WO1996032434A1 - Oxydes de polyethylene ayant un groupe saccharide a une extremite et un groupe fonctionnel different a l'autre extremite, et procede pour produire lesdits oxydes de polyethylene - Google Patents

Oxydes de polyethylene ayant un groupe saccharide a une extremite et un groupe fonctionnel different a l'autre extremite, et procede pour produire lesdits oxydes de polyethylene Download PDF

Info

Publication number
WO1996032434A1
WO1996032434A1 PCT/JP1996/001020 JP9601020W WO9632434A1 WO 1996032434 A1 WO1996032434 A1 WO 1996032434A1 JP 9601020 W JP9601020 W JP 9601020W WO 9632434 A1 WO9632434 A1 WO 9632434A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
polyethylene oxide
formula
group
derivative according
integer
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001020
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazunori Kataoka
Yukio Nagasaki
Masao Kato
Teruo Okano
Teruo Nakamura
Original Assignee
Kazunori Kataoka
Yukio Nagasaki
Masao Kato
Teruo Okano
Teruo Nakamura
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NZ304991A priority Critical patent/NZ304991A/en
Priority to SI9620064A priority patent/SI9620064A/sl
Priority to DK96909364T priority patent/DK0852243T3/da
Priority to MX9707887A priority patent/MX9707887A/es
Priority to JP53089296A priority patent/JP4036472B2/ja
Priority to AU52890/96A priority patent/AU5289096A/en
Priority to EP96909364A priority patent/EP0852243B1/en
Priority to US08/930,855 priority patent/US5973069A/en
Application filed by Kazunori Kataoka, Yukio Nagasaki, Masao Kato, Teruo Okano, Teruo Nakamura filed Critical Kazunori Kataoka
Priority to BR9604895-6A priority patent/BR9604895A/pt
Priority to HU9801120A priority patent/HU221090B1/hu
Priority to DE69624581T priority patent/DE69624581T2/de
Priority to AT96909364T priority patent/ATE226966T1/de
Publication of WO1996032434A1 publication Critical patent/WO1996032434A1/ja
Priority to NO974728A priority patent/NO974728L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • C08G65/2603—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen
    • C08G65/2606—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Definitions

