UA80055C2 - Combination of nmda-receptor antagonist and selective inhibitor of serotonin reuptake for a depression and other pscihiatric disorders treatment - Google Patents

Description

Опис винаходу

Дана заявка має пріоритет на основі попередньої |заявки з порядковим Мо 60/473639, поданої 27 травня 2 2003р., яка включена в даний опис у вигляді посилання у всій її повноті).

Даний винахід відноситься до способу лікування депресії, в тому числі стійкої до лікування депресії, а також інших психічних розладів з використанням антагоніста ММОА-рецептора і циталопраму або есциталопраму.

Психічні розлади 70 Психічні розлади, такі як депресія, біполярний психоз, а також сезонний афективний розлад, як правило, лікують за допомогою різних класів антидепресантів. Класичні психофармацевтичні препарати для лікування психічних розладів можна згрупувати в три класи: трициклічні антидепресанти (ТСА), інгібітори моноаміноксидази (МАО) і солі літію. У той час як лікарські засоби ТСА і МАОЇ показані при депресивній фазі біполярного психозу, літій, як відомо, послаблює різкі стрибки біполярного психозу. Більш нові антидепресанти 72 включають в себе селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (5ЗКІ), селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (МАКІ), а також двохкомпонентні селективні інгібітори З5КІ/МАКІ, названі

ЗМР.

Лікарські препарати ТСА блокують зворотне захоплення моноамінів, підвищуючи тим самим вміст норадреналіну і серотоніну (5-гідрокситриптамін; 5-НТ). Прикладами ТСА є іміпрамін і амітриптилін. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, 55КІ, регулюють рівень серотоніну. Тразодон контролює дію 5-НТ, а флуоксетин являє собою сильний і селективний інгібітор зворотного захоплення 5-НТ. З-Хлороіміпрамін, який придушує зворотне захоплення і 5-НТ, і норадреналіну, широко використовують як антидепресант в Європі і в

Канаді. Інші сполуки, які в цей час представляють інтерес або ж були проаналізовані як антидепресанти, включають в себе флувоксамін (І мох), циталопрам (Сеіехаф), есциталопрам (І ехаргоФ)), сертралін (оо), с бупропіон (УмеПрийгіпе, 2урапФ), ребоксетин (Едгопаж?) і міртазапін (КетегопФ). Флувоксамін полегшує (39 серотонінергічну нейропередачу внаслідок сильного і селективного інгібування зворотного захоплення серотоніну в пресинаптичних нейронах. Ребоксетин являє собою селективний інгібітор зворотного захоплення норадрсналіну і вельми корисний при лікуванні важкої депресії. Однак інші сполуки, такі як мілнаципран (Іхе!Ф), венлафаксин (ЕпПехог), дулоксетин (СутбрааФ), міртазапін і атомоксетин (бігацегаФ) блокують зворотне о захоплення і 5-НТ, і норадреналіну. ю

Багато які з вказаних сполук, особливо ТСА, при введенні терапевтичних кількостей, володіють несприятливими побічними ефектами. Несприятливі ефекти, що частіше спостерігаються при лікуванні з о використанням 55КІ, характеризуються розладами шлунково-кишкового тракту, такими як нудота, діарея/часте о рідке випорожнення у 6-3795 випадків (еопага і ек аі., ЮОгидз 1992; 43 (Биррі. 2):3-9), а також статевою 3о дисфункцією. По частоті випадків нудота є основним несприятливим ефектом. Вказані несприятливі ефекти, со незважаючи на негострий характер, налякують деяких пацієнтів від лікування з використанням 5ЗКІ.

Несприятливі ефекти, зумовлені ТСА, включають в себе сухість у роті, запір, змазану картину антигістамінергічної дії, седативний ефект і додавання у вазі. МАСІ використовують рідко, оскільки даний клас « лікарських препаратів часто взаємодіє з рядом інших лікарських засобів і багато в чому взаємодіє з їжею. Самі З 740 звичайні побічні ефекти МАСІ! включають в себе зниження кров'яного тиску у вертикальному положенні і с безсоння. Надмірна кількість літію є токсичною, а інші побічні ефекти включають в себе запаморочення, діарею,

Із» сонливість, блювотне тремтіння і додавання у вазі. Препарати ТСА можуть взаємодіяти з МАОЇ і викликати лихоманку, нервове збудження, конвульсії і навіть смерть.

Крім того, ЗЗКІ взаємодіють з іншими антидепресантами. Наприклад, З5КІ можуть обумовити збільшення вмісту ТСА, що приводить до аномалії серцевого ритму. Відомо, що взаємодія БОКІ з МАОЇ викликає важкі, а бо іноді смертельні реакції, включаючи гіпертермію, заціпеніння, автономну нестабільність з можливими швидкими ав | флуктуаціями життєво важливих функцій організму, а також зміни в психічному стані, які включають в себе сильне збудження, що розвивається до маревного стану і коми. Серотоніновий синдром відбувається внаслідок о надмірної стимуляції серотонінергічних рецепторів центральної і периферичної нервової системи. Серотоніновий с 20 синдром є небезпечним і потенційно смертельним синдромом, який пов'язаний з швидкими змінами в параметрах життєво важливих функцій організму (лихоманка, коливання кров'яного тиску), потовідділенням, сл нудотою, блюванням, ригідністю м'язів, міоклонусом, збудженням, маревним станом, судомами і комою.

Підвищений ризик судом; необхідна обережність. Препарати З5КІ не призначають спільно через підвищення під дією цих лікарських засобів кров'яного тиску. 29 У протилежність описаним вище чинникам, МАК! мають абсолютно інші характеристики. Вони майже

ГФ) позбавлені спорідненості до дільниць поглинання серотоніну і дофаміну, або до адренергічних, гістамінергічних, і мускаринових рецепторів. Побічні ефекти при блокуванні зворотного захоплення о норадреналіну і збільшення їх засвоюваності в центральній і периферичній нервовій системі включає в себе тремор, тахікардію, а також припинення сечовиділення. Можлива побічна дія препаратів МАКІ включає в себе 60 нудоту, головний біль, сухість у роті, седативний ефект, а також тремор.

Більшість побічних ефектів є дозозалежними. Тому пацієнти, страждаючі від таких побічних ефектів, будуть відчувати благотворний вплив від введення зниженої дози препарату(ів), якщо вказана знижена доза виявиться терапевтично ефективною.

ММОА-рецептори і психічні розлади бо Рецептор М-метил-В-аспартат (ММОА) являє собою постсинаптичний, іонотропний рецептор, який відповідальний, між іншим, за збудливі амінокислоти глутамінову і гліцин, і за синтетичну сполуку ММОА, що надалі іменується рецептором. ММОА-рецептор контролює потік двовалентних (Сак) і одновалентних (Мак, Ки) іонів в постсинаптичних нервових клітинах за допомогою асоційованих з рецептором каналів |Бовіег еї аї.,

Маїцге 1987; 329:395-396; Мауег еї аїЇ.,, Тгепдаз іп РІагтасої. Зсі. 1990; 11:254-260)Ї. Крім того, поблизу ділянки зв'язування ММОА/глутамат/аспартат існує нечутлива до стрихніну ділянка зв'язування гліцину. Гліцин разом з глутаматом є коагоністом ММОА-рецепторного комплексу і одночасно зв'язує два агоністи, які необхідні для активації ММОА-рецепторного каналу. Часткове зв'язування гліцинових агоністів з цією ділянкою алостерично інгібує ділянку зв'язування ММОА. Такі часткові гліцинові агоністи вважаються також антагоністами 7/0 ММА.

У числі інших причин аномальна активація ММОА-рецептора, виникаюча через надмірний і/або тривалий синаптичний рівень збудження глутамінової амінокислоти або окислювального стресу, приводить до збільшення надходження кальцію. Високі рівні внутрішньоклітинного кальцію, який активує біохімічні каскади, що впливають на нормальну клітинну функцію, і при збереженні протягом тривалого періоду часу впливають на білок, ДНК і руйнують мембрани, що приводить до пошкодження клітини і в кінцевому результаті до її загибелі. Вважається, що даний феномен, відомий як феномен посилення токсичності (надцитотоксичності), також відповідальний за неврологічне пошкодження, пов'язане з іншими порушеннями, починаючи від гіпоглікемії і зупинки серця, до епілепсії.

Надмірна активація глутаматних рецепторів ускладнюється також почуттям страху і станами тривоги. У пацієнтів з психічними розладами, в порівнянні із звичайними людьми, виявляються істотно більш високі рівні глутамату в плазмі. У тестах на соціальну взаємодію у щурів блокування базального глутаматного збудження виявляє анксіолітично-подібні ефекти |ІВгоаКіп і еї аїЇ., Рпаптасої. Віоспет. Вепау. 2002; 73 (23: 359-661.

Крім того, є повідомлення, що свідчать про аналогічне урадення при хронічних нейродегенеративних захворюваннях Гентінгтона, Паркінсона, і Альцгеймера |Майвзоп, Меийгоптоіесцаг Мей. 2003; 3(2):65-94). сч ов Встановлено, що активація ММОА-рецептора відповідальна за судоми після епілептичного припадку, а в деяких моделях епілепсії показано, що для виникнення епілептичних припадків необхідна активація ММОА-рецептора. і)

Передбачають, що лікарські засоби, діючі на ММОА-рецептор, володіють істотним терапевтичним потенціалом. Наприклад, в (патенті США Мо4904681, виданому Согаї еї аї.,. (Согаї |), описане використання

О-циклосерину, про яке відомо, що він модулює ММОА-рецептор для поліпшення/посилення пам'яті і для ю зо лікування порушень когнітивної функції, викликаної неврологічним розладом. О-Циклосерин описаний як гліциновий агоніст, який зв'язує нечутливий до стрихніну гліциновий рецептор. о

У (патенті США Мо5061721, виданому Согаї еї аї., (Согаї 1І)), описане використання поєднання О-циклосерину (су і О-аланіну для лікування хвороби Альцгеймера, лікування вікового погіршення пам'яті, лікування порушень в навчанні і лікування психотичних порушень, а також для поліпшення пам'яті або поліпшення навчання у о зв Здорових індивідів. О-аланін вводять в поєднанні з О-циклосерином для зменшення побічних ефектів, що со спостерігаються в клінічних випробуваннях ЮО-циклосерину, в основному тих з них, які пов'язані з його пригноблюючою дією на ріст бактерій, що приводить до збідннння природної флори кишечнику. ЮО-аланін анулює інгібуючу дію ЮО-циклосерину на бактерії. Повідомляється також, що Ю-циклосерин дійсно володіє властивістю часткового агоністу. «

Відомо, що деякі похідні адамантану і близькі сполуки володіють антагонісличною активністю до з с ММОА-рецептору. |Див., наприклад, патент США 6071966; 6034134; і 5061703, які всі включені тут шляхом посилання). ;» (Патент США Мо 5086072, виданий ТгиПаз еї а/.), описує використання 1-аміноциклопропанкарбонової кислоти (АСРС), про яку відомо, що вона модулює ММОА-рецептор як частковий агоніст нечутливої до стрихніну ділянки

Зв'язування гліцину, для лікування порушень психіки, включаючи глибоку депресію, біполярний психоз, дистимію

Го! і сезонний афективний розлад. У ньому також описано, що в тваринних моделях АСРС імітує дію клінічно ефективних антидепресантів. До того ж, в представлених прикладах дану сполуку вводять о внутрішньочеревинно. о (Патентна заявка МиейПег еї аі. МО 00/02551| описує сполуки, активні відносно ділянки зворотного 5р захоплення серотоніну і М-метил-В-аспартатного рецептора, які можна використати для лікування психічних о розладів різних видів, таких як депресія, нав'язливі стани (СО), порушення сну, статева дисфункція і с порушення харчування. Згідно з даною заявкою велика активність по ділянці зворотного захоплення серотоніну є переважною (менш ніж близько ТО00НМ), хоч сприятлива і проміжна активність по ММОА-рецептору (ІС о від близько 100нНМ до 5мкМ). Надмірно сильна активність ММОА-рецептора менш переважна, оскільки можливі 5Б РСР -подібні побічні ефекти.

Разом з тим, незважаючи на досягнуті успіхи, понад 30-459090 страждаючих від депресії пацієнтів, яким (Ф, призначають антидепресанти, реагують лише частково або взагалі не реагують на них. Навіть серед пацієнтів, ка яких вважають такими, що відреагували на лікування, можна спостерігати залишкові симптоми депресії.

Наявність залишкових симптомів асоціюється з незадовільним прогнозом і підвищеним ризиком рецидиву. Стійка бо депресія, або депресія, що не піддається лікуванню, являє собою нозологічну форму, і тому ідентифікується тільки на основі несприятливого клінічного результату. Таким чином, в даній галузі техніки зберігається необхідність створення комбінованого лікування депресії з метою максимального підвищення ефективності лікування пацієнтів у всіх популяціях, а також для зменшення небажаних несприятливих побічних ефектів.

У даному винаході розроблений спосіб лікування пацієнтів з розладами психіки, включаючи депресію, 65 шляхом введення ним поєднання функціонального антагоніста ММОА-рецептора разом з одним з селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (ЗЗКІ), який являє собою циталопрам або есциталопрам.

У переважному варіанті здійснення даного винаходу антагоніст ММОА-рецептора являє собою мемантин або нерамексан, а відповідний З5ОКІ являє собою циталопрам.

В іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу антагоніст ММОА-рецептора являє собою

Ммемантин, а ЗК. являє собою есциталопрам.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу антагоніст ММОА-рецептора являє собою нерамексан, а 55 являє собою циталопрам.

Ще в одному переважному варіанті здійснення даного винаходу антагоніст ММОА-рецептора являє собою нерамексан, а ЗОКІ являє собою есциталопрам. 70 В одному з варіантів здійснення даного винаходу антагоніст ММОА-рецептора або відповідний З5КІ вводять для отримання субоптимального або підпорогового ефекту, причому введення вказаного поєднання посилює даний терапевтичний ефект.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу і визначений антагоніст ММОА-рецептора, і відповідний ЗЗКІ вводять для отримання субоптимального або підпорогового ефекту, причому введення вказаного поєднання /5 посилює або надає синергічну терапевтичну дію.

