TWI824043B - 藥物抗體共軛物 - Google Patents

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Abstract

藥物共軛物，其具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab，其中：D為具有下式（I）之藥物部分或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中D經由羥基或胺基共價附接至(X)b （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(T)g （若存在）、或(L)；其可用於治療癌症。

Description

藥物抗體共軛物
本發明係關於新穎藥物共軛物、藥物連接子化合物、其製備方法、含有該等藥物共軛物之醫藥組成物及其用作抗腫瘤劑之用途。
國際專利申請案第PCT/EP2018/060868號係針對新穎依特那斯汀（ecteinascidin）衍生物，其顯示極有前景之抗腫瘤活性。此類專利申請案中所揭示之化合物之一當前正處於I期臨床試驗中，用於預防及治療實體腫瘤。
近年來，隨著靶向癌細胞且更有效地殺滅癌細胞之醫藥實體的發展，癌症之治療已得到顯著進展。研究人員已利用由諸如癌細胞之目標細胞選擇性表現的細胞表面受體及抗原來發展基於結合腫瘤特異性或腫瘤相關抗原（在腫瘤之實例中）之抗體的醫藥實體。為達成此，諸如化療藥物、細菌及植物毒素及放射核種之細胞毒性分子已化學連接於結合腫瘤特異性或腫瘤相關之細胞表面抗原的單株抗體。
因此，考慮到複雜的有效負載、連接子及抗體結構，ADC代表一個具挑戰性之發展領域，但仍需要發展進一步ADC。
需要新穎活性藥物共軛物。本發明解決此需要。其進一步提供用於製備本發明之藥物共軛物的新穎藥物連接子化合物、用於製備本發明之新穎藥物共軛物的方法、含有該等藥物共軛物之醫藥組成物及其用作抗腫瘤劑之用途，以及用於治療癌症的包含本發明之藥物共軛物之套組。
在本發明之第一態樣中，提供一種藥物共軛物，其包含共價附接至該藥物共軛物之其餘部分之藥物部分，該藥物共軛物具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab，其中： D為具有下式（I）之藥物部分或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， （I） 其中： D經由羥基或胺基共價附接至(X)b （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(T)g （若存在）、或(L)； Y為-NH-或-O-； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫或-ORb 基團； R4 係選自氫、-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基保護基， 視需要存在之限制條件為當R4 為氫時Y為-O-； X及T為可相同或不同之延伸基團； 各AA獨立地為胺基酸單元； L為連接子基團； w為在0至12範圍內之整數； b為0或1之整數； g為0或1之整數； Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分（moiety）；且 n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20的範圍內。
在本發明之另一態樣中，提供一種藥物共軛物，其包含共價附接至該藥物共軛物之其餘部分之藥物部分，該化合物具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab，其中： D為具有下式（IH）之藥物部分或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， （IH） 其中： 波形線表示共價附接至(X)b （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(T)g （若存在）、或至(L)之點； Y及Z各獨立地選自-NH-及-O-； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫或-ORb 基團； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基，其中視需要選用之取代基為一或多個取代基Rx ； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基，其中視需要選用之取代基為一或多個取代基Rx ； 取代基Rx 係選自由以下組成之群：可視需要經至少一個基團Ry 取代之C1 -C12 烷基、可視需要經至少一個基團Ry 取代之C2 -C12 烯基、可視需要經至少一個基團Ry 取代之C2 -C12 炔基、鹵素原子、側氧基、硫基、氰基、硝基、ORy 、OCORy 、OCOORy 、CORy 、COORy 、OCONRy Rz 、CONRy Rz 、S(O)Ry 、SO2 Ry 、P(O)(Ry )ORz 、NRy Rz 、NRy CORz 、NRy C(=O)NRy Rz 、NRy C(=NRy )NRy Rz 、呈一或多個環之具有6至18個碳原子之芳基，該芳基可視需要經一或多個可相同或不同之選自由Ry 、ORy 、OCORy 、OCOORy 、NRy Rz 、NRy CORz 及NRy C(=NRy )NRy Rz 組成之群的取代基取代、包含經如上所定義之視需要經取代之芳基取代的具有1至12個碳原子之烷基的芳烷基、包含經如上所定義之視需要經取代之芳基取代的具有1至12個碳原子之烷氧基的芳烷氧基及具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之5至14員飽和或不飽和雜環基，該雜環基視需要經一或多個取代基Ry 取代且在任何既定基團上存在超過一個視需要選用之取代基的情況下，視需要選用之取代基Ry 可相同或不同； 各Ry 及Rz 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C12 烷基、經至少一個鹵素原子取代之C1 -C12 烷基、包含經呈一或多個環之具有6至18個碳原子之芳基取代之C1 -C12 烷基的芳烷基及包含經具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之5至14員飽和或不飽和雜環基取代之C1 -C12 烷基的雜環烷基； X及T為可相同或不同之延伸基團； 各AA獨立地為胺基酸單元； L為連接子基團； w為在0至12範圍內之整數； b為0或1之整數； g為0或1之整數； 其中b+g+w視需要不為0； Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分；且 n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20的範圍內。
在本發明之另一態樣中，提供一種藥物共軛物，其包含共價附接至該藥物共軛物之其餘部分之藥物部分，該藥物共軛物具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab，其中： D為具有下式（I）之藥物部分或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， （I） 其中： D經由羥基或胺基共價附接至(X)b （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(T)g （若存在）、或(L)； Y為-NH-或-O-； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫或-ORb 基團； R4 係選自氫、-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基保護基， 視需要存在之限制條件為當R4 為氫時Y為-O-； X及T為可相同或不同之延伸基團； 各AA獨立地為胺基酸單元； L為連接子基團； w為在0至12範圍內之整數； b為1； g為0或1之整數； Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分；且 n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20的範圍內。
在本發明之另一態樣中，提供一種藥物共軛物，其包含共價附接至該藥物共軛物之其餘部分之藥物部分，該藥物共軛物具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab，其中： D為具有下式（I）之藥物部分或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， （I） 其中： D經由羥基或胺基共價附接至(X)b （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(T)g （若存在）、或(L)； Y為-NH-或-O-； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫或-ORb 基團； R4 係選自氫、-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基保護基， 視需要存在之限制條件為當R4 為氫時Y為-O-； X及T為可相同或不同之延伸基團； 各AA獨立地為胺基酸單元； L為連接子基團； w為2； b為1； g為0或1之整數； Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分；且 n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20的範圍內。
如在下文更詳細地解釋及例示，本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物代表解決以上概述之問題的突破，除基於迄今已用作有效負載之細胞毒性藥物三大家族的藥物共軛物之外，還需要展示極佳抗腫瘤活性之進一步藥物共軛物。
在本發明之較佳具體實例中，提供一種如本文所定義之藥物共軛物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中D為選自式（IHa）及（IHb）之藥物部分： 其中波浪線、R1 、R2 、R3 、Y及Z如針對式（IH）所定義。
在本發明之另一態樣中，提供一種式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 為選自由以下組成之式之群的連接子： 各波浪線表示共價附接至(T)g （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(X)b （若存在）、或至D之點； G係選自鹵基、-O -甲磺醯基及-O -甲苯磺醯基； J係選自鹵基、羥基、-N -丁二醯亞胺氧基、-O -(4-硝基苯基)、-O -五氟苯基、-O -四氟苯基及-O-C(O)-OR20 ； R19 係選自-C1 -C12 伸烷基-、-C3 -C8 碳環基、-O-(C1 -C12 伸烷基)、呈單環或多環之可視需要經一或多個取代基Rx 取代之-C6 -C18 伸芳基、-C1 -C12 伸烷基-C6 -C18 伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C6 -C18 伸芳基-C1 -C12 伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C1 -C12 伸烷基-(C3 -C8 碳環基)-、-(C3 -C8 碳環基)-C1 -C12 伸烷基-、-C5 -C14 雜環基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C1 -C12 伸烷基-(C5 -C14 雜環基)-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-(C5 -C14 雜環基)-C1 -C12 伸烷基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-(OCH2 CH2 )r -及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至另一部分，碳鏈均可視需要經一或多個取代基Rx 取代； R20 為C1 -C12 烷基或呈一或多個芳環的具有6至18個碳原子之芳基，該芳基視需要經一或多個取代基Rx 取代； r為在1-10範圍內之整數； g為0或1之整數； b為0或1之整數； w為在0至12範圍內之整數；且 D、Rx 、X、T及AA中之每一者如本發明之第一態樣中所定義。
在本發明之較佳具體實例中，b+g+w不為0。在其他具體實例中，b+w不為0。在其他具體實例中，當w不為0時，b為1。在另一具體實例中，當w為0時，b為1。
在本發明之另一態樣中，提供一種式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體；其中D、X、AA、T、L1 、b、g及w中之每一者如本文所定義；但進一步其中若化合物為式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0。
在根據本發明之態樣之較佳具體實例中，n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20之範圍內。在其他具體實例中，n在1-12、1-8、3-8、3-6、3-5之範圍內或為1、2、3、4、5或6，較佳為3、4或5或4。
在本發明之另一態樣中，提供一種藥物部分D，其用於抗體藥物共軛物中。在本發明之另一態樣中，提供一種藥物部分D，其用作抗體藥物共軛物中之有效負載。在本發明之另一態樣中，提供如本文所述之藥物部分D的用途，其用於製造抗體藥物共軛物。
在本發明之另一態樣中，提供一種根據本發明之藥物共軛物，其用作醫藥品。
在本發明之另一態樣中，提供一種根據本發明之藥物共軛物，其用於治療癌症且更佳用於治療選自肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌之癌症。最佳癌症為乳癌。
在本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組成物，其包含根據本發明之藥物共軛物及醫藥學上可接受之載劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於預防或治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投予有效量的根據本發明之藥物共軛物。較佳地，癌症係選自肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌。最佳癌症為乳癌。
在本發明之另一態樣中，提供根據本發明之藥物共軛物之用途，其用於製備用於治療癌症且更佳用於治療選自以下之癌症的醫藥品：肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌。最佳癌症為乳癌。
在本發明之另一態樣中，提供一種套組，其包含治療有效量之根據本發明之藥物共軛物及醫藥學上可接受之載劑。套組用於治療癌症且更佳用於治療選自肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌之癌症。最佳癌症為乳癌。根據本發明之套組可包含治療有效量之根據本發明之藥物共軛物且視需要包含藥物共軛物用於治療癌症、尤其選自以下之癌症之說明書：肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌；藥物共軛物最佳用於治療乳癌。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於製備根據本發明之藥物共軛物之方法，其包含使包含至少一個抗原結合位點之部分Ab與藥物D共軛，Ab及D如本文所定義。
以下適用於本發明之所有態樣：
在本發明化合物中，烷基可分支或未分支，且較佳具有1至約12個碳原子。烷基之一個更佳類別具有1至約6個碳原子。甚至更佳具有1個、2個、3個或4個碳原子之烷基。甲基、乙基、正丙基、異丙基及丁基，包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基為本發明化合物中尤其較佳之烷基。
在本發明化合物中，烯基可分支或未分支，具有一或多個雙鍵及2個至約12個碳原子。烯基之一個更佳類別具有2個至約6個碳原子。甚至更佳為具有2、3或4個碳原子之烯基。乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基為本發明化合物中尤其較佳之烯基。
在本發明化合物中，炔基可分支或未分支，具有一或多個參鍵及2個至約12個碳原子。炔基之一個更佳類別具有2至約6個碳原子。甚至更佳為具有2、3或4個碳原子之炔基。
本發明化合物中之合適芳基包括單環及多環化合物，包括含有獨立及/或稠合芳基之多環化合物。典型芳基含有1至3個獨立及/或稠合環及6至約18個碳環原子。芳基較佳含有6至約10個碳環原子。特別較佳之芳基包括經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之聯苯基、經取代或未經取代之菲基及經取代或未經取代之蒽基。
合適雜環基包括含有1至3個獨立及/或稠合環及5至約18個環原子之雜芳族基及雜脂環基。較佳地，雜芳族基及雜脂環基含有5至約10個環原子，最佳5、6或7個環原子。本發明化合物中之合適雜芳族基含有一個、兩個或三個選自N、O或S原子之雜原子，且包括例如香豆素基（包括8-香豆素基）、喹啉基（包括8-喹啉基）、異喹啉基、吡啶基、吡基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、㗁唑基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚基、酞基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、噻二唑基、呋呫基、嗒基、三基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。本發明化合物中之合適雜脂環基含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子，且包括例如吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫氧雜環己烷基、哌基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、㗁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二㗁口山基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環戊烷基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹基。
上文所提及之基團可在一或多個可利用位置處經一或多個合適基團取代，該等基團諸如OR'、=O、SR'、SOR'、SO2 R'、NO2 、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2 、NHSO2 R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、鹵素、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、經保護之OH、經保護之胺基、經保護之SH、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中R'基團各獨立地選自由以下組成之群：氫、OH、NO2 、NH2 、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、CO2 H、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基、經取代或未經取代之C2 -C12 炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基。在此類基團自身經取代之情況下，取代基可選自上述清單。另外，在取代基上存在超過一個R'基團之情況下，各R'可相同或不同。
在本發明之化合物中，鹵素取代基包括F、Cl、Br及I。
更特定言之，在本發明化合物中，R20 、Ra 、Rb 、Rc 、Rx 、Ry 及Rz 之定義中之烷基可為具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈烷基鏈基團，且其較佳為具有1至6個碳原子之烷基，更佳為甲基、乙基或異丙基，且最佳為甲基。在M及Q之定義中，其可為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基鏈基團。甲基、乙基、正丙基、異丙基及丁基，包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基為本發明化合物中尤其較佳之烷基。
在本發明化合物中，Ra 、Rb 、Rc 及Rx 之定義中之烯基為分支或未分支，且可具有一或多個雙鍵及2至12個碳原子。較佳地，其具有2至6個碳原子，且更佳地，其為具有2、3或4個碳原子之分支或未分支烯基。乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基為本發明化合物中尤其較佳之烯基。
在本發明化合物中，Ra 、Rb 、Rc 及Rx 之定義中之炔基為分支或未分支，且可具有一或多個參鍵及2至12個碳原子。較佳地，其具有2至6個碳原子，且更佳地，其為具有2、3或4個碳原子之分支或未分支炔基。
在本發明化合物中，Rx 、Ry 及Rz 之定義中之鹵素取代基包括F、Cl、Br及I，較佳為Cl。
在本發明化合物中，Rx 之定義中之5至14員飽和或不飽和雜環基為具有一或多個環之在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之雜環基。雜環基為可為雜芳族基或雜脂環基之基團，後者可為部分不飽和的，芳族與脂環雜環基均含有1至3個獨立或稠合環。較佳地，雜芳族基及雜脂環基含有5至10個環原子。本發明化合物中之合適雜芳族基含有一個、兩個或三個選自N、O或S原子之雜原子，且包括例如喹啉基（包括8-喹啉基）、異喹啉基、香豆素基（包括8-香豆素基）、吡啶基、吡基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、㗁唑基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚基、酞基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、噻二唑基、呋呫基、嗒基、三基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。本發明化合物中之合適雜脂環基含有一個、兩個或三個選自N、O或S原子之雜原子，且包括例如吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫氧雜環己烷基、哌基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、㗁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二㗁口山基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環戊烷基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹基。
在本發明化合物中，Rx 及R20 之定義中之芳基為含有獨立及/或稠合芳基且具有6至18個環原子且視需要經取代之單環或多環化合物。典型芳基含有1至3個獨立或稠合環。芳基較佳含有6至12個碳環原子。尤其較佳之芳基包括經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之聯苯基、經取代或未經取代之菲基及經取代或未經取代之蒽基，且最佳為經取代或未經取代之苯基，其中取代基如上所指出。
在本發明化合物中，Rx 、Ry 及Rz 之定義中之芳烷基包含經如以上所定義及例示之一或多個芳基取代的如以上所定義及例示之烷基。較佳實例包括視需要經取代之苯甲基、視需要經取代之苯基乙基及視需要經取代之萘基甲基。
在本發明化合物中，Rx 之定義中之芳烷氧基包含經一或多個如以上所定義及例示之芳基取代的具有1至12個碳原子之烷氧基。較佳地，烷氧基部分具有1至6個碳原子且芳基含有6至約12個碳環原子，且最佳芳烷氧基為視需要經取代之苯甲氧基、視需要經取代之苯基乙氧基及視需要經取代之萘甲氧基。
在本發明化合物中，Ry 及Rz 之定義中之雜環烷基包含經一或多個如以上所定義及例示之雜環基取代的如以上所定義及例示之烷基。較佳地，雜環烷基包含經在1或2個環原子中具有5至10個環原子且可為芳族、部分飽和或完全飽和之雜環基取代的具有1至6個碳原子之烷基。更佳地，雜環烷基包含經選自由以下組成之群之雜環基取代的甲基或乙基：吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌基、𠰌啉基、四氫呋喃基、氧雜環己基、硫雜環己烷基、8-喹啉基、異喹啉基、吡啶基、吡基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、㗁唑基及苯并咪唑。
在本發明化合物中，R19 之定義中之伸烷基為具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基且M、X、T及R30 之定義中之伸烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基。較佳地，R19 之定義中之伸烷基為具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基，更佳為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基。對於M而言，較佳為具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基。在X之定義中，X之定義中之伸烷基較佳為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基。對於T而言，較佳為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基。在R30 之定義中，較佳為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基，最佳為具有3個碳原子之直鏈伸烷基。為避免疑問，術語「伸烷基」用以指烷二基。
在本發明化合物中，R19 及M之定義中之碳環基為具有3至8個碳原子之環烷基，其在環烷基環上之任何位置處具有將該環烷基連接至藥物共軛物之其餘部分的兩個共價鍵。較佳地，R19及M之定義中之碳環基為具有3至7個碳原子之環烷基，且更佳為具有5至7個碳原子之碳環基。
在本發明化合物中，R19 之定義中之伸芳基為呈一或多個環之具有6至18個碳原子之芳基，其在芳環系統上之任何位置處具有將該伸芳基連接至藥物共軛物之其餘部分的兩個共價鍵。較佳地，R19 之定義中之伸芳基為呈一或多個環之具有6至12個碳原子之芳基，其在芳環系統上之任何位置處具有兩個共價鍵，且其最佳為伸苯基。
在本發明化合物中，R19 之定義中之雜環基為含有1至3獨立或稠合環之具有5至14個環原子且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子的雜環基，其中在該等雜環基之環系統上的任何位置處存在兩個共價鍵。雜環基為可為雜芳族基或雜脂環基之基團（後者可為部分不飽和的）。較佳地，R19 之定義中之雜環基為含有1至3獨立或稠合環之具有5至12個環原子且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子的雜環基，其中在該等雜環基之環系統上的任何位置處存在兩個共價鍵。
在取代基上存在超過一個視需要選用之取代基Rx 、Ry 或Rz 的情況下，各取代基Rx 可相同或不同，各取代基Ry 可相同或不同且各Rz 可相同或不同。
在一具體實例中，D可為式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯： I 其中： Y為-NH-或-O-； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫或-ORb 基團； R4 係選自氫、-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
在一具體實例中，式I化合物具有當R4 為氫時Y為-O-之限制條件。
在另一具體實例中，式I 化合物可為式IC 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或酯： IC 其中： Y為-NH-； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫或-ORb 基團； R4 係選自-CH2 OH、-CH2 O-(C=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
在又一具體實例中，式I 化合物可為式ID 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或酯： ID 其中： Y為-O-； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫或-ORb 基團； R4 係選自氫、-CH2 OH、-CH2 O-(C=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
在又一具體實例中，式I 化合物可為式IE 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或酯： IE 其中： Y為-NH-或-O-； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫或-ORb 基團； R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
在又一具體實例中，式I 化合物可為式IA 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯： IA 其中： Y為-NH-或-O-； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫； R4 係選自氫、-CH2 OH、-CH2 O-(C=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
在一具體實例中，式IA 化合物具有當R4 為氫時Y為-O-之限制條件。
在又一具體實例中，式I 化合物可為式IB 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯： IB 其中： Y為-NH-或-O-； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為-ORb 基團； R4 係選自氫、-CH2 OH、-CH2 O-(C=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
在一具體實例中，式IB 化合物具有當R4 為氫時Y為-O-之限制條件。
在又一具體實例中，式I 化合物可為式IF 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯： IF 其中： Y為-NH-或-O-； R1 為-OH； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫或-ORb 基團； R4 係選自氫、-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
在一具體實例中，式IF 化合物具有當R4 為氫時Y為-O-之限制條件。
在又一具體實例中，式I 化合物可為式IG 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯： IG 其中： Y為-NH-或-O-； R1 為-OH或-CN； R2 為乙醯基； R3 為氫或-ORb 基團； R4 係選自氫、-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基； Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
在一具體實例中，式IG化合物具有當R4 為氫時Y為-O-之限制條件。
式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE 、IF 或IG 之化合物之較佳化合物為具有通式a 或b 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯： a b 。 注意其中化合物具有通式a或b，R4 可不為氫。
式I 、IA 、IB 、ID 、IF 或IG 之化合物之較佳化合物可為具有式c 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯： c 其中： R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團； R3 為氫或-ORb 基團； Ra 係選自氫、經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基；且 Rb 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基。
為避免疑問，以上化合物可為藥物部分D且經由羥基或胺基共價附接至(X)b （若存在）或(AA)w （若存在）或至(T)g （若存在）或(L)。因此，當共軛時，共價鍵替換化合物上之羥基或胺基上的質子。
較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； 且R1 、R2 、R3 、R4 、Ra 、Rb 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； 且R1 、R2 、R3 、R4 、Ra 、Rb 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 及IGb 之化合物，其中： R1 為-OH； 且Y、R2 、R3 、R4 、Ra 、Rb 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE 、IF 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 及IFb 之化合物，其中： R2 為-C(=O)Ra 基團，其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 且Y、R1 、R3 、R4 、Rb 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IB 、IC 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： 對於式I、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團，且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且Y、R1 、R2 、R4 、Ra 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： 對於式I、IA、IB、IC、ID、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自-CH2 OH及-CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且Y、R1 、R2 、R3 、Ra 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； R1 為-OH； 且R2 、R3 、R4 、Ra 、Rb 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； 對於式I、IA、IB、IC、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra ；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 且R1 、R3 、R4 、Rb 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； 對於式I、IC、IE、IF、IG、Ia、ICa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R1 、R2 、R4 、Ra 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； 對於式I、IA、IB、IC、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基或經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自CH2 OH及CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R1 、R2 、R3 、Ra 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； R1 為-OH； 對於式I、IA、IB、IC、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 且R3 、R4 、Rb 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； R1 為-OH； 對於式I、IC、IE、IF、IG、Ia、ICa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R2 、R4 、Ra 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； R1 為-OH； 對於式I、IA、IB、IC、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自CH2 OH及CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R2 、R3 、Ra 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； 對於式I、IA、IB、IC、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、IC、IE、IF、IG、Ia、ICa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R1 、R4 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； 對於式I、IA、IB、IC、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、IA、IB、IC、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自CH2 OH及CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R1 、R3 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； 對於式I、IC、IE、IF、IG、Ia、ICa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 對於式I、IA、IB、IC、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自CH2 OH及CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R1 、R2 及Ra 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； R1 為-OH； 對於式I、IA、IB、IC、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、IC、IE、IF、IG、Ia、ICa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R4 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； R1 為-OH； 對於式I、IA、IB、IC、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、IA、IB、IC、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自CH2 OH及CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R3 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； 對於式I、IA、IB、IC、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、IC、IE、IF、IG、Ia、ICa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 對於式I、IA、IB、IC、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自CH2 OH及CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R1 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-NH-； R1 為-OH； 對於式I、IA、IB、IC、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、IC、IE、IF、IG、Ia、ICa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 對於式I、IA、IB、IC、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自CH2 OH及CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； R1 為-OH； 且R2 、R3 、R4 、Ra 、Rb 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； 對於式I、IA、IB、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 且R1 、R3 、R4 、Rb 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； 對於式I、ID、IE、IF、IG、Ia、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R1 、R2 、R4 、Ra 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； 對於式I、IA、IB、ID、IF、IG、Ia、IAa、IBa、IDa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、IDb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自-CH2 OH及CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R1 、R2 、R3 、Ra 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； R1 為-OH； 對於式I、IA、IB、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 且R3 、R4 、Rb 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； R1 為-OH； 對於式I、ID、IE、IF、IG、Ia、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R2 、R4 、Ra 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； R1 為-OH； 對於式I、IA、IB、ID、IF、IG、Ia、IAa、IBa、IDa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、IDb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自-CH2 OH及CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R2 、R3 、Ra 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； 對於式I、IA、IB、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、ID、IE、IF、IG、Ia、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R1 、R4 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式之化合物I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb ，其中： Y為-O-； 對於式I、IA、IB、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、IA、IB、ID、IF、IG、Ia、IAa、IBa、IDa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、IDb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自-CH2 OH及-CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R1 、R3 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； 對於式I、ID、IE、IF、IG、Ia、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 對於式I、IA、IB、ID、IF、IG、Ia、IAa、IBa、IDa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、IDb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自-CH2 OH及-CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R1 、R2 及Ra 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； R1 為-OH； 對於式I、IA、IB、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、ID、IE、IF、IG、Ia、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R4 、Rc 及ProtNH 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； R1 為-OH； 對於式I、IA、IB、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、IA、IB、ID、IF、IG、Ia、IAa、IBa、IDa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、IDb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自-CH2 OH及-CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R3 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； 對於式I、IA、IB、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、ID、IE、IF、IG、Ia、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 對於式I、IA、IB、ID、IF、IG、Ia、IAa、IBa、IDa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、IDb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自-CH2 OH及-CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH； 且R1 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： Y為-O-； R1 為-OH； 對於式I、IA、IB、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式I、ID、IE、IF、IG、Ia、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 對於式I、IA、IB、ID、IF、IG、Ia、IAa、IBa、IDa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、IDb、IFb或IGb之化合物，R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自-CH2 OH及-CH2 NH2 。更佳地，R4 可為-CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH。
其他較佳化合物包括通式Ic 、IAc 、IBc 、IDc 及IGc 之化合物，其中： R1 為-OH； 且R2 、R3 、Ra 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 及IGc 之化合物，其中： 對於式Ic、IAc、IBc、IDc或IFc之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IGc之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 且R1 、R3 、Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 及IGc 之化合物，其中： 對於式Ic、IDc、IFc或IGc之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IAc之化合物，R3 為氫；且對於式IBc之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R1 、R2 及Ra 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 及IGc 之化合物，其中： R1 為-OH； 對於式Ic、IAc、IBc、IDc或IFc之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IGc之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 且R3 及Rb 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 及IGc 之化合物，其中： R1 為-OH； 對於式Ic、IDc、IFc或IGc之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IAc之化合物，R3 為氫；且對於式IBc之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R2 及Ra 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 及IGc 之化合物，其中： 對於式Ic、IAc、IBc、IDc或IFc之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IGc之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式Ic、IDc、IFc或IGc之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IAc之化合物，R3 為氫；且對於式IBc之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫； 且R1 如以上所定義。
其他較佳化合物包括通式Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 及IGc 之化合物，其中： R1 為-OH； 對於式Ic、IAc、IBc、IDc或IFc之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IGc之化合物，R2 為乙醯基；其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基； 對於式Ic、IDc、IFc或IGc之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IAc之化合物，R3 為氫；且對於式IBc之化合物，R3 為-ORb 基團；其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫。
以下較佳取代基（在可能取代基允許之情況下）適用於式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 、IGb 、Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 及IGc 之化合物：
在本發明化合物中，尤其較佳之R1 為-OH。
在本發明化合物中，尤其較佳之R2 為-C(=O)Ra 基團，其中Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Ra 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳R2 為乙醯基。
在本發明化合物中，尤其較佳之R3 為氫或-ORb 基團，其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rb 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。更佳R3 為氫及甲氧基，最佳R3 基團為氫。
在本發明化合物中，尤其較佳之R4 係選自H、-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ，其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 係選自經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自H、CH2 OH及CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH。
在通式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物中，對於式I、IA、IB、IC、ID、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IFb或IGb之化合物，尤其較佳之R4 係選自-CH2 OH、-CH2 OC(=O)Rc 、-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且對於式IE、IEa或IEb之化合物，R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；其中Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。尤其較佳之Rc 為經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之正丙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之正丁基、經取代或未經取代之異丁基、經取代或未經取代之第二丁基及經取代或未經取代之第三丁基。最佳Rc 為甲基。更佳R4 係選自CH2 OH及CH2 NH2 。最佳R4 為-CH2 OH。
當R4 為-CH2 OH或-CH2 OC(=O)Rc 時，為尤其較佳之式Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IFa 、IGa 之化合物，且當R4 為-CH2 NH2 或-CH2 NHProtNH 時為尤其較佳之式Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 、IGb 之化合物。
在本發明化合物中，尤其較佳之Y為-NH-。
或者，在本發明化合物中，尤其較佳之Y為-O-。
根據本發明之較佳化合物包括： ●   式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IFb 及IGb 之化合物，其中： R4 係選自-CH2 OH及-CH2 OC(=O)Rc ； 尤其較佳為式Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IFa 及IGa 之化合物及/或其中R4 為-CH2 OH之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ；且 ProtNH 為胺基之保護基。
尤其較佳為式之化合物Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 及/或其中R4 為-CH2 NH2 之化合物。 ●   式Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 、IGc 之化合物，其中 對於式Ic、IAc、IBc、IDc或IFc之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IGc之化合物，R2 為乙醯基； 對於式Ic、IDc、IFc、IGc之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IAc之化合物，R3 為氫；或對於式IBc之化合物，R3 為-ORb 基團； Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
尤其較佳之根據本發明之化合物包括： ●   式I 、IA 、IB 、IC 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-NH-； R4 係選自-CH2 OH及-CH2 OC(=O)Rc ； 且 Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基。
更佳為式Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IFa 、IGa 之化合物及/或其中R4 為-CH2 OH之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、ID 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-O-； R4 係選自-CH2 OH及-CH2 OC(=O)Rc ； 且 Rc 係選自經取代或未經取代之C1 -C12 烷基、經取代或未經取代之C2 -C12 烯基及經取代或未經取代之C2 -C12 炔基。
更佳為式Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IFa 、IGa 之化合物及/或其中R4 為-CH2 OH之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-NH-； R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； 且 ProtNH 為胺基之保護基。
更佳為式Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 、IGb 之化合物及/或其中R4 為-CH2 NH2 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-O-； R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； 且 ProtNH 為胺基之保護基。
更佳為式Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 、IGb 之化合物及/或其中R4 為-CH2 NH2 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IFb 、IGb 之化合物，其中 對於式I、IA、IB、IC、ID、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、ID、IF、IG、Ia、ICa、IDa、IFa、IGa、Ib、ICb、IDb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團； R4 係選自-CH2 OH及-CH2 OC(=O)Rc ； Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
更佳為式Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IFa 、IGa 之化合物及/或其中R4 為-CH2 OH之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 對於式I、IA、IB、IC、ID、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團； R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
更佳為式Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 、IGb 之化合物及/或其中R4 為-CH2 NH2 之化合物。 ●   式Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 、IGc 之化合物，其中 對於式Ic、IAc、IBc、IDc或IFc之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IGc之化合物，R2 為乙醯基； 對於式Ic、IDc、IFc、IGc之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IAc之化合物，R3 為氫；或對於式IBc之化合物，R3 為-ORb 基團； Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
更佳之根據本發明之化合物包括 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-NH-； 對於式I、IA、IB、IC、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、IF、IG、Ia、ICa、IFa、IGa、Ib、ICb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團； R4 為-CH2 OH； Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
尤其更佳為式Ia 、IAa 或IBa 、ICa 、IFa 、IGa 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、ID 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-O-； 對於式I、IA、IB、ID、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、ID、IF、IG、Ia、IDa、IFa、IGa、Ib、IDb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團； R4 為-CH2 OH； Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
尤其更佳為式Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IFa 或IGa 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-NH-； 對於式I、IA、IB、IC、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、IE、IF、IG、Ia、ICa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團； R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
尤其更佳為式Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 、IGb 之化合物及/或其中R4 為-CH2 NH2 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-O-； 對於式I、IA、IB、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、ID、IE、IF、IG、Ia、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團； R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
尤其更佳為式Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 、IGb 之化合物及/或其中R4 為CH2 NH2 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 對於式I、IA、IB、IC、ID、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、ID、IF、IG、Ia、ICa、IDa、IFa、IGa、Ib、ICb、IDb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團； R4 為-CH2 OH； Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
尤其更佳為式Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IFa 或IGa 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 對於式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團； R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
尤其更佳為式Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 、IGb 之化合物及/或其中R4 為-CH2 NH2 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-NH-； 對於式I、IA、IB、IC、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、IF、IG、Ia、ICa、IFa、IGa、Ib、ICb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或-ORb 基團；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為-ORb 基團； R4 為-CH2 OC(=O)Rc ； Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基； Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基及 Rc 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
更佳為式Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IFa 或IGa 之化合物。 ●   式Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 及IGc 之化合物，其中 對於式Ic、IAc、IBc、IDc或IFc之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IGc之化合物，R2 為乙醯基； 對於式Ic、IDc、IFc或IGc之化合物，R3 為氫或甲氧基；對於式IAc之化合物，R3 為氫；或對於式IBc之化合物，R3 為甲氧基；且 Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
尤其更佳之根據本發明之化合物包括： ●   式I 、IA 、IB 、IC 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-NH-； 對於式I、IA、IB、IC、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、IF、IG、Ia、ICa、IFa、IGa、Ib、ICb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或甲氧基；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫且對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為甲氧基； R4 為-CH2 OH；且 Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
甚至更佳為式Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IFa 、IGa 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、ID 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-O-； 對於式I、IA、IB、ID、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、ID、IF、IG、Ia、IDa、IFa、IGa、Ib、IDb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或甲氧基；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為甲氧基； R4 為-CH2 OH；且 Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
甚至更佳為式Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-NH-； 對於式I、IA、IB、IC、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、IE、IF、IG、Ia、ICa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或甲氧基；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為甲氧基； R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
甚至更佳為式Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IEb 、IFb 、IGb 之化合物及/或其中R4 為-CH2 NH2 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-O-； 對於式I、IA、IB、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、ID、IE、IF、IG、Ia、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IDb、IEb、IFb或IGb之化合物，R3 為氫或甲氧基；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為甲氧基； R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
甚至更佳為式Ib 、IAb 、IBb 、IDb 、IEb 、IFb 、IGb 之化合物及/或其中R4 為-CH2 NH2 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 對於式I、IA、IB、IC、ID、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、ID、IF、IG、Ia、ICa、IDa、IFa、IGa、Ib、ICb、IDb、IFb及IGb之化合物，R3 為氫或甲氧基；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為甲氧基； R4 為-CH2 OH；且 Ra 係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基及丁基，包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。
