TWI472523B - 雜環化合物及其用途 - Google Patents

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Takanobu Kuroita
Yasuhiro Imaeda
Kouichi Iwanaga
Naohiro Taya
Hidekazu Tokuhara
Yoshiyuki Fukase
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Takeda Pharmaceutical
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Description

雜環化合物及其用途
本發明係關於雜環化合物等，其具有優異的腎素抑制活性，且有用於作為高血壓以及由高血壓所造成之各種器官損傷等的預防劑或治療劑。
高血壓為一種典型的生活型態相關疾病。高血壓若長期擱置不加以治療會對心血管系統造成沉重負擔並導致動脈硬化症發展，因而於重要器官中引發各種失調，例如，腦出血、腦梗塞、心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、腎衰竭等。因此，治療高血壓的目的不僅在於降低血壓，亦在於藉由控制血壓來改善或預防重要器官(包含腦、心臟及腎臟)的失調。關於治療高血壓的方法，除了嘗試藉由正向的藥物性干預措施來控制血壓外，亦有許多以改善生活型態為基礎的根本治療法，例如，飲食治療法、運動治療法等。
腎素-血管收縮素(RA)系統為作為主要的血管加壓因子的血管收縮素II(AII)之生合成系統，且在控制血壓與體液量上扮演重要角色。AII可藉由細胞膜上之AII受體的介入而展現強大的血管收縮作用，因而提升血壓，且AII亦可藉由直接作用於心臟細胞或腎臟細胞的AII受體而促進胞外基質的細胞傳播或生產。因此，可預期抑制RA系統活性增加的藥物具有血壓降低作用以及強大的器官保護作用，故迄今已對此類藥物進行積極的研究。
抑制AII作用之方法大致上分為抑制AII生合成之方 法以及抑制AII與AII受體結合之方法。就抑制AII生合成之藥物而言，血管收縮素轉化酶(ACE)抑制藥物已實際使用，且已證實具有血壓降低作用以及保護各種器官之效果。然而，由於ACE與激肽酶II(kininase II)為相同之酵素且該激肽酶II為緩激肽(bradykinin)降解酵素，ACE抑制藥物會抑制AII之生合成以及緩激肽之降解。結果，一般相信ACE抑制藥物會引起認為是由於緩激肽之累積所造成之副作用，諸如，亁咳、血管水腫等。
關於抑制AII與AII受體結合之藥物，已研發出AII第1型受體阻斷劑(ARB)。ARB具有可於受體層面抑制AII之作用之優點，該AII不僅可藉由ACE生合成，亦可藉由除了ACE以外之酵素生合成，諸如，凝乳酶(chymase)等。已知由於ACE抑制劑及ARB作用於RA系統的較週邊區域，ACE抑制劑及ARB之投藥會因代償性回饋作用而增加血漿腎素活性(PRA)。
腎素為位於RA系統最上游位置的酵素，其將血管收縮素原轉化為血管收縮素I。腎素抑制藥物係藉由與ACE抑制藥物相同之方式來抑制AII之生合成以抑制RA系統，因此可預期腎素抑制藥物具有血壓降低作用以及保護各種器官之效果。由於腎素抑制藥物不會影響緩激肽之代謝，一般相信其不具有在ACE抑制藥物中所觀察到的副作用諸如，亁咳等之風險。再者，雖然ACE抑制藥物或ARB會增加血漿腎素活性(PRA)程度，腎素抑制藥物是唯一可降低PRA的藥物。
關於腎素抑制劑，已提出可口服投藥之Aliskiren(Chem.Biol.,2000,vol.7,pages 493-504；Hypertension,2003,vol.42,pages 1137-1143；J.Hypertens.,2005,vol.23,pages 417-426等)。
關於其他腎素抑制劑，已報導下列化合物。
(1)如以下式所示之化合物或其鹽： 其中G為以下式(a)至(c)所示之任一種基團 R1a 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基-C1-4 烷基；R1b 、R1c 、R1d 及R1e 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基、視需要經取代之飽和雜環基、視需要經取代之C1-6 烷硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳硫基、視需要經取代之C6-10 芳基亞磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基、視需要經取代之C6-10 芳氧基、視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之胺基羰氧基、視需要經取代之胺基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基羰基、視需要經取代之C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基羰基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基羰基；R1f 為相同或相異，且為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基、視需要經取代之飽和雜環基、視需 要經取代之C1-6 烷硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基、視需要經取代之C6-10 芳氧基、視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之胺基磺醯基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基羰基、視需要經取代之C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基羰基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基羰基；R2 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基；R3a 、R3b 、R3c 及R3d 為相同或相異，且各自獨立地為鹵素原子、氰基或基團：-A-B(式中，A為單鍵、-(CH2 )S O-、-(CH2 )S N(R4 )-、-(CH2 )S SO2 -、-(CH2 )S CO-、-(CH2 )S COO-、-(CH2 )S N(R4 )CO-、-(CH2 )S N(R4 )SO2 -、-(CH2 )S N(R4 )COO-、-(CH2 )S OCON(R4 )-、-(CH2 )S O-CO-、-(CH2 )S ON(R4 )-、-(CH2 )S N(R4 )CON(R4 )-或-(CH2 )S SO2 N(R4 )-，B為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基或視需要經取代之5員或6員飽和雜環基(當A為-(CH2 )S N(R4 )-、-(CH2 )S OCON(R4 )-、-(CH2 )S CON(R4 )-、-(CH2 )S N(R4 )CON(R4 )-或-(CH2 )S SO2 N(R4 )-時，R4 及B可相互鍵結以形成環))，或者R3a 、R3b 、R3c 及R3d 中之兩者為氫原子而另兩者則相互鍵結以與該雜環一起形成橋聯環；R4 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基；s為0、1或2(當A為-(CH2 )S N(R4 )-時，s為0或2，以及當A為-(CH2 )S CON(R4 )-時，s為1或2)；以及n為0、1或2(參見WO2009/14217)。
(2)如以下式所示之化合物或其鹽： 其中R1a 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-10 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-6 環烷 基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基或視需要經取代之C1-4 烷基羰基；R1b 及R1e 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基或視需要經取代之胺基羰基；R1c 及R1d 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基、視需要經取代之飽和雜環基、視需要經取代之C1-6 烷硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳硫基、視需要經取代之C6-10 芳基亞磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-10 環烷基氧基、視需要經取代之C6-10 芳氧基、視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基氧基、視需要經取 代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之胺基磺醯基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基羰基、視需要經取代之C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基羰基或視需要經取代之5員至10員之單環或多環雜芳基羰基；R1f 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 烯基氧基、視需要經取代之C3-6 炔基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基或視需要經取代之C3-10 環烷基氧基；R2 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基；R3a 、R3b 、R3c 及R3d 為相同或相異，且各自獨立地為鹵素原子、氰基或基團：-A-B(式中A為單鍵、-(CH2 )S O-、-(CH2 )S N(R4 )-、-(CH2 )S SO2 -、-(CH2 )S CO-、-(CH2 )S COO-、-(CH2 )S N(R4 )CO-、-(CH2 )S N(R4 )SO2 -、-(CH2 )S N(R4 )COO-、-(CH2 )S OCON(R4 )-、-(CH2 )S O-CO-、-(CH2 )S ON(R4 )-、-(CH2 )S N(R4 )CON(R4 )-或-(CH2 )S SO2 N(R4 )-，B為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基或視需要經取代之飽和雜環基(當A為-(CH2 )S N(R4 )-、-(CH2 )S OCON(R4 )-、-(CH2 )S CON(R4 )-、-(CH2 )S N(R4 )CON(R4 )-或-(CH2 )S SO2 N(R4 )-時，R4 及B可相互鍵結以形成環))，或者R3a 、R3b 、R3c 及R3d 中之兩者為氫原子而另兩者則相互鍵結以與該雜環一起形成橋聯環；R4 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環雜之芳基；s為0、1或2(當A為-(CH2 )S N(R4 )-時，s為0或2、以及當A為-(CH2 )S CON(R4 )-時，s為1或2)；以及n為0、1或2(參見WO2009/05002)。
(3)如以下式所示之化合物或其鹽： 其中R1 為取代基；R2 為視需要具有取代基之環狀基、視需要具有取代基之 C1-10 烷基、視需要具有取代基之C2-10 烯基或視需要具有取代基之C2-10 炔基；R3 為氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；環A為視需要具有取代基之含氮雜環；以及環B為除了R1 外視需要復具有其他取代基之哌(參見WO2009/001915)。
(4)如以下式所示之化合物或其鹽： 其中R1 為A)經選自下列之基團所取代的烷基：1)視需要經取代之烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)視需要經取代之芳基、5)視需要經取代之四氫萘基、6)視需要經取代之吲哚基、7)視需要經取代之苯并呋喃基、8)視需要經取代之苯并噻吩基、9)視需要經取代之喹啉基、10)視需要經取代之二氫烯基、11)視需要經取代之二氫苯并呋喃基、12)視需要經取代之吲唑基、13)視需要經取代之吡咯并吡啶基、14)視需要經取代之苯并基、15)視需要經取代之氧基(xanthenyl group)、16)視需要經取代之吲哚啉基、以及17)視需要經取代之咪唑并吡啶基；B)視需要經取代之芳基；C)視需要經取代之雜環基；D)環烷基；或E)烷基，R2 為A)經選自下列之基團所取代的烷基：1)視需要經取代之烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)視需要經取代之芳基、 5)視需要經取代之四氫萘基、6)視需要經取代之吲哚基、7)視需要經取代之苯并呋喃基、8)視需要經取代之苯并噻吩基、9)視需要經取代之喹啉基、10)視需要經取代之二氫烯基、11)視需要經取代之二氫苯并呋喃基、12)視需要經取代之吲唑基、13)視需要經取代之吡咯并吡啶基、14)視需要經取代之苯并基、15)視需要經取代之基、16)視需要經取代之吲哚啉基、以及17)視需要經取代之咪唑并吡啶基；B)視需要經取代之芳基；C)視需要經取代之雜環基；D)視需要經取代之烷基羰基；E)視需要經取代之芳基羰基；F)視需要經取代之雜環基-經取代之羰基；或G)環烷基羰基，T為亞甲基或羰基，以及R3 、R4 、R5 及R6 為相同或相異，且各自為氫原子、視需要經取代之胺甲醯基或視需要經取代之烷基(參見WO2008/153182)。
(5)如以下式所示之化合物或其鹽： 其中R1a 為視需要經取代之C1-6 烷基、經C1-4 烷氧基取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 烯基氧基、視需要經取代之C3-6 炔基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經 取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基或視需要經取代之C1-4 烷基羰基；R1b 及R1e 各自為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基或視需要經取代之胺基羰基；R1c 及R1d 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基C1-4 烷基、視需要經取代之飽和雜環基、視需要經取代之C1-6 烷硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳硫基、視需要經取代之C6-10 芳基亞磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-10 環烷基氧基、視需要經取代之C6-10 芳氧基、視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基C1-4 烷基氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之胺基磺醯基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基、視需要經取代之C3-10 環烷基氧基羰基、視需要經取代之C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C3-10 環烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基羰基或視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基羰基；R1f 及R1g 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 烯基氧基、視需要經取代之C3-6 炔基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基或視需要經取代之C3-10 環烷基氧基；R2 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基；R3a 、R3b 、R3c 及R3d 為相同或相異，且各自獨立地為鹵素原子、氰基或基團：-A-B(其中A為單鍵、-(CH2 )S O-、-(CH2 )S N(R4 )-、-(CH2 )S SO2 -、-(CH2 )S CO-、-(CH2 )S COO-、-(CH2 )S N(R4 )CO-、-(CH2 )S N(R4 )SO2 -、-(CH2 )S N(R4 )COO-、-(CH2 )S OCON(R4 )-、-(CH2 )S O-CO-、-(CH2 )S ON(R4 )-、-(CH2 )S N(R4 )CON(R4 )-或-(CH2 )S SO2 N(R4 )-，B為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員 至10員單環或多環雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基C1-4 烷基或視需要經取代之飽和雜環基(當A為-(CH2 )S N(R4 )-、-(CH2 )S OCON(R4 )-、-(CH2 )S CON(R4 )-、-(CH2 )S N(R4 )CON(R4 )-或-(CH2 )S SO2 N(R4 )-時，R4 及B可相互鍵結以形成環))，或者R3a 、R3b 、R3c 及R3d 中之兩者為氫原子而另兩者則相互鍵結以與該雜環形成橋聯環；R4 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基；s為0、1或2(當A為-(CH2 )S N(R4 )-時，s為0或2，以及當A為-(CH2 )S CON(R4 )-時，s為1或2)；以及n為0、1或2(參見WO2008/153135)。
(6)如下式所示之化合物或其鹽 其中R1 為取代基，R2 為視需要具有取代基之環狀基、視需要具有取代基之C1-10 烷基、視需要具有取代基之C2-10 烯基或視需要具有取代基之C2-10 炔基，R3 為氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基， X為一鍵結(bond)或於主鏈上具有1至6個原子之間隔基(spacer)，環A為視需要具有取代基之C5-7 環烷，以及環B為除了R1 外視需要復具有其他取代基之哌(參見WO2008/139941)。
(7)如以下式所示之化合物或其鹽： 其中R1 及R2 各自為視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基，或者R1 及R2 可與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環，R3 為取代基，環A為視需要具有取代基之同素環或視需要具有取代基之雜環(參見WO2009/051112)。
(8)如下式所示之化合物或其鹽 其中G為選自下式(a)至(d)所組成群組之一個基團 其中R1a 為視需要經取代之C1-6 烷基、經C1-4 烷氧基取代之C3-6 環烷氧基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 烯基氧基、視需要經取代之C3-6 炔基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基或視需要經取代之C1-4 烷基羰基；R1b 及R1e 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、氰基、視需要經取代之C1-8 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C2-6 烯基、C1-6 烷基磺醯基、或鹵素原子；R1c 及R1d 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基、視需要經取代之5員或6員飽和雜環基、視需要經取代之C1-6 烷硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳硫基、視需要經取 代之C6-10 芳基亞磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-10 環烷基氧基、視需要經取代之C6-10 芳氧基、視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之胺基磺醯基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基、視需要經取代之C3-10 環烷基氧基羰基、視需要經取代之C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C3-10 環烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基羰基或視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基羰基；R1f 為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 烯基氧基、視需要經取代之C3-6 炔基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-10 環烷基氧基、視需要經取代之C1-6 烷氧基或視需要經取代之C1-6 烷基；R2 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基；R3a 、R3b 、R3c 及R3d 為相同或相異，且各自獨立地為鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基或基團：-A-B(其中A為單鍵、-(CH2 )S 0-、-(CH2 )S N(R4 )-、-(CH2 )S SO2 -、-(CH2 )S CO-、 -(CH2 )S COO-、-(CH2 )S N(R4 )CO-、-(CH2 )S N(R4 )SO2 -、-(CH2 )S N(R4 )COO-、-(CH2 )S OCON(R4 )-、-(CH2 )S O-CO-、-(CH2 )S ON(R4 )-、-(CH2 )S N(R4 )CON(R4 )-或-(CH2 )S SO2 N(R4 )-，B為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基C1-4 烷基或視需要經取代之5員或6員飽和雜環基(當A為-(CH2 )S N(R4 )-、-(CH2 )S OCON(R4 )-、-(CH2 )S CON(R4 )-、-(CH2 )S N(R4 )CON(R4 )-或-(CH2 )S SO2 N(R4 )-時，R4 及B可相互鍵結以形成環))，或者R3a 、R3b 、R3c 及R3d 中之兩者為氫原子而另兩者則相互鍵結以與該雜環形成橋聯環；R4 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基；s為0、1或2(當A為-(CH2 )S N(R4 )-時，s為0或2，以及當A為-(CH2 )S CON(R4 )-時，s為1或2)；以及n為0、1或2(參見WO2008/136457)。
(9)如以下式所示之化合物或其鹽： 其中R1a 為氫原子、鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-6 環烷基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基磺醯基、視需要經鹵素原子取代之C1-6 烷氧基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基、視需要經取代之C3-6 環烷氧基、視需要經取代之胺基、胺基羰基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C6-10 芳氧基或視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基；R1b 為經單-C1-6 烷氧基羰基胺基取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基或視需要經取代之C1-4 烷基羰基(其中，該經取代之C1-6 烷氧基係經選自下列所組成群組之一個基團所取代：羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羧基、單-C1-6 烷基羰基胺基以及單-C1-6 烷氧基羰基胺基)，R1c 為氫原子、鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之5員或6員飽和 雜環基、視需要經取代之C1-6 烷硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳硫基、視需要經取代之C6-10 芳基亞磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基、視需要經取代之C6-10 芳氧基、視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基羰基、視需要經取代之C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基羰基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基羰基，或者R1a 為氫原子；R1b 及R1c 相結合而與雜環一起形成稠合環，該稠合環含有至少一個雜原子；R2 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基(當R1a 為經鹵素原子取代之C1-6 烷氧基時，R2 不為氫原子)；R3a 、R3b 、R3c 及R3d 為相同或相異，且各自獨立地為鹵素原子、氰基或基團：-A-B(其中A為單鍵、-(CH2 )S O-、-(CH2 )S N(R4 )-、-(CH2 )S SO2 -、-(CH2 )S CO-、-(CH2 )S COO-、-(CH2 )S N(R4 )CO-、-(CH2 )S N(R4 )SO2 -、-(CH2 )S N(R4 )COO-、-(CH2 )S OCON(R4 )-、-(CH2 )S O-CO-、-(CH2 )S CON(R4 )-、 -(CH2 )S N(R4 )CON(R4 )-或-(CH2 )S SO2 N(R4 )-，B為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基或視需要經取代之飽和雜環基(當A為-(CH2 )S N(R4 )-、-(CH2 )S OCON(R4 )-、-(CH2 )S CON(R4 )-、-(CH2 )S N(R4 )CON(R4 )-或-(CH2 )S SO2 N(R4 )-時，R4 及B可相互鍵結以形成環))，或者R3a 、R3b 、R3c 及R3d 中之兩者為氫原子而另兩者則相互鍵結以與該雜環一起形成橋聯環；R4 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基；s為0、1或2(當A為-(CH2 )S N(R4 )-時，s為0或2，以及當A為-(CH2 )S CON(R4 )-時，s為1或2)；以及n為0、1或2(參見WO2008/093737)。
(10)如以下式所示之化合物或其鹽： 其中R1為氫、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取 代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基或未經取代或經取代之環烷基；R2為未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之環烷基、或醯基；R3為氫、未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之烷基；R4為未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之環烷基、或醯基；或者R3及R4可一起形成3員至7員含氮飽和烴環，其可未經取代或經取代；R6為氫、鹵素、未經取代之烷基或未經取代之烷氧基；R7及R8相互獨立地為氫或鹵素；以及T為亞甲基或羰基(參見WO2007/077005)。
(11)如以下式所示之化合物或其鹽： 其中R1氫、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之 芳基、未經取代或經取代之雜環基、或未經取代或經取代之環烷基；R2為未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之環烷基、或醯基；R3為氫、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之烷基，R4為未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之環烷基、或醯基；或者R3及R4可一起形成3員至7員含氮飽和烴環，其可未經取代或經取代；以及T為亞甲基或羰基(參見WO2007/006534)。
(12)如以下式所示之化合物或其鹽： 其中環A為視需要具有取代基之5員或6員芳香族雜環；U、V及W各自獨立地為C或N，惟當U、V及W中之任一者為N時，其餘者應為C； Ra及Rb各自獨立地為視需要具有取代基之環狀基、視需要具有取代基之C1-10 烷基、視需要具有取代基之C2-10 烯基、或視需要具有取代基之C2-10 炔基；X為一鍵結或於主鏈中具有1至6個原子之間隔基；Y為於主鏈中具有1至6個原子之間隔基；Rc為視需要含有雜原子作為組成原子之烴基，其視需要具有取代基；m及n各自獨立地為1或2；以及環B視需要復具有取代基(參見WO2007/094513)。
另一方面，關於雜環化合物，已報導下列化合物。
(13)於WO2007/111227中，舉例而言，已提出具有以下式之化合物作為CCR4抑制劑。
(14)於WO2006/101780中，舉例而言，已報導具有下式之化合物作為驅動蛋白(kinesin)抑制劑。
(15)於WO2005/047251中，舉例而言，已報導具有以下式之化合物作為黑色皮質素(melanocortin)受體促效劑。
(16)於WO2005/019206中，舉例而言，已報導具有以下式之化合物作為驅動蛋白抑制劑。
(17)於WO2005/018547中，舉例而言，已報導具有以下式之化合物作為驅動蛋白抑制劑。
(18)於WO2004/037171中，舉例而言，已報導具有以下式之化合物作為驅動蛋白抑制劑。
(19)於WO2003/079973中，舉例而言，已提出具有下式之化合物作為驅動蛋白抑制劑。
(20)於WO2003/037274中，舉例而言，已報導具有以下式之化合物作為Na+ 通道抑制劑。
(21)於WO97/09308中，舉例而言，已報導具有下式之化合物作為NPY受體拮抗劑。
(22)於WO2003/000677中，舉例而言，已報導具有以下式之化合物作為ORL-1受體配體。
然而，此等報導皆未述及腎素抑制活性。
專利文件1：WO2009/14217專利文件2：WO2009/05002專利文件3：WO2009/001915專利文件4：WO2008/153182專利文件5：WO2008/153135專利文件6：WO2008/139941專利文件7：WO2008/136457專利文件8：WO2009/051112 專利文件9：WO2008/093737專利文件10：WO2007/077005專利文件11：WO2007/006534專利文件12：WO2007/094513專利文件13：WO2007/111227專利文件14：WO2006/101780專利文件15：WO2005/047251專利文件16：WO2005/019206專利文件17：WO2005/018547專利文件18：WO2004/037171專利文件19：WO2003/079973專利文件20：WO2003/037274專利文件21：WO97/09308專利文件22：WO2003/000677
非專利文件1：Chem.Biol.,2000,vol.7,page 493-504非專利文件2：Hypertension,2003,vol.42,page 1137-1143非專利文件3：J.Hypertens.,2005,vol.23,page 417-426非專利文件4：Journal of Medicinal Chemistry,1995,vol.38,page 1406-1410
有需要研發具有優異腎素抑制活性之化合物，該化合物係有用於作為藥劑(例如，高血壓以及由高血壓所造成之 各種器官損傷等的預防劑或治療劑)以及新穎之腎素抑制劑。
本發明者已進行各種研究，且結果率先成功地創造出由以下式(I)及(II)所示之新穎化合物及其鹽，並意外發現該化合物及其鹽具有優異的腎素抑制活性，且有用於作為諸如腎素抑制劑等藥劑，進而完成本發明。
本發明係關於[1]一種如以下式(I)所示之化合物或其鹽： 其中R1 為氫原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烯基或視需要具有取代基之環烷基；R2 為鹵素原子、羥基、氰(腈)基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之巰基(該巰基係視需要經氧化)、視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基、視需要具有取代基之3員至10員雜環基、或醯基(其中，當該醯基為-CONR’R”時，R’及R”兩者均為氫原子，或者R’及R”與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環)； X不存在，或為氫原子、視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環(heterospiro)或視需要具有取代基之環烷基以外的基團取代之烷基；以及環A為視需要具有取代基之雜環，惟其不為下列各者： 其中環C為視需要具有取代基之雜環，環D為視需要具有取代基之苯環，R"’為經取代之烷基或經取代之烷氧基，R""為取代基，以及X係如上文所定義)；[2]一種如下式(II)所示之化合物或其鹽： 其中R1 為氫原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烯基或視需要具有取代基之環烷基；R3 為視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之烷基、視需要具有取代基之烯基、視需要具有取代基之環烷基、視需要具有取代基之烷硫基、視需要具有取代基之烷基亞磺醯基、視需要具有取代基之烷基磺醯基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之芳基或視需要具有取代基之雜芳基；X1 為視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之C1-6 伸烷基；環A1 為視需要具有取代基之稠合雜環；環B為視需要具有取代基之5員至7員含氮雜環；以及n為0、1或2；[3]一種如下式(II)所示之化合物或其鹽： 其中R1 為氫原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烯基或視需要具有取代基之環烷基；R3 為視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之烷基、視需要具有取代基之烯基、視需要具有取代基之環烷基、視需要具有取代基之烷硫基、視需要具有取代基之烷基亞磺醯基、視需要具有取代基之烷基磺醯基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之芳基或視需要具有取代基之雜芳基；X1 為視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之C1-6 伸烷基；環A1 為視需要具有取代基之稠合雜環；環B為視需要具有取代基之5員至7員含氮雜環；以及n為0、1或2，惟環A不為下列各者： 其中環C為視需要具有取代基之雜環，環D為視需要具有取代基之苯環，R"’為經取代之烷基或經取代之烷氧基，R""為取代基，以及其他符號係如上文所定義；[4]一種如以下式(II)所示之化合物或其鹽： 其中R1 為氫原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代 基之烯基或視需要具有取代基之環烷基；R3 為視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之烷基、視需要具有取代基之烯基、視需要具有取代基之環烷基、視需要具有取代基之烷硫基、視需要具有取代基之烷基亞磺醯基、視需要具有取代基之烷基磺醯基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之芳基或視需要具有取代基之雜芳基；X1 為視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之C1-6 伸烷基；環A1 為視需要具有取代基之稠合雜環；環B為視需要經選自下列之取代基取代的5員至7員含氮雜環：鹵素原子、羥基、氰(腈)基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之巰基(該巰基係視需要經氧化)、視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基、視需要具有取代基之3員至10員雜環基、以及醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環)；以及n為0、1或2；[5]一種如以下式(II)所示之化合物或其鹽： 其中R1 為氫原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烯基或視需要具有取代基之環烷基；R3 為視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之烷基、視需要具有取代基之烯基、視需要具有取代基之環烷基、視需要具有取代基之烷硫基、視需要具有取代基之烷基亞磺醯基、視需要具有取代基之烷基磺醯基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之芳基或視需要具有取代基之雜芳基；X1 為視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之C1-6 伸烷基；環A1 為視需要具有取代基之稠合雜環；環B為視需要經選自下列之取代基取代的5員至7員含氮雜環：鹵素原子、羥基、氰(腈)基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之巰基(該巰基係視需要經氧化)、視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基、視需要具有取代基之3員至10員雜環基、 以及醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環)；以及n為0、1或2，惟環A不為下列各者： 其中環C為視需要具有取代基之雜環，環D為視需要具有取代基之苯環，R"’為經取代之烷基或經取代之烷氧基，R""為取代基，以及其他符號係如上文所定義；[6]如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，環A及環A1 各自為下式所示之環 其中Ra 及Rb 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基或醯基；Rc 為氫原子、鹵素原子、=O、=S、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基或醯基；Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N；以及Z為CH2 、NH、O或S；[7]如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，環A及環A1 各自為以下式所示之環： 其中Ra 及Rb 各自為氫原子；Rc 為氫原子、鹵素原子、=O、=S、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基或醯基；Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N；以及Z為CH2 、NH、O或S；[8]如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其 中，環A或環A1 為下式所示之環： 其中Y1 、Y2 、Ra 及Rb 係如上述第[7]中所定義；[9]如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，環A或環A1 為以下式所示之環： [10]如上述第[2]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，環B為以下式所示之環： 其中R4 為氫原子、鹵素原子、羥基、氰(腈)基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之巰基(該巰基係視需要經氧化)、視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基、視需要具有取代基之3員至10員雜環基、或醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形 成視需要具有取代基之含氮雜環)；[11]如上述第[2]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，環B為以下式所示之環： 其中R4 為(1)氫原子；(2)氰(腈)基；(2)視需要具有1至3個選自下列之取代基的C1-6 烷基：(a)羥基，(b)C1-6 烷氧基，(c)C1-6 烷基-羰基氧基，(d)視需要具有1至3個鹵素原子之芳香族雜環基，(e)C3-10 環烷基，以及(f)視需要具有酮基之環狀胺基；(4)視需要具有1至3個選自C1-6 烷基以及酮基之取代基的3員至10員雜環基；(5)羧基；(6)視需要具有1至3個選自下述之取代基的C1-6 烷氧基-羰基：視需要具有1至3個選自C1-6 烷基以及酮基之取代基的非芳香族雜環基；或(7)以式：-CO-NR’R"表示之基團；其中R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮 原子一起形成視需要具有1至3個選自鹵素原子之取代基的含氮雜環；[12]如上述第[2]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，環B為以下式所示之環： 其中R4 為(1)氰(腈)基；(2)視需要具有1至3個選自下列之取代基的C1-6 烷基：(a)羥基，(b)C1-6 烷氧基，(c)C1-6 烷基-羰基氧基，(d)視需要具有1至3個鹵素原子之芳香族雜環基，(e)C3-10 環烷基，以及(f)視需要具有酮基之環狀胺基；(3)視需要具有1至3個選自C1-6 烷基以及酮基之取代基的3員至10員雜環基；(4)羧基；(5)視需要具有1至3個選自下述之取代基的C1-6 烷氧基-羰基：視需要具有1至3個選自C1-6 烷基以及酮基之取代基的非芳香族雜環基；或(6)以式：-CO-NR’R"表示之基團；其中R’及R"各自為氫原子，或者 R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有1至3個選自鹵素原子之取代基的含氮雜環；[13]如上述第[2]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，環B為以下式所示之環： 其中R4 為-CO-NR’R"，其中R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有1至3個選自鹵素原子之取代基的含氮雜環；[14]如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，R1 為視需要具有取代基之C1-6 烷基；[15]如上述第[1]項之化合物或其鹽，其中，R2 為醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環)；[16]如上述第[1]項之化合物或其鹽，其中，X為視需要經C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基；[17]如上述第[2]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，X1 為視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以及酮基以外的基團取代之C1-6 伸烷基；[18]如上述第[2]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，X1 為C1-6 伸烷基；[19]如上述第[2]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其 中，R3 為視需要具有取代基之C1-6 烷氧基；[20]如上述第[1]項之化合物或其鹽，其中，R1 為視需要具有取代基之C1-6 烷基，R2 為醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環)，環A為以下式所示之環： 其中Y1 、Y2 、Ra 及Rb 係如上述第[7]項中所定義，以及X為視需要經C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基；[21]如上述第[2]至[5]項中任一項之化合物或其鹽，其中，R1 為視需要具有取代基之C1-6 烷基，R3 為視需要具有取代基之C1-6 烷氧基，環A1 為以下式所示之環： 其中Y1 、Y2 、Ra 及Rb 係如上述第[7]項中所定義，X1 為C1-6 伸烷基，以及環B為以下式所示之環： 其中R4 為-CO-NR’R"，其中R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有1至3個選自鹵素原子之取代基的含氮雜環；[22]N-[(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺或其鹽；[23]N-{(3S,5R)-5-[1-羥基乙基]哌啶-5-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺或其鹽；[24]1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺或其鹽；[25]1-(4-羥基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺或其鹽；[26]1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺或其鹽；[27]1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-N-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺或其鹽；[28]一種上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其鹽的前藥；[29]一種包括上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其 鹽、或其前藥作為活性成分的藥劑；[30]如上述第[29]項之藥劑，其為腎素抑制劑；[31]如上述第[29]項之藥劑，其為循環疾病之預防劑或治療劑；[32]如上述第[29]項之藥劑，其為高血壓及/或由高血壓所造成之各種器官損傷的預防劑或治療劑；[33]一種預防或治療哺乳動物之循環疾病的方法，包括對該哺乳動物投予上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其鹽、或其前藥；[34]一種預防或治療哺乳動物之高血壓及/或由高血壓所造成之各種器官損傷的方法，包括對該哺乳動物投予上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其鹽、或其前藥；[35]一種上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其鹽、或其前藥之用途，係用於製造循環疾病之預防劑或治療劑；[36]一種上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其前藥之用途，係用於製造高血壓及/或由高血壓所造成之各種器官損傷等的預防劑或治療劑。
化合物(I)具有優異的腎素抑制活性，因此有用於作為高血壓以及由高血壓所造成之各種器官損傷等的預防劑或治療劑。
於本說明書中，「鹵素原子」之實例包含氟、氯、溴及碘。
於本說明書中，「C1-4 伸烷基二氧基」之實例包含亞甲 基二氧基、伸乙基二氧基、三亞甲基二氧基等。
於本說明書中，「烷基」之實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。其中，較佳者為C1-6 烷基。
於本說明書中，「烯基」之實例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。其中，較佳者為C2-6 烯基。
於本說明書中，「炔基」之實例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。其中，較佳者為C2-6 炔基。
於本說明書中，「環烷基」之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基、金剛烷基等。其中，較佳者為C3-10 環烷基。
於本說明書中，「烷硫基」之實例包含甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫 基、己硫基、異己硫基、1,1-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基等。其中，較佳者為C1-6 烷硫基。
於本說明書中，「烷基亞磺醯基」之實例包含甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、異戊基亞磺醯基、新戊基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、己基亞磺醯基、異己基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丁基亞磺醯基、3,3-二甲基丁基亞磺醯基、2-乙基丁基亞磺醯基等。其中，較佳者為C1-6 烷基亞磺醯基。
於本說明書中，「烷基磺醯基」之實例包含甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、戊基磺醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、己基磺醯基、異己基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基等。其中，較佳者為C1-6 烷基磺醯基。
於本說明書中，「烷氧基」之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、1-乙基丙基氧基、己基氧基、異己基氧基、1,1-二甲基丁基氧基、2,2-二甲基丁基氧基、3,3-二甲基丁基氧基、2-乙基丁基氧基等。其中，較佳者為C1-6 烷氧基。
於本說明書中，「C1-6 烷氧基-羰基」之實例包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。
於本說明書中，「C1-6 烷基-羰基」之實例包含乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯基等。
於本說明書中，「視需要經鹵化」意指視需要經1至5個、較佳1至3個鹵素原子所取代。
於本說明書中，「C1-6 伸烷基」包含亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH2 CH3 )-、-C(CH2 CH3 )2 -、-CH(CH3 )-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -CH2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -、-CH(CH3 )-(CH2 )2 -、-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、-(CH2 )2 -CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -(CH2 )2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -CH2 -、-(CH2 )2 -C(CH3 )2 -等。
於本說明書中，「視需要具有取代基之烴基」的「烴基」之實例包含烷基、烯基、炔基、亞烷基、環烷基、環烯基、環烷二烯基(cycloalkadienyl group)、芳基、芳烷基、芳烯基、環烷基烷基等。較佳地，為C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-3 亞烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烯基、C4-10 環烷二烯基、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、C8-13 芳烯基、C3-10 環烷基-C1-6 烷基等。上述之C3-10 環烷基、C3-10 環烯基以及C4-10 環烷二烯基可各自與苯環縮合。
於本說明書中，「C1-10 烷基」之實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1- 二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中，較佳者為C1-6 烷基。
於本說明書中，「C2-10 烯基」之實例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。其中，較佳者為C2-6 烯基。
於本說明書中，「C2-10 炔基」之實例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。其中，較佳者為C2-6 炔基。
於本說明書中，「C1-3 亞烷基」之實例包含亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基等。
於本說明書中，「C3-10 環烷基」之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基、金剛烷基等。其中，較佳者為C3-6 環烷基。上述之C3-10 環烷基可與苯環縮合，且該稠合基團之實例包含氫茚基、四氫萘基、茀基等。
於本說明書中，「C3-10 環烯基」之實例包含2-環戊烯 -1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基等。上述之C3-10 環烯基可與苯環縮合，且該稠合基團之實例包含茚基等。
於本說明書中，「C4-10 環烷二烯基」之實例包含2,4-環戊二烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基等。上述之C4-10 環烷二烯基可與苯環縮合。
於本說明書中，「C6-14 芳基」之實例包含苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等。其中，較佳者為C6-10 芳基，更佳者為苯基。上述之C6-14 芳基可與C3-10 環烷(C3-10 環烷之實例包含相應於上述C3-10 環烷基之環)縮合，且該稠合基團之實例包含四氫萘基、氫茚基等。
於本說明書中，「C7-16 芳烷基」之實例包含苯甲基、苯乙基、萘基甲基、聯苯基甲基等。
於本說明書中，「C8-13 芳基烯基」之實例包含苯乙烯基等。
於本說明書中，「C3-10 環烷基-C1-6 烷基」之實例包含環丙基甲基、環己基甲基等。
「視需要具有取代基之烴基」的「烴基」係視需要於可取代位置具有取代基(例如，1至5個、較佳1至3個取代基)。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
「視需要具有取代基之烴基」的「取代基」之實例包含下列取代基(後文中亦稱為取代基群組A)。
(1)鹵素原子； (2)硝基；(3)氰(腈)基；(4)羥基；(5)視需要具有取代基之烷氧基；(6)視需要具有取代基之胺基；(7)=O(酮基)；(8)=S(硫酮基)；(9)視需要具有取代基之巰基(該巰基係視需要經氧化)；(10)C1-4 伸烷基二氧基；(11)視需要具有取代基之烷基；(12)C7-16 芳烷基；(13)醯基；(14)視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基；(15)視需要具有取代基之3員至10員雜環基等。
取代基群組A之「視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基」的「3員至10員環狀烴基」之實例包含C3-10 環烷基、C3-10 環烯基、C4-10 環烷二烯基、C6-10 芳基等。該C3-10 環烷基、C3-10 環烯基、C4-10 環烷二烯基以及C6-10 芳基之實例包含彼等與「視需要具有取代基之烴基」的「烴基」所例示之C3-10 環烷基、C3-10 環烯基、C4-10 環烷二烯基以及C6-10 芳基相似者。
取代基群組A之「視需要具有取代基之3員至10員雜環基」的「3員至10員雜環基」之實例包含來自後文所述「視需要具有取代基之雜環基」的「雜環基」之3員至 10員環。
取代基群組A之「視需要具有取代基之C1-6 烷基」、「視需要具有取代基之C1-6 烷氧基」、「視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基」以及「視需要具有取代基之3員至10員雜環基」的「取代基」之實例包含1至5個、較佳1至3個選自下列取代基(後文中稱為取代基群組B)之取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
(1)鹵素原子；(2)硝基；(3)氰(腈)基；(4)羥基；(5)視需要具有1至3個鹵素原子之C1-6 烷氧基；(6)胺基；(7)單-或二-C1-6 烷基胺基；(8)C7-16 芳烷基胺基；(9)C1-6 烷氧基-羰基胺基；(10)C1-6 烷基-羰基胺基；(11)C1-6 烷基-羰基氧基；(12)C1-6 烷基-羰基；(13)羧基；(14)C1-6 烷氧基-羰基；(15)胺甲醯基；(16)單-或二-C1-6 烷基胺甲醯基； (17)=O(酮基)；(18)=S(硫酮基)；(19)巰基；(20)C1-6 烷硫基；(21)C1-6 烷基亞磺醯基；(22)C1-6 烷基磺醯基；(23)C1-4 伸烷基二氧基；(24)視需要具有1至3個選自下列之取代基的C1-6 烷基(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)C1-6 烷氧基，(d)C6-14 芳基，(e)胺基，(f)單-或二-C1-6 烷基胺基，(g)C7-16 芳烷基胺基，以及(h)C1-6 烷氧基-羰基胺基；(25)視需要具有1至3個鹵素原子之芳基；(26)視需要具有1至3個鹵素原子之芳香族雜環基(例如，吡啶基、吡唑基、三唑基)；(27)視需要具有1至3個選自C1-6 烷基以及酮基之取代基的非芳香族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基(dioxolyl))；(28)C7-16 芳烷基；(29)C3-10 環烷基；(30)視需要具有酮基等之環狀胺基(例如，吡咯啶基、N- 哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、哌基、咪唑啶-1-基、吡唑啶-1-基等)。
取代基群組A之「視需要具有取代基之胺基」的「取代基」之實例包含1個或2個選自取代基群組B之取代基。當取代基之數目為兩個時，各取代基可為相同或相異。
取代基群組A之「視需要具有取代基之巰基」的「取代基」之實例包含取代基群組B。該巰基可經1或2個氧予以氧化。
於本說明書中，「視需要具有取代基之雜環基」的「雜環基」之實例包含芳香族雜環基以及非芳香族雜環基。
「芳香族雜環基」之實例包含：除了碳原子外，復含有1至4個選自氧原子、硫原子以及氮原子之雜原子作為環構成原子的4員至10員(較佳5員或6員)單環芳香族雜環基、以及稠合芳香族雜環基。該稠合芳香族雜環基之實例包含衍生自下述稠合環之基團等：於該稠合環中，相應於此等4員至10員單環芳香族雜環基之環係與選自含有1或2個氮原子之5員或6員芳香族雜環、含有1個硫原子之5員芳香族雜環以及苯環的1個或2個環縮合。
「芳香族雜環基」之實例包含4員至7員(較佳5員或6員)單環芳香族雜環基，例如，呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如，3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如，2-吡基)、吡咯基(例 如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如，3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如，1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如，1,3,5-三-2-基、1,3,5-三-4-基、1,2,3-三-4-基、1,2,4-三-3-基)等；稠合芳香族雜環基，例如，喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(例如，3-異喹啉基)、喹唑基(例如，2-喹唑基、4-喹唑基)、喹喏啉基(例如，2-喹喏啉基、6-喹喏啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如，2-苯并唑基)、苯并異唑基(例如，7-苯并異唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、 吡咯并吡基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)等；等。
「非芳香族雜環基」之實例包含：除了碳原子外，復含有1至4個選自氧原子、硫原子以及氮原子之雜原子作為環構成原子的3員至10員(較佳5員或6員)單環非芳香族雜環基、以及稠合非芳香族雜環基。該稠合非芳香族雜環基之實例包含衍生自下述稠合環之基團等：於該稠合環中，相應於此等3員至10員單環非芳香族雜環基之環係與選自含有1或2個氮原子之5員或6員雜環、含有1個硫原子之5員雜環以及苯環的1個或2個環縮合。
「非芳香族雜環基」之實例包含4員至7員(較佳5員或6員)單環非芳香族雜環基，例如，吡咯啶基(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基)、哌啶基(例如，N-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、嗎啉基(例如，N-嗎啉基)、硫代嗎啉基(例如，N-硫代嗎啉基)、哌基(例如，1-哌基、2-哌基、3-哌基)、氮雜環庚基(hexamethyleniminyl)(例如，氮雜環庚-1-基)、唑啶基(例如，唑啶-2-基)、噻唑啶基(例如，噻唑啶-2-基)、 咪唑啶基(例如，咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(例如，唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧雜環戊烯基(例如，1,3-二氧雜環戊烯-4-基)、二氧雜環戊基(例如，1,3-二氧雜環戊-4-基)、二氫二唑基(例如，4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)，2-硫酮基-1,3-唑啶-5-基、吡喃基(例如，4-吡喃基)、四氫吡喃基(例如，2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基)、硫代吡喃基(例如，4-硫代吡喃基)、四氫硫代吡喃基(例如，2-四氫硫代吡喃基、3-四氫硫代吡喃基、4-四氫硫代吡喃基)、1-氧化四氫硫代吡喃基(例如，1-氧化四氫硫代吡喃-4-基)、1,1-二氧化四氫硫代吡喃基(例如，1,1-二氧化四氫硫代吡喃-4-基)、四氫呋喃基(例如，四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基)、吡唑啶基(例如，吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氫嘧啶基(例如，四氫嘧啶-1-基)、六氫嘧啶基(例如，六氫嘧啶-1-基)、二氫三唑基(例如，2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氫三唑基(例如，2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)等；稠合非芳香族雜環基，例如，二氫吲哚基(例如，2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、二氫異吲哚基(例如，1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、二氫苯并呋喃基(例如，2,3-二氫苯并呋喃-5-基)、二氫苯并二英基(dihydrobenzoxinyl)(例如，2,3-二氫-1,4-苯并二英基)、二氫苯并二呯基(dihydrobenzodioxepinyl)(例如，3,4-二氫-2H-1,5-苯并 二呯基)、四氫苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氫苯并呋喃-3-基)、烯基(例如，4H-烯-2-基、2H-烯-3-基)、二氫喹啉基(例如，1,2-二氫喹啉-4-基)、四氫喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)、二氫異喹啉基(例如，1,2-二氫異喹啉-4-基)、四氫異喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)、二氫呔基(例如，1,4-二氫呔-4-基)等；等。
上述之「雜環基」係視需要於可取代位置具有取代基(例如，1至5個、較佳1至3個取代基)。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
「視需要具有取代基之雜環基」的「取代基」之實例包含前述取代基群組A中所例示的之基團等。
於本說明書中，「醯基」之實例包含下式所示之基團：-CORA 、-CO-ORA 、-SO2 RA 、-SORA 、-CO-NR’R"、-CS-NR’R"，式中，RA 為氫原子、羥基、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基或視需要具有取代基之雜環基。R’及R"各自為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環等。
RA 、R’或R"之「視需要具有取代基之烴基」的「烴基」之實例包含彼等與前述「視需要具有取代基之烴基」的「烴基」相似者。
RA 、R’或R"之「視需要具有取代基之雜環基」的「雜環基」之實例包含彼等與前述「視需要具有取代基之雜環 基」的「雜環基」相似者。
RA 之「視需要具有取代基之胺基」的實例包含彼等與前述取代基群組A之「視需要具有取代基之胺基」相似者。
RA 、R’或R"之「視需要具有取代基之烴基」以及「視需要具有取代基之雜環基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
由R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成的「視需要具有取代基之含氮雜環」的「含氮雜環」之實例包含：除了碳原子以及1個氮原子外，視需要復含有1或2個選自氧原子、硫原子以及氮原子之雜原子作為環構成原子的4員至7員非芳香族含氮雜環。該非芳香族含氮雜環可與苯環縮合。
含氮雜環之實例包含四氫吖唉、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、升哌啶、哌、升哌、嗎啉、升嗎啉、硫代嗎啉、硫代升嗎啉、二氫苯并(例如，3,4-二氫-2H-1,4-苯并)、1,2,3,4-四氫喹啉、7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷等。
「含氮雜環」係視需要於可取代位置具有(較佳1至3個、更佳1或2個)取代基。取代基之實例包含取代基群組B等。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
「醯基」之較佳實例包含下列各者：(1)甲醯基； (2)羧基；(3)C1-6 烷基-羰基；(4)視需要具有1至3個選自取代基群組B之取代基的C1-6 烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)；(5)以式：-CO-NR’R"所示之基團式中，R’及R"各自為氫原子、視需要具有1至3個選自前述取代基群組B之取代基的烴基或視需要具有1至3個選自前述取代基群組B之取代基的雜環基，或者R’及R"視需要與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有1至3個選自前述取代基群組B之取代基的含氮雜環等。
於本說明書中，「芳基」之實例包含C6-14 芳基，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等。其中，較佳者為C6-10 芳基，更佳者為苯基。上述芳基可與C3-10 環烷(C3-10 環烷之實例包含相應於上述C3-10 環烷基之環)縮合，且該稠合基團之實例包含四氫萘基、氫茚基等。
於本說明書中，「雜芳基」之實例包含來自上述「視需要具有取代基之雜環」的「雜環基」之單環芳香族雜環基以及稠合芳香族雜環基。
於本說明書中，「雜環」之實例包含單環雜環以及稠合雜環。
「單環雜環」之實例包含單環芳香族雜環以及單環非芳香族雜環。
「單環芳香族雜環」之實例包含：除了碳原子外，復 含有1至4個選自氧原子、硫原子以及氮原子之雜原子作為環構成原子的4員至10員(較佳5員或6員)單環芳香族雜環。
「單環芳香族雜環」之實例包含4員至7員(較佳5員或6員)單環芳香族雜環，例如，呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、嗒、吡、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、二唑基(例如，1,2,4-二唑、1,3,4-二唑)、噻二唑(例如，1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、三唑(例如，1,2,4-三唑、1,2,3-三唑)、四唑、三(例如，1,3,5-三、1,2,3-三、1,2,4-三)等。
