TWI385161B

TWI385161B - 含氮雜雙環化合物

Info

Publication number: TWI385161B
Application number: TW096102259A
Authority: TW
Inventors: Toru Iijima; Yasuo Yamamoto; Hidenori Akatsuka; Takayuki Kawaguchi
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2006-02-02
Filing date: 2007-01-22
Publication date: 2013-02-11
Also published as: EP1984345B1; DK1984345T3; EP1984345B9; AR059280A1; CA2636985C; US8188073B2; BRPI0707491A2; PH12008501738B1; US7998956B2; PL1984345T3; KR101046548B1; US20090023716A1; PT1984345E; RU2398769C2; US20110251185A1; BRPI0707491B8; AU2007210424A1; CA2636985A1; KR20080083698A; MX285869B

Description

含氮雜雙環化合物

本發明係有關一種對礦皮質素受體(mineralocorticoid receptor；MR)具有親和力，及適用於預防或治療多種與此受體相關之疾病或疾病狀態之含氮雜雙環化合物，及一種包含此化合物之MR－調節劑。

生理上具活性之低分子量疏水物質，如：類固醇激素，透過其特定核受體顯示其配位體活性。此等核類固醇激素受體構成超級基因家族，且該等受體係作為配位體依賴型之轉錄因子，因此在轉錄層次上調節(活化或抑制)目標基因之表現。此等受體包含礦皮質素受體(MR)、糖皮質素受體(GR)、雄性素受體(AR)、動情素受體(ER)與黃體激素受體(PR)。該等類固醇激素受體之配位體，例如：礦皮質素(醛固酮)或糖皮質素(皮質醇等)，係藉由個別受體顯示多種生理活性(Journal of Endocrinology,2001；169：p.437－445)。

MR－特異性配位體，醛固酮(aldosterone)，為腎素－血管升壓素－醛固酮系統(Renin－angiotensin－aldosterone system；RAAS)之一媒介。過去曾認為醛固酮為僅於腎上腺中製造，且作用於遠端泌尿小管(Distal urinary tubule)以調節水與鈉代謝之激素。然而，近期研究證明醛固酮係於多種組織中製造，如：心臟、血管、腦等等，且其受體係廣泛地分佈於心血管組織等等中。此外，醛固酮不僅為顯示多種阻礙效果(例如：心纖維化/壞死、兒茶酚胺活性之增效作用、壓力受體反應之惡化)的危險激素。最近大規模臨床試驗(RALES與EPHESUS)中，已證實醛固酮受體拮抗劑(依普利酮(Eplerenone)或螺內酯(Spironolactone))與習知藥劑，如：ACE抑制劑等等，同時使用顯著地減少患有嚴重心衰竭病患之住院率及死亡率，及顯著地改善患有急性心梗塞病患之預後(Prognosis)(New England Journal of Medicine,2003；341：p.709－717,New England Journal of Medicine,2003；348：p.1309－1321)。鑒於此，一般認為此激素之有效阻斷對建立與醛固酮及其受體相關之心血管疾病的療法係重要的。

如上述，任何對MR具有親和力與具有調節受體功能活性之配位體，即抑制劑、拮抗劑、促進劑、部分拮抗劑或部分促進劑，可適用於作為預防或治療與醛固酮相關之疾病或疾病狀態之藥劑。另一方面，類固醇MR－配位體，如：螺內酯或依普利酮，經常與特定且嚴重副作用相關(例如：男子女乳症(Gynecomastia)、不規律月經、勃起障礙)，因此希望發展具有安全性之化合物作為無此等副作用之藥劑。

到目前為止，6H－二苯并[b,e]呯衍生物(6H－dibenzo[b,e]oxepine derivative)(WO2005/066161)、二氫吡啶衍生物(WO2005/097118)、二苯并[b,d]吡喃(Dibenzo[b,d]pyrane)衍生物(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2004；14：p.2079－2082)等已知為對MR具有親和力之非類固醇類配位體。然而，不曾報導具有MR－調節活性(例如：MR－拮抗活性)之苯并(Benzoxazine)－磺醯胺衍生物。另一方面，某些苯并－磺醯胺衍生物已揭露於以下參考文獻(WO97/017333、EP432893A、WO2001/057003、WO99/000371)中。

本發明之目的係提供具有礦皮質素受體調節活性及適用於作為藥物之新穎含氮雜雙環化合物。

本發明係有關下式[I]之新穎含氮雜雙環化合物或其醫藥上可接受之鹽：其中，環A為除了R¹ 取代基外視需要具有取代基之苯環、或除了R¹ 取代基外視需要具有取代基之含氮6－員芳香族雜環，R¹ 為式：R^a SO₂ NH－、R^a SO₂ NH－CH₂ －或(R^b )(R^c )NSO₂ －之基團，R^a 為烷基、環烷基、視需要經烷基取代之胺基、視需要經取代之芳基、或視需要經取代之雜芳基，R^b 與R^c 為相同或不同，且各為氫原子、烷基或環烷基，R² 與R³ 為相同或不同，且各為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之烷基、烯基、羧基、烷氧基羰基、視需要經取代之胺甲醯基、或視需要經取代之芳基，或R² 與R³ 兩者以相鄰碳原子彼此互相結合以形成飽和或不飽和環基(該環基視需要包含選自氧原子、硫原子及氮原子之相同或不同的一個或兩個雜原子)，X為氧原子、硫原子、亞甲基、或式：－NR⁴ －之基團，R⁴ 為氫原子、烷基、視需要經取代之芳烷基或醯基，Y為式：－C(＝O)－、－C(＝S)－或－CH(R⁵ )－之基團，R⁵ 為氫原子、烷基或視需要經取代之芳基，Ar為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基，以及Q為單鍵、伸烷基或伸烯基，惟排除N－(4－苄基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基)(對甲苯磺醯胺)；N－[4－(2－氟苄基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基][4－(N－乙醯胺基)苯磺醯胺]；N－[4－(4－氟苄基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基][4－(N－乙醯胺基)苯磺醯胺]；N－[4－(7－甲脒基萘－2－基)甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]苯磺醯胺；N－[4－(7－甲脒基萘－2－基)甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基](對甲氧基苯基磺醯胺)；N－[4－(7－甲脒基萘－2－基)甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基](6－溴萘－2－基)磺醯胺；N－[4－(7－甲脒基萘－2－基)甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基](5－喹啉基磺醯胺)；及N－[2,2－二甲基－4－(1－氧離子基吡啶－2－基)－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－6－基]甲烷磺醯胺，或係有關包含上述化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分之醫藥組成物。

此外，本發明係有關包含下述式[I]之化合物或其醫藥上可接受之鹽之礦皮質素受體調節劑：其中符號與以上定義相同。

此外，本發明係有關包含下式[I－a]之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分之醫藥組成物：其中，環A為除了R¹¹ 取代基外視需要具有取代基之苯環、或除了R¹¹ 取代基外視需要具有取代基之含氮6－員芳香族雜環，R¹¹ 為式：R^aa SO₂ NH－、R^aa SO₂ NH－CH₂ －或(R^b )(R^c )NSO₂ －之基團，R^aa 為烷基、環烷基、視需要經一個或兩個烷基取代之胺基、苯基或5－或6－員單環雜芳基，R^b 與R^c 為相同或不同，且各為氫原子、烷基或環烷基，R²¹ 與R³¹ 中之一者為氫原子、鹵素原子或烷基，及另一者為氫原子、烷基、烷氧基羰基、苯基或鹵苯基，或R²¹ 與R³¹ 彼此互相結合並與相鄰碳原子共同形成飽和或不飽和環基(下文中亦有稱為以相鄰碳原子彼此互相結合以形成飽和或不飽和環基之情況)(該環基視需要包含選自氧原子、硫原子及氮原子之相同或不同的一個或兩個雜原子)，X^a 為氧原子、硫原子、亞甲基、或式：-NH-之基團，Y^a 為式：-C(=O)-、-C(=S)-或-CH(R⁵¹ )-之基團，R⁵¹ 為氫原子或苯基，Ar¹ 為(a)視需要經一個至三個選自下述基團取代之苯基(或萘基)：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、視需要經一個至三個鹵素原子取代之烷基、羥基烷基、醯氧基烷基(Acyloxyalkyl)、視需要經一個至三個鹵素原子取代之烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷硫基、視需要經一個至二個鹵素原子取代之伸烷二氧基、視需要經一個或兩個烷基取代之胺基、醯胺基、環烷基及烷基磺醯基；(b)視需要經一個至兩個選自鹵素原子及三鹵烷基之基團取代之噻吩基，該噻吩基係視需要稠合至苯環；(c)視需要經一個至兩個選自鹵素原子、硝基、烷基及三鹵烷基之基團取代之吡啶基；(d)視需要經鹵素原子取代之嘧啶基；(e)喹啉基；(f)視需要經鹵素原子取代之嗒基(Pyridazinyl)；(g)吡咯基；(h)視需要稠合至苯環之呋喃基；(i)視需要稠合至苯環之噻唑基；或(j)視需要稠合至苯環及視需要經烷基取代之咪唑基，以及Q為單鍵、伸烷基或伸烯基。

本發明化合物[I]/[I－a]中，當環A為含氮6－員芳香族雜環時，此雜環包含含有一個或兩個氮原子之6－員芳香族雜環，如：吡啶環、吡環、嘧啶環、嗒環等等。其等之中，吡啶環為較佳。

環A除了R¹ 取代基外，可經一個至三個相同或不同基團取代，及此等取代基之例子包含選自下列之基團：(a)鹵素原子、(b)烷基(該烷基係視需要經一個至三個選自鹵素原子、羥基、烷氧基、胺基、單烷基胺基及二烷基胺基之基團取代)、(c)羥基、(d)烷氧基、(e)胺基(該胺基係視需要經一個或兩個選自烷基與醯基之基團取代)、(f)氰基、(g)羧基、(h)烷氧基羰基、(i)視需要經烷氧基取代之烯基、(j)烷醯基(Alkanoyl)、(k)環烷基、及(1)胺甲醯基(該胺甲醯基係視需要經一個或兩個烷基取代)。

在環A中之上述取代基包含醯基(例如：醯基胺基)之情況下，該醯基之例子包含經由從下式羧酸化合物：R^X －COOH中之羧基移除羥基而形成之式：R^X －CO－之基團，其中R^X 為烷基、烷氧基、芳基或芳烷氧基。該醯基可為烷醯基(如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基(Pivaloyl)等等)、烷氧基羰基(如：甲氧羰基、乙氧羰基、三級丁氧羰基等等)、芳基羰基(如：苯甲醯基)及芳烷氧基羰基(如：苄氧羰基等等)。

在化合物[I]中之R^a 或Ar為芳基(或雜芳基)之情況下，此芳基(或雜芳基)之例子包含5－至10－員單－或雙環芳基(或雜芳基)，如：苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、嗒啶基、噠基、嘧啶基、吡基、苯并呋喃基(Benzofuranyl)、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基等等。其等之中，較佳例子可為6－至10－員單環或雙環芳基，如：苯基或萘基，或包含一個至兩個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子之5－至10－員單環或雙環雜芳基，及特佳例子包含苯基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、苯并噻吩基及苯并呋喃基。

R^a 或Ar中之該芳基(或雜芳基)可經一個至三個選自下列之基團取代：(a)鹵素原子(例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、(b)羥基、(c)視需要經一個至三個鹵素原子取代之烷基(例如：甲基、乙基、丙基、三級丁基、三氟甲基、二氟甲基等等)、(d)羥基烷基(例如：羥甲基、羥乙基)、(e)醯氧烷基(例如：苄醯氧甲基)、(f)視需要經一個至三個鹵素原子取代之烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基、三氟甲氧基)、(g)烷氧基羰基烷氧基(例如：三級丁氧羰基甲氧基)、(h)烷硫基(例如：甲硫基、乙硫基)、(i)視需要經一個至兩個鹵素原子取代之伸烷二氧基(例如：亞甲二氧基、伸乙二氧基、二氟亞甲二氧基)、(j)視需要經一個至兩個烷基取代之胺基(例如：胺基、二甲胺基)、(k)醯基胺基(例如：烷醯胺基，如：乙醯胺基)、(l)環烷基(例如：環丙基、環戊基)及(m)烷基磺醯基(例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基)。該胺基保護基之例子包含烷氧羰基(如：甲氧羰基、乙氧羰基、三級丁氧羰基等等)與芳烷氧基羰基，如：苄氧羰基等等。上述醯基之例子包含式：R^X -CO-之基團，其等之中，較佳例子可為烷醯基(如：乙醯基)、芳羰基(如：苯甲醯基等等)。

在化合物[I]中之R² 與R³ 為芳基之情況下，此芳基之例子包含6-至10-員單-或雙環芳基，如：苯基、萘基等等。其等之中，苯基為較佳。該芳基可經一個或兩個鹵素原子取代(例如：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)。

在化合物[I]中之R² 與R³ 以相鄰碳原子彼此互相結合以形成飽和或不飽和環基之情況下，此環基之例子包含飽和或不飽和C_3-8 單環基，如：(a)環烷基(例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等)、(b)環烯基(例如：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基等等)或(c)飽和或不飽和5-或8-員含氮、含氧或含硫雜單-或雜雙環基。其等之中，C_3-8 環烷基為較佳。

在化合物[I]中之R⁴ 為芳烷基之情況下，此芳烷基可為單-或雙環C_6-10 芳基-C_1-6 烷基，如：苄基(下文亦稱為苯甲基)、苯乙基、3-苯丙基、(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基等等。其等之中，苄基為較佳。該芳烷基中之芳基部分可經鹵素原子等取代。

R⁴ 中之醯基可為式：R^X －CO－之基團，包含烷醯基(如：乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基等等)、烷氧基羰基(如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基等等)及芳烷氧基羰基(如：苄氧羰基等等)。