甚至更佳為式Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 或IGa 之化合物。 ●   式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 對於式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb或IFb之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IG、IGa或IGb之化合物，R2 為乙醯基； 對於式I、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IDb、IEb、IFb及IGb之化合物，R3 為氫或甲氧基；對於式IA、IAa或IAb之化合物，R3 為氫；或對於式IB、IBa或IBb之化合物，R3 為甲氧基； R4 係選自-CH2 NH2 及-CH2 NHProtNH ； Ra 係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基及丁基，包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基；且 ProtNH 為胺基之保護基。
甚至更佳為式Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 、IGb 之化合物及/或其中R4 為-CH2 NH2 之化合物。 ●   式Ic 或IAc 、IDc 、IFc 及IGc 之化合物，其中 對於式Ic、IAc、IDc或IFc之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IGc之化合物，R2 為乙醯基； R3 為氫；且 Ra 係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基及丁基，包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。 ●   式Ic 、IBc 、IDc 、IFc 及IGc 之化合物，其中 對於式Ic、IBc、IDc或IFc之化合物，R2 為-C(=O)Ra 基團；且對於式IGc之化合物，R2 為乙醯基； R3 為甲氧基；且 Ra 係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基及丁基，包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。
甚至更佳之根據本發明之化合物包括： ●   式I 、IA 、IC 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、ICa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、ICb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-NH-； R2 為乙醯基； R3 為氫；且 R4 為-CH2 OH。
最佳為式Ia 、IAa 、ICa 、IFa 或IGa 之化合物。 ●   式I 、IA 、ID 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IDa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IDb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-O-； R2 為乙醯基； R3 為氫；且 R4 為-CH2 OH。
最佳為式Ia 、IAa 、IDa 、IFa 或 IGa 之化合物 ●   式I 、IA 、IC 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、ICa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、ICb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-NH-； R2 為乙醯基； R3 為氫；且 R4 為-CH2 NH2 。
最佳為式Ib 、IAb 、ICb 、IEb 、IFb 或IGb 之化合物。 ●   式I 、IA 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 Y為-O-； R2 為乙醯基； R3 為氫；且 R4 為-CH2 NH2 。
最佳為式Ib 、IAb 、IDb 、IEb 、IFb 或IGb 之化合物。 ●   式I 、IA 、IC 、ID 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、ICa 、IDa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、ICb 、IDb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 R2 為乙醯基； R3 為氫；且 R4 為-CH2 OH。
最佳為式Ia 、IAa 、ICa 、IDa 、IFa 或IGa 之化合物。 ●   式I 、IA 、IC 、ID 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、ICa 、IDa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、ICb 、IDb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 R1 為-OH； R2 為乙醯基； R3 為氫；且 R4 為-CH2 OH。
最佳為式Ia 、IAa 、ICa 、IDa 、IFa 或IGa 之化合物。 ●   式I 、IA 、IC 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 及IGb 之化合物，其中 R2 為乙醯基； R3 為氫；且 R4 為-CH2 NH2 。
最佳為式Ib 、IAb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 或IGb 之化合物。 ●   式Ic 或IAc 、IDc 、IFc 、IGc 之化合物，其中 R2 為乙醯基；且 R3 為氫。 ●   式Ic 或IBc 、IDc 、IFc 、IGc 之化合物，其中 R2 為乙醯基；且 R3 為甲氧基。 ●   下式之根據本發明之化合物：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
尤其較佳為以下各式之化合物：、、、、、、、、、、、、、、、、 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 ●   下式之根據本發明之化合物：、、、、、、、、、、、、、、、、、、 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
尤其較佳為以下各式之化合物：、、、、、、、、、、 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
更佳為以下各式之化合物：、、、、、、、、、、 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
甚至更佳之根據本發明之化合物為以下各式之化合物：、、、、、、 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
進一步較佳之根據本發明之化合物為以下各式之化合物：、、、、、、 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
在另一具體實例中，根據本發明之較佳化合物為以下各式之化合物：、、、、、、、、 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
進一步較佳化合物包括以下各式之化合物：、、、、、、、、、、、、、、、、 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
進一步較佳化合物包括以下各式之化合物：、、、、、、、 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
在額外較佳具體實例中，以上針對不同取代基所述之較佳情況進行組合。本發明亦針對根據本發明之式I 、IA 、IB 、IC 、ID 、IE 、IF 、IG 、Ia 、IAa 、IBa 、ICa 、IDa 、IEa 、IFa 、IGa 、Ib 、IAb 、IBb 、ICb 、IDb 、IEb 、IFb 、IGb 、Ic 、IAc 、IBc 、IDc 、IFc 或 IGc 之化合物中較佳取代之此類組合（在可能取代基允許之情況下）。
為避免疑問，以上化合物可為藥物部分D且經由羥基或胺基共價附接至(X)b （若存在）或(AA)w （若存在）或至(T)g （若存在）或(L)。因此，當共軛時，共價鍵替換化合物上之羥基或胺基上的質子。
以下給出根據本發明之較佳藥物共軛物。如以下闡述之(X)b 、(AA)w 、(T)g 及(L)之較佳定義可適用於上述所有藥物部分D化合物。根據本發明之較佳藥物共軛物包括： ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其中L為選自由以下組成之群的連接子基團： 其中 波浪線表示共價附接至Ab（右邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(X)b （若存在）、或至D（左邊之波浪線）之點； R19 係選自-C1 -C12 伸烷基-、-C3 -C8 碳環基、-O-(C1 -C12 伸烷基)、呈單環或多環之可視需要經一或多個取代基Rx 取代之-C6 -C18 伸芳基、-C1 -C12 伸烷基-C6 -C18 伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C6 -C18 伸芳基-C1 -C12 伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C1 -C12 伸烷基-(C3 -C8 碳環基)-、-(C3 -C8 碳環基)-C1 -C12 伸烷基-、-C5 -C14 雜環基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C1 -C12 伸烷基-(C5 -C14 雜環基)-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-(C5 -C14 雜環基)-C1 -C12 伸烷基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-(OCH2 CH2 )r -及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至另一部分，碳鏈均可視需要經一或多個取代基Rx 取代； R30 為-C1 -C6 伸烷基-基團； M係選自由以下組成之群：-C1 -C6 伸烷基-、-C1 -C6 伸烷基-(C3 -C8 碳環基)-、-(CH2 CH2 O)s -、-C1 -C6 伸烷基-(C3 -C8 碳環基)-CON(H或C1 -C6 烷基)-C1 -C6 伸烷基-、可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基、伸苯基-C1 -C6 伸烷基-，其中該伸苯基部分可視需要經一或多個取代基Rx 取代、及-C1 -C6 伸烷基-CON(H或C1 -C6 烷基)C1 -C6 伸烷基-； Q係選自由以下組成之群：-N(H或C1 -C6 烷基)伸苯基-及-N(H或C1 -C6 烷基)-(CH2 )s ； r為1至10範圍內之整數；且 s為1至10範圍內之整數。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其中L係選自由以下組成之群： 其中： 波浪線表示共價附接至Ab（右邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(X)b （若存在）、或至D（左邊之波浪線）之點； R19 係選自-C1 -C12 伸烷基-、-O-(C1 -C12 伸烷基)、呈單環或多環之可視需要經一或多個取代基Rx 取代之-C6 -C12 伸芳基、-C1 -C12 伸烷基-C6 -C12 伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C6 -C12 伸芳基-C1 -C12 伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C5 -C12 雜環基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C1 -C12 伸烷基-(C5 -C12 雜環基)-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-(C5 -C12 雜環基)-C1 -C12 伸烷基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-(OCH2 CH2 )r -及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至另一部分，碳鏈均可視需要經一或多個取代基Rx 取代； R30 為-C1 -C6 伸烷基-基團； M係選自由以下組成之群：-C1 -C6 伸烷基-、-C1 -C6 伸烷基-(C3 -C8 碳環基)-及可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基；且 r為在1-6範圍內之整數。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其選自式（IV）、（V）及（VI）： 其中： X及T為如本文所定義之延伸基團； 各AA獨立地為如本文所定義之胺基酸單元； w為在0至12範圍內之整數； b為0或1之整數； g為0或1之整數； 其中b+g+w視需要不為0； D為藥物部分； Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分； n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]（其中L如式（IV）、（V）或（VI）中所定義）與包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20的範圍內； R19 係選自-C1 -C8 伸烷基-、-O-(C1 -C8 伸烷基)、-C1 -C8 伸烷基-C6 -C12 伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、及-C6 -C12 伸芳基-C1 -C8 伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至另一部分，碳鏈均可視需要經一或多個取代基Rx 取代； R30 為-C2 -C4 伸烷基-基團；且 M係選自由以下組成之群：-C1 -C3 伸烷基-及-C1 -C3 伸烷基-(C5 -C7 碳環基)-。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其選自式（IV）、（V）及（VI）： 其中： X及T為可相同或不同之延伸基團； 各AA獨立地為胺基酸單元； w為在0至12範圍內之整數； b為0或1之整數； g為0或1之整數； 其中b+g+w視需要不為0； D為藥物部分； Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分； n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]（其中L如式（IV）、（V）或（VI）中所定義）與包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20的範圍內； R19 係選自-C1 -C6 伸烷基-、伸苯基-C1 -C6 伸烷基-，其中該伸苯基可視需要經一或多個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至碳鏈中之另一部分均可視需要經一或多個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、具有6至12個碳原子之芳基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代且R19 較佳為-C1 -C6 伸烷基基團； R30 為-C2 -C4 伸烷基-基團；且 M為-C1 -C3 伸烷基-(C5 -C7 碳環基)-。 ●   較佳地，在式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物之定義中，L如以上針對該基團之較佳定義中所定義且(AA)w 具有式（II）： 其中波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或至藥物部分（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或至連接子（右邊之波浪線）之點；且 R21 在每次出現時係選自由以下組成之群：氫、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、苯甲基、對羥基苯甲基、-CH2 OH、-CH(OH)CH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 CONH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 CONH2 、-CH2 CH2 COOH、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )3 NH2 、-(CH2 )3 NHCOCH3 、-(CH2 )3 NHCHO、-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )4 NHCOCH3 、-(CH2 )4 NHCHO、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NHCONH2 、-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 、2-吡啶基甲基-、3-吡啶基甲基-、4-吡啶基甲基-、苯基、環己基、； 且w為在0至12範圍內之整數。 ●   根據本發明之第一態樣之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其中L如以上在該基團之較佳定義中所定義且(AA)w 具有式（II），其中： R21 在每次出現時係選自由以下組成之群：氫、甲基、異丙基、第二丁基、苯甲基、吲哚基甲基、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 及-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 ；且 w為在0至6範圍內之整數。 ●   根據本發明之第一態樣之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其中L如以上在該基團之較佳定義中所定義，其中w為0或2且當w為2時，(AA)w 具有式（III），其中： 波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或至藥物部分（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或至連接子（右邊之波浪線）之點； R22 係選自甲基、苯甲基、異丙基、第二丁基及吲哚基甲基；且 R23 係選自甲基、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHCONH2 及-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 。 ●   在本發明之具體實例中，b+g+w不為0。在其他具體實例中，b+w不為0。在其他具體實例中，當w不為0時，b為1。此外，較佳在式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物之定義中，L及(AA)w 如以上在該等基團之較佳定義中所定義且X為選自以下之延伸基團： 在D經由胺基共軛之情況下（例如在Z為-NH-之情況下）： -COO-(C1 -C6 伸烷基)NH-； -COO-CH2 -(可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基)-NH-； -COO-(C1 -C6 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基)-NH-； -COCH2 NH-COCH2 -NH-； -COCH2 NH-； -COO-(C1 -C6 伸烷基)S-； -COO-(C1 -C6 伸烷基)NHCO(C1 -C6 伸烷基)S-；或 在D經由羥基共軛之情況下（例如在Z為-O-之情況下）： -CONH-(C1 -C6 伸烷基)NH-； -COO-CH2 -(可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基)-NH-； -CONH-(C1 -C6 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基)-NH-； -COCH2 NH-COCH2 -NH-； -COCH2 NH-； -CONH-(C1 -C6 伸烷基)S-； -CONH-(C1 -C6 伸烷基)NHCO(C1 -C6 伸烷基)S-；且 b為0或1，較佳為1。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其中L及(AA)w 如以上在該等基團之較佳定義中所定義且X為選自由以下組成之群之延伸基團： 其中D經由胺基共軛之情況下（例如在Z為-NH-之情況下）： -COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-； -COO-CH2 -伸苯基-NH-，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代； -COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代的伸苯基)-NH-； -COCH2 NH-COCH2 -NH-； -COO-(C2 -C4 伸烷基)S-； -COO-(C2 -C4 伸烷基)NHCO(C1 -C3 伸烷基)S-；或 在D經由羥基共軛之情況下（例如在情況下Z為-O-）： -CONH-(C2 -C4 伸烷基)NH-； -COO-CH2 -伸苯基-NH-，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代； -CONH-(C2 -C4 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代的伸苯基)-NH-； -COCH2 NH-COCH2 -NH-； -CONH-(C2 -C4 伸烷基)S-； -CONH-(C2 -C4 伸烷基)NHCO(C1 -C3 伸烷基)S-；且 b為0或1，較佳為1。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其中L及(AA)w 如以上在該等基團之較佳定義中所定義且X為選自由以下組成之群之延伸基團： 其中D經由胺基共軛之情況下（例如在Z為-NH-之情況下）： -COO-CH2 -伸苯基-NH- -COO(CH2 )3 NHCOOCH2 -伸苯基-NH-； -COO(CH2 )3 NH-； -COO(CH2 )3 -S-； -COO(CH2 )3 NHCO(CH2 )2 S-；或 在D經由羥基共軛之情況下（例如在情況下Z為-O-）： -COO-CH2 -伸苯基-NH- -CONH(CH2 )3 NHCOOCH2 -伸苯基-NH-； -CONH(CH2 )3 NH-； -CONH(CH2 )3 -S-； -CONH(CH2 )3 NHCO(CH2 )2 S-；且 b為0或1，較佳為1。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其中L、(AA)w 及(X)b 如以上在該等基團之較佳定義中所定義且T為選自由以下組成之群之延伸基團： -CO-(C1 -C6 伸烷基)-NH-； -CO-(C1 -C6 伸烷基)-[O-(C2 -C6 伸烷基)]j -NH-； -COO-(C1 -C6 伸烷基)-[O-(C2 -C6 伸烷基)]j -NH-； 其中j為1至25之整數，且 g為0或1。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其中L、(AA)w 及(X)b 如以上在該等基團之較佳定義中所定義且T為選自由以下組成之群之延伸基團： -CO-(C1 -C4 伸烷基)NH- -CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-； -COO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-； 其中j為1至10之整數；且 g為0或1。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物，其中L、(AA)w 及(X)b 如以上在該等基團之較佳定義中所定義且T為選自由以下組成之群之延伸基團： -CO-(C1 -C4 伸烷基)NH- -CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-； -COO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-； 其中j為1至5之整數；且 g為0或1。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 及(T)g 如上所定義且其中D為式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb、IFb、IGb、（IH）、（IHa）或（IHb）之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中在式I、IA、IB、IC、ID、IE、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb、IGb、（IH）、（IHa）或（IHb）之化合物中R1 為CN或OH；在式IF、IFa及IFb之化合物中R1 為OH且更佳R1 為CN。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 及(T)g 如上所定義且其中D為式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb、IFb、（IH）、（IHa）或（IHb）之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中R2 為C(=O)Ra ，其中Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，其中視需要選用之取代基為一或多個取代基Rx 且更佳R2 為乙醯基。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 及(T)g 如上所定義且其中D為式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb、IFb、IGb、（IH）、（IHa）或（IHb）之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中在式I、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IDb、IEb、IFb、IGb、（IH）、（IHa）或（IHb）之化合物中R3 為氫或-ORb 基團；在式IA、IAa或IAb之化合物中R3 為氫；在式IB、IBa或IBb之化合物中R3 為-ORb 基團，其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，其中視需要選用之取代基為一或多個取代基Rx 且更佳R3 為氫或甲氧基。最佳R3 為氫。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 及(T)g 如上所定義且其中D為式（IH）、（IHa）或（IHb）之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中Y為-NH-或-O-。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 及(T)g 如上所定義且其中D為式（IH）、（IHa）或（IHb）之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中Z為-NH-或-O-且更佳Z為-NH-。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 及(T)g 如上所定義且其中D為式（IHa）或（IHb）之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： R1 為-CN或-OH； R2 為-C(=O)Ra ，其中Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，其中視需要選用之取代基為一或多個取代基Rx ； R3 為氫或-ORb 基團，其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，其中視需要選用之取代基為一或多個取代基Rx ， Y為-NH-或-O-；且 Z為-NH-或-O-。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 及(T)g 如上所定義且其中D為式（IHa）或（IHb）之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： R1 為-CN或-OH； R2 為乙醯基； R3 為氫或甲氧基，更佳為氫； Y為-NH-或-O-；且 Z為-NH-或-O-。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 及(T)g 如上所定義且其中D為式（IHa）或（IHb）之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： R1 為-CN； R2 為乙醯基： R3 為氫； Y為-NH-或-O-；且 Z為-NH-。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 及(T)g 如上所定義且其中D係選自：、及 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體；其中波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(T)g （若存在）、或(L)之點。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 及(T)g 如上所定義且其中D係選自：、及 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體；其中波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(T)g （若存在）、或(L)之點。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 及D如上所定義且其中包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為抗原結合肽。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 及D如上所定義且包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為抗體、單域抗體或其抗原結合片段。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 及D如上所定義且包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為單株、多株抗體或雙特異性抗體且其中該抗體或其抗原結合片段來源於任何物種，較佳人類、小鼠或兔。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 及D如上所定義且包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：人類抗體、人類抗體之抗原結合片段、人類化抗體、人類化抗體之抗原結合片段、嵌合抗體、嵌合抗體之抗原結合片段、糖基化抗體及糖基化抗原結合片段。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 及D如上所定義且包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為選自由以下組成之群的抗原結合片段：Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段及Fv片段。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 及D如上所定義且包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為免疫特異性結合於癌細胞抗原、病毒抗原、產生與自體免疫性疾病相關聯之自體免疫抗體之細胞的抗原、微生物抗原的單株抗體，且較佳為免疫特異性結合於癌細胞抗原之單株抗體。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一較佳藥物共軛物為如下藥物共軛物，其中L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 及D如本文所定義且包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為選自由以下組成之群的抗體：阿昔單抗（Abciximab）、阿侖單抗（Alemtuzumab）、阿奈妥單抗（Anetumab）、阿特珠單抗（Atezolizumab）、阿維魯單抗（Avelumab）、巴利昔單抗（Basiliximab）、貝伐單抗（Bevacizumab）、博納托木單抗（Blinatomumab）、本妥昔單抗（Brentuximab）、卡托莫西單抗（Catumaxomab）、西妥昔單抗（Cetuximab）、考圖昔單抗（Coltuximab）、達利珠單抗（Daclizumab）、達雷木單抗（Daratumumab）、德甯妥珠單抗（Denintuzumab）、德諾單抗（Denosumab）、德帕妥昔珠單抗（Depatuxizumab）、迪奴圖單抗（Dinutuximab）、德瓦魯單抗（Durvalumab）、埃羅妥珠單抗（Elotuzumab）、因福土單抗（Enfortumab）、格雷巴土木單抗（Glembatumumab）、吉妥珠單抗（Gemtuzumab）、布突默單抗（Ibritumomab）、因達妥昔單抗（Indatuximab）、因杜薩土單抗（Indusatumab）、伊諾妥珠單抗（Inotuzumab）、伊派利單抗（Ipilimumab）、拉貝妥珠單抗（Labetuzumab）、拉地妥珠單抗（Ladiratuzumab）、拉妥昔單抗（Laprituximab）、立伐妥珠單抗（Lifastuzumab）、洛瓦妥珠單抗（Lorvotuzumab）、米拉妥珠單抗（Milatuzumab）、米爾唯妥昔單抗（Mirvetuximab）、那妥昔單抗（Naratuximab）、萊西單抗（Necitumumab）、尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、納武單抗（Nivolumab）、奧比珠單抗（Obinutuzumab）、奧伐木單抗（Ofatumumab）、奧拉單抗（Olaratumab）、奧馬珠單抗（Omalizumab）、帕利珠單抗（Palivizumab）、帕尼單抗（Panitumumab）、派姆單抗（Pembrolizumab）、帕妥珠單抗（Pertuzumab）、匹納妥珠單抗（Pinatuzumab）、保納珠單抗（Polatuzumab）、雷莫蘆單抗（Ramucirumab）、洛伐妥珠單抗（Rovalpituzumab）、薩西妥珠單抗（Sacituzumab）、司妥昔單抗（Siltuximab）、司曲妥單抗（Sirtratumab）、索菲妥珠單抗（Sofituzumab）、伐達妥昔單抗（Vadastuximab）、沃爾希珠單抗（Vorsetuzumab）、曲妥珠單抗（Trastuzumab）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，其中較佳該抗體係選自阿昔單抗、阿侖單抗、阿奈妥單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐單抗、博納托木單抗、本妥昔單抗、卡托莫西單抗、西妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、德甯妥珠單抗、德諾單抗、德帕妥昔珠單抗、迪奴圖單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、因福土單抗、格雷巴土木單抗、吉妥珠單抗、布突默單抗、因達妥昔單抗、因杜薩土單抗、伊諾妥珠單抗、伊派利單抗、拉貝妥珠單抗、拉地妥珠單抗、拉妥昔單抗、米爾唯妥昔單抗、那妥昔單抗、萊西單抗、尼妥珠單抗、納武單抗、奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧拉單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、保納珠單抗、雷莫蘆單抗、洛伐妥珠單抗、薩西妥珠單抗、司妥昔單抗、司曲妥單抗、伐達妥昔單抗、沃爾希珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，且更佳為阿昔單抗、阿侖單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐單抗、博納托木單抗、本妥昔單抗、卡托莫西單抗、西妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、德諾單抗、迪奴圖單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、吉妥珠單抗、布突默單抗、伊諾妥珠單抗、伊派利單抗、拉貝妥珠單抗、萊西單抗、尼妥珠單抗、納武單抗、奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧拉單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、雷莫蘆單抗、洛伐妥珠單抗、司妥昔單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分。其中，尤其較佳為本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗（Inozutumab）、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分；或該抗體係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，尤其曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之尤其較佳藥物共軛物包括以下： （a）   根據本發明之藥物共軛物，其中： L係選自由以下組成之群： 其中： 波浪線表示共價附接至Ab（右邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(X)b （若存在）、或至D（左邊之波浪線）之點； R19 係選自-C1 -C12 伸烷基-、-O-(C1 -C12 伸烷基)、呈單環或多環之可視需要經一或多個取代基Rx 取代之-C6 -C12 伸芳基、-C1 -C12 伸烷基-C6 -C12 伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C6 -C12 伸芳基-C1 -C12 伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C5 -C12 雜環基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C1 -C12 伸烷基-(C5 -C12 雜環基)-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-(C5 -C12 雜環基)-C1 -C12 伸烷基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-(OCH2 CH2 )r -及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至另一部分，碳鏈均可視需要經一或多個取代基Rx 取代； R30 為-C1 -C6 伸烷基-基團； M係選自由以下組成之群：-C1 -C6 伸烷基-、-C1 -C6 伸烷基-(C3 -C8 碳環基)-及可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基； r為在1-6範圍內之整數； (AA)w 具有式（II）： 其中波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或至藥物部分（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或至連接子（右邊之波浪線）之點； R21 在每次出現時係選自由以下組成之群：氫、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、苯甲基、對羥基苯甲基、-CH2 OH、-CH(OH)CH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 CONH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 CONH2 、-CH2 CH2 COOH、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )3 NH2 、-(CH2 )3 NHCOCH3 、-(CH2 )3 NHCHO、-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )4 NHCOCH3 、-(CH2 )4 NHCHO、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NHCONH2 、-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 、2-吡啶基甲基-、3-吡啶基甲基-、4-吡啶基甲基-、苯基、環己基、 w為在0至12範圍內之整數； 其中X為選自以下之延伸基團： 在D經由胺基共軛之情況下（例如在Z為-NH-之情況下）：-COO-(C1 -C6 伸烷基)NH-、-COO-CH2 -(可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基)-NH-、-COO-(C1 -C6 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-COCH2 -NH-、-COO-(C1 -C6 伸烷基)S-、-COO-(C1 -C6 伸烷基)NHCO(C1 -C6 伸烷基)S-；或 在D經由羥基共軛之情況下（例如在情況下Z為-O-）：-CONH-(C1 -C6 伸烷基)NH-、-COO-CH2 -(可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基)-NH-、-CONH-(C1 -C6 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一或多個取代基Rx 取代之伸苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-COCH2 NH-、-CONH-(C1 -C6 伸烷基)S-及-CONH-(C1 -C6 伸烷基)NHCO(C1 -C6 伸烷基)S-； b為0或1，較佳為1； 其中T為選自以下之延伸基團：-CO-(C1 -C6 伸烷基)-NH-、-CO-(C1 -C6 伸烷基)-[O-(C2 -C6 伸烷基)]j -NH-及-COO-(C1 -C6 伸烷基)-[O-(C2 -C6 伸烷基)]j -NH-，其中j為1至25之整數； g為0或1； D為式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb、IFb、IGb、（IHa）或（IHb）之藥物部分，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： 在式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IFa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb、IFb、（IH）、（IHa）或（IHb）之化合物中R2 為C(=O)Ra ；在式IG、IGa或IGb之化合物中R2 為乙醯基，其中Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，其中視需要選用之取代基為一或多個取代基Rx ； 在式I、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IDb、IEb、IFb、IGb、（IH）、（IHa）或（IHb）之化合物中R3 為氫或-ORb 基團；在式IA、IAa或IAb之化合物中R3 為氫；在式IB、IBa或IBb之化合物中R3 為-ORb 基團，其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，其中視需要選用之取代基為一或多個取代基Rx ； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為抗體或其抗原結合片段且其係選自由以下組成之群：人類抗體、人類抗體之抗原結合片段、人類化抗體、人類化抗體之抗原結合片段、嵌合抗體、嵌合抗體之抗原結合片段、糖基化抗體及糖基化抗原結合片段；以及 n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab的比率且1至12範圍內。 （b）   選自式（IV）、（V）及（VI）之根據本發明之藥物共軛物： 其中： R19 係選自-C1 -C8 伸烷基-、-O-(C1 -C8 伸烷基)、-C1 -C8 伸烷基-C6 -C12 伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、及-C6 -C12 伸芳基-C1 -C8 伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至另一部分，碳鏈均可視需要經一或多個取代基Rx 取代； R30 為-C2 -C4 伸烷基-基團； M係選自由以下組成之群：-C1 -C3 伸烷基-及-C1 -C3 伸烷基-(C5 -C7 碳環基)-； (AA)w 具有式（II）， 其中： 波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或至藥物部分（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或至連接子（右邊之波浪線）之點； R21 在每次出現時係選自由以下組成之群：氫、甲基、異丙基、第二丁基、苯甲基、吲哚基甲基、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 及-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 ； w為0至6之整數； X為選自由以下組成之群之延伸基團： 在D經由胺基共軛之情況下（例如在Z為-NH-之情況下）：-COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-、-COO-CH2 -伸苯基-NH-，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代、-COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代的伸苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-COO-(C2 -C4 伸烷基)S-及-COO-(C2 -C4 伸烷基)NHCO(C1 -C3 伸烷基)S-；或 在D經由羥基共軛之情況下（例如在情況下Z為-O-）：-CONH-(C2 -C4 伸烷基)NH-、-COO-CH2 -伸苯基-NH-，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代、-CONH-(C2 -C4 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代的伸苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-CONH-(C2 -C4 伸烷基)S-及-CONH-(C2 -C4 伸烷基)NHCO(C1 -C3 伸烷基)S-； b為0或1，較佳為1； 其中T為選自以下之延伸基團：-CO-(C1 -C4 伸烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-及-COO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-，其中j為1至10之整數； g為0或1； D為式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb、IFb、IGb、（IHa）或（IHb）之藥物部分，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： R2 為乙醯基； 在式I、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、ICb、IDb、IEb、IFb、IGb、（IH）、（IHa）或（IHb）之化合物中R3 為氫或甲氧基；在式IA、IAa或IAb之化合物中R3 為氫；在式IB、IBa或IBb之化合物中R3 為甲氧基，較佳R3 為氫； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段為免疫特異性結合於癌細胞抗原、病毒抗原、產生與自體免疫性疾病相關聯之自體免疫抗體之細胞的抗原、微生物抗原的單株抗體，且較佳為免疫特異性結合於癌細胞抗原之單株抗體；且 n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]（其中L如式（IV）、（V）或（VI）中所定義）與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab的比率且3至8範圍內。 （c）   選自式（IV）、（V）及（VI）之根據本發明之藥物共軛物： 其中： R19 係選自-C1 -C6 伸烷基-、-伸苯基-C1 -C6 伸烷基-，其中該伸苯基可視需要經一或多個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至碳鏈中之另一部分均可視需要經一或多個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、具有6至12個碳原子之芳基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代且R19 較佳為C1 -C6 伸烷基； R30 為-C2 -C4 伸烷基-基團； M為-C1 -C3 伸烷基-(C5 -C7 碳環基)-； w為0或2且在w為2之情況下，(AA)w 具有式（III）： 其中波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或至藥物部分（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或至連接子（右邊之波浪線）之點； R22 係選自甲基、苯甲基、異丙基、第二丁基及吲哚基甲基； R23 係選自甲基、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHCONH2 及-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 ； X為選自由以下組成之群之延伸基團：-COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-、-COO-CH2 -伸苯基-NH-，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代、-COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基組成之群的取代基Rx 取代的伸苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-COO-(C2 -C4 伸烷基)S-及-COO-(C2 -C4 伸烷基)NHCO(C1 -C3 伸烷基)S-； b為0或1，較佳為1； 其中T為選自以下之延伸基團：-CO-(C1 -C4 伸烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-及-COO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-，其中j為1至5之整數； g為0或1； D為式I、IA、IC、ID、IE、IG、IH、Ia、IAa、ICa、IDa、IEa、IGa、Ib、IAb、ICb、IDb、IEb、IGb、（IHa）或（IHb）之藥物部分，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： R1 為CN； R2 為乙醯基： R3 為氫； Y為-NH-或-O-； Z為-NH-； ●   包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為選自由以下組成之群的單株抗體：阿昔單抗、阿侖單抗、阿奈妥單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐單抗、博納托木單抗、本妥昔單抗、卡托莫西單抗、西妥昔單抗、考圖昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、德甯妥珠單抗、德諾單抗、德帕妥昔珠單抗、迪奴圖單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、因福土單抗、格雷巴土木單抗、吉妥珠單抗、布突默單抗、因達妥昔單抗、因杜薩土單抗、伊諾妥珠單抗、伊派利單抗、拉貝妥珠單抗、拉地妥珠單抗、拉妥昔單抗、立伐妥珠單抗、洛瓦妥珠單抗、米拉妥珠單抗、米爾唯妥昔單抗、那妥昔單抗、萊西單抗、尼妥珠單抗、納武單抗、奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧拉單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、匹納妥珠單抗、保納珠單抗、雷莫蘆單抗、洛伐妥珠單抗、薩西妥珠單抗、司妥昔單抗、司曲妥單抗、索菲妥珠單抗、伐達妥昔單抗、沃爾希珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，其中該抗體較佳係選自阿昔單抗、阿侖單抗、阿奈妥單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐單抗、博納托木單抗、本妥昔單抗、卡托莫西單抗、西妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、德寧妥珠單抗、德諾單抗、德帕妥昔珠單抗、迪奴圖單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、因福土單抗、格雷巴土木單抗、吉妥珠單抗、布突默單抗、因達妥昔單抗、因杜薩土單抗、伊諾妥珠單抗、伊派利單抗、拉貝妥珠單抗、拉地妥珠單抗、拉妥昔單抗、米爾唯妥昔單抗、那妥昔單抗、萊西單抗、尼妥珠單抗、納武單抗、奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧拉單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、保納珠單抗、雷莫蘆單抗、洛伐妥珠單抗、薩西土珠單抗、司妥昔單抗、司曲妥單抗、伐達妥昔單抗、沃爾希珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，且更佳為阿昔單抗、阿侖單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐單抗、博納托木單抗、本妥昔單抗、卡托莫西單抗、西妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、德諾單抗、迪奴圖單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、吉妥珠單抗、布突默單抗、伊諾妥珠單抗、伊派利單抗、拉貝妥珠單抗、萊西單抗、尼妥珠單抗、納武單抗、奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧拉單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、雷莫蘆單抗、洛伐妥珠單抗、司妥昔單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分。其中，尤其較佳為本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體，或其抗原結合片段或免疫活性部分；或該抗體係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，尤其曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分；且 n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]（其中L如式（IV）、（V）或（VI）中所定義）與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab的比率且在3至5範圍內。 （d）   選自式（IV）、（V）及（VI）之根據本發明之藥物共軛物： 其中： R19 為-C2 -C6 伸烷基-； R30 為-C2 -C4 伸烷基-； M為-C1 -C3 伸烷基-(C5 -C7 碳環基)-； w為0或2且在w為2之情況下，(AA)w 具有式（III）：， 其中R22 為異丙基，R23 係選自甲基及-(CH2 )3 NHCONH2 ，其中波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或至藥物部分（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或至連接子（右邊之波浪線）之點； X為選自由以下組成之群之延伸基團：-COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-、-COO-CH2 -伸苯基-NH-，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代、-COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代的伸苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-COO-(C2 -C4 伸烷基)S-及-COO-(C2 -C4 伸烷基)NHCO(C1 -C3 伸烷基)S-； b為0或1，較佳為1；其中T為選自以下之延伸基團：-CO-(C1 -C4 伸烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-及-COO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-，其中j為1至5之整數； g為0或1； D為選自以下之藥物部分：、及 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體；其中波形線表示共價附接至(X)b （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(T)g （若存在）、或至(L)之點； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab係選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體，或其抗原結合片段或免疫活性部分，且更佳其係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，尤其曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分；且 n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]（其中L如式（IV）、（V）或（VI）中所定義）與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab的比率且在3至5範圍內。 （e）   選自式（IV）、（V）及（VI）之根據本發明之藥物共軛物： 其中： R19 為-C2 -C6 伸烷基-； R30 為-C2 -C4 伸烷基-； M為-C1 -C3 伸烷基-(C5 -C7 碳環基)-； w為0或2且在w為2之情況下，(AA)w 具有式（III）：， 其中R22 為異丙基，R23 係選自甲基及-(CH2 )3 NHCONH2 且波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或至藥物部分（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或至連接子（右邊之波浪線）之點； X為選自由以下組成之群之延伸基團：-COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-、-COO-CH2 -伸苯基-NH-，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代、-COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代的伸苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-COO-(C2 -C4 伸烷基)S-及-COO-(C2 -C4 伸烷基)NHCO(C1 -C3 伸烷基)S-； b為0或1，較佳為1； 其中T為選自以下之延伸基團：-CO-(C1 -C4 伸烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-及-COO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-，其中j為1至5之整數； g為0或1； D為選自以下之藥物部分：、及 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體；其中波形線表示共價附接至(X)b （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(T)g （若存在）、或至(L)之點； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab係選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體，或其抗原結合片段或免疫活性部分，且更佳其係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，尤其曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分；且 n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]（其中L如式（IV）、（V）或（VI）中所定義）與包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在3至5範圍內。 （f）   式（IV）之根據本發明之藥物共軛物： 其中： R19 為C2 -C5 伸烷基-； w為0或2且在w為2之情況下，(AA)w 具有式（III）：， 其中R22 為異丙基，R23 係選自甲基及-(CH2 )3 NHCONH2 且波浪線表示共價附接至(X)b （左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或至連接子（右邊之波浪線）之點；且 X為-COOCH2 -伸苯基-NH基團； b為1； T為式-CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]4 -NH-之延伸基團； g為0或1； 或具有式（V） 其中M為-甲基-伸環己基-； b為1； w為0； X為選自以下之延伸基團：-(CH2 )3 S-及-(CH2 )3 NHCO(CH2 )2 S- g為0； 或具有式（VI） 其中R19 為-C2 -C5 伸烷基-； R30 為-C3 伸烷基-； w為0或2且在w為2之情況下，(AA)w 具有式（III）：， 其中R22 為異丙基，R23 係選自甲基及-(CH2 )3 NHCONH2 且波浪線表示共價附接至(X)b （左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或至連接子（右邊之波浪線）之點；且 X為-COOCH2 -伸苯基-NH基團； b為1； T為式-CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]4 -NH-之延伸基團； g為0或1； D為選自以下之藥物部分：、及 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體；其中波形線表示共價附接至(X)b 之點； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體，或其抗原結合片段或免疫活性部分，且更佳其係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，尤其曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分；且 n為基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]（其中L如式中所定義（IV））與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab的比率且在3至5範圍內且較佳為4。 g）      選自由以下組成之群的根據本發明之抗體藥物共軛物： 其中n為2至6，更佳為3、4或5且各及獨立地選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體，或其抗原結合片段或免疫活性部分，且更佳其係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，尤其曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分。
在一具體實例中，根據本發明之抗體藥物共軛物排除：。
更佳地，抗體藥物共軛物係選自由以下組成之群： 其中n為2至6，更佳為3、4或5且係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，更佳為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，更佳為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分，且 其中n為2至6，更佳為3、4或5且係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，更佳為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分。 h）      選自由以下組成之群的根據本發明之抗體藥物共軛物： 其中n為2至6，更佳為3、4或5且各及獨立地選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體，或其抗原結合片段或免疫活性部分且更佳其係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，尤其曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分；或 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分。
更佳地，抗體藥物共軛物係選自由以下組成之群： 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分。 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分， 其中n為2至6，更佳為3、4或5且為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分，
尤其較佳地，根據本發明之抗體藥物共軛物應呈分離或純化形式。