「單環非芳香族雜環」之實例包含：除了碳原子外，復含有1至4個選自氧原子、硫原子以及氮原子之雜原子作為環構成原子的3員至10員(較佳5員或6員)單環非芳香族雜環。
「單環非芳香族雜環」之實例包含4員至7員(較佳5員或6員)單環非芳香族雜環，例如，吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌、氮雜環庚烷(hexamethylenimine)、唑啶、噻唑啶、咪唑啶、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氧雜環戊烯、二氧雜環戊烷、二氫二唑(例如，4,5-二氫-1,2,4-二唑)、2-硫酮基-1,3-唑啶、吡喃、四氫吡喃、硫代吡喃、四氫硫代吡喃、1-氧化四氫硫代吡喃、1,1-二氧化四氫硫代吡喃、四氫呋喃、吡唑啶、吡唑啉、四氫嘧啶、二氫三唑、四氫三唑(例如，2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑)等。
「稠合雜環」之實例包含稠合芳香族雜環以及稠合非芳香族雜環。
「稠合芳香族雜環」之實例包含下述環等：其中，除了碳原子外，復含有1至4個選自氧原子、硫原子以及氮原子之雜原子作為環構成原子的4員至7員(較佳5員或6員)單環芳香族雜環係與選自含有1或2個氮原子之5員或6員芳香族雜環、含有1個硫原子之5員芳香族雜環以及苯環的1個或2個環縮合。
「稠合芳香族雜環」之實例包含喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲哚、吲唑、吡咯并吡(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡)、咪唑并吡啶(例如，3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[5,4-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶)、咪唑并吡(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡、咪唑并[1,2-a]吡)、咪唑并嘧啶(例如，咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶)、咪唑并嗒(例如，咪唑并[1,2-b]嗒)、吡唑并吡啶(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)、噻吩并吡咯(例如，4H-噻吩并[3,2-b]吡咯)、吡唑并噻吩(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩)、吡唑并三(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三)、吡咯并吡啶(例如，1H-吡咯并[1,2-b]吡啶)、1,4-二氫吡咯并[3,2-b]吡咯、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、1H-呋喃并[2,3-d]咪唑、1H-噻吩并[2,3-d]咪唑等。
「稠合非芳香族雜環」之實例包含下述環等：其中，除了碳原子外，復含有1至4個選自氧原子、硫原子以及氮原子之雜原子作為環構成原子的4員至7員(較佳5員或6員)單環非芳香族雜環係與選自含有1或2個氮原子之5員或6員芳香族雜環、含有1個硫原子之5員芳香族雜環以及苯環的1個或2個環縮合。
「稠合非芳香族雜環」之實例包含二氫吲哚(例如，1,2-二氫吲哚)、四氫吲哚(例如，4,5,6,7-四氫-1H-吲哚)、二氫異吲哚、四氫異吲哚(例如，4,5,6,7-四氫異吲哚)、二氫苯并呋喃、二氫苯并二英(例如，2,3-二氫-1,4-苯并二英)、二氫苯并二呯(例如，3,4-二氫-2H-1,5-苯并二呯)、四氫苯并咪唑(例如，4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑)、四氫苯并呋喃(例如，4,5,6,7-四氫苯并呋喃)、烯(例如，4H-烯、2H-烯)、二氫喹啉(例如，1,2-二氫喹啉)、四氫喹啉(例如，1,2,3,4-四氫喹啉)、二氫異喹啉(例如，1,2-二氫異喹啉)、四氫異喹啉(例如，1,2,3,4-四氫異喹啉)、二氫呔(例如，1,4-二氫呔)、1,4-二氫環戊烷并[b]吡咯、1,4-二氫環戊烷并咪唑、1,4-二氫吡咯并[2,3-d]咪唑等。
於本說明書中，「5員至7員含氮雜環」之實例包含吡咯啶、哌啶以及升哌啶。
式(I)及(II)中之各符號係詳細定義如下。
R1
於式(I)及(II)中，R1 為氫原子、視需要具有取代基之 烷基、視需要具有取代基之烯基或視需要具有取代基之環烷基。
R1 之「視需要具有取代基之烷基」、「視需要具有取代基之烯基」以及「視需要具有取代基之環烷基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
R1 較佳為氫原子或視需要具有取代基之C1-6 烷基，更佳為視需要具有1至3個選自鹵素原子、氰基、羥基、C3-10 環烷基(例如，環丙基)等之取代基的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基等)，尤佳為C1-6 烷基(特別是異丁基)。
R2
於式(I)中，R2 為鹵素原子、羥基、氰(腈)基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之巰基(該巰基係視需要經氧化)、視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基、視需要具有取代基之3員至10員雜環基、或醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環)。
R2 之「視需要具有取代基之胺基」的「胺基」係視需要於可取代位置具有1個或2個取代基。當取代基之數目為兩個時，各取代基可為相同或相異。取代基之實例包含 前述之取代基群組B。
R2 之「視需要具有取代基之巰基」的「巰基」係視需要具有取代基且視需要經1或兩個氧予以氧化。取代基之實例包含前述之取代基群組B。
R2 之「視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之烷基」的「烷基」係視需要於可取代位置具有(例如，1至5個、較佳1至3個)除了經取代之胺基以外的取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。取代基之實例包含取代基群組B(除了單-或二-C1-6 烷基胺基、C7-16 芳烷基胺基、C1-6 烷氧基-羰基胺基以及C1-6 烷基-羰基胺基以外)。「經取代之胺基」的「取代基」之實例包含未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基或未經取代或經取代之環烷基或醯基(例如，經雜環取代之C1-6 環烷基或C1-6 烷基)等。
R2 之「視需要具有取代基之烷氧基」的「烷氧基」係視需要具有(例如，1至5個、較佳1至3個)取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。取代基之實例包含前述之取代基群組B。
R2 之「視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基」的「環狀烴基」以及「視需要具有取代基之3員至10員雜環基」的「雜環基」係視需要具有(例如，1至5個、較佳1至3個)取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。取代基之實例包含前述之取代基群 組B。
R2 之「視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基」的「環狀烴基」之實例包含彼等與前述取代基群組A之「視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基」的「3員至10員環狀烴基」相似者。
R2 之「視需要具有取代基之3員至10員雜環基」的「雜環基」之實例包含彼等與前述取代基群組A之「視需要具有取代基之3員至10員雜環基」的「雜環基」相似者。
當R2 之「醯基」為-CO-NR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環。含氮雜環之實例包含彼等上文所述及者，且特佳者為嗎啉。
由R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成的「視需要具有取代基之含氮雜環」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。當上述取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
R2 較佳為視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基)、視需要具有取代基之3員至10員雜環基、或醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環(例如，嗎啉))，更佳為下列各者：(1)視需要具有1至3個選自下列之取代基的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基)： (a)羥基，(b)鹵素原子(例如，氟原子)，(c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，(d)C1-6 烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基)，(e)視需要具有1至3個鹵素原子之芳香族雜環基(例如，吡啶基)，(f)C3-10 環烷基(例如，環丙基)，以及(g)視需要具有酮基之環狀胺基(例如，吡咯啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、哌基、咪唑啶-1-基、吡唑啶-1-基等)；(2)視需要具有1至3個選自C1-6 烷基以及酮基之取代基的3員至10員雜環基(1,2,4-三唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、4,5-二氫-1,2,4-二唑基、四唑基、四氫嘧啶基、唑基、哌啶基、吡咯啶基、六氫嘧啶基)；(3)羧基；(4)視需要具有1至3個選自下列之取代基的C1-6 烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)：視需要具有1至3個選自C1-6 烷基(例如，甲基)以及酮基之取代基的非芳香族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基)；(5)C1-6 烷基-羰基(例如，乙醯基)；或(6)式：-CO-NR’R"式中，R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有1至3個選自鹵素原子(例如， 氟原子)之取代基的含氮雜環(例如，四氫吖唉、嗎啉、吡咯啶、哌啶、7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、升嗎啉、二氫苯并(例如，3,4-二氫-2H-1,4-苯并))。
R3
於式(II)中，R3 為視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之烷基、視需要具有取代基之烯基、視需要具有取代基之環烷基、視需要具有取代基之烷硫基、視需要具有取代基之烷基亞磺醯基、視需要具有取代基之烷基磺醯基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之芳基或視需要具有取代基之雜芳基。
R3 之「視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之烷基」的「雜螺環」之實例包含由4員至7員(較佳5員或6員)單環非芳香族雜環(其除了碳原子外，復含有1至4個選自氧原子、硫原子以及氮原子之雜原子作為環構成原子)與C3-10 環烷(關於該C3-10 環烷，可述及相應於上述C3-10 環烷基之環，其係視需要與苯環縮合)所形成之螺環、由單環非芳香族雜環所形成之螺環等。
「雜螺環」之實例包含：由4員至7員(較佳5員或6員)單環非芳香族雜環[例如，吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌、氮雜環庚烷、唑啶、噻唑啶、咪唑啶、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氧雜環戊烯(例如，1,3-二氧雜環戊烯)、二氧雜環戊烷(例如，1,3-二氧雜環戊烷)、二氫二唑(例如，4,5-二氫-1,2,4-二唑)、2-硫酮基-1,3-唑啶、吡喃、四氫吡喃、硫代吡喃、四氫硫代吡喃、1-氧 化四氫硫代吡喃、1,1-二氧化四氫硫代吡喃、四氫呋喃、吡唑啶、吡唑啉、四氫嘧啶、二氫三唑(例如，2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑)、四氫三唑(例如，2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑)等]與C3-10 環烷(例如，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等)或稠合環[(例如，二氫茚、四氫萘、茀等)，其係由C3-10 環烷與苯環所形成]所形成之螺環；或由單環非芳香族雜環所形成之螺環；較佳者為由吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌等與環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、二氫茚、四氫萘等所形成之螺環。
關於「雜螺環」，可具體提及螺[二氫茚-1,4’-哌啶]等。
關於「雜螺環」之取代基，可提及1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
R3 之「視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之烷基」的「烷基」係視需要於可取代位置具有(例如，1至5個、較佳1至3個)除了「視需要具有取代基之雜螺環」以外的取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。取代基之實例包含前述之取代基群組A。
R3 之「視需要具有取代基之烯基」、「視需要具有取代基之環烷基」、「視需要具有取代基之烷硫基」、「視需要具有取代基之烷基亞磺醯基」、「視需要具有取代基之烷基磺 醯基」、「視需要具有取代基之烷氧基」、「視需要具有取代基之芳基」以及「視需要具有取代基之雜芳基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
R3 較佳為視需要具有取代基之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、視需要具有取代基之C1-6 烷硫基(例如，甲硫基)、視需要具有取代基之C3-10 環烷基(例如，環丙基)、視需要具有取代基之芳基(例如，苯基)、或視需要具有取代基之雜芳基(例如，噻吩基)，更佳為視需要經C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)或鹵素原子(例如，氟原子)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、C1-6 烷硫基(例如，甲硫基)、視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)取代之C3-10 環烷基(例如，環丙基)、視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)取代之芳基(例如，苯基)或雜芳基(例如，噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基)，更佳為視需要具有取代基之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
X
於式(I)中，X不存在，或為氫原子、視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環或視需要具有取代基之環烷基以外的基團取代之烷基。
X之「視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之烷基」的「視需要具有取代基之雜螺環」之 實例包含彼等與前述R3 之「視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之C1-6 烷基」的「視需要具有取代基之雜螺環」相似者。
X之「視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之烷基」的「烷基」係視需要於可取代位置具有(例如，1至5個、較佳1至3個)除了視需要具有取代基之雜螺環以外的取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。取代基之實例包含鹵素原子、羥基、視需要具有取代基之烯基、視需要具有取代基之炔基、視需要具有取代基之環烷基、視需要具有取代基之環烷基氧基、視需要具有取代基之烷硫基、視需要具有取代基之烷基亞磺醯基、視需要具有取代基之烷基磺醯基、視需要具有取代基之烷氧基、視需要具有取代基之芳基、視需要具有取代基之雜芳基、視需要具有取代基之芳氧基、以及醯基。
就X而言，例示作為「視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之烷基」的「取代基」之該等「視需要具有取代基之烯基」、「視需要具有取代基之炔基」、「視需要具有取代基之環烷基」、「視需要具有取代基之環烷基氧基」、「視需要具有取代基之烷硫基」、「視需要具有取代基之烷基亞磺醯基」、「視需要具有取代基之烷基磺醯基」、「視需要具有取代基之烷氧基」、「視需要具有取代基之芳基」、「視需要具有取代基之雜芳基」以及「視需要具有取代基之芳氧基」的取代基之實例包含1至5個、 較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
X之「視需要具有取代基之環烷基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
X較佳為下列各者(1)氫原子；(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)羥基，(c)視需要具有C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)或鹵素原子(例如，氟原子)之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，(d)C1-6 烷硫基(例如，甲硫基)，(e)芳基(例如，苯基)，(f)視需要具有C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)或鹵素原子(例如，氟原子)之芳氧基(例如，苯氧基)，以及(g)雜芳基(例如，噻吩基、噻唑基)；或(3)C3-10 環烷基(例如，環丙基)，更佳為視需要經C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)。
X1
於式(II)中，X1 為視需要經除了視需要具有取代基之 雜螺環以外的基團取代之C1-6 伸烷基。
X1 之「視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之C1-6 伸烷基」的「視需要具有取代基之雜螺環」之實例包含彼等與前述R3 之「視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之C1-6 烷基」的「視需要具有取代基之雜螺環」相似者。
X1 之「視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以外的基團取代之C1-6 伸烷基」的「C1-6 伸烷基」係視需要於可取代位置具有(例如，1至5個、較佳1至3個)除了視需要具有取代基之雜螺環以外的取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。取代基之實例包含前述之取代基群組A。
X1 較佳為「視需要經除了視需要具有取代基之雜螺環以及酮基以外的基團取代之C1-6 伸烷基」，更佳為C1-6 伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基)。
環A及環A1
於式(I)中，環A為視需要具有取代基之雜環，且於式(II)中，環A1 為視需要具有取代基之稠合雜環。然而，環A不為下列各者： 其中，-X係如上文所定義，環C為視需要具有取代基之雜環，環D為視需要具有取代基之苯環，R”’為經取代之烷基或經取代之烷氧基以及R””為取代基；以及環A1 不為下列各者： 其中，環C為視需要具有取代基之雜環，環D為視需要具有取代基之苯環，R"’為經取代之烷基或經取代之烷氧基，R""為取代基，以及其他符號係如上文所定義。
更佳地，環A之「視需要具有取代基之雜環」的「雜環」以及環A1 之「視需要具有取代基之稠合雜環」的「稠合雜環」不為下列環。
其中R1a 為視需要經取代之C1-6 烷基、經C1-4 烷氧基取代之C3-6 環烷氧基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 烯基氧基、視需要經取代之C3-6 炔基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基或視需要經取代之C1-4 烷基羰基；R1b 及R1e 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、氰基、視需要經取代之C1-8 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C2-6 烯基、C1-6 烷基磺醯基、或鹵素原子；R1c 及R1d 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基、視需要 經取代之5員或6員飽和雜環基、視需要經取代之C1-6 烷硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳硫基、視需要經取代之C6-10 芳基亞磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-10 環烷基氧基、視需要經取代之C6-10 芳氧基、視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之胺基磺醯基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基、視需要經取代之C3-10 環烷基氧基羰基、視需要經取代之C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C3-10 環烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基羰基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基羰基；R1f 為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 烯基氧基、視需要經取代之C3-6 炔基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-10 環烷基氧基、視需要經取代之C1-6 烷氧基或視需要經取代之C1-6 烷基；R1a’ 為氫原子、鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-6 環烷基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基磺醯基、視需要經鹵素原子、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 環烷氧 基、視需要經取代之胺基、胺基羰基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C6-10 芳氧基或視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基；或R1a’ 為氫原子；R1b’ 及R1c’ 之組合與苯環形成稠合環，該稠合環含有至少一個雜原子。
其中，R1a 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基-C1-4 烷基；R1b 、R1c 、R1d 及R1e 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基、視需要經取代之飽和雜環基、視需要經取代之C1-6 烷硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-60 烷基磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳硫基、視需要經取代之C6-10 芳基亞磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳基 磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基、視需要經取代之C6-10 芳氧基、視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之胺基羰基氧基、視需要經取代之胺基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基羰基、視需要經取代之C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基羰基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基羰基；R1f 為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基、視需要經取代之飽和雜環基、視需要經取代之C1-6 烷硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基、視需要經取代之C6-10 芳氧基、視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰 基、視需要經取代之胺基磺醯基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基羰基、視需要經取代之C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基羰基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基羰基。
其中，R1a 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-10 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-6 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基或視需要經取代之C1-4 烷基羰基；R1b 及R1e 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基或視需要經取代之胺基羰基；R1c 及R1d 為相同或相異，且各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 炔基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C5-6 環烯基、 視需要經取代之C6-10 芳基、視需要經取代之C7-14 芳烷基、視需要經取代之5員至10員單環或多環雜芳基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基、視需要經取代之飽和雜環基、視需要經取代之C1-6 烷硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳硫基、視需要經取代之C6-10 芳基亞磺醯基、視需要經取代之C6-10 芳基磺醯基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基、視需要經取代之C3-10 環烷基氧基、視需要經取代之C6-10 芳氧基、視需要經取代之C7-14 芳烷基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基氧基、視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基C1-4 烷基氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺基羰基、視需要經取代之胺基磺醯基、視需要經取代之C1-4 烷氧基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基氧基羰基、視需要經取代之C1-4 烷基羰基、視需要經取代之C3-6 環烷基羰基、視需要經取代之C6-10 芳基羰基或視需要經取代之5員至10員單環或多環之雜芳基羰基；R1f 為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C2-6 烯基、視需要經取代之C2-6 烯基氧基、視需要經取代之C3-6 炔基、視需要經取代之C3-6 炔基氧基或視需要經取代之C3-10 環烷基氧基。
環A之「視需要具有取代基之雜環」以及環A1 之「視 需要具有取代基之稠合雜環」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
環A較佳為單環雜環，例如，嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑或三唑(1,2,3-三唑、1,2,4-三唑)等；或稠合雜環，例如，吲哚、苯并咪唑、1H-吡咯并[1,2-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶、4,5,6,7-四氫-1H-吲哚、4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑、1,4-二氫環戊烷并[b]吡咯、1,4-二氫吡咯并[3,2-b]吡咯、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、1,4-二氫環戊烷并咪唑、1,4-二氫吡咯并[2,3-d]咪唑、1H-呋喃并[2,3-d]咪唑、1H-噻吩并[2,3-d]咪唑、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,2-b]嗒、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、喹啉、異喹啉等；其中，各者皆視需要具有1至5個、較佳1至3個選自取代基群組A之取代基。
較佳之環A1 為選自環A之稠合雜環。
各環A及環A1 更佳為下列任一式所表示之環： 其中，Ra 及Rb 各自獨立地為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取 代基之烷氧基(例如，甲氧基)、或醯基(例如，C1-6 烷氧基-羰基)(特佳為氫原子)；Rc 為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、=O、=S、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基(例如，甲氧基)、或醯基(例如，C1-6 烷氧基-羰基)；Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N；以及Z為CH2 、NH、O或S，更佳為以下式所示之環： 其中，Y1 、Y2 、Ra 及Rb 係如上文所定義。
Ra 、Rb 或Rc 之「視需要具有取代基之烷基」以及「視需要具有取代基之烷氧基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
各環A及環A1 更佳為下列任一式所表示之環： 其中，Ra 及Rb 各自獨立地為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)、或C1-6 烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)(特佳為氫原子)；Rc 為氫原子或=O； Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N；以及Z為S，更佳為下式所表示之環： 其中，Ra 及Rb 各自獨立地為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)、或C1-6 烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)(特佳為氫原子)；以及Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N，更佳為下列者：
環B
於式(II)中，環B為視需要具有取代基之5員至7員含氮雜環，n為0、1或2，以及構成環B之NH為未經取代。
環B之「視需要具有取代基之5員至7員含氮雜環」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基，或者鍵結至環B之相鄰碳原子的兩個取代基可相互鍵結以形成C3-10 環烷(例如，環戊烷、環己烷)而與環B縮合。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
環B較佳為視需要具有1至5個、較佳1至3個選自 取代基群組A之取代基的6員(n=1)含氮雜環，更佳為以下式： 更佳為以下式所示之環： 其中，R4 為氫原子，鹵素原子，羥基，氰(腈)基，視需要具有取代基之胺基，視需要具有取代基之巰基(該巰基係視需要經氧化)，視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之烷基，視需要具有取代基之烷氧基，視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基，視需要具有取代基之3員至10員雜環基，或醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者皆為氫原子，或R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環)。
R4 之「視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之 烷基」的「烷基」係視需要於可取代位置具有(例如，1至5個、較佳1至3個)除了經取代之胺基以外的取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。取代基之實例包含取代基群組B(除了單-或二-C1-6 烷基胺基、C7-16 芳烷基胺基、C1-6 烷氧基-羰基胺基以及C1-6 烷基-羰基胺基以外)。「經取代之胺基」的「取代基」之實例包含未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基或未經取代或經取代之環烷基或醯基(例如，經C1-6 環烷基或雜環取代之C1-6 烷基)等。
R4 之「視需要具有取代基之烷氧基」、「視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基」以及「視需要具有取代基之3員至10員雜環基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
R4 之「視需要具有取代基之胺基」的「取代基」之實例包含1或2個選自前述取代基群組B之取代基。當取代基之數目為兩個時，各取代基可為相同或相異。
R4 之「視需要具有取代基之巰基」的「取代基」之實例包含前述之取代基群組B。該巰基可經1或2個氧予以氧化。
由R’及R"與氮原子一起形成之「視需要具有取代基之含氮雜環」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。當上述取代基之數目 為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
環B更佳為下式所示之環： 其中，R4 為下列各者：氫原子，鹵素原子，羥基，氰(腈)基，視需要具有1或2個選自取代基群組B之取代基的胺基，視需要具有選自取代基群組B之取代基的巰基(該巰基係視需要經氧化)，視需要具有1或2個選自取代基群組B之取代基的C1-6 烷基，視需要具有選自取代基群組B之取代基的C1-6 烷氧基，視需要具有1至3個選自取代基群組B之取代基的3員至10員環狀烴基，視需要具有1至3個選自取代基群組B之取代基的3員至10員雜環基，羧基，視需要具有1至3個選自取代基群組B之取代基的C1-6 烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)，或 以式：-CONR’R"所示之基團其中，R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有1至3個選自前述取代基群組B之取代基的含氮雜環。
環B更佳為下式所示之環： 其中，R4 為下列各者：(1)氫原子；(2)氰(腈)基；(3)視需要具有1至3個選自下列之取代基的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基)：(a)羥基，(b)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，(c)C1-6 烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基)，(d)視需要具有1至3個鹵素原子之芳香族雜環基(例如，吡啶基、吡唑基、三唑基)，(e)C3-10 環烷基(例如，環丙基)，以及(f)視需要具有酮基之環狀胺基(例如，吡咯啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、哌基、咪唑啶-1-基、吡唑啶-1-基等)；(4)視需要具有1至3個選自C1-6 烷基以及酮基之取代基的3員至10員雜環基(1,2,4-三唑基、1,3,4-二唑基、 1,2,4-二唑基、4,5-二氫-1,2,4-二唑基、四唑基、四氫嘧啶基、唑基、哌啶基、吡咯啶基、六氫嘧啶基)；(5)羧基；(6)視需要具有1至3個選自下述之取代基的C1-6 烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)：視需要具有1至3個選自C1-6 烷基(例如，甲基)以及酮基之取代基的非芳香族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基)；或(7)以式：-CO-NR’R"所示之基團式中，R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有1至3個選自鹵素原子(例如，氟原子)之取代基的含氮雜環(例如，四氫吖唉、嗎啉、吡咯啶、哌啶、7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、升嗎啉、二氫苯并(例如，3,4-二氫-2H-1,4-苯并))。
化合物(I)之較佳實例包含下列各者。
[化合物I-1]
如式(I)所示之化合物或其鹽，其中環A為下式所示之環： 其中，Ra 及Rb 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基或醯基(特佳 為氫原子)；Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N；R1 為視需要具有取代基之C1-6 烷基；R2 為視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基)或醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環(例如，嗎啉))；以及X為視需要經烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6 烷基。
此處，R1 之「視需要具有取代基之C1-6 烷基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基。
Ra 或Rb 之「視需要具有取代基之C1-6 烷基」以及「視需要具有取代基之C1-6 烷氧基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。
R2 之「視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之C1-6 烷基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。
由R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成的「視需要具有取代基之含氮雜環」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。當上述取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
[化合物I-2]
如式(II)所示之化合物或其鹽，其中環A1 為下式所示之環： 其中，Ra 及Rb 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基、或醯基(特佳為氫原子)；Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N，環B為下式所示之環： 其中，R4 為下列各者：氫原子，鹵素原子，羥基，氰(腈)基，視需要具有取代基之胺基，視需要具有取代基之巰基(該巰基係視需要經氧化)，視需要具有取代基之烷基，視需要具有取代基之烷氧基，視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基， 視需要具有取代基之3員至10員雜環基，或醯基；R1 為視需要具有取代基之C1-6 烷基；R3 為視需要具有取代基之C1-6 烷氧基；以及X1 為C1-6 伸烷基。
此處，R1 之「視需要具有取代基之C1-6 烷基」以及R3 之「視需要具有取代基之C1-6 烷氧基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基。
Ra 或Rb 之「視需要具有取代基之C1-6 烷基」以及「視需要具有取代基之C1-6 烷氧基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。
R4 之「視需要具有取代基之C1-6 烷基」、「視需要具有取代基之C1-6 烷氧基」、「視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基」以及「視需要具有取代基之3員至10員雜環基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。當上述取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
R4 之「視需要具有取代基之胺基」的「取代基」之實例包含1或2個選自前述取代基群組B之取代基。當上述取代基之數目為兩個時，各取代基可為相同或相異。
R4 之「視需要具有取代基之巰基」的「取代基」之實例包含前述之取代基群組B。該巰基可經1或2個氧予以氧化。
[化合物I-3]
如式(II)所示之化合物或其鹽，其中環A1 為下式所示之環： 其中，Ra 及Rb 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烷氧基或醯基(特佳為氫原子)；Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N，環B為下式所示之環： 其中R4 為下列各者：氫原子，鹵素原子，羥基，氰(腈)基，視需要具有取代基之胺基，視需要具有取代基之巰基(該巰基係視需要經氧化)，視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之烷基，視需要具有取代基之烷氧基， 視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基，視需要具有取代基之3員至10員雜環基，或醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環)；R1 為視需要具有取代基之C1-6 烷基；R3 為視需要具有取代基之C1-6 烷氧基；以及X1 為C1-6 伸烷基。
此處，R1 之「視需要具有取代基之C1-6 烷基」以及R3 之「視需要具有取代基之C1-6 烷氧基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組A之取代基。
Ra 或Rb 之「視需要具有取代基之C1-6 烷基」以及「視需要具有取代基之C1-6 烷氧基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。
R4 之「視需要具有除了經取代之胺基以外的取代基之C1-6 烷基」、「視需要具有取代基之C1-6 烷氧基」、「視需要具有取代基之3員至10員環狀烴基」以及「視需要具有取代基之3員至10員雜環基」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。
由R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成的「視需要具有取代基之含氮雜環」的取代基之實例包含1至5個、較佳1至3個選自前述取代基群組B之取代基。當上述取代基之數目為兩個或更多個時，各取代基可為相同或相異。
R4 之「視需要具有取代基之胺基」的「取代基」之實例包含1或2個選自前述取代基群組B之取代基。當上述取代基之數目為兩個時，各取代基可為相同或相異。
R4 之「視需要具有取代基之巰基」的「取代基」之實例包含前述之取代基群組B。該巰基可經1或2個氧予以氧化。
[化合物I-4]
如式(II)所示之化合物或其鹽，其中環A1 為下列任一式所示之環： 其中，Ra 及Rb 各自獨立地為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)、C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)、或C1-6 烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)(特佳為氫原子)；Rc 為氫原子、或=O；Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N；Z為S，環B為下式所示之環： 其中，R4 為下列各者： (1)氫原子，(2)氰(腈)基，(3)視需要具有1至3個選自下列之取代基的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基)：(a)羥基，(b)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，(c)C1-6 烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基)，(d)視需要具有1至3個鹵素原子之芳香族雜環基(例如，吡啶基、吡唑基、三唑基)，(e)C3-10 環烷基(例如，環丙基)，以及(f)視需要具有酮基之環狀胺基(例如，吡咯啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、哌基、咪唑啶-1-基、吡唑啶-1-基等)，(4)視需要具有1至3個選自C1-6 烷基以及酮基之取代基的3員至10員雜環基(1,2,4-三唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、4,5-二氫-1,2,4-二唑基、四唑基、四氫嘧啶基、唑基、哌啶基、吡咯啶基、六氫嘧啶基)，(5)羧基，(6)視需要具有1至3個選自下述之取代基的C1-6 烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)：視需要具有1至3個選自C1-6 烷基(例如，甲基)以及酮基之取代基的非芳香族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基)，或(7)以式：-CO-NR’R"表示之基團 其中，R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有1至3個選自鹵素原子(例如，氟原子)之取代基的含氮雜環(例如，四氫吖唉、嗎啉、吡咯啶、哌啶、7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、升嗎啉、二氫苯并(例如，3,4-二氫-2H-1,4-苯并))；R3 為視需要經C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)或鹵素原子(例如，氟原子)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、C1-6 烷硫基(例如，甲硫基)、視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)取代之C3-10 環烷基(例如，環丙基)、視需要經C1-6 烷基(例如，甲基)取代之芳基(例如，苯基)或雜芳基(例如，噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基)；以及X1 為C1-6 伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基)。
[化合物I-5]
如式(I)所示之化合物或其鹽，其中環A為視需要具有取代基之嘧啶、視需要具有取代基之吡咯、視需要具有取代基之咪唑、視需要具有取代基之吡唑或視需要具有取代基之三唑(例如，1,2,3-三唑、1,2,4-三唑)；R2 為下列各者：(1)視需要具有1至3個選自下列之取代基的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基)：(a)羥基，(b)鹵素原子(例如，氟原子)， (c)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，(d)C1-6 烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基)，(e)視需要具有1至3個鹵素原子之芳香族雜環基(例如，吡啶基)，(f)C3-10 環烷基(例如，環丙基)，以及(g)視需要具有酮基之環狀胺基(例如，吡咯啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、哌基、咪唑啶-1-基、吡唑啶-1-基等)，(2)視需要具有1至3個選自C1-6 烷基以及酮基之取代基的3員至10員雜環基(1,2,4-三唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、4,5-二氫-1,2,4-二唑基、四唑基、四氫嘧啶基、唑基、哌啶基、吡咯啶基、六氫嘧啶基)，(3)羧基，(4)視需要具有1至3個選自下列之取代基的C1-6 烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)：視需要具有1至3個選自C1-6 烷基(例如，甲基)以及酮基之取代基的非芳香族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基)，(5)C1-6 烷基-羰基(例如，乙醯基)，或(6)以式：-CO-NR’R"表示之基團其中，R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有1至3個選自鹵素原子(例如，氟原子)之取代基的含氮雜環(例如，四氫吖唉、嗎啉、吡咯啶、哌啶、7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、升嗎啉、二氫苯 并(例如，3,4-二氫-2H-1,4-苯并))；R1 為C1-6 烷基(例如，異丁基)；以及X為下列各者：(1)氫原子，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基)：(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)羥基，(c)視需要具有C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)或鹵素原子(例如，氟原子)之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，(d)C1-6 烷硫基(例如，甲硫基)，(e)芳基(例如，苯基)，(f)視需要具有C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)或鹵素原子(例如，氟原子)之芳氧基(例如，苯氧基)，以及(g)雜芳基(例如，噻吩基、噻唑基)，或(3)C3-10 環烷基(例如，環丙基)。
此處，就環A而言，「視需要具有取代基之嘧啶」的「嘧啶」、「視需要具有取代基之吡咯」的「吡咯」、「視需要具有取代基之咪唑」的「咪唑」、「視需要具有取代基之吡唑」的「吡唑」以及「視需要具有取代基之三唑」的「三唑」之取代基的實例包含1至3個選自前述取代基群組A之取代基。
[化合物I-6]
如式(I)所示之化合物或其鹽，其中 R1 為視需要具有取代基之C1-6 烷基；R2 為醯基(其中，當該醯基為-CONR’R"時，R’及R"兩者均為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有取代基之含氮雜環)；環A為以下式所示之環： 其中，Ra 及Rb 各自為氫原子；且Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N，以及X為視需要經C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基。
[化合物I-7]
如式(II)所示之化合物或其鹽，其中R1 為視需要具有取代基之C1-6 烷基，R3 為視需要具有取代基之C1-6 烷氧基，環A1 為以下式所示之環： 其中Ra 及Rb 各自為氫原子；且Y1 及Y2 各自獨立地為CH或N，X1 為C1-6 伸烷基，以及 環B為下列者： 其中，R4 為-CO-NR’R"，其中R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成視需要具有1至3個選自鹵素原子之取代基的含氮雜環。
化合物(I)及化合物(II)之鹽類的實例包含下列各者：金屬鹽類、銨鹽類、與有機鹼形成之鹽類、與無機酸形成之鹽類、與有機酸形成之鹽類、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽類等。
金屬鹽之較佳實例包含鹼金屬鹽類，例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。
與有機鹼形成之鹽的較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N-二苯甲基伸乙基二胺等形成之鹽。
與無機酸形成之鹽的較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。
與有機酸形成之鹽的較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽。
與鹼性胺基酸形成之鹽的較佳實例包括與精胺酸、離 胺酸、鳥胺酸等形成之鹽。
與酸性胺基酸形成之鹽的較佳實例包括與天冬胺酸，麩胺酸等形成之鹽。
其中，較佳者為醫藥上可接受之鹽。當該化合物具有酸性官能基時，其實例包含無機鹽類，例如，鹼金屬鹽類(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽類(例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等，銨鹽類等。當該化合物具有鹼性官能基時，其實例包含與無機酸類，例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽類，以及與有機酸類，例如，乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽。
化合物(I)及化合物(II)之製造方法顯示如下。
化合物(I)及化合物(II)係藉由例如下列反應式中所示之方法或其類似方法等而獲得。
反應式中所示之化合物(II)至(XXXXI)可各自形成鹽。該鹽類之實例包含與化合物(I)及化合物(II)之鹽類相似者。
於各步驟中所獲得之化合物亦可作為反應混合物或作為粗產物而直接使用於下一反應。此外，該化合物亦可根據習知方法自反應混合物中單離出，且可藉由已知方法例如相轉移、濃縮、溶劑萃取、分餾、pH轉換、結晶、再結晶、層析等單離與純化。
該化合物之反應式係顯示如下。
反應式中，化合物之各符號係如上文所定義。R為C1-4 烷基，E為羧基、羧基之鹼金屬鹽、氯羰基、酸酐、三氯甲基、三氯甲基羰基或酯基，Q為氫原子或鹼金屬原子，W為氫原子或任何取代基，V為氫原子、烷基或鹼金屬原子，LG為離去基(例如，氯基、溴基、碘基、甲磺酸酯基等)或羥基，以及PG為N-保護基(例如，苯甲基、第三丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基等)。
化合物(V)可藉由化合物(III)與化合物(IV)之縮合反應製造。
化合物(III)可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Bioorganic and Medicinal Chemistry(Bioorg.Med.Chem.),2001,vol.9,page 1045-1057等中之方法，或其類似方法。
化合物(IV)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2005,vol.15,page 833-838或EP1757582等中之方法，或其 類似方法。
當E為羧基時，縮合反應係根據習知之胜肽合成技術進行，例如，酸性氯法(acid chloride method)、酸酐法、混合酸酐法(mixed anhydride method)、使用N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)之方法、活化酯法(active ester method)、使用N,N’-羰基二咪唑(CDI)之方法、使用氰基磷酸二乙酯(DEPC)之方法、使用N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)與1-羥基苯并三唑(HOBt)之方法等。相對於每1莫耳化合物(III)，化合物(IV)之使用比例為約1至2莫耳，較佳為約1.0至1.1莫耳。相對於每1莫耳化合物(III)，使用於上述方法之試劑的使用比例為約1莫耳至大量過量，較佳為約1.1至5莫耳。反應溫度通常為-10至80℃，較佳為0至30℃。
當E為羧基之鹼金屬鹽時，縮合反應係根據使用WSC‧HCl與HOBt之方法有利地進行。相對於每1莫耳化合物(III)，化合物(IV)之使用量為約1至2莫耳，較佳為約1.0至1.1莫耳。相對於每1莫耳化合物(III)，WSC‧HCl之使用量為約1至4莫耳，較佳為約1.5至2.5莫耳。相對於每1莫耳化合物(III)，HOBt之使用量為約1至8莫耳，較佳為約2.5至5.0莫耳。反應溫度通常為-10至100℃，較佳為40至70℃。
於上述兩種情況下，縮合反應較佳係於溶劑中進行。可使用之溶劑的實例包含：鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醚類，例如二乙醚、四 氫呋喃、二烷等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；二甲亞碸；吡啶；乙腈；及其混合溶劑。
雖然反應時間是依據所使用之試劑與溶劑而變化，但通常為30分鐘至3天，較佳為30分鐘至15小時。
化合物(V)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化-還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(II)可藉由移除化合物(V)之N-保護基PG而製造。此外，於前述各反應中，當起始化合物具有胺基、羧基或羥基作為取代基時，可將胜肽化學等中常用之保護基引入此等基團中。可視需要於反應後移除保護基而獲得目標產物。這些保護基之引入與移除可根據本身已知之方法進行，例如，揭示於Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”,Wiley-Interscience(1999)等中之方法。
胺基保護基之實例包含甲醯基、C1-6 烷基-羰基、苯基羰基、C1-6 烷氧基-羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、苯基氧基羰基、茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、C7-10 芳烷基-羰基(例如，苯甲基羰基等)、C7-10 芳烷基氧基-羰基(例如，苯甲基氧基羰基(Cbz)等)、C7-10 芳烷基(例如，苯甲基等)、三苯甲基、酞醯基、二硫雜琥珀醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基等，其中，各者皆視需要具有取代基。該取代基之實例包含苯基、鹵素原子、C1-6 烷基-羰基、視需要經鹵素原子取 代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、硝基等，且該取代基之數目為1至3個。
羧基保護基之實例包含C1-6 烷基、烯丙基、苯甲基、苯基、三苯甲基、三烷基矽烷基等，其中，各者皆視需要具有取代基。該取代基之實例包含鹵素原子、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、視需要經鹵素原子取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、硝基等，且該取代基之數目為1至3個。
羥基保護基之實例包含C1-6 烷基、C7-20 芳烷基(例如，苯甲基、三苯甲基等)、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、苯甲醯基、C7-10 芳烷基-羰基(例如，苯甲基羰基等)、2-四氫吡喃基、四氫呋喃基、三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二異丙基乙基矽烷基等等)，其中，各者皆視需要具有取代基。該取代基之實例包含鹵素原子、C1-6 烷基、苯基、C7-10 芳烷基(例如，苯甲基等)、C1-6 烷氧基、硝基等，且該取代基之數目為1至4個。
當化合物(II)係以游離化合物之形式獲得時，其可藉由本身已知之方法或其類似方法轉化為目標鹽，且當化合物(II)係以鹽之形式獲得時，其可藉由本身已知之方法或其類似方法轉化為游離形式或其他目標鹽。
化合物(VII)可藉由使化合物(VI)與化合物(IV)反應而製造。
化合物(VI)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),2002,vol.67,page 9276-9287等中之方法，或其類似方法。
化合物(VI)與化合物(IV)之縮合反應可於製造前述化合物(V)所使用之條件下進行。
化合物(V)可由化合物(VII)製造。
由化合物(VII)製造化合物(V)之反應可根據本身已知之方法進行，例如，描述於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2000,vol.10,page 957-961 or Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),1996,vol.39,page 2856-2859等中之方法，或其類似方法。
化合物(V)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應 與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
此方法係用於製造化合物(II)，其中環A1 為稠合咪唑環。
化合物(VIII)可由化合物(IV)製造。
化合物(VIII)可根據已知之方法(例如，敘述於Tetrahedron,1993,vol.49,page 4015-4034等中之方法，或其類似方法)使用化合物(IV)製造。
化合物(IX)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),1995,vol.38,page 4906-4916或Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem. Soc.),2006,vol.128,page 8569-8574或Bioorganic and Medicinal Chemistry(Bio.Med.Chem.),1998,vol.6,page 163-172等中之方法，或其類似方法。
化合物(X)可根據已知之方法(例如，敘述於Journal of Chemical Society Perkin transaction 2(J.Chem.Soc.Perkin Trans.2),2001,page 1817-1823或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,vol.16,page 4638-4640等中之方法，或其類似方法)由化合物(VIII)與化合物(IX)製造。
當LG為可取代之離去基時，化合物(XI)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於WO2005003122等中之方法，或其類似方法。
當LG為羥基時，化合物(XI)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於WO2005003122等中之方法，或其類似方法。
化合物(XII)可根據已知之方法(例如，敘述於EP1479676或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,vol.16,page 4638-4640或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,vol.7,page 2819-2824等中之方法，或其類似方法)由化合物(X)與化合物(XI)製造。
化合物(XII)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化 反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(II)可藉由自化合物(XII)移除N-保護基PG而製造。於上述各反應中，當起始化合物具有胺基、羧基或羥基作為取代基時，可使用胜肽化學等中常用之保護基來保護這些基團。於此情況下，可視需要於反應後移除保護基而獲得目標產物。這些保護基可根據本身已知之方法(例如，敘述於Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”,Wiley-Interscience(1999)中等之方法)引入或移除。
當化合物(II)係以游離化合物之形式獲得時，其可藉由本身已知之方法或其類似方法轉化為目標鹽，且當化合物(II)係以鹽之形式獲得時，其可藉由本身已知之方法或其類似方法轉化為游離之形式或其他目標鹽。
化合物(XII)亦可由化合物(VIII)與化合物(XIII)製造。
化合物(XIII)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Heterocycles(Heterocycles), 1998,vol.48,page 1347-1364等中之方法，或其類似方法。
由化合物(VIII)與化合物(XIII)製造化合物(XII)之反應可於製造化合物(X)所使用之條件下進行。
化合物(XII)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(XIV)可根據已知之方法(例如，敘述於Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2005,vol.48,page 8289-8298中等之方法或其類似方法)使用化合物(IX)製造。
化合物(X)可根據已知之方法(例如，敘述於Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2005,vol.48,page 8289-8298 page等之方法或其類似方法)由化合物(XIV)與化合物(IV)製造。
化合物(X)亦可視需要藉由共同實施上述反應與一種 或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(XV)可根據已知之方法(例如，敘述於Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2005,vol.48,page 8289-8298等中之方法或其類似方法)使用化合物(XIII)製造。
化合物(XII)可根據已知之方法(例如，敘述於Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2005,vol.48,page 8289-8298中等之方法或其類似方法)由化合物(XV)與化合物(IV)製造。
化合物(XII)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(XV)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Heterocycles(Heterocycles),1998,vol.67,page 769-775等中之方法，或其類似方法。
化合物(X)可根據已知之方法(例如，敘述於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,vol.7,page 1863-1868等中之方法，或其類似方法)由化合物(XV)與化合物(IV)製造。
化合物(X)亦可視需要藉由共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(XVI)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),2002,vol.69,page 2626-2629等中之方法，或其類似方法。
