UA120450C2

UA120450C2 - Сполуки і похідні сульфонімідоїлпуринону для лікування і профілактики вірусної інфекції

Info

Publication number: UA120450C2
Application number: UAA201712023A
Authority: UA
Inventors: Чуньгень Лян; Кунь Мяо; Цзяньпін Ван; Цзяньпин ВАН; Хунін Юнь; Хунин ЮНЬ; Сюфан Чжен
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2015-05-08
Filing date: 2016-05-04
Publication date: 2019-12-10
Also published as: RS59435B1; MX2017014033A; AU2022204666A1; IL280769B1; PE20171620A1; EP3294740A1; CR20170496A; WO2016180695A1; ES2753777T3; RU2017142577A; US20160326177A1; BR112017023959A2; CA2982704A1; RU2745269C2; TW202108584A; AR104528A1; IL280769B2; BR112017023959B1; AU2016260683A1; KR102690131B1

Abstract

Даний винахід належить до сполук формули (І): , (І) де R1, R2 і R3 є такими, як описано в даному документі, і до їх проліків або до їх фармацевтично прийнятних солей, енантіомерів і діастереомерів та до композицій, що включають сполуки, і способів застосування сполук.

Description

Даний винахід відноситься до нових сульфімідоїлпуринонів і до їх похідних, що мають агоністичну активність у відношенні ТоЇІ- подібних рецепторів, і до їх проліків, а також до їх одержання, до фармацевтичних композицій, що їх містять, і до їх потенційного застосування як лікарських засобів.

Область винаходу

Даний винахід відноситься до сполук формули (І),

МН.

Н

"ДІ сан

А

М АВ М

0-5 М ге 1 Кк в (), та їх проліків формули (Іа), з

МН в? / "ДИ сани у

МО Ах о-5 М М ге 4 Кк

Кк (іа), де В'-НЗЇ є такими, як описано нижче, або до їх фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру або діастереомеру.

ТоіІ-подібні рецептори (ТоїІ-ІКе гесеріог5, ТІК) визначають широкий ряд консервативних патоген-асоційованих молекулярних патернів (ПАМП). Вони відіграють важливу роль в сприйнятті інвазивних патогенних організмів і подальшій ініціації вроджених імунних відповідей.

У людини відомо 10 представників сімейства ТІК, що представляють собою трансмембранні білки типу І, які характеризуються позаклітинним лейцин-багатим доменом і цитоплазматичною кінцевою ділянкою, яка містить консервативний домен Тої// рецептора інтерлейкіну (13-1 (ТІВ).

В межах даного сімейства ТІ КЗ, ТІ К7 ТІ К8 і ТІ КУ локалізуються всередині ендосом. ТІ К7 може активуватися шляхом зв'язування зі специфічним низькомолекулярним лігандом (тобто агоністом ТІ К7) або з його нативним лігандом (тобто однонитковою РНК, онРНК). Вважають, що після зв'язування онРНК з ТІ К7 рецептор в його димеризованій формі зазнає структурну зміну, що приводить до подальшого рекрутингу адапторних білків до його цитоплазматичного домену, що включає ген мієлоїдного диференціювання первинної відповіді 88 (МуО88). Після ініціації каскаду передачі сигналу рецептора за допомогою біохімічного шляху МуО88 активуються цитоплазматичні фактори транскрипції, такі як регуляторний фактор інтерферону 7 (ІКЕ-7) і ядерний фактор каппа В (МЕ-кВ). Потім ці фактори транскрипції транслокуються в ядро та ініціюють транскрипцію різних генів, наприклад ІЕМ-с та інших генів антивірусних цитокінів. ТІК 7 переважно експресується на плазмацитоїдних клітинах, а також на В-клітинах. При хронічних вірусних інфекціях змінена реактивність імунних клітин може вносити вклад в зниження вроджених імунних відповідей. Індукована агоністом активація ТІ К7 може, отже, представляти собою новий підхід до лікування хронічних вірусних інфекцій. (ОО. ) СоппоПу апа г. А О'Меїї,

Ситепі Оріпіоп іп Рнаптасоіоду 2012, 12:510-518, Р. А. Роеєїйіє еї аї, у). Мед. Спет. 2013, 56, 7324-7333).

Сучасна терапія хронічної інфекції вірусу гепатиту В (НВУ) заснована на двох різних типах лікарських засобів: традиційних антивірусних аналогах нуклеоз(т)идів і більш сучасного пегілованого інтерферону (ІФН)-« (ПЕГ-ІФН-а). Пероральні аналоги нуклеоз(т)идів діють за допомогою приглушення реплікації НВМУ. Даний курс лікування є довічним, і в процесі лікування часто розвивається резистентність до лікарського засобу. В якості альтернативного варіанту лікування деяких пацієнтів з хронічною інфекцією НВМ застосовують пегілований ІФН-са (ПЕГ-

ІФН-0) в межах кінцевої тривалості терапії. Хоча при цьому лікуванні щонайменше у невеликої відсоткової частки пацієнтів з НВМ досягається сероконверсія НВедо, небажані явища призводять до його поганої переносимості. Примітно, що функціональне лікування, яке визначається як сероконверсія НВ5АЯ, при обох видах сучасної терапії відбувається дуже рідко.

Тому існує невідкладна потреба у варіанті терапії нового покоління для лікування пацієнтів з

НВУ, що приводить до функціонального лікування. Лікування пероральним агоністом ТІК є перспективним рішенням для забезпечення більш високої ефективності при кращій переносимості. В даний час пегілований ІФН-сх (ПЕГ-ІФН-сй) застосовується для лікування хронічної інфекції НВМ ії є альтернативою потенційно довічного лікування антивірусними аналогами нуклеоз(т)идів. У підгрупі пацієнтів з хронічним НВМ терапія ПЕГ-ІФН-Я може індукувати пролонгований імунологічний контроль вірусу після терапії кінцевої тривалості.

Однак процентна частка пацієнтів з НВМ, у яких досягається сероконверсія при терапії інтерфероном, низька (до 27 96 для НВедод-позитивних пацієнтів), і лікування, як правило, погано переноситься. Крім того, функціональне лікування (яке визначається як втрата і сероконверсія НВ5ЗАд) також трапляється досить часто як при лікуванні ПЕГ-ІФН-а, так і нуклеоз(т)идами. З урахуванням цих обмежень існує невідкладна потреба в удосконалених варіантах терапії для лікування та індукції функціонального лікування від хронічного НВМ.

Лікування пероральним низькомолекулярним агонистом ТІК7 є перспективним підходом, який потенційно має більш високу ефективність і кращу переносимість (Т. Авзеїан еї аї, Сіїп І їмег Рів 2007, 11, 839-849).

Насправді для терапевтичних цілей було розглянуто кілька ідентифікованих агоністів ТК.

До теперішнього часу іміквімод (АГ ОАВА М) є затвердженим Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (05 ЕОВА) лікарським засобом-агоністом ТІ К7 для місцевого застосування для лікування осередків ураження шкіри при папіломавірусі людини. Подвійний агоніст ТІ К7/8 резиквімод (К-848) і агоніст ТІ К7 852А оцінювався на лікуванні вірусу генітального герпесу і резистентної до хіміотерапії метастатичної меланоми у людини, відповідно. АМА77З3 являє собою пероральні проліки-агоністи ТІ К7, розроблені для введення пацієнтам з хронічною інфекцією вірусу гепатиту С (НСУ) і з хронічною інфекцією гепатиту В. 55-9620 являє собою агоніст ТК7, що володіє пероральною біодоступністю. У дослідженні фази ІБ показано, що лікування 55-9620 було безпечним, добре переносилося і приводило в результаті до дозозалежної індукції мРНК І5О15 у пацієнтів з хронічним гепатитом

В (Е. 7. Сапе еїг а)ї, Аппи Меєї Ат Авззос Зщау І іїмег бів (Мометрьег 1-5, Мазнпіпдіоп, О.С.) 2013,

Арі 946). Тому існує висока незадоволена клінічна потреба в розробці сильнодіючих і

Ко) безпечних агоністів ТІК7 як нового виду лікування НВМ, щоб забезпечити додаткові терапевтичні рішення або замінити існуючі види терапії що володіють лише частковою ефективністю.

Коротке викладення суті винаходу

В даному винаході запропонована серія нових сполук б-аміно-2-сульфонімідоїл-9- заміщеного-7Н-пурин-8-ону, що мають агоністичну активність відносно ТоїІ-подібних рецепторів, та їх проліків. Винахід також забезпечує біологічну активність таких сполук, які індукують підвищення рівня ЗЕАР за допомогою активації ТоїЇІ-подібних рецепторів, таких як рецептор

ТІК7, метаболічну конверсію проліків в вихідні сполуки в присутності гепатоцитів людини і терапевтичне або профілактичне застосування таких сполук і фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, та їх проліків для лікування або профілактики інфекційних захворювань, таких як НВМ або НСУ. В даному винаході також запропоновані сполуки, які мають переважаючу активність. Крім того, сполуки формули (І) та/або (Іа) також виявляють належну розчинність, селективність в порівнянні з ТІ К8, кліренс іп міїго та іп мімо, негативні результати тесту Еймса, ПЕКО, О5Н, фармакокінетичні (ФК) профілі та профілі безпеки.

Даний винахід відноситься до нових сполук формули (І),

МН,

Н

"ДІ са -

Му че 0-87 М М

З

1 Кк й; (), де

АВ' являє собою Сі.-в алкіл, гало-Сі-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл, Сі-є алкокси-С:-в алкіл або піролідиніл-С:-в алкіл;

БО В? являє собою Св алкіл, феніл-С:-в алкіл, піридиніл-С.-є алкіл або піримідиніл-С.-є алкіл, де зазначений феніл-Сі-є алкіл, піридиніл-С:-є алкіл і піримідиніл-Сіє алкіл є незаміщеними або заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, С1-6 алкілу, С:і-є алкокси, ціано, карбокси, карбамоїлу, гало-С:-є алкілу, С:і-валкілсульфонілу, Сі-6 алкоксикарбонілу, Сів алкокси-Ст1-6 алкіламінокарбонілу, піролідинілкарбонілу і піперидинілкарбонілу;

ВЗ являє собою Н; або їх фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру або діастереомеру.

Даний винахід також відноситься до проліків (Іа), 7

Кк "мно ді / "ДІ сани -

ПО Ко чо о-87 м М

Ге 4 Кк

Кк (іа), де

В? являє собою С:-в алкіл, гало-С.і-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл, Сі-є алкокси-С:-є алкіл або піролідиніл-С:-в алкіл;

В? являє собою Св алкіл, феніл-С:-в алкіл, піридиніл-С.-є алкіл або піримідиніл-С.-є алкіл, де зазначені феніл-С:-є алкіл, піридиніл-Сі-є алкіл і піримідиніл-Сіє алкіл є незаміщеними або заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, С1-6 алкілу, С:і-є алкокси, ціано, карбокси, карбамоїлу, гало-С:-є алкілу, С:і-валкілсульфонілу, Сі-6 алкоксикарбонілу, Сів алкокси-Ст1-6 алкіламінокарбонілу, піролідинілкарбонілу і піперидинілкарбонілу;

Ве являє собою Н або С.-в алкіл-С(О)О-С: в алкіл-;

В" являє собою Н, С.-валкіл, Сз-7 циклоалкіл або С.-1о алкілкарбоніл;

В? являє собою Н, С.-в алкілкарбоніл, карбокси-С..-є алкілкарбоніл, Сі-є алкілоксикарбоніл-Сч1-6 алкілкарбоніл або бензоїл; або їх фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру або діастереомеру.

Винахід також відноситься до їх одержання, лікарським засобам на основі поєднання відповідно до винаходу та їх одержання, а також до застосування сполук формули (І) або їх проліків (Іа) як агоніста ТІ К7. Відповідно, сполуки формули (І) або їх проліки формули (Іа) корисні для лікування або профілактики інфекції НВМ та/або НСМ з агонізмом ТоїІ-подібних рецепторів.

Докладний опис винаходу

Якщо не вказано інше, всі використовувані в даному документі технічні та наукові терміни мають таке ж значення, як зазвичай розуміють звичайні фахівці в області техніки, до якої належить даний винахід. Крім того, наведені нижче визначення представлені для ілюстрації і визначення значення і об'єму різних термінів, які використовуються для опису винаходу.

Визначення

Термін "С.і-є алкіл" означає насичену нормальну або розгалужену алкільну групу, що містить від 1 до 6, зокрема, від 1 до 4 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, трет-бутил і т. п. Конкретними "Сі-є алкільними" групами є метил, етил і н- пропіл.

Термін "Сі-1о алкіл" означає насичену нормальну або розгалужену алкільну групу, що містить від 1 до 10, зокрема, від 1 до 7 атомів вуглецю. Конкретною "Сі-о алкільною" групою є пропілбутил.

Термін "Сз-7 циклоалкіл" означає насичене вуглецеве кільце, що містить від З до 7 атомів вуглецю, зокрема, від З до 6 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т. п. Конкретною "Сз-;7 циклоалкільною" групою є циклопропіл.

Термін "Сі алкокси" означає групу формули Сі-є алкіл-О-. Приклади Сі-є алкоксигрупи включають без обмежень метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і трет- бутокси. Конкретними групами "Сів алкокси" є метокси, етокси та ізопропокси. Більш конкретною "С:-в алкокси" групою є етокси.

Терміни "атом галогену" і "галоген" в даному документі використовуються як взаємозамінні і означають атом фтору, хлору, брому або йоду.

Термін "гало-Сіє алкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений однаковими або різними атомами галогену, зокрема, атомами фтору.

Приклади гало-Сіє алкілу включають монофтор-, дифтор- або трифтор-метил, -етил або -

пропіл, наприклад 3,3,3-трифторпропіл, 2-фторетил, 2,2,2-трифторметил, фторметил, дифторметил, трифторметил і трифторетил.

Термін "аміно" означає групу формули -МЕ'К", де К" ії К" незалежно являють собою атом водню, Сі-є алкіл, Сі- алкокси, Сз-7 циклоалкіл, гетеро-Сз-7 циклоалкіл, арил або гетероарил.

Альтернативно К" і К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетеро-Сз-;7 циклоалкіл. Термін "первинна аміно" група означає групу, де К" і КЕ" обидва являють собою атом водню. Термін "вторинна аміно" група означає групу, де К" являє собою атом водню, а К" -- не атом водню. Термін "третинна аміно" група означає групу, де К" і К" обидва являють собою не атом водню. Конкретними вторинними і третинними аміногрупами є метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, феніламіно, бензиламіно, диметиламіно, діеєтиламіно, дипропіламіно, діізопропіламіно, метоксіетиламіно, метилетиламіно, хлорбутилметиламіно, дибутиламіно і метилбутиламіно.

Термін "карбоніл" окремо або в комбінації відноситься до групи -С(0)-.

Термін "С.і-6 алкілкарбоніл" відноситься до групи Сі-6є алкіл-С(О)-, де "Сі-є алкіл" є таким, як визначено вище. Конкретною "С.-6 алкілкарбонільною" групою є ацетил.

Термін "енантіомер" означає два стереоізомери сполуки, які являють собою не накладані одне на одне дзеркальні відображення одне одного.

Термін "діастереомер" означає стереоїзомер з двома або більше центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальними відображеннями одне одного. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості, і різну реакційну здатність.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Фармацевтично прийнятні солі включають як кислотно-адитивні солі, так і основно-адитивні солі.

Термін "фФармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" означає ті фармацевтично прийнятні солі, які утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромисто- воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота, і з органічними кислотами, вибраними з класів аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових органічних кислот, таких як

Зо мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота і саліцилова кислота.

Термін "фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль" означає ті фармацевтично прийнятні солі, які утворені з органічною або неорганічною основою. Приклади прийнятних неорганічних основ включають солі натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю та алюмінію. Солі, утворені з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин і поліамінні смоли.

Сполуки загальної формули (І) та їх пролікию, що містять один або декілька хіральних центрів, можуть бути присутніми або у вигляді рацематів, діастереомерних сумішей, або у вигляді оптично активних окремих ізомерів. Рацемати можуть бути розділені на енантіомери відповідно до відомих способів. Зокрема, з рацемічних сумішей шляхом взаємодії з оптично активної кислотою, такою як, наприклад, О- або І -винна кислота, мигдальна кислота, яблучна кислота, молочна кислота або камфорсульфонова кислота, утворюють діастереомерні солі, які можуть бути розділені шляхом кристалізації.

Термін проліки означає форму або похідну сполуки, яка після введення суб'єкту метаболізується іп мімо, наприклад, біологічними текучими середовищами або ферментами до фармакологічно активної форми сполуки для одержання бажаної фармакологічної дії. Проліки описані, наприклад, в кн. ТПпе Огдапіс Спетівігу ої Огид Оезідп апа Огид Асіп ру Віснага В.

Зімегтап, Асадетіс Ргев55, Зап Оіведо, 2004, Спарієг 8 Ргодгид5 апа Огид ОевїЇїмегу Зувієтв, рр. 497-558. бо "Фармацевтично активний метаболіт" призначений для позначення фармакологічно активного продукту, утвореного за допомогою метаболізму зазначеної сполуки або її солі в організмі. Після надходження в організм більшість лікарських засобів стають субстратами для хімічних реакцій, які можуть змінювати їх фізичні властивості і біологічні дії. Ці метаболічні перетворення, які зазвичай впливають на полярність сполуки за винаходом, призводять до зміни шляху, за допомогою якого лікарські засоби розподіляються в організмі і виводяться з нього. Однак в деяких випадках метаболізм лікарського засобу потрібно для його терапевтичної дії.

Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або молекули за даним винаходом, яка при введенні суб'єкту призводить до (ї) лікування або запобігання конкретного захворювання, стану або розладу, (її) послаблення, поліпшення або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу або (ії) запобігання або затримки розвитку одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в даному документі. Терапевтично ефективна кількість буде змінюватися в залежності від сполуки, хворобливого стану, що підлягає лікуванню, тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, віку і відносного стану здоров'я суб'єкта, шляху і форми введення, думки лікаря або ветеринара і від інших факторів.

Термін "фармацевтична композиція" означає суміш або розчин, що містять терапевтично ефективну кількість активного фармацевтичного інгредієнта разом з фармацевтично прийнятними ексципієнтами для введення ссавцю, наприклад людині, що потребує цього.

Агоніст МІг7 і проліки

Даний винахід відноситься до сполуки формули Ї,

МН,

Н

"ДІ са -

Му че 0-87 М М я 1 Кк й; (), де

АВ' являє собою Со.-в алкіл, галоСі-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл, Сі-єалкокси-С:-є алкіл або піролідиніле--вє алкіл;

В? являє собою Сі.-в алкіл, фенілС:-є алкіл, піридинілС:-є алкіл або піримідинілС: -валкіл, де зазначені фенілСі-є алкіл, піридинілСі-є алкіл і піримідинілСі- алкіл є незаміщеними або заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, С1-6 алкілу, Сі- алкокси, ціано, карбокси, карбамоїлу, галоС:і-є алкілу, Сі- алкілсульфонілу, С1-6

Зо алкоксикарбонілу, Сів алкокси-Ст1-6 алкіламінокарбонілу, піролідинілкарбонілу і піперидинілкарбонілу;

ВЗ являє собою Н; або до її фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру або діастереомеру.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (ії) сполуку формули (І), де

АВ' являє собою метил, етил, пропіл, бутил, хлорпропіл, циклогексилметил, метоксіетил, метоксипропіл, піролідинілпропіл або трифторетил;

В? являє собою ізобутил, бензил, хлорбензил, фторбензил, бромбензил, хлорфторбензил, хлорметилбензил, дихлорбензил, дифторбензил, метилбензил, метоксибензил, ціанобензил, карбамоїлбензил, трифторметилбензил, метилсульфонілбензил, метоксикарбонілбензил, карбоксибензил, метоксіетиламінокарбонілбензил, піперидинілкарбонілбензил, піролідинілкарбонілбензил, піридинілметил, хлорпіридинілметил, метилпіридинілметил, піримідинілметил або метилпіримідинілметил;

ВЗ являє собою Н; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (ії) сполуку формули (І), де К' являє собою

Сів алкіл, галоСіє алкіл або Сівалкокси-Сівє алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою сполуку формули (І), де Е' являє собою метил, пропіл, хлорпропіл, метоксіетил або трифторетил; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (ім) сполуку формули (І), де КЕ! являє собою метил, етил, пропіл, бутил, хлорпропіл, трифторетил, метоксіетил або метоксипропіл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (му) сполуку формули (І), де К' являє собою

С..в алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (мі) сполуку формули (І), де В' являє собою метил, етил або пропіл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (мії) сполуку формули (І), де В! являє собою етил; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою сполуку формули (І), де В? являє собою феніл-С:-6 алкіл, де зазначений феніл-Сі-є алкіл є незаміщеним або заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з атома галогену, С.-в алкілу, карбокси і С1-6 алкоксикарбонілу; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (мії) сполуку формули (І), де К2 являє собою феніл-С:-є алкіл, де зазначений феніл-С:-є алкіл є незаміщеним або заміщений атомом галогену, карбамоїлом, С:-є алкілом, карбокси, ціано, С:і-є алкокси, Сі-є алкілсульфонілом і Сч1-6 алкокси-С:1-є алкіламінокарбонілом; піридиніл-Сі-є алкіл, де зазначений піридиніл-С:-є алкіл є незаміщеним або заміщений С-є алкілом; або піримідиніл-С;:-є алкіл, де зазначений піримідиніл-

Сів алкіл є незаміщеним або заміщений С:і-є алкілом; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (їх) сполуку формули (І), де В? являє собою бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, дифторбензил, ціанобензил, карбоксибензил, метоксибензил, метилсульфонілбензил, метоксіетиламінокарбонілбензил, піридинілметил, метилпіридинілметил, піримідинілметил або метилпіримідинілметил; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою сполуку формули (І), де К2- являє собою бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, бромбензил, хлорфторбензил, хлорметилбензил, дихлорбензил, дифторбензил, карбоксибензил або метоксикарбонілбензил; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (х) сполуку формули (І), де В? являє собою бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, дифторбензил, карбоксибензил або

Зо метилпіридинілметил; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (хі) сполуку формули (І), де КЕ? являє собою метилбензил або хлорбензил; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Інше втілення даного винаходу являє собою (хії) сполуку формули (І), де

В' являє собою Сі.-в алкіл або С:-в алкокси-С:-в алкіл;

В являє собою феніл-Сівє алкіл, де зазначений феніл-Сіє алкіл є незаміщеним або заміщений атомом галогену, карбамоїлом, Сі-є алкілом, карбокси, ціано і Сі-є алкокси-С1-6 алкіламінокарбонілом; або піримідиніл-С:-є алкіл, де зазначений піримідиніл-Сі-є алкіл є незаміщеним або заміщений

Сів алкілом;

Наступне втілення даного винаходу являє собою (хіїї) сполуку формули (І), де

В' являє собою метил, етил, пропіл, бутил або метоксіетил;

В2 являє собою бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, ціанобензил, карбоксибензил, метоксіетиламінокарбонілбензил, піримідинілметил або метилпіримідинілметил;

Інше втілення даного винаходу являє собою (хім) сполуку формули (І), де

В' являє собою Сі-в алкіл;

В? являє собою феніл-Сівє алкіл, де зазначений феніл-Сіє алкіл є незаміщеним або заміщений С-є алкілом;

Наступне втілення даного винаходу являє собою (хм) сполуку формули (І), де

В' являє собою етил або пропіл;

В2 являє собою бензил, хлорбензил або метилбензил;

ВЗ являє собою Н; 60 або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Інше втілення даного винаходу полягає в тому що (хмі) конкретні сполуки формули (Ії) являють собою наступні сполуки: 6-Аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-бензил-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-бензил-2-(2-метоксіетилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-бензил-2-(бутилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-бензил-2-(З-метоксипропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-бензил-2-(2,2,2-трифторетилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((4-метоксифеніл)метил|-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-2-(З-хлорпропілсульфонімідоїл)-9-((4-метоксифеніл)метил|-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((4-метоксифеніл)метил|-2-(З-піролідин-1-ілпропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-(метилсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-|(б-хлор-3-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-он; 3-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|іметил|бензонітрил; 3-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|бензамід; 6-Аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-ізобутил-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((З-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((4-"трифторметил)феніл|метил|-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((4-фторфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((3,4-дихлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-(3,4-дифторфенілметил)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-он;

Зо 6-Аміно-9-((4-хлор-3-метил-феніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((4-хлор-3-фторфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-(2,4-дихлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он;

А-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|бензонітрил; 4-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|бензамід; 6-Аміно-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-(2-метил-4-піридил)метил/|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-|((З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-(4-метилсульфонілфеніл)метилі|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он;

Метил-4-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метилі|бензоат;

А-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іліметил|бензойна кислота;

А-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|-М-(2-метоксіетил)бензамід; 6-Аміно-9-((4-піперидин-1-карбоніл)феніл|метил)|-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-8-он; 6-Аміно-2-(5-пропілсульфонімідоїл)-9-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніл|метил|- 7Н-пурин-8-он; 6б-Метил-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(піримідин-5-ілметил)-7Н-пурин-8-он; 6б-Метил-9-(2-метилпіримідин-5-іл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-он; і 6-Аміно-2-(З-етилсульфонімідоїл)-9-((4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он; або їх фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Інше втілення даного винаходу полягає в тому, що (хмії) більш конкретні сполуки формули (І) являють собою наступні сполуки: 6-Аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-|(б-хлор-3-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((4-фторфеніл)метил)|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-он; 6-Аміно-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; бо Метил-4-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метилі|бензоат;

А-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іліметил|бензойна кислота; 6б-Метил-9-(2-метилпіримідин-5-іл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6б-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-(етилсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-8-он; і 6-Аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-он; або їх фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Інше втілення даного винаходу полягає в тому, що (хмії) найбільш конкретні сполуки формули (І) являють собою наступні сполуки: 6б-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-(етилсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-8-он; і 6-Аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-он; або їх фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Інше втілення даного винаходу являє собою (хіх) сполуку формули (Іа), з

МН р / "ДІ санках - о-5 М М ге 4 Кк

Кк (іа), де:

В" являє собою Со.-в алкіл, галоСі-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл, Сі-єалкокси-С:-є алкіл або піролідиніле--вє алкіл;

Во являє собою С:-є алкіл, фенілС:-є алкіл, піридинілС:-є алкіл або піримідинілС:-валкіл, де зазначені фенілСі-є алкіл, піридинілСі-є алкіл і піримідинілСі- алкіл є незаміщеними або заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, С1-6 алкілу, Сі- алкокси, ціано, карбокси, карбамоїлу, галоС:і- алкілу, Сі- алкілсульфонілу, С1-6 алкоксикарбонілу, Сів алкокси-Ст1-6 алкіламінокарбонілу, піролідинілкарбонілу і піперидинілкарбонілу;

Вб являє собою Н або С.і-валкіл-С(О)О-С..-в алкіл-;

В' являє собою Н, Сі-в алкіл, Сз-7 циклоалкіл або С:-1о алкілкарбоніл;

В? являє собою Н, С.-є алкілкарбоніл, карбокси-С: є алкілкарбоніл, Сі-єалкілоксикарбоніл-Сч1-в алкілкарбоніл або бензоїл; за умови, що Р, В" і ЕЗ не являють собою Н одночасно; або їх фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (хх) сполуку формули (І), де:

В? являє собою метил, етил, пропіл, бутил, хлорпропіл, циклогексилметил, метоксіетил,

Зо метоксипропіл, піролідинілпропіл або трифторетил;

Во являє собою ізобутил, бензил, хлорбензил, фторбензил, бромбензил, хлорфторбензил, хлорметилбензил, дихлорбензил, дифторбензил, метилбензил, метоксибензил, ціанобензил, карбамоїлбензил, трифторметилбензил, метилсульфонілбензил, метоксикарбонілбензил, карбоксибензил, метоксіетиламінокарбонілбензил, піперидинілкарбонілбензил, піролідинілкарбонілбензил, піридинілметил, хлорпіридинілметил, метилпіридинілметил, піримідинілметил або метилпіримідинілметил;

Ве являє собою Н, ацетоксиметил, ацетоксіетил або диметилпропаноїлоксиметил;

В" являє собою Н, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, ацетил, пентаноїл, метилпентаноїл, пропілпентаноїл, етилбутаноїл, метилбутаноїл або диметилпропаноїл;

ВЗ являє собою Н, ацетил, пентаноїл, карбоксипропаноїл, етоксикарбонілпропаноїл або бензоїл; за умови, що Ке, В" і КЗ не являють собою Н одночасно; або їх фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (ххі) сполуку формули (Іа), де КЕ" являє собою С.-в алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (ххії) сполуку формули (Іа), де Б" являє собою метил або пропіл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (ххіїї) сполуку формули (Іа), де Е? являє собою фенілс в алкіл або піридинілс є алкіл, де зазначений фенілс і-є алкіл і піридинілС .-валкіл є незаміщеними або заміщені замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з атома галогену або С.-є алкілу; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою сполуку формули (Іа), де К? являє собою бензил, метилбензил, хлорбензил або метилпіридинілметил; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (ххім) сполуку формули (Іа), де К? являє собою бензил, хлорбензил або метилпіридинілметил; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (хху) сполуку формули (Іа), де В' являє собою Н, Сів алкіл або Сі-іосалкілкарбоніл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (ххмі) сполуку формули (Іа), де К" являє собою Н, етил, пропіл, метилпентаноїл або пропілпентаноїл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (ххмії) сполуку формули (Іа), де КЗ являє собою Н, Сів алкілкарбоніл або карбокси-С:-6є алкілкарбоніл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Наступне втілення даного винаходу являє собою (ххмії) сполуку формули (Іа), де КЗ являє собою Н, пентаноїл або карбоксипропаноїл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

Інше втілення даного винаходу полягає в тому, що (хіх) конкретні сполуки формули (Іа) являють собою наступні сполуки:

М-К(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-Л"-сульфаніліден|пентанамід;

М-(6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-7 Н-пурин-2-іл|-оксо-пропіл-Хи- сульфаніліден|ацетамід;

М-(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)у-метил-оксо-А"-сульфаніліденіацетамід;

А-І(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-Л"-сульфаніліден|аміно|-4-оксо- бутанова кислота;

Зо А-І(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-Л"-сульфаніліден|аміно|-4-оксо- бутанова кислота;

Етил-4-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-Л"-сульфаніліден|аміно|-3-оксо- бутаноат;

Етил-4-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-Л"-сульфаніліден|аміно|-4-оксо- бутаноат;

М-К6-Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-/"-сульфанілідені|бензамід;

М-К6-Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-/"-сульфанілідені|бензамід; 9-Бензил-6-(етиламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 6-(Етиламіно)-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-(5-пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 9-К(4-Хлорфеніл)метил)|-6-(етиламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 9-Бензил-6-(пропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 9-Бензил-6-(ізопропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он; 9-Бензил-6-(циклопропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он;

М-І9-К4-Хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-2-пропіл- пентанамід;

М-І9-К4-Хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|ацетамід;

М-(ДЗУ-Бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6б-іл|Іпентанамід;

М-(32-К4-Хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-б-іл|-2-етил-бутанамід;

М-І9-К4-Хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-3-метил- бутанамід;

М-І9-К4-Хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-2-метил- пентанамід;

М-І9-К4-Хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-2,2-диметил- пропанамід;

М-(ДЗУ-Бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-б-іл|-2-пропіл-пентанамід;

І6-Аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)-8-оксо-пурин-7-іл)метилацетат; бо І6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-іл|метилацетат;

І6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-іл|метил-2,2-диметилпропаноат; і 1-(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-іл|Іетилацетат; або їх фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.

У деяких втіленнях винаходу сполуки даного винаходу піддавали тестуванню і порівнювали з наступними еталонними сполуками:

Мн 7 н Мне

М Н

М о Фе -о М М

ММ о | -о а у - м (р-г), (Р-5),

Мне

Н

МН М М

Мо в) | ж-о

ТІ Чад Т Тв м М

Ям ра У ноще, (ав5-9620), (5-1).

Сполуки Р-2 і Р-5 були розкриті в документі УМО2006117670 як приклади 2 і 5 відповідно, сполуки 55-9620 було розкрито в патенті США 0520100143301 як приклад 49, сполуку 5-1 було розкрито в патенті Японії УР1999193282.

Синтез

Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані будь-якими традиційними способами.

Прийнятні способи синтезу даних сполук, а також їх вихідних речовин наведені в наданих нижче схемах і в прикладах. Всі замісники, зокрема, К'-8", є такими, як визначено вище, якщо не вказано інше. Крім того, і якщо явно не вказано інше, всі реакції, умови реакцій, скорочення і символи мають значення, добре відомі звичайним фахівцям в галузі органічної хімії.

Схема 1 (в 8 2 МН

М я 2 Н о Ми З Н й | о 2 2 5 5-й М

Веб? я й й ТЧ-0- 2 2 / рони в М мно ав пав М В бе

М мМ ві-х

У

Мн» МН» МН» тр М М й М

М «

МН Й -о -о0. 1... -9 0 -о ор М тет М, з М, ім Во в е в! Кк

Іе Па Ша

Сполуку формули МІ одержують шляхом замикання циклу ізоці«анату МІ з аміномалононітрилу пара-толуолсульфонатом. Згодом синтезують біцикл ЇМ шляхом взаємодії сполуки формули МІ з бензоїлізотіоціанатом з неорганічною основою, такою як гідроксид натрію або гідроксид калію. В результаті алкілування біциклу ІМ алкілгалогенідом М в присутності основи, такої як КаСбОз, Ман або С520Оз, одержують сполуку формули Ша. Згодом сполуку формули Па одержують шляхом окислення сполуки формули Ша окислювачем, таким як мета-

Б хлорпербензойна кислота, аддукт сечовини і пероксиду водню або НіОх. Сполуку формули Їе одержують шляхом імінування сполуки формули Іа реагентом імінування, таким як азид натрію в кислоті, де зазначена кислота являє собою, наприклад, реагент Ітона або поліфосфорну кислоту (РРА).

Схема 2 ь СІ в с о со НМ Й МН»

М ХІЇ - м м - М о

М ТО - -- ж і | ро-кв ДОК. в а Д | В Ак дл 87 мм

Ки 57 тм Н

Хі х сі

М ай в 3-9 в: (е)

МИ в 7 І В'МНь»

Кк 7

Мн ВУ в!