У даному винаході створені також активні двохкомпонентні композиції, що включають (ії) першу кількість антагоніста ММОА-рецептора і (ії) другу кількість селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (5ЗКІ), який являє собою циталопрам або есциталопрам.

У першому переважному варіанті здійснення даного винаходу вказані сполуки складають одну і ту ж Композицію.

У другому варіанті здійснення даного винаходу вказані сполуки входять до складу різних композицій, але створюються, наприклад, в блістерній упаковці або іншій додатковій упаковці, придатній для спільного (переважно одночасного, або майже одночасного, щонайменше, протягом того ж дня) введення.

Фігура 1. На Фігурі 1 представлені дані про вплив нерамексану в дозах від О до 2Омг/кг на стан сч ов нерухомості (ліва панель) і рухову активність у мишей лінії С57В1. Дані дисперсійного аналізу (Апома), відповідно, Р(4,52)-67,34, Р«0,001 і Р(3,41)-6,056; Р«0,01. Символи: "Р«0,05; РО, 01; РО 001 в порівнянні (8) з носієм.

Фігура 2. На Фігурі 2 представлені дані про вплив іміпраміну на стан нерухомості (ліва панель) і рухову активність (права панель) у мишей лінії С57/81. Дані дисперсійного аналізу (Апома), відповідно, Р(3,44)- ю зо 17,94, Р«0,001 і Р(2,27)-3,388; Р«0,05. Символи: "Р«О0,05; РО 01; РО, 001 в порівнянні з носієм.

Фігура 3. На Фігурі З представлені дані про вплив флуоксетину на нерухомість (ліва панель) і рухову о активність (права панель) у мишей С57/81. Дані дисперсійного аналізу (Апома), відповідно, Е(3,36)-17,186, о

Р«0,001 і Р(2,27)-1,42; М5. Символи: "Р«0,05; РО 01; РО, 001 в порівнянні з носієм.

Фігура 4. На Фігурі 4 представлені дані про вплив, венлафаксину на стан нерухомості (ліва панель) і о зв рухову активність (права панель) у мишей лінії С57/81. Дані дисперсійного аналізу (Апома), відповідно, со

К(4,44)-30,02, Р«0,001 і Р(2,27)-10,36; Р«0,001. Символи: "Р«0,05; 7Р«О,001 в порівнянні з носієм.

Фігура 5. На Фігурі 5 представлені дані про вплив взаємодії 2,5мг/кг нерамексану і іміпраміну на стан нерухомості (ліва панель) і рухову активність (права панель) у мишей лінії С57/81. Символи: "Р«0,05 в порівнянні з носієм; Р «0,05 в порівнянні з відповідною дозою ІМІ; 5Р«0,05 в порівнянні з відповідною дозою МЕК. «

Фігура 6. На Фігурі б представлені дані про вплив взаємодії 2Омг/кг нерамексану і іміпраміну на стан о (п- с нерухомості (ліва панель) і рухову активність (права панель) у мишей лінії С57/81. Символи: "Р«0,05 в порівнянні з носієм; Р «0,05 в порівнянні з відповідною дозою ІМІ; 5Р«0,05 в порівнянні з відповідною дозою МЕК. ;» Фігура 7. На Фігурі 7 представлені дані про вплив взаємодії 2,5мг/кг нерамексану і флуоксетину на стан нерухомості (ліва панель) і рухову активність (права панель) у мишей лінії С57/81. Символи: "Р«0,05 в порівнянні з носієм; Р «0,05 в порівнянні з відповідною дозою ІМІ; 5Р«0,05 в порівнянні з відповідною дозою МЕК.

Го! Фігура 8. На Фігурі 8 представлені дані про вплив взаємодії 20мг/кг нерамексану і флуоксетину на стан нерухомості (ліва панель) і рухову активність (права панель) у мишей лінії С57/81. Символи: "Р«0,05 в о порівнянні з носієм; Р «0,05 в порівнянні з відповідною дозою ІМІ; 5Р«0,05 в порівнянні з відповідною дозою МЕК. о Фігура 9. На Фігурі 9 представлені дані про вплив взаємодії 2,5мг/кг нерамексану і венлафаксину на стан 5о Нерухомості (ліва панель) і рухову активність (права панель) у мишей лінії С57/81. Символи: "Р«0,05 в 1 порівнянні з носієм; Р «0,05 в порівнянні з відповідною дозою ІМІ; 5Р«0,05 в порівнянні з відповідною дозою МЕК. сп Фігура 10. На Фігурі 10 представлені дані про вплив взаємодії 20мг/кг нерамексану і венлафаксину на стан нерухомості (ліва панель) і рухову активність (права панель) у мишей лінії С57/81. Символи: "Р«0,05 в порівнянні з носієм; Р «0,05 в порівнянні з відповідною дозою ІМІ; 5Р«0,05 в порівнянні з відповідною дозою МЕК.

Приблизно третина пацієнтів не відповідає на З5КІ і інші лікарські препарати, що вводяться як монотерапевтичні. У даному винаході несподівано отримали посилений терапевтичний ефект відносно

Ф) монотерапії для лікування депресії і психічних порушень при використанні поєднання (ії) антагоніста ка ММОА-рецептора і (ії) селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (ЗК), інгібітора зворотного захоплення норадреналіну (МАКІ), двохкомпонентного ЗЗКІ/МАКІ (ЗМК), або трициклічного антидепресанта 60 (ТСА). Вказані поєднання створюють адитивний (синергічний) ефект при знижених ефективних дозах кожної сполуки в порівнянні з монотерапією. Це продемонстроване нижче з використанням тваринної моделі депресії.

Автори даного винаходу задумували і показали уперше, що клінічне введення 1-аміноциклогексанового похідного, такого як мемантин або нерамексан, в поєднанні з ЗОКІ, МАКІ, ЗМК, або ТСА, несподівано виявилося надзвичайно корисним фармакотерапевтичним підходом в лікуванні депресії, в тому числі стійкої до лікування 65 депресії, а також інших психічних порушень.

Переваги даного винаходу полягають в наступному: (і) створення підвищеної антидепресантної активності (в порівнянні з монотерапією) отримують шляхом поєднання функціонального антагоніста ММОА-рецептора і ЗОКІ,

МАКІ, ЗМКІ або ТСА. Вказане поєднання підвищує терапевтичний ефект обох сполук в більшій мірі, ніж якби будь-яку з них вводити окремо; (ії) створення альтернативної терапії для пацієнтів, які толерантні або частково толерантні до антидепресантної монотерапії; і (її) отримання терапевтичної ефективності при більш низьких (наприклад, субоптимальних або підпорогових дозах) що тим самим зменшує побічні ефекти (обговорюється вище), що викликаються будь-якою сполукою, і/або підвищує ефективність будь-якої сполуки в результаті синергічного або адитивного механізму.

Антагоністи ММОА-рецептора 70 Антагоністи ММОА-рецептора потенційно знаходять широке застосування при лікуванні пацієнтів з рядом порушень ЦНС, включаючи гостру нейродегенерацію (наприклад, пов'язану з інсультом або травмою), хронічну нейродегенерацію (наприклад, пов'язану з хворобою Паркінсона, АЮ, хворобою Гентінггона і бічним аміотрофічним склерозом (АГ 5)), епілепсію, лікарську залежність, депресію, страх і хронічний біль |див. огляд: Рагзопз еї аії., Огид Мемуз Регезресі.,, 1998, 11:523-533; Раггопз еї аіЇ., 1999, вище; депівсп апа Коїй, 7/5 Мешгорзуспорпагтасоіоду, 1999, 20:201-205; Робрів, Тнегаріє, 1995, 50:319-3371.

Функціональне інгібування ММОА-рецепторів можна здійснити за допомогою впливу на різні ділянки пізнавання в рамках ММОА-рецепторного комплексу, такі які первинна медіаторна ділянка (конкурентна), фенциклідинова ділянка (неконкурентна), розташована всередині катіонного каналу, поліамінна модуляторна ділянка і нечутлива до стрихніну коагоністична гліцинова ділянка (гліцин В) (Раггопз еї аї., 1999, вище).

Оскільки ММОА-рецептори грають ключову фізіологічну роль в різних формах синаптичної пластичності, які беруть участь в навчанні і пам'яті (див., наприклад, СоїІїпогідде апа Ббіпдег, Тгепаз Ріагтасої. Зсі., 1990, 11:290-296), нейропротективні агенти, що володіють високою спорідненістю до ММОА-рецепторів, очевидно, порушують нормальну синаптичну передачу і викликають тим самим численні побічні ефекти. Безумовно, багато які антагоністи ММіІСА-рецептора, ідентифіковані на сьогоднішній день, виробляють вельми небажані побічні сч ов ефекти в дозах в межах їх передбачуваного терапевтичного діапазону. Так, клінічні випробування, що виявилися невдалими відносно отримання хорошої терапевтичної ефективності, зумовлені численними побічними і) ефектами для таких антагоністів ММОА-рецептора, як дизоцилпін (-УМК-801; (13-5-метил-10,11-дигідро-5Н-дибензоциклогептен-5,10-імінмалеат), Сегевіакю (СМ5-1102), І ісовііпекю (АСЕА 1021), Зейоїекю (СО5-19755), і В-СРР-епе (502 ЕАА 494; ЕАДА-494-І еррік, Еріїерзіа, 1998, 39 (З"иррі 53:2-6; (З зо (Змеїпріогозаоніг еї а!., Еріерзіа, 1993, 34:493-521; ЗСКІР 2229/30, 1997, р.211). Тому в даній галузі була поставлена задача створити антагоністи ММОА-рецептора, які перешкоджають патологічної активації о

ММОА-рецепторів, але дозволяють їм виявляти фізіологічну активність. о

У рамках даного винаходу термін "лікарські препарати, антагоністи ММОА" використовують для посилання на лікарські препарати, які можуть придушувати нормальну синхронізацію нейронних запусків, опосередкованих о

ММОА-рецептором. Переважними лікарськими препаратами, антагоністами ММОА в даному винаході є похідні со 1-аміноциклогексану, такі як мемантин і нерамексан. Дані сполуки володіють також 5 НТЗ-антагоністичною активністю і/або нейрональною антагоністичною активністю нікотинового рецептора.

ММОА-рецептори, що використовуються в даному винаході включають в себе наступні сполуки:

Мемантин (1-аміно-3,5-диметиладамантан) є аналогом 1-аміноциклогексану (амантадин) і розкритий в «

Іпатентах США МоМо 4122193; 4273774; 5061703; і 5614560). Нерамексан /(с-) с (1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан) також є похідним 1-аміноциклогексану і розкритий в (патенті США

Мо6О34134). з Мемантин і нерамексан, а також деякі інші 1-аміноалкілциклогексани являють собою системноактивні неконкурентні антагоністи ММОА-рецептора, що володіють помірною спорідненістю до даного рецептору. Вони

Виявляють сильні потенціалозалежні характеристики і швидкі кінетики блокування/розблокування |Рагзопз еї аї.,

Го! 1999, вище; Согіеітеуег еї аЇ. Аггпеійт-Рогеп/Огид Кев., 1992, 42:904-913; МУіїпріад еї аї., Іпб 3. Сегіаї.

Резуспіайу, 1999, 14:135-146; КодамузКі, Атіпо Асійдвз, 2000, 19:133-49; Мапувзл еї а... Сип. РІапт. Оезв., о 2002, 8:835-43; Оігдепзопе еї аіЇ., Еицг. 9. Мей. Спет., 2000, 35:555-565). Дані сполуки відділяються з о ММОА-рецепторних каналів набагато швидше, ніж антагоністи з високою спорідненістю до ММОА-рецептору, такі 5о як (ЮМК-8О1, і ослабляють порушення нейрональної пластичності, викликане тонічною надстимуляцією о ММОА-рецепторів. Через їх відносно низьку спорідненість до даного рецептору, сильну потенціалозалежність і сп кінетику швидкого блокування/розблокування, дані сполуки в істотній мірі позбавлені побічних ефектів, властивих іншим антагоністам ММОА-рецептора, в межах їх терапевтичних доз |Когппирег еї аї., Еиг. У.

РІпагтасої., 1991. 206:297-311). Дійсно, клінічне застосування мемантину протягом 15 років показало його дв Хорошу толерантність більш ніж у 200000 пацієнтів (Раггопз еї аї!., 1999, вище).

Передбачається, що мемантин, нерамексан і інші 1-аміноалкілгексани придатні для часткового зняття (Ф, симптомів прогресуючих нейродегенеративних порушень, таких як деменція в АЮ, хвороба Паркінсона, а також ка еластичність |див., наприклад, патенти США МоМо 5061703; 5614560, і 6034134; Рагзопз еї аї!., 1999, вище;

Мобіиз, АБАЮ, 1999, 13:3172-178; Юапувз: еї аїЇ., Мецйгоїох. Кев., 2000, 2:85-97; МУіпріай апа Рогіів, Іпб. 9. во Сегіайг. Рвзуспіайу, 1999, 14:135-146; СогіеІтеуег еї аїЇ.,, 1992. вище; ЮОапувз: еї аїЇ., Сит. РІагт. ОЮев., 2002, 8:835-843; Оігдепзопе еї аїЇ., Еиг. 9. Мей. Спет., 2000, 35:555-565). Дані захворювання виникають внаслідок порушення глутаматергічної передачі, тобто, надмірного надходження кальцію через канали

ММОА-рецептора, що веде до руйнування клітин головного мозку в різних ділянках головного мозку, приводячи до порушення даної функції і, одночасно, до руйнування клітин головного мозку |Спої, 9. Месйгобіо|., 65 23:1261-1276, 1992; Коїтап апа ОіІпеу, Тгепаз Меиговзсі., 10:299, 1987; Кетр еї аї., Ттепаз РІіагтасої. зсі., 8:414, 1987)Ї. Систематичне лікування дорослих щурів мемантином посилює гіпокампальну довготривалу потенціацію, підвищуючи стійкість синаптичної пластичності, поліпшуючи можливості просторової пам'яті, а також відновлює просторову пам'ять, пошкоджену агоністами ММОА-рецептора |Вагпез еї аї., Еиг. У. Меийговсі., 1996; 8:65-571; 7а|аслкомувКі еї аіЇ.,, Меийгорпагт., 1997, 36:961-971|. Було також передбачено, що похідні 1-аміноциклогексану, і, зокрема, мемантин, придатні для лікування викликаного СНІДом недоумства (патент США

Мо55062311, невропатичних болів |(патент США Мо53346181, ішемії головного мозку |патент США Мо50617031, епілепсії, глаукоми, печінкової енцефалопатії, множинного склерозу, інсульту, а також пізньої дискінезії

ІРаггопз еї аї., 1999, вище). Більше того, було показано, що мемантин і нерамексан виборчо блокують термальну гіпералгезію і механічну алодинію в деяких моделях хронічних і невропатичних захворювань в дозах, які істотно /о не впливають на моторну активність, без того щоб явно впливати на моторні рефлекси. Показано також, що похідні 1-аміноциклогексану володіють імуномодуляторною, протималярійною активністю, а також активністю проти вірусу Вогпа і проти гепатиту С |див., наприклад, патент США Моб0о34134 і приведені в йому посилання).

