TWI791608B - Rad51抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於由以下結構式表示之RAD51抑制劑，

Description

RAD51抑制劑
本申請案係關於RAD51抑制劑及其使用方法，諸如用於治療包括癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏及神經退化性疾病之病狀。
RAD51為真核生物基因。由此基因所編碼之蛋白質為RAD51蛋白家族之成員，其有助於修復DNA雙股斷裂。RAD51家族成員係與細菌RecA、古細菌RadA及酵母RAD51同源。該蛋白質在大多數真核生物(從酵母到人類)中高度保守。在人類中，RAD51係一種339個胺基酸之蛋白質，其在雙股斷裂(DSB)修復期間在DNA之同源重組中起主要作用。RAD51催化斷裂序列與其未受損同源物之間之鏈轉移，以允許重新合成受損區域(參見同源重組模型)。
研究已證實，對某些DNA損傷療法的敏化與促進HR DNA修復之蛋白質中的細胞缺陷相關聯。此敏化係對DNA交聯化療藥物(30至100倍)及電離輻射(3至5倍)特別劇烈(Godthelp等人，「Mammalian Rad51C contributes to DNA cross-link resistance, sister chromatid cohesion and genomic stability」，Nucleic Acids Res., 30:2172-2182, 2002；Tebbs等人，「Correction of chromosomal instability and sensitivity to diverse mutagens by a cloned cDNA of the XRCC3 DNA repair gene」，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6354-6358, 1995；Takata等人，「Chromosome instability and defective recombinational repair in knockout mutants of the five Rad51 paralogs」，Mol. Cell Biol., 21:2858-2866, 2001；Liu等人，「XRCC2 and XRCC3, new human Rad51-family members, promote chromosome stability and protect against DNA cross-links and other damages」，Mol. Cell, 1:783-793, 1998)。
最近數個研究小組已證實，HR可經部分抑制以使細胞對DNA損傷療法敏感。已證實XRCC3 (RAD51旁系同源蛋白)之抑制作用，該證實使用對應於另一種旁系同源蛋白之合成肽。此肽使中國倉鼠卵巢(CHO)細胞對順鉑敏感，並抑制亞核RAD51變異區回應於DNA損傷而形成(Connell等人，Cancer Res., 64:3002-3005, 2004)。其他研究者已抑制RAD51蛋白本身之表現(Russell等人，Cancer Res., 63:7377-7383, 2003；Hansen等人，Int. J. Cancer, 105:472-479, 2003；Ohnishi等人，Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:319-324, 1998；Ito等人，J. Gene Med., 7(8):1044-1052, 2005；Collins等人，Nucleic Acids Res., 29:1534-1538, 2001)或藉由過度表現源自BRCA2之顯性陰性BRC肽片段來阻斷其功能(Chen等人，J. Biol. Chem., 274:32931-32935, 1999)。鑑於對某些DNA損傷療法之敏感性增加與HR DNA修復相關蛋白中之細胞缺陷之間的關聯，需要抑制RAD51之額外化合物。
申請人現已發現新穎化合物，其等為RAD51之有效抑制劑(參見實例1至75)。本發明RAD51抑制劑藉由在DNA損傷誘導後改變RAD51之核質細胞質分佈來抑制同源重組。本發明RAD51抑制劑減少AID誘導之DNA雙股斷裂的修復，導致正常及惡性B淋巴細胞兩者中之AID依賴性細胞毒性。如在Caco-2細胞中所量測，此等RAD51抑制劑中的某些具有優異細胞滲透性(參見實例76)。在具有良好細胞滲透性之RAD51抑制劑中，若干種具有優異代謝穩定性(如藉由肝臟微粒體檢定所量測，參見實例77)及曝露，包括口服曝露(參見實例79)。
本發明提供一種由結構式I 表示之化合物：
Figure 02_image001
I ； 或其醫藥上可接受之鹽。下文提供每個變量之定義。
本發明亦提供包含如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。
本發明進一步提供治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏或神經退化性疾病之方法。該方法包括向有需要之個體投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物。
亦提供本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏或神經退化性疾病之藥物。
亦提供本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物，其用於治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏或神經退化性疾病。
雖然申請人不希望受任何機制束縛，但據信本發明化合物藉由與MDC1結合併導致形成RAD51活性複合體之能力降低而抑制RAD51。
相關申請案之交互參照 本申請案主張2017年9月11日申請之美國臨時申請案第62/556,763號；及2018年7月30日申請之美國臨時申請案第62/711,959號之權利。前述申請案之全部教示係以引用之方式併入本文中。
在第一實施例中，本發明提供由結構式I 表示之化合物：
Figure 02_image001
I ； 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 該噻唑環係視情況經–F或–Cl取代； Cy為-(C3 –C7 )環烷基、橋聯(C6 –C12 )環烷基或4至12員雜環，其等各係視情況經一或多個選自由鹵素、-OH、(C1 -C4 )烷基及(C1 -C4 )烷氧基組成之群的基團取代； 當X5 係與Cy之氮環原子連接時，X5 不存在； 當X5 係與Cy之碳環原子連接時，X5 為NRa 或O； X6 為NRa 或O； R1 為(C1 –C5 )烷基； R3 為(C1 –C5 )烷基、-CH2 -苯基、-(C3 –C7 )環烷基、-CH2 -(C3 –C7 )環烷基、-CH2 -單環3至7員雜環或單環3至7員雜環，其中由R3 表示或在由R3 表示之基團中的該(C1 –C5 )烷基、-(C3 –C7 )環烷基、苯基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-OH、(C1 -C4 )烷基、鹵甲基、鹵甲氧基、-CN及(C1 -C4 )烷氧基組成之群的基團取代； R2 為-NRa C(O)O(C1 -C4 )烷基；-NRa C(O)NRa (C1 -C4 )烷基；-NRa C(O)O(C2 -C4 )烯基；-NRa C(O)NRa (C2 -C4 )烯基；-NRa C(O)O-(C3 -C6 )環烷基；-NRa C(O)NRa -(C3 -C7 )環烷基；-NRa C(O)O-苯基；-NRa C(O)NRa -苯基；-NRa C(O)O-單環3至7員雜環；-NRa C(O)NRa -單環3至7員雜環；-NRa C(O)O-單環5至6員雜芳族環；-NRa C(O)NRa -單環5至6員雜芳族環； 其中在由R2 表示之基團中的該(C1 –C4 )烷基及(C2 -C4 )烯基各係視情況且獨立地經一或多個選自由鹵素、N3 、–ORa 、-NRa Ra 、-(C3 –C6 )環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代； 其中在由R2 表示之基團中的該(C3 –C7 )環烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3 、=O、-ORa 及-NRa Ra 組成之群的基團取代； 其中在由R2 表示之基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3 、鹵甲基、鹵甲氧基、-CN、-ORa 及-N3 組成之群的基團取代； 其中在由R2 表示之基團中的該雜環係視情況經一或多個選自由=O、鹵素、–ORa 、-CH3 、鹵甲基及鹵甲氧基組成之群的基團取代； 其中在由R2 表示之基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素、-CN、-CH3 、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa 及-NRa Ra 組成之群的基團取代；且 各Ra 係獨立地為–H或-CH3 。
在第二實施例中，本發明提供由結構式II 表示之化合物：
Figure 02_image003
II ； 或其醫藥上可接受之鹽，其中 該噻唑環係視情況經-F或–Cl取代； Cy為環己基或6員單環雜環； X5 及X6 各係獨立地為NRa 或O； R1 為(C1 –C5 )烷基； R3 為(C1 –C5 )烷基或單環3至7員雜環； R2 為-NRa C(O)O(C1 -C4 )烷基；-NRa C(O)NRa (C1 -C4 )烷基；-NRa C(O)O(C2 -C4 )烯基；-NRa C(O)NRa (C2 -C4 )烯基；-NRa C(O)-O(C3 -C6 )環烷基；-NRa C(O)NRa -(C3 -C6 )環烷基；-NRa C(O)O-苯基；-NRa C(O)NRa -苯基；-NRa C(O)O-單環3至7員雜環；-NRa C(O)NRa -單環3至7員雜環；-NRa C(O)O-單環5至6員雜芳族環；-NRa C(O)NRa -單環5至6員雜芳族環； 其中在由R2 表示之基團中的該(C1 –C4 )烷基及(C2 -C4 )烯基各係視情況且獨立地經一或多個鹵素、N3 、–ORa 、-NRa Ra 、-(C3 –C6 )環烷基、苯基、單環3至7員雜環或單環5至6員雜芳族環取代； 其中在由R2 表示之基團中的該-(C3 –C6 )環烷基係視情況經一或多個鹵素、-CH3 、-ORa 或-NRa Ra 取代； 其中在由R2 表示之基團中的該苯基係視情況經一或多個鹵素、-CH3 、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa 或-N3 取代； 其中在由R2 表示之基團中的該雜環係視情況經一或多個=O、鹵素、-CH3 、鹵甲基或鹵甲氧基取代； 其中在由R2 表示之基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個鹵素、-CH3 、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa 或-NRa Ra 取代；且 各Ra 係獨立地為–H或-CH3 。
在第三實施例中，本發明提供根據結構式I 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基；氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜環庚基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫硫哌喃基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、乙內醯脲基、吲哚啉基、異吲哚啉基、嗎啉基、環氧乙基、氧雜環丁基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫咪唑、四氫吲哚基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫硫哌喃基、硫嗎啉基、莨菪烷基、戊內醯胺基；雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降莰基、降莰烯基(norbornenyl)、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、三環丁基、金剛烷基；氮雜降莰基、
Figure 107131953-A0101-12-0018-1
啶基、異
Figure 107131953-A0101-12-0018-1
啶基、莨菪烷基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜雙環[3.3.0]壬基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基；且其餘變量係如第一實施例中所定義。
在第四實施例中，本發明提供根據結構式I 或II 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy為環己基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、戊內醯胺基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫硫哌喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基或四氫硫哌喃基；且其餘變量係如第一、第二及/或第三實施例中所定義。
在第五實施例中，本發明提供由結構式III 表示之化合物，
Figure 02_image005
III ， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X7 為NH或O； R4 為(C1 –C4 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或單環3至7員雜環； 其中由R4 表示之(C1 –C4 )烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3 、–ORa 、-NRa Ra 、-(C3 –C6 )環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代， 其中由R4 表示之(C3 -C6 )環烷基或單環3至7員雜環、在由R4 表示之基團中的該(C3 -C6 )環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa 、=O及-CH3 組成之群的基團取代， 其中在由R4 表示之基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3 、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa 及-N3 組成之群的基團取代； 其中在由R4 表示之基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3 組成之群的基團取代；且其餘變量係如第一、第二、第三及/或第四實施例中所定義。
在第六實施例中，本發明提供根據結構式III 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X7 為NH或O；R3 為(C1 –C5 )烷基；且R4 為(C1 –C4 )烷基，其中由R4 表示之(C1 –C4 )烷基係視情況經一或多個鹵素、–ORa 、-NRa Ra 、-(C3 –C6 )環烷基、苯基(視情況經一或多個鹵素、-CH3 、鹵甲基、鹵甲氧基、ORa 或N3 取代)、單環3至7員雜環(視情況經=O、鹵素或–CH3 取代)或單環5至6員雜芳族環(視情況經鹵素或–CH3 取代)取代；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四及/或第五實施例中所定義。
在第七實施例中，本發明提供由結構式IV 表示之化合物，
Figure 02_image007
IV ， 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五及/或第六實施例中所定義。
在第八實施例中，本發明提供由結構式V 表示之化合物，
Figure 02_image009
V ， 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五及/或第六實施例中所定義。
在第九實施例中，本發明提供由結構式VI 表示之化合物：
Figure 02_image011
VI ； 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五及/或第六實施例中所定義。
在第十實施例中，本發明提供由結構式VII 表示之化合物：
Figure 02_image013
VII ； 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五及/或第六實施例中所定義。
在第十一實施例中，本發明提供由結構式VIII 表示之化合物：
Figure 02_image015
VIII； 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五及/或第六實施例中所定義。
在第十二實施例中，本發明提供由結構式IX 表示之化合物：
Figure 02_image017
IX ； 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五及/或第六實施例中所定義。
在第十三實施例中，本發明提供根據結構式I 、II 或III 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy為氮雜環丁基或吡咯啶基，且氮環原子係與噻唑環連接；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五及/或第六實施例中所定義。
在第十四實施例中，本發明提供根據結構式I 、II 或III 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy為1,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、1,4-二氮雜環庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基或八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基，且兩個氮環原子係各自與噻唑環及-X5 C(O)X6 R3 部分連接；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五及/或第六實施例中所定義。
在第十五實施例中，本發明提供根據結構式III 、IV 、V 、VI 、VII 、VIII 或IX 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 為-(C1 –C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或單環3至7員雜環，其中-(C1 –C3 )烷基係視情況經以下取代：(i)視情況經一或多個鹵素或-CH3 取代之苯基；(ii)視情況經一或多個鹵素或–CH3 取代之單環5至6員雜芳族環；或(iii)視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3 組成之群的基團取代之單環3至7員雜環；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三及/或第十四實施例中所定義。
在第十六實施例中，本發明提供根據結構式III 、IV 、V 、VI 、VII 、VIII 或IX 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 為-(C1 –C3 )烷基、-CHRa -苯基、-CHRa -5至6員雜芳族環或-CHRa -3至7員單環雜環，其中在由R4 表示之基團中的該苯基、5至6員雜芳族環或3至7員單環雜環係視情況經一或多個選自由鹵素及–CH3 組成之群的基團取代；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三及/或第十四實施例中所定義。
在第十七實施例中，本發明提供根據結構式III 、IV 、V 、VI 、VII 、VIII 或IX 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 為-(C1 –C3 )烷基，其視情況經以下取代：(i)視情況經一或多個鹵素、-CH3 、鹵甲基、鹵甲氧基、ORa 或N3 取代之苯基；(ii)視情況經一或多個鹵素或-CH3 取代之單環5至6員雜芳族環；或(iii)視情況經一或多個=O或–CH3 取代之單環3至7員雜環；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三及/或第十四實施例中所定義。
在第十八實施例中，本發明提供根據結構式III 、IV 、V 、VI 、VII 、VIII 或IX 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 為-(C1 –C3 )烷基，其視情況經(i)視情況經一或多個鹵素、-CH3 、鹵甲基、鹵甲氧基、ORa 或N3 取代之苯基；(ii)視情況經一或多個鹵素或-CH3 取代之單環5至6員雜芳族環；或(iii)視情況經一或多個=O或–CH3 取代之單環3至7員雜環取代；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四及/或第十七實施例中所定義。
在第十九實施例中，本發明提供根據結構式I 、III 、IV 、V 、VI 、VII 、VIII 或IX 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為(C1 –C4 )烷基、-(C4 –C6 )環烷基、-CH2 -苯基、-CH2 -單環4至6員雜環或單環4至6員雜環，其中由R3 表示或在由R3 表示之基團中的該苯基或單環4至6員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa 及–CH3 組成之群的基團取代；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七及/或第十八實施例中所定義。
在第二十實施例中，本發明提供由結構式X 表示之化合物：
Figure 02_image019
X ； 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八及/或第十九實施例中所定義。
在第二十一實施例中，本發明提供由結構式XI 表示之化合物：
Figure 02_image021
XI ； 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八及/或第十九實施例中所定義。
在第二十二實施例中，本發明提供由結構式XII 表示之化合物：
Figure 02_image023
XII ； 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八及/或第十九實施例中所定義。
在第二十三實施例中，本發明提供由結構式XIII(a) 或XIII(b) 表示之化合物：
Figure 02_image025
XIII(a)或
Figure 02_image027
XIII(b)； 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八及/或第十九實施例中所定義。
在第二十三實施例中，本發明提供由結構式XIV 表示之化合物：
Figure 02_image029
XIV ； 或其醫藥上可接受之鹽；且該等變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第十、第十五、第十六、第十七、第十八及/或第十九實施例中所定義。
在第二十五實施例中，本發明提供根據結構式I 、II 、III 、IV 、V 、VI 、VII 、VIII 、IX 、X 、XI 、XII 、XIII(a) 、XIII(b) 、XIV 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為異丙基、第三丁基、環丁基、環戊基、苄基、氧雜環丁基、四氫-2H-哌喃基或
Figure 02_image031
；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三及/或第二十四實施例中所定義。在一替代實施例中，R3 為異丙基或氧雜環丁基。在另一替代實施例中，R3 為異丙基。
在第二十六實施例中，本發明提供根據結構式I 、II 、III 、IV 、V 、VI 、VII 、VIII 、IX 、X 、XI 、XII 、XIII(a) 、XIII(b) 、XIV 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為第三丁基；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四及/或第二十五實施例中所定義。
在第二十七實施例中，本發明提供根據結構式III 、IV 、V 、VI 、VII 、VIII 、IX 、X 、XI 、XII 、XIII(a) 、XIII(b) 、XIV 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 為
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
或
Figure 02_image067
；且其餘變量係如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五及/或第二十六實施例中所定義。在一替代實施例中，R4 為
Figure 02_image033
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
或
Figure 02_image071
。在另一替代實施例中，R4 為
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
或
Figure 02_image091
。在另一替代實施例中，R4 為
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image087
或
Figure 02_image091
。在又另一替代實施例中，R4 為
Figure 02_image093
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
或
Figure 02_image081
。在又另一替代實施例中，R4 為
Figure 02_image093
或
Figure 02_image098
。
本發明提供一種由結構式I' 表示之化合物。
在第一實施例中，本發明提供由結構式I' 表示之化合物：
Figure 02_image100
I' ； 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 該噻唑環係視情況經-F或–Cl取代； X4 為NRa 或O； X5 及X6 各係獨立地為NRb 或O； R1 為(C1 –C5 )烷基； R3 為(C1 –C5 )烷基、-(C3 –C7 )環烷基或–(CH2 )q 雜環基(其中該雜環基為單環3至7員雜環視情況經一或多個甲基取代)或苄基(其中該苄基環係視情況經一或多個鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基或氰基取代)； Ra 、Rb 及Rc 中的每一個均獨立地為氫或甲基； Rd 係獨立地為鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基或氰基； m為0、1、2或3； n為0、1或2；且 q為0或1。
在第二實施例中，本發明提供由結構式I'-1 表示之化合物：
Figure 02_image102
I'-1 ； 或其醫藥上可接受之鹽，且該等變量係如第一實施例中所定義。
在第三實施例中，本發明提供由結構式I'-2 表示之化合物：
Figure 02_image104
I'-2； 或其醫藥上可接受之鹽，且該等變量係如第一實施例中所定義。
在第四實施例中，本發明提供由結構式I'-3 表示之化合物：
Figure 02_image106
I'-3 ； 或其醫藥上可接受之鹽，且該等變量係如第一實施例中所定義。
在第五實施例中，本發明提供由結構式I'-4 表示之化合物：
Figure 02_image108
I'-4 ； 或其醫藥上可接受之鹽，且該等變量係如第一實施例中所定義。
在第六實施例中，本發明提供根據結構式I' 、I'-1 、I'-2 、I'-3 或I'-4 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X4 為NH，且其餘變量係如第一實施例中所定義。
在第七實施例中，本發明提供根據結構式I' 、I'-1 、I'-2 、I'-3 或I'-4 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為(C1 –C4 )烷基、-(C4 –C6 )環烷基、–(CH2 )q 雜環基(其中該雜環基為視情況經一個甲基取代之單環4至6員雜環)或苄基，且其餘變量係如第一及/或第六實施例中所定義。在一特定實施例中，R3 為異丙基、第三丁基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、苄基、四氫-2H-哌喃基或
Figure 02_image110
。在另一特定實施例中，R3 為異丙基或氧雜環丁基。
在第八實施例中，本發明提供根據結構式I' 、I'-1 、I'-2 、I'-3 或I'-4 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rd 為鹵素，且m為0或1，且其餘變量係如第一、第六及/或第七實施例中所定義。在一特定實施例中，
Figure 02_image112
為
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
或
Figure 02_image120
。
在第九實施例中，本發明提供根據結構式I' 、I'-1 、I'-2 、I'-3 或I'-4 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為第三丁基，且其餘變量係如第一、第六、第七及/或第八實施例中所定義。
在第十實施例中，本發明提供一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
及
Figure 02_image126
。
在第十一實施例中，本發明提供由結構式II' 表示之化合物：
Figure 02_image128
II' ； 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 該噻唑環係視情況經-F或–Cl取代； X4 為NRa 或O； X5 及X6 各係獨立地為NRb 或O； R1 為(C1 –C5 )烷基； R4 為(C1 –C4 )烷基、-(C3 –C7 )環烷基、–(CH(Rc ))q -雜環基(其中該雜環基為視情況經一或多個甲基取代之單環3至7員雜環)、–(CH(Rc ))q -苯基(其中該苯基環係視情況經一或多個鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基或氰基取代)或–(CH(Rc ))q -2-吡啶基(其中該2-吡啶基環係視情況經一或多個鹵素、甲氧基、鹵甲氧基、甲基、鹵甲基或氰基取代)； Ra 、Rb 及Rc 中的每一個均獨立地為氫或甲基； n為0、1或2；且 q為0或1。
在第十二實施例中，本發明提供由結構式II'-1 表示之化合物：
Figure 02_image130
II'-1 ； 或其醫藥上可接受之鹽，且該等變量係如第十一實施例中所定義。
在第十三實施例中，本發明提供由結構式II'-2 表示之化合物：
Figure 02_image132
II'-2 ； 或其醫藥上可接受之鹽，且該等變量係如第十一實施例中所定義。
在第十四實施例中，本發明提供根據結構式II' 、II'-1 或II'-2 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 為異丙基、氧雜環丁基、環丁基、–CH2 -2-吡咯啶基、–CH2 -N -甲基-2-吡咯啶基、–CH2 -3-哌啶基、–CH2 -2-吡嗪基、–CH2 -2-嘧啶基、–CH(Rc )-苯基或–CH(Rc )-2-吡啶基，且其中該苯基及2-吡啶基環各係獨立且視情況地經一或多個鹵素取代，且其餘變量係如第十一實施例中所定義。在一特定實施例中，R4 為
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
或
Figure 02_image114
。在另一特定實施例中，R4 為
Figure 02_image134
或
Figure 02_image144
。
在第十五實施例中，本發明提供根據結構式II' 、II'-1 或II'-2 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X4 為NH，且其餘變量係如第十一及/或第十四實施例中所定義。
在第十六實施例中，本發明提供根據結構式II' 、II'-1 或II'-2 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為第三丁基，且其餘變量係如第十一、第十四及第十五實施例中所定義。
在第十七實施例中，本發明提供一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image146
及
Figure 02_image148
。
亦包括在範例中所揭示之化合物，包括醫藥上可接受之鹽形式及中性形式兩者。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指在合理範圍的醫學判斷下適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應，且係符合合理效益/風險比的醫藥用鹽(pharmaceutical salt)。醫藥上可接受之鹽係此項技術中所熟知。例如，S. M. Berge等人在J. Pharm. Sci. , 1977, 66, 1–19中描述醫藥上可接受之鹽。
本教示包括本文所揭示之化合物的醫藥上可接受之鹽。具有鹼性基團之化合物可與醫藥上可接受之酸形成醫藥上可接受之鹽。本文所述化合物之合適醫藥上可接受之酸加成鹽包括無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸)鹽及有機酸(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸、琥珀酸及三氟乙酸)鹽。具有酸性基團(諸如羧酸)之本教示化合物可與醫藥上可接受之鹼形成醫藥上可接受之鹽。合適醫藥上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽及鈣鹽)。
定義 如本文所用，術語「鹵基」意指鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
單獨使用或作為較大部分(諸如「烷氧基」或「鹵烷基」等)之一部分使用的術語「烷基」意指飽和脂族直鏈或分支鏈單價烴基。除非另有說明，否則烷基基團通常具有1至5個碳原子，即(C1 -C5 )烷基。如本文所用，「(C1 -C5 )烷基」基團意指具有1至5個碳原子以直鏈或分支鏈排列之基團。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
術語「烷氧基」意指通過氧連接原子連接之烷基，由-O-烷基表示。例如，「(C1 -C4 )烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
術語「鹵烷基」及「鹵烷氧基」意指視情況而定經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。
「伸烷基」為飽和脂族分支鏈或直鏈二價烴基。除非另有說明，否則伸烷基通常具有2至6個碳原子，例如，(C2 -C6 )伸烷基。
術語「烯基」意指含有至少一個雙鍵之分支鏈或直鏈單價烴基。烯基可為單不飽和或多不飽和，且可呈E或Z構型存在。除非另有說明，否則烯基通常具有2至6個碳原子，即(C2 -C6 )烯基。例如，「(C2 -C4 )烯基」意指具有2至4個碳原子以直鏈或分支鏈排列之基團。
術語「環烷基」意指單環飽和烴環系。例如，C3 -C6 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另有說明，否則「環烷基」具有三至七個環碳原子。
橋聯環烷基意指雙環非芳族烴環系，其中該等兩個環共享至少三個相鄰環碳原子。橋聯環烷基通常具有6至12個環碳原子。實例包括(但不限於)雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降莰基、降莰烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、三環丁基及金鋼烷基。
術語「雜環基」、「雜環」及「雜環基團」在本文中可互換使用，且意指含有1至4個可為相同或者不同之選自N、O或S的環雜原子之飽和或不飽和非芳族4至10員環基。其可為單環、雙環或三環(例如，稠合或橋聯雙環或三環)。實例包括(但不限於)氮雜環丁基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙基、氧雜環丁基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫硫哌喃基、四氫咪唑、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基及四氫硫哌喃基。雜環視情況含有一或多個雙鍵及/或視情況與一或多個芳環稠合(例如，四氫萘啶、吲哚啉酮、二氫吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧雜螺癸烷)。
3至7員單環雜環之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙基、氧雜環丁基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫硫哌喃基、四氫咪唑、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基及四氫硫哌喃基。
橋聯雜環基意指含有1至4個環雜原子之雙環非芳族環系，其中該等兩個環共享至少三個相鄰環原子。橋聯雜環基通常具有6至12個環原子。實例包括(但不限於)氮雜降莰基、
Figure 107131953-A0101-12-0018-1
啶基、異
Figure 107131953-A0101-12-0018-1
啶基、莨菪烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜雙環[3.3.0]壬基及氮雜雙環[3.3.1]壬基。
術語「雜芳基」、「雜芳族」、「雜芳基環」、「雜芳基基團」、「雜芳族環」及「雜芳族基」在本文中可互換使用。當單獨使用或作為較大部分(如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)中之一部分使用時，「雜芳基」係指具有五至十個選自碳及至少一個(通常1至4個，更通常1或2個)雜原子(例如，氧、氮或硫)之環原子的芳族環基團。「雜芳基」包括單環及多環，其中單環雜芳族環與一或多個其他芳族或雜芳族環稠合。「雜芳基」包括單環及雙環系。