根據本發明之式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之較佳化合物包括： ●   式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中D、X、AA、T、L1 、b、g及w各如本發明文中所定義；但進一步，若化合物為式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0。 ●   根據本發明之式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 為下式連接子：， 其中： 波形線表示共價附接至(T)g （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(X)b （若存在）、或至D之點； R19 係選自-C1 -C12 伸烷基-、-O-(C1 -C12 伸烷基)、呈單環或多環之可視需要經一或多個取代基Rx 取代之-C6 -C12 伸芳基、-C1 -C12 伸烷基-C6 -C12 伸芳基-、其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C6 -C12 伸芳基-C1 -C12 伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C5 -C12 雜環基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-C1 -C12 伸烷基-(C5 -C12 雜環基)-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-(C5 -C12 雜環基)-C1 -C12 伸烷基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該（等）環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx 取代、-(OCH2 CH2 )r -及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至另一部分，碳鏈均可視需要經一或多個取代基Rx 取代； r為在1-6範圍內之整數；且 D、Rx 、X、AA、T、b、g及w各如本發明中所定義；但其中若化合物為式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0。 ●   根據本發明之式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 為下式連接子：， 其中： 波形線表示共價附接至(T)g （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(X)b （若存在）、或至D之點； R19 係選自-C1 -C8 伸烷基-、-O-(C1 -C8 伸烷基)、-C1 -C8 伸烷基-C6 -C12 伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代、及-C6 -C12 伸芳基-C1 -C8 伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx 取代，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至另一部分，碳鏈均可視需要經一或多個取代基Rx 取代； (AA)w 具有式（II）：， 其中波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或至D（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或L1 或至氫原子（右邊之波浪線）之點； 其中R21 在每次出現時係選自由以下組成之群：氫、甲基、異丙基、第二丁基、苯甲基、吲哚基甲基、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 及-(CH2 )4 NHC-(=NH)NH2 且w為0至6之整數； X為選自由以下組成之群的延伸基團： 在D經由胺基共軛之情況下（例如在Z為-NH-之情況下）：-COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-、-COO-CH2 -伸苯基-NH，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代、-COO-(C2 -C4 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代的伸苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-COO-(C2 -C4 伸烷基)S-及-COO-(C2 -C4 伸烷基)-NHCO(C1 -C3 伸烷基)S-或 在D經由羥基共軛之情況下（例如在情況下Z為-O-）：-CONH-(C2 -C4 伸烷基)NH-、-COO-CH2 -伸苯基-NH-，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代、-CONH-(C2 -C4 伸烷基)NH-COO-CH2 -(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代的伸苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-CONH-(C2 -C4 伸烷基)S-及-CONH-(C2 -C4 伸烷基)NHCO(C1 -C3 伸烷基)S-； T為選自以下之延伸基團：-CO-(C1 -C4 伸烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-及-COO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-，其中j為1至10之整數； b為0或1； g為0或1； 其中若化合物為式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0；且 D為式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb、IFb及IGb之藥物部分；且經由羥基或胺基共價附接；或 為式（IHa）或式（IHb）之藥物部分，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： 其中（IHa）及（IHb）之波浪線表示共價附接至(X)b （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(T)g （若存在）、或至L1 之點； R1 為-OH或-CN； R2 為-C(=O)Ra 基團，其中Ra 係選自氫及經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，其中視需要選用之取代基為一或多個取代基Rx ； R3 為氫或-ORb 基團，其中Rb 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基，其中視需要選用之取代基為一或多個取代基Rx 。 Y為-NH-或-O-；且 Z為-NH-或-O-。 ●   根據本發明之式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 為下式基團：， 其中： 波形線表示共價附接至(T)g （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(X)b （若存在）、或至D之點； R19 係選自-C1 -C6 伸烷基-、伸苯基-C1 -C6 伸烷基-，其中該伸苯基可視需要經一或多個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至碳鏈中之另一部分均可視需要經一或多個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、具有6至12個碳原子之芳基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx 取代且R19 較佳為C1 -C6 伸烷基； w為0或2且在w為2之情況下，(AA)w 具有式（III）：， 其中波浪線表示共價附接至X（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或L1 或至氫原子（右邊之波浪線）之點； R22 係選自甲基、苯甲基、異丙基、第二丁基及吲哚基甲基； R23 係選自甲基、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHCONH2 及-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 ； X為選自以下之延伸基團： 在D經由胺基共軛之情況下（例如在Z為-NH-之情況下）：-COO-CH2 -伸苯基-NH-、-COO(CH2 )3 NHCOO-CH2 -伸苯基-NH、-COO-(CH2 )3 )NH-、-COO(CH2 )3 -S-及-COO-(CH2 )3 NHCO-(CH2 )2 S-或 在D經由羥基共軛之情況下（例如在情況下Z為-O-）：-COO-CH2 -伸苯基-NH-、-CONH(CH2 )3 NHCOOCH2 -伸苯基-NH-、-CONH(CH2 )3 NH-、-CONH(CH2 )3 -S-及-CONH(CH2 )3 NHCO(CH2 )2 S-。 其中T為選自以下之延伸基團：-CO-(C1 -C4 伸烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-及-COO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-，其中j為1至5之整數； b為0或1； g為0或1； 其中若化合物為式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0；且 D為式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、Ia、IAa、IBa、ICa、IDa、IEa、IFa、IGa、Ib、IAb、IBb、ICb、IDb、IEb、IFb及IGb之藥物部分；且經由羥基或胺基共價附接；或 為式（IHa）或式（IHb）之藥物部分，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體： 其中（IHa）或式（IHb）之波浪線表示共價附接點； R1 為-CN或-OH； R2 為乙醯基； R3 為氫或甲氧基，較佳氫； Y為-NH-或-O-；且 Z為-NH-或-O-。 ●   根據本發明之式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 為下式連接子：， 其中： 波形線表示共價附接至(T)g （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(X)b （若存在）、或至D之點； R19 為-C2 -C6 伸烷基-； w為0或2且在w為2之情況下，(AA)w 具有式（III）：， R22 為異丙基，R23 係選自甲基及-(CH2 )3 NHCONH2 ，其中波浪線表示共價附接至X（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或L1 或至氫原子（右邊之波浪線）之點； X為選自以下之延伸基團：-COO-CH2 -伸苯基-NH-、-COO(CH2 )3 NHCOO-CH2 -伸苯基-NH、-COO-(CH2 )3 )NH-、-COO(CH2 )3 -S-及-COO-(CH2 )3 NHCO-(CH2 )2 S-； 其中T為選自以下之延伸基團：-CO-(C1 -C4 伸烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-及-COO-(C1 -C4 伸烷基)-[O-(C2 -C4 伸烷基)]j -NH-，其中j為1至5之整數； b為0或1； g為0或1； 其中若化合物為式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0；且 D為選自以下之藥物部分： 、 及 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體；其中波形線表示共價附接點。 ●   根據本發明之式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 為下式基團：， 其中： 波形線表示共價附接至(T)g （若存在）、或(AA)w （若存在）、或至(X)b （若存在）、或至D之點； R19 為-C2 -C5 伸烷基-； w為0或2且在w為2之情況下，(AA)w 具有式（III）：， 其中R22 為異丙基，R23 係選自甲基及-(CH2 )3 NHCONH2 ，其中波浪線表示共價附接至X（左邊之波浪線）及至(T)g （若存在）、或L1 或至氫原子（右邊之波浪線）之點； X為-COO-CH2 -伸苯基-NH-基團； T為-CO-(CH2 )2 -[O-(CH2 )2 ]4 -NH-基團； b為0或1； g為0或1； 其中若化合物為式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0；且 D為選自以下之藥物部分：、及 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體；其中波形線表示共價附接點。 ●   選自以下之式D-X-(AA)w -(T)g -L1 之化合物：、、、及。 ●   選自以下之式D-X-(AA)w -(T)g -L1 之化合物：、、、、及。
本發明之藥物共軛物中的術語「醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、互變異構體或立體異構體」係指在投予患者時能夠提供如本文所述之化合物的任何醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或立體異構體形式或任何其他化合物，無論直接或間接。然而，應瞭解，非醫藥學上可接受之鹽亦在本發明之範疇內，因為該等鹽適用於製備醫藥學上可接受之鹽。鹽、前藥及衍生物之製備可藉由此項技術中已知之方法進行。
舉例而言，本文所提供之化合物的醫藥學上可接受之鹽由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，此類鹽例如藉由使此等化合物之自由酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備。一般而言，非水性介質為較佳，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽之實例包括無機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；及有機酸加成鹽，諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、乙二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽之實例包括無機鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及銨鹽；及有機鹼鹽，諸如乙二胺、乙醇胺、N ,N -二伸烷基乙醇胺、三乙醇胺及鹼性胺基酸鹽。
本發明之藥物共軛物可呈結晶形式，呈自由化合物或呈溶劑合物（例如水合物），且意欲兩種形式在本發明之範疇內。溶劑化方法一般為此項技術中已知的。
作為本發明之藥物共軛物之前藥的任何化合物在本發明之範疇及精神內。術語「前藥」以其最廣泛的含義使用且涵蓋在活體內轉化為本發明化合物之彼等衍生物。熟習此項技術者容易想到此類衍生物，且包括例如其中自由羥基轉化成酯衍生物之化合物。許多合適前藥為熟習此項技術者所熟知且可見於例如Burger 「Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第6版 (Donald J. Abraham編輯, 2001, Wiley)及「Design and Applications of Prodrugs」 (H. Bundgaard編輯, 1985, Harwood Academic Publishers)，其內容以引用之方式併入本文中。
在關於本發明化合物時，藥理學上可接受之酯不特別受限，且可由一般技術者選擇。在該等酯之情況下，較佳此類酯可藉由諸如在活體內水解之生物過程而裂解。構成酯之基團（當酯表示為-COOR時，基團展示為R）可為例如C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基，諸如甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基或第三丁氧基甲基；C1 -C4 烷氧基化C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基，諸如2-甲氧基乙氧基甲基；C6 -C10 芳基氧基C1 -C4 烷基，諸如苯氧基甲基；鹵化C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基，諸如2,2,2-三氯乙氧基甲基或雙(2-氯乙氧基)甲基；C1 -C4 烷氧基羰基C1 -C4 烷基，諸如甲氧基羰基甲基；氰基C1 -C4 烷基，諸如氰基甲基或2-氰基乙基；C1 -C4 烷基硫甲基，諸如甲基硫甲基或乙基硫甲基；C6 -C10 芳基硫甲基，諸如苯基硫甲基或萘基硫甲基；C1 -C4 烷基磺醯基C1 -C4 低碳烷基，其可視需要經鹵素原子取代，諸如2-甲烷磺醯基乙基或2-三氟甲烷磺醯基乙基；C6 -C10 芳基磺醯基C1 -C4 烷基，諸如2-苯磺醯基乙基或2-甲苯磺醯基乙基；C1 -C7 脂族醯氧基C1 -C4 烷基，諸如甲醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基、戊醯氧基甲基、異戊醯氧基甲基、己醯氧基甲基、1-甲醯氧基乙基、1-乙醯氧基乙基、1-丙醯氧基乙基、1-丁醯氧基乙基、1-特戊醯氧基乙基、1-戊醯氧基乙基、1-異戊醯氧基乙基、1-己醯氧基乙基、2-甲醯氧基乙基、2-乙醯氧基乙基、2-丙醯氧基乙基、2-丁醯氧基乙基、2-特戊醯氧基乙基、2-戊醯氧基乙基、2-異戊醯氧基乙基、2-己醯氧基乙基、1-甲醯氧基丙基、1-乙醯氧基丙基、1-丙醯氧基丙基、1-丁醯氧基丙基、1-特戊醯氧基丙基、1-戊醯氧基丙基、1-異戊醯氧基丙基、1-己醯氧基丙基、1-乙醯氧基丁基、1-丙醯氧基丁基、1-丁醯氧基丁基、1-特戊醯氧基丁基、1-乙醯氧基戊基、1-丙醯氧基戊基、1-丁醯氧基戊基、1-特戊醯氧基戊基或1-特戊醯氧基己基；C5 -C6 環烷基羰氧基C1 -C4 烷基，諸如環戊基羰氧基甲基、環己基羰氧基甲基、1-環戊基羰氧基乙基、1-環己基羰氧基乙基、1-環戊基羰氧基丙基、1-環己基羰氧基丙基、1-環戊基羰氧基丁基或1-環己基羰氧基丁基；C6 -C10 芳基羰氧基C1 -C4 烷基，諸如苯甲醯氧基甲基；C1 -C6 烷氧基羰氧基C1 -C4 烷基，諸如甲氧基羰氧基甲基、1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(甲氧基羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)丁基、1-(甲氧基羰氧基)戊基、1-(甲氧基羰氧基)己基、乙氧基羰氧基甲基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(乙氧基羰氧基)丁基、1-(乙氧基羰氧基)戊基、1-(乙氧基羰氧基)己基、丙氧基羰氧基甲基、1-(丙氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧基羰氧基)丙基、1-(丙氧基羰氧基)丁基、異丙氧基羰氧基甲基、1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(異丙氧基羰氧基)丁基、丁氧基羰氧基甲基、1-(丁氧基羰氧基)乙基、1-(丁氧基羰氧基)丙基、1-(丁氧基羰氧基)丁基、異丁氧基羰氧基甲基、1-(異丁氧基羰氧基)乙基、1-(異丁氧基羰氧基)丙基、1-(異丁氧基羰氧基)丁基、第三丁氧基羰氧基甲基、1-(第三丁氧基羰氧基)乙基、戊氧基羰氧基甲基、1-(戊氧基羰氧基)乙基、1-(戊氧基羰氧基)丙基、己氧基羰氧基甲基、1-(己氧基羰氧基)乙基或1-(己氧基羰氧基)丙基；C5 -C6 環烷基氧基羰氧基C1 -C4 烷基，諸如環戊基氧基羰氧基甲基、1-(環戊基氧基羰氧基)乙基、1-(環戊基氧基羰氧基)丙基、1-(環戊基氧基羰氧基)丁基、環己基氧基羰氧基甲基、1-(環己基氧基羰氧基)乙基、1-(環己基氧基羰氧基)丙基或1-(環己基氧基羰氧基)丁基；[5-(C1 -C4 烷基)-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基]甲基，諸如(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基、(5-異丙基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基或(5-丁基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基；[5-(苯基，其可視需要經C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵素原子取代)-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基]甲基，諸如(5-苯基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基]甲基或[5-(4-氯苯基)-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基]甲基；或酞基，其可視需要經C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基(s)取代，諸如酞基、二甲基酞基或二甲氧基酞基，且較佳為特戊醯氧基甲基、酞基或(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基且更佳為(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基。
本文所提及之任何化合物意欲代表此類特定化合物以及某些變體或形式。詳言之，本文所提及之化合物可具有不對稱中心且因此以不同對映異構形式存在。本文所提及之化合物之所有光學異構體及立體異構體及其混合物視為在本發明之範疇內。因此，本文所提及之任何給定化合物意欲表示外消旋體、一或多種對映異構形式、一或多種非對映異構形式、一或多種滯轉異構形式及其混合物中的任一者。特定而言，式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)]n -Ab之藥物共軛物及式D-X-(AA)w -(T)g -L1 or D-X-(AA)w -(T)g -H之化合物可包括對映異構體或非對映異構體，視其不對稱性而定。關於雙鍵之立體異構亦為可能的，因此在一些情況下，分子可呈(E)-異構體或(Z)-異構體之形式存在。若分子含有幾個雙鍵，則每個雙鍵將具有其自身立體異構，可與分子其他雙鍵之立體異構相同或不同。單一異構體及異構體之混合物在本發明之範疇內。
此外，本文所提及之化合物可呈幾何異構體（亦即，順式及反式異構體）、互變異構體或滯轉異構體形式存在。具體而言，術語互變異構體係指平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的化合物之兩種或更多種結構異構體中之一者。常見互變異構體對為胺-亞胺、醯胺-醯亞胺、酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺等。另外，當介質中存在水合物、溶劑合物及多晶形物及其混合物時本文所提及之任何化合物意欲代表此類形式。另外，本文所提及之化合物可呈經同位素標記之形式存在。本文所提及之化合物的所有幾何異構體、互變異構體、滯轉異構體、水合物、溶劑合物、多晶形物及同位素標記形式及其混合物視為在本發明之範疇內。
本文所揭示之化合物之保護形式視為在本發明之範疇內。合適保護基為熟習此項技術者所熟知。關於有機化學中之保護基的綜述由Wuts, PGM及Greene TW在Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版 Wiley-Interscience及Kocienski PJ在Protecting Groups, 第3版 Georg Thieme Verlag中提供。此等參考文獻提供關於OH、胺基及SH基團之保護基的章節。所有此等參考文獻係以全文引用之方式併入。
在本發明之範疇內，OH保護基定義為經由形成合適之經保護之OH基團來保護OH所產生的O -鍵結部分。此類經保護之OH基團之實例包括醚、矽烷基醚、酯、磺酸酯、次磺酸酯及亞磺酸酯、碳酸酯及胺基甲酸酯。在醚之情況下，OH保護基可選自甲基、甲氧基甲基、甲基硫甲基、(苯基二甲基矽烷基)甲氧基甲基、苯甲基氧基甲基、對甲氧基苯甲基氧基甲基、[(3,4-二甲氧基苯甲基)氧基]甲基、對硝基苯甲基氧基甲基、鄰硝基苯甲基氧基甲基、[(R )-1-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創木酚甲基、[(對苯基苯基)氧基]甲基、第三丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、矽氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基、O -雙(2-乙醯氧基-乙氧基)甲基、四氫哌喃基、氟四氫哌喃基、3-溴四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基、4-甲氧基-四氫硫哌喃基、4-甲氧基四氫硫哌喃基S,S -二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)-苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1,4-二㗁口山-2-基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、2,3,3a ,4,5,6,7,7a -八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲橋苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-羥基乙基、2-溴乙基、1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲基氧基乙基、1-甲基-1-苯甲基氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-雙大茴香基-2,2,2-三氯乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙基、1-(2-氰基乙氧基)乙基、2-三甲基矽烷基乙基、2-(苯甲基硫基)乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、第三丁基、環己基、1-甲基-1'-環丙基甲基、烯丙基、異戊二烯基、桂皮基、2-苯烯丙基、炔丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、2,6-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、戊二烯基硝基苯甲基、戊二烯基硝基向日葵基、鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、2,4-二氯苯甲基、2,6-二氟苯甲基、對氰基苯甲基、氟苯甲基、4-氟烷氧基苯甲基、三甲基矽烷基二甲苯基、對苯基苯甲基、2-苯基-2-丙基、對醯基胺基苯甲基、對疊氮基苯甲基、4-疊氮基-3-氯苯甲基、2-三氟甲基苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、對(甲基亞磺醯基)苯甲基、對矽雜環丁烷基苯甲基、4-乙醯氧基苯甲基、4-(2-三甲基矽烷基)乙氧基甲氧基苯甲基、2-萘基甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N -氧化物、2-喹啉基甲基、6-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯基二苯基甲基、p ,p '-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、參(4-第三丁基苯基)甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基-甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲醯甲基氧基)苯基二苯基甲基、4,4',4''-參(4,5-二氯鄰苯二醯亞胺基苯基)甲基、4,4',4''-參(菊芋糖醯氧基苯基)甲基、4,4',4''-參(苯甲醯氧基苯基)甲基、4,4'-二甲氧基-3''-[N -(咪唑基甲基)]三苯甲基、4,4'-二甲氧基-3''-[N -(咪唑基乙基)胺甲醯基]三苯甲基、雙(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、4-(17-四苯并[a ,c ,g ,i ]茀基甲基)-4,4''-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)二苯并哌喃基、9-苯基噻噸酮基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫雜環戊烷-2-基、4,5-雙(乙氧基羰基)-[1,3]-二氧雜環戊烷-2-基、苯并異噻唑基S ,S -二氧化物。在矽烷基醚之情況下，OH保護基可選自三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、二甲基己基矽烷基、2-降冰片基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三苯甲基矽烷基、三-對二甲苯基矽烷基、三苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基、二第三丁基甲基矽烷基、雙(第三丁基)-1-芘基甲氧基矽烷基、參(三甲基矽烷基)矽烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基矽烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基矽烷基、第三丁基甲氧基苯基矽烷基、第三丁氧基二苯基矽烷基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二矽氧烷-1-基及氟矽烷基。在酯之情況下，OH保護基連同其附接之未保護OH之氧原子一起形成可選自以下之酯：甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氯乙醯胺酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、二苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、雙氟鏈型丙醯基、4-戊烯酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、5[3-雙(4-甲氧基苯基)羥基甲基苯氧基]乙醯丙烯酯、特戊酸酯、1-金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、4-溴苯甲酸酯、2,5-二氟苯甲酸酯、對硝基苯甲酸酯、吡啶甲酸酯、菸鹼酸酯、2-(疊氮基甲基)苯甲酸酯、4-疊氮基-丁酸酯、(2-疊氮基甲基)苯基乙酸酯、2-{[(三苯甲基硫基)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[(4-甲氧基三苯甲基硫基)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[甲基(三苯甲基硫基)胺基]甲基}苯甲酸酯、2-{{[(4-甲氧基三苯甲基)硫基]甲基胺基}甲基}苯甲酸酯、2-(烯丙基氧基)苯基乙酸酯、2-(異戊二烯基氧基甲基)苯甲酸酯、6-(菊芋糖基氧基甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯、6-(菊芋糖基氧基甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯、4-苯甲基氧基丁酸酯、4-三烷基矽烷基氧基-丁酸酯、4-乙醯氧基-2,2-二甲基丁酸酯、2,2-二甲基-4-戊烯酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、間(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、4-(甲基硫基-甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2-(氯乙醯氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2-氯乙醯氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苯甲基氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基苯甲基-氧基)乙基]苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基-乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E )-2-甲基-2-丁烯酸酯、間(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N ,N ,N ',N '-四甲基磷二醯胺酸酯及2-氯苯甲酸酯。在磺酸酯、次磺酸酯及亞磺酸酯之情況下，OH保護基連同其附接之未保護OH之氧原子一起形成可選自以下之磺酸酯、次磺酸酯及亞磺酸酯：硫酸酯、烯丙基磺酸酯、甲烷磺酸酯、苯甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯、2-三氟甲基苯磺酸酯、4-單甲氧基三苯甲基次磺酸酯、2,4-二硝基苯基次磺酸烷酯、2,2,5,5-四甲基吡咯啶-3-酮-1-亞磺酸酯及二甲基膦基亞硫醯基。在碳酸酯之情況下，OH保護基連同其附接之未保護OH之氧原子一起形成可選自以下之碳酸酯：碳酸甲酯、碳酸甲氧基甲酯、碳酸9-茀基甲酯、碳酸乙酯、碳酸溴乙酯、碳酸2-(甲基硫基甲氧基)乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基矽烷基)乙酯、碳酸2-[二甲基(2-萘基甲基)矽烷基]乙酯、碳酸2-(苯基磺醯基)乙酯、碳酸2-(三苯基磷基)乙酯、順- [4-[[(甲氧基三苯甲基)次磺醯基]氧基]四氫呋喃-3-基]氧基碳酸酯、碳酸異丁酯、碳酸第三丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸桂皮酯、碳酸炔丙酯、碳酸對氯苯酯、碳酸對硝基苯酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、碳酸6-溴-7-羥基香豆素-4-基甲酯、碳酸苯甲酯、碳酸鄰硝基苯甲酯、碳酸對硝基苯甲酯、碳酸對甲氧基苯甲酯、碳酸3,4-二甲氧基苯甲酯、碳酸蒽醌-2-基甲酯、碳酸2-丹磺醯基乙酯、碳酸2-(4-硝基苯基)乙酯、碳酸2-(2,4-二硝基苯基)乙酯、碳酸2-(2-硝基苯基)丙酯、碳酸2-(3,4-亞甲基二氧基-6-硝基苯基)丙酯、碳酸2-氰基-1-苯基乙酯、碳酸2-(2-吡啶基)胺基-1-苯基乙酯、碳酸2-[N -甲基-N -(2-吡啶基)]胺基-1-苯基乙酯、碳酸苯甲醯甲酯、碳酸3',5'-二甲氧基安息香酯、二硫基碳酸甲酯及硫基碳酸S -苯甲酯。且在胺基甲酸酯之情況下，OH保護基連同其附接之未保護OH之氧原子一起形成可選自以下之胺基甲酸酯：硫基胺基甲酸二甲酯、胺基甲酸N -苯酯及胺基甲酸N -甲基-N -(鄰硝基苯基)酯。
在本發明之範疇內，胺基保護基定義為經由形成合適之經保護之胺基來保護胺基所產生的N -鍵結部分。經保護之胺基之實例包括胺基甲酸酯、脲、醯胺、雜環系統、N -烷基胺、N -烯基胺、N -炔基胺、N -芳基胺、亞胺、烯胺、N-金屬衍生物、N-N衍生物、N-P衍生物、N-Si衍生物及N-S衍生物。在胺基甲酸酯之情況下，胺基保護基連同其附接之胺基一起形成可選自以下之胺基甲酸酯：胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯、胺基甲酸9-茀基甲酯、胺基甲酸2,6-二第三丁基-9-茀基甲酯、胺基甲酸2,7-雙(三甲基矽烷基)茀基甲酯、胺基甲酸9-(2-磺基)茀基甲酯、胺基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、胺基甲酸17-四苯并[a,c,g,i ]茀基甲酯、胺基甲酸2-氯-3-茚基甲酯、苯并[f ]茚-3-基甲基胺基甲酸酯、1,1-二側氧基苯并[b ]-噻吩-2-基甲基胺基甲酸酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基-3-苯基-1-丙-2-烯酯、胺基甲酸2,7-二第三丁基-[9,(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫噻噸酮基)]甲酯、胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯、胺基甲酸(2-苯基-2-三甲基矽烷基)乙酯、胺基甲酸2-苯基乙酯、胺基甲酸2-氯乙酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2-鹵基乙酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯、胺基甲酸2-(2'-吡啶基)乙酯、胺基甲酸2-(4'-吡啶基)乙酯、胺基甲酸2,2-雙(4'-硝基苯基)乙酯、胺基甲酸2-[(2-硝基苯基)二硫基]-1-苯基乙酯、胺基甲酸2-(N,N -二環己基甲醯胺基)乙酯、胺基甲酸第三丁酯、氟BOC胺基甲酸酯、胺基甲酸1-金剛烷酯、胺基甲酸2-金剛烷酯、胺基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯、胺基甲酸1-(3,5-二第三丁基苯基)-1-甲基乙酯、胺基甲酸三異丙基矽烷氧基酯、胺基甲酸乙烯酯、胺基甲酸烯丙酯、胺基甲酸異戊二烯酯、胺基甲酸1-異丙基烯丙酯、胺基甲酸桂皮酯、胺基甲酸4-硝基桂皮酯、胺基甲酸3-(3'-吡啶基)丙-2-烯酯、胺基甲酸己二烯酯、胺基甲酸炔丙酯、雙胺基甲酸1,4-丁-2-炔酯、胺基甲酸8-喹啉酯、胺基甲酸N -羥基哌啶酯、二硫基胺基甲酸烷酯、胺基甲酸苯甲酯、胺基甲酸3,5-二第三丁基苯甲酯、胺基甲酸對甲氧基苯甲酯、胺基甲酸對硝基苯甲酯、胺基甲酸對溴苯甲酯、胺基甲酸對氯苯甲酯、胺基甲酸2,4-二氯苯甲酯、胺基甲酸4-甲基亞磺醯基苯甲酯、胺基甲酸4-三氟甲基苯甲酯、胺基甲酸氟苯甲酯、胺基甲酸2-萘基甲酯、胺基甲酸9-蒽基甲酯、胺基甲酸二苯基甲酯、胺基甲酸4-苯基乙醯氧基苯甲酯、胺基甲酸4-疊氮基苯甲酯、胺基甲酸4-疊氮基-甲氧基苯甲酯、胺基甲酸間氯-對醯氧基苯甲酯、胺基甲酸對(二羥基氧硼基)-苯甲酯、胺基甲酸5-苯并異㗁唑基甲酯、胺基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯、胺基甲酸2-甲硫基乙酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺基甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺基甲酸2-(4-硝基苯基磺醯基)乙酯、胺基甲酸2-(2,4-二硝基苯基磺醯基)乙酯、胺基甲酸2-(4-三氟甲基苯基磺醯基)乙酯、胺基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯、胺基甲酸2-磷基乙酯、胺基甲酸2-[苯基(甲基)二氫硫基]乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(三苯基磷基)乙酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、胺基甲酸2-丹磺醯基乙酯、胺基甲酸2-(4-硝基苯基)乙酯、胺基甲酸4-甲硫基苯酯、胺基甲酸2,4-二甲硫基苯基酯、胺基甲酸間硝基苯酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、胺基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、胺基甲酸α -甲基硝基向日葵基酯、胺基甲酸鄰硝基苯甲酯、胺基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、胺基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、胺基甲酸2-硝基苯基乙酯、胺基甲酸6-硝基藜蘆基酯、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯、胺基甲酸3',5'-二甲氧基安息香酯、胺基甲酸9-二苯并哌喃基甲酯、胺基甲酸N -甲基-N -(鄰硝基苯基)酯、胺基甲酸第三戊酯、胺基甲酸1-甲基環丁酯、胺基甲酸1-甲基環己酯、胺基甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺基甲酸環丁酯、胺基甲酸環戊酯、胺基甲酸環己酯、胺基甲酸異丁酯、胺基甲酸異降冰片酯、胺基甲酸環丙基甲酯、胺基甲酸對癸氧基苯甲酯、胺基甲酸二異丙基甲酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基-羰基乙烯酯、胺基甲酸鄰(N,N -二甲基甲醯胺基)苯甲酯、胺基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N -二甲基-甲醯胺基)丙酯、胺基甲酸丁炔酯、胺基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺基甲酸2-碘乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4'-吡啶基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(對苯偶氮基苯基)乙酯、胺基甲酸p -(p' -甲氧基苯偶氮基)苯甲酯、胺基甲酸對(苯偶氮基)苯甲酯、胺基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯、胺基甲酸異菸鹼酯、4-(三甲基-銨)苯甲基胺基甲酸酯、胺基甲酸對氰基苯甲酯、胺基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺基甲酸2-呋喃基甲酯、胺基甲酸苯酯、胺基甲酸2,4,6-三第三丁基苯酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯及胺基甲酸S -苯甲硫酯。在脲之情況下，胺基保護基可選自啡噻𠯤基-(10)-羰基、N' -對甲苯磺醯基胺基羰基、N' -苯基胺基硫基羰基、4-羥基苯基胺基羰基、3-羥基色胺基羰基及N' -苯基胺基硫基羰基。在醯胺之情況下，胺基保護基連同其附接之胺基一起形成可選自以下之醯胺：甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、戊-4-烯醯胺、吡啶甲醯胺、3-吡啶基甲醯胺、N -苯甲醯基苯基丙胺醯基醯胺、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、2,2-二甲基-2-(鄰硝基苯基)乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基肉桂醯胺、鄰硝基苯甲醯胺、3-(4-第三丁基-2,6-二硝基苯基)-2,2-二甲基丙醯胺、鄰(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺、2-(乙醯氧基甲基)苯甲醯胺、2-[(第三丁基二苯基矽氧基)甲基]苯甲醯胺、3-(3',6'-二側氧基-2',4',5'-三甲基環己-1',4'-二烯)-3,3-二甲基丙醯胺、鄰羥基-反式-肉桂醯胺、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、乙醯-乙醯胺、3-(對羥基苯基)丙醯胺、(N '-二硫基苯甲基氧基羰基胺基)乙醯胺及N -乙醯基甲硫胺酸醯胺。在雜環系統之情況下，胺基保護基連同其附接之胺基一起形成可選自以下之雜環系統：4,5-二苯基-3-㗁唑啉-2-酮、N -鄰苯二甲醯亞胺、N -二氯鄰苯二甲醯亞胺、N -四氯鄰苯二甲醯亞胺、N -4-硝基鄰苯二甲醯亞胺、N -硫基二乙二醇醯基、N -二硫雜丁二醯亞胺、N -2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、N -2,3-二甲基順丁烯二醯亞胺、N -2,5-二甲基吡咯、N -2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯、N -1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷加合物、N -1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽異吲哚啉、N -二苯基矽烷基二伸乙基、N -5取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、N -5取代之1,3-苯甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二㗁𠯤。在N -烷基、N -烯基、N -炔基或N -芳基胺之情況下，胺基保護基可選自N -甲基、N -第三丁基、N -烯丙基、N -異戊二烯基、N -桂皮基、N -苯基烯丙基、N -炔丙基、N -甲氧基甲基、N -[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基、N -3-乙醯氧基丙基、N -氰基甲基、N -2-氮雜降冰片烯、N -苯甲基、N -4-甲氧基苯甲基、N -2,4-二甲氧基苯甲基、N -2-羥基苯甲基、N -二茂鐵基甲基、N -2,4-二硝基苯基、鄰甲氧基苯基、對甲氧基苯基、N -9-苯基茀基、N -茀基、N -2-吡啶甲基胺N'-氧化物、N -7-甲氧基香豆素-4-基甲基、N -二苯基甲基、N -雙(4-甲氧基苯基)甲基、N -5-二苯并環庚基、N -三苯基甲基、N -(4-甲基苯基)二苯基甲基及N -(4-甲氧基苯基)二苯基甲基。在亞胺之情況下，胺基保護基可選自N -1,1-二甲基硫亞甲基、N -苯亞甲基、N -對甲氧基苯亞甲基、N -二苯基亞甲基、N -[2-吡啶基)均三甲苯基]亞甲基、N -(N ',N '-二甲基胺基亞甲基)、N -(N ',N '-二苯甲基胺基亞甲基)、N -(N '-第三丁基胺基亞甲基)、N ,N '-亞異丙基、N -對硝基苯亞甲基、N -亞柳基、N -5-氯亞柳基、N -(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基、N -亞環己基及N -亞第三丁基。在烯胺之情況下，胺基保護基可選自N -(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)、N -2,7-二氯-9-茀基亞甲基、N -1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)乙基、N -(1,3-二甲基-2,4,6-(1H ,3H ,5H )-三側氧基亞嘧啶-5-基)-甲基、N -4,4,4-三氟-3-側氧基-1-丁烯基及N -(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)。在N-金屬衍生物之情況下，胺基保護基可選自N-硼烷、N -二苯基硼酸酯、N -二乙基硼酸酯、N -9-硼雙環壬烷、N -二氟硼酸酯及3,5-雙(三氟甲基)苯基酉朋酸；以及包括N -苯基(五羰基鉻)碳烯基、N -苯基(五羰基鎢)碳烯基、N -甲基(五羰基鉻)碳烯基、N -甲基(五羰基鎢)碳烯基、N -銅螯合物、N -鋅螯合物及18-冠-6-衍生物。在N-N衍生物之情況下，胺基保護基連同其附接之胺基一起形成可選自以下之N-N衍生物：N -硝基胺基、N -亞硝基胺基、胺N -氧化物、疊氮化物、三氮烯衍生物及N -三甲基矽烷基甲基-N -苯甲基肼。在N-P衍生物之情況下，胺基保護基連同其附接之胺基一起形成可選自以下之N-P衍生物：二苯基膦醯胺、二甲基硫基膦醯胺、二苯基硫基膦醯胺、胺基磷酸二烷酯、胺基磷酸二苯甲酯、胺基磷酸二苯酯及亞胺基三苯基磷烷。在N-Si衍生物之情況下，NH2 保護基可選自第三丁基二苯基矽烷基及三苯基矽烷基。在N-S衍生物之情況下，經保護之胺基可選自N-次磺醯基或N-磺醯基衍生物。N-次磺醯基衍生物可選自苯次磺醯胺、2-硝基苯次磺醯胺、2,4-二硝基苯次磺醯胺、五氯苯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺醯胺、三苯基甲基苯次磺醯胺、1-(2,2,2-三氟-1,1-二苯基)乙基苯次磺醯胺及N-3-硝基-2-吡啶苯次磺醯胺。N-磺醯基衍生物可選自甲烷磺醯胺、三氟甲烷磺醯胺、第三丁基磺醯胺、苯甲基磺醯胺、2-(三甲基矽烷基)乙烷磺醯胺、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、鄰大茴香基磺醯胺、2-硝基苯磺醯胺、4-硝基苯磺醯胺、2,4-二硝基苯磺醯胺、2-萘磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺、2-(4-甲基苯基)-6-甲氧基-4-甲基磺醯胺、9-蒽磺醯胺、吡啶-2-磺醯胺、苯并噻唑-2-磺醯胺、苯甲醯甲基磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺、2,6-二甲基-4-甲氧基-苯磺醯胺、五甲基苯磺醯胺、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺、4-甲氧基苯磺醯胺、2,4,6-三甲基苯磺醯胺、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺、3-甲氧基-4-第三丁基苯磺醯胺及2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺醯胺。
在本發明之範疇內，SH保護基定義為經由形成合適之經保護之SH基團來保護SH基團所產生的S-鍵結部分。此類經保護之SH基團之實例包括硫醚、二硫化物、矽烷基硫醚、硫酯、硫代碳酸酯及硫代胺基甲酸酯。在硫醚之情況下SH保護基可選自S -烷基、S -苯甲基、S -對甲氧基苯甲基、S -鄰羥基苯甲基、S -對羥基苯甲基、S -鄰乙醯氧基苯甲基、S-對乙醯氧基苯甲基、S -對硝基苯甲基、S -鄰硝基苯甲基、S -2,4,6-三甲基苯甲基、S -2,4,6-三甲氧基苯甲基、S -4-吡啶甲基、S -2-吡啶甲基-N -氧化物、S -2-喹啉基甲基、S -9-蒽基甲基、S -9-茀基甲基、S -二苯并哌喃基、S -二茂鐵基甲基、S -二苯基甲基、S -雙(4-甲氧基苯基)甲基、S -5-二苯并環庚基、S -三苯基甲基、4-甲氧基三苯甲基、S -二苯基-4-吡啶基甲基、S -苯基、S -2,4-二硝基苯基、S -2-喹啉基、S -第三丁基、S -1-金剛烷基、S -甲氧基甲基、S -異丁氧基甲基、S -苯甲基氧基甲基、S -1-乙氧基乙基、S -2-四氫哌喃基、S -苯甲基硫甲基、S-苯基硫甲基、S -乙醯胺基甲基（Acm）、S -三甲基乙醯胺基甲基、S -苯甲醯胺基甲基、S -烯丙氧基羰基胺基甲基、S -N -[2,3,5,6-四氟-4-(N '-哌啶基)-苯基-N -烯丙氧基羰基胺基甲基、S -鄰苯二醯亞胺基甲基、S -苯基乙醯胺基甲基、S -乙醯基甲基、S -羧基甲基、S -氰基甲基、S -(2-硝基-1-苯基)乙基、S -2-(2,4-二硝基苯基)乙基、S -2-(4'-吡啶基)乙基、S -2-氰基乙基、S -2-(三甲基矽烷基)乙基、S -2,2-雙(乙氧羰基)乙基、S -(1-間硝基苯基-2-苯甲醯基)乙基、S -2-苯基磺醯基乙基、S -1-(4-甲基苯基磺醯基)-2-甲基丙-2-基及S -對羥基苯甲醯甲基。在二硫化物之情況下經保護之SH基團可選自S -乙基二硫化物、S- 第三丁基二硫化物、S -2-硝基苯基二硫化物、S -2,4-二硝基苯基二硫化物、S -2-苯偶氮基苯基二硫化物、S -2-羧基苯基二硫化物及S -3-硝基-2-吡啶基二硫化物。在矽烷基硫醚之情況下，SH保護基可選自以上針對OH經矽烷基醚保護所列出之基團清單。在硫酯之情況下，SH保護基可選自S -乙醯基、S -苯甲醯基、S -2-甲氧基異丁醯基、S -三氟乙醯基、S -N -[[對聯苯基)-異丙基氧基]羰基]-N -甲基-γ-胺基硫基丁酸酯及S -N -(第三丁氧基羰基)-N -甲基-γ-胺基硫基丁酸酯。在硫代碳酸酯之情況下，SH保護基可選自S -2,2,2-三氯乙氧基羰基、S -第三丁氧基羰基、S -苯甲基氧基羰基、S -對甲氧基苯甲基氧基羰基及S -茀基甲基羰基。在硫胺基甲酸酯之情況下，經保護之SH基團可選自S -(N -乙基胺基甲酸酯)及S -(N -甲氧基甲基胺基甲酸酯)。
對此等基團之提及不應解釋為對本發明之範疇之限制，因為其純粹作為OH、胺基及SH基團之保護基示例而提及，但熟習此項技術者已知具有該功能之其他基團，且應瞭解本發明亦涵蓋其。
為提供更簡潔之描述，本文給出之一些定量表述並不用術語「約」限定。應瞭解，不論是否明確使用術語「約」，本文給出之每個量均意欲指實際給出值，且其亦意欲指基於此項技術中具有通常知識者合理推斷之該給出值之近似值，包括由於該給出值之實驗及/或量測條件而獲得的等效值及近似值。
「抗體-藥物共軛物（ADC）」代表一種遞送細胞毒性分子至癌細胞之靶向策略（參見例如國際專利申請案WO-A-2004/010957、WO-A-2006/060533及WO-A-2007/024536）。此類化合物典型地稱為藥物、毒素及放射性核素「共軛物」。在藥物共軛物與腫瘤細胞結合且釋放及/或活化藥物部分之細胞毒活性時殺死腫瘤細胞。藥物共軛物所提供之選擇性使對正常細胞之毒性降至最低，由此增強藥物在患者中之耐受性。已得到上市批准之此類型之藥物抗體共軛物的三個實例為：用於急性骨髓性白血病之吉妥珠單抗奧唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）、用於復發性及難治性霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）及多形性大細胞淋巴瘤之本妥昔單抗維多汀（Brentuximab vedotin）以及用於乳癌、尤其HER2+之曲妥珠單抗-美坦新共軛物（ado-Trastuzumab emtansine）。
藥物用於癌症化學療法之效力通常依賴於癌症與正常組織之間的生長速率、生化途徑及生理特徵之差異。因此，大多數標準化學治療劑係相對非特異性的，且展現出造成次最佳治療效果之劑量限制性毒性。一種選擇性靶向惡性細胞及不健康組織之方法為使用識別在腫瘤細胞之表面上表現之腫瘤相關抗原的特異性單株抗體（mAb）[Meyer, D.L.及Senter, P.D. (2003) Recent advances in antibody drug conjugates for cancer therapy. Annu. Rep. Med. Chem., 38, 229-237；Chari, R.V. (2008) Targeted cancer therapy: conferring specificity to cytotoxic drugs. Acc. Chem. Res. 41, 98−107]。在過去25年間已批准超過30種G型免疫球蛋白（IgG）及相關藥劑，主要用於癌症及炎性疾病。
一種替代策略為期望小的抗贅生性分子化學共軛至mAb，用作載劑（增加半衰期）與靶向劑（選擇性）。大量工作已針對使用單株抗體（mAb）靶向遞送藥物，因為其對腫瘤相關抗原具有高度選擇性、良好藥物動力學及相對較低之內在毒性。mAb-藥物共軛物（ADC）藉由抗癌藥物通常經由條件性穩定之連接子系統共價連接至mAb來形成。在結合於細胞表面抗原時，用於大部分ADC之mAb主動輸送至溶酶體或其他細胞內隔室，在隔室中酶、低pH值或還原劑促進藥物釋放。然而，當前處於研發中之ADC很有限。
抗原必須具有高度腫瘤細胞選擇性以限制毒性及脫靶作用。在臨床前模型及臨床試驗中研究眾多腫瘤相關抗原，包括在B細胞（例如CD20、CD22、CD40、CD79）、T細胞（CD25、CD30）、癌細胞（HER2、EGFR、EpCAM、EphB2、PSMA）、內皮（內皮因子）或基質細胞（纖維母細胞活化蛋白）中過度表現之抗原，僅舉幾例[Teicher BA. Antibody-drug conjugate targets. Curr Cancer Drug Targets 9(8):982-1004, 2009]。ADC目標之一種重要特性為其內化能力；此可為抗原本身之內在特徵，或其可藉由抗體結合至其抗原誘發。實際上，ADC內化對於減少與藥物有效負載之細胞外遞送相關聯之毒性而言為至關重要的。
關於共軛小分子及與多種假定抗原目標對比，當前在臨床試驗中積極研究用作ADC中之有效負載的有限數目之細胞毒性藥物家族：刺孢黴素（calicheamycin）（Pfizer）、倍癌黴素（duocarmycin）（Synthon）、吡咯并苯并二氮呯（Spirogen）、伊立替康（irinotecan）（Immunomedics）、類美登素（maytansinoid）（DM1及DM4；ImmunoGen + Genentech/Roche、Sanofi-Aventis、Biogen Idec、Centocor/Johnson & Johnson、Millennium/Takeda）及奧瑞他汀（auristatin）（MMAE及MMAF；Seattle Genetics + Genentech/Roche, MedImmune/AstraZeneca, Bayer-Schering, Celldex, Progenics, Genmab）。刺孢黴素、倍癌黴素及吡咯并苯并二氮呯為DNA小溝結合子，伊立替康為拓樸異構酶I抑制劑，而類美登素及奧瑞他汀為微管蛋白解聚劑。
有趣的是，三種此等獲得細胞毒性之ADC的代表已進入後期臨床試驗。曲妥珠單抗-美坦新（T-DM1），曲妥珠單抗藉由穩定連接子連接於類美登素半合成藥物（FDA於2013年2月22日批准用於晚期HER2陽性乳癌）；奧英妥珠單抗（Inotuzumab ozogamicin，CMC-544），一種用酸不穩定連接子（乙醯基苯氧基-丁酸）與刺孢黴素共軛之人類化抗CD22 mAb（G5/44，IgG4）（B細胞非霍奇金氏淋巴瘤）；本妥昔單抗維多汀，一種經由順丁烯二醯亞胺己醯基-纈胺醯基-瓜胺酸基-對胺基苯甲基胺基甲酸酯連接子連接於單甲基奧瑞他汀E（MMAE）之人類化抗CD30 mAb（FDA於2011年8月19日批准用於多形性大細胞淋巴瘤及霍奇金氏淋巴瘤）。
連接子表示ADC結構之關鍵組分。已研究若干類別第二代連接子，包括酸不穩定之腙連接子（溶酶體）（例如吉妥珠單抗及奧英妥珠單抗）；基於二硫化物之連接子（還原性細胞內環境）；不可裂解之硫醚連接子（溶酶體中分解代謝降解）（例如曲妥珠單抗-美坦新）；肽連接子（例如瓜胺酸-纈胺酸）（溶酶體蛋白酶，如組織蛋白酶B）（例如本妥昔單抗維多汀）：參見例如WO-A-2004/010957、WO-A-2006/060533及WO-A-2007/024536。亦描述藉由粒徑排阻層析（SEC）純化抗體-藥物共軛物[參見例如Liu等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 8618-8623 (1996)及Chari等人, Cancer Research, 52: 127-131 (1992)]。
曲妥珠單抗（赫賽汀（Herceptin））為干擾HER2/neu受體之單株抗體。其主要用途為治療某些乳癌。HER受體為包埋於細胞膜中且將分子信號自細胞（稱為EGF之分子）外部傳達至細胞內部且打開及關閉基因之蛋白質。HER蛋白質刺激細胞增殖。在一些癌症、尤其某些類型乳癌中，HER2過度表現，且引起癌細胞不受控制地複製。
在20%至30%之早期乳癌中HER2基因擴增，此使得其在細胞膜中過度表現表皮生長因子（EGF）受體。在一些類型癌症中，在生長因子未到達及結合於受體下HER2可發送信號，使得其在細胞中之作用為組成性的；然而，曲妥珠單抗在此情況下無效。
當HER2路徑通常起作用時，其促進細胞生長及分裂；然而，當其過度表現時，細胞生長加速超出其正常限度。在一些類型癌症中，該路徑用以促進快速細胞生長及增殖，因此形成腫瘤。在癌細胞中，HER2蛋白可比正常細胞中多表現高達100倍（每細胞兩百萬對比20,000）。此過度表現引起強烈且恆定之增殖信號傳導，因此形成腫瘤。HER2之過度表現亦引起檢查點失活，允許增殖更大增加。
在本發明之化合物中，Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分。在一替代具體實例中，Ab可為能夠結合於目標細胞，較佳動物細胞且更佳人類細胞之任何適合之藥劑。此類藥劑之實例包括淋巴因子、激素、生長因子及養分輸送分子（例如運鐵蛋白）。在另一實例中，Ab可為適體，且可包括核酸或肽適體。
在Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分的情況下，部分較佳為抗原結合肽或多肽。在一較佳具體實例中，部分為抗體或其抗原結合片段。
在本發明之藥物共軛物中術語『抗體』係指任何免疫球蛋白，較佳全長免疫球蛋白。較佳地，該術語涵蓋單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（諸如雙特異性抗體）及其抗體片段，只要抗體片段展現所需生物活性即可。抗體可來源於任何物種。但較佳來源於嚙齒動物，例如大鼠或小鼠、人類或兔來源。可替代地，抗體、較佳單株抗體可為人類化抗體、嵌合抗體或其抗體片段。術語『嵌合抗體』亦可包括「靈長類源化」抗體，其包含來源於非人類靈長類動物（例如舊大陸猴、猿等）之可變域抗原結合序列及人類恆定區序列。免疫球蛋白分子可為任何類型（例如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA）、類別（例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl及IgA2）或子類別之免疫球蛋白分子。
術語『單株抗體』係指藉由B譜系細胞之單一純系、常常雜交瘤產生的實質上均質之抗體分子群體（亦即，構成該群體之個別抗體除可能天然存在之可少量存在之突變以外其他均一致）。重要地，各單株具有相同抗原特異性，亦即其針對抗原上之單一決定子。
單株抗體可藉由此項技術中已知之方法產生。然而，舉例而言，單株抗體可藉由雜交瘤方法（Kohler等人(1975) Nature 256:495）、人類B細胞雜交瘤技術（Kozbor等人, 1983, Immunology Today 4: 72）或EBV-雜交瘤技術（Cole等人, 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss,公司, 第77-96頁）製造。可替代地，可使用重組DNA方法（參見US 4816567）產生單株抗體，或使用以下中所述之技術，自噬菌體抗體文庫分離：Clackson等人(1991) Nature, 352:624-628；Marks等人(1991) J. MoI. Biol., 222:581-597。
多株抗體為針對不同決定子（抗原決定基）之抗體。此非均質之抗體群體可使用此項技術中熟知之多種程序自免疫動物之血清獲得。
術語『雙特異性抗體』係指由兩種不同單株抗體構成之人工抗體。其可經設計以結合於單一抗原上之任一至兩個相鄰抗原決定基，藉此增加親合力與特異性，或結合兩種不同抗原用於大量應用，但特定言之，用於募集細胞毒性T細胞及自然殺傷（NK）細胞，或毒素、放射核種或細胞毒性藥物之再靶向以進行癌症治療（Holliger及Hudson, Nature Biotechnology, 2005, 23(9), 1126-1136）。雙特異性抗體可在一個臂中具有具第一結合特異性之混雜免疫球蛋白重鏈及在另一臂中具有混雜免疫球蛋白重鏈-輕鏈對（提供第二結合特異性）。此不對稱結構有助於所需雙特異性化合物自非所需之免疫球蛋白鏈組合分離，因為雙特異性分子僅二分之一中存在免疫球蛋白輕鏈提供一種便捷之分離方式（WO 94/04690；Suresh等人, Methods in Enzymology, 1986, 121:210；Rodrigues等人, 1993, J. of Immunology 151:6954-6961；Carter等人, 1992, Bio/Technology 10:163-167；Carter等人, 1995, J. of Hematotherapy 4:463-470；Merchant等人, 1998, Nature Biotechnology 16:677-681）。
製備混雜或雙特異性抗體之方法係此項技術中已知的。在一種方法中，雙特異性抗體可藉由兩種不同Fab或scFv模組之化學交聯或基因融合使兩種融合瘤融合成單一『四源雜交瘤』來產生（Holliger及Hudson, Nature Biotechnology, 2005, 23(9), 1126-1136）。
術語『嵌合』抗體係指其中不同部分來源於不同動物物種之抗體。舉例而言，嵌合抗體可自小鼠獲得可變區且自人類獲得恆定區。相比之下，『人類化抗體』主要來自人類，即使其含有非人類部分。具體而言，人類化抗體為其中來自接受者之高變區的殘基經來自具有所需特異性、親和力及能力的諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物之非人類物種之高變區的殘基（供者抗體）置換的人類免疫球蛋白（接受者抗體）。在一些情況下，人類免疫球蛋白之構架區（FR）殘基經相應非人類殘基置換。此外，人類化抗體可包含在接受者抗體或供體抗體中未發現之殘基。進行此等修飾以進一步優化抗體效能。一般而言，人類化抗體將包含至少一個及典型地兩個可變域之實質上全部，其中高變環之全部或實質上全部與非人類免疫球蛋白之高變環對應且FR之全部或實質上全部為人類免疫球蛋白序列之FR。人類化抗體可視需要亦包含免疫球蛋白恆定區（Fc）、典型地人類免疫球蛋白恆定區之至少一部分。
諸如嵌合及人類化單株抗體之重組抗體可藉由此項技術中已知之重組DNA技術產生。完全人類抗體可使用不能表現內源性免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因但可表現人類重鏈及輕鏈基因之轉殖基因小鼠產生。轉殖基因小鼠以正常方式用所選抗原進行免疫接種。針對抗原之單株抗體可使用習知融合瘤技術獲得。轉殖基因小鼠具有之人類免疫球蛋白轉殖基因在B細胞分化期間重排，且隨後進行類別轉換及體細胞突變。因此，使用此類技術，可產生治療上適用之IgG、IgA、IgM及IgE抗體。關於用於產生人類抗體之此技術之綜述，參見Lonberg及Huszar（1995, Int. Rev. Immunol.13:65-93）。關於用於產生人類抗體及人類單株抗體之此技術及用於產生此類抗體之方案的詳細論述，參見例如美國專利第5625126號、第5633425號、第5569825號、第5661016號、第5545806號；各文獻以全文引用的方式併入本文中。其他人類抗體可購自例如Abgenix公司（Freemont, CA）及Genpharm（San Jose, CA）。
本發明之藥物共軛物中術語『抗原結合片段』係指全長抗體之一部分，其中抗體之此類抗原結合片段保留對應全長抗體之抗原結合功能。抗原結合片段可包含抗體可變區之一部分，該部分包含選自CDR1、CDR2及CDR3之至少一個、兩個、較佳三個CDR。抗原結合片段亦可包含免疫球蛋白輕鏈及重鏈之一部分。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、di-scFv、sdAb及BiTE（雙特異性T細胞接合分子）、Fv片段，包括奈米抗體、雙功能抗體、雙功能抗體-Fc融合物、三功能抗體及四功能抗體；微型抗體；線性抗體；藉由Fab表現文庫產生之片段、抗個體基因型（抗Id）抗體、CDR（互補決定區）及以上各者中任一者之免疫特異性結合於目標抗原（諸如癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原）之抗原決定基結合片段；單鏈或單域抗體分子，包括僅重鏈抗體，例如駱駝科VHH域及鯊魚V-NAR；以及由抗體片段形成之多特異性抗體。相比之下，稱為『抗體』之全長抗體為包含VL及VH結構域以及完整輕鏈及重鏈恆定域之抗體。
抗體亦可具有一或多個效應功能，效應功能係指可歸因於抗體之Fc區（天然序列Fc區或根據此項技術中之方法進行工程化以改變受體結合之胺基酸序列變異Fc區）的生物活性。抗體效應功能之實例包括C1q結合；補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性（ADCC）；吞噬作用；細胞表面受體（諸如B細胞受體；BCR）之下調等。
抗體亦可為功能活性片段（在本文中亦稱為免疫活性部分）、免疫特異性結合於目標抗原（諸如癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原）之抗體衍生物或類似物或結合於腫瘤細胞之其他抗體。在此方面，功能活性意謂該片段、衍生物或類似物能夠引發識別之抗原與該片段、衍生物或類似物源自之抗體所識別之抗原相同的抗個體基因型抗體。特定言之，在一例示性具體實例中，免疫球蛋白分子之個體基因型之抗原性可藉由缺失作為特異性識別抗原之CDR序列中之C端的構架及CDR序列來增強。為確定哪些CDR序列結合抗原，含有該等CDR序列之合成肽可與抗原一起藉由此項技術中已知之任何結合分析方法（例如BIA核心分析）用於結合分析中，參見例如Kabat等人, 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, National Institute of Health, Bethesda, Md；Kabat E等人, 1980, J. of Immunology 125(3):961-969)。
術語『抗體』亦可包括抗體或其功能活性片段之融合蛋白，例如其中抗體在N端或C端經由共價鍵（例如肽鍵）與非該抗體之另一蛋白質之胺基酸序列（或其部分，諸如該蛋白質之至少10個、20個或50個胺基酸部分）融合。抗體或其片段可在恆定域之N端共價連接至其他蛋白質。
此外，本發明之抗體或抗原結合片段可包括諸如藉由共價附接任何類型之分子進行修飾的抗體或其抗原結合片段之類似物及衍生物，只要此類共價附接允許該抗體保留其抗原結合免疫特異性即可。修飾之實例包括糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、藉由已知之保護基/阻隔基衍生化、蛋白水解裂解、連接至細胞抗體單元或其他蛋白質等。眾多化學修飾中之任一者可藉由已知之技術進行，該等技術包括（但不限於）特定化學裂解、乙醯化、甲醯化、在衣黴素（tunicamycin）存在下代謝合成等。另外，類似物或衍生物可含有一或多個非天然胺基酸。
本發明之抗體或抗原結合片段亦可在抗體之Fc結構域中具有修飾（例如取代、缺失或添加）。具體而言，修飾可在Fc-鉸鏈區中且引起對FcRn受體之結合增加（WO 97/34631）。
在一個具體實例中，本發明之藥物共軛物中之抗體可為可用於治療疾病、較佳癌症之任何抗體或其抗原結合片段，較佳單株抗體。癌症可為乳癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、腎癌黑素瘤、白血病、肺癌、多發性骨髓瘤、淋巴瘤（例如霍奇金氏病及非霍奇金氏淋巴瘤）、實體腫瘤（諸如肉瘤及癌瘤）、黑素瘤、間皮瘤、骨肉瘤、卵巢癌及腎癌。在一個較佳具體實例中，癌症為肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌。在一個更佳具體實例中，癌症為結腸直腸癌、乳癌、白血病、淋巴瘤及卵巢癌。
可適用於治療癌症之抗體包括（但不限於）針對以下抗原之抗體：CA125（卵巢）、CA15-3（癌瘤）、CA19-9（癌瘤）、L6（癌瘤）、Lewis Y（癌瘤）、Lewis X（癌瘤）、α胎蛋白（癌瘤）、CA 242（結腸直腸）、胎盤鹼性磷酸酶（癌瘤）、前列腺特異性抗原（前列腺）、前列腺酸性磷酸酶（前列腺）、表皮生長因子（癌瘤）（例如EGF受體2蛋白（乳癌））、MAGE-I（癌瘤）、MAGE-2（癌瘤）、MAGE-3（癌瘤）、MAGE-4（癌瘤）、抗運鐵蛋白受體（癌瘤）、p97（黑素瘤）、MUCl-KLH（乳癌）、CEA（結腸直腸）、gplOO（黑素瘤）、MARTl（黑素瘤）、PSA（前列腺）、IL-2受體（T細胞白血病及淋巴瘤）、CD20（非霍奇金氏淋巴瘤）、CD52（白血病）、CD33（白血病）、CD22（淋巴瘤）、人類絨毛膜激性腺素（癌瘤）、CD38（多發性骨髓瘤）、CD40（淋巴瘤）、黏蛋白（癌瘤）、P21（癌瘤）、MPG（黑素瘤）及Neu致癌基因產物（癌瘤）。一些適用之特定抗體包括（但不限於）BR96 mAb（Trail, P. A.等人, Science (1993) 261, 212-215）、BR64（Trail, PA等人, Cancer Research (1997) 57, 100-105）；針對CD40抗原之mAb，諸如S2C6 mAb（Francisco, J. A.等人, Cancer Res. (2000) 60:3225-3231）；針對CD70抗原之mAb，諸如1F6 mAb；及針對CD30抗原之mAb，諸如AClO（Bowen, M. A.等人, (1993) J. Immunol., 151:5896-5906；Wahl等人, 2002 Cancer Res. 62(13):3736-3742）。可使用結合於腫瘤相關抗原之許多其他內化抗體且已予以評述（Franke, A. E.等人, Cancer Biother Radiopharm. (2000) 15:459-476；Murray, J. L., (2000) Semin Oncol, 27:64-70；Breitling, F.及Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley, and Sons, New York, 1998）。
本發明涵蓋治療與此等抗體相關之癌症。
其他腫瘤相關抗原包括（但不限於）：BMPR1B、E16、STEAP1、STEAP2、0772P、MPF、Napi3b、Sema5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、HER2、NCA、MDP、IL20Rα、Brevican、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF-R、CD79A、CXCR5、HLA-DOB、P2X5、CD72、LY64、FCRH1、IRTA2及TENB2。
在一替代具體實例中，本發明之藥物共軛物中之抗體可為免疫特異性結合於病毒抗原、微生物抗原或產生與自體免疫性疾病相關之自體免疫抗體之細胞的抗原的抗體或其抗原結合片段，較佳單株抗體。
病毒抗原可包括（但不限於）諸如HIV gpl20、HIV nef、RSV F糖蛋白、流感病毒神經胺糖酸苷酶、流感病毒紅血球凝集素、HTLV tax、單純疱疹病毒糖蛋白（例如Gb、Gc、Gd及Ge）及B型肝炎表面抗原之能夠引發免疫反應之任何病毒肽、多肽或蛋白質。
微生物抗原可包括（但不限於）能夠引發免疫反應之任何微生物肽、多肽、蛋白質、醣、多醣或脂質分子（例如細菌、真菌、病原性原蟲或酵母多肽，包括例如LPS及莢膜多醣）。
在另一具體實例中，抗體或抗原結合片段結合於諸如腫瘤細胞之細胞上存在之抗原決定基。較佳地，在細胞為腫瘤細胞之情況下，腫瘤細胞抗原決定基不存在於非腫瘤細胞上，或以較低濃度或以不同於腫瘤細胞中之空間組態存在。
在一個具體實例中，抗體或抗原結合片段結合於在以下抗原中之一者之情況下存在的抗原決定基：CA125、CA15-3、CA19-9 L6、Lewis Y、Lewis X、α胎蛋白、CA 242、胎盤鹼性磷酸酶、前列腺特異性抗原、前列腺酸性磷酸酶、表皮生長因子（例如EGF受體2蛋白）、MAGE-I、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、抗運鐵蛋白受體、p97、MUCl-KLH、CEA、gplOO、MARTl、PSA、IL-2受體、CD20、CD52、CD33、CD22、人類絨毛膜激性腺素、CD38、CD40、黏蛋白、P21、MPG、Neu致癌基因產物、BMPR1B、E16、STEAP1、STEAP2、0772P、MPF、Napi3b、Sema5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、HER2、NCA、MDP、IL20Rα、短蛋白聚糖（Brevican）、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF-R、CD79A、CXCR5、HLA-DOB、P2X5、CD72、LY64、FCRH1、IRTA2、TENB2、病毒抗原（如諸如HIV gpl20、HIV nef、RSV F糖蛋白、流感病毒神經胺糖酸苷酶、流感病毒紅血球凝集素、HTLV tax、單純疱疹病毒糖蛋白（例如Gb、Gc、Gd及Ge）及B型肝炎表面抗原之能夠引發免疫反應之任何病毒肽、多肽或蛋白質）、微生物抗原（能夠引發免疫反應之任何微生物肽、多肽、蛋白質、醣、多醣或脂質分子（例如細菌、真菌、病原性原蟲或酵母多肽，包括例如LPS及莢膜多醣））或產生與自體免疫性疾病相關之自體免疫抗體的細胞之抗原。
在一個具體實例中，在抗原為ErBB2（亦稱為ERBB2、CD340或HER2；此類術語可互換使用）之情況下，抗體或抗原結合片段可結合於以下抗原決定基中之一或多者：ARHC L（SEQ ID NO: 1）、QNGS（SEQ ID NO: 2）及PPFCVARC PSG（SEQ ID NO: 3）。此等抗原決定基分別與人類HER2多肽序列之位置557-561、570-573及593-603對應（寄存號：NM_004448，版本：NM_004448.3）。
在另一具體實例中，抗體可為已知用於治療或預防病毒或微生物感染，亦即感染性疾病之任何抗體。此類抗體之實例包括（但不限於）PRO542（Progenies），其為適用於治療HIV感染之CD4融合抗體；OsTAVIR（Protein Design Labs公司, CA），其為適用於治療B型肝炎病毒之人類抗體；PROTOVIR.（Protein Design Labs公司, CA），其為適用於治療細胞巨大病毒（CMV）之人類化IgG1抗體；以及抗LPS抗體。