  • the present invention relates to an oligomer or polymer (heterotelechelic oligomer or polymer) having a sugar at one end and a different functional group at the other end, and a method for producing the same.
  • the immunogenicity of a protein is significantly reduced by modifying the protein with polyethylene glycol (Protein Hybrid, Yuni Inada, Hiroshi Maeda, Kyoritsu Shuppan (1989)).
  • polyethylene glycol Protein Hybrid, Yuni Inada, Hiroshi Maeda, Kyoritsu Shuppan (1989)
  • a functional group that reacts with the protein terminus is required at the end of the polyethylene oxide.
  • various functional groups such as carboxyl group, amino group, hydroxyl group and mercapto group are present on the surface of a protein, and what kind of functional group is selected when reacting with polyethylene oxide depends on the physiological properties of the protein. It often has a significant effect on activity.
  • polyethylene oxide derivatives that are industrially synthesized include those having a hydroxyl group at both ends, non-reactive alkoxy groups at one end, and others. Most have a hydroxyl group at the terminal. Since it has lower reactivity than hydroxyl group (or hydroxy group), aldehyde group and amino group, conversion to other functional groups has been attempted (Synth. Commun., 22 (16), 2417- Polat., 5 (2) 227-231 (1990) However, as described above, the reaction or the mode of use is limited for use as a modifier to a protein. There was a drawback to be done.
  • hetero bonding which connects a protein having one function and a compound having another function such as an antibody, with bolethylenoxide
  • a polyethylene oxide derivative having different functional groups at both ends is required.
  • a polyethylene oxide having a hydroxyl group at both terminals as a starting material.
  • the product is obtained as a mixture of an unreacted product, a by-product, and an overreacted product in which both ends have been modified. It is necessary to purify by the method, etc., and the yield and purity are serious problems.
  • saccharides have an affinity for each component of the living body and interact specifically, if a sugar residue can be quantitatively introduced into one end of polyethylene oxide and a reactive functional group can be introduced into the other end, Compounds with specific affinity for biological components and high bioavailability can be obtained. Further, such a compound will be a material which can be expected to be applied to a carrier for drug delivery having a target directivity or a precursor of a diagnostic material.
  • An object of the present invention is to provide (heterotereclick) polyethylene oxide and poly (ethylene oxide) -polyester derivatives having a sugar residue at one end and a reactive functional group other than sugar at the other end.
  • An object of the present invention is to propose a method for selectively and easily producing such a derivative.
  • the present inventors have applied a living polymerization to a system of a selectively protected saccharide having a hydroxyl group and ethylene oxide and a lactide or a lactone as a cyclic monomer, thereby having a saccharide residue at one end.
  • oligotelomers and polymers having a heterotereclick having a reactive functional group other than sugar at the other end a narrow molecular weight distribution, and a desired degree of polymerization can be freely produced.
  • the poly (ethylene oxide) derivative thus produced is expected to be highly bioavailable and will be a material or precursor that can be conveniently utilized in the biochemical and Z or medical fields.
  • polyethylene polyethylene represented by the following formula (I) An oxide derivative is provided. Equation (I)
  • radicals R each independently represent a bond in which one of the radicals is covalently bonded to an adjacent methylene group via an oxygen atom, and the other R is a hydrogen atom or C 5 Alkyl, C or 5 alkylcarbonyl or tri-C, -5 alkylnyl (the alkyls are the same or different), or two Rs together form an acetal with the oxygen atom to which they are attached.
  • C 3 - 5 alkylidene or C physician 3 Njiriden alkyl base may methine substituted, a is 0 or an integer 1, b is an integer of 2 or 3, and c is 0 Or an integer 1), wherein n is an integer from 5 to: I 0.000,
  • L is the expression CH— 0— C— CH— or “CHz ⁇ concatenation
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atom C 1 -6 alkyl, ⁇ Li Or C 3 alkyl aryl).
  • n 0 or an integer from 2 to 10,000
  • X is a single bond or one CH 2 CH 2 —
  • Z is, when X is a single bond, a hydrogen atom or an alkali metal, acryloyl, methacryloyl, cinnamoyl or P-toluenesulfonyl, or aryl, carboxymethyl, carboxyethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, , 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, vinylbenzyl, di
  • X is - CH 2 CH 2 - and A, if m is 0, hydroxyl, It is a mercapto, amino or halogen atom.
  • the radicals R each independently represent one of the alkali metals (M), for example sodium, potassium or cesium, and the other R is C 5 alkyl, C 5 alkyl carbonyl or trialkyl.
  • -C or 5 alkyl silyls (the alkyls are the same or different) or Connexion situations together two R, they form a Aseta Le together with oxygen atom bonding C 3 - 5 alkylidene or C, - methine 3 alkyl is Njiriden base may be substituted, a is 0 or an integer 1; b is an integer of 2 or 3; and c is 0 or an integer 1).
  • Ethylene oxide is polymerized in the presence of a polymerization initiator represented by the following formula: Step (2): If necessary, the formula (III) obtained in step (1)
  • R 1 and R 2 are as defined for formula (I), and reacting with formula (IV)
  • Step (3) If necessary, any of the oligomer or polymer obtained in step (1) or (2), (i) reacting with acrylic acid, methacrylic acid or p-toluenesulfonic acid or a reactive derivative thereof,
  • halo is chlorine, bromine or iodine
  • E is aryl, carboxymethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonyl, vinylbenzyl, N-phthalimidethyl, N-phthalimidpropyl or N-phthalimidbutyl
  • Step (4) If necessary, the group R below the above-mentioned bond of the sugar residue A is eliminated.
  • the novel heterotelechelic polyethylene oxide or polyethylene oxide-polyester derivative represented by the formula (I) has an arbitrary weight depending on the purpose, and is monodisperse. Mono-modal polymers or oligomers are provided, as well as efficient methods for their production.
  • the derivative represented by the formula (I) can be used as a carrier for supporting various drugs or as a carrier for drug delivery, or by binding an appropriate protein, such as an antibody, through a functional group of the derivative. It is expected to be used as a carrier for carrying a drug having the above or a diagnostic reagent.
  • the derivative of the formula (I) in which m represents an integer of 2 to 100,000 forms stable polymer micelles in an aqueous solvent, the possibility of use as a carrier for supporting a drug is particularly high. Have.
  • FIG. 1 shows a heterotelechelic polyethylene oxide having 1.2; 5,6-di-0-isopropylidene dalcofuranose residue at the ⁇ -terminal and quantitatively having a hydroxy group at the ⁇ -terminal (described later).
  • 3 is a gel permeation chromatogram of the sample of Example 1).
  • FIG. 2 is a gel permeation chromatogram of an oxide (a sample of Example 2 described later) (operating conditions are the same as in FIG. 1).
  • Figure 4 shows a heterotelechelic polyethylene oxide having a 3,5-0-benzylidene-1,2-0-isopropylidene-D-dalcofuranose residue at the terminal and a hydroxy group at the ⁇ -terminal quantitatively.
  • 9 is a proton nuclear magnetic resonance spectrum of a sample of Example 2 described later.
  • Fig. 5 shows a heterotelechelic polyethylene oxide having 1,2: 3.4-di-0-isopropylidene-D-galactopyranose residue at the ⁇ -terminal and a hydroxy group at the ⁇ -terminal quantitatively.
  • 2 is a gel permeation chromatogram of the sample of Example 3 described later) (the operating conditions are the same as in FIG. 1 except that the effluent solvent was THF).
  • FIG. 6 shows a heterotelechelic polyethylene glycol having a 1,2; 3,4-di- ⁇ -isopropylidene-D-galactopyranose residue at the ⁇ -terminus and a quantitatively hydroxy group at the ⁇ -terminus.
  • 5 is a proton nuclear magnetic resonance spectrum of oxide (a sample of Example 3 described later).
  • FIG. 7 is a proton nuclear magnetic resonance spectrum of glucose (a sample of Example 4 described later) having a polyethylene oxide chain in the hydroxyl group at position 6 quantitatively.
  • R, a, b and c are as defined above.
  • the monosaccharide residues represented by may be those derived from a natural product, or may be derivatives or chemically synthesized products of the natural product.
  • Sugars derived from natural products that are convenient for deriving such sugar residues include, but are not limited to, glucose, galactose, mannose, fructose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, axose. Loose, altrose, growth, eidos and talose can be mentioned. Of these, preferred are different depending on the purpose of use of the polyethylene oxide derivative of the present invention and thus cannot be limited.However, from the viewpoint of availability of raw materials, glucose, galactose, and the like are generally preferred.
  • R of the sugar residue is a bond for covalently bonding the sugar residue to the ⁇ -terminal methylene group of the polyethylene oxide segment of the derivative of the formula (I) via an oxygen atom to which the R group is bonded. It is intended to protect all the hydroxyl groups of the sugar residue except for one R which is then subjected to a derivative of formula (I) for further reactions, so that, if necessary, selective deprotection is possible. It is a possible group or a hydrogen atom.
  • Such protected groups specifically ones and of, C physician 5 alkyl, d - 5 alkylcarbonyl and tri - is C Bok 5 ⁇ Rukirushiriru groups.
  • the alkyl moiety of each of the above groups can be straight-chain or branched alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, sec-butynole, tert-butynole, pentyl, iso-pentyl And so on.
  • the alkyl moiety may be the same or different in three alkyl groups, but preferably, all have the same alkyl moiety, such as trimethylsilyl, triethylsilyl and triprovirsilyl. And the like.
  • the group R is an oxygen atom to which two Rs are joined together
  • R 0 for example, isopropylidene, 1-butylidene, 2-butylidene and 3-benzylidene, etc., and benzylidene in which methine may be substituted by C 1-3 alkyl, for example benzylidene (@> CH) and Met CH 3
  • Rubenzylidene (C) may be used. If two Rs form these acetals, it is advantageous to selectively leave these groups R, resulting in a sugar residue having a hydrogen atom (having the hydroxy group deprotected). is there.
  • A, b and c in the above formula represent 0 or an integer that varies depending on the saccharide selected as a starting material, a is 0 or 1, b is 2 or 3, and c is It is 0 or 1.
  • the starting material is glucose, taking as an example a myacetal form of D-glucoviranose into the molecule, a is 0, b is 3, and c is 0, or
  • D-glucofuranose a is 0, b is 2, and c is 1. Accordingly, the sugar residue includes any of these forms.
  • the starting material is galactose
  • a is 0, b is 3, and c is 0.
  • n in (CH ii C Fh O) can be theoretically adjusted to any value by adjusting the ratio of the amount of ethylene oxide (monomer) to the polymerization initiator. While n numbers can be provided, for the purposes of the present invention, n should have any of the integers from 5 to 100, 000. If n is less than 5, then in general, It may be difficult to obtain a narrow molecular weight distribution of the oligomer (or polymer) having that n number, and it may be difficult to provide a monodisperse or monomodal oligomer (or polymer). On the other hand, n is at most 10 Represents an integer of 000.
  • n is preferably 10,000 or less.
  • the derivatives of the present invention are expected to be used as an intermediate material for extending further oxyethylene or ester segments therethrough.
  • the preferred n of the derivative of the formula (I) of the present invention is an integer of 10 to 200, more preferably an integer of 20 to 50.
  • a segment derived from lactide or lactone of formula (I) (Polyester
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, aryl or d- 3 alkylaryl.
  • C, - e alkyl is methyl, Echiru, propyl, iso- propyl, Petit Le, sec- Buchinore, tert- butyl, pentyl, iso- pentyl, straight or branched lower alkyl groups hexyl or the like
  • aryl is preferably phenyl
  • C, -3 alkylaryl is benzyl, ethylbenzen and the like.
  • These segments are usually derived from lactide of ⁇ -hydroxycarboxylic acid, and considering bioavailability etc., glycosylated Preferred are those derived from lactic acid, lactic acid or 2-hydroxyisobutyric acid or lactide in which the two are combined. That is, it is preferred that R 1 and R 3 are independently a hydrogen atom, a methyl or an iso-propyl group.
  • m may be an integer of 2 to 10.000 to form a block polymer.
  • this segment generally provides a hydrophobic moiety to the polyethylene oxide derivative of the present invention. Therefore, although the preferred size of m varies depending on the purpose of use of the derivative (block polymer) of the present invention and the properties of the groups R 1 and R 2 , m generally ranges from 5 to 200, And more preferably 10 to 100.
  • X in one X—Z of the formula (I) is such that Z is one (CH 2 CH 2 O or
  • ethylene (one CH 2 CH 2 —).
  • this ethylene group can be derived from one CH 2 CH 2 —OH associated with the addition of ethylene oxide.
  • Z can be an alkali metal or hydrogen atom when X is a single bond. These are usually provided as a polymerization initiator using an anion of the sugar residue A, ethylene oxide as a monomer, and optionally a reaction product or a hydrolyzate thereof when living polymerization of lactide or lactone is performed. You. Therefore, a typical alkali metal is Thorium, potassium and cesium.
  • the polyethylene oxide derivative of the present invention can be provided as various ethers or esters having another functional group formed through the ⁇ -terminal hydroxyl group. . Therefore,
  • X represents one CH 2 CH 2 — and m represents zero
  • Z represents hydroxy, mercapto (one SH), amino (one NH 2 ), and halo Gen can be, for example, chlorine, bromine, iodine.
  • Derivatives of formula (I) having these substituents can usually be obtained by reactions known per se from ⁇ -terminal P-toluenesulphonylates.
  • 101-104 Glu (deprotection) of compound Nos. 23-26 is Man (deprotection), and compound corresponding to compound Nos. 23-26 where the sugar tying position is 4-0 105 Glu (p) 3-0 20 ⁇ 50 20 ⁇ 100-H
  • Glu (p) means that hydroxyl groups other than hydroxyl group at the 3-position of glucose are protected by an isopropylidene group.
  • Deprotection means that an isopropylidene group or a benzylidene group has been eliminated to form a hydroxyl group.
  • Glu (p) means that the hydroxyl group other than the 6-position hydroxyl group of galactose is protected by a 1.2-di-0-isopropylidene group.
  • Man (p) means that the hydroxyl group other than the 4-position hydroxyl group of mannose is protected by an isopropylidene group.c
  • the polyethylene oxide derivative provided in the present invention described above comprises the following steps: Can be efficiently obtained by the production method of the present invention comprising:
  • R, a, b and c are as defined above.
  • a living polymerization is carried out with an alkali metal (for example, sodium, potassium or cesium) glycoside as a reaction initiator and ethylene oxide.
  • the metalloglycoside of formula (II) can be obtained by protecting one of the hydroxyl groups of the monosaccharide except for the other hydroxyl group and then metallizing it.
  • This metallization is performed by using a metallizing agent such as an alkali metal such as sodium or potassium, an organic metal such as sodium naphthalene, potassium naphthalene, cumyl potassium, cumyl cesium, a metal such as sodium hydride, hydrogen hydride, or the like. It can be performed using a hydride or the like.
  • a wide range of temperatures preferably in the absence of a solvent or in an anhydrous aprotic solvent,
  • reaction vessel 50 ° C. to 300 ° C., preferably 10 ° C. to 60 ° C., conveniently at room temperature (20 ° C. to 30 ° C.).
  • the reaction may be performed under increased or reduced pressure.
  • the solvent used is not limited, but examples include benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
  • the reaction vessel is not particularly limited, for example, a round bottom flask, an auto-reave, a pressure-resistant sealed tube and the like are used. It is preferable that the inside of the reaction vessel can be shielded from outside air, and it is more preferable that the inside of the reaction vessel can be filled with an inert gas.
  • the concentration of the reaction solution is preferably 0.1 to 95% by weight, more preferably 1 to 80% by weight, and most preferably 3 to 10% by weight.
  • the polymer of the formula an) thus obtained is itself included in the derivative of the formula (I) of the present invention, but is further hydrolyzed and, if necessary, elimination of the hydroxyl-protecting group of the saccharide residue to give the compound of the formula
  • the derivative of the present invention wherein m of (I) is 0 and one X—Z represents a hydrogen atom, can be provided.
  • a and n are as defined above, and M is sodium, potassium or cesium.
  • reaction temperature is not particularly limited, but the reaction can be carried out at room temperature as in step (1). In addition, this process
  • the reaction can be carried out by adding a cyclic monomer to the reaction mixture of (1).
  • the amount of the monomer used in the steps (1) and (2) can be adjusted according to the desired degree of polymerization represented by the number of n and m in the formula (I).
  • the compound of formula (II) and ethylenoxide are used in a molar ratio of 1: 1 to 1: 10,000, more preferably 1: 5 to 1: 10,000, most preferably. 1: 20-200 or 1: 50-200 is desirable.
  • Step (3) the block oligomer of formula (IV) obtained in step (2) or
  • the polymers themselves are encompassed by the derivatives of the formula (I) according to the invention, but additionally by hydrolysis and optionally elimination of the protecting groups of the hydroxyl groups of the sugar residues, the m of the formula (I) Represents an integer of 2 to 100,000, and one X—Z represents a hydrogen atom.
  • step (3) the alkali metal alkoxides of the above formulas ( ⁇ ) and (IV) are hydrolyzed to ⁇ -terminal hydroxyl form, which is
  • a mercapto group is introduced at the ⁇ -terminal
  • the hydrolysis of the formula (II) or (IV) is tosylated at the ⁇ -terminal with ⁇ -toluenesulfonyl chloride or the like, followed by sodium thioacetate and
  • a thioester group is introduced into the ⁇ -terminal by reaction with an electrophile such as potassium phosphate, potassium hydroxide, or the like, followed by deprotection of the sugar residue by treatment with an acid or an acid.
  • an electrophile such as potassium phosphate, potassium hydroxide, or the like
  • ⁇ -(2-promoethyl) phthalimid ⁇ -(3-bromopropyl) phthalimid may be obtained by using the hydrolysis of formula (III) or (IV) as an electrophile. , 1-bromo-2- (benzeneamino) ethane, ⁇ - (2-bromoethyl) benzyl rubbamate, etc., and then deprotection of the sugar residues by simultaneous reaction or treatment.
  • the compound represented by the formula (I) can be obtained by hydrolyzing the terminal imid bond.
  • an aldehyde group for example, 2,2-dimethine quinethyl chloride, 2,2-diethoxyxetyl chloride, 2,2-dimethoxyquinethyl bromide, 2,2-diethyl
  • an alkyl halide having an acetal group such as quinethyl bromide or 3,3-dimethoxypropyl chloride
  • the ⁇ -terminal acetal is hydrolyzed to obtain the compound represented by the formula (I).
  • Step (4) In the oligomer or polymer obtained above, the protecting group of the sugar residue was removed as necessary, and the protecting group R of the sugar residue (a group other than R representing a bond) was removed.
  • R is a hydrogen atom
  • Preferred for the selective elimination of the protecting group R is the case where two of the protecting groups R together form an acetal, and the elimination reaction is acid hydrolysis using trifluoroacetic acid or the like.
  • the reagents used for hydrolyzing the protecting group of R and other parts of the sugar residue include, in addition to the above-mentioned trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, formic acid, Examples include acids such as hydrogen fluoride, and alkalis such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like.
  • the protecting group can also be eliminated using a reducing agent such as lithium aluminum hydride.
  • the polymer obtained as described above is dissolved in an acid or an alkali of 0.01 N to 10 N, preferably 0.1 N to 5 N.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 10 to 80 ° C., more preferably 20 to 40 ° C., and the reaction time is about 1 minute to 200 hours, more preferably 30 to 100 hours. Minutes to 100 hours, most preferably 1-2 hours
  • the desired polyethylene oxide derivative is isolated as a precipitate by pouring the reaction solution into a solution that does not dissolve polyethylene oxide such as getyl ether, isopropyl alcohol, and hexane. Can be done. It can also be isolated and purified by column chromatography, dialysis, ultrafiltration, adsorbent treatment, etc.
  • a monomodal derivative represented by the formula (I) having a narrow molecular weight distribution and a desired molecular weight is provided.
  • a reaction system relating to the synthesis of a heterobivalent poly (ethylene glycol) having a reduced carbohydrate residue at one end which is an embodiment of the present invention, is shown for easy understanding of the present invention.
  • this polymer has a unit of polyethylene oxide (PEO) and has 1, 2; It was confirmed that it was a heterotelechelic oligomer having 1,6-di-O-isopropylidene-D-glycofuranos residue and quantitatively having a hydroxy group at the ⁇ -terminal (see Fig. 2). . Is the number average molecular weight of the polymer determined from the integral ratio of this spectrum 2400? Atsu
  • this polymer has a unit of polyethylene oxide (PE0), and 1,2-; 3.4-diene at the ⁇ -terminal. It was confirmed to be a heterotelechelic oligomer having -0-isopropylidene-D-galactopyranose residue and quantitatively having a hydroquine group at the ⁇ -terminal (see FIG. 6). The number average molecular weight of the polymer determined from the integral ratio of this spectrum was 3,300.
  • Oppm (darcofuranose), and a new peak based on newly introduced ethyl propionate appears (1.2, 2.3 ppm), which has 3.5-0-benzylidene-1, 2-0-isopropylidene-D-glucofuranose residue in the sugar residue, and quantifies the 3-ethoxyoxopropyl group at the ⁇ -terminal It was confirmed that it was a heterotelechelic oligomer.
  • the ester peak completely disappeared, and it was confirmed that the oligomer was a heterotelechelic oligomer having a glucose residue bonded at the 6-position at the -terminal and a 3-carboxyethyl group at the ⁇ -terminal. .
  • the polymer retained the unity of polyethylene oxide (PEO) and the peaks of the benzylidene and isopropylidene protecting groups of the sugar residues. Completely disappeared, and a new peak based on the aminoethyl group appeared (2.75; 3.06 ppm). From these, it was confirmed that the oligomer was a heterotelechelic oligomer having a glucose residue bonded at the 6-position at the ⁇ -terminal and a 2-aminoethyl group at the ⁇ -terminal.
  • PEO polyethylene oxide
  • the reaction solution was poured into ether to precipitate the produced polymer.
  • the resulting precipitate is freeze-dried from benzene. And purified.
  • the yield is 4.2 g (75%).
  • the polymer obtained by gel permeation chromatography was monomodal and had a number average molecular weight of 1800.
  • PEO poly (ethylene oxide)
  • the polymer had a peak average molecular weight of 19,000.
  • Example 12 40 mg of the block polymer obtained in Example 12 was dissolved in 2 ml of an 8: 2 (v / v) trifluoroacetic acid-water solution, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was dropped into 20 ml of 2-propanol at ⁇ 20 ° C. to precipitate the polymer. After centrifugation, the polymer was purified by drying under reduced pressure. Yield 31.lmg (78.0%) The number average molecular weight of the recovered polymer was 6300 and 11,500 for PEO and PLA, respectively, as determined by gel permeation chromatography and NMR. It was found that the main chain was hardly cleaved by the treatment with fluoroacetic acid. On the other hand, the signal of isopropylidene of the protecting group of the sugar residue disappeared by NMR, and the signal of the reduced sugar anomeric proton was observed instead, confirming quantitative deprotection.
  • Example 12 Omg of the polymer obtained in Example 12 was dissolved in 20 ml of dimethylacetamide, and dialyzed against water for 24 hours in a dialysis tube having a molecular weight cut off of 12,000 to 14,000 (water was 3, 6, and 10). 9 hours exchange).
  • this solution was analyzed by dynamic light scattering, formation of micelles with an average particle diameter of 40 nm was confirmed.
  • the critical micelle concentration of this polymer micelle was 5 mg / kg.
  • a monomodal hetero telechelic oligomer having a polyethylene oxide segment or a polyethylene oxide segment and a polyester segment, having a sugar residue at one end and a different functional group at the other end.
  • a polymer is provided. Since these oligomers or polymers are predicted to be excellent in bioavailability from their constituent components and have different functional groups at both ends, the oligomers or polymers themselves or both Using the functional group of It can be used as a carrier for carrying drugs and other active substances. Therefore, the present invention has utility in the oligomer or polymer manufacturing industry, the pharmaceutical manufacturing industry, and the diagnostic reagent manufacturing industry.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