Також передбачалося, що похідні 1-аміноциклогексану, такі як мемантин і нерамексан |див. патентну заявку

США Мо09/597102 і її відповідну міжнародну патентну заявку РСТ ЕР 01/06964, опубліковану у вигляді УМО 75 91/98253 27 грудня 2001р.; патент США Мобо34134|, функціонують крім опосередкованих ММОА шляхів. Так, було показано, що мемантин придушує опосередкований 5НТЗ струм (в природних МІЕ-115-клітинах і в гетерологічних НЕК-293-клітинах) і опосередковані ММОА-рецептором імпульси (в зрізах гіпокампу щура) приблизно з однаковою спорідненістю |Рагзопз еї аЇ., 1999, вище; Каттевз еї аїЇ.,, 2001, Мецговсі. І ек., 306:81-84Її. Було також показано, що нерамексан, подібно до мемантину, інгібує опосередковані 2о З-НТЗ-рецептором імпульси |Каттев еї аі/., 2001, Мецговсі. Гек, 306:81-84). Відомо також, що антагоністи 5НТЗ-рецептора поліпшують у тварин навчання і пам'ять |Саїгії еї аіІ., 1997, Вепаму. Вгаіїп Кез., 82:185-194;

КеглікК апа егацрбії, 1997, У. Мешигорпувзіо!., 77:517-5211.

Визначення

Похідні 1-аміноциклогексана як антагоністи ММОА, що використовуються в даному винаході можна сч ов представити наступною загальною формулою (1): (8) т пі

М й їй тр дить ю при ій нд Не о «в) в якій

ВУ являє собою - (А) (СВ 82) и-Ме ЗВ, со пет: 0, 1 або 2,

А вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С 4-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св) і лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (Со-Св), «

В ї 2? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу з с (С.-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу ц (С2-Св), арилу, заміщеного арилу і арилалкілу, "» ВЗ ї Е7 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С.-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (Со-Сб5), або разом утворюють алкілен (Со-С4о) або алкенілен (Со-Сію) або разом з М утворюють 3-7-ч-ленний со азациклоалкан або азациклоалкен, включаючи заміщений (алкіл (С--С5), алкеніл (Со-Св)) 3-7-ч-ленний о азациклоалкан або азациклоалкен; або ВЗ або Б" незалежно можуть сполучатися з КР, КУ, В' або БУ, утворюючи ланцюг алкілену -СН(Е9)-(СНо, о де (-0 або 1, ліва частина алкіленового ланцюга приєднана до. ОО або У, а права частина алкіленового 1 50 ланцюга приєднана до М, а КЗ вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого сп алкілу (С4-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (Со-Св), арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; або ВЗ або КЕ" можуть незалежно сполучатися з В, утворюючи ланцюг алкілену, представлений формулою -СНо-СНо-СНо-(СНо)-, або ланцюг алкенілену, представлений формулою -СНАСН-СНо-(СН»о),-, -СНАС-СН-(СНо)- або -СН.-АСНАСН-(СНо)-, де (1-0 або 1, і ліва частина алкіленового або алкеніленового ланцюга приєднана до МУ, а права частина алкіленового кільця (Ф; приєднана до М; ка В? незалежно вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С.-С,), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св) і лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу 60 (Со-Св), або КУ сполучений з вуглецем, до якого він прикріплений, і з вуглецем суміжного циклу, утворюючи подвійний зв'язок,

КР, КЯ, К", ії КЗ незалежно вибрані з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С41-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (Со-Св), циклоалкілу (Са-Св) і арилу, заміщеного арилу і арилалкілу, або КР, КУ, К", і В? незалежно бо можуть утворювати подвійний зв'язок з 0 або з М, до якого він приєднаний, або Б Р, 7, В", і 5 можуть сполучатися разом, утворюючи нижчий алкілен -«"СНо)у- або нижчий алкеніленовий місточок, в якому х дорівнює 2-5 включно, і цей алкіленовий місточок може, в свою чергу, бути сполучений з Е?, утворюючи додатковий нижчий алкілен -СНау- або нижчий алкеніленовий місточок, де у дорівнює 1-3 включно; символи М, М, МУ, Х, М, 7 являють собою вуглецеві атоми і включають оптичні ізомери, діастереомери, поліморфні модифікації, енантіомери, гідрати, фармацевтично прийнятні солі, і суміші сполук в рамках формули (І.

Даний цикл, що визначається Ш-М-М/-Х-ї-7, переважно вибраний з групи, що складається з циклогексану, циклогекс-2-ену, циклогекс-3-єну, циклогекс-1,4-дієну, циклогекс-1,5-дієну, циклогекс-2,4-дієну і 70 циклогекс-2,5-дієну.

Можна використовувати різні солі і ізомери (включаючи стереоізомери і енантіомери) антагоністів ММОА.

Термін "солі"? що використовується, може включати кислі адитивні солі або адитивні солі вільних основ.

Приклади кислот, які можна використовувати для створення фармацевтично прийнятних кислих адитивних солей, включають неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева, сірчана кислота, або фосфорна кислота, і 75 органічні кислоти, така як оцтова, малеїнова, янтарна, або лимонна кислота і т.д. Всі вказані солі (або інші подібні солі) можна отримати традиційними способами. Природа даної солі або ізомеру не суттєва за умови, що вона не токсична і практично не придушує необхідну фармакологічну активність. Переважна сіль способу даного винаходу являє собою мемантингідрохлорид. Іншою переважною сіллю є нерамексанмезилат.

Термін "похідне 1-аміноциклогексану" використовують тут для того, щоб описати сполуку, яку виробляють з 1-аміноциклогексану (або придатного його похідного, такого як нерамексай або мемантин) в способі, що використовується для створення подібного, але дещо відмінного лікарського засобу.

Термін "аналог" або "похідне? що використовується тут в традиційному фармацевтичному значенні, відноситься до молекули, яка структурно схожа з основною молекулою (такою як 1-аміноциклогексан), але була модифікована цільовим і контрольованим способом для заміни одного або декількох замісників в даній основній Га молекулі на альтернативний замісник, з тим, щоб зробити молекулу. яка подібна по структурі до даної основної молекули. Синтез і відбір аналогів (наприклад, з використанням структурного і/або біохімічного аналізу) для і9) ідентифікації дещо модифікованих варіантів відомої сполуки, яка може володіти поліпшеними або додатковими ознаками (такими, як найбільша дієвість і/або селективність по конкретному цільовому рецепторному тину, найбільша здатність до проходження Через гематоенцефалічний бар'єр, найменші побічні ефекти і т.п.) ю

Здійснюють способом створення лікарського засобу, який добре відомий в фармацевтичній хімії.

Приклади похідних 1-аміноциклогексану, що використовуються відповідно до даного винаходу, включають, юю без обмеження, похідні 1-аміноалкілциклогексану, вибрані з групи, що складається з: ав! 1-аміно-1,3,5-триметилциклогексану, 1-аміно-1(транс), З(транс), 5-триметилциклогексану. о 1-аміно-1(цис), З(цис), 5-триметилциклогексану, с 1-аміно-1,3,3,5-тетраметилциклогексану, 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану (нерамексан), 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3З-етилциклогексану, « 1-аміно-1,5,5-триметил-3, З-диетилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-цис-З-етилциклогексану, - с 1-аміно-(15, 553)цис-3-етил-1,5,5-триметилциклогексану, ц 1-аміно-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, "» 1-аміно-(1К, 55)транс-3-етил-1,5,5-триметилциклогексану, 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, (ее) М-метил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану,

М-етил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, о ІМ-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину, ав! 3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламіну, 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, і-й 1-аміно-1,3,3,5(транс)-тетраметилциклогексану (аксіальна аміногрупа), сл З-пропіл-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламінсемигідрату, 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3З-етилциклогексану, 1-аміно-1,3,5-триметилциклогексану, 1-аміно-1,3-диметил-З-пропілциклогексану, 1-аміно-1,3(транс), 5(транс)-триметил-З(цис)-пропілциклогексану, іФ) 1-аміно-1,3-диметил-З-етилциклогексану, ко 1-аміно-1,3,3-триметилциклогексану, цис-З-етил-1(транс)-5-триметилциклогексаміну, во 1-аміно-1,3(транс)-диметил циклогексану, 1,3,3-триметил-5,5-дилропилциклогексиламіну, 1-аміно-1-метил-3 (транс)-пропілциклогексану, 1-метил-З(цис)-пропілциклогексиламіну, 1-аміно-1-метил-3 (транс)-етилциклогексану, 65 1-аміно-1,3,3-триметил-5(цис)-етилциклогексану, 1-аміно-1,3,3-триметил-5(транс)-етилциклогексану,

цис-З-пропіл-1,5,5-триметилциклогексиламіну, транс-З-пропіл-1,5,5-триметилциклогексиламіну,

М-етил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламіну,

М-метил-1-аміно-1, 3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-аміно-1-метилциклогексану,

М,М-диметил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етиламіну, 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил) пропіл-2-аміну, 70 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил-1)-етиламінсемигідрату,

ІМ-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)-піролідину, 1-аміно-1,3(транс), 5(транс)-триметилциклогексану, 1-аміно-1,3(цис), 5(цис)-триметилциклогексану, 1-аміно-(1К, 55)транс-5-етил-1,3,3-триметилциклогексану, 1-аміно-(15, 55)ЦИС-5-етил-1,3,3-триметилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-З(цис)-ізопропілциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-З(транс)-ізопропілциклогексану, 1-аміно-1-метил-З(цис)-етилциклогексану, 1-аміно 1-метил-З(цис)-метилциклогексану, 1-аміно-5,5-діегил-1,3,3-триметилциклогексану, 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексану, 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану,

М-етил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, сч

ІМ-(1,3,5-триметилциклогексил)піролідину або піперидину,

М-П1, (транс), б(транс)-триметилциклогексил|піролідину або піперидину, і)

М-П1,З(цис), б(цис)-триметилциклогексил|піролідину або піперидину,

ІМ-(1,3,3,5-тетраметилциклогексил)піролідину або піперидину,

ІМ-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину або піперидину, ю зо ІМ-(1,3,5,5-тетраметил-З-етилциклогексил)піролідину або піперидину,

ІМ-(1,5,5-триметил-3,3-диетилциклогексил)піролідину або піперидину, о

ІМ-(1,3,3-триметил-цис-5-етилциклогексил)піролідину або піперидину, о

М-К15, 55)цис-5-етил-1,3,3-триметилциклогексилі|піролідину або піперидину,

ІМ-(1,3,3-триметил-транс 5-етилциклогексил)піролідину або піперидину, о

М-(ІК, З5)транс-5-етил, 3,3,-триметилциклогексилі|піролідину або піперидину, со

М-(1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)піролідину або піперидину,

М-(1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)піролідину або піперидину,

ІМ-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину, їх оптичних ізомерів, діастереомерів, енантіомерів, гідратів, їх фармацевтично прийнятних солей, і їх « 70 сумішей. в с Деякі похідні 1-аміноциклогексану загальної формули (І) включають випадок, коли три осьові замісники, ц наприклад, ВР, В", і КЕ», всі разом, утворюють перехідний місточок із сполуками, що виробляються (так звані "» 1-аміноадамантани), які пояснюються нижче формулами ІБ-Па: ве Гощі : є со в не тя («в) ле в о ць с або сл в Сашу та вва й Е

Ф) Пе те ко Деякі похідні 1-аміноциклогексану формули (І), в якій пят-О, , М, МУ, Х, У, і 7 утворюють циклогексановий цикл, а один або обидва ВЗ Її 27 незалежно з'єднані у вказаний циклогексановий цикл за допомогою алкіленових бо місточків, утворених за допомогою КР, КУ, В", ВЕ? або Р», представлені нижченаведеними формулами ІШа-Пс: б5 т а ні

Ша шь пе де ВУ, В", В8, В" ії КЕ? являють собою, як указано вище для формули (І), КЕ 92 являє собою водень, лінійний або 70 розгалужений нижчий алкіл (С.і-Се5), лінійний або розгалужений нижчий алкеніл (Со-Св), лінійний або розгалужений нижчий алкініл (Со-Св), арил, що заміняється, арил або арилалкіл М є насиченим або може сполучатися з КЗ для утворення вуглецево-водневого зв'язку з вуглецевим циклом, до якого він приєднаний, 1-0 або 1 і К-О, 1 або 2, а ------ являє собою простий або подвійний зв'язок.