可用於治療感染性疾病之其他抗體包括（但不限於）針對來自以下之病原性菌株之抗原的抗體：細菌（化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）、奈瑟氏淋球菌（Neisseria gonorrheae）、奈瑟氏腦膜炎菌（Neisseria meningitidis）、白喉棒狀桿菌（Corynebacterium diphtheriae）、肉毒梭菌（Clostridium botulinum）、產氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）、破傷風梭菌（Clostridium tetani）、流感嗜血桿菌（Hemophilus influenzae）、肺炎克雷伯氏桿菌（Klebsiella pneumoniae）、臭鼻克雷伯氏桿菌（Klebsiella ozaenas）、鼻硬結克雷伯氏桿菌（Klebsiella rhinoscleromotis）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、霍亂弧菌（Vibrio colerae）、大腸桿菌（Escherichia coli）、綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）、胚胎彎曲桿菌（Campylobacter fetus）（弧菌）、嗜水氣單胞菌（Aeromonas hydrophila）、蠟樣芽胞桿菌（Bacillus cereus）、遲鈍愛德華氏菌（Edwardsiella tarda）、小腸結腸炎耶爾森氏菌（Yersinia enterocolitica）、鼠疫耶爾森氏菌（Yersinia pestis）、假結核耶爾森氏菌（Yersinia pseudotuberculosis）、痢疾志賀氏菌（Shigella dysenteriae）、弗氏志賀氏菌（Shigella flexneri）、宋內氏志賀氏菌（Shigella sonnei）、鼠傷寒沙門桿菌（Salmonella typhimurium）、梅毒密螺旋體（Treponema pallidum）、細弱密螺旋體（Treponema pertenue）、斑點病密螺旋體（Treponema carateneum）、奮森氏疏螺旋體（Borrelia vincentii）、伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi）、出血性黃疸鉤端螺旋體（Leptospira icterohernorrhagiae）、結核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis）、肺炎肺囊蟲（Pneumocystis carinii）、土拉熱弗朗西絲菌（Francisella tularensis）、流產布魯氏菌（Brucella abortus）、豬布魯氏菌（Brucella suis）、羊布魯氏桿菌（Brucella melitensis）、支原體屬（Mycoplasma spp.）、普氏立克次氏體（Rickettsia prowazeki）、恙蟲立克次氏體（Rickettsia tsutsugumushi）、披衣菌屬（Chlamydia spp.））；病原性真菌（粗球孢子菌（Coccidioides immitis）、熏煙色麴菌（Aspergillus fumigatus）、白色念珠菌（Candida albicans）、皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidis）、新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）、莢膜組織胞漿菌（Histoplasma capsulatum））；原生動物（溶組織內阿米巴（Entomoeba histolytica）、剛地弓形蟲（Toxoplasma gondii）、口腔毛滴蟲（Trichomonas tenas）、人毛滴蟲（Trichomonas hominis）、陰道毛滴蟲（Trichomonas vaginalis）、岡比亞錐蟲（Tryoanosoma gambiense）、羅德西亞錐蟲（Trypanosoma rhodesiense）、克氏錐蟲（Trypanosoma cruzi）、杜氏利什曼原蟲（Leishmania donovani）、熱帶利什曼原蟲（Leishmania tropica）、巴西利什曼原蟲（Leishmania braziliensis）、肺炎肺囊蟲（Pneumocystis pneumonia）、間日瘧原蟲（Plasmodium vivax）、惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）、瘧疾瘧原蟲（Plasmodium malaria））；或蠕蟲（蠕形住腸線蟲（Enterobius vermicularis）、毛首鞭形線蟲（Trichuris trichiura）、似蚓蛔線蟲（Ascaris lumbricoides）、旋毛形線蟲（Trichinella spiralis）、腸類圓線蟲（Strongyloides stercoralis）、日本血吸蟲（Schistosoma japonicum）、曼氏血吸蟲（Schistosoma mansoni）、埃及血吸蟲（Schistosoma haematobium）及鉤蟲）。
適用於治療病毒性疾病之其他抗體包括（但不限於）針對病原性病毒之抗原之抗體，該等病原性病毒包括例如且不限於：痘病毒科（Poxviridae）、疱疹病毒科（Herpesviridae）、單純疱疹病毒1型（Herpes Simplex virus 1）、單純疱疹病毒2型（Herpes Simplex virus 2）、腺病毒科（Adenoviridae）、乳多空病毒科（Papovaviridae）、腸病毒科（Enteroviridae）、小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）、細小病毒科（Parvoviridae）、呼腸孤病毒科（Reoviridae）、逆轉錄病毒科（Retroviridae）、流感病毒（influenza viruses）、副流感病毒（parainfluenza viruses）、腮腺炎、麻疹、呼吸道合胞病毒、風疹、沙狀病毒科（Arboviridae）、彈狀病毒科（Rhabdoviridae）、沙粒病毒科（Arenaviridae）、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、E型肝炎病毒、非A型/非B型肝炎病毒、鼻病毒科（Rhinoviridae）、冠狀病毒科（Coronaviridae）、輪狀病毒科（Rotoviridae）及人類免疫缺乏病毒。
在一替代具體實例中，本發明之藥物共軛物之抗體亦可為已知用於治療預防自體免疫性病症之任何抗體，該等自體免疫性病症諸如（但不限於）Th2淋巴球相關病症（例如異位性皮膚炎、特應性哮喘、鼻結膜炎、過敏性鼻炎、歐門氏症候群（Omenn's syndrome）、全身性硬化症及移植物抗宿主疾病）；Th1淋巴球相關病症（例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、斯耶格倫氏症候群（Sjorgren's syndrome）、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、格雷氏病（Grave's disease）、原發性膽汁性肝硬化、韋格納氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis）及肺結核）；活化B淋巴球相關病症（例如全身性紅斑狼瘡、古巴斯德氏症候群（Goodpasture's syndrome）、類風濕性關節炎及I型糖尿病）；以及活動性慢性肝炎、艾迪森氏病（Addison's Disease）、過敏性肺泡炎（Allergic Alveolitis）、過敏性反應、過敏性鼻炎、阿爾波特氏症候群（Alport's Syndrome）、全身性過敏反應、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、關節炎、蛔蟲病、麯黴病、異位性過敏、萎縮性皮膚炎、萎縮性鼻炎、白塞氏病（Behcet's Disease）、養鳥者肺（Bird-Fancier's Lung）、支氣管哮喘、卡普蘭氏症候群（Caplan's Syndrome）、心肌病、乳糜瀉、恰加斯氏病（Chagas'Disease）、慢性絲球體腎炎、科幹氏症候群（Cogan's Syndrome）、冷凝集素病、先天性風疹感染、CREST症候群、克羅恩氏病（Crohn's Disease）、冷凝球蛋白血症、庫欣氏症候群（Cushing's Syndrome）、皮肌炎、盤狀狼瘡、德萊塞症候群（Dresser's Syndrome）、伊頓-蘭伯特症候群（Eaton-Lambert Syndrome）、埃可病毒感染（Echovirus Infection）、腦脊髓炎、內分泌性眼病、艾伯斯坦-巴爾病毒感染（Epstein-Barr Virus Infection）、馬氣喘病、紅斑、艾瓦氏症候群（Evan's Syndrome）、費爾蒂氏症候群（Felty's Syndrome）、肌肉纖維疼痛、法曲氏睫狀體炎（Fuch's Cyclitis）、胃萎縮、胃腸道過敏、巨大細胞動脈炎、絲球體腎炎、古巴斯德氏症候群（Goodpasture's Syndrome）、移植物抗宿主疾病、格雷夫氏病、格林-巴利病（Guillain-Barre Disease）、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、亨諾-許蘭紫癜（Henoch-Schonlein Purpura）、特發性腎上腺萎縮、特發性肺纖維化、IgA腎病、發炎性腸病、胰島素依賴型糖尿病、幼年型關節炎、幼年型糖尿病（I型）、蘭伯特-伊頓綜合症（Lambert-Eaton Syndrome）、蹄葉炎、扁平苔癬、類狼瘡肝炎、狼瘡性淋巴球減少症、梅尼爾氏病（Meniere's Disease）、混合性結締組織病、多發性硬化症、重症肌無力、惡性貧血、多腺症候群、早老性癡呆、原發性無γ球蛋白血症、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、雷諾現象（Raynauds Phenomenon）、復發性流產、萊特爾氏症候群（Reiter's Syndrome）、風濕熱、類風濕性關節炎、薩姆普特氏症候群（Sampter's Syndrome）、血吸蟲病、施密特氏症候群（Schmidt's Syndrome）、硬皮病、舒爾曼氏症候群（Shulman's Syndrome）、斯耶格倫氏症候群、僵人症候群、交感性眼炎、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎（Takayasu's Arteritis）、顳動脈炎、甲狀腺炎、血小板減少症、甲狀腺中毒症、中毒性表皮壞死溶解、B型胰島素抗性、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症及韋格納氏肉芽腫病。
抗體針對負責產生自體免疫抗體之細胞之抗原的免疫特異性可藉由熟習此項技術者已知之任何方法，諸如化學合成或重組表現技術產生。自體免疫抗體之實例包括（但不限於）抗核抗體；抗ds DNA；抗ss DNA、抗心磷脂抗體IgM、IgG；抗磷脂抗體IgM、IgG；抗SM抗體；抗粒線體抗體；甲狀腺抗體；微粒體抗體；甲狀球蛋白抗體；抗SCL-70；抗Jo；抗U1RNP；抗La/SSB；抗SSA；抗SSB；抗壁細胞抗體；抗組蛋白；抗RNP；C-ANCA；P-ANCA；抗著絲點；抗纖維蛋白及抗GBM抗體。
在另一具體實例中，本發明之藥物共軛物之抗體可為結合於在活化淋巴球上表現之受體或受體複合物，諸如與自體免疫性疾病相關之受體或受體複合物的抗體。該受體或受體複合物可包含免疫球蛋白基因超家族成員、TNF受體超家族成員、整合素、介白素、細胞介素受體、趨化因子受體、主要組織相容蛋白、凝集素或補體控制蛋白。合適免疫球蛋白超家族成員之非限制性實例為CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD13、CD19、CD22、CD28、CD79、CD90、CD152/CTLA-4、PD-I及ICOS。合適TNF受體超家族成員之非限制性實例為CD27、CD40、CD95/Fas、CD134/OX40、CD137/4-1BB、TNF-Rl、TNFR-2、RANK、TACI、BCMA、骨保護素、Apo2/TRAEL-Rl、TRAIL-R2、TRAIL-R3、TRABL-R4及APO-3。合適整合素之非限制性實例為CDl Ia、CDlIb、CDlIc、CD18、CD29、CD41、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD103及CD104。合適凝集素之非限制性實例為C型、S型及I型凝集素。
結合所關注之分子目標或抗原，例如ErbB2抗原之抗體為能夠以足夠親和力結合該抗原，使得抗體可用於靶向表現該抗原之細胞的抗體。在抗體為結合ErbB2之抗體的情況下，通常與其他ErbB受體相反，其優先結合ErbB2，且可為不與諸如EGFR、ErbB 3或ErbB4之其他蛋白質顯著交叉反應的抗體。在此類具體實例中，如藉由螢光活化細胞分選（FACS）分析或放射免疫沈澱（RIA）所測定，抗體與此等非ErbB2蛋白之結合程度（例如與內源性受體之細胞表面結合）將小於10%。有時，抗ErbB2抗體不與大鼠neu蛋白顯著交叉反應，例如如Schecter等人, Nature 312:513-516 (1984)及Drebin等人, Nature 312:545-548 (1984)中所述。
在另一具體實例中，本發明之藥物共軛物之抗體或目標可選自以下表中之抗體或目標。此類抗體對目標抗原具有免疫特異性，且可購得，或藉由此項技術中已知之任何方法（諸如重組表現技術）產生。 表1：治療性單株抗體
名稱 商品名 目標
3F8    GD2神經節苷脂
8H9    B7-H3
阿巴伏單抗（Abagovomab）    CA-125（模擬）
阿昔單抗 ReoPro CD41 7E3
阿吐珠單抗（Abituzumab）    CD51
阿布里單抗（abrilumab）    整合素α4β7
阿托昔單抗（Actoxumab）    艱難梭菌（Clostridium difficile ）
阿達木單抗（adalimumab） Humira TNF-α
阿德木單抗（Adecatumumab）    EpCAM
阿多妥昔單抗（Atidortoxumab）    金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus ）α毒素
阿杜卡努單抗（Aducanumab）    β-澱粉狀蛋白
阿非西維單抗（Afasevikumab）    IL17A及IL17F
阿夫妥珠單抗（Afutuzumab）    CD20
阿侖單抗 Campath、Lemtrada CD52
阿利庫單抗（Alirocumab） Praluent PCSK9
阿妥莫單抗（Altumomab） Hybri-ceaker CEA
阿瑪西單抗（Amatuximab）    間皮素
安德西單抗（Andecaliximab）    明膠酶B
阿奈妥單抗    MSLN
阿尼富路單抗（Anifrolumab）    干擾素α/β受體
安魯金單抗（Anrukinzumab）    IL-13
阿泊珠單抗（Apolizumab）    HLA-DR β-鏈
阿普盧妥單抗（Aprutumab）    FGFR2
阿斯科林瓦庫單抗（Ascrinvacumab）    活化素受體樣激酶1
阿塞珠單抗（Aselizumab）    L-選擇蛋白（CD62L）
阿特珠單抗 Tecentriq PD-L1
阿多妥昔單抗    金黃色葡萄球菌α毒素
阿替奴單抗（Atinumab）    RTN4
阿托木單抗（Atorolimumab）    恆河猴因子
阿維魯單抗 Bavencio PD-L1
阿妥昔珠單抗（Azintuxizumab）    CD319
貝頻珠單抗（Bapineuzumab）    β澱粉狀蛋白
巴利昔單抗 Simulect CD25（IL-2受體之α鏈）
巴維昔單抗（Bavituximab）    磷脂醯絲胺酸
BCD-100    PD-1
貝妥莫單抗（Bectumomab） LymphoScan CD22
貝戈羅單抗（Begelomab）    DPP4
貝蘭塔單抗（Belantamab）    BCMA
貝利單抗（Belimumab） Benlysta BAFF
貝瑪妥珠單抗（Bemarituzumab）    FGFR2
苯納珠單抗（Benralizumab） Fasenra CD125
伯瑪妥珠單抗（Berlimatoxumab）    金黃色葡萄球菌雙成份殺白血球素
伯薩利單抗（Bersanlimab）    ICAM-1
柏替木單抗（Bertilimumab）    CCL11（伊紅趨素-1）
貝索單抗（Besilesomab） Scintimun CEA相關抗原
貝伐單抗 Avastin VEGF-A
貝羅妥昔單抗（Bezlotoxumab） Zinplava 艱難梭菌
博納托木單抗 Blincyto CD19、CD3
雙馬單抗（Bimagrumab）    ACVR2B
比美克單抗（Bimekizumab）    IL 17A及IL17F
比塔米單抗（Birtamimab）    血清澱粉狀蛋白A蛋白
比伐珠單抗（Bivatuzumab）    CD44 v6
BIVV009    C1s
比勒斯單抗（Bleselumab）    CD40
布倫土維單抗（Blontuvetmab） Blontress CD20
布洛索珠單抗（Blosozumab）    SOST
博可珠單抗（Bococizumab）    神經細胞凋亡調控蛋白酶1
布拉茲庫單抗（Brazikumab）    IL23
本妥昔單抗 Adcentris CD30（TNFRSF8）
貝伐珠單抗（Briakinumab）    IL-12、IL-23
布羅達單抗（Brodalumab） Siliz IL-17
波替妥珠單抗（Brontictuzumab）    Notch 1
布羅沙單抗（Burosumab） Crysvita FGF 23
卡比拉單抗（Cabiralizumab）    CSF1R
卡米達單抗（Camidanlumab）    CD25
坎立珠單抗（Camrelizumab）    計劃性細胞死亡1
康納單抗（Canakinumab） Ilaris IL-1
坎妥珠單抗（Cantuzumab）    MUC-1
卡羅單抗（Capromab） Prostascint 前列腺癌細胞
卡魯單抗（Carlumab）    MCP-1
卡妥昔單抗（Carotuximab）    內皮因子
卡托莫西單抗 Removab EpCAM、CD3
CC49    TAG-72
cBR96    Lewis-Y抗原
西利珠單抗（Cedelizumab）    CD4
賽咪單抗（Cemiplimab）    PCDC1
克果圖珠單抗（Cergutuzumab）    IL2
賽曲利單抗（Cetrelimab）    計劃性細胞死亡1
西妥昔單抗 Erbitux EGFR
斯比塔單抗（Cibisatamab）    CEACAM5
西妥木單抗（Cixutumumab）    IGF-1受體（CD221）
克萊贊珠單抗（Clazakizumab）    IL6
克立昔單抗（Clenoliximab）    CD4
昔瓦土單抗（clivatuzumab） hPAM4-Cide MUC1
科德里妥珠單抗（Codrituzumab）    磷脂肌醇蛋白聚醣3
克菲妥珠單抗（Cofetuzumab）    PTK7
考圖昔單抗    CD19
康納木單抗（Conatumumab）    TRAIL-R2
康昔珠單抗（Concizumab）    TFPI
克福韋昔單抗（Cosfroviximab） ZMapp 埃博拉病毒糖蛋白
CR6261    A型流感紅血球凝集素
克雷內珠單抗（Crenezumab）    1-40-β-澱粉狀蛋白
克利珠單抗（Crizanlizumab）    選擇蛋白P
克洛特單抗（Crotedumab）    GCGR
庫妥珠單抗（Cusatuzumab）    CD70
達西珠單抗（Dacetuzumab）    CD40
達利珠單抗 Zenapax CD25（IL-2受體之α鏈）
達洛圖單抗（Dalotuzumab）    IGF-1受體（CD221）
聚乙二醇化達皮利珠單抗（Dapirolizumab pegol）    CD154（CD40L）
達雷木單抗 Darzalex CD38
德克單抗（Dectrekumab）    IL-13
登西珠單抗（Demcizumab）    DLL4
德甯妥珠單抗    CD19
德諾單抗 Prolia RANKL
德帕妥昔珠單抗    EGFR
德洛土西單抗（Derlotuximab）    組蛋白複合物
地莫單抗（Detumomab）    B-淋巴瘤細胞
德米珠單抗（Dezamizumab）    血清澱粉狀蛋白P組分
迪奴圖單抗 Unituxin GD2神經節苷脂
地利達莫單抗（Diridavumab）    紅血球凝集素
多古珠單抗（Domagrozumab）    GDF-8
德珠單抗（Drozitumab）    DR5
杜里土珠單抗（Duligotuzumab）    ERBB3（HER3）
度匹魯單抗（Dupilumab） Dupixent IL4
德瓦魯單抗 Imfinzi PD-L1
杜西吉土單抗（Dusigitumab）    ILGF2
依美昔單抗（Ecromeximab）    GD3神經節苷脂
艾庫組單抗（Eculizumab） Soliris C5
埃巴單抗（Edobacomab）    內毒素
依決洛單抗（Edrecolomab） Panorex EpCAM
艾法珠單抗（efalizumab） Raptiva LFA-1（CD11a）
艾德魯單抗（eldelumab）    干擾素γ誘發之蛋白
艾來奈單抗（Elezanumab）    RGMA
埃吉妥單抗（Elgemtumab）    ERBB3（HER3）
埃羅妥珠單抗 Empliciti SLAMF7
艾思莫單抗（Elsilimomab）    IL-6
艾瑪妥珠單抗（Emactuzumab）    CSF1R
艾瑪帕魯單抗（Emapalumab） Gamifant 干擾素γ
艾米貝妥珠單抗（Emibetuzumab）    HHGFR
艾美賽珠單抗（Emicizumab） Hemlibra 活化F9、F10
恩帕塔單抗（Enapotamab）    AXL
恩納瓦單抗（Enavatuzumab）    TWEAK受體
因福土單抗    黏附分子-4
聚乙二醇化恩莫單抗（Enlimomab pegol）    ICAM-1（CD54）
伊諾利妥珠單抗（Enoblituzumab）    CD276
依諾凱珠單抗（Enokizumab）    IL9
伊諾替珠單抗（Enoticumab）    DLL4
恩斯妥昔單抗（Ensituximab）    5AC
伊匹莫單抗（Epitumomab）    上皮唾蛋白（episialin）
依帕妥珠單抗（Epratuzumab）    CD22
依帕納珠單抗（Eptinezumab）    降血鈣素基因相關肽
厄瑞奴單抗（Erenumab） Aimovig CGRP
鄂托默單抗（Ertumaxomab） Rexomun HER2/neu、CD3
埃達珠單抗（Etaracizumab） Abegrin 整合素αv β3
埃替利單抗（Etigilimab）    TIGIT
艾托珠單抗（Etrolizumab）    整合素β7
艾韋納單抗（Evinacumab）    血管生成素3
依伏庫單抗（Evolocumab） Repatha PCSK9
艾韋單抗（Exbivirumab）    B型肝炎表面抗原
法索單抗（Fanolesomab） NeutroSpec CD15
法拉莫單抗（Faralimomab）    干擾素受體
氟西匹單抗（Faricimab）    VEGF-A及Ang-2
伐妥珠單抗（Farletuzumab）    葉酸受體1
法神單抗（Fasinumab）    HNGF
FBTA05 Lymphomun CD20
泛維珠單抗（Felvizumab）    呼吸道合胞病毒
非紮奴單抗（Fezakinumab）    IL-22
非巴妥珠單抗（Fibatuzumab）    Ephrin受體A3
費拉妥珠單抗（Ficlatuzumab）    HGF
非吉單抗（Figitumumab）    IGF-1受體（CD221）
弗瑞單抗（Firivumab）    A型流感病毒紅血球凝集素
法蘭妥單抗（Flanvotumab）    TYRP1（糖蛋白75）
法蘭替庫單抗（Fletikumab）    IL-20
芳妥珠單抗（Fontolizumab） HuZAF IFN-γ
福拉魯單抗（Foralumab）    CD3 ε
福拉韋單抗（Foravirumab）    狂犬病病毒糖蛋白
福瑪納珠單抗（Fremanezumab）    降血鈣素基因相關肽α
福萊索單抗（Fresolimumab）    TGF-β
福納維單抗（Frunevetmab）    NGF
弗蘭努單抗（Fulranumab）    NGF
弗妥昔單抗（Futuximab）    EGFR
伽奈珠單抗（Galcanezumab）    降鈣素
加利昔單抗（Galiximab）    CD80
加尼圖單抗（Ganitumab）    1受體（CD221）
加特納單抗（Gantenerumab）    β澱粉狀蛋白
加迪珠單抗（Gatipotuzumab）    MUC1
加維莫單抗（Gavilimomab）    CD147（基礎免疫球蛋白）
吉地韋單抗（Gedivumab）    紅血球凝集素HA
吉妥珠單抗 Mylotarg CD33
吉伏珠單抗（Gevokizumab）    IL-1β
吉爾韋單抗（Gilvetmab）    PCDC1
吉斯魯單抗（Gimsilumab）    CSF2
吉瑞昔單抗（Girentuximab） Rencarex 碳酸酐酶9 （CA-IX）
格雷巴土木單抗    GPNMB
戈利木單抗（Golimumab） Simponi TNF-α
戈米昔單抗（Gomiliximab）    CD23（IgE受體）
戈蘇萊單抗（Gosuranemab）    τ蛋白
鼓賽庫單抗（Guselkumab） Tremfya IL23
伊納魯單抗（Ianalumab）    BAFF-R
伊利祖單抗（Ibalizumab） Trogarzo CD4
布突默單抗 Zevalin CD20
伊克魯庫單抗（Icrucumab）    VEGFR-1
依達賽珠單抗（Idarucizumab） Praxbind 達比加群（dabigatran）
依法妥珠單抗（Ifabotuzumab）    EPHA3
依達妥珠單抗（Iladatuzumab）    CD97B
IMAB362    CLDN18.2
依瑪魯單抗（Imalumab）    MIF
依瑪利單抗（Imaprelimab）    MCAM
英西單抗（Imciromab） Myoscint 心肌凝蛋白
伊姆加妥珠單抗（Imgatuzumab）    EGFR
因克拉單抗（Inclacumab）    選擇蛋白P
因達妥昔單抗    SDC1
因杜薩土單抗    GUCY2C
因厄比利珠單抗（inebilizumab）    CD19
英利昔單抗（Infliximab） Remicade TNF-α
伊諾莫單抗（Inolimomab）    CD25（IL-2受體之α鏈）
伊諾妥珠單抗 Besponsa CD22
英妥木單抗（Intetumumab）    CD51
伊派利單抗 Yervoy CD152
Iomab-B    CD45
伊妥木單抗（Iratumumab）    CD30（TNFRSF8）
伊薩妥昔單抗（Isatuximab）    CD38
伊薩卡單抗（Iscalimab）    CD40
伊薩拉妥單抗（Istiratumab）    IGF1R、CD221
依拓珠單抗（Itolizumab） Alzumab CD6
伊科奇單抗（Ixekizumab） Taltz IL-17A
凱利昔單抗（Keliximab）    CD4
拉貝妥珠單抗 CEA-Cide CEA
拉諾妥珠單抗（Lacnotuzumab）    CSF1、MCSF
拉地妥珠單抗    LIV-1
蘭德魯單抗（Lanadelumab）    胰舒血管素
蘭多單抗（Landogrozumab）    GDF-8
拉妥昔單抗    EGFR
拉卡韋昔單抗（Larcaviximab）    埃博拉病毒糖蛋白
雷布瑞奇單抗（Lebrikizumab）    IL-13
來馬索單抗（Lemalesomab）    NCA-90（顆粒球抗原）
蘭達利珠單抗（Lendalizumab）    C5
蘭維單抗（Lenvervimab）    B型肝炎表面抗原
朗齊魯單抗（Lenzilumab）    CSF2
樂地單抗（Lerdelimumab）    TGF β2
樂榮利單抗（Leronlimab）    CCR5
樂索法單抗（Lesofavumab）    紅血球凝集素HA
來沙木單抗（Lexatumumab）    TRAIL-R2
利韋單抗（Libivirumab）    B型肝炎表面抗原
立伐妥珠單抗    磷酸鈉共轉運體
利蓋利珠單抗（Ligelizumab）    IGHE
利落圖單抗（Lilotomab）    CD37
林妥珠單抗（Lintuzumab）    CD33
利瑞路單抗（Lirilumab）    KIR2D
羅登珠單抗（Lodelcizumab）    PCSK9
羅基韋單抗（Lokivetmab） Cytopoint 家犬（Canis lupus familiaris ）IL31
羅卡妥昔單抗（Loncastuximab）    CD19
羅薩妥昔珠單抗（Losatuxizumab）    EGFR、ERBB1 HER1
洛瓦妥珠單抗    CD56
魯卡木單抗（Lucatumumab）    CD40
聚乙二醇化魯利珠單抗（Lulizumab pegol）    CD28
盧米昔單抗（Lumiliximab）    CD23（IgE受體）
盧姆力妥珠單抗（Lumretuzumab）    ERBB3（HER3）
魯帕妥單抗（Lupartumab）    LYPD3
魯替卡珠單抗（Lutikizumab）    介白素1α
MABp1 Xilonix IL1A
馬帕木單抗（Mapatumumab）    TRAIL-R1
馬爾吉妥昔單抗（Margetuximab）    HER2
馬爾塔單抗（Marstacimab）    TFPI
馬司莫單抗（Maslimomab）    T細胞受體
馬里木單抗（Mavrilimumab）    GMCSF受體α鏈
馬妥珠單抗（Matuzumab）    EGFR
美泊利單抗（Mepolizumab） Bosatria IL-5
美利木單抗（Metelimumab）    TGF β1
米拉妥珠單抗    CD74
明瑞莫單抗（Minretumomab）    TAG-72
米爾珠單抗（Mirikizumab）    IL23A
米爾唯妥昔單抗    葉酸受體α
米妥莫單抗（Mitumomab）    GD3神經節苷脂
莫多西單抗（Modotuximab）    EGFR細胞外域III
莫格利珠單抗（Mogamulizumab） Poteligeo CCR4
莫納珠單抗（Monalizumab）    NKG2A
莫羅木單抗（Morolimumab）    恆河猴因子
莫妥珠單抗（Mosunetuzumab）    CD3E、MS4A1、CD20
莫維珠單抗（Motavizumab） Numax 呼吸道合胞病毒
莫昔妥莫單抗（Moxetumomab）    CD22
莫羅莫那-CD3（Muromonab-CD3） Orthoclone OKT3 CD3
奈米路單抗（Namilumab）    CSF2
那妥昔單抗    CD37
納納土單抗（Narnatumab）    RON
那他珠單抗（Natalizumab） Tysabri 整合素α4
納維希單抗（Navicixizumab）    DLL4
納維武單抗（Navivumab）    A型流感病毒紅血球凝集素HA
納昔塔單抗（Naxitamab）    C-Met
奈巴庫單抗（Nebacumab）    內毒素
萊西單抗 Portrazza EGFR
尼立珠單抗（Nemolizumab）    IL31RA
奈瑞莫單抗（Nerelimomab）    TNF-α
內斯瓦庫單抗（Nesvacumab）    血管生成素2
尼塔奇單抗（Netakimab）    介白素17A
尼妥珠單抗 Theracim、Theraloc EGFR
尼塞韋單抗（Nirsevimab）    RSVFR
納武單抗 Opdivo PD-1
奧托昔單抗（Obiltoxaximab） Anthim 炭疽芽孢桿菌（Bacillus anthracis anthrax）
奧比珠單抗 Gazyva CD20
奧卡拉珠單抗（Ocaratuzumab）    CD20
奧克珠單抗（Ocrelizumab） Ocrevus CD20
奧度莫單抗（Odulimomab）    LFA-1（CD11a）
奧伐木單抗 Arzerra CD20
奧拉單抗 Lartruvo PDGF-R α
奧勒魯單抗（Oleclumab）    5'-核苷酸酶
奧勒達利珠單抗（Olendalizumab）    補體C5a
奧諾奇單抗（Olokizumab）    IL6
奧馬珠單抗 Xolair IgE Fc區
OMS721    MASP-2
奧那組單抗（Onartuzumab）    人類分散因子受體激酶
奧妥昔珠單抗（Ontuxizumab）    TEM1
奧瓦替利單抗（Onvatilimab）    VSIR
奧皮魯單抗（Opicinumab）    LINGO-1
奧戈伏單抗（Oregovomab） OvaRex CA-125
奧替庫單抗（Orticumab）    oxLDL
奧昔珠單抗（Otelixizumab）    CD3
奧替利單抗（Otilimab）    GMCSF
奧特勒土珠單抗（Otlertuzumab）    CD37
奧魯單抗（Oxelumab）    OX-40
奧贊那珠單抗（Ozanezumab）    NOGO-A
奧利珠單抗（Ozoralizumab）    TNF-α
帕吉昔單抗（Pagibaximab）    脂磷壁酸
帕利珠單抗 Synagis、Abbosynagis 呼吸道合胞病毒之F蛋白
帕姆瑞魯單抗（Pamrevlumab）    CTGF
帕尼單抗 Vectibix EGFR
潘科單抗（Pankomab）    MUC1之腫瘤特異性糖基化
帕諾庫單抗（Panobacumab）    綠膿桿菌
帕薩珠單抗（Parsatuzumab）    EGFL7
帕考珠單抗（Pascolizumab）    IL-4
帕索妥昔珠單抗（Pasotuxizumab）    葉酸水解酶
帕特利珠單抗（Pateclizumab）    LTA
帕特里土單抗（Patritumab）    ERBB3（HER3）
派姆單抗 Keytruda PD1
潘妥莫單抗（Pemtumomab） Theragyn MUC1
派奇珠單抗（Perakizumab）    IL17A
帕妥珠單抗 Omnitarg HER2/neu
皮立珠單抗（Pidilizumab）    PD-1
匹納妥珠單抗    CD22
平妥單抗（Pintumomab）    腺癌抗原
普拉庫魯單抗（Placulumab）    人類TNF
泊洛利珠單抗（Plozalizumab）    CCR2
泊加利珠單抗（Pogalizumab）    TNFR超家族成員4
保納珠單抗    CD79B
泊尼珠單抗（Ponezumab）    人類β-澱粉狀蛋白
泊加韋昔單抗（Porgaviximab）    扎伊爾進化病毒糖蛋白（Zaire evolavirus glycoprotein）
普斯珠單抗（Prasinezumab）    NACP
普利珠單抗（Prezalizumab）    ICOSL
普立昔單抗（Priliximab）    CD4
普托昔單抗（Pritoxaximab）    大腸桿菌志賀毒素1型
普托木單抗（Pritumumab）    波形蛋白
PRO 140    CCR5
奎利珠單抗（Quilizumab）    IGHE
拉克莫單抗（Racotumomab） Vaxira NGNA神經節苷脂
拉德瑞單抗（Radretumab）    纖維結合蛋白外域-B
瑞非韋魯單抗（Rafivirumab）    狂犬病病毒糖蛋白
拉帕珠單抗（Ralpancizumab）    神經細胞凋亡調控蛋白酶1
雷莫蘆單抗 Cyramza VEGFR2
雷奈維單抗（Ranevetmab）    NGF
雷韋加利單抗（Ravagalimab）    CD40
雷韋利珠單抗（Ravulizumab）    C5
雷昔巴庫單抗（Raxibacumab）    炭疽毒素保護性抗原
瑞法珠單抗（Refanezumab）    髓鞘相關糖蛋白
瑞加韋單抗（Regavirumab）    細胞巨大病毒糖蛋白B
瑞拉單抗（Relatlimab）    LAG3
瑞妥魯單抗（Remtolumab）    介白素17α、TNF
瑞利珠單抗（Reslizumab） Cinqair IL-5
里樂木單抗（Rilotumumab）    HGF
利諾庫單抗（Rinucumab）    血小板衍生生長因子受體β
利散珠單抗（Risankizumab）    IL23A
利妥昔單抗（Rituximab） MabThera, Rituxan CD20
聚乙二醇化利巴珠單抗（Rivabazumab pegol）    綠膿桿菌III型分泌系統
羅妥木單抗（Robatumumab）    IGF-1受體（CD221）
Rmab RabiShield 狂犬病病毒G糖蛋白
洛樂杜單抗（Roledumab）    RHD
洛米奇單抗（Romilkimab）    介白素13
羅姆珠單抗（Romosozumab） Evenity 硬骨素
羅塔里珠單抗（Rontalizumab）    IFN-α
羅曼妥珠單抗（Rosmantuzumab）    根板特異性脊椎蛋白3
洛伐妥珠單抗    DLL3
羅維珠單抗（Rovelizumab） LeukArrest CD11、CD18
羅諾利昔珠單抗（Rozanolixizumab）    FCGRT
盧利珠單抗（Ruplizumab） Antova CD154（CD40L）
SA237    IL-6R
薩西妥珠單抗    TROP-2
薩馬里珠單抗（Samalizumab）    CD200
薩馬洛塔單抗（Samrotamab）    LRRC15
薩皮利珠單抗（Sapelizumab）    IL6R
薩里單抗（Sarilumab） Kevzara IL6
薩曲利珠單抗（Satralizumab）    IL6受體
沙妥莫單抗（Satumomab）    TAG-72
塞庫金單抗（Secukinumab） Cosentyx IL-17A
塞立路單抗（Selicrelumab）    CD40
塞里班妥單抗（Seribantumab）    ERBB3（HER3）
塞托昔單抗（Setoxaximab）    大腸桿菌志賀毒素2型
塞曲蘇單抗（Setrusumab）    SOST
司韋單抗（Sevirumab）    細胞巨大病毒
西羅珠單抗（Sibrotuzumab）    FAP
SGN-CD19A    CD19
SHP647    黏膜地址素細胞黏附分子
司法利木單抗（Sifalimumab）    IFN-α
司妥昔單抗 Sylvant IL-6
辛圖珠單抗（Simtuzumab）    LOXL2
斯迪利單抗（Sintilimab）    PD-1
希普利珠單抗（Siplizumab）    CD2
司曲妥單抗    SLITRK6
思魯庫單抗（Sirukumab）    IL-6
索菲妥珠單抗    CA-125
索拉珠單抗（Solanezumab）    β澱粉狀蛋白
索尼普西珠單抗（Sonepcizumab）    神經鞘胺醇-1-磷酸
索土珠單抗（Sontuzumab）    上皮唾蛋白
斯帕塔利單抗（Spartalizumab）    PDCD1、CD279
司他莫單抗（Stamulumab）    肌肉抑制素
蘇塔韋單抗（Suptavumab）    RSVFR
蘇替利單抗（Sutimlimab）    C1S
蘇珠單抗（Suvizumab）    HIV-1
蘇拉妥單抗（Suvratoxumab）    金黃色葡萄球菌α毒素
他布魯單抗（Tabalumab）    BAFF
他卡珠單抗（Tacatuzumab） AFP-Cide α-胎蛋白
他拉可妥珠單抗（Talacotuzumab）    CD123
他利珠單抗（Talizumab）    IgE
他木弗單抗（Tamtuvetmab） Tactress CD52
他尼珠單抗（Tanezumab）    NGF
他普莫單抗（Taplitumomab）    CD19
他瑞妥單抗（Tarextumab）    Notch受體
他韋利單抗（Tavolimab）    CD134
特非珠單抗（Tefibazumab） Aurexis 結塊因子A
特利索妥珠單抗（Telisotuzumab）    HGFR
泰納莫單抗（Tenatumomab）    肌腱蛋白C
替奈昔單抗（Teneliximab）    CD40
替利珠單抗（Teplizumab）    CD3
替泊地塔單抗（Tepoditamab）    樹突狀細胞相關凝集素2
泰普洛單抗（Teprotumumab）    IGF-1受體（CD221）
特斯多魯單抗（Tesidolumab）    C5
特土洛單抗（Tetulomab）    CD37
特澤派單抗（Tezepelumab）    TSLP
替布利珠單抗（Tibulizumab）    BAFF
替卓珠單抗（Tildrakizumab） Ilumya IL23
替加珠單抗（Tigatuzumab）    TRAIL-R2
替米古妥珠單抗（Timigutuzumab）    HER2
替莫單抗（Timolumab）    AOC3
替古妥單抗（Tiragotumab）    TIGIT
緹勒珠單抗（Tislelizumab）    PCDC1、CD279
替索圖單抗（Tisotumab）    凝血因子III
托西利單抗（Tocilizumab） Actemra、RoActemra IL-6受體
托木妥昔單抗（Tomuzotuximab）    EGFR、HER1
托珠單抗（Toralizumab）    CD154（CD40L）
托薩妥單抗（Tosatoxumab）    金黃色葡萄球菌
托西莫單抗（Tositumomab） Bexxar CD20
托維突單抗（Tovetumab）    CD140a
塔羅金單抗（Tralokinumab）    IL-13
曲妥珠單抗 Herceptin HER2/neu
TRBS07 Ektomab GD2神經節苷脂
曲加利珠單抗（Tregalizumab）    CD4
曲美木單抗（Tremelimumab）    CTLA-4
特里沃單抗（Trevogrumab）    生長分化因子8
土庫珠單抗（Tucotuzumab）    EpCAM
妥韋單抗（Tuvirumab）    B型肝炎病毒
烏妥昔單抗（Ublituximab）    MS4A1
尤洛庫單抗（Ulocuplumab）    CXCR4 （CD184）
烏瑞魯單抗（Urelumab）    4-1BB （CD137）
烏珠單抗（Urtoxazumab）    大腸桿菌
優特克單抗（Ustekinumab） Stelara IL-12、IL-23
烏圖木單抗（Utomilumab）    4-1BB（CD137）
伐達妥昔單抗    CD33
瓦納利單抗（Vanalimab）    CD40
瓦多妥珠單抗（Vandortuzumab）    STEAP1
瓦替克土單抗（Vantictumab）    捲曲受體
瓦努西珠單抗（Vanucizumab）    血管生成素2
伐利昔單抗（Vapaliximab）    AOC3（VAP-1）
瓦薩庫單抗（Varisacumab）    VEGF-A
瓦里木單抗（Varlilumab）    CD27
維特立珠單抗（Vatelizumab）    ITGA2（CD49b）
維多珠單抗（Vedolizumab） Entyvio 整合素α4 β7
維托珠單抗（Veltuzumab）    CD20
維帕莫單抗（Vepalimomab）    AOC3（VAP-1）
韋森庫單抗（Vesencumab）    NRP1
維西珠單抗（Visilizumab） Nuvion CD3
沃洛昔單抗（Volociximab）    整合素α5 β1
沃樂利珠單抗（Vonlerolizumab）    CD134
沃特利單抗（Vopratelimab）    ICOS
沃爾希珠單抗    CD70
伏妥莫單抗（Votumumab） HumaSPECT 腫瘤抗原CTAA16.88
韋納奇珠單抗（Vunakizumab）    介白素17α
辛托珠單抗（Xentuzumab）    IGF1、IGF2
XMAB-5574    CD19
紮魯姆單抗（Zalutumumab） HuMax-EGFr EGFR
紮木單抗（Zanolimumab） HuMax-CD4 CD4
紮土西單抗（Zatuximab）    HER1
森庫妥珠單抗（Zenocutuzumab）    ERBB3、HER3
齊拉木單抗（Ziralimumab）    CD147（基礎免疫球蛋白）
佐貝妥昔單抗（Zolbetuximab）    CLDN18
佐莫單抗（Zolimomab）    CD5
除以上之外，本發明之藥物抗體共軛物之抗體可為Vitaxin，其為用於治療肉瘤之人類化抗體；Smart IDlO，其為用於治療非霍奇金氏淋巴瘤之人類化抗HLA-DR抗體；Oncolym，其為用於治療非霍奇金氏淋巴瘤之放射性標記鼠類抗HLA-DrlO抗體；以及Allomune，其為用於治療霍奇金氏病或非霍奇金氏淋巴瘤之人類化抗CD2 mAb。
本發明之藥物共軛物之抗體亦可為已知用於治療任何疾病，較佳癌症之任何抗體片段。同樣，此類抗體片段對目標抗原具有免疫特異性，且可購得，或藉由此項技術中已知之任何方法（諸如重組表現技術）產生。可利用之此類抗體之實例包括來自下表之任一者。 表2：治療性單株抗體片段
片段類型 / 格式 名稱 商品名 目標
Fab/嵌合 阿昔單抗 ReoPro CD41（整合素α-IIb）
Fab/人類化 阿布奇單抗（abrezekimab）    介白素13
F(ab')2 /小鼠 阿非莫單抗（Afelimomab）    TNF-α
F(ab')2 /人類化 聚乙二醇化阿珠單抗    VEGFR2
Fab/小鼠 安莫單抗（Anatumomab）    TAG-72
Fab/羊    CroFab 蛇毒
Fab/羊    DigiFab 地高辛
Fab/羊    Digibind 地高辛
Fab'/小鼠 阿西莫單抗（arcitumomab） CEA-scan CEA
Fab'/小鼠 貝妥莫單抗 LymphoScan CD22
Fab'/小鼠 比斯莫單抗（biciromab） FibriScint 纖維蛋白II，β鏈
BiTE/小鼠 布林莫單抗 Blincyto CD19
scFv/人類化 布羅盧西珠單抗（brolucizumab）    VEGFA
sdAb/人類化 卡普拉珠單抗（caplacizumab） Cablivi VWF
Fab'/聚乙二醇化 人類化 聚乙二醇化賽妥珠單抗（certolizumab pegol） Cimzia TNF-α
Fab/人類化 西妥珠單抗（citatuzumab）    EpCAM
F(ab')2 /小鼠 多利單抗（dorlimomab）    未知
scFv/嵌合 人類化 杜韋妥昔珠單抗（duvortuxizumab）    CD19、CD3E
scFv/人類 依芬古單抗（efungumab） Mycograb Hsp90
F(ab')2 /人類化 厄利珠單抗（erlizumab）    ITGB2（CD18）
Di-scFy 弗圖珠單抗（flotetuzumab）    IL-3受體
scFv/人類 加克塔單抗（gancotamab）    未知
F(ab')2 /小鼠 伊戈伏單抗（Igovomab) Indimacis-125 CA-125
Fab/人類化 蘭帕珠單抗（lampalizumab）    CFD
scFv/人類化 樂妥利珠單抗（letolizumab）    TRAP
Fab/小鼠 那可單抗（nacolomab）    C242抗原
Fab/小鼠 那莫單抗（naptumomab）    5T4
Fab/小鼠 諾非單抗（nofetumomab）    未知
scFv/人類化 奧普珠單抗（oportuzumab） Vicinium EpCAM
Fab/人類化 蘭比珠單抗（ranibizumab） Lucentis VEGF-A
BiTE/小鼠 索利托單抗（solitomab）    EpCAM
Fab'/小鼠 硫索單抗（sulesomab） LeukoScan NCA-90（顆粒球抗原）
Fab 他度珠單抗（Tadocizumab）    整合素αIIb β3
Fab/小鼠 阿替莫單抗（Telimomab）    未知
scFv/人類化 沃巴利單抗（Vobarilizumab）    IL6R
Fab/人類化    Thromboview D-二聚體
Fab/聚乙二醇化 人類化 CDP791    VEGF
Fab/雙特異性 人類化 MDX-H210    Her2/Neu及 CD64（γFcR1）
scFv/人類化 培克珠單抗（Pexelizumab）    補體C5
(ScFv)4 融合至 抗生蛋白鏈菌素小鼠 CC49    TAG-72 泛癌 抗原
ScFv融合至β-內醯胺酶 人類 SGN-17    P97抗原
ScFv融合至PEG 人類 F5 scFv-PEG 免疫脂質體    Her2
雙功能抗體 (VH -VL )2 人類 C6.5K-A    Her2/Neu
雙功能抗體 (VH -VL )2 人類 L19 L19-γIFN    纖維結合蛋白之EDB結構域
雙功能抗體 (VL -VH )2 人類 T84.66    CEA
微型抗體(scFv -CH 3)2 鼠類-人類嵌合體 （微型抗體） T84.66    CEA
微型抗體鼠類-人類嵌合體 微型抗體 10H8    Her2
Sc Fv 二聚體Fc (Sc Fv )2 -Fc 鼠類-人類嵌合體 （微型抗體） T84.66    CEA
雙特異性scFv (VL -VH -VH -VL ) 小鼠 r28M    CD28及MAP
雙特異性scFv (VL -VH -VH -VL ) 來源未知 BiTE MT103    CD19及CD3
雙特異性scFv (VL -VH -VH -VL ) 來源未知 BiTE    Ep-CAM及CD3
雙特異性串聯雙功能抗體 (VH-VL- VH -VL)（小鼠） Tandab    CD19及CD3
VhH-β-內醯胺酶融合物駱駝科 奈米體    CEA
Dab/人類 抗TNFα dAb    TNFα
VhH/駱駝科 奈米抗體    TNFα
VhH/駱駝科 奈米抗體    馮威里氏因子（Von Willebrand factor）
Fab             抗原結合片段（一手臂） F(ab')2 抗原結合片段，包括鉸鏈區（兩個臂） Fab'             抗原結合片段，包括鉸鏈區（一個臂） scFv            單鏈可變片段 di-scFv        二聚單鏈可變片段 （Holliger及Hudson, Nature Biotechnology, 2005, 23(9), 1126-1136）。
在一較佳具體實例中，本發明之藥物共軛物中之抗體靶向細胞表面抗原。
在較佳具體實例中，本發明之藥物共軛物中之抗體可結合於由ErbB基因編碼之受體。抗體可特異性結合於選自EGFR、HER2、HER3及HER4之ErbB受體。較佳地，藥物共軛物中之抗體可特異性結合於HER2受體之細胞外域且抑制過度表現該HER2受體之腫瘤細胞之生長。藥物共軛物之抗體可為單株抗體，例如鼠類單株抗體、嵌合抗體或人類化抗體。較佳地，人類化抗體可為huMAb4D5-1、huMAb4D5-2、huMAb4D5-3、huMAb4D5-4、huMAb4D5-5、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7或huMAb4D5-8（曲妥珠單抗），尤其較佳曲妥珠單抗。抗體亦可為抗體片段，例如Fab片段。
其他較佳抗體包括： （i）抗CD4抗體。藥物共軛物之抗體可為單株抗體，例如鼠類單株抗體、嵌合抗體或人類化抗體； （ii）抗CD5抗體。藥物共軛物之抗體可為單株抗體，例如鼠類單株抗體、嵌合抗體或人類化抗體； （iii）抗CD13抗體。藥物共軛物之抗體可為單株抗體，例如鼠類單株抗體、嵌合抗體或人類化抗體； （iv）抗CD20抗體。藥物共軛物之抗體可為單株抗體，例如鼠類單株抗體、嵌合抗體或人類化抗體。較佳地，人類化抗體為利妥昔單抗或其抗體片段，例如Fab片段；以及 （v）抗CD30抗體。藥物共軛物之抗體可為單株抗體，例如鼠類單株抗體、嵌合抗體或人類化抗體。較佳地，人類化抗體為本妥昔單抗維多汀或其抗體片段。
在本發明之一個具體實例中，藥物抗體共軛物可顯示以下各者中之一或多者：（i）細胞毒性增加（或細胞存活減少）、（ii）細胞生長抑制活性（細胞生長抑制）增加、（iii）與目標抗原或抗原決定基結合之親和力增加、（iv）共軛物內化增加、（v）患者副作用減輕及/或（vi）毒性特徵改善。此類增加可相對於此項技術中結合相同或不同抗原決定基或抗原之已知藥物抗體共軛物。用於製備藥物抗體共軛物之方法
本發明之藥物抗體共軛物可根據此項技術中熟知之技術製備。使用不同方法將包含至少一個抗原結合位點之共軛部分，諸如抗體與大量不同藥物共軛之方法先前已描述及例示於例如WO-A-2004/010957、WO-A-2006/060533及WO-A-2007/024536中，其內容以引入之方式併入本文中。此等包括使用連接基團，該連接基團以使藥物、毒素或放射性核素接著可附接至諸如抗體之部分的方式將藥物、毒素或放射性核素衍生化。典型地，藉由三個途徑之一附接至諸如抗體之部分：經由抗體中之二硫基部分還原之後半胱胺酸中之自由硫醇基；經由抗體中之離胺酸中的自由胺基；以及經由抗體中之絲胺酸及/或蘇胺酸中的自由羥基。附接方法視諸如抗體之部分上附接之位點而變化。亦描述藉由粒徑排阻層析（SEC）純化抗體-藥物共軛物[參見例如Liu等人, Proc. Natl. Acad. Set (USA), 93: 8618-8623 (1996)及Chari等人, Cancer Research, 52: 127-131 (1992)]。
如前所指出，本發明之藥物共軛物之藥物有效負載為國際專利申請案第PCT/EP2018/060868號中所揭示或在其範疇內之依特那斯汀衍生物，該專利申請案之內容以引用的方式併入本文中。此等化合物根據本申請案中所述之方法合成。
如前面所指出，提供一種製備根據本發明之藥物共軛物之方法，其包含使包含至少一個抗原結合位點之部分Ab與式（IH）、（IHa）或（IHb）之藥物D共軛，Ab及D如本文所定義。
製備本發明之藥物共軛物之方法之一實例包括製備如下本發明之式（G）或（G'）之藥物抗體共軛物： （G） （G'） 該方法包含以下步驟： （i）使式（IH）-H之藥物（D-H）： 其中（IH）-H之定義中之取代基如上文關於式（IH）所定義，與式（D'）或（E）之化合物反應：（D'）（E） 分別得到式（F）或（F'）之化合物：（F）（F'） （ii）使待共軛之抗體中之一或多個二硫鍵部分還原，得到經還原之具有自由硫醇基之抗體Ab-SH：；以及 （iii）使經部分還原之具有自由硫醇基之抗體Ab-SH與步驟（i）中產生之式（F）或（F'）之化合物反應，分別得到式（G）或（G'）之所需藥物抗體共軛物： （G）。 （G'）
在此方法之另一個較佳具體實例中，該抗體係選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體，或其抗原結合片段或免疫活性部分，或其係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，且其最佳為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分。此外，此單株抗體之部分還原使用參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）進行。
用於製備本發明之藥物共軛物之方法的另一實例包括製備如下式（W）或（W'）之藥物抗體共軛物：（W）（W'） 該方法包含以下步驟： （i）使該抗體與2-亞胺基硫雜環戊烷鹽酸鹽（特氏試劑（Traut´s reagent））反應，得到硫醇活化之抗體： （ii）使該硫醇活化之抗體與該式（F）或（F'）之化合物反應，分別得到式（W）或（W'）之所需藥物抗體共軛物。（W）（W'）
在此方法之另一個較佳具體實例中，該抗體係選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體，或其抗原結合片段或免疫活性部分，或其係選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，且其最佳為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分。
用於製備本發明之藥物抗體共軛物之方法的另一實例包括製備如下式（O）或（P）之藥物抗體共軛物： 該方法包含以下步驟： （i）： （a）使式（IH）-H之藥物（D-H）： 其中（IH）-H之定義中之取代基如上所定義，與其中X1 及X2 為離去基之式X2 -C(O)-X1 之化合物反應，得到式（B）化合物： 且該-(C=O)X1 部分之附接點為式D-H之化合物之自由-NH2 基團，或 （b）使如上所定義之式（IH）-H之藥物（D-H）與4-硝基-苯基氯甲酸酯反應，得到式（J）化合物： 且該(4-硝基苯基)-O-CO-基團之附接點與以上（a）中之X1 (CO)部分之附接點相同； （ii）： （c）使步驟（i）中產生之該式（B）化合物與式HO-(CH2 )1-6 NHProtNH 之羥基化合物反應且自偶合之化合物移除ProtNH 基團，得到式（C）化合物： 且接著使式（C）化合物與式Me-S-S-(CH2 )1-3 -CO2 H之化合物反應，得到式（K）化合物：，或 （d）使步驟（i）中產生之化合物（J）與式HO-(CH2 )1-3 SProtSH 之化合物反應且自偶合之化合物移除ProtSH 基團，得到式（L）化合物： （iii）使步驟（ii）中產生之（K）或（L）與二硫蘇糖醇在二硫鍵還原條件下反應，分別得到式（M）及（N）化合物： （iv）使待共軛之抗體與丁二醯亞胺基-4-(N -順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯反應，以在一或多個離胺酸基處用丁二醯亞胺基-4-(N -順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-羰基將該抗體衍生化： （v）使步驟（iv）中產生之衍生抗體與步驟（iii）中產生之（M）或（N）反應，得到式（O）或（P）之所需藥物抗體共軛物：。
式X2 -C(O)-X1 之化合物較佳為1,1'-羰基二咪唑。類似地，與式（B）化合物反應之羥基化合物較佳為HO-(CH2 )2-4 -NHProtNH，且更佳為HO-(CH2 )3 -NHProtNH 。
在本發明之一個較佳具體實例中，與式（C）化合物反應得到式（K）化合物之化合物為3-(甲基二硫烷基)丙酸。
在另一較佳具體實例中，與式（J）化合物反應得到式（L）化合物之化合物HO-(CH2 )1-3 SProtSH 為HO-(CH2 )3 SProtSH 。
在與藥物連接部分之附接係經由諸如單株抗體之包含至少一個抗原結合位點之部分中的二硫鍵基團部分還原之後半胱胺酸中之自由硫醇基的情況下，該部分還原典型地藉由以下進行：首先稀釋至合適濃度且緩衝溶液，接著藉助於添加諸如參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）或二硫蘇糖醇（DTT）之合適還原劑將二硫鍵部分還原。藉由挑選諸如單株抗體之待還原之部分與還原劑的適當比率、還原之反應條件及時間，可獲得所需之自由硫醇與部分之比率，例如每個單株抗體四個自由硫醇基。
接著使如上所述製備的經部分還原之具有自由硫醇基之部分（諸如經部分還原之單株抗體）與式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 之本發明之藥物-連接子化合物（其中此類化合物中之基團L1 為順丁烯二醯亞胺基，其自由地與硫醇基反應）反應。所得藥物抗體共軛物藉由此項技術中已知之任何適合方式，例如藉由粒徑排阻層析（SEC）來純化[參見例如Liu等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 8618-8623 (1996)及Chari等人, Cancer Research, 52: 127-131 (1992)]。
在本發明之一個較佳具體實例中，經部分還原之單株抗體為曲妥珠單抗或抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分，較佳為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分；或較佳為抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分。
在本發明之一替代具體實例中，諸如單株抗體之包含至少一個抗原結合位點之部分中的離胺酸可首先與丁二醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯反應。抗體上之自由胺基可與N-羥基丁二醯亞胺酯反應，得到順丁烯二醯亞胺活化之抗體：。
接著順丁烯二醯亞胺活化之抗體可與具有反應性硫醇部分之式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物反應。
在本發明之一替代具體實例中，諸如單株抗體之包含至少一個抗原結合位點之部分中的離胺酸可首先與2-亞胺基硫雜環戊烷鹽酸鹽（特氏試劑）反應。抗體上之自由胺基可與亞胺硫代內酯反應，得到硫醇活化之抗體。
圖1中展示藉由經由抗體中之二硫鍵基團之部分還原之後半胱胺酸中的自由硫醇基進行共軛，用於製備本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物抗體共軛物的方法之一特定實例。
圖2中展示藉由在抗體與特氏試劑反應之後離胺酸中之自由胺基進行共軛，用於製備本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物抗體共軛物的方法之另一特定實例。包含本發明之藥物抗體共軛物之組成物及其用途
亦提供一種醫藥組成物，其包含根據本發明之藥物共軛物及醫藥學上可接受之載劑。本發明之具有通式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物共軛物的投予形式之實例包括但不限於經口、局部、非經腸、舌下、經直腸、經陰道、經眼及鼻內。非經腸投予包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。較佳地，組成物非經腸投予。本發明之醫藥組成物可經調配以便允許在向動物、較佳人類投予組成物後本發明之藥物共軛物為生物可用的。組成物可採取一或多個劑量單元之形式，其中例如錠劑可為單一劑量單位，且呈氣霧劑形式之本發明之藥物抗體共軛物的容器可容納複數個劑量單元。
醫藥學上可接受之載劑或媒劑可為微粒，以使得組成物例如呈錠劑或散劑形式。載劑可為液體，其中組成物為例如口服糖漿或可注射液體。另外，載劑可為氣體，以便提供可用於例如吸入投予之氣霧劑組成物。術語「載劑」係指稀釋劑、佐劑或賦形劑，本發明之藥物抗體共軛物與其一起投予。此類醫藥載劑可為液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。載劑可為鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素及其類似物。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一個具體實例中，當投予動物時，本發明之藥物抗體共軛物或組成物及醫藥學上可接受之載劑為無菌的。當本發明之藥物抗體共軛物靜脈內投予時水為較佳載劑。亦可使用生理食鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑，尤其用於可注射溶液。適合醫藥載波亦包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似物。必要時，本發明之組成物亦可含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。
當意欲經口投予時，醫藥組成物較佳為固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式包括在本文視為固體或液體之形式內。
作為用於口服投藥之固體組成物，組成物可調配為散劑、顆粒劑、壓縮錠劑、丸劑、膠囊、口嚼錠、粉片或類似形式。此類固體組成物典型地含有一或多種惰性稀釋劑。另外，可存在以下中之一或多者：黏合劑，諸如羧基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素或明膠；賦形劑，諸如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、玉米澱粉及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或柑橘調味劑；及著色劑。
當組成物呈膠囊（例如明膠膠囊）形式時，除以上類型之材料之外，其亦可含有液體載劑，諸如聚乙二醇、環糊精或脂肪油。
組成物可呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。液體可用於經口投予或用於藉由注射輸送。當意欲用於經口投予時，組成物可包含甜味劑、防腐劑、染料/著色劑及味道增強劑中之一或多者。在藉由注射投予之組成物中，亦可包括界面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等張劑中之一或多者。
較佳投予途徑為非經腸投予，包括（但不限於）皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、鼻內、腦內、室內、鞘內、陰道內或經皮。較佳投藥模式由執業醫生來判斷，且部分可視醫學病狀之部位（諸如癌症部位）而定。在一個更佳具體實例中，本發明之藥物抗體共軛物經靜脈內投予。
本發明之液體組成物無論為溶液、懸浮液還是其他類似形式，其亦可包括以下各者中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液（較佳生理鹽水）、林格氏溶液（Ringer's solution）、等張氯化鈉、不揮發性油（諸如合成甘油單酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油）或其他溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；以及用於調整張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸組成物可封閉於由玻璃、塑膠或其他材料製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水為較佳佐劑。
本發明之藥物共軛物有效治療特定病症或病狀之量將視病症或病狀之性質而定，且可藉由標準臨床技術確定。另外，可視需要採用試管內或活體內分析來幫助鑑別最佳劑量範圍。待用於組成物中之精確劑量亦將視投藥途徑及疾病或病症之嚴重性而定，且應根據執業醫師之判斷及各患者之情況來決定。
組成物包含有效量之本發明之藥物共軛物，以便獲得合適劑量。化合物之正確劑量將根據特定調配物、應用模式及其治療之特定部位、宿主及疾病，例如癌症及何種類型腫瘤（若為癌症）變化。應顧及其他因素，如年齡、體重、性別、飲食、投予時間、分泌速率、宿主狀況、藥物組合、反應敏感性及疾病嚴重程度。投予可在最大耐受劑量內連續或週期性進行。
本發明之藥物共軛物或組成物可藉由任何適宜途徑投予，例如藉由輸注或快速注射，藉由經上皮或黏膜皮膚內襯吸收。
在特定具體實例中，可能需要局部投予本發明之一或多種藥物共軛物或組成物至需要治療之區域。在一個具體實例中，投藥可藉由直接注射在癌症、腫瘤或贅生性或腫瘤形成前組織之部位（或形成部位）。在另一具體實例中，投藥可藉由直接注射在自體免疫疾病之顯現部位（或形成部位）。
亦可採用經肺投藥，例如藉由使用吸入器或噴霧器，且用氣霧劑調配，或經由在氟碳化合物或合成的肺界面活性劑中之灌注液。在某些具體實例中，本發明之藥物抗體共軛物或組成物可用傳統黏合劑及載劑（諸如甘油三酯）調配為栓劑。
本發明組成物可採取以下形式：溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、丸粒、膠囊、含液體之膠囊、散劑、持續釋放調配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液或適用於使用之任何其他形式。合適醫藥載劑之其他實例描述於E. W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。
醫藥組成物可藉由醫藥技術中熟知之方法製備。舉例而言，意欲藉由注射投予之組成物可藉由本發明之藥物共軛物與水組合形成溶液來製備。可添加界面活性劑以促進均勻溶液或懸浮液形成。
已發現本發明之藥物共軛物及組成物尤其有效地治療癌症。
因此，如前所述，本發明提供一種治療患有癌症之有需要之患者、尤其人類的方法，其包含向該患病個體投予治療有效量之本發明之藥物共軛物或組成物。本發明提供根據本發明之藥物共軛物，其用於治療癌症且更佳選自肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌之癌症。最佳癌症為乳癌。
本發明之藥物共軛物及組成物可用於抑制腫瘤細胞或癌細胞之繁殖，或用於治療動物之癌症。本發明之藥物共軛物及組成物因此可用於多種環境中用於治療動物癌症。包含藥物-連接子-包含至少一個抗原結合位點之部分的本發明之共軛物可用於遞送藥物或藥物單元至腫瘤細胞或癌細胞。不受理論束縛，在一個具體實例中，本發明之藥物共軛物的包含至少一個抗原結合位點之部分與癌細胞或腫瘤細胞相關抗原結合或締合，且本發明之藥物共軛物可經由受體介導之內吞作用吸收在腫瘤細胞或癌細胞內。抗原可連接至腫瘤細胞或癌細胞或可為與腫瘤細胞或癌細胞締合之細胞外基質蛋白質。一旦在細胞內，連接單元內之一或多個特定序列由一或多種腫瘤細胞或癌細胞相關之蛋白酶或水解酶水解裂解，從而釋放藥物或藥物-連接子化合物。隨後，所釋放之藥物或藥物-連接子化合物在細胞中自由遷移且誘發細胞毒性活性。在一替代具體實例中，藥物或藥物單元在腫瘤細胞或癌細胞外自本發明之藥物共軛物裂解，且藥物或藥物-連接子化合物隨後會滲透細胞。
在一個具體實例中，包含至少一個抗原結合位點之部分結合於腫瘤細胞或癌細胞。在另一具體實例中，包含至少一個抗原結合位點之部分結合於在腫瘤細胞或癌細胞之表面上的腫瘤細胞或癌細胞抗原。在另一具體實例中，包含至少一個抗原結合位點之部分結合於作為與腫瘤細胞或癌細胞相關聯之細胞外基質蛋白的腫瘤細胞或癌細胞抗原。
包含至少一個抗原結合位點之部分對特定腫瘤細胞或癌細胞之特異性對於確定最有效治療之彼等腫瘤或癌症而言係重要的。舉例而言，具有曲妥珠單抗單元之本發明之藥物共軛物可用於治療抗原陽性癌，包括白血病、肺癌、結腸癌、淋巴瘤（例如霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤）、實體腫瘤（諸如肉瘤及癌瘤）、多發性骨髓瘤、腎癌及黑素瘤。較佳地，癌症可為肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤或卵巢癌。舉例而言，具有利妥昔單抗單元之本發明之藥物共軛物可用於治療表現CD-20之腫瘤，諸如血液癌症，包括白血病及淋巴瘤。舉例而言，具有抗CD4抗體單元之本發明之藥物共軛物可用於治療表現CD-4之腫瘤，諸如血液癌症，包括淋巴瘤。舉例而言，具有抗CD5抗體單元之本發明之藥物共軛物可用於治療表現CD-5之腫瘤，諸如血液癌症，包括白血病及淋巴瘤。舉例而言，具有抗CD13抗體單元之本發明之藥物共軛物可用於治療表現CD-13之腫瘤，諸如血液癌症，包括白血病及淋巴瘤。
可用本發明之藥物共軛物治療之癌症的其他特定類型包括（但不限於）：血源性癌症，包括白血病之所有形式；淋巴瘤，諸如霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤。
特定而言，本發明之藥物共軛物及組成物展示治療乳癌之極佳活性。
本發明之藥物共軛物及組成物提供共軛物特定之腫瘤或癌症靶向，因此降低此等共軛物之總體毒性。連接子單元使藥物抗體共軛物在血液中穩定，而可藉由細胞內之腫瘤特異性蛋白酶及水解酶裂解，釋出藥物。
可向亦已經歷手術作為癌症之治療的動物投予本發明之藥物共軛物及組成物。在本發明之一個具體實例中，額外治療方法為放射線療法。
在本發明之一特定具體實例中，本發明之藥物共軛物或組成物可與放射線療法一起投予。放射線療法可與本發明之藥物共軛物或組成物治療同時、在其之前或之後投予。在一具體實例中，本發明之藥物共軛物或組成物與放射線療法同時投予。在另一特定具體實例中，在投予本發明之藥物共軛物或組成物之前或之後，較佳投予本發明之藥物抗體共軛物或組成物之前或之後至少一小時、五小時、12小時、一天、一週、一個月、更佳幾個月（例如長達三個月）投予。
關於放射線，任何放射線療法方案可視而待治療之癌症類型而使用。舉例而言，但不限制，可投予x射線輻射；特定而言，高能兆伏數（超過1 MeV能量之放射線）可用於深部腫瘤，且電子束及正電壓射線輻射可用於皮膚癌。亦可投予發射γ射線之放射性同位素，諸如鐳、鈷及其他元件之放射性同位素。
在本發明中，提供一種套組，其包含治療有效量之根據本發明之藥物共軛物及醫藥學上可接受之載劑。在一具體實例中，提供一種套組，其包含根據本發明之組成物及視需要存在之治療癌症且更佳選自肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌之癌症的使用說明書。
在一個具體實例中，根據此態樣之套組用於治療癌症且更佳選自肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌之癌症。最佳套組用於治療乳癌。實施例
藉由以下非限制性實施例進一步說明本發明。在實施例中，使用以下縮寫： CDI，1,1'-羰基二咪唑 DIPEA，N ,N -二異丙基乙胺 Hex，己烷 EtOAc，乙酸乙酯 DCM，二氯甲烷 NMP，N -甲基-2-吡咯啶酮 DMF，二甲基甲醯胺 EDC，N -(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EDTA，乙二胺四乙酸 MeOH，甲醇 DTT，二硫蘇糖醇 Py，吡啶 THF，四氫呋喃 TCEP，參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽 MC，6-順丁烯二醯亞胺基己醯基 Fmoc，9-茀基甲氧基羰基 Cit，瓜胺酸 Val，纈胺酸 DMSO，二甲亞碸 Trt，三苯甲基 HOBt，1-羥基苯并三唑 DIPCDI，N ,N '-二異丙基碳化二亞胺 TFA，三氟乙酸 PABOH，4-胺基苯甲醇 bis-PNP，碳酸雙(4-硝基苯基)酯 NAC，N -乙醯半胱胺酸 SEC，粒徑排阻層析 HPLC，高效液相層析 ADC，抗體藥物共軛物 ATCC，美國菌種保存中心 DMEM，達爾伯克改良伊格爾培養基（Dulbecco's Modified Eagle's Medium） RPMI，洛斯維帕克紀念研究所（Roswell Park Memorial Institute）培養基 ITS，胰島素-運鐵蛋白-亞硒酸鈉培養基補充劑 FCS，胎牛血清 SRB，磺醯若丹明B（Sulforhodamine B） PBS，磷酸鹽緩衝鹽水 DR，劑量反應 UV，紫外光 SMCC，丁二醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯 LAR，連接子與抗體之比率化合物之合成
化合物1 如WO 01/87895 之實施例20中所描述來製備。實施例 0-1.