「單環5至6員雜芳族環(或雜芳基)」意指具有五個或六個選自碳及至少一個(通常1至3個，更通常1或2個)雜原子(例如，氧、氮或硫)之環原子的單環雜芳族環。單環5至6員雜芳族環基團之實例包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、異噁唑基(例如，3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噁二唑基(例如，2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、噠嗪基(例如，3-噠嗪基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基、三唑基(例如，2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如，四唑基)及噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。
若基團係描述為「經取代之」，則非氫取代基將取代該取代基之碳或氮上的氫。因此，例如，經取代之烷基為其中至少一個非氫取代基代替該烷基取代基上之氫取代基的烷基。為了說明，單氟烷基為經一個氟取代基取代之烷基，且二氟烷基為經兩個氟取代基取代之烷基。應瞭解，若取代基上存在一個以上取代，則每個非氫取代基可為相同或不同(除非另有說明)。如本文所用，許多部分(例如，烷基、環烷基或雜環)被稱為「經取代」或「視情況經取代」。當部分經此等術語中之一者修飾時，除非另有說明，否則其表示熟習此項技術者已知可用於取代的該部分之任何一部分可經取代，其包括一或多個取代基。若存在一個以上取代基，則各取代基係經獨立選擇。此等取代方法係此項技術所熟知及/或由本發明教示。可選取代基可為適於與該部分連接之任何取代基。一般技術者將認識到，所提供之化合物及定義不包括不允許之取代基模式(例如，經5個不同基團取代之甲基及類似者)。一般技術者將清楚知曉此類不允許之取代模式。當基團係描述為視情況經「一或多個」取代基取代時，其表示該基團視情況經一個、兩個、三個、四個、五個或六個取代基取代。在一實施例中，基團係視情況經1至3個取代基取代。在一實施例中，基團係視情況經1至2個取代基取代。在一實施例中，基團係視情況經一個取代基取代。
合適取代基為彼等對該化合物抑制RAD51之能力無顯著不利影響之取代基。在未具體列舉合適取代基的情況下，例示性取代基包括(但不限於)鹵基、-CN、烷基、烷氧基、鹵甲基、鹵甲氧基、(C1 -C5 )烷基、鹵基(C1 -C5 )烷基、(C1 -C5 )烷氧基、-NO2 、-ORc' 、-NRa' Rb' 、-S(O)i Ra' 、-NRa S(O)i Rb' 、-S(O)i NRa' Rb' 、-C(=O)ORa' 、-OC(=O)ORa' 、-C(=S)ORa' 、-O(C=S)Ra' 、-C(=O)NRa' Rb' 、-NRa' C(=O)Rb' 、-C(=S)NRa' Rb' 、-NRa' C(=S)Rb' 、-NRa' (C=O)ORb' 、-O(C=O)NRa' Rb' 、-NRa' (C=S)ORb' 、-O(C=S)NRa' Rb' 、-NRa' (C=O)NRa' Rb' 、-NRa' (C=S)NRa' Rb' 、-C(=S)Ra' 、-C(=O)Ra' 、(C3 -C6 )環烷基、單環雜芳基及苯基，其中(C3 -C6 )環烷基、單環雜芳基及苯基取代基係視情況且獨立地經–CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基取代。各Ra' 及各Rb' 係獨立地選自–H及(C1 –C5 )烷基，其中由Ra' 或Rb' 表示之(C1 –C5 )烷基係視情況經羥基或(C1 –C3 )烷氧基取代；Rc' 為–H、鹵(C1 –C5 )烷基或(C1 –C5 )烷基，其中由Rc 表示之(C1 –C5 )烷基係視情況經羥基或(C1 –C3 )烷氧基取代；且i為0、1或2。=O亦為針對烷基、環烷基及雜環之合適取代基。
具有一或多個對掌性中心之化合物可呈各種立體異構形式存在。立體異構體為僅在其空間排列上不同之化合物。立體異構體包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其外消旋體及混合物。
術語「幾何異構體」係指具有至少兩個取代基之環狀化合物，其中該等兩個取代基均位於該環之同一側(順式)或其中該等取代基係各自位於該環之相對側(反式)。當藉由結構命名或描繪所揭示化合物而未指示立體化學時，應理解，該名稱或結構涵蓋一或多種可能之立體異構體或幾何異構體、或該等所涵蓋之立體異構體或幾何異構體之混合物。
當藉由名稱或結構描繪幾何異構體時，應理解，所命名或所描繪之異構體係以比另一種異構體更大之程度存在，即該所命名或所描繪之幾何異構體之幾何異構體純度係大於以重量計之50%，諸如至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純度。幾何異構體純度係藉由將混合物中之所命名或所描繪幾何異構體的重量除以混合物中所有幾何異構體之總重量來確定。
外消旋混合物意指50%為一種對映異構體，且50%為對應之對映異構體。當命名或描繪具有一個對掌性中心之化合物而未指示該對掌性中心之立體化學時，應理解，該名稱或結構涵蓋該化合物之兩種可能對映異構形式(例如，兩種對映異構體純、對映異構體富集或外消旋)。當命名或描繪具有兩個或更多個對掌性中心之化合物而未指示對掌性中心之立體化學時，應理解，該名稱或結構涵蓋該化合物之所有可能非對映異構形式(例如，非對映異構體純、非對映異構體富集及一或多種非對映異構體之等莫耳混合物(例如，外消旋混合物))。
可藉由熟知方法將對映異構體及非對映異構體混合物解析成其組分對映異構體或立體異構體，該等熟知方法諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法、將化合物結晶成對掌性鹽錯合物、或使化合物在對掌性溶劑中結晶。亦可藉由熟知之不對稱合成方法自非對映異構體純或對映異構體純之中間體、試劑及催化劑獲得對映異構體及非對映異構體。
當化合物係由指示單一對映異構體之名稱或結構指定時，除非另有說明，否則該化合物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純(亦稱為「對映異構體純」)。光學純度為所命名或所描繪對映異構體在混合物中之重量除以兩種對映異構體在混合物中之總重量。
當藉由結構命名或描繪所揭示化合物之立體化學，且該所命名或所描繪結構涵蓋一種以上立體異構體(例如，如呈非對映異構體對)時，應理解，所涵蓋立體異構體中的一種或所涵蓋立體異構體之任何混合物包括在內。應進一步理解，所命名或所描繪立體異構體之立體異構體純度為以重量計之至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。在此情況下，立體異構體純度係藉由將由該名稱或結構所涵蓋之立體異構體在混合物中之總重量除以所有立體異構體在混合物中之總重量來確定。
醫藥組合物 本文所揭示之化合物為RAD51抑制劑。本發明醫藥組合物包含一或多種RAD51抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
「醫藥上可接受之載劑」及「醫藥上可接受之稀釋劑」係指有助於活性劑調配及/或投與至個體及/或由個體吸收，且可包含於本發明組合物中而不會導致顯著之對該個體的不良毒理作用。醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽水溶液、乳酸化林格氏液(lactated Ringer's)、正常蔗糖、正常葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(例如林格氏溶液(Ringer's solution))、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶及顏料等。此等製劑可係經滅菌，且若需要，可與輔助劑混合，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳香物質等，其等不會與本文所提供之化合物發生有害反應或干擾其活性。一般技術者將認識到，其他醫藥賦形劑係適用於與所揭示化合物一起使用。
本教示醫藥組合物視情況包含一或多種其醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包含其他賦形劑，諸如調味劑；甜味劑；及防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯。合適賦形劑之更完整列表可見於醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients) (第5版，Pharmaceutical Press (2005))。熟習此項技術者將知曉如何製備適用於各種投與途徑之調配物。用於選擇及製備合適調配物之習知方法及成分係描述於(例如) Remington's Pharmaceutical Sciences (2003-第20版)及1999年出版之The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑係在與醫藥組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上為「可接受的」。
治療方法 本發明提供治療患有可藉由抑制RAD51而改善之疾病之個體的方法，其藉由向該個體投與有效量之一或多種所揭示化合物或其醫藥上可接受之鹽或對應醫藥組合物。可藉由抑制RAD51而改善之疾病包括癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏或神經退化性疾病。
在一態樣中，本文描述治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏或神經退化性疾病之方法，該方法包括向對治療癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏或神經退化性疾病有需要之個體投與治療有效劑量之如本文所述的組合物，例如，包含本發明化合物之組合物。
在一些實施例中，該個體可為經測定為相對於參考水平在一或多種細胞類型中具有增加之DNA損傷水平的個體。如本文所用，「DNA損傷」係指細胞中存在之DNA斷裂、缺口及突變。在一些實施例中，DNA損傷可包括單股斷裂(例如「缺口」)、雙股斷裂(DSB)及突變中之一或多種。在一些實施例中，DNA損傷可為一或多種DSB。如本文所用，「突變」係指與參考野生型細胞相比，細胞遺傳物質之變化或差異，例如缺失、插入、SNP、基因重排及/或外源基因或序列之引入。
在一些實施例中，若個體經測定為具有增加之DNA損傷過程或DNA編輯酶水平及/或活性，則可確定該個體具有增加之DNA損傷水平。如本文所用，「DNA損傷過程」係指細胞中引起一或多種類型DNA損傷發生之任何活動或過程。
在一些實施例中，增加之DNA損傷水平可為增加之突變水平，例如藉由測定細胞之全部或部分基因組中的整體突變狀態。整體突變狀態比參考細胞中之整體突變狀態高至少2%，例如高2%或更多、高3%或更多、高5%或更多、高10%或更多或高20%或更多可指示增加、升高及/或顯著之DNA編輯酶活性水平。在一些實施例中，可測定超突變之水平。在一些實施例中，可使用FISH、全基因組定序、高通量定序、外顯子組定序、雜交及/或PCR來測定全基因組或其部分中之整體突變狀態。在一些實施例中，DNA編輯酶之活性可藉由測定特定靶基因中之超突變水平進行量測，該等特定靶基因包括但不限於IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl及/或PAX5。在某些實施例中，DNA編輯酶為AID。在一些實施例中，包括IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl及/或PAX5之特定靶基因中之突變水平比參考細胞中之IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl及/或PAX5中之突變水平高至少2%，例如高2%或更多、高3%或更多、高5%或更多、高10%或更多或高20%或更多可指示增加、升高及/或顯著之AID活性水平。
在一些實施例中，增加之DNA損傷水平可為增加之雙股斷裂(DSB)水平。作為非限制性實例，可藉由核型分析、藉由γ-H2c變異區形成及/或藉由使用FISH分析來檢測DNA雙股斷裂(例如，DNA斷裂檢測魚(DBD-FISH))來測定DSB之水平(Volpi及Bridger，BioTechniques，第45卷，第4期，2008年10月，第385至409頁)。
在一些實施例中，增加之DNA損傷水平可為增加之單股斷裂水平。作為非限制性實例，可藉由COMET檢定、FISH、或使用單股斷裂特異性探針測定DNA中之單股斷裂水平。單股及雙股DNA斷裂兩者之檢測係此項技術中已知，且在(例如) Kumari等人EXCLI Journal 2009 7:44-62及Motalleb等人Research Journal of Applied Sciences, Engineering and Technology. 2012 4: 1888-1894中進一步描述；其等各係以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，增加之DNA損傷過程的活性水平可包括增加之DNA編輯酶水平及/或活性。在一些實施例中，本文所述技術涉及用本發明化合物處理具有活性DNA編輯酶之細胞。在一些實施例中，本文所述技術涉及用本發明化合物處理具有增加之DNA編輯酶水平及/或活性的細胞。如本文所用，「DNA編輯酶」係指通常催化DNA片段之突變、交換或切除的酶，特定言之可產生點突變、DNA單股斷裂、DNA雙股斷裂或蛋白質-DNA加合物或促進其等產生之酶。如本文所提及之DNA編輯酶在其作用中不一定具有位點特異性。同樣，其不一定具有細胞特異性。在一些實施例中，該細胞為表現可檢測量之此類酶的B細胞。
DNA編輯酶之非限制性實例包括但不限於重組活化基因1 (RAG1；NCBI基因ID：5896)、重組活化基因2 (RAG2；NCBI基因ID：5897)、孢子形成特異性蛋白11 (SPOl 1；NCBI基因ID：23626)、APOBEC家族成員1型拓撲異構酶；2型拓撲異構酶；及/或AID。在一些實施例中，DNA編輯酶可為AID。
在一些實施例中，DNA編輯酶可為APOBEC (載脂蛋白B mRNA編輯酶，催化多肽樣)家族之成員。如本文所用，「APOBEC家族」係指具有N-末端鋅依賴性胞苷脫胺酶催化結構域及C-末端假催化結構域之胞苷脫胺酶家族。APOBEC家族成員之非限制性實例包括AID、APOBEC 1 (例如，NCBI基因ID：339)、APOBEC2 (例如，NCBI基因ID：10930)、APOBEC3A (例如，NCBI基因ID：200315)、APOBEC3C (例如，NCBI基因ID：27350)、APOBEC3E (例如，NCBI基因ID：140564)、APOBEC3F (例如，NCBI Gene ID:200316)、APOBEC3G (例如，NCBI基因ID：60489)、APOBEC3H (例如，NCBI基因ID：164668)及APOBEC4 (例如，NCBI基因ID：403314)。
在一些實施例中，DNA編輯酶可為1型拓撲異構酶。在一些實施例中，DNA編輯酶可為2型拓撲異構酶。拓撲異構酶在DNA中產生斷裂以幫助開卷或放鬆鏈。II型拓撲異構酶水解ATP以產生DSB切口，而I型拓撲異構酶產生單股斷裂。II型拓撲異構酶之非限制性實例可包括拓撲異構酶II (例如，NCBI基因ID：7153及7155)。I型拓撲異構酶之非限制性實例可包括拓撲異構酶I (例如，NCBI基因ID：7150)。
本文所述技術之實施例係基於本文所述化合物可抑制DNA修復機制(例如，同源修復)之發現。作為載脂蛋白B mRNA編輯酶，催化多肽樣(APOBEC)之成員，活化誘導之胞苷脫胺酶(AID或AICDA，亦稱為ARP2、CDA2或HIGM2)將在同源重組能力降低之細胞(例如DNA雙股斷裂修復能力降低之細胞)中引起廣泛的基因組斷裂及細胞死亡。因此，本文提供一種引起細胞死亡之方法，其包括檢測細胞中之DNA編輯酶(例如AID)表現的增加並此後使該細胞與本發明化合物接觸；藉此導致細胞死亡。因此，本文提供一種引起細胞死亡之方法，其包括增加細胞中之DNA編輯酶(例如AID)表現並此後使該細胞與本發明化合物接觸；藉此導致細胞死亡。因此，本文提供一種引起細胞死亡之方法，其包括向細胞投與治療有效量之DNA編輯酶(例如AID)並此後使該細胞與本發明化合物接觸；藉此導致細胞死亡。
由AICDA基因(NCBI基因ID：57379)編碼之AID係正常B細胞功能所必需，且係在中心母細胞B細胞中最突出地表現。該蛋白質參與體細胞超突變、基因轉換及免疫球蛋白基因之類別轉換重組。AID通常幾乎僅在抗原活化之發生中心B細胞中表現，其中其啟動免疫球蛋白同型類別轉換(Manis等人，2002, Trends Immunol, 23, 31-39；Chaudhuri及Alt，Nat Rev Immunol, 2004, 4, 541-552；Longerich等人，Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-174；Chaudhuri等人，Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。AID係活化B細胞中之體細胞超突變及免疫球蛋白類別轉換所必需的。AID表現係由CD40配位體、B細胞受體、IL4R或類鐸受體刺激進行調節(Crouch等人，J Exp Med 2007 204: 1145-1156；Muramatsu等人，J Biol Chem 1999 274: 18470-6)。AID在活化後瞬時上調，在免疫球蛋白基因內以序列非特異性方式誘導點突變或DNA雙股斷裂，並隨後下調(Longerich等人，Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-176；Chaudhuri等人，Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。總而言之，AID在任何給定時間僅在一小部分正常細胞(抗原活化之B細胞)中具有活性。由AID控制之基因組重排及突變導致功能性適應性免疫所需之抗原識別多樣性、受體編輯及淋巴效應子功能的發展(Mills等人，Immunol Rev 2003 194:77-95)。最近已報告，AID具有脫靶點突變活性(Liu, M.等人，Nature 2008, 451, 841-845；Liu及Schatz，Trends Immunol. 2009, 30, 173-181；Perez-Duran等人，Carcinogenesis. 2007, 28(12):2427-33)。Robbiani等人已報告AID在B細胞中之脫靶活性，特別是c-myc/IgH易位(Robbiani等人，Mol Cell 2009, 36(4):631-41)。AID表現加速Bcl6轉殖基因小鼠中腫瘤發展之速率(Pasqualucci等人，2008, Nat. Genet. 40, 108-112)。然而，失調的AID不一定在B細胞中獨自引起惡性腫瘤或易位相關的癌症 (Muto等人，2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 2752-2757；Okazaki等人，2003, J. Exp. Med. 197, 1173-1181；Shen等人，2008, Mol. Immunol. 45, 1883-1892)。此外，儘管其在c-myc/IgH易位中具有專性作用，但AID不為IL-6轉殖基因小鼠或經朴日斯烷(pristane)處理之小鼠中之漿細胞增生或漿細胞瘤之發展各自所必需(Kovalchuk等人，2007, J. Exp. Med. 204, 2989-3001；Ramiro等人，2004, J. Exp. Med. 200, 1103-1110)。然而，大多數人類B細胞淋巴瘤相關易位不涉及c-myc，且許多不涉及Ig基因(Kuppers，2005, Oncogene 20, 5580-5594)。
已報告AID在慢性淋巴球性白血病(CLL)中過度表現(Hancer等人，Leuk Lymphoma. 2011年1月; 52(l):79-84；Heintel等人，Leukemia. 2004年4月; 18(4):756-62)。此外，已顯示AID表現係與骨髓性白血病中之急性轉化期B譜系白血病及治療抗性相關，且係與慢性B淋巴球性白血病中之一般不良預後相關聯(Mao等人，Br J Dermatol 2001, 145: 117-122；Chaudhuri等人，Nature 2004, 430:992-8)。已報告AID在來自多種癌症之腫瘤細胞中進一步表現，該等癌症包括但不限於肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、腸癌、肝癌及膽管癌(Greeve等人，Blood 2003, 1010, 3574-3580；Feldhahn等人，J Exp Med 2007, 204, 1157-1166；Kotani等人，PNAS USA 2007, 104, 1616-1620；Engels等人，2008, Appl Immunohistochem Mol Morphol 16, 521-529；Klemm等人，2009, Cancer Cell 6, 232-245；Palacios等人，2010, Blood 115(22), 4488-4496；Leuenberger等人，2009, Mod Pathol 32, 177-186；Gruber等人，2010, Cancer Res 70, 7411-7420)；發炎性癌症(Marusawa 2008, Int J Biochem Cell Biol.40, 399-402)；濾泡性淋巴瘤(Hardianti等人，2004, Leukemia 18, 826-831；Shikata等人，2012, Cancer Sci. 103(3):415-21)；甲狀腺癌(Qiu等人2012, Mod Pathol 25(l),36-45)；乳癌(Borchert等人2011, BMC Cancer 11:347)；Marusawa等人，2011, Adv Immunol 111 : 109-41；Zhang等人2012, Hum Pathol 43(3):423-34；Komori等人，2008, Hepatology 47(3):888-896；Hockley 2010, Leukemia 24(5): 1084-6；成人T細胞白血病(Nakamura等人，2011, Br J Dermatol. 165(2):437-9)。前述段落中之所有參考文獻均係以全文引用之方式併入本文中。
已報告AID水平在關節炎(Xu等人Scand. J. Immunol. 2009, 296, 2033-6)及MRL/Fas (lpr/lpr)小鼠狼瘡模型中升高(White等人2011, Autoimmunity 44(8), 585-98)。前述段落中之所有參考文獻均係以全文引用之方式併入本文中。
當DSB修復受到抑制時，AID產生之DSB之程度係遠高於先前所懷疑之程度，且基因組損傷之程度非常嚴重以至於導致細胞死亡。因此，在本文所述技術之一實施例中，提供一種治療方法，其包括：(a)選擇具有表現升高之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平之細胞的個體；(b)向該個體投與治療有效量之雙股斷裂修復的抑制劑(例如本發明化合物)；其中升高之AID水平為高於來自健康個體之相同類型細胞中之AID水平的AID水平。在一些實施例中，表現升高之AID水平的細胞為B細胞。在一些實施例中，表現升高之AID水平的B細胞為癌性B細胞或與自體免疫疾病相關聯之B細胞。在一些實施例中，該個體可為人類個體。
本文所提供之方法係藉由抑制DNA雙股斷裂修復來治療癌症及/或自體免疫病症。此抑制證明對表現AID之細胞係致命的，因為AID產生廣泛之基因組斷裂，而用雙股斷裂修復抑制劑進行治療阻止由細胞自身產生之此等病灶的修復。此導致該個體中之細胞死亡，其特異性針對表現AID之細胞，例如癌性B細胞及/或自體免疫細胞。因此，如本文所述，在一實施例中，提供一種治療範例，其選擇性地誘導某些患病細胞之自我破壞，同時減少健康組織中之非預期副作用。
在一些實施例中，增加之DNA編輯酶水平及/或活性可為增加之DNA編輯酶mRNA水平。可使用(例如)生物化學及分子生物學技術，諸如北方墨點法或其他雜交檢定、核酸酶保護檢定、逆轉錄(定量RT-PCR)技術、RNA-Seq、高通量定序及其類似者來評估mRNA水平。此類檢定為熟習此項技術者所熟知。在一實施例中，使用核「繼續運轉(run-on)」(或「運轉關閉(run-off)」)轉錄檢定(參見例如Methods in Molecular Biology，第49卷，1995年9月27日，頁數範圍：229-238)。亦可使用陣列；前人已在例如EP0834575、EP0834576、W096/31622、美國專利第5,837,832號或WO98/30883中描述陣列及使用此類陣列分析mRNA之方法。WO97/10365提供使用高密度寡核苷酸陣列監測多種基因之表現水平的方法。
在一些實施例中，若個體已曝露至已知會引起此類DNA損傷之試劑，則可確定該個體相對於參考水平在一或多種細胞類型中具有增加之DNA損傷水平。此類試劑之非限制性實例可包括DNA整合病毒(例如腺相關病毒、逆轉錄病毒、人類嗜T細胞病毒、HIV-1、腫瘤病毒、肝炎病毒、B型肝炎病毒)之病毒感染；DNA損傷性化學品(例如乙醛、多環芳族烴、苯、亞硝胺、菸草煙霧、黃曲霉毒素(aflatoxin)等)；DNA損傷化學治療劑(例如博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素、氮芥類(例如氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環磷醯胺及白消安(busulfan))、亞硝基脲類(例如，N-亞硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)及司莫司汀(semustine) (MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)及鏈尿黴素(streptozotocin))、四嗪類(例如，達卡巴嗪(dacarbazine)、米托唑胺(mitozolomide)及替莫唑胺(temozolomide))、氮丙啶類(例如，塞替派(thiotepa)、絲裂黴素(mytomycin)及地吖醌(diaziquone)(AZQ))、順鉑類(例如順鉑、卡鉑及奧沙利鉑)、丙卡巴肼(procarbazine)及六甲基三聚氰胺)；及電離或紫外線輻射。曝露至此類藥劑可係事故、感染及/或環境曝露之結果或此類藥劑之治療性投與的結果。
在一些實施例中，增加之DNA損傷水平可在受癌症、自體免疫疾病及/或神經退化性疾病影響之細胞類型中發生。在一些實施例中，該個體係經確定為在選自由以下組成之群的細胞中具有增加之DNA損傷水平：癌細胞；免疫系統細胞；或神經系統細胞。
在一些實施例中，DNA編輯酶可為AID。在一些實施例中，AID水平可為血液細胞中之AID水平。在一些實施例中，AID水平可為B細胞中之AID水平。
在一些實施例中，增加之AID水平可為可檢測之AID水平，例如，如下文所述。
在一些實施例中，該個體可為人類個體。
本文所提供之方法係藉由抑制DNA雙股斷裂修復來治療癌症及/或自體免疫病症。此抑制證明對表現AID之細胞係致命的，因為AID產生廣泛之基因組斷裂，而用雙股斷裂修復抑制劑進行治療阻止由細胞自身產生之此等病灶的修復。此導致個體中之細胞死亡，其特異性針對表現AID之細胞，例如癌性B細胞及/或自體免疫細胞。因此，如本文所述，在一實施例中，提供一種治療範例，其選擇性地誘導某些患病細胞之自我破壞，同時減少健康組織中之非預期副作用。
WO2016/094897中揭示在DNA損傷水平升高或DNA編輯酶水平增加之患者中使癌症缺損之方法，其以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，待治療之癌症為具有高DNA編輯酶表現之類型。在某些實施例中，待治療之癌症為B細胞腫瘤。
另一實施例為治療癌症之方法，其藉由向個體投與有效量之一或多種所揭示化合物或其醫藥上可接受之鹽或對應醫藥組合物。在一態樣中，癌症係選自由淋巴瘤、白血病及漿細胞腫瘤組成之群。在另一態樣中，癌症係選自由癌及肉瘤組成之群。
在某些實施例中，待治療之癌症為淋巴瘤。可藉由所揭示之方法進行治療的淋巴瘤包括非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)；伯基特氏(Burkitt)淋巴瘤；小淋巴球性淋巴瘤；淋巴漿細胞性淋巴瘤；MALT淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；瀰漫性大B細胞淋巴瘤；及T細胞淋巴瘤。
淋巴瘤係免疫系統之淋巴細胞(例如B細胞、T細胞或自然殺手(NK)細胞)中的惡性疾病。淋巴瘤通常起源於淋巴結並呈實體腫瘤形式存在。其等可轉移至其他器官，諸如大腦、骨骼或皮膚。結節外(Extranodal)部位通常位於腹部。淋巴瘤係與淋巴白血病密切相關，且在某些情況下，特定形式之癌症可同時歸類為淋巴瘤及白血病。
可藉由所揭示之方法進行治療的白血病包括急性淋巴母細胞白血病(ALL)；伯基特氏白血病；B細胞白血病；B細胞急性淋巴母細胞白血病；慢性淋巴球性白血病(CLL)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)；及T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)。
在某些實施例中，待治療之癌症為B細胞腫瘤、B細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、伯基特氏白血病、急性骨髓性白血病及/或T-ALL。當外來抗原被中和時，B細胞之成熟最通常停止或實質上減少。然而，特定B細胞之增殖偶爾將繼續不減；此類增殖可導致稱為「B細胞淋巴瘤」或「B細胞白血病」之癌症。在某些實施例中，待治療之癌症為慢性淋巴球性白血病(CLL)或慢性骨髓性白血病(CML)。
在某些實施例中，待治療之癌症為漿細胞腫瘤。漿細胞腫瘤之實例包括多發性骨髓瘤；漿細胞骨髓瘤；漿細胞白血病及漿細胞瘤。
可藉由所揭示之方法進行治療的癌包括結腸癌；肝癌；胃癌；腸癌；食道癌；乳癌；卵巢癌；頭頸癌；肺癌；及甲狀腺癌。
可藉由所揭示之方法進行治療的肉瘤包括軟組織肉瘤及骨肉瘤。
任何以高DNA損傷及/或DNA編輯酶表現水平為特徵之癌症可用本文所述之化合物(例如本發明化合物)進行治療。例如，肉瘤、上皮細胞癌、結腸癌、胃癌、腸癌、肝癌、肝細胞癌、乳癌、甲狀腺癌、食道癌、肺癌、腦癌、頭頸癌、黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、血管瘤、橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤及膽管癌可藉由高DNA編輯酶表現(例如AID)水平為特徵。在某些實施例中，待治療之癌症為結腸癌、肝癌、胃癌、腸癌、乳癌、肺癌、甲狀腺癌及/或膽管癌。
可藉由所揭示之方法進行治療的具體癌症包括膀胱、血液、骨、骨髓、腦、乳房、結腸、食道、胃腸、牙齦、頭、腎、肝、肺、鼻咽、頸、卵巢、前列腺、皮膚、胃、睾丸、舌頭或子宮之癌症。此外，該癌症可具體地為以下組織學類型，但不限於此等：惡性腫瘤；癌；未分化癌；巨細胞及梭形細胞癌；肉瘤；小細胞癌；乳頭狀癌；鱗狀細胞癌；淋巴上皮癌；基底細胞癌；毛母質(pilomatrix)癌；移行細胞癌；乳頭狀移行細胞癌；腺癌；胃泌素瘤，惡性；膽管癌；肝細胞癌；合併肝細胞癌及膽管癌；小梁腺癌；腺樣囊性癌；腺瘤性息肉中之腺癌；腺癌，家族性結腸息肉；實體癌；惡性類癌瘤；支氣管肺泡腺癌；乳頭狀腺癌；嫌色細胞癌；嗜酸性球癌；嗜酸性腺癌；嗜鹼性球癌；透明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾泡性腺癌；乳頭狀及濾泡狀腺癌；非包膜性硬化癌；腎上腺皮質癌；子宮內膜樣癌；皮膚附屬癌；大汗腺癌；皮脂腺癌；琥珀酸腺癌；黏液表皮樣癌；囊腺癌；乳頭狀囊腺癌；乳頭狀漿液性囊腺癌；黏液性囊腺癌；黏液腺癌；印戒細胞癌；浸潤性導管癌；髓樣癌；小葉癌；炎性癌；乳腺佩吉特病(paget's disease)；腺泡細胞癌；腺鱗癌；腺癌伴鱗狀化生；惡性胸腺瘤；惡性卵巢間質瘤；惡性肉瘤；惡性顆粒細胞瘤；惡性男性母細胞瘤(androblastoma)；史托利(sertoli)細胞癌；惡性雷迪格(leydig)細胞瘤；惡性脂質細胞瘤；惡性副神經節瘤；惡性乳腺外副神經節瘤；嗜鉻細胞瘤；血管球肉瘤；惡性黑色素瘤；無黑色素性黑色素瘤；淺表擴散性黑色素瘤；巨大色素痣中之惡性黑色素瘤；上皮樣細胞黑色素瘤；惡性藍色痣；肉瘤；纖維肉瘤；惡性纖維組織細胞瘤；黏液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤；肺泡橫紋肌肉瘤；間質肉瘤；惡性混合瘤；穆勒(mullerian)混合瘤；腎母細胞瘤；肝母細胞瘤；癌肉瘤；惡性間質瘤；惡性布倫納(brenner)腫瘤；惡性葉狀腫瘤；滑膜肉瘤；惡性間皮瘤；無性細胞瘤；胚胎癌；惡性畸胎瘤；惡性卵巢甲狀腺腫(struma ovarii)；絨毛膜癌；惡性中腎瘤；血管肉瘤；惡性血管內皮瘤；卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)；惡性血管外皮細胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；近皮質骨肉瘤；軟骨肉瘤；惡性軟骨母細胞瘤；間充質軟骨肉瘤；骨之巨細胞瘤；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；牙源性腫瘤，惡性；成釉細胞牙肉瘤(ameloblastic odontosarcoma)；成釉細胞瘤，惡性；成釉細胞纖維肉瘤；惡性松果體瘤；脊索瘤；惡性膠質瘤；室管膜瘤；星形細胞瘤；原生質星形細胞瘤；原纖維星形細胞瘤；星形母細胞瘤；膠質母細胞瘤；少突膠質細胞瘤；少突神經母細胞瘤；原始神經外胚層；小腦肉瘤；神經節神經母細胞瘤；神經母細胞瘤；視網膜母細胞瘤；嗅神經源性腫瘤；腦膜瘤，惡性；神經纖維肉瘤；惡性神經鞘瘤；惡性顆粒細胞瘤；惡性淋巴瘤；霍奇金氏病；霍奇金氏；副肉芽腫(paragranuloma)；小淋巴球性惡性淋巴瘤；大細胞瀰漫性惡性淋巴瘤；濾泡性惡性淋巴瘤；蕈狀肉芽腫；其他指定非霍奇金氏淋巴瘤；惡性組織細胞病；多發性骨髓瘤；肥大細胞肉瘤；免疫增殖性小腸疾病；白血病；淋巴樣白血病；漿細胞白血病；紅白血病；淋巴肉瘤細胞白血病；髓樣白血病；嗜鹼性球白血病；嗜酸性球白血病；單核細胞白血病；肥大細胞白血病；巨核細胞白血病；骨髓肉瘤；及毛細胞白血病。
在所揭示方法之另一實施例中，該癌症之特徵在於mutS 同源物(例如，MSH2、MSH3及MSH6)、mutL 同源物(例如MLH1)或錯配修復核酸內切酶PMS2中之突變。突變為遺傳密碼中之變化。其等包括點突變及讀框移位突變。在點突變中，一個核苷酸被換出另一個核苷酸。因此，該突變發生在DNA鏈內之單個點或位置。讀框移位突變係歸因於核苷酸之插入或缺失。此導致整個DNA鏈在尺寸方面伸長或收縮。因此，讀框移位突變可改變在缺失或插入後所發生之所有密碼子。本文所提及之突變包括(但不限於)插入、缺失、重複、倒位或其他公認之點突變。現已發現RAD51抑制劑在治療具有MSH (例如MSH6 )、MLH或PMS2突變之癌症中特別有效。
MutS同源物2 (MSH2 )為一種蛋白質，其在人類中係由位於2號染色體上之MSH2 基因編碼。MSH2 為腫瘤抑制基因，且更具體言之為編碼DNA錯配修復(MMR)蛋白之看護基因MSH2 ，其與MSH6 形成異二聚體以製成人類MutSα錯配修復複合體。其亦與MSH3 二聚化以形成MutSβ DNA修復複合體。MSH2 參與許多不同形式的DNA修復，包括轉錄偶聯修復、同源重組及鹼基切除修復。MSH2 中之突變的實例包括(但不限於) 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MutS同源物3 (MSH3 )為參與錯配修復(MMR)系統之細菌錯配修復蛋白MutS的人類同源物。MSH3通常與MSH2形成異二聚體MutSβ，以在DNA合成期間校正微衛星中之長插入/缺失環及鹼基錯配。在大約15%的結腸直腸癌中發現針對MMR之能力缺陷，且在近50%的MMR缺陷型結腸直腸癌中發現MSH3基因中之體細胞突變。MSH3 中之突變的實例包括(但不限於) g.79970809del。
MSH6 編碼MutS同源物6 (MSH6)，其為參與DNA錯配修復(MMR)之突變基因S (MutS)蛋白家族的成員。MSH6蛋白在人類及酵母中均與MutS同源物2 (MSH2)形成異二聚體。人類MSH2/6識別單個鹼基-鹼基錯配及短插入/缺失環。在識別出錯配後，MSH2/6複合體結合ADP並將其交換成ATP，導致在鹼基對溶解、鹼基切除及修復之前複合體的構象改變。
MSH6 突變包括讀框移位及/或無義突變，且可導致非功能性MSH6 及蛋白質表現之喪失。實例包括MSH6胺基酸殘基290處之讀框移位突變及復合錯義T1189I。
藉由常規診斷方法可在癌症中檢測到失活MSH6 突變。此等方法包括(但不限於)藉由活組織檢查及血液檢查及藉由獲得淋巴或其他體液來獲得癌細胞及其他診斷指標，諸如外周血液單核細胞(PBMC)、PBMC亞群、循環母細胞(CD34+細胞)、循環腫瘤細胞及循環外泌體癌(exosomescancer)細胞。隨後藉由此項技術已知之方法從癌細胞或其他診斷指標確定癌症是否顯示失活MSH6 突變，例如，直接DNA定序及多重連接依賴性探針擴增、RNA定序(RNA-Seq)、微陣列、定量PCR或NanoStringTM 基因表現組，或藉由免疫組織化學、流式細胞儀、免疫細胞化學或西方墨點法確定MSH6蛋白。在Houlleberghs H、Goverde A、Lusseveld J、Dekker M、Bruno MJ等人，(2017) Suspected Lynch syndrome associated MSH6 variants: A functional assay to determine their pathogenicity. PLOS Genetics 13(5): e1006765. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765中揭示用於鑑定失活MSH6 突變之方法。