Н чн Н В" являє собою Сів алкіл ню

М або Сз-7 циклоалкіл Нн т | ї-о --- - М М --- - ма М

М х М а | -о 87 м в Ак а | -о нм че 87 мМ дих М

Ге) в Й М 5 М х

Іс о й; в

То Шо

В" являє собою РМВ | СгЗСООН о () «ХД Ж в Мн в Мн н Мн 5-й М М 2 Н

М

М М

---- в А | -о « а | ї-о М - мі в х а | -о

Ах, тв ТМ Вдих М нм со В в Б хрь іа Шс Ша і:

МН»

М

І у АЮДуто

Кк - М 577 л/х ХХ нм о до

Іеє

Ва являє собою Б' або Б, В? являє собою Б2 або 5, В' являє собою Сів алкіл, Сз.7 циклоалкіл або РМВ, В"? являє собою С:-1о алкіл.

Сполуку формули Х одержують шляхом взаємодії сполуки формули ХІ з ЕУМН». В результаті відновлення сполуки Х одержують сполуку формули ІХ. В результаті замикання циклу сполуки формули ЇХ з реагентами замикання циклу, такими як фосген, карбонілдіїмідазол,

діеєтилкарбонат або трифосген, одержують сполуку формули МІ. Сполуку формули ШЬ одержують шляхом обробки сполуки формули МІ! В/МН» при нагріванні. Сполуку формули Їе одержують шляхом видалення захисту сполуки формули ШЬ, де Б' являє собою РМВ, кислотою, такою як СЕзСООН, з подальшим окисленням окислювачем, таким як мета- хлорпероксибензойна кислота, аддукт сечовини і пероксиду водню або Ніс», та імінуванням сполуки формули Па реагентом імінування, таким як азид натрію в кислоті, де зазначена кислота являє собою, наприклад, реагент Їїтона або РРА. Сполуку формули Іс одержують шляхом прямого окислення сполуки формули ППБ з одержанням сполуки ІІ, де КЕ" являє собою алкіл або циклоалкіл, з подальшими імінуванням реагентом імінування, таким як азид натрію в кислоті, де зазначена кислота являє собою, наприклад, реагент Ітона або РРА. Сполуку формули ІЗ одержують шляхом ацилування сполуки формули Ша з одержанням сполуки Пс з подальшим окисленням окислювачем, таким як мета-хлорпероксибензойна кислота, аддукт сечовини і пероксиду водню або Нібх, та імінуванням реагентом імінування, таким як азид натрію в кислоті, де зазначена кислота являє собою, наприклад, реагент Ітона або РРА.

Схема З

МНнь Н мн; ве мн | до о) о Ци М - -х? 2 М

ВТОМИ Мн. | -о 2 Я

І. Кк о- М

Кк З М іще

Їа в

Іе в

Ше ХІЇЇ

Мне в Нн

ДИ са "Дуо ча о- М М ї їР а

Кк

ХІМ

Ве: являє собою КЕ", В" або 2; В? являє собою В, Но або ВО,

Проліки формули ХІПІ або ХІМ можуть бути одержані відповідно до схеми 3.

Сполуку формули ХІЇЇ синтезують шляхом алкілування активної вихідної сполуки формули їе зі складним галогенефіром, таким як хлорметилацетат. Сполуку формули ХІМ синтезують шляхом взаємодії активної вихідної сполуки формули Іе з ангідридом карбонової кислоти, таким як оцтовий ангідрид, або с ацилхлоридом, таким як 4-хлор-4-оксо-бутаноат.

Даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки формули (І) або (Іа), що включає взаємодію: (а) взаємодію сполуки формули (Па),

мно

Н

М | М -0 (в)

Я Д я М х , зу й (Па), з реагентом імінування; (р) взаємодію сполуки формули (ПІБ), 7

Кк тем

Н

М М де Д | д-о

Ї ХМ

ГФ) еЕ (Б), з реагентом імінування; де Ка являє собою ЕК! або К", В? являє собою КВ: або 5, В" являє собою С.-валкіл або Сз-7циклоалкіл; (с) взаємодію сполуки формули (Пс), в) ен тр

ГТ а | о «АЮ У-

М

Кк (Шо), з окислювачем з подальшою взаємодією з реагентом імінування, де Ка являє собою К!' або

В", В? являє собою В: або Б», ВЩВ!г являє собою Сі-іоалкіл; (4) взаємодію сполуки формули (Ша), мно н т М де ре | д-о

М

Кк (Ша), з окислювачем з подальшою взаємодією з реагентом імінування, де Ка являє собою К!' або

ВУ, В? являє собою Р: або Б»; (є) взаємодію сполуки формули (є),

Мне

Н

М М

АХ | -о

С

Ов М х 2 , К й (іє), із складним галогенефіром; () взаємодію сполуки формули (Іє),

МН» н й М

А | -о о--Ї Є М

М

' в й (Ів), з ангідридом карбонової кислоти або ацилхлоридом; або де Кг, РЕ, В", В2, В", В», В" і В": є такими, як визначено вище.

На стадії (а), (Б), (с) і (4) реагент імінування може являти собою, наприклад, азид натрію в кислоті, де зазначена кислота може являти собою, наприклад, реагент Ітона або РРА.

На стадії (с) і (4) окислювач може являти собою, наприклад, мета-хлорпероксібензойну кислоту, аддукт сечовини і пероксиду водню або НіОх.

На стадії (є) складний галогенефір може являти собою, наприклад, хлорметилацетат.

На стадії (І) ангідрид карбонової кислоти може являти собою, наприклад, оцтовий ангідрид; ацилхлорид може являти собою 4-хлор-4-оксо-бутаноат.

Сполуки формули (І) та (Іа), одержані відповідно до вищеописаного способу, також є об'єктом винаходу.

Фармацевтичні композиції і введення

В іншому втіленні винаходу запропоновані фармацевтичні композиції або лікарські препарати, що містять сполуки за даним винаходом і терапевтично інертний носій, розчинник або ексципієнт, а також способи застосування сполук за винаходом для одержання таких композицій і лікарських засобів. В одному прикладі сполуки формули (І) або їх проліки можна включати в лікарські форми шляхом змішування при температурі навколишнього середовища при прийнятному рН і при бажаному ступені чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, нетоксичними для реципієнтів при застосовуваних дозах і концентраціях в галеновій формі введення. рН лікарської форми залежить, в основному, від конкретного застосування і від концентрації сполуки, але переважно в будь-якому випадку знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 8. В одному прикладі сполуку формули (І) або її проліки включають в лікарську форму в ацетатному буфері при рн 5. У іншому втіленні винаходу сполуки формули (І) або їх проліки стерильні. Сполуку можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої речовини або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованої лікарської форми або у вигляді водного розчину.

Композиції готують, дозують і вводять в відповідності з належною медичною практикою.

Фактори, які слід враховувати в даному контексті, включають конкретний розлад, що підлягає лікуванню, конкретного ссавця, що підлягає лікуванню, клінічний стан індивідуального пацієнта,

Зо причину розладу, область доставлення агента, спосіб введення, режим введення та інші фактори, відомі практикуючим лікарям. Такими міркуваннями керуються при визначенні "ефективної кількості" сполуки для введення, яка являє собою мінімальну кількість, необхідну для активації рецептора ТІ К7 і приводить до вироблення ІФН-а та інших цитокінів, що можна застосовувати, але без обмеження, для лікування або профілактики у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В та/або С.

В одному прикладі фармацевтично ефективна кількість сполуки за винаходом, що вводиться парентерально на дозу, буде знаходитися в діапазоні від приблизно 0,01 до 50 мг/кг, альтернативно від приблизно 0,1 до 30 мг/кг маси тіла пацієнта на добу, де характерний вихідний діапазон дози застосовуваної сполуки становить від 0,3 до 15 мг/кг/доба. В іншому втіленні винаходу пероральні одиничні дозовані форми, такі як таблетки і капсули, переважно містять від приблизно 20 до приблизно 1000 мг сполуки за винаходом.

Сполуки за винаходом можна вводити будь-якими прийнятними засобами, що включають пероральне, місцеве (включаючи трансбукальне і під'язикове), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, інтраперітонеальне, внутрішньолегеневе, внутрішньошкірне, підоболонкове, епідуральне та інтраназальне, і, якщо це бажано для місцевого лікування, внутрішньосередкове введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперітонеальне або підшкірне введення.

Сполуки за даним винаходом можна вводити в будь-якій зручній формі введення, наприклад, в таблетках, порошках, капсулах, розчинах, дисперсіях, суспензіях, сиропах, спреях, супозиторіях, гелях, емульсіях, пластирах і т. д. Такі композиції можуть містити інгредієнти, традиційні в фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рн,

підсолоджувачі, об'ємоутворюючі агенти і додаткові активні агенти.

Характерний препарат готують шляхом змішування сполуки за даним винаходом і носія або ексципієнта. Прийнятні носії та наповнювачі добре відомі фахівцям в даній області техніки і детально описані, наприклад, в кн. Апзеї, Номага С., еї аІ., Апзе!5 Рпагптасешііса! бозаде Богт5 апа Ощша Оеєїїмегу Зузієтв. РНіШадеї!рнНіа: І ірріпсоїйї, УМШіатве в У/їКіпв, 2004; Сеппаго, АМопзо В., еї аі. Ветіпдаюп: ТНе 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу. Рпїааеї!рніа: Гірріпсой, ММ Шатв 8 УМІКіп5, 2000; апа Воже, Наутопа С. Напароок ої РНнаптасешіса! Ехсіріепі5. Спісадо, РНаптасеціїса!

Рге55, 2005. В лікарські форми можна також включати один або більше буферних розчинів, стабілізучих агентів, поверхнево-активних речовин, зволожуючих агентів, змащувальних речовин, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, криючих агентів, ковзаючих речовин, технологічних добавок, барвників, підсолоджувачів, ароматичних речовин, коригентів, розріджувачів та інших відомих добавок, що забезпечують елегантну форму подання лікарського засобу (тобто сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції) або сприяючих приготуванню фармацевтичного препарату (тобто лікарського препарату).

Прикладом прийнятної пероральної дозованої форми є таблетка, яка містить від приблизно до 1000 мг сполуки за винаходом, змішаної з безводною лактозою в кількості від приблизно

ЗО до 90 мг, кроскармелозою натрію в кількості від приблизно 5 до 40 мг, полівінілліролідоном (ПВП) КЗО в кількості від приблизно 5 до 30 мг і стеаратом магнію в кількості від приблизно 1 до 10 мг. Порошкоподібні інгредієнти спочатку змішують разом, а потім змішують з розчином ПВП. 20 Одержану в результаті композицію можна висушувати, гранулювати, змішувати з стеаратом магнію і пресувати в форму таблетки, використовуючи традиційне обладнання. Приклад аерозольного препарату можна готувати шляхом розчинення сполуки за винаходом, наприклад, від 20 до 1000 мг, в прийнятному буферном розчині, наприклад, в фосфатному буферному розчині, при бажанні додаючи модифікатор тонічності, наприклад сіль, таку як хлорид натрію.

Цей розчин можна фільтрувати, наприклад, використовуючи 0,2-мікронний фільтр, щоб видалити домішки і забруднення.

Таким чином, одне втілення винаходу включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуки формули (І), або її проліки формули (Іа), або їх фармацевтично прийнятні солі, або енантіомери, або діастереомери.

Зо У наступному втіленні винаходу включено фармацевтичну композицію, що містить сполуки формули (І), або її проліки формули (Іа), або їх фармацевтично прийнятні солі, або енантіомери, або діастереомери, разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.

Інше втілення винаходу включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуки формули (І), або її проліки формули (Іа), або їх фармацевтично прийнятні солі, або енантіомери, або діастереомери, для застосування при лікуванні інфекції вірусу гепатиту В.

Показання і способи лікування

В даному винаході запропоновані способи лікування або профілактики інфекції вірусу гепатиту В та/або гепатиту С у пацієнта, що потребує цього.

В даному винаході додатково запропоновані способи введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її проліків або інших сполук за винаходом в кровотік пацієнта для лікування та/або профілактики інфекції вірусу гепатиту В та/або гепатиту С.

Способи за даним винаходом, зокрема, у високому ступені прийнятні для пацієнтів-людей.

Зокрема, способи і дози за даним винаходом можуть бути корисні, але без обмежень, пацієнтам, інфікованим НВМ та/або НСУ. Способи та дози за даним винаходом також корисні для пацієнтів, які отримують інші види противірусної терапії. Способи профілактики за даним винаходом, зокрема, корисні для пацієнтів, схильних до ризику вірусної інфекції. Ці пацієнти включають без обмежень працівників охорони здоров'я, наприклад, лікарів, медичних сестер, осіб, які беруть участь в програмах по полегшенню страждань безнадійно хворих; особовий склад збройних сил; вчителів; працівників по догляду за дітьми; пацієнтів, які подорожують або проживають за кордоном, зокрема, в країнах третього світу, в тому числі соціальних працівників, місіонерів та іноземних дипломатів. Нарешті, способи і композиції включають лікування пацієнтів, що не піддаються лікуванню, або пацієнтів, резистентних до лікування, наприклад резистентних до інгібіторів зворотної транскриптази, інгібіторів протеази і т. д.

Інше втілення винаходу включає спосіб лікування або профілактики інфекції вірусу гепатиту

В та/або інфекції вірусу гепатиту С у ссавця, що потребує такого лікування, де спосіб включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її енантіомерів, діастереомерів, проліків або фармацевтично прийнятних солей.

ПРИКЛАДИ

Винахід буде зрозуміло більш повно з посиланням на наведені нижче приклади. Однак їх не 60 слід розглядати як обмежуючі об'єм винаходу.

Скорочення водн. водний розчин

ВЗА: М, О-біс(триметилсиліл)ацетамід

СОбсіз: дейтерований хлороформ

СозОр: дейтерований метанол

Ср: М, М'-карбонілдіімідазол

ОІЕРА: М, М-діетилпропіламін

ДМФ: диметилформамід

ДМСО: диметилсульфоксид

РВИи: 1,8-діазабіциклоундец-7-ен

ОРРА: дифенілфосфорилазид

ЕСво: молярна концентрація агоніста, що приводить до 5095 максимально можливої відповіді на цей агоніст.

ЕЮОС: М1-(етилиміно)метилен)-МЗ3,МЗ-диметилпропан-1,3-діамін

ЕЮОАс або ЕА: етилацетат

НАТИ: (1-І(Біс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-5|Іпіридиній-3-оксиду гексафторфосфат) г: година (-и)

ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія

НОВІ: М-гідроксибензотриазол

МС (ЕР): мас-спектроскопія (іонізація електророзпиленням) т-СРВА: З-хлорпербензойна кислота хв хвилина (-и)

МТБЕ: метил-трет-бутиловий ефір

ЯМР: ядерний магнітний резонанс

ММР: М-метилпіролідон спост. спостережуваний

ПЕ: петролейний ефір

РМВ: пара-метоксибензил

Зо РРА: поліфосфорна кислота

КТ або кт: кімнатна температура нас. насичений розчин

ТФО: трифтороцтова кислота

ТГФ: тетрагідрофуран

ТЕА: триетиламін об./об6. об'ємне відношення

Загальні експериментальні умови

Проміжні сполуки і кінцеві сполуки очищали флеш-хроматографією, використовуючи один з наступних приладів: і) систему Віоїаде 5РІ1І і модуль картриджа Оцай 12/25; ії) прилад для хроматографії ІЗСО Сотрі-Пазп. Марка і розмір пор силікагеля: ї) КР-5ІЇ. 60 А, розмір частинок: 40-60 мкм; ії) реєстраційний номер в журналі Кемікал Абстрактс (СА5): Силікагель: 63231-67-4, розмір частинок: 47-60-мікронний силікагель; її) 2СХ виробництва компанії Оіпддао Наїіуапд

Спетісаї! Со., Ца, розмір пор: 200-300 або 300-400.

Проміжні сполуки і кінцеві сполуки очищали препаративною ВЕРХ на колонці з оберненою фазою, використовуючи колонку ХВгідде"м Ргер-Стів (5 мкм, ОВО7М 30х100 мм) або колонку

ЗГипРїге "м Ргер-Сів (5 мкм, ОВО М 30х100 мм).

Спектри РХ/МС сполук були одержані з використанням пристрою Умаїег5 ОРІ С-500 Мав5.

Стандартні умови РХ/МС були наступними (час хроматографування 3 хв):

Кислі умови А: 0,1 95 мурашина кислота і 1 95 ацетонітрил в НгО; В: 0,1 95 мурашина кислота в ацетонітрилі; Основні умови: А: 0,05 95 МНз:НгО в Нео; В: ацетонітрил.

Мас-спектри (МС): як правило, реєстрували тільки іони, що вказують на вихідну масу, і, якщо не вказано інше, аналізований масовий іон являє собою позитивний масовий іон (М.Н).

Спектри ЯМР були одержані з використанням пристрою ВгиКкег Амапсе 400 МГц.

Всі реакції, що включають реагенти, чутливі до повітря, проводили в атмосфері аргону.

Реагенти, одержані з комерційних джерел, використовували без додаткового очищення, якщо не зазначено інше.

ПРЕПАРАТИВНІ ПРИКЛАДИ

Приклад 1 6-Аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он мно

М

М нм, Где - о ом

Ше 1

Стадія 1: Одержання 4-аміно-3-бензил-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу

М м

Х-о ном ТМ 1а

До розчину аміномалононітрилу пара-толуолсульфонату (25 г, 98,5 ммоль, ТСІ, номер за каталогом: А1119-2505) в безводному ТГФ (100 мл) додавали бензилізоціанат (13,2 г, 98,5 ммоль) і ТЕА (10,2 г, 79,0 ммоль) при КТ. Після перемішування при кт протягом 24 г реакційну суміш концентрували у вакуумі і розподіляли залишок між ЕАс (500 мл) і водою (250 мл).

Відділений органічний шар промивали два рази соляним розчином (50 мл) і два рази екстрагували розчином гідроксиду натрію (50 мл, 1 н.). Об'єднаний шар розчину гідроксиду натрію нейтралізували 10 мас.9о розчином гідросульфату натрію і екстрагували ЕАСс.

Відділений органічний шар промивали соляним розчином, висушували над безводним Маг50Оа, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали в 2-ізопропоксипропані, а потім суспензію фільтрували з одержанням 4-аміно-3-бензил-2-оксо-1 Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполука Та) у вигляді жовтої твердої речовини (15 г), продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення. МС спост. (ЕР) (М.Н): 215.

Стадія 2: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону мн,

Н пса,

АД нев М М 15

До розчину 4-аміно-3-бензил-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (15,0 г, 70,0 ммоль, сполука 1а) в ТГФ (700 мл) додавали по краплях бензоїлізотіоціанат (28,6 г, 175,1 ммоль, ТСІ, номер за каталогом: А11596-10005). Після перемішування при КТ протягом 12 г реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розтирали в діетиловому ефірі (100 мл), і одержаний в результаті осад збирали фільтруванням.

До розчину одержаного осаду в ТГФ (700 мл) додавали гідроксид натрію (70 мл, 2 н.). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 50 г, а потім підкислювали до рН З 10 мас. 95 водним розчином гідросульфату натрію. Одержаний в результаті осад збирали фільтруванням з одержанням неочищеного продукту б-аміно-9-бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (8,1 г, сполука 16) у вигляді жовтої твердої речовини. Цей продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення. МС спост. ПЕР») (МАН: 274.

Стадія 3: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

Мн.

Н

М м ре | ї-о їх 73 1с

До розчину б-аміно-9-бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (5,46 г, 20,0 ммоль, сполука 16) в

ДМФ додавали карбонат калію (2,76 г, 20,0 ммоль). Потім до попереднього розчину повільно додавали метилиодид (2,84 г, 20,0 ммоль) в ДМФ (5,0 мл). Після перемішування при КТ протягом 12 г реакційну суміш наливали в воду (200 мл), потім підкислювали 10 мас. 96 водним розчином гідросульфату натрію і екстрагували два рази ЕЮАс (100 мл). Органічний шар промивали соляним розчином, висушували і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту, який очищали флеш-хроматографією на силікагелі з одержанням 6- аміно-9-бензил-2-метилсульфоніл-7Н-пурин-8-ону (4,9 г, сполука 1с) у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 288.

Стадія 4: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону мн, о чт є) о 5 ь и -3 та

До суспензії сполуки б-аміно-9-бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (2,5 г, 8,7 ммоль, сполука 1с) в суміші дихлорметан (ДХМ)УМеон (500 мл, об./0б. - 1:1) додавали 3- хлорпербензойну кислоту (2,15 г, 8,7 ммоль, чистота 70 95, Аідгісі, номер за каталогом: 273031- 1005). Після перемішування реакційної суміші протягом 2 г об'єм реакційної суміші зменшували в вакуумі до приблизно 50 мл. Одержаний в результаті осад збирали фільтруванням, промивали метанолом і висушували з одержанням б-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл- 7 Н- пурин-8-ону (1,0 г, сполука 14) у вигляді білої твердої речовини. Цей продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення. МС спост. (ЕР) (МАННУ: 304.

Стадія 5: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону мн, ро

М

(є; оч лота 1

До розчину 6б-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (1,4 г, 4,6 ммоль, сполука 14) в реагенті Ітона (40 мл, пентоксид фосфору, 7,5 мас. 96 в метансульфоновій кислоті, Аїагіси, номер за каталогом: 380814-100М/) додавали азид натрію (360 мг, 5,5 ммоль) при 50 "С. Після перемішування при цій температурі протягом 30 хвилин реакційну суміш охолоджували дО Кт і наливали в нас. водний розчин бікарбонату натрію. Реакційну суміш два рази екстрагували п-

ВиОн (100 мл), і органічну фазу концентрували у вакуумі. Залишок піддавали очищенню ВЕРХ з одержанням б-аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (900 мг, сполука 1) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.6 (рг. 5, 1Н), 7.26-7.34 (т, 5Н), 7.07 (Бг. 5., 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.04 (5, 1Н), 3.18 (5, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 319.

В результаті розділення сполуки прикладу 1 хіральною ВЕРХ одержали приклад 1-А (швидка елюція, 7,1 мг) і приклад 1-В (повільна елюція, 9,1 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 Фо (0,05 90 діетиламін (ДЕА))УСО:» на колонці СпігаІРак 0-3)

Приклад 1-А: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.06 (бБг. 5., 1Н), 7.27-7.36 (т, 5Н), 6.98 (Бг. 5., 2Н), 4.97 (5, 2Н), 4.06 (Бг. 5., 1Н), 3.18 (5, ЗН). МС спост. (ЕР) (М.Н): 319.

Приклад 1-В: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.06 (рг. 5., 1Н), 7.26-7.36 (т, 5Н), 6.98 (Бг. 5., 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.07 (бБг. 5., 1Н), 3.18 (5, ЗН). МС спост. (ЕР) (М.Н): 319.

Приклад 2 6-Аміно-9-бензил-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МньО,

М

Мчх

НМ -щ-0 му А М

ЩІ М -3 2

Стадія 1: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-етилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

Мне

Н са

А Дуто чі 2а

Сполуку 2а було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання етилброміду замість метилийодиду. 6-Аміно-9-бензил-2-етилсульфаніл-7Н-пурин-8-он (500 мг, сполука 2а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР) (М--Н): 302.

Стадія 2: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону

Мн 2

Н

Ма -із0 о А 2р

Сполуку 265 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-етилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 2а) замість б-аміно-9-бензил-2- метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-бензил-2-етилсульфініл-7Н-пурин-8-он (300 мг, сполука 25) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 318.

Стадія 3: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону мно

Н

М З її А | й

М с нМ-5 М М 2

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-етилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 260) замість б-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 19). 6-Аміно-9-бензил-2- (етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (12 мг, сполука 2) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б млн": 7.43 (й, 9-7.03 Гц, 2Н), 7.27-7.36 (т, ЗН), 5.11 (5, 2Н), 3.44-3.62 (т, 2Н), 1.30 (І, 9-7.40 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 333.

Приклад З 6-Аміно-9-бензил-2-(2-метоксіетилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МН,

М чх

НМ -о х А М р м і р,

З

Стадія 1: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(2-метоксіетилсульфаніл)-7Н-пурин-8-ону

Мне

Н

Ма

А Дуто я Щі с р

За

Сполуку За було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання 2-брометилметилового ефіру (ТСІ, номер за каталогом: В1242-2500) замість метилйодиду. 6-

Аміно-9-бензил-2-(2-метоксіетилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (600 мг, сполука За) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 332.

Стадія 2: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(2-метоксіетилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону

Мне тр

М

(в) о (о- я М р зр

Сполуку ЗБ було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-(2-метоксіетилсульфаніл)-7Н-пурин-8-ону (сполука За) замість б-аміно-9- бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-бензил-2-(2- метоксіетилсульфініл)-7Н-пурин-8-он (350 мг, сполука ЗБ) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР") (МАН): 348.

Стадія 3: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(2-метоксіетилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону мно

М чх

НМ -0 хх ре | М р м і р

З

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання 6б-аміно-9-бензил-2-метоксіетилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука ЗБ) замість 6-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-Аміно-9-бензил-2-(2- метоксіетилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (21 мг, приклад 3) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б млн": 7.44 (й, 9У-7.15 Гц, 2Н), 7.25-7.36 (т, ЗН), 5.12 (5, 2Н), 3.75-3.82 (т, 4Н), 3.17 (5, ЗН). МС спост. ЕР") (МАН): 363.

В результаті розділення сполуки прикладу З хіральною ВЕРХ одержали приклад 3-А (швидка елюція, 7,0 мг) і приклад 3-В (повільна елюція, 5,0 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 Фо (0,05 90 діетиламін (ДЕА))УСО:» на колонці СпігаІРак А5-3)

Приклад 3-А: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б млн": 7.43 (а, 9-7.15 Гц, 2Н), 7.25-7.36 (т, ЗН), 5.12 (5, 2Н), 3.75-3.82 (т, 4Н), 3.17 (5, ЗН). МС спост. ПЕР") (МАН): 363.

Приклад 3-В: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б млн": 7.44 (й, 9-7.15 Гц, 2Н), 7.24-7.35 (т, ЗН), 5.12 (5, 2Н), 3.75-3.82 (т, 4Н), 3.17 (5, ЗН). МС спост. ЕР») (МАН): 363.

Приклад 4 6-Аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-8-он

МН»

Н сао о ХД | -о м - М

Н р; М х 4

Стадія 1: Одержання б-аміно-9-бензил-2-(2-пропілсульфаніл)-7Н-пурин-8-ону

Мне

Н са

А Дуто - 7 Щі й ) да

Сполуку 4а було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання 1-бромпропану (ТСІ, номер за каталогом: 80638-5005) замість метилиодиду. 6-Аміно-9-бензил- 2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (240 мг, сполука 4а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 316.

Стадія 2: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону

Мне

Н са о, ие му Що М ра. М х 4р

Сполуку 46 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 4а) замість б-аміно-9-бензил-2- метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-бензил-2-(2-пропілсульфініл)-7Н-пурин- 8-он (210 мг, сполука 465) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР»)

КМ--Н)У: 332.

Стадія 3: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону

МН»

Н са 9 ие м чо М

Н р; М 4 й

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-(2-пропілсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 465) замість б-аміно-9-бензил-2-(2-метилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-Аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (80 мг, приклад 4) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.65 (Бг. 5., 1Н), 7.26-7.37 (т, 5Н), 6.98 (ру. в5., 15..2Н), 4.97 (5, 2Н), 4.02 (5, 1Н), 3.33 (І, 9-7.53 Гц, 2Н), 1.55-1.74 (т, 2Н), 0.92 (І, 9-7.53 Гц, ЗН) МС спост. ЕР») (МАН): 347.

В результаті розділення сполуки прикладу 4 хіральною ВЕРХ одержали приклад 4-А (повільна елюція, 500 мг) і приклад 4-В (швидка елюція, 490 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 95 (0,05 95 діетиламін (ДЕА))/СО» на колонці

СпПігаіРак А5-3)

Приклад 4-А: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн!": 10.52 (Бг. 5., 1Н), 7.25-7.41 (т, 5Н), 6.96 (г. 5., 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.24-3.42 (т, 2Н), 1.52-1.75 (т, 2Н), 0.92 (І, 9У-7.53 Гц, ЗН).

Приклад 4-В: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) бі. млн!: 10.01 (рг. 5., 1Н), 7.26-7.36 (т, 5Н), 6.97 (г. 5., 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.26-3.41 (т, 2Н), 1.56-1.73 (т, 2Н), 0.92 (І, 9-7.53 Гц, ЗН).

Приклад 5 6-Аміно-9-бензил-2-(бутилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МН»

Н са 9 о ча - М г й 5

Стадія 1: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-бутилсульфініл-7Н-пурин-8-ону

Мне

Н

М ; ре | й т

Ба

Сполуку 5а було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання 1-бромпропану (ТСІ, номер за каталогом: 8560-5002) замість метилийодиду. 6-Аміно-9-бензил-2- бутилсульфаніл-7Н-пурин-8-он (600 мг, сполука 5а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 330.

Стадія 2: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-бутилсульфініл-7Н-пурин-8-ону

МН»о

Н са о ие х 5Ь

Сполуку 55 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-бутилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 5а) замість б-аміно-9-бензил-2- метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-бензил-2-(2-бутилсульфініл)-7Н-пурин- 8-он (400 мг, сполука 50) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР»)

КМ--Н)У: 346.

Стадія 3: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(бутилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону

МН»

Н са ет м - М й й 5

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-(2-бутилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 55) замість б-аміно-9-бензил-2-(2-метилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-Аміно-9-бензил-2- (бутилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (40 мг, приклад 5) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.59 (в, 1Н), 7.24-7.39 (т, 5Н), 6.97 (рг. в., 2Н), 4.96 (в, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.35-3.46 (т, 2Н),1.51-1.61 (т, 2Н), 1.27-1.39 (т, 2Н), 0.84 (І, 9У-7.34 Гу,

ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 361.

Приклад 6 6-Аміно-9-бензил-2-(З-метоксипропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-он

Мне

Н са

МО А М нМ-5 М т о, (2)

Стадія 1: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(З-метоксипропілсульфаніл)-7Н-пурин-8-ону

МН»

Н са

АД чо алтея в М М ба

Сполуку ба було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання 1-бром-3-метоксипропану (ТСІ, номер за каталогом: 83499-2555) замість метилиодиду. 6-Аміно- 9-бензил-2-метоксипропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (220 мг, сполука ба) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 346.

Стадія 2: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(З-метоксипропілсульфініл)-7Н-пурин-8-ону

Мне

Н са ра | /-9 чі те М М ц -3 бЬ

Сполуку 6р0 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука ба) замість б-аміно-9-бензил-2- метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-бензил-2-(2-метоксипропілсульфініл)- 7Н-пурин-8-он (110 мг, сполука 65) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): з6б2.

Мне

Н са

Кия м ще М

Н 7 маш й ї (2)

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-(2-метоксипропілсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 65) замість б-аміно-9-бензил-2-(2-метилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6- 5 Аміно-9-бензил-2-(метоксипропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (20 мг, приклад 6) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4дв) б млн": 10.59 (в, 1Н), 7.29-7.34 (т, 5Н), 7.00 (ру. в5., 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.13 (5, 1Н), 4.10 (т, 4Н), 3.20 (5, ЗН), 1.86 (т, 2Н).

МС спост. ПЕРУ (М.Н: 377.

Приклад 7 6-Аміно-9-бензил-2-(2,2,2-трифторетилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н са

Кук ЇЇ о-о че

НМ-в7 мМ во -3

Е

7

Стадія 1: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(2,2,2-трифторетилсульфаніл)-7Н-пурин-8-ону

МН»

Н пса ще 57 мМ во

Е

Е та

Сполуку 7а було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання 2,2,2-трифторетилйиодиду (ТСІ, номер за каталогом: Т1148-25С0) замість метилиодиду. 6-Аміно- 9-бензил-2-(2,2,2-трифторетил)сульфаніл-7Н-пурин-8-он (600 мг, сполука 7а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 356.

Стадія 2: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(2,2,2-трифторетилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону

МН»

Н сао о А | /-9 хх С М

М

Е

Е ть

Сполуку 76 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-2,2,2-трифторетилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 7а) замість б-аміно-9- бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-бензил-2-(2-2,2,2- 5 трифторетилсульфініл)-7Н-пурин-8-он (сполука 75) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МН): 372.

Стадія 3: Одержання б-аміно-9-бензил-2-(2,2,2-трифторетилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону

МН»

Н

Ма о | -о

М че М нк-5 М в -3

Е

7

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-(2-2,2,2-трифторетилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 75) замість б-аміно-9-бензил-2-(2-метилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-

Аміно-9-бензил-2-(2,2,2-трифторетилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (20 мг, приклад 7) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.59 (ру. 5., 1Н), 7.25-7.37 (т, 5Н), 7.06 (бБг. 5., 2Н), 4.95-5.01 (т, ЗН), 4.85 (да, 9У-10.02, 15.37 Гц, 1Н), 4.63 (да, У-9.92, 15.40 Гц, 1Н). МС спост. (ЕР) (М.Н): 387.

Приклад 8 6-Аміно-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МН»

Н са

Ф,; | - ьо

М т М

НМм-5 М т 8

Стадія 1: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфаніл)-7Н-пурин-8-ону чно

Н

Матч

АД

Су ММ ва

Сполуку ва було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання циклогексилметилброміду (ТСІ, номер за каталогом: В1708-2505) замість метилйодиду. 6-Аміно- 9-бензил-2-циклогексилметилсульфаніл-7Н-пурин-8-он (260 мг, сполука ва) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 370.

Стадія 2: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону

МН»

Н

МАМ

Дно 877 М и ше 8р

Сполуку 865 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-циклогексилметилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука ва) замість б-аміно-9- бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-бензил-2-(2- циклогексилметилсульфініл)-7Н-пурин-8-он (120 мг, сполука 85) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 386.

Стадія 3: Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-8-ону

МН

М

М о 0 о-о нме57 ТМ ТМ 8

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-(2-циклогексилметилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 85) замість б-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-Аміно-9- бензил-2-(циклогексилметилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (40 мг, приклад 8) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.59 (ру. 5., 1Н), 7.27-7.33 (т, 5Н), 6.97 (бБг. 5., 2Н), 4.97 (в, 2Н), 4.03 (в, 1Н), 3.26-3.29 (т, 2Н), 1.54-1.86 (т, 5Н), 0.89-1.12 (т, 6Н). МС спост. ЕР) (МАН): 401.

