UA64741C2 - Заміщені похідні імідазопіридину, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб пригнічення секреції шлункової кислоти або лікування шлунково-кишкових запалювальних захворювань та спосіб лікування або профілактики станів, пов'язаних з інфікуванням helicobacter pylori слизової оболонки шлунку - Google Patents

Abstract

Винахід стосується похідних імідазопіридину формули І, у яких фенільне угруповання заміщено нижчим алкілом у 2 та 6 позиціях і які здатні інгібувати екзогенно або ендогенно стимульовану секрецію шлункової кислоти і, таким чином, можуть бути використані для профілактики і лікування шлунково-кишкових запалювальних захворювань.

Description

Винахід стосується нових сполук і їх терапевтично прийнятних солей, які придушують екзогенно або ендогенно стимульовану секрецію шлункової кислоти і, таким чином, можуть бути використані для профілактики і лікування шлунково-кишкових запалювальних захворювань. Винахід стосується також використання сполук згідно з винаходом у терапії, способів виготовлення таких нових сполук, терапевтичних композицій, у яких активним інгредієнтом є щонайменше одна сполука згідно з винаходом або її терапевтично прийнятна сіль, і використання активних сполук для виготовлення медикаментів для медичного використання, як зазначено вище.

Відомо, що імідазо|1,2-а|піридини використовуються для лікування пептичних виразкових захворювань (див, наприклад, ЕР-В-003094, 05 4 450 164, ЕР-В-0204285 та 5 4 725 601, а також публікації 9.).

Катіпгекі еї аі!., Тне уЧоштпаї ої Медіса! Спетівігу, мої. 28, 876-892, 1985; мої. 30, 2031-2046, 1987; мо!. 30, 2047- 2051, 1987; мої. 32, 1686-1700, 1989; мої. 34, 533-541, 1991).

Похідну імідазопіридину, заміщену у позиції 8 2,4,6-«(СНз)зз3СеєНаСНгО, описано у ЕР-В-0033094 і як "Сполуку Мо.49" у Катіп5кКі еї аїЇ., У. Мей. Спет., моІї. 28, 876-892, 1985. Проте, згідно з подальшими публікаціями, ця сполука не виявила сприятливих властивостей при випробуваннях на придушення секреції шлункової кислоти.

Огляд фармакології щодо транспортування шлункової кислоти (Н",К"-АТРаза) - див заспів еї аї. (1995),

Аппи. Веу. Рпаптасої. Тохісо!., 35, 277-305).

Було виявлено, що сполуки формули І, які є заміщеними похідними імідазопіридину і у яких фенільне угруповання заміщено нижчим алкілом у позиціях 2 та 6, особливо ефективно інгібують шлунково-кишкову

НУК-АТРазу і є, таким чином, інгібіторами секреції шлункової кислоти. в во

От У сн, шим

Х де Ї або її фармацевтично прийнятної солі, де

В! - Снз або СНгОН,

В2 - нижчий алкіл,

ВЗ - нижчий алкіл,

ВІ - Н або галоген,

Во - Н, галоген або нижчий алкіл,

Х - МН або 0.

Тут і далі термін "нижчий алкіл" означає лінійну або розгалужену групу з 1-6, бажано 1-4 атомами карбону. Прикладами нижчого алкілу є метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, зес-бутил, І-бутил і лінійно- або розгалужено-ланцюгові пентил і гексил. Бажаними нижчими алкілами є метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, зес-бутил і І-бутил.

Галоген - це фтор, хлор, бром і іод.

Винахід включає чисті енантіомери, рацемічні суміші і нерівні суміші двох енантіомерів, усі можливі діастереомерні форми (чисті енантіомери, рацемічні суміші і нерівні суміші двох енантіомерів), а також похідні сполуки формули І, які мають біологічні властивості сполук формули І.

Залежно від типу реакції кінцеві продукти формули | можуть бути у нейтральній або сольовій формі.

Винахід включає вільну основу і солі цих кінцевих продуктів.

Солі приєднання кислот нових сполук можуть бути у відомі способи перетворені у вільну основу основними агентами, наприклад, лугами або через іонообмін.

Для приготування солей приєднання кислот бажано використовувати такі кислоти, які утворюють терапевтично прийнятні солі. Прикладами можуть бути гідрогалогенні кислоти, наприклад, гідрохлоридна, сульфурова кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, аліфатичні, аліциклічні, ароматичні або гетероциклічні карбонові або сульфонові кислоти, наприклад, мурашина, оцтова, пропіонова, сукцинова, гліколева, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, піровиноградна, р-гідроксибензойна, ембонова, метансульфонова, етансульфонова, гідроксіетансульфонова, галогенбензолсульфонова, толуолсульфонова або нафталінсульфонова кислота.

Згідно з винаходом, бажаними сполуками є сполуки формули І, у яких В2 - СНз або СНеСН», яких ВЗ -

СНз або СНоСН», В: - Н, Ві, СІ або Е, 5 - Н, СН», Ві, СІ або Е, бажано Н, СНз або Б.

Особливо бажаними сполуками згідно з винаходом є: 8-(2,6-диметилбензиламіно)-2,3,6-триметилімідазо|1 2-а|піридин, 8-(2,6-диметилбензиламіно)-3-гідроксиметил-2-метилімідазо(1,2-а|піридин, 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)імідазо|1,2-а|піридин, 2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-3-гідроксиметилімідазо|1,2-а|піридин, 2,6-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)-3-гідроксиметилімідазо|1 2-а|піридин, 8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)-2,3,6-триметилімідазо|1,2-а|піридин, 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-хлорбензиламіно)імідазо|1,2-а|піридин, 2,6-диметил-8-(2-етил-б-метилбензиламіно)-3-гідроксиметилімідазо(1,2-а|піридин, 8-(2,6-діетилбензиламіно)-2,6-диметил-3-гідроксиметилімідазо(1,2-а|піридин, 8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3,6-триметилімідазої|1,2-а|піридин,

8-(2,6-диметил-4-фторбензилокси)-3-гідроксиметил-2-метилімідазо(1,2-а|піридин, 2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензилокси)-3-гідроксиметилімідазо(1,2-а|піридин, 2,6-диметил-8-(2-етил-4-фтор-6-метилбензиламіно)-3-гідроксиметилімідазо-(1,2-а|піридин, 8-(2-етил-4-фтор-б6-метилбензиламіно)-2,3,6-триметилімідазо-(1,2-а|піридин.

Приготування

Для виготовлення сполук формули І винахід передбачає процеси А, Б, В, Г, Д.

Процес А.

Процес А включає такі операції.

Сполуки загальної формули ЇЇ

В! д: ся

Ї- і; сн, у, вет х її де Х! - МНг або ОН, а ВЕ", ВЗ визначено для формули І, уводять у реакцію з сполуками загальної формули ЇЇ

А де на

Б

Шш де В, ВЗ, В" визначено для формули І, а М - група, здатна відщеплюватись, наприклад галогенова, тозилоксилова або мезилоксилова, з утворенням сполуки формули |.

Реакцію зручно проводити у нейтральному розчиннику, наприклад, ацетоні, ацетонітрилі, диметоксіетані, метанолі, етанолі або ДМФ у присутності основи або без неї. Основою може бути, наприклад, гідроксид лужного металу, зокрема, гідроксид натрію або калію, карбонат лужного металу, зокрема, карбонат натрію або калію, або органічний амін, зокрема, тріетиламін.

Процес Б

Процес Б приготування сполук загальної формули І, у яких Х - МН, включає такі операції.

Сполуки загальної формули ІМ

ВД! точ м

У сн, уран

Мн, ГУ де В", В? визначено для формули І, уводять у реакцію з сполуками загальної формули М в; М п в щ жк в ч де В2, ВЗ, В? визначено для формули І!, у присутності кислоти Льюїса, наприклад, хлориду цинку, і одержують сполуку формули МІ і те м т русь, се м

М п в ВЗ т | м де В", В, ВУ, В", В? визначено для формули І, після чого сполуки загальної формули МІ відновлюють, наприклад, борогідридом натрію або ціаноборогідридом натрію, до сполуки загальної формули І, у якій Х -

МН. Реакцію можна проводити за стандартних умов у інертному розчиннику, наприклад, метанолі або етанолі.

Процес В

Процес В, призначений для приготування сполук загальної формули І, у яких В! - СН2ОН, передбачає такі операції.

Сполуки загальної формули МІЇ о о, до У

М . що У -св,

М

Ж У де Х! - МНг або ОН, а ЕЕ: визначено для формули І, уводять у реакцію з сполуками загальної формули

ПІ

У ре я 4 -

Шш де В2, ВУ, В" визначено для формули І, а М - група, здатна відщеплюватись, наприклад галогенова, тозилоксилова або мезилоксилова, і одержують сполуку формули МІЇЇ о (о) ві ня сах Х до: дес,

М ак в | ді й й УШ де В, ВУ, ВУ, В? та Х визначено для формули І.

Цю реакцію зручно проводити у нейтральному розчиннику, наприклад, ацетоні, ацетонітрилі, диметоксіетані, метанолі, етанолі або ДМФ у присутності основи або без неї. Основою може бути, наприклад, гідроксид лужного металу, зокрема, гідроксид натрію або калію, карбонат лужного металу, зокрема, карбонат натрію або калію, або органічний амін, зокрема, тріетиламін.

Відновлення сполук загальної формули МІ, наприклад, алюмогідридом літію у ТГФ або етері дає сполуки загальної формули І, у яких В! - СНгОН.

Процес Г

Процес Г, призначений для приготування сполук загальної формули І, у яких В' -СН2ОН, а Х - МН, передбачає такі операції.

Сполуки загальної формули ЇХ о -о я І дня ! в им

М й їх де РЕ? визначено для формули І, уводять у реакцію з сполуками загальної формули М ек; т | в ве М де В, ВЗ, В" визначено для формули І, у присутності кислоти Льюїса, наприклад, хлориду цинку до сполук формули Х о о о, Х- сот що сн, ох, г

М май

В: | я те х де В, ВЗ, ВУ, В? визначено для формули І, після чого сполуки загальної формули Х відновлюють, наприклад, борогідридом натрію або ціаноборогідридом натрію, до сполук загальної формули ХІ о ді рних от

З нсн,

Х сх

Ши ва ; и

Ф чу. и хі де Р, ВЗ, ВУ, В? визначено для формули І.

Реакцію можна проводити за стандартних умов у інертному розчиннику, наприклад, метанолі або етанолі.

Відновлення сполук загальної формули ХІ, наприклад, алюмогідридом літію у ТГФ або етері дає сполуки загальної формули І, у яких В! - СНг2ОН, а Х - МН.

Процес Д

Конденсація сполук загальної формули ХІЇ ді

Ї ем 4 мн, о зо" ща ХІ де В, ВУ, ВУ, В? визначено для формули І, з о-галогенкарбонільними проміжними сполуками загальної формули СННСОСН(2.СООСНоСН;», у яких 2 - Вг або СІ, у інертному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або етанолі, дає сполуки загальної формули ХІЇЇ, у яких 2, ВУ, ВУ, В? визначено для формули І. із) га) см їх з см й . не. | В па ХШ

Відновлення сполук загальної формули ХІІ, наприклад, алюмогідридом літію у ТГф або етері дає сполуки загальної формули І, у яких ЕЕ! - СНгОН, ах - о.