MSH6 中之突變的實例包括(但不限於) g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48033337_48033342del、g.48033420_48033422del、g.(?_48010221)_(48034092)del、g.(?_48010221)_(48018263_48023032)del、g.47998510_48020183del、g.48007276_48020272del、g.48026207del、g.48026223del、g.48026223del、g.48026257_48026261del、g.48026261_48026265del、g.48026312_48026313del、g.48026398del、g.48026543_48026544dup、g.48026693dup、g.48026702del、g.48026712del、g.48026718dup、g.48026736_48026737delinsAG、g.48026736_48026737delinsG、g.48026750_48026751del、g.48026754_48026757del、g.48026756_48026759del、g.48026759_48026760del、g.48026906del、g.48026928_48026931del、g.48026941dup、g.48026991del、g.48027023_48027024del、g.48027079del、g.48027079_48027082dup、g.48027167_48027168del、g.48027172_48027173dup、g.48027178_48027185del、g.48027184_48027185del、g.48027272_48027275del、g.48027470_48027471del、g.48027501_48027502del、g.48027501_48027502delTG、g.48027657dup、g.48027691_48027694del、g.48027733_48027736dup、g.48027794_48027796delinsC、g.48027841_48027842del、g.48027887del、g.48027890dup、g.48027973_48027980del、g.48028067del、g.48028098del、g.48028106del、g.48028175_48028176del、g.48028241_48028242del、g.48028241_48028242delTT、g.48028272_48028284dup、g.48028277_48028278del、g.48030558_48030559del、g.48030126_48032394del、g.48030568del、g.48030581_48030584del、g.48030584_48030585dup、g.48030607del、g.48030645_48030646insT、g.48030647del、g.48030647dup、g.48030649dup、g.48030654_48030660del、g.48030659dup、g.48030697_48030698del、g.48030698del、g.48030706del、g.48030710dup、g.48030727_48030728insC、g.48030765_48030829del、c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428、c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428、g.48032121_48032122del、g.48032123_48032124del、g.48032124dup、g.48032126_48032129del、g.48032129_48032130insA、g.48032129_48032132dup、g.(48032167_48032756)_(48034092_?)del、g.48032809_48032812del、g.48032835dup、g.48032846_48032849del、g.48033374_48033402dup、g.48033395_48033398del、g.48033421_48033433del、g.48033425_48033428dup、g.48033453_48033454insA、g.48033494_48033523del、g.48033495_48033496del、g.48033593dup、g.48033610_48033613dup、g.48033629_48033635del、g.48033636_48033639dup、g.48033676_48033682del、g.48033707dup、g.48033709_48033716dup、g.48033721_48033724dup、g.48033727_48033730dup、g.48033728_48033746dup、g.(48033742_48033743)_(48033742_48033743)ins(32)、g.48033746dup、g.48033748_48033751del、g.48033758_48033768del、g.48033773_48033774insATCA、g.48033773_48033776dup、g.48033785_48033789dup、g.48033887_48033910inv、g.(48018263_48023032)_(48032167_48032756)del、g.(48018263_48023032)_(48023203_48025749)del、g.48023097_48023098del、g.48025773dup、g.48025832del、g.48025860_48025861insT、g.48025884_48025885del、g.48025967dup。
MutL同源物1，結腸癌，非息肉病性2型(大腸桿菌)為一種蛋白質，其在人類中係由位於3號染色體上之MLH1基因編碼。其為一種通常與遺傳性非息肉病性結腸直腸癌相關聯之基因。
MSH6 中之突變的實例包括(但不限於) g.37089113_37089115del、g.37089175del、g.37090379_37090393del、g.37038201_37038202del、g.37042531_37042542del、g.37053339_37053355del、g.37053354del、g.37053590_37053591insT、g.37034841_37092337del、g.(?_37034841)_(37092337_?)del、g.(?_37034841)_(37061955_37067127)del、g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(?_37034841)_(37070424_37081676)del、g.(?_37034841)_(37083823_37089009)del、g.37034841_37083822del、g.(?_37034841)_(37038201_37042445)del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.37034841_37042544del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(?_37034841)_(37045966_37048481)del、g.(?_37034841)_(37050397_37053310)del、g.(?_37034841)_(37059091_37061800)del、g.37034658_37038806del、g.36961079_37138741del、g.37061923del、g.37061927del、g.37061933del、g.37061939del、g.37061942dup、g.37035140_37035141del、g.37070417del、g.37070417_37070418insT、g.37070419dup、g.37070422_37070423insT、g.37080355_37083368del、g.(37070424_37081676)_(37092337_?)del、g.(37070424_37081676)_(37081786_37083758)del、g.(37070424_37081676)_(37083823_37089009)del、g.37038148_37038151del、g.37038149del、g.37038149dup、g.37081690_37081691del、g.37081691_37081692del、g.37081706_37081708del、g.37081710_37081711del、g.37035053_37035066del、g.37038154del、g.37038154_37038157del、g.37081738_37081739del、g.37081740del、g.37081753dup、g.37081757_37081761dup、g.37081782_37081783insAAGT、g.37081787_37081793delinsATTT、g.(37081786_37083758)_(37083823_37089009)del、g.(37081786_37083758)_(37089175_37090007)del、g.37083759del、g.37083780dup、g.37083781_37083784del、g.37083781_37083784delCTCA、g.37083808_37083809del、g.37083816del、g.37086069_37089606del、g.37084092_37089247del、g.37084590_37089786del、g.(37083823_37089009)_(37092337_?)del、g.(37083823_37089009)_(37089175_37090007)del、g.37089010_37089174del、g.(37083823_37089009)_(37090509_37091976)del、g.37089023del、g.37089026_37089027del、g.37089027del、g.37089036del、g.37089036dup、g.37038168dup、g.37089042del、g.37089047del、g.37089050_37089053del、g.37089056_37089057del、g.37089061_37089062del、g.37089078_37089096del、g.37089090dup、g.37089099dup、g.37089107_37089110dup、g.37089109_37089110del、g.37089130_37089132del、g.37089130_37089132delAAG、g.37089131delinsTTCTT、g.37089133del、g.37089133delG、g.37089144del、g.37089155del、g.37089155_37089161del、g.37089158_37089161del、g.37089162_37089166del、g.37089171del、g.(37089175_37090007)_(37090101_37090394)del、g.37035056_37035072del、g.37090013del、g.37090015dup、g.37038183_37038184del、g.37090024_37090037dup、g.37090025_37090053dup、g.37090027dup、g.37038184dup、g.37090031_37090032insT、g.37090041del、g.37090057del、g.37090064_37090067del、g.37038188del、g.37090082del、g.37090086_37090087del、g.37090087_37090088del、g.37090097_37090101delinsC、g.37090099del、g.37038191dup、g.(37090101_37090394)_(37092337_?)del、g.37035057_37035073del、g.37090405dup、g.37090411_37090415del、g.37090414del、g.37038194del、g.37038198del、g.37090472_37090478del、g.37039445_37059613dup、g.37039760_37052440del、g.37090481_37090482del、g.37090483_37090484del、g.37090483_37092045del、g.37040732_37043185delinsACATAGTA、g.37042445_37042446del、g.(37038201_37042445)_(37042545_37045891)del、g.(37038201_37042445)_(37048555_37050304)del、g.(37038201_37042445)_(37050397_37053310)del、g.(37038201_37042445)_(37053591_37055922)del、g.37090497_37090498del、g.37090497_37090498delTC、g.37090504_37090507del、g.(37090509_37091976)_(37092337_?)del、g.(37090509_37091976)_(37092337_?)dup、g.37091977_37091978del、g.37091978_37091987del、g.37042448_37042451del、g.37091984_37091990del、g.37042451_37042453del、g.37092020_37092021del、g.37092022_37092068dup、g.37092027_37092028del、g.37092027_37092028dup、g.37092030dup、g.37092052_37092055del、g.37092054_37092055del、g.37092068_37092071dup、g.37092091dup、g.37092094_37092097delins(30)、g.37092096_37092106del、g.37092097del、g.37092125_37092126delAA、g.37092125_37092126del、g.37092139_37092142dup、g.37092142dup、g.37035060dup、g.37042469_37042470del、g.37042470del、g.37042482dup、g.37042485del、g.37042499del、g.37042546dup、g.37044472_37046589del、g.37045648_37049941del、g.37045095_37054651del、g.37045072_37046861del、g.(37042545_37045891)_(37045966_37048481)del、g.(37042545_37045891)_(37092337_?)del、g.(37042545_37045891)_(37048555_37050304)del、g.(37042545_37045891)_(37050397_37053310)del、g.37045892_37050396del、g.37035069del、g.37045926del、g.37045931del、g.37045939_37045940dup、g.37045957_37045958del、g.37045963del、g.37035075del、g.37048067_37049287del、g.(37045966_37048481)_(37048555_37050304)del、g.(37045966_37048481)_(37050397_37053310)del、g.37048483del、g.37048483_37048503delinsT、g.37048486_37048487delinsGTT、g.37048489del、g.37048490del、g.37035076_37035077insCCCA、g.37035077_37035078dup、g.37048505_37048508del、g.37048521del、g.37048529dup、g.37035082dup、g.37049873_37052281del、g.37049839_37052249del、g.37049800_37052209del、g.37049640_37050445del、g.37050305_37050396del、g.(37048555_37050304)_(37050397_37053310)del、g.37050305_37050396del、g.37050319_37050320del、g.37050339del、g.37050348del、g.37050353_37050354del、g.37050354dup、g.37050364del、g.37050375_370503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人類PMS2 相關基因係位於條帶7p12、7p13、7q11及7q22。此等同源物之外顯子1至5與人類PMS2 具有高度同一性。此基因之產物參與DNA錯配修復。該蛋白質與MLH1 形成異二聚體，且此複合體與結合錯配鹼基之MSH2 相互作用。此基因中之缺陷係與遺傳性非息肉性結腸直腸癌、塔可特氏症候群(Turcot syndrome)相關聯，且係小腦幕上原始神經外胚層腫瘤之病因。
PMS2 中之突變的實例包括(但不限於) g.(?_6012870)_(6048737_?)del、g.6012870_6048737del、g.(6027252_6029430)_(6048737_?)del、g.(6045663_6048627)_(6048737_?)del、g.6029554del、g.6029499dup、g.6029495_6029496del、g.6029462_6029463delinsTAAA、g.5992485_6028601del、g.(6018328_6022454)_(6027252_6029430)del、g.(6013174_6017218)_(6027252_6029430)del、g.6027226_6027227ins(20)、g.6027175del、g.6027090dup、g.6036705_6044207delinsCG、g.6026666dup、g.6026628del、g.6043671del、g.6026565dup、g.6026565dupT、g.6018315_6018316del、g.6018306_6018310del、g.6018306_6018310delAGTTA、g.6043633_6043634dup、g.6018256_6018259del、g.6015623_6017501del、g.6016429_6017479del、g.6017300_6017303del、g.6045579_6045674delinsATTT、g.(6043690_6045522)_(6045663_6048627)del、g.(?_6012870)_(6042268_6043320)del、g.(6035265_6036956)_(6042268_6043320)del、g.6038283_6039384del、g.6038901del、g.6038851dup、g.(6035265_6036956)_(6037055_6038738)del、g.6037019_6037024delinsCTTCACACACA、g.6036980del、g.6036958dup、g.6035323_6035324insJN866832.1、g.(6022623_6026389)_(6035265_6036956)del、g.(6031689_6035164)_(6035265_6036956)del、g.6035204_6035207del、g.6035205_6035206del、g.(?_6012870)_(6031689_6035164)del、g.(6027252_6029430)_(6031689_6035164)del、g.(6029587_6031603)_(6031689_6035164)del、g.6028725_6029882del、g.(?_6012870)_(6029587_6031603)del。
本發明提供一種治療患有林奇氏(Lynch)症候群之患者以降低發展源自林奇氏症候群之癌症的可能性或對其進行治療的方法，該方法藉由向該個體投與有效量之一或多種所揭示化合物或其醫藥上可接受之鹽或對應醫藥組合物。
林奇氏症候群係由錯配修復基因中之突變所引起的遺傳性病症，其中受影響之個體(通常在年輕時)發展結腸直腸癌、子宮內膜癌及各種其他類型之侵襲性癌症的機會高於正常，亦稱為遺傳性非息肉病性結腸癌(HNPCC)。
特異性錯配修復(MMR)基因之突變(包括但不限於MLH1、MSH2、MSH6、PMS2及EPCAM-TACSTD1缺失)係林奇氏症候群之原因。此等基因在修復為準備細胞分裂而複製DNA時所犯之錯誤起作用。基因中之缺陷不允許修復DNA錯誤，且隨著細胞分裂，錯誤堆疊及不可控之細胞生長可導致癌症。
患有林奇氏症候群之彼等患者具有高達85%之感染結腸癌的風險，以及高於平均之感染子宮內膜癌、胃癌、胰臟癌、腎/輸尿管癌、肝膽管癌、胃腸道癌、前列腺癌、卵巢癌、膽囊管癌、腦癌、小腸癌、乳癌及皮膚癌的風險。
因此，在所揭示方法之一實施例中，該方法為治療源自林奇氏症候群之癌症的方法，該等癌症係選自由結腸癌、子宮內膜癌、胃癌、胰臟癌、腎/輸尿管癌、肝膽管癌、胃腸道癌、前列腺癌、卵巢癌、膽囊管癌、腦癌、小腸癌、乳癌及皮膚癌組成之群。
在又另一實施例中，該方法為治療自體免疫疾病之方法。例示性自體免疫疾病包括紅斑狼瘡；偉-爾二氏(Wiskott-Aldrich)症候群；自體免疫性淋巴細胞增生症候群；重症肌無力；類風濕性關節炎(RA)；狼瘡性腎炎；多發性硬化；全身性紅斑狼瘡；盤狀狼瘡；亞急性皮膚紅斑狼瘡；皮膚紅斑狼瘡，包括凍瘡狀紅斑狼瘡；慢性關節炎；修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)；發炎性慢性鼻竇炎；結腸炎；乳糜瀉；發炎性腸病；巴雷特氏食道症(Barrett's esophagus)；發炎性胃炎；自體免疫性腎炎；自體免疫性血管炎；自體免疫性肝炎；自體免疫性心臟炎；自體免疫性腦炎；自體免疫性糖尿病；自體免疫性糖尿病腎炎；牛皮癬；移植物抗宿主病(GvHD)；及自體免疫介導之血液病。
在此實施例之一態樣中，該方法為治療選自由以下組成之群之免疫缺乏的方法：自體免疫性淋巴細胞增生症候群(ALPS)、1型自體免疫性多腺症候群(APS-1)、BENTA病、卡斯蛋白酶八缺乏狀態(CEDS)、慢性肉芽腫病(CGD)、常見變異性免疫缺乏(CVID)、先天性嗜中性球減少症候群、CTLA4缺乏、DOCK8缺乏、GATA2缺乏、伴有免疫缺乏之糖基化病症、超免疫球蛋白E症候群(HIES)、超免疫球蛋白M (Hyper-IgM)症候群、白血球黏附缺乏(LAD)、LRBA缺乏、PI3激酶疾病、PLCG2相關抗體缺乏及免疫失調(PLAID)、嚴重複合型免疫缺乏(SCID)、STAT3功能獲得型疾病、疣、低γ球蛋白血症、感染及無效生成性慢性粒細胞缺乏(Myelokathexis)症候群(WHIMS)、X性聯無γ球蛋白血症(XLA)、X性聯淋巴細胞增生性疾病(XLP)及XMEN病。
如本文所用，術語「免疫缺乏」係指一種病狀，其中構成免疫系統之細胞組分的一部分或一些部分具有缺陷或功能障礙，使得正常免疫機制受損。換言之，「免疫缺乏」意指一種病狀，在該病狀下：先天性免疫及/或獲得性免疫受到抑制及/或減少。在一些實施例中，免疫缺乏個體為免疫功能不全個體。免疫缺乏之非限制性實例可包括AIDS、低γ球蛋白血症、無γ球蛋白血症、粒細胞缺乏、慢性肉芽腫病、無脾、SCID、補體缺乏及/或鐮狀細胞性貧血。
在此實施例之另一態樣中，該方法為治療選自由以下組成之群之神經退化性疾病的方法：多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease) (PD)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease) (AD)、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症(DRPLA)、亨廷頓氏症(Huntington's Disease) (HD)、1型脊髓小腦性共濟失調(SCA1)、2型脊髓小腦性共濟失調(SCA2)、3型脊髓小腦性共濟失調(SCA3)、脊髓小腦性共濟失調6 (SCA6)、7型脊髓小腦性共濟失調(SCA7)、8型脊髓小腦性共濟失調(SCA8)、12型脊髓小腦性共濟失調(SCA12)、17型脊髓小腦性共濟失調(SCA17)、脊髓性肌肉共濟失調/肯尼迪病(Kennedy Disease) (SBMA)、脆性X症候群(FRAXA)、脆性XE智力遲鈍(FRAXE)及肌強直性營養不良(DM)。
「個體」為哺乳動物，較佳人類，但亦可為需要獸醫治療之動物，例如伴侶動物(例如，狗、貓及其類似動物)、農場動物(例如，牛、羊、豬、馬及其類似動物)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠及其類似動物)。
在某些實施例中，本文所揭示之方法進一步包括除投與有效量之所揭示RAD51抑制劑外，向待治療癌症之個體共同投與有效量之DNA修復抑制劑、DNA損傷反應(DDR)抑制劑、DNA損傷劑或免疫調節劑。
術語「DNA修復抑制劑」係指靶向細胞用以修復DNA中之突變或變化並將DNA恢復至其初始狀態並防止DNA修復之組分/過程的任何試劑。DNA修復抑制劑之實例包括：RPA抑制劑、APE1抑制劑、DNA連接酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、Parp抑制劑等。
術語「DNA損傷反應抑制劑」係指靶向參與檢測DNA病灶、傳訊DNA損傷之存在及/或促進DNA損傷修復之組分/過程的任何試劑。DNA損傷反應抑制劑之實例包括檢查點抑制劑、ATM及ATR抑制劑、DNA-PK抑制劑等。
術語「DNA損傷劑」係指直接或間接地使DNA損傷之任何試劑，同源重組可對該DNA損傷進行修復。DNA損傷劑係選自由以下組成之群：曝露至DNA損傷性化學品；曝露至化學治療劑；曝露至放射化學療法，及曝露至電離或紫外線輻射。DNA損傷性化學治療劑之具體實例包括烷化劑、亞硝基脲、抗代謝物、植物生物鹼、植物萃取物及放射性同位素。化學治療劑之具體實例亦包括DNA損傷藥物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)、S-1 (替加氟(Tegafur)、5-氯-2,4-二羥基吡啶及氧嗪酸(oxonic acid))、5-乙炔基尿嘧啶、阿拉伯糖基胞嘧啶(ara-C)、5-氮胞苷(5-AC)、2',2'-二氟-2'-脫氧胞苷(dFdC)、嘌呤抗代謝物(巰基嘌呤、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤)、吉西他濱鹽酸鹽(gemcitabine hydrochlorine)(Gemzar)、噴司他汀(pentostatin)、異嘌呤醇、2-氟-阿拉伯糖基-腺嘌呤(2F-ara-A)、羥基脲、硫芥(雙氯乙基硫醚)、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、塞替派、AZQ、絲裂黴素C、二脫水半乳糖醇、二溴甜醇(dibromoducitol)、烷基磺酸鹽(白消安)、亞硝基脲(BCNU、CCNU、4-甲基CCNU或ACNU)、丙卡巴肼、癸巴肼(decarbazine)、瑞貝卡黴素(rebeccamycin)、蒽環黴素諸如多柔比星(doxorubicin) (阿黴素(adriamycin)；ADR)、柔紅黴素(daunorubicin) (塞魯比星(Cerubicine))、伊達比星(idarubicin)(伊達黴素)及表柔比星(epirubicin)(Ellence)、蒽環黴素類似物諸如米托蒽醌(mitoxantrone)、放線菌素D、非插入拓撲異構酶抑制劑諸如表鬼臼毒素(依託泊苷(etoposide)或VP16、替尼泊苷(teniposide)或VM-26)、鬼臼毒素、博萊黴素(Bleo)、培坡黴素(pepleomycin)、與核酸形成加合物之化合物，包括鉑衍生物(例如順鉑(CDDP)、順鉑之反式類似物、卡鉑、異丙鉑、四鉑及奧沙利鉑)以及喜樹鹼(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan) (CPT-11)及SN-38。核酸損傷處理之具體實例包括輻射(例如紫外線(UV)、紅外線(IR)或α-、β-或γ-輻射)以及環境休克(例如體溫過高)。
「免疫調節劑」意指調節對抗原之免疫反應但不為抗原或衍生自抗原之試劑。如本文所用，「調節」係指誘導、增強、抑制、引導或重新引導免疫反應。此等試劑包括免疫刺激劑，諸如刺激(或增強)對抗原之免疫反應但不為抗原或衍生自抗原之佐劑。存在若干種不同類型之免疫調節劑，其包括(但不限於)類鐸受體(TLR)促效劑及類鐸受體(TLR)拮抗劑。此等藥劑亦包括免疫抑制劑。免疫調節劑係選自由免疫檢查點調節劑、類鐸受體(TLR)促效劑、基於細胞之療法、細胞激素及癌症疫苗組成之群。
在某些實施例中，個體係經確定為具有增加之DNA損傷過程或DNA編輯酶水平及/或活性。在此實施例之一態樣中，DNA編輯酶係選自由活化誘導之胞苷脫胺酶(AID或AICDA)、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3H、APOBEC4、1型拓撲異構酶、2型拓撲異構酶、重組活化基因1 (RAG 1)及重組活化基因2 (RAG2)組成之群。
在某些實施例中，已確定從個體獲得之血細胞具有可檢測之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平。
在某些實施例中，已確定從個體獲得之B細胞具有可檢測之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平。
在某些實施例中，該可檢測之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平係在統計學上顯著高於來自健康個體之未活化B細胞或正常非免疫細胞中表現的AID水平。
投與方法及劑型 爲了向個體提供「有效量」所投與之化合物的精確量將取決於投與方式、疾病之類型及嚴重程度及個體之特徵，諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性。熟習此項技術者將能夠根據此等及其他因素確定合適之劑量。當與其他治療劑組合投與時，例如，當與抗癌劑組合投與時，任何額外治療劑之「有效量」將取決於所用藥物之類型。合適劑量對於已批准之治療劑而言係已知的，且可由熟習此項技術者根據個體之狀況、所治療之病狀類型及藉由遵循(例如)在文獻中報告並在Physician’s Desk Reference (第57版，2003)中推薦之劑量進行使用之本發明化合物的量來調節。
術語「有效量」意指當投與至個體時產生有益或所需結果(包括臨床結果)，例如，與對照相比，抑制(inhibit/suppress)或減輕個體中待治療病症之症狀之量。例如，治療有效量可呈單位劑型給予(例如，每天0.1 mg至約50 g，或者每天1 mg至約5 g)。
如本文所用，術語「投與(administer/administering/administration)」及類似者係指可用於將組合物遞送至所需之生物作用位點的方法。此等方法包括(但不限於)關節內(在關節內)、靜脈內、肌肉內、瘤內、皮內、腹膜內、皮下、經口、局部、鞘內、吸入、經皮、經直腸等。可與本文所述之藥劑及方法一起使用之投與技術見於例如，Goodman及Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics ，當前版本；Pergamon及Remington's，Pharmaceutical Sciences (當前版本), Mack Publishing Co., Easton, Pa。
此外，所揭示RAD51抑制劑可與其他治療劑共同投與。如本文所用，術語「共同投與」、「與...組合投與」及其語法等同物意在涵蓋向單一個體投與兩種或更多種治療劑，且旨在包括其中該等藥劑係通過相同或不同之投與途徑或在相同或不同之時間進行投與之治療方案。在一些實施例中，本文所述之一或多種化合物將與其他藥劑共同投與。此等術語涵蓋向個體投與兩種或更多種藥劑，使得該等藥劑及/或其等之代謝物同時存在於該個體中。其等包括以分開組合物同時投與、以分開組合物在不同時間投與或以兩種藥劑皆存在於其中之組合物進行投與。因此，在一些實施例中，本文所述化合物及其他藥劑係呈單一組合物進行投與。在一些實施例中，將本文所述化合物及其他藥劑混合於組合物中。
考慮到病例之特定情況(例如，個體、疾病、所涉及之疾病狀態、特定治療)，主治醫師將選擇特定之投與方式及給藥方案。治療可涉及每日或每日多次或少於每日(例如每週或每月等)劑量，持續數天至數月，或甚至數年。然而，藉由觀察使用已揭示之RAD51抑制劑用於治療RAD51介導疾病之批准組合物的劑量作為指導，一般技術者將立即確認適當及/或等效劑量。
如熟習此項技術者所理解，視所選之投與途徑而定，本文所教示之化合物或對應醫藥組合物可呈多種形式投與至患者。本教示化合物可(例如)藉由經口、非經腸、頰內、舌下、鼻、直腸、貼片、泵或經皮投與進行投與，並相應地調配醫藥組合物。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投與方式。非經腸投與可藉由在選定之一段時間內連續輸注。
本發明醫藥組合物係經調配以與其預期之投與途徑相容。在一實例中，根據常規步驟將該組合物調配成適應於靜脈內、皮下、肌肉內、經口、鼻內或局部投與至人類之醫藥組合物。在較佳實施例中，調配該醫藥組合物用於靜脈內投與。
通常，對於口服治療投與而言，本教示化合物可與賦形劑合併並呈可攝取之錠劑、頰含錠、片劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、片劑與類似物形式進行使用。
通常，對於非經腸投與而言，本教示化合物之溶液通常可在水中適當地與界面活性劑(諸如羥丙基纖維素)混合來製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物(有醇或無醇)及在油中進行製備。在儲存及使用之一般條件下，此等製劑包含防腐劑以預防微生物之生長。
通常，對於可注射使用而言，用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液的本文所述化合物之無菌水溶液或分散液及無菌粉末係合適的。
實例 縮寫詞： Ac 乙醯基 ACN 乙腈 aq 水性 Bn 苄基 Boc 第三丁氧基羰基 br. 寬 d 雙重峰(僅在1 H NMR光譜內使用時) DCM 二氯甲烷 DIEA(DIPEA) 二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 eq 當量 EtOAc 乙酸乙酯 hr 小時 HBTU 六氟磷酸N,N,N',N', -四甲基-O-(1H -苯并三唑-1-基)脲鎓 HPLC 高效液相層析法 LC-MS 液相層析與質譜分析聯用 m 多重峰 MS ESI 質譜，電噴霧離子化 NBSN -溴代琥珀醯亞胺 NMR 核磁共振 prep 製備型 Py 吡啶 s 單峰 sat 飽和 SFC 超臨界流體層析法 t 三重峰 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 Tol 甲苯
Figure 107131953-A0304-0001
實例 1. 合成 (S)-(4-(2-(4-(( 苄基胺甲醯基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑 -5- 基 )-3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲酯 反應圖 1 ：
Figure 02_image150
Figure 02_image152
Figure 02_image154
Figure 02_image156
用於製備磺醯胺化合物 12 之一般方法 D 。
Figure 02_image158
將DMAP (156 mg，1.3 mmol，0.1eq. )及Ac2 O (1.96 g，19.2 mmol，1.5eq. )添加至 5- 胺基 -2-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-N- 第三丁基 - 苯磺醯胺 (5 g，12.8 mmol，1eq. )含於DCM (30 mL)之溶液。在20℃下攪拌混合物1小時，並隨後用1M HCl (50 mL)及飽和Na2 CO3 水溶液(50 mL)洗滌。通過Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 5:1至2:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 N-[4-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺 (1.5 g，3.5 mmol，27%產率)。ESI [M+H] = 433.9/431.9
用於製備磺醯胺化合物 13 之一般方法 A 。
Figure 02_image160
將K2 CO3 (448 mg，3.3 mmol，2eq. )及哌啶-4-醇(246 mg，2.4 mmol，1.5eq. )添加至 N-[4-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺 (700 mg，1.6 mmol，1eq. )含於DMF (20 mL)之溶液。在100℃下攪拌混合物12小時並隨後倒入H2 O (100 mL)中。用EtOAc (50 mL x 3)萃取水相，用鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機層，通過Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 1:2)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 乙醯胺 (550 mg，1.2 mmol，13.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.26 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.30 (ddd, J=3.5, 9.2, 13.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.67 (dtd, J=4.0, 8.7, 13.0 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] = 453.1
用於製備磺醯胺化合物 15 之一般方法 F 。
Figure 02_image162
將 N- 苄基胺基甲酸 [1-[5-[4- 乙醯胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 酯 (380 mg，649 μmol，1eq. )溶解於HCl/MeOH (4M，20 mL)中並在20℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，用飽和Na2 CO3 水溶液(20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL x 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌經合併之有機層，通過Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 10:1至1:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 N- 苄基胺基甲酸 [1-[5-[4- 胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 酯 (300 mg，552 μmol，85%產率)。ESI [M+H] = 544.2
用於製備實例 1 之一般方法 H 。
Figure 02_image164
將 N- 苄基胺基甲酸 [1-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[(4- 硝基苯氧基 ) 羰基胺基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 酯 (130 mg，184 μmol，1eq. )含於DCM (2 mL)之溶液添加至[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(42 mg，367 μmol，2eq. )及DIEA (71.11 mg，550 μmol，3eq. )含於MeCN (5 mL)之溶液並使混合物回流1小時。濃縮混合物並藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得呈淺黃色固體之 (S)-(4-(2-(4-(( 苄基胺甲醯基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑 -5- 基 )-3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲酯 (19.87 mg，28.8 μmol，15.7%產率，99.3%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.14 (m, 7H), 6.94 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.16 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.28 (br s, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 5H), 1.12 - 1.03 (m, 9H)。ESI [M+H] = 685.2