R⁵ 中之芳基之例子包含6－至10－員單環或雙環芳基，如：苯基、萘基等等。其等之中，苯基為較佳。該芳基可經由一個或兩個鹵素原子取代。

本發明化合物[I]中，較佳例子包含一種其中X為氧原子、硫原子、亞甲基或式：－NH－之基團之化合物。

上述化合物中，更佳化合物可為下式[I－a]之化合物或其醫藥上可接受之鹽：其中符號與以上定義相同。

又更佳例子包含一種化合物[I－a]，其中環A為除了R¹ 取代基外視需要經選自下列之基團取代之苯環：鹵素原子、羥基、C_1－4 烷基、三鹵－C_1－4 烷基、羥基－C_1－4 烷基、C_1－4 烷氧基－C_1－4 烷基、C_1－4 烷氧基、胺基、C_2－4 烯基、C_2－5 烷醯基及C_3－8 環烷基，R¹¹ 為C_1－4 烷基磺醯基胺基、C_3－6 環烷基磺醯基胺基、C_1－4 烷基胺基磺醯基、C_1－4 烷基磺醯基胺基－甲基、胺基磺醯基胺基、二(C_1－4 烷基)胺基－磺醯基胺基或單(C_1－4 烷基)胺基－磺醯基，R²¹ 與R³¹ 中之一者可為氫原子或C_1－4 烷基，且另一者為氫原子、鹵素原子、C_1－4 烷基或苯基，或R²¹ 與R³¹ 兩者互相結合以形成C_3－8 環烷基，X^a 為氧原子、硫原子、亞甲基或式：－NH－之基團，Ar¹ 為(a)視需要經一個至三個選自下列之基團取代之苯基：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、C_1－4 烷基、視需要經一個至三個鹵素原子取代之C_1－4 烷基、羥基－C_1－4 烷基、醯氧基－C_1－4 烷基、C_1－4 烷氧基、視需要經一個至三個鹵素原子取代之C_1－4 烷氧基、C_3－8 環烷基、C_1－4 烷硫基、視需要經一個或兩個C_1－4 烷基取代之胺基、C_2－5 烷醯基胺基、C_1－4 伸烷二氧基及視需要經一個或兩個鹵素原子取代之C_1－4 伸烷二氧基；(b)萘基；(c)視需要經一個或兩個選自鹵素原子與三鹵－C_1－4 烷基之基團取代之噻吩基(或苯并噻吩基)；(d)視需要經一個或兩個選自鹵素原子、硝基、C_1－4 烷基及三鹵－C_1－4 烷基之基團取代之吡啶基或(e)苯并呋喃基，以及Q為單鍵或C_1－4 伸烷基，以及Y^a 為式：－C(＝O)－、－C(＝S)－或－CH₂ －之基團。

上述化合物中，特佳化合物[I－a]之例子包含彼等其中如下述之各者：(1)R²¹ 與R³¹ 兩者均為氫原子；(2)R²¹ 為氫原子，且R³¹ 為C_1－4 烷基；(3)R²¹ 為氫原子或C_1－4 烷基，且R³¹ 為苯基；(4)R²¹ 與R³¹ 兩者均為C_1－4 烷基；(5)R²¹ 為氫原子，且R³¹ 為鹵素原子；或(6)R²¹ 與R³¹ 以相鄰碳原子互相結合形成C_3－8 環烷基。

上述特佳化合物包含選自下列所組成之群組之化合物或其醫藥上可接受之鹽：N－(3－側氧基－2,4－二苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基)甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－3－側氧基－2－苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯苯基)－3－側氧基－2－苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－(2,2－二甲基－3－側氧基－4－苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基)甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3,4－二氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟－3－甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3－氯－4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－甲氧基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]乙烷磺醯胺；N－[4－(5－氟吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－(4－苄基－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基)甲烷磺醯胺；N－(4－苄基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基)甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－2－甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；4－(4－氟苯基)－N,2,2－三甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－磺醯胺；N－[4－(5－氯－2－噻吩基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N’－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]－N,N－二甲基磺醯二胺；N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]－甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－3－側氧基－4－(3－噻吩基)－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－3－側氧基－3,4－二氫螺[1,4－苯并－2,1’－環丁烷]－7－基]甲烷磺醯胺；N－[1－(4－氟苯基)－3,3－二甲基－2－側氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－6－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟－3－三氟甲基)苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－4－(4－甲基苯基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－3－側氧基－3,4－二氫螺[1,4－苯并－2,1’－環丙烷]－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2－乙基－4－(4－氟苯基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－3－側氧基－4－[(4－三氟甲基)苯基]－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]磺醯二胺(sulfamide)；N－[4－(2,4－二氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－硫酮基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟－2－甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－3－甲氧基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟－3－甲氧基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；4－(4－氟－3－甲基苯基)－N,2,2－三甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－磺醯胺；N－[4－[3－(二甲基胺基)－4－氟苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3－氯－4－氟苯基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(2－氯－4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－2－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－2－甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－溴苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－2,2,6－三甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[6－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－[3－(二氟甲基)－4－氟苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；4－(4－氯苯基)－N,2,2－三甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－磺醯胺；N－[4－(4－氯－2－氰基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；4－(4－溴苯基)－N,2,2－三甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－磺醯胺；N－[4－(5－氯吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－溴－2－甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－[3－氟－4－(三氟甲基)苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－3－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－3－甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3－氟－4－甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；4－(4－氯－2－甲基苯基)－N,2,2－三甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－磺醯胺；N－[4－(2,4－二甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3－氯－4－甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3,4-二氯苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-4-(2-萘基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-溴-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氯-4-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-2,2,5-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基(1,3-benzodioxol-5-yl，亦即1,3-苯并二茂-5-基))-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-(4-均三甲苯基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)-甲烷磺醯胺；N-[4-(2,6-二甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－2,6－二甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(5－溴－3－甲基吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3,5－二氯吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟－2,3－二甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3－氯－2－甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(5－氟－2－甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－3－側氧基－4－(1－苯基乙基)－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－4－(3－甲基苄基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－4－[2－甲基－5－(三氟甲基)苯基]－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－3－側氧基－4－(2,4,6－三氟苯基)－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；苯甲酸2－氯－5－[2,2－二甲基－7－[(甲基磺醯基)胺基]－3－側氧基－2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基]苯甲酯；N－[4－(4－氯－2－甲氧基－5－甲基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(6－氯－2,2－二氟－1,3－苯并二氧雜環戊烯－5－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－4－(3－甲基－5－硝基吡啶－2－基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(5－氯－3－甲基吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－[4－氟－2－(三氟甲基)苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－4－[2－甲基－4－(三氟甲基)苯基]－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－5－乙烯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯苯基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(5－氯吡啶－2－基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－[3－氯－5－(三氟甲基)吡啶－2－基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－[3－(氯苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－[5－溴－6－甲基吡啶－2－基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氟－4－(5－氟吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－3－側氧基－4－[5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(6－氯－4－甲基吡啶－3－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(5－溴吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－[4－氯－3－(羥甲基)苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(6－溴－5－甲基吡啶－3－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(6－氯－2－甲基吡啶－3－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－{2,2－二甲基－3－側氧基－4－[5－(三氟甲基)吡啶－2－基]－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基}甲烷磺醯胺；N－{2,2－二甲基－4－[3－甲基－6－(三氟甲基)吡啶－2－基]－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基}甲烷磺醯胺；N－[4－(5－氯－3－氟吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3－氯苯基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(5－溴吡啶－2－基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(5－氯－3－甲基吡啶－2－基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－{5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－4－[5－(三氟甲基)吡啶－2－基]－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基}甲烷磺醯胺；N－[4－(5－氟－3－甲基吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(5－氯－3－氟吡啶－2－基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－[4－氯－3－(羥甲基)苯基]－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；苯甲酸2－氯－5－[5－氟－2,2－二甲基－7－[(甲基磺醯基)胺基]－3－側氧基－2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基]苯甲酯；N－[4－(2,6－二甲基吡啶－3－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－環丙基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氟－4－[3－氟－4－(三氟甲基)苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－4－[4－(三氟甲基)苯基]－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氟－4－[4－氟－3－(三氟甲基)苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3－氯－4－氟苯基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3,4－二氟苯基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氟－4－(5－氟－6－甲基吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(6－氯－2－甲基吡啶－3－基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－2－氟苯基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(5－氟－6－甲基吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－苯并噻吩－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(苯并呋喃－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－[2－氯－6－(三氟甲基)吡啶－3－基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－5－(甲氧基甲基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－4－[3－甲基－5－(三氟甲基)吡啶－2－基]－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－4－[2－甲基－6－(三氟甲基)吡啶－3－基]－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－4－[2－甲基－5－(三氟甲基)吡啶－3－基]－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－乙基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－4－[5－(三氟甲基)－2－噻吩基]－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氟－4－(5－氟－3－甲基吡啶－2－基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(6－氯－2,2－二氟－1,3－苯并二氧雜環戊烯－5－基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(2,2－二氟－1,3－苯并二氧雜環戊烯－5－基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(5－溴－3－甲基吡啶－2－基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氟－2,2－二甲基－4－[3－甲基－5－(三氟甲基)吡啶－2－基]－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－2－甲基苯基)－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(3－胺基－4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟－2－甲氧基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺；4－(3－氯－4－氟苯基)－N,2,2－三甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－磺醯胺；N－{2,2－二甲基－3－側氧基－4－[3－(三氟甲基)苯基]－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基}甲烷磺醯胺；及N－{2,2－二甲基－4－[2－甲基－3－(三氟甲基)苯基]－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基}甲烷磺醯胺。

當本發明化合物[I]於其分子中具有不對稱碳原子時，本發明化合物[I]可由於其該等不對稱碳原子而以其立體異構物(非鏡像異構物、光學異構物)之形式存在，且本發明亦包含此等立體異構物之其中一者及其混合物。

本發明含氮雜雙環化合物[I]可適用於預防或治療多種MR及/或醛固酮所引起或與其相關之疾病/疾病狀態。此等疾病包含下列疾病(1)至(6)：(1)循環失調或血液相關失調；原發性高血壓；繼發性高血壓(例如：腎血管性高血壓、過量體液造成之高血壓)；肺動脈高血壓；低血壓；不正常的血壓生理韻律；心衰竭(例如：急性心衰竭、慢性心衰竭、鬱血性心衰竭)；狹心症；心梗塞；心肌病；心肥大；心肌炎；心肌/血管纖維化；心肌缺血；壓力受體障礙；心律不整；心跳過速；腦血管意外(CVA)與其後遺症；暫時性腦缺血(TIA)；中風；腦血管性失智症；血壓過高性腦病；腦梗塞；腦水腫；腦循環失調；包含雷諾氏疾病(Raynoud’s disease)與伯格氏疾病(Buerger’s disease)之周邊循環失調；間歇性跛行；靜脈功能失調；動脈硬化(例如：冠狀動脈硬化、腦血管硬化、周邊血管硬化)；血管增殖；介入性治療後(包含經皮腔內冠狀動脈成形術；PTCA)之血管增殖/阻塞；繞道手術(例如：冠狀動脈繞道手術；CABG)後血管再阻塞/再狹窄；器官移植後之排斥作用；血栓症；深部靜脈血栓症；阻塞性周邊循環失調；阻塞性動脈硬化；閉塞性血栓血管炎；血小板減少症；紅血球增多症；多重器官功能不全；血管內皮細胞障礙；或腎疾患(例如：腎功能不全、腎炎、腎小球性腎炎、IgA腎病變、漸進性腎病變、腎小球硬化症、糖尿病性腎病變、血栓性微血管病變、透析之併發症、放射性腎病變)；血管紫瘢；自體免疫溶血性貧血；散播性血管內凝血(DIC)；多發性骨髓瘤等等；(2)代謝疾病：高血糖症/糖尿病與其併發症(例如：糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變)；代謝症候群或代謝失調(例如：高脂血症、高膽固醇血症、肥胖症、高尿酸血症、低鉀血症、高鈉血症、葡萄糖耐受不良)等等；(3)中樞神經系統或神經退化性失調：中風、腦梗塞、顱腦損傷、脊髓受傷或腦水腫引起之神經失調；知覺失調/損害；自主神經障礙/損害；多發性硬化；記憶障礙；意識障礙；包含憂鬱症與躁鬱症之情感型失調；焦慮症；人格異常；健忘症；痴呆；癲癇；酒精依賴性；阿滋海默症(Alzheimer’s disease)；帕金森氏症(Parkinson’s disease)；肌萎縮性脊髓側索硬化等等；(4)炎性或過敏性疾病：風濕性關節炎；痛風；變形性膝關節炎(hylotropic gonitis)；骨關節炎；骨膜發炎；滑液囊炎；僵直性脊髓炎；異位性皮膚炎；接觸性皮膚炎；乾癬；過敏性鼻炎；花粉熱；氣喘；蕁麻疹；支氣管炎；炎性肺疾(例如：肺炎、慢性阻塞性肺病、間質性肺炎；肺胞囊蟲肺炎；肺結核；肺類肉瘤病)；炎性腸疾(例如：克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎)；膠原病(例如：全身紅斑性狼瘡、厚皮病、多發性動脈炎)；腦膜炎；華格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)；風濕熱；手術/損傷後發炎；咽炎；膀胱炎；過敏反應；腱炎；結膜炎；炎性眼疾等等；(5)內分泌疾病：原發性或次發性多醛固酮症；假性多醛固酮症；巴特氏症候群(Bartter’s syndrome)等等；(6)其他疾病(包含局部疾病)：肝病(例如：肝炎、肝硬化)；門脈高壓症；消化器官疾病(例如：胃炎、胃潰瘍、胃癌、手術後胃失調、食道潰瘍、胃食道曲張靜脈破裂、結腸息肉、胰炎、膽結石、痔瘡等等)；前列腺疾患(例如：前列腺增生、前列腺癌)；骨疾患(例如：骨折所引起之組織損傷、骨質疏鬆症、骨質軟化病、骨骼貝賽特病(Behcet Disease))；癌症/腫瘤(惡性黑瘤、白血病、惡性淋巴瘤、胃癌、腸癌)；惡病質；癌症轉移；女性疾病(例如：更年期症狀、妊娠中毒、子宮內膜異位、子宮肌瘤、卵巢病、乳腺病)；感染；敗血性休克；內毒素休克；青光眼；眼壓增加；梅尼爾氏症(Meniere disease)；吞嚥困難；睡眠呼吸暫停；重症肌無力；透析低血壓；慢性疲勞症候群等等。

本發明化合物[I]包含具有有效MR－拮抗活性(醛固酮－拮抗活性)之化合物，而且此化合物或其醫藥上可接受之鹽係特別適用於預防或治療(包含其作為利尿劑之用途)MR之高活性及/或醛固酮濃度增加所引起或與其相關之多種疾病/疾病狀態，例如：心血管疾病(包含高血壓、心衰竭、心梗塞、心絞痛、心肥大、心肌炎、心肌/血管纖維化、壓力受器障礙、體液增加與心律不整)、或內分泌疾病(包含原發性或次發性多醛固酮症、艾迪森氏病(Addison’s disease)、庫欣氏症候群(Cushing’s syndrome)及巴特氏症候群)。

本發明化合物[I]可以游離形式或其醫藥上可接受之鹽的形式於臨床上使用。此化合物之醫藥上可接受之鹽包含無機酸之鹽(如：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽)或有機酸之鹽(如：醋酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或順丁烯二酸鹽)。