Приклади похідних 1-аміноциклогексану, що використовуються без обмеження, відповідно до даного /5 винаходу включають 1-аміноадамантан і його похідні, вибрані з групи, що складається з: 1-аміно-3-феніладамантану, 1-аміно-метиладамантану, 1-аміно-3,5-диметиладамантану(мемантину), 1-аміно-З-етиладамантану, 1-аміно-3-ізопропіладамантану, 1-аміно-3-н-бутиладамантану, 1-аміно-3,5-діетиладамантану, 1-аміно-3,5-діїзопропіладамантану, 1-аміно-3,5-ди-н-бутиладамантану, сч 1-аміно-3-метил-5-етиладамантану, 1-М-метиламіно-3,5-диметиладамантану, (8) 1-М-етиламіно-3,5-диметиладамантану, 1-М-ізопропіл-аміно-3,5-диметиладамантану, 1-М,М-диметил-аміно-3,5-диметиладамантану, ю зо 1-М-метил-М-ізопропіл-аміно-3-метил-5-етиладамантану, 1-аміно-3-бутил-5-феніладамантану, о 1-аміно-3-пентиладамантану, о 1-аміно-3,5-дипентиладамантану, 1-аміно-3-пентил-5-гексиладамантану, о 1-аміно-3-пентил-5-циклогексиладамантану, со 1-аміно-3-пентил-5-феніладамантану, 1-аміно-3-гексиладамантану, 1-аміно-3,5-дигексиладамантану, 1-аміно-3-гексил-5--циклогексиладамантану, « 1-аміно-3-гексил-5--феніладамантану, з с 1-аміно-3-циклогексиладамантану, . 1-аміно-3,5-дициклогексиладамантану, и?» 1-аміно-3-циклогексил-5-феніладамантану, 1-аміно-3,5-дифеніладамантану, 1-аміно-3,5,7-триметиладамантану,

Го! 1-аміно-3,5-диметил-7-етиладамантану, 1-аміно-3,5-діетил-7-метиладамантану, о 1-М-піролідино- і 1--піперидинпохідних, о 1-аміно-3-метил-5-пропіладамантану, 1-аміно-3-метил-5-бутиладамантану, 1 1-аміно-3-метил-5--пентиладамантану, сп 1-аміно-3-метил-5-гексиладамантану, 1-аміно-3-метил-5-циклогексиладамантану, 1-аміно-3-метил-5-феніладамантану, 1-аміно-3З-етил-5-пропіладамантану, 1-аміно-3-етил-5-бутиладамантану, (Ф) 1-аміно-3-етил-5-пентиладамантану, ка 1-аміно-3З-етил-5-гексиладамантану, 1-аміно-3-етил-5-циклогексиладамантану, во 1-аміно-3З-етил-5-феніладамантану, 1-аміно-3-пропіл-5-бутиладамантану, 1-аміно-3З-пропіл-о--пентиладамантану, 1-аміно-3З-пропіл-5-гексиладамантану, 1-аміно-3З-пропіл-о-циклогексиладамантану, 65 1-аміно-3З-пропіл-5о--феніладамантану, 1-аміно-3-бутил-5--пентиладамантану,

1-аміно-3-бутил-5-гексиладамантану, 1-аміно-3-бутил-5-циклогексиладамантану, їх оптичні ізомери, діастереомери, енантіомери, гідрати, похідні М-метилу, М,М-диметилу, М-етилу,

М-пропілу, їх фармацевтично прийнятні солі, і їх суміші.

Похідні 1-аміннадамантану формул Б ї 114, включаючи мемантин, як правило, отримують шляхом алкілування галогенованих адамантанів, переважно бромо- або хлороадамантанів. Ди- і тризаміщені адамантани отримують шляхом додаткового галогенування і алкілування. Аміногрупу вводять або шляхом окислення з допомогою триоксиду хрому і бромування з допомогою НВг, або бромування з допомогою брому і реакції з 7/0 допомогою формаміду з подальшим гідролізом. Амінофункцію можна алкілувати відповідно до загальноприйнятих способів. Метилування, наприклад, може виявитися ефективним в реакції за допомогою хлорметилового ефіру і подальшого відновлення. Етилову групу можна ввести шляхом відновлення відповідного ацетаміду. Більш детально про синтез |див., наприклад, патенти США МоМо 5061703 і 6034134). Додаткові методики синтезу вищенаведених сполук можна знайти в попередніх заявках з порядковим МобО/350974, поданій 7 листопада 2001р., порядковим Моб0/337858, поданій 8 листопада 2001р., і порядковим МобО/366386, поданій 21 березня 2002р., всі включені шляхом посилання).

Відповідно до даного винаходу похідні 1-аміноциклогексану формули (І) можна застосовувати як такі або використовувати у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей, включаючи, наприклад, кислі адитивні солі, такі як хлористоводневі, бромистоводневі, сульфати, ацетати, сукцинати або тартрати, або їх кислі адитивні солі з фумаровою, малеїновою, лимонною, або фосфорною кислотами.

Крім того, використовуючи відомі в даній галузі техніки способи, можна створити аналоги і похідні сполук даного винаходу, які володіють підвищеною терапевтичною ефективністю стримання депресії або інших психічних розладів, тобто, більш дійові і/або більш селективні відносно специфічного виду рецептора-мішені, або з більшою або меншою здатністю проходження через гематоенцефалічний бар'єр ссавців (наприклад, сч

Підвищена або знижена швидкість проникнення через гематоенцефалічний бар'єр), меншими побічними ефектами і т.п. і)

Термін "психічний розлад" включає глибоку депресію, біполярний психоз, уніполярний психоз, дистимію, циклотимію, сезонний афективний розлад, а також післяпологову депресію. Термін психічне порушення відноситься також до вторинного психозу, що виникає внаслідок системного неврологічного захворювання. ю зо Приклади неврологічних захворювань включають множинний склероз, хворобу Паркінсона, хворобу

Альцгеймера, травму голови, злоякісні пухлини головного мозку, наслідки інсульту, раннє недоумство і апное юю уві сні, а також системні захворювання включають, але не обмежуються, інфекції, ендокринні порушення, о недостатнє харчування і захворювання, пов'язане з виникненням злоякісної пухлини. Вторинний психоз поширений також у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, в яких смертність в три рази вище в порівнянні з о пацієнтами, що не зазнали постінфарктної депресії. со

Термін "депресія", що використовується тут, відноситься до клінічного синдрому, який включає стійкий тоскний настрій або втрату інтересу до життєдіяльності, які зберігаються, щонайменше, протягом двох тижнів при відсутності лікування. Критерії, закладені в Керівництві по Діагностиці і Статистиці Психічних Порушень (05М-ІМ-ТК), можна використати для діагностування пацієнтів, страждаючих психозом |Атегісап Рзуспіагйіс «

Аввосіайоп. ЮОіадповіїс апоі Зіаїйвіїсаї Мапиа! ої Мепіа! Оізогдеге-Техі Бемівіоп, 4? ей. УМазпіпдіоп: Атегісап ЩО с Реуспіайгіс Аззосіайоп; 2000). Аналогічний список критеріїв для психозів приведений також в Міжнародній ц Класифікації Хвороб, версія 10 (ІОС-10), Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я. "» Термін "депресія" передбачає всі захворювання і стани, які асоціюються з депресією, включаючи захворювання і стани, класифіковані по шкалі оцінок в І0С-10 Її ЮОБМ-ІМ. Такі захворювання або розлади включають глибоку депресію, дистимію, приступи депресії при біполярному психозі і приступи депресії при інших о психічних розладах, включаючи сезонні психічні розлади, такі як сезонний афективний розлад, субдепресивний стан, післяпологова депресія, а також психічні розлади, пов'язані із загальним клінічним станом, психічний о розлад, індукований якою-небудь речовиною, рецидивуючий або депресивний стан, що не піддається лікуванню, ав) зумовлена жорстоким поводженням, дитяча депресія, атипічна депресія, циклотимія, пов'язана з менструаціями дисфорія, асоційована з соматогенним розладом депресія і депресія, що не піддається лікуванню. і-й Глибокий депресивний розлад і дистимічний розлад розрізнюють вна основі хронічного характеру сл захворювання, тяжкості і його стійкості. При глибокій депресії тоскний настрій триває протягом двох тижнів.

При дистимічному розладі тоскний настрій спостерігається протягом більшості днів протягом двох (2) років.

Звичайно глибокий депресивний розлад характеризується різким контрастом по відношенню до звичайної діяльності. Індивід з приступом глибокої депресії може володіти нормальною працездатністю і знаходитися в нормальному емоційному стані і раптово виявляти важкі симптоми депресії. У протилежність цьому індивід з

Ф, дистимічним порушенням страждає хронічною депресією і виявляє менш важкі симптоми, ніж при глибокій ко депресії. "Трициклічні антидепресанти" або "ТСА" включають первинні, вторинні, третинні і заміщені аміни, що бо включають амітриптилін, кломіпрамін, тримипрамін, доксепін, нортриптилін, дезипрамін і протриптилін. "Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну" або "З5КІ" включають флуоксетин, пароксетин (РахіїФ), сертралін (7оІоїй8) і флувоксамін, а також його енантіомери, такі як есциталопрам (тобто, І ехарго Ф).

Переважними солями даних препаратів є флуоксетингідрохлорид, флувоксамінмалеат, пароксетингідрохлорид і гідрохлориднапівгідрат, циталопрамгідробромід, есциталопрамоксалат, і сертралінгідрохлорид. 65 "Селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну" або "МАК!" включають ребоксетин і атомоксетин. Більш переважні ребоксетинмезилат і атомоксетингідрохлорид.

Двохкомпонентні "інгібітори зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну" або "ЗМК!" включають венлафаксин, мілнаципран і дулоксетин. Більш переважні венлафаксингідрохлорид, мілнаципрангідрохлорид, і дулоксетингідрохлорид.

У рамках даного винаходу термін "лікарські препарати, антагоністи ММОА" використовують для посилання на лікарські препарати, які можуть ослабити неврональну активність, опосередковану ММОА-рецептором.

Переважні лікарські препарати, антагоністи ММОА, являють собою похідні 1-аміноциклогексану і аналоги, включаючи аміноадамантани, такі як мемантин і нерамексан. "Функціональний антагоніст" ММОА являє собою будь-яку сполуку, яке володіє фармацевтично ефективною дією на людину, і яка знижує надмірну активність 70 ММОА-відповідальних катіонних каналів. Відповідно до даного винаходу "функціональні" антагоністи включають сполуки, які являють собою часткові агоністи нечутливої до стрихніну ділянки зв'язування гліцину, а також конкурентних і неконкурентних антагоністів ММОА-рецепторного комплексу по інших зв'язуючих ділянках. Даний термін включає також фактори, які модифікують будь-яким способом вказаний ММОА-рецептор. "Конкурентний антагоніст" ММОА являє собою сполуку, що володіє властивостями конкурентного антагоніста /5 при порівнянні з ендогенними нейромедіаторами глутаматом і аспартатом. "Неконкурентний антагоніст" ММОА являє собою сполуку, яка знижує активність катіонних каналів, що мають ворота, пов'язані з ММОА, розташовані інакше, ніж нечутлива до стрихніну ділянка зв'язування гліцину або ділянка зв'язування ММОА. Приклад такої ділянки, такої як мемантин, знаходиться у відповідному катіонному каналі. Переважними є неконкурентні антагоністи.

Термін "вплив", що використовується тут, відноситься до оборотного, полегшуваного, інгібуючого розвитку, або що запобігає явному симптоматичному вияву психічного розладу або стану, до якого застосовний такий термін, або до одного або декількох симптомів таких розладів або станів. Термін "лікування", що використовується тут, відноситься до акту лікування, так само як і до щойно приведеного "впливу". У даному винаході термін "впливати" має на увазі полегшувати або виключати один або декілька симптомів розпізнаного сч депресивного розладу, такого як депресія, біполярний психоз, або сезонний афективний розлад.

Термін "фармацевтично ефективна кількість", що використовується тут, відноситься до кількості сукупних і) лікарських препаратів для полегшення або виключення симптомів депресивного розладу, такого як ускладнений глибокий депресивний розлад; біполярний психоз; сезонний афективний розлад, дистимія, циклотимія.

Термін "поєднання", прикладений до активних інгредієнтів, використовують тут для визначення окремої ю зо фармацевтичної композиції (складу), що включає обидва лікарських засоби даного винаходу (тобто, антагоніст

ММОА-рецептора і З5КІ, МАКІ, ЗМК. або ТСА), або для визначення двох окремих фармацевтичних композицій о (складів), причому, кожна включає окремий лікарський засіб даного винаходу (тобто, антагоніст ММОА-рецептора о і 5ЗКІ), які вводять спільно.

Термін "потенціювати" означає посилення дії лікарського або біологічного засобу, або синергічну дію. В о іншому варіанті здійснення даного винаходу термін "потенціювати" має на увазі, що субоптимальну або со підпорогову кількість індивідуальних сполук можна вводити в поєднанні для отримання терапевтичного ефекту, який майже рівний або перевищує дію індивідуальної сполуки при монотерапії. В одному варіанті здійснення даного винаходу антагоніст ММОА потенціює терапевтичний ефект ЗК, ЗМК, МАКІ, або ТСА. В іншому варіанті здійснення даного винаходу дані З5КІ, ЗМКІ, МАКІ, або ТСА потенціюють терапевтичний ефект антагоніста «

ММОА. в с У рамках даного винаходу термін "спільне введення", що використовується тут, відноситься до введення похідного 1-аміноциклогексану і З5КІ, МАКІ, ЗМКІ, або ТСА одночасно в одній композиції, або одночасно в з різних композиціях, або послідовно. Однак, при послідовному введенні, яке розглядають "спільним", похідне 1-аміноциклогексану і ЗЗКІ, МАКІ, ЗМК, або ТСА потрібно вводити розділеними часовим інтервалом, що все ще робить можливим отримувати сприятливий ефект лікування, запобігаючи, купуючи симптом або поведінку, яка

Го! асоціюється з депресією або іншим психічним порушенням у ссавця. Наприклад, похідне 1-аміноциклогексану і

ЗК, МАКІ, ЗМК, або ТСА потрібно вводити в один і той же день (наприклад, кожну сполуку - один раз або два о рази на день), переважно в межах однієї години, і найбільш переважно одночасно. о Термін "терапевтично ефективний", що застосовується до дози або до кількості, відноситься до тієї кількості сполуки або фармацевтичної композиції, які є достатніми для отримання необхідної дії після введення о потребуючому їх ссавцеві. Що стосується фармацевтичних композицій, що використовуються тут, які включають сп похідне 1-аміноциклогексану, наприклад, мемантин або нерамексан, і З5КІ, наприклад, циталопрам або есциталопрам, МАКІ, ЗМК! або ТСА, то термін "терапевтично ефективна кількість/доза" відноситься до кількості/дози кожної сполуки при їх об'єднанні, яка є достатньою для отримання ефективної відповіді при введенні ссавцеві.