Приклад 9 6-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мн,

Н са нме5 М й -, 9

Стадія 1: Одержання 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу

М

С 4 й-о

НОМ М

-3, да

До розчину трифосгену (5,9 г, 20 ммоль) в безводному ТГФ (40 мл) додавали (4- хлорфеніл)метиламін (8,5 г, 60 ммоль, Ассеіа Спетвіо Іпс, номер за каталогом: 57004062-259) і

ПРІРЕА (12,4 г, 96 ммоль) в безводному ТГФ (80 мл) при -80 "С. Розчин перемішували при -80 "С протягом 15 хв. Додавали розчин аміномалононітрилу пара-толуолсульфонату (15,2 г, 60 ммоль, ТСІ, номер за каталогом: А1119-2505) і ОІРЕА (6,2 г, 48 ммоль) в безводному ТГФ (40 мл) при -80 "С. Після перемішування при КТ протягом 24 г реакційну суміш концентрували у вакуумі і розподіляли залишок між ЕОАс (300 мл) і водою (150 мл). Відділений органічний шар промивали два рази соляним розчином (50 мл) і два рази екстрагували розчином гідроксиду натрію (50 мл, 1 н.). Об'єднаний шар розчину гідроксиду натрію нейтралізували 10 мас. 95 розчином гідросульфату натрію і екстрагували ЕТАс. Потім відділений органічний шар промивали соляним розчином, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з діетиловим ефіром, а потім суміш фільтрували з одержанням 4-аміно-3-((4-хлорфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (8,0 г, сполука

За) у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 249.

Стадія 2: Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метилі|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону мно

Н

М ра | о нт -3, 9Ь

До розчину 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (8,0 г, 32,0 ммоль, сполука 9а) в ТГФ (100 мл) додавали по краплях бензоїлізотіоціанат (11,5 г, 70,4 ммоль,

ТС, номер за каталогом: А11596-1000). Після перемішування при КТ протягом 12 г реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розтирали в діетиловому ефірі (100 мл), і одержаний в результаті осад збирали фільтруванням.

До розчину одержаного осаду в ТГФ (300 мл) додавали гідроксид натрію (30 мл, 2 н.). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 50 г, а потім підкислювали до рН З 10 мас. 95 водним розчином гідросульфату натрію. Одержаний в результаті осад збирали фільтруванням з одержанням неочищеного продукту 6-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону

(сполука 90) у вигляді жовтої твердої речовини (6,4 г). Цей продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 308.

Стадія 3: Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

Мн.

Н

Ма ре | х- й -, 9с

Сполуку 9с було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання н-пропілброміду і б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 9Б) замість метилйиодиду і б-аміно-З-фенілметил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 16Б). 6-Аміно- 9-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (800 мг, сполука 9с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 350.

Стадія 4: Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону

МнО

Н

М "

Ак | о

І! і) (Фі да

Сполуку 94 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону (сполука 9с) замість б-аміно- 9-бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|)-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (150 мг, сполука 9а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 366.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону

Мне

Н пса

Ф) | -о нм-5 М - - с 9

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-8-ону (сполука 65) замість б-аміно-9-бензил-2-(2-метилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-

Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (25 мг, приклад 9) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.60 (рг. 5, 1Н), 7.32-7.42 (т, АН), 6.98 (рг. в, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.25-3.41 (т, 2Н), 1.56-1.68 (т, 2Н), 0.91 (Ії, 9-8 Гц, ЗН). МС спост. ПЕР")

КМУ): 381.

В результаті розділення сполуки прикладу 9 хіральною ВЕРХ одержали приклад 9-А

(швидка елюція, 21 мг) і приклад 9-В (повільна елюція, 10 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 Фо (0,05 90 діетиламін (ДЕА))УСО:» на колонці СпігаІРак 0-3)

Приклад 9-А: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.63 (бБг. 5, 1Н), 7.34-7.41 (т, 4Н), 6.99 (рг. 5, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.05 (ру. в, 1Н), 3.29-3.38 (т, 2Н), 1.58-1.66 (т, 2Н), 0.91 (Ії, 9-8 Гц, ЗН).

МС спост. ПЕР) (МАН): 381.

Приклад 9-В: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.63 (Бг. 5, 1Н), 7.34-7.41 (т, 4Н), 6.99 (рг. 5, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.05 (ру. в, 1Н), 3.29-3.38 (т, 2Н), 1.58-1.66 (т, 2Н), 0.91 (Ії, 9-8 Гц, ЗН).

МС спост. ПЕР) (МАН): 381.

Приклад 10 6-Аміно-9-((4-метоксифеніл)метил|-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МН»

Н

М ; о ре | й

М - М нМ-5 М ) 10

Стадія 1: Одержання 4-аміно-3-(4-метоксифеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу

МН

В: М -о ньМ М

Ж

-3, 1ба

Сполуку 10а було одержано за аналогією з прикладом 9, стадія 1 в результаті використання (4-метоксифеніл)метиламіну замість 4-хлорфенілметиламіну. 4-Аміно-3-((4- метоксифеніл)метилі-2-оксо-1Н-імідазол-о-карбонітрил (7,5 г, сполука 10а) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М.Н): 245.

Стадія 2: Одержання б-аміно-9-(4-метоксифеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МО

Н

М М

Ак | /-о хі В; / -, 106

Сполуку 100 було одержано за аналогією з прикладом 9, стадія 2 в результаті використання 4-аміно-3-К(4-метоксифеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполука 10а) замість 4- аміно-3-(4-хлорфеніл)метилі|-2-оксо-1Н-імідазол-о-карбонітрилу (сполука а). 6-Аміно-9-(4- метоксифеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-он (11,4 г, сполука 105) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 304.

Стадія 3: Одержання б-аміно-9-(4-метоксифеніл)метил|-2-метилсульфаніл-7 Н-пурин-8-ону

Зо

МО

Н

М З

А | о ва па;

Ж

-3, 10с

Сполуку 10с було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання б-аміно-9-(4-метоксифеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 10Б) замість 6б-аміно-9- бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15). 6-Аміно-9-(4-метоксифеніл)метил|-2- метилсульфаніл-7Н-пурин-8-он (2,3 г, сполука 10с) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 318.

Стадія 4: Одержання б-аміно-9-(4-метоксифеніл)метил|-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону

МН»о

Н

М і

А | о тв М М о 4 е,; 1ба

Сполуку 104 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-(4-метоксифеніл)метил|-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 10с) замість 6- аміно-9-бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-((4- метоксифеніл)метил|-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-он (130 мг, сполука 104) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М.Н): 334.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(4-метоксифеніл)метил|-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин- 8-ону

МНь

Н са о | - о

М се М нМ-5 М о;

Х

10

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-(4-метоксифеніл)метил|-2-метилсульфініл-2Н-пурин-8-ону (сполука 104) замість б-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-Аміно- 9-(4-метоксифеніл)метил|-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (10 мг, приклад 10) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.53 (Бг. 5, 1Н), 7.32 (ї, 9У-6.41 Гц, 2Н), 6.95 (Бг. 5, 2Н), 6.89 (І, У-6.38 Гц, 2Н), 4.89 (5, 2Н), 4.07 (5, 1Н), 3.72 (5, ЗН), 3.21 (5, ЗН). МС спост. (ЕР) (МН): 349.

Приклад 11 6-Аміно-2-(З-хлорпропілсульфонімідоїл)-9-((4-метоксифеніл)метил|-7Н-пурин-8-он

МН»

Н

Ма

Ге) | - о

М Що М нМ-5 М г -3, сі Х 11

Стадія 1: Одержання б-аміно-2-(З-хлорпропілсульфаніл)-9-((4-метоксифеніл)метил|-7Н- пурин-8-ону

Мне

Н са ре | /-9

С см ж а 4 -3,

Та

Сполуку 11а було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання б-аміно-9-К4-метоксифеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 105) замість метилийодиду і б-аміно-9-бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15). 6-Аміно-2-(3- хлорпропілсульфаніл)-9-(4-метоксифеніл)метил|-7-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (32 Г, сполука 11а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 380.

Стадія 2: Одержання б-аміно-2-(З-хлорпропілсульфініл)-9-((4-метоксифеніл)метил|-7Н- пурин-8-ону мно

Н сао

АдДут чо о -У / , 115

Сполуку 116 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-2-(З-хлорпропілсульфаніл)-9-(4-метоксифеніл)метил|-7Н-пурин-8-ону (сполука 11а) замість б-аміно-9-бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-2-(3- хлорпропілсульфініл)-9-(4-метоксифеніл)метил|-7-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (1,3 Г, сполука 115) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 396.

Стадія 3: Одержання 6б-аміно-2-(З-хлорпропілсульфонімідоїл)-9-((4-метоксифеніл)метил|-7Н- пурин-8-ону

МНЬ

Н са

Кх ре | /- м чі М нМ-5 М г -, сі М 11

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-2-(З-хлорпропілсульфініл)-9-((4-метоксифеніл)метилі|-7- пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 115) замість б-аміно-9-бензил-2-(2-метилсульфініл)- 7Н-пурин-8-ону (сполука 19). 6-Аміно-2-(З-хлорпропілсульфонімідоїл)-9-|(4- метоксифеніл)метил)|-7-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (40 мг, приклад 11) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.53 (рг. в, 1Н), 7.32 (ї, 3-6.41 Гц, 2Н), 6.95 (бБг. 5, 2Н), 6.89 (І, У-6.38 Гц, 2Н), 4.89 (5, 2Н), 4.07 (5, 1Н), 3.89 (т, 2Н), 3.72 (5, ЗН), 3.52 (т, 2Н), 2.13 (т, 2Н). МС спост. (ЕР) (М.Н): 411.

Приклад 12 6-Аміно-9-((4-метоксифеніл)метил|-2-(З-піролідин-1-ілпропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МН»

Н а о) | - о

МОА М нм-5 М г -, о 12

До розчину б-аміно-2-(З-хлорпропілсульфонімідоїл)-9-((4-метоксифеніл)метил|-7Н-пурин-8- ону (150 мг, сполука 11) в ДМСО (5 мл) додавали по краплях піролідин (0,9 мл, 11,0 ммоль).

Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 г. Одержану в результаті суміш розбавляли соляним розчином (60 мл), три рази екстрагували ЕТОАс (60 мл). Органічний шар об'єднували, промивали соляним розчином, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.

Залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням б-аміно-9-((4-метоксифеніл)метил|-2-(3- піролідин-1-ілпропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (26 мг, приклад 12) у вигляді світло- коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с6) б млн": 10.88 (Бг. 5, 1Н), 7.29 (ї, 3-6.41 Гц, 2Н), 7.05 (бБг. 5, 2Н), 6.88 (І, У-6.38 Гц, 2Н), 4.88 (5, 2Н), 3.72 (т, 4Н), 2.52 (т, 4Н), 2.45 (т, 4Н), 1.84 (т, 2Н), 1.67 (т, 4Н). МС спост. ЕР») (МУНУ: 446.

Приклад 13 6-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мн.

Н пса зи

Х -

М не М 13

СІ

Стадія 1: Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-метилсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону мно

Н

М М

Ак | )-о вла -3, 1За

Сполуку 1З3а було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 9р) замість б-аміно-9- бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метилі)-2- метилсульфініл-7Н-пурин-8-он (1,2 г, сполука 1За) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 322.

Стадія 2: Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону мно

Н

М М

Ж | /-о й: М М о

СІ

135

Сполуку 136 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил|-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1За) замість 6- аміно-9-бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метилі|- 2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-он (148 мг, сполука 135) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 338.

Стадія 3: Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону

МН

М

М о, г -о 57 ТМ нм -0 13

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 135) замість використання 6б-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-он (7 мг, приклад 13) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.53 (Бу. 5, 1Н), 7.36-7.51 (т, 4Н), 6.98 (Бг. 5, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.07 (5, 1Н), 3.18 (5, ЗН). МС спост. (ІЕР")

КМУ): 353.

Приклад 14 6-Аміно-9-|(б-хлор-3З-піридил)метил)|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н

Ма (0) | - о

М Що М нМ-5 М жк що СІ

М

14

Стадія 1: Одержання 4-аміно-3-((б-хлор-З3-піридил)метилі|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу

МН

Я: М -о ном М жк 1ла

Сполуку 14а було одержано за аналогією з прикладом 9, стадія 1 в результаті використання (б-хлор-З-піридил)метанаміну (АМа Аезаг (Китай) Со., Ца., номер за каталогом: І19283-25 г) замість (4-хлорфеніл)метиламіну. 4-Аміно-3-(б-хлор-З-піридил)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5- карбонітрил (7,8 г, сполука 14а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 250.

Стадія 2: Одержання б-аміно-9-(б-хлор-3-піридил)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону мно

М

М-х

Ак | )-о небом м - щ- СІ

М

146

Сполуку 146 було одержано за аналогією з прикладом 9, стадія 2 в результаті використання 4-аміно-3-(б-хлор-З-піридил)метил/|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполука 14а) замість 4- аміно-3-(4-хлорфеніл)метилі|-2-оксо-1Н-імідазол-о-карбонітрилу (сполука а). 6-Аміно-9-((6- хлор-З-піридил)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,1 г, сполука 145) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 309.

Стадія 3: Одержання б-аміно-9-((б-хлор-З3-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону мно

Н

М | У в) жк с СІ 14с

Сполуку 14с було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання б-аміно-9-(б-хлор-3-піридил)метил|-2-сульфаніл- 7Н-пурин-8-ону (сполука 14р) замість б-аміно- 9-бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15). 6-Аміно-9-(б-хлор-З-піридил)метил|)-2-

пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (750 мг, сполука 14с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 351.

Стадія 4: Одержання б-аміно-9-(б-хлор-3-піридил)метил|-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-8-ону

Мн 2 Н

Кк у- ) хв К М

ЩІ

(Ф,; - -

М С

14а

Сполуку 144 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-(б-хлор-3-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 14с) замість 6- аміно-9-бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-((б-хлор-3- піридил)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (750 мг, сполука 144). МС спост. (ЕР)

КМ-.-Н)У: 367.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(б-хлор-З-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н- пурин-8-ону

Мне

Н

Ма (Ф) | й-о

М чо М нМ-5 М жк що СІ

М

14

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання 6б-аміно-9-(б-хлор-3-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 144) замість б-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-Аміно- 9-(б-хлор-3-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (4 мг, приклад 14) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.80 (ру. 5, 1Н), 8.45 (а, 9-2.4 Гц, 1Н), 7.81 (аа, У-2.4, 8.0 Гц, 1Н), 7.49 (а, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.04 (г. 5, 2Н), 5.01 (5, 2Н), 4.06 (5, 1Н), 3.24-3.43 (т, 2Н), 1.53-1.73 (т, 2Н), 0.92 (ї, 9-8.0 Гц, ЗН). МС спост. ПЕР»)

КМУ): 382.

Приклад 15 6-Аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н

Ма (Ф) | - ьо

Н р. М т

СІ

15

Стадія 1: Одержання б-хлор-М-|(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну

СІ

Фа о холи тв МН й В 15а

До розчину 4,6-дихлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідину (10 г, 37,0 ммоль, У в Кк зсіепійіс, номер за каталогом: 592 090911 250) і ПІРЕА (5,8 г, 45 ммоль) в ТГФ (200 мл) додавали розчин (2-хлорфеніл)метиламіну (5,5 г, 39 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78 "С. Після додавання суміш перемішували при цій температурі протягом 2 г. Одержану в результаті суміш концентрували, екстрагували ЕТАс. Органічну фазу промивали водою, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією з елюцією ПЕ/ЕОАсС від 20/1 до 5/1 (об./06.), з одержанням б-хлор-

М-К2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (11 г, сполука 15а) у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МН): 373.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну

СІ

МН

Ж кала

В - 156

До розчину б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (11 г, 29,5 ммоль, сполука 15а) і НОАс (17,7 г, 295 ммоль) в ТГФ (400 мл) при 0 "С додавали тонкоподрібнений порошок 2п (9,5 г, 147 ммоль) невеликими порціями. Після додавання суміш перемішували при цій температурі протягом 12 г і фільтрували. Фільтрат підлуговували

Мансо», екстрагували ДХМ, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (9,0 г, сполука 15р). МС спост. (ЕР) (МАН): 343.

Стадія 3: Одержання б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

СІ

Н

ММ

Ащуо

СІ

15с

До розчину б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (9,0 г, 26,2 ммоль, сполука 1565) в ТГФ (800 мг) додавали СО1І (21 г, 131 ммоль). Реакційну суміш витримували при 80 "С протягом 12 г. Реакційну суміш охолоджували до КТ, а потім концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли водою (100 мл), два рази екстрагували ЕЮАсС (125 мл), висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією з елюцією ПЕ/ЕЮАс від 10/1 до 1/1 (об./06.) з одержанням б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (9,5 г, сполука

15с) у вигляді сірої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 369.

Стадія 4: Одержання 9-(2-хлорфеніл)метил/|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Н

Ма

А Дуо 15а с

До розчину б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-в8-ону (9,0 г, 26,2 ммоль, сполука 15с) в п-»ВиИОН (200 мл) додавали РМВМН» (36 г, 262 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 12 г. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С, наливали в

ПЕ. Утворений осад збирали фільтруванням з одержанням 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-((4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону у вигляді білої твердої речовини (10,2 г, сполука 154). МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 470.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МН» Н сах до ва;

СІ

15е 9-К(2-Хлорфеніл)метилі|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7 Н-пурин-8-он (2,0 г, 4,2 ммоль, сполука 154) розчиняли в ТФО (10 мл) і перемішували при 60 "С протягом 12 г.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі і підлуговували розчином МанНсСоОз. Одержаний в результаті осад збирали фільтруванням і очищали з одержанням б-аміно-9-((2- хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (600 мг, сполука 156). МС спост. (ЕР)

МАН): 350.

Стадія 6: Одержання б-аміно-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону

МН» н сан

А вод: вла

ПО й -

СІ

151

До розчину б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (300 мг, 0,86 ммоль, сполука 15е) в ТГФ (7 мл) додавали т-СРВА (221 мг, 1,29 ммоль) при 0 "С, і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 15 хв. Суміш фільтрували і три рази промивали ТГФ (1 мл). Одержану тверду речовину два рази випарювали разом з толуолом з одержанням б-аміно- 9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (150 мг, сполука 157) у вигляді білої твердої речовини. Цю речовину використовували в наступній стадії без додаткового очищення.

МС спост. ПЕР») (МАН): 366.

Стадія 7: Одержання б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону

Мне

Н

Ма

Ге) | - о и по М

Н р; М т

СІ

15

До розчину б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (100 мг, 0,27 ммоль, сполука 15) в реагенті Ітона (1 мл) додавали МамМ"з (53 мг, 0,81 ммоль) і перемішували суміш при 60 "С протягом 0,5 г. Реакційну суміш додавали в льодяну воду і підлуговували 0,88 н. розчином гідроксиду амонію, чотири рази екстрагували п-ВиОнН (10 мл) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням б-аміно-9-((2-хлорфеніл)метилі|- 2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (35 мг, приклад 15) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (400 МГц ДМеСО-ав) б млн": 10.78 (рг. 5., 1Н), 7.51-7.49 (т, 1Н), 7.33-7.28 (т, 2Н), 7.14- 7.12 (т, 1Н), 7.04 (Брі. 5., 2Н), 5.05 (5, 2Н), 3.98 (5, 1Н), 3.35-3.24 (т, 2Н), 1.62-1.55 (т, 2Н), 0.86 (ї, 107.3 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (М.Н): 381.

Приклад 16 6-Аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-он

Мне

М

Ге в) з о нм-57 ТМ ТМ -3

М

16

Стадія 1: Одержання б-хлор-2-метилсульфаніл-5-нітро-М-(З-піридилметил)піримідин-4-аміну

СІ ге чу вен МН

Шез жд

М

1ба

Сполуку 1ба було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання 4-піридилметиламіну і 4,6-дихлор-2-метилсульфаніл-5-нітро-піримідину () 8 Кк зсієепійіс, номер за каталогом: У92-058972-55) замість (2-хлорфеніл)метиламіну і 4,6-дихлор-2- пропілсульфаніл-5-нітро-піримідину. 6-Хлор-2-метилсульфаніл-5-нітро-М-(3- піридилметил)піримідин-4-амін (сполука 1ба) використовували в наступній стадії без додаткового очищення. МС спост. ПЕР) (МАН): 9312.

Стадія 2: Одержання б-хлор-2-метилсульфаніл-М4-(З-піридилметил)піримідин-4,5-діаміну

СІ чі ве МН

ШЕ

-

М

1665

Сполуку 160 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-2-метилсульфаніл-5-нітро-М-(З-піридилметил)піримідин-4-аміну (сполука ба) замість б-хлор-М-К(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 15а). 6-Хлор-2-метилсульфаніл-М4-(З-піридилметил)піримідин-4,5-діамін (700 мг, сполука 165) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН: 282.

Стадія 3: Одержання б-хлор-2-метилсульфаніл-9-(З-піридилметил)-7/Н-пурин-8-ону

СІ

Н го - вим -3

М

16с

Сполуку 16бс було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-2-метилсульфаніл-М4-(З-піридилметил)піримідин-4,5-діаміну (сполука 166Б) замість б-хлор-М-4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 156). б6-Хлор-2-метилсульфаніл-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (600 мг, сполука 16бс) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 308.

Стадія 4: Одержання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-метилсульфаніл-9-(З-піридилметил)- 7Н-пурин-8-ону

МН;НРМВ

Н сажа

АД чо 16а М

Сполуку 160 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-2-метилсульфаніл-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 16с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 6-(4-

Метоксифеніл)метиламіно|-2-метилсульфаніл-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (620 мг, сполука 164) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 409.

Стадія 5: Одержання б-аміно-2-метилсульфаніл-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону

МН» Н 5-0 - чо -

М

1бе

Сполуку 1бе було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 6-((4-метоксифеніл)метиламіно|-2-метилсульфаніл-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин- 8-ону (сполука 164) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-2-метилсульфаніл-9-(З-піридилметил)- 7Н-пурин-8-он (380 мг, сполука 1бе) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ІЕРУ (М-ААНУТ: 289.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-метилсульфініл-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону

МН, н

Ко- ) чу хви М

Ф) -3

М

16

Сполуку 167 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-2-метилсульфаніл-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 1бе) замість б-аміно-9-

К2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 156). 6-Аміно-2- метилсульфініл-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (105 мг, сполука 161) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М-А-НУ: 305.

Стадія 7: Одержання б-аміно-2--«метилсульфонімідоїл)-9-(З-піридилметил)-7/Н-пурин-8-ону

Мне

М

(в) -вщ-о

Фе нмМ-57 МТМ ше в;

М

16

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-2-метилсульфініл-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (200 мг, сполука 167) замість б-аміно-9-К2-хлорфеніл)метил)|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15). 6-Аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (38.2 мг, приклад 16) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 8.63 (в, 1Н), 8.50 (й, 9-4.52 Гц, 1Н), 7.77 (а, 9-8.03 Гц, 1Н), 7.38 (да, У-7.78, 5.02 Гу, 1Н), 7.00 (бБг. 5., 2Н), 5.01 (5, 2Н), 4.11 (Бг. 5, 1Н), 3.19 (5, ЗН). МС спост. ПЕРУ) (М--НУ: 320.

В результаті розділення сполуки прикладу 16 хіральною ВЕРХ одержали приклад 16-А (швидка елюція, 5,0 мг) і приклад 16-В (повільна елюція, 7,1 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 95 (0,05 95 діетиламін (ДЕА))/СО» на колонці

Спіга!Рак 0.)-3)

Приклад 16-А: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 8.63 (5, 1Н), 8.50 (а, 9У-4.52 Гц, 1Н), 7.77 (а, У-8.03 Гц, 1Н), 7.38 (да, У-7.78, 5.02 Гц, 1Н), 7.00 (Ьг. 5., 2Н), 5.01 (5, 2Н), 4.11 (Бг. 5, 1Н), 3.19

Зо (5, ЗН). МС спост. ПЕР») (МАН): 320.

Приклад 16-В: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 8.63 (в, 1Н), 8.50 (й, 9У-4.52 Гц, 1Н), 7.77

(а, У-8.03 Гц, 1Н), 7.38 (да, У-7.78, 5.02 Гц, 1Н), 7.00 (Ьг. 5., 2Н), 5.01 (5, 2Н), 4.11 (Бг. 5, 1Н), 3.19 (5, ЗН). МС спост. ПЕР») (МАН): 320.

Приклад 17 і приклад 18 3-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іліметил|бензонітрил (сполука 17) і 3-((6б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метилібензамід (сполука 18)

МНЬ о

Пе нм | -о м

М Ак Й о М 4

МН» г

М

Ге

АД -о й Приклад 17 0-5 М М - з» р д г я

МНЬ

17 о. ц о) ню ДО 0-9 7 мМ Мн»

Приклад 18

Стадія 1: Одержання 3-І(б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- іллуаміно|метилі|бензонітрилу

СІ 9

М

Фе то

Ак мит м кош 17а

Сполуку 17а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання 3-(амінометил)бензонітрилу замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 3-((6-Хлор-5-нітро- 2-пропілсульфаніл-піримідин-4-іл)яаміно|метилібензонітрил (2,75 г, сполука 17а) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (МАН): 364.

Стадія 2: Одержання 3-І(5-аміно-6-хлор-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- іл)аміно|метилібензонітрилу

СІ бр колки МН м но 175

Сполуку 1706 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання 3-((б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-іл)аміно|метилі|бензонітрилу (сполука 17а) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). 3-І(5-Аміно-б-хлор-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- іл)аміно|метилібензонітрил (1,1 г, сполука 170) було одержано у вигляді білої твердої речовини.

МС спост. ПЕР») (М--Н)УЯ: 334.

Стадія 3: Одержання 3-((б-хлор-2-пропілсульфаніл-8-оксо-7Н-пурин-9-іл)уметил|бензонітрилу (Фі

Н

Б

17с

Сполуку 17с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання 3-(І(5-аміно-6-хлор-2-метилсульфаніл-піримідин-4-іл)аміно|метилі|бензонітрилу (сполука 175) замість б-хлор-М-4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 3-(6-Хлор-2-метилсульфаніл-8-оксо-7Н-пурин-9-ілуметил|бензонітрил (700 мг, сполука 17с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н) І: 360.

Стадія 4: Одержання 3-((6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-8-оксо-7Н- пурин-9-іл|метил|бензонітрилу

МНРМВ

Н

Ма

АдДут и 17а

Сполуку 174 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання 3-((б-хлор-2-метилсульфаніл-8-оксо-7Н-пурин-9-іл)уметил|бензонітрилу (сполука 17с) замість б-хлор-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 3-

І(6-К4-Метоксифеніл)метиламіно|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-іл|метил|бензонітрил (900 мг, сполука 174) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР") (МАН): 461.

Стадія 5: Одержання 3-(6-аміно-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9- ілуметил|бензонітрилу

МН» Н

Мам

АЛ вода; 4 17е

Сполуку 17е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 3-((6-К4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-8-оксо-7Н-пурин-9- іл|Іметил|бензонітрилу (сполука 174) замість 9-К2-хлорфеніл)метилі-6-((4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 3-(6-Аміно-8-оксо- 2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-ілуметил|бензонітрил (600 мг, сполука 176) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 341.

Стадія 6: Одержання 3-((б-аміно-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-9-іл)метил|бензонітрилу

МН, Н і; М

Щ в) 17

Сполуку 177 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-2-пропілсульфаніл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 17е) замість б-аміно-9-

К2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15е). 3-((6-Аміно-8-оксо-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-9-ілуметиліІбензонітрил (610 мг, сполука 171) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 357.

Стадія 7. Одержання 3-((6б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9- іл|метил|бензонітрилу (сполука 17) і 3-(б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9- іл|Іметил|бензаміду (сполука 18)

МН Мо

Н Н

М М М М нм | -о М - | -о о

М ОА М й м ре М р. М 7 М МНЬ 17 18

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-2-метилсульфініл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (270 мг, сполука 171) замість 6б-аміно-9-К2-хлорфеніл)метил)|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 159). 3-(6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метилібензонітрил (5 мг, приклад 17) ї 3-(б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|бензамід (41 мг, приклад 18) було одержано у вигляді білої твердої речовини.

Сполука 17: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.62 (рг. 5, 1Н), 7.76-7.80 (т, 2Н), 7.66 (а, 9-8 Гу, 1Н), 7.53-7.57 (т, 1Н), 6.99 (ру. в, 2Н), 5.02 (5, 2Н), 4.05 (5, 1Н), 3.28-3.91 (т, 2Н), 1.57- 1.65 (т, 2Н), 0.89 (І, 9У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. ПЕРУ) (МН): 372.

Сполука 18: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б млн": 10.85 (бБг. 5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н),

7.77 (а, 9-8 Гу, 1Н), 7.47 (а, 9-8 Гу, 1Н), 7.37-7.42 (т, 2Н), 7.06 (ру. 5, 2Н), 5.00 (5, 2Н), 4.01 (5, 1Н), 3.28-3.30 (т, 2Н), 1.55-1.67 (т, 2Н), 0.88 (І, 9У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МУН)У: 390.

Приклад 19 6-Аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-он

Мне

М

М в) о о нмМ-857 см ТМ ї Х

МІ- 19

Стадія 1: Одержання б-хлор-2-метилсульфаніл-5-нітро-М-(2-піридилметил)піримідин-4-аміну

СІ

Кр чу вм МН

Ше

М. 2 19а

Сполуку 19а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання 2-піридилметиламіну і 4,б-дихлор-2-метилсульфаніл-5-нітро-піримідину замість (д-хлорфеніл)уметиламіну і 2-хлорфенілметиламіну і 4,6б-дихлор-2-пропілсульфаніл-5-нітро- піримідину. 6-Хлор-2-метилсульфаніл-5-нітро-М-(2-піридилметил)піримідин-4-амін (4.64 ("тГг, сполука 19а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН: 312.

Стадія 2: Одержання б-хлор-2-метилсульфаніл-М4-(2-піридилметил)піримідин-4,5-діаміну

СІ чу век Мн

Ч

М 2 195

Сполуку 1960 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-2-метилсульфаніл-5-нітро-М-(2-піридилметил)піримідин-4-аміну (сполука 19а) замість б-хлор-М-К(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 15а). 6-Хлор-2-метилсульфаніл-М4-(2-піридилметил)піримідин-4,5-діамін (2,3 г, сполука 190) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР) (М--НУ: 282.

Стадія 3: Одержання б-хлор-2-метилсульфаніл-9-(2-піридилметил)-7/Н-пурин-8-ону

СІ

Н го -о «вм -3

М-- 19с

Сполуку 19с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-2-метилсульфаніл-М4-(2-піридилметил)піримідин-4,5-діаміну (сполука 1960) замість б-хлор-М-4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 156). б6-Хлор-2-метилсульфаніл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (2,0 г, сполука 19с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 308.

Стадія 4: Одержання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-метилсульфаніл-9-(2-піридилметил)- 7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Н пса

А оо че а ла -3

М--- т9а

Сполуку 194 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-2-метилсульфаніл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 19с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 6-(4-

Метоксифеніл)метиламіно|-2-метилсульфаніл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (2,0 г, сполука 194) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕРУ) (М--НУ: 409.

Стадія 5: Одержання б-аміно-2-метилсульфаніл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону

Мне Н кю ) ч- вим о

М-- 19е

Сполуку 19е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 56-((4-метоксифеніл)метиламіно|-2-метилсульфаніл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин- 8-ону (сполука 194) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-2-метилсульфаніл-9-(2-піридилметил)- 7Н-пурин-8-он (1,14 г, сполука 19є) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 289.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-метилсульфініл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону

МН» нН мим о

З о -3

М- 191

Сполуку 197 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-2-метилсульфаніл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 19е) замість б-аміно-9-

К2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 156). 6-Аміно-2- метилсульфініл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (280 мг, сполука 191) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 305.

Стадія 7: Одержання б-аміно-2--«метилсульфонімідоїл)-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону

Мне

Н са

Ге) | -о

М чі М нМ-5 М х

М-- 19

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-2-метилсульфініл-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 195) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 151). 6-

Аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (50 мг, приклад 19) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 8.47 (й, 9-4.27

Гу, 1), 7.77 (19, 9-7.65, 1.51 Гу, 1Н), 7.24-7.33 (т, 2Н), 7.19 (рг. в5., 2Н), 5.09 (5, 2Н), 4.00 (Бр. 5., 1Н), 3.11 (5, ЗН). МС спост. ПЕРУ) (МАН): 320.

Приклад 20 6-Аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-он

МН

Н

М 5

З А | й

Х - нМм-87 см М

АК

М ш-Н-

Стадія 1: Одержання б-хлор-2-метилсульфаніл-б-нітро-М-(4-піридилметил)піримідин-4-аміну

СІ

Фа сх вн МН х

Юм 2ба

Сполуку 20а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання 4-піридилметиламіну і 4,б-дихлор-2-метилсульфаніл-5-нітро-піримідину замість (2-хлорфеніл)метиламіну і 4,6-дихлор-2-пропілсульфаніл-5-нітро-піримідину. 6-Хлор-2- метилсульфаніл-5-нітро-М-(4-піридилметил)піримідин-4-амін (1,0 г, сполука 20а) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (МАН): 9312.

Стадія 2: Одержання б-хлор-2-метилсульфаніл-М4-(4-піридилметил)піримідин-4,5-діаміну

СІ

МН

А вла

Чх

АМ

206

Сполуку 200 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-2-метилсульфаніл-5-нітро-М-(4-піридилметил)піримідин-4-аміну (сполука 20а) замість б-хлор-М-К(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 15а). 6-Хлор-2-метилсульфаніл-М4-(4-піридилметил)піримідин-4,5-діамін, (900 мг, сполука 205) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (МАН): 282.

Стадія 3: Одержання б-хлор-2-метилсульфаніл-9-(4-піридилметил)-7/Н-пурин-8-ону

СІ

Н тре ; - хви у

Х

- 20с

Сполуку 20с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-2-метилсульфаніл-М4-(4-піридилметил)піримідин-4,5-діаміну (сполука 2060) замість б-хлор-М-4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 156). б6-Хлор-2-метилсульфаніл-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (620 мг, сполука 20с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР") (М--Н)Я: 308.