化合物(XVII)可根據已知之方法(例如，敘述於EP1479676或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,vol.16,page 4638-4640或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,vol.7,page 2819-2824等之方法或其類似方法)由化合物(XVI)與化合物(XI)製造。
化合物(XVIII)可藉由將化合物(XVII)進行已知之水解反應(例如，鹼水解或酸水解)而製造。
化合物(XII)可根據已知之方法(例如，敘述於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,vol.7,page 1863-1868等中之方法或其類似方法)由化合物(XVIII)與化合物(IV)製造。
化合物(XII)亦可視需要藉由進一步組合共同上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
此方法係用於製造一種化合物，該化合物具有化合物(XXIV)所示結構之化合物(IV)。
化合物(XIX)可根據本身已知之方法製造，例如，US6018046等中之方法或其類似方法。
化合物(XX)、(XXI)以及(XXII)可各自藉由將化合物(XIX)進行已知之還原反應(例如，於金屬催化劑等存在下之氫化反應)，然後再藉由已知反應引入PG基團(保護基)而製造。
氫化反應以及後續之保護基(PG基團)引入作用可根據已知之方法(例如，敘述於Tetrahedron Letters(Tetrahedron Lett.),1994,vol.35,page 4515-4518或Tetrahedron：Asymmetry(Tetrahedron：Asymmetry.),2003,vol.14,page 1541-1545或Tetrahedron Letters(Tetrahedron Lett.),2003,vol.44,page 1611-1614等中之方法或其類似方法)進行。
氫化反應可於酸性條件下更有利地進行。用於這步驟之酸的較佳實例包含無機酸類，例如無機酸、鹽酸等；有機酸類，例如乙酸等；等。相對於每1莫耳化合物(XIX)，酸之使用量為約1莫耳。
關於氫化反應所使用之金屬催化劑，較佳者為例如：銠碳、氧化鉑、鈀碳、銠-氧化鉑合金等。相對於每1克化合物(XIX)，催化劑之使用量為約0.01克至1克，較佳為約0.05克至0.3克。
氫化反應係使用對反應呈惰性之溶劑有利地進行。只要能使反應進行，溶劑並無特別限制，較佳者為例如：有機酸，例如乙酸等；無機酸，例如鹽酸等；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇等；烴類，例如苯、甲苯、環己烷、己烷等；醚類，例如二乙醚、四氫呋喃、二烷等；酯類，例如乙酸乙酯等；高極性溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮等；或其混合溶劑等。
雖然反應時間是依據所使用之試劑與溶劑而變化，其通常為30分鐘至60小時，較佳為30分鐘至30小時。
反應溫度通常為0至150℃，較佳為20至70℃。
於還原反應之後，藉由添加無機鹼(例如，氫氧化鈉、碳酸鉀等)、有機鹼(例如，三乙胺等)等將反應混合物中和並濃縮，或者直接將反應混合物濃縮再藉由添加無機鹼(例如，氫氧化鈉、碳酸鉀等)、有機鹼(例如，三乙胺等)等來中和該濃縮物，然後再將保護基(PG基團)引入其中，以得到化合物(XX)、(XXI)以及(XXII)。保護基(PG基團)可根 據本身已知之方法引入，例如，敘述於Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”,Wiley-Interscience(1999)中等之方法。
化合物(XX)、(XXI)以及(XXII)可分別藉由已知之純化方法(例如，矽膠管柱層析、再結晶、高壓液相層析法等)自化合物(XX)、(XXI)以及(XXII)之混合物單離出來。
化合物(XXI)亦可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於WO97/18813中等之方法，或其類似方法。
化合物(XXIII)可藉由化合物(XXI)或化合物(XXII)之重排反應(例如，科特氏重排反應(Curtius rearrangement)等)製造。
化合物(XXIII)可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於US5817678等中之方法，或其類似方法。
化合物(XXIV)可藉由將取代基R1 引入化合物(XXIII)之胺基的反應(例如，還原烷化反應)製造。
化合物(XXIV)可根據已知之方法製造，例如，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2005,vol.15,page 833-838或其類似方法。
這反應係用於製造一種化合物，該化合物具有化合物(XXVIII)所示結構之化合物(IV)。
化合物(XXV)可藉由已知之純化方法(例如，非鏡像鹽法、光學活性管柱層析法等)自化合物(XXI)分離出來，化合物(XXI)為化合物(XXV)與(XXVI)之混合物。
化合物(XXV)亦可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Tetrahedron Letters,2003,vol.44,page 1611-1614中等之方法，或其類似方法。
化合物(XXVII)可藉由化合物(XXV)之重排反應(例如，科特氏重排反應等)製造。
化合物(XXVII)可根據已知之方法製造，例如，敘述於Tetrahedron Letters,2003,vol.44,page 1611-1614中等之方法，或其類似方法。
化合物(XXVIII)可藉由將取代基R1 引入至化合物(XXVII)之胺基的反應(例如，還原烷化反應)製造。
化合物(XXVIII)可根據已知之方法製造，例如， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2005,vol.15,page 833-838或其類似方法。
化合物(XXIX)亦可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Tetrahedron Letters,2003,vol.44,page 1611-1614中等之方法，或其類似方法。
化合物(XXV)可藉由已知之非對稱酯化反應，且使用化合物(XXIX)製造。
化合物(XXV)亦可根據已知之方法製造，例如，敘述於Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),2000,vol.122,page 9542-9543等中之方法或其類似方法。
化合物(XXXI)可藉由化合物(XXIX)與化合物(XXX)之縮合反應製造。
化合物(XXIX)可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Bioorganic and Medicinal Chemistry(Bioorg.Med.Chem.),2001,vol.9,page 1045-1057等或Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),1995,vol.38,page 86-97或Organic and Biomolecular Chemistry,2003,vol.1,page 2103-2110或Chemistry of Heterocyclic Compounds(Chemistry of Heterocyclic Compounds),1982,vol.18,page 758-761或WO2007094513或EP1867331中之方法，或其類似方法。
化合物(XXX)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2005,vol.15,page 833-838或EP1757582等中之方法、合成化合物(XXVIII)所述之方法、或其類似方法。
當E為羧基時，縮合反應係藉由一般之胜肽合成方法進行，例如，酸性氯法、酸酐法、混合酸酐法、使用N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)之方法、活化酯法、使用N,N’-羰基二咪唑(CDI)之方法、使用氰基磷酸二乙酯(DEPC)之方法、使用N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)與1-羥基苯并三唑(HOBt)之方法等。相對於每1莫耳化合物(XXIX)，化合物(XXX)之使用比例為約1至2莫耳，較佳為約1.0至1.1莫耳。相對於每1莫耳化 合物(XXIX)，使用於上述方法之試劑的使用比例為約1莫耳至大量過量，較佳為約1.1至5莫耳。反應溫度通常為-10至80℃，較佳為0至30℃。
當E為羧基之鹼金屬鹽時，縮合反應係藉由使用WSC‧HCl與HOBt之方法有利地進行。相對於每1莫耳化合物(XXIX)，化合物(XXX)之使用比例為約1至2莫耳，較佳為約1.0至1.1莫耳。相對於每1莫耳化合物(XXIX)，WSC‧HCl之使用比例為約1至4莫耳，較佳為約1.5至2.5莫耳。相對於每1莫耳化合物(XXIX)，HOBt之使用比例為約1至8莫耳，較佳為約2.5至5.0莫耳。反應溫度通常為-10至100℃，較佳為40至70℃。
於上述任一種情況下，縮合反應較佳係於溶劑中進行，且該溶劑之實例包含：鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醚類，例如乙醚、四氫呋喃、二烷等；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；二甲亞碸；吡啶；乙腈；及其混合溶劑。
雖然反應時間是依據所使用之試劑與溶劑而變化，其通常為30分鐘至3天，較佳為30分鐘至15小時。
化合物(XXXI)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(I)可藉由自化合物(XXXI)移除N-保護基PG而製造。於前述各反應中，當起始化合物具有胺基、羧基或 羥基作為取代基時，可使用胜肽化學等中常用之保護基來保護這些基團。於此情況下，可視需要於反應後移除保護基而獲得目標產物。這些保護基可根據本身已知之方法(例如，敘述於Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”,Wiley-Interscience(1999)等中之方法，或其類似方法)引入或移除。
關於胺基保護基，可述及例如：甲醯基、C1-6 烷基-羰基、苯基羰基、C1-6 烷氧基-羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、苯基氧基羰基、茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、C7-10 芳烷基-羰基(例如，苯甲基羰基等)、C7-10 芳烷基氧基-羰基(例如，苯甲基氧基羰基(Cbz)等)、C7-10 芳烷基(例如，苯甲基等)、三苯甲基、酞醯基、二硫雜琥珀醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基等，其中，各者皆視需要具有取代基。關於該取代基，可使用例如：苯基、鹵素原子、C1-6 烷基-羰基、視需要經鹵素原子取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、硝基等。該取代基之數目為1至3個。
關於羧基保護基，可述及例如：C1-6 烷基、烯丙基、苯甲基、苯基、三苯甲基、三烷基矽烷基等，其中，各者皆視需要具有取代基。關於該取代基，可使用例如：鹵素原子、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、視需要經鹵素原子取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、硝基等。該取代基之數目為1至3個。
關於羥基保護基，可述及例如：C1-6 烷基、C7-20 芳烷基 (例如，苯甲基、三苯甲基等)、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、苯甲醯基、C7-10 芳烷基-羰基(例如，苯甲基羰基等)、2-四氫吡喃基、四氫呋喃基、三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二異丙基乙基矽烷基等)等，其中，各者皆視需要具有取代基。關於該取代基，可使用例如：鹵素原子、C1-6 烷基、苯基、C7-10 芳烷基(例如，苯甲基等)、C1-6 烷氧基、硝基等。該取代基之數目為1至4個。
當化合物(I)係以游離化合物之形式獲得時，其可藉由本身已知之方法或其類似方法轉化為目標鹽，且當化合物(I)以鹽之形式獲得時，其可藉由本身已知之方法或其類似方法轉化為游離化合物或其他目標鹽。
化合物(XXXII)可藉由使化合物(VI)與化合物(XXX)反應而製造。
化合物(VI)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),2002,vol.67,page 9276-9287等中之方法，或其類似方法。
化合物(VI)與化合物(XXX)之縮合反應可於製造前述化合物(V)所使用之條件下進行。
化合物(XXXI)可由化合物(XXXII)製造。
由化合物(XXXII)製造化合物(XXXI)之反應可根據本身已知之方法進行，例如，敘述於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2000,vol.10,page 957-961或Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),1996,vol.39,page 2856-2859等中之方法或其類似方法。
化合物(XXXI)亦可視需要藉由共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
此反應可用於製造化合物(I)，其中環A為稠合咪唑環。
化合物(XXXIII)可由化合物(XXX)製造。
化合物(XXXIII)可根據已知之方法(例如，敘述於Tetrahedron(Tetrahedron),1993,vol.49,page 4015-4034等中之方法或其類似方法)使用化合物(XXX)製造。
化合物(IX)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),1995,vol.38,page 4906-4916或Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),2006,vol.128,page 8569-8574或Bioorganic and Medicinal Chemistry(Bio.Med.Chem.),1998,vol.6,page 163-172等中之方法，或其類似方法。
化合物(XXXIV)可根據已知之方法(例如，敘述於Journal of Chemical Society Perkin transaction 2(J.Chem.Soc.Perkin Trans.2),2001,page 1817-1823或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,vol.16,page 4638-4640等中之方法或其類似方法)由化合物(XXXIII)與化合物(IX)製造。
化合物(XXXIV)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
當LG為可取代之離去基時，化合物(XXXV)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於WO2005003122等之方法，或其類似方法。
當LG為羥基時，化合物(XXXV)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於WO2005003122等中之方法，或其類似方法。
化合物(XXXVI)可根據已知之方法(例如，敘述於EP1479676或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,vol.16,page 4638-4640或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,vol.7,page 2819-2824等中之方法，或其類似方法)由化合物(XXXIV)與化合物(XXXV)製造。
化合物(XXXVI)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(I)可藉由自化合物(XXXVI)移除N-保護基PG而製造。於上述各反應中，當起始化合物具有胺基、羧基或羥基作為取代基時，可使用胜肽化學等中常用之保護基來保護這些基團。於此情況下，可視需要於反應後移除保護基而獲得目標產物。這些保護基可根據本身已知之方法(例如，敘述於Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”, Wiley-Interscience(1999)等之方法)引入或移除。
當化合物(I)之X為氫原子時，該化合物可藉由自化合物(XXXIV)移除N-保護基PG而製造。於上述各反應中，當起始化合物具有胺基、羧基或羥基作為取代基時，可使用胜肽化學等中常用之保護基來保護這些基團。於此情況下，可視需要於反應後移除保護基而獲得目標產物。這些保護基可根據本身已知之方法(例如，與敘述於Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”,Wiley-Interscience(1999)等中之方法類似之方法)引入或移除。
當化合物(I)以游離化合物之形式獲得時，其可藉由本身已知之方法或其類似方法轉化為目標鹽，且當化合物(I)以鹽之形式獲得時，其可藉由本身已知之方法或其類似方法轉化為游離之形式或其他目標鹽。
化合物(XXXVI)亦可由化合物(XXXIII)與化合物(XXXVII)製造。
化合物(XXXVII)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Heterocycles(Heterocycles), 1998,vol.48,page 1347-1364等中之方法，或其類似方法。
由化合物(XXXIII)與化合物(XXXVII)製造化合物(XXXVI)之反應可於製造化合物(XXXIV)所使用之條件下進行。
化合物(XXXVI)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(XXXIV)可根據已知之方法(例如，敘述於Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2005,vol.48,page 8289-8298等中之方法或其類似方法)由化合物(XIV)與化合物(XXX)製造。
化合物(XXXIV)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(XXXIX)可根據已知之方法(例如，敘述於Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2005,vol.48,page 8289-8298等中之方法或其類似方法)使用化合物(XXXVIII)製造。
化合物(XXXVI)可根據已知之方法(例如，敘述於Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2005,vol.48,page 8289-8298等中之方法或其類似方法)由化合物(XXXIX)與化合物(XXX)製造。
化合物(XXXVI)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(XV)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Heterocycles,2006,vol.67,page 769-775等中之方法，或其類似方法。
化合物(XXXIV)可根據已知之方法(例如，敘述於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,vol.7,page 1863-1868等中之方法或其類似方法)由化合物(XV)與化合物(XXX)製造。
化合物(XXXIV)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(XVI)可為市售之產品，或可根據本身已知之方法製造，例如，敘述於Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),2004,vol.69,page 2626-2629等中之方法或其類似方法。
化合物(XXXX)可根據已知之方法(例如，敘述於EP1479676或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,vol.16,page 4638-4640或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,vol.7,page 2819-2824等中之方法或其類似方法)由化合物(XVI)與化合物(XXXV)製造。
化合物(XXXXI)可藉由已知之水解反應(例如，鹼水解或酸水解)製造。
化合物(XXXVI)可根據已知之方法(例如，敘述於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,vol.7,page 1863-1868等中之方法或其類似方法)由化合物(XXXXI)與化合物(XXX)製造。
化合物(XXXVI)亦可視需要藉由進一步共同實施上述反應與一種或多種已知之下述反應而製造：水解反應、醯化反應、烷化反應、胺化反應、氧化還原反應、環化反應、碳鏈伸長反應、取代基交換反應等。
化合物(I)與化合物(II)可以前藥形式使用。化合物(I)或化合物(II)之前藥意指於活體內之生理條件下可藉由酵素、胃酸等之反應而轉化為化合物(I)或化合物(II)之化合物，亦即，藉由酵素之氧化作用、還原作用、水解作用等而轉化為化合物(I)或化合物(II)之化合物；藉由胃酸等之水解作用等而轉化為化合物(I)或化合物(II)之化合物。
化合物(I)或化合物(II)之前藥的實例包含經由將化 合物(I)或化合物(II)中之胺基進行醯化、烷化或磷酸化而得之化合物(例如，經由將化合物(I)或化合物(II)中之胺基進行二十碳醯化、丙胺醯化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化及第三丁基化等而得之化合物)；經由將化合物(I)或化合物(II)中之羥基進行醯化、烷化、磷酸化或硼酸化(borated)而得之化合物(例如，經由將化合物(I)或化合物(II)中之羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、丁二醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化、二甲基胺基甲基羰基化等而得之化合物)；經由將化合物(I)或化合物(II)中之羧基進行酯化或醯胺化而得之化合物(例如，經由將化合物(I)或化合物(II))中之羧基進行乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧羰基氧基乙酯化、酞基(phthalidyl)酯化、(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧基羰基乙酯化及甲基醯胺化等而得之化合物)等。這些化合物可藉由本身已知之方法從化合物(I)製得。
化合物(I)或化合物(II)之前藥亦可為在生理條件下轉化為化合物(I)或化合物(II)之化合物，諸如敘述於IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)之彼等化合物。
當化合物(I)與化合物(II)具有異構物(例如，光學異 構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等)時，任何異構物及其混合物皆涵蓋於化合物(I)或化合物(II)之範圍內。舉例而言，當化合物(I)或化合物(II)具有光學異構物時，自消旋物所離析之光學異構物亦涵蓋於化合物(I)與化合物(II)之範圍內。此等異構物可藉由本身已知之合成方法、分離方法(例如，濃縮法、溶劑萃取法、管柱層析法、再結晶法等)、光學離析方法(例如，分段再結晶法、對掌管柱法、非鏡像異構物法等)等以單一產物之形式獲得。
化合物(I)與化合物(II)可為結晶，且單一結晶與結晶混合物兩者均涵蓋於化合物(I)與化合物(II)之範圍內。結晶可根據本身已知之結晶法經由結晶作用製得。
化合物(I)與化合物(II)可為溶劑合物(例如，水合物等)以及非溶劑合物(例如，非水合物等)，且兩者均涵蓋於化合物(I)與化合物(II)之範圍內。
使用同位素(例如，3 H、14 C、35 S、125 I等)等予以標記之化合物亦涵蓋於化合物(I)與化合物(II)之範圍內。
氘轉化之化合物(其中，已將1 H轉化為2 H(D))亦涵蓋於化合物(I)與化合物(II)之範圍內。
化合物(I)或化合物(II)、或其前藥、或其鹽(於後文中，有時簡稱為本發明化合物)顯現優異的腎素抑制活性該等化合物具有低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性等)以及高水溶性，且在安定性、藥物動力學(吸收性、分佈性、代 謝性、排泄性等)以及功效方面均相當出色，因此乃適用為藥劑。
本發明之化合物於哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人類等)體內係用作腎素抑制藥物，且係有用於作為藉由抑制AII之生合成而抑制RA系統之藥物，，以及係有用於作為由RA系統所引起之各種疾病的預防劑或治療劑。
此等疾病之實例包含高血壓(例如，本態性高血壓、腎血管性高血壓、腎實質高血壓(renoparenchymal hypertension)、原發性皮質醛酮症、庫興氏症候群(Cushing’s syndrome)等)、血壓晝夜節律異常、心臟疾病(例如，心肌肥大、急性心臟衰竭、包含充血性心臟衰竭之慢性心臟衰竭、擴張失效、心肌病變、心絞痛、心肌炎、心房顫動、心律不整、心搏過速、心肌梗塞等)、腦血管失調(例如，無症狀之腦血管失調、短暫性腦缺血、腦血管痴呆症、高血壓性腦病變、腦梗塞等)、腦水腫、腦循環失調、腦血管失調之復發與後遺症(例如，神經症狀、精神症狀、主觀症狀、日常生活活動失調等)、缺血性末梢血管循環失調、心肌缺血、靜脈功能不全、心肌梗塞後發展為心臟機能不全、腎臟病(例如，腎臟炎、腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎衰竭、腎病症候群、血栓性血管病變、透析併發症、器官損傷包含因輻射照射引起之腎病等)、動脈硬化症包含動脈粥狀硬化(例如，動脈瘤、冠狀動脈硬化、腦動脈硬化、週邊動脈硬化等)、血管肥大、介入治療(例如，經皮冠狀 動脈氣球擴張術、置放支架、冠狀血管內視鏡、血管內超音波、杜恩斯血栓溶解治療(dounce thrombolytic therapy)等)後之血管肥大或閉塞以及器官損傷、繞道手術後之血管再閉塞與再狹窄、紅血球過多症、高血壓、移植後之器官損傷與血管肥大、移植後排斥、眼部疾病(例如，青光眼、高眼壓症等)、血栓塞、多重器官失調、內皮細胞功能失調、高血壓性耳鳴、其他心血管疾病(例如，深層靜脈栓塞、阻塞性末稍血管循環失調、動脈硬化阻塞症、阻塞性血栓血管炎、缺血性腦循環疾病、雷諾氏症(Raynaud’s disease)、伯格氏症(Berger disease)等)、代謝及/或營養失調(例如，糖尿病、葡萄糖耐受異常、胰島素阻抗、高胰島素血症、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、高尿酸血症、高鉀血症、高鈉血症等)、代謝症候群、非酒精性脂性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、神經退化疾病(例如，阿滋海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、AIDS腦病變等)、中樞神經系統失調(例如，諸如腦出血及腦梗塞等損傷以及其後遺症與併發症、頭部損傷、脊髓損傷、腦水腫、感覺功能異常、感覺功能失調、自律神經系統失調、自律神經系統功能異常等)、癡呆症、偏頭痛、失憶症、意識障礙、健忘症、焦慮症狀、緊張症狀、不適之精神狀態、睡眠障礙、失眠症、精神疾病(例如，憂鬱症、癲癇症、 酒精中毒等)、發炎性疾病(例如，關節炎諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊髓炎、骨膜炎等；手術或受傷後發炎；腫脹之紓解；咽炎；膀胱炎；肺炎；異位性皮膚炎；發炎性腸道疾病諸如克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎等；腦膜炎；發炎性眼部疾病；發炎性肺部疾病諸如肺炎、矽肺病、肺結節病、肺結核等)、過敏性疾病(例如，過敏性鼻炎、結膜炎、胃腸過敏、花粉症、全身性過敏反應等)、慢性阻塞性肺病、間質性肺炎、肺囊蟲肺炎、膠原病(例如，全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、多發性動脈炎等)、肝臟疾病(例如，肝炎(包含慢性肝炎、肝硬化等)、門脈高壓、消化系統疾病(例如，胃炎、胃潰瘍、胃癌、手術後之胃病、消化不良、食道潰瘍、胰臟炎、結腸息肉、膽石症、痔病、食道與胃之靜脈曲張破裂等)、血液及/或骨髓疾病(例如，紅血球過多症、血管性紫斑、自體免疫溶血性貧血、散播性血管內凝血症候群、多重骨髓病等)、骨骼疾病(例如，骨折、再骨折、骨質疏鬆症、軟骨病、骨柏哲氏症(bone Paget’s disease)、硬化性脊髓炎、類風濕性關節炎、由膝關節變形所導致之關節組織破壞等、及其類似疾病)、實體腫瘤、腫瘤(例如，惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官(例如，胃、腸等)之癌症等)、癌症以及癌症後之惡病質、癌症轉移、內分泌病(例如，愛迪生氏症(Addison’s disease)、嗜鉻細胞瘤等)、泌尿器官及/或男性生殖器疾病(例如，膀胱炎、攝護腺肥大、攝護腺癌、性傳染疾病等)、女性疾病(例如，更年期障礙、 妊娠中毒症、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、卵巢疾病、乳房疾病、性傳染疾病等)、與環境及職業因素相關之疾病(例如，輻射危害、因紫外線、紅外線、雷射束所導致之危害、高山症等)、呼吸道疾病(例如，寒症、肺炎、氣喘、肺動脈高血壓症、肺血栓及肺栓塞等)、傳染性疾病(例如，巨細胞病毒、流行性感冒病毒、皰疹病毒等所引起之病毒傳染性疾病、立克次體症(rickettsiosis)、細菌傳染性疾病等)、毒血症(例如，敗血症、敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性菌敗血症、毒性休克症候群等)、鼻喉科疾病(例如，梅尼爾氏症(Meniere’s syndrome)、耳鳴、味覺障礙、眩暈、失衡、吞嚥困難等)、皮膚疾病(例如，瘢痕瘤、血管瘤、乾癬等)、眼部疾病(例如，白內障、青光眼等)、透析中低血壓、重症肌無力、全身性疾病諸如慢性疲勞症候群等。
本發明化合物可與現存之高血壓治療藥物共同使用，例如，ACE抑制劑(卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)順丁烯二酸鹽、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)鹽酸鹽、依米普利(imidapril)鹽酸鹽、喹那普利(quinapril)鹽酸鹽、西拉普利(cilazapril)、替莫普利(temocapril)鹽酸鹽、群多普利(trandolapril)、苯那普利(benazepril)鹽酸鹽、培哚普利(perindopril)、賴諾普利(lisinopril)等)、ARB(氯沙坦鉀(losartan potassium)、坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)、維沙坦(valsartan)、TAK-536、TAK-491、 TAK-591、厄貝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)等)、醛固酮受體拮抗劑(螺內酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)等)、Ca離子通道抑制劑(維拉帕米(verapamil)鹽酸鹽、地爾硫卓(diltiazem)鹽酸鹽、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)苯磺酸鹽、阿折地平(azelnidipine)、阿雷地平(aranidipine)、依福地平(efonidipine)鹽酸鹽、西尼地平(cilnidipine)、尼卡地平(nicardipine)鹽酸鹽、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nilvadipine)、巴尼地平(barnidipine)鹽酸鹽、非洛地平(felodipine)、貝尼地平(benidipine)鹽酸鹽、馬尼地平(manidipine)鹽酸鹽等)、利尿劑(三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、苯甲基氫氯噻嗪、吲達帕胺(indapamide)、曲帕胺(tripamide)、美替克侖(meticrane)、美呋西特(mefruside)、呋塞米(furosemide)、三氨喋啶(triamterene)、氯噻酮(chlorthalidon)等)、β-阻斷劑(普萘洛爾(propranolol)鹽酸鹽、阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)酒石酸鹽、比索洛爾(bisoprolol)反丁烯二酸鹽等)、α,β-阻斷劑(卡維地洛(carvedilol)等)等。
再者，本發明之化合物亦可與抗血拴藥物共同使用，例如，肝素鈉、肝素鈣、華法林鈣(warfarin calcium)(華 法林)、血液凝集因子Xa抑制劑、於凝血-纖維蛋白分解系統中具有平衡校正功能之藥物、口服凝血酶抑制劑(阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran)等)、血栓溶解藥物(tPA、尿激酶等)、抗血小板凝集藥物[阿司匹靈(aspirin)、磺吡酮(sulfinpyrazone)(苯磺唑酮(Anturane))、雙嘧達莫(dipyridamol)(潘生丁(Persantine))、抵克立得(ticlopidine)鹽酸鹽(噻氯匹啶(Panaldine))、氯吡格雷(clopidogrel)、西洛他唑(cilostazol)(培達(Pletal))、GPIIb/IIIa拮抗劑(阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)等)]等。此外，該化合物可與降脂藥物或降膽固醇藥物共同使用。該降脂藥物或降膽固醇藥物之實例包含鯊烯合成酶抑制劑(拉帕司他(lapaquistat)乙酸鹽等)、纖維酸酯類(fibratas)(氯貝特(clofibrate)、苯扎貝特(benzafibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)等)、菸鹼酸、其衍生物及類似物(阿西莫司(acipimox)、普羅布考(probucol)等)、膽汁酸結合樹脂(考來烯胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)等)、ω-3多元不飽和脂肪酸(EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)、或其混合物等)、抑制膽固醇吸收之化合物(植物固醇(sitosterol)、新黴素(neomycin)等)、以及角鯊烯環氧酶抑制劑(NB-598及其類似物等)。再者，其他可能的組合成分為氧化角鯊烯-羊毛固醇環化酶，例如，十氫萘衍生物、氮雜十氫萘衍生物、二氫茚衍生物等。亦可與HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶A還原酶)抑 制劑(阿伐他汀鈣(atorvastatin calcium)水合物、普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、辛伐他汀(simvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)等)共同使用。
本發明化合物亦可與糖尿病治療劑或糖尿病併發症治療劑共同使用。舉例而言，本發明之化合物可與下列者共同使用：胰島素製劑、胰島素敏感性增進藥物[皮利酮(pioglitazone)鹽酸鹽、羅格列酮(rosiglitazone)等]、α-葡萄糖苷酶抑制劑[伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)等]、雙胍類[苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)等]、胰島素促分泌素[甲苯磺醯丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)、格列美脲(glimepiride)等]、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑[阿格列汀(Alogliptin)苯甲酸鹽、維達列汀(Vidagliptin)(LAF237)、P32/98、沙克列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)等]、葡萄糖敏感性胰島素促分泌素(TAK-875等)、GPR40促效劑、GK活化劑、SGLT抑制劑(達帕格列淨(dapagliflozin)、舍格列凈(remogliflozin)等)、依帕司他(Kinedak)、卡式管胰島素(Penfill)、優泌林(Humulin)、佑而康(Euglucon)、格立米康(Glimicron)、德爾胰(Daonil)、諾和靈(Novolin)、滿樂達(Monotard)、拜糖平(Glucobay)、代美靈(Dimelin)、甲磺丁尿 (Rastinon)、貝斯康(Bacilcon)、格列吡脲(Deamelin S)、胰島素家族(Iszilin family)等。
此外，本發明化合物亦可與其他醫藥成分一起使用，包含：骨病藥劑、心肌保護藥物、冠狀動脈疾病藥劑、慢性心臟衰竭藥劑、甲狀腺功能低下症藥劑、腎病症候群藥劑、慢性腎衰竭藥劑、婦科疾病藥劑、傳染病藥劑等。
投藥方式可例示如下：(1)投予藉由同時調配本發明之化合物與組合藥物所獲得之單一製劑；(2)通過相同投藥途徑同時投予藉由個別調配本發明之化合物與組合藥物所獲得之兩種製劑；(3)通過相同投藥途徑以一時間間隔投予藉由個別調配本發明之化合物與組合藥物所獲得之兩種製劑；(4)通過不同投藥途徑同時投予藉由個別調配本發明之化合物與組合藥物所獲得之兩種製劑；(5)通過不同投藥途徑以一時間間隔投予藉由個別調配本發明之化合物與組合藥物所獲得之兩種製劑(例如，以下述順序投藥：先投予本發明之化合物再投予組合藥物，或以相反順序投藥)；等。組合藥物之投藥量可參照臨床上所使用之劑量適當地選擇。本發明化合物與組合藥物之混合比例可依據投藥對象、投藥途徑、欲治療之疾病、症狀、組合等而適當地選擇。
本發明之化合物亦可與例如涉及VEGF、TNF α等之基因療法、或涉及各種抗體藥劑之治療方法等共同使用。
本發明之化合物可單獨地，或根據習知方法(例如，敘述於日本藥典之方法等)與醫藥上接受之載劑混合成醫 藥組成物形式[例如，錠劑(包含糖衣錠及膜衣錠)、薄膜、粉劑、粒劑、膠囊、液體、乳劑、懸浮液、注射製劑、栓劑、持續釋放型製劑、貼劑等]，安全地經口或非經腸(例如，局部投藥、直腸投藥、靜脈內投藥等)投藥。
前述醫藥製劑之劑型可例示如下：口服製劑，例如錠劑(包含舌下錠及口腔崩解錠劑)、薄膜(包含口腔崩解薄膜)、膠囊(包含軟膠囊及微膠囊)、粒劑、粉劑、含片、糖漿、乳劑、懸浮液等；或非經腸製劑，例如注射製劑(例如，皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹膜內注射劑、滴注劑)、外用製劑(例如，經皮製劑、軟膏劑)、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、小丸劑、鼻用製劑、經肺製劑(吸入劑)、眼藥水等。
這些製劑可為控制釋放型製劑，例如快速釋放型製劑、持續釋放型製劑等(例如，持續釋放型微膠囊)。
本發明之化合物於醫藥組成物中之含量為整體組成物之約0.01至100重量%。
本發明之化合物之投予量可隨投藥對象、投藥途徑、目標疾病等而變化；然而，就化合物(I)或(II)而言，在作為高血壓藥劑之活性成分而經口投予至成人的情況下，可一天投予一次或一天分數次投藥，而投予量為約0.0005至2毫克/公斤體重，較佳為約0.001至1毫克/公斤體重，且更佳為約0.001至0.5毫克/公斤體重。
前述之醫藥上可接受之載劑可例示如下：各種慣常使用作為製劑材料之有機或無機材料，例如，用於固體製劑 之賦形劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑；或用於液體製劑之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、平滑劑等。再者，若需要，亦可使用添加劑諸如保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑等。
賦形劑之實例包含乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐等。
潤滑劑之實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體氧化矽等。
黏結劑之實例包含結晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑之實例包含澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑之實例包含注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
溶解助劑之實例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑之實例包含界面活性劑，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化苄二甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；等。
等張劑之實例包含葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩衝劑之實例包含緩衝溶液，例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
平滑劑之實例包含苯甲醇等。
保存劑之實例包含對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑之實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
著色劑之實例包含水溶性食品煤焦油色素(例如，食用色素，如食用色素紅色2號及3號、食用色素黃色4號及5號、食用色素藍色1號及2號等)、非水溶性沈澱色素(例如，前述水溶性食品煤焦油色素之鋁鹽)、天然色素(例如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)等。
甜味劑之實例包含糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊等。
實施例
本發明係藉由參照下列參考例、實施例、製備例與試驗例予以詳細說明，惟該等實施例並非用以限制本發明。於參考例與實施例所使用之起始材料的合成中，已省略已知化合物的合成方法。
於下列參考例與實施例中，「室溫」表示約10℃至約35℃之溫度；除非另行指示，「%」表示重量%。惟產率係以莫耳/莫耳%(mol/mol%)表示。
使用四甲基矽烷作為內標準，而以Varian MERCURY 300(300 MHz)光譜儀或BRUKER ADVANCE 300光譜儀(300MHz)進行測量1 H-NMR光譜。所有δ 值皆以ppm表示。
於下列條件下測量(條件1或2)LC/MS光譜。
條件1：
設備：Agilent 1100 HPLC(Gilson 215自動取樣器)/Waters ZQ、或Waters 2795/ZQ
管柱：CapcellPak C18UG120(1.5毫米(mm)內徑×35mm長，S-3μ m)，由Shiseido Co.,Ltd.製造
溶劑：溶液A(含0.05%三氟乙酸之水)，溶液B(含0.04%三氟乙酸之水)
梯度循環：0.00分鐘(A/B=90/10)，2.00分鐘(A/B=5/95)，2.75分鐘(A/B=5/95)，2.76分鐘(A/B=90/10)，3.45分鐘(A/B=90/10)
流速：0.5毫升/分鐘
偵測：UV(220奈米(nm))
質譜：電噴灑方法(ESI)
條件2：
測量儀器：LC-MS系統，Waters公司
HPLC部分：HP1100,Agilent Technologies,Inc.
MS部分：Micromass ZMD
HPLC條件
管柱：CAPCELL PAK C18UG120,S-3微米(μ m),1.5×35 mm(Shiseido Co.,Ltd.)
溶劑：溶液A：含0.05%三氟乙酸之水，溶液B：含0.04%三氟乙酸之乙腈
梯度循環：0.00分鐘(溶液A/溶液B=90/10)，2.00分鐘(溶液A/溶液B=5/95)，2.75分鐘(溶液A/溶液B=5/95)，2.76分鐘(溶液A/溶液B=90/10)，3.60分鐘(溶液A/溶液B=90/10)
注射體積：2微升(μ L)，流速：0.5毫升/分鐘，
偵測方法：UV 220 nm
MS條件
游離化方法：ESI
關於逆相製備型HPLC，係使用裝備有YMC CombiPrep ODS-A(20 mm內徑×50 mm長，S-5μ m)管柱之Gilson Inc.UniPoint系統，並以25毫升/公分之流速使用含0.1%三氟乙酸之乙腈-水(10：90至100：0)進行溶析。或者，於下列條件下進行該逆相製備型HPLC。
設備：Gilson Inc.,High Throughput Purification System
管柱：YMC Combi Prep Hydro Sphere S-5 μm,19×50 mm
溶劑：溶液A：含0.1%三氟乙酸之水，溶液B；含0.1%三氟乙酸之乙腈
梯度循環：0.00分鐘(溶液A/溶液B=95/5)，1.00分鐘(溶液A/溶液B=95/5)，5.20分鐘(溶液A/溶液B=5/95)，6.40分鐘(溶液A/溶液B=5/95)，6.50分鐘(溶液A/溶液B=95/5)，6.60分鐘(溶液A/溶液B=95/5)
流速：20毫生/分鐘，偵測方法：UV 220奈米
所使用之微波反應器為CEM之Discover。
本文中所使用之其他符號係表示如下。
s：單峰，d：雙峰，t：三峰，q：四峰，dd：雙雙峰，dt：雙三峰，td：三雙峰，dq：雙四峰，tq：三四峰，ddd：雙雙雙峰，m：多峰，br：寬峰，quin：五峰。
DMF：N,N-二甲基甲醯胺，DMA：N,N-二甲基乙醯胺，DMSO：二甲亞碸，THF：四氫呋喃。
HOBt：1-羥基苯并三唑單水合物，WSC‧HCl：1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽。
TFA：三氟乙酸。
MSA：甲磺酸，DIEA：N-乙基二異丙基胺，M：莫耳濃度。
參考例1
吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將吡啶-3,5-二羧酸(25.5 g)懸浮於甲醇(184 ml)中，並於室溫滴加亞硫醯氯(33.8 ml)。於回流下加熱攪拌反應混合物3小時，使該混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮。以水稀釋殘質，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。將水層以8M氫氧化鈉水溶液中和，再使用乙酸乙酯萃取。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，並使用無水硫 酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，以獲得呈粉末狀之目標產物(27.9 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 4.00(6H,s),8.88(1H,t),9.37(2H,d)
參考例2
(3RS,5SR)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸及(3RS,5RS)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸以及哌啶-1,3,5-三羧酸1-第三丁酯3,5-二甲酯
將吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(15 g)溶於甲醇(150 ml)中，並添加6M鹽酸(19 ml)以及銠-碳(1.5 g)。於氫加壓(5大氣壓)下，以50℃攪拌反應混合物25小時。使該混合物冷卻至室溫，濾除銠催化劑，並於減壓下濃縮濾液。將殘質溶於乙醇(100 ml)中，於冰冷卻下依序添加三乙胺(16 ml)以及二碳酸二第三丁酯(18.5 g)。於室溫攪拌反應混合物15小時，並於減壓下濃縮。將殘質溶於0.5M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，獲得以己烷-乙酸乙酯(7：1至1：4)溶析之部分。將極性較小之部分於減壓下濃縮以獲得哌啶-1,3,5-三羧酸1-第三丁酯3,5-二甲酯(15.2 g)。將高極性之部分 於減壓下濃縮，並以乙酸乙酯稀釋殘質。過濾收集沉澱物並使用乙酸乙酯洗滌，以獲得呈粉末狀之(3RS,5SR)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(2.1 g)。於減壓下濃縮濾液，以獲得(3RS,5SR)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸與(3RS,5RS)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸之混合物(4.2 g)。
(3RS,5SR)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.47(9H,s),1.72(1H,d),2.41-2.63(3H,m),2.72(2H,br s),3.71(3H,s),4.38(2H,d)
(3RS,5SR)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸與(3RS,5RS)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸之混合物
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.44-1.47(9H,m),1.60-1.82(1H,m),2.10(1H,br s),2.38-2.61(3H,m),2.72(2H,br s),3.71(3H,s),4.38(2H,br s)
哌啶-1,3,5-三羧酸1-第三丁酯3,5-二甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.45-1.49(9H,m),1.63-1.76(1H,m),2.07(1H,br s),2.38-2.55(2H,m),2.61-2.89(2H,m),3.70(6H,s),4.35(2H,br s)
參考例3
(3S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸
將(3RS,5SR)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(6.16 g)、(R)-(+)-1-苯基乙基胺(2.60 g)以及乙醇(24 ml)之混合物加熱至70℃予以溶解，並再結晶。過濾收集沉澱之結晶，再溶於乙醇(7 ml)中並且再結晶。過濾收集沉澱之結晶，將所得結晶懸浮於水中，添加飽和硫酸氫鉀水溶液予以酸化，以乙酸乙酯萃取該混合物3次。使用飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到呈粉末狀之目標產物(915 mg)。比旋光[α]20D：-6.2°(乾燥後，20.12 mg，甲醇，2 ml，100 mm)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 1.39(9H,s),1.52(1H,q),2.18-2.54(3H,m),2.55-2.78(2H,m),3.63(3H,s),4.03-4.23(2H,m),12.51(1H,br s)
參考例4
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3,5-二羧酸
將吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(62.8 g)溶於乙酸(300 mL)中，添加5%銠-碳(6 g)，並於氫加壓(5大氣壓)下以50℃攪拌該混合物20小時。使反應混合物冷卻至室溫，濾除 銠催化劑，並減壓濃縮濾液。將殘質溶於甲醇(300 mL)中，於冰冷卻下依序添加三乙胺(180 mL)以及二碳酸二第三丁酯(105 g)。於室溫攪拌反應混合物15小時，並於減壓下濃縮。將殘質溶於水中，以6M鹽酸調整混合物至pH 3，並以乙酸乙酯萃取之。以飽和鹽水洗滌乙酸乙酯萃取層，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於甲醇(300 mL)中，並於室溫滴加8N氫氧化鈉水溶液(161 mL)。於室溫攪拌反應混合物20小時，並減壓蒸發甲醇。將濃縮物以飽和碳酸氫鈉水溶液(100 ml)稀釋，並使用乙醚洗滌兩次。以6M鹽酸將鹼性水層酸化(pH 3)。過濾收集沉澱之粉末，以水洗滌並風亁，得到呈粉末狀之目標產物(80.5 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 1.34-1.43(9H,m),1.48(1H,m),2.15-2.42(3H,m),2.59-2.72(2H,m),4.13(2H,d)
參考例5
(3S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3,5-二羧酸(113 g)懸浮於乙酸酐(1000 ml)中，迴流加熱該混合物3小時，並於減壓下濃縮。將甲苯(100 ml)添加至殘質中，並於減壓下濃縮該混合物。再添加甲苯(100 ml)，並於減 壓下濃縮該混合物。重複進行相似反應兩次，得到殘質(209 g)。將所得殘質(51 g)與奎尼丁(quinidine)(71 g)溶於THF(900 ml)中，並使該混合物冷卻至-40℃。滴加甲醇(81 ml)之THF(100 ml)溶液30分鐘，並於相同溫度攪拌該混合物6小時。於減壓下蒸發THF(約700 ml)，添加乙酸乙酯，並以2N鹽酸洗滌該混合物。以乙酸乙酯萃取水層，將有機層合併，依序以2N鹽酸及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下濃縮溶劑。重複進行相似反應3次，並將所得殘質(216 g)懸浮於乙醇(835 ml)中。添加(R)-(+)-1-苯基乙基胺(91 g)，並將該混合物加熱至70℃予以溶解。快速過濾該熱乙醇溶液，並將濾液於室溫靜置12小時。過濾收集沉澱之無色結晶，依序以乙酸乙酯-己烷及己烷洗滌，並風亁。將所得固體懸浮於水中，添加飽和硫酸氫鉀水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物3次。使用飽和鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮至乾燥，得到呈固體之目標產物(148 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 1.39(9H,s),1.52(1H,q),2.18-2.54(3H,m),2.55-2.78(2H,m),3.63(3H,s),4.03-4.23(2H,m),12.51(1H,br s)
參考例6
(3R,5S)-5-胺基哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將(3S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(2.83 g)懸浮於甲苯(36 ml)中，添加疊氮磷酸二苯酯(2.60 ml)及三乙胺(1.70 ml)，並於100℃攪拌該混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加苯甲醇(1.53 ml)及三乙胺(7.00 ml)，並於80℃攪拌該混合物3小時。濃縮該反應混合物，將殘質溶於乙酸乙酯中，依序以水、0.5M鹽酸、及飽和鹽水洗滌該溶液，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：3至3：1)溶析之部分。將所得殘質溶於甲醇(60 ml)中，添加10%鈀碳(50%於水中)(150 mg)，並於氫加壓(5大氣壓)下以環境溫度攪拌該混合物5小時。濾除催化劑，並於減壓下濃縮濾液，以得到呈油狀之目標產物(1.83 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.22-1.43(4H,m),1.46(9H,s),2.27-2.79(4H,m),3.70(3H,s),4.13(2H,br s)
依參考例6所示之相同方法製得下列化合物(參考例7)。
參考例7
5-胺基哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.19-1.41(3H,m),1.46-1.50(9H,m),1.82-2.78(4H,m),3.49(1H,m),3.64-3.73(3H,m), 4.15(2H,br s)
參考例8
(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將(3R,5S)-5-胺基哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.83 g)、異丁醛(0.78 ml)以及乙酸(0.49 ml)溶於甲醇(50 ml)中，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉(3.80 g)添加至反應混合物中，並於室溫攪拌該混合物7小時。於減壓下濃縮該反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液將濃縮物鹼化，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：1)-乙酸乙酯100%-乙酸乙酯-甲醇(9：1)溶析之部分，得到呈油狀之目標產物(1.42 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.90(6H,d),1.22-1.38(3H,m),1.46(9H,s),1.69(1H,dt),2.23-2.39(2H,m),2.44-2.59(1H,m),2.47(2H,d),2.74(1H,br s),3.69(3H,s),4.18-4.34(2H,m)
依參考例8所示之相同方法製得下列化合物(參考例9)。
參考例9
5-[(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.93-1.09(2H,m),1.02(4H,d),1.45(9H,d),2.05(3H,s),2.65-2.79(2H,m),2.83-2.98(1H,m),3.25(1H,dd),3.49(2H,s),3.58-3.75(3H,m),3.94(1H,d)
參考例10
1-(4-甲氧基丁基)-7-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
將7-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(207 mg)、甲磺酸4-甲氧基丁酯(273 mg)以及碳酸銫(652 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(10 ml)溶液於60℃攪拌15小時。冷卻至室溫後，以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯(10 ml×2)萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並使用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95至3：7)溶析之部分，得到目標產物(250 mg)。
MS(ESI+,m/e)294(M+1)
參考例11
1-(4-甲氧基丁基)-7-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸
將1-(4-甲氧基丁基)-7-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(250 mg)與氫氧化鋰單水合物(54 mg)溶於乙醇(4 ml)及水(2 ml)中，且於60℃攪拌該混合物3小時。於減壓下濃縮溶劑，以1N鹽酸中和殘質，使用乙酸乙酯(10 ml×2)萃取，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95至3：7)溶析之部分，得到目標產物(215 mg)。
MS(ESI+,m/e)266(M+1)
參考例12
1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸4-甲氧基丁酯
將4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸(280 mg)、甲磺酸4-甲氧基丁酯(775 mg)以及碳酸銫(2.77 g)之N,N-二甲基乙醯胺(25 ml)溶液於65℃攪拌15小時。冷卻至室溫後，以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯(20 ml×2)萃取。以 飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並減壓濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95至3：7)溶析之部分，得到目標產物(375 mg)。
MS(ESI+,m/e)338(M+1)
依參考例11之相同方法製得下列化合物(參考例13)。
參考例13
1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸
MS(ESI+,m/e)252(M+1)
參考例14
1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-羧酸
將1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.67 g)、碳酸銫(1.9 g)以及甲磺酸4-甲氧基丁酯(0.70 g)懸浮於DMA(20 ml)中，並於60℃攪拌該懸浮液4小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋殘質，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。使所得殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(0：10至4：6)溶析之部分。將所得殘質溶於甲醇(10 ml)中，添加4N氫氧化鈉水溶液(5 ml)，並使該混合物於80℃ 加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，以1N鹽酸水溶液酸化，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮，得到目標產物(0.77 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 1.32-1.53(2H,m),1.63-1.79(2H,m),3.18(3H,s),3.28(2H,t),4.59(2H,t),7.11(1H,s),7.23(1H,d),7.32(1H,s),7.58(1H,dd),7.67(1H,d)
MS(ESI+,m/e)248(M+1)
參考例15
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-羧酸(210 mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(270 mg)以及N,N-二異丙基乙基胺(560μ l)溶於1,2-二氯乙烷(10 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(chloro-N,N,N’,N’-tetramethylformamidinium)(360 mg)，並於室溫攪拌該混合物2小時。濃縮反應混合物，使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯- 己烷(0：10至10：0)溶析之部分，得到目標產物(83 mg)。
MS(ESI+,m/e)599(M+1)
參考例16
2-[(第三丁氧基羰基)(4-甲氧基丁基)胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯
將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(3.0 g)、甲磺酸4-甲氧基丁酯(2.0 g)以及碳酸鉀(2.1 g)溶於DMF(30 ml)中，並於60℃攪拌該混合物過夜。濃縮反應混合物，添加碳酸鉀水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(0：10至8：2)溶析之部分，得到目標產物(2.9 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.28-1.34(9H,m),1.47-1.61(6H,m),3.28(3H,s),3.30-3.40(2H,m),3.90-3.95(3H,m),7.49(1H,s),7.91-8.02(1H,m),8.04-8.16(1H,m)
參考例17
1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯
將2-[(第三丁氧基羰基)(4-甲氧基丁基)胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(2.9 g)溶於甲醇(30 ml)中，添加鈀-碳(5%，500 mg)，並於氫氣下攪拌該混合物3小時。使反應混合物過濾通過矽藻土，並於減壓下濃縮濾液。使殘質(1.8 g)溶於乙酸(40 ml)中，添加三氯乙醯亞胺酸甲酯(methyl 2,2,2-trichloroethanimidate)(0.88 ml)，並於50℃攪拌該混合物6小時。將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(2.6 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.71(4H,br s),3.31(3H,s),3.37(2H,t),4.00(3H,s),4.91(1H,dd),4.92(1H,d),7.36(1H,t),7.83(1H,dd),8.06(1H,dd)
參考例18
3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯
於冰冷卻下，將氫化鈉(60 mg)添加至3-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.30 g)之DMF(5 ml)溶液中。於室溫攪拌該混合物30分鐘，於冰冷卻下添加2- 甲氧基乙基溴(220 mg)，並於60℃攪拌該混合物3小時。於減壓下濃縮反應混合物，以碳酸鉀水溶液稀釋殘質，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鈉脫水並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(0：10至10：0)溶析之部分，得到目標產物(0.16 g)。
1 H NMR(CDCl3 )δ 3.42(3H,s),3.48-3.57(2H,m),3.65(2H,dd),3.95-4.00(3H,m),5.31(2H,d),6.88(1H,dd),7.26(1H,dd),7.66(1H,dt),8.07-8.20(1H,m)
MS(ESI+,m/e)265(M+1)
參考例19
(3R,5S)-5-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將(3S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(2.83 g)懸浮於甲苯(36 ml)中，添加疊氮磷酸二苯酯(2.60 ml)以及三乙胺(1.70 ml)，於100℃攪拌該混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加苯甲醇(1.53 ml)以及三乙胺(7.00 ml)，於80℃攪拌該混合物3小時。濃縮反應混合物，將殘質溶於乙酸乙酯中，依序使用水、0.5M鹽酸以及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫 水。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：3至3：1)溶析之部分，得到呈油狀之目標產物(2.79 g)。
MS(ESI+,m/e)393(M+1)
參考例20
(3R,5S)-5-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸
於冰冷卻下，將1M氫氧化鈉水溶液(350 ml)添加至(3R,5S)-5-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(115 g)之甲醇溶液(700 ml)中，並於室溫攪拌該混合物12小時。於減壓濃縮下反應混合物至約1/3體積，並以乙酸乙酯-己烷(1：1,600 ml)洗滌殘留之水溶液。使用1M鹽酸中和水層，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(98.5 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.33(1H,br s),1.40(9H,s),2.09(1H,d),2.36-2.52(3H,m),3.93-4.09(2H,m),5.03(2H,s),7.28-7.43(5H,m),12.52(1H,br s).
