WO1997011944A1 - Improved process for producing 9-(2-hydroxyethoxy)-methylguanine (acyclovir) - Google Patents

Improved process for producing 9-(2-hydroxyethoxy)-methylguanine (acyclovir) Download PDF

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WO1997011944A1
WO1997011944A1 PCT/EP1996/004230 EP9604230W WO9711944A1 WO 1997011944 A1 WO1997011944 A1 WO 1997011944A1 EP 9604230 W EP9604230 W EP 9604230W WO 9711944 A1 WO9711944 A1 WO 9711944A1
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hydroxyethoxy
guanine
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PCT/EP1996/004230
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Herbert Hansen
Stefan Wolfgang Scheuplein
Klaus STUHLTRÄGER
Klaus Bauer
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Boehringer Ingelheim Kg
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Definitions

  • guanine or acyclovir and its pharmaceutically acceptable salts have antiviral activity against various types of viruses.
  • acyclovir has proven itself in the treatment of infections, in particular, which are caused by herpes simplex and herpex keratitis. This active ingredient is also used successfully in the treatment of varicella zoster infections.
  • the object of the present application is therefore to provide an improved production process for 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine provide, which makes it possible to overcome the disadvantages known from the prior art and to provide acylclovir in higher yield and greater purity - without having to carry out complex cleaning operations.
  • This object is achieved by dissolving or suspending N2,9-diacetylguanine in an organic solvent which is immiscible with acetic anhydride - preferably a branched or unbranched aliphatic hydrocarbon, particularly preferably n-octane or ethylcyclohexane - and in the presence of a strong protonic acid -
  • acetic anhydride preferably a branched or unbranched aliphatic hydrocarbon, particularly preferably n-octane or ethylcyclohexane - and in the presence of a strong protonic acid -
  • an organic sulfonic acid derivative such as an alkyl or aryl sulfonic acid, particularly preferably in the presence of p-toluenesulfonic acid monohydrate - heated to a temperature in an interval of 110 to 200 ° C - preferably 120 to 150 ° C and particularly preferably to a temperature of 125 °
  • reaction mixture is then cooled gently - preferably to a temperature of approximately 80 ° C. -, the organic phase is separated off and substituted by an aprotic solvent in which 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 - acetylguanine is not soluble - this is preferably an - optionally cyclic - ether, such as tetrahydrofuran or a dialkyl ketone and particularly preferably acetone or methyl / so-butyl ketone - heated to the reflux temperature for a short period of time - preferably 5 minutes - and then left over a Stand for a period of approx. 12 hours at a temperature of approx. 20 ° C.
  • an aprotic solvent in which 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 - acetylguanine is not soluble - this is preferably an - optionally cyclic - ether, such as t
  • the resulting suspension is then separated off, for example suctioned off, and with a solvent in which the 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 -acetylguanine thus prepared is insoluble - preferably with the solvent which was previously used as the reaction medium and particularly preferably with acetone - washed and then vacuumed dry.
  • the 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 -acetylguanine thus worked up is then dissolved in the aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide - preferably in sodium hydroxide solution and particularly preferably in 20% by weight sodium hydroxide solution - and at a temperature at an interval of 40 to 100 C C - preferably 50 to 80 ° C and particularly preferably at a temperature of 60 ° C - stirred until thin layer chromatography no more Diacetylacyclovir is detectable.
  • the aqueous reaction mixture is then concentrated, preferably under reduced pressure, particularly preferably at a pressure of 20 mbar and at a temperature of 50 ° C., and the alkali metal or alkaline earth metal salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine thus prepared is added reduced temperature - preferably at a temperature of 5 ° C - crystallized.
  • the crystals are then separated off, filtered off with suction and with the cooled aqueous solution of an alkali metal salt or hydroxide or an alkaline earth metal salt or hydroxide - preferably with the aqueous solution of an alkali metal hydroxide or halide and particularly preferably with 30% by weight sodium hydroxide solution or saturated sodium chloride solution washed.
  • the crude product obtained in this way is then dissolved in water and treated with an adsorbent such as e.g. Activated carbon - offset.
  • the solution thus obtained is then simultaneously with the aqueous solution of a mineral acid - preferably with the aqueous solution of a hydrohalic acid, particularly preferably with concentrated hydrochloric acid - at an elevated temperature - preferably at a temperature in an interval of 40 to 90 ° C, particularly preferably at one temperature of 60 ° C - added dropwise in water, so that the pH is always in a range from 5 to 12 - preferably 5.5 to 10 and particularly preferably in the range 6 to 7.