Використання у медицині

Винахід стосується також використання сполук формули І у терапії, зокрема для лікування шлунково- кишкових запалювальних захворювань. Винахід включає, крім того, використання сполуки формули І! для приготування медикаменту, призначеного для інгібування секреції шлункової кислоти або для лікування шлунково-кишкових запалювальних захворювань.

Отже, сполуки згідно з винаходом можна використовувати для профілактики і лікування у ссавців шлунково-кишкових запалювальних захворювань і шлункових захворювань, пов'язаних з кислотністю, наприклад, гастриту, виразки шлунку або дванадцятипалої кишки, рефлюкс-езофагіту і синдрому

Цолінгера-Елісона. Ці сполуки можуть також використовуватись для лікування інших шлунково-кишкових захворювань, коли бажано інгібувати секрецію шлункової кислоти, наприклад, у пацієнтів з гастриномою або з гострою шлунковою кровотечею. Ці сполуки можуть бути корисними для пацієнтів, що проходять інтенсивне лікування, і для відвернення до- або післяопераційного всмоктування кислоти або стресової виразки.

Типова денна доза активного компонента може варіюватись у широких межах залежно від різних факторів, зокрема, від індивідуальної потреби пацієнта, способу уведення і захворювання. Взагалі дози активного компонента для орального і парентерального уведення становлять від 5 до 1000мг.

Фармацевтичні композиції

Винахід включає також фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку згідно з винаходом, або її фармацевтично прийнятну сіль.

У цих композиціях сполуки згідно з винаходом можуть використовуватись разом з іншими активними інгредієнтами, наприклад, антибіотиками, зокрема з амоксиліном.

При клінічному застосуванні фармацевтичні композиції з сполуками згідно з винаходом можуть бути призначені для орального, ректального, парентерального або іншого способу уведення. Фармацевтична композиція містить сполуку згідно з винаходом у сполученні з одним або більше фармацевтично прийнятними інгредієнтами. Носієм може бути твердий, напівтвердий або рідкий розріджувач або капсула.

Такі фармацевтичні препарати також включено у винахід. Звичайно активні сполуки складають 0,1-9595 (за масою), бажано 0,1-2095 (за масою) композиції для парентерального уведення і, бажано, 0,1-5095 (за масою) композиції для орального уведення.

Фармацевтичні композиції з сполуками згідно з винаходом можуть виготовлятись у формі дозованих одиниць для орального уведення, які являють собою суміш обраної сполуки з твердими інгредієнтами у вигляді порошку, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітолом, манітолом, крохмалем, амілопектином, похідними целюлози, желатином, або іншим придатним для цього інгредієнтом, а також з дезінтегруючими і змащуючими агентами, наприклад, стеаратом магнію, стеаратом кальцію, стеарилфумаратом і поліетиленкгліколевими вісками. Суміш гранулюють або пресують у таблетки.

М'які желатинові капсули можуть містити суміш активної сполуки (або сполук) згідно з винаходом і рослинної олії, жиру або іншого носія, придатного для застосування з такими капсулами. Жорсткі желатинові капсули можуть містити гранули активної сполуки або активну сполуку у сполученні з твердими інгредієнтами у вигляді порошку, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітолом, манітолом, картопляним або кукурудзяним крохмалем, амілопектином, похідними целюлози або желатином.

Дозовані одиниці для ректального уведення можна виготовляти у формі (і) супозиторіїв, що містять активний агент у суміші з нейтральною жировою основою, (ії) желатинових ректальних капсул, що містять активний агент у суміші з рослинною олією, парафіновою олією або іншим носієм, придатним для застосування з такими капсулами, (ії) заздалегідь виготовлених мікроклізм, або (ім) сухих композицій для мікроклізм, які перед уведенням перетворюють у належний розчин.

Рідкі композиції для орального уведення готують у вигляді сиропів або суспензій, наприклад, розчинів або суспензій з вмістом активного інгредієнта від 0,1 до 1095 (за масою) і рештою, якою можуть бути цукор або цукрові спирти і суміш етанолу, води, гліцеролу, пропіленгліколю і поліетиленгліколю. За бажанням у такі рідкі композиції можна додати забарвлюючі агенти, смакові добавки, сахарин і карбоксиметилцелюлозу або інший загущувач. Рідкі композиції для орального уведення можна готувати у вигляді сухого порошку, який перед уведенням має бути розчинений у придатному розчиннику.

Розчини для парентерального уведення готують розчиненням сполуки згідно з винаходом у фармацевтично прийнятному розчиннику з бажаною концентрацією від 0,1 до 1095 (за масою). Ці розчини можуть також містити стабілізуючі і/або буферні інгредієнти і виготовлятись у формі одиночних доз - ампул або склянок. Розчини для парентерального уведення також можна виготовляти у вигляді сухого порошку, який перед уведенням має бути розчинений у придатному розчиннику.

Сполуки згідно з винаходом можна використовувати разом з іншими активними інгредієнтами у композиціях, призначених для лікування або профілактики станів, викликаних інфікуванням Неїїсобасіег руїогі слизової оболонки шлунку людини. Такими інгредієнтами можуть бути антимікробні агенти, зокрема: р-лактамові антибіотики, наприклад, амоксицилін, ампіцилін, цефалотин, цефаклор або сефіксим, макроліди, наприклад, еритроміцин або кларитроміцин, тетрацикліни, наприклад, тетрациклін або доксициклін, аміноглікозиди, наприклад, гентаміцин, канаміцин або амікацин, хінолони, наприклад, норфлоксацин, ципрофлоксин або еноксацин, інші препарати, наприклад, метронідазол, нітрофурантоїн або хлорамфенікол, або препарати, що містять вісмутові солі, наприклад, субцитрат, субсаліцилат, субкарбонат, субнітрат або субгалат вісмута.

Приклади 1. Приготування сполук згідно з винаходом

Приклад 1.1. Гідрохлорид 8-(2,6-диметилбензиламіно)-2,3,6-триметилімідазо(1,2-а|піридину.

сн,

Ух - . шк Й сн, щи м

Ми х НС збу

Суміш 0,9г (5/ммоль) 8-(2,6-диметилбензиламіно)-2,3,6-триметилімідазо(1,2-а|Іпіридину, 0,84г (б,2ммоль) хлориду цинку (І) і 0,83г (6б,2ммоль) 2,6-диметилбензальдегіду у 5Омл метанолу з перемішуванням обробляють 0,39г (6б,2ммоль) ціаноборгідриду натрію і витримують під зворотним холодильником Згод. Метанол випаровують під зниженим тиском і залишок розчиняють у метиленхлориді і 2М гідроксиду натрію (40мл). Органічний шар відокремлюють, висушують над сульфатом натрію і випаровують під зниженим тиском. Залишок двічі очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентами а) етилацетат/метиленхлорид (1:2) і б) метанол/метиленхлорид (1:20). Маслянистий продукт розчиняють у діетиловому етері, обробляють сумішшю діетилового етеру і НСІ, осаджену сіль відфільтровують і одержують 0,6бг (3695) бажаної речовини. 1Н- ЯМР (ЗО0МН?, СОСІв): 6 2,33 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,45 (5, 6Н), 2,50 (5, ЗН), 4,40 (а, 2Н), 6,40 (б5, 1Н), 7,95-7,15 (т, 4Н).

Приклад 1.2. ду диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-6-фторімідазо 2-а|піридин.

Н. г ден-х не СН шо

М

І

Ми не - Се -

Суміш 0,16г (0,89ммоль) 8-аміно-2,3-диметил-6б-фторімідазо|1,2-а|Іпіридину, 0,14г (1,04ммоль) хлориду цинку (І) ї 0,14г (1,04ммоль) 2,6-диметилбензальдегіду у 5Хбмл метанолу з перемішуванням обробляють 0,065г (1,04ммоль) ціаноборгідриду і витримують під зворотним холодильником протягом 7год. До охолодженої реакційної суміші 0,5М Маон (20мл), осаджену тверду речовину відфільтровують і очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метанол/метиленхлорид (1:10). Кристалізація з петролейного етеру дає 0,1г (38905) бажаной сполуки. 1ІН-ЯМР (З0О0МНа, СОС»): 6 2,30 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,40 (5, 6Н) 4,35 (й, 2Н), 4,95 (р5, Ш), 6,15 (ай, ІН), 7,0-7,20 (т, 4Н).

Приклад 1.3. 2, дгдиметил-8-(2,6-діетилбензиламіно) імідазо|! 2-а|піридин. / З ям ще сн;

М

«бр 0,33г (2,0ммоль) 8-аміно-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридину і 0,36г (2,2ммоль) 2,6-диметилбензальдегіду розчиняють у 7мл метанолу. Малими порціями додають 0,30г (2,2ммоль) 2псСі» і потім 0,14г (2,2ммоль) мавнНзоМ. Суміш витримують під зворотним холодильником у аргоні протягом Згод., охолоджують і вливають у водний розчин 1М Маон (1Омл). Утворену жовту суспензію екстрагують ДХМ (Зх25мл) і об'єднані органічні розчини промивають розсолом, висушують над Маг5О» і видаляють. Маслянистий осад (0,4г) очищують флеш-хроматографією (ДХМ-ЕЮАс 0095-2095 ЕТОАс) і одержують 0,34г маслянистого продукта, який обробляють гексаном (2мл) і одержують 0,14г (2390) білуватих кристалів. 1ІН-ЯМР (З0ОМНА, СОСІз): 6 7,2-7,3 (2Н, т), 7,1 (2Н,4),6,7 (ІН, 0,62 (ІН, 9), 4,8 (ІН, Б), 44 (2Н, 0), 2,7 (АН, 49), 2,3 (6Н, ідва сингл.), 1,2 (6Н, 0.

Приклад 1.4. 8-(2,6-диметилбензилокси)-3-гідроксиметил-2-метилімідазо|1 2-а|піридин. рнюн

Сай мх, и-св, ха "0 «бу

Суміш 0,89г (5,0ммоль) 8-гідрокси-3-гідроксиметил-2-метилімідазо|1,2-а|піридин, 1,5г карбонату натрію,

О,4г іодиду натрію, 0,7г (4,5ммоль) 2,6-диметилбензилхлориду і ббмл ацетону перемішують протягом ночі.

Додають ще 1г карбонату натрію і реакційну суміш витримують під зворотним холодильником протягом 2год., після чого фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок суспендують у СН»СІг/мМеон (100:5) і фільтрують. Випаровування розчинника у вакуумі дає залишок, який очищують флеш-хроматографією з елюентом СНеСіІ».-Меон (100:4). Фракції збирають, рекристалізують з СНаСіг/СНзСМ і одержують 0,37г бажаної сполуки.

ІН ЯМР (ЗО0ОМНА, СОСІз): 6 7,87 (й, 9-7,6Н2, 1Н), 7,15-7,08 (т, 1Н), 7,0 (9, 9У-7,6На, 2Н), 6,73 (Б уУ-7,6На, 1Н), 6,63 (9, У-7,6Ня, 1Н), 5,23 (5, 2Н), 4,83 (5, 2Н), 2,4 (5, 6Н), 2,28 (5, ЗН).