參考例21
(3S,5R)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-5-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(49.2 g)、嗎啉(11.4 ml)、1H-苯并三唑-1-醇(10.0 g)以及三乙胺(40 ml)溶於DMF(250 ml)中，添加WSC‧HCl(30.0 g)，並於室溫攪拌該混合物4天。將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。依序使用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(62.9 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.46(9H,s),1.69(2H,br s),2.04(1H,s),2.73(2H,br s),2.79-2.96(1H,m),3.52-3.65(6H,m),3.69(2H,d),3.67(1H,br s),4.04(1H,d),5.09(2H,s),5.40(1H,br s),7.25-7.41(5H,m).
參考例22
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(58 g)以及氫氧化鈀 (II)-碳(5 g)懸浮於甲醇(400 ml)中，並於氫氣下(1大氣壓)以室溫攪拌該混合物16小時。濾除鈀催化劑，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質以及乙酸(8.8 ml)溶於甲醇(400 ml)中，添加2-甲基丙醛(14.0 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(40.4 g)添加至反應混合物中，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，以3.5M碳酸鉀水溶液將濃縮物鹼化，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：5)-乙酸乙酯-己烷(1：1)溶析之部分，得到目標產物(33.3 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.90(6H,d),1.46(9H,s),1.54(1H,d),1.69(1H,dt),1.96-2.12(2H,m),2.23-2.37(1H,m),2.47(3H,d),2.66(1H,d),3.61(1H,br s),3.55(2H,d),3.69(5H,ddd),4.01-4.46(2H,m).
參考例23
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-7-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將1-(4-甲氧基丁基)-7-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸(210 mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(292 mg)以及N,N-二異丙基乙基胺(550μ l)溶於1,2-二氯乙烷(10 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(244 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(245 mg)。
MS(ESI+,m/e)617(M+1)
依參考例23之相同方法製得下列化合物(參考例24)。
參考例24
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)603(M+1)
實施例1
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧醯胺
將(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg)溶於二氯甲烷(0.5 ml)中，添加TFA(0.5 ml)，並於室溫攪拌該混合物15分鐘。於減壓下蒸發溶劑，並將殘質以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。以乙酸乙酯(10 ml×2)萃取該混合物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質於減壓下乾燥，得到目標產物(45 mg)。
MS(ESI+,m/e)503(M+1)
實施例2
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-7-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧醯胺單鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-7-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg)溶於乙酸乙酯(1 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(1 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，並使殘質於減壓下乾燥，得到目標產物(52 mg)。
MS(ESI+,m/e)517(M+1)
實施例3
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(83.4 mg)溶於4N氯化氫-乙酸乙酯(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物1.5小時。將反應混合物濃縮，得 到目標產物(67 mg)。
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
實施例4
3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(160 mg)與氫氧化鋰(76 mg)溶於水(10 ml)及甲醇(2 ml)中，並於70℃攪拌該混合物6小時。使混合物冷卻至室溫，1以N鹽酸水溶液予以酸化，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂脫水並於減壓下濃縮。將殘質、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(130 mg)以及N,N-二異丙基乙基胺(340μ g)溶於1,2-二氯乙烷(10 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(220 mg)，並於室溫攪拌該混合物3小時。濃縮反應混合物，以碳酸鈣水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸 乙酯-己烷(0：10至10：0)溶析之部分。將殘質溶於4N氯化氫-乙酸乙酯(1 ml)中，並於室溫攪拌該混合物1.5小時。濃縮反應混合物，得到目標產物(65 mg)。
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
實施例5
4-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺
將4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸(160 mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(250 mg)以及N,N-二異丙基乙基胺(630μ l)溶於1,2-二氯乙烷(10 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(410 mg)，並於室溫攪拌該混合物3小時。濃縮反應混合物，以碳酸鈣水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(0：10至10：0)溶析之部分。將殘質溶於DMA(10 ml)中，添加碳酸銫(790 mg)以及甲磺酸4-甲氧基丁酯(230 mg)，並於70℃攪拌該混合物過夜。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以 無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘質溶於TFA(1.0 ml)中，於室溫攪拌該混合物30分鐘，並於減壓下濃縮。藉由HPLC純化此濃縮物，濃縮目標部分，以碳酸鈣水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(52 mg)。
MS(ESI+,m/e)505(M+1)
實施例6
2-{(2-甲基丙基)[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]胺甲醯基}-1-(4-甲氧基丁基)-3H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯二鹽酸鹽
將1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.44 g)與(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.3 g)溶於乙腈(5.0 ml)及水(5.0 ml)中，添加碳酸鉀(2.4 g)，並於60℃攪拌該混合物過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並以乙酸乙酯萃取該混合物。依序使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析， 於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(0：10至10：0)溶析之部分，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分。將殘質溶於4N鹽酸-乙酸乙酯溶液中，並攪拌該混合物30分鐘。濃縮反應混合物，藉由HPLC純化，濃縮目標部分，以碳酸鈣水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，並以4N鹽酸-乙酸乙酯溶液轉化為鹽酸鹽，得到目標產物(9.3 mg)。
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
實施例7
(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯二鹽酸鹽
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(0.3 g)以及4-(羥基甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(0.09 g)溶於DMA(3.0 ml)中，於冰冷卻下添加攪拌甲苯磺醯氯(0.13 g)、DMAP(0.014 g)以及碳酸鉀(0.1 g)，並於冰冷卻下攪拌該混合物6小時，再於室溫攪 拌過夜。以1N鹽酸水溶液中和反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。依序以碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(0：10至1：1)溶析之部分，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分。使殘質溶於2N鹽酸-乙酸乙酯溶液中，並於室溫攪拌該混合物1小時。濃縮反應混合物，得到目標產物(186 mg)。
MS(ESI+,m/e)543(M+1)
實施例8
(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸甲酯
將1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-羧酸(247 mg)、(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(314 mg)以及二異丙基乙基胺(862μ l)溶於二氯甲烷(5 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(337 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。使反應混合物進行矽膠管柱層析，於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(3：7)溶析之部分，得到呈油狀之(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌 啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(40 mg)。將所得之(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(40 mg)溶於甲醇(2 ml)中，添加4M氯化氫-乙酸乙酯(2 ml)，並於室溫攪拌該混合物15小時。濃縮反應混合物，藉由逆相製備型HPLC純化殘質，並於減壓下濃縮目標部分。將碳酸氫鈉水溶液添加至殘質中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮，得到目標產物(13 mg)。
MS(ESI+,m/e)444(M+1)
參考例25
1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
將1H-吲哚-2-羧酸甲酯(526 mg)以及(2-溴乙基)苯(1.11 g)溶於DMA(15 ml)中，添加碳酸銫(2.93 g)，並於60℃攪拌該混合物15小時。濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(3：7)溶析之部分，得到呈油狀之目標產物(318 mg)。
MS(ESI+,m/e)280(M+1)
參考例26
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(318 mg)溶於甲醇(5 ml)中，添加2M氫氧化鈉水溶液(1.14 ml)，並於室溫攪拌該混合物17小時。以1M鹽酸將水層調整至pH 7，添加飽和鹽水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(300 mg)。將所得之1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(300 mg)、(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(185 mg)以及二異丙基乙基胺(431μ l)溶於二氯甲烷(5 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(168 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。將碳酸氫鈉水溶液添加反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(83 mg)。
MS(ESI+,m/e)617(M+1)
實施例9
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(83 mg)溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(2 ml)中，並於室溫攪拌該混合物15小時。濃縮反應混合物，得到目標產物(75 mg)。
MS(ESI+,m/e)517(M+1)
參考例27
N-(4-甲氧基丁基)苯-1,2-二胺
將碳酸鉀(20.7 g)添加至苯二胺(10.8 g)與甲磺酸4-甲氧基丁酯(9.11 g)之乙腈(100 ml)溶液中，並於迴流下加熱攪拌該混合物15小時。將水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(35：65)溶析之部分，得到目標產物(5.44 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.67-1.82(4H,m),3.13(2H,t),3.24-3.39(6H,m),3.38-3.50(2H,m),6.62-6.74(3H,m),6.81(1H,m).
MS(ESI+,m/e)195(M+1)
參考例28
(3S,5R)-3-{[乙氧基(酮基)乙醯基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於0℃，將氯乙醛酸乙酯(ethyl chloroglyoxylate)(3.4 ml)滴加至(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(9.24 g)與二異丙基乙基胺(10.5 ml)之DMA(100 ml)溶液中。於室溫攪拌反應混合物15小時，並濃縮反應混合物。將碳酸氫鈉水溶液添加至殘質中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。已飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(10.3 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.84-1.00(6H,m),1.37(3H,q),1.42-1.53(9H,m),1.80-2.19(3H,m),2.26-2.42(1H,m),2.59-2.96(1H,m),2.97-3.30(3H,m),3.37-3.92(9H,m),4.01-4.26(2H,m),4.26-4.40(2H,m).
MS(ESI+,m/e)470(M+1)
參考例29
{[(3S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基](2-甲基丙基)胺基}(酮基)乙酸
將2M氫氧化鈉水溶液(22 ml)添加至(3S,5R)-3-{[乙氧基(酮基)乙醯基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(10.3 g)之乙醇(40 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物6小時。以1M鹽酸將反應混合物調整至pH 7，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(10.3 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.78-0.99(6H,m),1.37-1.52(9H,m),1.79-2.16(3H,m),2.38-3.86(14H,m),3.93-4.43(2H,m).
MS(ESI+,m/e)442(M+1)
參考例30
(3S,5R)-3-{[({2-[(4-甲氧基丁基)胺基]苯基}胺基)(酮基)乙醯基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將{[(3S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基](2-甲基丙基)胺基}(酮基)乙酸(10.3 g)、HOBt(4.13 g)以及WSC‧HCl(6.28 g)溶於DMF(50 ml)中，添加N-(4-甲氧基丁基)苯-1,2-二胺(4.67 g)與二異丙基乙基胺(11.3 ml)，使該混合物於室溫攪拌15小時，再於60℃攪拌2小時。濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(9.11 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.86-1.03(6H,m),1.37-1.53(9H,m),1.70(4H,d),1.86-2.26(3H,m),2.37-2.97(3H,m),3.09-3.22(3H,m),3.25-3.48(6H,m),3.48-3.98(10H,m),4.01-4.97(2H,m),6.70-6.84(2H,m),7.10-7.21(1H,m),7.35(1H,dd),8.47-8.80(1H,m).
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
參考例31
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸 第三丁酯以及1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺
將(3S,5R)-3-{[({2-[(4-甲氧基丁基)胺基]苯基}胺基)(酮基)乙醯基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(9.11 g)溶於乙酸(50 ml)中，並於80℃攪拌該混合物15小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.85 g)，以及於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-甲醇(85：15)溶析之部分，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺(580 mg)。
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.63-0.80(2H,m),0.89-1.07(4H,m),1.41-1.59(9H,m),1.59-1.80(2H,m),1.87-2.23(4H,m),2.30-2.98(3H,m),3.21-3.46(6H,m),3.49-3.91(10H,m),3.95-4.47(5H,m),7.18-7.51(3H,m),7.56-7.84(1H,m).
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.64-0.74(2H,m),0.95-1.07(4H,m),1.43-1.74(3H,m),1.84-2.41(4H,m),2.48-2.67(1H,m),2.67-3.01(3H,m),3.03-3.44(8H,m),3.47-3.78(9H,m),4.06-4.46(3H,m),7.28-7.47(3H,m),7.62-7.81(1H,m).
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
實施例10
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.85 g)溶於甲醇(20 ml)中，添加4M 氯化氫-乙酸乙酯(20 ml)，並於室溫攪拌該混合物15小時。濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-甲醇(9：1)溶析之部分，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺(4.40 g)。將所得之1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺(2.20 g)溶於乙酸乙酯(20 ml)中，添加4M氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)以及甲醇(20 ml)，並於室溫攪拌該混合物5分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，得到目標產物(2.52 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.63-0.76(2H,m),0.85-1.00(4H,m),1.40-1.60(2H,m),1.68-1.89(2H,m),1.93-2.17(2H,m),2.20-2.44(2H,m),2.81-3.81(20H,m),4.19-4.39(3H,m),7.23-7.46(2H,m),7.57-7.81(2H,m),8.38-9.77(2H,m).
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
參考例32
5-氟-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺
將5-氟-2-硝基苯胺(1.0 g)溶於THF(20 ml)中，添 加氫化鈉(60%於油中，384 mg)，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。添加甲磺酸4-甲氧基丁酯(1.28 g)，並於迴流下加熱攪拌該混合物15小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加飽和鹽水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(30：70)溶析之部分，得到目標產物(494 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.66-1.77(2H,m),1.78-1.89(2H,m),3.25-3.34(2H,m),3.36(3H,s),3.45(2H,t),6.36(1H,ddd),6.49(1H,dd),8.16-8.27(2H,m).
MS(ESI+,m/e)243(M+1)
參考例33
4-氟-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺
將5-氟-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺(494 mg)溶於甲醇(20 ml)中，添加10%鈀碳(50%於水中，100 mg)，並於氫氣流下以環境溫度及常壓攪拌該混合物15小時。濾除催化劑，並於減壓下濃縮濾液，得到呈油狀之目標產物(451 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.63(2H,br s),1.67-1.81(4H,m),3.08(1H,br s),3.10(2H,t),3.36(3H,s),3.39-3.47(2H,m),6.26-6.38(2H,m),6.61(1H,dd).
MS(ESI+,m/e)213(M+1)
參考例34
(3S,5R)-3-{[({4-氟-2-[(4-甲氧基丁基)胺基]苯基}胺基)(酮基)乙醯基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將{[(3S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基](2-甲基丙基)胺基}(酮基)乙酸(221 mg)、HOBt(95 mg)以及WSC‧HCl(144 mg)溶於DMF(5 ml)中，添加4-氟-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺(106 mg)以及二異丙基乙基胺(97μ l)，使該混合物於室溫攪拌15小時，再於60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(9.11 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.89-1.01(6H,m),1.39-1.53(9H,m),1.61-1.79(4H,m),1.88-2.19(2H,m),3.05-3.21(4H,m),3.30-3.37(5H,m),3.38-3.49(3H,m),3.48-3.79(12H,m),3.95-4.22(1H,m),6.35-6.48(2H,m),7.11- 7.21(1H,m),8.52(1H,s).
MS(ESI+,m/e)636(M+1)
實施例11
6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-{[({4-氟-2-[(4-甲氧基丁基)胺基]苯基}胺基)(酮基)乙醯基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(294 mg)溶於乙酸(5 ml)中，並於80℃攪拌該混合物3天。使反應混合物冷卻至室溫，將4M氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)添加反應混合物中，並於室溫攪拌該混合物2小時。濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-甲醇(85：15)溶析之部分。使殘質溶於乙酸乙酯中，添加4M氯化氫-乙酸乙酯(1 ml)，並再次濃縮該混合物，得到目標產物(113 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.64-0.79(2H,m),0.83-1.01(4H, m),1.37-1.60(2H,m),1.66-1.89(2H,m),1.91-2.18(2H,m),2.15-2.44(1H,m),2.85-3.85(20H,m),4.30(3H,t),7.09-7.25(1H,m),7.57-7.79(2H,m),8.57(1H,br s),9.20-9.42(1H,m),9.46-9.81(1H,m).
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
參考例35
6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
將4-氟-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺(4.28 g)溶於乙酸(100 ml)中，滴加三氯乙醯亞胺酸甲酯(2.49 ml)，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，並將殘質與甲苯共沸。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(6.53 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.71-1.84(2H,m),2.00-2.14(2H,m),3.38(3H,s),3.48(2H,t),4.46-4.59(2H,m),7.03-7.16(2H,m),7.81(1H,dd).
MS(ESI+,m/e)339(M+1)
參考例36
(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(1.02 g)與(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.11 g)溶於乙腈(50 ml)及水(25 ml)中，添加碳酸鉀(4.15 g)，並於60℃攪拌該混合物17小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以乙酸乙酯萃取該混合物。依序使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(595 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.64-0.82(3H,m),0.89-1.05(3H,m),1.41-1.60(9H,m),1.59-1.78(2H,m),1.83-2.24(3H,m),2.28-2.99(3H,m),3.33(17H,d),3.96-4.43(5H,m),7.00-7.17(2H,m),7.49-7.75(1H,m).
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
實施例12
6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N- [(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)中，並於室溫攪拌該混合物4小時。濃縮反應混合物，得到目標產物(567 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.64-0.79(2H,m),0.83-1.01(4H,m),1.37-1.60(2H,m),1.66-1.89(2H,m),1.91-2.18(2H,m),2.15-2.44(1H,m),2.85-3.85(20H,m),4.30(3H,t),7.09-7.25(1H,m),7.57-7.79(2H,m),8.57(1H,br s),9.20-9.42(1H,m),9.46-9.81(1H,m).
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
參考例37
(3R,5S)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯以及(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
將6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(3.40 g)與(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(3.14 g)溶於乙腈(100 ml)及水(50 ml)中，添加碳酸銫(32.6 g)，並於60℃攪拌該混合物17小時。使反應混合物冷卻至室溫，以1M鹽酸調整至pH 7，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：1)溶析之部分，得到(3R,5S)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.60 g)，以及於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(1.36 g)。(3R,5S)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.70-0.82(4H,m),1.00(2H,d),1.29-1.36(3H,m),1.44-1.52(6H,m),1.58-1.72(2H,m),1.72-2.04(3H,m),2.12-2.37(1H,m),2.42-2.93 (3H,m),3.28-3.80(12H,m),4.15-4.51(4H,m),7.00-7.14(2H,m),7.59-7.77(1H,m).
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.69-0.83(4H,m),0.95-1.07(2H,m),1.16-1.30(3H,m),1.42-1.55(6H,m),1.60-1.73(3H,m),1.75-2.10(5H,m),2.40-2.94(2H,m),3.29-3.68(10H,m),4.15-4.36(2H,m),7.02-7.18(2H,m),7.86-8.07(1H,m).
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
參考例38
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
將(3R,5S)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.6 g)溶於乙醇(100 ml)中，添加2M氫 氧化鈉水溶液(14.2 ml)，並於50℃攪拌該混合物5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以1M鹽酸調整至pH 7，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(1.55 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.69-0.83(4H,m),0.95-1.07(2H,m),1.16-1.30(3H,m),1.42-1.55(6H,m),1.60-1.73(3H,m),1.75-2.10(5H,m),2.40-2.94(2H,m),3.29-3.68(10H,m),4.15-4.36(2H,m),7.02-7.18(2H,m),7.86-8.07(1H,m).
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
參考例39
(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(1.05 g)、HOBt(361 mg)以及WSC‧HCl(549 mg) 溶於DMF(50 ml)中，添加嗎啉(332μ l)以及二異丙基乙基胺(780μ l)，並於60℃攪拌該混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮，並以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質。以乙酸乙酯萃取該混合物，以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(1.14 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.64-0.82(3H,m),0.89-1.05(3H,m),1.41-1.60(9H,m),1.59-1.78(2H,m),1.83-2.24(3H,m),2.28-2.99(3H,m),3.33(17H,d),3.96-4.43(5H,m),7.00-7.17(2H,m),7.49-7.75(1H,m).
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
依參考例32之相同方法製得下化合物(參考例40)。
參考例40
4-氟-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺
1 H-NMR(CIDCl3 )δ 1.66-1.89(4H,m),3.25-3.40(5H,m),3.44(2H,t),6.84(1H,dd),7.21-7.30(1H,m),7.84-8.05(2H,m).
依參考例33之相同方法製得下化合物(參考例41)。
參考例41
5-氟-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.66-1.78(4H,m),3.12(1H,br s),3.04-3.11(2H,m),3.35(3H,s),3.39-3.46(2H,m),3.58(2H,br s),6.42-6.51(2H,m),6.53-6.60(1H,m).
依參考例34之相同方法製得下化合物(參考例42)。
參考例42
(3S,5R)-3-{[({5-氟-2-[(4-甲氧基丁基)胺基]苯基}胺基)(酮基)乙醯基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)636(M+1)
依實施例11之相同方法製得下化合物(實施例13)。
實施例13
5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N- [(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
依參考例35之相同方法製得下化合物(參考例43)。
參考例43
5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
MS(ESI+,m/e)339(M+1)
依參考例37之相同方法製得下化合物(參考例44)。
參考例44
(3R,5S)-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
依參考例38之相同方法製得下化合物(參考例45)。
參考例45
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
參考例46
(3S)-3-[(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.0 g)、異丁醛(2.66 ml)以及乙酸(1.72 ml)溶於甲醇(100 ml)中，並於室溫攪拌該混合物10分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉(13.2 g)添加至反應混合物中，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。以碳酸氫鈉水溶液將反應混合物鹼化，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使部分殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(35：65)溶析之部分，得到 呈油狀之目標產物(3.04 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.79-1.15(8H,m),1.16-1.36(1H,m),1.36-1.56(11H,m),1.58-1.80(2H,m),1.80-2.00(1H,m),2.35-2.60(3H,m),2.74-2.99(1H,m),3.68-3.91(1H,m).
MS(ESI+,m/e)257(M+1)
參考例47
(3S)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(470 mg)與(3S)-3-[(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(400 mg)溶於乙腈(30 ml)及水(15 ml)中，添加碳酸鉀(2.02 g)，並於80℃攪拌該混合物15小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以飽和鹽水稀釋。以乙酸乙酯萃取該混合物，以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(60：40)溶析之部分，得到目標產物(446 mg)。
MS(ESI+,m/e)487(M+1)
依實施例12之相同方法製得下化合物(實施例14)。
實施例14
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)387(M+1)
參考例48
N-(4-甲氧基丁基)-3-硝基吡啶-2-胺
將2-氯-3-硝基吡啶(3.54 g)以及4-甲氧基丁-1-胺鹽酸鹽(3.12 g)懸浮於2-丙醇(100 ml)中，添加二異丙基乙基胺(11.6μ l)，並於迴流下加熱攪拌該混合物4天。將反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(3：7)溶析之部分，得到目標產物(4.26 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.63-1.85(4H,m),3.35(3H,s),3.44(2H,t),3.61-3.72(2H,m),6.57-6.67(1H,m),8.31(1H,br s),8.36-8.51(2H,m).
依參考例33之相同方法製得下化合物(參考例49)。
參考例49
2-(4-甲氧基丁基胺基)-3-胺基吡啶
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.66-1.83(4H,m),3.36(3H,s),3.42-3.55(4H,m),3.69(2H,br s),5.05(1H,br s),6.52(1H,dd),6.85(1H,dd),7.67(1H,dd).
依參考例35之相同方法製得下化合物(參考例50)。
參考例50
3-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
MS(ESI+,m/e)322(M+1)
依參考例47之相同方法製得下化合物(參考例51)。
參考例51
(3S)-3-[{[3-(4-甲氧基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)488(M+1)
依實施例12之相同方法製得下化合物(實施例15)。
實施例15
3-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S)-哌啶-3- 基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)388(M+1)
參考例52
1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑
將4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑(2.45 g)溶於DMF(20 ml)中，添加氫化鈉(60%於油中，880 mg)，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。添加甲磺酸4-甲氧基丁酯(1.28 g)，並於室溫攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮反應混合物，添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(2.90 g)。
MS(ESI+,m/e)209(M+1)
參考例53
1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯
將1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑 (625 mg)溶於乙腈(5 ml)中，並使該混合物冷卻至-15℃。滴加三乙胺(1.25 ml)以及氯甲酸甲酯(691μ l)。將反應混合物加熱至室溫並攪拌12小時。再使反應混合物冷卻至-15℃，滴加三乙胺(1.25 ml)以及氯甲酸甲酯(691μ l)，加熱至室溫並攪拌12小時。再重複進行此操作3次，將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(225 mg)。
MS(ESI+,m/e)267(M+1)
參考例54
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯(225 mg)溶於乙醇(10 ml)及水(5 ml)中，添加氫氧化鋰單水合物(53 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮反應混合物，並使殘質與甲苯共沸。將殘質溶於1,2-二氯乙烷中，添加(3S,5R)-3-[(2-甲基丙 基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(314 mg)、二異丙基乙基胺(732μ l)以及氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(168 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(6：4)溶析之部分，得到目標產物(178 mg)。
MS(ESI+,m/e)604(M+1)
依實施例12之相同方法製得下化合物(實施例16)。
實施例16
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)504(M+1)
參考例55
(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(549 mg)、1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇銨鹽(304 mg)以及WSC．HCl(288 mg)溶於DMF(5 ml)中，添加二異丙基乙基胺(517μ l)，並於60℃攪拌該混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(1.14 g)。
MS(ESI+,m/e)548(M+1)
依參考例55之相同方法製得下化合物(參考例56)。
參考例56
(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)548(M+1)
依參考例39之相同方法製得下化合物(參考例57至59)。
參考例57
(3S,5R)-3-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
參考例58
(3R,5S)-3-(四氫吖唉-1-基羰基)-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
參考例59
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸 第三丁酯
MS(ESI+,m/e)598(M+1)
依實施例12之相同方法製得下化合物(實施例17至22)。
實施例17
(3R,5S)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)449(M+1)
實施例18
5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
實施例19
N-[(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基]-5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)448(M+1)
實施例20
N-[(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基]-6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)448(M+1)
實施例21
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)498(M+1)
實施例22
5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N- [(3S,5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
實施例23
N-[(3S,5R)-5-(四氫吖唉-1-基羰基)哌啶-3-基]-5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺
將(3R,5S)-3-(四氫吖唉-1-基羰基)-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(80 mg)溶於三氟乙酸(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物1小時。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑， 得到目標產物(42 mg)。
MS(ESI+,m/e)488(M+1)
參考例60
(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於0℃，將氯甲酸乙酯(57μ l)滴加至(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(274 mg)與4-甲基嗎啉(66μ l)之THF(5 ml)溶液中，並於相同溫度攪拌該混合物1小時。將硼氫化鈉(57 mg)以及甲醇(1 ml)添加至反應混合物中，並於0℃攪拌該混合物1小時。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(182 mg)。
MS(ESI+,m/e)535(M+1)
實施例24
6-氟-N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基 丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(182 mg)溶於10至20%之氯化氫-甲醇(5 ml)中，並於室溫攪拌該混合物3天。濃縮反應混合物，得到目標產物(169 mg)。
MS(ESI+,m/e)435(M+1)
參考例61
2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
將鄰-苯二胺(25 g)溶於乙酸(750 ml)中，並滴加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲酯(28.5 ml)超過15分鐘。於室溫攪拌1小時後，濃縮反應混合物至約150 ml，並倒入水(1500 ml)中。過濾收集沉澱之結晶，以水(1000 ml)洗滌，並懸浮於甲苯(500 ml)中。於減壓下蒸發溶劑。再次將殘質懸浮於甲苯(500 ml)中，並於減壓下蒸發溶劑。於減壓下乾燥殘質，得到目標產物(51.8 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.31-7.45(2H,m),7.49-7.55(1H,m), 7.89(1H,d),9.74(1H,br s)
依參考例61之相同方法製得下化合物(參考例62至63)。
參考例62
5,6-二氟-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.10-7.83(2H,m),10.10(1H,br s)
參考例63
4-氯-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.14-7.51(3H,m),9.59-10.26(1H,m)
參考例64
(3R,5S)-5-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(19 g)以及(3R,5S)-5- [(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(25 g)溶於THF(1200 ml)中，添加碳酸氫鈉(67 g)與水(600 ml)，使該混合物於室溫攪拌1小時，再於50℃攪拌1小時。於溶劑蒸發後，以乙酸乙酯(700 ml)萃取殘質3次。依序使用10%-檸檬酸水溶液(500 ml)以及鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於乙酸乙酯(1000 ml)中，進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(30.6 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.78-1.09(6 H,m),1.17-1.55(9 H,m),1.77-2.95(5 H,m),3.11-3.79(6 H,m),3.99-4.73(4 H,m),7.24-7.41(2 H,m),7.45-7.59(1 H,m),7.72-7.88(1 H,m),10.66-10.98(1 H,m)
MS(ESI+,m/e)459(M+1)
參考例65
(3S,5R)-3-{[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將碳酸氫鈉(1.3 g)以及水(20 ml)添加至5,6-二氟-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(500 mg)與(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁 酯(680 mg)之THF(50 ml)溶液中，於室溫攪拌該混合物1小時，並乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(710 mg)。
MS(ESI+,m/e)550(M+1)
依參考例65之相同方法製得下化合物(參考例66至68)。
參考例66
(3R,5S)-5-{[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)495(M+1)
參考例67
(3R,5S)-5-{[(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)493(M+1)
參考例68
5-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)459(M+1)
參考例69
(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將(3R,5S)-5-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(30 g)以及甲磺酸4-甲氧基丁酯(12.5 g)溶於DMA(600 ml)中，添加碳酸銫(32 g)，並於70℃攪拌該混合物12小時。將反應混合物倒入冰水(1000 ml)中，並以乙酸乙酯(1000 ml)萃取該混合物兩次。以鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：4至1：1)溶析之部分， 得到目標產物(28.7 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.76(4H,d),1.01(2H,d),1.30-1.52(9H,m),1.58-2.07(4H,m),2.10-2.93(4H,m),3.27-3.75(12H,m),4.06-4.57(5H,m),7.26-7.48(3H,m),7.79(1H,d)
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
依參考例69之相同方法製得下化合物(參考例70至72)。
參考例70
(3S,5R)-3-{[(5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)636(M+1)
參考例71
(3R,5S)-5-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)495(M+1)
參考例72
5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
參考例73
(3R,5S)-5-[{[7-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯以及(3R,5S)-5-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將(3R,5S)-5-{[(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2- 甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.7 g)以及甲磺酸4-甲氧基丁酯(754 mg)溶於DMA(50 ml)中，添加碳酸銫(1.7 g)，並於70℃攪拌該混合物12小時。將反應混合物倒入冰水(100 ml)中，並以乙酸乙酯(100 ml)萃取該混合物兩次。以鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：4至1：1)溶析之極性較小的部分，得到(3R,5S)-5-[{[7-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(200 mg)。
MS(ESI+,m/e)580(M+1)
濃縮高極性部分，得到(3R,5S)-5-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.4 g)。
MS(ESI+,m/e)580(M+1)
參考例74
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
將(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑 -2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(15 g)溶於甲醇(150 ml)中，添加4N-氫氧化鈉水溶液(250 ml)，並於50℃攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，將殘質冰冷卻，以2N鹽酸中和，並以乙酸乙酯(500 ml)萃取兩次。以鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質於減壓下乾燥，得到目標產物(15.0 g)。
依參考例74之相同方法製得下化合物(參考例75至78)。
參考例75
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
參考例76
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[7-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)565(M+1)
參考例77
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)565(M+1)
參考例78
1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
參考例79
(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并 咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將硼氫化鈉(4.45 g)懸浮於THF(25 ml)-乙醇(75 ml)中，並添加氯化鈣(6.5 g)。於0℃攪拌1小時後，添加(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(4.0 g)之THF(50 ml)溶液。於室溫攪拌12小時後，依序緩慢地添加乙酸乙酯(150 ml)以及水(50 ml)，並過濾該混合物。使濾液之有機層分層，以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質於減壓下乾燥，得到目標產物(1.8 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.77(4H,d),1.02(2H,d),1.31-1.51(9H,m),1.56-2.88(9H,m),3.24-3.73(11H,m),3.98-4.48(5H,m),7.28-7.53(3H,m),7.79(1H,dd)
MS(ESI+,m/e)517(M+1)
參考例80
(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
使(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(540 mg)、1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇銨鹽(345 mg)與WSC．HCl(383 mg)之DMF(10 ml)溶液於室溫攪拌24小時，將該混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：9至1：0)溶析之部分，得到目標產物(270 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.77(3H,d)0.93-1.07(3H,m),1.21-1.55(9H,m),1.55-3.01(9H,m),3.24-4.60(12H,m),5.45(1H,d),5.66-6.06(1H,m),7.23-7.52(3H,m),7.79(1H,d)
MS(ESI+,m/e)430(M+1)
依參考例80之相同方法製得下化合物(參考例81)。
參考例81
(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)566(M+1)
參考例82
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(400 mg)以及吡咯啶(59 mg)溶於DMF(10 ml)中，添加WSC．HCL(217 mg)以及HOBt(150 mg)，並於50℃攪拌該混合物12小時。將反應混合物倒入10%碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(420 mg)。
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
依參考例82之相同方法製得下化合物(參考例83至 91)。
參考例83
(3RS,5RS)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
參考例84
(3R,5S)-3-(四氫吖唉-1-基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)570(M+1)
參考例85
(3R,5S)-3-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)634(M+1)
參考例86
(3R,5S)-3-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)610(M+1)
參考例87
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1,4-氧雜氮雜環庚-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)614(M+1)
參考例88
(3R,5S)-3-(2,3-二氫-4H-1,4-苯并-4-基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)648(M+1)
參考例89
(3R,5S)-3-(四氫吖唉-1-基羰基)-5-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
參考例90
(3S,5R)-3-[{[7-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)634(M+1)
參考例91
(3S,5R)-3-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)634(M+1)
參考例92
(3R,5S)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三 丁酯3-甲酯(330 mg)之THF(5 ml)溶液冷卻至-40℃，添加3M-甲基溴鎂之乙醚溶液(1 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(180 mg)。
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
依參考例92之相同方法製得下化合物(參考例93)。
參考例93
(3S,5R)-3-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)581(M+1)
參考例94
(3R,5S)-3-甲醯基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并氧雜環戊-3-(1H)-酮(0.98 g)添加至(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0 g)之乙腈(20 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物3小時。將10%硫代硫酸鈉水溶液添加至反應混合物中，並攪拌該混合物30分鐘。在分層之後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：1)溶析之部分，得到目標產物(1.0 g)。
MS(ESI+,m/e)515(M+1)
參考例95
(3R,5S)-3-(1-羥基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3M-甲基溴鎂-乙醚溶液(0.3 ml)添加至(3R,5S)-3- 甲醯基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg)之THF(10 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物1小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(100 mg)。
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
依參考例95之相同方法製得下化合物(參考例96)。
參考例96
(3R,5S)-3-[環丙基(羥基)甲基]-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)557(M+1)
參考例97
(3R,5S)-3-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基](2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將1.6M-丁基鋰己烷溶液(0.33 ml)添加至冷卻至-78℃之溴吡啶(0.058 ml)的THF(5 ml)溶液中，並攪拌該混合物30分鐘。添加(3R,5S)-3-甲醯基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(257 mg)之THF(5 ml)溶液，並於-20℃攪拌該混合物2小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(100 mg)。
MS(ESI+,m/e)594(M+1)
參考例98
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(環氧乙烷-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將三甲亞碸碘化物(trimethylsulfoxonium iodide)(240 mg)溶於DMSO(5 ml)中，添加氫化鈉(60%於油中，45 mg)，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。添加(3R,5S)-3-甲醯基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(450 mg)之DMSO(10 ml)溶液，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(230 mg)。
MS(ESI+,m/e)529(M+1)
參考例99
(3R,5S)-3-(1-羥基-2-甲氧基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-環氧乙烷-2-基哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg)溶於甲醇(5 ml)中，添加28%甲醇鈉-甲醇溶液，並於70℃攪拌該混合物6小時。於減壓下蒸發溶劑，以乙酸乙酯萃取殘質。以飽和鹽水洗滌萃 取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(157 mg)。
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
參考例100
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將甲基四唑(63 mg)以及(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(265 mg)溶於甲苯(5 ml)中，添加DCC(155 mg)，並於100℃攪拌該混合物12小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，過濾並於減壓下蒸發母液之溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(100 mg)。
MS(ESI+,m/e)569(M+1)
實施例25
N-[(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(260 mg)溶於乙酸乙酯(3 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)，並攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(220 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.61-0.79(3H,m)0.88-0.99(3H,m),1.45-1.60(2H,m),1.74-1.88(2H,m),2.07-2.41(2H,m),2.70-3.01(1H,m),3.10-3.63(9H,m),4.21-4.41(3H,m),7.12(1H,br s),7.28-7.48(2H,m),7.53-7.84(3H,m),8.98(2H,br s),9.54-9.95(2H,m)
MS(ESI+,m/e)430(M+1)
依實施例25之相同方法製得下列化合物(實施例26至39)。
實施例26
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3RS,5RS)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
實施例27
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)484(M+1)
實施例28
N-{(3S,5R)-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)534(M+1)
實施例29
N-[(3S,5R)-5-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基羰基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)510(M+1)
實施例30
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(1,4-氧雜氮雜環庚-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
實施例31
N-[(3S,5R)-5-(2,3-二氫-4H-1,4-苯并-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)548(M+1)
實施例32
(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸甲酯二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
實施例33
(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
實施例34
5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑 -2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)536(M+1)
實施例35
N-[(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基]-5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)466(M+1)
實施例36
7-氯-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)534(M+1)
實施例37
4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)534(M+1)
實施例38
N-[(3S,5R)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3R,5S)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(180 mg)溶於乙酸乙酯(2 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯(4 ml)，並攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(130 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.64-0.75(2H,m),0.86-0.98(4H,m),1.40-1.58(2H,m),1.65-1.88(2H,m),1.88-2.36 (4H,m),2.69-3.63(9H,m),3.79-3.95(3H,m),4.07-4.40(5H,m),4.99(2H,br s),7.22-7.44(2H,m),7.62-7.79(2H,m),8.41(1H,br s),8.67-8.87(1H,m),9.14(1H,br s)
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
實施例39
5,6-二氟-N-[(3S,5R)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)481(M+1)
實施例40
N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將TFA(5 ml)添加至(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg)之THF(2 ml)中，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑， 使殘質進行逆相製備型HPLC，並於減壓下濃縮該溶析部分。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留之水層，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，添加10至20%之氯化氫-甲醇，並於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(75 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.67-0.76(3H,m)0.90-0.99(3H,m),1.37-1.58(2H,m),1.63-1.88(2H,m),1.86-2.21(2H,m),2.50(2H,dt),3.02-4.92(16H,m),7.37(2H,d),7.63-7.84(2H,m),8.65(1H,br s),9.05-9.74(1H,m)
MS(ESI+,m/e)417(M+1)
依實施例40之相同方法製得下列化合物(實施例41至44)。
實施例41
1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)469(M+1)
實施例42
N-[(3S,5R)-5-(1-羥基乙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
實施例43
N-{(3S,5R)-5-[環丙基(羥基)甲基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)457(M+1)
實施例44
N-{(3S,5R)-5-[羥基(吡啶-2-基)甲基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)494(M+1)
實施例45
N-[(3S,5R)-5-(四氫吖唉-1-基羰基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺
將TFA(3 ml)添加至(3R,5S)-3-(四氫吖唉-1-基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁基酯(230 mg)之1,2-二氯乙烷(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，將殘質溶於乙酸乙酯-水中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(100 mg)。
MS(ESI+,m/e)470(M+1)
實施例46
N-[(3S,5R)-5-(四氫吖唉-1-基羰基)哌啶-3-基]-5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
將TFA(5 ml)添加至(3R,5S)-3-(四氫吖唉-1-基羰 基)-5-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(270 mg)之1,2-二氯乙烷(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，將殘質溶於乙酸乙酯-水中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。以無水硫酸鈉乾燥有機層，添加反丁烯二酸(23 mg)，並於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(210 mg)。
MS(ESI+,m/e)506(M+1)
實施例47
乙酸{(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-基}甲酯二鹽酸鹽
將(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg)溶於乙酸乙酯(2 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)，並攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(200 mg)。
MS(ESI+,m/e)459(M+1)
實施例48
N-[(3S,5R)-5-(1-羥基-2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二 鹽酸鹽
將(5S)-3-(1-羥基-2-甲氧基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg)溶於10至20%-氯化氫甲醇溶液(10 ml)中，並於室溫攪拌該混合物3小時。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(140 mg)。
MS(ESI+,m/e)461(M+1)
實施例49
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺甲磺酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(10.2 g)溶於乙酸乙酯(17 ml)及甲醇(5 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯(34 ml)，並攪拌該混合物1小時。將反應混合物倒入10%-碳酸氫鈉水溶液(125 ml)中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將部分(7.8 g)之殘質(8.1 g)溶於乙酸乙酯(60 ml)中，並藉由加熱(90℃)溶於甲磺酸(1.5 g)中。將此物質靜置於室溫4天，並過濾收集沉澱之結晶，得到呈粗結晶之目標產物(7.3 g)。
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
參考例101
2-氟-N-(4-甲氧基丁基)-6-硝基苯胺
將二異丙基乙基胺(17 μl)添加至1,2-二氟-3-硝基苯(5.15 g)與4-甲氧基丁-1-胺鹽酸鹽(5.42 g)之乙腈(100 ml)溶液中，並於60℃攪拌該混合物12小時。進一步添加4-甲氧基丁-1-胺鹽酸鹽(1.00 g)，並於70℃攪拌該混合物5小時。於減壓下濃縮反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以己烷-乙酸乙酯-己烷(3：7)溶析之部分，得到目標產物(7.70 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.62-1.82(4 H,m),3.34(3 H,s),3.42(2 H,t),3.61(2 H,ddd),6.56(1 H,ddd),7.17(1 H,ddd),7.85(1 H,br s),7.95(1 H,dt)
參考例102
3-氟-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺
將2-氟-N-(4-甲氧基丁基)-6-硝基苯胺(3.54 g)溶於甲醇(50 ml)中，添加鈀-碳(5%，140 mg)，並於氫氣下攪拌該混合物3.5小時。使反應混合物過濾通過矽藻土，並於減壓下濃縮濾液，得到目標產物(3.05 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.49-1.76(4 H,m),2.89-3.12(1 H,m),2.98(2 H,t),3.34(3 H,s),3.40(2 H,t),3.91(2 H,br s),6.43-6.52(2 H,m),6.78(1 H,td)
參考例103
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
將3-氟-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺(3.05 g)溶於乙酸(80 ml)中，添加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲酯(1.92 ml)，並攪拌該混合物1.5小時。於減壓下濃縮反應混合物，以二異丙醚稀釋殘質，並以水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥有機層，並於減壓下濃縮。接著將殘質立即溶於乙腈-水(2：1,225 ml)中，並添加(3R,5S)-5-{(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(3.58 g)。添加碳 酸鉀(16 g)，並於80℃攪拌該混合物19小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和氯化銨水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95)-乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(85：15)溶析之部分，得到目標產物(1.65 g)。
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
參考例104
(3S,5R)-3-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(207 mg)、嗎啉(87μ l)、HOBt(40 mg)以及三乙胺(210μ l)溶於DMF(10 ml)中，添加WSC．HCl(180 mg)，並於50℃攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：9)-乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(160 mg)。
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
參考例105
(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(360 mg)、1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇銨鹽(250 mg)以及三乙胺(360μ l)溶於DMF(10 ml)中，添加WSC．HCl(315 mg)，並於50℃攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並減壓蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(3：7)-乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(9：1)溶析之部分，得到目標產物(263 mg)。
MS(ESI+,m/e)548(M+1)
參考例106
(3S,5R)-3-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌 啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(115 mg)溶於二甲基甲醯胺二甲基縮醛(5 ml)中，並於100℃攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙酸(7 ml)中。添加肼單水合物(48μ l)，並於80℃攪拌該混合物3小時。於減壓下濃縮反應混合物，以0.5M氫氧化鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(9：1)溶析之部分，得到目標產物(130 mg)。
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
參考例107
(3S,5R)-3-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(1.65 g)、吡咯啶(500μ l)、HOBt(270 mg)以及三乙胺(1.27 ml)溶於DMF(50 ml)中，添加WSC．HCl(1.15 g)，並於50℃攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95)-乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(9：1)溶析之部分，得到目標產物(170 mg)。
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
實施例50
7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并 咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(160 mg)溶於2M氯化氫-乙酸乙酯(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物10小時。於減壓下濃縮反應混合物。使殘質進行逆相製備型HPLC，收集該以水-乙腈(9：1至6：4)溶析之部分，以飽和碳酸鉀水溶液予以鹼化(pH 10)，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取物經，並於減壓下濃縮。將殘質溶於1M氯化氫-乙酸乙酯(1 ml)中，並於減壓下濃縮反應混合物，得到目標產物(104 mg)。
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
依實施例50之相同方法製得下列化合物(實施例51至52)。
實施例51
N-{(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基}-7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)448(M+1)
實施例52
7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
[0749 ]
實施例53
7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(130 mg)溶於2M氯化氫-乙酸乙酯(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物12小時。濃縮反應混合物，得到目標產物(91 mg)。
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
參考例108
3-氟-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺
將4-甲氧基丁-1-胺鹽酸鹽(2.51 g)之乙腈(10 ml)溶液添加至1,3-二氟-2-硝基苯(3.00 g)與二異丙基乙基胺(7μ l)之乙腈(30 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物90小時。於減壓下濃縮反應混合物，使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(2：98至25：75)溶析之部分，得到目標產物(2.90 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.65-1.84(4 H,m),3.28(2 H,ddd),3.35(3 H,s),3.43(2 H,t),6.41(1 H,ddd),6.58(1 H,d),7.22-7.32(2 H,m)
參考例109
6-氟-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺
將3-氟-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺(2.90 g)溶於甲醇(50 ml)中，添加鈀-碳(5%，230 mg)，並於氫氣下攪拌該混合物3小時。使反應混合物過濾通過矽藻土，並於減壓下濃縮濾液，得到目標產物(2.54 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.64-1.79(4H,m),3.14(2H,t),3.18-3.32(2H,m),3.35(3H,s),3.43(2H,t),3.53(1H,br s),6.42(1H,d),6.51(1H,ddd),6.73(1H,td)
參考例110
(3R,5S)-5-{{{4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁 酯3-甲酯
將6-氟-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺(2.54 g)溶於乙酸(90 ml)中，添加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲酯(1.48 ml)，並攪拌該混合物1.5小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質懸浮於甲苯(50 ml)中，並於減壓下濃縮。重複此操作兩次。接著將殘質溶於乙腈-水(3：1,200 ml)中，添加(3R,5S)-5-{(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(3.70 g)，添加碳酸鉀(16.5 g)，並於80℃攪拌該混合物19小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和氯化銨水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95至1：1)溶析之部分，得到目標產物(195 mg)。
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
參考例111
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-{{{4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-3-羧酸
將(3R,5S)-5-{{{4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(195 mg)溶於四氫呋喃-甲醇(1：2,15 ml)中，添加2M氫氧化鈉水溶液(1 ml)，並於45℃攪拌該混合物4小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和氯化銨水溶液中和，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮，得到目標產物(180 mg)。
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
依參考例104之相同方法製得下列化合物(參考例112)。
參考例112
(3S,5R)-3-{{{4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
實施例54
4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-{{{4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(75 mg)溶於3M氯化氫-乙酸乙酯(2 ml)中，於室溫攪拌該混合物30分鐘，並濃縮，得到目標產物(67 mg)。
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
參考例113
(3-甲氧基-2-硝基苯基)胺甲酸第三丁酯
將3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(10.25 g)懸浮於甲苯(200 ml)中，於室溫滴加三乙胺(8.65 ml)以及疊氮磷酸二苯酯(13.4 ml)。於90℃攪拌該混合物1.5小時，添加三乙胺(29 ml)與2-甲基丙-2-醇(15 ml)，進一步於90℃攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，以乙酸乙酯稀釋，添加0.5M鹽酸(200 ml)，並使該混合物過濾通過矽藻土。收集濾液之有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95至1：1)溶析之部分，得到目標產物(10.18 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.50(8 H,s),3.90(3 H,s),6.71(1H,d),7.39(2 H,t),7.55(1 H,br s),7.77(1H,d)
參考例114
(4-甲氧基丁基)(3-甲氧基-2-硝基苯基)胺甲酸第三丁酯
將(3-甲氧基-2-硝基苯基)胺甲酸第三丁酯(3.00 g)以及甲磺酸4-甲氧基丁酯(3.06 g)溶於二甲基甲醯胺(40 ml)中，添加碳酸銫(7.30 g)，並於65℃攪拌該混合物4小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95至7：3)溶析之部分，得到目標產物(2.11 g)。
1 H--NMR(CDCl3 )δ 1.36(9 H,br s),1.47-1.71(6 H,m),3.30(3 H,s),3.37(2 H,t),3.91(3 H,s),6.86(1 H,d),6.98(1 H,d),7.40(1 H,t)
參考例115
3-甲氧基-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺
將(4-甲氧基丁基)(3-甲氧基-2-硝基苯基)胺甲酸第三丁酯(2.11 g)溶於乙酸乙酯(30 ml)中，添加4M氯化氫-乙酸乙酯(15 ml)，並攪拌該混合物12小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，於減壓下濃縮，得到目標產物(1.50 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.60-1.80(4 H,m),3.21(2 H,ddd),3.34(3 H,s),3.41(2 H,t),3.87(3 H,s),6.17(1 H,br s),6.25(1 H,d),6.37(1 H,d),7.22(1 H,t)