  • the solution is cooled - preferably to a temperature in an interval of 2 to 10 ° C and more preferably to a temperature of 5 ⁇ C - from sucks the precipitating 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine and dried to Residue at elevated temperature - preferably at 50 ° C.
  • the reaction mixture is then cooled to 80 ° C., the stirrer is switched off and the upper transparent phase (approx. 150 ml) is removed using an immersion tube.
  • 150 ml of acetone are added and the mixture is heated at the reflux temperature for 5 minutes.
  • the reaction mixture is then left to stand at room temperature for 12 hours.
  • the suspension is then filtered off and washed with acetone. 80 g of the 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 -acetyl-guanine thus obtained are sucked dry.
  • the resulting filter cake is poured into 280 ml of 20 wt .-% sodium hydroxide solution and stirred for 2 hours at a temperature of 60 C. Subsequently, ⁇ distilled to approximately 100 ml of water in vacuo (20 mbar, 50 ° C) and recrystallized thereafter Sodium salt of acyclovir at 5 ° C. The crystals are filtered off with suction and washed with 30% by weight NaOH at 5 ° C. This gives 160 g of the sodium salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methylguanine (wet weight).

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

The present invention concerns an improved process for producing 9-[(2-hydroxyethoxy)-methyl]guanine (acyclovir).

Description

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]- -guanin (Acyclovir)Improved process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] - guanine (acyclovir)
9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin oder auch Acyclovir sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze besitzt eine antivirale Aktivität gegenüber verschiedenen Arten von Viren. Unter anderem hat sich Acyclovir bei der Behandlung insbesondere von Infektionen, welche durch Herpes Simplex und Herpex Keratitis hervorgerufen werden, bewährt. Ebenso wird dieser Wirkstoff bei der Behandlung von Varicella Zoster Infektionen erfolgreich eingesetzt.9 - [(2-Hydroxyethoxy) methyl] guanine or acyclovir and its pharmaceutically acceptable salts have antiviral activity against various types of viruses. Among other things, acyclovir has proven itself in the treatment of infections, in particular, which are caused by herpes simplex and herpex keratitis. This active ingredient is also used successfully in the treatment of varicella zoster infections.
Aufgrund der weiten Verbreitung insbesondere von Herpes Infektionen besteht weltweit demgemäß ein hoher Bedarf an diesem Wirkstoff.Due to the widespread use of herpes infections in particular, there is a high demand for this active ingredient worldwide.
Verfahren zur Herstellung von 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanin sind aus dem Stand der Technik bekannt. - So wird z.B. in der US-Patentschrift 4 146 715 ein Verfahren ausgehend von N2,9-Diacetylguanin offenbart. Dabei wird Diacetylguanin mit einem Diester von 2-Oxa-1 ,4-butandiol mit einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure im Rahmen einer thermisch induzierten Kondensationsreaktion unter Säurekatalyse umgesetzt. Im Stand der Technik wird dabei bevorzugt das 2-Oxa-1 ,4-butandiol-diacetat als Esterkomponente eingesetzt.Methods for producing 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine are known from the prior art. - So e.g. in U.S. Patent 4,146,715 discloses a process based on N2,9-diacetylguanine. Diacetylguanine is reacted with a diester of 2-oxa-1,4-butanediol with a lower aliphatic or aromatic carboxylic acid in the course of a thermally induced condensation reaction with acid catalysis. In the prior art, 2-oxa-1,4-butanediol diacetate is preferably used as the ester component.
Nach der Abspaltung der im Reaktionsprodukt verbliebenen Acetylgruppen, der Aufarbeitung und Reinigung kann auf diese Weise das 9-[(2- Hydroxyethoxy)methyl]guanin - Acyclovir - gewonnen werden.After the acetyl groups remaining in the reaction product have been split off, worked up and purified, 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine - acyclovir - can be obtained in this way.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, die diese Syntheseroute nutzen, weisen jedoch gravierende Nachteile in Hinblick auf Ausbeute und Produktreinheit auf, die diese Verfahren - insbesondere im Hinblick auf die Herstellung in einer industriellen Größenordnung - als unbrauchbar erscheinen lassen. So erfolgt die Reinigung gemäß der US-Patentschrift 4 146 715 auf dem Wege der Säulenchromatographie Insbesondere im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit weisen diese Verfahren den Nachteil auf, daß als Nebenprodukt Guanin auftritt, welches aus dem gewünschten Endprodukt höchstens in einer analytischen Ansatzgröße mit einem vertretbaren Aufwand abgetrennt werden kann.However, the processes known from the prior art which use this synthesis route have serious disadvantages with regard to yield and product purity, which make these processes appear unusable, in particular with regard to production on an industrial scale. For example, the purification according to US Pat. No. 4,146,715 is carried out by column chromatography. In particular with regard to drug safety, these processes have the disadvantage that guanine occurs as a by-product, which at most can be obtained from the desired end product in an analytical batch size with a justifiable effort can be separated.