明 細 書 片末端に糖、 他末端に異なる官能基を有するポリエチレンォキシド及び その製造方法 技術分野
本発明は片末端に糖、 他末端に異なる官能基を有するオリゴマーまた はポリマー （ヘテロテレケリックオリゴマーまたはポリマー） 、 および その製造方法に関する。
背景技術
ポリエチレンォキシドはその水溶性、 非免疫原性といった特性を持ち、 タンパク質や薬物等の生理活性物質の修飾剤としての利用をはじめ、 生 物学、 医用工学への応用が注目されてきている。
例えば、 タンパク質をポリエチレングリコールで修飾することにより、 その免疫原性は著しく低下する事が知られている （タンパク質ハイブリツ ド、 稲田祐ニ、 前田浩共著、 共立出版 （1 9 8 8 ) ) 。 このようにタン パク質にポリェチレンォキシドを結合させる際にはポリェチレンォキシ ド末端にタンパク質末端と反応する官能基が必要となる。 一般に、 タン パク質の表面にはカルボキシル基、 アミノ基、 水酸基、 メルカプト基等、 様々な官能基が存在し、 ポリエチレンォキシドと反応させる際にどのよ うな官能基を選ぶかはそのタンパク質の生理活性にしばしば大きな影響 を及ぼす。
現在、 工業的に合成されているポリエチレンォキシド誘導体は、 両末 端に水酸基を有するものあるいは片末端に非反応性のアルコキシ基、 他 末端に水酸基を有するものがほとんどである。 水酸基 （またはヒドロキ シル基） 、 アルデヒド基ゃァミノ基等に比べて反応性が小さいため、 他 の官能基に変換する試みが行われている （Synth. Commun., 22 (1 6) , 2417-2424 (1992) ； J. B ioact. Compat. Pol ym. , 5 (2) 227— 231 (1990) 。 しかしながら、 上述のよ うにタンパク質への修飾剤として利用するには反応または利用態様が限 定されてしまう欠点があった。
さらに最近、 ある機能を有するタンパク質と抗体等他の機能を有する 化合物をボリェチレンォキシドでつなぐへテロ結合の重要性が叫ばれつ つある。 この場合、 両末端に異なる官能基を有するポリエチレンォキシ ド誘導体が必要になる。 このようなヘテロポリエチレンォキシドの合成 のために、 両末端水酸基を有するポリエチレンォキシドを出発原料とし た方法がある (Poly (ethylene glycol) Chemistry； J M/Harri s， Plenum Press, 1992) 。 しかしながら、 このような方法では 未反応物、 副反応物および両末端とも修飾された過反応物等の混合物と して生成物が得られるため、 目的の生成物を単離するには、 カラム法等 により精製する必要があり、 収率や純度の点が問題が大きい。
このような問題点を克服するため、 発明者らは最近、 官能基を有する アルコールあるいはァミンのアル力リ金厲塩を開始剤としてエチレンォ キシドの重合を行い、 両末端にアミノ基、 アルデヒド基、 メルカプト基、 カルボキシル基、 水酸基などの異なる官能基を定量的に有するヘテロポ リエチレンォキシドの合成法を見いだしてきている （特願平 5— 009 168号：特願平 5— 194977号：特願平 6— 94532号：特願 平 6— 117262号；および特願平 6— 228465号） 。 片末端に糖残基を有するヘテロポリエチレンォキシドの定量的合成は いまだ行われていない。 糖類は生体の各成分と親和性を有し、 特異的に 相互作用することからポリエチレンォキシドの片末端に糖残基、 他末端 に反応性官能基を定量的に導入することが出来れば、 生体成分に対する 特異的な親和性を有し、 生物学的利用能 （bioavailability) の高い化 合物を手にすることができる。 また、 このような化合物は標的指向性を 有するドラッグデリバリ一用担体や診断用材料の前駆体等への応用が期 待できる材料となるであろう。
本発明の目的は、 一方の末端に糖残基、 他方の末端に糖以外の反応性 官能基を有する （ヘテロテレクリック） ポリエチレンォキシドおよびポ リエチレンォキシド-ポリエステル誘導体を提供するとともに、 そのよ うな誘導体を選択的に、 しかも容易に効率よく製造する方法を提案する ことにある。
発明の開示
本発明者らは、 選択的にヒドロキシル基が保護された糖類ならびに環 状モノマーとしてのエチレンォキシドおよびラクチドもしくはラク トン の系についてリビング重合を応用することにより、 糖残基を一方の末端 に有し、 他方の末端に糖以外の反応性官能基をもつヘテロテレクリック で、 かつ分子量分布が狭くそして所望の重合度のォリゴマーおよびポリ マーが自由に製造できることを発見した。 その上こうして製造されるポ リエチレンォキシド誘導体は、 生物学的利用能に優れることが期待でき、 生化学的および Zまたは医療分野に都合よく利用できる材料または前駆 体となるであろう。
したがって、 本発明によれば、 下記式 （ I ) で表れるポリエチレンォ キシド誘導体が提供される。 式 （ I )
C II
A— CH2CH20 ~ C-L-0)-X-Z
n-1 m 式中、 Aは、 式
—— 0——
CH— fCH2>— CH— 6CH^— CH2OR
I I b I c
(CH2) 0R 0 R
OR
(ここで、 基 Rは、 それぞれ独立して、 その中の 1個が隣接するメチレ ン基と酸素原子を介して共有結合する結合手を表し、 そして他の Rが水 素原子または Cい 5アルキル、 Cい 5アルキルカルボニルまたはトリ- C, - 5アルキルンリル （これらのアルキルは同一もしくは異なっている） で あるか、 あるいは 2個の Rが一緒になって、 それらが結合する酸素原子 と共にァセタールを形成する C 3-5アルキリデンもしくは Cい 3アルキル でメチンが置換されていてもよいべンジリデンであり、 aは 0もしくは 整数 1であり、 bは 2もしくは 3の整数であり、 そして cは 0もしくは 整数 1である） の糖残基を表し、 nは 5〜： I 0.000の整数であり、
R1 R2
Lは、 式 一 CH— 0— C— CH— もしくは " CHz^ の連結
II 4
0 基 （ここで、 R1および R2は独立して、 水素原子 C1 -6アルキル、 ァリ ールもしくは Cい 3アルキルァリールである） を表し、
mは 0または 2〜10, 000の整数であり、
Xは単結合または一 CH2CH2—であり、 そして
Zは、 Xが単結合の場合、 水素原子もしくはアルカリ金属であるか、 ァクリロイル、 メタクリロイル、 シンナモイルもしくは P-トルエンス ルホニルであるか、 またはァリル、 カルボキシメチル、 カルボキシェチ ル、 エトキシカルボニルメチル、 エトキシカルボニルェチル、 2-アミ ノエチル、 3-ァミノプロピル、 4-アミノブチル、 ビニルベンジル、 ジ
-d-5-アルキルォキシ -C 2-3アルキル、 もしくはアルデヒ ド -C2-3ァ ルキルであり、 あるいは、 Xが— CH2CH2—であって、 mが 0である 場合は、 ヒドロキシル、 メルカプト、 ァミノもしくはハロゲン原子であ る。
また、 もう一つの態様の本発明によれば、 下記の工程を含んでなる上 記式 （I) で記載されるポリエチレンォキシド誘導体の製造方法も提供 る。
工程 （1) ：式 （Π)
—— 0——
(
Figure imgf000007_0001
(式中、 基 Rは、 それぞれ独立して、 その中の 1個がアルカリ金属 （M) 例えばナトリウム、 カリウムまたはセシウムを表し、 そして他の Rが C い 5アルキル、 C卜 5アルキルカルボニルまたはトリ -Cい 5アルキルシリ ル （これらのアルキルは同一もしくは異なっている） であるか、 あるい は 2個の Rが一緒になつて、 それらが結合する酸素原子と共にァセター ルを形成する C3-5アルキリデンもしくは C, -3アルキルでメチンが置換 されていてもよいべンジリデンであり、 aは 0もしくは整数 1であり、 bは 2もしくは 3の整数であり、 そして cは 0もしくは整数 1である） で表される重合開始剤の存在下で、 エチレンォキシドを重合させる。 工程 （2) ：必要により、 工程 （1) で得られた式 （III)
A— (CH2CH20^ ~ CH2CH20-M+ (III)
(式中、 Aおよび nは、 式 （I) について定義したとおりである） で表れるオリゴマーまたはポリマーを、
(i)加水分解するか、 あるいは (ϋ)式 人 ,0
、\
R1- 0 または ：=0
0 = HR2
、0' (CH2) .)
(式中、 R1および R2は、 式 （I) について定義したとおりである） と反応させて、 式 （IV)
C
II 一
A-(CH2CH203 ~ 6C— L一 0ト M+ (IV)
n-1 m
(式中、 A、 L、 mおよび mは、 式 （ I ) について定義したとおりであ る） で表れるオリゴマ一またはポリマーを得る。 工程 （3) ：必要により、 工程 （1) または （2) で得られるいずれか のオリゴマーまたはポリマーと、 ( i ) アクリル酸、 メタクリル酸もしくは p -トルエンスルホン酸ま たはその反応性誘導体と反応させるか、
(ii) 式 （V)
halo— E (V)
(式中、 haloは塩素、 臭素またはヨウ素であり、 そして Eはァリル、 力 ルボキシメチル、 エトキシカルボニルメチル、 エトキシカルボ二ルェチ ル、 ビニルベンジル、 N-フタルイミ ドエチル、 N-フタルイミ ドプロピ ルまたは N-フタルイミ ドブチルである）
で表れるハロゲン化物を反応させる。 ならびに
工程 （4 ) ：必要により、 糖残基 Aの前記結合手以下の基 Rを、 脱離す る。
こうして、 本発明によれば、 新規な式 （ I ) で表されるヘテロテレケ リックのポリエチレンォキシドまたはポリエチレンォキシド -ポリエス テル誘導体は、 目的に応じて任意の重台度を有し、 かつ単分散性または —峰性 （mono-modal) のポリマーまたはオリゴマーが提供されるととも に、 それらの効率のよい製造方法が提供される。
式 （ I ) で表される誘導体は、 各種薬物の担持用またはドラッグデリ バリー用担体として、 また適当なタンパク質、 例えば抗体等を誘導体の 官能基を介して結合させること、 等により、 標的指向性を有する薬物の 担持用担体や診断用試薬などへの用途を有するものと期待される。 また、 式 （ I ) の mが 2〜1 0 , 0 0 0の整数を表す誘導体は水性溶媒中で安 定な高分子ミセルを形成するので、 特に薬物担持用担体としての利用可 能性を有する。
図面の簡単な説明 図 1は、 α-末端に 1.2； 5, 6-ジ- 0-イソプロピリデン ダルコ フラノース残基を有し、 ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するへテ ロテレケリックポリエチレンォキシド （後述する実施例 1のサンプル） のゲルパーミエーシヨ ンクロマトグラムである。 （条件：カラム： TS L-G e 1 (G 400 OHXL, G300 OHXL, G 250 OHXL) ；溶出溶媒： THF (含 2%トリェチルァミン） ：流速： 1 mlZmin. ) 図 2は、 α-末端に 1, 2； 5, 6-ジ- 0-イソプロピリデン -D-グルコ フラノース残基を有し、 ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するへテ ロテレケリックポリエチレンォキシド （後述する実施例 1のサンプル） のプロトン核磁気共鳴スぺク トルである。
図 3は、 α-末端に 3， 5-0-ベンジリデン- 1, 2-0-イソプロピリデ ン -D-グルコフラノース残基を有し、 ω-末端にヒドロキン基を定量的 に有するヘテロテレケリックポリエチレンォキシド （後述する実施例 2 のサンプル） のゲルパーミエーシヨンクロマトグラムである （操作条件 は図 1に同じ） 。
図 4は、 末端に 3, 5-0-ベンジリデン- 1, 2-0-イソプロピリデ ン- D-ダルコフラノース残基を有し、 ω-末端にヒドロキシ基を定量的 に有するヘテロテレケリックポリエチレンォキシド （後述する実施例 2 のサンプル） のプロトン核磁気共鳴スぺク トルである。
図 5は、 α-末端に 1, 2： 3.4-ジ -0-イソプロピリデン -D-ガラク トピラノース残基を有し、 ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するへ テロテレケリックポリエチレンォキシド （後述する実施例 3のサンプル） のゲルパーミエーシヨ ンクロマトグラムである （操作条件は、 流出溶媒 を THFとしたこと以外、 図 1に同じ） 。 図 6は、 α -末端に 1 , 2 ； 3 , 4 -ジ -Ο-イソプロピリデン -D-ガラク トピラノース残基を有し、 ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するへ テロテレケリックポリエチレンォキシド （後述する実施例 3のサンプル） のプロトン核磁気共鳴スぺク トルである。
図 7は、 6位の水酸基に定量的にポリエチレンォキシド鎖を有するグ ルコース （後述する実施例 4のサンプル） のプロトン核磁気共鳴スぺク トルである。
発明の詳細な記述
本発明に従う式 （ I ) のボリエチレンォキシド誘導体における、 式中 の Αは、 式
—— 0——
Figure imgf000011_0001
(式中、 R、 a、 bおよび cは上記に定義したとおりである）
で表される単糖残基であれば、 それらが天然物に由来するものであるか, または天然物からの誘導体もしくは化学合成品であつてもよい。 このよ うな糖残基を誘導するのに都合のよい天然物に由来する糖類としては、 限定されるものでないが、 グルコース、 ガラク トース、 マンノース、 フ ルク トース、 リボース、 ァラビノース、 キシロース、 リキソース、 ァロ ース、 アルトロース、 グロース、 イ ドースおよびタロース等を挙げるこ とができる。 これらのうち、 好ましいものは、 本発明のポリエチレンォ キシド誘導体の使用目的に応じて異なるので限定することはできないが、 原料の入手容易性等の観点から、 一般に、 グルコース、 ガラク トース、 マンノース、 フルク トース、 リボースおよびキンロースを挙げることが でき、 かかる観点から特に好ましいものとしては、 グルコースおよびガ ラク トースを挙げることができる。 上記糖残基の Rは、 式 （I) の誘導体のポリエチレンォキシドセグメ ントの α-末端メチレン基と、 R基が結合する酸素原子を介して該糖残 基が共有結合するための結合手となる 1個の Rを除いて、 糖残基の全て のヒドロキシル基を保護し、 さらなる反応に式 （I) の誘導体を供する ことが意図されているので、 必要により、 選択的に脱保護が可能な基で あるか、 あるいは水素原子である。 このような保護基の具体的なものと しては、 Cい 5アルキル、 d -5アルキルカルボニルおよびトリ- C卜 5ァ ルキルシリル基が挙げられる。 上記各基のアルキル部分は、 直鎖もしく 分枝のアルキルであることができ、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 iso-プロピル、 ブチル、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 ペンチル、 iso-ぺ ンチル等である。 なお、 トリ- d-sアルキルシリルにおけるアルキル部 分は、 3個のアルキル基が同一もしくは異つていることができるが、 好 ましくは、 すべて同一のアルキル部分をもつ、 トリメチルシリル、 トリ ェチルシリルおよびトリプロビルシリル等であることが好ましい。 また、 基 Rは、 2個の Rが一緒になって、 それらが結合する酸素原子
R' 0—
と共にァセタール C を形成する C3-5アルキリデン、
R 0— 例えばイソプロピリデン、 1-ブチリデン、 2-ブチリデンおよび 3-ぺ ンチリデン等、 ならびに C1-3アルキルでメチンが置換されていてもよ いべンジリデン、 例えば、 ベンジリデン （ @>CHく ） およびメチ C H 3
ルベンジリデン （ Cく ）等であってもよい。 2個の Rがこれら のァセタールを形成する場合は、 これらの基 Rを選択的に離脱し、 尺が 水素原子を有する （ヒ ドロキシル基が脱保護された） 糖残基をもたらす 上で好都合である。
上記式中の a、 bおよび cは、 出発原料として選ぶ糖類に応じて変動 する 0またはある整数を意味し、 aは 0もしくは 1であり、 bは 2もし くは 3であり、 そして cは 0もしくは 1である。 例えば、 出発原料がグ ルコースである場合、 その分子内へミアセタール形態の D-グルコビラ ノースを例にとると、 aは 0であり、 bは 3であり、 そして cは 0であ るか、 あるいは D-グルコフラノースのときは、 aは 0であり、 bは 2 であり、 そして cは 1である。 従って、 上記糖残基には、 これらのいず れの形態も包含される。 一方、 出発原料がガラク トースである場合、 a は 0であり、 bは 3であり、 そして cは 0である。
式 （ I ) 中のエチレンォキシドに由来するセグメント ：
■(C H ii C Fh O ,における nは、 本発明のリビング重合による製造方 法によれば、 重合開始剤に対するエチレンォキシド （モノマー） の量の 割合を調整することにより、 理論上、 任意の n数をもたらすことができ るが、 本発明の目的に沿うには、 nは 5〜1 0 , 0 0 0の整数のいずれ かをもつのがよい。 nが 5未満では、 一般的に、 その n数をもつオリゴ マー （またはポリマー） の分子量分布を狭く維持したものを得るのが困 難となり、 単分散性または一峰性のオリゴマー （またはポリマー） を提 供するのが困難となる可能性があるからである。 一方、 nは、 最高 1 0， 000の整数を表す。 上記のように、 本発明の製造方法に従えば、 理論 上、 さらに高重合度のポリマーを提供することが可能であるが、 薬物担 持担体用等の前駆体として本発明のポリエチレンォキシド誘導体を使用 する場合、 nが 10, 000以下であることが好ましいものと考えられ る力、らである。 ところで、 本発明の誘導体は、 それらを経てさらなるォキシエチレン またはエステルセグメントを伸長するための中間原料として使用するこ とも、 予期されていることを理解しなければならない。 しかしながら、 より具体的には、 本発明の式 （ I ) の誘導体の好ましい nは 10〜20 0、 より好ましくは 20〜50の整数をとる場合である。 式 （I) のラクチドまたはラク トンに由来するセグメント （ポリエス