Стадія 4: Одержання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-метилсульфаніл-9-(4-піридилметил)- 7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Н

М 7 ре | й чо ва: а;

Ох ша; 2ба по

Сполуку 204 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-2-метилсульфаніл-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 20с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 6-(4-

Метоксифеніл)метиламіно|-2-метилсульфаніл-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (700 мг, сполука 204) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 409.

Стадія 5: Одержання б-аміно-2-метилсульфаніл-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону

Мн

М У- о

Я

«вим -2

М

20е

Сполуку 20е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 6-((4-метоксифеніл)метиламіно|-2-метилсульфаніл-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин- 8-ону (сполука 204) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-2-метилсульфаніл-9-(4-піридилметил)- 7Н-пурин-8-он (450 мг, сполука 20е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 289.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-метилсульфініл-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону

МНЬ» нН

У хви М

Ф) АК

М

- 201

Сполуку 207 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-2-метилсульфаніл-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 20е) замість б-аміно-9-

К2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 156). 6-Аміно-2- метилсульфініл-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (160 мг, сполука 201) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 305.

Стадія 7: Одержання б-аміно-2--«метилсульфонімідоїл)-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону

МН»

Н

М ;

А | й

М Що М нМ-5 М

ХО

М шу 20

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-2-метилсульфініл-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону (200 мг, сполука 201) замість 6б-аміно-9-К2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 5 153). 6-Аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-он (27 мг, приклад 20) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 8.52 (й, 9-5.77 Гц, 2Н), 7.29 (й, 9У-5.52 Гц, 2Н), 7.05 (бБг. 5., 2Н), 5.01 (5, 2Н), 4.06 (5, 1Н), 3.16 (5, ЗН). МС спост. ПЕР») (МАН): 320.

Приклад 21 6-Аміно-9-ізобутил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МНь

Н

М ;

В ра | й

М чі М й М у 21

Стадія 1: Одержання б-хлор-М-ізобутил-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну

СІ

М

Фе І д в:: М щ 21а

Сполуку 21а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання 2-метилпропан-1-аміну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6б-Хлор-М-ізобутил-5- нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (сполука 21а) було одержано у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М.Н): 305.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-ізобутил-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну

СІ бр

Я суч ще 216

Сполуку 2106 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-ізобутил-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 21а) 5О0 замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 15а).. 6-Хлор-М4-ізобутил-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діамін (4.5 г, сполука 21Б) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (МАН): 275.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-ізобутил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (Фі

М

;Фе о вах: М і 21с

Сполуку 21с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М4-ізобутил-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 215) замість б-хлор-М-4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). б6-

Хлор-9-ізобутил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (850 мг, сполука 21с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)Я: 301.

Стадія 4: Одержання 9-ізобутил-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7 Н- пурин-8-ону

МНРМВ

Н

Ма

АД ва іо 21а

Сполуку 214 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-ізобутил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 21с) замість 6- хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 9-Ізобутил-6-|(4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (570 мг, сполука 214) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 402.

Стадія 5: Одержання 6б-аміно-9-ізобутил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону мно

М ей

А. о в іш 21е

Сполуку 21е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 9-ізобутил-6-((4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 2184) замість 9-(К2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-ізобутил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-он (300 мг, сполука 21е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР»)

КМ-Н): 282.

Стадія 6: Одержання 6б-аміно-9-ізобутил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону

Мн 7 н сан ри | -о

Й о - 211

Сполуку 217 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-9-ізобутил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 21е) замість б-аміно-9-(2- хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15е). 6-Аміно-9-ізобутил-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (125 мг, сполука 217) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 298.

Мне

Н са ут

Н р. М -о 21

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-ізобутил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 215 замість б-аміно-9-К2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 151). 6-

Аміно-9-ізобутил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (65,8 мг, приклад 21) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.46 (в, 1Н), 6.92 (ру. 5., 2Н), 4.00 (5, 1Н), 3.59 (а, 9У-1.6 Гц, 2Н), 3.32-3.38 (т, 2Н), 2.15 (т, 1Н), 1.65-1.73 (т, 2Н), 0.97 (ї, у73 Гу, ЗН), 0.86 (т, 6Н). МС спост. (ЕР) (М.Н): 313.

Приклад 22 6-Аміно-9-((З-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н

М х їх А | й СІ 77 ММ / 22

Стадія 1: Одержання б-хлор-М-|(З-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну

СІ очи МН с 22а

Сполуку 22а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (З-хлорфеніл)уметиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-Хлор-М-|(3- хлорфеніл)метил|-о-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (13,9 г, сполука 22а) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (МАН): 373.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-(З-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (3 ові МН 2265

Сполуку 220 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-((З-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 22а) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). 6б-Хлор-Ма4-|((З-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діамін (13,0 г, сполука 220) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 343.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-(З-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

СІ

Н

Ма х

А | й 22с

Сполуку 22с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М-4-((З-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 22р) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 15р). 6-Хлор-9-(З-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (13,0 г, сполука 22с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР) (М--Н)У: 369.

Стадія 4: Одержання 9-(З-хлорфеніл)метил/|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

М ей

А )нто тв М М СІ 22а й

Сполуку 224 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-((З-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 22с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 9-((3-

Хлорфеніл)метилІ-6-К(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7/Н-пурин-8-он. (6,0 Ж сг, сполука 224) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 470.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(З-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону мно

Фа

М у- (о) холлчви р М СІ 22е

Сполуку 22е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 9-(З-хлорфеніл)метилі|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл- 7 Н- пурин-8-ону (сполука 224) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-(З-хлорфеніл)метил|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (300 мг, сполука 22е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 350.

Стадія 6: Одержання б-аміно-9-(З-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону мно

М

Фе -о ва:: М М СІ

П о) - 221

Сполуку 221 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-9-(З-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону (сполука 22е) замість 6- аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15е). 6-Аміно-9-|(3- хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (150 мг, сполука 220) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МН): 366.

Стадія 7: Одержання б-аміно-9-(З-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону

Мне

Н

М х

КУ | й 7 мм Ді 22

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-((З-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (100 мг, сполука 221) замість б-аміно-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-8-ону (сполука 151). 6-Аміно-9-((З-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (43 мг, приклад 22) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц ДМСО-ав) б млн" 1: 7.41-7.36 (т, ЗН), 7.030-7.28 (т, 1Н), 7.01 (Брг. 5., 2Н), 4.96 (в, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.34-3.27 (т, 2Н), 1.67-1.59 (т, 2Н), 0.91 (І, 9У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (М.Н): 381.

Приклад 23 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((4-(трифторметил)феніл|метил|-7Н-пурин-8-он

Мне

Н пса 5 ду нНМ-8 М - --7

Е

23 й

Стадія 1: Одержання б-хлор-М-(4-трифторметилфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-аміну (7 хоитчви у МН о

Е

2За Е

Сполуку 23а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (4-трифторметилфеніл)метиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-Хлор-М-

К4-трифторметилфенілметил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (7,0 г, сполука 23За) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (М--НУ: 407.

Стадія 2: Одержання б-хлор-2-пропілсульфаніл-М4-((4-«трифторметил)феніл|метил піримідин-4,5-діаміну

СІ м гр колки МН т. 2 235 в

Сполуку 230 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-(4-трифторметилфеніл)метил/|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 2За) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил/|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4-аміну (сполука 15а). 6-Хлор-М4-К4-трифторметилфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4,5-діамін (3,1 г, сполука 235) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ПЕР)

КМАН): 377.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-(4-трифторметилфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-ону

СІ н но коле М

Е

23с

Сполуку 23с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М-4-((4-трифторметилфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (сполука 230) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-(4-трифторметилфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8- он (1,8 г, сполука 23с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ПЕР)

МАН): 403.

Стадія 4: Одержання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-9-|(4- (трифторметил)феніл|метил|-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Н р- (в) холлчв М

Е

23а

Сполуку 2340 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(4-трифторметилфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 23с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 9-К(4-Трифторметилфеніл)метил)|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,2 г, сполука 230) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 504.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(4-трифторметилфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-ону мно н

Ї -о кілчввК М я

Е

23е

Сполуку 23е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 9-К4-трифторметилфеніл)метил|-6-((4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 234) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-|(4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-|(4- трифторметилфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (900 мг, сполука 23е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)Я: 384.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-пропілсульфініл-9-((4-"«трифторметил)феніл|метил|-7Н- пурин-8-ону

МН» н са до в: ла

Щ

(Ф) У

Е

231

Сполуку 231 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-9-К4-трифторметилфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука /-23є) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15е). 6-

Аміно-2-пропілсульфініл-9-(4-«трифторметил)феніл|метил|-7Н-пурин-8-он (200 мг, сполука 231) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР") (М--НУ: 400.

Стадія 7: Одержання б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((4-"-трифторметил)феніл|метил|- 7Н-пурин-8-ону

Мне

Н са з ди

М й М нМ-5 М я Р

Е

23

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-(4-трифторметилфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин- 8-ону (200 мг, сполука 23) замість 6б-аміно-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин- 8-ону (сполука 151). 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(4-"трифторметил)феніл|метил|-7Н- пурин-8-он (57 мг, приклад 23) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) б млн": 7.70 (а, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.53 (й, 9-8.0 Гц, 2Н), 7.01 (Бг. в., 2Н), 5.07 (в, 2Н), 4.06 (5, 1Н), 3.41-3.27 (т, 2Н), 1.6-1.57 (т, 2Н), 0.86 (ї, 9-8.0 Гу, ЗН). МС спост. ПЕР») (М.Н):

А15.

Приклад 24 6-Аміно-9-((4-фторфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н

Ма 5 А | /-о

М ще М нМ-5 М 24

Стадія 1: Одержання б-хлор-М-((4-фторфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну

СІ

Се че "С. 24а

Сполуку 24а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (4-фторфеніл)метиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-Хлор-М-|(4- фторфенілметил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (6,4 г, сполука 24а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 357.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-((4-фторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну

СІ о отв МН "С, 246

Сполуку 240 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-К4-фторфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 24а) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). 6б-Хлор-М4-((4-фторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діамін (6,0 г, сполука 24Б) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (МАН): 327.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-(4-фторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

СІ р

М у- с) -3, 24с

Сполуку 24с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М-4-(4-фторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 24р) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-(4-фторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (5,0 г, сполука 24с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)-У: 353.

Стадія 4: Одержання 9-(4-фторфеніл)метил)|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ ор

М У- о -73, 24а

Сполуку 244 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-((4-фторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 24бс) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с).. 9-(4-

Фторфеніл)метил/|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-/Н-пурин-8-он. (5,5. г, сполука 244) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 454.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(4-фторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

Мньо,

Фе

М

Ї -о золу М -У, 24е

Сполуку 24е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання /9-(4-фторфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл- 7 Н- пурин-8-ону (сполука 244) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-(4-фторфеніл)метилі|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (600 мг, сполука 24єе) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 334.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-пропілсульфініл-9-(4-фторфенілметил|-7Н-пурин-8-ону

МН» нН мяч М в змити и о,

Е

241

Сполуку 24ї було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-9-К4-фторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 24е) замість 6- аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8Я-ону (сполука 15е). 6-Аміно-2- пропілсульфініл-9-(4-фторфеніл|метил|-7Н-пурин-8-он (530 мг, сполука 241) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 350.

Мне

Н пса

К А | /-9

М чо М нМ-5 М 24

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-((4-фторфеніл)метил|-2-пропілсульфініл- 7Н-пурин-8-ону (250 мг, сполука 24ї) замість б-аміно-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-8-ону (сполука 151). 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл|метил|-7Н-пурин-8-он (41,6 мг, приклад 24) було одержано у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн" 1: 10.62 (Бг. 5., 1Н), 7.40-7.38 (т, 2Н), 7.18-7.16 (т, 2Н), 7.00 (бБг. 5., 2Н), 4.95 (в, 2Н), 4.05 (5, 1Н), 3.33-3.30 (т, 2Н), 1.74-1.55 (т, 2Н), 0.92 (І, 9У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. ЕР") (МАН): 365.

Приклад 25 6-Аміно-9-((4-бромфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МНЬ

Н сао 5 ун

М - М нМ-5 М

А - 25

Стадія 1: Одержання 6б-хлор-М-(4-бромфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну

СІ аа МН о "Вг 25а

Сполуку 25а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (4-бромфеніл)метиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. б-Хлор-М-((4- бромфенілметил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін, (7,0 г, сполука 25а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 417.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-(4-Ббготофеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну бо

СІ отв МН о "Вг 2565

Сполуку 2505 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-(4-бромфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 25а) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). 6б-Хлор-М4-К(4-бромфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діамін (3,2 г, сполука 255) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР") (МАН): 387.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-(4-бромфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

СІ о

МЕ

Ї о колл М - У, 255

Сполуку 25с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М-4-(4-бромфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 25р) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 1565). 6-Хлор-9-(4-бромфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (2,5 г, сполука 25с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (МАН): 413.

Стадія 4: Одержання 9-К(4-бромфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ тр

М у- о -, 25а

Сполуку 2540 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(4-бромфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 25с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с).. 9-(4-

Бромфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7/Н-пурин-в-он. (3,1. г, сполука 254) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 514.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7 Н-пурин-8-ону

МН»

М

АД мо: М М 25е

Сполуку 25е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання /9-(4-бромфеніл)метил)|-6-((4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7 Н- пурин-8-ону (сполука 254) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,1 г, сполука 25е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 394.

Стадія 6: Одержання 6б-аміно-2-пропілсульфініл-9-(А4-бромфенілметил|-7Н-пурин-8-ону

МН» нН мим

А жо ев М М и (о,

Вг 251

Сполуку 251 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 25е) замість 6- аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8Я-ону (сполука 15е). 6-Аміно-2- пропілсульфініл-9-(4-бромфеніл|метил|-7Н-пурин-8-он (250 мг, сполука 251) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М.Н): 410.

Стадія 7: Одержання б6б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(4-бромфеніл|метил|-7Н-пурин-8- ону

МН

Н са

К ре | /-0

М по М нМк-5 М 7 - 25

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 6б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (260 мг, сполука 251) замість б-аміно-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(4-бромфеніл|метил|-7Н-пурин-8-он (70 мг, приклад 25) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн"!: 10.62 (Бг. 5., 1Н), 7.53 (а, У-8.0 Гц, 2Н), 7.29 (й, 9У-8.0 Гц, 2Н), 6.99 (бБг. 5., 2Н), 4.94 (5, 2Н), 4.04 (5, 1Н), 3.35-3.25 (т, 2Н), 1.67-1.56 (т, 2Н), 0.90 (Ії, 9У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. ЕР») (МАН): 425.

Приклад 26 6-Аміно-9-((3,4-дихлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МН»

Н

М 5 5 А | й нм-5 М (Фі 7 Ох 26

Стадія 1: Одержання /б-хлор-М-((3,4-дихлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-аміну

СІ ге чу колчв ВК МН "со

СІ

2ба

Сполуку 26ба було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (3,4-дихлорфеніл)метиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-Хлор-М-|(4- бромфенілметил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін, (3,6 г, сполука 26ба) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 425.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-|(3,4-дихлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну

СІ хви МН о

СІ

265

Сполуку 260 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання /б-хлор-М-((3,4-дихлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 2ба) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). 6б-Хлор-М4-(3,4-дихлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діамін (3,1 г, сполука 265) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР)

КМАН): 377.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-(3,4-дихлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

СІ Н

- в) олчв вк М а

СІ

26с

Сполуку 26бс було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М-4-((3,4-дихлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 26р) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 6б-Хлор-9-((3,4-дихлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,8. г, сполука 26с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н) І: 403.

Стадія 4: Одержання /- 9-(3,4-дихлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

М

АД

Зв М М

ОХ. 2ба сі

Сполуку 2640 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-((3,4-дихлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 26с) замість б-хлор-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 9-

І(3,4-Дихлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,6 г, сполука 264) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР") (МАН): 504.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(3,4-дихлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону мно н ди ж-о ков М СІ

Хе 26бе

Сполуку 26бе було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання -9-((3,4-дихлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону (сполука 264) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 158). 6-Аміно-9-((3,4-дихлорфеніл)метил|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (900 мг, сполука 26бе) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР") (МАН): 384.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-пропілсульфініл-9-(З3,4-дихлорфеніл|-7Н-пурин-8-ону

МНь» нН о коли М СІ и в)

СІ

261

Сполуку 261 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-9-(3,4-дихлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 26бе) замість 6- аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8Я-ону (сполука 15е). 6-Аміно-2- пропілсульфініл-9-((З,4-дихлорфеніл|метил|-7Н-пурин-8-он (210 мг, сполука 261) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 401.

Стадія 7: Одержання б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(3,4-дихлорфенілметил)-7Н-пурин- 8-ону

МН

Н са з Дно

М Щх М нМ-5 М СІ - -(х, 26

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-((3,4-дихлорфенілметил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 261) замість 6б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15). 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(3,4-дихлорфенілметил)-7Н-пурин-8-он (47 мг, приклад 26) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.67 (Бг. 5., 1Н), 7.63-7.59 (т, 2Н), 7.32-7.29 (т, 1Н), 7.01 (ру. в5., 2Н), 4.98 (в, 2Н), 4.05 (в, 1Н), 3.35- 3.30 (т, 2Н), 1.67-1.56 (т, 2Н), 0.90 (І, 9У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 415.

Приклад 27 6-Аміно-9-(3,4-дифторфенілметил)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-он

Мне

Н

М х їх А | й нм-87 см ТМ Е - 0, 21

Стадія 1: Одержання /б-хлор-М-(3,4-дифторфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-аміну

СІ ов ву МН

Е

2та

Сполуку 27а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (3,4-дифторфеніл)метиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-Хлор-М-|(3,4- дифторфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (3,1 г, сполука 27а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 375.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-|(3,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну

С ч-е ов МН но

Е

27Ь

Сполуку 270 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-((3,4-дифторфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 27а) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). 6-Хлор-М-4-((3,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діамін (2,2 г, сполука 275) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР)

КМ-А-Н)У: 345.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-((3,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (3 Н 5-90 іл чвл М М Е --, 27с

Сполуку 27с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М4-((3,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 275) замість б-хлор-М-4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-((3,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он. (1,6. г, сполука 27с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 371.

Стадія 4: Одержання /- 9-(3,4-дифторфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Н сажа ре | У-о зв М М Е --, 2та

Сполуку 274 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(3,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 27с) замість б-хлор-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 9-

І(3,4-Дифторфеніл)метил|-6-К4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,5 г, сполука 274) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 472.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(3,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону

МН, Н

М

Фе о мода Е -, 27е

Сполуку 27е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 9-((3,4-дифторфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону (сполука 274) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-((3,4-дифторфеніл)метил|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (600 мг, сполука 27єе) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 352.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-пропілсульфініл-9-ІЗ3,4-дифторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-ону

МНЬ» Н ми до жо змити ТМ Е и )

Е

2

Сполуку 271 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-9-(3,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 27еє) замість 6- аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8Я-ону (сполука 15е). 6-Аміно-2- пропілсульфініл-9-((З,4-дифторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он (150 мг, сполука 271) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 368.

Стадія 7: Одержання б-аміно-9-(3,4-дифторфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н- пурин-8-ону

Мне

М МН їх Ак | й нм-857 м М Е 7 0 27

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-((3,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 271) замість 6б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 153). 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((3,4-дифторфеніл)метил|-/Н-пурин-8-он (60 мг, приклад 27) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б млн": 10.65 (бг. 5..1Н), 7.46-7.36 (т, 2Н), 7.19-7.18 (т, 1Н), 6.98 (Бг. 5., 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.04 (5, 1Н), 3.35-3.26 (т, 2Н), 1.67-1.57 (т, 2Н), 0.91 (І, У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (М.Н): 383.

Приклад 28 6-Аміно-9-((4-хлор-3-метил-феніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н

Ма

А | /-0 нМ-5 М 7 --х 28

Стадія 1: Одержання 4-хлор-3-метилбензаміду ) мно

СІ

2в8а

До охолодженого в льоді розчину 4-хлор-З-метилбензойної кислоти (20,0 г, 117,2 ммоль), 5 НОВІ (15,8 г, 117,2 ммоль) і МНАСІ (18,8 г, 351,7 ммоль) в безводному диметилформаміді (ДМФ) (200 мл) додавали ОІРЕА (45,5 г, 351,7 ммоль) з подальшим додаванням ЕОС-НСІ (274 г, 152,4 ммоль), потім суміш підігрівали до 25"С і перемішували протягом 20 г. Реакційну суміш розбавляли водою (1,2 л) і три рази екстрагували ЕІАс (200 мл). Об'єднаний органічний шар промивали 1 н. водн. нас. НСІ, водн. Маг6СОз, соляним розчином, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали в МТБЕ з одержанням 4-хлор-3-метилбензаміду (15 г, сполука 28а) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 8.00 (5, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.71 (да, 9У-8.3 Гц, 1.5

Гу, 1), 7.49 (а, 9-8.3 Гу, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 2.37 (5, ЗН). МС спост. ПЕР») (М.Н): 170.

Стадія 2: Одержання (4-хлор-3-метилфеніл)метиламіну мно

СІ

285

До суспензії ГІАЇІНа (11,2 г, 294,8 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) додавали по краплях 3- хлор-4-метил-бензамід (10 г, 58,96 ммоль) в ТГФ (100 мл). Після додавання суміш перемішували при 28 "С протягом 2 г, а потім нагрівали до 60 "С протягом 12 г. Після охолодження реакційної суміші до 0 "С, потім послідовно додавали 11,2 мл води, 11,2 мл 15 95 водн. Маон і 33,6 мл води. Додавали безводний сульфат натрію (20 г), перемішували одержану в результаті суспензію протягом 30 хв і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням (4-хлор-3-метил-феніл)метиламіну у вигляді безбарвного масла (8 г, сполука 2860).

МС спост. ПЕР») (МАН): 156.

Стадія 3: Одержання б-хлор-М-(4-хлор-З-метил-феніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-аміну

СІ очи МН о й 28с

Сполуку 28с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (4-хлор-3-метил-феніл)метиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-Хлор-М- (4-хлор-3-метилфенілметил/|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (8,0 г, сполука 28с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР") (М--НУ: 387.

Стадія 4: Одержання б-хлор-М4-((4-хлор-3-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл- піримідин-4,5-діаміну

СІ или МН чо 28а

Сполуку 284 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-((4-хлор-3-метилфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 28с) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил/|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4-аміну (сполука 15а).. 6-Хлор-М-4-(4-хлор-3-метилфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4,5-діамін (4,4 г, сполука 284) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР)

КМ--Н)У: 357.

Стадія 5: Одержання б-хлор-9-((4-хлор-3-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-ону

СІ

М

;Фе о ва

СІ

28е

Сполуку 28е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М4-|((4-хлор-3-метилфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 284) замість б-хлор-М-4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-(4-хлор-3-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (4,6 г, сполука 28е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 383.

Стадія 6: Одержання 9-((4-хлор-3-метил-феніл)метил)|-6-((4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

М

АД

'а:: М М

СІ

281

Сполуку 281 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(4-хлор-3-метилфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 28є) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 9-(З-Хлор-4- метил-феніл)метил/|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7/Н-пурин-8-он. (9 Ж «г, сполука 281) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 484.

Стадія 7: Одержання б-аміно-9-(4-хлор-3-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-ону

МН» Н санях

А жо во: а а 289

Сполуку 289 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 9-(4-хлор-3-метил-феніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 281) замість 9-К2-хлорфеніл)метилі|д-6-((4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-(4-хлор-

З-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (4,5 г, сполука 289) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 364.

Стадія 8: Одержання б-аміно-2-пропілсульфініл-9-(4-хлор-3-метил-феніл метил)|-7Н-пурин-8- ону

МНЬ» Н

Мити М

А жо в: а

ЦІ в)

СЇ

28п

Сполуку 28 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія б в результаті використання б-аміно-9-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 289) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15є). 6-Аміно-2-пропілсульфініл-9-((4-хлор-3-метил-феніл|метил|-7Н-пурин-8-он. (340 мг, сполука 281) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ІЕР") (МАН): 380.

Стадія 9: Одержання б-аміно-9-(4-хлор-3-метил-феніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н- пурин-8-ону

Мне

Н

Ма

А | /-0 нМ-5 М 7 --х 28

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-(4-хлор-3-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин- 8-ону (сполука 281) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону. 5 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((4-хлор-3-метил-феніл|метил|-7Н-пурин-8-он (80 МГ, приклад 28) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б млн": 7.37-7.33 (т, 2Н), 7.18-7.16 (т, 2Н), 6.97 (бБг. 5., 2Н), 4.92 (в, 2Н), 4.04 (5, 1Н), 3.33-3.31 (т, 2Н), 2.29 (5, ЗН),1.65-1.61 (т, 2Н), 0.90 (І, 9-7.6 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 395.

Приклад 29 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н а 5 А | /-0

М чі М рих 29

Стадія 1: Одержання б-хлор-М-МКпара-толілметил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну

СІ ов Мн 29а

Сполуку 29а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання пара-толілметиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. б-Хлор-М-Кпара- толілметил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (3,9 г, сполука 292) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 353.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-((пара-толілметил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну

СІ бр

З киев МН 296

Сполуку 290 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-|(пара-толілметил-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 2За) замість б-хлор-М-К(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 15а). 6-Хлор-М4-(пара-толілметил)-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діамін (2,2. г, сполука 295) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (МАН): 323.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-(пара-толілметил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

СІ ц й

А -о

Ух: М М 29с

Сполуку 29с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М4-(пара-толілметил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 295) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-((пара-толілметил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (2,2 г, сполука 29с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 349.

Стадія 4: Одержання 9-Кпара-толілметил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

М

Мт

А -о

Зм М М 29а

Сполуку 294 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4, в результаті використання б-хлор-9-(пара-толілметил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 29с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 9-

Кпара-Толілметил)|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7/Н-пурин-8-он. (2,0. г, сполука 294) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 450.

Стадія 5: Одержання б-аміно-2-пропілсульфаніл-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону

Мн тр й

Ї -о леви М 29е

Сполуку 29е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 9-Кпара-толілметил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл- 7 Н- пурин-8-ону (сполука 294) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-((пара-толілметил|)-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,0 г, сполука 29е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР") (МАН): 330.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-пропілсульфініл-9-(пара-толілметил|-7Н-пурин-8-ону

МО н

М в вміла и о -3 291

Сполуку 291 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-9-Кпара-толілметил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 29еє) замість 6- аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8Я-ону (сполука 15е). 6-Аміно-2- пропілсульфініл-9-(пара-толілметил|-7Н-пурин-8-он (220 мг, сполука 295) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)У: 345.

Стадія 7: Одержання б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону

Мне

Н са 5 А | /-0

М чі М й М ! 29

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-(пара-толілметил)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 291) замість б-аміно-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону. 6-

Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил|-7Н-пурин-8-он (127 мг, приклад 29) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.67 (Бг. 5., 1Н), 7.23 (а, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.13 (а, 9У-8.0 Гц, 2Н), 6.98 (бБг. 5., 2Н), 4.91 (5, 2Н), 4.05 (5, 1Н), 3.34- 3.27 (т, 2Н), 2.26 (5, ЗН), 1.67-1.62 (т, 2Н), 0.92 (Ії, У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. ЕР) (МАН): 361.

В результаті розділення сполуки прикладу 29 хіральною ВЕРХ одержали приклад 29-А (швидка елюція, 50 мг) і приклад 29-В (повільна елюція, 49 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: 30 95 ізопропанол (0,05 96 ДЕА)/СО» на колонці СпігаІРак АО-3).

Приклад 29-А: "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-ав) б млн: 10.51 (5, 1 Н), 7.22 (а, 9-8.0 Гц, 2 Н), 171.12 (а, 9-8.0 Гу, 2 Н), 7.00 (5, 2 Н), 4.91 (5, 2 Н), 4.03 (5, 1 Н), 3.35-3.31 (т, 2 Н), 2.26 (5, З Н), 1.70-1.58 (т, 2 Н), 0.93 (І, 9У-7.40 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 361.

Зо Приклад 29-В: "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-4дв) б млн": 10.54 (5, 1 Н), 7.23 (90, 9-8.0 Гц, 2 Н), 7.13 (а, 9-8.0 Гу, 2 Н), 6.97 (5, 2 Н), 4.91 (5, 2 Н), 4.04 (5, 1 Н), 3.34-3.30 (т, 2 Н), 2.26 (5, З Н),

1.72-1.57 (т, 2 Н), 0.93 (І, 9У-7.40 Гц, ЗН). МС спост. ПЕР») (М--Н)У: 361.

Приклад 30 6-Аміно-9-((4-хлор-3-фторфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н

М З їх А | й нМ-87 мМ Е - Ох 30

Стадія 1: Одержання б-хлор-М-(4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-аміну

СІ кре ллчвиц Мн (Фі /

Е

Зба

Сполуку За було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання 4-хлор-3-фторфеніл)метиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. Одержали 6- хлор-М-(4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (6,2 г, сполука

Зба). МС спост. ЕР) (МАН): 391.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-(4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4,5-діаміну

СІ ча вана МН о

СІ

ЗО

Сполуку 300 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-((4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука Зба) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил/|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4-аміну (сполука 15а). 6-Хлор-М4-І(4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діамін (4,7 г, сполука 305) було одержано у вигляді коричневої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 361.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-((4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8- ону

СІ

М

Фе ов во: а ше

Зос

Сполуку З0с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М-4-((4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 30р) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 15р). 6-Хлор-9-(4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (3,8 г, сполука З0с) було одержано у вигляді сірої твердої речовини. МС спост. ПЕР") (МАН): 387.

Стадія 4: Одержання 9-(4-хлор-3-фторфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МН!НРМВ

Н

Ма

АМДут зоа

Сполуку 304 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука З0с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 9-(4-Хлор-3-фтор-феніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (2,3 г, сполука 304) було одержано у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (М--Н)У: 488.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(4-хлор-3-фтор-феніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-ону

Мн

М

А

-итв М М Е -5

Збе

Сполуку Збе було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 9-(4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7/Н-пурин-8-ону (сполука зоа) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-|(4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-(4-хлор-

З-фтор-феніл)метил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,4 г, сполука Збе) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 368.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-пропілсульфініл-9-(4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-7Н-пурин-8- ону

Мн ей

А вх: М М Е " 6)

СІ

Зої

Сполуку ЗОЇ було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-9-К4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука ЗОе) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15е). 6-

Аміно-2-пропілсульфініл-9-(4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-7/Н-пурин-8-он (300 мг, сполука ЗО) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР") (М--НУ: 384.

Стадія 7: Одержання б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(4-хлор-3-фтор- феніл)метил|метилі|-7Н-пурин-8-ону

Мне

Н са 9 0-9 нМм-87 мМ Е 7 -, 30

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-((4-хлор-3-фтор-феніл)метил 2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8- ону (сполука ЗОЇ) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (приклад 30). 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((4-хлор-3-фтор-феніл)метил|-7Н-пурин-8-он (63 мг, приклад 30) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б млн: 10.67 (бБг. 5., 1Н), 7.45-7. 34 (т, 1Н)), 7.31-7.22 (т, 1Н), 7.09-7.03 (т, 1Н), 7.00 (Б. 5., 2Н), 4.99 (5, 2Н), 3.98 (5, 1Н), 3.31-3.26 (т, 2Н), 1.72-1.50 (т, 2Н), 0.91 (1, 9У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 399.

Приклад 31 6-Аміно-9-(2,4-дифторфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-8-он

Мне

Н пса

УА нМ-5 М я У,

Е

Стадія 1: Одержання б-хлор-М-(2,4-дифторфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-аміну

СІ чо а МН

Зіа

Сполуку З1а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (2,4-дифторфеніл)метиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-Хлор-М-(2,4- дифторфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін, (5,0 г, сполука З1а) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (МАН): 375.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-((2,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну

СІ о аа Мн ,

З1Ь

Сполуку 310 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-(2,4-дифторфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука Зта) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). 6б-Хлор-М4-(2,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діамін (4.0 г, сполука 315) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР)

КМ-А-Н)У: 345.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-(2,4-дифторфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

СІ

М

Кк - о колл чв вк М нах

Е

3З1с

Сполуку З1с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М-4-(2,4-дифторфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 31р) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-(2,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (4,0. г, сполука З31с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН: 371.

Стадія 4: Одержання /-9-(2,4-дифторфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

М

АД са: М М

У, за Е

Сполуку 314 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(2,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 31с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 9- (2,4-Дифторфеніл)метил|-6-К4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (2,9 г, сполука 314) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 472.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(2,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону мно н -о пах

Е

З1е

Сполуку З1іе було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 9-(2,4-дифторфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону (сполука 314) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-(2,4-дифторфеніл)метил|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,4 г, сполука З1є) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 352.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-пропілсульфініл-9-(2,4-дифторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-ону

МНЬ н

Мам

Фе вода и с)

Е

З

Сполуку 317 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-9-К(2,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука З1є) замість 6- аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8Я-ону (сполука 15е). 6-Аміно-2- пропілсульфініл-9-((2,4-дифторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он (290 мг, сполука 3189) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 368.

Стадія 7: Одержання б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((2,4-дифторфеніл)метил|-7Н- пурин-8-ону

Мне

Н са 5 А | /-0

М - М нМ-5 М я У,

Е

31

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-(2,4-дифторфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 317) замість 6б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 153). 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((2,4-дифторфеніл)метил|-7/Н-пурин-8-он. (33 мг, сполука 31) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сабв) б млн:

Зо 1: 10.68 (бг. 5., 1Н), 7.56 (І, У-8.0 Гц, 1Н), 7.40 (а, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.24-7.14 (т, 1Н), 7.01 (рг. 5., 2Н),

4.98 (5, 2Н), 4.05 (5, 1Н), 3.32-3.24 (т, 2Н), 1.71-1.52 (т, 2Н), 0.90 (І, 9-8.0 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 383.

Приклад 32 і приклад 33 4-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-ілметил|бензонітрил (сполука 32) і

А-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метилі|бензамід (сполука 33)

МН»

Н

Мне М М ц - о

Ге М о ХХ | М (в) 7 о | - нм см нм ТОМ

ЗЕМ МН. 32 33

Стадія 1: Одержання 4-((6б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- іл)аміно|метилібензонітрилу

СІ чу зовн МН цощ 32а

Сполуку 32а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання 4-(амінометил)бензонітрилу замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 4-((6-Хлор-5-нітро- 2-пропілсульфаніл-піримідин-4-іл)яаміно|метилібензонітрил (5,5 г, сполука 32а) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МН): 364.