Der vorliegenden Anmeldung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Herstellungsverfahren für 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin zur Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile zu überwinden und Acylclovir in höherer Ausbeute und größerer Reinheit - ohne aufwendige Reinigungsoperationen durchführen zu müssen - zur Verfügung zu stellen.The object of the present application is therefore to provide an improved production process for 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine provide, which makes it possible to overcome the disadvantages known from the prior art and to provide acylclovir in higher yield and greater purity - without having to carry out complex cleaning operations.
Gelöst wird diese Aufgabe dadurch, daß man N2,9-Diacetylguanin in einem organischen Lösungsmittel, das mit Acetanhydrid nicht mischbar ist - bevorzugt einem verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt n-Oktan oder Ethylcyclohexan - löst oder suspendiert und in Gegenwart einer starken Protonensäure - bevorzugt einem organischen Sulfonsäurederivat, wie z.B. einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure, besonders bevorzugt in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat - auf eine Temperatur in einem Intervall von 110 bis 200°C - bevorzugt 120 bis 150°C und besonders bevorzugt auf eine Temperatur von 125°C erhitzt und mit 1 -Acetoxy-(2- acetoxymethoxy)ethan versetzt und solange auf Rückflußtemperatur erhitzt bis sich bei der azeotropen Destillation des Acetanhydrids die Bildung eines Azeotrops nicht mehr feststellen läßt.This object is achieved by dissolving or suspending N2,9-diacetylguanine in an organic solvent which is immiscible with acetic anhydride - preferably a branched or unbranched aliphatic hydrocarbon, particularly preferably n-octane or ethylcyclohexane - and in the presence of a strong protonic acid - Preferably an organic sulfonic acid derivative, such as an alkyl or aryl sulfonic acid, particularly preferably in the presence of p-toluenesulfonic acid monohydrate - heated to a temperature in an interval of 110 to 200 ° C - preferably 120 to 150 ° C and particularly preferably to a temperature of 125 ° C and with 1 Acetoxy- (2-acetoxymethoxy) ethane added and heated to the reflux temperature until it is no longer possible to determine the formation of an azeotrope during the azeotropic distillation of the acetic anhydride.
Danach kühlt man das Reaktionsgemisch gelinde ab - bevorzugt auf eine Temperatur von ca. 80°C -, trennt die organische Phase ab und substituiert diese durch ein aprotisches Lösungsmittel, in dem 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N2- acetylguanin nicht löslich ist - bevorzugt ist dies ein - gegebenenfalls cyclischer - Ether, wie z.B. Tetrahydrofüran oder ein Dialkylketon und besonders bevorzugt Aceton oder Methyl-/so-butylketon - erwärmt für eine kurze Zeitspanne - bevorzugt 5 Minuten lang - auf Rückflußtemperatur und läßt anschließend über einen Zeitraum von ca. 12 Stunden bei einer Temperatur von ca. 20°C stehen. Anschließend wird die resultierende Suspension abgetrennt - beispielsweise abgesaugt - und mit einem Lösungsmittel in dem das so hergestellte 9-[(2- Acetoxyethoxy)methyl]-N2-acetylguanin nicht löslich ist - bevorzugt mit demjenigen Lösungsmittel, das zuvor als Reaktionsmedium Verwendung gefunden hat und besonders bevorzugt mit Aceton - gewaschen und anschließend trockengesaugt.The reaction mixture is then cooled gently - preferably to a temperature of approximately 80 ° C. -, the organic phase is separated off and substituted by an aprotic solvent in which 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 - acetylguanine is not soluble - this is preferably an - optionally cyclic - ether, such as tetrahydrofuran or a dialkyl ketone and particularly preferably acetone or methyl / so-butyl ketone - heated to the reflux temperature for a short period of time - preferably 5 minutes - and then left over a Stand for a period of approx. 12 hours at a temperature of approx. 20 ° C. The resulting suspension is then separated off, for example suctioned off, and with a solvent in which the 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 -acetylguanine thus prepared is insoluble - preferably with the solvent which was previously used as the reaction medium and particularly preferably with acetone - washed and then vacuumed dry.