Термін "підпороговий" відноситься до кількості активного інгредієнта, неадекватної для отримання (Ф) відповіді, тобто будь-якої кількості нижче мінімальної ефективної кількості, при використанні даного ка активного інгредієнта в монотерапії.

Термін "субоптимальний" має на увазі кількість активного інгредієнта, що генерує відповідь, але не в бр повній її мірі, яку можна було 6 отримати при більшій кількості активного інгредієнта.

Термін "адитивний" відноситься до об'єднаного ефекту введення двох сполук, коли сумарна відповідь дорівнює, або майже дорівнює, сумі відповідей при введенні даних сполук у вигляді монотерапії.

Термін "синергічний" відноситься до об'єднаного (поєднаного) ефекту введення двох терапевтичних сполук, де сумарна відповідь перевищує суму двох індивідуальних ефектів. Термін "синергізм" відноситься також до 65 об'єднаного (поєднаного) ефекту введення кількості однієї сполуки, яка при введенні у вигляді монотерапії генерує відповідь, що не піддається вимірюванню, а при введенні в поєднанні з іншою терапевтичною сполукою,

генерує сумарну відповідь, яка вище, ніж відповідь, отримана за допомогою однієї другої сполуки.

Вираз "фармацевтично прийнятний", який використовується в зв'язку з композиціями даного винаходу, відноситься до молекулярних складових і інших інгредієнтів таких композицій, які фізіологічно толерантні і звичайно не вступають в небажані хімічні взаємодії при введенні ссавцеві (наприклад, людині). Як використовується тут, термін "фармацевтично прийнятний" переважно означає, що він випробуваний федеральним контрольним органом або урядом штату, або внесений в Фармакопею США, або в інші загальновизнані фармакопеї для використання на тваринах і, зокрема, на людях.

Термін "носій", що застосовується до фармацевтичних композицій даного винаходу, відноситься до 7/0 розріджувачів, наповнювачів, або до засобу доставки, за допомогою якого вводять активну сполуку (наприклад, похідне 1-аміноциклогексану або З5КІ, МАКІ, ЗМКІ або ТСА). Такі фармацевтичні носії можуть являти собою стерильні рідини, такі як вода, сольові розчини, водні розчини декстрози, водні розчини гліцерину, а також масла, включаючи масла з нафти, тварин, олії рослин і синтетичного походження, такі як арахісова олія, соєва олія, вазелінове масло, кунжутна олія і т.п. Відповідні фармацевтичні носії описані в (|"Кетіпдюп'з 7/5 РНагтасеціїса! Зсіеєпсев" під ред. ЕМ/.Магііп, 1817 Еайіоп).

Термін "суб'єкт", що використовується тут, відноситься до ссавця. Зокрема, даний термін відноситься до людей, у яких зареєстрована депресія або психічний розлад, які розглядаються вище в розділі "Рівень техніки".

Термін "близько" або "приблизно" звичайно має значення в межах 2095, більш переважно в межах 10905, і найбільш переважно в межах 595 від даного значення або даного діапазону. Альтернативно, особливо в біологічних системах, термін "близько" означає приблизно од (тобто, порядок величини) в межах коефіцієнта два від даного значення.

Фармацевтичні композиції і введення

Разом зі способами даного винаходу створені також фармацевтичні композиції, що включають в себе терапевтично ефективну кількість антагоніста ММОА (такого, як мемантин або нерамексан) і/або терапевтично Га ефективну кількість БОКІ, МАКІ, ЗМК. або ТСА (такого як есциталопрам), а також, необов'язково, додатковий носій або наповнювач (всі фармацевтично прийнятні). Вказані сполуки можуть бути складені або в одну і9) композицію, або у вигляді двох окремих композицій, які можна вводити спільно (протягом одного дня, переважно з інтервалом в одну годину або, найбільш переважно, одночасно). Переважно, щоб вони були складені у вигляді однієї композиції або у вигляді двох окремих композицій, які переважно вводять одночасно. Дані композиції ю можна складати в день введення або раз на два дні. Таким чином, антагоніст ММОА-рецептора для двократного введення на добу і 5ЗКІ, МАКІ, ЗМКІ або ТСА можна вводити два рази на день у вигляді однієї або у вигляді о двох різних композицій при кожному введенні. Другу можна вводити один раз на добу (або навпаки). Або їх «3 можна вводити раз на добу у вигляді однієї або у вигляді двох різних композицій.

У розкритих композиціях і антагоніст ММОА-рецептора, і антидепресанти З5КІ, МАКІ, ЗМК. або ТСА можуть о бути представлені в терапевтично ефективних кількостях, або один з них або обидва можуть знаходитися в с субоптимальній або підпороговій кількості. Оптимальну терапевтично ефективну кількість потрібно визначати експериментально, з точним дотриманням способу введення, форми лікарського препарата, що вводиться, з вказівкою шляху введення, даних про пацієнта (наприклад, маса тіла, стан здоров'я, вік, стать, чутливість до « конкретного терапевтичного агента і т.п.), а також переваги і досвіду лікуючого лікаря або ветеринара. Як 70 указано тут, оскільки вказані дві сполуки виявляють синергічний ефект, одна або обидві в поєднанні повинні 8 с бути ефективні в меншій кількості, ніж їх відповідна ефективна кількість при монотерапії. й Дані сполуки можна вводити перорально, місцево, парентерально, або через слизову (наприклад, "» трансбукально, шляхом інгаляції, або ректально) у вигляді одиниці лікарської форми, що містить традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії. Звичайно бажано використовувати пероральний шлях. Вказані сполуки можна вводити перорально в формі капсул, таблеток і т. ін. або у вигляді напіврідкого або рідкого (ее) препарату |див. Кептіпдіоп'з Рпаптасешііса! 5сіепсез, Маск 5 Рибіїзпіпд Со., Еавіоп, РА). Перорально лікарські засоби, що вводяться можна також вводити в формі регульованого за часом носія, що вивільняється, включаючи о ті, що залежать від дифузії, системи, що контролюються, в формі осмотичних елементів, в формі зв'язуючих ав) речовин з розчиненням, що контролюється, а також в формі елементів, що руйнуються/розкладаються.

Для перорального введення в формі таблеток або капсул дані сполуки можна об'єднати з нетоксичними, і-й фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як зв'язуючі речовини (наприклад, заздалегідь сл желатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); добавки (наприклад, лактоза, сахароза, глюкоза, манійт, сорбіт і інший відновлюючі і невідновлюючі цукри, мікрокристалічна целюлоза, сульфат кальцію, або кислий фосфат кальцію); зволожувач (наприклад, стеарат магнію, тальк, або двоокис кремнію, стеаринова кислота, стеариновий фумарат натрію, гліцерилбегенат, кальційстеарат і т.п.); розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль або натрієва сіль гліколяту крохмалю);

Ф, або змочувальні речовини (наприклад, натрієва сіль лаурилсульфату), барвники або смакові речовини, желатин, ко підсолоджувачі, природні і синтетичні камеді (такі як камедь акації, трагакантова камедь, або альгінати), буферні солі, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, віск і т.п. Вказані таблетки можна покрити оболонкою бо способами, добре відомими в даній галузі техніки. Серцевину таблеток також можна покрити за допомогою концентрованого цукрового розчину, який може містити гуміарабік, желатин, тальк, діоксид титану, і т.п.

Альтернативно, дані таблетки можна покрити полімером, відомим фахівцям в даній галузі техніки, для чого даний полімер розчиняють в низькокиплячому органічному розчиннику або в суміші органічних розчинників.

Що стосується лікарського препарата в м'яких желатинових капсулах, то активні речовини можна змішати, 65 наприклад, з рослинною олією або з поліетиленгліколем. Жорсткі желатинові капсули можуть містити гранули активних речовин з використанням будь-яких вищезазначених наповнювачів для таблеток, наприклад, лактозу,

сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, (наприклад, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або жорсткі желатинові капсули можна заповнити рідким або напіврідким лікарським препаратом.

Дані композиції можна також включити в мікрокульки або в мікрокапсули, наприклад, виготовлені з полігліколевої кислоти/молочної кислоти (РОЇ А) дивитеся, наприклад, патенти США МоМо 5814344; 5100669 і 4849222; публікації РСТ Мо МУО 95/11010 ії МУО 93/07861). Біосумісні полімери, придатні для контрольованого вивільнення лікарського препарата, включають, наприклад, полімерну молочну кислоту, полігліколеву кислоту, співполімери полімолочної і полігліколевої кислоти, поліепсилон-капрлактон, полігідроксимасляну кислоту, поліортоефіри, поліацеталі, полігідропірани, поліціаноакрилати, і зшиті або амфіпатично агреговані 7/0 бпівполімери гідрогелів.

Лікарські препарати даних сполук в напіврідкій або рідкій формі знаходяться в компетенції фахівців в даній галузі техніки, оскільки даний активний інгредієнт високорозчинний у водному середовищі. Звичайна данаїдї) активна(ї) речовина(и), наприклад, мемантин і ЗЗКІ, повинні становити 0,1-9995 маси даного лікарського препарату, точніше, 0,5-2095 маси для лікарських препаратів, передбануваних для ін'єкції, і 0,2-5095 маси для лікарських препаратів, відповідних для перорального введення.

Рідкі препарати для перорального введення можуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів, емульсій або суспензій, або вони можуть бути представлені у вигляді зневодненого продукту з відтворенням у воді або в іншому відповідному носії перед використанням. Препарати для перорального введення можна відповідним чином створити для отримання або відстроченого контрольованого вивільнення даної активної сполуки.

Конкретний приклад перорального регульованого за часом вивільнення фармацевтичного препарата описаний в (патенті США Мо5366738).

Для перорального введення в рідкій формі дані сполуки можна об'єднувати з нетоксичними, фармацевтично прийнятними інертними носіями (наприклад, етанолом, гліцерином, водою), суспендуючими речовинами (наприклад, сиропом сорбіту, похідними целюлози або гідрогенізованими харчовими жирами), емульгуючими с ов речовинами (наприклад, лецитином або камеддю акації), неводними носіями (наприклад, мигдалевою олією, складними ефірами масел, етиловим спиртом або фракціонованими рослинними оліями), консервантами і) (наприклад, метил- або пропіл- пара -гідроксибензоатами або сорбіновою кислотою), і т.п. Стабілізуючі речовини, такі як антиоксиданти (ВНА, ВНТ, пропілгалат, натрієва сіль аскорбінової кислоти, лимонна кислота) також можна додавати для стабілізації дозованих форм. Наприклад, розчини можуть містити від 0,295 до 2095 ю зо маси мемантину, урівноваженої цукром і сумішшю етанолу, води, гліцерину і пропіленгліколю. Факультативно такі рідкі композиції можуть містити фарбувальні речовини, смакові речовини, сахарин і карбоксиметилцелюлозу, о як загусник або інші наповнювачі, відомі фахівцям в даній галузі техніки. о

Для введення шляхом інгаляції, дані сполуки можна традиційно доставляти в формі аерозольного розприскування, здійснюваного з герметизованих упаковок, або за допомогою розпилювача з використанням о зв Газу-розпилювача в аерозольній упаковці, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, со дихлортетрафторметану, вуглекислого газу, або іншого відповідного газу. У випадку герметизованого аерозолю дозовану одиницю можна визначити за допомогою показань лічильника для випускного клапана. Капсули і патрони, наприклад, з желатину, для використання в інгаляторі або в інсуфляторі, можуть включати препарат, що містить пилоподібну суміш з даної сполуки, і відповідну порошкоподібну основу, таку як лактоза або « крохмаль. шщ с Розчини для парентерального застосування шляхом ін'єкцій можна отримати у вигляді водного розчину з . водорозчинної фармацевтично прийнятної солі даних активних речовин, переважно в концентрації від 0,595 до а 10965 по масі. Дані розчини можуть також містити стабілізуючі речовини і/або буферні речовини і для зручності можуть бути розфасовані в амнули у вигляді різних дозових одиниць.

Дозові одиниці для ректального застосування можуть являти собою розчини або суспензії, або можуть бути

Го! отримані в формі супозиторіїв або втримуючої клізми, що включають вказані сполуки в суміші з нейтральною жировою основою, або в формі желатинових ректальних капсул, що включають дані активні речовини в суміші з о рослинною олією або з парафіновим маслом. о Лікарські препарати даного винаходу можна доставляти парентерально, тобто, шляхом внутрішньовенного 5о хо, інтрацеребровентрикулярного (іс), підшкірного (8.с.), внутрішньочеревинного (і.р.), о внутрішньом'язового (і.т.), субдермального (5.4.), або внутрішньошкірного (і.4.) введення, шляхом сп безпосередньої ін'єкції за допомогою, наприклад, болюсної ін'єкції або безперервного вливання. Лікарські препарати можуть бути представлені в одиниці дозованої форми, наприклад, в ампулах або в контейнерах для множини доз, з доданням консерванту. Альтернативно, даний активний інгредієнт може знаходитися в порошкоподібній формі для відтворення перед використанням за допомогою відповідного носія, наприклад, стерильною апірогенною водою. (Ф, У даному винаході створена також фармацевтична упаковка або набір, що включає один або декілька ка контейнерів, які містять антагоніст ММОА і інгібітори ЗБЗКІ, МАКІ, ЗМК! або ТСА, а також контейнери з нанесеними з лівого боку мілілітровими позначками. во Визначення доз

Дози відповідних компонентів, що описуються тут, в представлених композиціях визначають для того, Щоб дана доза, що вводиться безперервно або порціями, не перевищувала кількості, яка визначається після підведення результатів для випробуваних тварин і результатів обстеження індивідуального стану пацієнтів.

Конкретна доза, звичайно ж, варіює в залежності від методики дозування, від загальних даних стану здоров'я 65 пацієнта або піддослідної тварини, таких як вік, маса тіла, стать, чутливість, харчування, час дозування, від лікарських препаратів, що використовуються в поєднанні, і тяжкості захворювання. Належну дозу і частоту дозування при деяких станах можна визначити шляхом тестування на основі вищенаведених індексів, але можна і уточнити, і, разом з тим, визначити відповідно до оцінки практикуючого лікаря і даних для кожного пацієнта (вік, загальний стан, тяжкість симптомів, стать і т.д.) і відповідно до результатів загальноприйнятих клінічних методів.