Приклад 1.5. дуддиметил-8-(2,6-диметилбензиламіно) мідазог! ,2-а|піридин.

ТМ

"М щи

Ах і «СН,

Суміш 0,7г (4,34ммоль) 8-аміно-2,3-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридину, 2,0г карбонату натрію, 0,Зг іодиду натрію, 0,671г (4,34ммоль) 2,6-диметилбензилхлориду і ЗОмл ацетону перемішують протягом ночі.

Реакційну суміш фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у метиленхлориді і промивають водним МансСоОз. Органічний шар відділяють і випаровують розчинник. Сирий продукт очищують флеш-хроматографією з елюентом СН2гСІг/Меон (100:4) і одержують 0,7г бажаної сполуки.

ІН ЯМР (ЗО0МНА, СОСІзв): 6 7,25 (9, 9-7,7Ня, 1Н), 7,14-7,09 (т, 1Н), 7,03 (а, 9-7,7Нл, 2Н), 6,73 (ї, у-7,7 НІ, 1Н), 6,21 (а, 9-7,7 НІ, 1Н), 4,79 (р "г, 1), 4,34 (0, 0-4,57, 2Н), 2,38 (в, 6Н), 2,34 (5, 6Н).

Приклад 1 8. 2,З-диметил-8-(2,6-диметилбензилокси)їмідазо! ,2-а|піридин. а а: сх вч с! бу"

Суміш 1,2г (7,4їммоль) 8-гідрокси-2,3-диметилімідазо|(1,2-а|піридину, 1,145г (7,41ммоль) 2,6- диметилбензилхлориду, 2,0г карбонату натрію, 0,Зг іодиду натрію і ХОмл ацетону витримують під зворотним холодильником протягом Згод. Додають метиленхлорид, реакційну суміш фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у СНаСіг2, промивають водним МансСоОз, висушують над МагСОз і випаровують. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом СНоСіг/Меон (100:5) і одержують 0,7г бажаної сполуки (з етилацетату-етеру).

ІН ЯМР (ЗОО0МНа, СОСІз): 5 7,56 (а, У-6,6Н2, 1), 7,1 ( 9-6,6Н2, 1Н), 6,94-6,85 (т, ЗН), 6,73 (й, У-6,6Н2, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,24 (5, 6Н).

Приклад 1.7. 2.3-диметил-8-(2-етил-б-метилбензиламіно)імідазо(1,2-а|піридин. сн, а хи нн но

ОЗг (1,8бммоль) 8-аміно-2,3-диметилімідазо(1,2-адпіридину і 0,31г (1,84ммоль) 2-етил-б6- метилбензилхлориду розчиняють у 5мл диметоксіетану. Додають 0,3г (2,8ммоль) карбонату натрію і 0,2г (1,2ммоль) іодиду натрію і суміш витримують під зворотним холодильником протягом 4год. Розчинник випаровують і залишок хроматографують на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/етилацетат (60:40), одержуючи 23О0мг (4295) бажаної сполуки. 1ІН-ЯМР (ЗО0МНІ, СОС): 6 1,22 (І, ЗН), 2,35 (5, 6Н), 2,39 (5, ЗН), 2,70 (а, 2Н), 4,35 (Д,2Н), 4,81 (1) 6,21 (а, 1), 6,73 ( 1), 7,01-7,10 (т,2Н), 7,13-7,19 (т, 1Н), 7,24 (а, тн).

Приклад 1.8. 6-бром-2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)імідазо(1,2-а|піридин. сн,

В с у - Я сн, ; М

Мн

Нм ай мМ що

Суміш 1,2г (5 0ммоль) 8-аміно-6-бромо-2,3-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридину, 0,772г (5,0ммоль) 2,6- диметилбензилхлориду, 0,8г карбонату натрію, 0,2г іодиду натрію і 45мл ацетону перемішують протягом ночі, після чого додають ще 0,285г 2,6-диметилбензилхлориду і реакційну суміш витримують під зворотним холодильником протягом 5год. Додають ацетон, реакційну суміш фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у СНе2Сі», промивають водним МансСоОз, висушують над МагСОз і випаровують. Сирий продукт розчиняють у етилацетаті і додають петролейний етер. Фільтрування і випаровування розчинника дають залишок, з якого рекристалізацією з етилацетату одержують 1,45г бажаної сполуки.

ІН ЯМР (ЗО0МН?І, СОСІз): 6 7,37 (0,9У-1,5Н7, 1Н), 7,15-7,09 (т, 1), 7,04 (а, 9-7,5Н2, 2Н), 6,28 (а, уУ-1,5Н2, 1Н), 4,88 (С, 1Н), 4,33 (а, 9У-4,13Н7, 2Н), 2,38 (в, 6Н), 2,3 (в, ЗН), 2,29 (5, ЗН).

Приклад 1.9. 8-(2,6-диметилбензиламіно)-3-гідроксиметил-2-метилімідазо|(1 2-а|піридин сн,чОн

ТОМ

М

Ми бу"

Розчин 40мл (13бммоль) вітриду у 25мл толуолу краплями додають до очищеного азотом розчину 8,0г (23,7ммоль) 3-карбоетокси-8-(диметилбензиламіно)-2-метилімідазо(1,2-а)їпридину у 100О0мл толуолу.

Видаляють льодяну ванну і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 105хвил., після чого охолоджують до 0"С і гасять водою (Збмл). Суміш фільтрують, органічний шар промивають водним МансСоз, висушують над МагСОз і концентрують. Додають 20мл ацетонітрилу і фільтруванням відбирають кристалічний продукт, який двічі промивають ацетонітрилом і після висушування у вакуумі одержують 5,6г бажаної сполуки.

ІН ЯМР (ЗООМНа, СОСІв): 6 7,58 (а, 957,17, 1), 7,15-7,1 (т, 1Н), 7,05 (й, 9-7,1Н7, 2Н), 6,74 (ї, 9-7 1Н2, 1Н), 6,28 (9, 9-71, 1Н), 4,84 (р 9-4,5Н7, 1Н), 4,8 (5, 2Н), 4,35 (й, 9-4,5Н7, 2Н), 2,4 (5, 6Н), 2,2 (5, ЗН).

Приклад 1 70, б-хлор-2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно) мідазог ,2-а|піридин.

З

І;

СМ

У ши М чи нс сн, сх

Суміш 0,894г (4,57ммоль) 8-аміно-б6-хлор-2,3-диметилімідазо(1,2-а|Іпіридину, 0,77г (5,7ммоль) 2,6- диметилбензальдегіду, 1,08г (7,92ммоль) 2псСіг2, 0,36г (5,7ммоль) Мав(сСМ)Нз і З5мл Меон витримують під зворотним холодильником протягом 3,5год. Додають 2,6-диметилбензальдегід (0,25г у Амл МеонН), 0,55г 7пСі» і 0,35г Мав(сМ)Нз і реакційну суміш витримують під зворотним холодильником протягом ще 4год.

Додають 150мл 1М Маон і 5О0мл води, екстрагують СНоСі», висушують над Маг250О4 і випаровуванням розчинника одержують твердий залишок. Сирий продукт розчиняють у етилацетаті і додають етер.

Фільтрування і випаровування розчинника дають залишок, з якого рекристалізацією з етилацетату одержують 0,52г бажаної сполуки.

ІН ЯМР (З00МНІ, СОСІз): 6 7,28 (й, 921,7Н2, 1), 7,15-7,1 (т, 1Н), 7,04 (а, У-12Н7, 2Н), 6,2 (а, 951,7Н2, 1Н), 4,89 (р, 1), 4,33 (й, 2-42, 2Н), 2,37 (5, 6Н), 2,33 (в, ЗН), 2,32 (5, ЗН).

Приклад 1.11. 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)імідазої|1,2-а|-піридин. сн, са

С

М

Мн 7

Е

О,5г (3, Тммоль) 8-аміно-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридину розчиняють у бмл ацетонітрилу. До розчину додають 0,67г (3,їммоль) 2,6-диметил-4-фторбензилброміду і 0,47г (3,4ммоль) карбонату калію і суміш витримують під зворотним холодильником протягом 1бгод. Додають 12мл метиленхлориду і 20мл розчину хлориду натрію, органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і випаровують під зниженим тиском. Сирий продукт очищують хроматографією з елюентом етилацетат/петролейний етер (1:1) і одержують 40Омг бажаної сполуки у вигляді твердої речовини.

ІН-ЯМР (З0ОМНА, СОСІзв): 6 2,3 (5, 6Н), 2,3 (5, 6Н), 4,2 (й, 2Н), 4,65 (б, 1Н), 6,15 (а, 1Н), 6,65-6,75 (т, ЗН), 7,2 (а тн).

Приклад 1.12. 2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-3-гідроксиметилімідазо|1,2-а|піридин.

ОН

Наст у сн,

Ж ек

МН

«бу см,

Розчин 0,4г (1,1ммоль) З3-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридину у 10мл толуолу охолоджують льодяною водою і через ЗОхвил. додають 2,1г (6б,6ммоль) 65905-го Кеа-АГ. у толуолі. Краплями додають 1Омл розчину солі Рошеля (тетрагідрат тартрату натрію-калію, 35г/250мл води), додають 1Омл толуолу, органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і випаровують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на силікагелі з елюентом ДХМ/етанол (9:1) і одержують 0,21г (6295) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (ЗООМН?, СОСІв): 6 1,65 (5, 1Н ), 2,30 (0, 6Н ), 2,38 (5, 6Н), 4,37 (а, 2Н), 4,75 (5, 1Н), 4,85 (5, 2Н), 6,15 (5, 1Н), 7,0-7,15 (т, ЗН), 7,40 (5, 1Н).

Приклад 1.13. 2,6-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)-3-гідрокси-метилімідазо|1,2-а|-піридин он

Ной н- ч ск сн, я М

МА но

Е

Розчин 0,4г (1,їммоль) 3-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)імідазо|1,2- а|Іпіридину у 1О0мл толуолу охолоджують льодяною водою і через З0хвил. додають 2,1г (б,6ммоль) 65905-го

Вед-АГ.. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2год., після чого краплями додають 10мл розчину солі Рошеля (тетрагідрат тартрату натрію-калію, 35г/250мл води). Додають 1Омл толуолу, органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і випаровують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на силікагелі з елюентом ДХМ/етанол (95:5) і одержують 0,3г (8395) бажаної сполуки.

ІН ЯМР (З00МНА, СОС»): 5 2,26 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,37 (5, 6Н), 4,28 (й, 2Н), 4,70 (5, 1Н), 4,82 (5, 2Н), 6,14 (5, 1Н), 6,75 (й, 2Н), 7,42 (в, 1Н).

Приклад 1 Ще 8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)-2,3,6-триметилімідазо(1,2-а|-піридин. й не ку і св ди ск щН хе ед"

Е

Суміш 0,5г (2,85ммоль) 8-аміно-2,3,6-триметилімідазо|(1,2-а|піридину, 0,7г (З4ммоль) 2,6-диметил-4- фторбензильроміду, 0,бг (4,6ммоль) карбонату натрію, 0,г іодиду натрію і 15мл ацетонітрилу з перемішуванням витримують під зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок розчиняють у ДХМ і промивають водою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і випаровують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом гексан/етилацетат (2:11). Маслянистий продукт розчиняють у діетиловому етері і осаджену сіль відфільтровують, одержуючи 0,55г (56905) бажаної сполуки.