Das so aufgearbeitete 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N2-acetylguanin wird anschließend in der wässerigen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids - bevorzugt in Natronlauge und besonders bevorzugt in 20 Gew.-%iger Natronlauge - gelöst und bei einer Temperatur in einem Intervall von 40 bis 100CC - bevorzugt 50 bis 80°C und besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 60°C - so lange gerührt bis dünnschichtchromatographisch kein Diacetylacyclovir mehr nachweisbar ist. Danach wird die wässerige Reaktionsmischung - bevorzugt unter vermindertem Druck, besonders bevorzugt bei einem Druck von 20 mbar und bei einer Temperatur von 50°C - eingeengt und das so hergestellte Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanins bei erniedrigter Temperatur - bevorzugt bei einer Temperatur von 5°C - auskristallisiert.The 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 -acetylguanine thus worked up is then dissolved in the aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide - preferably in sodium hydroxide solution and particularly preferably in 20% by weight sodium hydroxide solution - and at a temperature at an interval of 40 to 100 C C - preferably 50 to 80 ° C and particularly preferably at a temperature of 60 ° C - stirred until thin layer chromatography no more Diacetylacyclovir is detectable. The aqueous reaction mixture is then concentrated, preferably under reduced pressure, particularly preferably at a pressure of 20 mbar and at a temperature of 50 ° C., and the alkali metal or alkaline earth metal salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine thus prepared is added reduced temperature - preferably at a temperature of 5 ° C - crystallized.
Danach wird das Kristallisat abgetrennt, abgesaugt und mit der gekühlten wässerigen Lösung eines Alkalimetallsalzes oder -hydroxids bzw. eines Erdalkalimetallsalzes oder -hydroxids - bevorzugt mit der wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder -halogenids und besonders bevorzugt mit 30 Gew.-%iger Natronlauge oder gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend wird das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt in Wasser gelöst und mit einem Adsorbens - wie z.B. Aktivkohle - versetzt.The crystals are then separated off, filtered off with suction and with the cooled aqueous solution of an alkali metal salt or hydroxide or an alkaline earth metal salt or hydroxide - preferably with the aqueous solution of an alkali metal hydroxide or halide and particularly preferably with 30% by weight sodium hydroxide solution or saturated sodium chloride solution washed. The crude product obtained in this way is then dissolved in water and treated with an adsorbent such as e.g. Activated carbon - offset.
Anschließend wird die so erhaltene Lösung gleichzeitig mit der wässerigen Lösung einer Mineralsäure - bevorzugt mit der wässerigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure, besonders bevorzugt mit konzentrierter Salzsäure - bei erhöhter Temperatur - bevorzugt bei einer Temperatur in einem Intervall von 40 bis 90°C besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 60°C - in Wasser eingegetropft, so daß der pH-Wert stets in einem Bereich von 5 bis 12 - bevorzugt 5,5 bis 10 und besonders bevorzugt im Bereich von 6 bis 7 liegt. Anschließend kühlt man die Lösung - vorzugsweise auf eine Temperatur in einem Intervall von 2 bis 10°C und besonders bevorzugt auf eine Temperatur von 5βC - ab saugt das dabei ausfallende 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin ab und trocknet den Rückstand bei erhöhter Temperatur - vorzugsweise bei 50°C.The solution thus obtained is then simultaneously with the aqueous solution of a mineral acid - preferably with the aqueous solution of a hydrohalic acid, particularly preferably with concentrated hydrochloric acid - at an elevated temperature - preferably at a temperature in an interval of 40 to 90 ° C, particularly preferably at one temperature of 60 ° C - added dropwise in water, so that the pH is always in a range from 5 to 12 - preferably 5.5 to 10 and particularly preferably in the range 6 to 7. Subsequently, the solution is cooled - preferably to a temperature in an interval of 2 to 10 ° C and more preferably to a temperature of 5 β C - from sucks the precipitating 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine and dried to Residue at elevated temperature - preferably at 50 ° C.