參考例116
6-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺
將3-甲氧基-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺(230 mg)溶於甲醇(30 ml)中，添加鈀-碳(5%，90 mg)，並於氫氣下攪拌該混合物2小時。使反應混合物過濾通過矽藻土，並於減壓下濃縮濾液，得到目標產物(210 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.67-1.78(4 H,m),3.10-3.20(2 H,m),3.31-3.47(5 H,m),3.35(3 H,s),3.84(3 H,s),6.37(1 H,dd),6.40(1 H,dd),6.77(1 H,t)
參考例117
(3S,5R)-3-{{({2-甲氧基-6-{(4-甲氧基丁基)胺基}苯基} 胺基)(酮基)乙醯基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將6-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺(210 mg)、{{(3S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基}(2-甲基丙基)胺基}(酮基)乙酸(308 mg)、HOBt(97 mg)以及三乙胺(370μ l)溶於1,2-二氯乙烷(15 ml)中，添加WSC．HCl(430 mg)，並於60℃攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(2：8)-乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(240 mg)。
MS(ESI+,m/e)648(M+1)
依參考例103之相同方法製得下列化合物(參考例118)。
參考例118
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
依參考例105之相同方法製得下列化合物(參考例119)。
參考例119
(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)560(M+1)
依參考例106之相同方法製得下列化合物(參考例120)。
參考例120
(3S,5R)-3-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
依參考例107之相同方法製得下列化合物(參考例121)。
參考例121
(3S,5R)-3-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)614(M+1)
參考例122
(3S,5R)-3-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-{{{4-甲氧基 -1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-3-羧酸(205 mg)、哌啶(69μ l)、HOBt(40 mg)以及三乙胺(140μ l)溶於DMF(10 ml)中，添加WSC．HCl(134 mg)，並於50℃攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：9)-乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(65 mg)。
MS(ESI+,m/e)628(M+1)
實施例55
4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-{{({2-甲氧基-6-{(4-甲氧基丁基)胺基}苯基}胺基)(酮基)乙醯基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(240 mg)溶於乙酸(5 ml)中，並於80℃攪拌該混合物14小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於2M氯化氫-乙酸乙酯(3 ml)中，於室溫攪拌該混合物2小時，並於減壓下濃縮。使殘質進行 逆相製備型HPLC，收集該以水-乙腈(9：1至6：4)溶析之部分，以飽和碳酸鉀水溶液鹼化(pH 10)，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮。將殘質溶於0.7M氯化氫-乙酸乙酯(1.2 ml)中，並於減壓下濃縮該混合物，得到目標產物(79 mg)。
MS(ESI+,m/e)530(M+1)
依實施例50或實施例53之相同方法製得下列化合物(實施例56至59)。
實施例56
N-{(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基}-4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)460(M+1)
實施例57
4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)484(M+1)
實施例58
4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
實施例59
4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)528(M+1)
參考例123
(5-甲氧基-2-硝基苯基)胺甲酸第三丁酯
將5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(10.30 g)懸浮於甲苯(200 ml)中，於室溫滴加三乙胺(9 ml)及疊氮磷酸二苯酯(14 ml)，並於95℃攪拌該混合物1.5小時。添加三乙胺(29 ml)及2-甲基丙-2-醇(15 ml)，使該混合物進一步於95℃攪拌3小時。於減壓下濃縮反應混合物，並以乙酸乙酯稀釋。添加0.5M鹽酸(200 ml)，並使該混合物過濾通過矽藻土。收集濾液之有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95至1：1)溶析之部分，得到目標產物(13.28 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.55(9 H,s),3.92(3 H,s),6.58(1 H,dd),8.16(1 H,s),8.18(1 H,d),10.10(1 H,br s)
依參考例114之相同方法製得下列化合物(參考例124)。
參考例124
(4-甲氧基丁基)(5-甲氧基-2-硝基苯基)胺甲酸第三丁酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.25-1.54(9 H,m),1.54-1.81(4 H,m),3.30(3 H,s),3.34-3.44(2 H,m),3.56-3.79(2 H,m),3.89(3 H,s),6.72-6.89(2 H,m),7.96-8.09(1 H,m)
依參考例115之相同方法製得下列化合物(參考例125)。
參考例125
5-甲氧基-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.68-1.88(4 H,m),3.27-3.35(2 H,m),3.35(3 H,s),3.45(2 H,t),3.87(3 H,s),6.15(1 H,d),6.23(1 H,dd),8.14(1 H,d),8.32(1 H,br s)
依參考例116之相同方法製得下列化合物(參考例126)。
參考例126
4-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.65-1.81(4 H,m),2.99(2 H,br s),3.06-3.16(2 H,m),3.35(3 H,s),3.38-3.47(2 H,m),3.75(3 H,s),3.70(1 H,br s),6.17(1 H,dd),6.25(1 H,d),6.64(1 H,d)
參考例127
6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
將4-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基胺基)苯胺(2.50 g)溶於乙酸(30 ml)中，添加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲酯(1.62 ml)，並攪拌該混合物1.5小時。於減壓下濃縮反應混合物，以二異丙醚稀釋殘質，並以水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥有機層經，並於減壓下濃縮，得到目標產物(1.75 g)。
MS(ESI+,m/e)351(M+1)
參考例128
(3S,5R)-3-{{{6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(330 mg)溶於乙腈-水(2：1，50 ml)中，並添加(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(350 mg)。添加碳酸鉀(1.3 g)，並於80℃攪拌該混合物5小時。於減壓下濃縮反應混合物，並以 6M鹽酸酸化(pH 3)，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(3：7)-乙酸乙酯溶析之部分。進一步使殘質進行逆相製備型HPLC，收集該以水-乙腈(9：1至6：4)溶析之部分，以飽和碳酸鉀水溶液鹼化(pH 10)，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮，得到目標產物(82 mg)。
MS(ESI+,m/e)630(M+1)
參考例129
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-{{{6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-3-羧酸
將6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(1.42 g)溶於乙腈-水(2：1,150 ml)中，添加(3R,5S)-5-{(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.02 g)，添加碳酸鉀(5.5 g)，並於80℃攪拌該混合物19小時。於減壓下濃縮反應混合物，以6M鹽酸予以酸化(pH3)，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95)-乙酸乙酯-乙酸乙酯- 甲醇(85：15)溶析之部分。使殘質進行逆相製備型HPLC，收集該以水-乙腈(9：1至6：4)溶析之部分，以飽和碳酸鉀水溶液予以鹼化(pH 10)，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮，得到目標產物(460 mg)。
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
依參考例105之相同方法製得下列化合物(參考例130)。
參考例130
(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-{{{6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)560(M+1)
依參考例107之相同方法製得下列化合物(參考例131)。
參考例131
(3S,5R)-3-{{{6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)614(M+1)
實施例60
6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-{{{6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(82 mg)溶於2M氯化氫-乙酸乙酯(3 ml)中，室溫攪拌該混合物1小時並濃縮，得到目標產物(78 mg)。
MS(ESI+,m/e)530(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例61至62)。
實施例61
N-{(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基}-6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸 鹽
MS(ESI+,m/e)460(M+1)
實施例62
6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
參考例132
(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(2.00 g)以及(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶 -1-羧酸第三丁酯(2.84 g)溶於四氫呋喃-水(3：2,150 ml)中，添加碳酸氫鈉(6.45 g)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，用水稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。過濾收集沉澱之白色固體，以乙酸乙酯-己烷(1：1)洗滌並乾燥，得到目標產物(3.03 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.86-1.01(6H,m),1.30-1.50(9H,m),1.89-2.64(3H,m),2.68-3.08(2H,m),3.22-4.01(10H,m),4.07-4.44(3H,m),5.53-6.12(1H,m),7.27-7.42(2H,m),7.52(1H,t),7.61-7.86(1H,m),10.15-10.52(1H,m)
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
參考例133
(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基){{1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(147 mg)溶於二甲基甲醯胺(12 ml)中，添加(2-溴乙基)苯(58μ l)以及碳酸銫(200 mg)，並於65℃攪拌該混合物3小 時。添加(2-溴乙基)苯(58μ l)，並進一步攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：9)-乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(164 mg)。
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
參考例134
甲磺酸2-(噻吩-2-基)乙酯
將2-(噻吩-2-基)乙醇(1.05 g)溶於四氫呋喃(25 ml)中，添加三乙胺(1.63 ml)與甲磺醯氯(725μ l)，並攪拌該混合物20分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)添加至反應混合物中，並以二異丙醚萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮，得到目標產物(1.62 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 2.93(3 H,s),3.28(2 H,ddd),4.42(2 H,t),6.90-6.93(1 H,m),6.96(1 H,dd),7.20(1 H,dd)
參考例135
(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基){{1-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg)溶於二甲基甲醯胺(10 ml)中，添加甲磺酸2-(噻吩-2-基)乙酯(90 mg)與碳酸銫(190 mg)，並於65℃攪拌該混合物30分鐘。添加甲磺酸2-噻吩-2-基乙酯(90 mg)，進一步攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：9)-乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(156 mg)。
MS(ESI+,m/e)624(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例63至64)。
實施例63
N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
實施例64
N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)524(M+1)
依參考例106所示之相同方法製得下列參考例136所述之化合物。
參考例136
(3S,5R)-3-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)454(M+1)
參考例137
(3R,5S)-3-氰基-5-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.01 g)溶於吡啶(10 ml)中，於0℃添加三氟乙酸酐(570μ l)，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，並以乙酸乙酯稀釋。添加1M鹽酸，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95)-乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(1.01 g)。
MS(ESI+,m/e)512(M+1)
參考例138
(3S,5R)-3-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將羥胺鹽酸鹽(383 mg)溶於二甲亞碸(10 ml)中，並於40℃攪拌該混合物30分鐘。添加碳酸氫鈉(463 mg)， 並於50℃攪拌該混合物1小時。進一步添加(3R,5S)-3-氰基-5-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(282 mg)之二甲亞碸(10 ml)溶液，並於90℃攪拌該混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取之。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮。將殘質溶於原甲酸三甲酯(5 ml)中，並於100℃攪拌該混合物4小時。於減壓下濃縮反應混合物，使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95至3：7)溶析之部分，得到目標產物(230 mg)。
MS(ESI+,m/e)555(M+1)
參考例139
(3S,5R)-3-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將羥胺鹽酸鹽(418 mg)溶於二甲亞碸(10 ml)中，並於40℃攪拌該混合物30分鐘。添加碳酸氫鈉(506 mg)，並於50℃攪拌該混合物1小時。進一步添加(3R,5S)-3-氰基-5-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(308 mg)之二甲亞 碸(10 ml)溶液，並於90℃攪拌該混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫，以稀釋水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，於減壓下濃縮，並將殘質溶於四氫呋喃(15 ml)中。添加1,1’-羰基雙(1H-咪唑)(490 mg)以及1,8-二氮雜雙環{5.4.0}十一-7-烯(450μ l)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，並以乙酸乙酯稀釋殘質。以0.5M鹽酸及飽和鹽水洗滌該混合物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95)-乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(256 mg)。
MS(ESI+,m/e)571(M+1)
參考例140
(3S,5R)-3-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-3-氰基-5-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(320 mg)溶於四氫呋喃(20 ml)中，添加疊氮基(三甲基)矽烷(1.5 ml)以及二丁基(酮基)錫烷(100 mg)，並於迴流下加熱攪拌該混合物43小時。於減壓下濃縮反應混合 物，使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(8：2)溶析之部分，得到目標產物(304 mg)。
MS(ESI+,m/e)555(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例65至68)。
實施例65
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)454(M+1)
實施例66
N-{(3S,5R)-5-氰基哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)412(M+1)
實施例67
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5- (1,2,4-二唑-3-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)455(M+1)
實施例68
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)471(M+1)
實施例69
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(1H-四唑-5-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑 -2-基}羰基}(2-甲基丙基)胺基}-5-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(304 mg)溶於2M氯化氫-乙酸乙酯(2 ml)中，並於室溫攪拌該混合物1小時。濃縮反應混合物，並添加乙酸乙酯-二異丙醚。過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯-二異丙醚洗滌，得到目標產物(219 mg)。
MS(ESI+,m/e)455(M+1)
依參考例106之相同方法製得下列化合物(參考例141)。
參考例141
(3S,5R)-3-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
參考例142
(3S,5R)-3-{[(苯甲基氧基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將氯化鈣粉末(0.49 g)懸浮於乙醇(10 ml)中，添加 硼氫化鈉(0.34 g)同時冷卻至0℃，並於0℃攪拌該混合物30分鐘。將(3R,5S)-5-{[(苯甲基氧基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.00 g)之THF溶液(10 ml)添加至反應懸浮液中，並於0℃攪拌該混合物8小時。將5%硫酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中進行中和作用，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到呈油狀之目標產物(0.88 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.90(6H,d),1.22-1.38(3H,m),1.46(9H,s),1.69(1H,dt),2.23-2.39(2H,m),2.44-2.59(1H,m),2.47(2H,d),2.74(1H,br s),3.69(3H,s),4.18-4.34(2H,m)
參考例143
(3S,5S)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-[(2-酮基吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
於室溫將酞醯亞胺(phthalimide)(0.40 g)、偶氮基二羧酸二異丙酯(1.59 g)以及三苯基膦(0.66 g)添加至(3S,5R)-3-{[(苯甲基氧基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.47 g)之THF(15 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，並 於減壓下濃縮。使所得殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：9至1：2)溶析之部分。將所得殘質溶於乙醇(10 ml)中，添加肼水合物(95μ l)，並於迴流下加熱該混合物3小時。使混合物冷卻至室溫，濾除沉澱物，並於減壓下濃縮濾液。將殘質溶於THF(5 ml)中，於0℃添加二異丙基乙基胺(0.29μ l)以及4-溴丁醯氯(0.16 ml)，並於0℃攪拌該混合物1小時。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將殘質溶於THF(10 ml)中，於0℃添加第三丁醇鉀(0.38 g)，並於0℃攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。使所得殘質進行矽膠層析，並減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：3至1：0)溶析之部分。將殘質溶於乙醇(10 ml)中，並添加10%鈀-碳(50%於水中：50 mg)。於氫氣(常壓)下以室溫攪拌反應混合物15小時。濾除鈀催化劑，並於減壓下濃縮濾液，得到目標產物(0.30 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.90(6H,d),1.45(11H,s),1.68(1H,dt),2.04(2H,qd),1.77-2.10(2H,m),2.21-2.54(6H,m),3.18(2H,br s),3.40(2H,ddd),4.02(1H,br s),4.26(1H,br s)
依參考例64之相同方法製得下列化合物(參考例144)。
參考例144
(3S,5S)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-[(2-酮基吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)498(M+1)
依參考例69之相同方法製得下列化合物(參考例145)。
參考例145
(3S,5S)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-[(2-酮基吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例70)。
實施例70
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-[(2-酮基吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)484(M+1)
參考例146
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg)、甲磺酸4-甲氧基丁酯(107 mg)以及碳酸銫(254 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(5 ml)溶液於60℃攪拌15小時。冷卻至室溫後，用水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯(10 ml×2)萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(5：95至3：7)溶析之部分，得到目標產物(190 mg)。
參考例147
1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸
將哌啶-1,3,5-三羧酸1-第三丁酯3,5-二甲酯(75 g)溶於甲醇(375 ml)中，並於室溫滴加2M氫氧化鈉水溶液(125 ml)。於室溫攪拌反應混合物14小時，並於減壓下蒸發甲醇。以飽和碳酸氫鈉水溶液(100 ml)稀釋濃縮物，並以乙酸乙酯洗滌兩次。以6M鹽酸將鹼性水層予以酸化(pH 2)，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(71 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.33-1.50(9H,m),1.60-1.82(1H,m),1.96-2.22(1H,m),2.41-2.58(2H,m),2.62-2.91(2H,m),3.34-3.91(1H,m),3.71(3H,s),4.37(1H,br s),7.55-8.47(1H,m)
實施例71
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺
將(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.85 g)溶於甲醇(20 ml)中，添加4M氯化氫-乙酸乙酯(20 ml)，並於室溫攪拌該混合物15小 時。濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-甲醇(9：1)溶析之部分，得到目標產物(4.40 g)。
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
實施例72
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺甲磺酸鹽
將1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺甲磺酸鹽之粗結晶(163 g)加熱(65℃)溶解於2-丁酮(1600 ml)中，滴加庚烷(1600 ml)同時維持於60℃或以上。添加種晶，於50至55℃攪拌該混合物1小時，再於室溫攪拌12小時，然後過濾。以少量2-丁酮-庚烷(混合比例1：2)洗滌結晶，並於減壓下乾燥，得到目標產物(155.6 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.68-0.74(2H,m),0.89-0.99(4H,m),1.42-1.60(2H,m),1.70-1.87(2H,m),1.95-2.17(2H,m),2.15-2.39(4H,m),2.80-3.85(20H,m), 4.15-4.40(3H,m),7.25-7.43(2H,m),7.62-7.75(2H,m),8.30(1H,br s),9.09(1H,br s)
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
melting point：137-138℃
參考例149
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(7.5 g)、WSC．HCL(4.06 g)以及HOBt(3.25 g)溶於DMF(50 ml)中，添加N-甲氧基甲基胺鹽酸鹽(1.38 g)與三乙胺(7.88 ml)，並於室溫攪拌該混合物15小時。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以水以及鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：4至9：1)溶析之部分，得到目標產物(4.76 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.73(3 H,d),1.01(3 H,dd),1.30(4 H,s),1.48(5 H,s),1.67(2 H,dt),1.91-2.03(2 H,m),2.20(1 H,t),2.41(1 H,q),2.60-3.13(5 H,m),3.15-3.24(3 H,m),3.32(3 H,d),3.34-3.47(3 H,m),3.67-3.81(3 H,m),3.92-4.47(5 H,m),7.27-7.40(2 H,m),7.41-7.53(1 H,m),7.72(1 H,dd),7.84(1 H,d)
MS(ESI+,m/e)574(M+1)
參考例150
(3S,5R)-5-乙醯基-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將1M-甲基溴鎂-THF溶液(9.24 ml)添加至(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.06 g)之THF(20 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物5小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水以及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：9至3：2)溶析之部分，得到目標產物(0.59 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.76(3 H,d),1.01(3 H,d),1.31(4 H,s),1.49(5 H,s),1.79(2 H,br s),2.00(2 H, br s),2.21(3 H,s),2.27-2.47(2 H,m),2.56(1 H,br s),2.74(2 H,d),3.22-3.37(3 H,m),3.42(3 H,t),3.78(2 H,br s),4.31(5 H,d),7.28-7.41(2 H,m),7.45(1 H,d),7.79(1 H,d)
MS(ESI+,m/e)529(M+1)
參考例151
(3R,5S)-3-(1-羥基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將硼氫化鈉(29 mg)添加至(3R,5S)-3-乙醯基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.40 g)之乙醇(10 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，並以水稀釋殘質。以5%硫酸氫鉀水溶液將該混合物酸化，並以乙酸乙酯萃取。以水以及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：9至3：1)溶析之部分，得到目標產物(0.40 g)。
1 H--NMR(CDCl3 )δ 0.77(4 H,dd),1.02(2 H,d),1.16-1.27(3 H,m),1.33(4 H,d),1.48(7 H,s),1.83 (1 H,br s),1.98(2 H,d),2.11-2.90(3 H,m),3.30(1 H,d),3.33(3 H,s),3.35-3.46(3 H,m),3.66(4 H,br s),4.17-4.48(4 H,m),7.28-7.40(2 H,m),7.40-7.48(1 H,m),7.79(1 H,d)
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
參考例152
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-丙醯基-哌啶-1-羧酸第三丁酯
於室溫將1M-乙基溴鎂-THF溶液(119 ml)添加至(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(22.7 g)之THF(20 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物5小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以水以及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：9至3：2)溶析之部分，得到目標產物(14.96 g)。
MS(ESI+,m/e)543(M+1)
參考例153
(3R,5S)-3-(1-羥基丙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯 并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將硼氫化鈉(181 mg)添加至(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-丙醯基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.60 g)之乙醇(30 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋殘質，以5%硫酸氫鉀水溶液予以酸化，並以乙酸乙酯萃取。以水以及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮該以乙酸乙酯-己烷(1：9至1：1)溶析之部分，得到目標產物(2.02 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.76(4 H,d),0.91-1.08(5 H,m),1.33(3 H,d),1.48(6 H,s),1.55(2 H,d),1.64-1.90(5 H,m),1.91-2.03(2 H,m),2.10-2.42(2 H,m),2.59(1 H,d),3.31(1 H,d),3.23(2 H,s),3.42(4 H,t),3.65(2 H,br s),4.17-4.46(4 H,m),7.27-7.39(2 H,m),7.39-7.51(1 H,m),7.69-7.85(1 H,m)
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
實施例73
N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羥基-2-甲氧基乙基]哌啶-3- 基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例73-1)以及N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羥基-2-甲氧基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例73-2)
於下列條件下藉由正相掌性HPLC對(3R,5S)-3-(1-羥基-2-甲氧基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.34 g)進行光學離析，得到第一溶析成分(598 mg)以及第二溶析成分(549 mg)。
管柱：CHIRALPAK IC 50 mm內徑×500 mm長
移動相：己烷-乙醇(700：300)
流速：60 ml/分鐘
溫度：30℃
偵測：UV(220 nm)
注射體積．濃度：300 mg/注入量(5 mg/ml)
將所得之第一溶析成分(495 mg)溶於乙醇(1 ml)中，添加12M鹽酸(0.70 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓 下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物73-1之目標產物(425 mg)。
實施例73-1光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.71(2 H,dd),0.95(4 H,dd),1.38-1.63(2 H,m),1.66-1.86(3 H,m),1.86-2.04(1 H,m),2.12(2 H,dd),2.59-2.91(1 H,m),3.02(1 H,d),3.09-3.22(4 H,m),3.24-3.39(9 H,m),3.50(2 H,br s),3.62(1 H,br s),4.15(2 H,br s),4.21-4.39(2 H,m),7.15-7.53(2 H,m),7.55-7.87(2 H,m),8.33-9.18(1 H,m),9.43(1 H,br s)
MS(ESI+,m/e)461(M+1)
將所得之第二溶析成分(447 mg)溶於乙醇(1 ml)中，於室溫添加12M鹽酸(0.70 ml)，並攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物73-2之目標產物(365 mg)。
實施例73-2光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.71(2 H,dd),0.81-1.12(4 H,m),1.31-1.61(2 H,m),1.62-1.98(5 H,m),1.98-2.23(2 H,m),2.57-2.87(1 H,m),3.14(1 H,d),3.18-3.23(3 H,m),3.23-3.39(10 H,m),3.39-3.63(3 H,m),4.23-4.38(3 H,m),7.16-7.51(2 H,m),7.55-7.86(2 H,m),8.29-9.11(1 H,m),9.38(1 H,br s)
MS(ESI+,m/e)461(M+1)
實施例74
N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羥基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例74-1)以及N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羥基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例74-2)
於下列條件下藉由正相掌性HPLC對(3R,5S)-3-(1-羥基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.2 g)進行光學離析，得到第一溶析成分(1.31 g)以及第二溶析成分(1.22 g)。
管柱：CHIRALPAK IC 50 mm內徑×500 mm長
移動相：己烷-乙醇(900：100)
流速：80 ml/分鐘
溫度：30℃
偵測：UV(220 nm)
注射體積．濃度：300 mg/注入量(5 mg/ml)
將所得之第一溶析成分(1.1 g)溶於10%之含氯化氫 的甲醇溶液(40 ml)中，並於室溫攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並減壓蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物74-1之目標產物(0.90 g)。
實施例74-1光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.72(3 H,dd),0.84-1.18(7 H,m),1.45-1.66(3 H,m),1.67-1.98(3 H,m),2.00-2.19(2 H,m),2.54-2.81(1 H,m),2.92-3.23(5 H,m),3.25-3.40(4 H,m),3.40-3.70(3 H,m),4.07-4.47(3 H,m),7.23-7.51(2 H,m),7.54-7.91(2 H,m),8.56-9.55(1 H,m),9.86(1 H,d)
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
將所得之第二溶析成分(1.0 g)溶於10%之含氯化氫的甲醇溶液(40 ml)中，並於室溫攪拌15小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物74-2之目標產物(0.86 g)。
實施例74-2光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.71(3 H,dd),0.94(3 H,d),1.09(3 H,dd),1.27-1.64(3 H,m),1.70(1 H,s),1.74-2.00(4 H,m),2.00-2.29(1 H,m),2.54-2.76(1 H,m),3.11(1 H,d),3.20(4 H,d),3.24-3.62(7 H,m),4.32(3 H,d),7.16-7.54(2 H,m),7.72(2 H,q),8.27-9.22(1 H,m),9.36-9.56(1 H,m)
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
實施例75
N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羥基丙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例75-1)以及N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羥基丙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例75-2)
於下列條件下藉由正相掌性HPLC對(3R,5S)-3-(1-羥基丙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.11 g)進行光學離析，得到第一溶析成分(1.26 g)以及第二溶析成分(1.70 g)。
管柱：CHIRALPAK IC 50 mm內徑×500 mm長
移動相：己烷-乙醇(900：100)
流速：80 ml/分鐘
溫度：30℃
偵測：UV(220 nm)
注射體積．濃度：300 mg/注入量(5 mg/ml)
將所得之第一溶析成分(1.03 g)溶於乙醇(2 ml)中，添加12M鹽酸(1.5 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物75-1之目標產物(0.95 g)。
實施例75-1光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.71(2 H,dd),0.79-1.11(7 H,m),1.32-1.58(4 H,m),1.60-1.68(1 H,m),1.70-1.85(3 H,m),1.87-2.20(2 H,m),2.59-2.87(1 H,m),3.00(1 H,d),3.08-3.23(4 H,m),3.23-3.41(6 H,m),3.49(1 H,d),3.89-4.23(2 H,m),4.23-4.55(2 H,m),7.16-7.52(2 H,m),7.55-7.86(2 H,m),8.24-9.18(1 H,m),9.21-9.57(1 H,m)
MS(ES1+,m/e)445(M+1)
將所得第二溶析成分(0.85 g)溶於乙醇(2 ml)中，添加12M鹽酸(1.5 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物75-2之目標產物(0.78 g)。
實施例75-2光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.71(2 H,dd),0.78-1.01(7 H,m),1.26-1.66(4 H,m),1.66-1.86(4 H,m),1.93(1 H,d),2.02-2.23(1 H,m),2.53-2.84(1 H,m),3.03-3.24(5 H,m),3.31(5 H,q),3.37-3.56(2 H,m),4.16(2 H,br s),4.22-4.44(2 H,m),7.16-7.54(2 H,m),7.54-7.87(2 H,m),8.16-9.27(1 H,m),9.36-9.84(1 H,m)
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
實施例76
N-[(3S,5R)-5-(1-羥基丙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將12M鹽酸(0.30 ml)添加至(3R,5S)-3-(1-羥基丙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg)之乙醇(1 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並減壓蒸發乙醇。重複進行此操作兩次，得到目標產物(140 mg)。
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
參考例154
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1H-吡唑-1-基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於0℃，將甲磺醯氯(0.09 ml)滴加至(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(517 mg)及三乙胺(0.21 ml)之乙酸乙酯(20 ml)溶液中，並於0℃攪拌混合物1小時。以水及飽和鹽水洗滌反應混合物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於DMF(5 ml)中，添加吡唑(136 mg)及碳酸銫(489 mg)，並於90℃攪拌混合物7小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並使用乙酸乙酯萃取。以水及鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至1：0)溶析之部分，得到目標產物(105 mg)。
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
參考例155
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於50℃，攪拌(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(208 mg)、1,3,4-三唑(52 mg)、三苯基膦(262 mg)及偶氮基二羧酸二異丙酯(40%甲苯溶液，632 mg)之THF(5 ml)溶液15小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水及乙酸乙酯稀釋，並分離有機層。以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：5至1：0)及乙酸乙酯-甲醇(1：0至9：1)溶析之部分。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至3：1)溶析之部分，得到目標產物(180 mg)。
MS(ESI+,m/e)568(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例77至79)。
實施例77
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(1H-吡唑-1-基甲基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)467(M+1)
實施例78
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)468(M+1)
實施例79
N-[(3S,5R)-5-乙醯基哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)429(M+1)
依參考例149之相同方法製得下列化合物(參考例156)。
參考例156
(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2- 基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)592(M+1)
依參考例150之相同方法製得下列化合物(參考例157)。
參考例157
(3R,5S)-3-乙醯基-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)547(M+1)
依參考例151之相同方法製得下列化合物(參考例158)。
參考例158
(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1-羥基乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
依實施例76之相同方法製得下列化合物(實施例80)。
實施例80
6-氟-N-[(3S,5R)-5-(1-羥基乙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)449(M+1)
依參考例69之相同方法製得下列化合物(參考例159至160)。
參考例159
(3R,5S)-5-{[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)487(M+1)
參考例160
(3R,5S)-5-[{[1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)513(M+1)
依參考例74之相同方法製得下列化合物(參考例161至162)。
參考例161
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-{[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)473(M+1)
參考例162
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
參考例163
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(10 g)及嗎啉(1.6 g)溶於DMF(100 ml)中，添加WSC．HCL(4.8 g)及HOBt(3.1 g)，並於50℃攪拌混合物12小時。將反應混合物倒入10%碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。將萃取物合併，以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(8.9 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.63-0.80(2H,m),0.89-1.07(4H,m),1.41-1.59(9H,m),1.59-1.80(2H,m).1.87-2.23(4H, m),2.30-2.98(3H,m),3.21-3.46(6H,m),3.49-3.91(10H,m),3.95-4.47(5H,m),7.18-7.51(3H,m),7.56-7.84(1H,m).
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
依參考例163之相同方法製得下列化合物(參考例164至165)。
參考例164
(3S,5R)-3-{[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)542(M+1)
參考例165
(3S,5R)-3-[{[1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)568(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例81 至82)。
實施例81
1-乙基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)442(M+1)
實施例82
1-(環丙基甲基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)468(M+1)
依參考例79之相同方法製得下列化合物(參考例166)。
參考例166
(3S,5R)-3-{[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)459(M+1)
依實施例76之相同方法製得下列化合物(實施例83)。
實施例83
1-乙基-N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)359(M+1)
參考例167
(3S,5R)-3-[(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將1,3-苯并噻唑-2-羧酸(29 mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(118μ l)溶於乙腈(3 ml)中，於0℃添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽 (57 mg)，並於室溫攪拌該混合物2小時。以10%碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(58 mg)。
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例84)。
實施例84
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
實施例85
1-(3-甲氧基丙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺1/2硫酸鹽
將(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙 基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(700 mg)、3-甲氧基丙-1-醇(123 mg)及三苯基膦(465 mg)溶於THF(20 ml)中，添加偶氮基二羧酸二異丙酯(40%甲苯溶液：896 mg)，並於室溫攪拌該混合物60小時。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至1：3)溶析之部分。將所得物質溶於乙酸乙酯(3 ml)中，添加4M氯化氫-乙酸乙酯(3 ml)，並於室溫攪拌該混合物15小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液將反應混合物予以鹼化，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥萃取物。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至1：0)及乙酸乙酯-甲醇(93：7)溶析之部分。將所得物質溶於乙酸乙酯(10 ml)中，添加硫酸(42 mg)，並於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於乙醇(10 ml)中，並於減壓下蒸發溶劑。將殘質以乙酸乙酯-甲醇結晶，得到呈結晶之目標產物(180 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.70(2 H,d),0.94(4 H,dd),1.69-2.28(5 H,m),2.60-2.85(2 H,m),2.85-3.15(3 H,m),3.15-3.25(5 H,m),3.41-3.74(11 H,m),3.86-4.20(1 H,m),4.20-4.52(2 H,m),7.18-7.48(2 H,m),7.53-7.84(2 H,m)
MS(ESI+,m/e)486(M+1)
實施例86
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺1/2硫酸鹽
將1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺(1 g)及硫酸(0.055 ml)加熱(100℃)溶解於乙酸乙酯(30 ml)及乙醇(1 ml)中，將其靜置，同時逐漸冷卻至室溫。過濾收集沉澱物，並以乙酸乙酯洗滌。將所得粗結晶(0.37 g)加熱(70℃)溶解於乙酸乙酯(3.75 ml)及乙醇(1.5 ml)中，並添加種晶。將混合物靜置15小時，同時逐漸冷卻至室溫，並予以過濾。以乙酸乙酯洗滌結晶，並於減壓下乾燥，得到呈結晶之目標產物(0.18 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.70(2 H,d),0.94(4 H,dd),1.30-1.61(2 H,m),1.78(2 H,dd),1.86-2.02(1 H,m),2.02-2.21(1 H,m),2.58-2.85(2 H,m),2.89-3.02(1 H,m),3.15-3.21(3 H,m),3.25-3.65(17 H,m),3.98(1 H,br s),4.19-4.53(2 H,m),7.23-7.56(2 H,m),7.62-8.00(2 H,m)
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
參考例168
(3S,5R)-3-[{[1-(2-甲氧基-2-酮基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.06 g)溶於二甲基甲醯胺(20 ml)中，添加溴乙酸甲酯(390μ l)及碳酸銫(2.02 g)，並於55℃攪拌混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9)-乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(1.19 g)。
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
參考例169
(3S,5R)-3-[[[1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基](2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將氯化鈣(650 mg)懸浮於乙醇(80 ml)中，並於0℃添加硼氫化鈉(740 mg)。於0℃攪拌15分鐘後，滴加(3S,5R)-3-[[[1-(2-甲氧基-2-酮基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基](2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.15 g)之THF(80 ml)溶液。於室溫攪拌2小時後，以10%檸檬酸水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至1：0)-乙酸乙酯-甲醇(85：15)溶析之部分，得到目標產物(849 mg)。
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列實施例87所述之化合物。
實施例87
(2-{(2-甲基丙基)[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]胺甲醯基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)486(M+1)
實施例88
1-(2-羥基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[[[1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基](2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(51 mg)溶於10%氯化氫-甲醇(4 ml)中，於室溫攪拌該混合物41小時並濃縮，而得目標產物(44 mg)。
MS(ESI+,m/e)458(M+1)
實施例89
1-(2-環丙基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
於室溫將偶氮基二羧酸二異丙酯(506μ l)添加至(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(257 mg)、2-環丙基乙醇(86 mg)及三苯基膦(263 mg)之甲苯(10 ml)溶液中，並於相同溫度攪拌該混合物17小時。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到(3S,5R)-3-[{[1-(2-環丙基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將所得之(3S,5R)-3-[{[1-(2-環丙基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)中，並於室溫攪拌該混合物3小時。濃縮反應混合物，使殘質進行逆相製備型HPLC，並於減壓下濃縮該溶析部分。將殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。添加4M氯化氫-乙酸乙酯(1 ml)，並攪拌混合物5分鐘。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(220 mg)。
MS(ESI+,m/e)482(M+1)
參考例170
(3R,5S)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1- 羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(265 mg)、苯二胺(54 mg)、1H-苯并三唑-1-醇(95 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(259μ l)溶於DMF(5 ml)中，添加WSC．HCl(144 mg)並於室溫攪拌該混合物15小時。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。依序以水及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於乙酸(5 ml)中，並於80℃攪拌混合物5小時。將混合物冷卻至室溫，並濃縮反應混合物。將碳酸氫鈉水溶液添加殘質中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(115 mg)。
MS(ESI+,m/e)603(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例90)。
實施例90
N-[(3S,5R)-5-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)503(M+1)
參考例171
(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將碳酸銫(2.93 g)添加至(3R,5S)-5-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.38 g)及(2-溴乙基)苯(810μ l)之N,N-二甲基乙醯胺(30 ml)溶液中，並於65℃攪拌混合物15小時。將(2-溴乙基)苯(810μ l)添加至反應混合物中，進一步於65℃攪拌混合物5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並使用乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：1)溶析之部分，得到目標產物(1.40 g)。
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
參考例172
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]哌啶-3-羧酸
將(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.12 g)溶於甲醇中，於室溫滴加2M氫氧化鈉水溶液(10 ml)。於50℃攪拌反應混合物3小時。以1M鹽酸將反應混合物調整至pH 7，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(1.07g)。
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
依參考例55之相同方法製得下列化合物(參考例173)。
參考例173
(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)548(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例91)。
實施例91
N-[(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)448(M+1)
依參考例60之相同方法製得下列化合物(參考例174)。
參考例174
(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)535(M+1)
依實施例24之相同方法製得下列化合物(實施例92)。
實施例92
N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)435(M+1)
參考例175
(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基)[(1-{2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於室溫將甲磺醯氯(37μ l)滴加至(3S,5R)-3-[[[1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基](2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(223 mg)及三乙胺(84μ l)之THF(5 ml)溶液中。於室溫攪拌反應混合物3小時，以碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯 萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(288 mg)。
MS(ESI+,m/e)636(M+1)
參考例176
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)({1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將碳酸銫(326 mg)添加至(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基)[(1-{2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(127 mg)及吡唑(41 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(3 ml)溶液中，並於60℃攪拌混合物3天。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(72 mg)。
MS(ESI+,m/e)608(M+1)
依參考例176之相同方法製得下列化合物(參考例177)。
參考例177
(3S,5R)-3-[({1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑 -2-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)608(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例93至94)。
實施例93
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)508(M+1)
實施例94
1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)508(M+1)
依實施例89之相同方法製得下列化合物(實施例95)。
實施例95
1-(3-環丙基丙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)496(M+1)
實施例96
1-(3-羥基丙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
於室溫將偶氮基二羧酸二異丙酯(202μ l)添加至(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺 基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(103 mg)、丙烷-1,3-二醇(152 mg)及三苯基膦(105 mg)之甲苯(5 ml)及THF(5 ml)混合溶液中，並於相同溫度攪拌該混合物15小時。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到(3S,5R)-3-[{[1-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將所得之(3S,5R)-3-[{[1-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯溶於10至20%氯化氫-甲醇(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物3小時。濃縮反應混合物，得到目標產物(22 mg)。
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
參考例178
(3S,5R)-3-[{[1-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將碳酸銫(489 mg)添加至(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑 -2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(257 mg)及3-溴丙酸乙酯(181 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(5 ml)之溶液中，並於70℃攪拌混合物15小時。將3-溴丙酸乙酯(181 mg)添加至反應混合物中，並進一步於70℃攪拌混合物5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(6：4)溶析之部分，得到目標產物(225 mg)。
MS(ESI+,m/e)614(M+1)
參考例179
(3S,5R)-3-[({1-[3-(2-乙醯基肼基)-3-酮基丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[1-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(307 mg)溶於乙醇(10 ml)中，添加肼單水合物(243μ l)，於迴流下加熱攪拌混合物6小時。濃縮反應混合物，將乙酸乙酯添加至殘質中，以飽和鹽水洗滌混合物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶 劑。將殘質溶於THF(5 ml)中，並添加三乙胺(209μ l)。將反應混合物冷卻至0℃，滴加乙酸酐(71μ l)並於室溫攪拌該混合物15小時。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(292 mg)。
MS(ESI+,m/e)642(M+1)
參考例180
(3S,5R)-3-[({1-[2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[({1-[3-(2-乙醯基肼基)-3-酮基丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(292 mg)溶於吡啶(5 ml)中，並於室溫滴加三氟甲磺酸酐(230μ l)。於室溫攪拌反應混合物15小時，並予以濃縮。以10%檸檬酸水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(117 mg)。
MS(ESI+,m/e)624(M+1)
依實施例23之相同方法製得下列化合物(實施例97)。
實施例97
1-[2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺
MS(ESI+,m/e)524(M+1)
參考例181
3-(2-{[(3S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基](2-甲基丙基)胺甲醯基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸
將2M氫氧化鈉水溶液添加至(3S,5R)-3-[{[1-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(225 mg)之乙醇(5 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物3天。以1M鹽酸將反應混合物調整至pH 7，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發 溶劑，得到目標產物(215 mg)。
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
參考例182
(3S,5R)-3-[{[1-(3-胺基-3-酮基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-(2-{[(3S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基](2-甲基丙基)胺甲醯基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸(215 mg)及1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇銨鹽(84 mg)溶於DMF(5 ml)中，添加WSC．HCl(142 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質以10%檸檬酸水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(199 mg)。
MS(ESI+,m/e)585(M+1)
參考例183
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸 第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[1-(3-胺基-3-酮基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(233 mg)溶於吡啶(5 ml)中，於0℃添加三氟乙酸酐(116μ l)，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，並以乙酸乙酯稀釋。添加1M鹽酸，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(7：3)溶析之部分，得到目標產物(197 mg)。
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
實施例98
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-[2-(1,2,4-二唑-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將羥胺鹽酸鹽(125 mg)溶於二甲亞碸(5 ml)中，添加 碳酸氫鈉(463 mg)，並於50℃攪拌混合物1小時。將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg)之二甲亞碸(5 ml)溶液添加至反應混合物中，並於90℃攪拌混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘質溶於原甲酸三甲酯(5 ml)中，並於100℃攪拌混合物5小時。於減壓下濃縮反應混合物，並使殘質進行鹼性矽膠層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)({1-[2-(1,2,4-二唑-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將所得之(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)({1-[2-(1,2,4-二唑-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物2小時。濃縮反應混合物，使殘質進行逆相製備型HPLC，並於減壓下濃縮該溶析部分。將殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。添加4M氯化氫-乙酸乙酯(1 ml)，並攪拌混合物5分鐘。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(35 mg)。
MS(ESI+,m/e)510(M+1)
參考例184
(3S,5R)-3-[({1-[2-(乙烯基氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-2- 基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將碳酸銫(586 mg)添加至(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(308 mg)、(2-氯乙氧基)乙烯(192 mg)及碘化鉀(5 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(5 ml)溶液中，並於60℃攪拌混合物15小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(6：4)溶析之部分，得到目標產物(323 mg)。
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
實施例99
1-[2-(環丙基氧基)乙基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
於室溫將二碘甲烷(443μ l)滴加至(3S,5R)-3-[({1-[2-(乙烯基氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(323 mg)及1M二乙基鋅-己烷溶液(2.5 ml)之二氯甲烷(5 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物3小時。以1M鹽酸稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於甲醇(5 ml)中，添加4M氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)，並於室溫攪拌該混合物5小時。濃縮反應混合物，使殘質進行逆相製備型HPLC，並於減壓下濃縮該溶析部分。將殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。添加4M氯化氫-乙酸乙酯(1 ml)，並攪拌混合物5分鐘。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(35 mg)。
MS(ESI+,m/e)498(M+1)
參考例185
(3S,5R)-3-[{[1-(5-羥基戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於室溫將偶氮基二羧酸二異丙酯(910μ l)添加至(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(308 mg)、戊烷-1,5-二醇(1.25 g)及三苯基膦(472 mg)之甲苯(10 ml)-THF(10 ml)混合溶液中，並於相同溫度攪拌該混合物15小時。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(250 mg)。
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
實施例100
1-(5-羥基戊基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(5-羥基戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1- 羧酸第三丁酯(100 mg)溶於10至20%氯化氫-甲醇(5 ml)中，並於室溫攪拌該混合物15小時。濃縮反應混合物，使殘質進行逆相製備型HPLC，並於減壓下濃縮該溶析部分。將殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。添加10至20%氯化氫-甲醇(3 ml)，並攪拌混合物5分鐘。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(34 mg)。
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
參考例186
(3S,5R)-3-[{[1-(5-甲氧基戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於0℃將甲磺醯氯(725μ l)添加至(3S,5R)-3-[{[1-(5-羥基戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg)及三乙胺(70μ l)之四氫呋喃(5 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物2小時。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將殘質溶於甲醇(5 ml)中，於室溫添加28%甲醇鈉-甲醇溶液(482 mg)， 並於60℃攪拌混合物3天。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(123 mg)。
MS(ESI+,m/e)614(M+1)
實施例101
1-(5-甲氧基戊基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(5-甲氧基戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(123 mg)溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)中，並於室溫攪拌該混合物3小時。濃縮反應混合物，使殘質進行逆相製備型HPLC，並於減壓下濃縮該溶析部分。將殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。添加4M氯化氫-乙酸乙酯(1 ml)，並攪拌混合物5分鐘。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(76 mg)。
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
依參考例168之相同方法製得下列化合物(參考例 187)。
參考例187
(3S,5R)-3-[{[1-(4-乙氧基-4-酮基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)628(M+1)
依參考例169之相同方法製得下列化合物(參考例188)。
參考例188
(3S,5R)-3-[{[1-(4-羥基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
依實施例100之相同方法製得下列化合物(實施例102)。
實施例102
1-(4-羥基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)486(M+1)
實施例103
1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(265 mg)、N-羥基乙脒(56 mg)、1H-苯并三唑-1-醇(95 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(259μ l))溶於DMF(10 ml)中，添加WSC．HCl(144 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減下壓蒸發溶劑。將殘質溶於甲苯(15 ml)中，並於迴流下加熱混合物15小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於減壓 下濃縮。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：1)溶析之部分，得到(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(324 mg)。將所得之(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)中，並於室溫攪拌該混合物3小時。濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分。將殘質溶於甲醇(3 ml)中，添加4M氯化氫-乙酸乙酯(1 ml)，並攪拌混合物5分鐘。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(74 mg)。
MS(ESI+,m/e)469(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例104)。
實施例104
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)414(M+1)
參考例189
(3S,5R)-3-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(205 mg)溶於二甲基甲醯胺(5 ml)中，添加甲基碘(75μ l)及碳酸銫(391 mg)，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(6：4)溶析之部分，得到目標產物(184 mg)。
MS(ESI+,m/e)528(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例105)。
實施例105
1-甲基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)428(M+1)
參考例190
(3S,5R)-3-[({1-[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2M氫氧化鈉水溶液(1.06 ml)添加至(3S,5R)-3-[{[1-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(260 mg)之乙醇(5 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物3天。以1M鹽酸將反應混合物調整至pH 7，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質、N-羥基乙脒(47 mg)、1H-苯并三唑-1-醇(79 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(217μ l)溶於DMF(5 ml)中，添加WSC．HCl(121 mg)，並於60℃攪拌混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質以碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗 滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於甲苯(15 ml)中，並於迴流下加熱混合物15小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(7：3)溶析之部分，得到目標產物(191 mg)。
MS(ESI+,m/e)624(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例106)。
實施例106
1-[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)524(M+1)
依參考例69之相同方法製得下列化合物(參考例191)。
參考例191
(3R,5S)-5-[{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)523(M+1)
依參考例172之相同方法製得下列化合物(參考例192)。
參考例192
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)509(M+1)
依參考例39所示之相同方法製得下列化合物(參考例193至194)。
參考例193
(3S,5R)-3-[{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)578(M+1)
參考例194
(3S,5R)-3-[{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)576(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例107至108)。
實施例107
1-(2,2-二氟乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)478(M+1)
實施例108
1-(2,2-二氟乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)476(M+1)
依參考例60之相同方法製得下列化合物(參考例195)。
參考例195
(3S,5R)-3-[{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)495(M+1)
依實施例24之相同方法製得下列化合物(實施例109)。
實施例109
1-(2,2-二氟乙基)-N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)395(M+1)
依參考例69之相同方法製得下列化合物(參考例196至197)。
參考例196
(3R,5S)-5-[{[1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)501(M+1)
參考例197
(3R,5S)-5-{(2-甲基丙基)[(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)501(M+1)
依參考例189之相同方法製得下列化合物(參考例198)。
參考例198
(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
依參考例172之相同方法製得下列化合物(參考例199至201)。
參考例199
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)487(M+1)
參考例200
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-{(2-甲基丙基)[(1-丙基 -1H-苯并咪唑-2-基)羰基]胺基}哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)487(M+1)
參考例201
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)527(M+1)
依參考例39之相同方法製得下列化合物(參考例202至204)。
參考例202
(3S,5R)-3-[{[1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)556(M+1)
參考例203
(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基)[(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)556(M+1)
參考例204
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)596(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例110至112)。
實施例110
1-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)456(M+1)
實施例111
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)456(M+1)
實施例112
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)496(M+1)
依參考例60之相同方法製得下列化合物(參考例205至206)。
參考例205
(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-{(2-甲基丙基)[(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)473(M+1)
參考例206
(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)513(M+1)
依實施例24之相同方法製得下列化合物(實施例113至114)。
實施例113
N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙 基)-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)373(M+1)
實施例114
N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)413(M+1)
依參考例35之相同方法製得下列化合物(參考例207)。
參考例207
1-環丙基-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.33-1.42(2H,m),1.44-1.54(2H,m),3.51-3.61(1H,m),7.29-7.43(2H,m),7.62-7.68(1H, m),7.83-7.90(1H,m).