ІН ЯМР (З00МН?, СОС Із): 6 2,22 (в, ЗН), 2,30 (й, 12Н), 4,23 (й, 2Н), 4,68 (5, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 6,70 (а,2Н), 7,00 (в, 1Н).

Приклад 1.15. 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-хлорбензиламіно)імідазо(1,2-а|-піридин. сн, с щ-ї -сн, с Би чн -й сн,

ФІ сі

Суміш 4-хлор-2,6-диметилбензилброміду, 2-хлор-4,6-диметилбензилброміду (1,1г, 4,68ммоль) і

4,65ммоль 8-аміно-2,3-диметилімідазо(1,2-а|піридину розчиняють у 15мл диметоксіетану. Додають 1,0г (94ммоль) карбонату натрію і 0,5г (З Оммоль) іодиду калію і суміш витримують під зворотним холодильником протягом 4год. Розчинник випаровують і залишок очищують хроматографією на силікагелі з елюентом метиленхлорид/етилацетат (70:30) і одержують 7Омг бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІ з): б 2,35 (в, 6Н), 4,29 (й, 2Н), 4,74 (Її, 1Н), 6,19 (й, 1Н), 6,72 (ї, 1Н), 7,04 (5, 2Н), 7,259, 1Н).

Приклад 1.16. 2,6-диметил-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-3-гідроксиметил-імідазо(1,2-а|піридин. пт ОВ сн, ен ві

Мн на, ще 1,0г (2,8ммоль) З-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2-етил-б6-метилбензил-аміно)імідазо|(1 2-а|піридину додають до 25мл ТГФф і перемішують при 5"С. Протягом 1,5год. порціями додають алюмогідрид літію (0,5г, 1З3ммоль) таким чином, щоб температура залишалась нижче 10"С. Сухі речовини видаляють фільтруванням і ретельно промивають ТГФф і метиленхлоридом. Фільтрат і промивний розчин об'єднують, сушать і розчинник випаровують під зниженим тиском. Залишок розчиняють у метиленхлориді і промивають водою, органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і випаровують під зниженим тиском.

Залишок очищують хроматографією на силікагелі з елюентом етилацетат/метиленхлорид (1:1) і після кристалізації з суміші петролейний етер/діетиловий етер (1:1) одержують 0,37г (4195) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): 5 1,25 (і, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,70 (д, 1Н), 4,35 (й, 2Н), 4,75 (р5, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 6,15 (в, 1Н), 7,05-7,25 (т, ЗН), 7,40 (5, 1Н).

Приклад 1.17. 87(2,6-діетилбензиламіно)-2,6-диметил-З-гідроксиметилімідазо-П 2-а|піридин. нн -е сах с

З і чн не | й сен ре

Розчин 1,75г (4,6ммоль) 3-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2,6-діетилбензиламіно)імідазо(1,2-а|піридину у

ЗОмл ТГФ обробляють алюмогідридом літію (0,7г, 18,5ммоль) при кімнатній температурі протягом 3,5год.

Через 4год. реакція завершується, і її обережно гасять, додаючи краплями воду (0,7мл), водний гідроксид натрію (0,7мл, 1595) і знову воду (2мл). Суміш екстрагують хлороформом і органічний шар концентрують, залишок рекристалізують з етанолу, білий кристалічний продукт фільтрують, промивають діетиловим етером і після висушування у вакуумі одержують 1,5г (9695) бажаної сполуки. 1ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІ з): 5 1,23 (ї, 6Н), 1,99 (5, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,73 (ад, 4Н), 4,34 (й, 2Н), 4,80 (5, ЗН), 6,13 (в, 1Н), 7,09 (а, 2Н), 7,22 (М 1Н) 7,40 (5, 1Н).

Приклад 1 18. 82,6-диметилбензиламіно) -2,3,6-триметилімідазо 2-а|-піридин.

Й З

Не их -- я пед

МН не са | сн, хх

Суміш 0,5г (2,8ммоль) 8-аміно-2,3,6-триметилімідазо(1,2-а|піридину, 0,7г (4,Зммоль) 2,6- диметилбензальдегіду і 0,44г (3,0ммоль) хлориду цинку (І) і у 5бмл метанолу з перемішуванням обробляють 0,19г (3,0ммоль) ціаноборгідриду і витримують під зворотним холодильником протягом 20год.

Метанол випаровують під зниженим тиском і залишок розчиняють у дихлорметилені і воді. Органічний шар відділяють, висушують над сульфатом натрію і випаровують під зниженим тиском. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом дихлорметилен/етилацетат (1:1) і одержують 0,42г бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): 5 1,25 (і, 6Н), 2,28 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,71 (ад, 4Н), 4,36 (й, 2Н), 4,84 (в, 1Н), 6,10 (в, 1Н), 7,04-7,23 (т, 4Н).

Приклад 1.19. 8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-2,3,6-триметилімідазо(1,2-а|піридин.

сн, не тОосм іФаз рин не :

Суміш 0,5г (2,8ммоль) 8-аміно-2,3,6-триметилімідазо(1,2-а|піридину, 0,45г (Зммоль) 2-етил-6- метилбензальдегіду і 0,4г (Зммоль) хлориду цинку (Ії) у ХОмл метанолу з перемішуванням обробляють 0,19г (З, 0ммоль) ціаноборгідриду і витримують під зворотним холодильником протягом 20год. Метанол випаровують під зниженим тиском і залишок розчиняють у дихлорметилені і воді. Органічний шар відділяють, висушують над сульфатом натрію і випаровують під зниженим тиском. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом дихлорметилен/метанол (10:1) і одержують 0,28г (3395) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): 5 1,22 (, ЗН), 2,32 (5, 6Н), 2,34 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,72 (а, 2Н), 4,33 (й, 2Н), 4,77 (5, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 7,03-7,19 (т, 4Н).

Приклад 1.20. В2.б-диметил-4-фторбензилокси) З -тідроксиметил-2-метил-імідазо! 2-а|піридин. дих, -е А. и

Те! то"

КЕ

Алюмогідрид літію (0,31г, 8,4ммоль) додають до ЗОмл ТГФ і протягом ЗОхвил. краплями додають 1,5г (4,2ммоль) 3-карбоетокси-8-(2,6-диметил-4-фторбензилокси)-2-метилімідазо|1,2-а|)піридину у ЗОмл ТІФ, після чого додають водний гідроксид натрію (0,31мл, 1595) і воду (0,9Змл). Тверді компоненти видаляють фільтруванням і ретельно промивають сумішшю метанол/метиленхлорид (1:11). Фільтрат і промивний розчин об'єднують і під зниженим тиском видаляють розчинники. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом метиленхлорид/метанол (9:1) і після обробки залишку ацетонітрилом одержують 0,9г (6995) бажаной сполуки.

ІН-ЯМР (з00МГЦц, СОСІ з): 6 2,25 (5, ЗН), 2,35 (в, 6Н), 4,85 (й, 2Н), 5,1 (1), 5,2 (в, 2Н), 6,8-7,05 (т, 4Н), 7,95 (9, тн).

Приклад 1.21. 6-бром-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)-3-гідроксиметил-2-метилімідазо|1,2- а|піридин. он

Ве. и ок

М

МА

Ні | сн, щ

Е

7Омг ГІВНа протягом 4год. краплями додають розчину 100мг (0,23ммоль) 6-бром-3-карбоетокси-8-(2,6- диметил-4-фторбензилокси)-2-метилімідазо|1,2-а|Ї-піридину у ЗОмл ТГФ, який витримують під зворотним холодильником, після чого реакційну суміш гасять розведеною НСІ і додають метиленхлорид. Органічний шар відділяють, висушують і випаровують у вакуумі. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/етилацетат (100:10) і одержують 0,40г (4495) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІ з): 5 7,72 (5, 1Н), 6,75 (0, 2Н), 6,35 (5, 1Н), 4,9 (ї, 1Н), 4,8 (5, 2Н), 4,3 (9, 2Н), 2,35 (5, 6Н), 2,25 (5, ЗН).

Приклад 1.22. 2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензилокси)-3-гідроксиметилімідазо-|1,2-а|піридин.

ОН й А сн, с ве о

Змл (10,2ммоль) вітриду у Змл толуолу краплями додають до очищеного азотом розчину 0,68г

(1,9З3ммоль) 3-карбоетокси-2,6-диметил-8-(диметилбензилокси)імідазо|(1,2-а)піридину у 15мл толуолу.

Видаляють льодяну ванну і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. 15хвил., після чого охолоджують до 0"С і гасять водою (бмл). Додають метиленхлорид/метанол і суміш фільтрують.

Видаляють у вакуумі розчинник і залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/метанол (100:5) і одержують 0,35г (58905) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З300МГЦ, СОСІ з): б 7,65 (85, 1Н), 7,10 ( 1), 7,0 (а, 2Н), 6,50 (5, 1Н), 5,2 (5, 2Н), 4,8 (5, 2Н), 2,4 (5, 6Н), 2,35 (5, ЗН), 2,25 (в, ЗН).

Приклад 1.23. 8 (2,б-диметил-4-фторбензиламіно)-З-гідроксиметил-2-метил-імідазо/ 2-а|піридин. де й ура

Мн о сн,

Е

Розчин О,бг (1,7ммоль) З-карбоетокси-8-(2,6-диметил-4-фторбензил-аміно)-2-метилімідазо|1,2- а|Іпіридину у ЗОмл толуолу охолоджують льодяною водою і протягом ЗОхвил. додають 2,1г (6б,6ммоль) 6590- го Кеа-АЇ. у толуолі. Розчин перемішують протягом год. при кімнатній температурі і потім краплями додають 25мл розчину солі Рошеля (тетрагідрат тартрату натрію-калію, 35г/250мл води). Органічний шар відділяють, водний шар промивають метиленхлоридом. Об'єднані органічні розчини, сушать над сульфатом натрію і випаровують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на силікагелі з елюентом

ДхХМ/етанол (95:5) і одержують 0,42г (7995) бажаної сполуки. "Н-ЯМЕ (З300МГЦц, СОСІ з): 5 2,15 (5, ЗН), 2,35 (5, БН), 4,30 (й, 2Н), 4,75 (5, 2Н), 4,85 ( 1Н), 6,25 (й, тн), 6,70-6,80 (т, ЗН), 7,55 (а, 1Н).