化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽包含分子內鹽或其添加物，及其溶劑合物或水合物。

本化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽可以此化合物本身之形式或包含此化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物的形式經口服或非經口給藥。此醫藥組成物之劑型不應受限制，且包含任何習知調製品，如：錠劑、顆粒、膠囊、粉劑、注射劑、吸入劑或栓劑。

本發明化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽之劑量可根據給藥途徑及病患之年齡、體重、及情形而改變。例如：當非經口給藥時，範圍通常為約0.001至10mg/kg/天，較佳範圍約0.01至1mg/kg/天。當經口服給藥時，範圍通常為約0.01至100mg/kg/天，較佳範圍係0.1至10mg/kg/天。

本發明化合物[I]可視欲治療之疾病而單獨使用或與一種或多種其他藥劑組合使用。此等藥劑之例子包含以下各者：(a)抗高血壓劑：血管升壓素轉換酵素抑制劑(Angiotensin－converting enzyme inhibitor)(例如：順丁烯二酸依那普利(Enalapril maleate)、鹽酸咪唑普利(Imidapril hydrochloride)、卡托普利(Captopril)、西拉普利(Cilazapril)、賴諾普利(Lisinopril)、鹽酸地拉普利(Delapril hydrochloride)、鹽酸替莫普利(Temocapril hydrochloride)、鹽酸貝拉普利(Benazepril hydrochloride)、培哚普利特丁胺(Perindopril erbumine)、福辛普利鈉(Fosinopril sodium)、鹽酸喹那普利(Quinapril hydrochloride)、鹽酸米那普崙(Moexipril hydrochloride)、雷米普利(Ramipril)、群多普利(Trandorapril)、阿拉普利(Alacepril))；血管升壓素II受體阻斷劑(Angiotensin II receptor blocker)(例如：洛沙坦鉀(Losartan potassium)、坎地沙坦酯(Candesartan cylexetil)、纈沙坦(Varsartan)、伊貝沙坦(Irbesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、奧美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)、甲磺酸依普羅沙坦(Eprosartan mesylate)、福拉沙坦(Forasartan))；β －阻斷劑(β －Blocker)(例如：阿替洛爾(Atenolol)、鹽酸倍他洛爾(Betaxolol hydrochloride)、反丁烯二酸比索洛爾(Bisoplolol fumarate)、酒石酸美托洛爾(Metprolol tartrate)、琥珀酸美托洛爾(Metoprolol succinate)、鹽酸普萘洛爾(Propranolol hydrochloride)、納多洛爾(Nadolol)順丁烯二酸噻嗎洛爾(Timolol maleate)、鹽酸乙丁洛爾(Acebutolol hydrochloride)、硫酸噴佈洛爾(Penbutolol sulfate)、吲哚洛爾(Pindolol)、鹽酸卡替洛爾(Carteolol hydrochloride)、尼普洛爾(Nipradilol))；α/β －阻斷劑(α/β －Blocker)(例如：卡維地洛(Carvedilol)、鹽酸拉貝洛爾(Labetalol hydrochloride))；鈣拮抗劑(Calcium antagonist)(例如：苯磺酸氨氯地平(Amlodipine besylate)、非洛地平(Ferodipine)、伊拉地平(Isradipine)、硝苯地平(Nifedipine)、鹽酸尼卡地平(Nicardipine hydrochloride)、尼索地平(Nisoldipine)、尼群地平(Nitrendipine)、貝尼地平(Benidipine)、鹽酸馬尼地平(Manidipine Hydrochloride)、鹽酸依福地平(Efonidipine Hydrochloride)、鹽酸地爾硫卓(Diltiazem Hydrochloride)；α₁ －阻斷劑(α₁ －Blocker)(甲磺酸多沙唑(Doxazosin mesylate)、鹽酸哌唑(Prazosin hydrochloride)、鹽酸特拉唑(Terazosin hydrochloride)；中樞α₂ －促效劑(Central α₂ －agonist)或其他中樞活化劑(例如：鹽酸可樂定(Clonidine hydrochloride)、利血平(Reserpine)、甲基多巴(Methyldopa)；血管舒張劑(Vasodilator)(例如：鹽酸肼屈(Hydralazine hydrochloride)、米諾地爾(Minoxidil)等等，(b)利尿劑：噻類利尿劑(Thiazide diuretics)(例如：氯噻吖(Chlorothiazide)、氫氯噻(Hydrochlorothiazide)、苄基氫氯噻(Benzylhydrochlorothiazide)、氫氟噻(Hydroflumethiazide)、三氯噻(Trichlormethiazide)、聚噻吖(Polythiazide)、氯噻酮(Chlorthalidone)、吲達帕胺(Indapamide)、美托拉宗(Metolazone)；環利尿劑(Loop diuretics)(例如：布美他尼(Bumetanide)、呋塞米(Furosemide)、托拉塞米(Tolusemide)、美夫西特(Mefruside)、依他尼酸(Etacrynic acid)；留鉀利尿劑(Potassium－sparing diuretics)(例如：鹽酸氨氯吡咪(Amiloride hydrochloride)、三氨蝶啶(Triamterene))等等，(c)用於治療心衰竭之藥劑：硝酸酯(例如：三硝酸甘油酯)；毛地黃(Digitalis)(例如：長葉毛地黃苷(Digoxin)、毛地黃毒苷(Digitoxin))；兒茶酚胺類(Catecholamines)(例如：鹽酸多巴酚丁胺(Dobutamine hydrochloride)、得諾巴明(Denopamine))；內皮素拮抗劑(Endotheline antagonist)(例如：波生坦(Bosentan))；磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase inhibitor)(例如：乳酸米力農(Milrinone lactate)、氨力農(Amrinone)、奧普力農(Olprinone))；中性內胜肽酶抑制劑(Neutral endopeptidase inhibitor)(例如：法西多曲(Fasidotril))；心房利尿鈉胜肽(Atrial natriuretic peptides)等等，(d)抗心律不整劑：鈉通道阻斷劑(例如：鹽酸普魯卡因醯胺(Procainamide hydrochloride)、醋酸氟卡尼(Flecainide acetate)、硫酸奎尼丁(Quinidine sulfate))；鉀通道阻斷劑(例如：鹽酸胺碘酮(Amiodarone hydrochloride))；鈣通道阻斷劑(例如：鹽酸維拉帕米(Verapamil hydrochloride))等等，(e)用於治療高脂血症之藥劑：HMG－CoA還原酶抑制劑(HMG－CoA reductase inhibitor)(例如：普伐他汀鈉(Pravastatin sodium)、阿托伐他汀鈣(Atorvastatin calcium)、辛伐他汀(Simvastatin)、薛利伐史達(Cerivastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、氟伐他丁鈉(Fluvastatin sodium)、瑞舒伐他汀鈣(Rosuvastatin calcium)、匹伐他汀鈣(Pitavastatin calcium))；纖維酸衍生物(例如：苯扎貝特(Bezafibrate)、非諾貝特(Fenofibrate)、克利貝特(Clynofibrate)、氯貝丁酯(Clofibrate)、吉非貝齊(Gemfibrozil))；鯊烯合成酶抑制劑(Squalene synthetase inhibitor)；等等，(f)抗血栓劑：抗凝血劑(例如：華法林鈉(Warfarin sodium)、肝素鈉(Heparin sodium)、抗凝血酶III(Antithrombin III))；血栓溶解劑(例如：尿激酶(Urokinase)、組織溶纖酶原活化劑(t－PA)；抗血小板劑(例如：阿司匹靈(Aspirin)、鹽酸替克比定(Ticropidin hydrochloride)、苯磺唑酮(Sulfinpyrazone)、雙嘧達莫(Dipyridamol)、西洛他唑(Cilostazole))；等等，(g)用於治療糖尿病/糖尿病併發症之藥劑：胰島素、α－葡萄糖苷酶抑制劑(例如：伏格列波糖(Voglibose)、阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、乙格列酯(Emiglitate))；雙胍類(Biguanide)(例如：鹽酸二甲雙胍(Metformin hydrochloride)、鹽酸丁福明(Buformin hydrochloride)、鹽酸苯乙雙胍(Fenformin hydrochloride))；胰島素抵抗性增強劑(Insulin－resistance improving agent)(例如：皮利酮(Pioglitazone)、曲利酮(Troglitazone)、羅利酮(Rosiglitazone))；促胰島素分泌劑(例如：磺醯尿素衍生物(Sulfonylurea derivative)，如：甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列本脲(Glibenclamide)、格列齊特(Gliclazide)、格列克皮脲(Gliclopiramide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、格列美脲(Glimepiride)、格列苯脲(Glybuzide)、格列丁唑(Glybuzole)、妥拉磺脲(Tolazamide)及乙磺己脲(Acetohexamide))；苯胺拮抗劑(例如：普蘭林肽(Pramlintide))；醛糖還原酶抑制劑(例如：依帕司他(Epalrestat)、托瑞司他(Tolrestat)、折那司他(Zenarestat)、法地司他(Fidarestat)、米那司他(Minalrestat)、唑泊司他(Zopolrestat))；神經營養因子(例如：神經生長因子(Nerve－growth factor/NGF)；高級糖基化終產物抑制劑(AGE inhibitor)(例如：氨基胍(Pimagedin)、比哆胺(Piratoxatine))；促神經營養因子產生劑(Neurotropic factor production－promoting agent)等等，(h)抗肥胖劑：作用於中樞神經系統之抗肥胖劑(例如：嗎吲哚(Magindole)、芬氟拉明(Fenfluramin)、右芬氟拉明(Dexfenfluramin)、西布曲明(Sibutramin))；胰脂酵素抑制劑(例如：奧利司他(Orlistat))；β－3促進劑(例如：SB－226552、BMS－196085、SR－5611－A)；食慾減退肽類(例如：連環蛋白(Reptin))；激膽囊素受體促進劑(例如：林替曲特(Lintitript))；等等，(i)非類固醇抗炎劑：乙醯胺酚(Acetaminofen)、布洛芬(Ibprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、乙水楊胺(Ethenzamide)、奈普生(Naproxen)、雙氯芬酸(Dichlofenac)、洛索洛芬(Loxoprofen)等等，(j)化學療劑(Chemotherapeutics)：代謝拮抗劑(5－氟尿嘧啶(5－Fluorouracil)、甲氨蝶呤(Methotrexate))；抗癌劑((例如：維克思丁(Vincristine)、太平洋紫杉醇(Taxole)、順鉑(Cisplatin)等等，(k)免疫調節劑：免疫抑制劑(例如：環孢靈(Cyclosporin)、他克莫司(Tacrolimus)、硫唑嘌呤(Azathiopurin))；免疫刺激劑(Immunostimulant)(例如：雲芝多醣(Krestin)、香菇多醣(Lentinan)、裂褶多醣(Schizophyllan))、細胞介素(例如：介白素－1(Interleukin－1)、干擾素(Inteferon))；環加氧酶抑制劑(Cyclooxygenase inhibitor)(例如：美洒辛(Indomethacin)、塞來昔布(Selecoxib)、伐地考昔(Valdecoxib)、美洛昔康(Meloxicam))；抗腫瘤壞死因子－α抗體(anti－TNF－α antibody)(例如：因福利美(Infliximab))；等等。

當化合物[I]係與其他藥劑組合使用時，給藥形式包含：(1)包含此化合物[I]與該等其他藥劑之單一劑量形式(固定劑量組合)的給藥，及(2)包含化合物[I]之劑量形式與包含該等其他藥劑之劑量形式的同時給藥。在上述(2)之情況下，各劑量形式之間給藥途徑與時間可能會不同。

本發明化合物[I]可經由以下方法製備，但不限於此。

方法A：在本發明化合物[I]之中，其中R¹ 為式：R^a SO₂ NH－之基團之化合物，即下式[I－A]之化合物或其醫藥上可接受之鹽：其中符號係與以上定義相同，可經由將式[II－A]之化合物：其中符號係以上定義相同，與式[a]之化合物反應而製備：R^a SO₂ －Hal [a]其中Hal為鹵素原子，且其他符號與以上定義相同。

化合物[a]中之鹵素原子之例子包含氯原子、溴原子等等。

化合物[II－A]與化合物[a]之反應可在鹼之存在或不存在下於適當溶劑中或不使用溶劑而進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，例如：鹵化脂肪族烴化合物(包含三氯甲烷、二氯甲烷及二氯乙烷)、芳香族烴化合物(包含苯、甲苯及二甲苯)、醚(乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷及1,2－二甲氧基乙烷)、酯(包含醋酸乙酯)、醯胺(包含N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺及1,3－二甲基－2－咪唑啶酮)、腈(例如：乙腈)、二甲亞碸、吡啶、2,6－二甲吡啶、其混合物或水與此溶劑之組合。在這些溶劑之中，較佳溶劑之例子包含二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮及吡啶，更佳溶劑可為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或吡啶。鹼可為有機鹼或無機鹼。有機鹼可為三(烷基)胺(如：三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等等)、三級環狀胺(如：1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷、1,5－二吖雙環[4.3.0]壬－5－烯、1,8－二吖雙環[5.4.0]十一－7－烯等等)、胺(包含N,N－二甲基苯胺、N,N－二乙基苯胺、4－二甲基胺基吡啶等等)、吡啶、2,6－二甲吡啶、2,3,5－三甲吡啶等等。無機鹼可為鹼金屬碳酸鹽(如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等等)、鹼土金屬碳酸鹽(如：碳酸鈣等等)、鹼金屬碳酸氫鹽(如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等)及鹼金屬氫氧化物(例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等等)。其等之中，吡啶、三乙胺或鹼金屬碳酸鹽為較佳。

上述反應過程中，每莫耳化合物[II－A]可使用1至10莫耳，較佳為1至2莫耳量的化合物[a]。每莫耳化合物[II－A]可使用1至10莫耳，較佳為1至2莫耳量的鹼。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於冰冷卻至室溫下進行。

此外，在化合物[I]中，下式[I－A2]之化合物：其中符號係與以上定義相同，亦可經由將化合物[II－A]與式[a－2]之異氰酸鹽化合物反應而製備：Hal－SO₂ －NCO [a－2]其中符號係與以上定義相同。本反應可在鹼之存在下於適當溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：醚之混合物(包含四氫呋喃與水等等)。此鹼可為上述鹼，如：胺(包含三乙胺等等)。上述反應中，每莫耳化合物[II－A]可使用1至5莫耳，較佳為2至3莫耳量的化合物[a－2]。每莫耳化合物[II－A]可使用1至5莫耳，較佳為2至3莫耳量的鹼與水。此反應可於－78℃至30℃進行，較佳為於－78℃至室溫進行。

