrensweise wird auch folgende Verbindung hergestellt:
Figure imgf000032_0001
El: M+ 414 (30%), 323 (100%), 91 (70%).
Beschreibung der Abbildung
Fig. 1 zeigt das vereinfachte Schema der Zellzyklusregulation in Vertebraten.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1
CDK2/CycE Kinase Assay
Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Manne, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IMS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Meßpunkt Histon INS, 0,2 μCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 14 μl/Meßpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch 'dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. Beispiel 2
CDK1/CycB Kinase Assay
Rekombinante CDK1- und CycB-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marme, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. CDK1/CycB (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 μCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 14 μl/Meßpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit
Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt.
Beispiel 3
CDK4/CycD1 Kinase Assay
Rekombinante CDK4- und CycD1-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Manne, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Das Kinase-Substrat, ein GST- Fusionsprotein des 20 kD C-terminalen Fragmentes des Rb Proteins, wurde von Dr. Dieter Marme, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten.
CDK4/CycD1 (200 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 1 μg/Meßpunkt C-terminales Rb-GST-Fusionsprotein, 0,2 μCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 14 μl/Meßpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. Beispiel 4
Proliferationsassay
Kultivierte humane Tumorzellen (wie angegeben) wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-well Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zeilproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11 %igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet. ebnisse der Tests sind in den nachfolgenden Tabellen aufgeführt.
Figure imgf000038_0001
Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen
Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit strukturnahen bekannten Verbindungen sowohl im Enzym-Test als auch im Zelltest verglichen. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Figure imgf000039_0001
Me = Methyl
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Aus der Tabelle ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl im Enzym-Test, als auch im Zeil-Test deutlich höhere Aktivitäten am Enzym und in MCF-7-Zellen als die aus dem engsten Stand der Technik (WO99/62503) bekannten Verbindungen aufweisen. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen weit überlegen. Zu beachten ist hierbei, daß der Substituent an R1 entscheidend für die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist und die übrigen Substituenten keine wesentliche Änderung der Wirksamkeit der Grundverbindungen bewirken.

Claims

Patentansprüche
1. Schwefelhaltige Indirubinderivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000041_0001
in der
R1 und R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-C10-Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl,
Hydroxy, Amino und/ oder CrC6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl,
Hydroxy, Amino und/ oder CrC6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, - CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -SO2NR 0R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-
Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, R3 für Sauerstoff, Schwefel, Selen,Tellur oder die Gruppe =NOR7 oder =NR9 steht, R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Ci-Cio-Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-C-|8-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, CrC6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder CrCβ-Alkoxy substituiertes Aryl,
Benzyl, Benzyloxy oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Ci-Cθ-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder CrCε-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder
C3-C7-Methylencycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C-6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder CrCε-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM- Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-
Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -NHCO-Cι-C6-Alkyl-Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(0)nR6- Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, und R6 für Wasserstoff, ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-C18-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkyl und/ oder d-Ce-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-
Cycloalkyl steht, oder
R1 und R2 oder
R4 und R5 unabhängig voneinander einen Ring mit 1 bis 4 -CH2-Gruppen bilden, die unabhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, Cι-Cι0-Alkoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertem C-|-Cι8-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder C-ι-C6-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder CrCβ-Alkoxy substituiertem
Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid, oder einer -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder einer -S(O)nR6- Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die
Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, substituiert sind, R7 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-C-ι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-,
Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R9 für Wasserstoff, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit
Carboxy-, Phosphoryl- oder Sulfonat- Gruppen substituiertes C-ι-Cι8-Alkyl oder für eine gegebenenfalls mit Aralkyl oder Sulfonat substituierte Aryl-Gruppe mit ein oder mehreren
Heteroatomen steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes Ci- Cι8-Alkyl, Aryl, Hetero-aryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes C
Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3- C8-Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere
Heteroatome enthalten kann, bedeuten, M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere
Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes Cι-C18-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6- Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, n 0, 1 oder 2 ist und mindestens einer der Reste R1, R2, R4, R5 mit einer -S(O)nR6-Gruppe substituiert ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der R1 für die Gruppe -S(O)n R6 steht
R2 für Wasserstoff steht, R3 für Sauerstoff oder die Gruppe =NOR7 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Ci-Cio-Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-C-|8-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl,
Hydroxy, Amino und/ oder CrC6-Alkoxy substituiertes Aryl, Benzyl, Benzyloxy oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder C -C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylen-cycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C-ι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder
Cι-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM- Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11- Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -NHCO-CrCβ-Alkyl-Gruppe, - SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6-
Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, und R6 für Wasserstoff oder d-Cι8-Alkyl steht, oder R1 und R2 oder R4 und R5 unabhängig voneinander einen Ring mit 1 bis 4 -CH2-Gruppen bilden, die unanhängig voneinander gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, Cι-Cι0-Alkoxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertem Cι-Cι8-AIkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder CrC6-Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, CrC6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Ci-Cβ-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder CrC6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid, oder einer -COM-Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11-Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder einer -S(O)nR6- Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder
Disaccharide, substituiert sind, R7 für Wasserstoff, C2-Cι8-Alkenyl oder d-C18-Alkyl steht,
R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-,
Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R 0 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes d- Cι8-Alkyl, Aryl, Hetero-aryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Ci- C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder
R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3- C8-Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten, M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes d-Cι8-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, d-C6- Alkyl oder d-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, in der
R1 für die Gruppe -S(O)π R6 steht R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Sauerstoff oder die Gruppe =NOR7 steht,
R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes d-Cio-Alkoxy; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-C 8-Alkyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, CrCβ-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder d-C6-A!koxy substituiertes Aryl, Benzyl, Benzyloxy oder Heteroaryl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, d-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Ci-Cε-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-CycloalkyI, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylen-cycloalkyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, d-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder d-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid; oder eine -COM- Gruppe, -COOM-Gruppe, -CH2COOM-Gruppe, -CONR10R11- Gruppe, -NR10R11 -Gruppe, -NHCO-d-C6-Alkyl-Gruppe, -
SO2NR10R11-Gruppe, -N=N-R8-Gruppe oder eine -S(O)nR6- Gruppe; oder ein O-Glykosid oder N-Glykosid, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, stehen, und
R6 für d-Ce-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder C2-C6-Alkenyl ste it,
R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Carboxyl-,
Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder Amino substituiertes Ci- C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl; oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes d- Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl bedeuten, oder
R10 oder R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe ein C3- C8-Cycloalkyl bildet, welches ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten, M für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine oder mehrere
Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes d-C18-Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, d-Ce- Alkyl oder d-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchenl bis 3, in der
R1 für die Gruppe S(O)n R6 steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Sauerstoff oder die Gruppe -NOR7 steht,
R4 für Wasserstoff, Benzyloxy oder für eine -NHCOCH3-Gruppe steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für d-C6-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder C2-C6-Alkenyl steht, und n 0, 1 oder 2 ist, sowie deren optische Isomeren und Salze.
5. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter
Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen
Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative
Erkrankungen und virale Infektionen.
9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 7 bis 8 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
10. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, als Inhibitoren der cyclin-abhärfgigen Kinasen.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 oder CDK9 ist.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, als Inhibitoren der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK- 3ß).
13. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
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