Токсичність і терапевтичну ефективність композицій даного винаходу можна визначити за результатами виконаних на експериментальних тваринах загальноприйнятих фармацевтичних методик, наприклад, шляхом визначення І О5о (визначення летальної дози для 5095 тварин даної популяції) і ЕО 5о (визначення терапевтично ефективної дози для 5095 тварин даної популяції). Співвідношення дози між терапевтичною і токсичною дією 7/0 являє собою терапевтичний індекс і його можна виразити у вигляді співвідношення ЕО 5о//ЮОво. Композиції, які виявляють великі терапевтичні індекси, є переважними.

Поєднання лікарських препаратів даного винаходу є не тільки більш ефективним при відносно низьких дозах, але володіє також низькою токсичністю і створює незначні побічні ефекти. Відповідні добові дози даних активних сполук даного винаходу в поєднанні з лікувальним впливом на людину складають близько 0,01-10мг/кг /5 маси тіла при пероральному введенні і 0,001-1Омг/кг маси тіла при парентеральному введенні. Добові дози інгібіторів ЗОКІ, МАКІ, ЗМК. або ТСА сильно відрізняються від добових доз антагоніста ММОА-рецептора, але вказані дози можуть бути однаковими для обох даних активних речовин.

Точні кількості мемантину, похідного 1-аміноциклогексану, які можна використовувати для стандартних лікарських форм даного винаходу, знаходяться в діапазоні від близько їмг до близько бОмг/день, а для 2о нерамексану близько 10-100мг/день. В одному з варіантів здійснення даного винаходу мемантин вводять в кількості приблизно 5-20мг/день, а нерамексан - приблизно 25-75мг/день.

Що стосується ЗОНІ, хоч їх дозування залежить від певного лікарського препарата, відповідні дози можуть складати близько 50-30Омг/день для флуоксаміну; 10-40мг/день для флуоксетину, і їх можна збільшити до 8Омг/день; до 50-200мг/день для сертраліну; до 20-5О0мг/день для пароксетину; до 1-3Омг/день в переважному сч ов варіанті для есциталопраму; до 10-6Омг/день в іншому переважному варіанті для циталопраму; і 75-200мг/день для бупропріону. і)

У відношенні інгібіторов ТСА або інших циклічних антидепресантів, дозування подібним же чином також залежить від певного лікарського засобу. Відповідні дози для іміпраміну можуть складати близько 150/25Омг/день; для дезипраміну - 25-30Омг/день; для нортриптиліну - в діапазоні 50-75мг на день, з деякими ю зо індивідуальними коливаннями, до 15О0мг; для кломіпраміну - 150-3ЗО0Омг/день; для амитрипталіну 200-3ЗО0Омг/день; для доксепіну - 75-ЗООмг/день; і для венлафаксину - 150-30Омг/день. що)

У деяких особливо переважних варіантах здійснення даного винаходу, якщо зворотному захопленню підлягає о інгібітор циталопрам, то його кількість, яку вводять людині, що буде отримувати його в поєднанні з лікарським препаратом даного винаходу, буде знаходитися в діапазоні від 1Омг до бОмг на день, переважно від 20 до 40мг о зв на день. Якщо зворотному захопленню підлягає інгібітор есциталопрам, то його кількість, яку вводять людині, со що буде отримувати його в поєднанні з лікарським препаратом даного винаходу, буде знаходитися в діапазоні від 1 до ЗОмг на день, переважно від 5 до 2Омг на день. Коли антагоністом ММОА-рецептора є мемантин, то його кількість, що вводиться людині, яка буде отримувати його в поєднанні з лікарським препаратом даного винаходу, буде знаходитися в діапазоні від 1 до бОмг, переважно від 5 до 20мг. Коли антагоністом ММОА є нерамексан, то « діапазон його введення повинен складати від 10 до 10Омг, переважно від 25 до 75мг. з с У переважному варіанті здійснення даного винаходу, кількість одного або іншого активного інгредієнта або . їх обох є субоптимальною або підпороговою, а їх дія потенціюється їх поєднанням. Наприклад, в одному з и? варіантів здійснення даного винаходу, коли антагоністом ММОА є мемантин, а З5КІ-інгібітором є циталопрам, мемантин вводять в кількості близько 2,5-1Омг/день, а циталопрам вводять в кількості близько 10-бОмг/день.

Якщо ММОА-антагоністом є мемантин, а інгібітором З5КІ є есциталопрам, то мемантин вводять в кількості

Го! близько 2,5-10мг/день, а есциталопрам вводять в кількості 1-ЗОмг/день. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, якщо ММОА-антагоніст являє собою мемантин, а інгібітор ЗЗКІ являє собою циталопрам, то мемантин о водять в кількості близько 1-бОмг/день, а циталопрам вводять в кількості близько 5-1Омг/день. Якщо о ММОА-антагоніст являє собою мемантин, а інгібітор З5КІ являє собою есциталопрам, то мемантин вводять в кількості близько 1-6бОмг/день, а есциталопрам вводять в кількості близько 2,5-5мг/день. 1 В іншому варіанті Здійснення даного винаходу, в якому ММОА-антагоніст являє собою нерамексан, а сп ЗЗКІ-інгібітор являє собою циталопрам, нерамексан вводять в кількості близько 10-20мг/день, а циталопрам вводять в кількості близько 10-ббмг/день. Якщо ж ММОА-антагоністом є нерамексан, а інгібітором ЗЗКІ є есциталопрам, то антагоніст нерамексан вводять в кількості близько 10-20мг/день, а інгібітор есциталопрам ов ВВОДЯТЬ В кількості 1-3ЗОмг/день. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, в якому ММОА-антагоніст являє собою нерамексан, З5КІ-інгібітор являє собою циталопрам, антагоніст нерамексан вводять в кількості близько (Ф) 10-100Омг/день, а інгібітор циталопрам вводять в кількості близько 5-1Омг/день. Якщо ж ММОА-антагоністом є ка нерамексан, а З5КІ-інгібітором є есциталопрам, то антагоніст нерамексан вводять в кількості близько 10-10Омг/день, а інгібітор циталопрам вводять в кількості близько 2,5-5мг/день Відповідно до нижченаведених 60 прикладів, субтерапевтична доза нерамексану може складати також менше 2,5мг.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу обидві сполуки даного винаходу вводять в субоптимальній або в підпороговій дозах, і їх поєднання дає синергічний терапевтичний ефект.

В іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу, у випадку пацієнтів, резистентних до лікування, з меншою реакцією у відповідь, або навіть несприйнятливих до лікування, кількість кожного інгредієнта є 65 достатньою для отримання антидепресантного ефекту, який вимірюють, щонайменше, по одному симптому або маркеру після спільного введення вказаних двох активних інгредієнтів.

Приклади

Даний винахід описаний також за допомогою конкретних прикладів. Однак використання таких прикладів де-небудь в даному описі є лише ілюстративним, і жодним чином не обмежує об'єм і значення даного винаходу або рамки будь-якого прикладу. Крім того, даний винахід не обмежується якими-небудь описаними тут окремими переважними варіантами здійснення даного винаходу. Фактично, багато які модифікації і варіації даного винаходу очевидні фахівцям в даній галузі техніки при читанні даного опису і можуть бути здійснені, не виходячи за рамки його суті і об'єму. Тому, даний винахід обмежений лише рамками прикладеної формули винаходу разом з повним охопленням еквівалентів названого винаходу. 70 Приклад 1: Тест примусового плавання з використанням поєднання мемантину і есциталопраму

У тесті примусового плавання, який є моделлю депресії, як правило, виявляють, що монотерапію за допомогою ЗОЗКІ неефективна. Частково, дана модель є репрезентативною для депресії, що не піддається лікуванню (рецидивуюча депресія). Відповідно до цього, поєднання ММОА-антагоніста з 55КІ-антидепресантами вимірює ефективність даної моделі.

Матеріали і методи

Тварини. Самців щурів лінії МУівїаг (250-270г) перед введенням їм лікарського засобу утримують, по можливості, при постійній температурі 2220. Використовують по 10-12 щурів в групі. Групи включають контроль (тільки носій), монотерапію (тільки мемантин або есциталопрам) і, щонайменше, одній групі вводять поєднання мемантину і есциталопраму (у випадку більш ніж однієї групи використовують різні кількості кожного активного інгредієнта, включаючи субоптимальну або підпорогову кількість кожного активного інгредієнта). Ілюстративна "сітка" різних доз може являти собою: з о . . . шо, . ів)

Лікарські препарати. Мемантин (1-аміно-3,5-диметиладамантан) доступний від Мегл РНаптасеціїісаї!в5,

Егапктигі, Німеччина, і Рогевзі І арогаїгіез, Нью-Йорк, ММ. Есциталопрам доступний від Рогеві І арогайогієв, ів)

Нью-Йорк, МУ і І ипареск А/5, Копенгаген, Данія. Лікарські препарати для внутрішньочеревинної ін'єкції о розчиняють в фармацевтично прийнятному носії, такому як вода або фізіологічний розчин (необов'язково з консервантом). Введення здійснюють за одну годину до початку експеримента. Діапазон препарату, що (ав) з5 ВВОДИТЬСЯ становить 0,001-10мг/кг в 2--мл водного носія. Для об'єднаної групи з мемантину і есциталопраму, со доз і есциталопраму становлять 0,25-0,5мг/кг, а доза мемантину складає близько 2,5-5,0мг/кг.

Тест примусового плавання. Даний тест здійснюють відповідно до способу, описаному у (Рогзої еї аї., Еишг.

У. РІагтасої. 1978; 27(4): 3379-91, і модифікованим ОеїКе еї аїЇ., Реуспорпагптасоіоду 1995; 121:66-72).

Коротко, щурів вміщують в наповнені водою циліндри так, щоб тварина не могла в цих циліндрах діставати до « 20 дна. Використовуючи метод послідовних вибірок для визначення переважаючої поведінки через 5-секундні ш-в інтервали, підраховують три характерних компоненти поведінки для оцінки антидепресантного лікарського с ефекту. Дані компоненти поведінки включають здатність до випірнання, здатність плавати і стан нерухомості. У :з» порівнянні з необробленими тваринами або обробленими носієм контрольними тваринами, зменшення тривалості стану нерухомості і збільшення тривалості стану випірнення або стану плавання зв'язують з антидепресантноподібною активністю лікарського лікування. о Результати

Передбачається, що поєднання мемантину і есциталопраму дасть, в порівнянні з контролем або при введенні о одного лише мемантину або есдиталопраму, зниження тривалості стану нерухомості і збільшення стану о плавання або випірнання. Передбачається також, що даний ефект досягається при знижених дозах (тобто, при підпорогових дозах, якщо їх вводять у вигляді монотерапії) і мемантину, і есциталопраму в порівнянні з о введенням кожного з них у вигляді монотерапії. Наприклад, одна і та ж різниця у часі може спостерігатися у сл випадку монотерапії, незважаючи на використання підвищених доз або мемантину, або есциталопраму, в порівнянні з поєднанням обох інгредієнтів. Фактично, один або обидва інгредієнти вводять в субоптимальній або в підпороговій кількості.

Приклад 2: Тест примусового плавання з використанням поєднання нерамексану і есциталопраму

Матеріали і методи (Ф. Матеріали і методи використовують, в основному, ті ж, що і вище, за винятком того, що мемантин замінюють

ГІ на нерамексан (1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметил-циклогексанмезилат, також доступний від Мег2 РІаптасеціїса!5).

Ілюстративна "сітка" різних дозових кількостей може являти собою: во 1,007 0,018 0,035 7

Результати

Передбачається, що поєднання нерамексану і есциталопраму дасть, в порівнянні з контролем або при введенні одного лише мемантину або есциталопраму, істотне зменшення тривалості стану нерухомості і збільшення стану плавання або випірнання. Передбачається також, що даний ефект досягається при знижених дозах (тобто, при підпорогових дозах, якщо вони вводяться у вигляді монотерапії) і нерамексану і есциталопраму в порівнянні з введенням кожного у вигляді монотерапії. Наприклад, одна і та ж різниця у часі може спостерігатися у випадку монотерапії, незважаючи на використання підвищених доз або нерамексану, або есциталопраму в порівнянні з поєднанням обох інгредієнтів. Насправді, один або обидва інгредієнти вводять в то субоптимальній або в підпороговій кількості.

Приклад З: Ефект антидепресанта нерамексану в поєднанні з 55КІ, ЗМК і ТСА

Антидепресантноподібна активність нерамексану (МЕК), одного або в поєднанні з трьома відомими антидепресантними лікарськими препаратами (іміпрамін (ІМІ), флуоксецитин (БО) і венлафаксин (МЕМ)) аналізують з використанням тесту підвішування мишей за хвіст (Т5Т). т Методи

Експерименти здійснюють, по суті, так само як описано у |Рорік еї аї., Вгії. У. Рпагтасої. 2003; 139:1196-12021.

Побудова експерименту

У тесті підвішування за хвіст здійснюють аналіз дозової залежності для МЕК, ІМІ, ЕГО ї МЕМ. Аналогічний аналіз здійснюють для оцінки неспецифічних ефектів даних лікарських препаратів на рухову активність. На основі ТЗТ-активності даних сполук вибирають дві дози для сукупного дослідження: найменшу дозу, для якої отримують істотне зменшення стану нерухомості (5мг/кг для кожного антидепресанта) і найменшу дозу, для якої отримують максимальний або майже максимальний ефект в даному вимірюванні (2Омг/кг для кожного антидепресанта). Дані дози використовують для оцінки антидепресантноподібної активності в поєднанні з 2,5 і 2Омг/кг МЕК. см

Тварини. У даному дослідженні використовують самців мишей лінії С57/В1, що отримуються від ІМР, І од, Го)

Польща, вагою близько 25г на початок експерименту. Мишей розподіляють по групах в стандартні лабораторні клітки і витримують в умовах з контрольованою температурою (21-22), і 12-годинним циклом світло/темрява (світло включають в 07:00, вимикають в 19:00). Комерційне харчування і водопровідна вода доступні на вибір. У ю зо даному т5Т-дослідженні використовують, щонайменше, групу з 12 мишами, а групу з 11 мишами використовують для оцінки рухової активності. Через недостачу тварин в деяких випадках мишей, що використовуються в Т5Т, ів) через один тиждень використовують в дослідженні на рухову активність Для даного досліду це є о загальноприйнятою методикою.