Приклад 1.24. 2,6-диметил-8-(2-етил-4-фтор-6-метилбензиламіно)-3-гідрокси-метилімідазо(1,2- а|піридин. он й сн, и М

Мн о ше

Е

До 0,08г (2,1ммоль) ГіАІНа у 15мл ТГФ додають розчин 0,4г (1,0ммоль) 3-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2- етил-4-фтор-6-метилбензиламіно)імідазо|(1,2-а|-піридину у 1ї5мл ТГФ. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 4год. краплями додають 0,1мл води, потім 0,1мл 1595-го гідроксиду натрію і ще 0,Змл води. Сухі речовини видаляють фільтруванням і ретельно промивають ТГФф. Фільтрат і промивний розчин об'єднують, сушать і розчинник видаляють під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/метанол (9:11) і кристалізацією з ацетонітрилу одержують 0,32г (8995) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): 5 1,2 ( ЗН), 2,2 (5, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 2.4 (5, ЗН), 2,75 (д, 2Н), 4,3 (0, 2Н), 4,75 (р5, ЗН), 6,15 (5, 1Н), 6,75-6,85 (т, 2Н), 7,45 (5, 1Н).

Приклад 1 25. ,8-(2-етил-4-фтор-б-метилбензиламіно) 2,3,6-триметилімідазо-|! 2-а|піридин. га --СН, и

Ми н чан

Е

0,38г (2,16ммоль) 8-аміно-2,3,6-триметилімідазо|1,2-а|піридину і 0,50г (2,16ммоль) 2-етил-4-фтор-6- метилбензилброміду розчиняють у 10мл диметоксіетану. Додають 0,4г (3, дммоль) карбонату натрію і 0,2г (1,2ммоль) іодиду калію і суміш витримують під зворотним холодильником протягом бгод. Розчинник випаровують і залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/етилацетат (60:40), одержуючи 203Змг (29905) бажаної сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, СОСІ з): 5 1,21 (6 ЗН), 2,32 (в, 6Н), 2,33 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,71 (а, 2Н), 4,28 (й, 2Н), 4,68 (І, 1Н), 6,06 (в, 1Н), 6,73-6,80 (т, 2Н), 7,05 (85, 1Н).

Приклад 1.26. 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензилокси)імідазо-|1,2-а|-піридин.

сн, ств они ЖК о

Моб ях лин,

ЩІ

Е . 1,77 (1Оммоль) 2,3-диметил-8-гідроксіїмідазо(1,2-а|піридину, 2,3г (1Оммоль) 2,6-диметил-4- фторбензилброміду, 2,6г (29ммоль) карбонату натрію і 0,5г (0,Зммоль) іодиду натрію додають до 75мМл ацетону і суміш витримують під зворотним холодильником протягом бгод. Додають метиленхлорид, суміш фільтрують і розчинник випаровують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/етилацетат (1:2), Одержуючи 0,85г (2895) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ з): а 2,36 (з, ЗН), 2,38 (5, 9Н), 5,15 (5, 2Н), 6,57 (й, 1Н), 6,68-6,75 (т, ЗН), 7,46 (й, 1Нн).

Приклад 1 21,2 б'диметил-8-(2-етил-б-метилбензилокси)імідазо-/ 2-а|-піридин. же: де -

За о с б сн, хх

О,вг (ммоль) 2,3-диметил-8-гідроксіїмідазо|1,2-а|Іпіридину, 0,25г (1,7ммоль) 2-етил-6- метилбензилхлориду, 1,2г (11ммоль) карбонату натрію і 0,25г (1,7ммоль) іодиду натрію додають до 40мл ацетону і суміш витримують під зворотним холодильником протягом 5год. Випаровують ацетон і залишок розчиняють у метиленхлориді і промивають водою. Органічний розчин сушать і випаровують під зниженим тиском. Залишок двічі очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентомами а) метиленхлорид/етилацетат (1:22) і метиленхлорид/етилацетат (2:11) одержуючи 0,02г (1,495) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): 5 1,2 (Ь ЗН), 2,36 (з, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,74 (а, 2Н), 5,21 (в, 2Н), 6,59 (а, 1), 6,7 (М 1), 7,04 (т, 2Н), 7,17 (9, 1Н) 7,45(а1Н).

Приклад 1.28. В етил-б-метилбензилокси)-З-тідроксиметил-2-метилімідазо-/ .2-а|-піридин. т н тних

Фо ох ; і (в; не

До 0,08г (2,1ммоль) ПАЇНа. у 25мл ТГФ додають розчин 1,0г (2,8ммоль) 3-карбоетокси-8-(2-етил-6- метилбензилокси)-2-метилімідазо|1,2-а|-піридину у 25мл ТГФ. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 2год. краплями додають 0 ,2мл води, потім 0,2мл 15905-го гідроксиду натрію і ще 0,бмл води. Сухі речовини видаляють фільтруванням і розчинник видаляють під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/метанол (9:1) і кристалізацією з діетилового етеру одержують 0,52г (60905) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ з): 6 1,2 (ї, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,4 (5, ЗН), 2,75 (д, 2Н), 4,75 (5, 2Н), 5,2 (5, 2Н), 6,65- 6,75 (т, 2Н), 7,0-7,2 (т, ЗН), 7,85 (0, 1Н).

ТАБЛИЦЯ

Сполуки прикладів 1.1 - 1.28

Прилад | В' |! 8 | 8 | їв | Вт | х

СНеСНз СНеСНз сон | сн | ст | нн | н | 0 16 | сн | сн | Сн | н | нН | 0

СНеСНз

120 | сон | свя | С | в | н |! 0 122 | сон | сн | Сн | н | св | 0 2 ю Ккжз 126 | Сн | свя | Сн | є | нН |! 0 127. | Сн | с | снсвз | н ЇЇ н | о 128 | сон | сн | сс | н | нН | 0 1. Приготування проміжних сполук

Приклад 2.1. 2,6-диметил-4-фторбензилбромід.

Суміш 5г (0,04ммоль) 3,5-диметилфторбензолу, 15г параформальдегіду, 7Омл гідробромідної кислоти (3095 у оцтовій кислоті) і 25мл оцтової кислоти перемішують при кімнатній температурі протягом 4,5год. До суміші додають воду і петролейний етер і органічний шар відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію і обережно піддають випарюванню під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з петролейним етером як елюентом і одержують 3,7г (43905) бажаної сполуки.

ІТН-ЯМР (З00МГЦ, СОС з): 5 2,5 (5, 6Н), 4,55 (5, 2Н), 6,75 (й, 2Н).

Приклад 2.2. 2-етил-6-метилбензилхлорид. 1,0г (6,67ммоль) 2-етил-б6-метилбензилового спирту розчиняють у 10мл метиленхлориду. Додають 1,0г (8,5мл) тіонилхлориду і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш піддають випарюванню, залишок розчиняють у метиленхлориді і фільтрують через 5г силікагелю.

Випаровування фільтрату дає 1,0г (8995) бажаної сполуки (масло).

ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОС з): б 1,29 (ї, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 2,76 (ад, 2Н), 4,71 (5, 2Н), 7,0-7,2 (т, ЗН).

Приклад 2.3. 8-аміно-2,3,6-триметилімідазо(1,2-а|піридин.

До розчину 2,0г (1бммоль) 2,3-діаміно-5--метилпіридину у 100мл етанолу додають 2,4г (1бммоль) 3- бром-2-бутанону. Реакційну суміш витримують під зворотним холодильником протягом 2год. Під зниженим тиском випаровують етанол і залишок обробляють метиленхлоридом і розчином бікарбонату. Органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і піддають випарюванню під зниженим тиском. Маслянистий залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метанол/метиленхлорид (1:20) і одержують 1,05г (37905) бажаної сполуки.

ТН-ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-ав): 5 2,15 (в, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,3 (5, ЗН), 5,45 (рев, 2Н), 6,05 (5, 1Н), 7,20 (в, 1Н).

Приклад 2.4. 2-аміно-5-фтор-З-нітропіридин.

До розчину 8,6бг (77ммоль) 2-аміно-5-фторпіридину у 40мл концентрованої сульфатної кислоти при температурі 3"С краплями протягом З0хвил. додають 3,25мл (77ммоль) паруючої азотної кислоти.

Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом год. і при температурі 5573 протягом 1Тгод. Суміш виливають у льод, нейтралізують 10М гідроксидом натрію і екстрагують метиленхлоридом.

Органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і піддають випарюванню під зниженим тиском.

Залишок двічі очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентами (ї) метанол/метиленхлорид (1:20) і (ії) діетиловий етер/петролейний етер (11) і одержують 0,44г (3,695) бажаної сполуки.

ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОС з): 5 6,65 (ре, ЗН), 8,20 (да, 1Н), 8,35 (й, 2Н).

Приклад 2.5. 2,3-діаміно-5-фторпіридин.

До розчину 0,42г (2,3ммоль) 2-аміно-5-фтор-З-нітропіридину і 1,6г (28дммоль) порошку заліза у ТОмл етанолу додають 0,5мл (28ммоль) води і 27мкл (0,32ммоль) гідрохлоридної кислоти. Реакційну суміш витримують під зворотним холодильником протягом Тгод., додають ще 0,2г (3,бммоль) порошку заліза і суміш витримують під зворотним холодильником протягом ЗОхвил., після чого фільтрують через броунмілерит. Випарювання під зниженим тиском розчинника дає 0,Зг (10095) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОС з): б 3,55 (рев, 2Н), 4,1 (ре, 2Н), 6,7 (да, 1), 7,5 (а, 1Н).

Приклад 2.6. 8-аміно-2,3-диметил-б-фторімідазо(|1,2-а|піридин.

Суміш 0,3г (2,4ммоль) 2,3-діаміно-5-фторпіридину і 0,36г (2,4ммоль) 3-бром-2-бутанону у 20мл етанолу витримують під зворотним холодильником протягом 1Огод. Залишок розчиняють у метиленхлориді і обробляють розчином бікарбонату. Органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і піддають випарюванню під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метанол/метиленхлорид (1:20) і одержують 0,16г (3795) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОС з): 6 2,3 (5, ЗН), 2,4 (з, ЗН), 4,6 (ре, 2Н), 6,2 (да, 1), 7,2 (да, 1Нн).

Приклад 2.7. 8-аміно-6-бром-2,3-диметилімідазо(|1,2-а|піридин.

Розчин 4,0г (21,29ммоль) 2,3-діаміно-5-бромпіридину і 3,7г (24,48ммоль) 3-бром-2-бутанону у 40мл етанолу витримують під зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури відфільтровують кристалічну речовину, яку промивають етанолом і етером. Кристали розчиняють у метиленхлориді і нейтралізують водним МансСоОз. Органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і піддають випарюванню під зниженим тиском, одержуючи 2,3г бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): 6 7,39 (а, 9-1,7Гц, ЗН), 6,36а, 9-1,7Гц, ЗН), 4,5 (р5, 2Н), 2,35 (5, ЗН), 2,3 (5,

ЗН).

Приклад 2.8. 3-карбоетокси-8-(диметилбензиламіно)-2-метилімідазо|1,2-а|-піридин.

Суміш 6,08г (27,74ммоль) 8-аміно-3-карбоетокси-2-метилімідазої|1,2-а|-піридину, 4,5г (29,1З3ммоль) 2,6- диметилбензилхлориду, 4,32г (43,7ммопь) карбонату натрію, 0,7г іодиду натрію у 120мл ацетону перемішують протягом ЗОгод., після чого відфільтровують кристалічну речовину, яку розчиняють у дихлометані і після фільтрування піддають випарюванню під зниженим тиском, одержуючи 7,0г бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): 6 8,66 (й, У-11Гц, 1), 7,16-7,1 (т, 1Н), 7,05 (й, 9-11Гц, 2Н), 6,87 (і, У9-11ГЦ, 1Н), 6,45 (а, 9-11 Гу, 1), 4,86 (", 1), 4,4 (а, 9-7ГуЦ, 2Н), 4,35 (0, 9-3,6Гц, 2Н), 2,65 (5, ЗН), 2,95 (5, 6Н), 1,4 (ї, 9У-7 Гц, ЗН).