實例 2. 合成 N- 苄基胺基甲酸 [1-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[[(2R)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基羰基胺基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 酯 。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 16 進行合成。
Figure 02_image166
N- 苄基胺基甲酸 [1-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[[(2R)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基羰基胺基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 酯 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 7H), 6.94 (s, 1H), 4.80 (td, J=4.1, 8.0 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.72 (br d, J=13.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 3H), 1.72 - 1.56 (m, 5H), 1.20 - 1.03 (m, 9H)。ESI [M+H] = 685.2
實例 3. 合成 N- 異丙基胺基甲酸 [1-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 酯。 反應圖 2 ：
Figure 02_image168
Figure 02_image170
製備化合物 23 。
Figure 02_image172
一般方法A， 1- 苄基 -3-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 脲。 ESI [M+H] = 544.1
製備實例 3 。
Figure 02_image174
將DMAP (22.47 mg，183.92 μmol，2eq. )及[異丙基(甲基)-亞氮烷基(azanylidene)]甲酮(78.26 mg，919.62 μmol，10eq. )添加至 1- 苄基 -3-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-(4- 羥基 -1- 哌啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 脲 (50 mg，91.96 μmol，1eq. )含於甲苯(2 mL)之溶液。在100℃下攪拌混合物4小時並隨後濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1:3)並隨後進行酸性製備型HPLC來純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 N- 異丙基胺基甲酸 [1-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 酯 (28.31 mg，99.2%純度)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.9 Hz, 5H), 7.27 (dt, J=2.7, 5.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.90 - 3.59 (m, 5H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6H)。ESI [M+H] = 629.1
實例 4. 合成 4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-(2- 吡啶基甲基胺甲醯基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸異丙酯。 反應圖 3 ：
Figure 02_image176
製備化合物 45
Figure 02_image178
一般方法D， 胺基甲酸 4- 硝基苯基 (4- 溴 -3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 酯 。ESI [M+H] =474.1
用於製備磺醯胺化合物 46 之一般方法 E 。
Figure 02_image180
將 N-[4- 溴 -3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 (307 mg，650 μmol，1eq. )含於DCM (3 mL)之溶液添加至2-吡啶基甲胺(352 mg，3.3 mmol，5eq. )及DIEA (84 mg，650 μmol，1eq. )含於DCM (3 mL)之溶液。在25℃下攪拌混合物1小時，隨後用DCM (30 mL)稀釋並用H2 O (20 mL x 2)洗滌。濃縮有機層並藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 0:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 1-[4- 溴 -3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ]-3-(2- 吡啶基甲基 ) 脲 (180 mg，粗製物)。ESI [M+H] =441.2/443.2
製備化合物 47
Figure 02_image182
使 1-[4- 溴 -3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ]-3-(2- 吡啶基甲基 ) 脲 (140 mg，317.21 μmol，1eq. )、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(322.21 mg，1.27 mmol，4eq. )、Pd(dppf)Cl2 (116.05 mg，158.61 μmol，0.5eq. )及KOAc (93.39 mg，951.64 μmol，3eq. )含於二噁烷(4 mL)之混合物脫氣並用N2 淨化3次，並隨後在80℃下在N2 氣氛下攪拌混合物12小時。濃縮混合物並藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1:1)純化殘餘物以獲得 1-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ]-3-(2- 吡啶基甲基 ) 脲 (50 mg，89.37 μmol，28.17%產率，87.3%純度)。ESI [M+H] =489.4
用於製備化合物實例 4 之一般方法 K
Figure 02_image184
使 1-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ]-3-(2- 吡啶基甲基 ) 脲 (26.38 mg，54.01 μmol，1.2eq. )、 4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸異丙酯 (15 mg，45.01 μmol，1eq. )、Na2 CO3 (9.54 mg，90.02 μmol，2eq. )、KF (7.85 mg，135.04 μmol，3eq. )及Pd(PPh3 )4 (5.20 mg，4.50 μmol，0.1eq. )含於H2 O (0.1 mL)/EtOH (0.3 mL)/甲苯(0.3 mL)之混合物脫氣並用N2 淨化3次，並隨後在85℃下在N2 氣氛下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物並濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/2)並隨後進行製備型HPLC (TFA條件)來純化殘餘物以獲得呈淺黃色固體之 4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-(2- 吡啶基甲基胺甲醯基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸異丙酯 (6.36 mg，8.21 μmol，18.24%產率，94.07%純度，TFA)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.75 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 8.53 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (br t, J=6.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.24 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.02 (br s, 2H), 2.15 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.76 (dq, J=4.2, 12.3 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] = 615.2
實例 5. 合成 4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸異丙酯 。 反應圖 4 ：
Figure 02_image186
Figure 02_image188
Figure 02_image190
製備化合物 56
Figure 02_image192
一般方法A， 4-[5-[4- 乙醯胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 。ESI [M+H] = 538.2
用於製備磺醯胺化合物 57 之一般方法 C 。
Figure 02_image194
將TFA (1 mL)添加至 4-[5-[4- 乙醯胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (110 mg，205 μmol，1eq. )含於DCM (2 mL)之溶液並在25℃下攪拌混合物30分鐘。濃縮混合物以獲得呈黃色固體之 N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-(2- 哌嗪 -1- 基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙醯胺 (80 mg，183 μmol，89.4%產率)。ESI [M+H] = 438.2
製備化合物 58
Figure 02_image196
一般方法D， 4-[5-[4- 乙醯胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸異丙酯 。ESI [M+H] = 524.1
製備化合物 59
Figure 02_image198
一般方法F， 4-[5-[4- 胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸異丙酯 。ESI [M+H] = 482.1
製備化合物實例 5
Figure 02_image200
一般方法D， 4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.22 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 8H), 1.20 (dd, J=6.2, 14.5 Hz, 12H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H] = 568.3
實例 6. 合成 4-[5-[4-( 苄氧基羰基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸異丙酯 反應圖 5 ： 製備化合物實例 6
Figure 02_image201
一般方法D， 4-[5-[4-( 苄氧基羰基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 7H), 5.21 (s, 2H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 8H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.19 - 1.11 (m, 9H)。ESI [M+H] = 616.3
實例 7. 合成反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 環戊氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯。 反應圖 6 ：
Figure 02_image203
用於製備磺醯胺化合物 83 之一般方法 B 。
Figure 02_image205
將Na2 CO3 (579 mg，5.5 mmol，3eq. )及Pd(dppf)Cl2 (133 mg，182 μmol，0.1eq. )添加至 ( 反式 -4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (1.3 g，3.6 mmol，2eq. )及 N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 (800 mg，1.8 mmol，1eq. )含於二噁烷(12 mL)及H2 O (2 mL)之混合物。在80℃下在N2 氣氛下攪拌混合物12小時並隨後濃縮。用H2 O (5 mL)稀釋殘餘物並用乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，通過Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0至3:1)純化殘餘物以獲得 反式 -N-[4-[2-[4-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 (660 mg，粗製物)，其中60 mg係藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150X25 5u；流動相：[水(0.04% NH3 H2 O)-ACN]；B%：60%-90%，10分鐘)進行純化以獲得呈白色固體用於遞送之純 化合物 83 (40.92 mg，99.64%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.13 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H] =595.3
製備化合物 84
Figure 02_image207
一般方法F， 反式 -N-[4-[2-(4- 胺基環己基 ) 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯。 ESI [M+H] = 495.2
製備實例 7
Figure 02_image209
一般方法D， 反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 環戊氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.04 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 2H),7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.87 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.10 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.88 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.75 (br s, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 8H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H)。ESI [M+Na] = 629.3
實例 8. 合成 N-[4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸 [(2R)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲酯。 反應圖 7 ：
Figure 02_image211
Figure 02_image213
製備化合物 85
Figure 02_image211
一般方法D， 反式 -N-[4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 。ESI [M+H] = 660.2
製備化合物實例 8
Figure 02_image215
一般方法H， N-[4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸 [(2R)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.38 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.48 (br dd, J=3.0, 12.8 Hz, 1H), 4.21 (br dd, J=7.2, 12.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.22 (td, J=8.3, 11.2 Hz, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 3H), 2.43 - 1.99 (m, 8H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.47 (q, J=12.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.20 - 1.12 (m, 9H)。ESI [M+H] = 636.2
實例 9. 合成 (3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(2-((1S,4r)-4-(((((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 環己基 ) 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 85 進行合成。
Figure 02_image217
1 H NMR (甲醇-d4, 400 MHz): δ = 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.93-5.04 (m, 1H), 4.46 (dd, J=13.0, 2.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=13.0, 7.1 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.42-3.58 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 3H), 1.97-2.39 (m, 8H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.44 (q, J=12.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] = 636.3
實例 10. 合成反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸第三丁酯。
Figure 02_image219
一般方法B， 反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.39 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.98 (tt, J=3.4, 12.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.04 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.67 (dq, J=2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] = 642.3
實例 11. 合成 N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸 [(2R)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲酯 。反應圖 8 ：
Figure 02_image221
製備化合物 86
Figure 02_image223
一般方法F， 反式 -1-[4-[2-(4- 胺基環己基 ) 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ]-3- 苄基 - 脲 。ESI [M+H] = 542.3
製備化合物 87
Figure 02_image225
一般方法D， 反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 。
製備實例 11
Figure 02_image227
一般方法H， N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸 [(2R)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (dt, J=2.6, 5.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 3H), 4.21 (dd, J=7.1, 12.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.52 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.42 - 1.98 (m, 8H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)。ESI [M+H] = 683.3
實例 12. 合成 ((1r,4S)-4-(5-(4-(3- 苄基脲基 )-2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸 ((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲酯 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 87 進行合成。
Figure 02_image229
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 3H), 4.21 (br dd, J=7.1, 12.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 3H), 2.43 - 1.98 (m, 8H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 9H)。ESI [M+H] = 683.3
實例 13. 合成 (S)-(4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-(1- 苯基乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸異丙酯。 反應圖 9 ：
Figure 02_image231
Figure 02_image233
製備化合物 89
Figure 02_image235
一般方法D， 4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸甲酯 。
用於製備化合物 90 之一般方法 O
Figure 02_image237
將含於H2 O (5 mL)中之LiOH (106.70 mg，4.46 mmol，3eq. )添加至 4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸甲酯 (400 mg，1.49 mmol，1eq. )含於MeOH (5 mL)之溶液並在50℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物以移除MeOH並隨後用MTBE (10 mL*2)萃取。藉由添加4N HCl溶液將水相之pH調整至1-2並隨後用EtOAc (10 mL*3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機相，過濾並濃縮以獲得呈黃色固體之 4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸 (270 mg，粗製物)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.86 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 12H), 1.23 (br d, J=5.9 Hz, 6H)。
用於製備化合物 91 之一般方法 N
Figure 02_image239
將DMF (7.73 mg，105.75 μmol，0.1eq. )及(COCl)2 (201.34 mg，1.59 mmol，1.5eq. )添加至 4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸 (270 mg，1.06 mmol，1eq. )含於DCM (5 mL)之溶液。在26℃下攪拌混合物0.2小時並隨後濃縮。將殘餘物溶解於THF (5 mL)中並逐滴添加至含於二噁烷(5 mL)中之NH3 .H2 O (741.24 mg，5.29 mmol，5eq. )。隨後在26℃下攪拌混合物0.3小時。濃縮混合物並用EtOAc (20 mL)稀釋並用H2 O (10 mL)洗滌。通過Na2 SO4 乾燥有機相，過濾並濃縮以獲得呈黃色固體之 N-(1- 胺甲醯基 -4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ) 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 5.43 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.35 (br s, 1H), 1.82 (s, 12H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H)。ESI[M+H]=255.2
用於製備化合物 92 之一般方法 L
Figure 02_image241
將2,4-雙(4-甲氧基苯基)-2,4-二側硫基-1,3,2,4-二硫二磷雜環丁烷(95.42 mg，235.92 μmol，1eq. )添加至 N-(1- 胺甲醯基 -4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ) 胺基甲酸異丙酯 (60 mg，235.92 μmol，1eq. )含於2-Me-THF (2 mL)之溶液並在80℃下攪拌混合物0.5小時。將混合物倒入至飽和Na2 CO3 水溶液(10 mL)中並用EtOAc (10 mL*3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機相，過濾並濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=2:3)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 N-(1- 胺甲醯硫基 -4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ) 胺基甲酸異丙酯 (30 mg，粗製物)。ESI [M+H]=271.1
用於製備化合物 93 之一般方法 M
Figure 02_image243
將TsOH.H2 O (119.59 mg，628.72 μmol，2eq. )及2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(123.90 mg，628.72 μmol，2eq. )添加至 N-(1- 胺甲醯硫基 -4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ) 胺基甲酸異丙酯 (85 mg，314.36 μmol，1eq. )含於EtOH (2 mL)之溶液。在80℃下攪拌混合物1小時並隨後濃縮並用EtOAc (30 mL)稀釋。用飽和Na2 CO3 水溶液(10 mL*2)洗滌混合物並通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機相，過濾並濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 3:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 N-(1- 噻唑 -2- 基 -4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ) 胺基甲酸異丙酯 (80 mg，粗製物)。ESI [M+H]=295.3
製備化合物 94
Figure 02_image245
一般方法J， N-[1-(5- 溴噻唑 -2- 基 )-4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 胺基甲酸異丙酯 。ESI[M+H]=375.2/373.2
製備化合物 95
Figure 02_image247
一般方法B， N-[1-[5-[4- 胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 胺基甲酸異丙酯 。ESI [M+H] = 521.2
製備化合物 96
Figure 02_image249
一般方法D， N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 )-1- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 。ESI [M+H] = 686.4
製備實例 13
Figure 02_image251
一般方法E， N-[1-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[[(1S)-1- 苯基乙基 ] 胺甲醯基胺基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 5H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 6H), 2.07 - 1.99 (m, 6H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 668.3
實例 14. 合成 (R)-(4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-(1- 苯基乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 96 進行合成。
Figure 02_image253
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.92 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 6H), 2.04 - 1.95 (m, 6H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] = 668.3
實例 15. 合成 (S)-(4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 96 進行合成。
Figure 02_image255
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.46 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.13 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 6H), 2.07 - 1.98 (m, 6H), 1.65 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] = 669.2
實例 16. 合成 (R)-(4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 96 進行合成。
Figure 02_image257
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.57 (dt, J=1.5, 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.15 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 6H), 2.06 - 1.97 (m, 6H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] = 669.2
實例 17. 合成 N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 )-1- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。反應圖 10 ： 製備化合物實例 17
Figure 02_image259
一般方法B， N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 )-1- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.78 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 6H), 2.04 - 1.95 (m, 6H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.20 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =607.3
實例 18. 合成 (4-(5-(4-(3- 苄基脲基 )-2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 94 進行合成。
Figure 02_image261
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.27 (td, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.80 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 6H), 2.06 - 2.00 (m, 6H), 1.25 - 1.20 (m, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] =654.1
實例 19. 合成 (4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 94 進行合成。
Figure 02_image263
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.73 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.51 (dt, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 12H), 1.20 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H] =655.3
實例 20. 合成反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙基胺甲醯基氧基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。反應圖 11 ：
Figure 02_image265
製備化合物 111 。
Figure 02_image267
將HBTU (2.89 g，7.63 mmol，1.1eq. )及TEA (2.11 g，20.81 mmol，2.90 mL，3eq. )添加至 反式 -4- 羥基環己烷甲酸 (1 g，6.94 mmol，1eq. )含於MeCN (10 mL)之溶液，其後接著添加NH4 Cl (742.07 mg，13.87 mmol，2eq. )並在26℃下攪拌混合物1小時。隨後過濾混合物並乾燥以獲得呈白色固體之 反式 -4- 羥基環己烷甲醯胺 (1 g，粗製物)，其無需進行任何純化即可使用。
製備化合物 112 。
Figure 02_image269
將咪唑(11.41 g，167.62 mmol，2eq. )及第三丁基-氯-二苯基-矽烷(27.64 g，100.57 mmol，25.83 mL，1.2eq. )添加至 反式 -4- 羥基環己烷甲醯胺 (12 g，83.81 mmol，1eq. )含於DCM (150 mL)之溶液。在26℃下攪拌混合物12小時並隨後倒入至1N HCl (200 mL)中並用飽和Na2 CO3 水溶液(100 mL)洗滌有機相。通過Na2 SO4 乾燥有機相，過濾並濃縮。用溶液(石油醚:EtOAc=10:1，100 mL)洗滌殘餘物並隨後過濾。乾燥濾餅以獲得 反式 4-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 甲矽烷基 ] 氧基環己烷甲醯胺 (31.5 g，粗製物)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.49 - 7.36 (m, 6H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.12 - 0.98 (m, 9H)。
製備化合物 113 。
Figure 02_image271
一般方法L， 反式 -4-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 甲矽烷基 ] 氧基環己烷硫代甲醯胺。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.52 - 7.36 (m, 6H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 1.91 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.57 - 1.35 (m, 4H), 1.08 - 1.04 (m, 9H)。ESI [M+H] =398.1
製備化合物 114 。
Figure 02_image273