Лікарські препарати. Нерамексан-НСІ (МК 2/579, партія: "Сп. РО-1475 ", "Кк 911840М, МЕКЗІ), Іміпрамін.НСІ о з5 (Зідта, 1-7379, Гої 083К1037), Флуоксетін-НСІ (Тосгіз 0927, партія ЗА/39689) і Венлафаксин-НСЇІ (Рогеві со

Кезеагсп Іпзійше, Рогезі ої Ж ЕМО-МЕМ-001, підприємство-виробник: Сіріа) розчиняють в стерильному фізіологічному розчині (носій), підданому ультразвуковій обробці протягом декількох хвилин. Всі лікарські препарати вводять в об'ємі 1Омл/кг (О0,2мл/миша), ІР.

Всі експерименти здійснюють відповідно до вказівок Національного Інституту Здоров'я по догляду і « Використанню лабораторних тварин (публікація Мо85-23, виправлена у 1985р.1. шщ с Введення лікарського препарату. ТЗТ-тест: Лікарські препарати вводять за 40хв. (носій або МЕК) і за ЗОхв. й (носій або антидепресант) до здійснення ТТ. Стан нерухомості моделюють шляхом підвішування за хвіст и? відповідно до методу 5іет еї а). (Рзуспорпагтасоїоду 85:367-370, 1985). Мишей підвішують на відстані 75см від плоскої поверхні за допомогою паперової липкої стрічки шириною 1см за хвіст на відстані приблизно 1см від його кінчика. Тривалість стану нерухомості реєструють протягом бхв. Одночасно досліджують трьох мишей.

Го) Мишей вважають нерухомими в тому випадку, якщо їх хвіст пасивний і повністю нерухомий. Навчений спостерігач, використовуючи комп'ютер і програму ""ТОКБОЇ т", вимірює тривалість стану нерухомості. Дані о експерименти завжди здійснюють наосліп, тобто, з участю експериментатора, не ознайомленого з умовами о досліду.

Руховий тест. Щонайменше за 1 годину до початку експеримента мишей переносять в експериментальну і-й кімнату для адаптації. Лікарські препарати вводять за 4Охв. (носій або МЕК) і за ЗОхв. (носій або сл антидепресанти) до тестування. Протягом даного тестування мишей вміщують в алюмінієві актографи (зроблені на замовлення, циліндричні, ЗОсм в діаметрі) і всі їх рухи вимірюють протягом 6 хвилин. Перед вимірюванням рухової активності мишей не адаптують до даного апарату.

Оцінка даних. Дані про стан нерухомості (в сек.) і рухової активності (довільні рухи/бхв.) використовують для статистичного аналізу із застосуванням 5(аїйівіїса 5.0 для МУіпдомув.

Ф) Для Частини 1 (аналіз дозової залежності для всіх сполук в Т5Т і рухової активності) використовують ко односторонній АМОМА з подальшим тестом Юипсап'а. Для Частини 2 (взаємодія між ефектами різних доз МЕК і ефектами різних доз антидепресантів), застосовують двосторонній АМОМА (як фактори - доза МЕК і доза бо антидепресанта), і односторонній АМОМА (всі дози, включаючи носій) з подальшим тестом Юипсапта. Дані, що стосуються обробки носієм, а також дані обробки іншими препаратами об'єднують для декількох незалежних експериментів для створення однорідних представницьких груп.

Результати

А. Монотерапія 65 Тест підвішування за хвіст. У даному тесті підвішування за хвіст всі чотири сполуки виявляють дозозалежну антидепресантноподібну активність з МЕО 5мг/кг (Фігура 1,2, З і 4).

Тест на рухову активність. Однак одні і ті ж дані сполуки виконують різну дію на спонтанну рухову активність. Так, МЕК підвищує рухову активність при всіх досліджуваних дозах (5, 10 і 20мг/кг), ІМІ знижує її при всіх досліджуваних дозах (10 і 20мг/кг), ЕГО не змінює рухову активність, а МЕМ підвищує її при 40, але не при 2Омг/кг. Ці дані представлені на Фігурах 1,2, З і 4.

В. Поєднання з іміпраміном

Тест підвішування за хвіст. МЕК з носієм в дозі 20мг/кг, але не 2,5мг/кг, скорочує стан нерухомості. ІМІ з носієм в дозі 20мг/кг, але не бмг/кг, також скорочує стан нерухомості. Поєднання 2,5мг/кг МЕК і 5мг/кг ІМІ істотно скорочує стан нерухомості. Даний ефект статистично значущий для ефекту носія, для 2,5мг/кг одного /о лише МЕКАа, а також для змг/кг одного лише ІМІ (Фігури 5 і 6).

Двосторонній АМОМА демонструє значущий ефект ІМІ-дози, МЕК-дози і взаємодії: відповідно, Е (2,98)-133,20; (2,98)-222,48 і Р(4,98)-25,01, Р«О0,001 для всіх випадків.

Тест на рухову активність. МЕК з носієм в дозі 20мг/кг, але не 2,5мг/кг, підвищує рухову активність. ІМІ з носієм в дозі 2Омг/кг, але не Ббмг/кг знижує рухову активність. Поєднання 2,5мг/кг МЕК і бмг/кг ІМІ не /5 Впливає на рухову активність. Однак поєднання МЕК в дозі 2Омг/кг з ІМІ в дозі Бмг/кг, або з ІМІ в дозі 2Омг/кг приводить до виразного зниження рухової активності в порівнянні з МЕК, що використовується в дозі 2Омг/кг (Фігури 5 і 6).

Двосторонній АМОМА демонструє значущий ефект ІМІ дози, МЕК дози і взаємодії: відповідно, Е(2,90)-38,489;

Е(2,90)-29,76 і Р(4,90)-11,78, Р«О0,001 для всіх випадків.

С. Поєднання з флуоксетином

Тест підвішування за хвіст. МЕК з носієм в дозі 2Омг/кг, і, несподівано, в дозі 2,5мг/кг збільшує нерухомість. ЕГО з носієм в дозі 20мг/кг, але не 5мг/кг, скорочує стан нерухомості. Поєднання 2,5мг/кг МЕК з бмг/кг ЕГО не змінює тривалості стану нерухомості в порівнянні з носієм, але і не скорочує стан нерухомості в порівнянні 2,5мг/кг МЕК (але не одного лише РІ Ш в дозі 5мг/кг), (Фігури 7 і 8). сч

Двосторонній АМОМА демонструє значущий ефект дози РІО, дози МЕК і взаємодій: відповідно, Е (2,95)-36,38; Р(2,95)-205,0 і Р(4,95)-5,53, Р«0,001 для всіх випадків. і)

Тест на рухову активність. МЕК з носієм в дозі 20мг мг/кг, але не 2,5мг/кг, підвищує рухову активність.

ЕІ з носієм не впливає на рухову активність. Поєднання 2,5мг/кг МЕК і 5мг/кг ЕГО також не надає впливу на рухову активність (Фігури 7 і 8). ю зо Двосторонній АМОМА демонструє значущий ефект дози МЕК Р(2,88)-32,85; Р«е0,001, але не дози БИ Е (2,88) -0,07; М5 або взаємодія: Р(4,88)-0,55; М5. що) р. Взаємодія з венлафаксином о

Тест підвішування за хвіст. МЕК з носієм в обох дозах, 2,5мг/кг і 2Омг/кг, скорочує тривалість стану нерухомості. МЕМ з носієм в дозах 5мг/кг і 20мг/кг також скорочує тривалість стану нерухомості. Поєднання о 2,5мг/кг МЕК їі 5мг/кг МЕМ істотно скорочує тривалість стану нерухомості. Даний ефект статистично значущий і со для носія, одного лише МЕК в дозі 2,5мг/кг, а також для одного лише МЕМ в дозі 5мг/кг (Фігура 9 і 10).

Двосторонній АМОМА демонструє значущі ефекти МЕМ-Ддози, МЕК-дози і взаємодії: відповідно,

Е(2,97)-112,23, Р(2,97)-211,38 і РЕ(4,97)-15,04 Р.«0,001 для всіх випадків.

Тест на рухову активність. МЕК з носієм в дозі 20мг мг/кг, але не 2,5мг/кг, підвищує рухову активність. «

МЕМ з носієм в дозі 20мг/кг, але не 5мг/кг. також підвищує рухову активність. Поєднання 2,5мг/кг МЕК і 5мг/кг з с МЕМ не впливає на рухову активність. Однак поєднання МЕК в дозі 20мг/кг з МЕМ в дозі 5мг/кг, або МЕМ в дозі . 20мг/кг приводить до виразного збільшення рухової активності в порівнянні з одним лише МЕК в дозі 2Омг/кг «» (Фігури 9 і 10).

Двосторонній АМОМА демонструє значущий ефект МЕМ-дози і МЕК-дози, але не взаємодії: відповідно,

Е(2,90)-13,97; Р(2,90)-30,02 (Р«0,001 в обох випадках), і Р(4,90)-1,597; М5. о Обговорення

МЕК скорочує тривалість нерухомості в тесті підвішування за хвіст в дозах 5-20мг/кг. В одному з трьох о дослідів (Фігура 7), МЕК (2,5мг/кг) збільшує час нерухомості; в двох з трьох дослідів дана доза не надає о ефекту на час нерухомості, і з цієї причини індуковане МЕК збільшення часу нерухомості розглядається як 5о артефакт. ІМІ, РІО ї МЕМ знижують тривалість нерухомості в дозах 5-20мг/кг. 1 Кожний з антидепресантів в поєднанні з МЕК надає антидепресантноподібну дію зі статистично значущою сп взаємодією. Зокрема, низькі і високі дози ІМІ потенціюють ефекти і низької і високої дози МЕК. Висока доза

ЕЦО потенціює дію і низької і високої дози МЕК. Висока доза МЕМ потенціює дію і низької, і високої дози, а низька доза МЕМ потенціює дію низької, але не високої дози МЕК. о пи По ЗНня ПОН ю 7 мормаввсов вою мно Мемоо мів міо пов го Мемеруєча чмвж т 7171717, 711-111 во ТЕ НЕ ШЕ ШИ ПО З ООН ПО ПНО НОБС НО КОНЯ ПО КАН

У дослідженнях рухової активності МЕК викликав постійну стимуляцію рухової активності в дозах 5-20мг/кг, але не 2,5мг/кг. ІМІ в дозах 10-20 (але не 5) мг/кг знижує рухову активність. ЕГО (5-20мг/кг), як правило, не впливає на рухову активність. МЕМ в дозі 40мг/кг стимулює локомоцію, даний ефект спостерігають також при дозі 65 2Омг/кг в одному з двох дослідженнях (Фіг.9 і 10); дія дози 5мг/кг виявляється безрезультатною.

Кожний з антидепресантів, об'єднаний з МЕК, виконує комплексну дію на локомоцію. Що стосується ІМІ, але не ЕІ або МЕМ, дані ефекти пояснюються статистично значущою взаємодією. А саме, низька і висока дози ІМІ, укупі з високою дозою МЕК, зменшує стимулюючу дію на локомоцію. РІ О не впливає на локомоторні ефекти МЕК при будь-яких дозах, що випробовуються. З високими дозами МЕК висока доза МЕМ виконує більшу стимулюючу дію на локомоцію, чим при відповідних дозах одного лише МЕК. Подібне потенціювання спостерігається при спільному використанні високої дози МЕМ з низькою дозою МЕК.

Приклад 4: Аналіз дії мемантину, в поєднанні з есциталопрамом, на лікування депресії при хворобі

Альцгеймера

Для оцінки безпеки і ефективності дії одного лише мемантину, а також мемантину в поєднанні з 7/0 есциталопрамом на пацієнтів з депресією, викликаною хворобою Альцгеймера (АЮ), здійснюють наступне дослідження.

План дослідження. Дане дослідження включає в себе відкрите, подвійне "сліпе" пошукове дослідження протягом 12 тижнів з мемантином (МЕМ), з подальшими 12 тижнями рандомізованого подвійного "сліпого" лікування за допомогою або "МЕМ плюс плацебо", або "МЕМ плюс есциталопрам (Е5С)".

Група хворих, що обстежується. Усього обстежено 16 пацієнтів. Вік пацієнтів повинен був перевищувати 50 років і задовольняти критерію МІМСОЗ-АКОКА у відношенні передбачуваної АО (підтвердженої за допомогою

МРКЇІ- або СТ-сканування), і критерію МІМН для депресії АЮ. Оцінка пацієнтів по шкалі ММ5Е (Міпі Мепіа! 5іаіе

Ехатіпайоп) повинні складати щонайменше 15 і не більше ніж 24, а оцінка по Хамільтонівській шкалі оцінок депресії - щонайменше 18 від початкового рівня.

Медикаментозне лікування. Протягом першого тижня відкритого лікування пацієнтам вводять 5мг/день, титрують до 1Омг/день, по два рази на день протягом двох тижнів. Пацієнти, не здатні перенести дозу 1Омг/день, виключаються з даного дослідження. У кінці 2-ого тижня пацієнтам підвищують дозу до 15мг/день мемантину (З рази/день) протягом одного тижня, збільшуючи її до 20мг/день (4 рази/день) на початок 4-ого тижня. Дана доза може бути знижена до 15мг/день або 1Омг/день для пацієнтів з дозо-лімітуючими реакціями. сч

Пацієнтів тримають на дозі 20мг/день протягом 5-8 і 9-12 тижнів. Пацієнтам на знижених дозах можна о повторно призначити чергову підвищену дозу.

Протягом часу дослідження, що залишився (до 24-ого тижня), пацієнтам призначають одну і ту ж дозу, яка їм була призначена до кінця 12-ого тижня. Після 12-ого тижня призначену дозу коректувати не дозволяють.

У кінці 12-ого тижня пацієнтам вибірково призначають 1О0мг есциталопраму або плацебо. Дозу мемантину і ю зо есциталопраму або плацебо потрібно призначати спільно (в один і той же час).