依參考例37之相同方法製得下列化合物(參考例208)。
參考例208
(3R,5S)-5-{[(1-環丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
依參考例172之相同方法製得下列化合物(參考例209)。
參考例209
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-{[(1-環丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)485(M+1)
依參考例39之相同方法製得下列化合物(參考例210)。
參考例210
(3S,5R)-3-{[(1-環丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)554(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例115)。
實施例115
1-環丙基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)454(M+1)
參考例211
3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
於室溫將2-胺基吡啶(600 mg)添加至3-溴-2-酮基 -5-苯基戊酸乙酯(1.9 g)之THF(10 ml)溶液中，並於迴流下加熱反應混合物15小時。過濾收集沉澱之結晶，以THF洗滌，得到2-胺基-1-[3-乙氧基-2,3-二酮基-1-(2-苯基乙基)丙基]吡啶鎓溴化物(1.36 g)。將2-胺基-1-[3-乙氧基-2,3-二酮基-1-(2-苯基乙基)丙基]吡啶鎓溴化物(1.36 g)溶於乙醇(10 ml)中，並於迴流下加熱混合物3小時。濃縮反應混合物，並溶於二氯甲烷中。依序以碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌該溶液，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質以乙酸乙酯-乙醚再結晶，得到目標產物(950 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.47(3H,t),3.00(2H,t),3.57(2H,t),4.47(2H,q),6.73(1H,t),7.12-7.13(2H,m),7.16-7.27(4H,m),7.65-7.67(2H,m).
參考例212
3-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
於室溫將37%甲醛(14 ml)及乙酸鈉(8.0 g)添加至咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(5.0 g)之乙酸(30 ml)溶液中，並於迴流下加熱反應混合物15小時。將反應混合物冷卻至室溫，並溶於二氯甲烷中。於0℃以10%氫氧化鈉水溶液將混合物調整至pH 8。分離有機層，以水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱 層析，並於減壓下濃縮以二氯甲烷-甲醇(15：1)溶析之部分，得到目標產物(2.1 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.43(3H,t),4.42(2H,t),5.30(2H,s),7.06(1H,t),7.45(1H,t),7.60(1H,d),8.50(1H,d).
參考例213
3-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽
於室溫將亞硫醯氯(8.0 ml)添加至3-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(2.85 g)之氯仿(40 ml)溶液中，於迴流下加熱混合物12小時。將反應溶液冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。過濾收集沉澱之結晶，以乙醚洗滌，得到目標產物(3.50 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.37(3H,t),4.40(2H,t),5.57(2H,s),7.34(1H,t),7.67(1H,t),7.82(1H,m),8.71(1H,d).
參考例214
3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-aa]吡啶-2-羧酸乙酯
於0℃將酚(2.20 g)及氫化鈉(95 wt%,500 mg)之混 合物之DMF(40 ml)溶液滴加至3-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(3.5 g)之DMF(50 ml)溶液中。於相同溫度添加三乙胺(2.7 ml)超過30分鐘。於50℃攪拌反應混合物3小時，以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(6：1)溶析之部分，得到目標產物(1.5 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.31(3H,t),4.34(2H,t),5.80(2H,s),6.97(1H,t),7.06-7.08(2H,m),7.12(1H,t),7.29-7.33(2H,m),7.44-7.48(1H,m),7.70(1H,d),8.54(1H,d).
參考例215
3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
於-78℃將第三丁醇鉀(0.38 g)添加至(3-甲氧基丙基)(三苯基)鏻溴化物(3.56 g)之THF(50 ml)懸浮液中，並於相同溫度攪拌該混合物30分鐘。將3-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.7 g)添加至反應混合物中，並於室溫攪拌該混合物12小時。將水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並 以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(256 mg)。
MS(ESI+,m/e)275(M+1)
參考例216
3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
將3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(530 mg)及二苯基硫化物(3.6 mg)溶於乙酸乙酯(13 ml)中，添加10%鈀-碳(50%於水中)(53 mg)，並於氫氣流下以環境溫度及常壓攪拌混合物2.5小時。濾除催化劑，並於減壓下濃縮濾液。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(260 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.46(3H,t),1.67-1.78(4H,m),3.32-3.34(2H,m),3.33(3H,s),3.42(2H,t),4.46(2H,q),6.88(1H,t),7.22(1H,dd),7.67(1H,d),7.99(1H,d).
參考例217
3-(4-甲氧基丁基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
將3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.40 g)溶於乙酸乙酯(30 ml)中，添加10%鈀碳(50%於水中)(510 mg)，並於氫氣流下以環境溫度及常壓攪拌混合物12小時。濾除催化劑，並於減壓下濃縮濾液。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-甲醇(5：1)溶析之部分，得到目標產物(1.14 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.39(3H,t),1.62-1.67(4H,m),1.89-1.92(2H,m),1.99-2.01(2H,m),2.89(2H,t),2.92-2.96(2H,m),3.32(3H,s),3.38-3.41(2H,m),3.82-3.85(2H,m),4.35(2H,q).
參考例218
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(883 mg)溶於乙醇(50 ml)中，添加2N氫氧化鈉水溶液(3 ml)，並於室溫攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮反應 混合物，以1N鹽酸中和，以DIAION HP-20(Mitsubishi Chemical製造)處理，並以水洗滌。於減壓下濃縮以丙酮溶析之部分，得到3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(1.03 g)。將所得之3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(341 mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(370 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(862μ l)溶於乙腈(20 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(561 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質。以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(9：1)溶析之部分，得到目標產物(522 mg)。
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
參考例219
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(889 mg)溶於乙醇(50 ml)中，添加2N氫氧化鈉水溶液(3 ml)，並於室溫攪拌該混合物15小時。過濾收集沉澱之結晶，並以乙醇洗滌，得到3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸鈉(680 g)。將所得之3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸鈉(290 mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(370 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(862μ l)溶於乙腈(20 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(561 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(9：1)溶析之部分，得到目標產物(563 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.65-1.06(6H,m),1.15-1.54(9H,m),1.72-2.53(4H,m),2.57-3.01(2H,m),3.16-5.00(12H,m),5.51-5.73(2H,m),6.86-7.07(4H,m),7.23-7.35(4H,m),7.45-7.66(1H,m),8.27(1H,t).
MS(ESI+,m/e)620(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例116)。
實施例116
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
實施例117
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(290 mg)溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)中，並於室溫攪拌該混合物3小時。濃縮反應混合物，得到目標產物(278 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.63-0.97(6H,m),1.74-2.45(3H,m),2.81-4.66(17H,m),5.51-5.61(2H,m),6.95-7.11(3H,m),7.19-7.38(3H,m),7.56-7.81(2H,m),8.57-8.69(1H,m),9.07-9.69(2H,m).
MS(ESI+,m/e)520(M+1)
參考例220
(3S,5R)-3-[{[3-(4-甲氧基丁基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-(4-甲氧基丁基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(56 mg)溶於乙醇(5 ml)中，添加氫氧化鋰單水合物(42 mg)，並於50℃攪拌混合物6小時。將8N氫氧化鈉水溶液(0.1 ml)添加至反應混合物中，於60℃攪拌混合物15小時，並於減壓下濃縮。將殘質溶於乙腈(5 ml)中，添加(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(74 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(172μ l)及氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(112 mg)，並於室溫攪拌該混合物5小時。濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(26 mg)。
MS(ESI+,m/e)604(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例118)。
實施例118
3-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)504(M+1)
參考例221
(3R,5S)-5-[{[3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(183 mg)溶於乙醇(5 ml)中，添加氫氧化鋰單水合物(139 mg)，並於60℃攪拌混合物15小時。於減壓下濃縮反應混合物，並將殘質溶於乙腈(5 ml)中。添加(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(208 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(570μ l)及氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(370 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。濃縮反應混合物，以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質， 並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(224 mg)。
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
依參考例172之相同方法製得下列化合物(參考例222)。
參考例222
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
依參考例39之相同方法製得下列化合物(參考例223至224)。
參考例223
(3S,5R)-3-[{[3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
參考例224
(3S,5R)-3-[{[3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
依實施例12之相同方法製得下列化合物(實施例119至120)。
實施例119
3-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
實施例120
3-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)484(M+1)
實施例121
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]喹啉-2-羧醯胺2 TFA鹽
將(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸於DMF之0.08M溶液(1000μ L,80 μmol)與喹啉-2-羧酸第三丁酯(15.2 mg,88μ mol)混合，於室溫添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽及N,N-二異丙基乙基胺於DMF之0.32M溶液(500μ L,160μ mol)，並攪拌混合物16小時。反應完成後，添加2%碳酸氫鈉水 溶液(1.0 ml)，並以乙酸乙酯(3.5 ml)萃取。藉由上層相Septube(upper layer Phase Septube)(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.製造)分離有機層。於減壓下蒸發溶劑，將殘質溶於DMSO-甲醇(1：1)(1 ml)中，藉由製備型HPLC純化，並濃縮目標部分，得到經保護之目標產物。將1M MSA乙腈溶液(3 ml)添加至所得之經保護之化合物中，並於室溫攪拌該混合物16小時。反應完成後，添加1M DIEA乙腈溶液(3.5 ml)，直接藉由製備型HPLC展開反應混合物，得到目標產物(12.3 mg)。
MS(ESI+)：425(M+H)
依實施例121之相同方法製得下列化合物(實施例122至124)。
實施例122
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]異喹啉-3-羧醯胺2 TFA鹽
MS(ESI+)：425(M+H)
實施例123
5-氟-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺TFA鹽
MS(ESI+)：432(M+H)
實施例124
5-氯-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺TFA鹽
MS(ESI+)：448(M+H)
實施例125
N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羥基-2-甲氧基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例125-1)以及N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羥基-2-甲氧基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例125-2)
將(3R,5S)-3-(1-羥基-2-甲氧基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.3 g)及乙酸乙烯酯(146 ml)溶於異丙醇(292 ml)中，於室溫添加脂酶(Toyobo,LIP-301,20 g)，並於室溫攪拌該混合物24小時。藉由HPLC確認反應的完成，並過濾反應混合物。於減壓下濃縮濾液，使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至1：0)溶析之部分，得到第一溶析成分(3.76 g)及第二溶析成分(3.15 g)。確認第一溶析成分為實施例73-1之化合物(其中，羥基經乙醯化)，且第二溶析成分(99.9%de)與實施例73-2之化合物相同。
將所得第一溶析成分(100 mg)溶於甲醇(1 ml)中，添加1M氫氧化鈉水溶液(1 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。將1M鹽酸(1 ml)添加至反應混合物中進行中和作用，並於減壓下蒸發甲醇。以水稀釋濃縮物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將殘質溶於乙醇(1 ml)中，添加12M鹽酸(0.50 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物125-1 之目標產物(52 mg)。
實施例125-1光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.71(2 H,dd),0.95(4 H,dd),1.38-1.63(2 H,m),1.66-1.86(3 H,m),1.86-2.04(1 H,m),2.12(2 H,dd),2.59-2.91(1 H,m),3.02(1 H,d),3.09-3.22(4 H,m),3.24-3.39(9 H,m),3.50(2 H,br s),3.62(1 H,br s),4.15(2 H,br s),4.21-4.39(2 H,m),7.15-7.53(2 H,m),7.55-7.87(2 H,m),8.33-9.18(1 H,m),9.43(1 H,br s)
MS(ESI+,m/e)461(M+1)
將所得第二溶析成分(447 mg)溶於乙醇(1 ml)中，添加12M鹽酸(0.70 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物125-2之目標產物(365 mg)。
實施例125-2光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.71(2 H,dd),0.81-1.12(4 H,m),1.31-1.61(2 H,m),1.62-1.98(5 H,m),1.98-2.23(2 H,m),2.57-2.87(1 H,m),3.14(1 H,d),3.18-3.23(3 H,m),3.23-3.39(10 H,m),3.39-3.63(3 H,m),4.23-4.38(3 H,m),7.16-7.51(2 H,m),7.55-7.86(2 H,m),8.29-9.11(1 H,m),9.38(1 H,br s)
MS(ESI+,m/e)461(M+1)
實施例126
N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羥基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例126-1)以及N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羥基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例126-2)
將(3R,5S)-3-(1-羥基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(39.95 g)及乙酸乙烯酯(789 ml)溶於異丙醇(1.6 1)中，於室溫添加脂酶(Toyobo,LIP-301,120 g)，並於室溫攪拌該混合物15小時。藉由HPLC確認反應的完成，並過濾反應混合物。於減壓下濃縮濾液，使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至1：0)溶析之部分，得到第一溶析成分(23.3 g)及第二溶析成分(18.3 g)。確認第一溶析成分為實施例74-1之化合物(其中，羥基經乙醯化)，且第二溶析成分(99.8%de)與實施例74-2之化合物相同。
將所得第一溶析成分(100 mg)溶於甲醇(1 ml)中，添加1M氫氧化鈉水溶液(1 ml)，並於室溫攪拌該混合物1 小時。將1M鹽酸(1 ml)添加至反應混合物中進行中和作用，並於減壓下蒸發甲醇。以水稀釋濃縮物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將殘質溶於乙醇(1 ml)中，添加12M鹽酸(0.50 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物126-1之目標產物(75 mg)。
實施例126-1光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.72(3 H,dd),0.84-1.18(7 H,m),1.45-1.66(3 H,m),1.67-1.98(3 H,m),2.00-2.19(2 H,m),2.54-2.81(1 H,m),2.92-3.23(5 H,m),3.25-3.40(4 H,m),3.40-3.70(3 H,m),4.07-4.47(3 H,m),7.23-7.51(2 H,m),7.54-7.91(2 H,m),8.56-9.55(1 H,m),9.86(1 H,d)
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
將所得第二溶析成分(1.0 g)溶於含有10%氯化氫之甲醇溶液(40 ml)中，並於室溫攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物126-2之目標產物(0.86 g)。
實施例126-2光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.71(3 H,dd),0.94(3 H,,d),1.09(3 H,dd),1.27-1.64(3 H,m),1.70(1 H,s),1.74-2.00 (4 H,m),2.00-2.29(1 H,m),2.54-2.76(1 H,m),3.11(1 H,d),3.20(4 H,d),3.24-3.62(7 H,m),4.32(3 H,d),7.16-7.54(2 H,m),7.72(2 H,q),8.27-9.22(1 H,m),9.36-9.56(1 H,m)
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
實施例127
N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羥基丙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例127-1)以及N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羥基丙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽(實施例127-2)
將(3R,5S)-3-(1-羥基丙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(16.4 g)及乙酸乙烯酯(328 ml)溶於異丙醇(656 ml)中，於室溫添加脂酶(Toyobo,LIP-301,65.6 g)及分子篩4A(65.6 g)，並於室溫攪拌該混合物77小時。將脂酶(Toyobo,LIP-301,8.2 g)添加至反應混合物中，並於室溫攪拌該混合物118小時。再次將脂酶(Toyobo, LIP-301,16.4 g)添加至反應混合物中，並於室溫攪拌該混合物140小時。進一步將脂酶(Toyobo,LIP-301,16.4 g)添加至反應混合物中，並於室溫攪拌該混合物333小時。藉由HPLC確認反應的完成，並過濾反應混合物。於減壓下濃縮濾液，使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至3：2)溶析之部分，得到第一溶析成分(9.5 g)及第二溶析成分(8.0 g)。確認第一溶析成分為實施例75-1之化合物(其中，羥基經乙醯化)，且第二溶析成分(99.7%de)與實施例75-2之化合物相同。
將所得第一溶析成分(100 mg)溶於甲醇(1 ml)中，添加1M氫氧化鈉水溶液(1 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。將1M鹽酸(1 ml)添加至反應混合物中進行中和作用，並於減壓下蒸發甲醇。以水稀釋濃縮物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將殘質溶於乙醇(1 ml)中，添加12M鹽酸(0.50 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物127-1之目標產物(62 mg)。
實施例127-1光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.71(2 H,dd),0.79-1.11(7 H,m),1.32-1.58(4 H,m),1.60-1.68(1 H,m),1.70-1.85(3 H,m),1.87-2.20(2 H,m),2.59-2.87(1 H,m),3.00(1 H,d),3.08-3.23(4 H,m),3.23-3.41(6 H,m),3.49 (1 H,d),3.89-4.23(2 H,m),4.23-4.55(2 H,m),7.16-7.52(2 H,m),7.55-7.86(2 H,m),8.24-9.18(1 H,m),9.21-9.57(1 H,m)
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
將所得第二溶析成分(0.85 g)溶於乙醇(2 ml)中，添加12M鹽酸(1.5 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘質溶於乙醇中，並於減壓下蒸發乙醇。重複進行這操作兩次，得到實施例化合物127-2之目標產物(0.64 g)。
實施例127-2光譜數據
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.71(2 H,dd),0.78-1.01(7 H,m),1.26-1.66(4 H,m),1.66-1.86(4 H,m),1.93(1 H,d),2.02-2.23(1 H,m),2.53-2.84(1H,m),3.03-3.24(5 H,m),3.31(5 H,q),3.37-3.56(2 H,m),4.16(2 H,br s),4.22-4.44(2 H,m),7.16-7.54(2 H,m),7.54-7.87(2 H,m),8.16-9.27(1 H,m),9.36-9.84(1 H,m) MS(ESI+,m/e)445(M+1)
依參考例82之相同方法製得下列化合物(參考例225)。
參考例225
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)628(M+1)
依實施例25之相同方法製得下列化合物(實施例128)。
實施例128
1-(4-甲氧基丁基)-N-{(3S,5R)-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-基}-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)528(M+1)
實施例129
1-(3-乙氧基丙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
將(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯於甲苯之0.16M溶液(500μ L,80μ mol)、三苯基膦於甲苯之0.32M溶液(500μ L,160μ mol)、及3-乙氧基丙-1-醇於甲苯之0.32M溶液(500μ L,160μ mol)混合，於室溫添加偶氮基二羧酸二異丙酯(30μ L,160μ mol)，並攪拌混合物16小時。將4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(2.0 ml)添加至反應混合物中，將混合物於室溫進一步攪拌5小時。添加4N氫氧化鈉水溶液(2.0 ml)，中和並萃取混合物。藉由上層相Septube(upper layer Phase Septube)(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.製造)分離有機層。於減壓下蒸發溶劑，並將殘質溶於DMSO-甲醇(1：1)(1 ml)中，並藉由製備型HPLC純化。濃縮目標部分，以碳酸鈣水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(38.4 mg)。
MS(ESI+)：500(M+H)
依實施例129之相同方法製得下列化合物(實施例130至146)。
實施例130
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
實施例131
1-(3-甲氧基丙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)486(M+1)
實施例132
N-(2-甲基丙基)-1-[3-(甲基硫基)丙基]-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
實施例133
N-(2-甲基丙基)-1-[2-(甲基硫基)乙基]-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)488(M+1)
實施例134
1-乙基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3R,5S)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)442(M+1)
實施例135
1-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)456(M+1)
實施例136
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)456(M+1)
實施例137
1-丁基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)470(M+1)
實施例138
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(戊-3-炔-1-基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸 鹽
MS(ESI+,m/e)480(M+1)
實施例139
1-[(2-甲基環丙基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)482(M+1)
實施例140
1-(2,2-二氟乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)478(M+1)
實施例141
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)510(M+1)
實施例142
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)524(M+1)
實施例143
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(4-酮基戊基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)498(M+1)
實施例144
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)519(M+1)
實施例145
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)519(M+1)
實施例146
N-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙基]-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+,m/e)539(M+1)
參考例225
2-第三丁基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯
於冰冷卻下將20%乙醇鈉-乙醇溶液(6.8 g)添加至二乙基2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽(1.36 g)及(乙氧基亞甲基)丙二酸酯(2.16 g)之乙醇(100 ml)溶液中，並於80℃攪拌混合物5小時。於減壓下濃縮反應混合物，於冰冷卻下添加1M鹽酸(10 ml)，並以乙酸乙酯萃取該混合物。於減壓下濃縮萃取物，將己烷添加至殘質中，並過濾收集沉澱物，得到呈粉末狀之目標產物(1.65 g)。
MS(ESI+,m/e)225(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.33-1.41(3H,m).1.43(9H,s), 4.32-4.41(2H,m),8.72(1H,s).
參考例226
2-第三丁基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧酸
將2-第三丁基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯(43.9 g)溶於乙醇(200 ml)中，添加2M氫氧化鈉水溶液(330 ml)，並於室溫攪拌該混合物40小時。於減壓下濃縮反應混合物，並以6M鹽酸將混合物之水層調整至pH 8。於減壓下濃縮該混合物，並與2-丙醇共沸。將殘質懸浮於丙酮中，並過濾收集不溶性粉末。將所得粉末懸浮於1M鹽酸中，並將混合物調整至pH 3，並於減壓下濃縮。使殘質與2-丙醇共沸，將不溶物懸浮於丙酮中並將其濾除。於減壓下濃縮濾液，得到呈粉末狀之目標產物(32.8 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 1.45(9H,s),8.99(1H,s),10.59(1H,br s),12.47(1H,br s).
參考例227
(3R,5S)-5-{[(2-第三丁基-4-氯嘧啶-5-基)羰基](異丁基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將2-第三丁基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-羧酸(3.25 g)溶於THF(60 ml)中，添加亞硫醯氯(4.3 ml)及DMF(5滴)，並於迴流下加熱攪拌該混合物2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮，並使殘質與甲苯共沸。將所得殘質懸浮於THF(50 ml)中，並將懸浮液添加至(3R,5S)-5-(異丁基胺基)哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(4.13 g)及二異丙基乙基胺(9.15μ l)之THF(50 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物8小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：19至2：3)溶析之部分，得到目標產物(6.29 g)。
MS(ESI+,m/e)511(M+1)
參考例228
(3R,5S)-5-{[(2-第三丁基-4-(己-1-炔-1-基)嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將(3R,5S)-5-{[(2-第三丁基-4-氯嘧啶-5-基)羰基](異丁基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(300 mg)、二氯[雙(三苯基膦)]鈀(412 mg)、碘化銅(112 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.51μ L)溶於DMF(8 ml)中，並於室溫攪拌該混合物15分鐘。添加1-己炔(0.08 ml)，並於室溫攪拌混合物2小時，於70℃進一步攪拌8小時。將混合物冷卻至室溫，使其吸附至矽膠(10 g)，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以己烷-乙酸乙酯(95：5至30：70)溶析之部分，得到目標產物(218 mg)。
MS(ESI+,m/e)557(M+1)
參考例229
(3R,5S)-5-{[(2-第三丁基-4-己基嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將(3R,5S)-5-{[(2-第三丁基-4-(己-1-炔-1-基)嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第 三丁酯3-甲酯(218 mg)及鈀-碳(20 mg)懸浮於甲醇中，並於氫氣下(1 atom)於室溫攪拌混合物16小時。濾除鈀催化劑，並於減壓下濃縮濾液，得到呈固體之目標產物(219 mg)。
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
參考例230
(3S,5R)-3-{[(2-第三丁基-4-己基嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-5-{[(2-第三丁基-4-己基嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(219 mg)溶於甲醇(3 ml)及THF(2 ml)中，添加1M氫氧化鈉水溶液(2 ml)，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和氯化銨水溶液將混合物之水層調整至pH 5至6，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘質、嗎啉(41μ l)、1H-苯并三唑-1-醇(30 mg)及三乙胺(140μ l)溶於1,2-二氯乙烷(4 ml)中，添加WSC．HCl(115 mg)，並於室溫攪拌該混合物3天。將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使 殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(5：95至80：20)溶析之部分，得到目標產物(88 mg)。
MS(ESI+,m/e)616(M+1)
參考例231
4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛
將碳酸銫(2.4 g)添加至4-氯-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(500 mg)及甲磺酸4-甲氧基丁酯(660 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(10 ml)溶液中，並於90℃攪拌混合物7小時。冷卻至室溫後，以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(5：95至3：7)溶析之部分，得到目標產物(702 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.43-1.58(2H,m),1.76-1.88(2H,m),3.27(3H,s),3.30(2H,t),4.31-4.40(2H,m),7.52(2H,d),7.41-7.56(1H,m),7.56-7.69(2H,m),9.85(1H,s).
MS(ESI+,m/e)293(M+1)
依參考例231之相同方法製得下列化合物(參考例232)。
參考例232
2-丁基-4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-甲醛
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.96(3H,t),1.33-1.49(2H,m),1.60(2H,d),1.68-1.85(2H,m),1.76(2H,quin),2.67(1H,d),2.67(1H,s),3.33(3H,s),3.41,(2H,t),4.27(1Hs),4.23(1H,d),9.72(1H,s).
MS(ESI+,m/e)273(M+1)
參考例233
4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸
將亞氯酸鈉(300 mg)及磷酸二氫鈉(400 mg)之水溶液(4 ml)添加至4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(790 mg)之第三丁醇(15 ml)及2-甲基-2-丁烯(1.5 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物12小時。添加1M鹽酸，將混合物調整至pH 3，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(730 mg)。
MS(ESI+,m/e)309(M+1)
依參考例233之相同方法製得下列化合物(參考例234)。
參考例234
2-丁基-4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
MS(ESI+,m/e)289(M+1)
參考例235
(3S,5R)-3-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例22所得之4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸(309 mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(370 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(270μ l)溶於1,2-二氯乙烷(8 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(340 mg)，並於室溫攪拌該混合物4天。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(425 mg)。
MS(ESI+,m/e)661(M+1)
依參考例235之相同方法製得下列化合物(參考例236)。
參考例236
(3S,5R)-3-[{[2-丁基-4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)641(M+1)
參考例237
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg)、氫氧化鈀(II)-碳(20 mg)及乙酸鉀(30 mg)懸浮於甲醇(10 ml)中，並於氫氣 下(1大氣)於室溫攪拌混合物1天。濾除鈀催化劑，並於減壓下濃縮濾液。將殘質懸浮於水中，並以乙酸乙酯萃取懸浮液。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至80：20)溶析之部分，得到目標產物(90 mg)。
MS(ESI+,m/e)626(M+1)
依參考例237之相同方法製得下列化合物(參考例238)。
參考例238
(3S,5R)-3-[{[2-丁基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
參考例239
N-[環己基(亞胺基)甲基]甘胺酸第三丁酯
於室溫將三乙胺(4.30 ml)添加至環己基甲脒鹽酸鹽(2.00 g)及甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(2.06 g)之DMF(16 ml) 之溶液中，並於60℃攪拌混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(0.84 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.26-1.34(4H,m),1.48(7H,d),1.63-1.78(2H,m),1.79-1.91(1H,m),1.84(2H,dd),1.97(2H,d),2.43(1H,t),3.93-4.02(1H,m),4.09(2H,d).
參考例240
4-氯-2-環己基-1H-咪唑-5-甲醛
將N-[環己基(亞胺基)甲基]甘胺酸第三丁酯(830 mg)溶於三氟乙酸之1,2-二氯乙烷溶液(10%，15 ml)中，並於室溫攪拌該混合物1天。於減壓下濃縮反應混合物。將殘質懸浮於甲苯中，添加氧氯化磷(3.21 ml)，並於80℃攪拌混合物30分鐘。添加DMF(2.67 ml)，並於100℃攪拌混合物5小時。以冰冷卻反應混合物，倒入氫氧化鈉水溶液中予以鹼化，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(495 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.22-1.34(1H,m),1.39(1H,dt),1.57(2H,qd),1.74(1H,ddd),1.80-1.89(1H,m),1.83(2H,dd),2.02(1H,d),2.06(1H,d),2.79(1H,tt),9.65(1H,s),10.59(1H,br s).
依參考例231之相同方法製得下列化合物(參考例241)。
參考例241
4-氯-2-環己基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-甲醛
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.27-1.43(3H,m),1.60-1.67(3H,m),1.69-1.81(6H,m),1.84-1.89(2H,m),2.65(1H,tt),3.29-3.46(6H,m),4.25(2H,t),9.71(1H,s).
依參考例233之相同方法製得下列化合物(參考例242)。
參考例242
4-氯-2-環己基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
MS(ESI+,m/e)315(M+1)
依參考例235之相同方法製得下列化合物(參考例243)。
參考例243
(3S,5R)-3-[{[4-氯-2-環己基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)667(M+1)
依參考例237之相同方法製得下列化合物(參考例244)。
參考例244
(3S,5R)-3-[{[2-環己基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)632(M+1)
參考例245
2-重氮基-7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯
將三乙胺(11.1 ml)添加至7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯(5.00 g)及4-(乙醯基胺基)苯磺醯疊氮化物(7.02 g)之乙腈溶液(100 ml)中，並於室溫攪拌該混合物2天。使不溶物過濾通過矽藻土，並於減壓下濃縮濾液。將殘質懸浮於二乙醚中，並濾除不溶物。於減壓下濃縮濾液，得到目標產物(6.93 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.49-1.83(4H,m),2.88(2H,t),3.32(3H,s),3.39(2H,t),3.84(3H,s).
參考例246
5-(4-甲氧基丁基)-2-酮基-1-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
將2-重氮基-7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯(6.93 g)及1-苯脲(5.41 g)懸浮於甲苯(30 ml)-1,2-二氯乙烷(30 ml)中，添加四乙酸銠(230 mg)，並於80℃攪拌混合物2小時。冷卻至室溫後，添加三氟乙酸(7.5 ml)，並於室溫攪拌反應混合物1天。於減壓下濃縮反應混合物，並使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(15：85至100：0)溶析之部分，得到目標產物(7.40 g)。
MS(ESI+,m/e)305(M+1)
參考例247
2-氯-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
將5-(4-甲氧基丁基)-2-酮基-1-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1.50 g)溶於氧氯化磷(18 ml)中，並於100℃攪拌混合物10小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(454 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.37-1.53(4H,m),2.72-2.88(2H,m),3.16-3.33(5H,m),3.92(3H,s),7.17-7.33(2H,m),7.51-7.57(3H,m).
參考例248
2-氯-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
將2-氯-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(450 mg)溶於甲醇(5 ml)中，添加1M氫氧化鈉水溶液(4.2 ml)，並於80℃攪拌混合物2小時。冷卻至室溫後， 於減壓下濃縮反應混合物。將殘質以1M鹽酸予以酸化，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(372 mg)。
MS(ESI+,m/e)309(M+1)
依參考例235之相同方法製得下列化合物(參考例249)。
參考例249
(3S,5R)-3-[{[2-氯-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)661(M+1)
依參考例237之相同方法製得下列化合物(參考例250)。
參考例250
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)626(M+1)
依參考例231之相同方法製得下列化合物(參考例251)。
參考例251
1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.43(3H,t),1.59(2H,dd),1.89(2H,quin),3.32(3H,s),3.39(2H,t),4.34-4.50(4H,m),7.12(2H,d).
MS(ESI+,m/e)227(M+1)
參考例252
4-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
將1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(2.18 g)溶於乙腈(30 ml)中，添加N-溴琥珀醯亞胺(1.71 g)，並於60℃攪拌混合物14小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃 縮反應混合物。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至70：30)溶析之部分，得到目標產物(689 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.42(3H,t),1.60(2H,dd),1.89(2H,quin),3.33(3H,s),3.40(2H,t),4.34-4.50(4H,m),7.08(1H,s).
MS(ESI+,m/e)306(M+1)
參考例253
(3S,5R)-3-[{[4-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(290 mg)及氫氧化鋰單水合物(60 mg)懸浮於THF(2 ml)、乙醇(2 ml)及水(1 ml)中，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物。將所得殘質及參考例22所得之(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(355 mg)懸浮於1,2-二氯乙烷(3 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(405 mg)，並於室溫攪拌該混合物3天。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽 水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分。藉由逆相製備型HPLC純化所得殘質，並於減壓下濃縮目標部分。以3.5M碳酸鉀水溶液將殘質鹼化，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(117 mg)。
MS(ESI+,m/e)629(M+1)
參考例254
2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
將5-(4-甲氧基丁基)-2-酮基-1-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(2.00 g)溶於二氯甲烷(14 ml)中，添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(2.00 g)，並於室溫攪拌該混合物16小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(585 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.35-1.51(4H,m),2.72-2.81(2H,m),3.14-3.30(5H,m),3.90(3H,s),4.02(3H,s), 7.20-7.33(3H,m),7.42-7.55(2H,m).
MS(ESI+,m/e)319(M+1)
參考例255
2-乙氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
將5-(4-甲氧基丁基)-2-酮基-1-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(740 mg)溶於乙腈(8 ml)中，添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽於二氯甲烷之1M溶液(6.1 ml)，並於室溫攪拌反應混合物3天。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至80：20)溶析之部分，得到目標產物(79 mg)。
MS(ESI+,m/e)333(M+1)
依參考例248之相同方法製得下列化合物(參考例256至257)。
參考例256
2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)305(M+1)
參考例257
2-乙氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)319(M+1)
依參考例235之相同方法製得下列化合物(參考例258至259)。
參考例258
(3S,5R)-3-[{[2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)656(M+1)
參考例259
(3S,5R)-3-[{[2-乙氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)670(M+1)
參考例260
2-(羥基亞胺基)-7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯
於冰冷卻下將參考例359所得之7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯(5.00 g)之乙酸(5 ml)溶液滴加至亞硝酸鈉(2.20 g)之水溶液(20 ml)中，並於室溫攪拌反應混合物3小時。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(5.91 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.60-1.79(4H,m),2.82(2H,t),3.38(3H,s),3.46(2H,t),3.90(3H,s).
參考例261
2-(乙醯基胺基)-7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯
將2-(羥基亞胺基)-7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯(5.70 g)及鈀-碳(900 mg)懸浮於乙酸(60 ml)-乙酸酐(25 ml) 中，並於氫氣下(1大氣)於室溫攪拌混合物14小時。濾除鈀催化劑，並於減壓下濃縮濾液，得到目標產物(5.48 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.54-1.62(2H,m),1.65-1.75(2H,m),2.07(3H,s),2.75(2H,q),3.26-3.43(5H,m),3.81(3H,s),5.26(1H,d),6.65(1H,br s).
參考例262
5-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
將2-(乙醯基胺基)-7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯(5.45 g)、苯胺(3.01 ml)及三氟乙酸(2.48 ml)溶於丁腈(30 ml)中，並於迴流下加熱反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮。將3.6M碳酸鉀水溶液添加至所得殘質中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(3.88 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.36-1.53(4H,m),1.71(2H,td),2.21(3H,s),2.76(2H,t),3.13-3.30(3H,m),3.91(3H,s),7.16-7.25(2H,m),7.47-7.61(3H,m).
MS(ESI+,m/e)303(M+1)
參考例263
5-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
將5-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(3.85 g)溶於甲醇(26 ml)-水(24 ml)中，添加氫氧化鋰單水合物(800 mg)，於回流下加熱混合物2小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮反應混合物。以1M鹽酸將殘質調整至pH=7，通過DIAION HP-20(Mitsubishi Chemical製造)，以水洗滌並減壓濃縮以丙酮溶析之部分，得到目標產物(1.08 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.28(5H,br s),2.07(3H,s),2.50(1H,br s),2.69(2H,br s),3.08(3H,s),7.41(2H,d),7.51-7.67(3H,m).
MS(ESI+,m/e)289(M+1)
依參考例235所示之相同方法製得下列化合物(參考例264)。
參考例264
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.94(6H,br s),1.35-1.52(4H,m),1.45(9H,d),1.83(3H,br s),2.02-2.19(4H,m),2.62(2H,d),2.72-2.85(3H,m),3.11-3.27(6H,m),3.49(2H,br s),3.58-3.75(2H,m),3.69(5H,dd),4.06-4.21(2H,m),7.17-7.33(2H,m),7.45-7.62(3H,m).
MS(ESI+,m/e)640(M+1)
參考例265
5-[(苯甲基氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
將4-(苯甲基氧基)-3-酮基丁酸甲酯(5.00 g)及疊氮苯(2.68 g)溶於甲醇(30 ml)中，添加甲醇鈉(28%甲醇溶液，6.5 g)並於室溫攪拌該混合物2小時，然後於迴流下加熱18小時。添加1M氫氧化鈉水溶液(10 ml)，於迴流下加熱混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮。將殘質溶於水中，並以乙酸乙酯-己烷(1：1,v/v)洗滌。以1M鹽酸將所得之水溶液予以酸化，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(6.03 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：4.62(2H,s),4.88(2H,s),7.22-7.39(5H,m),7.47-7.62(3H,m),7.68(2H,dd).
MS(ESI+,m/e)310(M+1)
參考例266
(3R,5S)-5-[({5-[(苯甲基氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將5-[(苯甲基氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(6.00 g)溶於THF(50 ml)中，添加亞硫醯氯(2.15 ml)及DMF(5滴)，並於迴流下加熱攪拌該混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮，並使殘質與甲苯共沸。將所得之殘質懸浮於THF(20 ml)中，並將懸浮液添加至(3R,5S)-5-(異丁基胺基)哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(6.10 g)及二異丙基乙基胺(10.0μ l)之THF(30 ml)溶液中，並於室溫攪拌該混合物14小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。依序以1M鹽酸及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(5：95至70：30)溶析之部分，得到目標產物(7.70 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.77-1.06(6H,m),1.36-1.53(9H,m),1.57(2H,br s),1.80-2.00(1H,m),2.14-2.33(1H,m),2.63(2H,br s),2.82(1H,br s),3.30(1H,d), 3.56(1H,br s),3.71(3H,s),4.21-4.37(2H,m),4.54(2H,s),4.76(2H,d),7.17-7.22(2H,m),7.24-7.36(3H,m),7.46-7.57(3H,m),7.59-7.63(2H,m).
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
參考例267
(3R,5S)-5-[{[5-(羥基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將(3R,5S)-5-[({5-[(苯甲基氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(2.92 g)及氫氧化鈀(II)-碳(500 mg)懸浮於甲醇中，並於氫氣下(5大氣)於室溫攪拌混合物10小時。濾除鈀催化劑，並於減壓下濃縮濾液，得到呈固體之目標產物(2.39 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.96(6H,dd),1.46(9H,d),1.60-1.95(1H,m),2.19(1H,dt),2.60(1H,d),2.68-2.93(2H,m),3.28(1H,br s),3.54(1H,br s),3.72(3H,s),4.32(2H,br s),4.65(2H,d),4.82-4.98(2H,m),7.57(5H,s).