Die eingangs genannte Aufgabe wird durch das in dem folgenden Beispiel beschriebene Verfahren gelöst. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen des Verfahrens werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß das Beispiel und die diesem zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck der Erläuterung und Beschreibung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind. BeispielThe above-mentioned object is achieved by the method described in the following example. Different, different configurations of the method will become apparent to the person skilled in the art from the present description. However, it is expressly pointed out that the example and the description associated with it are provided only for the purpose of explanation and description and should not be regarded as a limitation of the invention. example
71 ,2 g N2,9-Diacetylguanin werden in 170 ml n-Oktan suspendiert. Man gibt 1 ,2 g p-Toluolsulfonsäure Monohydrat zu und erhitzt auf eine Temperatur von 125°C. Anschließend tropft man innerhalb von 30 min 125 ml 1 -Acetoxy-(2- acetoxymethoxy)ethan zu. Man erhitzt 6 Stunden auf Rύckflußtemperatur und entfernt ca. 70 ml schwere Phase durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch.71, 2 g of N 2, 9-diacetylguanine are suspended in 170 ml of n-octane. 1.2 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate are added and the mixture is heated to a temperature of 125.degree. Then 125 ml of 1-acetoxy- (2-acetoxymethoxy) ethane are added dropwise within 30 min. The mixture is heated to the reflux temperature for 6 hours and approximately 70 ml of phase are removed from the reaction mixture by azeotropic distillation.
Danach kühlt man das Reaktionsgemisch auf 80°C ab, schaltet den Rührer aus und entfernt mit einem Tauchrohr die obere durchsichtige Phase (ca. 150 ml). Man gibt 150 ml Aceton zu und erhitzt 5 min auf Rückflußtemperatur. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Suspension wird danach abgesaugt und mit Aceton gewaschen. 80 g des so erhaltenen 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N2-acetyl-guanins werden trockengesaugt.The reaction mixture is then cooled to 80 ° C., the stirrer is switched off and the upper transparent phase (approx. 150 ml) is removed using an immersion tube. 150 ml of acetone are added and the mixture is heated at the reflux temperature for 5 minutes. The reaction mixture is then left to stand at room temperature for 12 hours. The suspension is then filtered off and washed with acetone. 80 g of the 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 -acetyl-guanine thus obtained are sucked dry.
Den resultierenden Filterkuchen gibt man in 280 ml 20 Gew.-%ige Natronlauge und rührt 2 Stunden bei einer Temperatur von 60βC. Anschließend destilliert man ca. 100 ml Wasser im Vakuum (20 mbar, 50°C) ab und kristallisiert danach das Natriumsalz des Acyclovirs bei 5°C aus. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit 30 Gew.-%iger NaOH bei 5°C gewaschen. Man erhält so 160 g des Natriumsalzes des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methylguanins (Feuchtgewicht).The resulting filter cake is poured into 280 ml of 20 wt .-% sodium hydroxide solution and stirred for 2 hours at a temperature of 60 C. Subsequently, β distilled to approximately 100 ml of water in vacuo (20 mbar, 50 ° C) and recrystallized thereafter Sodium salt of acyclovir at 5 ° C. The crystals are filtered off with suction and washed with 30% by weight NaOH at 5 ° C. This gives 160 g of the sodium salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methylguanine (wet weight).
Das Produkt wird in 500 ml Wasser gelöst mit Kohle versetzt und filtriert. Anschließend gibt man diese Lösung zusammen mit ca. 70 ml konz. HCI so in 200 ml auf 60°C temperiertes Wasser, daß der pH-Wert immer im Bereich von 6 bis 7 liegt, kühlt auf 5°C ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei einer Temperatur von 50°C bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält auf diese Weise 48 g (entsprechend 71 % d. Th.) des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-guanins in einer Reinheit von 99.89 (Flächen % - HPLC) wobei der Gehalt an Guanin max. 0.01 % (Flächen % - HPLC) ausmacht. The product is dissolved in 500 ml of water, carbon is added and the mixture is filtered. Then you give this solution together with about 70 ml of conc. HCl in 200 ml of water tempered to 60 ° C so that the pH is always in the range from 6 to 7, cools to 5 ° C, sucks off, washes with water and dries at a temperature of 50 ° C to Constant weight. This gives 48 g (corresponding to 71% of theory) of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine in a purity of 99.89 (area% - HPLC), the guanine content being max. 0.01% (area% - HPLC).