0
II
テルセグメントという） ： C— L— 0 " における Lは、 式
m
R1 R2
-CH-0-C-CH- もしくは —（CHii^で表される。 上記
II
0
R1および R2は、 独立して水素原子、 C1-6アルキル、 ァリールもしく は d -3アルキルァリールである。
C,-eアルキルは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 iso-プロピル、 プチ ル、 sec-ブチノレ、 tert-ブチル、 ペンチル、 iso-ペンチル、 へキシル等 の直鎖もしくは分枝の低級アルキル基であり、 そしてァリールは好まし くはフエニルであり、 C, -3アルキルァリールは、 ベンジル、 ェチルベ ンゼン等である。 これらのセグメン卜は、 通常、 α-ヒ ドロキシカルボ ン酸のラクチドから誘導され、 生物学的利用能等を考慮すると、 グリコ ール酸、 乳酸もしくは 2-ヒドロキシイソ酪酸またはこれらの 2種が組 み合わさったラクチドから誘導されるものが好ましい。 すなわち、 R1 および R 3が、 独立して水素原子、 メチルまたは iso-プロピル基である ことが好ましい。 0
II
セグメント ： ~(C— L— 0 は、 任意のセグメントであり、 mが 0
m
(該セグメン卜をもたない） であるか、 あるいは mが 2〜10.000 の整数をとり、 ブロックポリマーを形成してもよい。 ブロックポリマー を形成する場合、 このセグメントは、 一般に、 本発明のポリエチレンォ キシド誘導体に疎水性部分を提供する。 したがって、 本発明の誘導体 （ブ ロックポリマー） の使用目的や基 R1および R2の性質に応じて、 好まし い mの大きさは変動するが、 一般的に、 mは、 5〜200、 であること が好ましく、 さらには 10〜100であることがより好ましい。
式 （I) の一 X— Zにおける Xは、 Zが一 (CH2CH2Oト ,または
0
II
-(C-L-0 - セグメン卜の ω位の酸素原子と直接共有結合する単結
m
合であるか、 またはエチレン （一 CH2CH2—） であることができる。 したがって、 mが 0の場合、 このエチレン基は、 エチレンォキシドの付 加に伴う一 CH2CH2— OHに由来することができる。
Zは、 Xが単結合の場合、 アルカリ金属または水素原子であることが できる。 これらは、 通常、 糖残基 Aのァニオンを重合開始剤とし、 モノ マーとしてエチレンォキシド、 そして場合によりラクチドもしくはラク トンをリビング重合させたときの反応生成物またはその加水分解物とし て提供される。 したがって、 アルカリ金属の代表的なものとしては、 ナ トリウム、 カリウムおよびセシウムが挙げられる。
Zがアル力リ金属または水素原子以外を表す場合の本発明のポリェチ レンォキシド誘導体は、 その ω末端ヒドロキシル基を介して形成される、 別の官能基を有する各種エーテルまたはエステルとして提供することも できる。 したがって、
Ζはァクリロイル （一 COCH = CH2) 、 メタクリロイル
(一 COC(CH3) =CH2) 、 シンナモイル （一 COCH = CH^¾) および p-トルエンスルホニル （― S 02く^))" CH3)等のエステルを形 成することのできる基であることができる。 一方、 エーテルを形成する ことのできる Zとしては、 ァリル （一 CH2— CH = CH2) 、 カルボキ シメチル （一 CH2COOH) 、 カルボキンェチル
(-CH2CH2COOH) 、 エトキシカルボニルメチル
(-CH2COOC2H5) 、 エトキンカルボニルェチル
(― CH2CH2COOC2H5) 、 2—アミノエチル（一 CH2CH2NH2)、 3-ァミノプロピル （一 CH2CH2CH2NH2) 、 4-ァミノブチル (― CH2(CH2)2CH2NH2) 、 ビニルベンジル
(― CH2<^))~CH = CH2) 、 およびジ- C1-5アルキルォキシ - C2-3- アルキル、 例えば 2， 2-ジメチルォキシェチル
(_CH2CH(OCH3)2) 、 2.2-ジエトキンェチル
(一 CH2CH(OC2H5)2) 、 3， 3-ジメ トキシプロピル
(一 CH2CH2CH(OCH3)2) 、 ならびにアルデヒ ド - C2-3アルキル (-(CH2),-2CHO) を挙げることができる。
さらに、 Xが一 CH2CH2—を表し、 mが 0を表す場台には、 Zはヒ ドロキシル、 メルカプト （一 SH) 、 ァミノ （一 NH2) 、 およびハロ ゲン例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 であることができる。 これらの置換 基をもつ式 （ I ) の誘導体は、 通常、 ω-末端 P-トルエンスルホニル化 物からのそれ自体既知の反応により得ることができる。
以上の各置換基が組み合わさって構成する本発明のより具体的なポリ ォキシェチン誘導体 （化合物） を例示すれば、 下記表 1のものが挙げら れる。
C II
A- CH2CH20) ~ 6C-L-0 -X— Z
n-1 5 m 化合物 糖の結 0
No. A 合位置 n-1 -6C-L-0)- m X Z
1 Glu(p)*1) 3-0 20〜50 0 H
2 Glu(p) 3-0 20-50 0
3 Glu(p) 3-0 20-50 0 C0C(CH2)=CH2
4 Glu(p) 3-0 20-50 0 C0CH=CH2
5 Glu(p) 3-0 20〜50 0 S02<§ ~CH3
6 Glu(p) 3-0 20〜50 0
Figure imgf000017_0001
7 Glu(p) 3-0 20〜50 0 CH2C00C2H5
8 Glu(p) 3-0 20〜50 0 CH 2 CH 2 COOC 2H5
9 Glu(p) 3-0 20-50 0 CH2CH2NH2
10 Glu(p) 3-0 20-50 0 CH^)-CH=CH 11 Glu(p) 3-0 20〜50 0 CH2CH0 12 Glu(p) 3-0 20-50 0 CH2CH2CH0 表 1 (続き） 化合物 糖の結 0
No. A 合位置 n-1 m X Z
13 Glu(p) 3 - 0 20〜50 0 -CH2CH2- CI
14 Glu(p) 3 - 0 20-50 0 -CH2CII2- SH 15〜22 化合物 No. 1、3、4、6、9、10、13および 14の対応する脱保護 *2)化 合物
23 Glu (脱保護） 3-0 20〜50 CH'COOH
24 Glu (脱保護） 3-0 20-50 CH2CH2C00H
25 Glu (脱保護） 3-0 20〜50 CHzCH0
26 Glu (脱保護） 3-0 20〜50 0 CH2CH2CHO
27-52 化合物 No. 1〜26の糖の結合位置が 6-0である化合物 No. 1-26
に対応する化合物
53-66 化合物 No. 1~14の Glu(p)が Gal(p)*3)であり、糖の結合位匿 力-; 6 - 0である化合物 No. 1 ~ 14に対応する化合物
67-74 化合物 No. 1、3、4、6、9、10、13および 14の Glu(p)が Gal (脱保護) であり、 糖の桔合位置が 6-0である化合物 No. 1、3、4、6、9、10、 13および 14に対応する化合物
75-78 化合物 No. 23~26の Glu (脱保護）が Gal (脱保護）であり、 結合 位置が 6-0である化合物 No. 23〜26に対応する化合物
79〜92 化合物 No. 1 ~14の Glu(p)が Mar p)*"であり、 糖の結合位置 が 4— 0である化合物 No. 1〜14に対応する化合物
93〜100 化合物 No. 1、3、4、6、9、10、13および 14の Glu(p)が Man(p) (脱保 護）であり、 糖の結合位 が 4-0である化合物 No. 1、3、4、6、9、 10、13および 14に対応する化合物
101〜104 化合物 No. 23〜26の Glu (脱保護）が Man (脱保護）であり、 糖の 結台位置が 4 - 0である化合物 No. 23〜26に対応する化合物 105 Glu(p) 3-0 20〜50 20〜100 - H
106 Glu(p) 3 -0 20〜50 20〜100 -
Figure imgf000019_0001
107 Glu(p) 3-0 20〜50 - (CtCH2CH2CH2CH20- 20〜100 - H
108 Glu(p) 3- 0 20ト' 50 -I ： CH2CH2CH2CH20- 20〜100
(I (J 化合物 No. 3
109〜118Gal(p) 6— 0 20〜50 -C-CH-O-C-CH-0- 20〜100 - 〜12に対応
CH3 CH 3 する基
119-128 化合物 No. 109〜118の Gal (脱保護）に対応する化合物
注） * Glu(p)はグルコースの 3位ヒドロキシル基以外のヒドロキシル 基がィソプロピリデン基によつて保護されていることを意味する。 *2)脱保護は、 イソプロピリデン基またはべンジリデン基が脱離し てヒドロキシル基になっていることを意味する。
*3 > Glu(p)は、 ガラク トースの 6位ヒドロキシル基以外のヒ ドロキ シル基が、 1. 2 -ジ- 0-ィソプロピリデン基によって保護されてい ることを意味する。
*4 ) Man(p)は、 マンノースの 4位ヒドロキシル基以外のヒドロキシ ル基がイソプロピリデン基によって保護されていることを意味する c 以上の本発明で提供されるポリエチレンォキシド誘導体は、 下記工程 からなる本発明の製造方法により、 効率よく得ることができる。
工程 （1 ) ：式 （Π) (
Figure imgf000020_0001
(式中、 R、 a、 bおよび cは上記に定義したとおりである）
のアルカリ金属 （例えば、 ナトリウム、 カリウムまたはセシウム） グリ コシドを、 反応開始剤としてエチレンォキシドとリビング重合を行う。 式 （Π) のアル力リ金属グリコシドは、 単糖の一つのヒドロキシル基 を除き、 他のヒ ドロキシル基を保護した後、 メタル化して得ることがで きる。 このメタル化は、 メタル化剤としてナトリウムやカリウムのよう なアルカリ金属、 ナトリウムナフタレン、 カリウムナフタレン、 ク ミル カリウム、 クミルセシウム等のような有機金属、 水素化ナトリウム、 水 素化力リウム等のような金属水素化物等を使用して行うことができる。 こうして得られる式 （Π) の化合物をエチレンォキシドと反応させる には、 好ましくは無溶媒下または無水の非プロトン性溶媒中広範な温度、
— 5 0 °C〜3 0 0 °C、 好ましくは 1 0 °C〜6 0 °C、 都合よくは室温下 （2 0〜3 0 °C) で行うことができる。 反応は、 加圧または減圧下で実施し てもよい。 使用する溶媒は、 限定されるものでないが、 例えば、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等があ げられる。 反応容器は特に限定しないが、 例えば丸底フラスコ、 オート レーブ、 耐圧封管等が用いられる。 反応容器内は外気と遮断できること が好ましく、 不活性ガスで充満できればなお好ましい。 反応溶液の濃度 は 0. 1ないし 9 5重量％、 より好ましくは 1ないし 8 0重量％、 最も 好ましくは 3ないし 1 0重量％とするのが望ましい。 こうして得られる式 an) の重合体は、 それ自体本発明の式 （ I ) の誘導体に包含されるが、 さらに加水分解および場合により糖残基のヒ ドロキシルの保護基を脱離させて、 式 （ I ) の mが 0で、 一 X— Zが水 素原子を表す本発明の誘導体を提供することができる。 工程 （2) ：式 （III)
A— (CH2CH20 ~ CH2CH20-M+ (III)
( Aおよび nは上記に定義したとおりであり、 Mはナトリウム、 カリウムまたはセシウムである） で示されるオリゴマーまたはポリマーに、 式 入 ,0、
R'-CH 、C = 0 または ；=0
0 = メ Η 、
、(Τ
(式中、 R 1および R 2は上記に定義したとおりである） の環状モノマーを反応させる。 反応温度は特に限定されるものでないが、 工程 （1) と同様に室温で行うことができる。 また、 この工程は、 工程
( 1 ) の反応混合物に環状モノマーを添加することによって行うことが できる。 工程 （1) および （2) におけるモノマーの使用量は、 目的とする式 ( I ) の nおよび mの数で示されるそれぞれの重合度に応じて調整する ことができる。 例えば、 工程 （1) においては、 式 （II) の化合物とェ チレンォキシドの使用割合は、 それぞれモル比で 1 ： 1ないし 1 ： 10, 000、 より好ましくは 1 ： 5ないし 1 ： 10.000、 最も好ましく は 1 ： 20〜200ないし 1 ： 50〜200が望ましい。 工程 （3) ：工程 （2) で得られる式 （IV) のブロックオリゴマーまた はポリマーは、 それ自体本発明の式 （ I ) の誘導体に包含されるが、 さ らに加水分解および場合により糖残基のヒドロキシル基の保護基を脱離 させて、 式 （I ) の mが 2〜1 0 , 0 0 0の整数を表し、 一 X— Zが水 素原子を表す本発明の誘導体を提供することができる。
工程 （3 ) では、 上記式 （ΙΠ) および （IV) のアルカリ金属アルコ キシドを加水分解して ω -末端ヒドロキシル体とし、 これを
( i ) 不活性有機溶媒中で、 アクリル酸、 メタクリル酸もしくは p - トルエンスルホン酸と反応させて、 ω -末端エステル化物を生成するか、 または式 （V )
halo— Ε ( V )
(式中、 haloおよび Eは上記に定義したとおりである）
のハロゲン化物と反応させて ω-末端エーテル化物を提供する。
これらの反応は、 それ自体既知のエステル化またはエーテル化法に従つ て行うことができるが、 具体的には、 後述する実施例を参照されたい。 なお、 上記 （ i ) の有機酸は、 それぞれ、 酸無水物または酸ハロゲン化 物の反応性誘導体を使用するのが好都合である。
また、 ω-末端にメルカプト基を導入する場合には例えば、 式 （I II) または （IV) の加水分解を Ρ -トルエンスルホニルクロリ ド等により ω- 末端トシル化し、 次いでチォ酢酸ナトリウム、 チォ醉酸カリウム、 水硫 化力リウムなどの求電子剤との反応により ω -末端にチォエステル基を 導入し、 その後アル力リ或いは酸で処理することにより糖残基の脱保護 を行うと同時に ω-末端チォエステルの加水分解を行い、 一般式 （ I ) で表される化合物を得ることができる。 またジチオジェタノールジトシ ラ一卜のような S— S桔台を有する Ρ -トルエンスルホン酸エステルと 式 （III) または （IV) の加水分解とのカップリング反応、 それに続く 還元反応によりメルカプト末端基を得、 その後アル力リ或いは酸で処理 することにより糖残基の脱保護を行い、 式 （I) で表される化合物を得 ることができる。
ω-末端にアミノ基を導入する場合には例えば、 式 （III) または （IV) の加水分解を求電子剤として Ν- (2-プロモェチル） フタルイミ ド、 Ν - (3-ブロモプロピル） フタルイミ ド、 1-ブロモ - 2- (ベンゼンアミ ノ） ェタン、 Ν- (2-ブロモェチル） 力ルバミン酸ベンジル等を反応さ せ、 その後アル力リあるいは処理することにより糖残基の脱保護を行う と同時に ω-末端ィミ ド結合の加水分解を行い、 式 （ I ) で表される化 合物を得ることができる。
ω-末端にアルデヒ ド基を導入する場合には、 例えば、 2， 2-ジメ ト キンェチルクロリ ド、 2, 2-ジエトキシェチルクロリ ド、 2, 2-ジメ ト キシェチルブロミ ド、 2, 2-ジエトキンェチルブロミ ド、 3, 3-ジメ ト キシプロピルクロリ ドなどのァセタール基を有するハロゲン化アルキル を反応させ、 その後アル力リあるいは酸で処理することにより糖残基の 脱保護を行うと同時に ω-末端ァセタールの加水分解を行い、 式 （I) で表される化合物を得ることができる。
工程 （4) ：上記で得られるオリゴマーまたはポリマーは、 必要により、 糖残基の保護基を脱離して、 糖残基の保護基 R (Rが結合手を表す以外 の基） が脱離した （Rは水素原子である） 本発明の式 （I) の誘導体を 提供する。 保護基 Rの選択的脱離を行う上で好ましいのは、 保護基 Rの 2個が一緒になってァセタールを形成する場合であって、 脱離反応はト リフルォロ酢酸等を使用する酸加水分解に付すのが好都合である。 糖残基の Rおよび他の部分の保護基 （基 Zが保護基をもつ場合） を加 水分解する際に使用する試薬としては、 上述のトリフルォロ酢酸の他、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 蟻酸、 フッ化水素の様な酸類、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 等のようなアルカリ類が挙げられる。 また、 水素化リ チウムアルミニウム等の還元剤などを使用して保護基を脱離することも できる。
加水分解の方法としては、 上記のようにして得られた重合体を 0. 0 1 N〜1 0 N、 好ましくは 0. 1 N〜5 Nの酸またはアルカリに溶解さ せる。 反応温度は 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 1 0〜8 0 °C、 より好まし くは 2 0〜4 0 °C、 反応時間 1分〜 2 0 0時間程度、 より好ましくは 3 0分〜 1 0 0時間、 最も好ましくは 1〜2時間
とするのが望ましい。
このようにして加水分解することにより、 片末端に糖残基、 他末端に 糖以外の官能基を定量的に有する式 （ I ) で表されるポリエチレンォキ シド誘導体が選択的に得られる。