一般方法M， 反式 - 第三丁基 - 二苯基 -(4- 噻唑 -2- 基環己氧基 ) 矽烷 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.63 - 7.55 (m, 5H), 7.42 - 7.25 (m, 7H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 2.97 (tt, J=3.7, 11.7 Hz, 1H), 2.05 (dq, J=3.2, 12.5 Hz, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 4H), 1.44 (tt, J=2.9, 13.5 Hz, 2H), 1.01 - 0.98 (m, 9H)。ESI [M+H] =422.2
製備化合物 114A 。
Figure 02_image275
一般方法J， 反式 -[4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己氧基 ]- 第三丁基 - 二苯基 - 矽烷 (1.8 g，粗製物)。ESI [M+H] =502.0
製備化合物 115 。
Figure 02_image277
將TBAF (1M，4.49 mL，1.5eq. )添加至 反式 -[4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己氧基 ]- 第三丁基 - 二苯基 - 矽烷 (1.5 g，3.00 mmol，1eq. )含於THF (10 mL)之溶液並在26℃下攪拌混合物12小時並隨後濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20:1-1:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 反式 -4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己醇 (500 mg，1.91 mmol，63.64%產率)。
製備化合物 116 。
Figure 02_image279
將2-異氰酸根基丙烷(486.93 mg，5.72 mmol，3eq. )及DIEA (739.47 mg，5.72 mmol，3eq. )添加至 反式 -4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己醇 (500 mg，1.91 mmol，1eq. )含於DMF (5 mL)之溶液。在100℃下攪拌混合物40小時並隨後倒入至H2 O (50 mL)中並用EtOAc (10 mL*3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機相，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10:1-1:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 反式 -N- 異丙基胺基甲酸 [4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己基 ] 酯 (180 mg，518.33 μmol，27.18%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.61 (s, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 6H), 1.73 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.14 - 1.12 (m, 6H)。ESI [M+H] =347.1/349.1
製備實例 20 。
Figure 02_image281
一般方法B， 反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙基胺甲醯基氧基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 6H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.19 - 1.04 (m, 15H)。ESI [M+H] =581.4
實例 21. 合成 (1r,4r)- 異丙基胺基甲酸 4-(5-(4-(3- 苄基脲基 )-2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己酯 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 116 進行合成。
Figure 02_image283
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 15H)。ESI [M+H] = 628.4
實例 22. 合成反式 -N-[4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-(4 - 吡啶基甲基胺甲醯基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯。 反應圖 12 ：
Figure 02_image285
Figure 02_image287
Figure 02_image289
製備化合物 117 。
Figure 02_image285
一般方法K， 反式 -N-[4-[5-[4- 胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.68 - 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.44 (tt, J=3.9, 11.5 Hz, 1H), 2.97 (tt, J=3.6, 12.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.67 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.22 (dd, J=2.5, 6.7 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =495.2
製備化合物 118 。
Figure 02_image291
一般方法D， 反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 。ESI [M+H] =660.1
製備實例 22.
Figure 02_image293
一般方法E， 反式 -N-[4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-(4 - 吡啶基甲基胺甲醯基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.79 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.83 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.47 (tt, J=3.6, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.09 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.71 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] =629.2
實例 23. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-(4- 氟苄基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image295
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (td, J=2.7, 8.6 Hz, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.05 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H),2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 2.04 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.2, 12.5 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =646.2
實例 24. 合成 ((1R,4r)-4-(5-(2-(N- 異丙基胺磺醯基 )-4-(3-((R)-1- 苯基乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image297
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.81 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 3.44 (tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.01 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.68 (dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.21 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] =642.3
實例 25. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image299
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.84 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=5.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.44 (tt, J=3.9, 11.5 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.69 (dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =629.3
實例 26. 合成 ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-((S)-1- 苯基乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image301
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.93 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.22 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H)。ESI[M+H] =642.3
實例 27. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-(3- 氟苄基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image303
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.47 (tt, J=3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.02 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.24 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.71 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =646.2
實例 28. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-(2- 氟苄基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image305
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (ddt, J=1.8, 5.5, 7.7 Hz, 1H), 7.15 (dt, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.45 (tt, J=3.7, 11.6 Hz, 1H), 3.00 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.06 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.69 (dq, J=3.1, 12.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =646.2
實例 29. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image307
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.79 - 8.73 (m, 1H), 8.56 (dt, J=1.5, 7.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.83 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.47 (tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.05 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.09 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.71 (dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =629.3
實例 30. 合成 ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-((R)-1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image309
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.73 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.53 (dt, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.13 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.22 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 5H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 - 1.02 (m, 9H)。ESI [M+H] =643.3
實例 31. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-((3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image311
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.42 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 3H), 7.44 (td, J=4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.47 (ddd, J=4.0, 7.7, 11.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.25 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =647.2
實例 32. 合成 ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-((S)-1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image313
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.50 (dt, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.12 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.01 (tt, J=3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.21 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.13 - 1.00 (m, 9H)。ESI [M+H] =643.3
實例 33. 合成反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 4- 哌啶基甲酯 。反應圖 13 ：
Figure 02_image315
Figure 02_image317
製備化合物 119 。
Figure 02_image315
一般方法H， 反式 -4-[[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺甲醯基氧基甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 。ESI [M+H] =736.5
製備實例 33.
Figure 02_image319
一般方法C， 反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 4- 哌啶基甲酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.11 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 3H), 3.11 - 2.96 (m, 3H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.70 (dq, J=2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.34 (m, 4H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M/2+H] = 318.6
實例 34. 合成 ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(((((R)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image321
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.67 (dd, J=3.2, 12.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=7.1, 12.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.47 (tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J=8.1, 11.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 4H), 1.72 (dq, J=3.1, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] = 636.3
實例 35. 合成 ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(((((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image323
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.67 (dd, J=3.2, 13.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 2H), 3.47 (tt, J=3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J=8.3, 11.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 1.92 (m, 4H), 1.72 (dq, J=2.7, 12.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M/2+H] = 318.6
實例 36. 合成 ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(((((R)- 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image325
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.38 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.48 (br dd, J=3.4, 12.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=7.8, 12.5 Hz, 1H), 3.93 (dq, J=3.6, 8.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 3H), 3.00 (ddd, J=3.5, 8.5, 12.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.85 (qd, J=8.5, 12.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M/2+H] = 311.6
實例 37. 合成 ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(((((S)- 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image327
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.49 (dd, J=3.4, 12.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=7.9, 12.3 Hz, 1H), 3.94 (dq, J=3.4, 8.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.85 (qd, J=8.5, 13.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M/2+H] = 311.6
實例 38. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-((( 氧雜環丁 -3- 基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image329
1 H NMR (甲醇-d4, 400 MHz): δ = 8.33 (s, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 4.92 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.81-4.83 (m, 1H), 4.64-4.73 (m, 2H), 3.44 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.99 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.21 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.30-1.47 (m, 2H), 1.21 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.10 ppm (s, 9H)。ESI [M+H] = 595.1
實例 39. 合成 (3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(2-((1r,4r)-4-(( 異丙氧基羰基 ) 胺基 ) 環己基 ) 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸苄酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image331
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.46 - 7.28 (m, 6H), 5.28 - 5.14 (m, 2H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 3.47 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.23 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 1.70 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.40 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 629.2
實例 40. 合成 (3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(2-((1r,4r)-4-(( 異丙氧基羰基 ) 胺基 ) 環己基 ) 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 2- 氟苄酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image333
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 3.46 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 647.2
實例 41. 合成 (3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(2-((1r,4S)-4-(( 異丙氧基羰基 ) 胺基 ) 環己基 ) 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (S)-1- 苯基乙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image335
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.35 (br s, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 7.31 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.89 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.85 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.24 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J=11.9 Hz, 2H), 1.61 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] =643.2
實例 42. 合成 (3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(2-((1r,4r)-4-(( 異丙氧基羰基 ) 胺基 ) 環己基 ) 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸吡啶 -2- 基甲酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image337
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.56 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.85 (td, J=5.9, 12.0 Hz, 1H), 3.47 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =630.2
實例 43. 合成 (3-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(2-((1r,4R)-4-(( 異丙氧基羰基 ) 胺基 ) 環己基 ) 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸 (R)-1- 苯基乙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 118 進行合成。
Figure 02_image339
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.24 (m, 7H), 7.05 - 6.84 (m, 2H), 5.82 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 2.88 (tt, J=3.4, 11.9 Hz, 1H), 2.11 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.89 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 5H), 1.30 (br s, 2H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 9H)。ESI [M+H] = 643.3
實例 44. 合成反式 -N-[4-[2-[4-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。 反應圖 14 ：
Figure 02_image341
一般方法B， 反式 -N-[4-[2-[4-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.13 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H] =595.1
實例 45. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 82 進行合成。
Figure 02_image343
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.43 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.99 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 11H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =643.3
實例 46. 合成 N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[3-( 異丙氧基羰基胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯。 反應圖 15 ：
Figure 02_image345
製備化合物 129 。
Figure 02_image347
使N-(氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯；鹽酸鹽(72.40 mg，346.94 μmol，1.50eq. )、 N-[4-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯胺 (100 mg，231.29 μmol，1eq. )、t-BuONa (66.68 mg，693.87 μmol，3eq. )、[2-(2-胺基乙基)苯基]-氯-鈀；二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(15.88 mg，23.13 μmol，0.1eq. )含於第三戊醇(2 mL)之混合物脫氣並用N2 淨化3次，並隨後在100℃下在N2 氣氛下攪拌混合物12小時並隨後濃縮。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋殘餘物並用H2 O (20 mL)洗滌。乾燥有機層並濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 N-[1-[5-[4- 乙醯胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 氮雜環丁 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (46 mg，粗製物)。ESI [M+H] =524.3
製備化合物 130 。
Figure 02_image349
一般方法F， 5- 胺基 -2-[2-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 ) 噻唑 -5- 基 ]-N- 第三丁基 - 苯磺醯胺 。ESI [M+H] =382.0
製備實例 46
Figure 02_image351
一般方法D， N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[3-( 異丙氧基羰基胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.56 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 4.27 (br s, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.27 - 1.19 (m, 15H)。ESI [M+H] =554.2
實例 47. 合成反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯 反應圖 16 ：
Figure 02_image353
製備化合物 131 。
Figure 02_image355
一般方法F， 反式 -4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己胺 。ESI [M+H] =260.9/262.9
製備化合物 132 。
Figure 02_image357
將DIEA (3.34 g，25.84 mmol，4.50 mL，5eq. )及三光氣(1.53 g，5.17 mmol，1eq. )添加至氧雜環丁-3-醇(1.15 g，15.51 mmol，3eq. )含於DCE (10 mL)之溶液。在25至50℃下攪拌混合物1小時並隨後添加 反式 -4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己胺 (1.35 g，5.17 mmol，1eq. )、DIEA (3.34 g，25.84 mmol，4.50 mL，5eq. )含於DCE (10 mL)之溶液。在25℃下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物並藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=30/1至5:1)純化殘餘物以獲得呈白色固體之 反式 -N-[4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己基 ] 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯 (1.5 g，粗製物)。ESI [M+H] =363.1/361.1
製備實例 47
Figure 02_image359
一般方法K， 反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.24 (br s, 1H), 5.40 - 5.27 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.45 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] =642.3
實例 48. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(( 異丙氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 132 進行合成。
Figure 02_image361
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.27 (m, 2H), 4.98 (td, J=6.4, 12.6 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 3.45 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.00 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.42 (q, J=12.7 Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =595.3
實例 49. 合成反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 氧雜環丁 -3- 基氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯 反應圖 17 ：
Figure 02_image363
Figure 02_image365
製備化合物 133 。
Figure 02_image367
一般方法K， 反式 -N-[4-[5-[4- 胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯 。ESI [M+H] =509.0
製備化合物 134 。
Figure 02_image369
一般方法D， 反式 -N-[4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4- [(4- 硝基苯氧基 ) 羰基胺基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯 。ESI [M+H] =674.2
製備實例 49.