又，化合物[I]中，R¹ 為式：R^a SO₂ NH－CH₂ －之基團之化合物(化合物[I－A3])可經由習知方法從下式[II－A3]之化合物中移除胺基保護基(G¹ )而製備：其中符號係與以上定義相同。

方法B：本發明化合物[I]之中，R¹ 為式：(R^b )(R^c )NSO₂ －之基團之化合物(化合物[I－B])可經由將式[II－B]之磺醯鹵化物：其中Z為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同，與式[b]之胺化合物反應：(R^b )(R^c )NH [b]其中符號係與以上定義相同。

化合物[II－B]中之鹵素原子之例子包含氯原子、溴原子等等。化合物[II－B]與化合物[b]之反應可以上述化合物[II－A]與化合物[a]之反應所例示之相同方法進行。

方法C：在本發明化合物[I]之中，Y為式：－C(＝S)－之基團之化合物，即式[I－C]之化合物：其中符號係與以上定義相同，亦可經由將Y為式：－C(＝O)－之基團之相應化合物[I]，即式[I－D]之化合物：其中符號係與以上定義相同，於溶劑中與硫化試劑(Thionation reagent)(例如：五硫化二磷、雙(三甲基矽烷基)硫、魯森試劑(Lawesson’s reagent)等等)反應。此溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：上述醚等等，而且其等之中，二烷或四氫呋喃為較佳。本反應中，每莫耳化合物[I－D]可使用0.5至5莫耳，較佳為0.5至2莫耳量的硫化試劑。此反應可於室溫至120℃進行，較佳為於室溫至60℃進行。

方法D：本發明化合物[I]中，X為式：－CH₂ －之基團，且Y為式：－C(＝O)－之基團之化合物，即式[I－E]之化合物：其中符號係與以上定義相同，亦可經由將以下式[II－E]化合物還原而製備：其中符號係與以上定義相同。

本反應可在還原劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：鹵化碳氫化合物(包含三氯甲烷等等)、有機酸(包含三氟醋酸等等)、三氟化硼－醚複合物及其混合物。還原劑可為三乙基矽烷等等。本反應中，每莫耳化合物[I－E]可使用3至30莫耳，較佳為5至20莫耳量的還原劑。反應可於冰冷卻至100℃進行，較佳為於50℃至60℃進行。

本發明目標化合物[I]亦可經由進一步轉換如上述方法(A)至(D)獲得之化合物[I]之R¹ 或Ar中的取代基成希望之取代基。進一步轉換過程可根據目標取代基之種類而選擇，及可例如，以下述之方法進行。

方法(a)：具有單－或二－烷基胺基(或含單－或二－烷基胺基之基團)之化合物[I]可經由以下方法製備：(i)將具有一級或二級胺基(或含一級或二級胺基之基團)作為取代基之對應化合物[I]在鹼之存在下於適當溶劑中與希望之烷基鹵化物反應，或(ii)將具有鹵素原子(或含鹵素之基團)作為取代基之對應化合物[I]在催化劑(例如：鈀催化劑，如：醋酸鈀)、添加物(例如：膦化合物，如：三苯基膦)與鹼(例如：鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鉀)之存在或不存在下於適當溶劑中與單－或二－烷基胺反應，或(iii)將具有一級或二級胺基(或含一級或二級胺基之基團)作為取代基之對應化合物[I]在還原劑(例如：硼氫化鈉)之存在下與醛化合物(例如：甲醛)反應。

方法(b)：具有醯基胺基(或含醯基胺基之基團)之化合物[I]可經由以下方法製備：(i)將具有鹵素原子(或含鹵素之基團)作為取代基之對應化合物[I]以方法(a)－(ii)中所述之相同方法與式[c]之醯胺化合物反應：R^x －CO－NH₂ [c]其中符號係與上述定義相同，或(ii)將具有胺基(或含胺基之基團)作為取代基之對應化合物[I]在鹼(例如：吡啶)之存在下與式[c－1]之醯化劑反應：R^x －CO－Hal [c－1]其中符號係與以上定義相同。

方法(c)：具有羥基(或含羥基之基團)作為取代基之化合物[I]可經由(i)將具有烷氧基(或含烷氧基之基團)作為取代基之對應化合物[I]於溶劑中以三溴化硼等等處理(去烷化)，或(ii)將具有醯氧基(如：苯甲醯氧基(Benzoyloxy))作為取代基之對應化合物[I]在鹼(例如：氫氧化鈉)之存在下進行水解而製備。

方法(d)：具有烷氧基(或含烷氧基之基團)作為取代基之化合物[I]可經由以下製備：(i)將具有羥基(或含羥基之基團)作為取代基之對應化合物[I]於適當溶劑中與烷基鹵化物反應，或(ii)將具有羥基(或含羥基之基團)作為取代基之對應化合物[I]在鹼(例如：鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鉀)之存在或不存在下與活化劑(例如：偶氮二羧酸二乙酯)及三取代膦化合物之存於下於適當溶劑中與烷醇反應，或(iii)將具有鹵素原子(或含鹵素之基團)作為取代基之對應化合物[I]在催化劑(例如：鈀催化劑，如：醋酸鈀)之存在下及添加物(例如：膦化合物，如：三苯膦、消旋2－(二－三級丁基膦基)－1,1’－聯萘基))及鹼(例如：鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鉀、碳酸銫)之存在或不存在下於適當溶劑中與烷醇反應。

方法(e)：具有甲基作為取代基之化合物[I]可在鈀催化劑(例如：[1,1－雙(三苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、肆(三苯基膦基)鈀(0))之存在下及鹼(例如：碳酸鉀)之存在或不存在下於適當溶劑中與三甲基環硼氧烷(Trimethylboroxin)反應而製備。

方法(f)：具有羥基烷基(或含羥基烷基之基團)作為取代基之化合物[I]可經由將具有醯氧基烷基作為取代基之對應化合物[I]於適當溶劑(例如：甲醇、四氫呋喃)中以鹼(例如：氫氧化鈉)水解而製備。此外，具有羥基甲基作為取代基之化合物[I]亦可經由將具有乙烯基作為取代基之對應化合物[I]與臭氧反應，接著以還原劑(例如：硼氫化鈉)處理反應產物而製備。具有羥基乙基作為取代基之化合物[I]亦可經由將具有乙烯基作為取代基之對應化合物[I]以硼烷試劑(例如：硼烷－二甲基硫複合物)處理，接著以過氧化氫水溶液處理反應產物而製備。

方法(g)：具有胺基作為取代基之化合物[I]可經由將具有硝基作為取代基之對應之化合物[I]以鈀催化劑等等進行催化性還原而製備。

方法(h)：具有乙基作為取代基之化合物[I]可經由將具有乙烯基作為取代基之對應化合物[I]在鈀催化劑(例如：鈀－碳)等等之存在下進行催化性氫化而製備。

方法(i)：具有氰基作為取代基之化合物[I]可經由將具有鹵素原子作為取代基之對應化合物[I]在鈀催化劑(例如：肆(三苯基膦)鈀(0))等之存在下與氰化鋅反應而製備。

方法(j)：具有環烷基作為取代基之化合物[I]可經由將具有鹵素原子作為取代基之對應之化合物[I]在鈀催化劑(例如：肆(三苯基膦)鈀(0))及鹼(例如：磷酸鉀)之存在下與環烷基硼酸(cycloalkylboronic acid)反應而製備。

方法(k)：具有三氟甲基作為取代基之化合物[I]可經由將具有碘原子作為取代基之對應化合物[I]在銅鹽(例如：溴化銅(I))之存在下與2,2－二氟－2－(氟磺醯基)醋酸乙酯反應而製備。同時，此具有碘原子作為取代基之化合物[I]可經由將對應化合物[I]以碘化劑(例如：四氟硼酸雙(吡啶)錪鎓(Bis(pyridine)iodonium tetrafluoroborate))處理而製備。

若需要，本發明目標化合物[I]可轉換成醫藥上可接受之鹽，該鹽之轉換可經由習知方法而進行。

本發明合成中間物，化合物[II－A]及化合物[II－B]可經由例如，以下方法製備。

在中間化合物[II－A]之中，X為氧原子或硫原子，且Y為式：－C(＝O)－之基團的化合物，即下式化合物[II－a]：其中X¹ 為氧原子或硫原子，且其他符號係與以上定義相同，可根據以下反應示意圖A中描述之方法製備。

上述反應示意圖中，R^d 為氫原子或烷基，R’與R”為氫原子或烷基或兩者於末端互相結合形成伸烷基，W¹ 與W³ 為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同。

步驟A1－1：化合物[1]可與化合物[2]之反應可在鹼之存在下於溶劑中進行。化合物[2]中W¹ 之例子包含溴原子、氯原子等等，而R^d 之例子包含氫原子或烷基，如：甲基、乙基等等。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：鹵化脂肪族烴化合物(包含三氯甲烷、二氯甲烷及二氯乙烷)、芳香族烴化合物(包含苯、甲苯及二甲苯)、醚(包含乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷及1,2－二甲氧基乙烷)、醯胺(包含N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺及1,3－二甲基－2－咪唑啶酮)、腈(包含乙腈)、醇(包含甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇及三級丁醇)、酮(包含丙酮與2－丁酮)、二甲亞碸、吡啶、2,6－二甲基吡啶等等、其混合物或水與此等溶劑之組合。其等之中，較佳溶劑之例子包含N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮、乙醇、丙酮等等。鹼之例子包含鹼金屬氟化物(如：氟化鉀、氟化鈉等等)、鹼金屬氫化物(如：氫化鈉等等)、鹼金屬烷氧化物(如：三級丁氧化鉀等等)、鹼金屬碳酸鹽(如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等等)、鹼金屬氫氧化物(如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等等)、三烷基胺(如：三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺等等)及三級環狀胺(如：1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷、1,5－二吖雙環[4.3.0]－壬－5－烯、1,8－二吖雙環[5.4.0]－十一－7－烯等等)。

上述反應過程中，每莫耳化合物[1]可使用1至5莫耳，較佳為1至2莫耳量的化合物[2]。每莫耳化合物[1]可使用1至5莫耳，較佳為1至2莫耳量的鹼。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於室溫至反應混合物之沸點進行。

步驟A1－2：(a)化合物[3]與Q為單鍵或伸烯基之化合物[4a]的反應可在銅鹽、鹼及添加物之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：芳香族烴化合物(包含苯、甲苯及二甲苯)、醚(包含異丙醚、四氫呋喃、二烷及1,2－二甲氧基乙烷)、醇(包含甲醇、乙醇、1－丙醇及2－丙醇)、醯胺(包含N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮及1－甲基－2－吡咯啶酮)、腈(包含乙腈)、二甲亞碸、吡啶、2,6－二甲基吡啶等等或其混合物。其等之中，較佳溶劑之例子包甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮、1－甲基－2－吡咯啶酮、二甲亞碸等等。銅鹽之例子包含碘化酮、氧化銅(I)、硫酸銅、氯化銅、醋酸銅、噻吩－2－羧酸銅等等。鹼之例子包含鹼金屬磷酸鹽(如：磷酸鉀等等)、鹼金屬碳酸鹽(如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等等)、鹼金屬醋酸鹽(如：醋酸銫等等)、鹼金屬氟化物(如：氟化鉀等等)、鹼金屬烷氧化物(如：三級丁氧化鈉等等)及鹼金屬氫氧化物(如：氫氧化鈉等等)。添加物之例子包含二胺(如：N,N’－二甲基乙二胺、乙二胺、N,N’－二甲基環己烷－1,2－反式二胺、N,N’－環己烷－1,2－反式二胺、鄰苯二胺等等)、胺基酸(如：甘胺酸、N－甲基甘胺酸、N,N－二甲基甘胺酸、脯胺酸等等)、胺醇(如：脯胺醇(prolinol)等)、及1,10－啡啉。上述反應過程中，每1莫耳化合物[3]可使用0.01至3.0莫耳，較佳為0.01至0.3莫耳量的銅鹽。每莫耳化合物[3]可使用1至10莫耳，較佳為1至2莫耳量的鹼。每莫耳化合物[3]可使用0.01至5.0莫耳，較佳為0.02至0.6莫耳量的添加物。反應可於50至250℃進行，較佳為於80至150℃進行。

(b)化合物[3]與Q為伸烷基之化合物[4a]之反應可在鹼之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：醚(包含四氫呋喃、二烷及1,2－二甲氧基乙烷)、醯胺(包含N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺及1,3－二甲基－2－咪唑啶酮)、二甲亞碸、吡啶、2,6－二甲基吡啶等等、其混合物或水與此等溶劑之組合。其等之中，較佳溶劑之例子包N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮、二甲亞碸等等。鹼可為鹼金屬氫化物(如：氫化鈉等等)、鹼金屬烷氧化物(如：三級丁氧化鉀、甲氧鈉等等)、胺化鋰、烷基鋰、鹵化烷基鎂、鹼金屬碳酸鹽(如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等等)、鹼金屬氫氧化物(如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等等)、三烷基胺(如：三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺等等)及三級環狀胺(如：1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷、1,5－二吖雙環[4.3.0]－壬－5－烯、1,8－二吖雙環[5.4.0]－十一－7－烯等等)。上述反應過程中，每莫耳化合物[3]可使用1至5莫耳，較佳為1至2莫耳量的化合物[4a]。每莫耳化合物[3]可使用1至5莫耳，較佳為1至2莫耳量的鹼。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於冰冷卻下至反應混合物之沸點進行。

(c)化合物[3]與芳基硼酸化合物[4b]之反應可在催化劑與鹼之存在下及添加物之存在或不存在下於溶劑中進行。硼酸(boronic acid)化合物[4b]之例子包含R’與R”為氫原子或烷基(如：甲基、乙基、丙基、丁基等等)、或兩者於末端互相結合形成伸烷基(如：伸乙基、伸丙基、1,1,2,2－四甲基伸乙基等等)之硼酸化合物，而且其等之中，R’與R”為氫原子(或式：[ArBO]₃ 之對應環硼氧烷化合物)為較佳。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：鹵化脂肪族烴化合物(例如：三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷等等)、醚(例如：乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷及1,2－二甲氧基乙烷等等)、酯(例如：醋酸乙酯等等)、醯胺(例如：N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮等等)、醇(例如：甲醇等等)、二甲亞碸等等或包含二種或更多種上述溶劑之混合物，其等之中，二氯甲烷為較佳。催化劑可為醋酸銅(II)、氯化銅(I)等等，其等之中，醋酸銅(II)為較佳。鹼之例子包含三乙胺、吡啶等等。添加物可為分子篩－4A(Molecular sieves－4A)、氧化劑(例如：吡啶－N－氧化物、2,2,6,6－四甲基哌啶－1－氧自由基(TEMPO)、4－甲基嗎啉－N－氧化物)等等。上述反應過程中，每莫耳化合物[3]可使用1至5莫耳，較佳為1至2莫耳量的化合物[4b]。每莫耳化合物[3]可使用0.1至2莫耳，較佳為1至1.5莫耳量的催化劑。每莫耳化合物[3]可使用0.1至5莫耳，較佳為1至2莫耳量的鹼。每莫耳化合物[3]可使用0至1.5莫耳量的添加物。反應可於室溫至加熱下之溫度進行，較佳為於室溫進行。