反応終了後には、 ジェチルエーテル、 イソプロピルアルコール、 へキ サンなどのポリエチレンォキシドを溶解させない液中に反応液を投入す ることにより、 沈殿物として目的とするポリエチレンォキシド誘導体を 単離することが出来る。 また、 カラムクロマトグラムによる方法、 透析、 限外濾過、 吸着剤処理などの方法によっても単離精製することが出来る。 こうして、 本発明によれば分子量分布の狭い、 所望の分子量を有する、 一峰性の式 （ I ) で表される誘導体が提供される。 これらは生物学的利 用能に優れていることが予期される新規へテロテレケリックオリゴマー またはポリマーである。 以下、 具体例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明を これらに限定することを意図するものでない。
代表的な反応スキーム：
本発明の態様である還元型炭水化物残基を一端に有するヘテロ二価ポ リ （エチレングリコール） の合成に関する反応系を、 本発明の理解のし 易さのために示す。
(出発原料： グルコース）
Figure imgf000025_0001
D-グルコース
Figure imgf000025_0002
(出発原料：ガラク トース）
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
実施例 1 1, 2 ; 5, 6—ジ一 0—イソプロピリデン一 D—グルコフ ラノース一 3— 0—ポリエチレンォキシドの製造
Figure imgf000026_0003
(1) D-グルコース 100 gをアセトン 660mlに溶解させ、 塩化亜 鉛 80 gと 85%リン酸水溶液 2.7mlを加えた後、 室温で 32時間反 応させた。 未反応の D-グルコースをろ別後、 ろ液を 2.5N水酸化ナト リウム水溶液で中和した。 塩をろ別し、 減圧乾固した。 残留物を水 10 0mlで溶解させ、 生成物をクロ口ホルム抽出し （100inlx3) 、 脱水 後、 減圧乾固し、 黄色固体を得た。 リグ口インにより再結晶して式、
(CH3)
Figure imgf000026_0004
の 1, 2 ； 5, 6-ジ- 0-イソプロピリデン -D -ダルコフラノース （D I G) を得た。 収量 63.6 g (43.6%) 。
(2)反応容器に D I G260mg、 TH F 2 Omlおよびカリウムナフタ レンの 0.5mol/L-テトラヒ ドロフラン溶液 2 nilを加え、 アルゴン雰 囲気下 3分間撹拌し、 3-0-カリウム- 1， 2； 5, 6-ジ -0-イソプロピ リデン -D-ダルコフラノースを生成させた。 この溶液にエチレンォキシ ド 5.7gを加え、 一気圧、 室温下撹拌を行った。 2日間反応後、 少量 の水を加え反応の停止させた後、 反応液をエーテルに注ぎ、 生成ポリマ 一を沈殿させた。 得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製 した。 この収量は 5.6 g (94%) であった。 ゲルパーミエーシヨン クロマトグラフィ一により得られたポリマーは一峰性であり、 ポリマー の数平均分子量は 2500であった （図 1参照） 。
得られたポリマーの重水素化クロ口ホルム中でのプロトン核磁気共鳴 スぺク トノレより、 このポリマーはポリエチレンォキシド （PEO) のュ ニッ トを有し、 ひ-末端に 1, 2； 5, 6-ジ- O-イソプロピリデン -D-グ ルコフラノ一ス残基を有し、 ω-末端にヒ ドロキシ基を定量的に有する ヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された （図 2参照） 。 このスぺク トルの積分比より求めたポリマーの数平均分子量は 2400 ？あつ 。
実施例 2 3, 5— 0—べンジリデン一 1， 2— 0—イソプロピリデン 一 D—ダルコフラノースー 6— 0—ポリエチレンォキシドの ¾1造
Figure imgf000028_0001
(1) D I G 10 gをメタノール 4 Omlに溶解させ、 0.8%の硫酸水 溶液 5 Oralを加えて室温下 23時間静置した後、 炭酸バリウムを加えて 中和し、 10分間煮沸後、 塩をろ別した。 溶媒留去後得られた白色固体
(7.5 g) にべンズアルデヒド 18mlと塩化亜鉛 6.0 gを加えて室温 下 6時間激しく撹拌した。 得られた試料をべンゼンから再結晶して式
2
Figure imgf000028_0002
の 3, 5-0-ベンジリデン -1.2-0-ィソプロピリデン- D -ダルコフラ ノース （B I G) を得た。 収量 1.8 g (17.5%)。
(2)反応容器に B I G308mg、 TH F 20mlおよびカリウムナフタ レンの 5nolZLのテトラヒドロフラン溶液 2 mlを加え、 アルゴン雰 囲気下 3分間撹拌し、 6-0-力リウム -3， 5-0-ベンジリデン -1.2- O-イソプロピリデン -D -ダルコフラノースを生成させた。 この溶液に エチレンォキシド 5.3 gを加え、 一気圧、 室温下撹拌を行った。 2曰 間反応後、 少量の水を加えて反応停止させた後、 反応液をエーテルに注 ぎ、 生成ポリマーを沈殿させた。 得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾 燥によって精製した。 この収量は 3.5 g (63%)であった。 ゲルパ 一ミエーシヨンクロマトグラフィ一により得られたポリマーは一峰性で あり、 ポリマーの数平均分子量は 1800であった （図 5参照） 。
得られたポリマーの重水素化クロ口ホルム中でのプロトン核磁気共鳴 スぺク トルよりこのポリマーはポリエチレンォキシド （PEO) のュニッ トを有し、 α-末端に 3, 5-0-ベンジリデン- 1， 2-0-イソプロピリデ ン -D-グルコフラノース残基を有し、 ω-末端にヒドロキシ基を定量的 に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された （図 4 参照） 。 このスぺク トルの積分比より求めたブロックポリマーの数平均 分子量は 2000、 であった。
実施例 3 1, 2； 3, 4ージ一 0—イソプロピリデンー D—ガラク 卜 ビラノース一 6— 0—ポリエチレンォキシドの製造
Figure imgf000029_0001
(1)ガラク トース 50gをアセトン 1 に溶解させ、 無水硫酸銅 10 Og、 濃硫酸 5mlを加え、 室温下で 24時間撹拌して反応させた。 反応 終了後、 未反応物をろ別し、 ろ液を水酸化カルシウム水溶液で中和した c 不要な塩をろ別した後溶媒を減圧留去し減圧蒸留し、 式
Figure imgf000030_0001
©1, 2 : 3, 4-ジ- O-イソプロピリデン -D-ガラク トピラノースを得 た。 収量 35 g (48%)。
反応容器に上記で得られた化合物 18 Omg、 THF 15ralおよび力リ ゥムナフタレンの 0.5raol/Lのテトラヒ ドロフラン溶液 2 mlを加え、 アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 6-0-カリウム- 1, 2 ； 3, 4-ジ-0- イソプロピリデン- D-ガラク トピラノースを生成させた。 この溶液にェ チレンォキシド 4.4 gを加え、 一気圧、 室温下撹拌を行った。 2日間 反応後少量の水を加え反応停止させた後、 反応液をエーテルに注ぎ、 生 成ポリマーを沈殿させた。 得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によつ て精製した。 この収量は 1.7 g (38%)。 ゲルパーミエーシヨンク ロマ卜グラフィ一により得られたポリマーは一峰性であり、 ポリマーの 数平均分子量は 3500であった （図 5参照） 。
得られたポリマーの重水素化クロ口ホルム中でのプロトン核磁気共鳴 スぺク トルよりこのポリマーはポリエチレンォキシド （PE0) のュニッ トを有し、 α-末端に 1， 2； 3.4-ジ -0-イソプロピリデン -D-ガラク トピラノース残基を有し、 ω-末端にヒドロキン基を定量的に有するへ テロテレケリックオリゴマーであることが確認された （図 6参照） 。 こ のスぺク トルの積分比より求めたポリマーの数平均分子量は 3300で あった。 実施例 4 下記一般式で表される化合物の製造
Figure imgf000031_0001
実施例 2で得られたポリエチレンォキシド誘導体 5 Omgを 9 Ovol% トリフルォロ酢酸に溶解させ、 室温下、 40分間静置した。 反応後溶媒 を減圧留去し、 ゲル濂過によって精製した。 収量 47mg (94%) 。 得 られたポリマーの重水素化クロ口ホルム中でのプロトン核磁気共鳴スぺ ク トルよりこのポリマーはポリエチレンォキシド （PEO) のュニッ 卜 を保持し、 糖残基のベンジリデンおよびィソプロピリデン保護基のピー クが完全に消失し、 6位の水酸基に定量的にポリエチレンォキシド鎖を 有するグルコースであることが確認された （図 7参照） 。
実施例 5 下記一般式で表される化合物の製造
Figure imgf000031_0002
実施例 1で得られたポリエチレンォキシド誘導体 5 Omgを 9 Ovol% トリフルォロ酢酸に溶解させ、 室温下、 40分間静置した。 反応後溶媒 を減圧留去し、 ゲル濂過によって精製した。 収量 40mg (80%) 。 得 られたポリマーの重水素化クロ口ホルム中でのプロトン核磁気共鳴スぺ ク トルよりこのポリマーはポリエチレンォキシド （PEO) のュニッ 卜 を保持し、 糖残基の二つのィソプロピリデン保護基のピークが完全に消 失し、 3位の水酸基に定量的にポリエチレンォキシド鎖を有するグルコ ースであることが確認された。
実施例 6 下記一般式で表される化合物の製造
Figure imgf000032_0001
実施例 3で得られたポリエチレンォキシド誘導体 5 Omgを 9 Ovol% トリフルォロ酢酸に溶解させ、 室温下、 40分間静置した。 反応後溶媒 を減圧留去し、 ゲル濂過によって精製した。 収量 45mg (90%)。 得 られたポリマーの重水素化クロ口ホルム中でのプロトン核磁気共鳴スぺ ク トルよりこのポリマーはポリエチレンォキシド （PEO) のュニッ 卜 を保持し、 糖残基のベンジリデン基とイソプロピリデン保護基のピーク が完全に消失し、 6位の水酸基に定量的にポリエチレンォキシド鑌を有 するガラク トースであることが確認された。
実施例 7 下記一般式で表される化合物の製造
Figure imgf000032_0002
反応容器に実施例 2の工程 （1) で得られた化合物 308mg、 THF 2 Oralおよび力リウムナフタレンの 0.5mol/Lのテトラヒ ドロフラン 溶液 2ralを加え、 アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 6-0-カリウム- 3. 5-0-ベンジリデン -1, 2-0-ィソプロピリデン- D-グルコフラノース を生成させた。 この溶液にエチレンォキシド 5.3 gを加え、 一気圧、 室温下 2曰間撹拌を行つた。 この反応溶液に 3 -ブロモプロピオン酸ェ チル 0.2 gを含むジメチルスルホキシド溶液 10mlを添加し、 室温で 24時間反応させ、 化学修飾した。 この溶液をエーテルに注ぎ、 生成ポ リマーを沈殿させた。 得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって 精製した。 この収量は 3. Og (48%)。 ゲルパーミエーシヨンクロ マトグラフィ一により得られたポリマーは一峰性であり、 ポリマーの数 平均分子量は 2000であつた。
得られたポリマーの重水素化クロ口ホルム中でのプロトン核磁気共鳴 スぺク トルよりポリエチレンォキシド鎖および 3, 5-0-ベンジリデン- 1， 2-0-イソプロピリデン グリコフラノース残基に基づくピーク (3.6ppm (PEO) ： 1.2、 1.5ppm (ィソプロピリデン） 、 3.8、 4.0、 4.2、 4.4、 4.5、 4.6、 6. Oppm (ダルコフラノース） に加え新たに、 導入したプロピオン酸ェチルエステルに基づくピークが 現れ （1.2、 2.3ppm) 、 糖残基に 3.5— 0—ベンジリデン - 1 , 2—0— ィソプロピリデン -D-グルコフラノース残基を有し、 ω-末端に 3-ェト キシォキソプロピル基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマ一 であることが確認された。
実施例 8 下記一般式で表される化合物の製造
Figure imgf000033_0001
実施例 7で得られたポリエチレンォキシド誘導体 5 Omgを 9 Ovol% トリフルォロ酢酸に溶解させ、 室温下、 40分間静置した。 反応後溶媒 を減圧留去し、 ゲル濾過によって精製した。 収量 43 rag (86%)。 得 られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スぺ ク トルよりこのポリマーはポリエチレンォキシド （PEO) のュニッ ト を保持し、 糖残基のベンジリデンおよびィソプロピリデン保護基のピー クおよびエステルのピークが完全に消失し、 ひ -末端に 6位で結合した グルコース残基を有し、 ω-末端に 3-カルボキシェチル基を有するへテ ロテレケリックオリゴマーであることが確認された。
実施例 9 下記一般式で表される化合物の製造
0-(CH2CH20)— CH2CH2NH2
(1) 反応容器に実施例 2の工程 （1) で得られた化合物 （5) 308 rag、 THF 20mlおよび力リウムナフタレンの 0. SmolZL-テトラヒ ドロフラン溶液 2mlを加え、 アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 6-0 -力 リウム -3, 5-0-ベンジリデン -1, 2 - 0-イソプロピリデン- D-グルコ フラノースを生成させた。 この溶液にエチレンォキシド 5.3 gを加え、 一気圧、 室温下 2日間撹拌を行った。 この反応溶液に N- (2 -プロモェ チル） フタルイミ ド 0.4 gを含むジメチルスルホキシド溶液 10mlを 添加し、 室温で 24時間反応させ、 化学修飾した。 この溶液をエーテル に注ぎ、 生成ポリマーを沈殿させた。 得られた沈殿をベンゼンからの凍 結乾燥によって精製した。 ( 2 ) 得られたボリエチレンォキシド誘導体 50 mgを 90 vol%トリフ ルォロ酢酸に溶解させ、 室温下、 40分間静置した。 反応後溶媒を減圧 留去し、 ゲル濂過によって精製した。 収量 40mg (80%) 。 得られた ポリマーの重水素化クロ口ホルム中でのプロトン核磁気共鳴スぺク トル よりこのポリマーはポリエチレンォキシド （PEO) のュニッ トを保持 し、 糖残基のベンジリデンおよびィソプロピリデン保護基のピークが完 全に消失し、 新たにアミノエチル基に基づくピークが現れた （2.75。 3.06ppm) 。 これらより α-末端に 6位で結合したグルコース残基を 有し、 ω-末端に 2-ァミノエチル基を有するヘテロテレケリックオリゴ マーであることが確認された。
実施例 10 下記一般式で表される化合物の製造 C0C(CH3) = CH2 :
Figure imgf000035_0001
反応容器に実施例 2の工程 （1) と同様にして得られた化合物 308 mg、 THF 2 Omlおよび力リウムナフタレンの 0.5molZL-テトラヒ ドロフラン溶液 2 mlを加え、 アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 6-カリ ゥム -3， 5-0-ベンジリデン- 1, 2-0-イソプロピリデン -D-グルコフ ラノースを生成させた。 この溶液にエチレンォキシド 5.3 gを加え、 一気圧、 室温下撹拌を行った。 2日反応後無水メタクリル酸 2.0gを加 えさらに室温で 48時間反応させた後、 反応液をエーテルに注ぎ、 生成 ポリマーを沈殿させた。 得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によつ て精製した。 この収量は 4.2 g (75%) 。 ゲルパーミエーシヨンク ロマトグラフィ一により得られたポリマーは一峰性であり、 ポリマーの 数平均分子量は 1800であつた。
得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴 スぺク トルよりこのポリマーはポリエチレンォキシドォキシド （PEO) とュニッ トを有し、 α-末端に 3， 5-ベンジリデン- 1.2-0-イソプロ ピリデン -D-グルコフラノース残基を有し、 ω-末端にメタクリロイル 基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認さ れた。 また、 メタクリロイル基の導入は赤外吸収スペク トルで 1700 cm 1付近にエステルカルボニルの吸収が観察されることからも確認され た。
NMRスぺク トル （ ,ρρηι) ： 1.3 (s) 、 1.5 (s) 、 1.9 (s) , 3.7 (s) , 3.9 (s) 、 4.0 (s) 、 4.2 (s) 、
4.4 (s) 、 4.6 (d) 、 5.6 (s)
実施例 11 下記一般式で表される化合物の製造 ) = CH2
Figure imgf000036_0001
実施例 10で得られたポリエチレンォキシド誘導体 5 Omgを 97vol %酢酸に溶解させ、 室温下、 40分間静置した。 反応後溶媒を減圧留去 し、 ゲル濂過によって精製した。 収量 45mg (90%) 。 得られたポリ マーの重水中でのプロトン核磁気共鳴スぺク トルよりこのボリマーはポ リエチレンォキシド （PEO) のュニッ トを保持し、 糖残基のベンジリ デンおよびィソプロピリデン保護基のピークが完全に消失し、 6位の水 酸基に定量的にポリエチレンォキド鎖を有するグルコースであることが 確認された。 また、 メタクリロイル基は赤外吸収スペク トルで 1700 cm—1付近にエステルカルボニルの吸収が観察されることからも残存して いることが確認された。