Claims

Patentansprüche claims
1 ) Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin, dadurch gekennzeichnet, daß man N2,9-Diacetylguanin in Gegenwart einer starken Protonensäure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das während der Reaktion gebildete Acetanhydrid entfernt, mit einem Lösungsmittel, in dem das gebildete 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N2- acetylguanin nicht löslich ist, versetzt, dieses isoliert und mittels einer alkalischen reagierenden und zu einer Salzbildung mit dem 9-[(2- Acetoxyethoxy)methyl]-N2-acetylguanin befähigten Verbindung verseift und in das entsprechende Salz überführt und das resultierende Salz des 9-[(2- Hydroxyethoxy)methyl]guanins in Gegenwart eines Adsorbens hydrolysiert und das so herstellte 9-[(2-Hydroxyethoxy)-methyl]guanin isoliert.1) Process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine, characterized in that N 2 , 9-diacetylguanine is reacted in the presence of a strong protonic acid in an organic solvent and the acetic anhydride formed during the reaction is removed with a Solvent in which the 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 -acetylguanine is insoluble is added, this is isolated and reacted with an alkaline and to form salts with the 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N2-acetylguanine capable compound saponified and converted into the corresponding salt and the resulting salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine hydrolyzed in the presence of an adsorbent and the 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine thus produced isolated.
2) Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N29-Diacetylguanin in Gegenwart einer starken organischen Protonensäure in einem Lösungsmittel, das mit Acetanhydrid nicht mischbar ist, umsetzt und das während der Reaktion gebildete Acetanhydrid entfernt, nach beendeter Reaktion das Reaktionsmedium durch ein aprotisches Lösungsmittel, in dem das gebildete θ-^-AcetoxyethoxyJmethylj-N^acetylguanin nicht löslich ist, substituiert und anschließend erhitzt, das ausgefallene 9-[(2- Acetoxyethoxy)methyl)-N2-acetylguanin isoliert, mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids verseift und in das Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz des 9-[(2-Hydroxyethoxy)- methyljguanins überführt und isoliert und dieses in Gegenwart von Aktivkohle unter sauren Bedingungen hydrolysiert und das so hergestellte 9- [(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin isoliert2) Process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine according to Claim 1, characterized in that N 2 9-diacetylguanine is reacted in the presence of a strong organic protonic acid in a solvent which is immiscible with acetic anhydride and the acetic anhydride formed during the reaction is removed and, after the reaction has ended, the reaction medium is replaced by an aprotic solvent in which the θ - ^ - acetoxyethoxy-methyl-N ^ acetylguanine is not soluble, and then heated, the precipitated 9 - [(2-acetoxyethoxy) isolated methyl) -N 2 -acetylguanine, saponified with an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide and converted into the alkali metal or alkaline earth metal salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) - methyljguanine and isolated and hydrolyzed this in the presence of activated carbon under acidic conditions and isolating the 9- [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine thus produced
3) Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man N2,9-Diacetylguanin in einem organischen Lösungsmittel, das mit Acetanhydrid nicht mischbar ist und zu einer Azeotropbildung mit Acetanhydrid befähigt ist, löst oder suspendiert und in Gegenwart einer starken organischen Protonensäure bei einer Temperatur in einem Intervall von 110 bis 200°C mit 1 -Acetoxy-(2- acetoxymethoxy)ethan umsetzt, nach beendeter Reaktion das Reaktionsmedium durch ein aprotisches Lösungsmittel, in dem das 9- -[(Acetoxyethoxy)methyl]-N2-acetylguanin nicht löslich ist, substituiert, das ausgefallene 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N2-acetylguanin isoliert, anschließend mit der wässerigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids bei einer Temperatur in einem Intervall von 40 bis 100βC umsetzt, die Reaktionsmischung einengt und das resultierende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz mit der wässerigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes oder -hydroxids wäscht und bei erhöhter Temperatur bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 12 in Gegenwart von Aktivkohle mit der wässerigen Lösung einer Mineralsäure umsetzt und das dabei ausfallende 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin isoliert.3) Process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine according to claim 1 or 2, characterized in that N2,9-diacetylguanine in an organic solvent which is immiscible with acetic anhydride and to form an azeotrope with acetic anhydride is capable, dissolves or suspended and in the presence of a strong organic protonic acid at a temperature in an interval of 110 to 200 ° C with 1 -acetoxy- (2-acetoxymethoxy) ethane, after the reaction, the reaction medium by an aprotic solvent in which the 9- - [(acetoxyethoxy) methyl] -N 2 -acetylguanine is insoluble, substituted, the precipitated 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N2-acetylguanine is isolated, then reacted with the aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide at a temperature in an interval of 40 to 100 ° C., the reaction mixture is concentrated and the resulting alkali metal or alkaline earth metal salt is washed with the aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal salt or hydroxide and increased Temperature at a pH in the range from 5 to 12 in the presence of activated carbon with the aqueous solution of a mineral acid and the resulting 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine is isolated.
4) Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man N2,9- Diacetylguanin in einem verzweigten oder unverzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff löst oder suspendiert und in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure bei einer Temperatur in einem Intervall von 120 bis 150°C mit 1-Acetoxy-(2-acetoxymethoxy)ethan umsetzt, nach beendeter Reaktion das Reaktionsmedium durch einen gegebenenfalls cyclischen Ether oder durch ein Dialkylketon substituiert, das ausgefallende 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N2-acetylguanin isoliert, anschließend mit wässeriger Natronlauge bei einer Temperatur in einem Intervall von 50 bis 80°C umsetzt, die Reaktionsmischung einengt und das resultierende Natriumsalz des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanins isoliert und mit der wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder -halogenids wäscht und bei einer Temperatur in einem Intervall von 40 bis 90°C bei einem pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 10 in Gegenwart von Aktivkohle mit der wässerigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure das Natriumsalz hydrolysiert und das dabei ausfallende 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin isoliert.4) Process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine according to one of claims 1 to 3, characterized in that N 2 , 9-diacetylguanine is dissolved or suspended in a branched or unbranched saturated aliphatic hydrocarbon and in the presence a strong organic sulfonic acid at a temperature in an interval of 120 to 150 ° C with 1-acetoxy- (2-acetoxymethoxy) ethane, after the reaction, the reaction medium is substituted by an optionally cyclic ether or by a dialkyl ketone, the precipitated 9- [ (2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 -acetylguanine isolated, then reacted with aqueous sodium hydroxide solution at a temperature in an interval of 50 to 80 ° C., the reaction mixture was concentrated and the resulting sodium salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine isolated and washed with the aqueous solution of an alkali metal hydroxide or halide and be at a temperature in an interval of 40 to 90 ° C. i hydrolyzed the sodium salt at a pH in the range from 5.5 to 10 in the presence of activated carbon with the aqueous solution of a hydrohalic acid and the resulting 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine was isolated.
5) Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man N2,9- Diacetylguanin in n-Oktan oder Ethylcyclohexansuspendiert und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat bei einer Temperatur von 125°C mit 1-Acetoxy-(2-acetoxymethoxy)ethan umsetzt, nach beendeter Reaktion das Reaktionsmedium durch Aceton oder Methyl-isobutylketon substituiert, das ausgefallende 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N2-acetylguanin isoliert, anschließend mit wässeriger 20 Gew.-%iger Natronlauge bei einer Temperatur von 60βC umsetzt, die Reaktionsmischung einengt und das resultierende Natriumsalz des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanins isoliert und mit 30 Gew.-% wässeriger Natronlauge oder gesättigter Kochsalzlösung wäscht und bei einer Temperatur von 60°C bei einem pH-Wert im Bereich von 6 bis 7 in Gegenwart von Aktivkohle mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert und das dabei anfallende 9-[(2- Hydroxyethoxy)methyl)guanin isoliert. 5) Process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine according to one of Claims 1 to 4, characterized in that N2,9-diacetylguanine is suspended in n-octane or ethylcyclohexane and in the presence of p-toluenesulfonic acid monohydrate at a temperature of 125 ° C. with 1-acetoxy- (2-acetoxymethoxy) ethane, after the reaction has ended, the reaction medium is substituted by acetone or methyl isobutyl ketone, the precipitated 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N 2 -acetylguanine isolated, then reacted with aqueous 20% by weight sodium hydroxide solution at a temperature of 60 ° C., the reaction mixture was concentrated and the resulting sodium salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine was isolated and with 30% by weight aqueous sodium hydroxide solution or saturated saline washes and hydrolyzed at a temperature of 60 ° C at a pH in the range from 6 to 7 in the presence of activated carbon with concentrated hydrochloric acid and the 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl) guanine obtained is isolated.
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