步驟A1－3：化合物[5]中之硝基之還原可在還原劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：水、醇(包含甲醇、乙醇及丙醇)、酯(包含醋酸乙酯)、醯胺(包含N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮)、腈(包含乙腈)、醚(包含四氫呋喃、二烷及1,2－二甲氧基乙烷)、其混合物或水與此等溶劑之組合。其等之中，醋酸乙酯、乙醇或水與此等溶劑之組合為較佳。還原劑可為金屬(如：錫、鐵或鋅)或金屬鹽(如：氯化錫等等)。同時，視還原劑種類而定，可添加礦酸(如：鹽酸或氯化銨)於反應系統中。上述反應過程中，每莫耳化合物[5]可使用1至5莫耳，較佳為1至2莫耳量的還原劑。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於室溫至反應混合物之沸點進行。

此外，化合物[5]中之硝基之還原可經由在金屬催化劑之存在下於溶劑中加以氫化而進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：上述醇、醚、鹵化脂肪族碳氫化合物、芳香族烴化合物、醯胺或酯、或有機酸(如：甲酸、醋酸、丙酸或三氟醋酸)或其混合物。金屬催化劑可為鈀碳、雷氏鎳(Raney－nickel)、雷氏鈷(Raney－cobalt)、氧化鉑等等。同時，視還原劑種類而定，可添加礦酸(如：鹽酸)於反應系統中。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於－10℃至反應混合物之沸點進行。

步驟A1－4：化合物[3]中之硝基之還原可以與步驟A1－3中所述之相同方法進行。

步驟A1－5：化合物[6]與化合物[4a]或化合物[4b]之反應可分別以與步驟A1－2中所述相同方法進行。

同時，化合物[3]亦可經由以與上述反應步驟A1－1中所述之相同方法處理式[1a]之化合物：其中符號係與以上定義相同，及化合物[2]而得式[3a]之化合物：其中符號係與以上定義相同，而且接著於溶劑(例如：醋酸)中以硝酸處理該產物[3a]而製備。

此外，在化合物[3]之中，下式[31]之化合物：其中Hal為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同，亦可經由如下列反應示意圖A2中描述之方法而製備。

以上反應示意圖中，OZ^a 為經保護之羥基，W^a 與W^b 為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同。

步驟A2－1：化合物[41]之鹵化反應可在鹵化劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：脂肪族烴化合物(包含三氯甲烷)、醯胺(包含N,N－二甲基甲醯胺等等)。鹵化劑可為N－溴琥珀醯亞胺、N－氯琥珀醯亞胺、溴等等。本反應中，每莫耳化合物[41]可使用1至1.5莫耳，較佳為1至1.1莫耳量的鹵化劑。反應可於0℃至30℃進行，較佳為於0℃至5℃進行。

步驟A2－2：化合物[51]與化合物[71]之反應可在鹼之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：脂肪族碳氫化合物(包含三氯甲烷)、醚(包含四氫呋喃等等)。鹼可為胺(包含吡啶)、三級胺(包含三乙胺等等)。本反應中，每莫耳化合物[51]可使用1至5莫耳，較佳為1至2莫耳量的化合物[71]。每1莫耳化合物[51]可使用2至3莫耳量的鹼，較佳為與化合物[71]等莫耳。反應可於0℃至30℃進行，較佳為於15℃至25℃進行。

步驟A2－3：可以習知方法進行保護基Z^a 從化合物[61]之移除。例如：若該保護基Z^a 為烷氧基烷基(如：甲氧基甲基等等)，則該保護基可經由於溶劑(例如：二氯甲烷、水、四氫呋喃、二烷)中以酸(例如：鹽酸、三氟醋酸)處理該化合物[61]而移除。

步驟A2－4：化合物[81]之分子內環化反應可在鹼之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：醯胺(包含N,N－二甲基甲醯胺等等)、酮(包含丙酮等等)。該鹼可為鹼金屬碳酸鹽(包含碳酸鉀)、氫化鈉等等。本反應中，每莫耳化合物[81]可使用1至3莫耳，較佳為2至3莫耳量的鹼。反應可於30℃至60℃進行，較佳為於50℃至60℃進行。

同時，中間化合物[5]可以如下列反應示意圖A3中描述之方法製備。

以上反應示意圖中，R^g 為烷基，且其他符號係與以上定義相同。

步驟A3－1：化合物[42]與化合物[62]之反應可在鹼之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：醯胺(包含N,N－二甲基甲醯胺)、酮(包含丙酮)、腈(包含乙腈)等等。該鹼可為鹼金屬碳酸鹽(包含碳酸鉀、碳酸銫)、氫化鈉等等。本反應中，每莫耳化合物[42]可使用1至4莫耳，較佳為1至1.2莫耳量的化合物[62]。每莫耳化合物[42]可使用1至2莫耳，較佳為1至1.3莫耳量的鹼。反應可於室溫至60℃進行，較佳為於室溫進行。

步驟A3－2：化合物[52]與化合物[72]之反應可在用於醯胺化反應之活化劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：二氯甲烷、三氯甲烷等等。該用於醯胺化之活化劑可為三烷基鋁(如：三甲基鋁等等)。本反應中，每莫耳化合物[52]可使用1至6莫耳，較佳為1至4莫耳量的化合物[72]。每莫耳化合物[52]可使用1至6莫耳，較佳為1至4莫耳量的用於醯胺化反應之活化劑。反應可於室溫至70℃進行，較佳為於室溫至40℃進行。

同時，化合物[82]可經由將化合物[52]以習知水解反應處理而得對應之羧酸化合物，接著在鹼(例如：正丁基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰、吡啶)之存在下於溶劑(例如：四氫呋喃)中將該羧酸化合物或其反應衍生物(例如：對應之酸鹵化物)與化合物[72]反應而製備。

步驟A3－3：化合物[82]之分子內環化反應可在銅鹽之存在或不存在下及鹼之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：胺(包含吡啶)、醯胺(包含N,N－二甲基甲醯胺)、二甲亞碸等等。銅鹽可為碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)等等。鹼可為鹼金屬磷酸鹽(如：磷酸鉀)、鹼金屬碳酸鹽(如：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等等)、氫化鈉、三級丁氧化鉀等等。本反應中，每莫耳化合物[82]可使用0至10莫耳，較佳為0至4莫耳量的銅鹽。每莫耳化合物[82]可使用1至3莫耳，較佳為1至1.5莫耳量的鹼。反應可於室溫至150℃進行，較佳為於反應混合物之沸點進行。

在中間化合物[II－a]之中，下式[II－a2]之化合物：其中R^w 為視需要經烷氧基或烷醯基取代之烯基，且其他符號係與以上定義相同，可經由將下式[5a]之化合物：其中R⁰⁰ 為胺基或硝基，且其他符號係與以上定義相同，在催化劑(例如鈀催化劑，如：二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0))之存在下於溶劑(例如：二烷、甲苯)中與下式[x]之三烷基錫化合物反應：R^WA －Sn(R)₃ [x]其中R^WA 為視需要經烷氧基取代之烯基及R為烷基，接著若產物之R⁰⁰ 為硝基，則以還原劑處理該產物，而且若需要，在酸(例如：鹽酸)之存在下水解該產物而製備。

又，化合物[II－a]亦可根據如下列反應示意圖B1中描述之方法製備。

以上反應示意圖中，Z² 為移除基(removing group)，G¹ 為胺基保護基，且其他符號係與以上定義相同。

步驟B1－1：化合物[7]中之移除基(Z² )的例子包含鹵素原子(如：氯原子、碘原子、溴原子等等)、三氟甲烷磺醯氧基(Trifluoromethanesulfonyloxy group)、對甲苯磺醯氧基(p－toluenesulfonyloxy group)。本發明反應步驟可以與上述步驟A1－1中所述之相同方法進行。

同時，在化合物[8]之中，式[83]之化合物：其中Z²¹ 為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同，可經由將式[43]之化合物：其中W^c 為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同，在鹼(例如；氫化鈉)之存在下於溶劑(例如：四氫呋喃)中與式[53]之化合物反應：其中符號係與以上定義相同，得到式[63]之化合物：其中符號係與以上定義相同，接著在還原劑(例如：氯化錫(II))之存在下於溶劑(例如：醋酸乙酯)中使該產物[63]進行分子內環化反應而製備。

步驟B1－2：本發明反應步驟可以與上述步驟A1－2中所述之相同方法進行。

步驟B1－3：化合物[10]中胺基保護基(G¹ )之例子包含芳烷氧基羰基(如：苄氧羰基)、烷氧基羰基(如：三級丁氧羰基)等等。上述等等。化合物[9]與化合物[10]之反應可在鹼及過渡金屬催化劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：醇、芳香族碳氫化合物或二烷，而且其等之中，三級丁醇、甲苯、二甲苯或二烷為較佳。該鹼之例子包含上述之鹼，如：鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽及鹼金屬苯氧化物，而且其等之中，碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀或苯氧化鈉等等為較佳。過渡金屬催化劑可為上述之催化劑(如：鈀催化劑)，而且其等之中，醋酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀等等為較佳。同時，若需要，配位體，如：膦化合物(例如：三苯基膦、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯、三－三級丁基膦等等)及活化劑，如：芳基硼酸化合物(如：苯基硼酸化合物等等)可用於本反應中。以上反應過程中，每莫耳化合物[9]可使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳量的化合物[10]。每莫耳化合物[9]可使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳量的鹼。每莫耳化合物[9]可使用0.01至0.5莫耳，較佳為0.01至0.2莫耳量的過渡金屬催化劑(或配位體)。每莫耳化合物[9]可使用0.005至0.3莫耳，較佳為0.005至0.05莫耳量的活化劑。反應可於60℃至150℃進行，較佳為於80℃至120℃進行。

步驟B1－4：本反應步驟可視保護基(G¹ )之種類而進行，例如：以酸或鹼處理。即刻，當G¹ 為三級丁氧羰基時，可經由於溶劑中以酸(例如：鹽酸、三氟醋酸)處理化合物[11]而進行該保護基之移除。溶劑之例子包含任何不會干擾上述反應之惰性溶劑，例如：醇、鹵化脂肪族烴化合物、酯、醚或有機酸、或其混合物。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於冰冷卻至室溫進行。

在中間化合物[II－A]之中，X為氧原子或硫原子，且Y為式：－CH₂ －之基團之化合物，即下式[II－b]之化合物：其中符號係與以上定義相同，可經由例如(i)將化合物[II－a]進行3－羰基之還原反應，或(ii)將化合物[5]進行3－羰基之還原反應，接著以與步驟A1－3中敘述之相同方法處理產物以還原環A中之硝基而製備。

化合物[II－a]或化合物[5]中3－羰基之還原反應可在還原劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾上述反應之惰性溶劑，例如：醚。還原劑可為硼烷－二甲基硫複合物、二硼烷、硼烷－四氫呋喃複合物、硼烷－1,4－噻烷複合物、硼烷－二甲基苯胺複合物、硼烷－4－甲基嗎啉複合物、氫化鋁鋰等等。每莫耳化合物[II－a]或化合物[5]可使用0.5至5莫耳，較佳為1至3莫耳量的還原劑。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於－10℃至反應混合物之沸點進行。

在中間化合物[II－A]之中，X為氧原子或硫原子，且Y為式：－CH(R⁵ )－之基團，R⁵ 為烷基或視需要經取代之芳基，且Q為單鍵或伸烯基之化合物，即下式[II－c]之化合物：其中R⁵¹ 為烷基或視需要經取代之芳基，Q¹ 為單鍵或伸烯基，且其他符號係與以上定義相同，可經由例如(i)於上述步驟A1－1中敘述之相同條件下，將上述化合物[1]與式[12]之化合物反應：其中符號係與以上定義相同，而得式[13]化合物：其中符號係與以上定義相同，(ii)將化合物[13]還原而得式[14]之化合物：其中符號係與以上定義相同，(iii)將化合物[14]與式[4aa]之化合物反應：Ar－Q¹ －Z^a [4aa]其中Z^a 為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同，而得式[15]之化合物：其中符號係與以上定義相同，及(iv)將化合物[15]以與上述步驟A1－3中敘述之相同方法處理而製備。

環狀亞胺化合物[13]之還原反應可在還原劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾上述反應之惰性溶劑，例如：鹵化脂肪族烴化合物、醚、酯、醯胺、醇、水或其混合物。其等之中，二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或丙醇為較佳。還原劑可為金屬氫化物，如：硼氫化鈉、三乙醯氧硼氫化鈉、氰硼氫化鈉等等。每莫耳化合物[13]可使用0.5至5莫耳，較佳為0.5至1莫耳量的還原劑。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於冰冷卻至室溫進行。此外，化合物[14]亦可經由將化合物[13]在過渡金屬催化劑之存在下進行催化性氫化反應而製備。該等過渡金屬催化劑可為鈀－碳、鉑－碳、氧化鉑、雷氏鎳等等。

化合物[14]與化合物[4aa]之反應可在鹼及過渡金屬催化劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾上述反應之惰性溶劑，例如：芳香族烴化合物、醇、醚、醯胺、二甲亞碸或其混合物。其等之中，甲苯或三級丁醇為較佳。鹼可為上述之鹼，如：鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬烷氧化物等等。其等之中，碳酸銫為較佳。過渡金屬催化劑可為醋酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀等等為較佳。若需要，配位體，如：膦化合物(例如：三苯基膦、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯等等)可加於反應系統中。上述反應過程中，每莫耳化合物[14]可使用1至2莫耳，較佳為1至1.5莫耳量的化合物[4aa]。每莫耳化合物[14]可使用1至2莫耳，較佳為1至1.5莫耳量的鹼。每莫耳化合物[14]可使用0.001至0.1莫耳，較佳為0.005至0.01莫耳量的過渡金屬催化劑或配位體。反應可於室溫至加熱下進行，較佳為於加熱下進行。

在中間化合物[II－A]之中，X為式：－N(R⁴ )－之基團，且Y為式：－C(＝O)－之基團之化合物，即式[II－e]之化合物：其中符號係與以上定義相同，可根據以下反應示意圖C中描述之方法製備。