NMRスぺク トル （S.ppm) : 1.9 (s) 、 3.7 (s) 、 4.6 (s) ( ） 、 4.8 (s) 、 5.2 (s) ( 、 5.6 (s) 、 6.2
(s)
実施例 12 下記一般式で表される化合物の製造
Figure imgf000037_0001
反応容器に、 実施例 1の工程 （1) で得られる化合物 130mg、 TH F 2 Omlおよびカリウムナフタレンの 0.5mol/L THF溶液 1ml を加え、 アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 3-0-カルゥ厶- 1, 2； 5. 6 -ジ -O-ィソプロピリデン -D-ダルコフラノースを生成させた。 この 溶液にエチレンォキシド 3.1 gを加え、 一気圧、 室温下撹拌を行なつ た。 2日間反応後、 L-ラクチドの THF溶液 （2ιηο1/ ) 20mlを加 え、 室温下 1時間撹拌して重合させた。 反応終了後、 反応液を 2-プロ パノール 15 中に注ぎ、 生成ポリマーを沈殿させた。 遠心分離により ポリマーを回収後、 ベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。 この収 量は 7.6 g (85.8%) であった。 ゲルパーミエーションクロマトグラフィ一により得られたポリマーは、
—峰性であり、 ポリマーの数平均分子量は 19, 000であった。
得られたポリマーの重水素化クロ口ホルム中でのプロトン核磁気共鳴 スペク トルより、 このポリマーはポリエチレンォキシド （PEO) およ びボリラクチド （PLA)両方のセグメントを有するブロックポリマー であり、 α-末端に 1.2； 5, 6-ジ -0-イソプロピリデン -D-ダルコフ ラノース残基を有し、 ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有することが 確認された。 ΡΕΟおよび PL Αのセグメント長はそれぞれ数平均分子 量で 6300および 12， 900であった。
NMRスぺク トル （δ,ρρπι) ： 1.3 (d) 、 1.5 (d) 、 1.6 (s) 、 3.6 (s) 、 3.9 (s) 、 4.0 (s) 、 4.1 (s) 、
4.2 (s) 、 4.6 (s) 、 5.2 (s) 、 5.8 (s)
実施例 13 下記一般式で表される化合物の製造
H- 0
Figure imgf000038_0001
実施例 12で得られたブロックポリマー 40mgを 8 : 2 (v/v) ト リフルォロ酢酸-水溶液 2 mlに溶解し、 室温下 1時間撹拌した。
反応酔溶液を— 20°Cの 2-プロパノール 20mlに滴下し、 ポリマ一 を沈殿させた。 遠心分離後、 減圧乾燥によってポリマーを精製した。 収 量 31. lmg (78.0%) 回収したポリマーの数平均分子量はゲルパー ミエ一シヨンクロマトグラフィーおよび NMRより、 PEO、 PLAの セグメン卜がそれぞれ 6300および 11, 500であり、 80%トリ フルォロ齚酸処理により主鎖はほとんど切断されていないことがわかつ た。 一方、 NMRより糖残基の保護基のイソプロピリデンのシグナルは 消失し、 代わって還元糖ァノメリックプロトンのシグナルが観られ、 定 量的脱保護を確認した。
NMRスぺク トル （<5, ρρπι) ： 1.6 ( s) 、 3.6 (s) 、 4〜5 (m) 、 5.2 (s) 、 6. 1 (s) (β) , 6.4 (s) (α)
実施例 14 高分子ミセルの調製
実施例 12で得られるポリマー 10 Omgをジメチルァセトアミ ド 20 mlに溶解させ、 分画分子量 12, 000〜14, 000の透析チューブで 水に対して 24時間透析した （水は 3、 6、 9時間で交換） 。 この溶液 を動的光散乱で解析したところ、 平均粒子径 40 nmのミセル形成が確認 された。 この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は 5 mg/ であつた。
実施例 15 高分子ミセルの調製
実施例 14と同様に実施例 13で得られたポリマーから高分子ミセル を調製したところ、 平均粒径 40mn、 臨界ミセル濃度 5 mgZ の安定な ミセルが得られた。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 ポリエチレンォキシドセグメントまたはポリエチレ ンォキシドセグメントおよびポリエステルセグメントを有し、 その片末 端に糖残基を、 そして他末端に異なる官能基を有する一峰性のへテロテ レケリックオリゴマーまたはポリマーが提供される。 これらのオリゴマ 一またはポリマーは、 その構成成分から生物学的利用能に優れているこ とが予測され、 かつ両末端の相互に異なる官能基を有するので、 オリゴ マーまたはポリマー自体により、 あるいは両末端の官能基を利用して、 薬物やその他の活性物質の担持担体として利用可能である。 したがって、 本発明は、 オリゴマーまたはポリマーの製造業をはじめ、 医薬製造業、 診断試薬の製造業における利用可能性を有する。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式 （ I ) で表れるポリエチレンォキシド誘導体：
C II
A— eCH2CH20) ~ 6C-L-0)-X-Z (I )
n-1 m 式中、 Aは、 式
—— 0——
CH— CH2>— CH— ecH— CH2OR
i b I c
OR OR
(CH2)
OR
(ここで、 基 Rは、 それぞれ独立して、 その中の 1個が隣接するメチレ ン基と酸素原子を介して共有結合する結合手を表し、 そして他の Rが水 素原子または C卜 5アルキル、 C1-5アルキルカルボニルまたはトリ- -5アルキルシリル （これらのアルキルは同一もしくは異なっている） で あるか、 あるいは 2個の Rが一緒になつて、 それらが結台する酸素原子 と共にァセタールを形成する C 3-5アルキリデンもしくは d -3アルキル でメチンが置換されていてもよいべンジリデンであり、 aは 0もしくは 整数 1であり、 bは 2もしくは 3の整数であり、 そして cは 0もしくは 整数 1である） の糖残基を表し、 nは 5〜10， 000の整数であり、
R1
Lは、 式 一 CH-0— の連結
Figure imgf000041_0001
基 （ここで、 R1および R2は独立して、 水素原子 C, -6アルキル、 ァリ ールもしくは d— 3アルキルァリールである） を表し、
mは 0または 2〜10, 000の整数であり、
Xは単結合または一 CH2CH2—であり、 そして
Zは、 Xが単結合の場合、 水素原子もしくはアルカリ金属であるか、 ァクリロイル、 メタクリロイル、 シンナモイルもしくは P-トルエンス ルホニルであるか、 またはァリル、 カルボキシメチル、 カルボキシェチ ル、 エトキシカルボニルメチル、 エトキシカルボニルェチル、 2-アミ ノエチル、 3-ァミノプロピル、 4-アミノブチル、 ビニルベンジル、 ジ
- C卜 5-アルキルォキシ -C 2- 3アルキルもしくはアルデヒド- C 2-3アル キルであり、 あるいは、 Xが— CH2CH2—であって、 mが 0である場 合は、 ヒドロキシル、 メルカプト、 ァミノもしくはハロゲン原子である。
2. mが 0である請求の範囲第 1項記載のポリエチレンォキシド誘導 体。
3. mが 2〜10, 000の整数である請求の範囲第 1項記載の ボリエチレンォキシド誘導体。
4. Aの糖残基がグルコース、 ガラストース、 マンノース、 フルク 卜 —ス、 リボースおよびキシロースからなる群の単糖類に由来する請求の 範囲第 1項記載のポリエチレンォキシド誘導体。
5. 糖残基の結合手以外の尺が、 水素原子である請求の範囲第 1項記 載のポリエチレンォキシド誘導体。
6. 糖残基の結合手以外の 2個の Rが一緒になってイソプロピリデン、 ベンジリデン、 1-ブチリデン、 2-ブチリデン、 3-ペンチリデンおよ びメチルベンジリデンからなる群から選ばれる 1種または 2種である請 求の範囲第 1項記載のボリエチレンォキシド誘導体。
7. nが 10〜200の整数である請求の範囲第 1項記載のポリェチ レンォキシド誘導体。
8. Xが単結合であり、 そして Zが水素原子またはカリウムである請 求の範囲第 1項記載のポリェチレンォキシド誘導体。
9. Xが単結合であり、 そして Zがァクリロイル、 メタクリロイルも しくは p -トルェンスルホニルである請求の範囲第 1項記載のポリェチ レンォキシド誘導体。
10. Xが単結合であり、 そして Zがァリル、 カルボキシメチル、 力 ルボキシェチル、 エトキシカルボニルメチル、 エトキンカルボ二ルェチ ル、 2-アミノエチルもしくはビニルベンジルである請求の範囲第 1項 記載のポリエチレンォキシド誘導体。
11. Xがー CH2CH2—であって、 mが 0であり、 そして Zがメル カプト、 塩素、 臭素またはヨウ素である請求の範囲第 1項記載のポリエ チレンォキシド誘導体。
12. Aの糖残基がグルコースまたはガラク トースであり、 糖残基の 結合手以外の Rが水素原子であるかあるいは 2個の Rが一緒になつてィ ソプロピリデンまたはべンジリデンの 1種または 2種であり、 nが 10 〜200であり、 mが 0または 5〜200であり、 Lが式
— CH(CH3)— 0— C— CH(CH3)—を表し、 かつ Zが水素原子、 力
II
0
リウムイオン、 ァクリロイル、 メタクリロイル、 p-トルエンスルホニ ル、 ァリル、 カルボキシメチル、 カルボキシェチル、 エトキシカルボ二 ルメチル、 ェトキシカルボニルェチルまたはビニルベンジルである請求 の範囲第 1項記載のポリエチレンォキシド誘導体。
13. 請求の範囲第 1項記載のポリエチレンォキシド誘導体の製造方 法であって、
(1)式 （Π)
—— 0——
(
Figure imgf000044_0001
(式中、 基 Rは、 それぞれ独立して、 その中の 1個がアルカリ金属 （M) を表し、 そして他の Rが -5アルキル、 C1-5アルキルカルボニルまた はトリ -d-sアルキルシリル （これらのアルキルは同一もしくは異なつ ている） であるか、 あるいは 2個の Rが一緒になつて、 それらが結合す る酸素原子と共にァセタールを形成する C 3 5アルキリデンもしくは -3アルキルでメチンが置換されていてもよいべンジリデンであり、 aは 0もしくは整数 1であり、 bは 2もしくは 3の整数であり、 そして cは 0もしくは整数 1である） で表れる重合開始剤の存在下で、 エチレンォ キンドを重台させる工程、
(2)必要により、 工程 （1) で得られた式 （ΠΙ)
A— (CH2CH20 ~ 1 CH2CH2O M+ (III)
(式中、 Aおよび nは、 式 （I) について定義したとおりである） で表れるオリゴマ一またはポリマーを、
( i ) 加水分解するか、 あるいは
(ii) 式 R1 - ClT、C=0 または :=o
ο= ノ CHR;
ヽ 0 (CH2)4 )
(式中、 R1および R2は、 式 （I) について定義したとおりである） と反応させて、 式 （IV)
C
II -
A-(CH2CH20 ~ 6C— L— 0ト M+ (IV)
π - 1 m
(式中、 A、 L、 mおよび mは、 式 （I) について定義したとおりであ る）
で表れるオリゴマーまたはポリマーを得て、
(3) 必要により、 工程 （1) または （2) で得られるいずれかのオリ ゴマーまたはポリマーと、
( i ) アクリル酸、 メタクリル酸もしくは P-トルエンスルホン酸ま たはその反応性誘導体と反応させるか、
(ii) 式 （V) halo- E (V) (式中、 haloは塩素、 臭素またはヨウ素であり、 そして Eはァリル、 力 ルボキシメチル、 エトキシカルボニルメチル、 エトキシカルボ二ルェチ ル、 ビニルベンジル、 N-フタルイミ ドエチル、 N-フタルイミ ドプロピ ルまたは N-フタルイミ ドブチルである）
で表れるハロゲン化物を反応させる工程、 ならびに
(4)必要により、 糖残基 Aの前記結合手以下の基 Rを、 脱離する工程、 を含んでなる方法。
1 4. 水性溶媒中で、 活性成分として請求の範囲第 3項記載の誘導体 を含んでなる高分子ミセル。
PCT/JP1996/001020 1995-04-14 1996-04-12 Oxydes de polyethylene ayant un groupe saccharide a une extremite et un groupe fonctionnel different a l'autre extremite, et procede pour produire lesdits oxydes de polyethylene WO1996032434A1 (fr)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96909364A EP0852243B1 (en) 1995-04-14 1996-04-12 Polyethylene oxides having saccharide residue at one end and different functional group at another end, and process for producing the same
DK96909364T DK0852243T3 (da) 1995-04-14 1996-04-12 Polyethylenoxider med en saccharidgruppe ved den ene ende og en anden funktionel gruppe ved den anden ende, og en fremgangsmåde til fremstilling deraf
MX9707887A MX9707887A (es) 1995-04-14 1996-04-12 Polioxietileno que tiene un azucar en un extremo y un grupo funcional diferente en el otro extremo, y un metodo para la produccion del mismo.
JP53089296A JP4036472B2 (ja) 1995-04-14 1996-04-12 片末端に糖、他末端に異なる官能基を有するポリエチレンオキシド及びその製造方法
AU52890/96A AU5289096A (en) 1995-04-14 1996-04-12 Polyethylene oxides having saccharide residue at one end and different functional group at another end, and process for producing the same
NZ304991A NZ304991A (en) 1995-04-14 1996-04-12 Use of polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end as a carrier for the production of medicaments
US08/930,855 US5973069A (en) 1995-04-14 1996-04-12 Polyethylene oxides having saccharide residue at one end and different functional group at another end
SI9620064A SI9620064A (sl) 1995-04-14 1996-04-12 Polioksietilen s sladkorjem na enem koncu in različno funkcionalno skupino na drugem koncu ter postopek za njegovo pripravo
BR9604895-6A BR9604895A (pt) 1995-04-14 1996-04-12 Polioxietileno tendo um açúcar em uma extremidade e um grupo funcional diferente na outra extremidade, e um processo para a produção do mesmo
HU9801120A HU221090B1 (en) 1995-04-14 1996-04-12 Polyethylene oxides having saccharide residue at one end and different functional group at another end, process for producing and micelle containing the same
DE69624581T DE69624581T2 (de) 1995-04-14 1996-04-12 Polyethylenoxide mit einer saccharidgruppe an einem ende und einer anderen funktionellen gruppe am anderem ende sowie verfahren zu deren herstellung
AT96909364T ATE226966T1 (de) 1995-04-14 1996-04-12 Polyethylenoxide mit einer saccharidgruppe an einem ende und einer anderen funktionellen gruppe am anderem ende sowie verfahren zu deren herstellung
NO974728A NO974728L (no) 1995-04-14 1997-10-13 Polyoksyetylen som har en sukker i en ende og en ulik funksjonell gruppe i den andre enden, og en fremgangsmåte for fremstilling