Стадія 2: Одержання 4-І(5-аміно-6-хлор-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- іллуаміно|метил|бензонітрилу сі а МН 326

Сполуку 320 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання 4-((б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-іл)яаміно|метил|бензонітрилу (сполука З2а) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). 4-І(5-Аміно-6-хлор-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- іл)аміно|метилібензонітрил (2,7 г, сполука 325) було одержано у вигляді коричневого масла. МС спост. ПЕР») (МАН): 334.

Стадія 3: Одержання 4-((б-хлор-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-іл)уметил|бензонітрилу

СІ н

Фе

Ї -о ілчвивн М - 32с

Сполуку 32с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання 4-І(5-аміно-6-хлор-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-ілламіно|метилі|бензонітрилу (2,7 г, сполука 32р) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (сполука 155). 4-(6б-Хлор-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-іл)метилі|бензонітрил (2,5 г, сполука 32с) було одержано у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) б млн": 10.14 (Бг. 5., 1Н), 7.82 (й, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.51 (й, 9У-8.0 Гц, 2 Н), 5.06 (5, 2Н), 3.01 (І, У-8.0 Гц, 2Н), 1.68-1.53 (т, 2Н), 0.91 (Її, 9-8.0 Гц, ЗН). МС спост. ПЕР) (МАН): 360.

Стадія 4: Одержання 4-((6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н- пурин-9-іл|метил|бензонітрилу

МНРМВ р

М у- (в) холлчв М

Ме зга

Сполуку 324 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання 4-((б-хлор-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-іл)уметил|бензонітрилу (сполука 3З2с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 4-

І(6-К4-Метоксифеніл)метиламіно|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-іл|метил|бензонітрил (3,0 г, сполука 324) було одержано у вигляді світло-червоної твердої речовини. МС спост. (ЕР)

КМ-А-Н)У: 461.

Стадія 5: Одержання 4-(6-аміно-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9- іл)уметил|бензонітрилу (сполука 32е) і 4-(6б-аміно-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9- ілуметил|бензаміду (сполука ЗЗа)

МН; р МН» -о Ї 3-0 чо олчввК М колчв ви М ша у» (е); 32е ЗЗа

Сполуки 32е, 3ЗЗа були одержані за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 4-((6-К4-метоксифеніл)метиламіно|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9- іл|Іметил|бензонітрилу (сполука 32а) замість 9-К2-хлорфеніл)метилі-6-((4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 4-(6-Аміно-8-оксо- 2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-ілуметил|бензонітрил (сполука 32е) і 4-(б-аміно-8-оксо-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-іл)уметил|бензамід (сполука ЗЗа) були одержані у вигляді суміші (1,5 г).

Стадія 6: Одержання 4-((6б-аміно-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-9-іл)уметиліІбензонітрилу

Зо (сполука 325) і 4-((6б-аміно-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-9-іл)уметиліІбензаміду (сполука 335)

мно Н мно Н

М М

МУ МЕ іФе то ;Фе о ма а; мав а; о) -У. т МН»

М

(о; 32 З3Ь

Сполуки 32ї, 330 були одержані за аналогією з прикладом 15, стадія б в результаті використання суміші 4-(6б-аміно-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-іл)метил|бензонітрилу (сполука 32е) і 4-(б-аміно-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-ілуметил|бензаміду (сполука

ЗЗа) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 156). 4- (6-Аміно-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-9-іл)уметил|бензонітрил (сполука 320) і 4-((б-аміно-8- оксо-2-пропілсульфініл- 7Н-пурин-9-іл)уметил|бензамід (250 мг, сполука 335) були одержані у вигляді суміші білої твердої речовини.

Стадія 7. Одержання 4-(6б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9- іл|метил|бензонітрилу (сполука 32) і 4-(б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9- іл|метил|бензаміду (сполука 33)

МНь МН н М

М М М о | о о 4 о А А

Н М-5 М М нМ-5 М ше

М МН» 32 33

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання суміші 4-(6-аміно-8-оксо-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-9- іл)уметил|бензонітрилу (сполука 32533 і 4-Кб-аміно-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-9- ілуметил|бензаміду (сполука 33Б) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл- 7 Н- пурин-8-ону (сполука 15). Залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 4-((6б-аміно-8- оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|бензонітрилу (24,7 мг, приклад 32) і 4-І|(6- аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метиліІбензаміду (18,8 мг, приклад 33).

Приклад 32: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 7.82 (й, У9-8.0 Гц, 2Н), 7.50 (а, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.04 (рг. 5., 2Н), 5.06 (5, 2Н), 4.02 (5, 1Н), 3.29-3.26 (т, 2Н), 1.66-1.54 (т, 2Н), 0.89 (ї, 9-8.0 Гу,

ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 372.

Приклад 33: "Н ЯМР (400 МГц ДМСО-дв) б млн": 10.73 (рг. в., 1Н), 7.94 (в, 1Н), 7.82 (й, У-8.0

Гу, 2Н), 7.38 (а, У-8.0 Гу, 2Н), 7.34 (5, 1Н), 7.02 (Бг. 5., 2Н), 5.01 (5, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.31-3.27 (т, 2Н), 1.68-1.56 (т, 2Н), 0.90 (І, У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. ЕР») (М.Н): 390.

Приклад 34 6-Аміно-9-((б-метил-3-піридил)метилі|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МН»

Н сажа їх ре | /-9

М с М нМ-5 М г й х

М

34

Стадія 1: Одержання б-метилпіридин-3-карбонітрилу

М

ЦІ

Мах

Зла

До суспензії б-метилпіридин-3-карбонової кислоти (17,0 г, 125 ммоль) в толуолі (200 мл) додавали по краплях фосфорилтрихлорид (84,24 г, 708 ммоль). Після додавання реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 12 г. Суміш охолоджували до КТ і видаляли розчинник в вакуумі. Залишок суспендували в ЕТОАс (400 мл), підлуговували нас. Мансо»з (400 мл) і два рази екстрагували ЕТОАс (300 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією на силікагелі з елюцією (ПЕ/ЕТОАс від 10/1 до 5/1) з одержанням 6- метилпіридин-3-карбонітрилу (10,5 г, сполука З4а) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС спост. ЕР») (МАН): 119.

Стадія 2: Одержання (б-метил-З-піридил)метиламіну

НьМм " 5

М. 2 345

До розчину б-метилпіридин-3-карбонітрилу (10,5 г, 25,7 ммоль) в МеонН (80 мл) і МмНз/Меон (20 мл, 7 М) додавали Мі Ренея (2,0 г) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі, і сосуд знову наповнювали Не. Суміш перемішували протягом 12 г при 40 "С в атмосфері Не (50 рві (344,74 КПа)). Реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат в вакуумі з одержанням (б-метил-З-піридил)метиламіну (9,5 г, сполука 340) у вигляді легкого масла. "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-йв) б млн": 8.36 (5, 1Н), 7.62 (й, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.18 (а, 9У-8.0 Гц, 1Н), 3.69 (5, 2Н), 2.42 (5,

ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 123.

Стадія 3: Одержання б-хлор-М-((6б-метил-З-піридил)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-аміну

(Фі вай овен МН й: що

Зас

Сполуку 34с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (6б-метил-З-піридил)метиламіну (сполука 34б) замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-

Хлор-М-(6б-метил-З-піридил)метил/|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (15,5 мг, сполука 34с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--НУ: 354.

Стадія 4: Одержання б-хлор-М-4-(б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4,5-діаміну

СІ чи ковим Мн "Сх -

М зла

Сполуку 344 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-|(б-метил-З-піридил)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 34с) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). 6б-Хлор-М-4-((б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діамін (10,9 г, сполука 344) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР")

КМ--Н)У: 324.

Стадія 5: Одержання б-хлор-9-(б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8- ону

СІ р

М У- о --

М

З4е

Сполуку 34е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання // б-хлор-М-4-((б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 344) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (12,0 г, сполука З4е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 350.

Стадія 6: Одержання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-9-((б-метил-З-піридил)метил|)-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Фа й

Ї хо холлчв у М -

М

За

Сполуку 34ї було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-((6б-метил-З-піридил)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука З4є) замість 6- хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 6-((4-

Метоксифеніл)метиламіно|-9-(6б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (15,0 г, сполука 34ї) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (М-А-НУ: 451.

Стадія 7: Одержання б-аміно-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8- ону

Мн зр й

Ї -о -373.

М

349

Сполуку 349 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 56-((4-метоксифеніл)метиламіно|-9-(б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону (сполука 341) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-(б-метил-З-піридил)метил|)-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (7,9 г, сполука 349) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 391.

Стадія 8: Одержання б-аміно-9-(б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8- ону

МО Н са дно вода и ) -3У

М зап

Сполуку 34 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія б в результаті використання б-аміно-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 349) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15є). 6-

Аміно-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (300 мг, сполука 34й) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 347.

Стадія 9: Одержання б-аміно-9-(6б-метил-З-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н- пурин-8-ону

Мне

Н а зу м се М нМ-5 М г 7 х

М

34

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8- ону (сполука 34п) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 150). 6-Аміно-9-(б-метил-З3-піридил)метил/|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7/Н-пурин-8-он (13 мг, прикладом 34) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) бПмлн": 8.47 (5, 1Н), 7.63 (ай, 9У-8.0 Гц, 2.0 Гц, 1Н), 7.21 (а, 9-8.0 Гу, 1Н), 7.07 (5, 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.06 (5, 1Н), 3.32-3.29 (т, 2Н), 2.42 (5, ЗН), 1.71-1.57 (т, 2Н), 0.92 (І, 9У-7.4 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 363.

Приклад 35 6-Аміно-9-(2-метил-4-піридил)метилі|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н са зи

М і М нМ-5 М жк

М шу

Стадія 1: Одержання 2-метилпіридин-4-карбонітрилу

Ї

5 -

М

ЗБа

Суміш 2-хлорпіридин-4-карбонітрилу (30,0 г, 216.0 моль), АІМез (11 мл, 220 ммоль, 2 М в толуолі) і РД(РРз)4 (2,3 г, 2,0 ммоль) в діоксані (400 мл) нагрівали до 130 "С протягом 10 г в атмосфері Мг. Суміш охолоджували до КТ, потім наливали в льодяну воду (1000 мл), екстрагували ЕІЮАс. Об'єднаний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією з елюцією ПЕ/ЕЮАсС (2/1) з одержанням 2-метилпіридин-4-карбонітрилу (сполука З5а) у вигляді жовтих кристалів. (5,2 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) бмлн/": 8.68 (а, 9У-5.0 Гц, 1Н), 7.39 (5, 1Н), 7.33 (й, 9У-5.0 Гц, 1Н), 2.63 (5, ЗН). МС спост. ПЕРУ) (МАН): 119.

Стадія 2: Одержання (2-метил-4-піридил)метанаміну

НьМ й

М

З35Б

До розчину 2-метилпіридин-4-карбонітрилу (1,6 г, 13 ммоль, сполука З5а) в Меон (30 мл) і

МНз/Меон (20 мл, 7 М) додавали Мі Ренея (2,0 г) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі, і сосуд знову два рази наповнювали Не. Суміш перемішували в атмосфері Не (50 рві (344,74 КПа)) при 40 "С протягом 12 г. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат в вакуумі з одержанням (2-метил-4-піридил)метанаміну ((1,6 г, сполука 355) у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 8.41 (9-5.0 Гц, 1Н), 7.12-7.04 (т, 2Н), 3.86 (5, 2Н), 2.54 (5, ЗН). МС спост. ЕР) (МАН): 123.

Стадія 3: Одержання б-хлор-М-(2-метил-4-піридил)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-аміну (о

Фа хи чн -е

І

Мі

З5с

Сполуку З35с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (2-метил-4-піридил)метиламіну (сполука 3560) замість (2-хлорфеніл)метанаміну. 6-

Хлор-М-(2-метил-4-піридил)метил/|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (4,3 г, сполука

З5с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--НУ: 354.

Стадія 4: Одержання б-хлор-М4-(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4,5-діаміну

СІ фа Но соч он -

І

М. М зза

Сполуку 350 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-(2-метил-4-піридил)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука З35с) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). 6б-Хлор-М-4-(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діамін (2,0 г, сполука 354) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР)

КМ--Н)У: 324.

Стадія 5: Одержання б-хлор-9-(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8- ону

СІ Н

М М до ва:: М М

АК

М

ШО

З5е

Сполуку ЗБбБе було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М4-(2-метил-4-піридил)метилі|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 354) замість б-хлор-М-4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-К(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (2,5 г, сполука З5е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 350.

Стадія 6: Одержання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-9-(2-метил-4-піридил)метил|)-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Н

М | - в) 7

М ше

ЗБ

Сполуку 351 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(2-метил-4-піридил)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука З5є) замість 6- хлор-9-(2-метил-4-піридил)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 6-М4-

Метоксифеніл)метиламіно|-9-(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-в8-он (3,3 г, сполука 351) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (М--НУ: 450.

Стадія 7: Одержання б-аміно-9-(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8- ону мно

Н ми у (в) коле М

ХХ

М ше 359

Сполуку 359 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 56-((4-метоксифеніл)метиламіно|-9-(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону (сполука 351) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). 6-Аміно-9-(2-метил-4-піридил)метил|)-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (сполука 359) було одержано у вигляді білої твердої речовини.

МС спост. ЕР») (МАН): 331.

Стадія 8: Одержання б-аміно-9-(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8- ону

МН»

Ма М

АТО мак а; и" ох її їх

З5п

Сполуку 35 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія б в результаті використання б-аміно-9-(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 359) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15є). 6-

Аміно-9-(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (180 мг, сполука 35П) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (М.Н): 347.

Стадія 9: Одержання б-аміно-9-К(2-метил-4-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н- пурин-8-ону

МН»

Н саке 9 и

М о М нМ-5 М

ЖЕ

М шН- 35

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-(2-метил-4-піридил)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8- ону (сполука 35п) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 151). 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((2,4-дифторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он (21 мг, прикладом 35) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.68 (бБг. 5., 1Н), 7.56 (ї, 9У-8.0 Гц, 1Н), 7.40 (а, 9У-8.0 Гц, 1Н), 7.24-7.14 (т, 1Н), 7.01 (ру. 5.,2Н), 4.98 (5, 2Н), 4.05 (5, 1Н), 3.32-3.24 (т, 2Н),2.45 (в, ЗН), 1.71-1.52 (т, 2Н), 0.90 (І, 9У-8.0 Гу,

ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): зб2.

Приклад 36 6-Аміно-9-|((З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н

М е 5 ра | й й М , СІ 36

СІ гра лк МН

СІ

Зба

Сполуку Зба було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (З3-хлор-4-метил-феніл)уметиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. б-Хлор-М- ((З-хлор-4-метил-феніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (5,0 г, сполука Зба) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М.--Н)У: 387.

Стадія (2: Одержання б-хлор-М4-|(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-

піримідин-4,5-діаміну

СІ аа мн о 36р

Сполуку 360 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука Зба) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил/|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4-аміну (сполука 15а). 6-Хлор-М4-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4,5-діамін (4,0 г, сполука 365) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР»)

КМ--Н)У: 357.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-|(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-ону

СІ

М

М рф о мода та й

Збс

Сполуку З3бс було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М4-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (сполука 36Б) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8- он (сполука Збс) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М.--Н) У: 383.

Стадія 4: Одержання 9-|((З-хлор-4-метил-феніл)метил)|-6-((4-метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

М

Мч

А -о зба

Сполуку 364 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука Збс) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 9-(З-Хлор-4-метил-феніл)метил/|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (4,0 г, сполука 36ба) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 484.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-ону

Мне Н

М

Фі о вата сі

Збе

Сполуку Збе було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 9-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-6-(4-метоксифеніл)метиламіно |-2- пропілсульфаніл-7/Н-пурин-8-ону (сполука зба) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-|(4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону. 6-Аміно-9-((З-хлор-4-метил- феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (230 мг, сполука Збе) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 364.

Стадія 6: Одержання б-аміно-9-|(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин- 8-ону

МН. н

М в мо вав сі и о - збі

Сполуку З36ї було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання б-аміно-9-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука Збе) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15е). 6-

Аміно-9-|(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (155 мг, сполука 36) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР") (М--НУ: 380.

Стадія 7: Одержання б-аміно-9-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н- пурин-8-ону

Мне

Н

М ; 5 ре | й р М ї СІ 36

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин- 8-ону (155 мг, сполука З6ї) замість 6б-аміно-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин- 8-ону (сполука 151). 6-Аміно-9-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н- пурин-8-он (34 мг, приклад 36) було одержано у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-дв) бГ млн": 7.39 (5, 1Н), 7.31 (а, 9У-8.0 Гц, 1Н), 7.20 (а, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.03 (г. 5., 2Н), 4.93 (в, 2Н), 4.02 (5, 1Н), 3.30-3.27 (т, 2Н), 1.72-1.54 (т, 2Н), 0.91 (Ії, 9-8.0 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 395.

Приклад 37 6-Аміно-9-(4-метилсульфонілфеніл)метилі|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

МН й

М о, ту )-о нМ- Тим / є У "то (,; 37

Стадія 1: Одержання б-хлор-М-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-аміну

СІ лев ИН с, 37а оо

Сполуку 37а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (4-метилсульфонілфеніл)метиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. б6-Хлор-М- (4-метилсульфонілфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (3,6 г, сполука

З7а) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 417.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-((4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл- піримідин-4,5-діаміну

СІ бр а МН (І Х и 3Ть оо

Сполуку 370 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 37а) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил/|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин- 4-аміну (сполука 15а). 6-Хлор-М4-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл- піримідин-4,5-діамін (3,2 г, сполука 376) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М.Н): 387.

Стадія 3: Одержання б-хлор-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н- пурин-8-ону

СІ

М

Фе о ма: / ах о о, 37с

Сполуку 37с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М4-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (сполука 375) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-

діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-он (2,0 г, сполука 37с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР")

КМ-А-Н)У: 413.

Стадія 4: Одержання 6-((4-метоксифеніл)метиламіно|-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ о

М У- о /

У

(в) з7а

Сполуку 374 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 37с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 6-(4-Метоксифеніл)метиламіно|-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (2,2 г, сполука 374) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 514.

Стадія 5: Одержання б-аміно-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н- пурин-8-ону

МН» Н савом

А зшити М

І її о о,

З7е

Сполуку 37е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-9-(4-метилсульфонілфеніл)метилі-2- пропілсульфаніл-7/Н-пурин-8-ону (сполука зба) замість 9-(2-хлорфеніл)метил|-6-|(4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону. 6-Аміно-9-((4- метилсульфонілфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,2 г, сполука 37е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 394.

Стадія 6: Одержання б-аміно-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7 Н- пурин-8-ону

МНЬ Н са

А во: а

Ії т) -У / ро

Ф) за

Сполуку 374 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія б в результаті використання б-аміно-9-((4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 37е) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15е). 6-Аміно-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфініл- 7Н-пурин-8-он (200 мг, сполука 37) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 410.

Зо Стадія 7: Одержання б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((2,4-дифторфеніл)метил|-7Н- пурин-8-ону

МН й

Ме о, ве -о

НМА ТММ

/ й ск

Пх Ге! о, 37

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання б-аміно-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-пропілсульфініл- 7Н- пурин-8-ону (сполука 371) замість 6б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-8- ону (сполука 150). 6-Аміно-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н- пурин-8-он (17 мг, прикладом 37) було одержано у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-дв) б млн": 7.89 (а, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.57 (й, 9-8.0 Гц, 2Н), 7.11 (Бг. 5., 2Н), 5.08 (5, 2Н), 4.07 (5, 1Н), 3.34-3.28 (т, 2Н), 3.18 (в, ЗН), 1.65-1.57 (т, 2Н), 0.89 (І, 9У-8.0 Гу, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 425.

Приклад 38

Метил-4-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|бензоат

Мне

М

Гей (Ф) о, ХА | и нм-З? М й Око (е) 38

Стадія 1: Одержання метил-4-|(б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- іл)аміно|метил|бензоату (о

М

Фі І ре ват мо

Зва о

Сполуку З8ва було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання метил-4-(амінометил)бензоату замість (2-хлорфеніл)метиламіну. Метил-4-|(6- хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-іл)аміно|метил|бензоат (сполука Зва) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 397.

Стадія 2: Одержання метил-4-|(б-хлор-5-метил-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- іл)аміно|метил|бензоату

СІ

А в аа мо і) звЬ й.

Сполуку 380 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання метил-4-|((б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-іл)яуаміно|метил|бензоату (сполука Зва) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну (сполука 15а). Метил-4-|(б-хлор-5-метил-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- іл)аміно|метил|бензоат (сполука 385) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 366.

Стадія З: Одержання метил-4-((б-хлор-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9- іл)уметил|бензоату

СІ

Н са

А Ду со 87 тм М / ша. о з8с

Сполуку З38с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання метил-4-|(б-хлор-5-метил-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-іл)яуаміно|метил|бензоату (сполука 38р) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 1565). Метил-4-(б-хлор-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-ілуметил|бензоат (сполука 38с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (М--НУ: 39.

Стадія 4: Одержання метил-4-((6-К(К4-метоксифеніл)метиламіно|-8-оксо-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-9-іл|метил|бензоату

МНРМВ

Н

7 | о

У о зва

Сполуку 384 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання метил-4-((б-хлор-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-ілуметил|бензоату (сполука 38с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). Метил-4-((6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9- іл|метилІбензоат (сполука 38а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ІЕРУ (М--НУ: 494.

Стадія 5: Одержання метил-4-((б-аміно-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-

іл)уметил|бензоату

МН»

Н

М ;

А | й

Що в7 тим і и о

Зве

Сполуку З8е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 5 в результаті використання метил-4-((6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9- іл|метил|бензоату (сполука зва) замість 9-К2-хлорфеніл)метилі-6-((4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 154). Метил-4-(б-аміно- 8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-іл)уметил|бензоат (сполука Зве) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М.Н): 374.

Стадія 6: Одержання метил-4-((б-аміно-8-оксо-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-9- ілуметил|бензоату

МН» н

ММ

А жо во: та

ЩІ о) -У о

Зв

Сполуку 381 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання метил-4-((б-аміно-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-9-ілуметилі|бензоату (сполука Зве) замість б-аміно-9-К2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-ону (сполука 15е). Метил-4-|(6- аміно-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-9-іл)уметил|бензоат (сполука 381) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 390.

Стадія 7: Одержання /метил-4-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9- іл|Іметил|бензоату

МН

Н са о, ре | /-о нмМ-З М М й З 38 о

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання метил-4-((6б-аміно-8-оксо-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-9- ілуметил|бензоату (сполука 381) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл- 7 Н- пурин-8-ону. Метил-4-(б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|бензоат (127 мг, приклад 38) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц ДМСО- дв) б млн": 10.75 (Брг. 5., 1Н), 7.92 (й, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.45 (а, 9У-8.0 Гц, 2Н), 6.99 (Бк. 5., 2Н), 5.05 (5, 2Н), 4.00 (5, 1Н), 3.84 (5, ЗН), 3.32-3.27 (т, 2Н), 1.64-1.56 (т, 2Н), 0.68 (І, 9У-8.0 Гц, ЗН). МС спост.

(ЕР) (МАН): 405.

Приклад 39 4А-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іліметил|бензойна кислота

Мне

Н сао о, Д | -о нм он 39

До розчину метил-4-(б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|бензоату (70 мг, сполука 38) в ТГФ/МеОнН (2/1, об./об., З мл) додавали водний розчин ГІОН (0,34 мл, 0,34 ммоль, 1М) і перемішували суміш при 25 "С протягом З г. Потім реакційну суміш підкислювали додаванням 1 н. НСІ. Утворену тверду речовину збирали фільтруванням і очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 4-|((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9- іл|метил|бензойної кислоти (38 мг, приклад 39). "Н ЯМР (400 МГц ДМСО-адв) б млн": 10.76 (Бг. 5., 1Н), 7.69 (а, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.41 (а, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.03 (бБг. 5., 2Н), 5.04 (5, 2Н), 4.05 (5, 1Н), 3.32- 3.27 (т, 2Н), 1.63-1.55 (т, 2Н), 0.88 (І, У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 391.

Приклад 40

А-((6-Аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|-М-(2-метоксіетил)бензамід

Мне

Н

Ма о, ре | /-о

НмаЗ М М Н / й Оу е,; 40

До розчину 4-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|Іметил|бензойної кислоти (100 мг, сполука 39), НАТИ (146 мг, 0,38 ммоль) і безводного ОІРЕА (89 мкл, 0,51 ммоль) в безводному ДМФ (5 мл) додавали 2-метоксієтанамін (44 мкл, 0,51 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом ночі, а потім випарювали в вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 4-|((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9- іл|метил/)|-М-(2-метоксіетил)бензаміду (18 мг, приклад 40) у вигляді білої твердої речовини. "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.59 (5, 1Н), 8.44-8.61 (т, 1Н), 7.80 (а, 9-7.50 Гц, 2Н), 7.40 (а, 97.49 Гц, 2Н), 6.98 (бБг. 5., 2Н), 5.01 (5, 2Н), 4.04 (Буг. 5., 1Н), 3.38-3.44 (т, 4Н), 3.29-3.30 (т, 2Н), 3.25 (5, ЗН), 1.58-1.66 (т, 2Н), 0.91 (І, 9У-7.53 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 448

Приклад 41 6-Аміно-9-((4-(піперидин-1-карбоніл)феніл|метилі|-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-8-он

МН»

Н

Ма

Ж ре | /-0 ми че М нМм-З М с в) 41

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 40 в результаті використання піперидину замість 2-метоксіетанаміну. 6-Аміно-9-((4-(піперидин-1- карбоніл)/феніл|метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (6,5 мг, приклад 41) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.80 (в, 1Н), 7.31-7.39 (т, 4Н), 7.04 (Брі. 5., 2Н), 5.00 (в, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.55 (рг. 5., 2Н), 3.26-3.39 (т, 4Н), 1.43-1.68 (т, 8Н), 0.93 (Її, 9У-7.40 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 458.

Приклад 42 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(4-(піролідин-1-карбоніл)/феніл|метил|-7Н-пурин-8-он

МНЬь

Н са о, Д | ж-о нм-З М М СУ г) 42

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 40 в результаті використання піролідину замість 2-метоксіеєтанаміну. 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-((4- (піролідин-1-карбоніл)феніл|метил|-7Н-пурин-8-он (8,0 мг, приклад 42) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.60 (5, 1Н), 7.48 (а, 9-7.31 Гу, 2Н), 7.37 (а, У-8.03 Гц, 2Н), 6.99 (Буг. 5., 2Н), 5.00 (5, 2Н), 4.10 (5, 1Н), 3.40-3.46 (т, 2Н), 3.31-3.34 (т, 4Н), 1.62-1.67 (т, АН), 1.62-1.67 (т, 2Н), 0.91 (ї, 9У-7.40 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 444

Приклад 43 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(піримідин-5-ілметил)-7Н-пурин-8-он

МН»

Н са о Х | /- нм-З М М щі 43

Стадія 1: Одержання б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-М-(піримідин-5-ілметил)піримідин-4- аміну

СІ три - коле МН іє чо в 4За

Сполуку 43а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання 4,6-дихлор-5-нітро-2-(пропілтіо)упіримідину замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-

Хлор-5-нітро-2-(пропілтіо)-М-(піримідин-5-ілметил)-піримідин-4-амін (4,0 г, сполука 4За) було одержано у вигляді світло-жовтого масла. МС спост. ЕР») (МАН): 341.

Стадія 2: Одержання б-хлор-2-пропілсульфаніл-М4-(піримідин-5-ілметил)піримідин-4,5- діаміну

СІ ер ре мак сих я 43Ь М

Сполуку 430 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-5-нітро-2-(пропілтіо)-М-(піримідин-5-ілметил)піримідин-4-аміну (сполука 4За) замість б-хлор-М-К(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 15а). 6б-Хлор-2-пропілсульфаніл-Ма4-(піримідин-5-ілметил)піримідин-4,5-діамін (1,0 г, сполука 435) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 311.

Стадія 3: Одержання б-хлор-2-пропілсульфаніл-9-(піримідин-5-ілметил)-7Н-пурин-8-ону

СІ

М

АД з М М

М с

М

43с

Сполуку 43с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-2-пропілсульфаніл-М4-(піримідин-5-ілметил)піримідин-4,5-діаміну (сполука 435) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 6-Хлор-2-пропілсульфаніл-9-(піримідин-5-ілметил)-7Н-пурин-8-он (0,5 г, сполука 43с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 337.

Стадія 4: Одержання 6-|(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-9-(піримідин-5- ілметил)-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Н

М х ре й вах: М М

М о

М аза

Сполуку 4340 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-2-пропілсульфаніл-9-(піримідин-5-ілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 43с) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 6-(4-

Метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-9-(піримідин-5-ілметил)-7/Н-пурин-8-он (300 мг, сполука 434) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 438.

Стадія 5: Одержання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфініл-9-(піримідин-5- ілметил)-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Н са

А уо

П Її М ; )

М

4Зе

Сполуку 43е було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія б в результаті використання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-9-(піримідин-5-ілметил)-7Н- пурин-8-ону (сполука 434) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-ону (сполука 15є). 6-(4-Метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфініл-9-(піримідин-5-ілметил)- 7Н-пурин-8-он (280 мг, сполука 43е) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 454.

Стадія 6: Одержання б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(піримідин-5-ілметил)-7Н-пурин-8- ону

Мне

Н са о, д | -о нм-З М М й щ щі 43

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфініл-9-(піримідин-5- ілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 43еє) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метилі|-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 151). 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(піримідин-5- ілметил)-7Н-пурин-8-он (70 мг, приклад 43) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б млн": 9.13 (в, 1 Н), 8.83 (5, 2 Н), 7.07 (рг. 5., 2 Н), 5.04 (5, 2 Н), 4.08 (в, 1 Н), 3.27-3.34 (т, 2 Н), 1.50-1.69 (т, 2 Н), 0.92 (Ії, 9-7.2 Гц, З Н). МС спост. ЕР) (МАН): 349.

Приклад 44 6-Аміно-9-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил)|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

Н са о, ХХ | /- нм-о М М й щ прах 44

Стадія 1: Одержання М, М-(2-П-(диметиламіно)метиліден|Іпропан-1,3-диилиден|біс(М- метилметанаміній) біс(тетрафторборат) з хх м - | ВЕ,

ЗМ

ВЕ; а4д4а

До охолодженого ДМФ (400 мл) в круглодонній колбі додавали РОСІ»з (165,5 г) при -10 "С.

Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З г. До цієї реакційної суміші додавали 2- бромоцтову кислоту (50 г, 360 ммоль) при 0 "С. Одержану в результаті реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 г, потім ДМФ видаляли в вакуумі. Темно-червоний залишок охолоджували до кімнатної температури і додавали до залишку тетрафторборат натрію (100 г, 911 ммоль). Після охолодження реакційної суміші в льодяній бані одержали М, М'- (2-П-(диметиламіно)метиліден|Іпропан-1,З-дііліден|біс(М-метилметанаміній) біс(тетрафторборат) (120 г, сполука 44а) шляхом фільтрування у вигляді коричневої твердої речовини і використовували в натупній стадії без очищення.

Стадія 2: Одержання 2-метилпіримідин-5-карбальдегід (0) й

Х а аль

До суміші М, М'-(2-(1-(диметиламіно)метиліденІпропан-1,3-диилиденібіс(М-метилметанаміній) біс(тетрафторборат) (70 г, 196 ммоль, сполука 44а) і ацетамідину НСІ (37 г, 392 ммоль) в

Месм/нго (400 мл, об./06.-1/1) додавали Маон (120 г, 3,0 ммоль) при 15 "С, і одержану в результаті реакційну суміш перемішували при 15"С протягом 16 г. Реакційну суміш нейтралізували до рН 6-7 АсОнН, три рази екстрагували етилацетатом (100 мл). Відділений органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.

Залишок очищали колоночною хроматографією з одержанням 2-метилпіримідин-5-карбальдегід (10 г, сполука 44Б) у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 3: Одержання (2-метилпіримідин-5-іл)уметанолу он

Х

- дас

До суміші 2-метилпіримідин-5-карбальдегіду (8 г, 66 ммоль, сполука 445) в Меон (100 мл) додавали МаВнНа (7,5 г, 197 ммоль) при 0"С, і одержану в результаті реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом З г. Потім реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (30 мл), три рази екстрагували етилацетатом (20 мл). Відділений органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією з одержанням (2-метилпіримідин-5-іл)уметанолу (10 г, сполука 44с) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 4: Одержання 5-(азидометил)-2-метилпіримідину

М те

М - Мз дда

До суміші (2-метилпіримідин-5-іл)метанолу (4,1 г, 33 ммоль, сполука 44с) в суміші СНСІз (40 мл) і толуолу (40 мл) додавали ОРРА (27 г, 83 ммоль) і ОВИ (25 г, 164 ммоль) при 0"С і перемішували при 15 "С протягом 16 г. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (100 мл) і промивали водою (50 мл). Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією з одержанням неочищеного 5-(азидометил)-2-метилпіримідину (2,8 г, сполука 444) у вигляді легкого масла.

Стадія 5: Одержання (2-метилпіримідин-5-іл)уметанаміну

М те

ТЯ м но 4де

Суміш 5-(азидометил)-2-метилпіримідину (2,8 г, 18,8 ммоль, сполука 444) і Ра/С (500 мг") в

Меон (100 мл) перемішували в атмосфері Не при тиску 1 атм. при 15 "С протягом 1 години.

Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат в вакуумі з одержанням (2- метилпіримідин-5-іл)уметанаміну (1,8 г, 78 95 сполука 44еє) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 6: 6б-Хлор-М4-((2-метилпіримідин-5-іл)уметил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- амін (о

М о соч М зем

Н | АЖ -

М

4ді

Сполуку 44ї було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (2-метилпіримідин-5-іл)уметанаміну (сполука 44е) замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-Хлор-Ма-

К2-метилпіримідин-5-іл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін (2,8 г, сполука 441) було одержано у вигляді світло-жовтого масла. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 355.