Figure 02_image371
一般方法H， 反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 氧雜環丁 -3- 基氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.39 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 4H), 4.61 - 4.36 (m, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.12 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 2H), 1.04 (s, 9H)。ESI [M+H] =609.2
實例 50. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 134 進行合成。
Figure 02_image372
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dt, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.44 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.22 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] =643.2
實例 51. 合成 ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-((S)-1- 苯基乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 134 進行合成。
Figure 02_image374
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.35 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.92 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.22 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =656.3
實例 52. 合成 ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-((R)-1- 苯基乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 134 進行合成。
Figure 02_image376
1 HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.42 - 7.18 (m, 6H), 5.35 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 3H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.22 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.35 (m, 5H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] =656.2
實例 53. 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-(2- 氟苄基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 134 進行合成。
Figure 02_image378
1 HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.46 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 4.67 - 4.56 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.29 - 1.99 (m, 4H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =660.2
實例 54. 合成 ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-((R)-1-(2- 氟苯基 ) 乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 134 進行合成。
Figure 02_image380
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 5.37 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 5.20 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] =674.2
實例 55. 合成 ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-((S)-1-(2- 氟苯基 ) 乙基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸氧雜環丁 -3- 酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 134 進行合成。
Figure 02_image382
1 HNMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 5.17 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 3.43 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.99 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 5H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =674.2
實例 56. 合成 N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[5-( 異丙氧基羰基胺基 )-3- 甲氧基 -2- 吡啶基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 4- 哌啶基甲酯 反應圖 18 ：
Figure 02_image384
Figure 02_image386
製備化合物 136 。
Figure 02_image388
將Na (8.75 g，380.60 mmol，9.02 mL，1.51eq. )逐份添加至MeOH (300 mL)中，並在Na溶解後濃縮混合物至乾。將所得灰色固體(NaOMe)添加至DMF (300 mL)中並在0℃下添加 3- 氯吡啶 -2- 甲腈 (35 g，252.61 mmol，1eq. )。在20℃下攪拌反應混合物12小時並隨後用H2 O (800 mL)稀釋並過濾。乾燥濾餅以獲得呈白色固體之 3- 甲氧基吡啶 -2- 甲腈 (25 g，粗製物)。ESI [M+H] =135.1
製備化合物 137
Figure 02_image390
在0℃下將Bu4 NNO3 (83.30 g，273.59 mmol，1.5eq. )及TFAA (57.54 g，273.98 mmol，38.11 mL，1.5eq. )含於DCM (150 mL)之混合物逐滴添加至 3- 甲氧基吡啶 -2- 甲腈 (24.5 g，182.65 mmol，1eq. )含於DCM (450 mL)之溶液。在20℃下攪拌混合物12小時並隨後在0℃下倒入至飽和NaHCO3 水溶液(300 mL)中並通過Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10:1)純化殘餘物以獲得呈白色固體之 3- 甲氧基 -5- 硝基 - 吡啶 -2- 甲腈 (27 g，粗製物)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 3H)。ESI [M+H] =180.1
用於製備化合物 138 之一般方法 G 。
Figure 02_image392
將Fe (4 g，754 mmol，5eq. )及NH4 Cl (24.2 g，452 mmol，3eq. )含於H2 O (50 mL)之溶液添加至 3- 甲氧基 -5- 硝基 - 吡啶 -2- 甲腈 (27 g，151 mmol，1eq. )含於THF (100 mL)/EtOH (500 mL)之溶液。在80℃攪拌混合物下30分鐘，隨後用THF (500 mL)稀釋並過濾。濃縮濾液，用H2 O (500 mL)稀釋並隨後用DCM (400 mL x 3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮以獲得呈淺黃色固體之 5- 胺基 -3- 甲氧基 - 吡啶 -2- 甲腈 (14.5 g，粗製物)。ESI [M+H] =150.1
製備化合物 139 。
Figure 02_image394
一般方法D， N-(6- 氰基 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H)。ESI [M+H] =236.1
製備化合物 140 。
Figure 02_image396
將NaHS (19.06 g，340.08 mmol，5eq. )添加至 N-(6- 氰基 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 胺基甲酸異丙酯 (16 g，68.02 mmol，1eq. )含於DMF (200 mL)之溶液並隨後添加MgCl2 (19.43 g，204.05 mmol，8.37 mL，3eq. )。在25℃下攪拌混合物12小時並隨後倒入至H2 O (500ml)中並用DCM (40 mL * 3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。用溶液(石油醚:EtOAc= 8:1)洗滌殘餘物，過濾並乾燥濾餅以獲得呈黃色固體之 N-(6- 胺甲醯硫基 -5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 胺基甲酸異丙酯 (21 g，粗製物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.92 - 9.84 (m, 2H), 9.38 (br s, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.89 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 6H)。ESI [M+H] =270.0
製備化合物 141 。
Figure 02_image398
一般方法M， N-(5- 甲氧基 -6- 噻唑 -2- 基 -3- 吡啶基 ) 胺基甲酸異丙酯。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.91 (spt, J=6.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 6H)。ESI [M+H] =294.1
製備化合物 142 。
Figure 02_image400
一般方法J， N-[6-(5- 溴噻唑 -2- 基 )-5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.17 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.86 (m, 2H), 4.99 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H)。ESI [M+H] =371.8/373.8
製備化合物 143 。
Figure 02_image402
一般方法B， N-[6-[5-[4- 乙醯胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ] 胺基甲酸異丙酯 。ESI [M+H] =562.0
製備化合物 144 。
Figure 02_image404
一般方法F， N-[6-[5-[4- 胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-5- 甲氧基 -3- 吡啶基 ] 胺基甲酸異丙酯。 ESI [M+H] =520.2
製備化合物 145 。
Figure 02_image406
一般方法D， N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[5-( 異丙氧基羰基胺基 )-3- 甲氧基 -2- 吡啶基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 。ESI [M+H] =685.1
製備化合物 146 。
Figure 02_image408
一般方法H， 4-[[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[5-( 異丙氧基羰基胺基 )-3- 甲氧基 -2- 吡啶基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺甲醯基氧基甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯。 ESI [M+H] =761.4
製備實例 56
Figure 02_image410
一般方法C， N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[5-( 異丙氧基羰基胺基 )-3- 甲氧基 -2- 吡啶基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 4- 哌啶基甲酯 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 - 10.10 (m, 2H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.68 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 4.95 (td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.00 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.77 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 1.67 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.16 (br dd, J=3.4, 12.0 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =661.3
實例 57 合成反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ]-4- 氟 - 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯。 反應圖 19 ：
Figure 02_image412
Figure 02_image414
製備化合物 147
Figure 02_image416
將1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷；二四氟硼酸鹽(3.06 g，8.64 mmol，2eq. )添加至 反式 -N-[4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (1.50 g，4.32 mmol，1eq. )含於ACN (20 mL)之溶液並在80℃下攪拌混合物12小時。隨後濃縮混合物並藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3/1至3:1)純化殘餘物以獲得呈黃色膠之 反式 -N-[4-(5- 溴 -4- 氟 - 噻唑 -2- 基 ) 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (0.2 g，547.55 μmol，12.68%產率)。ESI [M+H] =365.1/367.1
製備實例 57
Figure 02_image418
一般方法B， 反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ]-4- 氟 - 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.24 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.42 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.87 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.20 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.05 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.21 (br d, J=5.7 Hz, 6H), 1.15 (s, 9H)。ESI [M+H] =646.2
實例 58 合成 ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(( 異丙氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸異丙酯 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 147 進行合成。
Figure 02_image420
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.35 (s, 1H), 7.69 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.1, 12.4 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.24 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H)。ESI [M+H] =599.2
實例 59 合成反式 -N-[6-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基甲酸異丙酯 反應圖 20 ：
Figure 02_image422
Figure 02_image424
製備化合物 149
Figure 02_image426
將 丁 -1,3- 二烯 (92.72 g，1.71 mol，149.55 mL，1.4eq. )及2,6-二第三丁基-4-甲基-苯酚(5.40 g，24.49 mmol，0.02eq. )添加至 2- 側氧基乙酸乙酯 (250 g，1.22 mol，1eq. )含於甲苯(1.5 L)之溶液。在高壓管中在170℃ 1 MPa下攪拌混合物8小時並隨後濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=100:1-10:1)純化殘餘物以獲得呈黃色油之 3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -2- 甲酸乙酯 (26 g，166.48 mmol，13.60%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 5.82 - 5.74 (m, 1H), 5.71 - 5.64 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 4H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
製備化合物 150
Figure 02_image428
一般方法O， 3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -2- 甲酸 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 5.88 (qdd, J=2.3, 5.1, 10.2 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 3H), 2.53 - 2.31 (m, 2H)
製備化合物 151
Figure 02_image430
一般方法N， 3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -2- 甲醯胺 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 6.50 (br s, 1H), 5.89 - 5.76 (m, 1H), 5.67 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.97 (dd, J=3.9, 10.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 1H)
製備化合物 152
Figure 02_image432
一般方法L， 3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -2- 硫代甲醯胺 。ESI [M+H]=144.1
製備化合物 153
Figure 02_image434
一般方法M， 2-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 噻唑 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.69 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 5.70 - 5.63 (m, 1H), 4.86 (dd, J=3.9, 9.8 Hz, 1H), 4.33 (br s, 2H), 2.61 - 2.37 (m, 2H)。ESI [M+H]=168.1
製備化合物 154
Figure 02_image436
在0℃下，將BH3 -Me2 S (10 M，15.55 mL，2eq. )逐滴添加至 2-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 噻唑 (13 g，77.74 mmol，1eq. )含於THF (150 mL)之溶液並在26℃下攪拌混合物2小時。隨後在0℃下藉由NaOH (62.19 g，1.55 mol，20eq. )含於H2 O (150 mL)緩慢中止混合物，其後接著添加H2 O2 (264.42 g，2.33 mol，224.09 mL，30%純度，30eq. )。再在26℃下攪拌混合物12小時。藉由飽和Na2 SO3 水溶液(1 L)中止混合物並用EtOAc (1 L*2)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機相，過濾並濃縮。藉由管柱(石油醚 : EtOAc= 5:1至1:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 6- 噻唑 -2- 基四氫哌喃 -3- 醇 (7 g，粗製物)。ESI [M+H]=186.2
製備化合物 155
Figure 02_image438
在0℃下，將TEA (7.65 g，75.58 mmol，10.52 mL，2eq. )及甲磺醯氯(6.49 g，56.68 mmol，4.39 mL，1.5eq. )逐滴添加至 6- 噻唑 -2- 基四氫哌喃 -3- 醇 (7 g，37.79 mmol，1eq. )含於DCM (100 mL)之溶液並在26℃下攪拌混合物2小時。用DCM (100 mL)稀釋混合物並用水(200 mL)洗滌。通過Na2 SO4 乾燥有機相，過濾並濃縮以獲得呈黃色油之粗製 甲磺酸 (6- 噻唑 -2- 基四氫哌喃 -3- 基 ) 酯 (7 g，粗製物)，其可直接進行使用。
將疊氮鈉(8.64 g，132.91 mmol，5eq. )添加至 甲磺酸 (6- 噻唑 -2- 基四氫哌喃 -3- 基 ) 酯 (7 g，26.58 mmol，1eq. )含於DMF (60 mL)之溶液並在80℃下攪拌混合物12小時並隨後倒入至飽和Na2 CO3 水溶液(500 mL)中並用EtOAc (200 mL*3)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌經合併之有機相並通過Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以獲得呈黃色油之粗製 2-(5- 疊氮基四氫哌喃 -2- 基 ) 噻唑 (5 g，粗製物)，其無需進行任何純化即可使用。
製備化合物 156
Figure 02_image440
將PPh3 (9.36 g，35.67 mmol，1.5eq. )添加至 2-(5- 疊氮基四氫哌喃 -2- 基 ) 噻唑 (5 g，23.78 mmol，1eq. )含於THF (80 mL)及H2 O (40 mL)之溶液。在50℃下攪拌混合物12小時並隨後倒入至4N HCl溶液 (100 mL)中並用EtOAc (50 mL*2)萃取。隨後藉由飽和Na2 CO3 水溶液鹼化水相直至pH＞12並用溶液(DCM/MeOH = 5:1) (100 mL*3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機相，過濾並濃縮以獲得呈黃色油之粗製 6- 噻唑 -2- 基四氫哌喃 -3- 胺 (3 g，粗製物)。ESI [M+H] =185.2
製備化合物 157
Figure 02_image442
一般方法D， 反式 -N-(6- 噻唑 -2- 基四氫哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.74 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 2H), 4.64 (dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J=2.0, 4.6, 10.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H)。ESI [M+H] = 271.2
註釋： 化合物157係藉由製備型TLC其後接著製備型HPLC進行純化以分離出其他異構體。
製備化合物 158
Figure 02_image444
一般方法J， 反式 -N-[6-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基甲酸異丙酯 。ESI [M+H]=351.1/349.1
製備化合物實例 59
Figure 02_image446
一般方法B， 反式 -N-[6-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.64 (dd, J=2.0, 11.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.12 (br dd, J=3.2, 10.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.13 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 6H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] =630.3
製備化合物實例 59A 及實例 59B
Figure 02_image448
實例59係藉由SFC (條件：儀器：Thar SFC80製備型SFC；管柱：Chiralpak IC-H 250*30 mm i.d. 5u；流動相：A為CO2 及B為MeOH (0.1% NH3 .H2 O)；梯度：B%=42%；流速：70 g/min；波長：220 nm；管柱溫度：40℃；系統背壓：100巴)進行進一步分離以獲得實例 59A 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 2H), 4.67 (dd, J=2.3, 11.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16 (br dd, J=3.0, 10.9 Hz, 1H), 3.67 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.33 (br dd, J=2.6, 13.1 Hz, 1H), 2.16 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.58 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] =630.2
實例 59B ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.65 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.63 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.31 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 2.13 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =630.3
實例 60 合成反式 -N-[6-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基甲酸異丙酯 反應圖 21 ：
Figure 02_image450
製備實例 60
Figure 02_image452
一般方法B， 反式 -N-[6-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.68 (dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=2.9, 10.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.16 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 12H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =583.3
製備化合物實例 60A 及實例 60B
Figure 02_image454
實例60係藉由SFC (條件： 儀器：Thar SFC80製備型SFC；管柱：Chiralpak IC-H 250*30mm i.d. 5u；流動相：A為CO2 及B為MeOH (0.1% NH3 .H2 O)；梯度：B%=38%；流速：65 g/min；波長：220 nm；管柱溫度：40℃；系統背壓：100巴)進行進一步分離以獲得 實例 60A ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.67 (dd, J=2.4, 11.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.16 (br dd, J=2.9, 10.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.33 (br dd, J=2.8, 13.2 Hz, 1H), 2.16 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =583.3
實例 60B ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.98 (spt, J=6.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.65 (dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.13 (br dd, J=3.1, 11.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.30 (br dd, J=2.6, 13.2 Hz, 1H), 2.13 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.27 - 1.17 (m, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =583.2
實例 61 合成 N- 異丙基胺基甲酸 [1-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 酯。 反應圖 22 ：
Figure 02_image456
製備化合物 160 。
Figure 02_image458
將TMSCl (23.59 mg，217.12 μmol，0.1eq. )及2-異氰酸根基丙烷(554.33 mg，6.51 mmol，3eq. )添加至 4- 羥基雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸甲酯 (0.4 g，2.17 mmol，1eq. )含於DCM (10 mL)之溶液。在25℃下攪拌混合物12小時並隨後用1N HCl (20 mL)及飽和Na2 CO3 水溶液(20 mL)洗滌。通過Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮以獲得呈黃色膠之 4-( 異丙基胺甲醯基氧基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸甲酯 (0.45 g，粗製物)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.34 (br s, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.94 (br d, J=7.7 Hz, 6H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.08 - 1.00 (m, 6H)。ESI [M+H] =269.9
製備化合物 161 。
Figure 02_image460
一般方法O， 4-( 異丙基胺甲醯基氧基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.32 (br s, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 1.93 (br s, 6H), 1.88 (br d, J=9.3 Hz, 6H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 6H)。ESI [M+H] =256.0
製備化合物 162 。
Figure 02_image462
一般方法N， N- 異丙基胺基甲酸 (1- 胺甲醯基 -4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ) 酯 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 5.56 - 5.31 (m, 2H), 4.34 (br s, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 1.96 (br s, 6H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 6H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H] =255.3
製備化合物 163 。
Figure 02_image464
一般方法L， N- 異丙基胺基甲酸 (1- 胺甲醯硫基 -4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ) 酯 。ESI [M+H] =271.3
製備化合物 164 。
Figure 02_image466
一般方法M， N- 異丙基胺基甲酸 (1- 噻唑 -2- 基 -4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ) 酯 。ESI [M+H] =295.0
製備化合物 165
Figure 02_image468
一般方法J， N- 異丙基胺基甲酸 [1-(5- 溴噻唑 -2- 基 )-4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 酯 。ESI [M+H] =372.8/374.8
製備實例 61 。
Figure 02_image470
一般方法K， N- 異丙基胺基甲酸 [1-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 雙環 [2.2.2] 辛基 ] 酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 2.18 (s, 12H), 1.16 - 1.09 (m, 15H)。ESI [M+H] =654.3
實例 62 合成異丙基胺基甲酸 4-(5-(2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 )-4-(3-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 脲基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 165 進行合成。
Figure 02_image472
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.77 (br s, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.96 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 3.67 (br dd, J=6.2, 13.0 Hz, 1H), 2.19 (br s, 12H), 1.17 - 1.09 (m, 15H)。ESI [M/2+H] = 328.2
實例 63 合成反式 -N-[6-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ] 胺基甲酸異丙酯 反應圖 23 ：
Figure 02_image474
Figure 02_image476
用於製備化合物 167 之一般方法 I 。
Figure 02_image478
在N2 下，將濕Pd/C (2 g，10%含量)添加至 5- 羥基吡啶 -2- 甲酸 (60 g，431 mmol，1eq. )含於AcOH (200 mL)/H2 O (600 mL)之溶液。使懸浮液在真空下脫氣並用H2 淨化若干次。在50℃ H2 (50 psi)下攪拌混合物12小時，隨後過濾並濃縮以獲得呈黃色油之 5- 羥基哌啶 -2- 甲酸 (62.61 g，粗製物)。ESI [M+H] =146.5
製備化合物 168
Figure 02_image480
將NaOH (34.17 g，854.25 mmol，2eq. )添加至 5- 羥基哌啶 -2- 甲酸 (62 g，427.13 mmol，1eq. )及Boc2 O (102.54 g，469.84 mmol，107.94 mL，1.1eq. )含於二噁烷(500 mL)之混合物並在25℃下攪拌混合物18小時。隨後濃縮混合物以移除二噁烷並藉由添加1N HCl溶液將pH值調整至2-3。用2-Me-THF (500 mL * 3)萃取水相。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮以獲得呈黃色油之 1- 第三丁氧基羰基 -5- 羥基 - 哌啶 -2- 甲酸 (40 g，粗製物)。ESI [M+Na] =267.9
製備化合物 169
Figure 02_image482
一般方法A， 5- 羥基哌啶 -1,2- 二甲酸 O2 - 苄酯 O1 - 第三丁酯 。ESI [M+Na+] =358.0
製備化合物 170
Figure 02_image484
在0℃下，將甲磺醯氯(4.10 g，35.78 mmol，2.77 mL，1.2eq. )添加至 5- 羥基哌啶 -1,2- 二甲酸 O2 - 苄酯 O1 - 第三丁酯 (10 g，29.82 mmol，1eq. )、TEA (3.62 g，35.78 mmol，4.98 mL，1.2eq. )含於DCM (100 mL)之混合物並在25℃下攪拌混合物1小時。隨後用H2 O (50 mL)洗滌混合物並乾燥有機層並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=40/1至5:1)純化殘餘物以獲得呈黃色油之 5- 甲基磺醯基氧基哌啶 -1,2- 二甲酸 O2 - 苄酯 O1 - 第三丁酯 (9.5 g，18.98 mmol，63.65%產率，82.6%純度)。
在100℃下攪拌 5- 甲基磺醯基氧基哌啶 -1,2- 二甲酸 O2 - 苄酯 O1 - 第三丁酯 (9.5 g，22.98 mmol，1eq. )、NaN3 (8.96 g，137.85 mmol，6eq. )含於DMF (20 mL)之混合物4小時。隨後用飽和Na2 SO3 水溶液(30 mL)中止混合物並用EtOAc (100 mL * 3)萃取。用鹽水(40 mL * 3)洗滌經合併之有機層，通過Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以獲得呈黃色油之 5- 疊氮基哌啶 -1,2- 二甲酸 O2 - 苄酯 O1 - 第三丁酯 (8.82 g，粗製物)。
製備化合物 171
Figure 02_image486
在45℃下攪拌 5- 疊氮基哌啶 -1,2- 二甲酸 O2 - 苄酯 O1 - 第三丁酯 (8 g，22.20 mmol，1eq. )、三苯基膦(8.73 g，33.30 mmol，1.5eq. )含於H2 O (50 mL)及THF (50 mL)之混合物4小時。濃縮混合物以移除THF並藉由添加1N HCl溶液將pH值調整至2-3。用MTBE (30 mL)萃取水相並隨後鹼化水相以將pH調整至9並用EtOAc (50 mL * 3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮以獲得呈黃色油之 5- 胺基哌啶 -1,2- 二甲酸 O2 - 苄酯 O1 - 第三丁酯 (6 g，粗製物)。ESI [M+H]=335.2
製備化合物 172
Figure 02_image488
一般方法D， 5-( 異丙氧基羰基胺基 ) 哌啶 -1,2- 二甲酸 O2 - 苄酯 O1 - 第三丁酯 。ESI [M+H] =421.2
製備化合物 173
Figure 02_image490
一般方法O， 1- 第三丁氧基羰基 -5- 異丙氧基羰基氧基 - 哌啶 -2- 甲酸。 ESI [M+H] =331.2
製備化合物 174
Figure 02_image492
在25℃下攪拌 1- 第三丁氧基羰基 -5-( 異丙氧基羰基胺基 ) 哌啶 -2- 甲酸 (1.3 g，3.93 mmol，1eq. )、NH4 Cl (315.73 mg，5.90 mmol，1.5eq. )、TEA (1.19 g，11.80 mmol，1.64 mL，3eq. )及HBTU (1.64 g，4.33 mmol，1.1eq. )含於ACN (10 mL)之混合物2小時並隨後濃縮。隨後將混合物倒入至H2 O (20 mL)中並用EtOAc (20 ml*3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Gemini C18 250*50 10u；流動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：10%-40%，20分鐘)純化混合物以獲得呈白色固體之 2- 胺甲醯基 -5-( 異丙氧基羰基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (1 g，3.01 mmol，76.38%產率，99%純度)。ESI [M+H] =330.2
製備化合物 175
Figure 02_image494
一般方法L， 反式 -2- 胺甲醯硫基 -5-( 異丙氧基羰基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 。ESI [M+H] =346.1
製備化合物 176
Figure 02_image496
將緩衝劑(784.76 mg，2.82 mmol，1.5eq. )及2-氯乙醛(3.69 g，18.82 mmol，3.03 mL，10eq. )添加至 反式 -2- 胺甲醯硫基 -5-( 異丙氧基羰基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (650 mg，1.88 mmol，1.0eq. )含於甲苯(20 mL)之溶液。在100℃下攪拌混合物1.5小時並隨後倒入至水(20 mL)中並用EtOAc (10 mL x 3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機相，過濾並濃縮。藉由鹼性製備型HPLC純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 反式 -5-( 異丙氧基羰基胺基 )-2- 噻唑 -2- 基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (80 mg，216.52 μmol，11.51%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.75 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.23 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 - 1.23 (m, 6H)
製備化合物 177
Figure 02_image498
一般方法J， 反式 -2-(5- 溴噻唑 -2- 基 )-5-( 異丙氧基羰基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 。ESI [M+H] =450.2/448.2
製備化合物 178
Figure 02_image500
一般方法B， 反式 -2-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-5-( 異丙氧基羰基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 。ESI [M+H] =682.3
製備實例 63
Figure 02_image502
一般方法C， 反式 -N-[6-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-3- 哌啶基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.67 (dd, J=2.9, 11.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.60 (br dd, J=3.6, 11.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.48 (br dd, J=3.2, 14.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.24 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H)。ESI [M+H] =582.2