A ）
向1 （0.5 g，0.80 mmol）於乙酸（20 mL，0.04 M）中之溶液中添加L -色胺醇（2-S ）（533 mg，3.0 mmol，Sigma-Aldrich）。將反應混合物在23℃下攪拌16小時且接著乙酸蒸發。添加飽和NaHCO3 水溶液且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，1:1），得到化合物3-S （616 mg，97%）及3a-S （12 mg，2%）。3-S Rf = 0.50（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd,J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd,J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd,J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.14 (dd,J = 11.7, 1.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.21 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.45 (dq,J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.35 (t,J = 10.1 Hz, 1H), 3.01-2.78 (m, 5H), 2.62 (dd,J = 15.3, 4.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 794.2 (M+H)+ 。3a-S Rf = 0.70（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.83 (s, 1H), 7.38 (dt,J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dt,J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (ddd,J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd,J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.24 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.13 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.36-4.22 (m, 3H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.91 (dd,J = 10.5, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.72 (dd,J = 15.1, 4.0 Hz, 1H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 2.05 (s, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ): δ 171.2, 170.7, 168.6, 147.5, 145.8, 143.0, 141.1, 140.4, 135.6, 130.1, 129.5, 126.7, 122.2, 121.2, 120.9, 119.4, 118.4, 118.2, 118.2, 113.6, 113.5, 110.9, 110.0, 109.1, 102.1, 91.4, 67.2, 63.4, 61.3, 60.4, 59.7, 59.1, 54.8, 54.6, 47.7, 42.0, 41.6, 31.6, 24.0, 22.6, 21.0, 15.9, 14.2, 9.7。 ESI-MSm/z : 836.2 (M+H)+ 。
B ）
向3-S （616 mg，0.77 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，51 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （3.40 g，23.3 mmol）。在23℃下3小時後，將反應混合物用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到4 -S （471 mg，78%）。 Rf = 0.50（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd,J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd,J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.23 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.25 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.52 (br s, 3H), 4.22 (dd,J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 3.35 (t,J = 10.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.63 (dd,J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。13 C NMR (126 MHz, CDCl3 ): δ 171.9, 168.6, 147.5, 145.4, 142.9, 141.2, 140.7, 135.5, 130.4, 126.8, 122.3, 122.0, 121.3, 119.4, 118.4, 115.2, 112.8, 111.0, 110.0, 109.6, 101.8, 81.9, 76.8, 65.2, 62.8, 62.5, 60.4, 58.1, 57.9, 55.9, 55.1, 53.4, 51.6, 41.8, 41.3, 39.6, 24.1, 23.8, 20.5, 15.8, 9.7。 ESI-MSm/z : 767.3 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z 767.2788 [M-H2 O+H]+ (C41 H43 N4 O9 S之計算值: 767.2745)。
B ' ）
向3a-S （30 mg，0.035 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，2.4 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （180 mg，1.07 mmol）。在23℃下3小時後，將反應混合物用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到4a-S （24 mg，83%）。 Rf = 0.60（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.81 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.06 (dddt,J = 34.7, 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.22 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.02 (dd,J = 12.9, 1.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.14 (dd,J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.23 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 2.95 (d,J = 15.7 Hz, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.71 (dd,J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 2.48 (dd,J = 15.1, 9.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 809.2 (M-H2 O+H)+ 。實施例 0-2
A ）
向1 （0.5 g，0.80 mmol）於乙酸（20 mL，0.04 M）中之溶液中添加D-色胺醇（2-R ）（533 mg，3.0 mmol，Sigma-Aldrich）。將反應混合物在23℃下攪拌16小時且接著蒸發乙酸。添加飽和NaHCO3 水溶液且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，1:1），得到化合物3-R （479 mg，75%）。 Rf = 0.44（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.61 (s, 1H), 7.39 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.04 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.22 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.45 (d,J = 14.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (m, 3H)。 ESI-MSm/z : 794.3 (M+H)+ 。
B ）
向3-R （479 mg，0.60 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，40 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （3.03 g，18.1 mmol）。在23℃下3小時後，將反應混合物用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到4 -R （428 mg，91%）。 Rf = 0.45（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.62 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd,J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd,J = 7.9, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.99 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.17 (dd,J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.17 (dd,J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.08 (dd,J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.64 (dd,J = 10.8, 3.8 Hz, 2H), 3.51 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.24 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ): δ 171.8, 168.6, 147.6, 145.4, 143.0, 141.3, 140.7, 136.0, 131.1, 130.0, 129.6, 126.6, 122.1, 121.6, 121.2, 119.4, 118.4, 115.6, 112.9, 111.1, 110.6, 101.8, 81.7, 65.8, 62.7, 61.8, 60.4, 60.3, 57.9, 57.8, 56.1, 55.0, 52.1, 42.2, 41.3, 41.1, 23.8, 23.4, 20.5, 15.7, 9.8。 ESI-MSm/z : 767.6 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 767.2799 [M-H2 O+H]+ (C41 H43 N4 O9 S之計算值: 767.2745)。實施例 0-3. 合成N -[(R )-(2-胺基-3-(1H -吲哚-3-基)丙基)]胺基甲酸烯丙酯（9-R ）
向D-色胺醇（2 -R ）（2.0 g，10.4 mmol）於CH3 CN（42 mL，4 mL/mmol）中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（4.6 g，20.8 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌3小時且真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15），得到5-R （2.2 g，73%）。 Rf = 0.5（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.13 (s, 1H), 7.67 (dd,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.29-7.10 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.71 (dd,J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.62 (dd,J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.44 (s, 9H)。
向5-R （2.4 g，8.2 mmol）於CH2 Cl2 （50 mL，6 mL/mmol）中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺（2.7 g，18.2 mmol）、三苯基膦（4.8 g，18.2 mmol）且混合物冷卻在0℃下。歷時15分鐘添加偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）於CH2 Cl2 （25 mL，3 mL/mmol）中之溶液。將反應在23℃下攪拌16小時，真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到6 -R （3.3 g，96%）。 Rf = 0.7（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.50 (s, 1H), 7.81 (dd,J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.66 (dd,J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H)., 4.81 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.83 (dd,J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 1.23 (s, 9H)。
C ）
向6 -R （3.25 g，7.74 mmol）於乙醇（231 mL，30 mL/mmol）中之溶液中添加單水合肼（37 mL，774 mmol）。將反應混合物在密封管裏在80℃下攪拌2.25小時，真空濃縮。進行急驟層析（EtOAc:CH3 OH，100:1至50:50），得到7 -R （2.15 g，96%）。 Rf = 0.2（EtOAc:CH3 OH，6:4）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.60 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.78 (dd,J = 13.1, 9.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H)。 ESI-MSm/z : 290.2 (M+H)+ 。
D ）
向7-R （2.15 g，7.4 mmol）於CH3 CN（74 mL，10 mL/mmol）及DMF（7.4 mL，1 mL/mmol）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（1.06 mL，5.9 mmol）及氯甲酸烯丙酯（7.9 mL，74 mmol）。將反應在23℃下攪拌16小時。將混合物用EtOAc稀釋，添加NH4 Cl且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（己烷:EtOAc，100:1至1:100）來純化，得到8 -R （1.69 g，61%）。 Rf = 0.4（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.25 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (dddd,J = 27.8, 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (ddt,J = 17.3, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.22 (m, 1H), 5.20 (dt,J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (dq,J = 5.4, 1.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.35 (dt,J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.95 (ddd,J = 21.6, 15.4, 9.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。 ESI-MSm/z : 274.3 (M-Boc+H)+ 。
E)
向8-R （1.30 g，3.50 mmol）於CH2 Cl2 （58 mL，16.6 mL/mmol）中之溶液中添加三氟乙酸（30 mL，8.3 mL/mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌1.5小時，真空濃縮，得到粗9-R ，其未經進一步純化即用於下一步。 Rf = 0.2（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (ddt,J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.13 (m, 2H), 4.50 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (bs, 1H), 3.42 (dd,J = 14.9, 3.9 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H)。 ESI-MSm/z : 274.3 (M+H)+ 。實施例 0-4. 合成N -[(S )-(2-胺基-3-(1H -吲哚-3-基)丙基)]胺基甲酸烯丙酯（9-S ）
向L-色胺醇（2-S ）（2.0 g，10.4 mmol）於CH3 CN（42 mL，4 mL/mmol）中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（4.6 g，20.8 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌3小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15），得到5 -S （2.24 g，73%）。 Rf = 0.5（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.10 (s, 1H), 7.65 (dd,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.70 (dd,J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.42 (s, 9H)。
向5-S （1.2 g，4.13 mmol）於CH2 Cl2 （24.8 mL，6 mL/mmol）中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺（1.33 g，9.1 mmol）、三苯基膦（2.4 g，9.1 mmol）且混合物冷卻在0℃下。歷時15分鐘添加偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）（3 mL，10.32 mmol）於CH2 Cl2 （12.4 mL，3 mL/mmol）中之溶液。將反應在23℃下攪拌16小時，真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到6 -S （2.8 g，＞100%）。 Rf = 0.7（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.49 (s, 1H), 7.80 (dd,J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.66 (dd,J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 3H)., 4.74 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.83 (dd,J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 1.23 (s, 9H)。
C ）
向6 -S （0.86 g，2.07 mmol）於乙醇（72 mL，36 mL/mmol）中之溶液中添加單水合肼（10 mL，207 mmol）。將反應混合物在密封管裏在80℃下攪拌2.25小時，真空濃縮。進行急驟層析（EtOAc:CH3 OH，100:1至50:50），得到7 -S （1.0 g，84%）。 Rf = 0.2（EtOAc:CH3 OH，6:4）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.61 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.97 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.01-2.76 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。 ESI-MSm/z : 290.3 (M+H)+ 。
D ）
向7-S （0.95 g，3.3 mmol）於CH3 CN（33 mL，10 mL/mmol）及DMF（3.3 mL，1 mL/mmol）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（0.5 mL，2.6 mmol）及氯甲酸烯丙酯（3.5 mL，33 mmol）。將反應在23℃下攪拌20小時。將混合物用EtOAc稀釋，添加NH4 Cl且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（己烷:EtOAc，100:1至1:100）來純化，得到8 -S （0.88 g，73%）。 Rf = 0.5（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dddd,J = 27.8, 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (ddt,J = 17.3, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 5.31-5.18 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.37 (dt,J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.05-2.87 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 ESI-MSm/z : 274.3 (M-Boc+H)+ 。
E ）
向8-S （0.875 g，2.3 mmol）於CH2 Cl2 （38 mL，16.6 mL/mmol）中之溶液中添加三氟乙酸（19 mL，8.3 mL/mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌2小時，真空濃縮，得到粗9-S ，其未經進一步純化即用於下一步。 Rf = 0.2（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 (ddt,J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.16 (m, 2H), 4.56 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (bs, 1H), 3.43 (dd,J = 14.9, 3.9 Hz, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 2H)。 ESI-MSm/z : 274.3 (M+H)+ 。實施例 0-5
A ）
向1 （1.45 g，2.33 mmol）於乙酸（58 mL，0.08 M）中之溶液中添加9-R （0.95 g，3.50 mmol）。將反應混合物在50℃下攪拌18小時且接著蒸發乙酸。添加飽和NaHCO3 水溶液且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水。進行急驟層析（己烷:EtOAc，1:1），得到化合物10-R （1.3 g，64%）。 Rf = 0.5（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd,J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (td,J = 7.5, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.23 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.44-5.21 (m, 2H), 5.14-4.99 (m, 2H), 4.63 (ddd,J = 7.3, 4.4, 1.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 3H), 3.27 (dt,J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.56 (dd,J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 877.3 (M+H)+ 。
B ）
向10-R （600 mg，0.68 mmol）於CH2 Cl2 （12 mL，18 mL/mmol）中之溶液中添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)（77 mg，0.1 mmol）及乙酸（0.4 mL，6.8 mmol）。在0℃下添加氫化三丁基錫（1.1 mL，4.08 mmol），將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時且真空濃縮。所得粗物質用EtOAc稀釋，添加飽和NH4 Cl水溶液，且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，100:1至1:100及EtOAc:CH3 OH，100:1至1:100），得到11 -R （440 mg，82%）。 Rf = 0.5（CH2 Cl2 :CH3 OH，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.64 (s, 1H), 7.38 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddt,J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.24 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.02 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.02 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.32-3.13 (m, 3H), 2.95 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 1H), 2.42 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 793.2 (M+H)+ 。
C ）
向11-R （850 mg，1.07 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，70 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （3.64 g，21.4 mmol）。在23℃下17小時後，反應用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到12 -R （553 mg，66%）。 Rf = 0.3（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.60 (s, 1H), 7.38 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (ddt,J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddt,J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.16 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.51 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.99-2.78 (m, 4H), 2.66 (dd,J = 14.9, 3.5 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CD3 OD): δ 171.7, 169.4, 148.7, 145.9, 143.7, 141.4, 140.9, 136.9, 130.8, 130.0, 129.7, 126.0, 121.4, 121.0, 119.7, 119.1, 118.4, 117.5, 114.9, 110.8, 107.5, 106.4, 102.1, 91.3, 63.2, 60.0, 59.0, 58.6, 55.3, 54.6, 52.7, 52.4, 48.4, 45.8, 42.5, 40.2, 24.5, 23.2, 19.2, 15.0, 8.2。 ESI-MSm/z : 766.2 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 766.2972 [M-H2 O+H]+ (C41 H44 N5 O8 S+ 之計算值: 766.2905)。
C ' ）
向10-R （700 mg，0.8 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，52.5 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （2.66 g，16 mmol）。在23℃下20小時後，將反應混合物用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到13-R （438 mg，63%）。 Rf= 0.40（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.11 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.75 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.40-5.07 (m, 4H), 4.88 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.68-4.50 (m, 3H), 4.28-4.13 (m, 1H), 4.08 (dt,J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 4H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.59-2.36 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.08 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 850.3 (M-H2 O+H)+ 。實施例 0-6
A ）
向1 （955 mg，1.5 mmol）於乙酸（37.5 mL，0.08 M）中之溶液中添加9-S （627 mg，2.29 mmol）。將反應混合物在50℃下攪拌18小時且接著蒸發乙酸。添加飽和NaHCO3 水溶液且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水。進行急驟層析（己烷:EtOAc，1:1），得到化合物10-S （756 mg，58%）。 Rf = 0.4（己烷：EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.78 (s, 1H), 7.36 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd,J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (td,J = 7.5, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.07-5.93 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.41-5.19 (m, 2H), 5.1 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.66 (dt,J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.11-2.88 (m, 4H), 2.66 (dd,J = 15.2, 4.2 Hz, 1H), 2.51 (dd,J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 877.3 (M+H)+ 。
B ）
向10-S （650 mg，0.72 mmol）於CH2 Cl2 （13.3 mL，18 mL/mmol）中之溶液中添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)（83 mg，0.11 mmol）及乙酸（0.42 mL，7.4 mmol）。在0℃下添加氫化三丁基錫（1.2 mL，4.4 mmol），將反應混合物在23℃下攪拌0.5小時，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，100:1至1:100及EtOAc:CH3 OH，100:1至1:100），得到11 -S （445 mg，78%）。 Rf = 0.5（CH2 Cl2 :CH3 OH，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.74 (s, 1H), 7.36 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (ddt,J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (ddt,J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.36-4.17 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.98-2.75 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.47 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 793.3 (M+H)+ 。
C ）
向11-S （435 mg，0.55 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，38.5 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （1.84 g，11 mmol）。在23℃下24小時後，反應用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到12 -S （152 mg，35%）。 Rf = 0.2（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 7.34 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (ddt,J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (ddt,J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.31 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.40-4.19 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.03-2.85 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.59 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。13 C NMR (126 MHz, CD3 OD): δ 171.4, 169.3, 148.6, 145.8, 143.5, 141.2, 140.8, 136.5, 131.2, 130.3, 129.5, 126.3, 121.6, 121.2, 119.8, 119.4, 118.6, 117.5, 114.9, 111.0, 107.5, 107.4, 102.2, 91.1, 63.5, 60.5, 59.2, 58.5, 55.3, 54.7, 53.4, 52.7, 48.6, 44.7, 42.7, 39.9, 24.3, 23.4, 19.2, 15.1, 8.2。 ESI-MSm/z : 766.2 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 766.2958 [M-H2 O+H]+ (C41 H44 N5 O8 S之計算值: 766.2905)。
C ' ）
向10-S （5 mg，0.006 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，0.5 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （29 mg，0.17 mmol）。在23℃下20小時後，將反應混合物用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到13-S （5 mg，100%）。 Rf = 0.40（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.75 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.12 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.08-5.97 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.42-5.19 (m, 4H), 4.88 (s, 1H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 850.3 (M-H2 O+H)+ 。實施例 0-7. A ） 合成(S )-5-甲氧基-色胺醇（17-S ）
在-40℃下向LiAlH4 溶液（23.4 mL，1.0 M之THF溶液，23.4 mmol）小心添加H2 SO4 （0.31 mL，5.57 mmol）及5-甲氧基-L-色胺酸（16-S ）（1.0 g，4.26 mmol，Chem-Impex）於THF（13.4 mL，0.3 M）中之懸浮液。使反應混合物在23℃下進展，在80℃下加熱3小時且在23℃下18小時。在-21℃下冷卻，反應混合物小心用NaOH 2N中止，直至鹼性pH。添加EtOAc且混合物經Celite® 過濾且用CH3 OH洗滌。粗物質經真空濃縮，得到呈粗物質之17-S ，其未經進一步純化即用於下一步。 Rf = 0.2（CH2 Cl2 :CH3 OH，4:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.19 (dt,J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.72 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.86 (ddt,J = 14.3, 6.1, 0.8 Hz, 1H), 2.66 (dd,J = 14.3, 7.5 Hz, 1H)。 ESI-MSm/z : 221.4 (M+H)+ 。B ） 合成(R )-5-甲氧基-色胺醇（17 -R ）
在-40℃下向LiAlH4 （11.7 mL，1.0 M之THF溶液，11.7 mmol）於中之溶液中小心添加H2 SO4 （0.31 mL，5.75 mmol）及5-甲氧基-D-色胺酸（16 -R ）（0.5 g，2.13 mmol，Aldrich）於THF（6.7 mL，0.3 M）中之懸浮液。使反應混合物在23℃下進展，在80℃下加熱3.5小時且在23℃下18小時。在-21℃下冷卻，反應混合物小心用NaOH 2N中止，直至鹼性pH。添加EtOAc且混合物經Celite® 過濾且用CH3 OH洗滌。粗物質經真空濃縮，得到呈粗物質之17-R ，其未經進一步純化即用於下一步。 Rf = 0.2（CH2 Cl2 :CH3 OH，4:1）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.20 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.71 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.37 (dd,J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.82 (dd,J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.62 (dd,J = 14.4, 7.6 Hz, 1H)。 ESI-MSm/z : 221.6 (M+H)+ 。實施例 0-8
A ）
向1 （530 mg，0.85 mmol）於乙酸（10.6 mL，0.08 M）中之溶液中添加17-S （469 mg，2.13 mmol）。將反應混合物在50℃下攪拌18小時且接著蒸發乙酸。添加飽和NaHCO3 水溶液且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，1:1），得到化合物18-S （420 mg，60%）。 Rf = 0.3（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.21 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49-4.29 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (t,J = 5.8 Hz, 3H), 3.37 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.75 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 2.66 (dd,J = 15.1, 4.1 Hz, 1H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 824.3 (M+H)+ 。
B ）
向18-S （420 mg，0.519 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，36 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （2.60 g，15.3 mmol）。在23℃下3小時後，將反應混合物用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到19-S （250 mg，60%）。 Rf = 0.45（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 7.15 (dd,J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.27 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.30 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (dd,J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.42 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.93-2.73 (m, 3H), 2.68 (dd,J = 15.1, 4.2 Hz, 1H), 2.54 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 2.42 (dd,J = 15.1, 10.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。13 C NMR (126 MHz, CD3 OD): δ 172.7, 170.8, 155.1, 149.9, 147.2, 145.0, 142.6, 142.2, 133.1, 132.4, 132.1, 131.3, 128.1, 122.5, 121.6, 120.3, 116.4, 113.0, 112.9, 111.4, 109.0, 103.6, 100.8, 92.5, 66.6, 65.0, 61.7, 60.4, 59.9, 56.7, 56.1, 54.8, 54.1, 51.7, 44.1, 41.3, 30.7, 25.4, 24.7, 20.6, 16.3, 9.5。 ESI-MSm/z : 798.1 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 797.2899 [M-H2 O+H]+ (C42 H45 N4 O10 S之計算值797.2851)。實施例 0-9
A ）
向1 （311 mg，0.50 mmol）於乙酸（6.25 mL，0.08 M）中之溶液中添加17-R （220 mg，1.0 mmol）。將反應混合物在50℃下攪拌18小時且接著蒸發乙酸。添加飽和NaHCO3 水溶液且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，1:1），得到化合物18-R （280 mg，68%）。 Rf = 0.3（己烷：EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.53 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.04 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.47-3.40 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.53 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 824.3 (M+H)+ 。
B ）
向18-R （330 mg，0.40 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，28 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （2.04 g，12.0 mmol）。在23℃下3小時後，反應用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到19-R （224 mg，69%）。 Rf = 0.44（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 7.14 (dd,J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.26 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.21 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.12 (dd,J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.73 (dd,J = 15.0, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (dd,J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 3H)。13 C NMR (126 MHz, CD3 OD): δ 173.0, 170.8, 155.0, 149.8, 147.3, 145.0, 142.8, 142.3, 133.5, 133.1, 132.2, 132.1, 131.1, 130.5, 127.8, 122.5, 121.7, 120.0, 116.4, 113.5, 112.9, 111.4, 110.2, 103.5, 100.9, 92.6, 66.8, 64.5, 61.3, 60.4, 60.0, 56.8, 56.1, 55.9, 54.1, 44.1, 41.3, 25.6, 24.5, 20.6, 16.2, 9.6。 ESI-MSm/z : 797.4 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 797.2896 [M-H2 O+H]+ (C42 H45 N4 O10 S之計算值797.2851）。實施例 0-10 . 合成N -[(S )-2-胺基-3-(5-甲氧基-1H -吲哚-3-基)丙基)]胺基甲酸烯丙酯（24-S ）
向17-S （6.9 g，31.4 mmol）於CH3 CN（126 mL，4 mL/mmol）中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（13.7 g，62.8 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌5.5小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15），得到20-S （4.5 g，45%）。 Rf = 0.6（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.04 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 2H), 2.96 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
向20-S （4.5 g，14 mmol）於CH2 Cl2 （84 mL，6 mL/mmol）中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺（4.5 g，30.9 mmol）、三苯基膦（8.1 g，30.9 mmol）且混合物冷卻在0℃下。歷時15分鐘添加40%偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）於CH2 Cl2 （10.4 mL，35 mmol）中之溶液。將反應在23℃下攪拌18小時，真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（己烷:EtOAc，99:1至85:15）來純化，得到21-S （5.8 g，92%）。 Rf = 0.55（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.48 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 18.5, 2.4 Hz, 2H), 6.81 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H); 4.39 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.66 (m, 2H), 2.98 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H)。
C ）
向21-S （6.29 g，14 mmol）於乙醇（420 mL，30 mL/mmol）中之溶液中添加單水合肼（61.1 mL，1260 mmol）。將反應混合物在密封管裏在80℃下攪拌2小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，100:1至50:50），得到22-S （4.2 g，95%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，8:2）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.06-2.82 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
D ）
向22-S （4.0 g，12.52 mmol）於CH3 CN（125 mL，10 mL/mmol）及DMF（12 mL，1 mL/mmol）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（1.8 mL，10 mmol）及氯甲酸烯丙酯（13.3 mL，125 mmol）。將反應在23℃下攪拌5小時。將混合物用EtOAc稀釋且添加NH4 Cl且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（己烷:EtOAc，100:1至1:100)來純化，得到23-S （2.65 g，52%）。 Rf = 0.5（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.11 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.04 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 6.85 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.97-5.82 (m, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 5.19 (dt,J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.37 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.89 (dd,J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。
E ）
向23-S （2.60 g，6.44 mmol）於CH2 Cl2 （106 mL，16.6 mL/mmol）中之溶液中添加三氟乙酸（54 mL，8.3 mL/mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌1.5小時，真空濃縮，得到24-S （3.9 g，100%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.25 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (ddt,J = 16.3, 10.9, 5.7 Hz, 1H), 5.23 (dd,J = 19.3, 13.6 Hz, 2H), 4.49 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.55 (m, 1H), 3.62-3.39 (m, 2H), 3.08 (qd,J = 15.1, 7.3 Hz, 2H)。實施例 0-11
A ）
向1 （120 mg，0.19 mmol）於乙酸（6 mL，0.08 M）中之溶液中添加24-S （117 mg，0.35 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌18小時且接著蒸發乙酸。添加飽和NaHCO3 水溶液且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，1:1），得到化合物25-S （95 mg，54%）。 Rf = 0.4（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.64 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.38 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 5.26 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.68-2.45 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 2H)。 ESI-MSm/z : 907.1 (M+H)+ 。
B ）
向25-S （90 mg，0.1 mmol）於CH2 Cl2 （2 mL，18 mL/mmol）中之溶液中添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)（12 mg，0.1 mmol）及乙酸（0.056 mL，0.99 mmol）。在0℃下添加氫化三丁基錫（0.16 mL，0.60 mmol），將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，100:1至1:100及EtOAc:CH3 OH，100:1至1:100），得到26-S （75 mg，92%）。 Rf = 0.25（CH2 Cl2 :CH3 OH，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.25 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.20 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (dd,J = 22.0, 7.1 Hz, 2H), 3.08-2.78 (m, 4H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 823.3 (M+H)+ 。
C ）
向26-S （70 mg，0.085 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，6 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （335 mg，1.7 mmol）。在23℃下18小時後，反應用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到27-S （23 mg，33%）。 Rf = 0.2（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.22 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.22 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.02 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。13 C NMR (126 MHz, CDCl3 ): δ 172.1, 168.7, 154.0, 147.6, 145.6, 143.0, 141.2, 140.8, 131.6, 130.6, 129.6, 127.1, 121.8, 120.9, 118.4, 115.2, 112.5, 111.8, 101.8, 100.2, 81.5, 62.6, 60.6, 58.0, 57.8, 56.0, 55.8, 55.0, 42.3, 41.4, 31.9, 29.7, 27.8, 26.9, 25.6, 24.0, 22.7, 20.5, 16.0, 14.1, 13.6, 9.7。 ESI-MSm/z : 796.3 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 796.3062 [M-H2 O+H]+ (C42 H46 N5 O9 S之計算值796.3011)。實施例 0-12 . 合成N -[(R )-2-胺基-3-(5-甲氧基-1H -吲哚-3-基)丙基)]胺基甲酸烯丙酯（24-R ）
向17-R （2.35 g，10.7 mmol）於CH3 CN（43 mL，4 mL/mmol）中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（4.67 g，21.4 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌2.5小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15），得到20-R （1.7 g，50%）。 Rf = 0.6（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.05 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (td,J = 9.2, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 2.95 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
向20-R （1.7 g，5.3 mmol）於CH2 Cl2 （32 mL，6 mL/mmol）中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺（1.72 g，11.7 mmol）、三苯基膦（3.06 g，11.7 mmol）且混合物冷卻在0℃下。歷時15分鐘添加40%偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）於CH2 Cl2 （4.0 mL，13.2 mmol）中之溶液。將反應在23℃下攪拌16小時，真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（己烷:EtOAc，99:1至85:15）來純化，得到21-R （2.0 g，84%）。 Rf = 0.45（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.31 (s, 1H), 7.80 (dd,J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.67 (dd,J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.30-7.12 (m, 2H), 7.08 (dd,J = 15.2, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (q,J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.01 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H)。
C ）
向21-R （2.0 g，4.45 mmol）於乙醇（133 mL，30 mL/mmol）中之溶液中添加單水合肼（21.6 mL，445 mmol）。將反應混合物在密封管裏在80℃下攪拌2小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，100:1至50:50），得到22-R （1.15 g，81%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，8:2）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (ddd,J = 10.7, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.98-2.79 (m, 3H), 2.75 (dd,J = 13.1, 9.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)。
D ）
向22-R （1.1 g，3.4 mmol）於CH3 CN（34 mL，10 mL/mmol）及DMF（3.4 mL，1 mL/mmol）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（0.5 mL，2.7 mmol）及氯甲酸烯丙酯（3.7 mL，34 mmol）。將反應在23℃下攪拌19小時。將混合物用EtOAc稀釋且添加NH4 Cl且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（己烷:EtOAc，100:1至1:100）來純化，得到23-R （0.95 g，69%）。 Rf = 0.5（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.55 (s, 1H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 6.82 (dt,J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 5.96-5.81 (m, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 5.22-5.14 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.88 (td,J = 14.5, 13.3, 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
E ）
向23-R （0.94 g，2.3 mmol）於CH2 Cl2 （39 mL，16.6 mL/mmol）中之溶液中添加三氟乙酸（19 mL，8.3 mL/mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌1.5小時，真空濃縮，得到24-R （0.72 g，100%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.27 (d,J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (ddd,J = 8.8, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.95 (ddt,J = 16.4, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (dt,J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.13-2.94 (m, 2H)。實施例 0-13
A ）
向1 （0.71 g，1.14 mmol）於乙酸（45 mL，0.08 M）中之溶液中添加24-R （0.54 mg，1.8 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌7小時且接著蒸發乙酸。添加飽和NaHCO3 水溶液且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，1:1），得到化合物25-R （670 mg，65%）。 Rf = 0.4（己烷：EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.52 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.02 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.05-5.89 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 5.25 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.13-4.99 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.30-4.07 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H); 3.48-3.41 (m, 3H), 3.26 (dt,J = 13.3, 3.8 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.52 (dd,J = 14.9, 3.7 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 907.3 (M+H)+ 。
B ）
向25-R （745 mg，0.82 mmol）於CH2 Cl2 （15 mL，18 mL/mmol）中之溶液中添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)（92 mg，0.1 mmol）及乙酸（0.47 mL，8.2 mmol）。在0℃下添加氫化三丁基錫（1.33 mL，4.9 mmol），將反應混合物在0℃下攪拌0.75小時且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，100:1至1:100及EtOAc:CH3 OH，100:1至1:100），得到26-R （680 mg，＞100%）。 Rf = 0.25（CH2 Cl2 :CH3 OH，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.57 (s, 1H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.85-6.72 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.00 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31-4.09 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.24 (dq,J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.62 (dd,J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 823.3 (M+H)+ 。
C ）
向26-R （660 mg，0.80 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，56 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （2.70 g，16.0 mmol）。在23℃下16.5小時後，反應用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到27-R （271 mg，42%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.46 (s, 1H), 7.16 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.99 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.15 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.17 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.07 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.01-2.82 (m, 4H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CD3 OD): δ 171.7, 171.3, 153.8, 153.3, 148.0, 147.6, 145.4, 145.4, 143.1, 141.3, 140.7, 131.6, 131.4, 131.2, 129.3, 126.8, 121.6, 120.9, 118.3, 115.6, 112.2, 111.8, 101.8, 100.2, 81.7, 63.5, 63.1, 61.7, 58.0, 57.8, 56.1, 55.8, 55.0, 42.2, 42.1, 41.4, 41.0, 25.1, 23.8, 20.5, 16.0, 9.7。 ESI-MSm/z : 796.3 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 796.3045 [M-H2 O+H]+ (C42 H46 N5 O9 S之計算值796.3011)。實施例 0-14
A ）
向化合物1 （2.0 g，3.21 mmol）於乙腈（200 mL，0.01 M）中之溶液中添加2-苯并呋喃-3-基-乙基胺鹽酸鹽（30 ）（1.90 g，9.65 mmol，Sigma Aldrich）及三聚氯氰（TCT）（200 mg，10%）。將反應混合物在85℃下攪拌24小時且接著添加飽和NaHCO3 水溶液且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，9:1至1:9），得到化合物31 （1.95 g，79%）。 Rf = 0.5（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.20 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.05 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.06-2.78 (m, 5H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.08 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 765.3 (M+H)+ 。
B ）
向化合物31 （380 mg，0.49 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，25 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （1.30 g，7.45 mmol）。在23℃下5小時後，添加飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到化合物32 （175 mg，47%）。 Rf = 0.40（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.35 (ddd,J = 10.7, 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.14 (dtd,J = 19.7, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.16 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.15 (dd,J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.48 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (d,J = 18.8 Hz, 1H), 3.30 (ddd,J = 12.6, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.22 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 2.99 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 2.84 (dd,J = 19.2, 12.0 Hz, 3H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ): δ 171.2, 168.7, 154.4, 150.0, 147.9, 145.5, 142.9, 140.9, 140.8, 131.3, 129.0, 127.7, 123.7, 122.2, 121.2, 120.8, 118.9, 118.3, 115.5, 113.5, 111.7, 101.7, 82.1, 62.7, 61.7, 60.3, 57.8, 57.4, 55.9, 55.0, 42.2, 41.3, 39.7, 38.2, 29.7, 23.7, 21.3, 20.6, 15.9, 9.7。 ESI-MSm/z : 738.6 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 756.2654 [M+H]+ (C40 H42 N3 O10 S之計算值756.2585)。實施例 0-15
A ）
向1 （500 mg，0.80 mmol）於乙酸（10 mL，0.08 M）中之溶液中添加2-(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)-乙基胺鹽酸鹽(33 ) (Diverchim, ref：DW04590) (444 mg，1.60 mmol）。將反應混合物在50℃下攪拌6 days且接著蒸發乙酸。添加飽和NaHCO3 水溶液且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，1:1），得到34 （270 mg，43%）。 Rf = 0.3（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.25 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.18 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.03 (dd,J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.26 (dd,J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.03 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 2.91 (dd,J = 17.9, 9.2 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 795.8 (M+H)+ 。
B ）
向34 （345 mg，0.43 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，30 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （2.20 g，13.0 mmol）。在23℃下3小時後，添加飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到35 （175 mg，51%）。 Rf = 0.35（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 7.27 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.23 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (d,J = 14.1 Hz, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 5H), 2.80 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。13 C NMR (126 MHz, CD3 OD): δ 171.9, 170.6, 157.5, 147.0, 145.0, 142.3, 141.0, 132.2, 131.1, 129.1, 122.2, 120.9, 120.2, 116.3, 115.1, 114.0, 112.7, 111.4, 103.5, 102.7, 92.9, 62.0, 60.3, 59.8, 59.4, 56.5, 56.2, 56.0, 54.0, 43.8, 41.2, 40.7, 30.8, 30.3, 28.7, 24.5, 21.6, 20.6, 16.2, 9.6。 ESI-MSm/z : 768.6 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 768.2630 [M-H2 O+H]+ (C41 H42 N3 O10 S之計算值768.2585)。實施例 0-16
在-40℃下向LiAlH4 溶液（148 mL，1.0 M之THF溶液，148 mmol）中小心添加H2 SO4 （7.14 mL，72.9 mmol）及(S )-2-胺基-3-(苯并呋喃-3-基)丙酸（36-S ）（如Tetrahedron Asymmetry 2008 , 19, 500-511中所述製備）（5.54 g，26.9 mmol）於THF（85 mL，0.003 M）中之懸浮液。使反應混合物在23℃下進展，在80℃下加熱3小時且在23℃下18小時。在-21℃下冷卻，反應混合物小心用NaOH 2N中止，直至鹼性pH。添加EtOAc且混合物經Celite® 過濾且用CH3 OH洗滌。粗物質經真空濃縮，得到化合物37-S （3.93 g，＞100%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，4:1）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.67-7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 3.69-3.48 (m, 1H), 3.44 (dd,J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.18 (dtd,J = 7.4, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (ddd,J = 14.4, 6.1, 1.0 Hz, 1H), 2.68 (ddd,J = 14.4, 7.5, 0.9 Hz, 1H)。實施例 0-17
在-40℃下向LiAlH4 溶液（118 mL，1.0 M之THF溶液，118 mmol）中小心添加H2 SO4 （3.1 mL，57.8 mmol）及(R )-2-胺基-3-(苯并呋喃-3-基)丙酸(36 -R ）（如Tetrahedron Asymmetry 2008 , 19, 500-511中所述製備）（4.4 g，21.4 mmol）於THF（67.4 mL，0.003 M）中之懸浮液。使反應混合物在23℃下進展，在80℃下加熱3小時且在23℃下18小時。在-21℃下冷卻，反應混合物小心用NaOH 2N中止，直至鹼性pH。EtOAc添加且混合物經Celite® 過濾且用CH3 OH洗滌。粗物質經真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15，Silice amine），得到化合物37-R （2.77 g，68%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，4:1）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.63-7.52 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.33 (m, 1H), 7.21 (dtd,J = 19.9, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 3.57 (dd,J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.42 (dd,J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dtd,J = 7.6, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 2.84 (ddd,J = 14.4, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 2.64 (ddd,J = 14.4, 7.5, 0.9 Hz, 1H)。實施例 0-18
A ）
向化合物1 （850 mg，1.36 mmol）於CH3 CN（136 mL，0.01 M）中之溶液中添加(S )-2-胺基-3-(苯并呋喃-3-基)丙-1-醇（37-S ）（1.30 g，6.83 mmol及三聚氯氰（TCT）（170 mg，20%）。將反應混合物在85℃下攪拌24小時且接著添加飽和水溶液NaHCO3 且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，9:1至1:9），得到化合物38-S （750 mg，69%）。 Rf = 0.25（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.39-7.33 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.3, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (td,J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.21 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.08 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.19 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 3H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.13 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.00-2.81 (m, 3H), 2.57 (dd,J = 15.7, 4.9 Hz, 1H), 2.50 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 795.2 (M)+ 。
B ）
向化合物38-S （890 mg，1.12 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，75 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （4.70 g，28.0 mmol）。在23℃下18小時後，添加飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到化合物39-S （500 mg，57%）。 Rf = 0.30（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.19 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.24-4.10 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 3.49 (d,J = 2.3 Hz, 3H), 3.33 (t,J = 10.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.84 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。13 C NMR (126 MHz, CDCl3 ): δ 172.0, 170.7, 156.1, 150.6, 149.9, 147.1, 145.0, 142.4, 142.2, 132.0, 131.4, 128.7, 125.5, 123.8, 122.6, 121.6, 120.1, 116.5, 114.4, 112.3, 103.5, 92.6, 66.0, 65.1, 62.2, 60.4, 59.7, 56.6, 56.1, 54.8, 54.1, 51.6, 44.0, 41.3, 38.3, 30.8, 24.8, 20.6, 16.3, 9.6。 ESI-MSm/z : 768.2 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 768.2652 [M-H2 O+H]+ (C41 H42 N3 O10 S之計算值768.2585)實施例 0-19
A ）
向化合物1 （100 mg，0.16 mmol）於CH3 CN（16 mL，0.01 M）中之溶液中添加(R )-2-胺基-3-(苯并呋喃-3-基)丙-1-醇（37 -R ）（307 mg，1.6 mmol）及三聚氯氰（TCT）（40 mg，40%）。將反應混合物在85℃下攪拌44小時且接著添加飽和水溶液NaHCO3 且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，9:1至1:9），得到化合物38-R （95 mg，75%）。 Rf = 0.3（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.42-7.27 (m, 2H), 7.28 -7.09 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (d ,J = 11.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.31-4.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.54-3.40 (m, 4H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.68 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 795.2 (M+H)+ 。
B ）
向化合物38-R （95 mg，0.11 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，11 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （601 mg，3.58 mmol）。在23℃下18小時後，添加飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到化合物39 -R （66 mg，70%）。 Rf = 0.3（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.39-7.31 (m, 2H), 7.23-7.07 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.17 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (dd,J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.99-2.79 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.59-2.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CD3 OD) δ 170.5, 169.1, 154.9, 148.9, 148.5, 145.7, 143.6, 141.1, 140.8, 130.6, 129.9, 127.1, 124.1, 122.4, 122.4, 121.2, 120.3, 118.7, 118.2, 115.1, 113.6, 110.9, 102.1, 91.1, 65.0, 63.3, 60.2, 59.0, 58.4, 55.4, 54.5, 52.7, 52.3, 42.5, 38.7, 29.4, 23.5, 23.2, 19.1, 14.8, 8.3。 ESI-MSm/z : 768.2 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 767.2628 [M-H2 O+H]+ (C41 H42 N3 O10 S之計算值768.2585)。實施例 0-20. 合成烯丙基-N -[(S )-2-胺基-3-(苯并呋喃-3-基)丙基]胺基甲酸酯（44-S ）
向化合物37-S （1.0 g，5.22 mmol）於CH3 CN（21 mL，4 mL/mmol）中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（2.28 g，10.4 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌2小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15），得到化合物40-S （0.5 g，33%）。 Rf = 0.7（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.64 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.71-3.56 (m, 2H), 2.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
向化合物40 -S （0.5 g，1.71 mmol）於CH2 Cl2 （11 mL，6 mL/mmol）中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺（0.55 g，3.77 mmol）、三苯基膦（0.99 g，3.77 mmol）且混合物冷卻在0℃下。歷時15分鐘添加40%偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）於CH2 Cl2 （1.26 mL，4.29 mmol）中之溶液。將反應在23℃下攪拌18小時，真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（己烷:EtOAc，99:1至40:60）來純化，得到化合物41 -S （0.68 g，94%）。 Rf = 0.8（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.89-7.79 (m, 2H), 7.83-7.62 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 4.83 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (ddt,J = 12.1, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 2.96 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H)。
C ）
向化合物41-S （345 mg，0.82 mmol）於乙醇（25 mL，30 mL/mmol）中之溶液中添加單水合肼（3.6 mL，73.8 mmol）。將反應混合物在密封管裏在80℃下攪拌2小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，100:1至50:50），得到化合物42-S （233 mg，98%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，8:2）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.62 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 2H), 4.85 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.91-2.76 (m, 3H), 2.67 (dd,J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H)。
D ）
向化合物42 -S （280 mg，0.96 mmol）於CH3 CN（10 mL，10 mL/mmol）及DMF（16 mL，1 mL/mmol）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（0.14 mL，0.77 mmol）及氯甲酸烯丙酯（1.02 mL，9.64 mmol）。將反應在23℃下攪拌2小時。將混合物用EtOAc稀釋且添加NH4 Cl且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（己烷:EtOAc，100:1至1:100）來純化，得到化合物43 -S （445 mg，＞100%）。 Rf = 0.5（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.34-7.20 (m, 2H), 5.90 (ddt,J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.32-5.17 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.56 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.40-3.21 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.25 (s, 9H)。
E ）
向化合物43-S （160 mg，0.43 mmol）於CH2 Cl2 （8 mL，16.6 mL/mmol）中之溶液中添加三氟乙酸（4 mL，8.3 mL/mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌1.5小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，100:1至50:50），得到化合物44-S （175 mg，＞100%）。 Rf = 0.2（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.64 (dt,J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 2H), 5.94 (ddt,J = 16.3, 10.7, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (dq,J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (dq,J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.56 (dt,J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.56 (qd,J = 7.0, 4.4 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.03 (dd,J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (ddd,J = 14.8, 7.1, 0.9 Hz, 1H)。實施例 0-21. 合成烯丙基-N -[(R )-2-胺基-3-(苯并呋喃-3-基)丙基]胺基甲酸酯（44-R ）
向化合物37-R （2.75 g，14.4 mmol）於CH3 CN（58 mL，4 mL/mmol）中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯（6.27 g，28.76 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌2.5小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15），得到化合物40-R （3.7 g，88%）。 Rf = 0.6（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.64 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 4.85 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.69 (dd,J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.62 (dd,J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 2.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
向化合物40 -R （3.7 g，12.7 mmol）於CH2 Cl2 （76 mL，6 mL/mmol）中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺（4.1 g，28 mmol）、三苯基膦（7.3 g，28 mmol）且混合物冷卻在0℃下。歷時15分鐘添加40%偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）於CH2 Cl2 （9.4 mL，31.7 mmol）中之溶液。將反應在23℃下攪拌16小時，真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到化合物41 -R （4.05 g，76%）。 Rf = 0.8（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.67-7.68 (m, 4H), 7.61 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dtd,J = 17.2, 7.3, 1.4 Hz, 2H), 4.84 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 2H), 2.97 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H)。
C ）
向化合物41-R （4.0 g，9.5 mmol）於乙醇（285 mL，30 mL/mmol）中之溶液中添加單水合肼（41.5 mL，856 mmol）。將反應混合物在密封管裏在80℃下攪拌2小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，100:1至50:50），得到化合物42-R （2.2 g，80%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，8:2）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.60 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (dtd,J = 18.8, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 4.94 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.98-3.78 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.65 (dd,J = 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
D ）   
向化合物42 -R （2.2 g，7.6 mmol）於CH3 CN（76 mL，10 mL/mmol）及DMF（7.6 mL，1 mL/mmol）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（1.1 mL，6.08 mmol）及氯甲酸烯丙酯（8.05 mL，76 mmol）。將反應在23℃下攪拌7小時。將混合物用EtOAc稀釋且添加NH4 Cl且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（己烷:EtOAc，100:1至1:100）來純化，得到化合物43 -R （2.3 g，81%）。 Rf = 0.7（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.60 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.34-7.20 (m, 2H), 5.90 (ddt,J = 17.3, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 17.2, 1H), 5.20 (d,J = 10.4, 1H), 5.10 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 4.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 5.4, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.36 (dt,J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.87 (td,J = 14.8, 6.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
E ）
向化合物43-R （1.32 g，3.52 mmol）於CH2 Cl2 （60 mL，16.6 mL/mmol）中之溶液中添加三氟乙酸（30 mL，8.3 mL/mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌1.5小時，真空濃縮。進行急驟層析（CH2 Cl2 :CH3 OH，100:1至50:50），得到化合物44-R （0.90 g，94%）。 Rf = 0.2（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.75 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 2H), 5.95 (ddt,J = 16.3, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (dd,J = 17.3, 1.8 Hz, 1H), 5.24-5.16 (m, 1H), 4.57 (dt,J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.68 (qd,J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (dd,J = 14.8, 4.2 Hz, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.14-2.95 (m, 2H)。實施例 0-22
A ）
向化合物1 （750 mg，1.2 mmol）於CH3 CN（120 mL，0.01 M）中之溶液中添加化合物44-S （1370 mg，6 mmol）及三聚氯氰（TCT）（184 mg，20%）。將反應混合物在85℃下攪拌23小時且接著添加飽和水溶液NaHCO3 且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，9:1至1:9），得到化合物45-S （755 mg，72%）。 Rf = 0.36（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.38-7.28 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.19 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.09-5.95 (m, 1H), 6.04 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 5.26 (dq,J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (dd,J = 11.4, 1.1 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.31-4.18 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.00 (dt,J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 2.95 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 (dd,J = 15.4, 4.5 Hz, 2H), 2.44 (dd,J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 2.04 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 878.2 (M+H)+ 。
B ）
向化合物45 -S （750 mg，0.85 mmol）於CH2 Cl2 （15.3 mL，18 mL/mmol）中之溶液中添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)（96 mg，0.14 mmol）及乙酸（0.5 mL，8.5 mmol）。在0℃下添加氫化三丁基錫（1.4 mL，5.1 mmol），且將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，100:1至1:100及CH2 Cl2 :CH3 OH，100:1至1:100），得到化合物46 -S （430 mg，64%）。 Rf = 0.3（CH2 Cl2 :CH3 OH，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.37-7.29 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.07 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 2.95-2.71 (m, 4H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 794.3 (M+H)+ 。
C ）
向化合物46-S （550 mg，0.7 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，49 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （2.4 g，14 mmol）。在23℃下16小時後，反應用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到化合物47-S （53 mg，10%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.36 (d, 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, 7.4 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.20 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.25 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.40-3.14 (m, 3H), 2.90 (t,J = 13.0 Hz, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。13 C NMR (126 MHz, CD3 OD) δ 170.5, 169.2, 154.6, 149.1, 148.7, 145.7, 143.5, 141.0, 140.9, 131.2, 129.6, 126.9, 124.4, 122.5, 121.4, 119.7, 118.7, 115.0, 112.7, 111.0, 110.7, 102.1, 91.2, 63.5, 61.2, 59.2, 58.5, 55.3, 54.7, 53.4, 52.7, 43.3, 42.5, 39.9, 36.9, 29.3, 24.1, 23.6, 19.1, 15.0, 8.2。 ESI-MSm/z : 767.2 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 767.2794 [M-H2 O+H]+ (C41 H43 N4 O9 S之計算值767.2745)。實施例 0-23.