以上反應示意圖中，符號係與以上定義相同。

步驟C1－1：化合物[17]與化合物[2]之反應可以與上述步驟A1－1中敘述之相同方法進行。此外，化合物[18]亦可經由以與上述反應步驟A1－1中敘述之相同方法處理式[17a]之化合物：其中符號係與以上定義相同，及化合物[2]，而得式[18a]之化合物：其中符號係與以上定義相同，而且接著將化合物[18]於溶劑(例如：濃硫酸)中以硝酸處理而製備。

步驟C1－2：化合物[18]與化合物[4a]或化合物[4b]之反應可以與上述步驟A1－2中敘述之相同方法進行。

步驟C1－3：化合物[19]之還原反應可以與上述反應步驟A1－3中敘述之相同方法進行。

步驟C1－4：化合物[18]之還原反應之可以與上述反應步驟A1－3中敘述之相同方法進行。

步驟C1－5：化合物[20]與化合物[4a]或化合物[4b]之反應可以與上述反應步驟A1－2中敘述之相同方法進行。

在中間化合物[II－A]中，Y為式：－C(＝S)－之基團之化合物，即式[II－f]之化合物：其中符號係與以上定義相同，可經由例如，將下式[II－g]之化合物：其中符號係與以上定義相同，與硫化劑以方法C中敘述之相同方法反應而製備。

下式[II－A3]之中間化合物：其中符號係與以上定義相同，可以與以下反應示意圖D1中敘述之方法製備。

以上反應示意圖中，符號係與以上定義相同。

步驟D1－1：化合物[44]之還原反應可在還原劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾上述反應之惰性溶劑，如：醚(包含四氫呋喃等等)。還原劑可為氫化二異丁基鋁等等。每莫耳化合物[44]可使用2至7莫耳，較佳為4至5莫耳量的還原劑。反應可於－78℃至0℃進行，較佳為於－78℃至－50℃進行。

步驟D1－2：化合物[54]與化合物[74]之反應可在活化試劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾上述反應之惰性溶劑，如：芳香族碳氫化合物(包含甲苯)、醚(包含四氫呋喃)等等。活化試劑可為氰基亞甲基三正丁基正膦(Cyanomethylene tri－n－butylphosphorane)、氰基亞甲基三甲基正膦(Cyanomethylene trimethylphosphorane)等等。本發明中，每莫耳化合物[54]可使用1至5莫耳，較佳為1.5至2莫耳量的化合物[74]。每1莫耳化合物[54]可使用1至5莫耳，較佳為1.5至2莫耳量的活化試劑。反應可於室溫至100℃進行，較佳為於50℃至80℃進行。

步驟D1－3：化合物[64]與化合物[4a]或化合物[4b]之反應可以與上述步驟A1－2中敘述之相同方法進行。

本發明中間化合物[II－E]可以與下列反應示意圖E1中敘述之方法製備。

以上反應示意圖中，符號係與以上定義相同。

步驟E1－1：化合物[45]與化合物[4a]或化合物[4b]之反應可以與上述步驟A1－2中敘述之相同方法進行。

步驟E1－2：化合物[55]與化合物[10]之反應可以與上述步驟B1－3中敘述之相同方法進行。

步驟E1－3：由化合物[65]移除保護基可以與上述步驟B1－4中敘述之相同方法進行。

步驟E1－4：化合物[85]與化合物[a]之反應可以與以上方法A中敘述之相同方法進行。

本發明中間化合物[II－B]可經由，例如：(i)將以上化合物[II－A]於鹵化氫溶液(例如：鹽酸)中以偶氮化劑(例如：亞硝酸鹽，如：亞硝酸鈉、亞硝酸鉀)處理而得對應之偶氮鹽，接著(ii)將該偶氮鹽在銅或其鹽(例如：氯化銅(II)、硫酸銅)之存在下於溶劑中與二氧化硫或亞硫酸氫鹽(例如：亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀)反應(磺醯化)而製備。

用於以上偶氮化反應(i)之溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：醋酸、鹽酸、硫酸、或水與此等溶劑之混合物。每莫耳化合物[II－A]可使用1至5莫耳，較佳為1至2莫耳量的偶氮化劑。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於－10℃至室溫進行。

用於以上磺醯化反應(ii)之溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：醋酸、鹽酸、硫酸、或水與此等溶劑之混合物。每莫耳偶氮化反應中之產物可使用0.1至5莫耳，較佳為0.1至2莫耳量的銅或其鹽。每莫耳偶氮化反應中之產物可使用1至20莫耳，較佳為1至5莫耳量的二氧化硫或亞硫酸氫鹽。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於－10℃至室溫進行。

以上反應(方法A至D中、方法a至e中及反應示意圖A1至E1中敘述之反應)中，每一種包含化合物[a]等等之起始原料或中間化合物為已知化合物或可經由使用有機化學中習知合成做法從已知原料中製備之化合物。

在上述化合物[II－A]或下式[III]之其前驅化合物之中：其中符號係與以上定義相同，式[ii]之化合物： [其中，環A² 為除了R⁰⁰ 取代基外視需要經一個至兩個選自鹵素原子或烷氧基之基團取代之苯環，R⁰⁰ 為硝基或胺基，R²² 及R³² 中之一者為氫原子或烷基，且另一者為烷基、苯基或鹵化苯基，X^b 為氧原子或硫原子，Y^b 為式：－C(＝O)－或－CH(R⁵² )－之基團，R⁵² 為氫原子或苯基，Ar² 為視需要經一個至三個選自下述基團取代之苯基：鹵素原子、氰基、烷基、三鹵烷基及視需要經一個至兩個鹵素原子取代之伸烷二氧基，且其他符號與以上定義相同適用於作為合成中間物，並且亦顯示對核類固醇受體(如：礦皮質素受體(MR)、糖皮質素受體(GR)、雄性素受體(AR)等等)具有高親和力。

例如：使用得自鼠腎臟之礦皮質素受體(MR)與³ H－醛固酮之結合測定法中，6－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮或4－(4－氟－2,6－二甲基苯基)－6－碘－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮顯示³ H－醛固酮對MR結合之Ki值少於10μM。

此外，使用得自鼠肝臟之糖皮質素受體(GR)與³ H－地塞米鬆(³ H－Dexamethazone)之結合測定法中，以下化合物中之每一種：4－(4－氟苯基)－7－硝基－2－苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮、4－苄基－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮、4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－3－苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮、4－(4－氟－3－甲基苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮、2,2－二甲基－7－硝基－4－[(E)－2－苯基乙烯基]－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮、4－苄基－2－(4－氯苯基)－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮、7－胺基－4－苄基－2－(4－氯苯基)－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮及4－(3－三氟甲基－4－甲基苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮，顯示³ H－地塞米鬆(³ H－dexamethazone)對GR結合之Ki值少於10μM。

又，使用得自鼠前列腺之雄性素受體(AR)與³ H－甲基三烯醇酮(³ H－methyltrienolone)之結合測定法中，7－胺基－4－(3,4－二氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮顯示³ H－甲基三烯醇酮對AR結合之Ki值少於10μM。每一種結合測定法皆以The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1987；240：p.650－656中敘述之做法的類似方式進行。

從以上測量法之結果中得知，化合物[ii]或其醫藥上可接受之鹽可適用於作為該等受體之配位體(該等受體活性之調節劑)，因此，適用於作為預防或治療與核類固醇激素受體相關的疾病之藥劑。

本說明書與申請專利範圍全文中，“鹵素”意指氟、氯、溴或碘，“烷基”意指具有1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，“烷氧基”意指具有1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基，“烷醯基”意指具有1至7個碳原子，較佳為2至5個碳原子之直鏈或分支鏈烷醯基，“烯基”意指具有2至12個碳原子，較佳為2至6個碳原子之直鏈或分支鏈烯基，“伸烷基”意指具有1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基，“伸烯基”意指具有2至6個碳原子，較佳為2至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸烯基，“伸烷二氧基”意指具有1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷二氧基，“環烷基”意指具有3至10個碳原子，較佳為3至8個碳原子之環烷基，“環烯基”意指具有3至8個碳原子，較佳為3至7個碳原子之環烯基，及“芳烷基”意指具有7至16個碳原子(C_6－10 芳基－C_1－6 烷基)，較佳為7至10個碳原子(C₆ 芳基－C_1－4 烷基)之芳烷基。

實施例

上述每一個過程中所獲得之本發明目標化合物係以下列實施例作更詳細之例示，但本發明目標化合物不受限於該等實施例。

實施例1

於冰冷卻下以滴加方式依序添加甲烷磺醯氯(22μ L)與吡啶(30μ L)於含7－胺基－2,2－二甲基－4－苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例1(3)中獲得之化合物，50mg)於三氯甲烷(2mL)之溶液中，接著於室溫下攪拌混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液於反應混合物中，接著將混合物以三氯甲烷萃取。將有機層依序以水、10%HCl溶液及鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝1/1→醋酸乙酯)純化而得N－(2,2－二甲基－3－側氧基－4－苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基)甲烷磺醯胺(55mg)呈無色粉末。MS(APCI)m/z：347[M＋H]^＋

實施例2至38

將對應原料以與實例1中敘述之相同方法處理而得以下表1至8中顯示之化合物。

實施例39

將7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－－3(4H)－酮(參考例7(4)中獲得之化合物，113mg)以與實施例1中敘述之相同方法處理而得N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－1,4－－7－基]甲烷磺醯胺(98mg)呈無色結晶。MS(APCI)m/z：366[M＋H]^＋

實施例40

於乾冰－丙酮浴冷卻下以滴加方式添加三溴化硼－二氯甲烷溶液(1.0M，0.32mL)於含N－[4－(4－甲氧基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(實施例14中獲得之化合物，40mg)於二氯甲烷(5mL)之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌5.5小時，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液於其中。將混合物以三氯甲烷萃取，接著將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝4/1→3/7)純化而得N－[4－(4－羥苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(35mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：363[M＋H]^＋

實施例41

(1)於冰冷卻下添加含亞硝酸鈉(13.3mg)於水(115微升)之溶液於含7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(從參考例15中獲得之化合物，50mg)於醋酸(465μ L)/濃鹽酸(570μ L)之溶液中，接著將混合物於相同溫度下攪拌1.5小時。於相同溫度下添加亞硫酸氫鈉(182mg)、氯化銅(II)(23.5mg)、醋酸(225μ L)及濃鹽酸(115μ L)之混合物於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。冰冷卻後，將反應混合物逐漸倒入含冰之水(15mL)中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮而得粗4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－磺醯氯。

(2)於冰冷卻下添加40%甲胺水溶液(1mL)於含以上步驟(1)獲得之化合物於三氯甲烷(2mL)之懸浮液中，接著將混合物於室溫下攪拌1小時。添加三氯甲烷於反應混合物中，以水洗滌，接著以硫酸鈉脫水及於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝9/1→1/1)純化而得4－(4－氟苯基)－N,2,2－三甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－磺醯胺(31mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：365[M＋H]^＋

實施例42

將7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例28(3)中獲得之化合物，124mg)以與實施例1中敘述之相同方法處理而得N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并噻－7－基]甲烷磺醯胺(149mg)呈粉紅色粉末。MS(APCI)m/z：381[M＋H]^＋

實施例43

將醋酸鈀(1.3mg)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(7.2mg)、苯基硼酸(0.9mg)及三級丁醇(2mL)於室溫與於氬氣下攪拌20分鐘。添加N－[4－(3－氯－4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(實施例13中獲得之化合物，60mg)、碳酸鉀(62mg)、胺基甲酸三級丁酯(35mg)及三級丁醇(5mL)於反應混合物中，接著將混合物回流3小時。進一步添加醋酸鈀(1.3mg)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(7.2mg)、碳酸鉀(62mg)、胺基甲酸三級丁酯(35mg)於反應混合物中，接著將混合物進一步回流20小時。冷卻後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，接著將混合物依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝4/1→3/7)純化而得(5{2,2－二甲基－7－[(甲基磺醯基)胺基]－3－側氧基－2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基}－2－氟苯基)－胺基甲酸三級丁酯(83mg)呈無色粉末。MS(APCI)m/z：497[M＋NH₄ ]^＋

實施例44

添加4N HCl－醋酸乙酯溶液(10mL)於含實施例43中獲得之化合物(72mg)於三氯甲烷(5mL)之溶液，接著將混合物於室溫下攪拌9小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；三氯甲烷/甲醇＝100/1→9/1)純化而得N－[4－(3－胺基－4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－2,3－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(40mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：380[M＋H]^＋

實施例45

將6－胺基－1－(4－氟苯基)－3,3－二甲基－3,4－二氫喹喏啉－2(1H)－酮(參考例29(4)中獲得之化合物，62mg)以與實施例1中敘述之相同方法處理而得N－[1－(4－氟苯基)－3,3－二甲基－2－側氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－6－基]甲烷磺醯胺(55mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：364[M＋H]^＋

實施例46

添加魯森試劑(202mg)於含N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(實施例9之化合物，182mg)於二烷(10mL)之懸浮液中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時，然後於40℃攪拌24小時。以三氯甲烷稀釋反應混合物，接著將混合物以NH－矽膠墊過濾並以醋酸乙酯洗滌。將濾液與洗滌液合併並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝19/1→3/2)純化而得N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－硫酮基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(25mg)呈黃色粉末。

MS(APCI)m/z：381[M＋H]^＋

實施例47

(1)將[(2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基)](甲基磺醯基)胺基甲酸三級丁酯(參考例48(2)中獲得之化合物，200mg)與4－氟苯基硼酸(146mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得{[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲基}(甲基磺醯基)胺基甲酸三級丁酯(50mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：479[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)獲得之化合物(50mg)以與實施例44中敘述之相同方法處理而得N－{[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲基}甲烷磺醯胺(19mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：379[M＋H]^＋

實施例48

於冰/NaCl浴冷卻下，於3M硫酸(4μ L)與36%甲醯胺溶液(9.5mg)於四氫呋喃(2mL)之溶液中添加含N－[4－(3－胺基－4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(實施例44中獲得之化合物，20毫克)與硼氫化鈉(1毫克)於四氫呋喃(3mL)之懸浮液中，接著將混合物於室溫下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝7/3→3/7)純化而得N－{4－[3－(二甲基胺基)－4－氟苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫基－2H－1,4－苯并－7－基}甲烷磺醯胺(10mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：408[M＋H]^＋