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8937395 1995-04-14
JP7/89373 1995-04-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996032434A1 true WO1996032434A1 (fr) 1996-10-17

Family

ID=13968897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/001020 WO1996032434A1 (fr) 1995-04-14 1996-04-12 Oxydes de polyethylene ayant un groupe saccharide a une extremite et un groupe fonctionnel different a l'autre extremite, et procede pour produire lesdits oxydes de polyethylene

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5973069A (ja)
EP (1) EP0852243B1 (ja)
JP (1) JP4036472B2 (ja)
KR (1) KR19990007804A (ja)
CN (1) CN1085690C (ja)
AT (1) ATE226966T1 (ja)
AU (1) AU5289096A (ja)
BR (1) BR9604895A (ja)
CA (1) CA2218140A1 (ja)
DE (1) DE69624581T2 (ja)
DK (1) DK0852243T3 (ja)
ES (1) ES2185769T3 (ja)
HU (1) HU221090B1 (ja)
MX (1) MX9707887A (ja)
NO (1) NO974728L (ja)
NZ (1) NZ304991A (ja)
PT (1) PT852243E (ja)
RU (1) RU2193574C2 (ja)
SI (1) SI9620064A (ja)
WO (1) WO1996032434A1 (ja)

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055722A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Kazunori Kataoka Detection d'une cible biologique
JP2001247591A (ja) * 2000-03-02 2001-09-11 Natl Inst Of Advanced Industrial Science & Technology Meti 重合性グルコフラノース誘導体およびその製造方法
WO2001086301A1 (fr) * 2000-05-11 2001-11-15 Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. Composition polymère pour former la surface d'un biocapteur
JP2003026566A (ja) * 2001-07-13 2003-01-29 Nano Career Kk 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
WO2003076933A1 (fr) * 2002-03-11 2003-09-18 Toudai Tlo, Ltd. Surface en poly(ethylene oxyde) a structure de type pinceau presentant une densite elevee
WO2005073370A1 (ja) * 2004-01-31 2005-08-11 Transparent Inc. 酵素複合体
WO2007102608A1 (ja) * 2006-03-06 2007-09-13 Nanocarrier Co., Ltd. 疎水性化合物の安定化剤
WO2007126110A1 (ja) 2006-04-24 2007-11-08 Nanocarrier Co., Ltd. 低分子薬物内包ポリマーミセルの製造方法
WO2008010341A1 (fr) 2006-07-18 2008-01-24 Nanocarrier Co., Ltd. Polypeptide physiologiquement actif, micelle de polymère ayant une protéine enfermée dans celle-ci, et procédé d'obtention de la micelle de polymère
WO2008062909A1 (fr) 2006-11-22 2008-05-29 The University Of Tokyo Support d'arnsi sensible à l'environnement utilisant une micelle polymérique à pont disulfure
EP1939280A1 (en) 2001-07-26 2008-07-02 Transparent Inc. Cultured cell construct which contains spheroids of cultured animal cells and the use thereof
WO2009133968A1 (ja) 2008-04-30 2009-11-05 国立大学法人東京大学 電荷変換型三元系ポリプレックス
WO2009157561A1 (ja) 2008-06-26 2009-12-30 独立行政法人科学技術振興機構 Mri造影能を有する重合体－金属錯体複合体、並びにそれを用いたmri造影用及び／又は抗腫瘍用組成物
WO2009157279A1 (ja) 2008-06-24 2009-12-30 ナノキャリア株式会社 シスプラチン配位化合物の液体組成物
WO2011021398A1 (ja) * 2009-08-21 2011-02-24 出光興産株式会社 重合性基を有する糖誘導体及びそれを用いたレジスト材料
WO2011043980A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Sanford Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
WO2011096558A1 (ja) 2010-02-05 2011-08-11 ナノキャリア株式会社 易崩壊型ポリマーミセル組成物
WO2011127405A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
WO2011145745A1 (ja) 2010-05-21 2011-11-24 独立行政法人科学技術振興機構 物質内包ベシクル及びその製造方法
US8075909B2 (en) 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
WO2012005376A1 (ja) 2010-07-09 2012-01-12 国立大学法人 東京大学 核酸送達用組成物及び担体組成物、それを用いた医薬組成物、並びに核酸送達方法
EP2474310A1 (en) 2005-06-09 2012-07-11 NanoCarrier Co., Ltd. Method for producing polymerized coordination compounds of platinum complex
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
US8592385B2 (en) 2006-03-01 2013-11-26 The University Of Tokyo Polymer micelle complex including nucleic acid
WO2014133172A1 (ja) 2013-03-01 2014-09-04 独立行政法人科学技術振興機構 物質内包ベシクル及びその製造方法
WO2014157150A1 (ja) * 2013-03-25 2014-10-02 日油株式会社 ベンジリデンアセタールリンカーを有する親水性ポリマー誘導体
WO2014185504A1 (ja) 2013-05-17 2014-11-20 ナノキャリア株式会社 ポリマーミセル医薬組成物
WO2015016382A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Ricoh Company, Limited Imaging apparatus
WO2015020026A1 (ja) 2013-08-06 2015-02-12 独立行政法人科学技術振興機構 核酸内包高分子ミセル複合体及びその製造方法
WO2015025983A1 (ja) 2013-08-23 2015-02-26 国立大学法人東京大学 高分子ナノ粒子複合体、及びそれを含むｍｒｉ造影用組成物
WO2015104739A1 (ja) 2014-01-10 2015-07-16 Ｊｆｅスチール株式会社 極厚肉油井管用ねじ継手
WO2018204392A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
US10500246B2 (en) 2015-06-25 2019-12-10 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
WO2020161602A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
EP3808757A1 (en) 2019-10-14 2021-04-21 École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Renewable monomer and polymer thereof