A ）
向化合物1 （621 mg，1 mmol）於CH3 CN（100 mL，0.01 M）中之溶液中添加化合物44-R （825 mg，3 mmol）及三聚氯氰（TCT）（248 mg，40%）。將反應混合物在85℃下攪拌66小時且接著添加飽和水溶液NaHCO3 且混合物用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，9:1至1:9），得到化合物45-R （530 mg，58%）。 Rf = 0.4（己烷:EtOAc，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.42-7.28 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.20 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.01-5.92 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.44-5.20 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.30-4.18 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (dd,J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.67 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 2.47 (dd,J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 878.3 (M+H)+ 。
B ）
向化合物45 -R （552 mg，0.63 mmol）於CH2 Cl2 （11.3 mL，18 mL/mmol）中之溶液中添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)（70.7 mg，0.1 mmol）及乙酸（0.36 mL，6.3 mmol）。在0℃下添加氫化三丁基錫（1.02 mL，3.8 mmol）且將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，且真空濃縮。所得粗物質用EtOAc稀釋，添加飽和水溶液NH4 Cl且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。進行急驟層析（己烷:EtOAc，100:1至1:100及EtOAc:CH3 OH，100:1至1:100），得到化合物46 -R （423 mg，85%）。 Rf = 0.3（CH2 Cl2 :CH3 OH，1:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.45-7.28 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.19 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 4.98 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.27 (dd,J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.31 (dq,J = 9.8, 5.5, 4.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.83 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.74-2.51 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 ESI-MSm/z : 794.3 (M+H)+ 。
C ）
向化合物46 -R （412 mg，0.52 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，36 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （1.76 g，10.4 mmol）。在23℃下22小時後，反應用飽和NaCl水溶液與飽和NaHCO3 水溶液1:1之混合物中止，攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 稀釋，攪拌5分鐘，且用CH2 Cl2 萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至85:15）來純化，得到化合物47 -R （175 mg，43%）。 Rf = 0.1（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.34 (dd,J = 11.1, 7.9 Hz, 2H), 7.22-7.07 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.24 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 2.98-2.78 (m, 4H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CD3 OD) δ 170.6, 169.1, 155.0, 148.8, 145.6, 143.7, 141.1, 140.8, 130.9, 129.7, 126.9, 124.2, 122.4, 121.1, 119.6, 118.9, 118.7, 115.0, 113.2, 112.5, 111.0, 102.1, 91.3, 63.3, 60.4, 59.0, 58.4, 55.3, 54.6, 52.6, 51.1, 44.9, 42.4, 39.8, 38.7, 29.4, 24.0, 23.2, 19.1, 15.0, 8.3。 ESI-MSm/z : 767.2 (M-H2 O+H)+ 。 (+)-HR-ESI-TOF-MSm/z : 767.2806 [M-H2 O+H]+ (C41 H43 N4 O9 S之計算值767.2745)。 有效負載之生物活性實施例
此分析之目標為評估所測試樣品之試管內細胞生長抑制（延遲或阻止腫瘤細胞生長之能力）或細胞毒性（殺死腫瘤細胞之能力）活性。細胞系
名稱 Nº ATCC 物種 組織 特徵
A549 CCL-185 人類 肺 肺癌（NSCLC）
HT29 HTB-38 人類 結腸 結腸直腸腺癌
MDA-MB-231 HTB-26 人類 乳房 乳癌
PSN1 CRM-CRL-3211 人類 胰臟 胰腺癌
PC-3 CRL-1435 人類 前列腺 前列腺腺癌
22Rv1 CRL-2505 人類 前列腺 前列腺癌
使用 SRB 及 MTT 比色分析評估細胞毒性活性
已修改使用磺醯若丹明B（SRB）反應之比色分析，以提供細胞生長及存活力之定量量測（根據Skehan等人.J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112所述之技術）。基於溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓（MTT）還原成紫色甲臢之另一比色分析亦用於評定抗增生活性（根據Mosmann等人.J. Immunol. Meth . 1983, 65, 55-63所述之技術）。
此等分析形式採用遵循美國國家標準協會及實驗室自動化及篩選協會之標準（ANSI SLAS 1-2004 (R2012) 10/12/2011）之96孔細胞培養物微量培養盤。在此研究中使用之所有細胞系均獲自美國菌種保存中心（ATCC）且來源於不同類型人類癌症。
A549、HT29、MDA-MB-231及PSN1細胞維持於達爾伯克氏改良伊格爾培養基（DMEM）中，而PC-3及22Rv1細胞維持於洛斯維帕克紀念研究所培養基（RPMI）中。所有細胞系均補充有10%胎牛血清（FBS）、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/mL青黴素及100 U/mL鏈黴素，處於37℃、5% CO2 及98%濕度下。對於實驗而言，細胞使用胰蛋白酶消化自亞匯合培養物收穫，且再懸浮於新鮮培養基中，接著計數及塗鋪。
A549、HT29、MDA-MB-231及PSN1細胞呈150 μL之等分試樣以每孔5000個細胞接種於96孔微量滴定盤中，且在無藥物培養基中使其附接至盤表面18小時（隔夜）。此後，各細胞系之一個對照（未處理）盤固定（如下所述）且用於時間零參考值。接著用測試化合物（完全培養基加4% DMSO中4X儲備溶液之50 μL等分試樣），使用十次2/5連續稀釋（濃度在10至0.003 μg/mL範圍內）及一式三份培養物（DMSO中1%最終濃度）處理培養盤。在處理72小時之後，藉由使用SRB方法量測抗腫瘤作用：簡言之，細胞用PBS洗滌兩次，在室溫下在1%戊二醛溶液中固定15分鐘，在PBS中沖洗兩次，且在室溫下在0.4% SRB溶液中染色30分鐘。接著用1%乙酸溶液沖洗細胞數次且在室溫下風乾。接著在10 mM trizma基礎溶液中萃取SRB，且在自動化分光光度盤式讀取器中在490 nm下量測吸光度。
使分析中最終細胞密度在視細胞系而定每孔5,000至15,000個細胞範圍內的適當數目之PC-3及22Rv1細胞在96孔盤中接種，且使其靜置在培養基中37℃下5% CO2及98%濕度下24小時。接著，將培養基中之化合物或DMSO添加至達到200 µL之最終體積且預期化合物濃度在覆蓋十次連續2/5稀釋之範圍內，自1%（v/v）DMSO中0.1 µg/mL開始。此時，一組用1%（v/v）DMSO處理之「時間零之對照盤」如下所述經MTT處理。盤之其餘部分在以上提及之環境條件下培育72小時。隨後，將50 µL 1 mg/mL於培養基中之MTT溶液添加至孔中且在37℃下培育6-8小時，以允許甲臢晶體產生。接著移除培養基且將100 µL純DMSO添加至各孔以使甲臢產物溶解成有色溶液，最終在PolarStar Omega微定量盤式多標記讀數器（BMG Labtech, Ortenberg, Germany）中量測540 nm下之吸光度。
藉由應用NCI演算法（Boyd MR及Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104）估計對細胞生長及存活之作用。藉由非線性回歸分析，將在一式三份培養物中獲得之值藉由非線性回歸與四參數對數曲線擬合。藉由經由此類擬合獲得之曲線進行自動內插法計算三個參考參數（根據以上提及之NCI演算法）：GI50 =與對照培養物相比，引起50%細胞生長抑制之化合物濃度；TGI=與對照培養物相比之總細胞生長抑制（細胞生長抑制作用）；及LC50 =引起50%淨細胞殺死細胞毒性作用之化合物濃度）。 表3-9說明關於本發明之化合物之生物活性的資料。表 3. 生物活性（莫耳濃度）
化合物
3-S R1 = CN，R4 = -CH2 OH3a-S R1 = CN，R4 = -CH2 OAc10-S R1 = CN，R4 = -CH2 NHAlloc11-S R1 = CN，R4 = -CH2 NH2 4-S R1 = OH，R4 = -CH2 OH4a-S R1 = OH，R4 = -CH2 OAc12-S R1 = OH，R4 = -CH2 NH2 13-S R1 = OH，R4 = -CH2 NHAlloc
   A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 PC-3 22Rv1
GI50 3-S 4.03E-10 2.77E-10 4.91E-10 9.95E-10
TGI 6.17E-10 ＞1.26E-07 5.29E-10 1.64E-09
LC50 ＞1.26E-07 ＞1.26E-07 6.17E-10 ＞1.26E-07
GI50 3a-S 3.11E-09 2.99E-09 2.87E-09 2.15E-09      
TGI 3.23E-09 3.23E-09 3.59E-09 3.59E-09      
LC50 ＞1.20E-07 ＞1.20E-07 4.90E-09 1.20E-08      
GI50 10-S 2.05E-08 1.14E-08 4.79E-09 7.64E-09      
TGI 3.08E-08 1.25E-08 8.44E-09 1.25·E-08      
LC50 7.53E-08 ＞1.14E-06 1.60E-08 2.39E-08      
GI50 11-S 8.45E-09 3.41E-09 2.27E-09 3.28E-09      
TGI 2.65E-08 ＞1.26E-07 3.41E-09 4.54E-09      
LC50 ＞1.26E-07 ＞1.26E-07 6.43E-09 8.07E-09      
GI50 4-S 1.27E-09 1.27E-09 1.22E-09 1.78E-09 8.08E-10 3.58E-10
TGI 1.40E-09 1.40E-09 2.55E-09 2.29E-09
LC50 ＞1.27E-07 ＞1.27E-07 6.50E-09 3.44E-09
GI50 4a-S 3.99E-09 3.14E-09 3.39E-09 3.02E-09      
TGI 6.17E-09 3.39E-09 5.44E-09 3.27E-09      
LC50 ＞1.21E-07 ＞1.21E-07 1.00E-08 3.51E-09      
GI50 12-S 2.04E-08 4.85E-09 5.23E-09 3.44E-09      
TGI 5.61E-08 8.42E-09 8.42E-09 5.49E-09      
LC50 ＞1.28E-07 ＞1.28E-07 1.53E-08 1.21E-08      
GI50 13-S 1.15E-08 1.15E-08 1.15E-08 1.96E-08      
TGI 1.61E-08 1.27E-08 1.27E-08 2.88E-08      
LC50 2.42E-08 ＞1.15E-06 1.38E-08 4.61E-08      
表 4. 生物活性（莫耳濃度）
化合物
   3-R R1 = CN，R4 = -CH2 OH10-R R1 = CN，R4 = -CH2 NHAlloc11-R R1 = CN，R4 = -CH2 NH2 4-R R1 = OH，R4 = -CH2 OH12-R R1 = OH，R4 = -CH2 NH2 13-R R1 = OH，R4 = -CH2 NHAlloc
   A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 3-R 4.03E-10 2.77E-10 2.77E-10 3.90E-10
TGI 5.79E-10 ＞1.26E-07 5.04E-10 6.05E-10
LC50 ＞1.26E-07 ＞1.26E-07 1.25E-09 ＞1.26E-07
GI50 10-R 3.76E-09 3.08E-09 2.85E-09 2.62E-09
TGI 5.93E-09 ＞1.14E-07 4.33E-09 3.88E-09
LC50 ＞1.14E-07 ＞1.14E-07 7.18E-09 6.61E-09
GI50 11-R 1.77E-09 1.39E-09 1.01E-09 1.39E-09
TGI 4.54E-09 ＞1.26E-07 1.51E-09 1.89E-09
LC50 ＞1.26E-07 ＞1.26E-07 2.65E-09 ＞1.26E-07
GI50 4-R 1.27E-09 1.26E-09 1.27E-09 4.59E-10
TGI 1.40E-09 1.40E-09 1.40E-09 8.54E-10
LC50 ＞ 1.27E-07 ＞1.27E-07 1.53E-09 2.55E-09
GI50 12-R 1.40E-09 5.74E-10 3.19E-10 4.98E-10
TGI 2.93E-09 1.10E-09 6.76E-10 1.22E-09
LC50 1.22E-08 2.93E-09 1.40E-09 ＞1.28E-07
GI50 13-R 7.26E-09 6.91E-09 4.95E-09 2.88E-09
TGI 7.72E-09 7.60E-09 7.95E-09 3.11E-09
LC50 ＞1.15E-07 ＞1.15E-07 1.38E-08 3.46E-09
表 5 . 生物活性（莫耳濃度）
化合物
38-S R1 = CN，R4 = -CH2 OH45-S R1 = CN，R4 = -CH2 NHAlloc46-S R1 = CN，R4 = -CH2 NH2 39-S R1 = OH，R4 = -CH2 OH47-S R1 = OH，R4 = -CH2 NH2
   A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 PC-3 22Rv1
GI50 38-S 8.05E-09 4.53E-09 2.52E-09 5.03E-09
TGI 8.55E-09 7.05E-09 4.28E-09 8.18E-09
LC50 9.44E-09 ＞1.26E-07 7.80E-09 1.51E-08
GI50 45-S 1.82E-08 1.82E-08 1.71E-08 1.94E-08      
TGI 1.94E-08 1.94E-08 2.16E-08 2.62E-08      
LC50 2.16E-08 ＞1.14E-07 2.96E-08 3.64E-08      
GI50 46-S 8.19E-09 2.77E-09 3.65E-09 3.15E-09      
TGI 2.14E-08 6.17E-09 6.80E-09 4.79E-09      
LC50 ＞1.26E-07 ＞1.26E-07 1.26E-08 9.20E-09      
GI50 39-S 4.84E-09 3.94E-09 3.44E-09 8.02E-09 2.78E-09 4.81E-10
TGI 8.27E-09 6.74E-09 7.13E-09 1.02E-08
LC50 1.65E-08 ＞1.27E-07 1.78E-08 1.27E-08
GI50 47-S 1.40E-08 4.33E-09 6.24E-09 5.99E-09      
TGI 2.80E-08 6.75E-09 9.68E-09 8.54E-09      
LC50 ＞1.27E-07 ＞1.27E-07 1.66E-08 1.27E-08      
表 6. 生物活性（莫耳濃度）
化合物
38-R R1 = CN，R4 = -CH2 OH45-R R1 = CN，R4 = -CH2 NHAlloc46-R R1 = CN，R4 = -CH2 NH2 39-R R1 = OH，R4 = -CH2 OH47-R R1 = OH，R4 = -CH2 NH2
   A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 38-R 6.54E-10 5.41E-10 4.53E-10 6.54E-10
TGI 1.04E-09 5.91E-10 8.43E-10 9.94E-10
LC50 ＞1.26E-07 ＞1.26E-07 2.01E-09 1.76E-09
GI50 45-R 1.82E-08 1.25E-08 9.57E-09 1.06E-08
TGI 1.94E-08 2.28E-08 1.94E-08 1.94E-08
LC50 2.39E-08 ＞1.14E-07 4.33E-08 3.76E-08
GI50 46-R 1.51E-09 1.21E-09 1.23E-09 9.95E-10
TGI 2.77E-09 1.39E-09 1.39E-09 1.51E-09
LC50 ＞1.26E-07 ＞1.26E-07 1.51E-09 2.65E-09
GI50 39-R 2.67E-10 2.93E-10 2.04E-10 3.65E-10
TGI 4.33E-10 6.24E-10 5.98E-10 5.73E-10
LC50 ＞1.27E-07 ＞1.27E-07 2.80E-09 1.06E-09
GI50 47-R 2.04E-09 8.03E-10 5.99E-10 1.40E-09
TGI 3.82E-09 1.40E-09 1.17E-09 2.04E-09
LC50 1.40E-08 ＞1.27E-07 2.55E-09 3.31E-09
表 7. 生物活性（莫耳濃度）
化合物
18-S R1 = CN，R4 = -CH2 OH25-S R1 = CN，R4 = -CH2 NHAlloc26-S R1 = CN，R4 = -CH2 NH2 19-S R1 = OH，R4 = -CH2 OH27-S R1 = OH，R4 = -CH2 NH2
   A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 18-S 1.70E-09 1.21E-09 1.21E-09 9.59E-10
TGI 3.03E-09 1.34E-09 1.34E-09 1.34E-09
LC50 ＞1.21E-07 ＞1.21E-07 1.58E-09 ＞1.21E-07
GI50 25-S 7.17E-09 7.17E-09 5.84E-09 6.84E-09
TGI 7.61E-09 7.72E-09 9.04E-09 9.26E-09
LC50 ＞1.10E-07 ＞1.10E-07 1.54E-08 1.43E-08
GI50 26-S 1.12E-08 2.79E-09 1.34E-09 3.04E-09
TGI 2.19E-08 3.16E-09 1.94E-09 3.28E-09
LC50 ＞1.22E-07 ＞1.22E-07 3.89E-09 3.52E-09
GI50 19-S 3.07E-09 1.35E-09 1.96E-09 2.95E-09
TGI 3.31E-09 1.60E-09 3.31E-09 3.19E-09
LC50 ＞1.23E-07 ＞1.23E-07 1.10E-08 ＞1.23E-07
GI50 27-S 6.02E-09 1.23E-09 1.19E-09 1.97E-09
TGI 1.12E-08 1.35E-09 1.23E-09 2.83E-09
LC50 ＞1.23E-07 ＞1.23E-07 1.35E-09 4.55E-09
表 8. 生物活性（莫耳濃度）
化合物
18-R R1 = CN，R4 = -CH2 OH25-R R1 = CN，R4 = -CH2 NHAlloc26-R R1 = CN，R4 = -CH2 NH2 19-R R1 = OH，R4 = -CH2 OH27-R R1 = OH，R4 = -CH2 NH2
   A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 18-R 1.21E-09 1.21E-09 1.21E-09 5.70E-10
TGI 1.34E-09 1.34E-09 1.34E-09 1.06E-09
LC50 ＞1.21E-07 ＞1.21E-07 1.46E-09 ＞1.21E-07
GI50 25-R 1.32E-09 1.54E-09 1.21E-09 1.21E-09
TGI 2.43E-09 2.76E-09 2.54E-09 2.32E-09
LC50 9.92E-09 ＞1.10E-07 8.38E-09 6.73E-09
GI50 26-R 1.94E-09 7.29E-10 1.17E-09 9.72E-10
TGI 3.40E-09 1.58E-09 1.22E-09 1.70E-09
LC50 ＞1.22E-07 ＞1.22E-07 1.46E-09 3.52E-09
GI50 19-R 1.47E-09 1.72E-09 1.23E-09 1.23E-09
TGI 3.56E-09 1.72E-09 1.35E-09 1.35E-09
LC50 ＞1.23E-07 ＞1.23E-07 ＞1.23E-07 1.47E-09
GI50 27-R 2.09E-09 5.04E-10 3.07E-10 6.39E-10
TGI 3.93E-09 5.53E-10 5.41E-10 1.17E-09
LC50 1.01E-08 ＞1.23E-07 8.60E-10 2.46E-09
表 9. 生物活性（莫耳濃度）
化合物
31 R1 = CN，R3 = H32 R1 = OH，R3 = H34 R1 = CN，R3 = OMe35 R1 = OH，R3 = OMe
      A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 31 1.96E-08 1.05E-08 8.89E-09 6.80E-09
TGI 2.09E-08 1.57E-08 1.70E-08 1.57E-08
LC50 2.35E-08 ＞1.31E-07 3.53E-08 4.31E-08
GI50 32 6.88E-09 6.88E-09 4.76E-09 6.09E-09
TGI ＞1.32E-08 ＞1.32E-08 1.05E-08 8.34E-09
LC50 ＞1.32E-08 ＞1.32E-08 ＞1.32E-08 1.20E-08
GI50 34 5.91E-08 5.41E-08 4.53E-08 5.41E-08
TGI 8.05E-08 8.55E-08 7.67E-08 5.91E-08
LC50 ＞1.26E-07 1.25E-07 1.12E-07 ＞1.26E-07
GI50 35 8.14E-09 7.89E-09 4.58E-09 6.24E-09
TGI 8.78E-09 8.65E-09 8.27E-09 9.03E-09
LC50 ＞1.27E-07 ＞1.27E-07 1.65E-08 1.40E-08
此數據證明用於本發明中之有效負載在試管內具有高效能。連接子之合成 製備 LIN 1 ： MC-Val-Cit-PABC-PNP 反應流程 （a）製備 LIN 1-1 ： MC-Val-Cit-OH LIN 1-1
將Cl-TrtCl-樹脂（20 g，1.49 mmol/g）（Iris Biotech，參考：BR-1065，2-氯三苯甲基氯樹脂（200-400目，1% DVB，1.0-1.6 mmol/g），CAS 42074-68-0）置於濾板中。將100 mL DCM添加至樹脂且攪拌混合物1小時。藉由在真空下過濾來除去溶劑。添加Fmoc-Cit-OH（11.83 g，29.78 mmol）及DIPEA（17.15 mL，98.45 mmol）於DCM（ 80 mL）中之溶液且攪拌混合物10分鐘。此後，添加DIPEA（34.82 mmol，199.98 mmol）且攪拌混合物1小時。在攪拌15分鐘之後藉由添加MeOH（30 mL）終止反應。因此產生之Fmoc-Cit-O-TrtCl-樹脂經受以下洗滌/處理：DCM（5×50 mL×0.5 min）、DMF（5×50 mL×0.5 min）、哌啶:DMF（1:4，1×1 min, 2×10 min）、DMF（5×50 mL×0.5 min）、DCM（5×50 mL×0.5 min）。最終哌啶洗滌得到NH2 -Cit-O-TrtCl-樹脂。計算負載量：1.15 mmol/g。
將以上產生之NH2 -Cit-O-TrtCl-樹脂用DMF（5×50 mL×0.5 min)洗滌，且將Fmoc-Val-OH（31.22 g，91.98 mmol）、HOBt（11.23 g，91.98 mmol）於DMF（100 mL）中之溶液添加至NH2 -Cit-O-TrtCl-樹脂，攪拌且添加DIPCDI（14.24 mL，91.98 mmol）且攪拌混合物1.5小時。藉由用DMF（5×50 mL×0.5 min）洗滌來終止反應。因此產生之Fmoc-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂用哌啶:DMF（1:4，1×1 min、2×10 min）處理且用DMF（5×50 mL×0.5 min）洗滌。最終哌啶洗滌得到NH2 -Val-Cit-O-TrtCl-樹脂。
將6-順丁烯二醯亞胺基己酸（MC-OH）（9.7 g，45.92 mmol）、HOBt（6.21 g，45.92 mmol）於DMF（100 mL）中之溶液添加至以上產生之NH2 -Val-Cit-O-TrtCl-樹脂，攪拌且添加DIPCDI（7.12 mL，45.92 mmol）且攪拌混合物1.5小時。藉由用DMF（5×50 mL×0.5 min）及DCM（5×50 mL×0.5 min）洗滌來終止反應。
藉由用TFA:DCM（1:99，5×100 mL）處理，使肽自樹脂裂解。將樹脂用DCM（7×50 mL×0.5 min）洗滌。合併之濾液在減壓下蒸發至乾且將所獲得之固體用Et2 O濕磨且過濾，以獲得呈白色固體之LIN 1-1 （7.60 g，71%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.47 (s, 1H), 8.13 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.20 (dd,J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.36 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 6H), 1.21-1.11 (m, 2H), 0.84 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 ESI-MSm/z : C21 H33 N5 O7 之計算值: 467.2。實驗值: 468.3 (M+H)+ 。 （b）製備 LIN 1-2 ： MC-Val-Cit-PABOH LIN 1-2
向LIN 1-1 （1.6 g，3.42 mmol）及4-胺基苯甲醇（PABOH）（0.84 g，6.84 mmol）於DCM（60 mL）中之溶液中添加HOBt（0.92 g，6.84 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液。添加DIPCDI（1.05 mL，6.84 mmol），將反應混合物在23℃下攪拌2小時，添加Et2 O（150 mL），且所得固體在過濾板中在真空下過濾，得到LIN 1-2 （1.31 g，67%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ):δ 9.88 (s, 1H), 8.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 12.2, 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 3H), 6.01-5.92 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.36 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.63-1.28 (m, 6H), 1.25-1.11 (m, 2H), 0.84 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 ESI-MSm/z : C28 H40 N6 O7 之計算值: 572.3。實驗值: 573.3 (M+H)+ 。 (c)製備 LIN 1 ： MC-Val-Cit-PAB-PNP LIN 1
向LIN 1-2 （500 mg，0.87 mmol）及碳酸雙(4-硝基苯基)酯（bis-PNP）（2.64 g，8.72 mmol）於DCM:DMF（8:2，25 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.45 mL，2.61 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌20小時且傾倒至矽膠管柱上（DCM:CH3 OH，50:1至10:1），得到純目標LIN 1 （364 mg，57%）。 Rf = 0.40（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 /CD3 OD): δ 9.45 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.56 (dt,J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 4.15 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 8.0, 6.4 Hz, 2H), 3.16-2.89 (m, 2H), 2.21 (dd,J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.73-1.46 (m, 7H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.91 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。13 C NMR (125 MHz, CDCl3 /CD3 OD) δ 174.4, 172.4, 171.1, 170.6, 160.5, 155.5, 152.5, 145.3, 138.7, 134.1, 129.9, 129.5, 125.2, 121.8, 120.0, 70.6, 59.0, 53.2, 37.5, 35.8, 30.6, 29.6, 29.3, 28.1, 26.2, 26.2, 25.1, 19.1, 18.1。 ESI-MSm/z : C35 H43 N7 O11 之計算值: 737.3。實驗值: 738.3 (M+H)+ 。製備 LIN-2 ： MC2-PEG4-Val-Cit-PABC-PNP 反應流程 a）製備LIN 2-1 ： MC2-PEG4-Val-Cit-OH LIN 2-1
將Cl-TrtCl-樹脂（5 g，1.49 mmol/g）置於濾板中。向樹脂添加CH2 Cl2 （25 mL）且在23℃下攪拌混合物1小時。藉由在真空下過濾來除去溶劑。添加Fmoc-Cit-OH（2.95 g，7.44 mmol）及DIPEA（4.29 mL，24.61 mmol）於CH2 Cl2 （20 mL）中之溶液且在23℃下攪拌混合物10分鐘。另外添加DIPEA（8.70 mL，49.99 mmol）且在23℃下攪拌混合物1小時。藉由添加MeOH（10 mL）停止反應，且在23℃下攪拌15分鐘。Fmoc-Cit-O-TrtCl-樹脂經受以下洗滌/處理：CH2 Cl2 （5×15 mL×0.5 min）、DMF（5×15 mL×0.5 min）、哌啶:DMF（1:4，15 mL，1×1 min、2×10 min）、DMF（5×15 mL×0.5 min）、CH2 Cl2 （5×15 mL×0.5 min）。計算負載量：1.17 mmol/g。
將NH2 -Cit-O-TrtCl-樹脂用DMF（5×15 mL×0.5 min）洗滌且將Fmoc-Val-OH（7.80 g，22.99 mmol）及HOBt（2.80 g，24.5 mmol）於DMF（25 mL）中之溶液添加至NH2 -Cit-O-TrtCl-樹脂，接著在23℃下添加DIPCDI（3.56 mL，24.5 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌1.5小時。藉由用DMF（5×15 mL×0.5 min）洗滌來停止反應。Fmoc-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂用哌啶:DMF（1:4，15 mL，1×1 min、2×10 min）處理且用DMF（5×15 mL×0.5 min）洗滌。
將15-(9-茀基甲氧基羰基)胺基-4,7,10,13-四氧雜-十五烷酸（Fmoc-NH-PEG4-OH）（4.27 g，8.75 mmol）及HOBt（1.18 g，8.72 mmol）於DMF（30 mL）中之溶液添加至NH2 -Val-Cit-O-TrtCl-樹脂，接著在23℃下添加DIPCDI（1.35 mL，8.72 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌24小時。藉由用DMF（5×15 mL×0.5 min）洗滌來停止反應。Fmoc-NH-PEG4-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂用哌啶:DMF（1:4，15 mL，1×1 min、2×10 min）處理且用DMF（5×15 mL×0.5 min）洗滌。
將3-(順丁烯二醯亞胺基)丙酸（MC2-OH）（3.95 g，23.35 mmol）及HOBt（3.16 g，23.37 mmol）於DMF（30 mL）中之溶液添加至NH2 -PEG4-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂，接著在23℃下添加DIPCDI（3.62 mL，23.37 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌2小時。藉由用DMF（5×15 mL×0.5 min）及CH2 Cl2 （5×15 mL×0.5 min）洗滌停止反應。
藉由用TFA:CH2 Cl2 （1:99，5×50 mL）處理，使肽自樹脂裂解。將樹脂用CH2 Cl2 （7×50 mL×0.5 min）洗滌。合併之濾液在減壓下蒸發至乾，將所獲得之固體用Et2 O濕磨且過濾，以獲得呈白色固體之LIN 2-1 （4.59 g，87%產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.67-7.57 (m, 1H), 7.44 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 3.82 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.68-3.56 (m, 13H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.39 (q,J = 5.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.55 (q,J = 7.0, 6.0 Hz, 4H), 2.16-1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.43 (s, 2H), 0.94 (d, = 9.7 Hz, 3H), 0.93 (d, = 9.7 Hz, 3H)。 ESI-MSm/z : 673.3 (M+H)+ 。 （b）製備 LIN 2-2 ： MC2-PEG4-Val-Cit-PABOH LIN 2-2
在23℃下向LIN 2-1 （1.5 g，2.22 mmol）及4-胺基苯甲醇（PABOH）（0.55 g，4.45 mmol）於CH2 Cl2 （60 mL）中之溶液中添加HOBt（0.60 g，4.45 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液，接著添加DIPCDI（0.69 mL，4.45 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌5小時，添加Et2 O（150 mL），且真空過濾所得固體，得到粗LIN 2-2 （2.37 g，＞100%產率），其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.57 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.50 (dd,J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 12H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.20 (dd,J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (dt,J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.55 (td,J = 6.1, 2.1 Hz, 2H), 2.46 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 2H), 0.99 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。 ESI-MSm/z : 778.4 (M+H)+ 。 （c）製備 LIN 2 ： MC2-PEG4-Val-Cit-PABC-PNP
在23℃下向LIN 2-2 （1.73 g，2.22 mmol）及碳酸雙(4-硝基苯基)酯（bis-PNP）（3.38 g，11.12 mmol）於DCM:DMF（8:2，75 mL）中之溶液中添加DIPEA（1.16 mL，6.07 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌19小時且傾倒至矽膠管柱（CH2 Cl2 :CH3 OH，50:1至10:1）上，得到純LIN 2 （945 mg，45%產率）。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ 8.22 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 12H), 3.63-3.50 (m, 16H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.51 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.45 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 0.92 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。13 C NMR (75 MHz, CDCl3 /CD3 OD): δ 174.4, 172.9, 172.4, 172.4, 171.6, 170.9, 170.8, 170.7, 163.7, 155.8, 155.7, 152.5, 145.4, 138.8, 134.1, 131.3, 130.4, 129.2, 128.7, 125.7, 124.9, 121.8, 119.8 (×2), 115.1, 70.2 (×2), 70.1 (×2), 70.0, 69.9, 69.8, 69.0, 66.9, 59.2, 53.5, 39.0, 36.0, 34.4, 34.1, 30.4, 29.0, 18.5, 17.5。 ESI-MSm/z : 943.4 (M+H)+ 。 Rf = 0.20（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。製備 LIN 3 ： MC2-PEG4-Val-Ala-PABC-PNP 反應流程 （a）製備 LIN 3-1 ： MC2-PEG4-Val-Ala-OH LIN 3-1
將Cl-TrtCl-樹脂（5 g，1.49 mmol/g）置於濾板中。向樹脂添加CH2 Cl2 （25 mL）且在23℃下攪拌混合物1小時。藉由在真空下過濾來除去溶劑。添加Fmoc-Ala-OH（2.31 g，7.41 mmol）及DIPEA（4.28 mL，24.61 mmol）於CH2 Cl2 （20 mL）中之溶液且在23℃下攪拌混合物10分鐘。另外添加DIPEA（8.60 mL，49.37 mmol）且在23℃下攪拌反應混合物1小時。藉由添加MeOH（10 mL）停止反應，且在23℃下攪拌15分鐘。Fmoc-Ala-O-TrtCl-樹脂經受以下洗滌/處理：CH2 Cl2 （5×15 mL×0.5 min）、DMF（5×15 mL×0.5 min）、哌啶:DMF（1:4，15 mL，1×1 min、2×10 min）、DMF（5×15 mL×0.5 min）、CH2 Cl2 （5×15 mL×0.5 min）。計算負載量：1.34 mmol/g。
將NH2 -Ala-O-TrtCl-樹脂用DMF（5×15 mL×0.5 min）洗滌且將Fmoc-Val-OH（9.09 g，26.79 mmol）及HOBt（3.62 g，26.79 mmol）於DMF（25 mL）中之溶液添加至NH2 -Ala-O-TrtCl-樹脂，接著在23℃下添加DIPCDI（4.14 mL，26.79 mmol）。將混合物在23℃下攪拌1.5小時。藉由用DMF（5×15 mL×0.5 min）洗滌來停止反應。Fmoc-Val-Ala-O-TrtCl-樹脂用哌啶:DMF（1:4，15 mL，1×1 min、2×10 min）處理且用DMF（5×15 mL×0.5 min）洗滌。
將15-(9-茀基甲氧基羰基)胺基-4,7,10,13-四氧雜-十五烷酸（Fmoc-NH-PEG4-OH）（4.90 g，8.75 mmol）及HOBt（1.35 g，9.98 mmol）於DMF（30 mL）中之溶液添加至NH2 -Val-Ala-O-TrtCl-樹脂，接著在23℃下添加DIPCDI（1.55 mL，10.0 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌22小時。藉由用DMF（5×15 mL×0.5 min）洗滌來停止反應。Fmoc-NH-PEG4-Val-Ala-O-TrtCl-樹脂用哌啶:DMF（1:4，15 mL，1×1 min、2×10 min）處理且用DMF（5×15 mL×0.5 min）洗滌。
將3-(順丁烯二醯亞胺基)丙酸（MC2-OH）（4.53 g，26.78 mmol）及HOBt（3.62 g，26.77 mmol）於DMF（30 mL）中之溶液添加至NH2 -PEG4-Val-Ala-O-TrtCl-樹脂，接著在23℃下添加DIPCDI（4.15 mL，26.80 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌2小時。藉由用DMF（5×15 mL×0.5 min）及CH2 Cl2 （5×15 mL×0.5 min）洗滌停止反應。
藉由用TFA:CH2 Cl2 （1:99，5×50 mL）處理，使肽自樹脂裂解。將樹脂用CH2 Cl2 （7×50 mL×0.5 min）洗滌。合併之濾液在減壓下蒸發至乾，將所獲得之固體用Et2 O濕磨且過濾，以獲得呈白色固體之L 3-1 （4.73 g，87%產率）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 7.67 (bs, 1H), 7.31 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.85 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.51 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (dd,J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 3.84 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.69-3.59 (m, 12H), 3.55 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 (qd,J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.44 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 0.94 (d,J = 11.9 Hz, 1H)。 （b）製備 LIN 3-2 ： MC2-PEG4-Val-Ala-PABOH LIN 3-2
在23℃下向LIN 3-1 （1.84 g，3.13 mmol）及4-胺基苯甲醇（PABOH）（0.77 g，6.27 mmol）於CH2 Cl2 （70 mL)中之溶液中添加HOBt（0.84 g，6.27 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液，接著添加DIPCDI（0.97 mL，6.27 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌5小時，添加Et2 O（150 mL），且真空過濾所得固體，得到粗LIN 3-2 （1.74 g，81%產率），其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.58 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.21 (d,J = 6.7 Hz, 1H). 3.91 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.65-3.54 (m, 12H), 3.49 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.56 (dd,J = 6.6, 5.5 Hz, 2H), 2.46 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 (h,J = 6.8 Hz, 1H), 1.45 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 12.1 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 12.1 Hz, 3H)。 （c）製備 LIN 3 ： MC2-PEG4-Val-Ala-PABC-PNP LIN 3
在23℃下向LIN 3-2 （1.74 g，2.51 mmol）及碳酸雙(4-硝基苯基)酯（bis-PNP）（3.82 g，12.57 mmol）於CH2 Cl2 :DMF（8:1，70 mL）中之溶液中添加DIPEA（1.31 mL，7.54 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌20小時且傾倒至矽膠管柱上（CH2 Cl2 :CH3 OH，50:1至10:1），得到純LIN 3 （1.26 g，59%產率）。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 8.82 (s, 1H), 8.27 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 9.1 Hz, 4H), 7.15 (dd,J = 21.8, 7.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.62 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.67 (p,J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (dd,J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.71 (ddd,J = 10.1, 6.1, 4.3 Hz, 1H), 3.66-3.54 (m, 14H), 3.53 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.46 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d,J = 12.1 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 12.1 Hz, 3H)。13 C NMR (75 MHz, CD3 OD): δ 173.0, 172.1, 171.6 (×2), 170.7, 163.8, 155.7, 152.5, 145.4, 140.3, 138.9, 134.1, 130.4, 129.1, 125.6, 124.8, 121.9, 119.7, 115.1, 70.2, 70.1 (x3), 70.0, 69.9, 69.8, 69.0, 66.9, 59.1, 53.4, 49.7, 39.0, 36.0, 34.3, 34.1, 30.4, 18.3, 17.3, 16.6。 ESI-MSm/z : 857.3 (M+H)+ 。 Rf = 0.45（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。實施例 1 ：合成 式 D-X- (AA)w -(T)g -L1 之化合物 製備化合物 DL-1
在23℃下向11-R （100 mg，0.12 mmol）及LIN 1 （465 mg，0.63 mmol）於N -甲基-2-吡咯啶酮（NMP）（15 mL）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA）（111 μL，0.63 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌3天，用EtOAc（50 mL）稀釋且用H2 O（4×30 mL）及飽和NaCl水溶液（30 mL）洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法來純化（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至90:10），得到DL 1 ，其藉由製備型HPLC來純化，得到純DL 1 （69 mg，40%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD/CDCl3 ): δ 7.85 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 5.14-5.01 (m, 2H), 4.67 (bs, 1H), 4.51 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 4.28 (dd,J = 16.2, 7.1 Hz, 4H), 4.21-4.05 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.23-2.99 (m, 2H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.65 (d,J = 14.9 Hz, 2H), 2.28 (s,·3H), 2.25 (s,·3H), 2.10 (s,·3H), 2.04 (s,·3H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 10H), 1.35-1.23 (m, 2H), 0.95 (d,J = 6.8Hz, 3H), 0.94 (d,J = 6.8Hz, 3H)。13 C NMR (75 MHz, CD3 OH/CDCl3 ): δ 174.9, 172.5, 171.5, 171.1, 170.7, 169.5, 160.8, 157.4, 148.6, 146.1, 143.6, 141.1, 140.9, 138.0, 136.8, 133.9, 132.6, 130.5, 129.8, 129.6, 128.6, 126.0, 121.6, 120.4, 119.8, 119.0, 118.6, 118.0, 117.8, 116.7, 113.5, 112.8, 110.9, 109.1, 102.3, 66.0, 63.1, 62.9, 61.6, 60.2, 59.9, 59.2, 59.1, 58.9, 54.6, 54.6, 53.5, 50.7, 45.3, 42.1, 40.5, 37.1, 35.3, 30.3, 29.1, 27.9, 26.3, 26.0, 25.0, 24.5, 23.6, 19.4, 18.6, 17.7, 15.1, 8.6。 ESI-MSm/z : 1391.4 (M+H)+ 。 Rf = 0.40（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。製備化合物 DL 2
在23℃下向11-R （50 mg，0.063 mmol）及LIN 2 （118 mg，0.12 mmol）於CH2 Cl2 （2 mL）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA） (22 μL，0.12 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌18小時且傾倒至矽膠管柱（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至90:10）上，得到DL 2 ，其藉由製備型HPLC來純化，得到純DL 2 （30 mg，30%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.63 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 5.14-5.01(m, 2H), 4.67 (bs, 1H), 4.51 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 4.36-4.24 (m, 4H), 4.23-4.15 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.75-3.69 (m 3H), 3.58-3.50 (m, 14H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.68 (d,J = 14.9 Hz, 2H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.29 (s,·3H), 2.27 (s,·3H), 2.10 (s,·3H), 2.05 (s,·3H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 10H), 1.35-1.23 (m, 2H), 0.96 (d,J = 6.8Hz, 3H), 0.95 (d,J = 6.8Hz, 3H)。13 C NMR (75 MHz, CD3 OD): δ 173.0, 172.34, 171.6, 171.5 (×2), 170.8 (×2), 170.7, 169.4, 160.8, 157.4, 155.8, 148.7, 148.5, 146.2, 146.1, 143.7, 141.2, 141.1, 140.9, 138.4, 136.9, 134.0, 131.3, 129.8, 128.7, 128.5, 126.0, 121.5, 120.5, 119.9, 119.7, 118.5, 117.7, 112.7, 102.4, 70.1 (×5), 70.0 (×2), 69.9, 69.8, 69.7, 69.0, 68.9, 66.8, 61.6, 59.9, 59.2, 54.6, 54.0, 53.5, 40.4, 40.0, 39.0, 36.0, 35.1, 34.4, 34.1, 30.4, 29.0, 26.4, 24.6, 23.6, 19.3, 18.5, 17.4, 15.1, 8.4。 ESI-MSm/z : 1596.6 (M+H)+ 。 Rf = 0.48（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。製備化合物 DL 3
在23℃下向11-R （50 mg，0.063 mmol）及LIN 3 （108 mg，0.12 mmol）於CH2 Cl2 （2 mL）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA） (22 μL，0.12 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌18小時且傾倒至矽膠管柱（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至90:10）上，得到DL 3 ，其藉由製備型HPLC來純化，得到純DL 3 （25 mg，26%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (dt,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (dt,J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.01 (ddd,J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (ddd,J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 5.07 (dd,J = 12.1, 4.7 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.47 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.18 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.46 (m, 8H), 3.44 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 3.33-3.25 (m, 10H), 3.15 (dd,J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.95 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 2.81 (dd,J = 18.0, 9.9 Hz, 2H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.52 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.43 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.45 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 0.99 (d,J = 9.9 Hz, 3H), 0.97 (d,J = 9.9 Hz, 3H)。13 C NMR (75 MHz, CD3 OD): δ 173.1, 172.1, 172.1, 171.6, 171.5, 170.7, 169.4, 148.7, 146.1, 143.6, 140.9, 138.1, 136.9, 135.7, 134.0, 134.0, 132.7, 127.1, 126.0, 121.5, 120.5, 119.8, 119.7, 119.1, 118.5, 117.6, 113.4, 110.8, 105.8, 102.4, 99.9, 86.9, 70.1, 70.1, 70.1, 70.0, 70.0, 69.9, 69.8, 69.0, 67.7, 66.8, 65.9, 63.0, 62.0, 61.6, 60.1, 59.9, 59.2, 59.1, 54.7, 54.6, 50.8, 49.6, 42.1, 40.3, 40.0, 39.0, 36.0, 34.3, 34.1, 30.4, 28.8, 23.6, 19.2, 18.4, 17.3, 16.6, 14.9, 8.4。 ESI-MSm/z : 1511.2 (M+H)+ 。 Rf = 0.50（CH2 Cl2 :CH3 OH，9:1）。製備化合物 DL 4
在23℃下向46-R （26 mg，0.032 mmol）及LIN 1 （48 mg，0.64 mmol）於DMF（2 mL）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA）（12 μL，0.64 mmol）。將反應混合物在23℃下攪拌18小時，用EtOAc（50 mL）稀釋且用H2 O（4×30 mL）及飽和NaCl水溶液（30 mL）洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到純DL 4 （14 mg，31%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.88 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.20-7.11 (m, 3H), 6.74 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.30-5.05 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.50 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.34-4.27 (m, 4H), 4.21-4.13 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.06 (m, 4H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 9H), 1.32-1.26 (m, 3H), 0.96-0.93 (m, 8H)。13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 173.4, 171.1, 169.7, 169.3, 169.1, 167.7, 159.3, 155.9, 153.5, 147.2, 147.1, 144.3, 142.1, 139.6, 139.2, 136.6, 132.5, 131.1, 129.1, 128.3, 127.2, 125.6, 122.7, 121.0, 119.2 (×2), 118.3, 117.5, 117.4, 112.2, 112.1, 111.7, 109.7, 100.8, 97.0, 64.6, 61.7, 60.0, 58.9, 58.4, 57.7 (×2), 57.4, 53.2, 53.1, 52.0, 48.9, 43.6, 40.5, 39.0, 35.6, 33.8, 28.8, 28.1, 27.6, 26.5, 24.6, 23.6, 22.6, 22.2, 21.5, 17.9, 17.1, 16.2, 13.6, 7.1。 ESI-MSm/z : 1392.4 (M+H)+ 。製備化合物 DL 5
向DL 3 （30 mg，0.026 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，6 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （132 mg，0.79 mmol）。在23℃下18小時後，反應混合物用NaHCO3 之水溶液中止且用CH2 Cl2 （3次）萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物在自動急驟層析系統（SiO2 ，CH2 Cl2 :CH3 OH，95:5至50:50）中純化，得到純DL 5 （34 mg，87%）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.64 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (ddd,J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (ddd,J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.25 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.23-5.06 (m, 3H), 4.60 (s, 1H), 4.47 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 16.3, 4.1 Hz, 2H), 4.18 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.61 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 16H), 3.44 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 3.27 (t,J = 5.3 Hz, 3H), 3.13 (dd,J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.96 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 2.85 (dd,J = 18.1, 9.3 Hz, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.43 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.24 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.43 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 173.1, 172.1, 171.7, 171.6, 171.5, 170.7, 169.3, 162.5, 157.5, 148.9, 146.1, 144.1, 141.4, 140.9, 138.2, 136.9, 134.0, 132.7, 131.2, 129.7, 128.4, 126.0, 121.4, 120.1, 119.8, 119.7, 118.5, 117.6, 114.3, 112.5, 110.8, 102.3, 90.5, 70.1 (×2), 70.0 (×2), 69.9, 69.8, 69.0, 66.8, 65.9, 63.1, 60.2, 59.2, 59.1, 57.9, 55.6, 55.1, 53.6, 50.8, 49.6, 45.4, 42.1, 40.3, 39.5, 39.0, 35.9, 34.3, 34.0 (×2), 29.3, 24.7, 23.2, 19.1, 18.3, 17.3, 16.5, 15.0, 8.2。 ESI-MSm/z : 1483.4 (M-H2 O+H)+ 。製備化合物 DL 6
向DL 1 （50 mg，0.035 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，2.39 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （181 mg，1.07 mmol）。在23℃下18小時後，反應混合物用NaHCO3 :NaCl之水溶液（1:1）中止且用CH2 Cl2 （3次）萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到純DL 6 （23 mg，47%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.62 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd,J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.01 (ddd,J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.32 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.32 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 5.24-5.12 (m, 3H), 4.81 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.31 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.44 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.23-2.99 (m, 2H), 2.92 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (d,J = 13.3 Hz, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 2H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 175.0, 172.6, 171.1, 170.9, 169.2, 169.1, 160.9, 157.7, 149.5, 147.0, 146.0, 144.8, 141.7, 141.2, 137.3, 136.8, 133.9, 132.5, 130.5, 129.8, 129.6, 128.5, 127.9, 122.6, 120.3, 119.8, 119.2, 118.4, 117.9, 116.7, 113.1, 112.8, 111.1, 108.4, 102.7, 101.5, 89.1, 66.2, 63.1, 62.9, 61.6, 59.3, 56.9, 56.1, 55.5, 54.7, 53.6, 50.7, 45.3, 42.2, 39.0, 38.9, 37.0, 35.1, 30.1, 29.3, 27.9, 26.5, 26.3, 26.0, 25.0, 23.1, 19.1, 18.4, 17.6, 15.2, 8.3。 ESI-MSm/z : 1364.4 (M-H2 O+H)+ 。製備化合物 DL 7