Приклад 2.9. 8-аміно-б-хлор-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин.

Суміш 5,26г (36,64ммоль) 2,3-діаміно-5-хлорпіридину і 6,2г (41,0бммоль) 3-бром-2-бутанону у бОмл етанолу витримують під зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури відфільтровують кристалічну речовину, яку промивають етанолом і етером. Кристали розчиняють у метиленхлориді і нейтралізують водним МансСоз. Органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і піддають випарюванню під зниженим тиском, одержуючи 3,0г бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): 6 7,29 (й, 921,5Гц, 1Н), 6,26 (й, 9-1,5ГЦ, 1Н), 4,55 (р5, 2Н), 2.4 (5, ЗН), 2,3 (5,

ЗН).

Приклад 2.10. в-аміно-3-карбоетокси-2,6-диметилімідазо|1,2-а|-піридин.

Суміш 4,0г (32,5ммоль) 2,3-діаміно-5-метилпіридину і 5,9г (36,0ммоль) етилхлорацетоацетату у 75мл абсолютного етанолу з перемішуванням витримують під зворотним холодильником протягом ночі. Під зниженим тиском випаровують етанол, залишок розчиняють у 2М НС, промивають тричі діетиловим етером, доводять рН до 9 і тричі екстрагують ДХМ. Органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію і піддають випарюванню. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом дхМ/метанол (95:5) і одержують 2,0г (2895) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІ з): 6 1,42 (, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,65 (5, ЗН), 4,40 (а, 2Н), 4,47 (в, 2Н), 6,40 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н).

Приклад 2.11. З-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)імідазо-|1,2-а|піридин.

Суміш 1,2г (5,1ммоль) 8-аміно-2,6-диметилімідазо(1,2-а|Іпіридину, 0,84г (б, 2ммоль) хлориду цинку (І) |і 0,84г (б, 2ммоль) 2,6-диметилбензальдегіду у 5Омл метанолу з перемішуванням обробляють 0,39г (6,2ммоль) ціаноборгідриду натрію і витримують під зворотним холодильником 5год. Метанол випаровують під зниженим тиском і залишок розчиняють у ДХМ і 2М гідроксиду натрію (40мл). Органічний шар відокремлюють, висушують над сульфатом натрію і випаровують під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом петролейний етер (40-60/зопропіловий етер (8:2) і одержують 0,8г (4495) бажаної речовини.

ІН-ЯМЕ (зЗ00МГуц, СОСІ з): 5 1,44 (Її, ЗН), 2,35 (й, 9Н), 2,60 (в, ЗН), 4,33 (й, 2Н), 4,40 (ад, 2Н), 4,6 (в, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 7,10 (й, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 8,50 (5, 1Н).

Приклад 2.12. З-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)імідазо-|1,2-а|піридин.

Суміш 1,2г (5,1ммоль) 8-аміно-2,6-диметилімідазо(1,2-а|Іпіридину, 0,84г (б, 2ммоль) хлориду цинку (І) |і 0,84г (б,2ммоль) 2,6-диметилбензальдегіду у 5Омл метанолу з перемішуванням обробляють 0,39г (6,2ммоль) ціаноборгідриду натрію і витримують під зворотним холодильником 5год. Метанол випаровують під зниженим тиском і залишок розчиняють у ДХМ і 2М гідроксиду натрію (4О0мл). Органічний шар відокремлюють, висушують над сульфатом натрію і піддають випаріванню під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом петролейний етер (40-60/ізопропіловий етер (8:2) і одержують 0,8г (4495) бажаної речовини.

ІН-ЯМЕ (зЗ00МГуц, СОСІ з): 5 1,44 (Її, ЗН), 2,35 (й, 9Н), 2,60 (в, ЗН), 4,33 (й, 2Н), 4,40 (ад, 2Н), 4,6 (в, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 7,10 (й, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 8,50 (5, 1Н).

Приклад 2.13. З-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)-імідазо|1,2-а|піридин.

Суміш 1,1г (4,7ммоль) 8-аміно-З-карбоетокси-2,6-диметилімідазої(1,2-а|-піридину, 1,2г (5,7ммоль) 2,6- диметил-4-фторбензилброміду, 1,0г (7,5ммоль) карбонату калію, 0,1г іодиду натрію у 15мл ацетонітрилу з перемішуванням витримують під зворотним холодильником протягом ночі. Після випаровування під зниженим тиском розчинника залишок розчиняють у ДХМ і промивають водою. Органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і піддають випарюванню під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом петролейний етер (40-60/зопропіловий етер (7:3) і одержують 0,8г (47905) бажаної речовини.

ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІ з): 6 1,42 (ї, ЗН), 2,36 (з, 9Н), 2,62 (2, ЗН), 4,45 (й, 2Н), 4,48 (а, 2Н), 4,54 (5, 1Н), 6,30 (5, 1Н), 6,75 (0, 2Н), 8,55 (5, 1Н).

Приклад 2.14. 4-хлор-2,6-диметилбензилбромід.

Суміш 1,42г (0,01моль) 4-хлор-3,5-диметилбензолу, 0,31г (0,01моль) параформальдегіду додають до 2мл гідробромідної кислоти (3395) у оцтовій кислоті. Суміш перемішують при 70"С протягом ночі, після чого вливають у 25мл води і екстрагують діетиловим етером. Органічний шар промивають водою, сушать над сульфатом натрію і піддають випарюванню, одержуючи 1,1г продукту у вигляді масла. Спектр ЯМР показує, що ця речовина є сумішшю бажаної речовини і 2-хлор-4,6-диметилбензилброміду і її використовують без подальшого очищення.

ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОС з): 5 2,28 (5, 6Н), 4,51 (5, 2Н), 7,04 (5, 2Н).

Приклад 2.15. З-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2-етил-б-метилбензиламіно)-імідазо|1,2-а|піридин.

Суміш 1,4г (бммоль) 8-аміно-3-карбоетокси-2,6-диметилімідазо(1,2-а|Іпіридину, 1,0г (7 4ммоль) 2пеі», 0,9г (6,5ммоль) 2-етил-б6-метилбензальдегіду, 0,41 (б,5ммоль) Мав(СсМ)Нз і ЗОомл Меон витримують під зворотним холодильником 5год. Додають ще 0,2г 2пСіІ» і 0,1г Мав(сСМ)Нз і витримують під зворотним холодильником ще 2год. Додають 2мл тріетиламіну і суміш перемішують протягом 10хвил. при кімнатній температурі. Розчинник випаровують під зниженим тиском і залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з метиленхлоридом як елюентом і одержують 1,1г (5095) бажаної речовини.

ТН-ЯМР (3001 МГц, СОС з): 6 1,25 (ї, ЗН), 1,45 (ї, ЗН), 2,30 (в, 6Н), 2,6 (в, ЗН), 2,75 (а, 2Н), 4,35 (й, 2Н), 4,45 (а, 2Н), 4,85 (ре, 1Н), 6,35 (в, 1Н), 7,0-7,25 (т, ЗН), 8,5 (5, 1Н).

Приклад 2.16. З-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2,6-діетилбензиламіно) імідазо-|1,2-а|піридин.

Суміш 2,02г (8,6ммоль) 8-аміно-3-карбоетокси-2,6-диметилімідазо(|1,2-а|Іпіридину, 1,48г (10,8ммоль) хлориду цинку (І) ії 2,17г (13,4ммоль) 2,6-діетгилбензальдегіду у 5бмл метанолу з перемішуванням обробляють 0,65г (10,Зммоль) ціаноборгідриду натрію і витримують під зворотним холодильником протягом ночі. Суміш охолоджують і вливають у 1М гідроксиду натрію (40мл). Осад фільтрують, промивають водою і очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом ДХМ/метанол (95:5) і одержують 2,1г (64905) бажаної речовини.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): 6 1,23 ( 6Н), 1,42 (ї, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,61 (5, ЗН), 2,72 (да, 4Н), 4,34 (й, 2Н), 4,40 (а, 2Н), 4,83 (ї, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 7,11 (й, 2Н), 7,24 (І, 1), 8,51 (5, 1Н).

Приклад 2.17. З-карбоетокси-8-(2,6-диметил-4-фторбензилокси)-2-метил-імідазо|1,2-а|піридин.

Суміш 1,5г (6б,8ммоль) 3-карбоетокси-8-гідрокси-2-метилімідазо(1,2-а|піридину, 1,бг (7,5ммоль) 2,6- диметил-4-фторбензилброміду, 0,1г іодиду натрію, 1,9г (13,6ммоль) карбонату калію і 5Омл ацетонітрилу витримують під зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у СНо2СіІ», промивають водою, висушують над Маг25О: і випаровують. Залишок хроматографують на силікагелі з елюентом гептан/ізопропіловий етер (1:2) і одержують 2,0г (8390) бажаної речовини.

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): 6 1,45 (ї, ЗН), 2,4 (5, 6Н), 2,7 (5, ЗН), 4,45 (ад, 2Н), 5,2 (5, 2Н), 6,7-6,9 (т, 4Н), 9,0 (а, 2гНн).

Приклад 2.18. 8-аміно-6-бром-3-карбоетокси-2-метилімідазо|1,2-а|-піридин.

Суміш 2,5г (13,31ммоль) 2,3-діаміно-5-бромпіридину і 2,41г (14,64ммоль) етил-2-хлорацетоацетату у

З5мл абсолютного етанолу витримують під зворотним холодильником протягом 14год. Під зниженим тиском випаровують етанол, залишок розчиняють у метиленхлориді і нейтралізують водним Ммансаоз.

Органічний шар відділяють, сушать і піддають випарюванню у вакумі. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/метанол (100:3,5) і одержують 1,55г (39905) бажаної сполуки. 1ІН-ЯМР (З300МГЦ, СОС з): 6 8,9 (в, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,6 (ре, 2Н), 4,4 (а, 2Н), 2,65 (5, ЗН), 1,4 (ї, ЗН).

Приклад 2.19. 6-бром-3-карбоетокси-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)-2-метилімідазо(1,2-а|піридин.

Суміш 2,06г (6,91ммоль) 8-аміно-6-бром-3-карбоетокси-2-метилімідазо(1,2-а|піридину, 1,05г (4,4в8ммоль) 2,.6-диметил-4-фторбензилброміду, 0,45г іодиду натрію, 2,2г карбонату калію і 40мл ацетону витримують під зворотним холодильником протягом 22год. Реакційну суміш фільтрують, фільтрат промивають СНесіг», метиленхлоридний розчин промивають водою, висушують і піддають випарюванню у вакуумі. Залишок суспендують у етанолі/етері, фільтрують і одержують 1,15г (5695) бажаної речовини.