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133347A (en) * 1999-07-09 2000-10-17 Mbt Holding Ag Oligomeric dispersant
US6861459B2 (en) * 1999-07-09 2005-03-01 Construction Research & Technology Gmbh Oligomeric dispersant
US6908955B2 (en) * 1999-07-09 2005-06-21 Construction Research & Technology Gmbh Oligomeric dispersant
JP2001048978A (ja) 1999-08-04 2001-02-20 Nano Career Kk オキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
ATE376020T1 (de) 2001-08-22 2007-11-15 Bioartificial Gel Technologies Inc Verfahren zu herstellung von aktivierten polyethylenglykolen
JP4555678B2 (ja) * 2002-05-08 2010-10-06 メディカル エンザイムズ アクチエンゲゼルシャフト 化学修飾のための活性糖質含有保護試薬、その製造及び使用
US7351787B2 (en) * 2004-03-05 2008-04-01 Bioartificial Gel Technologies, Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
US20080161535A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wiggins Michael S Thickening and wetting agents
CN101952324B (zh) * 2007-07-12 2014-08-13 巴斯夫欧洲公司 基于硝化纤维素的分散剂
RU2538211C2 (ru) * 2012-09-12 2015-01-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук Способ получения углеводсодержащих полимеров
DE102017003004A1 (de) * 2017-03-23 2018-09-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena Kationische Polymere mit D-Fructose-Substituenten
CN112029084B (zh) * 2020-08-31 2021-10-26 华南理工大学 一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63152393A (ja) * 1986-07-03 1988-06-24 Takeda Chem Ind Ltd グリコシル誘導体

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3163056D1 (en) * 1980-06-20 1984-05-17 Goldschmidt Ag Th Process for the production of polymers with at least one terminal primary hydroxyl group
DE3572982D1 (en) * 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
GB8427886D0 (en) * 1984-11-03 1984-12-12 Manchester Inst Science Tech Formation of polyols
JPS61152393A (ja) * 1984-12-26 1986-07-11 株式会社日立製作所 複合材の切断方法および切断金型
US5037969A (en) * 1986-07-03 1991-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Glycosyl derivatives and use thereof
ES2091306T3 (es) * 1990-02-14 1996-11-01 Atochem Elf Sa Macromonomeros multisecuenciados funcionalizados en su procedimiento de fabricacion.
DE4039193A1 (de) * 1990-12-08 1992-06-11 Bayer Ag In wasser dispergierbare, elektrolytstabile polyetherester-modifizierte polyurethanionomere
EP0546122A1 (en) * 1990-08-30 1993-06-16 The Biomembrane Institute Inhibition of metastasis potential and invasiveness by oligosaccharides or oligosaccharide antigens or antibodies
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
JP2593032B2 (ja) * 1992-02-07 1997-03-19 新技術事業団 両末端ヘテロ官能性ポリエーテル並びに該ポリエーテルを製造する方法及び重合開始剤
DE4313117C2 (de) * 1993-04-22 1995-09-28 Grillo Werke Ag Fettsäureester von Methylglukosid-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
DE4317231A1 (de) * 1993-05-24 1994-12-01 Wolff Walsrode Ag Thermoplastische Celluloseetherester-Mischpfropfpolymerisate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3465307B2 (ja) * 1993-08-05 2003-11-10 日本油脂株式会社 ポリアルキレンオキシド誘導体および製造方法
JP3407397B2 (ja) * 1994-05-06 2003-05-19 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体および製造方法
JP3508207B2 (ja) * 1994-05-30 2004-03-22 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
JP3508234B2 (ja) * 1994-09-22 2004-03-22 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63152393A (ja) * 1986-07-03 1988-06-24 Takeda Chem Ind Ltd グリコシル誘導体

Cited By (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055722A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Kazunori Kataoka Detection d'une cible biologique
JP2001247591A (ja) * 2000-03-02 2001-09-11 Natl Inst Of Advanced Industrial Science & Technology Meti 重合性グルコフラノース誘導体およびその製造方法
WO2001086301A1 (fr) * 2000-05-11 2001-11-15 Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. Composition polymère pour former la surface d'un biocapteur
US6927033B2 (en) 2000-05-11 2005-08-09 Toudai Tlo, Ltd. Polymer composition for forming surface of biosensor
JP2003026566A (ja) * 2001-07-13 2003-01-29 Nano Career Kk 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
EP1939280A1 (en) 2001-07-26 2008-07-02 Transparent Inc. Cultured cell construct which contains spheroids of cultured animal cells and the use thereof
WO2003076933A1 (fr) * 2002-03-11 2003-09-18 Toudai Tlo, Ltd. Surface en poly(ethylene oxyde) a structure de type pinceau presentant une densite elevee
US7214500B2 (en) 2002-03-11 2007-05-08 Toudai Tlo, Ltd. Brush-like structured surface of poly(ethylene oxide) having elevated density
WO2005073370A1 (ja) * 2004-01-31 2005-08-11 Transparent Inc. 酵素複合体
EP2656840A1 (en) 2005-06-09 2013-10-30 NanoCarrier Co., Ltd. Method for producing polymerized coordination compounds of platinum complex
EP2474310A1 (en) 2005-06-09 2012-07-11 NanoCarrier Co., Ltd. Method for producing polymerized coordination compounds of platinum complex
US8592385B2 (en) 2006-03-01 2013-11-26 The University Of Tokyo Polymer micelle complex including nucleic acid
WO2007102608A1 (ja) * 2006-03-06 2007-09-13 Nanocarrier Co., Ltd. 疎水性化合物の安定化剤
JPWO2007102608A1 (ja) * 2006-03-06 2009-07-23 ナノキャリア株式会社 疎水性化合物の安定化剤
WO2007126110A1 (ja) 2006-04-24 2007-11-08 Nanocarrier Co., Ltd. 低分子薬物内包ポリマーミセルの製造方法
WO2008010341A1 (fr) 2006-07-18 2008-01-24 Nanocarrier Co., Ltd. Polypeptide physiologiquement actif, micelle de polymère ayant une protéine enfermée dans celle-ci, et procédé d'obtention de la micelle de polymère
WO2008062909A1 (fr) 2006-11-22 2008-05-29 The University Of Tokyo Support d'arnsi sensible à l'environnement utilisant une micelle polymérique à pont disulfure
US8075909B2 (en) 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
WO2009133968A1 (ja) 2008-04-30 2009-11-05 国立大学法人東京大学 電荷変換型三元系ポリプレックス
US8895076B2 (en) 2008-06-24 2014-11-25 Nanocarrier Co., Ltd. Liquid composition of cisplatin coordination compound
WO2009157279A1 (ja) 2008-06-24 2009-12-30 ナノキャリア株式会社 シスプラチン配位化合物の液体組成物
WO2009157561A1 (ja) 2008-06-26 2009-12-30 独立行政法人科学技術振興機構 Mri造影能を有する重合体－金属錯体複合体、並びにそれを用いたmri造影用及び／又は抗腫瘍用組成物
WO2011021398A1 (ja) * 2009-08-21 2011-02-24 出光興産株式会社 重合性基を有する糖誘導体及びそれを用いたレジスト材料
WO2011043980A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Sanford Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
WO2011096558A1 (ja) 2010-02-05 2011-08-11 ナノキャリア株式会社 易崩壊型ポリマーミセル組成物
WO2011127405A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
WO2011145745A1 (ja) 2010-05-21 2011-11-24 独立行政法人科学技術振興機構 物質内包ベシクル及びその製造方法
EP2626130A1 (en) 2010-05-21 2013-08-14 Japan Science And Technology Agency Substance-encapsulating vesicle and process for producing the same
EP3417934A1 (en) 2010-05-21 2018-12-26 Japan Science And Technology Agency Substance-encapsulating vesicle and process for producing the same
WO2012005376A1 (ja) 2010-07-09 2012-01-12 国立大学法人 東京大学 核酸送達用組成物及び担体組成物、それを用いた医薬組成物、並びに核酸送達方法
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
WO2014133172A1 (ja) 2013-03-01 2014-09-04 独立行政法人科学技術振興機構 物質内包ベシクル及びその製造方法
US10023693B2 (en) 2013-03-25 2018-07-17 Nof Corporation Hydrophilic polymer derivative having benzylidene acetal linker
WO2014157150A1 (ja) * 2013-03-25 2014-10-02 日油株式会社 ベンジリデンアセタールリンカーを有する親水性ポリマー誘導体
US10633489B2 (en) 2013-03-25 2020-04-28 Nof Corporation Hydrophilic polymer derivative having benzylidene acetal linker
WO2014185504A1 (ja) 2013-05-17 2014-11-20 ナノキャリア株式会社 ポリマーミセル医薬組成物
WO2015016382A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Ricoh Company, Limited Imaging apparatus
WO2015020026A1 (ja) 2013-08-06 2015-02-12 独立行政法人科学技術振興機構 核酸内包高分子ミセル複合体及びその製造方法
US10046065B2 (en) 2013-08-06 2018-08-14 Japan Science And Technology Agency Nucleic acid-encapsulating polymer micelle complex and method for producing same
WO2015025983A1 (ja) 2013-08-23 2015-02-26 国立大学法人東京大学 高分子ナノ粒子複合体、及びそれを含むｍｒｉ造影用組成物
WO2015104739A1 (ja) 2014-01-10 2015-07-16 Ｊｆｅスチール株式会社 極厚肉油井管用ねじ継手
US10500246B2 (en) 2015-06-25 2019-12-10 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
WO2018204392A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
WO2020161602A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
EP3808757A1 (en) 2019-10-14 2021-04-21 École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Renewable monomer and polymer thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT852243E (pt) 2003-03-31
NO974728L (no) 1997-12-05
DE69624581T2 (de) 2003-05-15
DE69624581D1 (de) 2002-12-05
KR19990007804A (ko) 1999-01-25
MX9707887A (es) 1997-11-29
CN1085690C (zh) 2002-05-29
CA2218140A1 (en) 1996-10-17
ATE226966T1 (de) 2002-11-15
US6090317A (en) 2000-07-18
JP4036472B2 (ja) 2008-01-23
NZ304991A (en) 2000-02-28
ES2185769T3 (es) 2003-05-01
SI9620064A (sl) 1998-06-30
HUP9801120A2 (hu) 1998-08-28
AU5289096A (en) 1996-10-30
HUP9801120A3 (en) 1998-12-28
NO974728D0 (no) 1997-10-13
HU221090B1 (en) 2002-08-28
US5973069A (en) 1999-10-26
EP0852243A4 (en) 1998-08-26
RU2193574C2 (ru) 2002-11-27
DK0852243T3 (da) 2003-02-24
EP0852243B1 (en) 2002-10-30
CN1187212A (zh) 1998-07-08
EP0852243A1 (en) 1998-07-08
BR9604895A (pt) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996032434A1 (fr) Oxydes de polyethylene ayant un groupe saccharide a une extremite et un groupe fonctionnel different a l&#39;autre extremite, et procede pour produire lesdits oxydes de polyethylene
JP3855279B2 (ja) ヘテロテレケリックブロックコポリマーおよびその製造方法
van Dijk-Wolthuls et al. A new class of polymerizable dextrans with hydrolyzable groups: hydroxyethyl methacrylated dextran with and without oligolactate spacer
EP0513358B1 (en) Process for producing cyclodextrin derivative and polymer containing cyclodextrin immobilized therein
Sashiwa et al. Chemical modification of chitosan 11: chitosan–dendrimer hybrid as a tree like molecule
Sashiwa et al. Chemical modification of chitosan 8: preparation of chitosan–dendrimer hybrids via short spacer
US20100152430A1 (en) Process for preparing compounds of chitosan saccharified with aminosugar
WO2019189188A1 (ja) トリチル基含有単分散ポリエチレングリコールの精製方法
JP3092531B2 (ja) コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
JP3310303B2 (ja) 末端に官能基を有するポリメタクリル系重合体およびその組成物
Uryu Polysaccharides
AU741670B2 (en) Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end, and a method for the production thereof
AU1010002A (en) Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end, and a method for the production thereof
NZ501973A (en) Means of applying living polymerisation to sugars whose -OH groups are selectively protected for producing heterotelechelic polyethylene oxide derivatives
JP4084679B2 (ja) ポリ（エチレンオキシド）誘導体およびその重合開始剤としての用途
US20040192905A1 (en) Polymerizable monomers and process of preparation thereof
CN1030141C (zh) 4’-去甲基表鬼臼脂素葡萄糖苷-4’-磷酸酯的制备方法
JP3832633B2 (ja) アミノ基含有ポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
WO1999001479A1 (en) Chitosan derivatives and methods of manufacturing the same
Ouchi et al. Synthesis of polyether-bound 3-(5-fluorouracil-1-yl) propanoic acid and its hydrolysis reactivity
WO2004087725A1 (en) Polymerizable monomers and process of preparation thereof
AU744832B2 (en) Heterotelechelic block copolymers and process for preparing same
WO1999022739A1 (fr) Composition medicinale a base d&#39;un compose steroidien
NZ502021A (en) Heterotelechelic block copolymer and a polymeric micelle comprising the heterotelechelic block copolymer in an aqueous solvent

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96194581.8

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IS JP KE KG KR KZ LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK TJ TM TR TT UA UG US UZ VN AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 304991

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2218140

Country of ref document: CA

Ref document number: 2218140

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1997-3266

Country of ref document: CZ

Ref document number: 1019970707327

Country of ref document: KR

Ref document number: 97-01900

Country of ref document: RO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996909364

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08930855

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996909364

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV1997-3266

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970707327

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1996909364

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019970707327

Country of ref document: KR