在23℃下向12-R （100 mg，0.12 mmol）及LIN 2 （180 mg，0.19 mmol）於二甲基甲醯胺（DMF）（2 mL，0.06 M）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA）（90 μL，0.51 mmol）。18小時後，反應混合物藉由製備型HPLC來純化，得到純DL 7 （125 mg，62%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.65 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (ddd,J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (ddd,J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.32 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.32 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.64 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (dd,J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.96 (bs, 1H), 3.88 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 8H), 3.60-3.52 (m, 14H), 3.56-3.41 (m, 3H), 3.27 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.22-3.04 (m, 4H), 2.93 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.55 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H), 0.97 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。13 C NMR (125 MHz, CD3 OD): δ 173.1, 172.5, 171.6, 171.0, 170.7 (×2), 169.3, 168.5, 160.9, 160.0, 149.6, 147.1, 144.9, 141.8, 141.3, 138.2, 137.4, 134.1, 132.4, 128.6, 127.9, 125.2, 122.9, 120.2, 119.9, 119.4, 118.1 (×2), 117.1, 114.8, 113.2, 112.7, 111.3, 108.3, 102.7, 89.0, 70.2, 70.1 (×2), 70.0, 69.9, 69.8, 69.0, 66.9, 66.3, 65.5, 65.4, 61.9, 59.4, 56.9, 56.1, 55.4 (×2), 54.6, 53.7, 43.7, 42.4, 39.1, 39.0, 36.0, 34.4, 34.1, 31.4, 30.3, 28.9, 26.5, 23.1, 22.3, 19.2, 18.5, 17.5, 15.3, 13.2, 8.5。 ESI-MSm/z : 1570.4 (M-H2 O+H)+ 。製備化合物 DL 8
在23℃下向11-S （30 mg，0.037 mmol）及LIN 1 （56 mg，0.075 mmol）於二甲基甲醯胺（DMF）（2 mL，0.018 M）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA）（26 μL，0.15 mmol）及1-羥基苯并三唑（HOBt，10 mg，0.075 mmol）。18小時後反應混合物藉由製備型HPLC來純化，得到純DL 8 （30 mg，58%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.59 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.20-5.03 (m, 2H), 4.65 (bs, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t,J = 7.0 Hz, 4H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.38 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 3.23-2.99 (m, 2H), 3.21-2.97 (m, 3H), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.28 (s,·3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.21 (s,·3H), 2.11 (s,·3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.99 (s,·3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.94 (d,J = 6.8Hz, 3H), 0.93 (d,J = 6.8Hz, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.9, 174.8, 172.5, 172.0, 171.2, 170.8, 169.4, 160.8, 157.5, 148.6, 146.0, 143.6, 140.9, 140.8, 138.0, 136.6, 136.5, 134.0, 132.7, 130.2, 129.9, 129.7, 128.7, 128.4, 126.3, 121.6, 120.5, 120.0, 119.8, 119.3, 118.7, 118.0, 117.7, 113.5, 112.9, 111.0, 107.8, 102.4, 65.9, 63.5, 61.4, 60.6, 59.7, 59.3, 59.2, 59.1, 58.8, 54.6, 54.6, 53.4, 44.8, 42.3, 40.6, 38.3, 37.1, 35.3 (×2), 30.3, 29.1, 28.0, 26.3, 26.0, 25.1, 24.0, 23.7, 19.5, 18.6, 17.7, 15.2, 8.6。 ESI-MSm/z : 1391.4 (M+H)+ 。製備化合物 DL 9
在23℃下向11-S （110 mg，0.13 mmol）及LIN-3 （119 mg，0.13 mmol）於二甲基甲醯胺（DMF）（4 mL，0.032 M）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA）（97 μL，0.55 mmol）及1-羥基苯并三唑（HOBt，38 mg，0.27 mmol）。18小時後反應混合物藉由製備型HPLC來純化，得到純DL 9 （120 mg，57%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.62 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd,J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (td,J = 7.5, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.26 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.48 (p,J = 6.9 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 5H), 3.61-3.50 (m, 8H), 3.45 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.33-3.23 (m, 3H), 3.02 (dd,J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.89 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 2.62-2.33 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.42 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (dd,J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (dd,J = 6.8 Hz, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 173.1 (×2), 172.1, 171.9, 171.6, 171.5, 171.5, 170.7, 169.3, 148.6, 146.0, 143.6, 140.9, 140.8, 138.1, 136.5, 134.1, 132.8, 130.3, 129.8, 128.4, 126.3, 121.6, 120.5, 120.0, 119.7, 119.3, 118.7, 118.0, 117.7, 113.5, 112.9, 111.0, 107.8, 102.4, 70.2, 70.1 (×2), 70.0 (×2), 69.8, 69.1, 66.9, 65.9, 63.5, 61.4, 60.6, 59.7, 59.3, 59.2, 59.1, 58.8, 54.7, 54.6, 49.6, 42.3, 40.5, 39.1, 39.0, 36.0, 34.4 (×2), 34.1, 30.4, 24.0, 23.7, 19.4, 18.5, 17.4, 16.8, 15.1, 8.5。 ESI-MSm/z : 1511.4 (M+H)+ 。製備化合物 DL 10
在23℃下向12-S （30 mg，0.058 mmol）及LIN 1 （98 mg，0.13 mmol）於N -甲基-2-吡咯啶酮（NMP）（4 mL，0.014 M）中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA）（83 μL，0.13 mmol）。18小時後，反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋且用H2 O（4×25 mL）及飽和NaCl水溶液洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法（CH2 Cl2 :CH3 OH，99:1至90:10）來純化且所得化合物藉由製備型HPLC來純化，得到純DL 10 （11 mg，21%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.61 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (ddd,J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd,J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.29 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.13 (q,J = 12.3 Hz, 2H), 4.93 -.4.81 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.23 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.13 (dd,J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 5.0, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.22-3.05 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.93-1.83(m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 6H), 1.34-1.22 (m, 2H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 174.9, 172.7, 172.6, 171.1, 170.8 (×2), 169.1, 160.9, 149.4, 146.6, 144.7, 142.3, 141.5, 141.0, 138.1, 136.8, 133.9, 133.5, 132.6, 128.5, 127.5, 125.9, 122.2, 120.9, 119.8, 117.8, 113.2, 113.0, 111.2, 107.3, 102.6, 89.2, 66.2, 61.7, 61.3, 60.2, 59.4, 59.3, 57.4, 56.9, 55.8, 55.7, 55.2, 54.8, 53.5, 42.0, 39.1, 37.1, 35.2, 31.7, 30.2, 29.4, 29.1, 29.0 (×2), 27.9, 26.4, 26.0, 25.0, 23.3, 22.4, 19.2, 18.5, 17.7, 15.2, 13.2, 8.5。 ESI-MSm/z : 1364.4 (M-H2 O+H)+ 。製備化合物 DL 11
向DL 9 （90 mg，0.059 mmol）於CH3 CN:H2 O（1.39:1，4 mL，0.015 M）中之溶液中添加AgNO3 （298 mg，1.78 mmol）。在23℃下21小時後，反應混合物用NaHCO3 :NaCl之水溶液（1:1）中止且用CH2 Cl2 （3次）萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物在自動急驟層析系統中純化（SiO2 ，CH2 Cl2 :CH3 OH，95:5至50:50），得到純DL 11 （65 mg，73%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.62 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.2 Hz, 1H),6.99 (ddd,J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd,J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.25 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.47 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 (dd,J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.19 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.67 m, 3H), 3.61 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 12H), 3.45 (dd,J = 10.6, 5.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (t,J = 5.5 Hz, 3H), 3.04 (dd,J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 3H), 2.64-2.35 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (dd,J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (dd,J = 6.8 Hz, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 173.1, 172.1, 172.0, 171.6, 171.5, 170.7, 169.4, 157.6, 148.6, 145.8, 143.7, 141.1, 140.8, 138.1, 136.5, 134.1, 132.8, 130.4, 130.0, 129.8, 128.4, 126.4, 126.2, 121.5, 120.9, 120.1, 119.8, 118.6, 117.7, 114.9, 112.4, 111.0, 107.7, 102.1, 91.0, 70.2, 70.1 (×2), 70.0 (×2), 69.8, 69.1, 66.9, 65.9, 63.5, 60.5, 59.3, 59.1, 58.2, 55.2, 54.7, 52.9, 49.6, 44.9, 42.6, 40.0, 39.0, 38.3, 36.0, 34.4, 34.1, 30.4, 29.4, 24.0, 23.3, 19.4, 18.5, 17.4, 16.8, 15.1, 8.4。 ESI-MSm/z : 1483.4 (M-H2 O+H)+ 。實施例 2 ： 製備抗體 - 藥物共軛物 （ ADC ）
在此實施例中，描述本發明之抗體-藥物共軛物之合成。應注意，此等合成為例示性的，且所述方法可應用於本文所述之所有化合物及抗體。實施例 2a 製備抗 CD13 單株抗體
遵循此項技術中常用之熟知程序獲得抗CD13單株抗體。簡言之，BALB/c小鼠經自臍帶分離之人類內皮細胞免疫接種。為此，在第−45天及第−30天將1.5E7個細胞經腹膜內注射至小鼠，且在第−3天經靜脈內注射至小鼠。在第0天，自此等動物移除脾臟，且根據標準技術將脾臟細胞與SP2小鼠骨髓瘤細胞以4:1之比率融合，以產生雜交瘤且分配在96孔組織培養盤（Costar公司, Cambridge, MA）上。在2週之後，收穫雜交瘤培養上清液，且藉由流動式細胞測量術測試其針對免疫接種步驟中使用之細胞系的反應性。藉由將用作抗原之對應細胞進行免疫螢光染色來分析陽性上清液。選擇展示特定染色、免疫沈澱模式及細胞分佈之融合瘤且藉由限制稀釋法選殖及次選殖。
一旦選擇純系，就將細胞在補充有10%（v/v）胎牛血清、2 mM麩醯胺酸、100 U/mL青黴素及100 µg/mL鏈黴素之RPMI-1640培養基中在37℃下在3-4天期間培養，直至培養基變成淡黃色。彼時，移除三分之二培養基體積，在1,000×g下離心10分鐘，以使細胞集結，且再次在3,000×g下離心上清液10分鐘以進一步清洗，或經由22 µm孔徑膜過濾。澄清上清液用55%飽和之硫酸銨沈澱，且所得集結粒再懸浮於100 mM Tris-HCl pH 7.8（每100 mL原始澄清上清液1 mL）中且在4℃下針對5 L具有150 mM NaCl之100 mM Tris-HCl pH 7.8透析16-24小時，更換透析溶液至少三次。將透析材料最終負載至蛋白A-瓊脂糖凝膠管柱上且對應單株抗體用100 mM檸檬酸鈉pH 3.0或可替代地用1 M甘胺酸pH 3.0洗提。含有抗體之彼等洗提份經2 M Tris-HCl pH 9.0中和且最終用PBS透析，且儲存於-80℃下，直至其使用。製備具有曲妥珠單抗及 DL 1 之抗體 - 藥物共軛物 ADC1 （ a ） 曲妥珠單抗之部分還原以得到經部分還原之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（13.9 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.33 mL，4.6 mg，30.6 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（17.5 μL，87.6 nmol，3當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析（Ellman assay），得到4.0之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC1
向經部分還原之曲妥珠單抗（140 μL，1.4 mg，9 nmol）之溶液添加N ,N -二甲基乙醯胺（DMA）（28.2 μL），接著添加剛製備之DL 1 溶液（DMA中10 mM，6.8 μL，67.5 nmol，7.5當量）。在添加DL 1 後，溶液變混濁。將共軛反應在20℃下攪拌30分鐘且在共軛反應期間混濁消失。藉由添加N -乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，6.8 μL，67.5 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 1 濃縮至6.05 mg/mL之最終濃度，且獲得232 μL（1.4 mg，9.3 nmol，103%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（89%）。製備具有曲妥珠單抗及 DL 2 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 2 （ a ） 曲妥珠單抗之部分還原以得到經部分還原之曲妥珠單抗
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.33 mL，4.6 mg，30.6 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（17.5 μL，87.6 nmol，3當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到3.9之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ） 製備 ADC 2
向經部分還原之曲妥珠單抗（140 μL，1.4 mg，9 nmol）之溶液添加N ,N -二甲基乙醯胺（DMA）（28.2 μL），接著添加剛製備之DL 2 溶液（DMA中10 mM，6.8 μL，67.5 nmol，7.5當量）。在添加DL 2 後，將溶液在20℃下攪拌30分鐘。藉由添加N -乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，6.8 μL，67.5 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 2 濃縮至5.19 mg/mL之最終濃度，且獲得270 μL（1.4 mg，9.3 nmol，103%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（65%）。製備具有曲妥珠單抗及化合物 DL 3 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 3 （ a ） 曲妥珠單抗之部分還原以得到經部分還原之曲妥珠單抗
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.33 mL，4.6 mg，30.6 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（17.5 μL，87.6 nmol，3當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到3.9之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ） 製備 ADC 3
向經部分還原之曲妥珠單抗（140 μL，1.4 mg，9 nmol）之溶液添加N ,N -二甲基乙醯胺（DMA）（28.2 μL），接著添加剛製備之DL 3 溶液（DMA中10 mM，6.8 μL，67.5 nmol，7.5當量）。在添加DL 3 後，將溶液在20℃下攪拌30分鐘。藉由添加N -乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，6.8 μL，67.5 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 3 濃縮至5.15 mg/mL之最終濃度，且獲得280 μL（1.44 mg，9.6 nmol，107%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（93%）。製備具有曲妥珠單抗及化合物 DL 1 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 4 （ a ） 曲妥珠單抗與 2- 亞胺基硫雜環戊烷鹽酸鹽 （ 特氏試劑 ） 反應以得到硫醇活化之曲妥珠單抗
用磷酸鹽緩衝液（50 mM磷酸鹽、2 mM EDTA，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.65 mL，9 mg，60 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。添加特氏試劑（64.4 μL，900 nmol，15當量）且在25℃下攪拌反應2小時。使用兩個Sephadex G25 NAP-5管柱將混合物經緩衝液交換成PBS緩衝液，且濃縮至1.2 mL（7.5 mg/mL）之體積。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到7.9之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 4
向硫醇活化之曲妥珠單抗（300 μL，2.25 mg，15 nmol）之溶液添加DMA（59.8 μL），接著添加剛製備之DL 1 溶液（DMA中10 mM，22.5 μL，225 nmol，15當量）。在添加DL 1 後，溶液變混濁。在25℃下攪拌共軛反應2小時，且藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 4 濃縮至3.49 mg/mL之最終濃度，且獲得252 μL（0.88 mg，5.86 nmol，39%）ADC溶液。製備具有曲妥珠單抗及化合物 DL 4 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 5 （ a ） 曲妥珠單抗之部分還原以得到經部分還原之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（17.1 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.5 mL，8.55 mg，57 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（24.5 μL，122.4 nmol，2.2當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到3.4之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 5
向經部分還原之曲妥珠單抗（200 μL，1.9 mg，13.2 nmol）之溶液添加N ,N -二甲基乙醯胺（DMA）（42.1 μL），接著添加剛製備之DL 4 溶液（DMA中10 mM，7.9 μL，79.2 nmol，6當量）。在添加DL 4 後，溶液變混濁。將共軛反應在20℃下攪拌30分鐘且在共軛反應期間混濁消失。藉由添加N -乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，7.9 μL，79.2 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 5 濃縮至5.30 mg/mL之最終濃度，且獲得290 μL（1.54 mg，1.0 nmol，81%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（91%）。製備具有曲妥珠單抗及化合物 DL 5 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 6 （ a ） 曲妥珠單抗之部分還原以得到經部分還原之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（17.6 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.55 mL，9.7 mg，64.6 nmol）稀釋至12.8 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（29.2 μL，146 nmol，2.2當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到3.4之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 6
向經部分還原之曲妥珠單抗（140 μL，1.8 mg，12 nmol）之溶液添加N ,N -二甲基乙醯胺（DMA）（28.2 μL），接著添加剛製備之DL 5 溶液（DMA中10 mM，6.8 μL，67.5 nmol，5.6當量）。在添加DL 5 後，將溶液在20℃下攪拌30分鐘。藉由添加N -乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，6.8 μL，67.5 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 6 濃縮至4.29 mg/mL之最終濃度，且獲得320 μL（1.37 mg，9.1 nmol，76%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（83%）。製備具有抗 CD13 及化合物 DL 1 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 7 （ a ） 抗 CD13 之部分還原以得到經部分還原之抗 CD13
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將抗CD13溶液（0.5 mL，8.2 mg，54.6 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（31.9 μL，159 nmol，3當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到4.7之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 7
向經部分還原之抗CD13（200 μL，2.0 mg，13.3 nmol）之溶液添加N ,N -二甲基乙醯胺（DMA）（40 μL），接著添加剛製備之DL 1 溶液（DMA中10 mM，10 μL，100 nmol，7.5當量）。在添加DL 1 後，將溶液在20℃下攪拌30分鐘。藉由添加N -乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，10 μL，100 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 7 濃縮至5.58 mg/mL之最終濃度，且獲得350 μL（1.95 mg，13 nmol，98%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（90%）。製備具有抗 CD13 及化合物 DL 3 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 8 （ a ） 抗 CD13 之部分還原以得到經部分還原之抗 CD13
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將抗CD13溶液（0.5 mL，8.2 mg，54.6 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（31.9 μL，159 nmol，3當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到4.7之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 8
向經部分還原之抗CD13（200 μL，2.0 mg，13.3 nmol）之溶液添加N ,N -二甲基乙醯胺（DMA）（40 μL），接著添加剛製備之DL 3 溶液（DMA中10 mM，10 μL，100 nmol，7.5當量）。在添加DL 3 後，將溶液在20℃下攪拌30分鐘。藉由添加N -乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，10 μL，100 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 8 濃縮至5.83 mg/mL之最終濃度，且獲得380 μL（2.21 mg，14.7 nmol，111%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（94%）。製備具有抗 CD13 及化合物 DL 5 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 9 （ a ） 抗 CD13 之部分還原以得到經部分還原之抗 CD13
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將抗CD13溶液（0.5 mL，8.2 mg，54.6 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（31.9 μL，159 nmol，3當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到4.7之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 9
向經部分還原之抗CD13（200 μL，2.0 mg，13.3 nmol）之溶液添加N ,N -二甲基乙醯胺（DMA）（40 μL），接著添加剛製備之DL 5 溶液（DMA中10 mM，10 μL，100 nmol，7.5當量）。在添加DL 5 後，將溶液在20℃下攪拌30分鐘。藉由添加N -乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，10 μL，100 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 9 濃縮至5.82 mg/mL之最終濃度，且獲得380 μL（2.21 mg，14.7 nmol，111%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（89%）。製備具有抗 CD13 及化合物 DL 2 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 10 （ a ） 抗 CD13 之部分還原以得到經部分還原之抗 CD13
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將抗CD13溶液（0.5 mL，8.2 mg，54.6 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（31.9 μL，159.6 nmol，3當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到4.7之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 10
向經部分還原之抗CD13（200 μL，2 mg，13.3 nmol）之溶液添加DMA（40 μL），接著添加剛製備之DL 2 溶液（DMA中10 mM，10 μL，100 nmol，7.5當量）。在添加DL 2 後，溶液變混濁。將共軛反應在20℃下攪拌30分鐘。藉由添加N-乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，10 μL，100 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 10 濃縮至6.61 mg/mL之最終濃度，且獲得250 μL（1.65 mg，11 nmol，85%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（23%）。製備具有曲妥珠單抗及化合物 DL 6 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 11 （ a ） 曲妥珠單抗之部分還原以得到經部分還原之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（13.9 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.33 mL，4.6 mg，30.6 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（17.5 μL，87.6 nmol，3當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到4.0之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 11
向經部分還原之曲妥珠單抗（140 μL，1.4 mg，9 nmol）之溶液添加DMA（28.2 μL），接著添加剛製備之DL 6 溶液（DMA中10 mM，6.8 μL，67.5 nmol，7.5當量）。在添加DL 6 後，溶液變混濁。將共軛反應在20℃下攪拌30分鐘。藉由添加N -乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，6.8 μL，67.5 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 11 濃縮至6.14 mg/mL之最終濃度，且獲得218 μL（1.33 mg，8.9 nmol，99%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（38%）。製備具有曲妥珠單抗及化合物 DL 7 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 12 （ a ） 曲妥珠單抗之部分還原以得到經部分還原之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（17.1 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.5 mL，8.5 mg，57 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。藉由添加5.0 mM參[2-羧基乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（24.5 μL，122.4 nmol，2.2當量）將抗體中之二硫鍵部分還原。將還原反應在20℃下攪拌90分鐘。緊接在還原之後進行埃爾曼分析，得到3.4之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 12
向經部分還原之曲妥珠單抗（200 μL，2 mg，13.2 nmol）之溶液添加DMA（42.1 μL），接著添加剛製備之DL 7 溶液（DMA中10 mM，7.9 μL，79 nmol，6當量）。在添加DL 7 後，溶液變混濁。將共軛反應在20℃下攪拌30分鐘。藉由添加N -乙醯半胱胺酸（NAC）（10 mM，7.9 μL，79 nmol）中止過量藥物，接著攪拌溶液20分鐘。中止之共軛反應藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 12 濃縮至5.38 mg/mL之最終濃度，且獲得270 μL（1.45 mg，9.6 nmol，72%）ADC溶液。進行HIC HPLC操作以確定共軛反應百分比（76%）。製備具有進行特氏修飾之曲妥珠單抗及化合物 DL 2 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 13 （a）曲妥珠單抗與2-亞胺基硫雜環戊烷（特氏試劑）反應以得到硫醇活化之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（16.1 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM磷酸鹽、2 mM EDTA，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.5 mL，8.0 mg，53.7 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。添加特氏試劑（14 mM，46.0 μL，644 nmol，12當量），且在20℃下攪拌反應2小時。使用Sephadex G25 NAP-5管柱將混合物經緩衝液交換成PBS緩衝液，且濃縮至0.8 mL之體積。緊接之後進行埃爾曼分析，得到4.4之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 13
向硫醇活化之曲妥珠單抗（200 μL，2.0 mg，13 nmol）之溶液添加DMA（37 μL），接著添加剛製備之DL 2 溶液（DMA中10 mM，13 μL，130 nmol，10當量）。在添加DL 2 後，溶液變混濁。在25℃下攪拌共軛反應2小時，且藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 13 濃縮至2.83 mg/mL之最終濃度，且獲得340 μL（0.96 mg，6.4 nmol，49%）ADC溶液。製備具有進行特氏修飾之曲妥珠單抗及化合物 DL 3 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 14 （ a ） 曲妥珠單抗與 2- 亞胺基硫雜環戊烷 （ 特氏試劑 ） 反應以得到硫醇活化之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（16.1 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM磷酸鹽、2 mM EDTA，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.5 mL，8.0 mg，53.7 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。添加特氏試劑（14 mM，46.0 μL，644 nmol，12當量），且在20℃下攪拌反應2小時。使用Sephadex G25 NAP-5管柱將混合物經緩衝液交換成PBS緩衝液，且濃縮至0.8 mL之體積。緊接之後進行埃爾曼分析，得到4.4之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 14
向硫醇活化之曲妥珠單抗（200 μL，2.0 mg，13 nmol）之溶液添加DMA（37 μL），接著添加剛製備之DL 3 溶液（DMA中10 mM，13 μL，130 nmol，10當量）。在添加DL 3 後，溶液變混濁。在25℃下攪拌共軛反應2小時，且藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 14 濃縮至0.75 mg/mL之最終濃度，且獲得380 μL（0.28 mg，1.9 nmol，15%）ADC溶液。製備具有進行特氏修飾之曲妥珠單抗及化合物 DL 5 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 15 （ a ） 曲妥珠單抗與 2- 亞胺基硫雜環戊烷 （ 特氏試劑 ） 反應以得到硫醇活化之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（16.1 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM磷酸鹽、2 mM EDTA，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.5 mL，8.0 mg，53.7 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。添加特氏試劑（14 mM，46.0 μL，644 nmol，12當量），且在20℃下攪拌反應2小時。使用Sephadex G25 NAP-5管柱將混合物經緩衝液交換成PBS緩衝液，且濃縮至0.8 mL之體積。緊接之後進行埃爾曼分析，得到4.4之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 15
向硫醇活化之曲妥珠單抗（200 μL，2.0 mg，13 nmol）之溶液添加DMA（37 μL），接著添加剛製備之DL 5 溶液（DMA中10 mM，13 μL，130 nmol，10當量）。在添加DL 5 後，溶液變混濁。在25℃下攪拌共軛反應2小時，且藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 15 濃縮至1.79 mg/mL之最終濃度，且獲得440 μL（0.79 mg，5.2 nmol，40%）ADC溶液。製備具有進行特氏修飾之曲妥珠單抗及化合物 DL 6 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 16 （ a ） 曲妥珠單抗與 2- 亞胺基硫雜環戊烷鹽酸鹽 （ 特氏試劑 ） 反應以得到硫醇活化之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（17.1 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM磷酸鹽、2 mM EDTA，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（0.25 mL，4.3 mg，28.5 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度。添加特氏試劑（14 mM，24.4 μL，342 nmol，12當量），且在20℃下攪拌反應2小時。使用Sephadex G25 NAP-5管柱將混合物經緩衝液交換成PBS緩衝液，且濃縮至0.43 mL之體積。緊接之後進行埃爾曼分析，得到4.6之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 16
向硫醇活化之曲妥珠單抗（200 μL，2.0 mg，13 nmol）之溶液添加DMA（37 μL），接著添加剛製備之DL 6 溶液（DMA中10 mM，13 μL，130 nmol，10當量）。在添加DL 6 後，溶液變混濁。在25℃下攪拌共軛反應2小時，且藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 16 濃縮至5.63 mg/mL之最終濃度，且獲得230 μL（1.29 mg，8.6 nmol，66%）ADC溶液。製備具有進行特氏修飾之曲妥珠單抗及化合物 DL 8 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 17 （ a ） 曲妥珠單抗與 2- 亞胺基硫雜環戊烷 （ 特氏試劑 ） 反應以得到硫醇活化之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（17.7 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM磷酸鹽、2 mM EDTA，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（1.5 mL，26.5 mg，177 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度且分在兩個小瓶（各1.3 mL）中。將特氏試劑添加（14 mM，61.8 μL，866 nmol，10當量）在每個小瓶中，且在20℃下攪拌反應2小時。將反應混合且使用Sephadex G25 NAP-10管柱，緩衝液交換成PBS緩衝液，且濃縮至2.6 mL之體積。緊接之後進行埃爾曼分析，得到5.6之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 17
向硫醇活化之曲妥珠單抗（500 μL，5.0 mg，33 nmol）之溶液添加DMA（98.6 μL），接著添加剛製備之DL 8 溶液（DMA中10 mM，26.4 μL，264 nmol，8當量）。在添加DL 8 後，溶液變混濁。在25℃下攪拌共軛反應2小時，且藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 17 濃縮至3.21 mg/mL之最終濃度，且獲得390 μL（1.25 mg，8.3 nmol，25%）ADC溶液。製備具有進行特氏修飾之曲妥珠單抗及化合物 DL 9 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 18 （ a ） 曲妥珠單抗與 2- 亞胺基硫雜環戊烷 （ 特氏試劑 ） 反應以得到硫醇活化之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（17.7 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM磷酸鹽、2 mM EDTA，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（1.5 mL，26.5 mg，177 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度且分在兩個小瓶（各1.3 mL）中。將特氏試劑添加（14 mM，61.8 μL，866 nmol，10當量）在每個小瓶中，且在20℃下攪拌反應2小時。將反應混合且使用Sephadex G25 NAP-10管柱，緩衝液交換成PBS緩衝液，且濃縮至2.6 mL之體積。緊接之後進行埃爾曼分析，得到5.6之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 18
向硫醇活化之曲妥珠單抗（500 μL，5.0 mg，33 nmol）之溶液添加DMA（98.6 μL），接著添加剛製備之DL 9 溶液（DMA中10 mM，26.4 μL，264 nmol，8當量）。在添加DL 9 後，溶液變混濁。在25℃下攪拌共軛反應2小時，且藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 18 濃縮至3.16 mg/mL之最終濃度，且獲得390 μL（1.23 mg，8.2 nmol，25%）ADC溶液。製備具有進行特氏修飾之曲妥珠單抗及化合物 DL 10 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 19 （ a ） 曲妥珠單抗與 2- 亞胺基硫雜環戊烷 （ 特氏試劑 ） 反應以得到硫醇活化之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（17.7 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM磷酸鹽、2 mM EDTA，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（1.5 mL，26.5 mg，177 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度且分在兩個小瓶（各1.3 mL）中。將特氏試劑添加（14 mM，61.8 μL，866 nmol，10當量）在每個小瓶中，且在20℃下攪拌反應2小時。將反應混合且使用Sephadex G25 NAP-10管柱，緩衝液交換成PBS緩衝液，且濃縮至2.6 mL之體積。緊接之後進行埃爾曼分析，得到5.6之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 19
向硫醇活化之曲妥珠單抗（500 μL，5.0 mg，33 nmol）之溶液添加DMA（98.6 μL），接著添加剛製備之DL 10 溶液（DMA中10 mM，26.4 μL，264 nmol，8當量）。在添加DL 10 後，溶液變混濁。在25℃下攪拌共軛反應2小時，且藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 19 濃縮至11.3 mg/mL之最終濃度，且獲得290 μL（3.2 mg，21.3 nmol，64%）ADC溶液。製備具有進行特氏修飾之曲妥珠單抗及化合物 DL 11 之抗體 - 藥物共軛物 ADC 20 （ a ） 曲妥珠單抗與 2- 亞胺基硫雜環戊烷 （ 特氏試劑 ） 反應以得到硫醇活化之曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗（曲妥珠單抗自Roche購得，呈白色凍乾粉末，用於製備供輸注用之濃溶液）溶解於5 mL磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中且藉由使用Sephadex G25 PD-10管柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液（50 mM，pH 8.0）中來純化。藉由量測280 nm下吸光度，確定曲妥珠單抗濃度（17.7 mg/mL）。
用磷酸鹽緩衝液（50 mM磷酸鹽、2 mM EDTA，pH 8）將曲妥珠單抗溶液（1.5 mL，26.5 mg，177 nmol）稀釋至10 mg/mL之濃度且分在兩個小瓶（各1.3 mL）中。將特氏試劑添加（14 mM，61.8 μL，866 nmol，10當量）在每個小瓶中，且在20℃下攪拌反應2小時。將反應混合且使用Sephadex G25 NAP-10管柱，緩衝液交換成PBS緩衝液，且濃縮至2.6 mL之體積。緊接之後進行埃爾曼分析，得到5.6之自由硫醇與抗體比率（FTAR）。（ b ）製備 ADC 20
向硫醇活化之曲妥珠單抗（500 μL，5.0 mg，33 nmol）之溶液添加DMA（98.6 μL），接著添加剛製備之DL 11 溶液（DMA中10 mM，26.4 μL，264 nmol，8當量）。在添加DL 11 後，溶液變混濁。在25℃下攪拌共軛反應2小時，且藉由使用Sephadex G25 NAP-5管柱脫鹽至PBS緩衝液中來純化。如藉由UV所測定，最終目標產物ADC 20 濃縮至3.73 mg/mL之最終濃度，且獲得440 μL（1.6 mg，10.6 nmol，32%）ADC溶液。實施例 3 ：證明本發明之抗體 - 藥物共軛物之細胞毒性 用於偵測抗腫瘤活性之生物分析
此分析之目標為評估所測試樣品之試管內細胞生長抑制（延遲或阻止腫瘤細胞生長之能力）或細胞毒性（殺死腫瘤細胞之能力）活性。細胞系及細胞培養
以下人類細胞系係獲自美國菌種保存中心（ATCC）：SK-BR-3（ATCC HB-30）、HCC-1954（ATCC CRL-2338）（乳癌，HER2+）；MDA-MB-231（ATCC HTB-26）及MCF-7（ATCC HTB-22）（乳癌，HER2-）、HT-1080（ATCC CCL-121，纖維肉瘤，CD13+）、Raji（ATCC CCL-86，伯基特氏淋巴瘤，CD13-）及RPMI 8226（ATCC CRM-CCL-155，骨髓瘤，CD13-）。自Leibniz-Institut DSMZ（Braunschweig, Germany）獲得人類急性前髓細胞性白血病細胞系NB 4（ACC 207，CD13+）。細胞維持在達爾伯克改良伊格爾培養基（DMEM）（SK-BR-3、MDA-MB-231及MCF-7細胞）、伊格爾最低必需培養基（EMEM）（HT-1080細胞）或RPMI-1640（其餘細胞系）中37℃、5% CO2 及95%濕度下，所有培養基均補充有10%胎牛血清（FCS）、2mM L-麩醯胺酸及100單元/毫升青黴素及鏈黴素。細胞毒性分析
對於SK-BR-3、HCC-1954、MDA-MB-231及MCF-7細胞，使用磺醯若丹明B（SRB）之比色分析適用於定量量測細胞生長及細胞毒性，如V. Vichai及K. Kirtikara, Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening.Nature Protocols , 2006,1 , 1112-1116中所述。簡言之，將細胞接種在96孔微量滴定盤中且使其在無藥物培養基中靜置24小時，接著用單獨媒劑或測試物質處理72小時。為進行定量，將細胞用磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）洗滌兩次，在1%戊二醛溶液中固定15分鐘，用PBS沖洗兩次，在具有1%（v/v）乙酸溶液之0.4%（w/v）SRB中染色30分鐘，用1%乙酸溶液沖洗數次且風乾。接著在10 mM trizma基礎溶液中萃取SRB，且在微定量盤式分光光度計中在490 nm下量測吸光度。
對於HT-1080、NB 4、Raji及RPMI-8226細胞，使用基於溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓（MTT）之還原的替代比色分析，用於定量量測細胞活力，如T. Mosmann, 「Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays」,J Immunol Methods , 1983,65 : 55-63所描述。簡言之，細胞接種在96孔盤中且如上處理，且在暴露於測試物質72小時之後，自MTT（Sigma, St Louis, MO, USA）轉化成其有色反應產物MTT-甲臢估計細胞存活力，MTT-甲臢溶解於DMSO中以在微定量盤式分光光度計中在540 nm下量測其吸光度。
細胞存活表示為對照之未處理細胞存活的百分比。所有評定一式三份進行且所得數據藉由非線性回歸，與四參數對數曲線擬合，由此計算IC50 值（與對照細胞存活相比引起50%細胞死亡之化合物濃度）。生物活性實施例 1- 共軛物 ADC 1 及相關試劑針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
評估ADC 1 以及母體細胞毒性化合物DL 1 及11-R 及曲妥珠單抗針對過度表現或不表現HER2受體之四種不同人類乳癌細胞系，包括SK-BR-3、HCC-1954（HER2陽性細胞）以及MDA-MB-231及MCF-7（HER2陰性細胞）之試管內細胞毒性。進行與測試物質一起培育72小時之標準劑量-反應（DR）曲線。曲妥珠單抗之細胞毒性
藉由進行在50至0.01 µg/mL（3.33E-07-8.74E-11 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估曲妥珠單抗針對不同腫瘤細胞系之試管內細胞毒性。曲妥珠單抗完全非活性，在任一測試細胞系中均未達到IC50 ，與其HER2狀態無關，如表10中所示，其中呈現與三個獨立實驗中獲得之IC50 值之幾何平均值對應的結果。表 10. 曲妥珠單抗之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 ，μg/mL ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50
IC50 ，M ＞ 3.4E-07 ＞ 3.4E-07 ＞ 3.4E-07 ＞ 3.4E-07
11-R 之細胞毒性
藉由進行在100至0.03 ng/mL（1.26E-07-3.3E-11 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估中間化合物11-R針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。
如呈現與三個獨立實驗中獲得之IC50 值之幾何平均值對應的結果的表11中所示，此化合物之細胞毒性在所有腫瘤細胞系中類似，無論其HER2表現如何，其中IC50 值在低奈莫耳範圍內，0.4至1.4 ng/mL（5.04E-10至1.70E-09 M）。在全細胞圖中幾何平均IC50 值為0.79 ng/mL（9.94E-10 M），其中標準幾何偏差為1.8，符合四種細胞系中結果之均一性。表 11. 11-R 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 ，μg/mL 5.76E-04 1.35E-03 3.99E-04 1.24E-03
IC50 ，M 7.27E-10 1.70E-09 5.04E-10 1.57E-09
DL 1 之細胞毒性
藉由進行在10 µg/mL至2.6 ng/mL（7.58E-06-1.99E-09 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估中間化合物DL 1 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。
如呈現與三個獨立實驗中獲得之IC50 值之幾何平均值對應的結果的表12中所示，此化合物之細胞毒性在所有腫瘤細胞系中類似，無論其HER2表現如何，其中IC50 值在高奈莫耳範圍內，0.07至0.43 μg/mL（5.23E-08至3.11E-07 M）。在全細胞圖中幾何平均IC50 值為0.16 μg/mL（1.15E-07 M），其中標準幾何偏差為2.1，符合四種細胞系中結果之均一性。表 12.DL 1 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 ，μg/mL 1.16E-01 1.80E-01 7.28E-02 4.33E-01
IC50 ，M 8.31E-08 1.29E-07 5.23E-08 3.11E-07
ADC 1 之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 1 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。評估在三個獨立實驗中進行，圖3展示與此等實驗之一對應的代表性DR曲線，且表13概述與在三個獨立實驗中獲得之IC50 值之幾何平均值對應的結果。
如表13中所觀測，ADC 1 顯示與母體藥物11-R 僅僅在HER2陽性細胞中顯示之細胞毒性類似的細胞毒性。然而，在HER2陰性細胞中，此類毒性顯著較低：根據藉由HER2陰性細胞中之平均IC50 值除以HER2陽性細胞中之平均IC50 值所獲得的選擇性比率，低幾乎40倍。此選擇性使吾人推斷，共軛物經由抗體與腫瘤細胞上之膜相關HER2受體之相互作用起作用，接著細胞內遞送細胞毒性藥物。表 13.ADC 1 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中之 IC50 （幾何平均值） HER2- 中之 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC -1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 3.20E-01 1.38E+00 1.36E+01 4.90E+01 6.64E-01 2.58E01 38.8
IC50 （M） 2.14E-09 9.20E-09 9.04E-08 3.27E-07 4.44E-09 1.72E-07
為以圖形方式比較單獨單株抗體曲妥珠單抗之細胞毒性與共軛物ADC 1 之細胞毒性，圖4中展示柱狀圖，其展示在用單獨單株抗體（20 μg/mL）或16或2.5 μg/mL之ADC 1 處理不同細胞系後細胞存活之百分比。如所觀測，在類似濃度（20 μg/mL對比16 μg/mL）下曲妥珠單抗顯示可忽略之細胞毒性，無論細胞系之HER2表現量如何（細胞存活介於68%與100%之間），而ADC 1 展示針對表現HER2之細胞HCC-1954及SK-BR-3的有效抗增生作用（細胞存活分別為23%及8%）及針對HER2陰性細胞系MCF-7可忽略（100%細胞存活）。ADC對MDA-MB-231之作用在此濃度下明顯（22%細胞存活），但在較低濃度下極小（在2.5 μg/mL下83%細胞存活），而其在表現HER2之細胞中仍顯著（SK-BR-3與HCC-1954之細胞存活為30%）。
此等結果清楚證明ADC 1 在試管內針對表現HER2之人類腫瘤細胞的顯著細胞毒性及特異性。生物活性實施例 2- 共軛物 ADC 2 及相關試劑針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
評估ADC 2 以及母體細胞毒性化合物DL 2 針對過度表現或不表現HER2受體之四種不同人類乳癌細胞系，包括SK-BR-3、HCC-1954（HER2陽性細胞）以及MDA-MB-231及MCF-7（HER2陰性細胞）之試管內細胞毒性。進行與測試物質一起培育72小時之標準劑量-反應（DR）曲線。結果亦與上述母體細胞毒性化合物11-R 及單株抗體曲妥珠單抗相比較。DL 2 之細胞毒性
藉由進行在10 µg/mL至2.6 ng/mL（6.26E-06-1.64E-09 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估中間化合物DL 2 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。
如表14中所示，此化合物之細胞毒性在所有腫瘤細胞系中類似，無論其HER2表現如何，其中IC50 值在低於微莫耳範圍內，0.2至0.47 μg/mL（1.25E-07至2.94E-07 M）。在全細胞圖中幾何平均IC50 值為0.28 μg/mL（1.73E-07 M），其中標準幾何偏差為1.5，符合四種細胞系中結果之均一性。表 14.DL 2 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 ，μg/mL 2.00E-01 3.10E-01 2.00E-01 4.69E-01
IC50 ，M 1.25E-07 1.94E-07 1.25E-07 2.94E-07
ADC 2 之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07 - 1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 2 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。圖5展示與此實驗對應之DR曲線且表15概述所獲得之IC50 值。
如表15中所觀測，ADC 2 顯示在HER2陽性細胞中之細胞毒性比HER2陰性細胞中高：根據藉由在HER2陰性細胞中之平均IC50 值除以HER2陽性細胞中之平均IC50 值所獲得的選擇性比率，ADC在前者中有效幾乎10倍。雖然此選擇性不大，但其仍使吾人推斷，共軛物經由抗體與腫瘤細胞上之膜相關HER2受體之相互作用起作用，接著細胞內遞送細胞毒性藥物。表 15. ADC 2 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中 IC50 （幾何平均值） HER2- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 2.00E+00 5.60E+00 1.70E+01 4.01E+01 3.34E+00 2.61E+01 7.8
IC50 （M） 1.33E-08 3.73E-08 1.13E-07 2.67E-07 2.23E-08 1.74E-07
為以圖形方式比較單獨單株抗體曲妥珠單抗之細胞毒性與共軛物ADC 2 之細胞毒性，圖6中展示柱狀圖，其展示在用單獨單株抗體（20 μg/mL）或16或2.5 μg/mL之ADC 2 處理不同細胞系後細胞存活之百分比。如所觀測，在類似濃度（20 μg/mL對比16 μg/mL）下曲妥珠單抗顯示可忽略之細胞毒性，不管細胞系之HER2表現量如何（細胞存活介於68%與100%之間），而ADC 2 展示針對表現HER2之細胞HCC-1954及SK-BR-3的顯著抗增生作用（細胞存活分別為31%及40%），針對HER2陰性細胞系MCF-7之此類作用可忽略（94%細胞存活）。雖然在此濃度下ADC對HER2陰性細胞系MDA-MB-231之作用亦為顯著的（58%細胞存活），但其在較低濃度下無作用（2.5 μg/mL下100%細胞存活），而在表現HER2之細胞中其仍顯著（HCC-1954外63%細胞存活且SK-BR-3為51%）。生物活性實施例 3- 共軛物 ADC 3 及相關試劑針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
評估ADC 3 以及母體細胞毒性化合物DL 3 針對過度表現或不表現HER2受體之四種不同人類乳癌細胞系，包括SK-BR-3、HCC-1954（HER2陽性細胞）以及MDA-MB-231及MCF-7（HER2陰性細胞）之試管內細胞毒性。進行與測試物質一起培育72小時之標準劑量-反應（DR）曲線。結果亦與上述母體細胞毒性化合物11-R 及單株抗體曲妥珠單抗相比較。DL 3 之細胞毒性
藉由進行在10 µg/mL至2.6 ng/mL（6.62E-06-1.74E-09 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估中間化合物DL 3 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。
如表16中所示，此化合物之細胞毒性在所有腫瘤細胞系中類似，無論其HER2表現如何，其中IC50 值在低於微莫耳範圍內，0.15至0.28 μg/mL（9.93E-08至1.85E-07 M）。在全細胞圖中幾何平均IC50 值為0.2 μg/mL（1.33E-07 M），其中標準幾何偏差為1.4，符合四種細胞系中結果之均一性。表 16.DL 3 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 ，μg/mL 1.60E-01 2.40E-01 1.50E-01 2.79E-01
IC50 ，M 1.06E-07 1.59E-07 9.93E-08 1.85E-07
ADC 3 之細胞毒性
藉由進行在50 µg/mL至13 ng/mL（3.33E-07-8.74E-11 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 3 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。圖7展示與此實驗對應之DR曲線且表17概述所獲得之IC50 值。
如表17中所觀測，ADC 3 顯示僅僅在HER2陽性細胞中與母體藥物11-R 顯示之細胞毒性類似的細胞毒性。然而，在HER2陰性細胞中，此類毒性顯著較低：根據藉由HER2陰性細胞中之平均IC50 值除以HER2陽性細胞中之平均IC50 值所獲得的選擇性比率，低23倍。此選擇性使吾人推斷，共軛物經由抗體與腫瘤細胞上之膜相關HER2受體之相互作用起作用，接著細胞內遞送細胞毒性藥物，如前針對ADC 1 及ADC 2 所述。表 17. ADC 3 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中 IC50 （幾何平均值） HER2- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 6.71E-01 8.10E-01 1.30E+01 2.21E+01 7.37E-01 1.70E+01 23.0
IC50 （M） 4.47E-09 5.40E-09 8.67E-08 1.47E-07 4.91E-09 1.13E-07
為以圖形方式比較單獨單株抗體曲妥珠單抗之細胞毒性與共軛物ADC 3 之細胞毒性，圖8中展示柱狀圖，其展示在用單獨單株抗體（20 μg/mL）或20或3 μg/mL之ADC 3 處理不同細胞系後細胞存活之百分比。如所觀測，在20 μg/mL下曲妥珠單抗顯示可忽略之細胞毒性，不管細胞系之HER2表現量如何（細胞存活介於68%與100%之間），而ADC 3 展示針對表現HER2之細胞HCC-1954及SK-BR-3的有效抗增生作用（細胞存活分別為23%及32%），且針對HER2陰性細胞系MCF-7僅僅為微小的（88%細胞存活）。ADC對MDA-MB-231之作用在此濃度下明顯（32%細胞存活），但在較低濃度下可忽略（在3 μg/mL下91%細胞存活），而其在表現HER2之細胞中仍顯著（HCC-1954之細胞存活為34%且SK-BR-3為45%）。生物活性實施例 4- 共軛物 ADC 4 針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
評估ADCADC 4 針對過度表現或不表現HER2受體之四種不同人類乳癌細胞系，包括SK-BR-3、HCC-1954（HER2陽性細胞）以及MDA-MB-231及MCF-7（HER2陰性細胞）之試管內細胞毒性。進行與ADC一起培育72小時之標準劑量-反應（DR）曲線。結果亦與上述母體細胞毒性化合物11-R 及DL 1 以及單株抗體曲妥珠單抗相比較。ADC 4 之細胞毒性
藉由進行在50 µg/mL至13 ng/mL（3.33E-07-8.74E-11 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 4 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。圖9展示與此實驗對應之DR曲線且表18概述所獲得之IC50 值。
如表18中所觀測，ADC 4 顯示僅僅在HER2陽性細胞中與母體藥物11-R 顯示之細胞毒性類似的細胞毒性。然而，根據藉由HER2陰性細胞中之平均IC50 值除以HER2陽性細胞中之平均IC50 值所獲得的選擇性比率，在HER2陰性細胞中，此類毒性低幾乎100倍。如已針對ADC 1 所述，此選擇性使吾人推斷，共軛物經由抗體與腫瘤細胞上之膜相關HER2受體之相互作用起作用，接著細胞內遞送細胞毒性藥物。此外，用ADC 4 獲得之此等結果顯示由有效負載賦予之抗腫瘤潛能類似，無論參與共價鍵之抗體殘基如何，Cys還是Lys。表 18. ADC 4 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中 IC50 （幾何平均值） HER2- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 3.20E-02 1.50E-01 3.50E+00 8.10E+00 6.92E-02 5.32E+00 76.86
IC50 （M） 2.13E-10 1.00E-09 2.33E-08 5.40E-08 4.62E-10 3.55E-08
為以圖形方式比較單獨單株抗體曲妥珠單抗之細胞毒性與共軛物ADC 4 之細胞毒性，圖10中展示柱狀圖，其展示在用3 μg/mL單獨單株抗體或3或0.2 μg/mL之ADC處理不同細胞系後細胞存活之百分比。如所觀測，在3 μg/mL下曲妥珠單抗幾乎未顯示細胞毒性，不管細胞系之HER2表現量如何（細胞存活介於60%與90%之間），而ADC 4 展示針對表現HER2之細胞HCC-1954及SK-BR-3的有效抗增生作用（細胞存活分別為11%及23%），且針對HER2陰性細胞系MCF-7幾乎無作用。ADC對細胞系MDA-MB-231之作用在此濃度下明顯（55%細胞存活），但在較低濃度下可忽略（在0.2 μg/mL下97-100%細胞存活），而其在表現HER2之細胞中顯然顯著（HCC-1954之細胞存活為38%且SK-BR-3為26%）。生物活性實施例 5- 共軛物 ADC 6 及相關試劑針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