ІН-ЯМР (З00МГуц, СОСІ з): 6 8,85 (5, 1Н), 6,8 (й, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 4,9 (ї, 1Н), 4,4 (д, 2Н), 4,3 (0, 2Н), 2,6 (в,

ЗН), 2,4 (5, 6Н), 1,45 (ї, ЗН).

Приклад 2.20. 3-(2,6-диметилбензилокси)-5-метил-2-нітропіридин.

До 0,52г (8,02ммоль) 8790-го КОН і 0,15г а-іодиду у бмл 95956-го етанолу додають розчин 1,2г (7,79ммоль) З-гідрокси-5-метил-2-нітропіридину у 25мл етанолу. До утвореної суспензії калієвої солі краплями додають розчин 1,24г (8,02ммоль) 2,6-диметилбензилхлориду у 1Змл етанолу. Реакційну суміш витримують під зворотним холодильником протягом 1год., додають ще 0,16бг 8790-го КОН і 0,38г 2,6- диметилбензилхлориду і витримують під зворотним холодильником протягом ще 70хвил. Суміш фільтрують і неорганічні солі промивають етанолом і метиленхлоридом. Органічний шар піддають випарюванню у вакуумі, залишок розчиняють у метиленхлориді, промивають водним МансСОз, сушать і піддають випарюванню у вакуумі. Залишок суспендують у етері/зопропанолі, фільтрують і одержують 1,72г (81905) бажаної речовини.

ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІ з): 6 7,94 (8, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 7,19 (ї, 1Н), 7,08 (й, 2Н), 5,18 (5, 2Н), 2,47 (8, ЗН), 2,4 (5, 6Н).

Приклад 2.21. 2-аміно-3-(2,6-диметилбензилокси)-5-метилпіридин.

Суміш 2,5г (13,31ммоль) 2,3-діаміно-5-бромпіридину і 2,41г (14,64ммоль) етил-2-хлорацетоацетату у

З5мл абсолютного етанолу витримують під зворотним холодильником протягом 14год. Під зниженим тиском випаровують етанол, залишок розчиняють у метиленхлориді і нейтралізують водним Ммансаоз.

Органічний шар відділяють, сушать і піддають випарюванню у вакумі. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/метанол (100:3,5) і одержують 1,55г (3995) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З300МГЦ, СОСІ з): б 8,9 (5, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,6 (рев, 2Н), 4,4 (а, 2Н), 2,65 (5, ЗН), 1,4 (ї, ЗН).

Приклад 2.22. 3З-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензилокси)імідазо-|1,2-а|піридин.

Суміш 1,0г (4,13ммоль) 2-аміно-3-(2,6-диметилбензилокси)-5-метилпіридину і 0,79г (4,55ммоль) етил-2- хлорацетоацетату у 20мл абсолютного етанолу витримують під зворотним холодильником протягом 19год.

Додають ще 0,25г етил-2-хлорацетоацетату і витримують під зворотним холодильником протягом ще 23Згод.

У вакуумі випаровують розчинник, залишок розчиняють у метиленхлориді і промивають водним Мансоз.

Органічний шар сушать і піддають випарюванню у вакуумі. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/етилацетат (100:10) і одержують 0,68г (4795) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (500МГЦ, СОСІ з): 5 8,8 (5, 1Н), 7,15 (Її, 1Н), 7,04 (9, 2Н), 6,71 (5, 1Н), 5,22 (5, 2Н), 4,41 (д, 2Н), 2,67 (5, ЗН), 2,41 (5, 6Н), 2,39 (в, ЗН), 1,42 (І, ЗН).

Приклад 2.23. 3З-карбоетокси-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)-2-метил-імідазо|1,2-а|піридин.

Суміш 1,0г (4,7ммоль) 8-аміно-3-карбоетокси-2-метилімідазо(1,2-а|)піридину, 1,2г (5,7ммоль) 2,6- диметил-4-фторбензилброміду, 0,1г іодиду натрію і 1,0г (7,5ммоль) карбонату калію у 15мл ацетонітрилу з перемішуванням витримують під зворотним холодильником протягом ночі. Після випаровування під зниженим тиском розчинника залишок розчиняють у ДХМ і промивають водою, органічний шар відділяють,

сушать над сульфатом натрію і піддають випарюванню під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом петролейний етер (40-60)/ізопропіловий етер (7:3) і одержують 1,2г (7595) бажаної сполуки.

ТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ з): б 1,45 (і, ЗН), 2,35 (з, 6Н), 2,65 (в, ЗН), 4,40 (й, 2Н), 4,40 (д, 2Н), 4,85 (і, 1Н), 6,40 (а, 1), 6,75 (9, 2Н), 6,85 (1, 1Н), 8,70 (а, 1Н).

Приклад 2.24. 2-етил-4-фтор-6-метилбензилбромід.

Суміш 1,1г (0,008моль) З3-етил-1-фтор-5-метилбензолу, 1,5г (0,05моль) параформальдегіду, 4, 1мл (0,017моль) гідробромідної кислоти (4,1М у оцтовій кислоті) і 2,5мл оцтової кислоти перемішують при кімнатній температурі протягом 40год. До суміші додають воду і петролейний етер (40-60), органічний шар відділяють, промивають водою, сушать над безводним сульфатом натрію і обережно під зниженим тиском піддають випарюванню, одержуючи 1,3г (72905) бажаного продукту у вигляді жовтого масла.

ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ з): 6 1,2 (ї, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,7 (д, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 6,7-6,85 (т, 2Н).

Приклад 2.25. З-карбоетокси-2,6-диметил-8-(2-етил-4-фтор-б6-метилбензил-аміно)імідазо|1,2-а|піридин.

Суміш 0,7г (3,0ммоль) 8-аміно-3-карбоетокси-2,6-диметилімідазо(|1,2-а|піридину, 0,8г (3, 5ммоль) 2-етил- 4-фторбензилброміду, О,1г іодиду натрію і 0,7г (4 дммоль) карбонату калію у 15мл ацетонітрилу з перемішуванням витримують під зворотним холодильником протягом ночі. Після випаровування під зниженим тиском розчинника залишок розчиняють у ДХМ і промивають водою, органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію і піддають випарюванню під зниженим тиском. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом петролейний етер (40-60)/ізопропіловий етер (7:3) і одержують 0,4г (3595) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З0О0МГЦ, СОСІ 3): 6 1,25 (ї, ЗН), 1,45 (ї, ЗН), 2,4 (5, 6Н), 2,65 (5, ЗН), 2,75 (а, 2Н), 4,3 (9, 2Н), 44 (а, 2Н), 4,75 (р5, 1Н), 6,3 (5, 1Н), 6,75-6,85 (т, 2Н), 8,5 (5, 1Н).

Приклад 2.26. 3З-карбоетокси-8-(2-етил-6-метилбензилокси)імідазо|1,2-а|-піридин.

Суміш 0,92г (4,2ммоль) 8-аміно-З-карбоетокси-2,6-диметилімідазо(/1,2-а|Іпіридину, 0,7г (4,2ммоль) 2- етил-6-метилбензилхлориду, 1,0г (9,4ммоль) карбонату натрію і каталітичної кількості іодиду калію у 40мл ацетонітрилу з перемішуванням витримують під зворотним холодильником протягом 4год. Після фільтрування і випаровування під зниженим тиском розчинника залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом метиленхлорид/етилацетат і одержують 1,0г (6895) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ з): 6 1,2 ( ЗН), 1,4 ( ЗН), 2,4 (5, ЗН), 2,65 (5, ЗН), 2,75 (д, 2Н), 4,4 (д, 2Н), 5,25 (в, 2), 6,85-6,9 (т, 2Н), 7,05-7,25 (т, ЗН), 8,95 (44, 1).

Приклад 2.27. З-етил-1-фтор-5-метилбензол.

При температурі 0"С 40мл (б4ммоль) метиллітію краплями додають до суспензії 6,42г (33 бммоль) іодиду міді (І) у діетилетері (20мл). Після 30-хвилинного перемішування при 0"С прозорий безбарвний однорідний розчин купрату охолоджують до -78"С, після чого додають 5,15г (25,4ммоль) 1-фтор-5- метилбензолу у 10мл діетилового етеру і повільно доводять температуру до -50"С. При цій температурі реакцію гасять буфером МНАСІ/МНз (5Омл) і екстрагують діетиловим етером (З3х5Омл) і розсолом (100мл).

Органічний шар сушать над Мд5О»4, фільтрують і після видалення розчинників одержують 3,3г (94905) бажаної сполуки.

ІН-ЯМР (500МГЦ, СОС з): б 1,22 (ї, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,60 (д, 2Н), 6,69 (9, 2Н), 6,78 (5, 1Н).

Біологічні тести 1. Експерименти іп міго

Придушення секреції кислоти у ізольованих шлункових залозах кролика.

Інгібуючу дію на секрецію кислоти у ізольованих шлункових залозах кролика виміряли згідно з Вегодіїпап еї аї. (1976), Асіа Рпїзісї. Зсапа., 97, 401-414.

Визначення активності Н",К"-АТРази

Приготування везикул шлункової мембрани: везикули шлункової мембрани з Не К"-АТРазою були приготовлені з шлунку свині згідно з зассотапі еї а. (1977), Віоспіт. Віорпі5. Асіа, 465, 311-330.

Проникні везикули: Фракцію мембрани розводили їмМ РІРЕБ/Ігі5, рН 7, до одержання 195-ї конуентрації сахарози, гомогенізували і центрифугували при 1000009 протягом 2год. Одержані гранули були суспендовані у воді і двічі ліофілізовані.

Визначення активності Н",К"-АТРази: Проникні везикули мембрани (2,5-5мкг) були інкубовані протягом 15хвил. при 37"С у 18мММ буфера РІРЕБЗЛТі5, рН 7.4, з вмістом 2ММ Масі», 10мМ КСІ ї 2ММ АТП. Активність

АТПази визначали за вивільненням неорганічного фосфату з АТР згідно з ГеВеї еї а1ї. (1978), Апа!. Віоспет., 85, 86-89. 2. Експерименти іп мімо Придушення секреції кислоти у самиць щура

Були використані самиці щура лінії ЗХргадне-Оаулу. Їм були встановлені канюльовані фістули у шлунку і верхній частині дванадцятипалої кишки для збирання секрецій шлунку і уведення речовин, що випробувались. Випробування проводились через 14 днів періоду реконвалесценції після хірургічної операції.

Перед випробуванням тваринам протягом 20год. не давали їсти, але давали пити. Шлунок багаторазово промивали через канюлю водопровідною водою (37"С) і підшкірно ввели Кіпдег-Сійсо5е (бмл). Секрецію кислоти протягом 2,5-4год. стимулювали підшкірним уведенням пентагастрину (1,2мл/год.) і карбахолу (20 та 100Онмоль/кг-год., відповідно). Протягом цього періоду збирали З30-хвилинні фракції секрецій шлунку. Препарати для випробування або носій уводили на 60-й хвилині (внутрішньовенно або у дванадцятипалу кишку, мл/кг) або на 2-й год. (оральне уведення (5мл/кг) з закриттям шлункової канюлі) після початку стимуляції. Інтервал між дозуванням і стимуляцією може бути збільшений для визначення тривалості дії. Зразки шлункового соку були титровані до рН 7,0 дією Маон (0,1М) і вихід кислоти обчислювали як добуток об'єму титранта і концентрації.