Зо Стадія 7: Одержання б-хлор-М4-(2-метилпіримідин-5-іл)уметилі|-2-пропілсульфаніл- піримідин-4,5-діаміну

СІ

Мне

М"

А 2 ма М

Но || я щ -

М

449

Сполуку 449 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання б-хлор-М4-(2-метилпіримідин-5-іл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (сполука 441) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-аміну (сполука 15а). 6-Хлор-М4-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил|-2-пропілсульфаніл- піримідин-4,5-діамін (2,1 г, сполука 449) було одержано і використано в наступній стадії без додаткового очищення. МС спост. ПЕР) (МАН): 325.

Стадія 8: Одержання б-хлор-9-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин- 8-ону

СІ

М

(в) ра 7 М

М

0-0

М дап

Сполуку 44пй було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М4-(2-метилпіримідин-5-іл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (сполука 449) замість б-хлор-М4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (сполука 155). 6б-Хлор-9-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8- он (1,8 г, сполука 44п) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ПЕР)

КМ-А-Н)У: 351.

Стадія 9: Одержання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-9-(2-метилпіримідин-5-іл)метил)-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Н

М х ре | й о: М М

ЇЙ М ж

М

Аді

Сполуку 44їі було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 441) замість б-хлор-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15с). 6-(4-

Метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-9-(піримідин-5-ілметил)-7/Н-пурин-8-он (500 мг, сполука 44ї) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--НУ: 452.

Стадія 10: Одержання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-9-(2-метилпіримідин-5-іл)метил)-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону

МНРМВ

Н

Ма

АДут п Її М є; У.

М

4ді

Сполуку 44) було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 6 в результаті використання 6-К4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-9-(піримідин-5-ілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 43ї) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

Зо (сполука 156). 6-(4-Метоксифеніл)метиламіно|-9-(2-метилпіримідин-5-ілуметил|-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (420 мг, сполука 44Її) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 468.

Стадія 11: Одержання б-аміно-9-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил|-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7Н-пурин-8-ону

Мн

Н са

А о во: м М

ЛУ М о Мн -У.

М

44

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-9-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил|-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 44)) замість б-аміно-9-К2-хлорфеніл)метил|-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 151). 6-Аміно-9-(2-метилпіримідин-5-іл)уметил|)|-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (16,5 мг, приклад 44) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 8.71 (в, 2 Н), 6.98 (5, 2 Н), 4.99 (5,2 Н), 4.10 (5, 1 Н), 3.35 (т, 2 Н), 2.59 (5, З Н), 1.65-1.62 (т, 2Н), 0.95-0.91 (Ї, 9У-7.2 Гц, З Н). МС спост. (ЕР) (МАН): 363.

Приклад 46

М-К(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-л"-сульфаніліден|Іпентанамід

МН;

М

- 0 р | М ри ХХ

М о 46

До розчину 6б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (70 мг, 0,21 ммоль, сполука 4) в піридині (2 мл) додавали ангідрид валеріанової кислоти (41 мг, 0,22 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при КТ протягом б г. Після завершення реакції розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням М-(6б-аміно-9- бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-л--сульфаніліден|іпентанаміду (13,7 мг, приклад 46).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 7.29-7.32 (т, 5Н), 7.19 (рг. 5., 2Н), 4.90 (т, 2Н), 3.48-3.50 (т, 2Н), 2.17 (І, У-7.2Н2, 2Н), 1.50-1.70 (т, 2Н), 1.39-1.47 (т, 2Н), 1.61-1.76 (т, 1Н), 1.47-1.59 (т, 1Н), 0.89 (ї, 9У-7.40Н7, ЗН), 0.80 (І, У-7.39 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 431.

Приклад 47

М-Д((б-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-7Н-пурин-2-іл|-оксо-пропіл-л"- сульфаніліден|ацетамід

Мне

Н са о | - о

Тв М М реа хх

М о- СІ 47

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 46 в результаті використання оцтового ангідриду і б-аміно-9-(4-хлорбензилметил)-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н- пурин-8-ону (сполука 9) замість ангідриду валеріанової кислоти і б-аміно-9-бензил-2-

(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (приклад 4). М-((6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо- 7Н-пурин-2-іл|-оксо-пропіл-Л"-сульфаніліденіацетамід (2 мг, приклад 47) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б млн": 7.31-7.40 (т, 4Н), 7.29 (Бі. 5., 2Н), 4.95 (5, 2Н), 3.42-3.57 (т, 2Н), 1.90 (5, ЗН), 1.61-1.76 (т, 1Н), 1.47-1.59 (т, 1Н), 0.89 (ї, у-7.40 Гц, ЗН). МС спост. ПЕР) (МАН): 423.

Приклад 48

М-(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-метил-оксо-А"-сульфаніліденіацетамід

Мне

Н

М | 5 9 М ри й й -

Са тв М у /7о -3 ав

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 46 в результаті використання оцтового ангідриду замість ангідриду валеріанової кислоти. М-((б-аміно-9-бензил- 8-оксо-7Н-пурин-2-іл)у-метил-оксо-Х"-сульфаніліден|ацетамід (44 мг, приклад 48) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.80 (г. 5., 1Н), 7.26- 7.36 (т, 5Н), 7.18 (Бг. 5., 2Н), 4.96 (5, 2Н), 3.39 (5, ЗН), 1.91 (5, ЗН). МС спост. ЕР») (М--НУ: 361.

Приклад 49

А-І((6-Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-Х"-сульфаніліден|аміно|-4-оксо- бутанова кислота

МН»

Н

Ма о | - о

Тв Б М ря хх

М

) о 49 но

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 46 в результаті використання ангідриду янтарної кислоти замість ангідриду валеріанової кислоти. 4-|(6-Аміно-9- (4-хлорфеніл)метилі|-8-оксо-7Н-пурин-2-іл|-оксо-пропіл-Х"-сульфаніліден|аміно|-4-оксо-бутанова кислота (500 мг, приклад 49) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-йв) б млн": 7.31-7.41 (т, 5Н), 7.21 (рг. 5., 2Н), 4.88-5.00 (т, 2Н), 3.40-3.64 (т, 2Н), 2.41- 2.46 (т, 2Н), 2.30-2.36 (т, 2Н), 1.56-1.66 (т, 2Н), 0.89 (І, 9У-7.4 Гц, ЗН). МС спост. ЕР») (МАН): 481.

В результаті розділення сполуки прикладу 49 хіральною ВЕРХ одержали приклад 49-А (швидка елюція, 105 мг) і приклад 49-В (повільна елюція, 106,1 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 95 (0,05 96 ДЕА)У/СО» на колонці СпігаІРак ІС-3).

Приклад 49-А: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 7.40 (т, 2Н), 7.27-7.30 (т, 5Н), 4.95 (в, 2Н), 3.44-3.55 (т, 2Н), 2.42-2.45 (т, 2Н), 2.28-2.32 (т, 2Н), 1.55-1.69 (т, 2Н), 0.87-0.910.87 (ї, 9У-7.8 Гц, ЗН). МС спост. ПЕРУ) (М--НУ: 481

Приклад 49-В: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 7.46 (в, 2Н), 7.26-7.32 (т, 5Н), 4.95 (в, 2Н), 3.48-3.53 (т, 2Н), 2.42-2.45 (т, 2Н), 2.28-2.31 (т, 2Н), 1.55-1.69 (т, 2Н), 0.87-0.90 (І, 9У-7.8

Гц, ЗН). МС спост. ПЕР) (МАНІ: 481

Приклад 50

Етил-4-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-Л"-сульфаніліден|аміно|-4-оксо-

бутаноат

Шш-- о (о; мно

У р

М

М | -ео о но М

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 46 в результаті використання етил-4-хлор-4-оксо-бутаноату замість ангідриду валеріанової кислоти. М-((6- Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-Х"-сульфаніліден|бензамід (30 мг, приклад 50) було одержано у вигляді білої твердої речовини.

В результаті розділення сполуки прикладу 50 хіральною ВЕРХ одержали приклад 50-А (швидка елюція, 11 мг) і приклад 50-В (повільна елюція, 12 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 Фо (0,05 906 ДЕА)У/СО» на колонці СпігаїРак 00-3)

Приклад 50-А: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 7.28-7.35 (т, 5Н), 7.22 (Бг. 5., 2Н), 4.94 (5, 2Н), 3.98-4.03 (т, 2Н), 3.48-3.51 (т, 2Н), 2.33-2.40 (т, 4Н), 1.55-1.69 (т, 2Н), 1.14 (1, 9-7.2 Гу,

ЗН), 0.90 (1, 9У-7.6 Гц, ЗН). МС спост. ПЕРУ (МАН: 475.

Приклад 50-В: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) бмлн": 7.28-7.35 (т, 5Н), 7.22 (Бг. 5., 2Н), 4.94 (5, 2Н), 3.98-4.03 (т, 2Н), 3.48-3.51 (т, 2Н), 2.33-2.40 (т, 4Н), 1.55-1.69 (т, 2Н), 1.14 (1, 9-7.2 Гу,

ЗН), 0.90 (1, 9У-7.6 Гц, ЗН). МС спост. ПЕР») (МАН: 475.

Приклад 51

М-К(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-Л"-сульфаніліден|бензамід мно р ей

М | -о х о ще МТМ

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 46 в результаті використання бензоїлбензоату замість ангідриду валеріанової кислоти. М-|((6-Аміно-9-бензил-8- оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксо-пропіл-Л--сульфаніліденібензамід (220 мг, приклад 51) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.77 (рг.5., 1Н), 8.08-7.89 (т, 2Н), 7.61-7.41 (т, ЗН), 7.31-7.07 (т, 7Н), 4.88 (й, 9-3.68 Гц, 2Н), 3.72-3.56 (т, 2Н), 1.84-1.61 (т, 2Н), 0.97 (І, 9У-7.8 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 451.

В результаті розділення сполуки прикладу 51 хіральною ВЕРХ одержали приклад 51-А (швидка елюція, 50 мг) і приклад 51-В (повільна елюція, 50,5 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 95 (0,05 96 ДЕАУСО: на колонці СпігаїРак 00-35)

Приклад 51-А: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.77 (бБг. 5., 1Н), 7.89-8.08 (т, 2Н), 7.41- 7.81 (т, ЗН), 7.07-7.31 (т, 7Н), 4.88 (а, 9У-3.8 Гц, 2Н), 3.56-3.72 (т, 2Н), 1.61-1.84 (т, 2Н), 0.97 (ї, 9У-7.8 Гц, ЗН). МС спост. ПЕР») (М-А-НУ: 451.

Приклад 51-В: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.78 (рг. 5., 1Н), 7.94-8.05 (т, 2Н), 7.42- 7.62 (т, ЗН), 7.07-7.31 (т, 7Н), 4.88 (а, 9У-3.8 Гц, 2Н), 3.60-3.73 (т, 2Н), 1.61-1.90 (т, 2Н), 0.97 (ї, у-7.8 Гц, ЗН). МС спост. ЕР») (М--НУ: 451.

Приклад 52 9-Бензил-6-(етиламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он ще

М

М о жо 87 ММ ав

МН - 52

Стадія 1: Одержання М-бензил-б-хлор-5-нітро-2-(пропілтіо)дпіримідин-4-аміну

СІ г

Н

52а

Сполуку 52а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання бензиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. М-Бензил-б-хлор-5-нітро-2- (пропілтіо)упіримідин-4-амін (35 г, сполука 52а) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 339.

Стадія 2: Одержання М4-бензил-6-хлор-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну

СІ

Н

526

Сполуку 520 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання М-бензил-б-хлор-5-нітро-2-(пропілтіо)упіримідин-4-аміну (сполука 52а) замість 6- хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 15а). Ма- бензил-б-хлор-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діамін (28,0 г, сполука 525) було одержано у вигляді коричневої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (МАН): 309.

Стадія 3: Одержання 9-бензил-6-хлор-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

СІ

Н

Ми

Ж о ит КИМ 52с

Сполуку 52с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання М4-бензил-б-хлор-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 525) замість б-хлор-М-4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 9-

Бензил-б-хлор-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (24,0 г, сполука 52с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 395.

Стадія 4: Одержання 9-бензил-6-(етиламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

Сн

Н ру в) колтчвК М 52а

До розчину 9-бензил-б-хлор-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (2,3 г, 6,9 ммоль, сполука 52с) в п-»ВиОН (8 мл) додавали ЕІМН»:НСІ (1,7 г, 20,6 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (5,4 г, 41,4 ммоль). Реакційну посудину герметично закривали і нагрівали в мікрохвильовій печі при 130 "С протягом 2 г. Розчинник видаляли в вакуумі. Залишок суспендували в ЕОАс (20 мл), промивали два рази водою (15 мл) і соляним розчином (30 мл). Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням 9- бензил-6-(етиламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (1,2 г, сполука 524) у вигляді світло- жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М.Н): 344

Стадія 5: Одержання 9-бензил-6-(етиламіно)-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону

Ін

Н і- (Ф) кол М и" (Ф) - 52е

До розчину 9-бензил-6-(етиламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (682 мг, 2,0 ммоль, сполука 514) в ТГФ (8 мл) додавали т-СРВА (415 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0"С в атмосфері М». Після додавання суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хв до утворення прозорого розчину. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину Маг25Оз (5 мл), два рази екстрагували Іі-РГОН/ДХМ (20 мл, об./06.-1/3). Відділений органічний шар висушували над Ма?»25О4 і оконцентрували з одержанням 9-бензил-6-(етиламіно)-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (580 мг, сполука 52е) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

МС спост. ПЕР») (МАН): 360.

Стадія 6: Одержання 9-бензил-6-(етиламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону ще

М

МУ

З ДА До 87 ММ рив

Мн 52

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання 9-бензил-6-(етиламіно)-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (280 мг, сполука 52є) замість 6б-аміно-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15). 9-Бензил-6-(етиламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (94 мг, приклад 52) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4дв) б млн": 10.65 (в, 1Н), 7.50-7. 22 (т, 5Н), 7.14-6.97 (т, 1Н), 4.97 (в, 2Н), 4.07 (5, 1Н), 3.58-3.44 (т, 2Н), 3.36-3.28 (т, 2Н), 1.78-1.54 (т, 2Н), 1.21 (І, Ю-7.2 Гу, ЗН), 0.93 (І, 9-7.2 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАНІ: 375.

Приклад 53

Зо 6-(Етиламіно)-9-(6б-метил-З-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

І

М ех

М Ж -о "в 4 М ри хх Шу

МН

ХМ

М

Стадія 1: Одержання 6б-(етиламіно)-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл- 7 Н- пурин-8-ону

Ін

Н тро о) ол я -3.

М

5За

Сполуку 53а було одержано за аналогією з прикладом 52, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(6б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука

З4е) замість 9-бензил-6-хлор-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 52с). 6-(Етиламіно)-9-

Кб-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (810 мг, сполука 5За) було одержано у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАНІ: 359.

Стадія 2: Одержання 6-(етиламіно)-9-(б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфініл-7 Н- пурин-8-ону

Ін

М

Фе о вав а; о -3.

М

530

Сполуку 530 було одержано за аналогією з прикладом 52, стадія 5 в результаті використання б-хлор-9-(6б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 5За) замість 9-бензил-б6-хлор-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 524). 6-(Етиламіно)-9-

Кб-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8Я-он (380 мг, сполука 530) було одержано у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАНІ: 375.

Стадія 3: Одержання 6-(етиламіно)-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7Н-пурин-8-ону ще

М с о Джо

ЗОМ М

МН Ше и

М

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання 6-(етиламіно)-9-(б-метил-З-піридил)метил|-2-пропілсульфініл- 7Н- пурин-8-ону (280 мг, сполука 535) замість б-аміно-9-К(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл- 7Н- пурин-8-ону (сполука 151). 6-"Етиламіно)-9-((б-метил-З-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7Н-пурин-8-он (78 мг, приклад 53) було одержано у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.56 (5, 1Н), 8.47 (в, 1Н), 7.62-7.64 (ай, 9У-8.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.20-7.22 (а, 9-8.0 Гу, 1Н), 7.00 (т, 1Н), 4.95 (5, 2Н), 4.21 (5, 1Н), 3.50-3.45 (т, 2Н), 3.39-3.35 (т, 2Н), 2.42 (5, ЗН), 1.61-1.71 (т, 2Н), 1.18-1.21 (1, 9Ю-7.2 Гц, ЗН), 0.95-0.95 (Її, 9-7.2 Гц, ЗН). МС спост. ЕР») (МАН): 390.

Приклад 54 9-К(4-Хлорфеніл)метил)|-6-(етиламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он щи

М

ПЧ

(о;

А рах м

МН

СІ

Стадія 1: Одержання б-хлор-М-|((4-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4- аміну

СІ ки аа М

Н

СІ

Зла

Сполуку 54а було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 1 в результаті використання (4-хлорфеніл)уметиламіну замість (2-хлорфеніл)метиламіну. 6-Хлор-М-|(4- хлорфеніл)метил|-о-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-амін, (11 г, сполука 54а) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР) (МАН): 373.

Стадія 2: Одержання б-хлор-М4-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діаміну (Фі

МН ма М

Н

СІ

5аЬ

Сполуку 540 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 2 в результаті використання /М-4-хлорбензил-б-хлор-5-нітро-2-(пропілтіо)упіримідин-4-аміну (сполука 54а) замість б-хлор-М-(2-хлорфеніл)метил|-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполука 15а).. 6-Хлор-М4-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діамін (4,8 г, сполука 545) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 343.

Стадія 3: Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

(Фі

М

;Фе -о вод та -3,

Бас

Сполуку 54с було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія З в результаті використання б-хлор-М4-((4-хлорфеніл)метилі|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 54р) замість б-хлор-М-4-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполука 155). 6-Хлор-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (4,5 г, сполука 54с) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 369.

Стадія 4: Одержання 9-((4-хлорфеніл)метил|-6-(етиламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8- ону що

Н р о олчв нм

Ка зла

Сполуку 544 було одержано за аналогією з прикладом 52, стадія 4 в результаті використання б-хлор-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 54с) замість 9-бензил-6-хлор-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 526). 9-(4-

Хлорфеніл)метил|-6-(етиламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (400 мг, сполука 544) було одержано у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--НУ: 378.

Стадія 5: Одержання 9-(4-хлорфеніл)метил|-6-(етиламіно)-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8- ону ще

Н р (Ф); ее " (в)

СІ

54е

Сполуку 54е було одержано за аналогією з прикладом 52, стадія 5 в результаті використання 9-((4-хлорфеніл)метил)|-6-(етиламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 544) замість 9-бензил-б-хлор-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 5249). 9-(4-

Хлорфеніл)метил|-6-(етиламіно)-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (300 мг, сполука 54е) було одержано у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 394.

Стадія 6: Одержання 9-(4-хлорфеніл)метил|-6-(етиламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н- пурин-8-ону ще

Н

ММ о Джо 57 мМ аа

СІ

54

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання 9-(4-хлорфеніл)метил)|-6-(етиламіно)-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8- ону (сполука 54е) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15е). 9-(4-Хлорфеніл)метил|-6-(етиламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (86 мг, приклад 54) було одержано у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) бмлн": 10.50 (5, 1Н), 7.31-7.42 (т, ЗН), 6.97 (Її, 9-5.4 Гц, 1Н), 4.96 (5, 2Н), 4.18 (5, 1Н), 3.42-3.59 (т, 2Н), 3.30-3.39 (т, 2Н), 1.54-1.76 (т, 2Н), 1.15-1.28 (т, ЗН), 0.86-0.99 (т, ЗН). МС спост. ПЕР») (МАН): 409.

Приклад 55 9-Бензил-6б-(пропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он йо

М

М нят 57 М ри М -3 (о) 55

Стадія 1: Одержання 9-бензил-6-(пропіламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону й

М

АТ

55а

Сполуку 55а було одержано за аналогією з прикладом 52, стадія 4 в результаті використання пропан-1-аміну замість ЕІМНег НОСІ. 9-Бензил-6-(пропіламіно)-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-он (820 мг, сполука 55а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 358.

Стадія 2: Одержання 9-бензил-6-(пропіламіно)-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону йо

Фе

М о в | 7 рик -3 в) 556

Сполуку 550 було одержано за аналогією з прикладом 52, стадія 5 в результаті використання 9-бензил-6-(пропіламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 55а) замість 9-бензил-6-(етиламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 524). 9-Бензил-6б- (пропіламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (400 мг, сполука 555) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М.Н): 374.

Стадія 3: Одержання 9-бензил-6-(пропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону йо

М

М ни рах, КЕ хх ше в 55

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання 9-бензил-6-(пропіламіно)-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 55р) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 150). 9-

Бензил-6-(пропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (113,5 мг, приклад 55) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4дв) б млн": 10.67 (в, 1Н), 7.45-7.19 (т, 5Н), 7.16-7.01 (т, 1Н), 4.97 (5, 2Н), 4.17 (5, 1Н), 3.52-3.40 (т, 2Н), 3.36-3.28 (т, 2Н), 1.81-1.44 (т, 4Н), 1.06-0.79 (т, 6Н). МС спост. (ЕР) (МАН): 389.

Приклад 56 9-Бензил-6-(ізопропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Хе

Фа

М

НМ | ї-о х хи М му

Її су 56

Стадія 1: Одержання 9-бензил-6-(зопропіламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

ХА

М

Мт в)

АД г су 5ба

Сполуку 5ба було одержано за аналогією з прикладом 52, стадія 4 в результаті використання пропан-2-аміну замість ЕН»: НОСІ. 9-Бензил-6-(ізопропіламіно)-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,5 г, сполука 5ба) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 358.

Стадія 2: Одержання 9-бензил-6-(зопропіламіно)-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону

Ху

М

Гей (о) р

У му о) 565

Сполуку 560 було одержано за аналогією з прикладом 52, стадія 5 в результаті використання 9-бензил-6-(ізопропіламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 5ба) замість 9-бензил-6-(етиламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 524). 9-Бензил-6- (ізопропіламіно)-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (1,35 г, сполука 560) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 373.

Стадія 3. Одержання 9-бензил-6-(зопропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7Н-пурин-8-ону

Ху ва

Гей нм | з-о ху М

У

56

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання 9-бензил-6-(ізопропіламіно)-2г-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 56р) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 150). 9-

Бензил-6-(ізопропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (100 мг, приклад 56) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.45 (ру. 5., 1Н), 7.47-7.21 (т, 5Н), 6.93-6.80 (т, 1Н), 4.95 (5, 2Н), 4.26-4.17 (т, 1Н), 4.14 (5, 1Н), 3.38-3.37 (т, 2Н), 1.65-1.55 (т, 2Н), 1.23 (ай, 9У-6.4, 2.1 Гу, 6Н), 0.92 (І, 9У-8.0 Гц, ЗН). МС спост. (ЕР) (М.Н): 389.

Приклад 57 9-Бензил-6-(циклопропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

"МН

Фа

М нм | -о ль М хх 7 З 57

Стадія 1: Одержання 9-бензил-6-(циклопропіламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону "МН

Н

М М

А )-о г М 57а

Сполуку 57а було одержано за аналогією з прикладом 52, стадія 4 в результаті використання циклопропанаміну замість ЕМН2НСїЇ. /9-Бензил-6-(циклопропіламіно)-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (1,35 г, сполука 57а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 356.

Стадія 2: Одержання 9-бензил-6-(циклопропіламіно)-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-8-ону "Мн

Н

Ма ре )-о в7отМм М

Му щ З 570

Сполуку 570 було одержано за аналогією з прикладом 52, стадія 5 в результаті використання 9-бензил-6-(циклопропіламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону замість 9- бензил-6-(етиламіно)-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (524). 9-Бензил-6-(циклопропіламіно)- 2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (1,35 г, сполука 575) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (МН): 372

Стадія 3: Одержання 9-бензил-6-(циклопропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону

"МН р

М

НМ | -о х ху М

М

ЩІ і 57

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання /9-бензил-6-(циклопропіламіно)-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-8-ону (сполука 570) замість б-аміно-9-К2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 151). 9-Бензил-6-(циклопропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (30,5 мг, приклад 57) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б млн": 7.40-7.57 (т, 1Н), 7.28-7.34 (т, 5Н),4.97 (в, 2Н), 4.12 (в, 1Н), 3.38-3.40 (т, 2Н), 1.65-1.70 (т, 2Н), 0.94 (Її, 9-8.0 Гц, ЗН), 0.80-0.81 (т, 2Н), 0.52-0.59 (т, 2Н). МС спост. (ЕР) (МАННУ: 387.

Приклад 58

М-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-2-пропіл- пентанамід

Ба

М

(о; 9, ро о- реа му М

МН сі 58

Стадія 1: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7 Н-пурин-6-іл)|-2- пропіл-пентанаміду

Ба

Н

М | У (в) -0 5ва

У віалу для мікрохвильової печі ємністю 50 мл додавали 6б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2- пропілсульфаніл-7Н-8-он (2,2 г, 6,29 ммоль, сполука 9с), 2-пропілпентановий ангідрид (17 г, 62,9 ммоль) і сірчану кислоту (308 мг, 3,14 ммоль). Віалу герметично закривали і нагрівали в мікрохвильовій печі при 70 "С протягом 10 хв. Потім реакційну суміш розбавляли НО (50 мл) і нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагували ДХМ. Органічний шар висушували над Маг50О» і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-

хроматографією (силікагель, 40 г, 100 96 ДХМ) з одержанням М-(9-(4-хлорфеніл)метил|)|-8-оксо- 2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-ілІ|І-2-пропіл-пентанаміду (2,9 г, сполука 58а) у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 476.

Стадія 2: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфініл- 7Н-пурин-б-іл|-2- пропіл-пентанаміду

Н

М М ре | -о води М 5

СІ

586

Сполуку 580 було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія б в результаті використання ІМ-(9-К4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|-2-пропіл- пентанаміду (2,9 г, сполука 5в8а) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл- 7 Н- пурин-8-ону (сполука 15е). М-І9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл|-2- пропіл-пентанамід (2,8 г, сполука 580) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 492.

Стадія 3: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6- іл|-2-пропіл-пентанаміду

М

М о, ЖД | Но ра ох,

МН

Хе з8

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 15, стадія 7 в результаті використання М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл|-2- пропіл-пентанаміду (сполука 585) замість б-аміно-9-(2-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл- 7 Н- пурин-8-ону (сполука 150). М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин- б-іл|-2-пропіл-пентанамід (21 мг, приклад 58) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 11.15 (5, 1Н), 10.45 (рг. 5, 1Н), 7.39 (з, АН), 5.04 (5, 2Н), 4.27 (5, 1Н), 3.37-3.44 (т, 2Н), 2.68-2.73 (т, 1Н), 1.56-1.65 (т, 4Н), 1.24-1.42 (т, 6Н), 0.90 (І, 9-8 Гц,

ЗН), 0.88 (І, 9-8 Гц, 6Н). МС спост. (ЕР) (МАН): 507.

Приклад 59

М-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|Іацетамід

(в) р

М с о, д | -о лм

ТТ

МН

-3, 59

Стадія 1: Одержання /М-(9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6- іл|дцетаміду (в) ре

М

Ге (о)

Ко тр М -3,

Ба

Сполуку 59а було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 1 в результаті використання ацетилацетату замість 2-пропілпентанового ангідриду. М-(9-(4-хлорфеніл)метил|- 8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-ілІіацетамід (300 мг, сполука 59а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 392.

Стадія 2: Одержання /- М-(9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6- іл|Ідцетаміду в) річн

М

М о, А | ї-о -3, 596

Сполуку 5906 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 2 в результаті використання М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іліацетаміду (300 мг, 0,76 ммоль, сполука 59а) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфаніл- 7 Н- пурин-6-іл|-2-пропіл-пентанаміду (сполука 5ва). ІМ-(9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-6б-іліацетамід (260 мг, сполука 595) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 408.

Стадія 3: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6- іл|дцетаміду

(в)

Ж

М

Ге о -о х чо 877 ТМ рай ах

Мн (ФІ 59

Сполуку 59 було одержано за аналогією з прикладом 50, стадія З в результаті використання

М-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-б-іл)фїіацетаміду (250 мг, 0,61 ммоль, сполука 595) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-б-іл|- 2-пропіл-пентанаміду (сполука 585). М-(93-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7Н-пурин-6-іл|іацетамід (47 мг, приклад 59) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 11.04 (рг. 5, 1Н), 10.34 (5, 1Н), 7.40 (5, АН), 5.03 (в, 2Н), 4.29 (в, 1Н), 3.37-3.44 (т, 2Н), 2.16 (в5, ЗН), 1.60-1.66 (т, 2Н), 0.91 (1, 9-8 Гу, ЗН). МС спост. (ІЕР»)

КМ--Н)У: 423.

Приклад 60

М-(З-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-б-іл|пентанамід у.

М

Ге; 5 ДС - ра ЧИ, -3

МН

60

Стадія 1: Одержання М-(9-бензил-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл)упентанаміду у.

М

Га

АД ра ми, х й бба

Сполуку бба було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 1 в результаті використання пентаноїлпентаноату (ТСІ, номер за каталогом: МО006-25МІ)) і б6-аміно-9-бензил-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (приклад 50) замість 2-пропілпентанового ангідриду і б-аміно- 9-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 9с). М-(9-бензил-8-оксо-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл)упентанамід (320 мг, сполука бба) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ПЕР) (МАН): 400.

Стадія 2: Одержання М-(9-бензил-8-оксо-2-пропілсульфініл-7 Н-пурин-б6-ілупентанаміду

Бе

М

М о, А | ї-о ра уми у й 60Б

Сполуку 600 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 2 в результаті використання М-(9-бензил-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-б-ілупентанаміду (310 мг, 0,77 ммоль, сполука бба) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6- іл|-2-пропіл-пентанаміду (сполука 58а). /М-(9-бензил-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6- іл)упентанамід (276 мг, сполука 605) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (ДМААН)Я: 416.

Стадія З: Одержання М-(9З-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7Н-пурин-6- іл|Інентанаміду у.

М

5 Ат

У а рай акт ше; 60

Сполуку 60 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія З в результаті використання

М-(9-бензил-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл)упентанаміду (200 мг, 0,48 ммоль, сполука (2109) замість ІМ-(9-К4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-б-іл|-2-пропіл- пентанаміду (сполука 586). М-(9З-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-6- іл|пентанамід (28 мг, приклад 60) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.98 (в, 1Н), 7.27-7.39 (т, 5Н), 5.04 (5, 2Н), 4.27 (Бг. 5., 1Н), 3.24-3.44 (т, 2Н), 2.46 (І, 9-8.0 Гц, 2Н), 1.58-1.71 (т, 4Н), 1.32-1.37 (т, 2Н),0.90-0.93 (т, 6Н). МС спост. ПЕР»)

КМ-А-Н)У: 431.

Приклад 61

М-(9-К4-хлорфеніл)метилі|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-2-етил-бутанамід т,

М

Ге

А

877 М ре Кі

МН

-, 61

Стадія 1: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7 Н-пурин-6-іл)|-2-

етил-бутанаміду т.

М

Дуо р М х -3, б1а

Сполуку б1а було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 1 в результаті використання 2-етилбутаноїл-2-етилбутаноату замість 2-пропілпентанового ангідриду. М-(9-((4- хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6б-іл|-2-етил-бутанамід (150 мг, сполука 61а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР) (М--НУ: 448.

Стадія 2: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфініл- 7Н-пурин-б-іл|-2- етил-бутанаміду т.

М

К- ре )-о х чо нин м К -3,. 616

Сполуку 610 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 2 в результаті використання М-(9-К(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|-2-етил- бутанаміду (136 мг, 0,30 ммоль, сполука б1а) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|-2-пропіл-пентанаміду (сполука 58ва). М-(9-(4-хлорфеніл)метилі|- 8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-б-іл|-2-етил-бутанамід (126 мг, сполука 616) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 464.

Стадія 3: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6- іл|---етил-бутанаміду у.

М

Пт о, А | ї-о ж а) рих

МН

-53, 61

Сполуку 61 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія З в результаті використання

М-(3-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6б-іл|-2-етил-бутанаміду (200 мг, 0,43 ммоль, сполука 615) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин- б-іл|-а-пропіл-пентанаміду (сполука 586). ІМ-(9-К4-хлорфеніл)метил|)|-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6б-іл|-2-етил-бутанамід (39 мг, приклад 61) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б млн": 11.15 (рг. 5., 1Н), 10.50 (рг. 5., 1Н), 7.36-7.41 (т, 4Н), 5.05 (в, 2Н), 4.22-4.36 (т, 1Н), 3.29-3.40 (т, 2Н), 2.67 (а, 9-1.68 Гу, 1Н), 1.43-1.69 (т, 4Н), 1.15-1.38 (т, 2Н), 0.86-0.94 (т, 9Н). МС спост. (ЕР) (МАН): 479.

Приклад 62

М-(3-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-3-метил-бутанамід ви

МН

М а, ІФ хто 87 тм М ра хх

МН

-3, 62

Стадія 1: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7 Н-пурин-6-іл|-3- метил-бутанаміду 7.

МН

М

Фе до ра уми, ї -3, 62а

Сполуку 6б2а було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 1 в результаті використання 2-метилбутаноїл-2-метилбутаноату (УК, номер за каталогом: |20-038361-259) замість 2-пропілпентанового ангідриду. М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл- 7 Н- пурин-6-іл|--А2-метил-бутанамід (390 мг, сполука б2а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 434.

Стадія 2: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфініл- 7Н-пурин-б-іл|-3- метил-бутанаміду

З.

МН

Ге а Фе ро ра у, ї 625

Сполуку 620 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 2 в результаті використання ІМ-(9-К4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|-2-метил- бутанаміду (390 мг, 0,90 ммоль, сполука б2а) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|-2-пропіл-пентанаміду (сполука 58ва). М-(9-(4-хлорфеніл)метилі|-

8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-б-іл|-2-метил-бутанамід (390 мг, сполука 625) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 450.

Стадія 3: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6- іл|- 3-метил-бутанаміду в

МН

Га в)

Ку Фах чт М

МН сі

Б 62

Приклад 62 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія З в результаті використання

М-(3-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл|-2-метил-бутанаміду (390 мг, 0,87 ммоль, сполука 625) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин- б-іл|-а-пропіл-пентанаміду (сполука 585). ІМ-(І9-К(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6б-іл|-2-метил-бутанамід (89 мг, приклад 62) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) бмлн": 11.07 (Бг. в5., 1Н), 10.58 (рг. 5., 1Н), 7.36-7.43 (т, 4Н), 5.05 (в, 2Н), 4.29 (5, 1Н), 3.30-3.37 (т, 2Н), 2.36 (а, 9У-7.0 Гц, 2Н), 2.05- 2.19 (т, 1Н), 1.63 (5хі, У-7.6 Гц, 2Н), 0.89-0.99 (т, 9Н). МС спост. ПЕР") (М.Н): 465.