Всі дози представлені у вигляді таблеток. що)

Аналіз отриманих даних. Пацієнтів обстежують 10 разів: скринінг, початковий рівень і рівень в кінці о 2-ого, 4-ого, 8-ого, 12-ого, 14-ого, 16-ого, 20-ого і 24-ого тижнів. Кожний раз аналізують наступні оцінки:

ММЗЕ: скринінг, початковий рівень і рівень в кінці 12-ого і 24-ого тижнів, або при достроковому о закінченні лікування; со

Шкала Согпеї| для депресії при деменції (500): при кожному відвідуванні, включаючи дострокове закінчення лікування;

Загальна клінічна картина (СО): при кожному відвідуванні і достроковому закінченні лікування; 24-розрядна шкала оцінок Хамільтона для депресії (НАМО): скринінг, початково в кінці 12-ого і 24-ого « тижнів або при достроковому закінченні лікування; з с Шкала Монтгомері-Асберга оцінок депресії (МАКО5): початково в кінці 12-ого і 24-ого тижнів або при . достроковому закінченні лікування; и?» Когнітивна суб-шкала (АЮА5З-сод) при шкалі визначення хвороби Альцгеймера: початково в кінці 12-ого і 24-ого тижнів або при достроковому закінченні лікування; і

Спільно дослідження хвороби Альцгеймера - система щоденної реєстрації активності (АОС5-АОІ): початково

Го! в кінці 12-ого і 24-ого тижнів або при достроковому закінченні лікування.

Результати о Потрібно чекати, що поєднання мемантину і есциталопраму буде володіти підвищеною ефективністю в о більшості, якщо не у всіх, системах оцінки в порівнянні з монотерапією мемантином.

Висновок о Отримані дані свідчать про те, що поєднання антагоніста ММОА-рецептора і 55КІ ЗМК! або ТСА буде сп збільшувати антидепресантну ефективність будь-якої сполуки і може бути ефективним для пацієнтів, які не реагують на антидепресантну активність інших речовин, що вводяться як монотерапії, або для пацієнтів не здатних перенести терапевтично ефективні кількості монотерапевтичного засобу через їх несприятливу дію.

Передбачається, що даний ефект може виявитися навіть більш сильним у випадку, якщо антагоніст ММОА являє собою мемантин або нерамексан, а друга сполука являє собою ЗК і є циталопрамом або есциталопрамом. (Ф) Крім того, потенціювання відбувається при об'єднанні сполук, що вводяться у вигляді знижених доз однієї з них ка або обох, що таким чином зменшує несприятливі побічні ефекти.

Отримані дані підтверджують також ефективність впливу на стійку до лікування (рецидивуючу) депресію. во Незважаючи на те, що ЗОКІ, як правило, неефективні для лікування резистентної до терапії депресії, передбачається, що об'єднання мемантину або нерамексану з циталопрамом і есциталопрамом, особливо мемантину і есциталопраму, виявиться ефективним для лікування стійкої до терапії депресії.

Усі посилання на патентні або інші публікації включені в даний опис у всій їх повноті. бо

Claims (40)

Формула винаходу

1. Спосіб лікування пацієнта з психічним порушенням, вибраним з групи, що складається з депресії, дистимії, сезонного афективного розладу, біполярного психозу і післяпологової депресії, який включає в себе введення пацієнту, потребуючому цього, поєднання, що містить терапевтично ефективну () першу кількість сполуки, що має властивості функціонального антагоніста рецепторного комплексу М-метил-О-аспартату (ММОА); і (ії) другу кількість селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (З5ЗКІ), який являє собою циталопрам або есциталопрам, причому поєднання першої і другої кількості є ефективним при лікуванні 70 вказаного порушення.

2. Спосіб за п. 1, де вказане поєднання дає синергічний терапевтичний ефект.

З. Спосіб за п. 1, де антагоніст рецептора М-метил-О-аспартату (ММОА) являє собою неконкурентний антагоніст ММОА-рецептора.

4. Спосіб за п. 3, де антагоніст ММОА-рецептора являє собою мемантин або нерамексан. 15

5. Спосіб за п. 4, де БЗКІ являє собою циталопрам, а антагоніст ММОА-рецептора являє собою мемантин.

6. Спосіб за п. 4, де БОКІ являє собою есциталопрам, а антагоніст ММОА-рецептора являє собою мемантин.

7. Спосіб за п. 4, де БЗКІ являє собою циталопрам, а антагоніст ММОА-рецептора являє собою нерамексан.

8. Спосіб за п. 4, де З5КІ являє собою есциталопрам, а антагоніст ММОА-рецептора являє собою нерамексан. 20

9. Спосіб за п. 1, де щонайменше один з вказаних функціонального антагоніста ММОА-рецептора і ЗЗКІ-сполуки з частини (ії) вводять в підпороговій кількості.

10. Спосіб за п. 1, де щонайменше один з вказаних функціонального антагоніста ММОА-рецептора і сполуки з частини (ії) вводять в субоптимальній кількості.

11. Спосіб за п. 5, де циталопрам вводять в дозуванні від приблизно 10 до приблизно 60 мг/день, а са 25 мемантин вводять від приблизно 1 до приблизно 60 мг/день. (5)

12. Спосіб за п. 11, де циталопрам вводять в кількості від приблизно 20 до приблизно 40 мг/день, а мемантин вводять в кількості від приблизно 5 до приблизно 20 мг/день.

13. Спосіб за п. б, де есциталопрам вводять в дозуванні від 1 приблизно до приблизно 30 мг/день, а мемантин вводять в дозуванні від приблизно 1 до приблизно 60 мг/день. Іо) 30

14. Спосіб за п. 13, де есциталопрам вводять в дозуванні від приблизно 5 до приблизно 20 мг/день, і ю мемантин вводять в дозуванні від 5 до 20 мг/день.

15. Спосіб за п. 7, де циталопрам вводять в дозуванні від 10 до 60 мг/день, а нерамексан вводять в (ав) кількості від приблизно 10 до приблизно 100 мг/день. о

16. Спосіб за п. 15, де циталопрам вводять в кількості від приблизно 20 до приблизно 40 мг/день, а 35 нерамексан вводять в кількості від приблизно 25 до приблизно 75 мг/день. (ге)

17. Спосіб за п. 10, де есциталопрам вводять в дозуванні від приблизно 1 до приблизно 30 мг/день, а нерамексан вводять в дозуванні від приблизно 10 до приблизно 100 мг/день.

18. Спосіб за п. 17, де есциталопрам вводять в дозуванні від приблизно 5 до приблизно 20 мг/день, а « нерамексан вводять в дозуванні від приблизно 25 до приблизно 75 мг/день. 40

19. Спосіб за п. 1, де введення поєднання антагоніста ММОА і 55КІ посилює терапевтичну відповідь в - с порівнянні з лікуванням будь-якою з вказаних сполук у вигляді монотерапії. и

20. Спосіб за п. 19, де антагоніст ММОА являє собою мемантин, і його вводять в кількості від приблизно "» 2,5 до приблизно 10 мг/день, а 55КІ являє собою циталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 10 до приблизно 60 мг/день. 45

21. Спосіб за п. 19, де антагоніст ММОА являє собою мемантин, і його вводять в кількості від приблизно (ее) 2,5 до приблизно 10 мг/день, а друга сполука являє собою есциталопрам, який вводять в кількості від приблизно о 1 до приблизно 30 мг/день.

22. Спосіб за п. 19, де антагоніст ММОА являє собою мемантин, і його вводять в кількості від приблизно 1 (ав) до приблизно 60 мг/день, а 5ЗЗКІ являє собою циталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 5 до сл 50 приблизно 10 мг/день.

23. Спосіб за п. 19, де антагоніст ММОА являє собою мемантин, і його вводять в кількості від приблизно 1 сл до приблизно 60 мг/день, а З5КІ являє собою есциталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 2,5 до приблизно 5 мг/день.

24. Спосіб за п. 19, де антагоніст ММОА являє собою нерамексан, і його вводять в кількості від приблизно 55 10 до приблизно 100 мг/день, а З5КІ являє собою циталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 5 до о приблизно 10 мг/день.

25. Спосіб за п. 19, де антагоніст ММОА являє собою нерамексан, і його вводять в кількості приблизно від іме) 10 до 100 мг/день, а З5КІ являє собою есциталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 2,5 до приблизно 5 мг/день. 6о0

26. Спосіб за п. 19, де антагоніст ММОА являє собою нерамексан, і його вводять в кількості від приблизно до приблизно 20 мг/кг, а ЗЗКІ являє собою циталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 10 до приблизно 60 мг/день.

27. Спосіб за п. 19, де антагоніст ММОА являє собою нерамексан, і його вводять в кількості від приблизно 10 до приблизно 20 мг/кг, а З5КІ являє собою есциталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 1 до 65 приблизно З0 мг/день.

28. Спосіб за п. 1, де психічне порушення являє собою вторинну депресію, яка виникає внаслідок системного або неврологічного захворювання.

29. Спосіб за п. 28, де неврологічне захворювання являє собою множинний склероз, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, травму голови, злоякісну пухлину головного мозку, наслідки інсульту, раннього недоумства або апное уві сні.

30. Спосіб за п. 28, де системне захворювання являє собою інфекцію, ендокринне порушення, колагенез судин, недостатнє харчування або неопластичне захворювання.

31. Спосіб за п. 1, де порушення являє собою вторину депресію у пацієнтів після інфаркту міокарда.

32. Спосіб за п. 1, де вказаний функціональний антагоніст ММОА має наступну формулу (1): 706 ГЕ КЕ Ї, Ту ді ух КВ дали сан КЕ ів та ко Р в якій В" являє собою - (А) - (СВ'К?)-МА Зв, пет: 0, 1 або 2, А вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С 4-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св) і лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (Со-Св), В ї 2 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу

(С.-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (С2-Св), арилу, заміщеного арилу і арилалкілу, сч » ВЗ ї Е7 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (о)

(С.-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (Со-Сб), або разом утворюють алкілен (Со-С4о) або алкенілен (Со-Сіо) або разом з М утворюють 3-7-ч-ленний азациклоалкан або азациклоалкен, включаючи заміщений (алкіл (С--С5), алкеніл (Со-Св)) 3-7-ч-ленний ю зо азациклоалкан або азациклоалкен; або КЗ або В" незалежно можуть сполучатися з ЕР БУ, В' або ВЗ, утворюючи ланцюг алкілену -«СН(К9)-(СНоХ, й де (1-0 або 1, ліва частина алкіленового ланцюга приєднана до О або У, а права частина алкіленового С ланцюга приєднана до М, а КЗ вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого о алкілу (С41-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (Со-Св), арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; або КЗ або К7 можуть незалежно сполучатися з КУ, со утворюючи ланцюг алкілену, представлений формулою -СНо-СНо-СНо-(СНо)-, або ланцюг алкенілену, представлений формулою -СНАСН-СНо-(СНо)-, -«СНАС-СН-А(СНо)з- або -СН.-СНАСН-(СНо)-, де ї-0 або 1, |і ліва частина алкіленового або алкеніленового ланцюга приєднана до МУ, а права частина алкіленового кільця «4, приєднана до М; т0 В? незалежно вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу 8 с (С.-С,), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св) і лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу з (Со-Св), або В? сполучений з вуглецем, до якого він прикріплений, і з вуглецем суміжного циклу, утворюючи подвійний зв'язок, ВЕР, КУ, Кі КЗ незалежно вибрані з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого Го! алкілу (С41-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (Со-Св), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (Со-Св), циклоалкілу (Сз-Св) і арилу, заміщеного арилу і арилалкілу, або КР, КЯ, К/і КЗ незалежно о можуть утворювати подвійний зв'язок з ШО або з У, до якого він приєднаний, або К Р, КЯ, К/ї КЗ можуть (ав) сполучатися разом, утворюючи нижчий алкілен -«"СНо)у- або нижчий алкеніленовий місточок, в якому х дорівнює с 50 2-5 включно, і цей алкіленовий місточок може, в свою чергу, бути сполучений з ЕР, утворюючи додатковий нижчий алкілен -СНау- або нижчий алкеніленовий місточок, де у дорівнює 1-3 включно; сл і де символи У, М, МУ, Х, У, 7 являють собою вуглецеві атоми, і її фармацевтично прийнятні солі.

33. Спосіб за п. 32, де цикл, що визначається И-М-МУ-Х-у-7, вибраний з групи, що складається з циклогексану, циклогекс-2-ену, циклогекс-3З-ену, циклогекс-1,4-дієну, циклогекс-1,5-дієну, циклогекс-2,4-дієну Фо | циклогекс-2,5-дієну. Ге!

34. Композиція для лікування пацієнта з психічним порушенням, вибраним з групи, що складається з депресії, дистимії, сезонного афективного розладу, біполярного психозу і післяпологової депресії, яка містить де функціональний антагоніст ММОА-рецептора, що являє собою мемантин, і 5ЗКІ, що являє собою есциталопрам, і їх фармацевтично прийнятні солі і фармацевтично прийнятний носій. 60

35. Композиція для лікування пацієнта з психічним порушенням, вибраним з групи, що складається з депресії, дистимії, сезонного афективного розладу, біполярного психозу і післяпологової депресії, яка містить функціональний антагоніст ММОА-рецептора, що являє собою нерамексан, і З5КІ, що являє собою циталопрам або есциталопрам, і їх фармацевтично прийнятні солі і фармацевтично прийнятний носій.

36. Композиція за п. 34, де антагоніст ММОА-рецептора являє собою мемантингідрохлорид, а З5КІ являє б5 собою есциталопрамоксалат.

37. Композиція за п. 35, де антагоніст ММОА-рецептора являє собою нерамексанмезилат, а З5КІ являє собою циталопрамгідробромід.

38. Композиція за п. 35, де антагоніст ММОА-рецептора являє собою нерамексанмезилат, а З5КІ являє собою есциталопрамоксалат.

39. Композиція за п. 34, яка являє собою тверду лікарську форму для перорального застосування.

40. Композиція за п. 35, яка являє собою тверду лікарську форму для перорального застосування. с о ІС) ю «в) «в) г) ші с з (ее) («в) («в) с 50 сл Ф) іме) 60 б5