MS(ESI+,m/e)516(M+1)
參考例268
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(羥基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
將(3R,5S)-5-[{[5-(羥基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(2.25 g)溶於THF(10 ml)-甲醇(10 ml)-水(8 ml)中，添加8M氫氧化鈉水溶液(1.5 ml)，並於室溫攪拌反應混合物3小時。以飽和氯化銨水溶液中和反應混合物，以1M鹽酸予以酸化並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(2.18 g)。
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
參考例269
(3S,5R)-3-[{[5-(羥基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(羥基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(2.18 g)、嗎啉(0.46 ml)、1H-苯并三唑-1-醇(330 mg)及三乙胺(1.5 ml)溶於乙腈(20 ml)中，添加WSC．HCl(1.25 g)，並於室溫攪拌該混合物3天。將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(2.35 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.92(2H,d),0.98(4H,dd),1.42(6H,s),1.49(3H,s),2.04(2H,s),2.56(1H,br s),2.87(3H,br s),3.26(1H,dd),3.45(2H,dd),3.60-3.76(2H,m),3.68(4H,t),4.14-4.38(2H,m),4.52-4.80(2H,m),4.65(1H,d),4.90(1H,dd),7.49-7.65(5H,m).
MS(ESI+,m/e)571(M+1)
參考例270
(3S,5R)-3-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉 -4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[5-(羥基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(215 mg)溶於DMF(3 ml)中，於冰冷卻下添加氫化鈉(50%於油中，30 mg)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，於冰冷卻下添加1-溴-2-甲氧基乙烷(55μ l)，於室溫進一步攪拌混合物14小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(149 mg)。
MS(ESI+,m/e)629(M+1)
參考例271
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[5-(苯氧基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[5-(羥基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(205 mg)、酚(70 mg)及三苯基膦(190 mg)溶於甲苯(5 ml)中，添加偶氮基二羧酸二異丙酯(40%甲苯溶液，365 mg)，並於室溫攪拌該混合物12小時。將反應混合物倒入飽和鹽水中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(344 mg)。
MS(ESI+,m/e)647(M+1)
依參考例271之相同方法製得下列化合物(參考例272至273)。
參考例272
(3S,5R)-3-[({5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)677(M+1)
參考例273
(3S,5R)-3-[({5-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-苯基 -1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)677(M+1)
實施例147
2-第三丁基-4-己基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]嘧啶-5-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-{[(2-第三丁基-4-己基嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(88.4 mg)溶於1M氯化氫-乙酸乙酯(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物1.5小時。濃縮反應混合物，得到目標產物(62.7 mg)。
MS(ESI+,m/e)516(M+1)
依上述實施例147之相同方法製得下列實施例148至159所述之化合物。
實施例148
4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-2-苯基-1H-咪唑-5-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
實施例149
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-2-苯基-1H-咪唑-5-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)526(M+1)
實施例150
2-丁基-4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑-5-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
實施例151
2-丁基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑-5-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)506(M+1)
實施例152
4-氯-2-環己基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑-5-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
實施例153
2-環己基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑-5-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)532(M+1)
實施例154
4-溴-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)529(M+1)
實施例155
2-氯-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
實施例156
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)526(M+1)
實施例157
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)547(M+1)
實施例158
5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)529(M+1)
實施例159
5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)577(M+1)
實施例160
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-2-酮基-1-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(94 mg)溶於甲醇(4 ml)-水(2 ml)-6M鹽酸(2 ml)中，並於室溫攪拌該混合物2小時然後於迴流下加熱6小時。於減壓下濃縮反應混合物，於冰冷卻下以8M氫氧化鈉水溶液將殘質予以鹼化，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於1M氯化氫-乙酸乙酯(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物10分鐘。濃縮反應混合物，得到目標產物(28 mg)。
MS(ESI+,m/e)542(M+1)
實施例161
2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-咪唑-4-羧醯胺反丁烯二酸酯
將(3S,5R)-3-[{[2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯 基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(110 mg)溶於三氟乙酸(25%甲苯溶液，4 ml)中，並於室溫攪拌該混合物4小時。以飽和碳酸鉀水溶液將反應混合物予以鹼化，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷-甲醇(50：50：0至100：0：0至85：0：15)溶析之部分。將殘質溶於甲醇(2 ml)中，添加反丁烯二酸(15 mg)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，得到目標產物(86 mg)。
MS(ESI+,m/e)556(M+1)
依上述實施例161之相同方法製得下列實施例162至163所述之化合物。
實施例162
5-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-咪唑-4-羧醯胺反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)540(M+1)
實施例163
2-乙氧基-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R) -5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-咪唑-4-羧醯胺反丁烯二酸鹽
MS(ESI+,m/e)570(M+1)
依參考例265之相同方法製得下列化合物(參考例274至275)。
參考例274
5-[(苯甲基氧基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ：4.45(2H,s),4.65-4.78(2H,m),7.06(1H,dd),7.25-7.39(8H,m).
MS(ESI+,m/e)328(M+1)
參考例275
5-[(苯甲基氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.05(3H,s),4.45(2H,s),4.65-4.78(2H,m),7.06(1H,dd),7.25-7.39(8H,m).
MS(ESI+,m/e)324(M+1)
依參考例266之相同方法製得下列化合物(參考例276至277)。
參考例276
(3R,5S)-5-[({5-[(苯甲基氧基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.89(3H,d),0.97(3H,d),1.45(6H,d),1.46(3H,s),1.93-2.06(3H,m),2.16-2.32(1H,m),2.44-2.93(3H,m),3.29(1H,br s),3.40-3.94(2H,m),3.70(3H,s),4.29-4.46(3H,m),4.82(2H,d),6.99(2H,dd),7.20-7.36(5H,m),7.43-7.59(2H,m).
MS(ESI+,m/e)624(M+1)
參考例277
(3R,5S)-5-[({5-[(苯甲基氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.88(4H,t),0.98(2H,d),1.44(5H,d),1.48(4H,s),1.94-2.07(4H,m),2.16-2.32(1H,m),2.46-2.62(1H,m),2.62-2.78(2H,m),2.83(1H,brS),3.29(1H,d),3.49-3.64(2H,m),3.70(3H,s),4.25(1H,br s),4.32-4.48(3H,m),4.57-4.73(2H,m),6.96-7.10(1H,m),7.03(1H,d),7.21-7.33(6H,m),7.43-7.50(1H,m).
MS(ESI+,m/e)620(M+1)
依參考例267之相同方法製得下列化合物(參考例278至279)。
參考例278
(3R,5S)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.96(6H,dd),1.35-1.52(9H,m),1.67(1H,d),2.00-2.10(1H,m),2.60(1H,d),2.75(2H,br s),3.28(1H,br s),3.57(1H,br s),3.61-3.77(3H,m),4.06-4.65(4H,m),4.45(1H,d),5.16(1H,brS),7.19-7.31(1H,m),7.34-7.44(2H,m),7.47(1H,d).
MS(ESI+,m/e)534(M+1)
參考例279
(3R,5S)-5-[{[5-(羥基甲基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.96(6H,dd),1.35-1.52(9H,m),1.67(1H,d),2.02-2.15(4H,m),2.60(1H,d),2.75(2H,br s),3.28(1H,br s),3.57(1H,br s),3.61-3.77(3H,m),4.06-4.65(4H,m),4.45(1H,d),5.16(1H,br s),7.19-7.31(1H,m),7.34-7.44(2H,m),7.47(1H,d).
MS(ESI+,m/e)530(M+1)
依參考例271之相同方法製得下列化合物(參考例280 至281)。
參考例280
(3R,5S)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.86-1.02(6H,m),1.37-1.54(9H,m),2.14-2.35(1H,m),2.47-2.63(1H,m),2.67(1H,br s),2.84(1H,br s),3.54(1H,t),3.71(3H,s),4.35(1H,br s),4.91-5.07(2H,m),5.40(2H,d),6.36(2H,br s),6.64(2H,d),6.91(1H,t),7.18(2H,t),7.23-7.33(3H,m),7.42-7.58(2H,m).
MS(ESI+,m/e)610(M+1)
參考例281
(3R,5S)-5-[{[1-(2-甲基苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
參考例282
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將氯化鈣(II)(200 mg)溶於乙醇(5 ml)中，於冰冷卻下添加四氫硼酸鈉(140 mg)，並於0℃攪拌混合物30分鐘。於冰冷卻下，將(3R,5S)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(760 mg)之乙醇溶液(8 ml)添加至反應混合物中，並於室溫攪拌該混合物13小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓 下濃縮以乙酸乙酯-己烷(5：95至75：25)溶析之部分，得到目標產物(447 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.85-1.01(6H,m),1.45(9H,d),1.84(1H,br s),2.01(1H,br s),2.17(1H,s),2.44(1H,br s),2.72-3.38(1H,m),3.23-3.39(1H,m),3.57(3H,br s),3.89(1H,br s),4.16(1H,s),4.33(1H,br s),4.28-4.86(1H,m),5.39(2H,d),6.64(2H,d),6.91(1H,t),7.18(2H,t),7.23-7.33(2H,m),7.42-7.58(2H,m).
MS(ESI+,m/e)582(M+1)
依參考例282之相同方法製得下列化合物(參考例283至285)。
參考例283
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)562(M+1)
參考例284
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(羥基甲基) 哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)580(M+1)
參考例285
(3S,5R)-3-[{[1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)580(M+1)
依參考例270之相同方法製得下列化合物(參考例286)。
參考例286
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)588(M+1)
參考例287
(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(900 mg)及1-甲基嗎啉(274μ l)溶於THF(5 ml)中，於冰冷卻下添加氯碳酸乙酯(230μ l)，並於0℃攪拌混合物1小時。將四氫硼酸鈉(200 mg)及甲醇(2 ml)添加至反應混合物中，將混合物於進一步室溫攪拌14小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽 膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至90：10)溶析之部分，得到目標產物(704 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.88(3H,d),0.98(3H,d),1.40-1.53(9H,m),1.67(1H,s),1.83(1H,br s),1.96-2.13(5H,m),2.13-2.87(2H,m),3.25(3H,s),3.29-3.42(2H,m),3.48(2H,d),3.46(2H,br s),3.57(3H,br s),4.26(2H,br s),4.62(2H,d),7.26-7.40(3H,m),7.42-7.49(1H,m).
MS(ESI+,m/e)560(M+1)
參考例288
(3R,5S)-3-甲醯基-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-3-(羥基甲基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(534 mg)及三乙胺(1.1 ml)溶於DMSO中，添加三氧化硫-吡啶複合物(610 mg)，並於室溫攪拌該混合物1天。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以飽和鹽水洗滌。依序以1M鹽酸及飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 使殘質進行矽膠管柱層析，並以減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(377 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.86-1.03(6H,m),1.37-1.53(9H,m),1.62(2H,br s),1.97-2.14(4H,m),2.35-2.93(3H,m),3.13-3.29(4H,m),3.34(2H,d),3.35(1H,br s),3.47(2H,d),3.75(1H,br s),4.24-4.50(1H,m),4.57-4.73(3H,m),7.27-7.40(3H,m),7.42-7.49(1H,m),9.57-9.87(1H,m).
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
依參考例288之相同方法製得下列化合物(參考例289至291)。
參考例289
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)560(M+1)
參考例290
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)578(M+1)
參考例291
(3S,5R)-3-[{[1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)578(M+1)
參考例292
(3R,5S)-3-(1-羥基乙基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-3-甲醯基-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(360 mg)溶於THF(4 ml)中，於冰冷卻下添加甲基鎂溴化物之THF溶液(1M,1.95 ml)，並攪拌混合物3小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(325 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.90(3H,br s),0.99(3H,d),1.32(1H,d),1.26(3H,t),1.37-1.54(9H,m),1.60-1.76(3H,m),1.97-2.12(4H,m),2.15-2.32(1H,m),2.35-3.04(2H,m),3.25(3H,s),3.35(2H,br s),3.44-3.61(3H,m),3.68(1H,br s),4.31(2H,br s),4.54-4.70(2H,m),7.29-7.41(3H,m),7.42-7.49(1H,m).
MS(ESI+,m/e)574(M+1)
依參考例292之相同方法製得下列化合物(參考例293至299)。
參考例293
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)590(M+1)
參考例294
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1-羥基丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)604(M+1)
參考例295
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)604(M+1)
參考例296
(3R,5S)-3-[環丙基(羥基)甲基]-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
參考例297
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1-羥基戊基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
參考例298
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1-羥基乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)594(M+1)
參考例299
(3S,5R)-3-[{[1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1-羥基乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)594(M+1)
參考例300
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.05 g)溶於THF(10 ml)-甲醇(8 ml)-水(8 ml)中，添加8M氫氧化鈉水溶液(600μ l)，並於70℃攪拌混合物1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮。以水稀釋殘質，以飽和氯化銨水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質、嗎啉、1-羥基苯并三唑(150 mg)及三乙胺(700μ l)溶於乙腈(20 ml)中，添加 WSC．HCL(555 mg)，並於室溫攪拌該混合物8小時。於減壓下濃縮反應混合物，以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌。以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(764 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.98(5H,dd),0.85-1.02(1H,m),1.42(6H,s),1.49(3H,s),2.16(1H,d),2.56(1H,br s),2.87(2H,br s),3.25(1H,dd),3.47(1H,dd),3.53(1H,br s),3.59-3.76(5H,m),3.64(3H,br s),4.10-4.37(3H,m),4.45-4.62(2H,m),5.14-5.30(1H,m),7.29-7.45(2H,m),7.49-7.65(2H,m).
MS(ESI+,m/e)589(M+1)
依參考例271之相同方法製得下列化合物(參考例301)。
參考例301
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)665(M+1)
參考例302
(3S,5R)-3-[{[5-(溴甲基)-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於冰冷卻下將四溴化碳(350 mg)添加至(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(410 mg)及三苯基膦(275 mg)之二氯甲烷溶液(4 ml)中，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，並使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(442 mg)。
MS(ESI+,m/e)652(M+1)
參考例303
(3S,5R)-3-[({5-[(二乙氧基磷氧基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[5-(溴甲基)-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(440 mg)溶於DMF(4 ml)中，添加磷酸三乙酯(295μ l)，並於110℃攪拌混合物12小時。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以飽和鹽水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥有機層，並於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(473 mg)。
MS(ESI+,m/e)709(M+1)
參考例304
(3S,5R)-3-[({1-(2-氟苯基)-5-[(E)-2-(1,3-噻唑-2-基)乙烯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[({5-[(二乙氧基磷氧基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(470 mg)及 1,3-噻唑-2-甲醛(90 mg)溶於THF(4 ml)中，於冰冷卻下添加氫化鈉(50%於油中，50 mg)，並於室溫攪拌該混合物12小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(327 mg)。
MS(ESI+,m/e)668(M+1)
參考例305
(3S,5R)-3-[({1-(2-氟苯基)-5-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[({1-(2-氟苯基)-5-[(E)-2-(1,3-噻唑-2-基)乙烯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg)及5%鈀-碳(20 mg)懸浮於甲醇(4 ml)中，並於室溫於氫氣下(1大氣)攪拌混合物3天。濾除不溶物，並於減壓下濃縮濾液，得到目標產物(200 mg)。
MS(ESI+,m/e)670(M+1)
參考例306
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(環氧乙烷-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將三甲基鋶碘化物(trimethylsulfoxonium iodide)(390 mg)溶於DMSO(5 ml)中，添加氫化鈉(50%於油中，85 mg)，並於室溫攪拌該混合物1小時。將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(656 mg)之DMSO溶液(10 ml)添加至反應混合物中，進一步於室溫混合物攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(372 mg)。
MS(ESI+,m/e)574(M+1)
參考例307
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1-羥基 -2-甲氧基乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(環氧乙烷-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(190 mg)溶於甲醇(5 ml)中，添加甲醇鈉(28%甲醇溶液，320 mg)，並於70℃攪拌混合物8小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並使用乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(167 mg)。
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
依參考例307之相同方法製得下列化合物(參考例308)。
參考例308
(3R,5S)-3-(2-乙氧基-1-羥基乙基)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)620(M+1)
參考例309
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(165 mg)及三乙胺(215μ l)溶於THF(4 ml)中，並於冰冷卻下添加甲磺醯氯(60μ l)。於0℃攪拌混合物2小時，添加甲醇鈉(28%甲醇溶液，600 mg)及甲醇(2 ml)，進一步於75℃攪拌混合物3小時。將混合物冷卻至室溫，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃 縮以乙酸乙酯-己烷(5：95至80：20)溶析之部分，得到目標產物(142 mg)。
MS(ESI+,m/e)576(M+1)
參考例310
(3R,5S)-3-(二氟甲基)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg)溶於甲苯(4 ml)中，並於冰冷卻下添加二乙基胺基硫三氟化物(240μ l)。於室溫攪拌該混合物3天，以飽和氯化銨水溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(5：95至80：20)溶析之部分，得到目標產物(45 mg)。
MS(ESI+,m/e)582(M+1)
依參考例271之相同方法製得下列化合物(參考例311)。
參考例311
(3S,5R)-3-[({5-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)665(M+1)
依參考例265之相同方法製得下列化合物(參考例312至318)。
參考例312
1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 3.13(3H,s),7.29-7.43(2H,m),7.43-7.55(1H,m),7.56-7.70(1H,m).
MS(ESI+,m/e)222(M+1)
參考例313
5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.16(3H,t),2.96(2H,q),7.29-7.43(2H,m),7.43-7.55(1H,m),7.56-7.70(1H,m).
MS(ESI+,m/e)236(M+1)
參考例314
1-(2-氟苯基)-5-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.84(3H,t),1.44-1.67(2H,m),2.84-3.09(2H,m),7.29-7.54(3H,m),7.56-7.70(1H,m).
MS(ESI+,m/e)250(M+1)
參考例315
1-(2-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.11-1.49(6H,m),3.14-3.39(1H,m),7.27-7.54(3H,m),7.54-7.71(1H,m).
MS(ESI+,m/e)250(M+1)
參考例316
5-丁基-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.10(3H,t),1.23-1.90(4H,m),2.89-3.00(2H,m),7.29-7.43(2H,m),7.43-7.55(1H,m),7.56-7.70(1H,m).
MS(ESI+,m/e)264(M+1)
參考例317
1-(2-氟苯基)-5-[(甲基硫基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 2.01(3H,s),4.06(2H,s),7.28-7.45(2H,m),7.52-7.68(2H,m).
MS(ESI+,m/e)268(M+1)
參考例318
1-(2-氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 2.50(2H,dt),3.11-3.21(2H,m),7.32-7.47(2H,m),7.47-7.53(1H,m),7.59-7.74(1H,m).
MS(ESI+,m/e)304(M+1)
依參考例235之相同方法製得下列化合物(參考例319至323)。
參考例319
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)573(M+1)
參考例320
(3S,5R)-3-[{[5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.85(2H,br s),0.98(4H,dd),1.03-1.18(3H,m),1.41(6H,s),1.48(3H,br s),1.85-2.25(2H,m),2.46(1H,br s),2.65-2.89(6H,m),2.96(1H,br s),3.23(1H,br s),3.40(1H,br s),3.68(6H,br s),4.06-4.34(2H,m),4.66(1H,br s),7.28-7.51(3H,m),7.60(1H,d).
MS(ESI+,m/e)587(M+1)
參考例321
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.69-0.92(5H,m),0.97(4H,dd),1.32-1.55(11H,m),1.79-2.11(2H,m),2.18(1H,br s),2.44(1H,br s),2.64-3.03(5H,m),3.23(1H,br s),3.39(1H,d),3.68(8H,br s),4.06-4.31(1H,m),4.63(1H,br s),7.28-7.51(3H,m),7.61(1H,br s).
MS(ESI+,m/e)601(M+1)
參考例322
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.72-0.93(2H,m),0.99(4H,dd),1.16-1.35(6H,m),1.35-1.56(9H,m),1.93-2.13(2H,m),2.23(1H,d),2.45(1H,br s),2.61-2.95(6H,m),2.95-3.22(1H,m),3.34(2H,br s),3.51-3.87(6H,m),4.12(1H,br s),7.28-7.51(3H,m),7.54-7.67(1H,m).
MS(ESI+,m/e)601(M+1)
參考例323
(3S,5R)-3-[{[5-丁基-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)615(M+1)
參考例324
(3R,5S)-5-[({1-(2-氟苯基)-5-[(甲基硫基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將1-(2-氟苯基)-5-[(甲基硫基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(960 mg)、(3R,5S)-5-(異丁基胺基)哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.15 g)及N,N-二異丙基乙基胺(1.6μ l)溶於1,2-二氯乙烷(10 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(1.50 g)，並於室溫攪拌該混合物3天。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90 至100：0)溶析之部分，得到目標產物(1.60 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.95(6H,dd),1.36-1.53(9H,m),1.90-2.05(5H,m),2.14-2.31(1H,m),2.40-2.95(3H,m),3.30(1H,d),3.46-3.62(1H,m),3.71(3H,s),3.88-4.02(2H,m),4.17-4.82(2H,m),4.30(1H,br s),7.25-7.41(2H,m),7.48-7.65(2H,m).
MS(ESI+,m/e)564(M+1)
依參考例324之相同方法製得下列化合物(參考例325)。
參考例325
(3R,5S)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.85-1.02(6H,m),1.46(7H,d),1.46(2H,br s),1.78-2.02(1H,m),2.09-2.76(5H,m),2.85(1H,d),2.97-3.11(2H,m),3.21-3.37(1H,m),3.39-3.66(1H,m),3.71(3H,s),3.76-4.02(1H,m),4.16-4.94(2H,m),4.25(1H,br s),7.39(2H,t),7.47(1H,t),7.62(1H,ddd).
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
依參考例300之相同方法製得下列化合物(參考例326至327)。
參考例326
(3S,5R)-3-[({1-(2-氟苯基)-5-[(甲基硫基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.85-1.01(6H,m),1.48(1H,br s),1.42(8H,s),1.99(3H,s),2.16(1H,d),2.47(1H,br s),2.78-2.94(3H,m),3.18-3.32(1H,m),3.32-3.44(1H,m),3.59-3.75(9H,m),3.93(2H,d),3.87(1H,br s),4.19-4.32(1H,m),4.71(1H,br s),7.37(2H,t),7.56(2H,ddd).
MS(ESI+,m/e)619(M+1)
參考例327
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.87(2H,d),0.97(4H,d),1.37-1.53(9H,m),2.03-2.19(2H,m),2.36(1H,br s),2.45(2H,br s),2.82(3H,br s),3.06(1H,d),3.03(1H,br s),3.19-3.35(1H,m),3.43(1H,dd),3.59-3.76(5H,m),3.64(3H,br s),3.90-4.20(2H,m),4.74(1H,br s),7.33-7.50(3H,m),7.55-7.72(1H,m).
MS(ESI+,m/e)655(M+1)
參考例328
1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯
將1-疊氮基-2-氟苯(1.0 g)及丙炔酸乙酯(2.2 g)溶於甲苯(12 ml)中，並於100℃攪拌混合物13小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至80：20)溶析之部分，得到目標產物(111 mg)。
MS(ESI+,m/e)235(M+1)
參考例329
1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
將1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(110 mg)溶於乙醇(3 ml)-水(2 ml)-1M氫氧化鈉水溶液(1 ml)中，並於60℃攪拌混合物12小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。將殘質以水稀釋，以1M鹽酸中和(pH：2)，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(92 mg)。
MS(ESI+,m/e)208(M+1)
依參考例235之相同方法製得下列化合物(參考例330)。
參考例330
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.86-1.02(6H,m),1.40(6H,br s),1.48(3H,br s),2.01-2.18(2H,m),2.77-2.94(6H,m),3.13-3.51(1H,m),3.58-3.74(6H,m),3.88-5.22(4H,m),7.28-7.42(2H,m),7.42-7.56(1H,m),7.77-8.05(1H,m),8.59(1H,br s).
MS(ESI+,m/e)559(M+1)
參考例331
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(210 mg)及三乙胺(150μ l)溶於THF(4 ml)中，並於冰冷卻下添加甲磺醯氯(45μ l)。於0℃攪拌混合物4小時，添加甲醇鈉(28%甲醇溶液，350 mg)及甲醇(4 ml)，並於室溫攪拌該混合物2小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷 (10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(195 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.86(2H,d),0.97(4H,dd),1.42(6H,s),1.48(3H,s),2.17(2H,br s),2.67-3.06(3H,m),3.16-3.25(4H,m),3.29(1H,br s),3.33-3.56(2H,m),3.72(4H,s),3.68(4H,s),4.19-4.33(1H,m),4.51-4.81(3H,m),7.28-7.44(2H,m),7.47-7.65(2H,m).
MS(ESI+,m/e)603(M+1)
參考例332
(3S,5R)-3-[({1-(2-氟苯基)-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(510 mg)及三乙胺(365 μl)溶於THF(8 ml)中，並於冰冷卻下添加甲磺醯氯(110 μl)。於0℃攪拌混合物3小時，添加2-甲氧基乙醇(200 mg)，並於室溫攪拌該混合物14小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析， 並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到目標產物(491 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.87(2H,d),0.97(4H,dd),1.33-1.54(9H,m),1.85-2.22(2H,m),2.49(1H,br s),2.80(2H,br s),2.99(1H,br s),3.13-3.41(6H,m),3.41-3.58(3H,m),3.58-3.90(8H,m),4.10-4.22(1H,m),4.28(1H,br s),4.64(1H,br s),4.76-4.96(2H,m),7.28-7.40(2H,m),7.47-7.63(2H,m).
MS(ESI+,m/e)647(M+1)
依參考例270之相同方法製得下列化合物(參考例333)。
參考例333
(3S,5R)-3-[({5-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)635(M+1)
依參考例235之相同方法製得下列化合物(參考例334)。
參考例334
(3S,5R)-3-{[(5-環丙基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)羰基](2-甲基丙基)胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)581(M+1)
參考例335
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1,3-唑-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(235 mg)及對甲苯磺醯甲基異氰化物(tosylmethyl isocyanide)(125 mg)溶於甲醇(4 ml)中，添加甲醇鈉(28%甲醇溶液，325 mg)，並於迴流下加熱攪拌該混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，以水稀釋， 並使用乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(5：95至100：0)溶析之部分，得到目標產物(98.5 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.90(3H,br s),0.99(3H,d),1.40-1.57(13H,m),1.71(2H,br s),1.92-2.07(1H,m),2.13-2.37(1H,m),2.68(2H,d),2.83(2H,d),2.90-3.07(1H,m),3.17-3.31(5H,m),3.48-4.05(2H,m),4.13-4.91(2H,m),6.86(1H,s),7.36(2H,t),7.47(1H,t),7.58(1H,td),7.81(1H,s).
MS(ESI+,m/e)599(M+1)
依參考例335之相同方法製得下列化合物(參考例336)。
參考例336
(3S)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(1,3-唑-5-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)599(M+1)
依實施例147之相同方法製得下列實施例164至168 所述之化合物。
實施例164
1-(2-氟苯基)-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)547(M+1)
實施例165
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)476(M+1)
實施例166
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(1,3-唑-5-基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
實施例167
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S)-5-(1,3-唑-5-基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
實施例168
5-環丙基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)481(M+1)
依實施例161之相同方法製得下列實施例169所述之 化合物。
實施例169
N-[(3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基]-1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)482(M+1)
實施例170
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(400 mg)溶於10%氯化氫-甲醇(4ml)中，並於室溫攪拌該混合物18小時。濃縮反應混合物，得到目標產物(334 mg)。
MS(ESI+,m/e)462(M+1)
依實施例170之相同方法製得下列實施例171至173所述之化合物。
實施例171
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)482(M+1)
實施例172
1-(2,3-二氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)480(M+1)
實施例173
1-(2,6-二氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(羥基甲基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)480(M+1)
實施例174
N-[(3S,5R)-5-(1-羥基乙基)哌啶-3-基]-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
將(3R,5S)-3-(1-羥基乙基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(319 mg)溶於10%氯化氫-甲醇(4 ml)中，並於室溫攪拌該混合物13小時。於減壓下濃縮反應混合物，使殘質進行逆相製備型HPLC，並於減壓下濃縮該溶析部分。以3.5M碳酸鉀水溶液中和殘留之水層，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下濃縮溶劑。將殘質及反丁烯二酸(27.9 mg)溶於甲醇(2 ml)中，並於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(254 mg)。
MS(ESI+,m/e)474(M+1)
依實施例174之相同方法製得下列實施例175至184所述之化合物。
實施例175
1-(2-氟苯基)-5-(羥基甲基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)489(M+1)
實施例176
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羥基-2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)506(M+1)
實施例177
N-[(3S,5R)-5-(2-乙氧基-1-羥基乙基)哌啶-3-基]-1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)520(M+1)
實施例178
1-(2,3-二氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羥基乙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)494(M+1)
實施例179
1-(2,6-二氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羥基乙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)494(M+1)
實施例180
N-{(3S,5R)-5-[環丙基(羥基)甲基]哌啶-3-基}-1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
實施例181
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羥基丙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)490(M+1)
實施例182
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羥基丁基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)504(M+1)
實施例183
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)504(M+1)
實施例184
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羥基戊基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
實施例185
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(119 mg)溶於1M氯化氫-乙酸乙酯(4 ml)中，於室溫攪拌該混合物13小時，並於減壓下濃縮。以乙酸乙酯稀釋殘質，依序以3.5M碳酸鉀水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷-甲醇(10：90：0至100：0：0至85：0：15)溶析之部分。將殘質溶於甲醇(2 ml)中，添加反丁烯二酸(7.9 mg)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，得到目標產物(87 mg)。
MS(ESI+,m/e)565(M+1)
依實施例185之相同方法製得下列實施例186至197所述之化合物。
實施例186
1-(2-氟苯基)-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H- 1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)547(M+1)
實施例187
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)570(M+1)
實施例188
5-[(4-氟苯氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)565(M+1)
實施例189
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)459(M+1)
實施例190
1-(2-氟苯基)-5-甲基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)473(M+1)
實施例191
5-乙基-1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)487(M+1)
實施例192
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)501(M+1)
實施例193
5-丁基-1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)515(M+1)
實施例194
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)555(M+1)
實施例195
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-5-[(甲基硫基)甲基]-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)519(M+1)
實施例196
1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)503(M+1)
實施例197
1-(2-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺1/2反丁烯二酸酯
MS(ESI+,m/e)501(M+1)
實施例198
5-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺
將(3S,5R)-3-[({5-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎 啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(15.0 mg)溶於1M氯化氫-乙酸乙酯(3 ml)中，並於室溫攪拌該混合物3小時。於減壓下濃縮反應混合物，使殘質進行逆相製備型HPLC，並於減壓下濃縮該溶析部分。以3.5M碳酸鉀水溶液中和殘留之水層，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(3.6 mg)。
MS(ESI+,m/e)535(M+1)
參考例337
5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
以甲醇(5 ml)稀釋28%-甲醇鈉-甲醇溶液(4.4 ml)，並冷卻至-20℃。添加(2E)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯醛(2.4 g)及疊氮基乙酸乙酯(7.5 g)之甲醇(8 ml)溶液超過30分鐘，於-10℃攪拌混合物1小時且於室溫攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入水中，並以乙醚萃取。以鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：4)溶析之部分，得到(2Z,4E)-2-疊氮基-5-(2-甲氧基苯基)戊-2,4-二烯酸甲酯(3.6 g)。將一份該產物(3.5 g)溶於氯仿(10 ml)中，添加碘化鋅(214 mg)，並於室溫攪拌該混合物12小時。將反應混合物倒入水中，並以1,2-二氯乙烷萃取。將萃取物以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發 溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：4)溶析之部分，得到目標產物(3.26 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 3.88(3H,s),4.00(3H,s),6.57-6.66(1H,m),6.90-7.06(3H,m),7.20-7.29(1H,m),7.68(1H,d),10.41(1H,br s)
參考例338
1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
將5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(400 mg)及甲磺酸4-甲氧基丁酯(440 mg)溶於DMF(10 ml)中，添加碳酸銫(780 mg)，並於60℃攪拌混合物12小時。將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至1：4)溶析之部分，得到目標產物(430 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.31-1.47(2H,m),1.61-1.76(2H,m),3.21(2H,t),3.22-3.23(3H,m),3.83(3H,s),6.15(1H,d),7.03(1H,d),7.34-7.48(5H,m).
依參考例338之相同方法合成下列化合物(參考例340至343)。
參考例339
1-(4-甲氧基丁基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.18-1.41(9H,m),1.55-1.83(4H,m),1.56-1.85(3H,m),2.95(1H,dt),3.28-3.47(5H,m),4.18-4.39(4H,m),5.99(1H,t),6.95(1H,d).
參考例340
1-(4-甲氧基丁基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.48-1.63(2H,m),1.81(1H,m),3.25-3.38(3H,m),3.27-3.35(5H,m),3.84(3H,s),4.46(2H,d),6.28(1H,d),7.00(1H,d),7.08-7.13(2H,m),7.39(1H,dd)
參考例341
1-(4-甲氧基丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.21-1.44(2 H,m),1.54-1.69(2 H,m),3.20(3 H,s),3.16(1 H,t),3.80(3 H,s),3.83(3 H,s),4.18(2 H,t),4.25-4.41(2 H,m),6.09(1 H,d),6.93-7.13(3 H,m),7.20-7.49(2 H,m)
參考例342
1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.57(2H,dd),1.77-1.91(2H,m),3.32(3H,s),3.38(2H,t),3.81(3H,s),4.34(2H,t),6.09-6.14(1H,m),6.83-6.87(1H,m),6.95(1H,dd)
參考例343
5-甲醯基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.54-1.69(2H,m),1.70-1.90(2H,m),3.33(3H,s),3.40(2H,t),3.88(3H,s),4.84(2H,d),6.86-6.96(2H,m),9.71(1H,s)
參考例344
5-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
將1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(4.5 g)溶於二氯甲烷(30 ml)中，添加N-溴琥珀醯亞胺(4.0 g)，並攪拌混合物1小時。依序以水及鹽水洗滌反應混合物， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：4)溶析之部分，得到目標產物(2.2 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.62(2H,dd),1.70-1.85(2H,m),3.33(3H,s),3.39(2H,t),3.80(3H,s),4.38-4.50(2H,m),6.19(1H,d),6.94(1H,d)
參考例345
1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸
將1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(430 mg)溶於甲醇(2 ml)中，添加2M氫氧化鈉水溶液(4 ml)，並於60℃攪拌混合物12小時。於減壓下濃縮反應混合物，以6M鹽酸將混合物之水層調整至pH 3，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(420 mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.11-1.27(2H,m),1.44-1.60(2H,m),3.01-3.13(5H,m),4.31(2H,t),6.15(1H,d),6.91(1H,d),7.34-7.50(5H,m),12.15(1H,s)
依參考例345之相同方法合成下列化合物(參考例346至349)。
參考例346
1-(4-甲氧基丁基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-2-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.53-1.83(4H,m),2.94(1H,m),3.25-3.46(5H,m),4.27(2H,dd),5.88-6.10(1H,m),6.95(1H,t),8.9(1H,br)
參考例347
1-(4-甲氧基丁基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.55(2 H,d),1.73-1.88(3 H,m),3.22-3.39(3 H,m),4.42(2 H,d),6.29(1 H,d),7.11(3 H,d),7.39(1 H,dd)
參考例348
1-(4-甲氧基丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.21-1.42(2H,m),1.57-1.72(1H,m),3.18(5H,t),3.81(3H,s),4.20(2H,t),6.13(1H,d),6.94-7.09(2H,m),7.20-7.30(2H,m),7.42(1H,dd)
參考例349
5-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.56-1.70(2H,m),1.72-1.88(2H,m),3.34(3H,s),3.41(2H,t),4.38-4.55(2H,m),6.25(1H,d),7.10(1H,d)
參考例350
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將二異丙基乙基胺(0.449 ml)添加至1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸(137 mg)、(3R,5S)-5-(異丁基胺基)哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(134 mg)、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(168 mg)及1,2-二氯乙烷(5 ml)之混合物中，並於室溫攪拌該混合物12小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並使其分層。以乙酸乙酯萃取水層，合併有機層並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並減壓濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(150 mg)。
MS(ESI+,m/e)625(M+1)
依參考例350之相同方法合成下列化合物(參考例351至354)。
參考例351
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)592(M+1)
參考例352
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)631(M+1)
參考例353
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基) 哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)655(M+1)
參考例354
(3S,5R)-3-[{[5-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)628(M+1)
參考例355
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[5-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯 -2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(188 mg)、吡啶-3-基硼酸(41 mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(35 mg)、碳酸鈉(371 mg)、乙醇(2 ml)、甲苯(2 ml)及水(2 ml)之混合物於迴流加熱12小時。於減壓下濃縮反應混合物，並將殘質懸浮於乙酸乙酯中，並以水洗滌。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，並過濾收集結晶，得到目標產物(200 mg)。
MS(ESI+,m/e)626(M+1)
參考例356
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於80℃攪拌(3S,5R)-3-[{[5-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(220 mg)、吡啶-2-基硼酸(65 mg)、碳酸鈉(370 mg)、肆(三苯基膦)鈀(40 mg)、乙醇(2 ml)、甲苯(2 ml)及水(2 ml)之混合物12小時。於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於乙酸乙酯-水中，並以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。 使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)溶析之部分，得到目標產物(240 mg)。
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
實施例199
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg)溶於乙酸乙酯(5 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)，並攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(110 mg)。
MS(ESI+,m/e)525(M+1)
依實施例199之相同方法合成下列化合物。
實施例200
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)526(M+1)
實施例201
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-羧醯胺
將(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(65 mg)溶於乙酸乙酯(2 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯(5 ml)，並攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，使殘質進行逆相製備型HPLC，並於減壓下濃縮該溶析部分。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留之水層，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(20 mg)。
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
依實施例201之相同方法合成下列化合物。
實施例202
1-(4-甲氧基丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)-n-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧醯胺
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
實施例203
1-(4-甲氧基丁基)-5-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧醯胺
MS(ESI+,m/e)492(M+1)
實施例204
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧醯胺
MS(ESI+,m/e)450(M+1)
實施例205
1-(4-甲氧基丁基)-5-{(2-甲基丙基)[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]胺甲醯基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
將5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-2-羧酸(160 mg)、參考例22所得之(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(250 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(630 μl)溶於1,2-二氯乙烷(10 ml)中，添加氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(410 mg)，並於室溫攪拌該混合物3小時。於濃縮下反應混合物，以碳酸鈣水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(0：10至10：0)溶析之部分。將殘質溶於DMA(10 ml)中，添加碳酸銫(790 mg)及甲磺酸4-甲氧基丁酯(230 mg)，並於70℃攪拌混合物過夜。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。將殘質溶於TFA(1.0 ml)中，並於室溫攪拌該混合物30分鐘，並於減壓下濃縮。藉由HPCL純化這混合物，濃縮目標部分，以碳 酸鈣水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(62.9 mg)。
MS(ESI+,m/e)507(M+1)
依實施例7之相同方法製得下列化合物(實施例206)。
實施例206
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)570(M+1)
依參考例362之相同方法製得下列化合物(參考例357)。
參考例357
5-乙醯基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
MS(ESI+,m/e)254(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.57-1.82(4H,m),2.49(3H,s),3.32 (3H,s),3.40(2H,t),3.85(3H,s),4.84(2H,t),6.88(2H,s).
依參考例11之相同方法製得下列化合物(參考例358)。
參考例358
5-乙醯基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸
MS(ESI+,m/e)240(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.58-1.68(2H,m),1.74-1.84(2H,m),2.52(3H,s),3.34(3H,s),3.42(2H,t),4.85(2H,t),6.92(1H,d),7.04(1H,d),8.66(1H,br).
參考例359
7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯
將5-甲氧基戊酸(26.4 g)之THF(250 ml)溶液冷卻至0℃至5℃，並滴加草醯氯(50.8 g)超過30分鐘。於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮溶劑。
將2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(28.8 g)之二氯甲烷(300 ml)溶液冷卻至0℃至5℃，添加吡啶(31.6 g)，並滴加5-甲氧基戊醯氯/二氯甲烷溶液(20 ml)超過30分鐘。於0℃至5℃攪拌混合物1小時。
將反應混合物倒入0.5N鹽酸(300 ml)中，以水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於甲醇(450 ml)中，於迴流下攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮溶劑，並於減壓下蒸餾殘質。收集在90℃至92℃於0.3 mmHg減壓之蒸餾之部分，得到呈油狀之目標產物(27.4 g)。
MS(ESI+,m/e)189(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.55-1.72(4H,m),2.57(2H,t),3.31(3H,t),3.37(3H,t),3.45(2H,s),3.73(3H,s).
參考例360
5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
將氫化鈉(60%於油中，2 g)於DMF(50 ml)之溶液冷卻至0℃至5℃，添加7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯(9.4 g)，並於0℃至5℃攪拌混合物30分鐘。添加疊氮苯(6 g)，並於室溫攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮溶劑，將甲醇(100 ml)添加至殘質中，並進一步添加4N氫氧化鈉水溶液(20 ml)。於60℃攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，並將水(100 ml)添加至殘質中。添加6N鹽酸以進行中和作用，並以乙酸乙酯(100 ml×2)萃取混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到呈白 色粉末之目標產物(7.2 g)。
MS(ESI+,m/e)276(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.49-1.70(4H,m),3.04(2H,t),3.27(3H,S),3.31(2H,t),7.44-7.49(2H,m),7.58-7.61(3H,m),8.76(1H,br).
參考例361
5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
將氫化鈉(60%於油中，280 mg)之DMF(10 ml)溶液冷卻至0℃至5℃，添加7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯(1.32 g)，並於0℃至5℃攪拌混合物30分鐘。然後添加1-疊氮基-2-甲基苯(932 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮溶劑，將甲醇(10 ml)添加至殘質中，添加4N氫氧化鈉水溶液(5 ml)，並於60℃攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，並將水(20 ml)添加至殘質中。添加6N鹽酸以進行中和作用，並以乙酸乙酯(20 ml×2)萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到呈油狀之目標產物(930 mg)。
MS(ESI+,m/e)290(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.48-1.62(4H,m),2.06(3H,s),2.88 (2H,t),3.24(3H,s),3.27(2H,t),7.24-7.28(1H,m),7.38-7.54(3H,m),8.61(1H,br).
依參考例361之相同方法製得下列化合物(參考例362至372)。
參考例362
5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)290(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.50-1.70(4H,m),2.47(3H,s),3.03(2H,t),3.27(3H,s),3.31(2H,t),7.24(2H,t),7.40(1H,d),7.47(1H,t),9.69(1H,br).
參考例363
5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)290(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.49-1.69(4H,m),2.48(3H,s),3.02(2H,t),3.28(3H,s),3.31(2H,t),7.36(4H,q), 10.71(1H,br).
參考例364
5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)306(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.43-1.63(4H,m),2.88(2H,br s),3.25(3H,s),3.27(2H,t),3.80(3H,s),7.09-7.16(2H,m),7.35(1H,dd),7.56(1H,dt),10.23(1H,br),
參考例365
5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)306(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.51-1.71(4H,m),3.05(2H,t),3.28(3H,s),3.32(2H,t),3.88(3H,s),6.98-7.03(2H,m),7.12(1H,dd),7.48(1H,t),10.43(1H,br).
參考例366
5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4- 羧酸
MS(ESI+,m/e)306(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.52-1.66(4H,m),3.00(2H,t),3.28(3H,s),3.31(2H,t),3.90(3H,s),7.07(2H,d),7.36(2H,d),9.85(1H,br).
參考例367
1-(3-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)310(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.52-1.71(4H,m),3.06(2H,t),3.29(3H,s),3.34(2H,t),7.37-7.43(1H,m),7.51-7.61(3H,m),9.31(1H,br).
參考例368
1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)310(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.50-1.70(4H,m),3.03(2H,t),3.28(3H,s),3.32(2H,t),7.42(2H,d),7.59(2H,d),7.83(1H,br).
參考例369
1-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)294(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.52-1.72(4H,m),3.07(2H,t),3.29(3H,s),3.34(2H,t),7.23-7.35(3H,m),7.56-7.63(1H,m),9.06(1H,br).
參考例370
1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)294(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.51-1.69(4H,m),3.02(2H,t),3.28(3H,s),3.33(2H,t),7.26-7.32(2H,m),7.44-7.49(2H,m),10.15(1H,br).
參考例371
5-(4-甲氧基丁基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)344(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.53-1.73(4H,m),3.07(2H,t),3.27(3H,s),3.33(2H,t),7.70(1H,d),7.78(2H,t),7.89(1H,d),10.18(1H,br).
參考例372
1-(3,4-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)312(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.53-1.71(4H,m),3.05(2H,t),3.30(3H,s),3.35(2H,t),7.25-7.30(1H,m),7.37-7.44(2H,m),9.61(1H,br).
參考例373
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
將7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯(2.0 g)之甲醇(70 ml) 溶液冷卻至0℃至5℃，添加1-疊氮基-2-氟苯(960 mg)及28%甲醇鈉甲醇溶液(2 g)，並於60℃攪拌混合物3小時。然後添加1N氫氧化鈉(14 ml)，並於60℃攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，並將水(20 ml)添加至殘質中。添加1N鹽酸以進行中和作用，並以乙酸乙酯(50 ml×2)萃取混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到呈油狀之目標產物(1.61 g)。
MS(ESI+,m/e)294(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.45-1.64(4H,m),2.97(2H,t),3.25(3H,s),3.29(2H,t),7.33-7.41(2H,m),7.46-7.51(1H m),7.59-7.66(1H,m),9.27(1H,br).
參考例374
1-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
將7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯(2.0 g)之甲醇(70 ml)溶液冷卻至0℃至5℃，添加1-疊氮基-2-氯苯(1.08 g)及28%甲醇鈉甲醇溶液(2 g)，並於60℃攪拌混合物3小時。然後添加1N氫氧化鈉(14 ml)，並於60℃攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，並將水(20 ml)添加至殘質中。添加1N鹽酸以進行中和作用，以乙酸乙酯(50 ml×2)萃取混 合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到呈粉末狀之目標產物(1.26 g)。
MS(ESI+,m/e)310(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.46-1.59(4H,m),2.92(2H,t),3.25(3H,s),3.29(2H,t),7.44-7.67(4H,m),9.43(1H,br).
依參考例374之相同方法製得下列化合物(參考例375至377)。
參考例375
1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)312(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.48-1.67(4H,m),3.00(2H,t),3.26(3H,s),3.31(2H,t),7.28-7.40(2H,m),7.44-7.52(1H,m),8.88(1H,br).
參考例376
1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)312(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.48-1.67(4H,m),2.95(2H,t),3.26(3H,s),3.31(2H,t),7.20(2H,t),7.57-7.67(1H,m),8.69(1H,br).
參考例377
1-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)312(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.55-1.73(4H,m),3.10(2H,t),3.30(3H,s),3.36(2H,t),7.05-7.15(3H,m),9.78(1H,br).