評估ADC 6以及母體細胞毒性化合物DL 5 及12 R 及針對過度表現或不表現HER2受體之四種不同人類乳癌細胞系，包括SK-BR-3、HCC-1954（HER2陽性細胞）以及MDA-MB-231及MCF-7（HER2陰性細胞）之試管內細胞毒性。進行與測試物質一起培育72小時之標準劑量-反應（DR）曲線。12-R 之細胞毒性
藉由進行在100至0.03 ng/mL（1.28E-07-3.83E-11 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估中間化合物12-R 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。
如呈現與三個獨立實驗中獲得之IC50 值之幾何平均值對應的結果的表19中所示，此化合物之細胞毒性在所有腫瘤細胞系中類似，無論其HER2表現如何，其中IC50 值在低奈莫耳範圍內，0.4至1.3 ng/mL（5.62E-10至1.62E-09 M）。在全細胞圖中幾何平均IC50 值為0.71 ng/mL（9.06E-10 M），其中標準幾何偏差為1.7，符合四種細胞系中結果之均一性。表 19. 12-R 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 ，μg/mL 4.41E-04 1.27E-03 4.93E-04 9.24E-04
IC50 ，M 5.62E-10 1.62E-09 6.29E-10 1.18E-09
DL 5 之細胞毒性
藉由進行在10 µg/mL至2.6 ng/mL（6.66E-06-1.73E-09 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估中間化合物DL 5 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。
如表20中所示，此化合物之細胞毒性在所有腫瘤細胞系中類似，無論其HER2表現如何，其中IC50 值在高奈莫耳範圍內，0.10至0.19 μg/mL（6.53E-08至1.27E-07 M）。在全細胞圖中幾何平均IC50 值為0.13 μg/mL（8.84E-08 M），其中標準幾何偏差為1.4，符合四種細胞系中結果之均一性。表 20. DL 5 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 ，μg/mL 9.81E-02 1.91E-01 9.81E-02 1.70E-01
IC50 ，M 6.53E-08 1.27E-07 6.53E-08 1.13E-07
ADC 6 之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 6 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。圖11展示獲得之DR曲線且表21概述推斷之IC50 值。
如表21中所觀測，ADC 6 之細胞毒性與母體藥物12-R 僅僅在HER2陽性細胞中顯示之細胞毒性相當。然而，在HER2陰性細胞中，此類毒性較低：根據藉由HER2陰性細胞中之平均IC50 值除以HER2陽性細胞中之平均IC50 值所獲得的選擇性比率，低幾乎10倍。此等數據使吾人推斷，共軛物經由抗體與腫瘤細胞上之膜相關HER2受體之相互作用起作用，接著細胞內遞送細胞毒性藥物。表 21. ADC 6 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中 IC50 （幾何平均值） HER2- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 6.50E-01 4.10E+00 1.20E+01 1.70E+01 1.63E00 1.43E01 8.8
IC50 （M） 4.33E-09 2.73E-08 8.00E-08 1.13E-07 1.08E-08 9.51E-08
生物活性實施例 6- 共軛物 ADC 11 及相關試劑針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
評估ADC 11 以及母體細胞毒性化合物DL 6 及12 R 及針對過度表現或不表現HER2受體之四種不同人類乳癌細胞系，包括SK-BR-3、HCC-1954（HER2陽性細胞）以及MDA-MB-231及MCF-7（HER2陰性細胞）之試管內細胞毒性。進行與測試物質一起培育72小時之標準劑量-反應（DR）曲線。DL 6 之細胞毒性
藉由進行在1 µg/mL至0.26 ng/mL（7.23E-07-1.88E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估中間化合物DL 6針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。
如表22中所示，此化合物之細胞毒性在所有腫瘤細胞系中類似，無論其HER2表現如何，其中IC50 值在高奈莫耳範圍內，0.04至0.3 μg/mL（3.1E-08 to 1.97E-07 M）。在全細胞圖中幾何平均IC50 值為0.11 μg/mL（7.89E-08 M），其中標準幾何偏差為2.31，符合四種細胞系中結果之均一性。表 22. DL 6 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 ，μg/mL 7.09E-02 1.71E-01 4.29E-02 2.73E-01
IC50 ，M 5.13E-08 1.24E-07 3.10E-08 1.97E-07
ADC 11 之細胞毒性
藉由進行在50 µg/mL至13 ng/mL（3.33E-07-8.74E-11 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 11 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表23概述推斷之IC50 值。表 23. ADC 11 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中 IC50 （幾何平均值） HER2- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 1.10E+01 3.60E+01 ＞ 5.00E+01 ＞ 5.00E+01 1.99E+01 ＞ 5.00E+01 ＞ 2.5
IC50 （M） 7.33E-08 2.40E-07 ＞ 3.33E-07 ＞ 3.33E-07 1.33E-07 ＞ 3.33E-07
生物活性實施例 7- 共軛物 ADC 12 針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
評估ADC 12 針對過度表現或不表現HER2受體之四種不同人類乳癌細胞系，包括SK-BR-3、HCC-1954（HER2陽性細胞）以及MDA-MB-231及MCF-7（HER2陰性細胞）之試管內細胞毒性。進行與測試物質一起培育72小時之標準劑量-反應（DR）曲線。
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 12 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表24概述推斷之IC50 值。如所觀測，ADC 12 在HER2陽性細胞中顯著更具活性，產生高於20之顯著選擇性比率。表 24. ADC 12 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中IC50 （幾何平均值） HER2- 中IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 1.80E-01 2.90E-01 1.91E+00 1.30E+01 2.28E-01 4.98E+00 21.8
IC50 （M） 1.20E-09 1.93E-09 1.27E-08 8.67E-08 1.52E-09 3.32E-08
生物活性實施例 8- 共軛物 ADC 13 針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 13 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表25概述推斷之IC50 值。如所觀測，ADC 13 在HER2陽性細胞中顯著更具活性，產生靠近100之優良選擇性比率。表 25. ADC 13 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中IC50 （幾何平均值） HER2- 中IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 1.50E-01 2.60E-01 1.10E+01 2.90E+01 1.97E-01 1.78E+01 90.43
IC50 （M） 1.00E-09 1.73E-09 7.33E-08 1.93E-07 1.32E-09 1.19E-07
生物活性實施例 9- 共軛物 ADC 14 針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 14 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表26概述推斷之IC50 值。顯著地，ADC 14 顯示在低nM範圍內之細胞毒性活性，與母體藥物11R相當，但僅僅在表現HER2之細胞中，而在測試之濃度範圍內其在HER2陰性細胞中未展示任何活性，因此證實優良選擇性。表 26. ADC 14 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中IC50 （幾何平均值） HER2- 中IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 1.10E-01 1.80E-01 ＞ 2.51E+01 ＞ 2.51E+01 1.41E-01 ＞ 2.51E+01 ＞178
IC50 （M） 7.33E-10 1.20E-09 ＞ 1.67E-07 ＞ 1.67E-07 9.38E-10 ＞ 1.67E-07
生物活性實施例 10- 共軛物 ADC 15 針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
藉由進行在50 µg/mL至13 ng/mL（3.33E-07-8.74E-11 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 15 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表27概述推斷之IC50 值。如所觀測，ADC 15 在HER2陽性細胞中顯著更具活性，產生靠近200之優良選擇性比率。表 27. ADC 15 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中IC50 （幾何平均值） HER2- 中IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 8.00E-02 1.80E-01 2.10E+01 2.21E+01 1.20E-01 2.15E+01 179.4
IC50 （M） 5.33E-10 1.20E-09 1.40E-07 1.47E-07 8.00E-10 1.43E-07
生物活性實施例 11- 共軛物 ADC 16 針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 16 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表28概述推斷之IC50 值。如所觀測，ADC 16 在HER2陽性細胞中顯著更具活性，產生靠近100之優良選擇性比率。表 28. ADC 16 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中IC50 （幾何平均值） HER2- 中IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 4.01E-02 8.00E-01 1.30E+01 2.70E+01 1.79E-01 1.87E+01 104.7
IC50 （M） 2.67E-10 5.33E-09 8.67E-08 1.80E-07 1.19E-09 1.25E-07
生物活性實施例 12- 共軛物 ADC 17 針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 17 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表29概述推斷之IC50 值。表 29. ADC 17 之試管內細胞毒性之概述
HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中IC50 （幾何平均值） HER2- 中IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 7.40E+00 1.40E+01 4.40E+01 4.20E+01 1.02E+01 4.30E+01 4.22
IC50 （M） 4.93E-08 9.33E-08 2.93E-07 2.80E-07 6.78E-08 2.86E-07
生物活性實施例 13- 共軛物 ADC 18 針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 18 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表30概述推斷之IC50 值。表 30. ADC 18 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中 IC50 （幾何平均值） HER2- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 4.40E+00 2.21E+01 4.31E+01 9.71E+01 9.84E+00 6.46E+01 6.57
IC50 （M） 2.93E-08 1.47E-07 2.87E-07 6.47E-07 6.56E-08 4.31E-07
生物活性實施例 14- 共軛物 ADC 19 針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 19 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表31概述推斷之IC50 值。表 31. ADC 19 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中 IC50 （幾何平均值） HER2- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 8.30E+00 3.41E+01 ＞ 1.00E+02 ＞ 1.00E+02 1.68E+01 ＞ 1.00E+02 ＞5.95
IC50 （M） 5.53E-08 2.27E-07 ＞ 6.67E-07 ＞ 6.67E-07 1.12E-07 ＞ 6.67E-07
生物活性實施例 15- 共軛物 ADC 20 針對 HER2 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 20 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表32概述推斷之IC50 值。表 32. ADC 20 之試管內細胞毒性之概述
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 中 IC50 （幾何平均值） HER2- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB -231 MCF-7
IC50 （μg/mL） 2.21E+00 1.61E+01 5.40E+01 4.01E+01 5.95E+00 4.65E+01 7.82
IC50 （M） 1.47E-08 1.07E-07 3.60E-07 2.67E-07 3.97E-08 3.10E-07
生物活性實施例 16- 共軛物 ADC 7 及相關試劑針對 CD13 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性 11-R 之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至0.03 ng/mL（1.26E-07-3.3E-11 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估中間化合物11-R針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。
如呈現與三個獨立實驗中獲得之IC50 值之幾何平均值對應的結果的表33中所示，此化合物之細胞毒性在所有腫瘤細胞系中類似，無論其CD13表現如何，其中IC50 值在低奈莫耳範圍內，0.5至1.2 ng/mL（5.8E-10至1.51E-09 M）。在全細胞圖中幾何平均IC50 值為0.84 ng/mL（1.06E-09 M），其中標準幾何偏差為1.5，符合四種細胞系中結果之均一性。表 33. 11-R 之試管內細胞毒性之概述
   CD13 陽性 CD13 陰性
HT-1080 NB-4 Raji RPMI8226
IC50 ，μg/mL 1.20E-03 4.60E-04 9.67E-04 9.28E-04
IC50 ，M 1.51E-09 5.80E-10 1.22E-09 1.17E-09
ADC 7 之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07 - 1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC 7 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表34概述推斷之IC50 值。顯著地，ADC 7 顯示在低nM範圍內之細胞毒性活性，與母體藥物11-R 相當，但僅僅在表現CD13之細胞中，而其在CD13陰性細胞中之活性相當微小。因此，可觀測到遠超過100的優良選擇性隨CD13表現而變。表 34. ADC 7 之試管內細胞毒性之概述
   CD13 陽性 CD13 陰性 CD13+ 中 IC50 （幾何平均值） CD13- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
HT-1080 NB-4 Raji RPMI8226
IC50 （μg/mL） 1.30E-01 2.70E-01 2.21E+01 4.10E+01 1.87E-01 3.00E+01 160.4
IC50 （M） 8.67E-10 1.80E-09 1.47E-07 2.73E-07 1.25E-09 2.00E-07
生物活性實施例 17- 共軛物 ADC 8 針對 CD13 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC8 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表35概述推斷之IC50 值。ADC 8 顯示在低nM範圍內之細胞毒性活性，與母體藥物11-R 相當，但僅僅在表現CD13之細胞中，而其在CD13陰性細胞中之活性相當微小。因此。獲得隨CD13表現而變的靠近200之優良選擇性。表 35. ADC 8 之試管內細胞毒性之概述
CD13 陽性 CD13 陰性 CD13+ 中 IC50 （幾何平均值） CD13- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
HT-1080 NB-4 Raji RPMI8226
IC50 （μg/mL） 1.61E-01 2.51E-01 4.31E+01 3.30E+01 2.01E-01 3.77E+01 188
IC50 （M） 1.07E-09 1.67E-09 2.87E-07 2.20E-07 1.34E-09 2.51E-07
生物活性實施例 18- 共軛物 ADC 9 及相關試劑針對 CD13 陽性及陰性乳癌細胞之細胞毒性 12-R 之細胞毒性
藉由進行在100至0.03 ng/mL（1.28E-07-3.83E-11 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估中間化合物12-R針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。
如呈現與三個獨立實驗中獲得之IC50 值之幾何平均值對應的結果的表36中所示，此化合物之細胞毒性在所有腫瘤細胞系中類似，無論其CD13表現如何，其中IC50 值在低奈莫耳範圍內，0.3至1.1 ng/mL（4.21E-10至1.40E-09 M）。在全細胞圖中幾何平均IC50 值為0.6 ng/mL（7.8E-10 M），其中標準幾何偏差為1.7，符合四種細胞系中結果之均一性。表 36. 12-R 之試管內細胞毒性之概述
   CD13 陽性 CD13 陰性
HT-1080 NB-4 Raji RPMI8226
IC50 ，μg/mL 1.10E-03 3.30E-04 4.70E-04 8.30E-04
IC50 ，M 1.40E-09 4.21E-10 6.00E-10 1.06E-09
ADC-9 之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC9 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表37概述推斷之IC50 值。ADC 9 顯示在低nM範圍內之細胞毒性活性，與母體藥物12-R 相當，但僅僅在表現CD13之細胞中，而其在CD13陰性細胞中之活性相當微小。因此，得到隨CD13表現而變之超過200之優良選擇性比率。表 37. ADC 9 之試管內細胞毒性之概述
   CD13 陽性 CD13 陰性 CD13+ 中 IC50 （幾何平均值） CD13- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
HT-1080 NB-4 Raji RPMI8226
IC50 （μg/mL） 1.20E-01 5.21E-02 1.70E+01 1.70E+01 7.90E-02 1.70E+01 214
IC50 （M） 8.00E-10 3.47E-10 1.13E-07 1.13E-07 5.27E-10 1.13E-07
生物活性實施例 19- 共軛物 ADC 10 針對 CD13 陽性及陰性癌細胞之細胞毒性
藉由進行在100 µg/mL至26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）範圍內的一式三份之10點2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC10 針對不同腫瘤細胞系之細胞毒性。表38概述推斷之IC50 值。ADC 10 顯示在低nM範圍內之細胞毒性活性，與母體藥物11-R 相當，但僅僅在表現CD13之細胞中，而其在CD13陰性細胞中之活性相當微小。因此，獲得隨CD13表現而變之靠近100之顯著選擇性。表 38. ADC 10 之試管內細胞毒性之概述
   CD13 陽性 CD13 陰性 CD13+ 中 IC50 （幾何平均值） CD13- 中 IC50 （幾何平均值） 選擇性比率
HT1080 NB-4 Raji RPMI 8226
IC50 （μg/mL） 9.71E-02 9.71E-01 3.30E+01 2.81E+01 3.07E-01 3.04E+01 99.14
IC50 （M） 6.47E-10 6.47E-09 2.20E-07 1.87E-07 2.05E-09 2.03E-07
實施例 4 ： 證明本發明之抗體 - 藥物共軛物之活體內功效
在幾個活體內模型中測試基於曲妥珠單抗之抗體藥物共軛物ADC 1 。此等研究中使用之ADC-1批料使用2.2當量TCEP（ADC 1 2.2 TCEP）或3當量TCEP（ADC -1）製備，使用上述程序製造此等批料，除了使用Hi Load 26/600 SuperdexTM 200 pg管柱及PBS（pH 7.4）作為洗提劑進行粒徑排阻層析（SEC）來最終純化。
在乳房HER2陽性模型BT-474中評估ADC-1及ADC 1 2.2 TCEP以及其有效負載化合物11-R 。值得注意地，儘管在此實驗中投予負載腫瘤之小鼠的劑量低（次最佳），但獲得鼓舞人心之陽性結果（參見圖12）。因此，進行一組新實驗，旨在評估乳房及非乳房Her2陽性模型中之抗腫瘤活性。在乳房腫瘤模型JIMT-1（參見圖13）、一個卵巢腫瘤模型SK-OV-3（圖14）及胃模型Gastric-008（源自患者之異種移植物（PDX））（圖16）中評估較高劑量水準下之ADC-1。另外在另一胃模型N87中評估ADC-1 2.2 TCEP（圖15）。
簡言之，4至6週齡無胸腺nu/nu（N87、Gastric-008或SK-OV-3）或SCID（BT-474或JIMT -1）小鼠皮下植入先前在供體小鼠中產生之腫瘤細胞懸浮液（JIMT -1或N87）或腫瘤片段（BT-474、胃-008或SK-OV3）。
每週記錄腫瘤尺寸及體重3次，自處理第一天（第0天）開始。產生＞20%致死率及/或20%淨體重損失之處理視為有毒性。使用等式(a·b2 )/2計算腫瘤體積，其中a及b分別為最長及最短直徑。當腫瘤達到大約2,000 mm3 及/或看到嚴格壞死時處死動物。在每個量測日，計算腫瘤體積中值。當連續2次或更多次量測之腫瘤體積＜63 mm3 時確定腫瘤完全消退（CR）。
如上所述植入動物且當腫瘤達到大約150-200 mm3 時，根據以下實驗設計，負載腫瘤之動物（N =8-10/組）隨機分配至處理組中：
腫瘤 組 劑量（ mg/kg ）
JIMT-1 對照組 0.0
   11-R 5.0
   ADC-1 30.0
   ADC-1 10.0
   ADC-1 5.0
N87 對照組 0.0
   11-R 5.0
   ADC-1（2.2 TCEP） 30.0
   ADC-1（2.2 TCEP） 10.0
   ADC-1（2.2 TCEP） 5.0
SK-OV-3 對照組 0.0
   11-R 5.0
   ADC-1 30.0
   ADC-1 10.0
   ADC-1 5.0
Gastric-008 對照組 0.0
   11-R 5.0
   ADC-1 30.0
   ADC-1 10.0
   ADC-1 5.0
BT-474 對照組 0.0
   11-R 5.0
   ADC-1（2.2 TCEP） 6.5
   ADC-1 2.24
   ADC-1（2.2 TCEP） 1.6
無
本發明藉助於實例，在附圖中概略說明，其中： 圖1為根據本發明之一方法之示意圖，其中與抗體之共軛係經由自由硫醇基。 圖2為根據本發明之一方法之示意圖，其中與抗體之共軛係經由自由胺基。 圖3.與用於評估ADC 1 在HER2陽性（黑色符號）或HER2陰性（空心符號）細胞系中之抗增生潛能之一個代表性實驗對應的劑量反應曲線。點與一式三份值之平均值對應，其中誤差條表示SD，繪圖線與藉由實驗點之非線性回歸，與用於獲得表13中所報導之IC50 值的四參數對數曲線之最佳擬合對應。 圖4.展示在HER2陽性（SK-BR-3及HCC-1954）或HER2陰性（MDA-MB-231及MCF-7）之幾個細胞系中20 µg/mL曲妥珠單抗或16或2.5 µg/mLADC 1 對細胞存活之作用的柱狀圖。條柱與三次測定之平均值對應，其中誤差條表示SD。使用未配對雙尾t檢驗來量測統計顯著性，p值概述如下：***，p＜0.001；**，p＜0.01；*，p＜0.05。 圖5.展示ADC 2 在HER2陽性（黑色符號）或HER2陰性（空心符號）細胞系中之抗增生潛能的劑量反應曲線。點與一式三份值之平均值對應，其中誤差條表示SD，繪圖線與藉由實驗點之非線性回歸，與用於獲得表15中所報導之IC50 值的四參數對數曲線之最佳擬合對應。 圖6.展示在HER2陽性（SK-BR-3及HCC-1954）或HER2陰性（MDA-MB-231及MCF-7）之幾個細胞系中20 µg/mL曲妥珠單抗或16或2.5 µg/mLADC 2 對細胞存活之作用的柱狀圖。條柱與三次測定之平均值對應，其中誤差條表示SD。使用未配對雙尾t檢驗來量測統計顯著性，p值概述如下：***，p＜0.001；**，p＜0.01；*，p＜0.05。 圖7.展示ADC 3 在HER2陽性（黑色符號）或HER2陰性（空心符號）細胞系中之抗增生潛能的劑量反應曲線。點與一式三份值之平均值對應，其中誤差條表示SD，繪圖線與藉由實驗點之非線性回歸，與用於獲得表17中所報導之IC50 值的四參數對數曲線之最佳擬合對應。 圖8.展示在HER2陽性（SK-BR-3及HCC-1954）或HER2陰性（MDA-MB-231及MCF-7）之幾個細胞系中20 µg/mL曲妥珠單抗或20或3 µg/mLADC 3 對細胞存活之作用的柱狀圖。條柱與三次測定之平均值對應，其中誤差條表示SD。使用未配對雙尾t檢驗來量測統計顯著性，p值概述如下：***，p＜0.001；**，p＜0.01；*，p＜0.05。 圖9.展示ADC 4 在HER2陽性（黑色符號）或HER2陰性（空心符號）細胞系中之抗增生潛能的劑量反應曲線。點與一式三份值之平均值對應，其中誤差條表示SD，繪圖線與藉由實驗點之非線性回歸，與用於獲得表18中所報導之IC50 值的四參數對數曲線之最佳擬合對應。 圖10.展示在HER2陽性（SK-BR-3及HCC-1954）或HER2陰性（MDA-MB-231及MCF-7）之幾個細胞系中3 µg/mL曲妥珠單抗或3或0.2 µg/mLADC 4 對細胞存活之作用的柱狀圖。條柱與三次測定之平均值對應，其中誤差條表示SD。使用未配對雙尾t檢驗來量測統計顯著性，p值概述如下：***，p＜0.001；**，p＜0.01；*，p＜0.05。 圖11.展示ADC 6 在HER2陽性（黑色符號）或HER2陰性（空心符號）細胞系中之抗增生潛能的劑量反應曲線。點與一式三份值之平均值對應，其中誤差條表示SD，繪圖線與藉由實驗點之非線性回歸，與用於獲得表21中所報導之IC50 值的四參數對數曲線之最佳擬合對應。 圖12.用安慰劑、11-R （5 mg/kg）、ADC 1 （2.2 TCEP ）（1.6及6.5 mg/kg）及ADC 1 （2.24 mg/kg）處理之小鼠中BT-474腫瘤之腫瘤體積評估。 圖13.用安慰劑、11-R （5.0 mg/kg）及ADC 1 （5、10及30 mg/kg）處理之小鼠中JIMT-1腫瘤之腫瘤體積評估。 圖14.用安慰劑、11-R （5.0 mg/kg）及ADC 1 （5、10及30 mg/kg）處理之小鼠中SKOV3腫瘤之腫瘤體積評估。 圖15.用安慰劑、11-R （5 mg/kg）及ADC 1 （ 2.2 TCEP ） （5、10及30 mg/kg）處理之小鼠中N87腫瘤之腫瘤體積評估。 圖16.用安慰劑、11-R （5 mg/kg）及ADC 1 （5、10及30 mg/kg）處理之小鼠中Gastric-008（PDX）腫瘤之腫瘤體積評估。

Claims (57)

  1. 一種藥物共軛物，其包含共價附接至該藥物共軛物之其餘部分之藥物部分，該藥物共軛物具有式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab，其中：D為具有下式(I)之藥物部分或其醫藥學上可接受之鹽、酯、互變異構體或立體異構體，
    Figure 108138205-A0305-02-0332-1
     其中：D經由羥基或胺基共價附接至(X)b(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(T)g(若存在)、或(L)；Y為-NH-或-O-；R1為-OH或-CN；R2為-C(=O)Ra基團；R3為氫或-ORb基團；R4係選自CH2O及-CH2NH-；Ra係選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基及C2-C12炔基；Rb係選自C1-C12烷基、C2-C12烯基及C2-C12炔基；X及T為可相同或不同之延伸基團；各AA獨立地為胺基酸單元；L為連接子基團；w為在0至12範圍內之整數； b為0或1之整數；g為0或1之整數；Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分(moiety)；且n為該基團[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]與該包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20的範圍內；其中該藥物部分D經由R4位置共軛。
  2. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中D係選自式Ia或Ib，或其醫藥學上可接受之鹽或酯：
    Figure 108138205-A0305-02-0333-2
     其中：Y為-NH-或-O-；R1為-OH或-CN；R2為-C(=O)Ra基團；R3為氫或-ORb基團；R4係選自-CH2O-及-CH2NH-；Ra係選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基及C2-C12炔基；Rb係選自C1-C12烷基、C2-C12烯基及C2-C12炔基。
  3. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中R4為-CH2O-。
  4. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中R4為-CH2NH-。
  5. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中D為下式化合物：
    Figure 108138205-A0305-02-0334-3
    Figure 108138205-A0305-02-0335-4
    Figure 108138205-A0305-02-0336-5
     或其醫藥學上可接受之鹽或酯；其中波形線表示共價附接至(X)b(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(T)g(若存在)、或(L)之點。
  6. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中D為下式化合物：
    Figure 108138205-A0305-02-0337-6
     或其醫藥學上可接受之鹽或酯；其中波形線表示共價附接至(X)b(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(T)g(若存在)、或(L)之點；或其中D為下式化合物：
    Figure 108138205-A0305-02-0337-7
     或其醫藥學上可接受之鹽或酯；其中波形線表示共價附接至(X)b(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(T)g(若存在)、或(L)之點；或其中D為下式化合物：
    Figure 108138205-A0305-02-0338-8
     或其醫藥學上可接受之鹽或酯；其中波形線表示共價附接至(X)b(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(T)g(若存在)、或(L)之點；或其中D為下式化合物：
    Figure 108138205-A0305-02-0338-9
     或其醫藥學上可接受之鹽或酯；其中波形線表示共價附接至(X)b(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(T)g(若存在)、或(L)之點；或其中D為下式化合物：
    Figure 108138205-A0305-02-0339-10
     或其醫藥學上可接受之鹽或酯；其中波形線表示共價附接至(X)b(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(T)g(若存在)、或(L)之點。
  7. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中：D為具有下式(IH)之藥物部分或其醫藥學上可接受之鹽、酯、互變異構體或立體異構體：
    Figure 108138205-A0305-02-0339-11
     其中：波形線表示共價附接至(X)b(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(T)g(若存在)、或(L)之點；各Y及Z獨立地選自-NH-及-O-；R1為-OH或-CN；R2為-C(=O)Ra基團；R3為氫或-ORb基團； Ra係選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基及C2-C12炔基；且Rb係選自C1-C12烷基、C2-C12烯基及C2-C12炔基；X及T為可相同或不同之延伸基團；各AA獨立地為胺基酸單元；L為連接子基團；w為在0至12範圍內之整數；b為0或1之整數；g為0或1之整數；Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分；且n為該基團[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]與該包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20的範圍內。
  8. 如請求項7所述之藥物共軛物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、互變異構體或立體異構體，其中D為選自式(IHa)及(IHb)之藥物部分：
    Figure 108138205-A0305-02-0340-12
     其中波浪線、R1、R2、R3、Y及Z如針對式(IH)所定義。
  9. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中Y為-NH-。
  10. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中Y為-O-。
  11. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中R1為-OH。
  12. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中R1為-CN。
  13. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中R2為-C(=O)Ra基團，其中Ra為C1-C6烷基。
  14. 如請求項13所述之藥物共軛物，其中Ra係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
  15. 如請求項14所述之藥物共軛物，其中R2為乙醯基。
  16. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中R3為氫或-ORb，其中Rb為C1-C6烷基。
  17. 如請求項16所述之藥物共軛物，其中R3為氫。
  18. 如請求項16所述之藥物共軛物，其中R3為-ORb，其中Rb為C1-C6烷基。
  19. 如請求項18所述之藥物共軛物，其中Rb係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
  20. 如請求項18所述之藥物共軛物，其中R3為甲氧基。
  21. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中該鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、乙二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、乙二胺、乙醇胺、N,N-二伸烷基乙醇胺、三乙醇胺及鹼性胺基酸。
  22. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中L為選自由以下組成之群的連接子基團：
    Figure 108138205-A0305-02-0342-13
     其中波浪線表示共價附接至Ab(右邊之波浪線)及至(T)g(若存在)、或(AA)w(若存在)、或(X)b(若存在)、或D(左邊之波浪線)之點；R19係選自-C1-C12伸烷基-、-C3-C8碳環基、-O-(C1-C12伸烷基)、可視需要經一或多個取代基Rx取代之呈單環或多環的-C6-C18伸芳基、-C1-C12伸烷基-C6-C18伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx取代、-C6-C18伸芳基-C1-C12伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx取代、-C1-C12伸烷基-(C3-C8碳環基)-、-(C3-C8碳環基)-C1-C12伸烷基-、-C5-C14雜環基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx取代、-C1-C12伸烷基-(C5-C14雜環基)-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx取代、-(C5-C14雜環基)-C1-C12伸烷基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx取代、-(OCH2CH2)r-及-CH2-(OCH2CH2)r-，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至碳鏈中的另一 部分均可視需要經一或多個取代基Rx取代；R30為-C1-C6伸烷基-基團；M係選自由以下組成之群：-C1-C6伸烷基-、-C1-C6伸烷基-(C3-C8碳環基)-、-(CH2CH2O)s-、-C1-C6伸烷基-(C3-C8碳環基)-CON(H或C1-C6烷基)-C1-C6伸烷基-、可視需要經一或多個取代基Rx取代之伸苯基、伸苯基-C1-C6伸烷基-，其中該伸苯基部分可視需要經一或多個取代基Rx取代、及-C1-C6伸烷基-CON(H或C1-C6烷基)C1-C6伸烷基-；Q係選自由以下組成之群：-N(H或C1-C6烷基)伸苯基-及-N(H或C1-C6烷基)-(CH2)s；r為1至10範圍內之整數；且s為1至10範圍內之整數；或其中L為選自由以下組成之群的連接子基團：
    Figure 108138205-A0305-02-0343-14
     其中：波浪線表示共價附接至Ab(右邊之波浪線)及至(T)g(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(X)b(左邊之波浪線)之點；R19係選自-C1-C12伸烷基-、-O-(C1-C12伸烷基)、呈單環或多環之可視需要經一或多個取代基Rx取代之-C6-C12伸芳基、-C1-C12伸烷基-C6-C12伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx取代、-C6-C12伸芳基-C1-C12伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx取代、-C5-C12雜環基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取 代基Rx取代、-C1-C12伸烷基-(C5-C12雜環基)-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx取代、-(C5-C12雜環基)-C1-C12伸烷基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx取代、-(OCH2CH2)r-及-CH2-(OCH2CH2)r-，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至碳鏈中的另一部分均可視需要經一或多個取代基Rx取代；R30為-C1-C6伸烷基-基團；M係選自由以下組成之群：-C1-C6伸烷基-、-C1-C6伸烷基-(C3-C8碳環基)-及可視需要經一或多個取代基Rx取代之伸苯基；且r為在1-6範圍內之整數；其中取代基Rx係選自由以下者組成之群：可視需要經至少一個基團Ry取代之C1-C12烷基、可視需要經至少一個基團Ry取代之C2-C12烯基、可視需要經至少一個基團Ry取代之C2-C12炔基、鹵素原子、側氧基、硫基、氰基、硝基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、S(O)Ry、SO2Ry、P(O)(Ry)ORz、NRyRz、NRyCORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRz、呈一或多個環之具有6至18個碳原子之芳基，該芳基可視需要經一或多個可相同或不同之選自由Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz及NRyC(=NRy)NRyRz組成之群的取代基取代、包含經如上所定義之視需要經取代之芳基取代的具有1至12個碳原子之烷基的芳烷基、包含經如上所定義之視需要經取代之芳基取代的具有1至12個碳原子之烷氧基的芳烷氧基及具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之5至14員飽和或不飽和雜環基，該雜環基視需要經一或多個取代基Ry取代，且在任何既定基團上存在超過一個視需要選用之取代基的情況下，該等視需要選用之取代基Ry可相同或不同； 各Ry及Rz獨立地選自由以下者組成之群：氫、C1-C12烷基、經至少一個鹵素原子取代之C1-C12烷基、包含經呈一或多個環之具有6至18個碳原子之芳基取代之C1-C12烷基的芳烷基及包含經具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之5至14員飽和或不飽和雜環基取代之C1-C12烷基的雜環烷基。
  23. 如請求項1所述之藥物共軛物，其選自式(IV)、(V)及(VI)：
    Figure 108138205-A0305-02-0345-15
     其中：X及T為可相同或不同之延伸基團；各AA獨立地為胺基酸單元；w為在0至12範圍內之整數；b為0或1之整數；g為0或1之整數；D為藥物部分；Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分；n為該基團[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-](其中L如式(IV)、(V)或(VI)中所定義)與該包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20的範圍內；R19係選自-C1-C8伸烷基-、-O-(C1-C8伸烷基)、-C1-C8伸烷基-C6-C12伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx取代、及-C6-C12伸芳基-C1-C8伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取 代基Rx取代，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至碳鏈中的另一部分均可視需要經一或多個取代基Rx取代；R30為-C2-C4伸烷基-基團；且M係選自由以下組成之群：-C1-C3伸烷基-及-C1-C3伸烷基-(C5-C7碳環基)-；或其選自式(IV)、(V)及(VI)：
    Figure 108138205-A0305-02-0346-16
     其中：X及T為可相同或不同之延伸基團；各AA獨立地為胺基酸單元；w為在0至12範圍內之整數；b為0或1之整數；g為0或1之整數；D為藥物部分；Ab為包含至少一個抗原結合位點之部分；n為該基團[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]與該包含至少一個抗原結合位點之部分的比率且在1至20的範圍內，其中L如在(IV)、(V)或(VI)中所定義；R19係選自-C1-C6伸烷基-、伸苯基-C1-C6伸烷基-，其中該伸苯基可視需要經一或多個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素 原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx取代，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至碳鏈中之另一部分均可視需要經一或多個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、具有6至12個碳原子之芳基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx取代；R30為-C2-C4伸烷基-基團；且M為-C1-C3伸烷基-(C5-C7碳環基)-。
  24. 如請求項23所述之藥物共軛物，其中R19為-C1-C6伸烷基。
  25. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中(AA)w具有式(II)：
    Figure 108138205-A0305-02-0347-17
     其中波浪線表示共價附接至(X)b(若存在)、或至該藥物部分(左邊之波浪線)及至(T)g(若存在)、或至該連接子(右邊之波浪線)之點；且R21在每次出現時係選自由以下組成之群：氫、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、苯甲基、對羥基苯甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶基甲基-、3-吡啶基甲基-、4-吡啶基甲基-、苯基、環己基、
    Figure 108138205-A0305-02-0348-18
     且w為在0至12範圍內之整數；或其中(AA)w具有式(II)，其中：R21在每次出現時係選自由以下組成之群：氫、甲基、異丙基、第二丁基、苯甲基、吲哚基甲基、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(=NH)NH2及-(CH2)4NHC(=NH)NH2；且w為在0至6範圍內之整數；或其中w為0或2，且在w為2之情況下，(AA)w具有式(III)：
    Figure 108138205-A0305-02-0348-19
     其中：波浪線表示共價附接至(X)b(若存在)、或至該藥物部分(左邊之波浪線)及至(T)g(若存在)、或至該連接子(右邊之波浪線)之點；R22係選自甲基、苯甲基、異丙基、第二丁基及吲哚基甲基；且R23係選自甲基、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHCONH2及-(CH2)3NHC(=NH)NH2。
  26. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中X為選自以下之延伸基團：在D經由胺基共價附接之情況下(例如在Z為-NH-之情況下)：-COO-(C1-C6伸烷基)NH-；-COO-CH2-(可視需要經一或多個取代基Rx取代之伸苯基)-NH-；-COO-(C1-C6伸烷基)NH-COO-CH2-(可視需要經一或多個取代基Rx取代之伸苯基)-NH-；-COCH2NH-COCH2-NH-；-COCH2NH-；-COO-(C1-C6伸烷基)S-；-COO-(C1-C6伸烷基)NHCO(C1-C6伸烷基)S-；且在D經由羥基共價附接之情況下(例如在Z為-O-之情況下)：-CONH-(C1-C6伸烷基)NH-；-COO-CH2-(可視需要經一或多個取代基Rx取代之伸苯基)-NH-；-CONH-(C1-C6伸烷基)NH-COO-CH2-(可視需要經一或多個取代基Rx取代之伸苯基)-NH-；-COCH2NH-COCH2-NH-；-COCH2NH-；-CONH-(C1-C6伸烷基)S-；-CONH-(C1-C6伸烷基)NHCO(C1-C6伸烷基)S-；且b為0或1；或其中X為選自由以下組成之群之延伸基團：在D經由胺基共價附接之情況下(例如在Z為-NH-之情況下)：-COO-(C2-C4伸烷基)NH-； -COO-CH2-伸苯基-NH-，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx取代；-COO-(C2-C4伸烷基)NH-COO-CH2-(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx取代的伸苯基)-NH-；-COCH2NH-COCH2-NH-；-COO-(C2-C4伸烷基)S-；-COO-(C2-C4伸烷基)NHCO(C1-C3伸烷基)S-；或在D經由羥基共價附接之情況下(例如在Z為-O-之情況下)：-CONH-(C2-C4伸烷基)NH-；-COO-CH2-伸苯基-NH-，其中該伸苯基可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx取代；-CONH-(C2-C4伸烷基)NH-COO-CH2-(可視需要經一至四個選自由具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基及氰基組成之群的取代基Rx取代的伸苯基)-NH-；-COCH2NH-COCH2-NH-；-CONH-(C2-C4伸烷基)S-；-CONH-(C2-C4伸烷基)NHCO(C1-C3伸烷基)S-；且b為0或1；或其中X為選自由以下組成之群之延伸基團：在D經由胺基共價附接之情況下(例如在Z為-NH-之情況下)： -COO-CH2-伸苯基-NH-；-COO(CH2)3NHCOOCH2-伸苯基-NH-；-COO(CH2)3NH-；-COO(CH2)3-S-；-COO(CH2)3NHCO(CH2)2S-；或在D經由羥基共價附接之情況下(例如在Z為-O-之情況下)：-COO-CH2-伸苯基-NH--CONH(CH2)3NHCOOCH2-伸苯基-NH-；-CONH(CH2)3NH-；-CONH(CH2)3-S-；-CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-；且b為0或1。
  27. 如請求項26所述之藥物共軛物，其中b為1。
  28. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中T為選自由以下組成之群之延伸基團：-CO-(C1-C6伸烷基)-NH-、-CO-(C1-C6伸烷基)-[O-(C2-C6伸烷基)]j-NH-、-COO-(C1-C6伸烷基)-[O-(C2-C6伸烷基)]j-NH-；其中j為1至25之整數且g為0或1；或其中T為選自由以下組成之群之延伸基團：-CO-(C1-C4伸烷基)NH-、-CO-(C1-C4伸烷基)-[O-(C2-C4伸烷基)]j-NH-、-COO-(C1-C4伸烷基)-[O-(C2-C4伸烷基)]j-NH-，其中j為1至10之整數；且g為0或1；或其中T為選自由以下組成之群之延伸基團：-CO-(C1-C4伸烷基)NH-、-CO-(C1-C4伸烷基)-[O-(C2-C4伸烷基)]j-NH-、-COO-(C1-C4伸烷基)-[O-(C2-C4伸烷 基)]j-NH-；其中j為1至5之整數；且g為0或1。
  29. 如請求項8所述之藥物共軛物，其中D為式(IHa)或式(IHb)之藥物部分或其醫藥學上可接受之鹽、酯、互變異構體或立體異構體，其中：R1為CN或OH；R2為C(=O)Ra，其中Ra係選自氫及C1-C6烷基；R3為氫或-ORb基團，其中Rb為C1-C6烷基，Y為-NH-或-O-；且Z為-NH-或-O-；或其中D為式(IHa)或式(IHb)之藥物部分，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、互變異構體或立體異構體，其中：R1為CN或OH；R2為乙醯基；R3為氫或甲氧基；Y為-NH-或-O-；且Z為-NH-或-O-；或其中D為式(IHa)或式(IHb)之藥物部分，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、互變異構體或立體異構體，其中：R1為CN；R2為乙醯基：R3為氫；Y為-NH-或-O-；且Z為-NH-。
  30. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中D係選自：
    Figure 108138205-A0305-02-0353-20
     或其醫藥學上可接受之鹽、酯、互變異構體或立體異構體，其中波形線表示共價附接至(X)b(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(T)g(若存在)、或至(L)之點；或其中D係選自：
    Figure 108138205-A0305-02-0353-21
     或其醫藥學上可接受之鹽、酯、互變異構體或立體異構體，其中波形線表示共價附接至(X)b(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(T)g(若存在)、或至(L)之點。
  31. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中該包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為抗原結合肽； 或其中該包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為抗體、單域抗體或其抗原結合片段；或其中該包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為單株抗體、多株抗體或雙特異性抗體且其中該抗體或其抗原結合片段來源於任何物種，或其中該包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為單株抗體、多株抗體或雙特異性抗體且其中該抗體或其抗原結合片段來源於人類、小鼠或兔；或其中該抗體或其抗原結合片段係選自由以下組成之群：人類抗體、人類抗體之抗原結合片段、人類化抗體、人類化抗體之抗原結合片段、嵌合抗體、嵌合抗體之抗原結合片段、糖基化抗體及糖基化抗原結合片段；或其中該抗體或其抗原結合片段為選自由Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段及Fv片段組成之群的抗原結合片段；或其中該抗體或其抗原結合片段為免疫特異性結合於病毒抗原、產生與自體免疫性疾病相關聯之自體免疫抗體之細胞的抗原、微生物抗原的單株抗體；或其中該抗體或其抗原結合片段為免疫特異性結合於癌細胞抗原之單株抗體；或其中該包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為選自由以下組成之群的抗 體：阿昔單抗(Abciximab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、阿奈妥單抗(Anetumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、博納托木單抗(Blinatomumab)、本妥昔單抗(Brentuximab)、卡托莫西單抗(Catumaxomab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、考圖昔單抗(Coltuximab)、達利珠單抗(Daclizumab)、達雷木單抗(Daratumumab)、德甯妥珠單抗(Denintuzumab)、德諾單抗(Denosumab)、德帕妥昔珠單抗(Depatuxizumab)、迪奴圖單抗(Dinutuximab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、因福土單抗(Enfortumab)、格雷巴土木單抗(Glembatumumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、布突默單抗(Ibritumomab)、因達妥昔單抗(Indatuximab)、因杜薩土單抗(Indusatumab)、伊諾妥珠單抗(Inotuzumab)、伊派利單抗(Ipilimumab)、拉貝妥珠單抗(Labetuzumab)、拉地妥珠單抗(Ladiratuzumab)、拉妥昔單抗(Laprituximab)、立伐妥珠單抗(Lifastuzumab)、洛瓦妥珠單抗(Lorvotuzumab)、米拉妥珠單抗(Milatuzumab)、米爾唯妥昔單抗(Mirvetuximab)、那妥昔單抗(Naratuximab)、萊西單抗(Necitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、納武單抗(Nivolumab)、奧比珠單抗(Obinutuzumab)、奧伐木單抗(Ofatumumab)、奧拉單抗(Olaratumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、匹納妥珠單抗(Pinatuzumab)、保納珠單抗(Polatuzumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、洛伐妥珠單抗(Rovalpituzumab)、薩西妥珠單抗(Sacituzumab)、司妥昔單抗(Siltuximab)、司曲妥單抗(Sirtratumab)、索菲妥珠單抗(Sofituzumab)、伐達妥昔單抗(Vadastuximab)、沃爾希珠單抗(Vorsetuzumab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分； 或其中該包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為選自由以下組成之群的抗體：阿昔單抗、阿侖單抗、阿奈妥單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐單抗、博納托木單抗、本妥昔單抗、卡托莫西單抗、西妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、德甯妥珠單抗、德諾單抗、德帕妥昔珠單抗、迪奴圖單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、因福土單抗、格雷巴土木單抗、吉妥珠單抗、布突默單抗、因達妥昔單抗、因杜薩土單抗、伊諾妥珠單抗、伊派利單抗、拉貝妥珠單抗、拉地妥珠單抗、拉妥昔單抗、米爾唯妥昔單抗、那妥昔單抗、萊西單抗、尼妥珠單抗、納武單抗、奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧拉單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、保納珠單抗、雷莫蘆單抗、洛伐妥珠單抗、薩西土珠單抗、司妥昔單抗、司曲妥單抗、伐達妥昔單抗、沃爾希珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分；或其中該包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為選自由以下組成之群的抗體：阿昔單抗、阿侖單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐單抗、博納托木單抗、本妥昔單抗、卡托莫西單抗、西妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、德諾單抗、迪奴圖單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、吉妥珠單抗、布突默單抗、伊諾妥珠單抗、伊派利單抗、拉貝妥珠單抗、萊西單抗、尼妥珠單抗、納武單抗、奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧拉單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、雷莫蘆單抗、洛伐妥珠單抗、司妥昔單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分。
  32. 如請求項31所述之藥物共軛物，其中該包含至少一個抗原結 合位點之部分Ab為選自由以下者組成之群的抗體：本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分。
  33. 如請求項32所述之藥物共軛物，其中該包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分的抗體。
  34. 如請求項33所述之藥物共軛物，其中該包含至少一個抗原結合位點之部分Ab為曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分。
  35. 如請求項1所述之藥物共軛物，其為選自由以下組成之群的抗體藥物共軛物：
    Figure 108138205-A0305-02-0358-22
    Figure 108138205-A0305-02-0359-23
     其中n為2至6且各
    Figure 108138205-A0305-02-0359-24
    及
    Figure 108138205-A0305-02-0359-25
    獨立地選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分；或選自由以下組成之群的藥物共軛物：
    Figure 108138205-A0305-02-0360-26
    Figure 108138205-A0305-02-0361-27
    Figure 108138205-A0305-02-0362-28
     其中n為2至6且各
    Figure 108138205-A0305-02-0362-29
    及
    Figure 108138205-A0305-02-0362-30
    獨立地選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、洛伐妥珠單抗、曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD13抗體及抗CD 30抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分；或下式藥物共軛物：
    Figure 108138205-A0305-02-0362-31
     其中n為2至6且
    Figure 108138205-A0305-02-0362-32
    為抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分。
  36. 如請求項35所述之藥物共軛物，其中n為3、4或5。
  37. 如請求項35所述之藥物共軛物，其中各
    Figure 108138205-A0305-02-0362-33
    及
    Figure 108138205-A0305-02-0362-34
    獨立地選自曲妥珠單抗及抗CD13抗體或其抗原結合片段或免疫活性部分；或 其中各
    Figure 108138205-A0305-02-0363-35
    及
    Figure 108138205-A0305-02-0363-36
    獨立地選自曲妥珠單抗或其抗原結合片段或免疫活性部分。
  38. 如請求項1所述之藥物共軛物，其為呈分離或純化之形式的抗體藥物共軛物。
  39. 一種式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1之化合物，其中：L1為選自由以下組成之式之群的連接子：
    Figure 108138205-A0305-02-0363-37
     其中各波浪線表示共價附接至(T)g(若存在)、或(AA)w(若存在)、或至(X)b(若存在)或至D之點；G係選自鹵基、-O-甲磺醯基及-O-甲苯磺醯基；J係選自鹵基、羥基、-N-丁二醯亞胺氧基、-O-(4-硝基苯基)、-O-五氟苯基、-O-四氟苯基及-O-C(O)-OR20；R19係選自-C1-C12伸烷基-、-C3-C8碳環基、-O-(C1-C12伸烷基)、呈單環或多環之可視需要經一或多個取代基Rx取代之-C6-C18伸芳基、-C1-C12伸烷基-C6-C18伸芳基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx取代、-C6-C18伸芳基-C1-C12伸烷基-，其中該伸芳基呈單環或多環，其可視需要經一或多個取代基Rx取代、-C1-C12伸烷基-(C3-C8碳環基)-、-(C3-C8碳環基)-C1-C12伸烷基 -、-C5-C14雜環基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx取代、-C1-C12伸烷基-(C5-C14雜環基)-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx取代、-(C5-C14雜環基)-C1-C12伸烷基-，其中該雜環基可為具有一或多個環且在該(等)環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，該基團視需要經一或多個取代基Rx取代、-(OCH2CH2)r-及-CH2-(OCH2CH2)r-，其中以上各伸烷基取代基無論單獨還是附接至碳鏈中的另一部分均可視需要經一或多個取代基Rx取代；R20為C1-C12烷基或呈一或多個芳環之具有6至18個碳原子之芳基，該芳基視需要經一或多個取代基Rx取代；r為在1-10範圍內之整數；b為0或1之整數；g為0或1之整數；w為在0至12範圍內之整數；或其中所述式D-X-(AA)w-(T)g-L1之化合物係選自以下者：
    Figure 108138205-A0305-02-0364-38
    Figure 108138205-A0305-02-0365-39
    Figure 108138205-A0305-02-0366-41
  40. 一種式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1之化合物，其中D、X、AA、T、L1、b、g及w中之每一者如請求項1中所定義。
  41. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中b+g+w不為0；或其中b+w不為0；或其中當w不為0時，b為1。
  42. 一種如請求項1至21中任一項所述之藥物部分的用途，其用作抗體藥物共軛物中之有效負載。
  43. 一種如請求項1至21中任一項所述之藥物部分之用途，其用於製造抗體藥物共軛物。
  44. 一種包含如請求項1至38中任一項所述之藥物共軛物的醫藥品。
  45. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至38中任一項所述之藥物共軛物及醫藥學上可接受之載劑。
  46. 一種包含如請求項45所述之醫藥組成物的醫藥品。
  47. 一種如請求項1至38中任一項所述之藥物共軛物的用途，其用於製備醫藥品，所述醫藥品係用於治療癌症。
  48. 如請求項47之用途，其中所述癌症係選自肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌。
  49. 一種如請求項45所述之醫藥組成物的用途，其係用於製造醫藥品，所述醫藥品係用於治療癌症。
  50. 如請求項49之用途，其中所述癌症係選自肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌。
  51. 一種套組，其包含治療有效量之如請求項1至38中任一項所述之藥物共軛物及醫藥學上可接受之載劑。
  52. 如請求項51所述之套組，其進一步包含使用所述藥物共軛物於治療癌症的說明書。
  53. 如請求項52所述之套組，其中所述癌症係選自肺癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胃癌及卵巢癌。
  54. 如請求項1所述之藥物共軛物，其中n在1-12、1-8、3-8、3-6、3-5之範圍內，為1、2、3、4、5或6。
  55. 如請求項54所述之藥物共軛物，其中n為3、4或5。
  56. 如請求項55所述之藥物共軛物，其中n為4。
  57. 一種用於製備如請求項1至38中任一項所述之藥物抗體共軛物 之方法，其包含使包含至少一個抗原結合位點之部分Ab與藥物D共軛，Ab及D如請求項1至38中之任一項中所定義；或其中製備式(G)或(G')之藥物抗體共軛物：
    Figure 108138205-A0305-02-0368-42
    Figure 108138205-A0305-02-0368-43
     包含以下步驟：(i)使式(IH)-H之藥物D-H與式(D')或(E)之化合物反應：
    Figure 108138205-A0305-02-0368-44
     其中(IH)-H之定義中之取代基如請求項1至38中之任一項中所定義：
    Figure 108138205-A0305-02-0368-45
    Figure 108138205-A0305-02-0369-46
     分別得到式(F)或(F')之化合物：
    Figure 108138205-A0305-02-0369-47
    Figure 108138205-A0305-02-0369-48
     (ii)使待共軛之該抗體中之一或多個二硫鍵部分還原，得到經還原之具有自由硫醇基之抗體Ab-SH：
    Figure 108138205-A0305-02-0369-49
    ；以及(iii)使該經部分還原之具有自由硫醇基之抗體Ab-SH與步驟(i)中產生之該式(F)或(F')之化合物反應，分別得到式(G)或(G')之所需藥物抗體共軛物：
    Figure 108138205-A0305-02-0369-50
    Figure 108138205-A0305-02-0370-51
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