Приклад 63

М-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6б-іл|-2-метил- пентанамід і)

МН

Н

4 | ря () золчвоу М мн о СІ 63

Стадія 1: Одержання 2-метилпентаноїл-2-метилпентаноату в) о злу бЗа

В тригорловій колбі ємністю 250 мл 2-метилпентанову кислоту (116 г, 99,9 ммоль), ди-трет- бутилдикарбонат (10,9 г, 49,9 ммоль) і хлорид магнію (951 мг, 9,99 ммоль) розчиняли в ТГФ (100 мл) з одержанням безбарвного розчину. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 20 г.

Реакційну суміш наливали в НО (100 мл) і три рази екстрагували ЕІЮАс (50 мл). Органічний шар висушували над М95О4 і концентрували у вакуумі з одержанням 2-метилпентаноїл-2- метилпентаноату (19 г, сполука бЗа) у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували в наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 2: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7 Н-пурин-6-іл)|-2- метил-пентанаміду в)

МН

М

Ге

А )-о мох: М М -3, 63Б

Сполуку 630 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 1 в результаті використання 2-метилпентаноїл-2-метилпентаноату (сполука 63Б) замість 2-пропіллплентанового ангідриду. ІМ-(9-К4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|-2-метил- пентанамід (330 мг, сполука 635) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 448.

Стадія 3: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфініл- 7Н-пурин-б-іл|-2- метил-пентанаміду о

Мн тр

Мт

Ї -о

І

(в)

СІ

63с

Сполуку бЗс було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 2 в результаті використання ІМ-(9-К4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|-2-метил- пентанаміду (сполука 63рБ) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфаніл- 7 Н- пурин-6-іл|-2-пропіл-пентанаміду (сполука 5ва). ІМ-(9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-6б-іл|-2-метил-пентанамід (250 мг, сполука 63Зс) у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 464.

Стадія 4: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6- іл|-2-метил-пентанаміду (9)

МН

Фа

Га (о) холчвоу й тн о СІ 63

Приклад 63 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія З в результаті використання

М-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл|-2-метил-пентанаміду (250 мг, 0,87 ммоль, сполука 63Зс) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин- б-іл|-а-пропіл-пентанаміду (сполука 585). ІМ-(І9-К(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6б-іл|-2-метил-пентанамід (122 мг, приклад 63) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн: 11.1 (5, 1Н), 10.6 (в, 1Н), 7.40 (т, 4Н), 5.05 (5, 2Н), 4.30 (5, 1Н),3.32-3.42 (т, 2Н), 2.68-2.82 (т, 1Н), 1.54-1.74 (т, 2Н), 1.23-1.43 (т, 4Н), 1.13 (а, 9-8.0 Гц, ЗН), 0.91 (Ії, 9У-7.2 Гц, 6Н). МС спост. ПЕР) (МАН): 479.

Приклад 64

М-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-2,2-диметил- пропанамід (е)

МН ва

М

(в) чі мн о СІ 64

Стадія 1: Одержання М-(9-К(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|- 2,2-диметил-пропанаміду (в)

МН

Н

М | ре о) -, бла

Сполуку 64а було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 1 в результаті використання 2,2-диметилпропаноїл-2,2-диметилпропаноату (ТСІ, номер за каталогом: Р1414- 25МІ) замість 2-пропілпентанового ангідриду. ІМ-(9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|-2,2-диметил-пропанамід (400 мг, сполука б4а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)Я: 434.

Стадія 2: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-б6-іл|-2,2- диметил-пропанаміду 1)

МН н па | М - о оче М

ЩІ сі 64р

Сполуку 640 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 2 в результаті використання /М-(9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|-2,2-диметил- пропанаміду (сполука б4а) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфаніл- 7 Н- пурин-6-іл|-2-пропіл-пентанаміду (сполука 5ва). ІМ-(9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл|-2,2-диметил-пропанамід (250 мг, сполука 64Б5) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 450.

Стадія 3: Одержання М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6- іл|--,2-диметил-пропанаміду (64)

(в)

МН тр

М - о)

ПП емн о) (7 64

Приклад 64 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія З в результаті використання

М-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл|-2,2-диметил-пропанаміду (сполука 64р) замість М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл|-2- пропіл-пентанаміду (сполука 585). М-(9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7Н-пурин-6-іл|-2,2-диметил-пропанамід (33.5 мг, приклад 64) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.96 (5, 1Н), 10.60 (5, 1Н), 7.41 (т, 4Н), 5.06 (5, 2Н), 4.31 (5, 1Н), 3.35-3.47 (т, 2Н), 1.57-1.65 (т, 2Н), 1.26 (т, 9Н, 0.91 (ї, 9У-8.0 Гц, ЗН).

МС спост. ПЕР) (МАН): 465.

Приклад 65

М-(З-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-б-іл|-2-пропіл-пентанамід

Ба

Н санях

А о ж-о вва.

ІП МН в) 65

Стадія 1: Одержання /М-(9-бензил-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6б-іл)-2-пропіл- пентанаміду (65а)

Ба

Н са

А уто б5за

Сполуку ббБа було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 1 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 4а) замість б-аміно- 9-бензил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 9с). М-(9-бензил-8-оксо-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл)-2-пропіл-пентанамід (500 мг, сполука б5а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ЕР») (М--Н)Я: 442.

Стадія 2: Одержання // М-(9-бензил-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6б-іл)-2-пропіл- пентанаміду

Ба

Н са

А Ду мож: М М

І -3 65Б

Сполуку 650 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія 2 в результаті використання М-(9-бензил-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6б-іл)-2-пропіл-пентанаміду (сполука бба) замість М-(І9-К4-хлорфеніл)метил)|-8-оксо-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-6-іл|-2- пропіл-пентанаміду (сполука 50а). М-(9-бензил-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл)-2- пропіл-пентанамід (400 мг, сполука 656) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 458.

Стадія 3: Одержання М-(9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7Н-пурин-6-іл|-2-пропіл- пентанаміду

Ба

Н са

А умо мн о) 65

Приклад 65 було одержано за аналогією з прикладом 58, стадія З в результаті використання

М-(9-бензил-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл)-2-пропіл-пентанаміду (сполука 6560) замість

М-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-6-іл|-2-пропіл-пентанаміду (сполука 580). М-(9У-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-6-іл|-2-пропіл-пентанамід (25 мг, приклад 65) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б млн": 11.15 (Бу. 5., 1Н), 10.45 (ре. 5., 1Н), 7.27-7.39 (т, 5Н), 5.06 (в, 2Н), 4.29 (5, 1Н), 3.31- 3.37 (т, 2Н), 2.61-2.87 (т, 1Н), 1.50-1.75 (т, 4Н), 1.23-1.43 (т, 6Н), 0.81-0.97 (т, 9Н). МС спост. (ЕР) (МАН): 473.

Приклад 66

Іб-Аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)-8-оксо-пурин-7-іл|іметилацетат

У-- мно то а (в) | й-о

НМ А вм М); 66

До розчину 6б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (300 мг, 0,94 ммоль, приклад 1) в ДМФ (5 мл) додавали Ман (41 мг, 0,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв, потім додавали хлорметилацетат (123 мг, 1,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 0,5 г, потім гасили нас. МНАСІ і концентрували у вакуумі.

Залишок очищали препаративною ВЕРХ З одержанням Іб-аміно-9-бензил-2- (метилсульфонімідоїл)-8-оксо-пурин-7-іл|метилацетату (8,3 мг, приклад 6б) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б млн": 7.48-7.35 (т, 2Н), 7.33-7.26 (т, ЗН), 6.01 (5, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 3.35-3.33 (т, ЗН), 2.11 (5, ЗН). МС спост. ЕР») (МАНІ: 391.

Приклад 67

Іб-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-іл|метилацетат й

Мне то

Ма 5 А му с М

В М

МН

67

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 66 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (приклад 4) замість 6- аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (приклад 1). (|6б-Аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-8-іл| М-етил-М-метил-карбамат (15 мг, приклад 67) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б млн": 7.45-7.43 (т, 2Н), 7.35-7.28 (т, ЗН), 6.01 (в, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 3.55-3.44 (т, 2Н), 2.12 (в, ЗН), 1.81-1.74 (т, 2Н), 1.02 (Її, 9-72

Гу, ЗН). МС спост. ПЕР) (МАН): 419.

Приклад 68

І6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-іл|метил-2,2-диметилпропаноат

ЖК

Мне то са

А /-о ве: М М

М

НМ, -3 68

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 66 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-Я-ону (приклад 4) і хлорметил-2,2-диметилпропаноату замість б-аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)- 7 Н- пурин-8-ону (приклад 1) і хлорметилацетату. І6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-7-іл|метил-2,2-диметилпропаноат (15,8 мг, приклад 68) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б млн": 7.48-7.50 (т, 2Н), 7.31-7.36 (т, ЗН), 6.01 (5, 2Н), 5.95 (в, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 3.58-3.44 (т, 2Н), 1.85-1.94 (т, 2Н), 1.24 (5, 9Н), 1.07 (ї, 9-72 Гу, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 461.

Приклад 69 1-(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-іл|стилацетат 5

МН» -9

М те (в) о, Где -

В а: рих

Мн

Стадія 1: Одержання 1-хлоретилацетату бу -9

СІ

В колбу, що містить свіжовисушений 2пСі» в каталітичній кількості (680 мг, 5 ммоль) в атмосфері азоту додавали ацетилхлорид (3,9 г, 50 ммоль) і охолоджували суміш до -5 70 - - 10"С. Додавали по краплях ацетальдегід (2,4 г, 55 ммоль) і перемішували одержану в результаті реакційну суміш при 22-33 "С протягом 1 г. Суміш концентрували у вакуумі з одержанням 1-хлоретилацетату, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 2: Одержання 1-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- іл|стилацетату

Мне -9

М

() о, Фе

В, М

МН

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 66 в результаті використання б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (прикладом 4) і 1- хлоретилацетату замість 6-аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (приклад 1) 5 і хлорметилацетату. 1-(І6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-іл|єстилацетат (9,3 мг, приклад 69) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б млн: 7.44-7.30 (т, 5Н), 7.05-7.03 (т, 1Н), 5.12 (в, 2Н), 3.33 (Бг. 5., 2Н), 2.14 (5, ЗН), 1.74 (т, 2Н), 1.72 (а, 9-6.8 Гц, ЗН), 1.04-1.00 (т, ЗН). МС спост. (ЕР) (МАН): 433.

Приклад 70 6-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он

Мне

М

І х

К- АЖ о се а; ож

Мн

СІ

70

Стадія 1: Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-етилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону

Мне

М

А ж-о ав: М М 7ба

Сполуку 7ба було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання йодетану і 6б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 95) замість метилиодиду і б-аміно-З-фенілметил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 15). 6-Аміно-9-((4- хлорфеніл)метил|-2-етилсульфаніл-7Н-пурин-8-он (2.59, сполука 7б0а) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (М--Н)У: 336.

Стадія 2: Одержання 6б-аміно-9-(4-хлорбензил)-2-етилсульфініл-7Н-пурин-8-ону

Мне со ай

Ї х-о ря М

П

(Ф); -., 7оь

Сполуку 706 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил|-2-етилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 7ба) замість б-аміно-

9-бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-(4-хлорбензил)-2- етилсульфініл-7Н-пурин-8-он (1,94 г, сполука 706) було одержано у вигляді білої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 352.

Стадія 3: Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метилі|-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону мно

М

М о, Где -о 87 ММ зи

Сі 5 70

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-9-(4-хлорбензил)-2-етилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 705) замість б-аміно-9-бензил-2-(2-метилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-Аміно-9-((4- хлорфеніл)метил|-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (217 мг, приклад 70) було одержано у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.61 (в, 1 Н), 7.42-7.35 (т, 4 Н), 6.98 (5, 2 Н), 4.96 (в, 2 Н), 4.05 (в, 1 Н), 3.42-3.37 (т, 2 Н), 1.16 (Ї, У-7.4 Гц, З Н). МС спост. (ЕР) (МАН): 367.

В результаті розділення сполуки прикладу 70 хіральною ВЕРХ одержали приклад 70-А (швидка елюція, 31,8 мг) і приклад 70-В (повільна елюція, 10 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 95 (0,05 96 ДЕА/СО») на колонці СпігаІРак ІС-3)

Приклад 70-А: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.76 (5, 1 Н), 7.45-7.33 (т, 4 Н), 7.01 (5, 2 Н), 4.96 (5, 2 Н), 4.03 (в, 1 Н), 3.40-3.34 (т, 2 Н), 1.17 (1, 9ю-7.4 Гц, З Н). МС спост. (ЕР)

КМ-.-Н)У: 367.

Приклад 70-В: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн": 10.70 (5, 1 Н), 7.46-7.28 (т, 4 Н), 7.01 (5, 202 Н), 4.96 (5, 2 Н), 4.03 (65, 1 Н), 3.44-3.36 (т, 2 Н), 1.17 (1, 9У-7.4 Гц, З Н). МС спост. (ЕР)

КМ-.-Н)У: 367.

Приклад 71 6-Аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-он чно

М

К; Фе -о 587 см М ее

МН -. 71

Стадія 1: Одержання 4-аміно-2-оксо-3-(пара-толілметил)-1Н-імідазол-5-карбонітрилу

Ма Н

ЖЕ ! уко

М

7а

Сполуку 71а було одержано за аналогією з прикладом 9, стадія 1 в результаті використання пара-толілметанаміну замість 4-хлорфенілметиламіну. 4-Аміно-2-оксо-3-(пара-толілметил)-1 Н- імідазол-5-карбонітрил (26,6 г, сполука 71а) було одержано у вигляді сірої твердої речовини і

Зо використано безпосередньо в наступній стадії без додаткового очищення. МС спост. (ЕР)

КМ-Н): 229.

Стадія 2: Одержання б-аміно-9-(пара-толілметил)-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону

Мн

Га (Ф)

ДО небом М ть

Сполуку 716 було одержано за аналогією з прикладом 9, стадія 2 в результаті використання ої 4-аміно-2-оксо-3-(пара-толілметил)-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполука 71а) замість 4-аміно- 3-(4-хлорфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-о-карбонітрилу (сполука Уа). 6-Аміно-9-(пара- толілметил)-2-сульфаніл- 7Н-пурин-8-он (20,0 г, сполука 715) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 288.

Стадія 3: Одержання б-аміно-2-етилсульфаніл-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону мно р

М У- о 71с

Сполуку 71с було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання б-аміно-9-(пара-толілметил)-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 715) і йодетану замість 6- аміно-9-бензил-2-етилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 2а) і метилйодиду. б6-Аміно-2- етилсульфаніл-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-он (13 г, сполука 71с) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 316.

Стадія 4: Одержання б-аміно-2-етилсульфініл-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону мно о ай

Ї х-о ро " (о) --. та

Сполуку 71а було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-2-етилсульфаніл-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 71с) замість б-аміно-9- бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-2-етилсульфініл-9-(пара- толілметил)-7Н-пурин-8-он (3,5 г, сполука 714) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 332.

Стадія 5: Одержання 6б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону

Мне.

М

К; А І -о см М:

Зши КУ

МН -- 71

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання 6б-аміно-2-етилсульфініл-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполука 714) замість б-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-Аміно-2- (етилсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-он (530 мг, приклад 71) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4ав) б млн: 10.53 (в, 1 Н), 7.24 (й, 3-8.03 Гу, 2 Н), 7.13 (а, 9У-8.03 Гц, 2 Н), 6.94 (Буг. 5., 2 Н), 4.91 (5, 2 Н), 4.03 (5, 1 Н), 3.36-3.41 (т, 2

Н), 2.26 (5, З Н), 1.18 (І, 2-7.28 Гц, З Н). МС спост. ЕР») (МАНІ: 347.

В результаті розділення сполуки прикладу 71 хіральною ВЕРХ одержали приклад 71-А (швидка елюція, 56,8 мг) і приклад 71-В (повільна елюція, 56,7 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 95 (0,05 96 ДЕА)У/СО» на колонці СпігаІРак АО-3)

Приклад 71-А: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.52 (Бг. 5., 1 Н), 7.24 (а, 9-8.0 Гц, 2 Н), 7.13 (а, 9-7.9 Гц, 2 Н), 6.94 (брг. 5., 2 Н), 4.91 (5,2 Н), 4.02 (5, 1 Н), 3.43-3.33 (т, 2 Н), 2.26 (5, З Н), 1.18 0, 9-73 Гу, З Н). МС спост. (ЕР (МАН: 347.

Приклад 71-В: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.52 (Бг. 5., 1 Н), 7.24 (а, 9-8.0 Гц, 2 Н), 7.13 (а, 9-8.0 Гц, 2 Н), 6.94 (бБг. 5., 2 Н), 4.91 (5, 2 Н) 4.02 (5, 1 Н), 3.42-3.33 (т, 2 Н), 2.26 (5, З Н), 1.18 (1, 0-7.3 Гу, З Н). МС спост. ПЕР») (МАН): 347.

Приклад 72 6-Аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-((4-фторфеніл)метилі|-7Н-пурин-8-он

МН й

М о, Где -о си

ЗИ У

МН

Е

72

Стадія 1: Одержання 4-аміно-3-(4-фторфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу

Н

Ма

ХЕ М

М

НОМ - )-Е 72а

Сполуку 72а було одержано за аналогією з прикладом 9, стадія 1 в результаті використання (4-фторфеніл)метиламіну замість 4-хлорфенілметиламіну. 4-Аміно-3-(4-фторфеніл)метил|)-2- оксо-1Н-імідазол-о-карбонітрил (48 г, сполука 72а) було одержано у вигляді світло-жовтої твердої речовини і використано безпосередньо в наступній стадії без додаткового очищення.

МС спост. ПЕР) (МАННУ: 233.

Стадія 2: Одержання б-аміно-9-(4-фторфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону

Мн

МЕ

(в)

Ко нем М ох 7265

Сполуку 726 було одержано за аналогією з прикладом 9, стадія 2 в результаті використання 4-аміно-3-К4-фторфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполука 72а) замість 4- аміно-3-(4-хлорфеніл)метилі|-2-оксо-1Н-імідазол-о-карбонітрилу (сполука а). 6-Аміно-9-(4- фторфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-он (32,0 г, сполука 725) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МАН): 292.

Стадія 3: Одержання б-аміно-2-етилсульфаніл-9-(4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-ону

Мн» тр

МЕ о реч о. 72с

Сполуку 72с було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія З в результаті використання б-аміно-9-К4-фторфеніл)метил|-2-сульфаніл- 7Н-пурин-8-ону (сполука 726) і йодетану замість 6- аміно-9-бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8д-ону (сполука 15) і метилйодиду. 6-Аміно-2- етилсульфаніл-9-(4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он (5,6 г, сполука 72с) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. (ЕР) (МН): 320.

Стадія 4: Одержання б-аміно-2-етилсульфініл-9-(4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-ону

МН»

Н тру. ро М 1-5

Е т72а

Сполуку 724 було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 4 в результаті використання б-аміно-2-етилсульфаніл-9-((4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-ону (сполука 72с) замість б-аміно- 9-бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-2-етилсульфініл-9-((4- фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он (4,8 г, сполука 724) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. МС спост. ПЕР») (МАН): 332.

Стадія 5: Одержання б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-((4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8- ону

Мне

М й о, А | У- о

ЕЕ М гу

МН

-, 72

Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 1, стадія 5 в результаті використання б-аміно-2-етилсульфініл-9-((4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-ону (сполука 72а) замість б6-аміно-9-бензил-2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполука 14). 6-Аміно- 2-(етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил|-/Н-пурин-8д-он (2,9 г, приклад 72) було одержано у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.57 (ру. 5., 1

Н), 7.40 (да, 2-8.5, 5.5 Гц, 2 Н), 7.16 (І, 9У-8.9 Гц, 2 Н), 6.97 (бБг. 5., 2 Н), 4.94 (5,2 Н), 4.07 (5,1 Н), 3.43-3.36 (т, 2 Н), 1.17 (І, 9-74 Гц, З Н). МС спост. (ЕР) (М.Н): 351.

В результаті розділення сполуки прикладу 72 хіральною ВЕРХ одержали приклад 72-А (швидка елюція, 85,4 мг) і приклад 72-В (повільна елюція, 36,4 мг) у вигляді білої твердої речовини. (Умови розділення: метанол 5 95-40 95 (0,05 96 ДЕА)У/СО» на колонці СпігаІРак АО-3)

Приклад 72-А: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.53 (Бг. 5., 1 Н), 7.41 (да, 9-8.5, 5.5 Гц, 2 Н), 7.17 (І, 9-8.9 Гц, 2 Н), 6.98 (Бг. 5., 2 Н), 4.95 (5, 2 Н), 4.07 (5, 1 Н), 3.45-3.36 (т, 2 Н), 1.17 (ї, 9у7.3 Гц, З Н). МО спост. ПЕР) (МАН): 351.

Зо Приклад 72-В: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн": 10.53 (Бг. 5., 1 Н), 7.41 (да, 9-8.5, 5.5 Гц, 2 Н), 7.17 (І, У-8.9 Гц, 2 Н), 6.98 (бг. 5., 2 Н), 4.95 (5, 2 Н), 4.07 (5, 1 Н), 3.44-3.37 (т, 2 Н) 1.17 (ї, 9у7.3 Гц, З Н). МО спост. ПЕР») (МАН): 351.

Приклад 73. Тест-система на клітинах НЕК-ВіІшйе-НТІ А 7

Стабільна лінія клітин НЕК-ВіІйе-НТІ К7 була придбана у компанії ІпмімосСеп (Мо за каталогом: яКр-тІг7, м. Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США). Ці клітини були призначені для дослідження стимуляції ТІ.К7 людини шляхом моніторингу активації ядерного фактора МЕ-кВ. Ген-репортер декретованої ембріональної лужної фосфатази (5ЕАР, 5есгеїей етрбгуопіс аїІКаїїпе рпо5рпаазе) був поміщений під контролем мінімального промотору ІФН-В, злитого з п'ятьма сайтами зв'язування МЕ-кВ і АР-1. Індукція ЗЕАР здійснювалася в результаті активації МЕ-кВ і АР-1 за допомогою стимуляції клітин НЕК-ВІне-ПТІ К7 лігандами ТІ К7. Таким чином, експресія гена- репортера регулювалася промотором МЕ-кВ при стимуляції ТІК7 людини протягом 20 г.

Активність гена-репортера ЗЕАР в супернатанті культури клітин визначали за допомогою набору реагентів ОШАМТІ-Віцетм (Мо за каталогом: гер-дб1, Іпмімодеп, м. Сан-Дієго, штат

Каліфорнія, США) при довжині хвилі 640 нм, в якому середовище для детектування набувала пурпурний або синій колір в присутності лужної фосфатази.

Клітини НЕК-Віне-пТІ 7 інкубували при щільності від 250 000 до приблизно 450 000 клітин/мл в об'ємі 180 мкл в 9б-лунковому планшеті в модифікованому Дульбекко середовищі

Ігла (ОМЕМ), що містить 4,5 г/л глюкози, 50 од./мл пеніциліну, 50 мг/мл стрептоміцину, 100 мг/мл нормоцину, 2 мМ І-глутаміну, 10 95 (06./06.) інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки, протягом 24 г. Потім інкубацію клітин НЕК-Віне-НТІ 8-7 проводили з додаванням 20 мкл тестованої сполуки в серійному розведенні в ДМСО кінцевої концентрації 1 9о при 372С в

Со» інкубаторі протягом 20 г. Потім 20 мкл супернатанту з кожної лунки інкубували з 180 мкл розчин субстрату Оцапії-БІце при 37 "С протягом 2 г і вимірювали поглинання при довжині хвилі від 620 до приблизно 655 нм за допомогою спектрофотометра. Біохімічний шлях передачі сигналу, за допомогою якого активація ТІ К7 призводить до подальшої активації МЕ-кВ, широко визнаний, і тому аналогічна тест-система гена-репортера широко застосовується для оцінки агоніста Т.К7 (Тзипеуази Каїзно апа ТакКазпі ТапакКа, Тгепав іп Іттипоіоду, МоЇште 29, Ів5ице 7,

Ушу 2008, Радез З29.5сі; Нігоакі Нетті еї аї, Майте Іттипоіоду З, 196-200 (2002)).

Агоністичну активність сполук за даним винаходом відносно ТІ К7 визначали в тест-системі

НЕК-Віне-пТІ К7, як описано в даному документі, і результати представлені в таблиці 1. Було виявлено, що сполуки прикладів характеризуються ЕСвзо від приблизно 0,01 мкМ до приблизно 0,7 мкМ. Було виявлено, що конкретні сполуки за даним винаходом характеризуються ЕСбво від приблизно 0,01 мкМ до приблизно 0,1 мкМ.

Таблиця 1

Активність сполук в тест-системі НЕК-Війе-НТІ- А? іп міго 7776 043 ющф Щ (!/ 34 | (Ре 0бозо 77811111 0012 |. 36 | щ(-мБ 0022: : 2868... Ї17771717171711001177777717117Ї17111138Ї711717171717111110075..Й.МКС(БКХ 21471777111111110017111117 1111142 |Ї711171717171717111009сС21С

Таблиця 1

Активність сполук в тест-системі НЕК-Війе-НТІ- А? іп міго

Приклад 74. Тест-система на клітинах НЕК-ВІіше-пПТІ!К8 та індекс селективності (ЕСво(тінв/ЕСво(ті 87)):

Стабільна лінія клітин НЕК-ВіІйе-НпТІ К8 була придбана у компанії ІпмімосСеп (Мо за каталогом:

НЕК-Віне-пИг8, м. Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США). Ці клітини були призначені для дослідження стимуляції ТІ К8 людини шляхом моніторингу активації ядерного фактора МЕ-кВ.

Ген-репортер 5ЕАР був поміщений під контролем мінімального промотору ІФН-Д, злитого з п'ятьма сайтами зв'язування МЕ-КкВ ії АР-1. Індукція ЗЕАР здійснювалася в результаті активації

МЕ-КкВ ї АР-1 за допомогою стимуляції клітин НЕК-Війе-пТІ К8 лігандами ТІ К8. Таким чином, експресія гена-репортера регулювалася промотором МЕ-кВ при стимуляції ТІ К8 людини протягом 20 г. Активність гена-репортера 5ЕАР в супернатанті культури клітин визначали за допомогою набору реагентів ОШАМТІ-Віце мМ (Мо за каталогом: гер-дб1, Іпмімодеп, м. Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США) при довжині хвилі 640 нм, в якому середовище для детектування набувало пурпурний або синій колір в присутності лужної фосфатази.

Клітини НЕК-Віне-пТІ 8 інкубували при щільності від 250 000 до приблизно 450 000 клітин/мл в об'ємі 180 мкл в 9б6-лунковому планшеті в модифікованому Дульбекко середовищі

Ігла (ОМЕМ), що містить 4,5 г/л глюкози, 50 од./мл пеніциліну, 50 мг/мл стрептоміцину, 100 мг/мл нормоцину, 2 мМ І-глутаміну, 10 95 (06./06.) інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки, протягом 24 г. Потім інкубацію клітин НЕК-Віне-НТІ 8-8 проводили з додаванням 20 мкл тестованої сполуки в серійному розведенні в ДМСО кінцевої концентрації 1 95 при 372С в

Со» інкубаторі протягом 20 г. Потім 20 мкл супернантанта з кожної лунки інкубували з 180 мкл розчину субстрату Оцапії-БІше при 37 "С протягом 2 г ії вимірювали поглинання при довжині хвилі від 620 до приблизно 655 нм за допомогою спектрофотометра. Біохімічний шлях передачі сигналу, за допомогою якого активація ТІ К8 призводить до подальшої активації МЕ-кВ, широко визнаний, і тому аналогічна тест-система гена-репортера широко застосовується для оцінки агоніста ТІ К8 (Тзипеуази Каїхпо апа ТакКазпі ТапакКа, Тгепаз іп Іттипоїіоду, Моїште 29, Іввие 7,

Ушу 2008, Радез З29.5сі; Нітоакі Нетті сеї аї, Машге Іттипоіоду З, 196-200 (2002)).

Агоністичну активність сполук за даним винаходом відносно ТІ К8 визначали в тест-системі

НЕК-ВіІне-пТІ К8, як описано в даному документі, і результати представлені в таблиці 2.

Відношення агоністичної активності відносно ТІ К8 до агоністичної активності відносно ТІ К7 визначали як індекс селективності (значення ЕСвхо (ТІ Кв)/значення ЕСво (Т.К7)) і розраховували відповідно. Оскільки агоністи ТЇК7 і ТІ К8 розрізняються за селективністю відносно клітин- мішеней і за профілем індукції цитокінів, і ТІ К7-специфічні агоністи активують плазмацитоїдні дендритні клітини ЮС (рос) і В лімфоцити та індукують, головним чином, ІФН-са і ІФН- регульовані цитокіни, вони можуть бути потенційно корисними в якості терапії НВУ. Чим вище індекс селективності, який проявляє сполука, тим більшу специфічність ця сполука має до ТІК.

Сполуки за даним винаходом показали порівнянний або кращий індекс селективності в порівнянні з еталонними сполуками.

Таблиця 2

Активність сполук в тест-системі НЕК Вішпе-ПТІ В-8 іп міїго та індекс селективності

Таблиця 2

Активність сполук в тест-системі НЕК Віне-ПТ І В-8 іп міїго та індекс селективності 011111171111111119001111111117111111111111111579

Приклад 75. Кількісне визначення розчинності в тест-системі Гуза

Тест-систему розчинності І УЗА використовують для визначення розчинності сполуки у воді.

Зразки готували в двох повторностях з вихідного розчину в 10 мМ ДМСО. Після випарювання ДМСО в вакуумному випарнику з центрифугуванням сполуки розчиняли в 0,05 М фосфатному буферному розчині (рН 6,5), перемішували протягом однієї години і струшували протягом двох годин. Після витримування протягом ночі розчини фільтрували за допомогою мікротитраційних планшетів з фільтрами. Потім фільтрат і його розведення 1/10 аналізували за допомогою ВЕРХ з УФ-детектуванням. Додатково будували калібрувальну криву по чотирьох точках з вихідних 10 мМ розчинів, яку використовували для визначення розчинності сполук.

Результати наведені в мкг/мл і представлені у зведеному вигляді в таблиці 3. Сполуки, що мають більш високу розчинність, можуть характеризуватися більш широким спектром прийнятності для різних дозованих форм і підвищеною вірогідністю досягнення бажаної концентрації в системному кровообігу, що, в свою чергу, може привести до зниження необхідної дози. Сполуки, представлені в прикладах даного винаходу, показали значно поліпшену розчинність в порівнянні з 5-1, Р-2 і Р-5.

Таблиця З

Дані розчинності сполук за даним винаходом

Р Г111111117111111171Ї111111129А11 11111116 28117 Г11111111981111171Ї111111111321 11111118 712767 Г1771111117189811171Ї11111111708 11111115 21981111 111111115428 |77771711172А11111 11111111 9с2с

Приклад 76. Стійкість до інактивації в процесі метаболізму в мікросомах печінки людини

Тест-систему визначення стійкості до інактивації в процесі метаболізму в мікросомах печінки людини використовують для оцінки стійкості тестованих сполук до інактивації в процесі метаболізму в мікросомах печінки людини на ранньому етапі розробки.

Мікросоми печінки людини (Ме за каталогом: 452117, Согпіпд, США; Мо за каталогом: Н2610,

Хепоїесі, США) попередньо інкубували з тестованою сполукою протягом 10 хвилин при 37 "С в 100 мМ буферному розчині фосфату калію, рН 7,4. Реакції ініціювали додаванням системи регенерації відновленого нікотинаміддинуклеотидфосфату (НАДФ-Н). Кінцеві суміші для інкубації містили 1 мкМ тестованої сполуки, 0,5 мг/мл мікросомальних білків печінки, ї мМ

МасСіг, 1 мМ НАДФ, 1 од./мл ізоцитратдегідрогенази і б мМ ізолимонної кислоти в 100 мМ буферному розчині фосфату калію, рн 7, 4. Після періодів інкубації 0, 3, 6, 9, 15 і 30 хвилин при 37"С до 100 мкл суміші для інкубації додавали 300 мкл холодного ацетонітрилу (АСМ) (включення внутрішнього стандарту) для зупинки реакції. Після осадження і центрифугування визначали залишкову кількість сполуки в зразках методом рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (РХ-МС/МС). Також готували контрольні зразки, які містять систему регенерації НАДФ-Н, і включали в аналіз в нульовий момент часу і через 30 хвилин. Результати розподіляли на категорії низького (менше 7,0 мл/хв/кг), середнього (7,0-16,2 мл/хв/кг) і високого (16,2-23,2 мл/хв/кг) кліренсу. Результати дослідження стійкості до інактивації в процесі метаболізму в мікросомах печінки людини наведені в таблиці 4. Сполуки прикладів даного винаходу показали низький кліренс в мікросомах печінки людини, тоді як еталонні сполуки (5- 9620 і Р-2 були віднесені до категорій високого і середнього кліренсу відповідно.

Таблиця 4

Стійкість сполук за даним винаходом до інактивації в процесі метаболізму в мікросомах печінки людини людини (мл/хв/кг) "6,15 мл/хв/кг є граничним значенням чутливості тест-системи

Приклад 77: Індукція цитохрому Р.450 (Сур450) на основі скринінгу індукції мРНК

Індукція ферментів сімейства цитохрому Р.450 пов'язана з підвищеною вірогідністю клінічних міжлікарських взаємодій. Клінічні наслідки індукції можуть складатися в відсутності ефективності терапії, викликаної зниженою системної експозицією самого лікарського засобу або супутньої терапії, або в токсичності в результаті підвищеної біологічної активації. Тест-систему індукції цитохрому Р.і.б5О (СЖР4А50) використовують, щоб з'ясувати потенційну схильність до міжлікарських взаємодій на етапі розробки лікарського препарату.