參考例378
1-苯基-5-(2-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
將3-酮基-5-苯基戊酸乙酯(1.1 g)之甲醇(50 ml)溶 液冷卻至0℃至5℃，添加疊氮苯(600 mg)及28%甲醇鈉甲醇溶液(965 mg)，並於60℃攪拌混合物3小時。然後添加1N氫氧化鈉(10 ml)，並於60℃攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑並添加水(20 ml)。添加1N鹽酸以進行中和作用，並以乙酸乙酯(30 ml×2)萃取混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到呈粉末狀之目標產物(480 mg)。
MS(ESI+,m/e)294(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 )δ 2.93(2H,t),3.31(2H,t),6.93-6.96(2H,m),7.14-7.21(5H,m),7.48-7.60(3H,m),9.23(1H,br).
參考例379
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(138 mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(185 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(345μ l)溶於1,2-二氯乙烷(5 ml)中，添加氯 -N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(154 mg)，並於室溫攪拌該混合物15小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(10：90至100：0)溶析之部分，得到呈非晶質化合物之目標產物(235 mg)。
MS(ESI+,m/e)627(M+1)
依參考例379之相同方法製得下列化合物(參考例380至381)。
參考例380
(3S,5R)-3-[{[5-乙醯基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)591(M+1)
參考例381
4-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]八氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)568(M+1)
參考例382
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將亞硫醯氯(0.876 ml)及DMF(5滴)添加至5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(2.75 g)之THF(50 ml)溶液中，並於迴流下加熱攪拌該混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮，並使殘質與甲苯(25 ml)共沸。將所得殘質溶於THF(10 ml)中，添加至(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(3.14 g)及二異丙基乙基胺(5.2 g)之THF(50 ml)溶液，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並以乙酸乙酯(50 ml)萃取。依序以1M鹽酸及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下 濃縮以乙酸乙酯-己烷(5：95至50：50)溶析之部分，得到目標產物(4.32 g)。
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
參考例383
(3R,5S)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(286 mg)之THF(5 ml)溶液冷卻至-40℃。於其中添加甲基鎂溴化物(3M-乙醚溶液，1 ml)，並於相同溫度攪拌該混合物30分鐘。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯(10 ml×2)萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質以矽膠管柱層析[溶析液：正己烷-乙酸乙酯(7：3→3：7)]純化，得到呈非晶質化合物之目標產物(180 mg)。
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
參考例384
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁 基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
將4N氫氧化鈉水溶液(10 ml)添加至(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.715 g)之甲醇(10 ml)溶液中，並於65℃攪拌混合物30分鐘。於減壓下濃縮溶劑，以10%檸檬酸水溶液中和殘質。以乙酸乙酯(20 ml×2)萃取該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥萃取物。於減壓下蒸發溶劑，得到呈非晶質化合物之目標產物(1.56 g)。
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
參考例385
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基 丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(279 mg)、吡咯啶(42μ l)、WSC．HCl(144 mg)、HOBt(107 mg)、二異丙基乙基胺(255μ l)及DMF(3 ml)之溶液於室溫攪拌15小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯(20 ml)萃取釋出的油狀物。依序以水及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到呈非晶質化合物之目標產物(245 mg)。
MS(ESI+,m/e)611(M+1)
依參考例385之相同方法製得下列化合物(參考例386至387)。
參考例386
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)625(M+1)
參考例387
(3R,5S)-3-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2- 甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)637(M+1)
參考例388
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將亞硫醯氯(0.11 ml)及DMF(1滴)添加至1-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(155 mg)之THF(5 ml)溶液中，並於迴流下加熱攪拌該混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮，並使殘質與甲苯(5 ml)共沸。將所得殘質溶於THF(5 ml)中，添加至(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(185 mg)及二異丙基乙基胺(0.345 ml)之THF(5 ml)溶液，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並以乙酸乙酯(10 ml)萃取。依序以1M鹽酸及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以己烷-乙酸乙酯(5：95至30：70)溶析之部分，得到目標產物(280 mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.83-1.00(6H,m),1.43(9H,s),1.49-1.55(4H,m),1.90-2.16(2H,m),2.47(1H,br.s),2.76-2.97(5H,m),3.21-3.25(6H m),3.36-3.44(1H,m),3.61-3.73(8H,m),4.23-4.28(2H,m),4.68(1H,br.s),7.42-7.65(4H,m).
MS(ESI+,m/e)662(M+1)
參考例389
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將亞硫醯氯(1.2 ml)及DMF(5滴)添加至1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(1.61 g)之THF(20 ml)溶液中，並於迴流下加熱攪拌該混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮，並使殘質與甲苯(20 ml)共沸。將所得殘質溶於THF(5 ml)中，添加至(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.03 g)及二異丙基乙基胺(3.9 ml) 之THF(30 ml)溶液，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並以乙酸乙酯(50 ml)萃取。依序以1M鹽酸及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以己烷-乙酸乙酯(5：95至30：70)溶析之部分，得到目標產物(2.64 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.84-0.99(6H,m),1.41(9H,s),1.48-1.55(4H,m),1.90-2.16(2H,m),2.44(1H,br.s),2.61-2.99(5H,m),3.20-3.28(6H m),3.36-3.44(1H,m),3.61-3.76(8H,m),4.23(2H,br.s),4.66(1H,br.s),7.31-7.39(2H,m),7.42-7.46(1H,m),7.56-7.63(1H,m).
MS(ESI+,m/e)645(M+1)
依參考例389之相同方法製得下列化合物(參考例390至399)。
參考例390
(3S,5R)-3-[{[1-(3-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)662(M+1)
參考例391
(3S,5R)-3-[({5-(4-甲氧基丁基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)695(M+1)
參考例392
(3S,5R)-3-[{[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)645(M+1)
參考例393
(3S,5R)-3-[{[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)662(M+1)
參考例394
(3S,5R)-3-[{[1-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)645(M+1)
參考例395
(3S,5R)-3-[{[1-(3,4-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)663(M+1)
參考例396
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)663(M+1)
參考例397
(3S,5R)-3-[{[1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)663(M+1)
參考例398
(3S,5R)-3-[{[1-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)663(M+1)
參考例399
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[1-苯基-5-(2-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)645(M+1)
參考例400
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
將亞硫醯氯(0.7 ml)及DMF(1滴)添加至5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(930 mg)於THF(10 ml)之溶液中，並於迴流下加熱攪拌該混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮，並使殘質與甲苯(5 ml)共沸。將所得殘質溶於THF(1 ml)中，添加至(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.0 g)及二異丙基乙基胺(2.2 ml)之THF(10 ml)溶液，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋，並以乙酸乙酯(20 ml)萃取。依序以1M鹽酸及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(5：95至50：50)溶析之部分，得到呈油狀之目標產物(1.47 g)。
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
依參考例400之相同方法製得下列化合物(參考例401至405)。
參考例401
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
參考例402
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
參考例403
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
參考例404
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
參考例405
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
參考例406
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
將4N氫氧化鈉水溶液(5 ml)添加至(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯(1.47 g)之甲醇(10 ml)溶液中，並於50℃攪拌混合物30分鐘。於減壓下濃縮溶劑，以10%檸檬酸水溶液中和殘質，以乙酸乙酯(30 ml×2)萃取，並以無水硫酸鈉乾燥萃取物。於減壓下蒸發溶劑，得到呈非晶質化合物之目標產物(1.3 g)。
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
依參考例406之相同方法製得下列化合物(參考例407至411)。
參考例407
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
參考例408
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
參考例409
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)588(M+1)
參考例410
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)588(M+1)
參考例411
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)588(M+1)
參考例412
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基 丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(286 mg)、嗎啉(44μ l)、WSC．HCl(144 mg)、HOBt(107 mg)、二異丙基乙基胺(255μ l)及DMF(3 ml)之溶液於室溫攪拌15小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯(20 ml)萃取釋出的油狀物。依序以水及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到呈非晶質化合物之目標產物(255 mg)。
MS(ESI+,m/e)641(M+1)
依參考例412之相同方法製得下列化合物(參考例413至417)。
參考例413
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(3-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)641(M+1)
參考例414
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(4-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4- 基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)641(M+1)
參考例415
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)657(M+1)
參考例416
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)657(M+1)
參考例417
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)657(M+1)
參考例418
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-[(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]酯
於冰冷卻下將甲苯磺醯氯(64 mg)、DMAP(12 mg)及碳酸鉀(90 mg)添加至(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(286 mg)及4-(羥基甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(78 mg)之DMA(5 ml)之溶液中，於0℃攪拌混合物6小時且於室溫攪拌混合物15小時。將反應混合物倒入冰冷的5%檸檬酸水溶液(10 ml)中，並以乙酸乙酯(20 ml)萃取釋出的油狀物。以鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以己烷-乙酸乙酯(50：50)溶析之部分，得到呈非晶質化合物之目標產物(210 mg)。
MS(ESI+,m/e)684(M+1)
依實施例2之相同方法製得下列化合物(實施例207至230)。
實施例207
5-乙醯基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)517(M+1)
實施例208
N-(十氫異喹啉-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)468(M+1)
實施例209
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
實施例210
N-[(3S,5R)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
實施例211
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-N-[(3S,5R)-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)525(M+1)
實施例212
N-[(3S,5R)-5-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基羰基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)537(M+1)
實施例213
1-(3-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)562(M+1)
實施例214
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)595(M+1)
實施例215
1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)595(M+1)
實施例216
1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)562(M+1)
實施例217
1-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
實施例218
1-(3,4-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
實施例219
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)458(M+1)
實施例220
5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
實施例221
5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
實施例222
5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)557(M+1)
實施例223
5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)557(M+1)
實施例224
5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)557(M+1)
實施例225
1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
實施例226
1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
實施例227
1-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
實施例228
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-5-(2-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
實施例229
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
實施例230
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
實施例231
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(235 mg)溶於乙酸乙酯(0.5 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.5 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，並於減壓下乾燥殘質，得到目標產物(200 mg)。
MS(ESI+,m/e)527(M+1)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.80-0.85(3H,m),0.90-0.95(3H,m),1.36(4H,br s),1.98-2.48(3H,m),2.79-3.08(1H,t),3.10(3H,s),3.10-3.15(2H,m),3.24-3.37(6H,m),3.52-3.62(8H,m),4.19-4.66(1H,m),7.61-7.66(5H,m),9.69(2H,br s).
實施例232
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-N-[(3S,5R)-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(245 mg)溶於乙酸乙酯(0.5 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.5 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，並於減壓下乾燥殘質，得到目標產物(205 mg)。
MS(ESI+,m/e)527(M+1)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.80-0.85(3H,m),0.90-0.95(3H,m),1.36(4H,br s),1.76-1.82(2H,m),1.87-1.98(4H,m),2.02-2.13(2H,m),2.79-2.84(2H,m),2.90-2.97(1H,m),3.10(3H,s),3.13(2H,t),3.27-3.34(6H,m),3.47-3.66(3H,m),4.20-4.63(1H,m),7.61-7.66(5H,m),9.69(2H,br s).
實施例233
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(85 mg)溶於乙酸乙酯(0.5 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.5 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，並於減壓下乾燥殘質，得到目標產物(70 mg)。
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.78-0.85(3H,m),0.90-0.95(3H,m),1.36(4H,br s),1.99-2.46(3H,m),2.71(2H,br s),2.95(1H,t),3.09-3.13(5H,m),3.23-3.33(6H,m),3.51-3.65(8H,m),4.20-4.63(1H,m),7.51(1H,t),7.63(1H,t),7.73-7.87(2H,m),9.62(2H,br s).
實施例234
5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(255 mg)溶於乙酸乙酯(0.5 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.5 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，並於減壓下乾燥殘質，得到目標產物(220 mg)。
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.79-0.85(3H,m),0.90-0.95(3H,m),1.33(4H,br s),1.93-2.14(6H,m),2.62(2H,br s),2.88-3.03(1H,m),3.08-3.12(5H,m),3.22-3.45(6H,m),3.50-3.67(8H,m),4.22-4.66(1H,m),7.44-7.58(4H,m),9.76(2H,br s).
實施例235
1-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(280 mg)溶於乙酸乙酯(0.5 ml)中，添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.5 ml)，並 於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，並於減壓下乾燥殘質，得到目標產物(245 mg)。
MS(ESI+,m/e)562(M+1)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.82-0.85(3H,m),0.90-0.97(3H,m),1.41(4H,br s),1.98-2.17(3H,m),2.68(2H,br s),2.95-3.07(1H,m),3.13(3H,s),3.16(2H,t),3.27-3.43(6H,m),3.55-3.64(8H,m),4.28-4.71(1H,m),7.69(1H,t),7.75-7.82(2H,m),7.87(1H,d),9.67(2H,br s).
依參考例149之相同方法製得下列化合物(參考例419)。
參考例419
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)601(M+1)
參考例420
(3R,5S)-3-胺基-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(250 mg)溶於甲苯(5 ml)中，添加二苯基氧磷基疊氮化物(0.15 ml)及三乙胺(94μ l)，並於100℃攪拌混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加8M氫氧化鈉水溶液(0.56 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物兩次。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：1至1：0)及乙酸乙酯-甲醇(10：1)溶析之部分，得到目標產物(155 mg)。
MS(ESI+,m/e)529(M+1)
實施例236
5-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺0.5反丁烯二酸酯
將(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸(200 mg)溶於甲苯(5 ml)中，添加5-甲基-1H-四唑(36 mg)及N,N’-二環己基碳二亞胺(96 mg)，並於80℃攪拌混合物15小時。將水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：3至1：1)溶析之部分。將殘質溶於甲苯(1 ml)中，添加三氟乙酸(1 ml)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液予以鹼化，並以乙酸乙酯萃取混合物兩次。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於甲醇(1 ml)中，添加反丁烯二酸(12 mg)，並於減壓下濃縮該混合物，得到目標產物(85 mg)。
MS(ESI+,m/e)496(M+1)
參考例421
(3R,5S)-3-乙醯基-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1- 羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(230 mg)溶於THF(5 ml)中，於0℃添加甲基鎂溴化物於THF之1M溶液(1.9 ml)，並於室溫攪拌該混合物2小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以水及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：5至1：2)溶析之部分，得到目標產物(177 mg)。
MS(ESI+,m/e)556(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例237)。
實施例237
N-[(3S,5R)-5-乙醯基哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)456(M+1)
參考例422
(3’R,5’S)-5’-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-2-酮基-1,3’-聯哌啶-1’-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-3-胺基-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg)溶於THF(3 ml)中，於0℃添加二異丙基乙基胺(74μ l)及5-溴戊醯氯(42μ l)，並於0℃攪拌混合物1小時。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將殘質溶於THF(10 ml)中，於0℃添加第三丁醇鉀(96 mg)，並於室溫攪拌該混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋殘質，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得使殘質進行矽膠層析，並於減壓下 濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：3至1：0)溶析之部分，得到目標產物(150 mg)。
MS(ESI+,m/e)611(M+1)
依參考例422之相同方法製得下列化合物(參考例423至424)。
參考例423
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(2-酮基吡咯啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)597(M+1)
參考例424
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)612(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例238 至240)。
實施例238
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3’R,5’S)-2-酮基-1,3’-聯哌啶-5’-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)511(M+1)
實施例239
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(2-酮基吡咯啶-1-基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)497(M+1)
實施例240
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(2-酮基四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)512(M+1)
參考例425
5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
將7-甲氧基-3-酮基庚酸甲酯(526 mg)及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(0.45 ml)之甲苯(5 ml)溶液於80℃攪拌5小時。於減壓下濃縮反應混合物，並將殘質溶於乙醇(5 ml)中。添加苯肼(0.41 ml)，並於80℃攪拌混合物15小時。於減壓下濃縮反應混合物，將水添加至殘質中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。所得使殘質進行矽膠層析，並於減壓下濃縮以己烷-乙酸乙酯-己烷(1：9至1：3)溶析之部分，得到呈油狀之目標產物(620 mg)。
MS(ESI+,m/e)289(M+1)
依參考例74之相同方法製得下列化合物(參考例426)。
參考例426
5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)275(M+1)
依參考例163之相同方法製得下列化合物(參考例427至428)。
參考例427
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)626(M+1)
參考例428
(3S)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例241 至242)。
實施例241
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)526(M+1)
實施例242
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-N-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)414(M+1)
依參考例360及361之相同方法製得下列化合物(參考例429至430)。
參考例429
1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)316(M+1)
參考例430
1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)308(M+1)
依參考例163之相同方法製得下列化合物(參考例431至432)。
參考例431
(3R,5S)-5-[{[1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)612(M+1)
參考例432
(3R,5S)-5-[{[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)604(M+1)
依參考例74之相同方法製得下列化合物(參考例433至434)。
參考例433
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)598(M+1)
參考例434
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)590(M+1)
依參考例385之相同方法製得下列化合物(參考例435至436)。
參考例435
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)667(M+1)
參考例436
(3S,5R)-3-[{[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)659(M+1)
依參考例80之相同方法製得下列化合物(參考例437至438)。
參考例437
(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-[{[1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)597(M+1)
參考例438
(3R,5S)-3-胺甲醯基-5-[{[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)589(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例243至246)。
實施例243
1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
實施例244
1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)559(M+1)
實施例245
(3R,5S)-5-[{[1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)497(M+1)
實施例246
(3R,5S)-5-[{[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)489(M+1)
依參考例360及361之相同方法製得下列化合物(參考例439)。
參考例439
1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)316(M+1)
依參考例163之相同方法製得下列化合物(參考例440)。
參考例440
(3R,5S)-5-[{[1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)612(M+1)
依參考例74之相同方法製得下列化合物(參考例441)。
參考例441
(3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-[{[1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)597(M+1)
依參考例385之相同方法製得下列化合物(參考例442)。
參考例442
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)667(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例247)。
實施例247
1-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H- 1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
依參考例385之相同方法製得下列化合物(參考例443至444)。
參考例443
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)625(M+1)
參考例444
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)625(M+1)
依實施例60之相同方法製得下列化合物(實施例248至249)。
實施例248
5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)525(M+1)
實施例249
5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吡咯啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)525(M+1)
參考例445
[(4-甲氧基丁基)胺基](硫酮基)乙酸乙酯
於0℃將氯乙醛酸乙酯(1.12 ml)滴加至4-甲氧基丁烷-1-胺鹽酸鹽(1.40 g)及三乙胺(4.18 ml)之DMA(100 ml)溶液中。於室溫攪拌反應混合物2小時。將水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以1M鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於甲苯(100 ml)中，添加勞森試劑(Lawesson’s reagent)(6.07 g)，並於90℃攪拌混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加碳酸氫鈉水溶液，攪拌混合物30分鐘，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，並進行鹼性矽膠管柱層析。於減壓下濃縮以乙酸乙酯溶析之部分，得到目標產物(1.2 g)。
MS(ESI+,m/e)220(M+1)
參考例446
4-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸丁酯
將[(4-甲氧基丁基)胺基](硫酮基)乙酸乙酯(1.2 g) 及苯甲醯聯胺(benzohydrazide)(745 mg)溶於1-丁醇(10 ml)中，並於140℃攪拌混合物15小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加10%檸檬酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(8：2)溶析之部分，得到目標產物(80 mg)。
MS(ESI+,m/e)332(M+1)
依參考例54之相同方法製得下列化合物(參考例447)。
參考例447
(3S,5R)-3-[{[4-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基]羰基}(2-甲基丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)627(M+1)
依實施例11之相同方法製得下列化合物(實施例250)。
實施例250
4-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺 鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)527(M+1)
依實施例121之相同方法製得下列化合物(實施例251)。
實施例251
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧醯胺三氟乙酸鹽
MS(ESI+)：482(M+H)
實施例252
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺甲磺酸鹽
將1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R) -5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺(208 mg)溶於乙酸乙酯(2 ml)中，於75℃添加甲磺酸(40 μl)之乙酸乙酯(1 ml)溶液，添加己烷(1 ml)，於迴流下加熱該混合物並於室溫靜置過夜。過濾收集沉澱之結晶，並於70℃乾燥3小時，得到目標產物(158 mg)。
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
熔點：144.4℃
依參考例22之相同方法製得參考例448之化合物。
參考例448
(3S,5R)-3-[(環丙基甲基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)368(M+1)
依參考例64之相同方法製得參考例449之化合物。
參考例449
(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(環丙基甲基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)512(M+1)
依參考例69之相同方法製得參考例450及參考例451之化合物。
參考例450
(3S,5R)-3-[(環丙基甲基){[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)598(M+1)
參考例451
(3S,5R)-3-[(環丙基甲基){[1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
依實施例12之相同方法製得實施例253及實施例254之化合物。
實施例253
N-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)498(M+1)
實施例254
N-(環丙基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)484(M+1)
參考例452
(3S,5R)-3-胺基-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(39 g)及氫氧化鈀(II)-碳(4 g)懸浮於甲醇(500 ml)中，並於氫氣下(1大氣)於室 溫攪拌混合物15小時。濾除鈀催化劑，並於減壓下濃縮濾液，得到(3S,5R)-3-胺基-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(28 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.41-1.52(9H,m),1.53-1.66(3H,m),2.03(1H,d),2.36(1H,d),2.59-2.83(3H,m),3.45-3.76(8H,m),3.97-4.30(2H,m).
MS(ESI+,m/e)314(M+1)
參考例453
(3R,5S)-3-(嗎啉-4-基羰基)-5-{[(2-硝基苯基)磺醯基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-胺基-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.13 g)及三乙胺(2.1 ml)溶於THF(30 ml)中，於室溫添加2-硝基苯磺醯氯(2.44 g)，並於室溫攪拌該混合物15小時。將水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(4.68 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 1.43(9H,s),1.80-2.14(2H,m),2.55-2.98(3H,m),3.36-3.77(9H,m),3.89-4.18(2H,m),6.16(1H,br.s.),7.70-7.79(2H,m),7.81-7.89(1H,m),8.13-8.21(1H,m).
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
參考例454
(3R,5S)-3-(嗎啉-4-基羰基)-5-{[(2-硝基苯基)磺醯基](丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-3-(嗎啉-4-基羰基)-5-{[(2-硝基苯基)磺醯基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.68 g)溶於DMA(20 ml)中，添加碳酸銫(9.18 g)及1-碘丙烷(1.83 ml)，並於60℃攪拌混合物4小時。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。使殘質進行矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(3：7至10：0)溶析之部分，得到目標產物(4.02 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.87(3H,t),1.45(9H,s),1.49-1.73(1H,m),1.85-2.03(2H,m),2.61-2.90(3H,m),3.19(2H,t),3.47-3.74(9H,m),3.79-3.95(1H,m),4.04-4.23(2H,m),7.58-7.66(1H,m),7.66-7.75(2H,m),8.02-8.10(1H,m).
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
參考例455
(3R,5S)-3-(嗎啉-4-基羰基)-5-(丙基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3R,5S)-3-(嗎啉-4-基羰基)-5-{[(2-硝基苯基)磺醯基](丙基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.02 g)及氫氧化鋰單水合物(1.56 g)溶於DMF(20 ml)中，於室溫添加硫乙醇酸(1.3 ml)，並於室溫攪拌混合物2天。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至10：0)溶析之部分。以10%檸檬酸水溶液稀釋殘質，並以乙酸乙酯洗滌。以碳酸氫鈉水溶液中和水層，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，得到目標產物(1.89 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.92(3H,t),1.36-1.71(13H,m),2.05(1H,d),2.26-2.95(6H,m),3.50-3.75(8H,m),3.96-4.46(2H,m).
MS(ESI+,m/e)356(M+1)
參考例456
(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(1.09 g)及(3R,5S)-3-(嗎啉-4-基羰基)-5-(丙基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.49 g)溶於THF(120 ml)中，添加碳酸氫鈉(3.52 g)及水(60 ml)，並於室溫攪拌該混合物2小時。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(2：8至10：0)溶析之部分，得到目標產物(1.97 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 0.88-1.06(3H,m),1.30-1.54(9H,m),1.59-1.91(3H,m),1.92-2.48(2H,m),2.68-3.21(3H,m),3.26-4.00(9H,m),4.01-4.56(3H,m),7.28-7.45(2H,m),7.47-7.61(1H,m),7.60-7.89(1H,m),10.43-11.17(1H,m).
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
參考例457
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.97 g)及甲磺酸4-甲氧基丁酯(754 mg)溶於DMA(50 ml)中，添加碳酸銫(1.93 g)，並於60℃攪拌混合物15小時。以水稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(0：10至5：5)溶析之部分，得到目標產物(2.19 g)。
1 H-NMR(CDCl3)δ 0.64-1.08(3H,m),1.29-1.53(9H,m),1.54-1.72(3H,m),1.75-2.40(5H,m),2.49-3.21(5H,m),3.22-3.90(14H,m),4.00-4.52(4H,m),7.27-7.40(2H,m),7.45(1H,t),7.54-7.84(1H,m).
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
實施例255
1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-N-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
將(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.19 g)溶於4M氯化氫-乙酸乙酯(20 ml)中，並於室溫攪拌該混合物2小時。濃縮反應混合物，得到目標產物(2.09 g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 0.59-1.00(3H,m),1.38-1.88(6H,m),1.92-2.11(2H,m),2.16-2.36(1H,m),2.85-3.88(20H,m),4.22-4.57(3H,m),7.24-7.44(2H,m),7.59-7.82(2H,m),8.46-9.94(2H,m).
依參考例22之相同方法製得參考例458之化合物。
參考例458
(3S,5R)-3-[(1-甲基乙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)356(M+1)
依參考例379之相同方法製得參考例459之化合物。
參考例459
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(1-甲基乙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)631(M+1)
依參考例219之相同方法製得參考例460之化合物。
參考例460
(3S,5R)-3-[(1-甲基乙基){[3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
依實施例101之相同方法製得實施例256及實施例257之化合物。
實施例256
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(1-甲基乙基)-N- [(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
實施例257
N-(1-甲基乙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)506(M+1)
依參考例64之相同方法製得參考例461之化合物。
參考例461
(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(1-甲基乙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
依參考例69之相同方法製得參考例462之化合物。
參考例462
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(1-甲基乙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
依實施例101之相同方法製得實施例258之化合物。
實施例258
1-(4-甲氧基丁基)-N-(1-甲基乙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)486(M+1)
依參考例379之相同方法製得參考例463之化合物。
參考例463
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(丙基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)631(M+1)
依參考例219之相同方法製得參考例464之化合物。
參考例464
(3R,5S)-3-(嗎啉-4-基羰基)-5-[{[3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
依實施例101之相同方法製得實施例259及實施例 260之化合物。
實施例259
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-N-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
實施例260
N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-3-(苯氧基甲基)-N-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)506(M+1)
依參考例64之相同方法製得參考例465之化合物。
參考例465
(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)458(M+1)
依參考例69之相同方法製得參考例466之化合物。
參考例466
(3S,5R)-3-({[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)544(M+1)
依實施例101之相同方法製得實施例261之化合物。
實施例261
1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)444(M+1)
參考例467
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(甲基)胺基]-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(3S,5R)-3-({[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(290 mg)溶於DMF(5 ml)中，添加氫化鈉(60%於油中)(880 mg)，並於室溫攪拌該混合物1小時。添加甲基碘(98μ l)，並於室溫攪拌該混合物3天。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使殘質進行鹼性矽膠管柱層析，並於減壓下濃縮以乙酸乙酯-己烷(1：9至7：3)溶析之部分，得到目標產物(225 mg)。
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
依參考例467之相同方法製得參考例468之化合物。
參考例468
(3S,5R)-3-(乙基{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}胺基)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
依實施例12之相同方法製得實施例262及實施例263之化合物。
實施例262
1-(4-甲氧基丁基)-N-甲基-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)458(M+1)
實施例263
N-乙基-1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺二鹽酸鹽
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
實施例264
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺鹽酸鹽
將1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺(24.4 g)溶於乙酸乙酯(225 ml)中，並將混合物加熱至45至55℃。滴加4M氯化氫-乙酸乙酯(12.8 ml)，並於相同溫度溶解沉澱物。確定溶解後，滴加庚烷(75 ml)，並將混合物冷卻至25至35℃。添加種晶(45 mg)，並攪拌混合物30分鐘。將混合物加熱至50至55℃，並滴加庚烷(150 ml)。於相同溫度攪拌混合物1小時，逐漸冷卻至0至5℃，並於相同溫度攪拌1小時。過濾收集沉澱之結晶，以乙酸乙酯-庚烷(90 ml)洗滌，並於40至50℃減壓乾燥，得到目標產物(15.3 g)。
實施例265
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺鹽酸鹽
將1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺鹽酸鹽(3.0 g)懸浮於2-丙醇-乙酸乙酯(25.5 ml)中，並藉由加熱至40至50℃而使其溶解。於相同溫度滴加庚烷(10.5 ml)，將混合物冷卻至30至40℃，並添加種晶(3.0 mg)。於相同溫度滴加庚烷(7 ml)，並將混合物加熱至45至50℃。滴加2-丙醇-乙酸乙酯-庚烷(12 ml)，進一步滴加庚烷(9 ml)，並將混合物加熱至50至60℃且攪拌1小時。將混合物冷卻至5℃或更低溫，並於相同溫度攪拌1小時。過濾收集結晶，以冷卻至5℃或更低溫之乙酸乙酯-庚烷(15 ml)洗滌，並於40至50℃減壓乾燥，得到目標產物(2.6 g)。
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
熔點：158℃
製備例1
將10.0 g之實施例1之化合物及3.0 g之硬脂酸鎂以70 ml之可溶性澱粉之水溶液(7.0 g之可溶性澱粉)予以造粒，然後乾燥混合物並與70.0 g之乳糖及50.0 g之玉米澱粉混合(乳糖、玉米澱粉、可溶性澱粉及硬脂酸鎂之任一者均為符合日本藥典第14修訂版之產品)。壓製該混合物而得到錠劑。
試驗例1
在動物細胞中表現前腎素原(preprorenin)(1-406)，以胰蛋白酶處理含於培養上清液中的前腎素原(24-406)，並取其活性型(67-406)，而製得人類腎素。
(1)腎素表現載體之構築
在HEK293細胞中表現人類腎素之質體DNA係製備如下。使用人類腎臟cDNA(Clontech Laboratories,Inc.,Marathon Ready cDNA)作為模板以及使用兩種人工合成DNA(5’-AAGCTTATGGATGGATGGAGA-3’；SEQ ID No.1，以及5’-GGATCCTCAGCGGGCCAAGGC-3’；SEQ ID No.2)進行PCR，並使用TOPO TA選殖套組(TOPO TA Cloning Kit)(Invitrogen Corp.)選殖所得片段。將所得之片段次選殖入經HindIII及BamHI酶切之pcDNA3.1(+)，因而製得人類前腎素原表現用質體DNA(pcDNA3.1(+)/hREN)。
(2)血管收縮素原表現載體之構築
在HEK293細胞中表現人類血管收縮素原之質體DNA係製備如下。使用人類肝臟cDNA(Clontech Laboratories,Inc.,Marathon Ready cDNA)作為模板以及使用兩種人工 合成DNA(5’-AAGCTTATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3’；SEQ ID No.3，以及5’-GGATCCTCACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCTGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGC-3’；SEQ ID No.4)進行PCR，並使用TOPO TA選殖套組(Invitrogen Corp.)選殖所得片段。將所得片段次選殖入經HindIII及BamHI酶切之pcDNA3.1(+)，藉此得到在C-端具有FLAG標記(FLAGtag)的人類血管收縮素原表現用質體DNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAG)。然後，使用pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAG作為模板以及使用兩種人工合成DNA(5’-CCTTAAGCTTCCACCATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3’；SEQ ID No.5，以及5’-TTGGATCCTCATGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGCGG-3’；SEQ ID No.6)進行PCR，並使用TOPO TA選殖套組(Invitrogen Corp.)選殖所得片段。將所得片段次選殖入經HindIII及BamHI酶切之pcDNA3.1(+)，因而製得人類血管收縮素原表現用質體DNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen)。
(3)前腎素原之表現及腎素原(prorenin)(24-406)之純化
人類前腎素原之表現係使用FreeStyle 293表現系統(FreeStyle 293 Expression System)(Invitrogen Corp.)進行。根據FreeStyle 293表現系統所附手冊，使用上述(1)所構築之人類前腎素原表現用質體DNA(pcDNA3.1(+) /hREN)來進行FreeStyle 293-F細胞之短暫表現。在轉染該質體DNA後，將細胞在37℃，8% CO2 及125 rpm的條件下進行震盪培養3天。將600 ml等份之培養基於2,000 rpm離心10分鐘以取得含有腎素原(24-406)之培養上清液。使用PM10膜(Millipore,Inc.)將該培養上清液超濾濃縮至體積約50 ml，然後以20 mM之Tris-鹽酸(pH 8.0)透析。以3 ml/分鐘之流速將透析物裝填至經20 mM Tris-鹽酸(pH 8.0)平衡之6 ml之RESOURCE Q管柱(GE Healthcare)，以吸附腎素原(24-406)。以平衡反應中所用之緩衝溶液洗滌該管柱後，藉由自0 M至0.4 M的氯化鈉線性濃度梯度進行溶析。收集含有腎素原(24-406)之部分並使用Vivaspin 20(截留分子量10,000；Vivascience,Inc.)濃縮至體積約2 ml。
使用經含有0.15 M氯化鈉的20 mM Tris-鹽酸(pH 8.0)平衡之HiLoad 16/60 Superdex 200 pg(GE Healthcare)，以1.4 ml/分鐘之流速使濃縮液進行凝膠過濾層析，因而製得3.6 mg經純化之腎素原(24-406)。
(4)活性型腎素(67-406)之純化
將12μ g胰蛋白酶(Roche Diagnostics Corp.)添加至溶於5.2 ml的0.1 M Tris-鹽酸(pH 8.0)之3.6 mg腎素原(24-406)中，並使混合物於28℃反應55分鐘以進行腎素之活化作用。反應後，添加0.4 ml固定化胰蛋白酶抑制劑(Pierce Biotechnology,Inc.)，以藉由吸附作用去除活化作用中所用之胰蛋白酶。使用Vivaspin 20(截留分 子量10,000,Vivascience,Inc.)濃縮含有活性型腎素之反應液，並以20 mM Tris-鹽酸(pH 8.0)稀釋。以1 ml/分鐘之流速將稀釋液裝填至經20 mM Tris-鹽酸(pH 8.0)平衡之TSKgel DEAE-5PW管柱(7.5 mm I.D.×75 mm,Tosoh Corp.)，以吸附活性型腎素(67-406)。以平衡反應用之緩衝溶液洗滌該管柱，然後藉由自0 M至0.3 M的氯化鈉線性濃度梯度進行溶析，因而製得1.5 mg活性型腎素(67-406)之純化產物。
(5)血管收縮素原之純化
人類血管收縮素原之表現係使用FreeStyle 293表現系統(Invitrogen Corp.)進行。根據FreeStyle 293表現系統所附手冊，使用上述(2)所構築之人類血管收縮素原表現用質體DNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen)來進行FreeStyle 293-F細胞之短暫表現。在轉染該質體DNA後，將細胞在37℃，8% CO2 及125rpm的條件下進行震盪培養3天。將600 ml等份之培養基於2,000rpm離心10分鐘以取得含有血管收縮素原之培養上清液。將硫酸銨(30%飽和濃度)添加至該培養上清液，徹底攪拌該混合物並於8,000 rpm離心20分鐘。以25 ml/分鐘之流速將所得上清液添加至經含有30%飽和硫酸銨的50 mM之Tris-鹽酸(pH 8.0)平衡之TOYO Pearl butyl 650M(2×5 cm,Tosoh Corporation)，使其進行吸附作用。以平衡緩衝液洗滌後，藉由自平衡反應用之緩衝液至20 mM Tris-鹽酸(pH 8.0)之線性濃度梯度溶析血管收縮素原。使用Vivaspin 20(截 留分子量10,000,Vivascience,Inc.)將含有血管收縮素原之溶析物重複濃縮及稀釋，並將緩衝液改為20 mM Tris-鹽酸(pH 8.0)。以6 ml/分鐘之流速將溶析物裝填至經含有50 mM之氯化鈉的20 mM之Tris-鹽酸(pH 8.0)平衡之6 ml RESOURCE Q管柱(Amersham Biosciences,Inc.)，以吸附血管收縮素原。以平衡反應中所用之緩衝溶液洗滌該管柱後，藉由自50 mM至400 mM的氯化鈉線性濃度梯度進行溶析。收集含有血管收縮素原之部分並使用Vivaspin 20(截留分子量10,000；Vivascience,Inc,)濃縮至體積約2 ml。使用經含有0.15 M氯化鈉的20 mM Tris-鹽酸(pH 8.0)平衡之HiLoad 26/60 Superdex 200 pg(GE Healthcare)，以2.0 ml/分鐘之流速使濃縮液進行凝膠過濾層析，因而製得7.0 mg經純化之血管收縮素原。
(6)腎素抑制值之測定
使用上述(5)之血管收縮素原作為腎素活性測定之受質。將各1μ l之測試化合物(含有100% DMSO)添加至384孔盤(ABgene)之各孔中。將腎素以反應用緩衝溶液(20 mM磷酸鈉(pH 7.4))稀釋至濃度為57 pM，並將各14μ l之稀釋液添加至各孔中。使稀釋液於37℃靜置10分鐘，然後將各5μ l之6μ M受質血管收縮素原溶液添加至各孔中以起始反應。使反應混合物於37℃靜置30分鐘，然後將各20μ l之反應終止溶液[20 mM Tris-鹽酸(pH 7.4)、150 mM氯化鈉、0.1% BSA、0.05% Tween 20及1μ M CGP-29287]添加至各孔中以終止反應，因而獲得酵素反應溶液。藉由 下述酵素免疫分析(Enzyme Immuno Assay,EIA)將酵素反應所產生之血管收縮素I的量予以定量。
將25μ l之以PBS稀釋5,000倍之抗血管收縮素I抗體(Peninsula Laboratories Inc.)添加至384孔黑盤(black plate)(Nalge Nunc International Co.,Ltd.)之各孔中，並將其於4℃靜置一整夜以使抗體固定於盤中。去除抗體溶液，將含有1% BSA之PBS溶液(100μ l)添加至各孔中，並使混合物於室溫靜置2小時以進行阻斷作用(blocking)。去除阻斷溶液，並將各孔以100μ l之0.05% Tween20-PBS洗滌5次。將10μ l之以酵素反應溶液或緩衝液[20 mM Tris-鹽酸(pH 7.4)、150 mM氯化鈉、0.1% BSA、0.05% Tween20]製備成0.156至10 nM之血管收縮素I標準溶液(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)分配至各孔中。然後將以緩衝液[20 mM Tris-鹽酸(pH 7.4)、150 mM氯化鈉、0.01% BSA、0.05% Tween20]製備成1.6 nM之生物素化血管收縮素I溶液(AnaSpec,15μ l)添加至各孔中，以板式混合器混合並使其於室溫靜置1小時。從各孔中去除溶液，並將各孔以100μ l之0.05% Tween20-PBS洗滌5次。將以緩衝液[20 mM Tris-鹽酸(pH 7.4)、150 mM氯化鈉、0.1% BSA、0.05% Tween 20]稀釋至100 ng/ml之山葵過氧化酶卵白素(Horseradish peroxydase Streptavidin)(PIERCE Biotecnology inc.,25μ l)添加至各孔中，並使混合物於室溫靜置30分鐘。從各孔中去除溶液，並將各孔以100μ l之0.05% Tween20-PBS洗滌5次。添加25μ l之SuperSignal ELISA femto Maximum Sensitivity Substrate(PIERCE Biotecnology Inc.)並藉由EnVision(Perkin Elmer Inc.)測定發光強度。由含有血管收縮素I標準溶液之孔的發光強度繪製分析曲線，計算酵素反應所產生之血管收縮素I的量並將其作為腎素活性之指標。
將僅添加100% DMSO之孔的反應率當作0%抑制率，不含血管收縮素I之孔的反應率當作100%抑制率，計算添加測試化合物(含有100% DMSO)之孔的腎素抑制活性。
(7)結果
根據上述方法(6)所測定之結果係顯示於表1中。
由表1之結果清楚可知，本發明化合物(I)及(II)具有優異的腎素抑制活性。
試驗例2
(1)使用長尾獼猴(macaca fascicularis)之活體外腎素抑制活性測試
使用雄性長尾獼猴。在投藥之前以及投藥後4小時的時間點從股靜脈收集血液樣本(使用最終濃度為7.5 mmol/L之EDTA-2Na+ 作為抗凝血劑)。將收集的血液使用冷卻離心機(centrifuge 5415R：Eppendorf Co.,Ltd.)於4℃，以10000 rpm離心10分鐘，並將所得血漿保存於於-20℃直到進行參數測定。將藥物溶於0.5%甲基纖維素中，並以1 mg/kg進行口服投予。使用RIA套組(腎素活性“PRA”：SRL Inc.)測定血漿腎素活性(PRA)。藉由下列公式計算PRA。
X37 ℃：培養於37℃之血管收縮素I濃度X4 ℃：培養於4℃之血管收縮素I濃度
於投藥後各時間點之PRA係以相對於投藥前之值的百分率來計算，並定為PRA% 。投藥組之腎素抑制活性係藉由以媒劑組之PRA% 修正投藥後各時間點之PRA% 所得的抑制率來計算。
(2)結果
根據上述方法(1)所測定之結果係顯示於表2中。
由表2之結果清楚可知，本發明化合物(I)及(II)在接受投藥之長尾獼猴血漿中顯現出持續且優異的腎素抑制活性。
[序列表非關鍵詞]
[SEQ ID NO：1]引子[SEQ ID NO：2]引子[SEQ ID NO：3]引子[SEQ ID NO：4]引子[SEQ ID NO：5]引子[SEQ ID NO：6]引子[SEQ ID NO：7]人類血管收縮素原之部分序列[SEQ ID NO：8]腎素之受質胜肽
[產業利用性]
化合物(I)及化合物(II)具有優異的腎素抑制活性，因此適用為高血壓、由高血壓所造成之各種器官損傷等的預防或治療劑。
本申請案係基於日本申請之專利申請案第161049/2008及004882/2009號，其內容係藉此以參考資料之方式併入本文中。
<110> 武田藥品工業股份有限公司<120> 雜環化合物及其用途<130> 2064 <140> <141> <150> JP2008-161049 <151> 2008-06-19 <150> JP2009-004882 <151> 2009-01-13 <160> 8 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> 人造<220> <223> 引子<400> 1<210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> 人造<220> <223> 引子<400> 2<210> 3 <211> 30 <212> DNA <213> 人造<220> <223> 引子<400> 3<210> 4 <211> 59 <212> DNA <213> 人造<220> <223> 引子<400> 4<210> 5 <211> 39 <212> DNA <213> 人造 <220> <223> 引子<400> 5<210> 6 <211> 39 <212> DNA <213> 人造<220> <223> 引子<400> 6<210> 7 <211> 15 <212> PRT <213> 人造<220> <223> 人類血管收縮素原之部份序列 <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> 醯胺化<400> 7<210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> 人造<220> <223> 腎素之受質胜肽 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> FITC標記之6-胺基己酸<220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> 醯胺化<400> 8?? ?? ?? ?? 1

Claims (6)

  1. 一種由下式(I)所示之化合物或其鹽， 其中R1 為C1-6 烷基；R2 為(1)視需要具有1至3個選自下述取代基的C1-6 烷基(a)羥基，及(b)C1-6 烷氧基(2)羧基，(3)視需要具有1至3個選自3員至10員非芳香族雜環基之取代基的C1-6 烷氧基-羰基，該3員至10員非芳香族雜環基含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為除了碳原子以外的環組成原子且視需要具有1至3個選自C1-6 烷基及酮基之取代基，或(4)以式：-CO-NR’R”表示之基團，其中R’及R”各自為氫原子，或R’及R”與其所鍵結之氮原子一起形成4員至7員非芳香族含氮雜環，該非芳香族含氮雜環含有一個氮原子且視需要進一步含有選自氧 原子、硫原子及氮原子之1或2個雜原子作為除了碳原子以外的環組成原子，且視需要具有1至3個選自鹵素原子之取代基；以及X為視需要具有選自C1-6 烷氧基之1至3個取代基之C1-6 烷基；惟排除下列化合物：N-[(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺、1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺、1-(4-羥基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺、以及1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-N-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺。
  2. 一種如下式(II)所示之化合物或其鹽， 其中 R1 為C1-6 烷基；R3 為C1-6 烷氧基；X1 為C1-6 伸烷基；以及環B為下式所示之環 其中R4 為(1)視需要具有1至3個選自下述取代基的C1-6 烷基(a)羥基，及(b)C1-6 烷氧基(2)羧基，(3)視需要具有1至3個選自3員至10員非芳香族雜環基之取代基的C1-6 烷氧基-羰基，該3員至10員非芳香族雜環基含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為除了碳原子以外的環組成原子且視需要具有1至3個選自C1-6 烷基及側氧基之取代基，或(4)以式：-CO-NR’R”表示之基團，其中R’及R”各自為氫原子，或R’及R”與其所鍵結之氮原子一起形成4員至7員非芳香族含氮雜環，該非芳香族含氮雜環含有一個氮原子且視需要進一步含有選自氧原子、硫原子及氮原子之1或2個雜原子作為除了碳原子以外的環組成原子，且視需要具有1至3個 選自鹵素原子之取代基惟排除下列化合物：N-[(3S,5R)-5-胺甲醯基哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺、1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺、1-(4-羥基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺、以及1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-N-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，環B為下式所示之環： 其中R4 為(1)視需要具有1至3個選自下列之取代基的C1-6 烷基(a)羥基，及(b)C1-6 烷氧基，(2)羧基；(3)視需要具有1至3個選自3員至10員非芳香族雜環基之取代基的C1-6 烷氧基-羰基，該3員至10員非 芳香族雜環基含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為除了碳原子以外的環組成原子且視需要具有1至3個選自C1-6 烷基以及酮基之取代基；或(4)以式：-CO-NR’R"表示之基團；其中R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成4員至7員非芳香族含氮雜環，該非芳香族含氮雜環含有一個氮原子且視需要進一步含有選自氧原子、硫原子及氮原子之1或2個雜原子作為除了碳原子以外的環組成原子，且視需要具有1至3個選自鹵素原子之取代基。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，環B為下式所示之環： 其中R4 為-CO-NR’R"，其中R’及R"各自為氫原子，或者R’及R"與其所鍵結之氮原子一起形成4員至7員非芳香族含氮雜環，該非芳香族含氮雜環含有一個氮原子且視需要進一步含有選自氧原子、硫原子及氮原子之1或2個雜原子作為除了碳原子以外的環組成原子，且視需要具有1至3個選自鹵素原子之取代基。
  5. 一種藥劑，其包含如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽作為活性成分。
  6. 如申請專利範圍第5項之藥劑，其為腎素抑制劑。
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