實施例49至106

將對應之原料以與實施例1中敘述之相同方法處理而得以下表9至16中顯示之化合物。

實施例107至113

將對應之起始原料以與實施例41中敘述之相同方法處理而得以下表17中顯示之化合物。

實施例114

於乾冰/丙酮浴冷卻下以滴加方式添加含水(13mg)之四氫呋喃(0.5mL)於含氯磺醯異氰酸酯(99mg)之四氫呋喃(2mL)溶液中，接著將混合物於相同溫度下攪拌10分鐘。添加4－(4－氟苯基)－7－胺基－2,2－二甲基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例14中獲得之化合物，100mg)與三乙胺(97μ L)於反應混合物中，接著將混合物於相同溫度下攪拌0.5小時，然後於室溫下攪拌2小時。添加水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝9/1→2/1)純化並以乙醚研製而得N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]磺醯胺(11mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：366[M＋H]^＋

實施例115

將N－[4－(4－氟－3－甲氧基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(實施例55中獲得之化合物，30mg)以與實施例40中敘述之相同方法處理而得N－[4－(4－氟－3－羥苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(17mg)呈無色結晶。

MS(APCI)m/z：381[M＋H]^＋

實施例116

於冰冷卻下添加乙醯氯(3.6μ L)於含N－[4－(3－胺基－4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(實施例44中獲得之化合物，13mg)與吡啶(5.5μ L)於二氯甲烷(5mL)之溶液中，接著將混合物於相同溫下攪拌1小時。將反應混合物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；三氯甲烷至三氯甲烷/甲醇(9/1))純化並以異丙醚研製而得N－(5－{2,2－二甲基－7－[(甲烷磺醯基)胺基]－3－側氧基－2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基}－2－氟苯基乙醯胺(10mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：422[M＋H]^＋

實施例117

將N－[4－(4－氟苯基)－6－甲氧基－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(實施例101中獲得之化合物，56mg)以與實施例40中敘述之相同方法處理而得N－[4－(4－氟苯基)－6－羥基－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(30mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：381[M＋H]^＋

實施例118

(1)將[7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基3,4－二氫－2H－1,4－苯并－6－基]胺基甲酸三級丁酯(參考例50(4)中獲得之化合物，500mg)以與實施例1中敘述之相同方法處理而得{4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－[(甲基磺醯基)胺基]－3－側氧基－3,4－二氫基－2H－1,4－苯并－6－基}胺基甲酸三級丁酯555mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：497[M＋NH₄ ]^＋

(2)將以上步驟(1)獲得之化合物(525mg)以與實施例44中敘述之相同方法處理而得N－[6－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(165mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：380[M＋H]^＋

實施例119

添加三乙基矽烷(93mg)於含參考例49(4)中獲得之化合物(60mg)於三氟醋酸(5mL)－三氯甲烷(1mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌3小時，然後於50℃攪拌24小時。添加三乙基矽烷(93mg)於反應混合物中，接著將混合物於70℃攪拌24小時。進一步添加三乙基矽烷(185mg)於其中，接著將混合物於70℃攪拌40小時。冷卻後，添加水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(Chromatorex NH－矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝4/1至1/1)純化而得N－[1－(4－氟苯基)－3,3－二甲基－2－側氧基－1,2,3,4－四氫喹啉－6－基]甲烷磺醯胺(36mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：363[M＋H]^＋

實施例120

(1)添加10%鈀－碳(75mg；水含量：約50%)與一滴濃鹽酸於含參考例57(2)中獲得之化合物(100mg)於三氯甲烷(15mL)之溶液中，接著將混合物於室溫與氫氣氣壓下攪拌3小時。以1,2－二甲氧基乙烷稀釋並過濾反應混合物。將濾液於真空中濃縮而得7－胺基－2－氟－4－(4－氟苯基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮鹽酸鹽為粗產物。

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物以與實施例1中敘述之相同方法處理而得N－[2－氟－4－(4－氟苯基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(9mg)呈無色粉末。

實施例121至162

將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法處理而得以下表18至23中顯示之化合物。

實施例163

於冰冷卻下添加2N氫氧化鈉水溶液(0.39mL)於含2－氯－5－{2,2－二甲基－7－[(甲基磺醯基)胺基]－3－側氧基－2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基}苯甲酸苯甲酯(實施例141中獲得之化合物；80mg)於四氫呋喃(3mL)－甲醇(3mL)之溶液中，接著將混合物於相同溫度下攪拌8小時。將反應混合物以飽和氯化銨水溶液進行酸化，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝7/3→2/3)純化並以異丙醚/正己烷(1/1)研製而得N－{4－[4－氯－3－(羥甲基)苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基}甲烷磺醯胺(39mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：411[M＋H]^＋

實施例164

將4－{2,2－二甲基－7－[(甲基磺醯基)胺基]－3－側氧基－2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基}苯甲酸苯甲酯(實施例140中獲得之化合物；120mg)以與實施例163中敘述之相同方法處理而得N－{4－[4－(羥甲基)苯基]－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基}甲烷磺醯胺(88mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：377[M＋H]^＋

實施例165

添加10%鈀－碳(100mg)於含N－[2,2－二甲基－4－(3－硝苯基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(實施例146中獲得之化合物；240mg)於甲醇(15mL)－四氫呋喃(5mL)之溶液中，接著將混合物於室溫與氫氣壓下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並且將濾液於真空中濃縮而得N－[4－(3－胺基苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：362[M＋H]^＋

實施例166至177

將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法處理而得以下表24至25中顯示之化合物。

實施例178

添加10%鈀－碳(水含量：約50%，200mg)於含N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－5－乙烯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(實施例156中獲得之化合物；200mg)於乙醇(20mL)之溶液中，接著將混合物於室溫與氫氣壓下攪拌20小時。將反應混合物以矽藻土墊過濾並於真空中濃縮濾液。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；三氯甲烷→三氯甲烷/醋酸乙酯＝10/1)純化而得N－[5－乙基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(209mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：393[M＋H]^＋

實施例179

於冰冷卻下添加含10M硼烷－二甲基硫複合物於四氫呋喃(0.03mL)之溶液於含N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－5－乙烯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(實施例156中獲得之化合物；200mg)於四氫呋喃(5mL)之溶液中，接著將混合物於室溫攪拌5小時。進一步添加含10M硼烷－二甲基硫複合物於四氫呋喃(0.03mL)之溶液於其中，接著將混合物攪拌15小時。依序添加四氫呋喃(5mL)、30%過氧化氫水溶液(0.6mL)及2N氫氧化鈉水溶液(0.77mL)於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；三氯甲烷→三氯甲烷/醋酸乙酯＝100/0→0/100)純化而得N－[4－(4－氟苯基)－5－(2－羥乙基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(113mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：409[M＋H]^＋

實施例180

於冰冷卻下以滴加方式添加甲烷磺醯氯(0.085mL)於含7－胺基－4－(4－氟苯基)－5－(羥甲基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例175(3)中獲得之化合物；117mg)與吡啶(0.12mL)於二氯甲烷(5mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌4小時。添加水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物溶解於甲醇(4mL)中，接著將溶液回流15小時。將反應混合物於真空中濃縮，接著將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；三氯甲烷→三氯甲烷/甲醇＝85/15)純化而分別得N－[4－(4－氟苯基)－5－(氧基甲基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(40mg，MS(APCI)m/z：409[M＋H]^＋ )呈淺黃色粉末與N－[4－(4－氟苯基)－5－(羥甲基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺(52mg，MS(APCI)m/z：409[M＋H]^＋ )呈淺褐色粉末。

實施例181至196

將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法處理而得以下表26至27中顯示之化合物。

實施例197

將苯甲酸2－氯－5－{5－氟－2,2－二甲基－[(甲基磺醯基)胺基]－3－側氧基－2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基}苯甲酯(實施例183中獲得之化合物；128mg)以與實施例163中敘述之相同方法處理而得N－{4－[4－氯－3－(羥甲基)－苯基]－5－氟－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基}甲烷磺醯胺(28mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：429/431[M＋H]^＋

實施例198至207

將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法處理而得以下表28中顯示之化合物。

實施例208

將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法處理而得N－[4－(4－氟苯基)－2－甲基－3－側氧基－2－苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]甲烷磺醯胺呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：427[M＋H]^＋

實施例209至214

將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法處理而得以下表29中顯示之化合物。

參考例1

(1)添加2－胺基－5－硝基酚(5.00g)於含氟化鉀(4.71g)於N,N－二甲基甲醯胺(40mL)之懸浮液中，接著將混合物於室溫下攪拌1小時。於20分鐘期間內以滴加方式添加含α－溴異丁酸乙酯(6.33g)於N,N－二甲基甲醯胺(10mL)之溶液於懸浮液中，接著將混合物於60℃下攪拌20小時。冷卻後，添加冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以10%HCl水溶液、水及鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物懸浮於醋酸乙酯中，並經由過濾收集與以醋酸乙酯洗滌沉澱物而得2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(2.80g)呈淺褐色粉末。

ESI－MS m/z：221[M－H]^－

(2)添加苯基硼酸(659mg)、醋酸銅(II)(589mg)及分子篩－4A粉末(600mg)於含以上步驟(1)獲得之化合物(600mg)於二氯甲烷(12毫升)之懸浮液中，接著添加三乙胺(753μ L)於其中。將混合物於室溫下劇烈攪拌20小時。將反應混合物過濾，接著以三氯甲烷洗滌殘留物。將濾液與洗滌液合併，於真空中濃縮並經由在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝9/1)純化而得2,2－二甲基－7－硝基－4－苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(755mg)呈淺黃色固體。

MS(APCI)m/z：316[M＋NH₄ ]^＋

(3)添加氯化錫(II)二水合物(567mg)於含以上步驟(2)獲得之化合物(150mg)於乙醇(6mL)之懸浮液中，接著將混合物於80℃攪拌3小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以矽藻土墊過濾，接著將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝4/1)純化而得7－胺基－2,2－二甲基－4－苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(113mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：269[M＋H]^＋

參考例2

(1)於冰冷卻下添加氫化鈉(60%分散於礦物油中，43mg)於含參考例1(1)中獲得之化合物(200mg)於N,N－二甲基甲醯胺(3mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌0.5小時。於冰冷卻下以滴加方式添加苄基溴(128μL)於反應混合物中，接著將反應混合物於室溫下攪拌3小時。添加冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝9/1→4/1)純化而得4－苄基－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(216mg)呈黃色粉末。(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(150mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－苄基－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(102mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：283[M＋H]^＋

參考例3

(1)添加10%鈀－碳(100mg，水含量：約50%)於含參考例1(1)中獲得之化合物(500mg)於四氫呋喃(7mL)－甲醇(5mL)之溶液中，接著將混合物於室溫與氫氣壓下攪拌過夜。將不溶物經由過濾除去，接著於真空中濃縮濾液而得7－胺基－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(429mg)呈淺粉紅色固體。

MS(APCI)m/z：193[M＋H]^＋

(2)將含以上步驟(1)中獲得之化合物(43mg)、2－溴－5－氟吡啶(79mg)、碘化銅(I)(4.3mg)、磷化鉀(96mg)及N,N’－二甲基乙二胺(5μL)之混合物於110℃與氬氣壓下於二烷(2mL)中攪拌3小時。添加碘化銅(I)(12.9mg)與N,N’－二甲基乙二胺(15μL)於反應混合物中，接著將混合物於相同溫度下攪拌0.5小時。冷卻後，添加水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝9/1→1/1)純化而得7－胺基－4－(5－氟吡啶－2－基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(55mg)呈淺橘色粉末。

MS(APCI)m/z：288[M＋H]^＋

參考例4

(1)將對應之起始原料以與參考例1(1)中敘述之相同方法處理而得7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(ESI－MS m/z：193[M－H]^－ )，接著將化合物以與參考例3(1)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮呈淺褐色粉末。

MS(APCI)m/z：165[M＋H]^＋

(2)於冰冷卻下添加氫化鈉(60%分散於礦物油中，59mg)於含以上步驟(1)中獲得之化合物(200mg)於N,N－二甲基甲醯胺(3mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌15分鐘。於冰冷卻下以滴加方式添加溴化苄基(160μL)於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。添加冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝5/1→1/1)純化而得7－胺基－4－苄基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(221mg)呈黃色粉末。

MS(APCI)m/z：255[M＋H]^＋

參考例5

(1)添加氟化鉀(3.40g)於含2－胺基－5－硝基酚(3.00g)於N,N－二甲基甲醯胺(30mL)之懸浮液中，接著將混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後添加2－溴－2－甲基丙醯苯(4.42g)於其中。將混合物於室溫下攪拌0.5小時，接著於60℃攪拌下20小時，然後於80℃下攪拌3天。冷卻後，添加冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝10/1)純化而得2,2－二甲基－7－硝基－3－苯基－2H－1,4－苯并(3.65克)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：283[M＋H]^＋

(2)於冰冷卻下添加硼氫化鈉(0.20g)於以上步驟(1)中獲得之化合物(1.50g)於甲醇(15mL)懸浮液之中，接著將混合物於室溫下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。以二乙醚－正己烷研製產生之殘留物，並過濾收集沉澱物而得2,2－二甲基－7－硝基－3－苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并(1.06g)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：285[M＋H]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(200mg)、4－溴－氟苯(116μ L)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’,－三異丙基－1,1’－聯苯(16.8mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(6.4mg)、碳酸銫(321mg)及甲苯(4mL)－三級丁醇(0.8mL)之混合物於100℃與氬氣下攪拌17小時。冷卻後，添加冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝10/1→3/1)純化而得4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－3－苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并(186mg)呈黃色粉末。

MS(APCI)m/z：379[M＋H]^＋

(4)於室溫下添加氯化錫(II)二水合物(790mg)於含以上步驟(3)中獲得之化合物(265mg)於乙醇(10mL)之懸浮液中，接著將混合物攪拌回流6小時。添加氯化錫(II)二水合物(239mg)於反應混合物中，接著將混合物回流2小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物過濾，接著將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝10/1→1/1)純化而得4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－胺(219mg)呈淺黃色膠狀物。

MS(APCI)m/z：349[M＋H]^＋

參考例6

(1)將參考例1(1)中獲得之化合物(200mg)與4－氟苯基硼酸(252mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(220mg)淺黃色固體。

MS(APCI)m/z：334[M＋NH₄ ]^＋

(2)於室溫下添加含硼烷－二甲基硫複合物於四氫呋喃(10M，0.38mL)之溶液於含以上步驟(1)中獲得之化合物(300mg)於四氫呋喃(10mL)之溶液中，接著將混合物於室溫攪拌3小時並於50℃攪拌8小時。冷卻後，將甲醇逐漸添加於反應混合物中，接著將混合物於加熱下回流0.5小時。將混合物於真空中濃縮，接著將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝10/1→4/1)純化而得4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并(273mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：303[M＋H]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(200mg)以與參考例5(4)中敘述之相同方法處理而得4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－胺(153mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：273[M＋H]^＋