Культура клітин

Кріоконсервовані гепатоцити людини (Гіїе ТесппоЇодіе5, м Карлобад, США) відтавали і культивували в покритих колагеном І 96-лункових планшетах при щільності 52 000 клітин на лунку. Після прикріплення клітин живильне середовище для підтримки зростання гепатоцитів (НММ; Гопа, Швейцарія) замінювали після попереднього культивування клітин протягом ночі.

На наступний ранок до клітин дозовано додавали тестовані сполуки в зазначеній концентрації (до включно 10 мкм) в живильному середовищі НМІМ для культивування, що містить гентаміцин і постійну концентрацію 0,195 ДМСО. Аналогічним чином готували розведення сполуки омепразолу, що є позитивним індуктором (прототиповий індуктор СУРТА2 людини; кінцеві концентрації: 1 і 10 мкМ), фенобарбіталу (прототиповий індуктор СУР2Вб людини; кінцеві концентрації: 100 і 1000 мкм) і рифампіцину (прототиповий індуктор СУРЗА4 людини; кінцеві концентрації: 1 і 10 мкМ) з 1000-кратного вихідного розчину в ДМСО в середовищі НММ, що містить гентаміцин. Після цього середу замінювали, і клітини піддавали експозиції з тестованими сполуками, позитивними індукторними сполуками або носієм (0,1 95

ДМСО) відповідно протягом 24 годин.

Після закінчення періоду експозиції з сполуками живильне середовище видаляли, і клітини піддавали лізису з використанням 100 мкл/лунка буферного розчину для лізису з набору реагентів МадМмА Риге С для виділення РНК з тканин (Коспе Оіадпобвіїс5 АС, м. Роткройц,

Швейцарія). Потім планшети запечатували і заморожували при -80 "С до подальшої обробки.

Виділення і обробка мРНК і кількісна полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцією (КкОТ-ПЛР)

Виділення мРНК з розморожених зразків, розведених 1:11 фосфатно-сольовим буферним розчином (ФСБ), виконували з використанням системи МадмМА Риге 96 (Коспе Оіадповіїс5 АС, м.

Роткройц, Швейцарія) і відповідного набору реагентів для виділення РНК з клітин у великих

Зо об'ємах (Коспе Ріадповіїс5 АС, м. Роткройц, Швейцарія). Використовували об'єм лізису клітин і об'єм елюції 100 мкл. Потім 20 мкл одержаної в результаті суспензії РНК використовували для зворотної транскрипції за допомогою набору реагентів для синтезу першої нитки кДНК з 20 мкл транскрипту (Коспе ргіте Зирріу, м. Мангейм, Німеччина). Перед використанням в кОоТ-ПЛР одержану в результаті КДНК розводили в 40 мкл НгО. кОТ-ПЛР проводили, використовуючи прямий і зворотний праймер, відповідну універсальну бібліотеку зондів (всі реактиви виробництва компанії Місгозупій, м. Бальгах, Швейцарія) і вдосконалену основну суміш Тадтап

Еазі (Арріїеа Віозузіетв) і пристрій АВІ 7900 (Арріїеа Віозуєтетв).

Розрахунки

Значення порогового циклу (С) кОТ-ПЛР для відповідних Р450 співвідносили зі значенням

СІ КМ1851 (Місгозупій, м. Бальгах, Швейцарія) того ж зразка. На основі цього розраховували відповідне значення Дсї. Використовуючи середнє всіх значень Дсі для контрольних зразків з носієм, розраховували значення ДАсі кожного зразка (значення ДАсі (зразок) - значення Дсї (зразок) - середнє значення ДЛДсі всіх контрольних зразків з носієм). Кратність індукції відповідного зразка розраховували як 27(- ДАс|). Потім індивідуальні значення кратності усереднювали за умовами обробки (зазвичай п-З біологічних повторюваності).

Потім розраховували відносні значення індукції для відповідної умови з позитивною індукторною сполукою (10 мкМ омепразол для СУРТА2, 1000 мкМ фенобарбітал для СУР2Вб; 10 мкМ рифампіцин для СУРЗА4) на підставі кратності значень індукції, як описано нижче:

Відносна індукція (95) - 100х(Т-М)ДР-М)

Т: кратність індукції в умовах тестованої сполуки

Р: кратність індукції позитивною індукторною сполукою

У: кратність індукції контрольними зразками носія

Результати індукції СУРЗА4 представлені в таблиці 5. Сполуки прикладів даного винаходу при будь-якій концентрації не викликають статистично значної зміни кількості МРНК СУР зАХ4. Ці результати вказують на те, що сполуки прикладів даного винаходу не володіють схильністю до індукції СМР, що дозволяє уникнути можливих міжлікарських взаємодій при клінічному застосуванні.

Таблиця 5

Значення індукції сполук за даним винаходом відносно 10 мкМ рифампіцину

Мо контролю (10 мкМ рифампіцин) (95) ши: ж пи

Приклад 78. Мікросуспензійний тест Еймса

У мікросуспензійному тесті Еймса досліджують здатність сполук викликати мутації ДНК.

Метод був заснований на модифікованій версії попередньої інкубації, описаної Кадо і співавт. (див. посилання: В.М. Атезв, У. МеСапп, Е. Матазакі, Мшиїацоп Кев. 1975, 31, 347-364 М.У. Кадо,

О. ІГапдієу, апа Е. Еізепвіайі, Миїайоп Невз. 1983, 121, 25-32). П'ять тестерних штамів ЗаІтопеїйа їурпітигішт (ТА1535, ТАУ7, ТАУ8, ТА100 і ТА102) обробляли тестованою сполукою під час відсутності і в присутності екзогенної системи метаболічної активації (59). Бактерії попередньо інкубували протягом 1 г, об'єм попередньої інкубації становив 210 мкл (100 мкл нічної культури, 100 мкл суміші 59 (10 95 59) або 100 мкл фосфатного буферного розчину і 10 мкл розчину тестованої сполуки). Нічні культури для тесту ресуспендували в холодному фосфатному буферному розчині. Суміш 59 містить хлорид калію, хлорид магнію, фосфатно-сольовий буферний розчин, НАДФ: і глюкозо 6 фосфат. Пробірки інкубували і струшували протягом 60 хвилин при 37 "С. Після цього додавали 2,2 мл м'якого агару з додаванням І -гістидину і біотину, вміст пробірок перемішували і наливали на чашки Петрі з мінімальним агаром Фогеля-Боннера.

Три чашки-репліки для тестованої сполуки і негативного контролю або дві чашки-репліки для позитивних контрольних зразків інкубували при 37 "С в перевернутому стані протягом 2 днів.

Колонії підраховували в електронному вигляді з використанням системи автоматичного аналізу зображення після перевірки ознак токсичності на фоновому газоні. Чашки Петрі, на яких було виявлено осадження або забруднення, підраховували вручну.

Система 59 являє собою метаболічну систему іп міго, одержану шляхом центрифугування гомогенатів печінки при 9000 д протягом 20 хвилин. Вона містить ізоформи СУР4А50, ферменти

ІЇ фази метаболізму і т. д. У мікросуспензійному тесті Еймса 59 використовують для оцінки мутагенності сполук, для прояву мутагенності яких в деяких випадках потрібна метаболічна активація.

Критерії мікросуспензійного тесту Еймса: позитивний результат визначають як відтворюване дозозалежне збільшення числа колоній ревертантів в щонайменше одному з штамів. Для

ТА1535 і ТАУ8 порогове значення позитивного результату становить 2-кратне збільшення в

Зо порівнянні з контролем. Для ТА9У7, ТА100 і ТА102 це порогове значення становить 1,5-кратне збільшення.

Результати мікросуспензійного тесту Еймса представлені в таблиці б. Сполуки за даним винаходом показали негативні результати, що дозволяє припустити відсутність вказівки на мутагенність сполук при тестуванні в мікросуспензійному тесті Еймса.

Таблиця 6

Результати мікросуспензійного тесту

Еймса

Еймса 77771717.78 юю | негативний

Таблиця 6

Результати мікросуспензійного тесту

Еймса

Приклад 79. Тест-система інгібування каналів НЕКНОС

Тест-система інгібування каналів ПЕКС дозволяє з високою чутливістю ідентифікувати сполуки, що проявляють інгібування ПЕКС, пов'язане з кардіотоксичністью іп мімо. Іонні канали

ПЕВ К" людини клоновані і стабільно експресуються в лінії клітин СНО (яєчника китайського хом'ячка). Клітини СНОненс використовували в експериментах петч-кламп (з фіксацією потенціалу цілих клітин). Клітини стимулювали напругою, схема розподілення якого активує канали пПЕКС і проводить струм Ікнєвс (швидкий компонент випрямлюючого калієвого струму каналу ПЕКОС). Після стабілізації клітин протягом декількох хвилин реєстрували амплітуду і кінетику Ікнєвс при частоті стимуляції 0,1 Гу (6 імп/хв). Потім в препарати додавали тестовану сполуку в зростаючих концентраціях. Для кожної концентрації робили спробу досягнення стабільного ефекту, який зазвичай досягався в межах 3-10 хв, і в цей момент застосовували найвищу концентрацію. Реєстрували амплітуду і кінетику Ікнєвс при кожній концентрації лікарського засобу і порівнювали з контрольними значеннями (прийнятими за 100 9р). (Посилання: Кеатегп УМУ5, Сагіззоп ГІ, Юамі5 А5, Гупсп М/С, МасКепт?іє І, РаІеійогре 5, зіеді РК, зігапд І, ЗшиПмап АТ, УмМаїї5 В, Сатт АУу, Наттопа Та. 2003; Неїайопз5НПір5 реїмееєп ргесіїпісаї сагаіас еіесторНузіоіоду, сіїпіса! ОТ іпіегма! ргоіоподайоп апа югзаде де роїіпіев ог а бгоай гапає ої дгиде: емідепсе ог а ргомівіопа! заїеїу тагдіп іп дгид демеІортепі. Сагаїомазс. ВНев. 58:32-45, зЗапдиіпейні МС, Ттгівіапі-Рігтоигі М. 2006; пЕВО роїазвішт сНаппе!5 апа сагаїас апбуїптіа. Маїшиге 440:463-469, М/ереіег ВН, Іеізптап О, МУМУаКег ОО. 2002; Томжагаз а агд сопсепігайоп епесі геІайопеПпір ог ОТ ргоіоподайоп апа іогзадез де роіпіевз. Сит. Оріп. Огид Оізсом. ЮОємеї. 5:116-26).

Результати аналізу ПЕКО представлені в таблиці 7. Коефіцієнт безпеки (ПЕКО ІСго /ЕСво) більше 30 дозволяє припустити низький потенціал кардіотоксичності, обумовленої каналами

НЕВО.

Таблиця 7

Результати аналізу НЕКС і коефіцієнт безпеки пЕНОа НЕНС Коефіцієнт безпеки 281111 Г111111мо17Ї17111111152о11 17111111 »83310

Приклад 80: Тест-система скринінгу утворення аддукта з глутатіоном (О5Н)

Утворення активних метаболітів є небажаною властивістю лікарського засобу в зв'язку з ідіосинкратичними клінічно небажаними реакціями. Утворення аддукта з 5Н використовують для оцінки утворення активних метаболітів іп міго. Позитивними контрольними сполуками були диклофенак, троглітазон, нефазодон і тоШК5. Контроль розчинником був ДМСО.

Інкубація

Всі сполуки, в тому числі позитивні контрольні сполуки і контроль розчинником, інкубували з використанням 96-лункових планшетів з глибокими лунками (Еррепадогі) при 20 НМ (додавання 1 мкл 10 мМ вихідного розчину ДМСО) в 450 мкл 0,1 М буферного розчину фосфату натрію при рН 7,4, що містить мікросоми печінки щура (КІМ) і мікросоми печінки людини (НІМ).

Концентрація мікросомального білка становить 1 мг/мл. Для перенесення за допомогою піпетки використовували робот ТЕСАМ. Буферний розчин готували при кімнатній температурі шляхом об'єднання 2,62 г МаНегРО» 1НеО і 14,43 г МагНРО.:2НгО, розчинених в НгО (Мійіроге, більше 18

МОм) до одержання маси розчину 1000 г (рН 7,4). Після попередньої інкубації протягом 5 хвилин при 37 "С реакцію запускали додаванням 50 мкл буферного розчину, що містить ОН (100 мМ) ії НАДФ-Н (20 мМ). Безпосередньо перед кожним експериментом готували свіжі розчини О5Н і НАДФ-Н. Кінцеві концентрації становили 5 мМ для О5Н і 1 мМ для НАДФ-Н.

Після 60 хвилин інкубації при 37 "С (струшування при 800 об/хв) реакційну суміш гасили 500 мкл холодного ацетонітрилу і центрифугували при 5000х9д при 25 "С протягом 11 хвилин. Перед проведенням аналізу РХ-МС/МС супернатант ділили на дві Фракції, 450 мкл і 400 мкл, після чого кожну з них випарювали в потоці М» при 35 "С до об'єму приблизно 150 мкл.

Рідинна хроматографія

Очищення зразків і хроматографію аналітів виконували в онлайн-режимі за допомогою установки перемикання колонок ВЕРХ. Для кожного зразка вводили об'єм проби 50 мкл (Зпітайд2и 5ІЇНТС), і на уловлюючу колонку наносили воду, що містить 0,1 96 мурашину кислоту (Умаїег5 Оавзів НІВ 2,1х10 мм, 25 мкм) зі швидкістю потоку 0,3 мл/хв. Через 1,5 хв захоплені аналіти змивали (ця дія включала в себе зміну напрямку потоку на уловлюючій колонці) на аналітичну колонку (Умаїег5 Айапії5 ТЗ 2,1х100 мм, З мкм) при загальній швидкості потоку 0,2 мл/хв, починаючи з 95/5 95 суміші води, що містить 0,1 956 мурашиної кислоти, і ацетонітрилу.

Фракцію ацетонітрилу збільшували до 20 95 ацетонітрилу між 2 і 2,5 хвилинами, до 70 95 через

Зо 10 хвилин і до 98 95 через 11 хвилин. Через 12 хвилин аналітичну колонку врівноважували до вихідних умов (595 ацетонітрилу). Уловлюючу колонку промивали ацетонітрилом протягом 1 хвилини при швидкості потоку 1,5 мл/хв і врівноважували протягом 1,25 хвилин водою, що містить 0,195 мурашину кислоту, при швидкості потоку 1,5 мл/хв. Загальний час хроматографування становив 14 хв на один зразок.

Мас-спектрометрія

Використовували триквадрупольний лінійний мас-спектрометр з іонною пасткою 4000 Схгар, обладнаний джерелом іонізації електророзпиленням (Тигро М), обидва прилади виробництва компанії Арріїей Віозузіет5/МО5 Зсіех. На підставі опублікованого методу ОіесКпацз» з співавт. (2005) для визначення кон'югатів З5Н використовували метод оглядового сканування іонів- попередників (РгеІ5) в режимі негативного іона. Коротко, проводять оглядове сканування всіх іонів (від 400 до 900 атомних одиниць маси (а.о.м) за 2 секунди) з пошуком іонів-попередників т/72 272 а.о.м, при цьому напруга розпилення іонів становить -4200 В, температура джерела 500 "С, як газової завіси і газу для зіткнень використовують азот. Якщо молекулярна маса вихідної молекули перевищує 500, діапазон сканування змінювали на діапазон від 500 а.о.м. до 1000 а.о.м. за 2 секунди. Для сигналів в оглядовому скануванні, що перевищують 7500 імп/с (тобто приблизно в 5 разів перевищують фоновий сигнал), запускали режим сканування з посиленим дозволом і посиленим скануванням дочірніх іонів, що дозволяло визначати ізотопи і підтверджувати наявність позитивного аддукту С5Н на підставі присутності іонів діагностичних фрагментів. Додаткові установки приладу були наступними: Газова завіса: 30 рві, газ САЮ: 10 рзгі, газ 1: 30 рві, газ 2: 50 розі, потенціал декластерізації: -70 В, потенціал на вході: -10 В, енергія зіткнень: -24 В і потенціал осередки на виході -15 В. Обробку даних виконували за допомогою програми аналізу даних Апаїувхі 1.4.2, тобто порівняння досліджуваних і контрольних зразків (розчинник) проводили за допомогою програми Меїабоїйїе ІО 1.3 (Арріїєй Віозузіеєт5/МО5 5сіех). (Посилання: Ріескпац»х, С.М., Регпапаез-Меїлієг, С.І.., Кіпа, В., Ктоїїкому5Кі, Р.Н., апа Ваїїе, Т.А. (2005). Медаїйме іоп тапдет таз5 зресіготеїгу Тог Ше дебесіоп ої дішатиопе сопідаїез. Спет

ВНез Тохісої 18, 630-638).

Результати для З5Н представлені в таблиці 8. Сполуки прикладів даного винаходу не показали наявність сигналу в тест-системі визначення СО5Н, що вказує на відсутність потенційного утворення активних метаболітів, яке могло б привести до ідіосинкратичної бо гепатотоксичності.

Таблиця 8

Результати визначення СОЗ5Н 1.8 |Сигтналвідсутній.//-:https://./:Л х Сигнал відсутній: утвоення аддукта ОБН не спостерігається в порівнянні з контролем (ДМСО).

Приклад 81. Порівняння середнього арифметичного концентрації в плазмі крові і фармакокінетичних (ФК) параметрів після внутрішньовенного введення щурам в дозі 1 мг/кг

Для оцінки фармакокінетичних властивостей тестованих сполук проводили їх одноразове введення самцям щурів лінії Умієтег-Нап. Двом групам тварин вводили дозу сполуки шляхом внутрішньовенної (в/в) болюсної ін'єкції. Для групи в/в введення зразки крові (приблизно 20 мл) збирали з яремної вени або з іншого місця через 5 хв, 15 хв, 30 хв, 1г, 2 г, 4 г, 7 г і 24 годин після введення. Зразки крові поміщали в пробірки, що містять антикоагулянт ЕДТА-К», і центрифугували при 5000 об/хв протягом 6 хв при 4 "С для виділення плазми крові із зразків.

Плазму крові, одержану в результате центрифугування, переносили в чисті пробірки для біологічного аналізу методом РХ/МС/МС. Фармакокінетичні параметри розраховували з використанням некомпартментного модуля програми У/пМопіїпФ Рготеззіопаї 6.2.

Результати ФК параметрів наведені в таблиці 9. У дослідженні ФК у щурів сполук прикладів даного винаходу несподівано показали явно перевершуючий ФК профіль по СО, СІ ї АОС в порівнянні з (3535-9620 і 5-1 з 5-10-кратним перевищенням СО, 3-5-кратним зниженням системного кліренсу (СІ) ії 5-10 кратним підвищенням експозиції (АОС). Таким чином, застосування сполук за даним винаходом потенційно може привести до зниження частоти дозування і зниження дози при клінічному застосуванні.

Таблиця 9

Середнє арифметичне концентрації в плазмі крові і ФК параметри 77711111 Середнєарифметичнеконцентраціївплазмікрові(нМ)Їд -:/ і я Приклад Приклад Приклад

Тестована Приклад Приклад Приклад 7772. 216 | ще | по | 173 | 175 (

Таблиця 9

Середнє арифметичне концентрації в плазмі крові і ФК параметри 77111117 Середнєарифметичнеконцентрацівплазмікров(нМ). -:/ Гу х(а35-9620 дані доступні з М/О2016023511. «7 г для прикладу 70-А, прикладу 70-В і прикладу 71-А.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (1): Мне щи з Ех для ЕЕ м ! її хо 1 ою ДУ кю В о й ху М й Я К я що де: А' являє собою Сі-валкіл, галоСі-валкіл, Сз-циклоалкілС:-алкіл, Сі-алкоксіСі-алкіл або піролідинілС.-валкіл; В? являє собою Сі-валкіл, фенілС;:-валкіл, піридинілС:-єалкіл або піримідинілС:-валкіл, де зазначені фенілс:-валкіл, піридинілС :-валкіл і піримідинілС:-валкіл є незаміщеними або заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, Сі-валкілу, Сі- валкокси, ціано, карбокси, карбамоїлу, галоСі-алкілу, Сі-валкілсульфонілу, (С. валкоксикарбонілу, Сі-валкоксіСі-валкіламінокарбонілу, піролідинілкарбонілу і піперидинілкарбонілу; ВЗ являє собою Н; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.

2. Сполука за п. 1, де: В' являє собою метил, етил, пропіл, бутил, хлорпропіл, циклогексилметил, метоксіетил, метоксипропіл, піролідинілпропіл або трифторетил; Вг являє собою ізобутил, бензил, хлорбензил, фторбензил, бромбензил, хлорфторбензил, хлорметилбензил, дихлорбензил, дифторбензил, метилбензил, метоксибензил, ціанобензил, карбамоїлбензил, трифторметилбензил, метилсульфонілбензил, метоксикарбонілбензил, карбоксибензил, метоксіетиламінокарбонілбензил, піперидинілкарбонілбензил, піролідинілкарбонілбензил, піридинілметил, хлорпіридинілметил, метилпіридинілметил, піримідинілметил або метилпіримідинілметил; ВЗ являє собою Н; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.

3. Сполука за п. 1, де К' являє собою Сі-валкіл, галосС:-валкіл або С:-валкоксісС:-валкіл.

4. Сполука за п. 3, де К' являє собою метил, етил, пропіл, бутил, хлорпропіл, трифторетил, Зо метоксіетил або метоксипропіл.

5. Сполука за п. 3, де Е! являє собою С.-валкіл.

6. Сполука за п. 2 або п. 5, де В' являє собою метил, етил або пропіл.

7. Сполука за п. б, де Е! являє собою етил.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де БК? являє собою: фенілс.-валкіл, де фенілС:-валкіл є незаміщеним або заміщений атомом галогену, карбамоїлом, Сі-валкілом, карбокси, ціано, Сі-валкокси, С:-валкілсоульфонілом і Сі-валкоксісС- валкіламінокарбонілом; піридинілсС -валкіл, де піридинілС:-валкіл є незаміщеним або заміщений С: -валкілом; або піримідинілС -валкіл, де піримідинілС.-валкіл є незаміщеним або заміщений С.-валкілом.

9. Сполука за п. 8, де К? являє собою бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, дифторбензил, ціанобензил, карбоксибензил, метоксибензил, метилсульфонілбензил,

метоксіетиламінокарбонілбензил, піридинілметил, метилпіридинілметил, піримідинілметил або метилпіримідинілметил.

10. Сполука за п. 9, де К? являє собою бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, дифторбензил, карбоксибензил або метилпіридинілметил.

11. Сполука за п. 10, де Б? являє собою метилбензил або хлорбензил.

12. Сполука за п. 1, де: В' являє собою Сз-валкіл або С:-валкоксісС:-валкіл; В? являє собою фенілсС.:-валкіл, де зазначений фенілС:-валкіл є незаміщеним або заміщений атомом галогену, карбамоїлом, С: валкілом, карбокси, ціано і С:-валкоксісСі- валкіламінокарбонілом; або піримідинілС:-валкіл, де зазначений піримідинілСі-єалкіл є незаміщеним або заміщений С-- валкілом; ВЗ являє собою Н.

13. Сполука за п. 12, де: В' являє собою метил, етил, пропіл, бутил або метоксіетил; В? являє собою бензил, метилбензил, хлорбензил, фторбензил, ціанобензил, карбоксибензил, метоксіетиламінокарбонілбензил, піримідинілметил або метилпіримідинілметил; ВЗ являє собою Н.

14. Сполука зап. 1, де: А! являє собою С.-валкіл; В2 являє собою фенілс. -валкіл, де зазначений фенілсС:-валкіл є незаміщеним або заміщений С-- валкілом; ВЗ являє собою Н.

15. Сполука за п. 14, де: В' являє собою етил або пропіл; В? являє собою бензил, хлорбензил або метилбензил; ВЗ являє собою Н.

16. Сполука за п. 1 або п. 2, вибрана з: Зо б-аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-бензил-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-бензил-2-(2-метоксіетилсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-бензил-2-(бутилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-бензил-2-(З-метоксипропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-бензил-2-(2,2,2-трифторетилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-бензил-2-(циклогексилметилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил)|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К(4-метоксифеніл)метил|-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-2-(З-хлорпропілсульфонімідоїл)-9-(4-метоксифеніл)метил|-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К4-метоксифеніл)метил|-2-(З-піролідин-1-ілпропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К4-хлорфеніл)метил)|-2-(метилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(б-хлор-3-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К2-хлорфеніл)метил)|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(З-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону; 3-((6б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метилі|бензонітрилу; 3-((6б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метилі|бензаміду; б-аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(2-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-2-(метилсульфонімідоїл)-9-(4-піридилметил)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-ізобутил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(З-хлорфеніл)метил)|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(4-(трифторметил)феніл|метилі|-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К4-фторфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил)|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(3,4-дихлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(3,4-дифторфенілметил)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К4-хлор-3-метил-феніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К(4-хлор-3-фторфеніл)метилі|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; бо б-аміно-9-(2,4-дихлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону;

4-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метилі|бензонітрилу; А-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метилі|бензаміду; б-аміно-9-(б-метил-З-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К(2-метил-4-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(З-хлор-4-метил-феніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(4-метилсульфонілфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; метил-4-(б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-9-іл|метил|бензоату; 4-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|Іметилі|бензойної кислоти; А-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|метил|/|-М-(2-метоксіетил)бензаміду; б-аміно-9-((4-піперидин-1-карбоніл)/феніл|метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-2-(8-пропілсульфонімідоїл)-9-((А-(піролідин-1-карбоніл)феніл|метил|-7Н-пурин-8-ону; б-метил-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(піримідин-5-ілметил)-7Н-пурин-8-ону; б-метил-9-(2-метилпіримідин-5-іл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метилі|-2-(«етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону; і б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-ону.

17. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 або 16, вибрана з: б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил)|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(б-хлор-3-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К4-фторфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил)|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-(б-метил-З-піридил)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; метил-4-(б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-9-іл|метил|бензоату; 4-((б-аміно-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-9-іл|Іметилі|бензойної кислоти; б-метил-9-(2-метилпіримідин-5-іл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил)|-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; і б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону. Зо

18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, вибрана з: б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил)|-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; і б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(пара-толілметил)-7Н-пурин-8-ону.

19. Сполука формули (Іа)

Ко. й чн я р Ма нн, сем | і де ЕН 5 Ж Шк к 4 в" К (іа), де: А" являє собою Сіі-валкіл, галоСі-валкіл, Сз-циклоалкілС:-вєалкіл, Сі-алкоксіСі-єалкіл або піролідинілС.-валкіл; АВ? являє собою Сі-валкіл, фенілС;:-валкіл, піридинілС:-єалкіл або піримідинілС:-валкіл, де фенілес:-валкіл, піридинілС:-валкіл і піримідинілС:-єалкіл є незаміщеними або заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, С.-валкілу, Сі-валкокси, ціано, карбокси, карбамоїлу, галосС:-валкілу, Сі-валкілсульфонілу, Сі-валкоксикарбонілу, Сч- валкоксісСі-валкіламінокарбонілу, піролідинілкарбонілу і піперидинілкарбонілу; Ве являє собою Н або Сі -валкіл-С(0)О-Сз-валкіл-; В" являє собою Н, С.-валкіл, Сз-7циклоалкіл або С.-ісалкілкарбоніл; ВЗ являє собою НН, Сі-валкілкарбоніл, карбоксісС:-валкілкарбоніл, С:-валкілоксикарбонілс- валкілкарбоніл або бензоїл; за умови, що Р, В" і ЕЗ не являють собою Н одночасно; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.

20. Сполука за п. 19, де:

В? являє собою метил, етил, пропіл, бутил, хлорпропіл, циклогексилметил, метоксіетил, метоксипропіл, піролідинілпропіл або трифторетил; АВ? являє собою ізобутил, бензил, хлорбензил, фторбензил, бромбензил, хлорфторбензил, хлорметилбензил, дихлорбензил, дифторбензил, метилбензил, метоксибензил, ціанобензил, карбамоїлбензил, трифторметилбензил, метилсульфонілбензил, метоксикарбонілбензил, карбоксибензил, метоксіетиламінокарбонілбензил, піперидинілкарбонілбензил, піролідинілкарбонілбензил, піридинілметил, хлорпіридинілметил, метилпіридинілметил, піримідинілметил або метилпіримідинілметил; Ве являє собою Н, ацетоксиметил, ацетоксіетил або диметилпропаноїлоксиметил; В' являє собою Н, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, ацетил, пентаноїл, метилпентаноїл, пропілпентаноїл, етилбутаноїл, метилбутаноїл або диметилпропаноїл; ВЗ являє собою Н, ацетил, пентаноїл, карбоксипропаноїл, етоксикарбонілпропаноїл або бензоїл; за умови, що Ке, В" і КЗ не являють собою Н одночасно; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.

21. Сполука за п. 19, де Б" являє собою С: -валкіл.

22. Сполука за п. 19, де В" являє собою метил або пропіл.

23. Сполука за будь-яким з пп. 19-22, де ЕЕ? являє собою фенілсС.-валкіл або піридинілсС:-валкіл, де фенілсС:-валкіл і піридинілС:-валкіл є незаміщеними або заміщені замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з атома галогену або С.-валкілу.

24. Сполука за п. 23, де К? являє собою бензил, хлорбензил або метилпіридинілметил.

25. Сполука за будь-яким з пп. 19-24, де К" являє собою Н, С.-валкіл або С:-іосалкілкарбоніл.

26. Сполука за п. 25, де К" являє собою Н, етил, пропіл, метилпентаноїл або пропілпентаноїл.

27. Сполука за будь-яким з пп. 19-26, де КЗ являє собою Н, С.:-валкілкарбоніл або карбоксіс- валкілкарбоніл.

28. Сполука за п. 27, де КЗ являє собою Н, пентаноїл або карбоксипропаноїл.

29. Сполука за будь-яким з пп. 19-28, вибрана з: М-К(б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксопропіл-ХА--сульфаніліден|пентанаміду; М-(б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-7Н-пурин-2-іл|-оксопропіл-/4- Зо сульфаніліден|ацетаміду; М-К(б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)у-метил-оксо-Х7-сульфаніліден|ацетаміду; 4-І(6б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксопропіл-Х--сульфаніліденіаміно|-4-оксобутанової кислоти; 4-І(6б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксопропіл-Х--сульфаніліденіаміно|-4-оксобутанової кислоти; 4-І(6б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксопропіл-Х--сульфаніліденіаміно|-4-оксобутанової кислоти; етил-4-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксопропіл-Х/2-сульфаніліден|аміно|-3- оксобутаноату; етил-4-|((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксопропіл-Х/2-сульфаніліден|аміно|-4-оксо- бутаноату; етил-4-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксопропіл-Х/2-сульфаніліден|аміно|-4- оксобутаноату; М-К(б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксопропіл-ХА--сульфанілідені|бензаміду; М-К(б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксопропіл-ХА--сульфанілідені|бензаміду; М-К(б-аміно-9-бензил-8-оксо-7Н-пурин-2-іл)-оксопропіл-ХА--сульфанілідені|бензаміду; 9-бензил-6-(етиламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-8-ону; б-(етиламіно)-9-(б-метил-З-піридил)метил|-2-(8-пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; 9-К(4-хлорфеніл)метил|)|-6-(етиламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; 9-бензил-6-(пропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; 9-бензил-6-(ізопропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; 9-бензил-6-(циклопропіламіно)-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону; ІМ-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-2-пропіл-пентанаміду; ІМ-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|ацетаміду; М-(З-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-б-іл|пентанаміду; М-(3-К4-хлорфеніл)метилі|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-6-іл|-2-етил-бутанаміду; М-(3-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-3-метил-бутанаміду; М-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7 Н-пурин-6-іл|-2-метил-пентанаміду; М-І9-К4-хлорфеніл)метил|-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-6-іл|-2,2-диметил- 60 пропанаміду;

М-(З-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-б-іл|-2-пропіл-пентанаміду; Іб-аміно-9-бензил-2-(метилсульфонімідоїл)-8-оксопурин-7-іл)метилацетату; Іб-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-іл|метилацетату; Іб-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-іл|метил-2,2-диметилпропаноату; і 1-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-іл|стилацетату.

30. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-29, який включає наступні стадії: (а) вводять в реакцію сполуку формули (Іа) Мне і н ние З Ще й х не і. й ран й ково, ння с 8 рах ще Кк НЕ Кк Кк (Па) з реагентом імінування; або (Б) вводять в реакцію сполуку формули (ПІБ) з "ВЕН Еж! ще й сдккх М де | І ре я Ве ще їй ! тре г (ПІБ) з реагентом іміну; де Кг являє собою Е" або Р", В? являє собою РЕ: або БЕ, В" являє собою С.- валкіл або Сз.7циклоалкіл; або (с) вводять в реакцію сполуку формули (Пс) о век ее бе що ех в ж Х и У Хув К (Шо) з окислювачем з подальшою взаємодією з реагентом імінування, де Ка являє собою К' або КУ, Ве являє собою В: або Б», ВД!"г? являє собою С.і-іоалкіл; або (а) вводять в реакцію сполуку формули (Ша) Мн В ще М ч і ха буд ве ем ре ї К й Кк (Ша) з окислювачем з подальшою взаємодією з реагентом імінування, де К2 являє собою ЕК або В", В? являє собою Б: або Р»; або (є) вводять в реакцію сполуку формули (Іеє) МН, В М к мн | ! Бе гук. ! ! т Бе дя кі туя кі х К (Іє)

зі складним галогенефіром; або (І) вводять в реакцію сполуку формули (Іє) КМ КЗ се Я п чи іш, чн Опт СКС я хе й (є) з ангідридом карбонової кислоти або ацилхлоридом; де В", В, В" і Е? є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-29.

31. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер за будь-яким з пп. 1-29 для застосування як терапевтично активної речовини.

32. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-29 і терапевтично інертний носій.

33. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-29 для лікування або профілактики інфекції вірусу гепатиту В.

34. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-29 для одержання лікарського препарату для лікування або профілактики інфекції вірусу гепатиту В.

35. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-29 як агоніста ТІ К7.

36. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-29 для індукції вироблення інтерферону-с..

37. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер за будь-яким з пп. 1-29 для лікування або профілактики інфекції вірусу гепатиту В.

38. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер за будь-яким з пп. 1-29, одержана способом за п. 30.

39. Спосіб лікування або профілактики інфекції вірусу гепатиту В, за яким вводять терапевтично ефективну кількість сполуки, як визначено в будь-якому з пп. 1-29.