Подальші обчислення виконувались на основі групового середнього для 4-6 щурів. У випадку уведення під час стимуляції вихід кислоти під час періодів після уведення препаратів, що випробувались, був репрезентований як часткова реакція, що давало вихід кислоти 1,0 за 30-хвилинний період, що передував уведенню. Придушення у 95 обчислювали через часткові реакції, викликані препаратами і носієм. У випадку уведення перед стимуляцією придушення у 95 обчислювали безпосередньо за виходом кислоти, зареєстрованим після препарату, який випробували, і носія.

Біозасвоюваність у щурів

Були використані дорослі щури лінії Зргадце-Оаму. За 1-3 дні до експериментів усі щури були підготовлені канюлюванням лівої каротидної артерії під анестезією. Щури для експериментів з внутрішньовенним уведенням також були канюльовані у яремну вену (Ророміс (1960), 9. Аррі. Рпузіо!., 15, 727-128) з виведенням у нижній частині шиї.

Після уведення дози з інтервалами до 5,5год. з каротидної артерії були взяті зразки крові (0,1 -0,4г), які були заморожені до закінчення аналізу сполуки, яку випробували.

Біозасвоюваність оцінювали обчисленням відношення між площами під кривою залежності концентрацій крові та плазми після (ї) внутрішньодуоденального або орального уведення і після (ії) внутрішньовенного (в.в.) уведення щуру або собаці, відповідно.

Цю площу (АОС) визначали методом логарифмічно-лінійних трапецій з екстраполяцією на нескінченність шляхом ділення останньої визначеної концентрації у крові на константу швидкості видалення у останній фазі. Системну біозасвоюваність (Е9б) після після внутрішньодуоденального (в.д.) або орального (о.) уведення обчислюють за формулою (95) - (АОС(в.д. або о.)/АШсС(в.в.) х 100

Придушення секреції шлункової кислоти і біозасвоюваність у собаки у стані свідомості.

Були використані собаки обох статей порід Лабрадор або Харієр. їм були поставлені дуоденальні фістули для уведення сполук, що випробувались, і носія Ї канюльовані шлункові фістули для збирання шлункової секреції у мішечки Хайденхайма.

Перед випробуваннями собак протягом 18год. не годували, але давали воду. Секрецію шлункової кислоти протягом до 6б,5год. стимулювали уведенням дигідрохлориду гістаміну (12мл/год.) у дозі, що викликала приблизно 8095 індивідуальної максимальної секреторної реакції, а шлунковий сік збирали 30- хвилинними послідовними фракціями. Сполуки, що випробувались, і носій уводили орально, внутрішньодуоденально або внутрішньовенно через 1 або 1,5год. після початку уведенння гістаміну у кількості О0,5мл/кг маси тіла. У випадку орального уведення сполуку уводили у виробляючий кислоту головний шлунок собаки з мішечком Хайденхайма.

Кислотність зразків шлункового соку визначали титруванням до рН 7,0 і обчисленням виходу кислоти.

Вихід кислоти за період збирання після уведення сполуки або носія репрезонтували як часткові реакції, що давало вихід кислоти 1,0 за 30-хвилинний період, що передував уведенню. Придушення у 95 обчислювали через часткові реакції, викликані препаратами і носієм.

Зразки крові для визначення концентрації сполуки, яку випробували, відбирали з інтервалом до 4год. після дозування. Плазму відділяли і заморожували не пізніше, ніж через З0Охвил. після збирання і пізніше аналізували. Системну біозасвоюваність (Б9Уб) після після внутрішньодуоденального або орального уведення обчислювали, як описано вище для щурів.

Claims (32)

1. Заміщені похідні імідазопіридину формули в! до й М х сн, - - М хХ ВЕ | - ВЗ во І або їх фармацевтично прийнятна сіль, де В! - Снз або СНгОН, В2 - нижчий алкіл, ВЗ - нижчий алкіл, ВІ - Н або галоген, Во - Н, галоген або нижчий алкіл, Х - МН або 0.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що у ній В2 - Сі-Сзалкіл, ВЗ - Сі-Сзалкіл, ВО - Н, галоген або Сі-Саалкіл, а В, В" та Х визначено у п. 1.

3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що у ній В2 - Снз або СНеСН», ВЗ - Снз або СНеСН», ВА - Н, Вг, СІ або Е, Во - Н, СНвз, ВІ, Сіабо Р, а В! та Х визначені у п. 1.

4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що у ній В85-Н, Снзабо Р, а В", В, ВУ, В" та Х визначені у п. 3.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 8-(2,6-диметилбензиламіно)-2,3,6- триметилімідазо|1,2-а|Іпіридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 8-(2,6-диметилбензиламіно)-3- гідроксиметил-2-метилімідазо(1,2-а|Іпіридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4- фторбензиламіно)імідазо(1,2-а|Іпіридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 2,6-диметил-8-(2,6- диметилбензиламіно)-3-гідроксиметилімідазо|1,2-а|піридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 2,6-диметил-8-(2,6-диметил-4- фторбензиламіно)-3-гідроксиметилімідазо|1,2-а|піридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 8-(2,6-диметил-4-фторбензиламіно)- 2,3,6-триметилімідазо|(1,2-а|піридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4- хлорбензиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 2,6-диметил-8-(2-етил-6- метилбензиламіно)-3-гідроксиметилімідазо(1,2-а|піридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 8-(2,6-діетилбензиламіно)-2,6-диметил- З-гідроксиметилімідазо(1,2-а|піридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 8-(2-етил-б6-метилбензиламіно)-2,3,6- триметилімідазо|1,2-а|Іпіридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 8-(2,6-диметил-4-фторбензилокси)-3- гідроксиметил-2-метилімідазо(1,2-а|Іпіридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 2,6-диметил-8-(2,6- диметилбензилокси)-3-гідроксиметилімідазо|(1,2-а|Іпіридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

17. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 2,6-диметил-8-(2-етил-4-фтор-6- метилбензиламіно)-3-гідроксиметилімідазо-|1,2-а|піридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

18. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що являє собою 8-(2-етил-4-фтор-б6-метилбензиламіно)- 2,3,6-триметилімідазо-|1,2-а|піридин або його фармацевтично прийнятну сіль.

19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, яка відрізняється тим, що є гідрохлоридною сіллю.

20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що призначена для використання у терапії.

21. Сполука за будь-яким з пп.1-19, яка відрізняється тим, що її використовують для виготовлення медикаменту, призначеного для пригнічення секреції шлункової кислоти.

22. Сполука за будь-яким з пп.1-19, яка відрізняється тим, що її використовують для виготовлення медикаменту, призначеного для лікування або профілактики інфікування Неїїсобасіег руїогі слизової оболонки шлунку людини і пристосованого для уведення у сполученні з щонайменше одним антимікробним агентом.

23. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 1-19, який передбачає операцію уведення сполуки загальної формули ЇЇ д' до УМ Х сн, с щі М х П де Х! - МН або ОН, а В! та РЕ: визначені, як для формули І, у реакцію з сполуками загальної формули ПЇ у в: Вз " ш де В, ВУ, В" визначені, як для формули І, а У - група, здатна відщеплюватись, у нейтральному розчиннику у присутності основи або без неї.

24. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 1-19, який передбачає операцію уведення сполуки загальної формули ІМ д! ІЗ ТМ х сн. т «У М Мн, ГУ де В", В" визначені, як для формули І, у реакцію з сполуками загальної формули МУ о н в дз в У де В, ВЗ, В'визначені, як для формули І, бажано у присутності кислоти Льюїса, у інертному розчиннику, що дає сполуку формули МІ д до см Х сн, чі аа М ІМ й д2 дз и МУ де В", В2, ВУ, В", В? визначені, як для формули І, з подальшим відновленням цієї сполуки до сполуки загальної формули І, у якій Х - МН, за стандартних умов у інертному розчиннику.

25. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 1-19, який передбачає операцію уведення сполуки загальної формули МІЇ о (Фо) А У їх . сн, о ча М х УП де Х! - МНг або ОН, а ЕЗ визначено, як для формули І, у реакцію з сполуками загальної формули ПЇ У ді: Аз 4 шШ де В, ВУ, В" визначені для формули І, а М - група, здатна відщеплюватись, що дає сполуку формули МІЇЇ о) (о) во Мш- рай М ХХ сн, с Є х в: дз де: УШ де Р, ВУ, ВУ, В? та Х визначені, як для формули І, з подальшим відновленням сполук загальної формули МІ, до сполук загальної формули І, у яких В! - СН2ОН, у нейтральному розчиннику за стандартних умов.

26. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 1-19, який передбачає операцію уведення сполуки загальної формули ІХ о о до нн см щ В; сн, с, М мн ІХ де Р" визначено, як для формули І, у реакцію з сполуками формули М в) Н 2 дз в:' У де Р, ВЗ, В'визначені, як для формули І, у присутності кислоти Льюїса, у інертному розчиннику, що дає сполуки загальної формули Х в) о; ді ня ТМ

З. сн, с-

х. М М ай в? В де Хх де В, ВУ, ВУ, В? визначені, як для формули І, з подальшим відновленням сполук формули Х у інертному розчиннику за стандартних умов до сполук загальної формули ХІ ); о их сн. пе М МН дг ;ВЗ я ХхІ де Р, ВУ, ВУ, В? визначені, як для формули І, з подальшим відновленням сполук загальної формули ХІ у інертному розчиннику за стандартних умов до сполуки загальної формули І, у якій В! - СН2ОН, а Х - МН.

27. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 1-19, який передбачає операцію уведення сполуки загальної формули ХІЇ до -е М Мн, да: дз в хи де Р, ВУ, ВУ, В? визначені, як для формули І, у реакцію з сполуками загальної формули СНІСОСН(2)СООСНеСН 5, у яких 2 - Вг або СІ, у інертному розчиннику, що дає сполуки загальної формули ХІЇ в) ще ал М о нг. | «ВЗ ве хш де В, ВУ, ВУ, В? визначені, як для формули І, з подальшим відновленням сполук загальної формули ХІЇ! у інертному розчиннику за стандартних умов до сполук загальної формули І, у яких В! - СНгОН, ах - о.

28. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-19 і фармацевтично прийнятний носій.

29. Спосіб придушення секреції шлункової кислоти або лікування шлунково-кишкових запалювальних захворювань у ссавця, включаючи людину, який передбачає уведення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-19.

30. Спосіб лікування або профілактики станів, пов'язаних з інфікуванням Неїїсобасіег руїогі слизової оболонки шлунку людини, який передбачає уведення ссавцю, включаючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-19 у сполученні з щонайменше одним антимікробним агентом.

31. Фармацевтична композиція, призначена для придушення секреції шлункової кислоти або лікування шлунково- кишкових запалювальних захворювань, у якій активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пп. 1-19.

32. Фармацевтична композиція, призначена для лікування або профілактики станів, пов'язаних з інфікуванням Неїїсобасіег руїогі слизової оболонки шлунку людини, у якій активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пп. 1- 19 у сполученні з щонайменше одним антимікробним агентом.