實例 64 合成 ((3R,6S)-6-(5-(4-(3- 苄基脲基 )-2-(N-( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸異丙酯。 以下化合物係經由相同方法藉由關鍵中間體 178 進行合成。
Figure 02_image504
1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 6H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.70 (dd, J=3.2, 12.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.62 (br dd, J=3.5, 11.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 6H), 1.18 (s, 9H)。ESI [M+H] =629.2
實例 65 合成 N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[3-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環丁基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 反應圖 24 ：
Figure 02_image506
Figure 02_image508
製備化合物 180
Figure 02_image510
將氯甲酸乙酯(277.29 mg，2.56 mmol，1.1eq. )添加至 反式 -3-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 環丁烷甲酸 (500 mg，2.32 mmol，1eq. )、DIEA (750.54 mg，5.81 mmol，1.01 mL，2.5eq. )含於THF (10 mL)之溶液並在0℃下攪拌混合物1小時。隨後將其添加至NH3 .H2 O (1.30 g，9.29 mmol，1.43 mL，25%純度，4eq. )含於THF (10 mL)及二噁烷 (10 mL)中並在25℃下攪拌混合物1小時。用1N HCl (20 mL)、飽和Na2 CO3 水溶液(20 mL)洗滌混合物並通過Na2 SO4 乾燥有機相，過濾並濃縮以獲得呈白色固體之 反式 -N-(3- 胺甲醯基環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (0.39 g，粗製物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 2.72 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 2.23 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 2.01 (q, J=9.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H.ESI [M+Na]=237.1
製備化合物 181
Figure 02_image512
一般方法L， 反式 -N-(3- 胺甲醯硫基環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 7.18 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 2.45 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.15 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 1.37 (br s, 9H)
製備化合物 182
Figure 02_image514
一般方法M， 反式 -N-(3- 噻唑 -2- 基環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.62 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=3.3, 8.3 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.81 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J=4.5, 7.9, 12.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。ESI[M+H]=255.3
製備化合物 183
Figure 02_image516
一般方法J， 反式 -N-[3-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。ESI[M+H]=335.1/333.1
製備化合物 184
Figure 02_image518
一般方法K， 反式 -N-[3-[5-[4- 胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。ESI [M+H]=481.0
製備化合物 185
Figure 02_image520
一般方法F， 反式 -5- 胺基 -2-[2-(3- 胺基環丁基 ) 噻唑 -5- 基 ]-N- 第三丁基 - 苯磺醯胺 。ESI [M+H] =381.2
製備實例 65
Figure 02_image522
一般方法D， N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[3-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環丁基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.34 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.82 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 0.5H), 4.13 (br t, J=8.0 Hz, 0.5H), 3.87 - 3.78 (m, 0.5H), 3.58 - 3.48 (m, 0.5H), 2.82 (dq, J=2.6, 7.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] =553.4
實例 66A 及 66B 反應圖 25 ：
Figure 02_image524
Figure 02_image526
製備化合物 31 。
Figure 02_image528
在0℃下，將HNO3 (79.95 g，1.21 mol，57.11 mL，95%純度，3.08eq. )含於H2 SO4 (0.50 L)之溶液逐滴添加至 2- 溴苯磺醯氯 (100.00 g，391.36 mmol，1.00eq. )含於H2 SO4 (1.0 L)之溶液。在26℃下攪拌混合物2小時。TLC (石油醚:EtOAc =10:1，Rf =0.40)顯示反應完成。伴隨劇烈攪拌將混合物緩慢添加至冰水(5 L)中並隨後過濾。用H2 O (1 L X 3)洗滌濾餅並乾燥以獲得呈黃色固體之 2- 溴 -5- 硝基 - 苯磺醯氯 (105.00 g，粗製物)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H)。
製備化合物 32 。
Figure 02_image530
在0℃下，將 2- 溴 -5- 硝基 - 苯磺醯基氯 (250 g，831.91 mmol，1eq. )逐份添加至 2- 甲基丙 -2- 胺 (200 g，2.73 mol，287.36 mL，3.29eq. )及DMAP (10 g，81.85 mmol，0.1eq. )含於DCM (2 L)之混合物。將混合物加熱至15℃並攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。用HCl (1N，2 L)、飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌混合物，通過Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以獲得呈灰色固體之 2- 溴 -N- 第三丁基 -5- 硝基 - 苯磺醯胺 (240 g，粗製物)。ESI [M+H] = 336.9/338.9。
製備化合物 33 。
Figure 02_image532
將噻唑(26.51 g，311.40 mmol，3eq .)、Pd(OAc)2 (2.33 g，10.38 mmol，0.1eq .)及KOAc (30.56 g，311.40 mmol，3eq .)添加至 2- 溴 -N- 第三丁基 -5- 硝基 - 苯磺醯胺 (35 g，103.80 mmol，1eq .)含於DMA (300 mL)之溶液。在140℃下在N2 下攪拌混合物16小時。LCMS顯示反應完成，將混合物倒入至水(3 L)中並過濾。用水(200 mL x 3)洗滌濾餅並隨後乾燥以獲得呈黑棕色固體之 N- 第三丁基 -5- 硝基 -2- 噻唑 -5- 基 - 苯磺醯胺 (25.1 g，粗製物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H] = 342.0。
製備化合物 34 。
Figure 02_image534
將KOAc (21.56 g，219.68 mmol，5eq .)及Br2 (35.11 g，219.68 mmol，5eq .)添加至 N- 第三丁基 -5- 硝基 -2- 噻唑 -5- 基 - 苯磺醯胺 (15 g，43.94 mmol，1eq .)含於AcOH (200 mL)之溶液。在80℃下攪拌混合物3小時。LCMS顯示反應完成，藉由飽和Na2 CO3 水溶液(1 L)中止混合物並用EtOAc (300 mL x 3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機相，過濾並濃縮以獲得呈綠色固體之 2-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-N- 第三丁基 -5- 硝基 - 苯磺醯胺 (18 g，粗製物)，其無需進行任何純化即可使用。
製備化合物 35 。
Figure 02_image536
將Fe (3.39 g，60.67 mmol，3eq .)及NH4 Cl (3.25 g，60.67 mmol，2.12 mL，3eq .)添加至 2-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-N- 第三丁基 -5- 硝基 - 苯磺醯胺 (8.5 g，20.22 mmol，1eq .)含於EtOH (70 mL)、THF (40 mL)及H 2 O (20 mL)之溶液。在90℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成。過濾混合物，濃縮濾液以移除有機溶劑並用DCM (200 mL x 2)萃取。通過Na2 SO4 乾燥有機相，過濾並濃縮以獲得呈黃色固體之 5- 胺基 -2-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-N- 第三丁基 - 苯磺醯胺 (6 g，粗製物)。1 HNMR顯示結構正確。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H] = 390.0/392.0。
製備化合物 36 。
Figure 02_image538
一般方法D，呈DCM溶液之 N-[4-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 。ESI [M+H] = 555.0/557.0。
製備化合物 37 。
Figure 02_image540
一般方法H， 1- 苄基 -3-[4-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 脲 。ESI [M+H] = 523.0/525.0。
製備化合物 38 。
Figure 02_image542
一般方法 B ( 鈴木反應 ) ， N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己 -3- 烯 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 38) 。 將Pd(dppf)Cl2 (0.1eq .)、 化合物 37 (0.9eq .)及Na2 CO3 (3eq .)添加至 化合物 17 (1eq .)含於二噁烷及H2 O之溶液。在80℃下在N2 下攪拌混合物12小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物並藉由製備型TLC(PE/EtOAc=1:1)純化殘餘物以獲得產物38 。ESI [M+H] = 640.5。
製備化合物 39 。
Figure 02_image544
N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸第三丁酯 。 將Pd/C (10%純度，1.00eq .)添加至 化合物 38 (1eq .)及AcOH (0.1eq .)含於EtOAc之溶液。在40℃下在H2 (15 psi)下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成並隨後過濾混合物並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1:1)純化殘餘物以獲得 化合物 39 。 ESI [M+H] = 642.5。
製備化合物 40 。
Figure 02_image546
一般方法F， 1-[4-[2-(4- 胺基環己基 ) 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ]-3- 苄基 - 脲 。ESI [M+H] = 542.5。
製備化合物 41
Figure 02_image548
一般方法D， N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 ，ESI [M+H] = 628.3。
製備化合物實例 66A 及實例 66B 。
Figure 02_image550
化合物41係藉由SFC (儀器：Thar SFC80製備型SFC；管柱：Chiralpak AD-H 250*30 mm i.d. 5u；流動相：A為CO2 及B為IPA (0.1% NH3 H2 O)；梯度：B%=42%；流速：70 g/min；波長：220 nm；管柱溫度：40℃；系統背壓：100巴；循環時間：20分鐘；注射量：每次注射4 mg)進行分離，並隨後藉由製備型HPLC (管柱：Luna C18 100*30 5u；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：35%-75%，5分鐘)進行純化。獲得 反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯實例 66A (11.54 mg，18.38 μmol，5.53%產率，100%純度)及 順式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯實例 66B (9.38 mg，14.94 μmol，4.50%產率，100%純度)。
反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 ，1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.22 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.41 (dq, J=3.1, 12.7 Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] = 628.2。
順式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 4.82 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 628.2。
實例 67A 及 67B 反應圖 26 ：
Figure 02_image552
製備化合物 42 。
Figure 02_image554
一般方法D， N-[4-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯。 ESI [M+H] =476.0/478.0。
製備化合物 43
Figure 02_image556
一般方法B， N-[4-[2-[4-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 環己烯 -1- 基 ] 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。ESI [M+H] =593.3。
製備化合物 44 。
Figure 02_image558
一般方法I， N-[4-[2-[4-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。ESI [M+H] =595.3。
製備化合物 45 。
Figure 02_image560
一般方法F， N-[4-[2-(4- 胺基環己基 ) 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。ESI [M+H] =495.2。
製備化合物 46 。
Figure 02_image562
一般方法D， N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。ESI [M+H] =581.2。
製備實例 67A 及實例 67B 。
Figure 02_image564
化合物46係藉由SFC (儀器：Thar SFC80製備型SFC；管柱：ChiralpakAD-H 250*30mm i.d. 5u；流動相：A為CO2 及B為IPA (0.1% NH3 H2 O)；梯度：B%=30%；流速：70 g/min；波長：220 nm；管柱溫度：40℃；系統背壓：100巴；循環時間：8分鐘；注射量：每次注射3 mg)進行分離；並隨後藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150*25 5u；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%: 55%-85%，12分鐘)進行純化， 獲得呈淺黃色固體之反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯實例 67A (5.76 mg，100%純度)及 順式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯實例 67B (3.95 mg，100%純度) 。
反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 ( 化合物 S12) 。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.04 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] = 581.2。
順式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 ( 化合物 S13) 。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H)。ESI [M+H] = 581.2。
實例 68 合成 N-[1-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸異丙酯。 反應圖 27 ：
Figure 02_image566
製備化合物 24 。
Figure 02_image568
在N2 下，將 1- 苄基 -3-[4-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 脲 (0.06 g，114.62 μmol，1.0 eq.)、N-(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(40 mg，199.72 μmol，1.74 eq.)、Xantphos (6.63 mg，11.46 μmol，0.1 eq.)、Pd(OAc)2 (2.57 mg，11.46 μmol，0.1 eq.)及Cs2 CO3 (112.04 mg，343.86 μmol，3.0 eq.)含於ACN (3 mL)之混合物加熱至80℃持續12小時。LCMS顯示反應完成並濃縮混合物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 N-[1-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (0.03 g，粗製物)。ESI [M+H] = 643.1。
製備化合物 25 。
Figure 02_image570
將 N-[1-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (30 mg，46.67 μmol，1.0 eq.)溶解於HCl/MeOH (4M, 1 mL)中並在20℃下攪拌混合物0.5小時。LCMS顯示反應完成並濃縮混合物以獲得呈黃色固體之 1-[4-[2-(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ]-3- 苄基 - 脲 (27 mg，粗製物，HCl鹽)。ESI [M+H] = 543.2。
製備實例 68 。
Figure 02_image572
一般方法D， N-[1-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 6H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.92 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.43 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H)。ESI [M+H] = 629.2。
實例 69 合成 N-[1-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸異丙酯 。 反應圖 28 ：
Figure 02_image574
製備化合物 26 。
Figure 02_image576
一般方法D， N-[4-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 。ESI [M+H] = 478.0/476.0。
製備化合物 27 。
Figure 02_image578
將Cs2 CO3 (102.59 mg，314.86 μmol，3.0 eq.)、KI (17.42 mg，104.95 μmol，1.0 eq.)及N-(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(105.10 mg，524.76 μmol，5.0 eq.)添加至 N-[4-(2- 溴噻唑 -5- 基 )-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 (0.05 g，104.95 μmol，1.0 eq.)含於MeCN (2 mL)之溶液。在95℃下攪拌混合物12小時並隨後濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 4:3)以獲得呈白色固體之 N-[4-[2-[4-( 第三丁氧基羰基胺基 )-1- 哌啶基 ] 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 異丙 酯 (0.025 g，粗製物)。ESI [M+H] = 596.2。
製備化合物 28 。
Figure 02_image580
將 N-[4-[2-[4-( 第三丁氧基羰基胺基 )-1- 哌啶基 ] 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸異丙酯 (0.025 g，41.96 μmol，1.0 eq.)溶解於HCl/MeOH (4M，1.5 mL)中並在20℃下攪拌混合物0.5小時。LCMS顯示反應完成並濃縮混合物以獲得呈白色固體之 N-[4-[2-(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 噻唑 -5- 基 ]-3-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸 異丙 酯 (0.02 g，粗製物，HCl鹽)。ESI [M+H] = 496.2。
製備實例 69 。
Figure 02_image582
一般方法D， N-[1-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸異丙酯 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.35 (s, 1H), 7.66 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.98 (td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.93 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.44 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br dd, J=3.1, 13.2 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.23 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H)。ESI [M+H] = 582.2。實例 70 合成反式 -N-[4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[(2- 氟苯基 ) 甲氧基羰基胺基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯。 反應圖 29 ：
Figure 02_image584
製備化合物 2 。
Figure 02_image586
將HBTU (111.5 g，293.9 mmol，1.1eq. )添加至 反式 -4-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 環己烷甲酸 (65.0 g，267.2 mmol，1.0eq. )、NH4 Cl (21.4 g，400.7 mmol，1.5eq. )及TEA (801.5 mmol，111.6 mL，3eq. )含於MeCN (1.3 L)之混合物並在25℃下攪拌混合物3小時。過濾混合物並隨後用石油醚 (200 mL)洗滌濾餅並乾燥以獲得呈白色固體之 反式 -N-(4- 胺甲醯基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (140 g，粗製，2批)。1 H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ = 3.25-3.34 (m, 1H), 2.14 (tt, J=12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.83-1.99 (m, 4H), 1.52 (qd, J=13.1, 2.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (qd, J=12.7, 3.5 Hz, 2H)
製備化合物 3 。
Figure 02_image588
在80℃下攪拌 反式 -N-(4- 胺甲醯基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (90.0 g，371.4 mmol，1.0eq. )、Na2 CO3 (39.4 g，371.4 mmol，1.0eq. )及勞森試劑(Lawesson's reagent) (82.6 g，204.3 mmol，0.55eq. )含於2-Me-THF (600 mL)之混合物2小時並隨後將反應混合物倒入至H2 O (200 mL)中。用EtOAc (500 mL x 2)萃取水相。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮以獲得呈白色固體之 反式 -N-(4- 胺甲醯硫基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (180 g，粗製物，2批)。1 H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ = 3.35-3.46 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.26-1.45 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 9H)。
製備化合物 4 。
Figure 02_image590
在80℃下攪拌 反式 -N-(4- 胺甲醯硫基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (180.0 g，696.7 mmol，1.0eq. )、2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(137.3 g，696.7 mmol，1.0eq. )及TsOH.H2 O (265 g，1.4 mol，2eq. )含於EtOH (2.0 L)之混合物6小時。隨後使混合物冷卻至RT並用飽和Na2 CO3 水溶液調整至PH=9並添加Boc2 O (152 g，696.7 mmol，1eq. )。在30℃下攪拌混合物3小時，隨後濃縮並用H2 O (2 L)稀釋。用EtOAc (800 mL x 3)萃取混合物並通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。用石油醚 (1.5 L)研磨殘餘物以獲得呈白色固體之 反式 -N-(4- 噻唑 -2- 基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (70 g，247.87 mmol，35.58%產率)。1 H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ = 7.67 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.33-3.44 (m, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 9H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.13-1.28 (m, 1H)。
製備化合物 5 。
Figure 02_image592
在25℃下攪拌 反式 -N-(4- 噻唑 -2- 基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (68 g，240.8 mmol，1eq. )及NBS (47.1 g，264.9 mmol，1.1eq. )含於DMF (500 mL)之混合物10小時並隨後倒入至H2 O (2 L)中並用EtOAc (500 mL x 3)萃取。用鹽水(300 mL x 5)洗滌經合併之有機層，通過Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 20:1至10:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 反式 -N-[4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (78 g，粗製物)。ESI [M+H] = 363.0/361.0。
製備化合物 6 。
Figure 02_image594
在25℃下攪拌 反式 - 第三丁基 N-[4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己基 ] 胺基甲酸酯 (50 g，138.4 mmol，1eq. )含於HCl/MeOH (4 M，700 mL)之混合物0.5小時並隨後濃縮以獲得呈黃色固體之 反式 -4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己胺 (45 g，粗製，HCl鹽)。ESI [M+H] = 263.0/261.0。
製備化合物 7 。
Figure 02_image596
在0℃下，將氯甲酸異丙酯(258.5 mmol，35.9 mL，1.5eq. )逐滴添加至 反式 -4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己胺 (45 g，HCl 鹽，172.3 mmol，1eq. )、吡啶(61.5 mmol，69.5 mL，5eq. )及DMAP (4.2 g，34.5 mmol，0.2eq. )含於DCM (300 mL)之溶液。在25℃下攪拌混合物0.5小時並隨後用HCl (1N，1 L)及飽和Na2 CO3 水溶液(1 L)洗滌。通過Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯=15:1至10:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 反式 -N-[4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (37 g，106.55 mmol，61.84%產率)。1 H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ = 7.60 (s, 1H), 4.81 (dt, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.41 (tt, J=11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 2H), 1.21 (br d, J=6.2 Hz, 6H)。
製備化合物 8 。
Figure 02_image598
在80℃下，在N2 氣氛下攪拌 反式 -N-[4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (16.2 g，46.7 mmol，1eq. )、 5- 胺基 -N- 第三丁基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯磺醯胺 (19.9 g，56.1 mmol，1.2eq. )、KF (4.1 g，70.1 mmol，1.5eq. )、Na2 CO3 (14.9 g，140.2 mmol，3eq. )及Pd(PPh3 )4 (1.6 g，1.4 mmol，0.03eq. )含於甲苯 (150 mL)、EtOH (150 mL)及H2 O (50 mL)之混合物6小時。濃縮反應混合物並用H2 O (100 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (100 mL x 2)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 20:1至1:1)純化殘餘物以獲得呈白色固體之 反式 -N-[4-[5-[4- 胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (13 g，26.3 mmol，56.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.20 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。
製備化合物 9 。
Figure 02_image600
將DMAP (6.2 mg，50.5 μmol，0.1eq. )、吡啶(120 mg，1.5 mmol，3eq. )及氯甲酸(4-硝基苯基)酯(153 mg，758 μmol，1.5eq. )添加至 反式 -N-[4-[5-[4- 胺基 -2-( 第三丁基胺磺醯基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (250 mg，505.4 μmol，1eq. )含於DCM (4 mL)之溶液。在25℃下攪拌混合物0.5小時並直接用於下一步驟。ESI [M+H] = 660.2
製備化合物實例 70 。
Figure 02_image602
將上述溶液(1 mL)添加至(2-氟苯基)甲醇(45.9 mg，363.8 μmol，3eq. )及DIEA (47 mg，363.8 μmol，3eq. )含於MeCN (1 mL)之溶液。在80℃下攪拌混合物1小時，隨後濃縮並藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：42%-72%，12分鐘)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 反式 -N-[4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[(2- 氟苯基 ) 甲氧基羰基胺基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (16.34 mg，25.26 μmol，20.83%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 3.46 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 647.2
實例 71 合成反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 [(1S)-1- 苯基乙基 ] 酯。 反應圖 30 ：
Figure 02_image604
製備實例 71 。 將 反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 (80 mg，121.25 μmol，1eq. )含於DCM (1 mL)之溶液添加至(1S)-1-苯基乙醇(29.6 mg，242.5 μmol，2eq. )及DIEA (47 mg，363.8 μmol，3eq. )含於MeCN (2 mL)之溶液。在80℃下攪拌混合物1小時，隨後濃縮並藉由製備型HPLC (管柱：Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 100*250mm 5um；流動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：55%-80%，11分鐘)純化殘餘物以獲得呈白色固體之 反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 [(1S)-1- 苯基乙基 ] 酯 (12.19 mg，18.77 μmol，15.48%產率，99%純度)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.35 (br s, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 7.31 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.89 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.85 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.24 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J=11.9 Hz, 2H), 1.61 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] = 643.2
實例 72 合成 N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸酯。 反應圖 31 ：
Figure 02_image606
製備實例 72 。 將 反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 (80 mg，121.3 μmol，1eq. )含於DCM (1 mL)之溶液添加至2-吡啶基甲醇(26.5 mg，242.5 μmol，2eq. )及DIEA (47 mg，363.8 μmol，3eq. )含於MeCN (2 mL)之溶液。在80℃下攪拌混合物1小時，隨後濃縮並藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流動相：[水(0.04% NH3 H2 O + 10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-65%，10分鐘)純化殘餘物以獲得呈淺黃色固體之 反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 2- 吡啶基甲酯 (18.59 mg，28.82 μmol，23.77%產率，97.65%純度)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.56 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.85 (td, J=5.9, 12.0 Hz, 1H), 3.47 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] = 630.2。
實例 73 合成反式 -N-[4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[(4- 羥基苯基 ) 甲基胺甲醯基胺基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯。 反應圖 32 ：
Figure 02_image608
製備實例 73 。 將 反式 -N-[3-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 (133.4 mg，202.2 μmol，1eq. )含於DCM (2 mL)添加至4-(胺基甲基)苯酚(74.7 mg，606.5 μmol，3eq. )及DIEA (78.4 mg，606.5 μmol，3eq. )含於DCM (2 mL)之溶液。在25℃下攪拌混合物1小時，隨後濃縮並藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物以獲得呈白色固體之 反式 -N-[4-[5-[2-( 第三丁基胺磺醯基 )-4-[(4- 羥基苯基 ) 甲基胺甲醯基胺基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (23.56 mg，35.99 μmol，17.80%產率，98.357%純度)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 644.2。
實例 74 合成反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-[(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 胺磺醯基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯。 反應圖 33 ：
Figure 02_image610
Figure 02_image612
製備化合物 11 。
Figure 02_image614
將 2- 溴 -5- 硝基 - 苯磺醯氯 (2 g，6.66 mmol，1eq. )添加至 2- 胺基 -2- 甲基 - 丙 -1- 醇 (3 g，33.7 mmol，5.1eq. )及DMAP (80 mg，654.8 μmol，0.98eq. )含於DCM (50 mL)之混合物。在20℃下攪拌混合物30分鐘，隨後用1N HCl (20 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)洗滌。通過Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮以獲得呈黃色膠之 2- 溴 -N-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5- 硝基 - 苯磺醯胺 (1.7 g，4.8 mmol，72.3%產率)。ESI [M+H] = 355.0/353.0
製備化合物 12 。
Figure 02_image616
在80℃下攪拌 2- 溴 -N-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5- 硝基 - 苯磺醯胺 (1.7 g，4.8 mmol，1eq. )、Fe (1.5 g，26.9 mmol，5.6eq. )及NH4 Cl (800 mg，14.9 mmol，3.1eq. )含於EtOH (15 mL)/H2 O (7.5 mL)/THF (7.5 mL)之混合物2小時。濃縮反應混合物以移除EtOH，用H2 O (100 mL)稀釋並用EtOAc (100 mL x 3)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 100:1至1:1)純化殘餘物以獲得呈淺黃色固體之 5- 胺基 -2- 溴 -N-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 苯磺醯胺 (1.1 g，3.4 mmol，70.7%產率)。ESI [M+H] = 325.0/323.0
製備化合物 13 。
Figure 02_image618
在80℃下在N2 氣氛下攪拌 5- 胺基 -2- 溴 -N-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 苯磺醯胺 (400 mg，1.24 mmol，1eq. )、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(942.8 mg，3.7 mmol，3eq. )、Pd(dppf)Cl2 (90.6 mg，123.8 μmol，0.1eq. )及KOAc (364.4 mg，3.7 mmol，3eq. )含於二噁烷(4 mL)之混合物12小時並隨後濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 50:1至3:1)純化殘餘物以獲得呈白色固體之 5- 胺基 -N-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯磺醯胺 (201 mg，粗製物)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=6.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.10 (s, 6H)。
製備化合物 14 。
Figure 02_image620
在80℃下，在N2 氣氛下攪拌 5- 胺基 -N-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯磺醯胺 (140.7 mg，380.1 μmol，1.2eq. )、 反式 -N-[4-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (110 mg，316.7 μmol，1eq. )、Na2 CO3 (100.7 mg，950.3 μmol，3eq. )、KF (27.6 mg，475.1 μmol，1.5eq. )及Pd(PPh3 )4 (36.6 mg，31.7 μmol，0.1eq. )含於甲苯(1 mL)/EtOH (1 mL)/H2 O (0.3 mL)之混合物12小時。濃縮反應混合物，用H2 O (10 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL x 2)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 反式 -N-[4-[5-[4- 胺基 -2-[(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 胺磺醯基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (117 mg，粗製物)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.21 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (s, 6H), 1.03 (s, 6H)。
製備化合物 15 。
Figure 02_image622
將TEA (53.5 mg，528.7 μmol，3eq. )、DMAP (2.2 mg，17.6 μmol，0.1eq. )及TBSCl (66.4 mg，440.6 μmol，2.5eq. )添加至 反式 -N-[4-[5-[4- 胺基 -2-[(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 胺磺醯基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (90 mg，176.3 μmol，1eq. )含於DCM (1 mL)之溶液。在30℃下攪拌混合物12小時並隨後濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)純化殘餘物以獲得呈淺黃色固體之 反式 -N-[4-[5-[4- 胺基 -2-[[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 甲矽烷基 ] 氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺磺醯基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (120 mg，粗製物)。ESI [M+H] = 625.2。
製備化合物 16 。
Figure 02_image624
將DMAP (1.8 mg，14.4 μmol，0.1eq. )、吡啶(34.2 mg，432 μmol，3eq. )及氯甲酸(4-硝基苯基)酯(43.5 mg，216 μmol，1.5eq. )添加至 反式 -N-[4-[5-[4- 胺基 -2-[[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 甲矽烷基 ] 氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺磺醯基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (90 mg，144 μmol，1eq. )含於DCM (1 mL)之溶液。在25℃下攪拌混合物0.5小時並直接用於下一步驟而無需進一步純化。ESI [M+H] = 790.3
製備化合物 17 。
Figure 02_image626
將 反式 -N-[3-[[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 甲矽烷基 ] 氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺磺醯基 ]-4-[2-[4-( 異丙氧基羰基胺基 ) 環己基 ] 噻唑 -5- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸 (4- 硝基苯基 ) 酯 (88.5 mg，112 μmol，1eq. )含於DCM (1 mL)之溶液添加至苯基甲胺(36 mg，336 μmol，3eq. )含於DCM (1 mL)之溶液並在25℃下攪拌混合物0.5小時。用H2 O (10 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (10 mL x 2)萃取。通過Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)純化殘餘物以獲得呈黃色膠之 反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-[[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 甲矽烷基 ] 氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺磺醯基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (93 mg，粗製物)。ESI [M+H] = 758.4。
製備實例 74 。
Figure 02_image628
在80℃下攪拌 反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-[[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 甲矽烷基 ] 氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺磺醯基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (84.9 mg，112 μmol，1eq. )含於AcOH (0.5 mL)/THF (0.5 mL)/H2 O (0.5 mL)之混合物0.5小時。隨後濃縮混合物並藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物以獲得呈黃色固體之 反式 -N-[4-[5-[4-( 苄基胺甲醯基胺基 )-2-[(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 胺磺醯基 ] 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 環己基 ] 胺基甲酸異丙酯 (5.86 mg，9.10 μmol，8.13%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.25 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 4.82 (td, J=6.0, 12.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.45 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.23 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05 (s, 6H)。ESI [M+H] = 644.3
實例 75 化合物初步篩選 1. 背景 初步篩選為一種表型篩選，其利用AID與RAD51之間之合成致死相互作用來鑑定既強效又在目標上之化合物。表現AID之細胞的存活取決於RAD51；在AID陽性細胞中抑制RAD51導致細胞毒性作用。基於此種作用，鑑定出在AID陽性細胞中強效且在AID陰性細胞中顯著降低效力之化合物。
2. 材料及供應 此實驗所需之塑料製品及消耗品包括：細胞培養基；蒸發緩衝介質；100% DMSO；96孔U-底無菌培養板；250 mL瓶；1.5 mL不透明琥珀色epi管；Epi管支架；300 mL儲液器；25 mL儲液器；25 mL血清吸量管吸頭；5 mL血清吸量管吸頭；P1000吸量管吸頭；及P200吸量管吸頭。
此實驗所需之設備包括：Viaflo 384液體處理器；Eppendorf血清吸量管；Eppendorf P1000吸量管；及Eppendorf P200吸量管
此實驗亦需要Daudi細胞培養物及WI-38細胞培養物。
最後，需要待測試之化合物(例如，本發明化合物)。
3. 程序
所有步驟均在生物安全櫃內之無菌環境中進行。
第一步為在Daudi細胞系(AID陽性)中設置細胞殺傷檢定。藉由在板蓋之右上角寫下實驗編號、板號、日期及首字母來製備96孔u-底板。使用無菌300 ml儲液器及25 ml血清吸量管，將蒸發緩衝介質以25 ml之增量吸量至儲液器中。使用液體處理器，將150 μl蒸發緩衝介質從儲液器吸量至96孔u-底板之行A至H，及列1至12。計數細胞培養物以獲得每毫升細胞密度及培養物存活率。細胞密度資訊係用於使用5mL血清吸量管從培養物中獲得1,000,000個細胞至epi管中。來自培養物之細胞密度資訊係用於計算測定在96孔u-底板之每個可用培養孔的130 μL培養基中接種1250個細胞所需之細胞數目及培養基體積。行B至F用於細胞(總共50個孔)，行G留下用於空白培養基對照。考慮300 mL儲液器中之死體積，將高估計算10 mL。計算得到培養基體積後，使用25 mL血清吸量管將適當體積之培養基以25 mL增量吸量至250 mL瓶中。將250 mL瓶蓋緊，並置於37℃水浴中2分鐘。在培養基升溫的同時，將10 mL新鮮培養基從500 mL培養基瓶中吸量至無菌25 mL儲液器中。使用Eppendorf多通道吸量管，將130 μL培養基從25 mL儲液器中吸量至96孔u-底板之行G。在加熱250 mL培養基瓶後，將所需體積之培養物吸量至瓶中，並用25 mL血清吸量管輕輕混合，不至於產生氣泡，並隨後將瓶中之內容物吸量至新的300 mL儲液器中。使用液體處理器，將130 μl培養物從300 mL儲液器吸量至96孔u-底板之行B至F中。在加入培養物後，將板置於37℃培養箱中直至製備可供使用的化合物樣板(master plate)。
藉由將樣板名稱寫在板蓋之右上角來製備兩個96孔u-底板。將其中一個標記為DMSO樣板並將另一個標記為培養基樣板。從實驗室冷凍器中獲得受關注之化合物，並放入具有蓋子之25孔儲存盒中，並將盒子放在一邊。解凍後使用前，將化合物渦旋。使用自動多通道吸量管，將20 μl 100% DMSO吸量至DMSO樣板之孔B3-B11至G3-G11中。對於樣板上之每種化合物而言，將50 μL化合物吸量至第2行之適當孔中(參考板圖以確定適當孔)。藉由從第2行吸出20 μL並與第3行混合開始製備連續稀釋，重複直至到達第11行。使用液體處理器，將194 μL Daudi培養基分配至培養基樣板之孔B2-B11至G2-G11中。使用液體處理器，將DMSO樣板中的6 μl吸出並分配至培養基樣板中，混合100 μL兩次。
隨後將來自樣板之化合物添加至培養板中。將培養板從培養箱中取出，並置於生物安全櫃內。使用液體處理器，吸出來自樣板之孔B2-B11至G2-G11的20 μL，並分配至培養板之孔B2-B11至G2-G11中。對每個培養板繼續此組步驟。在培養板獲得其等之20 μl化合物稀釋液後，將其等放回至培養箱中，直至在實驗第7天讀取其等。在實驗第7天使用Cell-Titer Glo及Promega板讀器量測細胞死亡。
藉由比較經化合物處理之孔與未經處理之孔的細胞存活率來計算細胞死亡百分比及EC50 值。藉由將同一列中之每個孔減去培養基孔值，並隨後將該值除以經DMSO處理之細胞值，獲得標準化RLU值。隨後藉由將1減去該標準化RLU值並乘以100來計算殺傷百分比。隨後計算平均標準化殺傷百分比值及平均值之標準誤差。隨後將殺傷值與對應標準誤差輸入至Prism中。在Prism中，使用半對數標度用數據點繪製非線性回歸線，並計算EC50 值。對於在Daudi細胞系中顯示出良好效力之化合物而言，使用WI-38細胞(AID陰性)重複該檢定。
篩選數據 表 1 ：
Figure 107131953-A0304-0002
實例 76. 雙向 Caco-2 滲透性 測定雙向Caco-2滲透性。將Caco-2細胞接種至可滲透之聚碳酸酯載體上，並允許在用於檢定之前分化約3週。隨後將細胞從頂側或底側曝露至該等化合物，並在輕微攪拌下在37℃下培育至多90分鐘。隨後在第30、60及90分鐘時使用LC/MS/MS分析量測化合物轉運。表 2
Figure 107131953-A0304-0003
實例 77. 人類肝臟微粒體穩定性 在人類肝臟微粒體存在下測定所主張化合物之穩定性。將該等化合物與微粒體在37℃下培育45分鐘。使用LC-MS/MS分析樣品。數據分析包括每種化合物在不同物質中之半衰期、清除率及肝血流百分比(% QH)。以下為代表性化合物之肝臟微粒體檢定數據，其顯示所主張化合物具有優異之代謝穩定性。表 3
Figure 107131953-A0304-0004
實例 78. 細胞系篩選 在具有不同表現水平之活化誘導之胞苷脫胺酶(AICDA)的多種細胞系中量測所主張化合物之活性。在所有所列細胞系中重複效力檢定並記錄EC50 值。表 4
Figure 107131953-A0304-0005
 n.d. 未測
實例 79. 藥物動力學 (PK) 使用小鼠中之PK研究來確定該等化合物在整個生物體中之命運。大鼠係經該等化合物以指定劑量經口或經由IV進行處理，並跟蹤至多24小時。在不同時間點採集血漿樣品並藉由LC-MS進行分析。表 5
Figure 107131953-A0304-0006
Figure 107131953-A0101-11-0002-3

Claims (51)

  1. 一種由以下結構式表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 107131953-A0305-02-0210-1
     其中：該噻唑環係視情況經-F或-Cl取代；Cy為-(C3-C7)環烷基、橋聯(C6-C12)環烷基或4至10員雜環，其等各係視情況經一或多個選自由鹵素、-OH、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基組成之群的基團取代；當X5係與Cy之氮環原子連接時，X5不存在；當X5係與Cy之碳環原子連接時，X5為NRa或O；X6為NRa或O；R1為視需要經-OH取代之(C1-C5)烷基；R3為(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)環烷基、-CH2-(C3-C7)環烷基、-CH2-單環3至7員雜環或單環3至7員雜環，其中由R3表示或在由R3表示之基團中的該(C1-C5)烷基、-(C3-C7)環烷基、苯基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-OH、(C1-C4)烷基、鹵甲基、鹵甲氧基、-CN及(C1-C4)烷氧基組成之群的基團取代；R2為-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)O-(C3-C6)環烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C7)環烷基；-NRaC(O)O-苯基；- NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-單環3至7員雜環；-NRaC(O)NRa-單環3至7員雜環；-NRaC(O)O-單環5至6員雜芳族環；-NRaC(O)NRa-單環5至6員雜芳族環；其中在由R2表示之基團中的該(C1-C4)烷基及該(C2-C4)烯基各係視情況且獨立地經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代；其中在由R2表示之基團中的該(C3-C7)環烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、=O、-ORa及-NRaRa組成之群的基團取代；其中在由R2表示之基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-CN、-ORa及-N3組成之群的基團取代；其中在由R2表示之基團中的該雜環係視情況經一或多個選自由=O、鹵素、-ORa、-CH3、鹵甲基及鹵甲氧基組成之群的基團取代；其中在由R2表示之基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素、-CN、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-NRaRa組成之群的基團取代；且各Ra係獨立地為-H或-CH3。
  2. 如請求項1之化合物或或其醫藥上可接受之鹽，其中：Cy為環己基或6員單環雜環；X5及X6各獨立地為NRa或O；R1為(C1-C5)烷基； R3為(C1-C5)烷基或單環3至7員雜環；其中在由R2表示之基團中的該-(C3-C6)環烷基係視情況經一或多個鹵素、-CH3、-ORa或-NRaRa取代；其中在由R2表示之基團中的該苯基係視情況經一或多個鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa或-N3取代；其中在由R2表示之基團中的該雜環係視情況經一或多個=O、鹵素、-CH3、鹵甲基或鹵甲氧基取代；且其中在由R2表示之基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa或-NRaRa取代。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基；氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[3.5]壬基、二氮雜環庚基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫硫哌喃基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、乙內醯脲基、吲哚啉基、異吲哚啉基、嗎啉基、環氧乙基、氧雜環丁基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫咪唑、四氫吲哚基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫硫哌喃基、硫嗎啉基、莨菪烷基、戊內醯胺基；雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降莰基、降莰烯基(norbornenyl)、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、 三環丁基、金剛烷基；氮雜降莰基、
    Figure 107131953-A0305-02-0213-52
    啶基、異
    Figure 107131953-A0305-02-0213-53
    啶基、莨菪烷基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜雙環[3.3.0]壬基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0213-2
     其中：X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代；其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選 自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X7為NH或O；R3為(C1-C5)烷基；及R4為(C1-C4)烷基，其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個鹵素、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基(視情況經一或多個鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、ORa或N3取代)、單環3至7員雜環(視情況經=O、鹵素或-CH3取代)或單環5至6員雜芳族環(視情況經鹵素或-CH3取代)取代。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0214-3
     其中X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個 選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代；其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代；或其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0215-4
     其中X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代；或 其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0216-5
     其中X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代；或其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0216-6
     其中X7為NH或O； R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代；或其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0217-7
     其中X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個 選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代；或其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0218-8
     其中X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy為氮雜環丁基或吡咯啶基，且該氮環原子係與該噻唑環連接。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy為1,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、1,4-二氮雜環庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基或八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基，且該兩個氮環原子係各自與該噻唑環及該-X5C(O)X6R3部分連接。
  9. 如請求項4或6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為-(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環，其中該-(C1-C3)烷基係視情況經以下取代：(i)視情況經一或多個鹵素或-CH3取代之苯基；(ii)視情況經一或多個鹵素或-CH3取代之單環5至6員雜芳族環；或(iii)視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代之單環3至7員雜環。
  10. 如請求項4或6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為-(C1-C3)烷基、-CHRa-苯基、-CHRa-5至6員雜芳族環或-CHRa-3至7員單環雜環，其中在由R4表示之該基團中的該苯基、5至6員雜芳族環或3至7員單環雜環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代。
  11. 如請求項4或6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為-(C1-C3)烷基，其視情況經以下取代：(i)視情況經一或多個鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、ORa或N3取代之苯基；(ii)視情況經一或多個鹵素或-CH3 取代之單環5至6員雜芳族環；或(iii)視情況經一或多個=O或-CH3取代之單環3至7員雜環。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為(i)-(C1-C3)烷基；(ii)視情況經鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、ORa或N3取代之-CH2-苯基；(iii)視情況經鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、ORa或N3取代之-CH(CH3)-苯基；(iv)視情況經鹵素或-CH3取代之-CH2-5至6員雜芳族環；或(v)視情況經=O或-CH3取代之-CH2-3至7員單環雜環。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為-(C1-C4)烷基、-(C4-C6)環烷基、-CH2-苯基、-CH2-單環4至6員雜環或單環4至6員雜環，其中由R3表示或在由R3表示之該基團中的該苯基或單環4至6員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa及-CH3組成之群的基團取代。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0220-9
     其中X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、 N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0221-10
     其中X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代， 其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0222-11
     其中X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0223-12
     其中X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 107131953-A0305-02-0224-13
     其中X7為NH或O；R4為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環；其中由R4表示之該(C1-C4)烷基係視情況經一或多個選自由鹵素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)環烷基、苯基、單環3至7員雜環及單環5至6員雜芳族環組成之群的基團取代，其中由R4表示之該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環、在由R4表示之基團中的該(C3-C6)環烷基或單環3至7員雜環係視情況經一或多個選自由鹵素、-ORa、=O及-CH3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該苯基係視情況經一或多個選自由鹵素、-CH3、鹵甲基、鹵甲氧基、-ORa及-N3組成之群的基團取代，其中在由R4表示之該基團中的該雜芳族環係視情況經一或多個選自由鹵素及-CH3組成之群的基團取代。
  19. 如請求項1至8及14至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為異丙基、第三丁基、環丁基、環戊基、苄基、氧雜環丁基、四氫 -2H-哌喃基或
    Figure 107131953-A0305-02-0224-14
    。
  20. 如請求項1至8及14至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為第三丁基。
  21. 如請求項1至8及14至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為異丙基或氧雜環丁基。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為異丙基。
  23. 如請求項4或6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為
    Figure 107131953-A0305-02-0225-16
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0225-15
    Figure 107131953-A0305-02-0225-17
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0225-18
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0225-19
    或
    Figure 107131953-A0305-02-0225-21
    。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為
    Figure 107131953-A0305-02-0225-22
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0225-23
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0225-24
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0225-25
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0225-26
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0225-27
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0225-28
    或
    Figure 107131953-A0305-02-0225-29
    。
  25. 如請求項23之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為
    Figure 107131953-A0305-02-0225-31
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0225-30
    Figure 107131953-A0305-02-0226-32
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0226-33
    或
    Figure 107131953-A0305-02-0226-34
    。
  26. 如請求項23之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為
    Figure 107131953-A0305-02-0226-35
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0226-36
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0226-37
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0226-38
    、
    Figure 107131953-A0305-02-0226-39
    或
    Figure 107131953-A0305-02-0226-40
    。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 107131953-A0305-02-0226-41
    Figure 107131953-A0305-02-0227-42
    Figure 107131953-A0305-02-0228-43
    Figure 107131953-A0305-02-0229-44
    Figure 107131953-A0305-02-0230-45
    Figure 107131953-A0305-02-0231-46
    Figure 107131953-A0305-02-0232-47
    Figure 107131953-A0305-02-0233-48
    Figure 107131953-A0305-02-0234-49
    Figure 107131953-A0305-02-0235-50
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 107131953-A0305-02-0236-51
  29. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑或稀釋劑及如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療個體中之癌症、自體免疫疾病、免疫缺乏或神經退化性疾病之藥物之用途。
  31. 如請求項30之用途，其中該癌症係選自由淋巴瘤、白血病及漿細胞腫瘤組成之群。
  32. 如請求項31之用途，其中該淋巴瘤為選自由非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)、伯基特氏(Burkitt)淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤及T細胞淋巴瘤組成之群。
  33. 如請求項31之用途，其中該白血病為選自由急性淋巴母細胞白血病(ALL)、伯基特氏白血病、B細胞白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)組成之群。
  34. 如請求項31之用途，其中該漿細胞腫瘤為選自由多發性骨髓瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞白血病及漿細胞瘤組成之群。
  35. 如請求項30之用途，其中該癌症係選自由癌及肉瘤組成之群。
  36. 如請求項35之用途，其中該癌為選自由結腸癌、肝癌、胃癌、腸癌、食道癌、乳癌、卵巢癌、頭頸癌、肺癌及甲狀腺癌組成之群。
  37. 如請求項30之用途，其中該癌症係選自由結腸癌、子宮內膜癌、胃癌、胰臟癌、腎/輸尿管癌、肝膽管癌、胃腸道癌、前列腺癌、卵巢癌、膽囊管癌、腦癌、小腸癌、乳癌及皮膚癌組成之群。
  38. 如請求項30之用途，其中該癌症具有在mutS同源物6(MSH6)中之突變。
  39. 如請求項30之用途，其中該自體免疫疾病選自由紅斑狼瘡、偉-爾二氏(Wiskott-Aldrich)症候群、自體免疫性淋巴細胞增生症候群、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、狼瘡性腎炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、亞急性皮膚紅斑狼瘡、包括凍瘡狀紅斑狼瘡之皮膚紅斑狼瘡、慢性關節炎、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、發炎性慢性鼻竇炎、結腸炎、乳糜瀉、發炎性腸病、巴雷特氏食道症(Barrett's esophagus)、發炎性胃炎、自體免疫性腎炎、自體免疫性血管炎、自體免疫性肝炎、自體免 疫性心臟炎、自體免疫性腦炎、自體免疫性糖尿病、自體免疫性糖尿病腎炎、牛皮癬、移植物抗宿主病(GvHD)及自體免疫介導之血液病組成之群。
  40. 如請求項30之用途，其中該免疫缺乏選自由自體免疫性淋巴細胞增生症候群(ALPS)、1型自體免疫性多腺症候群(APS-1)、BENTA病、卡斯蛋白酶八缺乏狀態(CEDS)、慢性肉芽腫病(CGD)、常見變異性免疫缺乏(CVID)、先天性嗜中性球減少症候群、CTLA4缺乏、DOCK8缺乏、GATA2缺乏、伴有免疫缺乏之糖基化病症、超免疫球蛋白E症候群(HIES)、超免疫球蛋白M(Hyper-IgM)症候群、白血球黏附缺乏(LAD)、LRBA缺乏、PI3激酶疾病、PLCG2相關抗體缺乏及免疫失調(PLAID)、嚴重複合型免疫缺乏(SCID)、STAT3功能獲得型疾病、疣、低γ球蛋白血症、感染及無效生成性慢性粒細胞缺乏(Myelokathexis)症候群(WHIMS)、X性聯無γ球蛋白血症(XLA)、X性聯淋巴細胞增生性疾病(XLP)及XMEN病組成之群。
  41. 如請求項30之用途，其中該神經退化性疾病選自由多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)(PD)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)(AD)、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症(DRPLA)、亨廷頓氏症(Huntington's Disease)(HD)、1型脊髓小腦性共濟失調(SCA1)、2型脊髓小腦性共濟失調(SCA2)、3型脊髓小腦性共濟失調(SCA3)、脊髓小腦性共濟失調6(SCA6)、7型脊髓小腦性共濟失調(SCA7)、8型脊髓小腦性共濟失調(SCA8)、12型脊髓小腦性共濟失調(SCA12)、17型脊髓小腦性共濟失調 (SCA17)、脊髓性肌肉共濟失調/肯尼迪病(Kennedy Disease)(SBMA)、脆性X症候群(FRAXA)、脆性XE智力遲鈍(FRAXE)及肌強直性營養不良(DM)組成之群。
  42. 如請求項30之用途，其進一步包括共同投與DNA修復抑制劑、DNA損傷反應(DDR)抑制劑、DNA損傷劑或免疫調節劑。
  43. 如請求項42之用途，其中該DNA損傷劑係選自由以下組成之群：曝露至DNA損傷性化學品、曝露至化學治療劑、曝露至放射化學療法及曝露至電離或紫外線輻射。
  44. 如請求項30之用途，其中該個體係經確定為具有增加之DNA損傷過程或DNA編輯酶水平及/或活性。
  45. 如請求項42之用途，其中該免疫調節劑係選自由免疫檢查點調節劑、類鐸受體(TLR)促效劑、基於細胞之療法、細胞激素及癌症疫苗組成之群。
  46. 如請求項44之用途，其中該DNA編輯酶係選自由活化誘導之胞苷脫胺酶(AID或AICDA)、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3H、APOBEC4、1型拓撲異構酶、2型拓撲異構酶、重組活化基因1(RAG1)及重組活化基因2(RAG2)組成之群。
  47. 如請求項30之用途，其中已確定從該個體獲得之血細胞具有可檢測之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平。
  48. 如請求項30之用途，其中已確定從該個體獲得之B細胞具有可檢測之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平。
  49. 如請求項47之用途，其中該可檢測之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平係在統計學上顯著高於來自健康個體之未活化B細胞或正常非免疫細胞中表現的AID水平。
  50. 如請求項48之用途，其中該可檢測之活化誘導之胞苷脫胺酶(AID)水平係在統計學上顯著高於來自健康個體之未活化B細胞或正常非免疫細胞中表現的AID水平。
  51. 如請求項33之用途，其中該急性淋巴母細胞白血病(ALL)為選自由B細胞急性淋巴母細胞白血病及T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)組成之群。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3069003A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Cyteir Therapeutics, Inc. Rad51 inhibitors
EP3681884B1 (en) * 2017-09-11 2022-06-01 Cyteir Therapeutics, Inc. Rad51 inhibitors
MX2021010916A (es) * 2019-03-12 2021-10-01 Cyteir Therapeutics Inc Inhibidores rad51.
KR20210143257A (ko) * 2019-03-25 2021-11-26 사이티어 테라퓨틱스, 인크. Rad51 억제제와 parp 억제제의 조합
BR112021025491A2 (pt) * 2019-06-21 2022-04-26 Cyteir Therapeutics Inc Métodos para uso de inibidores de rad51 para tratamento de câncer pancreático
WO2021164746A1 (zh) 2020-02-19 2021-08-26 江苏先声药业有限公司 取代芳基类化合物
MX2022010963A (es) * 2020-03-03 2022-12-08 Cyteir Therapeutics Inc El compuesto 67a (2301085-06-1) inhibidor de rad51 en una dosificación específica para el tratamiento de cáncer.
JP2022151436A (ja) * 2021-03-26 2022-10-07 均 石井 髄膜炎と脳炎の治療薬。
CN116063243A (zh) * 2021-11-02 2023-05-05 上海旭成医药科技有限公司 芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN116196314B (zh) * 2023-05-04 2023-08-15 广州市妇女儿童医疗中心 Ri-1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用
CN117603097B (zh) * 2023-11-29 2024-06-18 安徽泽升科技股份有限公司 一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016196955A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Drexel University Inhibitors of RAD52 Recombination Protein and Methods Using Same

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6040138A (en) 1995-09-15 2000-03-21 Affymetrix, Inc. Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays
WO1992010588A1 (en) 1990-12-06 1992-06-25 Affymax Technologies N.V. Sequencing by hybridization of a target nucleic acid to a matrix of defined oligonucleotides
US5837832A (en) 1993-06-25 1998-11-17 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes on biological chips
US6309823B1 (en) 1993-10-26 2001-10-30 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes for analyzing biotransformation genes and methods of using the same
GB9507238D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Isis Innovation Detecting dna sequence variations
PT2099442E (pt) * 2006-12-26 2015-02-10 Pharmacyclics Inc Métodos de utilização de inibidores de histona desacetilase e monitorização de biomarcadores em terapia de combinação
US8551984B2 (en) 2009-12-17 2013-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as SYK inhibitors
US10912761B2 (en) * 2012-11-30 2021-02-09 The University Of Chicago Methods and compositions involving RAD51 inhibitors
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
US10421753B2 (en) * 2015-03-02 2019-09-24 The Regents Of The University Of California RAD51 inhibitors and uses thereof
CA3069003A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Cyteir Therapeutics, Inc. Rad51 inhibitors
EP3681884B1 (en) 2017-09-11 2022-06-01 Cyteir Therapeutics, Inc. Rad51 inhibitors
MX2021010916A (es) 2019-03-12 2021-10-01 Cyteir Therapeutics Inc Inhibidores rad51.
KR20210143257A (ko) * 2019-03-25 2021-11-26 사이티어 테라퓨틱스, 인크. Rad51 억제제와 parp 억제제의 조합

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016196955A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Drexel University Inhibitors of RAD52 Recombination Protein and Methods Using Same

Also Published As

Publication number Publication date
PT3681884T (pt) 2022-08-12
SI3681884T1 (sl) 2022-10-28
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ES2925218T3 (es) 2022-10-14
US11084812B2 (en) 2021-08-10
SG10202107087YA (en) 2021-07-29
AU2018328818C1 (en) 2023-12-21
HUE059969T2 (hu) 2023-01-28
CN111542521A (zh) 2020-08-14
US20190077799A1 (en) 2019-03-14
CN111542521B (zh) 2024-02-23
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