參考例7

(1)在10分鐘期間內，於室溫下以滴加方式添加含2－胺基－5－溴吡啶－3－醇(3.22g)於N,N－二甲基甲醯胺(25mL)之溶液於含氫化鈉(60%分散於礦物油中，0.68g)於N,N－二甲基甲醯胺(15mL)之懸浮液中，接著將混合物於室溫下攪拌20分鐘。於20分鐘期間內以滴加方式添加α－溴異丁酸乙酯(3.32g)於混合物中，接著將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後與80℃攪拌2小時。冷卻後，添加冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮至一半體積。經由過濾收集沉澱物而得7－溴－2,2－二甲基－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3(4H)－酮(0.90g)呈粉末。

MS(APCI)m/z：257/279[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(500mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得7－溴－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3(4H)－酮(477mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：351/353[M＋H]^＋

(3)將醋酸鈀(12mg)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(63mg)、苯基硼酸(6mg)及三級丁醇(8mL)之混合物於室溫與氬氣下攪拌20分鐘。添加以上步驟(2)中獲得之化合物(460mg)、碳酸鉀(543mg)、胺基甲酸三級丁酯(307mg)及三級丁醇(20mL)於反應混合物中，及將混合物於加熱下回流3小時。冷卻後，添加醋酸乙酯於反應混合物中，接著將混合物依序以水與鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(Chromatorex NH－矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝9/1→7/3)純化而得4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－7－基－胺基甲酸三級丁酯。

(4)添加4N HCl－醋酸乙酯溶液(15mL)於含以上步驟(3)獲得之化合物於三氯甲烷(10mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3(4H)－酮(129mg)呈無色粉末。MS(APCI)m/z：288[M＋H]^＋

參考例8至19

將對應之原料以與參考例1中敘述之相同方法處理而得以下表30至31中顯示之化合物。

參考例20至22

(1)將對應之原料以與參考例1(1)至(2)中敘述之相同方法處理而得以下顯示之化合物。

參考例20(1)：4－(4－氟苯基)－7－硝基－2－苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮，MS(APCI)m/z：382[M＋NH₄ ]^＋

參考例21(1)：4－(4－氟－3－甲基苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2－苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮呈淺黃色粉末，MS(APCI)m/z：331[M＋H]^＋

參考例22(1)：2,2－二甲基－7－硝基－4－[(E)－2－苯基乙烯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮，MS(APCI)m/z：325[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得以下化合物。

參考例20(2)：7－胺基－4－(4－氟苯基)－2－苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮，MS(APCI)m/z：335[M＋H]^＋

參考例21(2)：7－胺基－4－(4－氟－3－甲基苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮，MS(APCI)m/z：301[M＋H]^＋

參考例22(2)：7－胺基－2,2－二甲基－4－[(E)－2－苯基乙烯基]－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮，MS(APCI)m/z：295[M＋H]^＋

參考例23

(1)將對應之起始原料以與參考例1(1)至(2)中敘述之相同方法處理而得6－氯－2,2－二甲基－7－硝基－4－氟苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮呈黃色粉末。

MS(APCI)m/z：368/370[M＋NH₄ ]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－6－氯－2,2－二甲基－4－氟苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮呈淺紅色粉末。

MS(APCI)m/z：321/323[M＋H]^＋

參考例24

(1)將對應之起始原料以與參考例2(1)中敘述之相同方法處理而得4－苄基－2－(4－氯苯基)－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮呈淺黃色粉末。

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－苄基－2－(4－氯苯基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：365/367[M＋H]^＋

參考例25至27

將對應之起始原料以與參考例2中敘述之相同方法處理而得以下表32中顯示之化合物。

參考例28

(1)將含6－硝基苯并噻唑(5.00g)與水合肼(10mL)於乙醇(50毫升)之溶液回流2小時。將反應混合物之三分之一體積分離並於真空中蒸發。以乙醇(20mL)稀釋殘留物，接著添加α－溴代異丁酸(5.51g)、氫氧化鈉(0.4g)及水(2mL)之溶液於其中，接著將混合物回流2小時。將反應混合物於真空中濃縮，接著添加稀醋酸(5mL)至殘留物，並將混合物於50℃加熱1小時。冷卻後，將沉澱物經由過濾收集，依序以水與乙醇洗滌並從醋酸乙酯再結晶而得2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并噻－3(4H)－酮(0.63g)呈淺黃色結晶。

ESI－MS m/z：237[M－H]^－

(2)將以上步驟(1)獲得之化合物(310mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并噻－3(4H)－酮(221mg)呈橘色固體。

MS(APCI)m/z：333[M＋H]^＋

(3)將以上步驟(2)獲得之化合物(218mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并噻－3(4H)－酮(126mg)呈淺粉紅色粉末。

MS(APCI)m/z：303[M＋H]^＋

參考例29

(1)依序添加N,N－二異丙基乙基胺(36.4mL)與α－溴異丁酸乙酯(39.8g)於含1,2－伸苯基二胺(16.96g)於N,N－二甲基甲醯胺(80mL)之溶液中，接著將混合物於110℃加熱3天。冷卻後，添加冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將水層以醋酸乙酯萃取，接著將合併之有機層依序以10%HCl水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。產生之殘留物從二氯甲烷－正己烷再結晶而得3,3－二甲基－3,4－二氫喹啉－2(1H)－酮(15.90g)呈淺黃色結晶。

MS(APCI)m/z：177[M＋H]^＋

(2)將含以上步驟(1)中獲得之化合物(300mg)於濃硫酸(12mL)之溶液冷卻至－15℃，接著以滴加方式添加含硝酸(44μ L)之濃硫酸(0.6mL)溶液於其中。將混合物於相同溫度下攪拌3小時。添加氫氧化鈉(5.4g)與冰於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物於醋酸乙酯－二乙醚中懸浮，接著經由過濾收集沉澱物。將產生之固體在NH－矽膠上以管柱層析法(Chromatorex NH－矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝4/1→1/4)純化而得3,3－二甲基－6－硝基－3,4－二氫喹喏啉－2(1H)－酮(26mg)呈黃色粉末。

MS(APCI)m/z：222[M＋H]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(717mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得1－(4－氟苯基)－3,3－二甲基－6－硝基－3,4－二氫喹喏啉－2(1H)－酮(346mg)呈黃色粉末。

MS(APCI)m/z：316[M＋H]^＋

(4)將以上步驟(3)中獲得之化合物(170mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得6－胺基－1－(4－氟苯基)－3,3－二甲基－3,4－二氫喹喏啉－2(1H)－酮(114mg)無色粉末。

MS(APCI)m/z：286[M＋H]^＋

參考例30

將對應之起始原料以與參考例3中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(5－氯－2－噻吩基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮。

MS(APCI)m/z：309/311[M＋H]^＋

參考例31

將對應之起始原料以與參考例28中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(氟苯基)－2H－1,4－苯并噻－3(4H)－酮。

MS(APCI)m/z：275 [M＋H]^＋

參考例32至45

將對應之原料以與參考例1中敘述之相同方法處理而得以下表33至34中顯示之化合物。

參考例46

(1)將對應之起始原料以與參考例1(1)至(2)中敘述之相同方法處理而得4－(3－氯－4－甲基苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：347/349[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(110mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(3－氯－4－甲基苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(100mg)呈無色黏性油。

MS(APCI)m/z：317/319[M＋H]^＋

參考例47

(1)將對應之起始原料以與參考例2(1)中敘述之相同方法處理而得2,2－二甲基－7－硝基－4－(1－苯基乙基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮呈淺黃色黏性油。

MS(APCI)m/z：327[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(200mg)以與參考例2(2)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－2,2－二甲基－4－(1－苯基乙基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(123mg)呈淺褐色粉末。

MS(APCI)m/z：297[M＋H]^＋

參考例48

(1)於乾冰/丙酮浴中冷卻與氬氣下以滴加方式添加含1M氫化二異丁基鋁於甲苯(13.1mL)之溶液於含2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氯－2H－1,4－苯并－7－羧酸甲酯(1.00g)於四氫呋喃(50mL)之溶液中，接著將混合物於相同溫度下攪拌2.5小時。進一步添加含1M氫化二異丁基鋁於甲苯(8.5mL)之溶液於其中，接著將混合物於相同溫度下攪拌1.5小時。將反應混合物倒入2N HCl水溶液中，接著將混合物以乙醚萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。以醋酸乙酯研製殘留物而得7－(羥甲基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(389mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：222[M＋H＋CH₃ OH－H₂ O]^＋

(2)添加氰基亞甲基三正丁基正膦(678mg)於含以上步驟(1)中獲得之化合物(388mg)與N－(三級丁氧羰基)甲烷磺醯胺(548mg)於甲苯(10mL)之溶液中，接著將混合物於50℃攪拌8小時。進一步添加氰基亞甲基三正丁基正膦(678mg)於反應混合物中，將混合物80℃攪拌18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝4/1→1/4)純化並以二異丙醚研製而得[(2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1，4－苯并－7－基)甲基](甲基磺醯基)胺基甲酸三級丁酯(217mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：402[M＋NH₄ ]^＋

參考例49

(1)將6－溴－3,3－二甲基喹啉－2,4－(1H,3H)－二酮(1.0g)與4－氟苯基硼酸(1.04g)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得6－溴－1－(4－氟苯基)－3,3－二甲基喹啉－2,4－(1H,3H)－二酮(1.02g)呈無色固體。

MS(APCI)m/z：362/364[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(650mg)以與參考例7(3)中敘述之相同方法處理而得[1－(4－氟苯基)－3,3－二甲基－2,4－二側氧基－1,2,3,4－四氫喹喏啉－6－基]胺基甲酸三級丁酯(209mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：399[M＋H]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(570mg)以與參考例7(4)中敘述之相同方法處理而得6－胺基－1－(4－氟苯基)－3,3－二甲基喹喔啉－2,4(1H,3H)－二酮(342mg)呈黃色粉末。

MS(APCI)m/z：299[M＋H]^＋

(4)將以上步驟(3)中獲得之化合物(150mg)以與實施例1中敘述之相同方法處理而得N－[1－(4－氟苯基)－3,3－二甲基－2,4－二側氧基－1,2,3,4－四氫喹啉－6－基]甲烷磺醯胺(173mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：377[M＋H]^＋

參考例50

(1)將2－胺基－4－氯－5－硝基酚(10.0g)與α－溴異丁酸乙酯(7.4mL)以與參考例1(1)中敘述之相同方法處理而得6－氯－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(6.82g)呈淺褐色粉末。

MS(APCI)m/z：255/257[M－H]^－

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(6.82g)與4－氟苯基硼酸(7.44g)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得6－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(6.22g)淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：368/370[M＋NH₄ ]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(300mg)以與實施例43中敘述之相同方法處理而得[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－6－基]胺基甲酸三級丁酯(63mg)呈黃色固體。

MS(APCI)m/z：432[M＋H]^＋

(4)將以上步驟(3)中獲得之化合物(l50mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得[7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－6－基]胺基甲酸三級丁酯(78mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：402[M＋H]^＋

參考例51

(1)於氬氣下添加三甲基環硼氧烷(80μ L)於6－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例50(2)中獲得之化合物，200mg)、碳酸鉀(236mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(66mg)及二烷(2mL)之混合物中，接著將混合物於加熱下回流18小時。冷卻後，將反應混合物以矽藻土墊過濾，並四氫呋喃洗滌不溶物。將濾液與洗滌液合併並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝9/1)純化而得4－(4－氟苯基)－2,2,6－三甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(10mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：331[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(122mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2,6－三甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(28mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：301[M＋H]^＋

參考例52

(1)將6－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例50(2)中獲得之化合物；400mg)、醋酸鈀(5.1mg)、消旋2－(二－三級丁基膦基)－1,1’－聯萘(11.4mg)、碳酸銫(557mg)、甲醇(1mL)及甲苯(4mL)之混合物於氬氣與70℃攪拌26小時。冷卻後，添加水於反應混合物中，及將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物懸浮於三氯甲烷(4mL)中，接著添加1－羥基苯并三唑(154mg)與1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(208mg)於其中。將混合物於室溫下攪拌3小時。添加水於反應混合物中，接著將混合物以三氯甲烷萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(Chromatorex NH－矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝9/1)純化而得4－(4－氟苯基)－6－甲氧基－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(147mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：347[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(130mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－6－甲氧基－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(110mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：317[M＋H]^＋

參考例53

(1)添加碳酸鉀(12.44g)於含2－胺基－5－硝基酚(4.62g)於N,N－二甲基甲醯胺(150mL)之溶液中，接著以滴加方式添加氯甲基甲基醚(2.73mL)於其中。將混合物於室溫下攪拌2.5小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，接著依序以水與鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(Chromatorex NH－矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝2/1)純化而得[2－(甲氧基甲氧基)－4－硝苯基]胺(4.76g)呈黃色油。

MS(APCI)m/z：199[M＋H]^＋

(2)添加N－溴琥珀醯亞胺(4.04g)於含以上步驟(1)中獲得之化合物(3.00g)於三氯甲烷(130mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌30分鐘。以三氯甲烷稀釋反應混合物，接著依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水。將有機層以NH－矽膠墊(Chromatorex NH－矽膠)與矽藻土墊過濾，接著將濾液於真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝19/1→1/1)純化並以正己烷/異丙醚研製而得[2－溴－6－(甲氧基甲氧基)－4－硝苯基]胺(2.19g)呈橘色粉末。

ESI－MS m/z：275/277[M－H]^－

(3)於冰冷卻下以滴加方式添加含2－溴－2－甲基丙醯溴(1.35mL)於含以上步驟(2)中敘述之化合物(1.51g)與吡啶(0.89mL)於三氯甲烷(40mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌24小時。以三氯甲烷稀釋反應混合物，接著依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝4/1)純化而得2－溴－N－[2－溴－6－(甲氧基甲氧基)－4－硝苯基]－2－甲基丙醯胺(1.81g)呈橘色油。

MS(ESI)m/z：423/425[M－H]^－

(3)添加三氟醋酸(4mL)於含以上步驟(3)中獲得之化合物(1.43g)於二氯甲烷(100mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物，接著依序以水與鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝17/3→1/1)純化而得2－溴－N－(2－溴－6－羥基－4－硝苯基)－2－甲基丙醯胺(1.09g)呈淺黃色油。

ESI－MS m/z：379/381/383[M－H]^－

(5)添加碳酸鉀(1.19g)於含以上步驟(4)中獲得之化合物(1.09g)於N,N－二甲基甲醯胺(40mL)之溶液中，接著將混合物於50℃攪拌17小時。冷卻後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，接著依序以水與鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物以異丙醚研製而得5－溴－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(0.79g)呈無色粉末。

ESI－MS m/z：299/301[M－H]^－

(6)將以上步驟(5)中獲得之化合物(570mg)及4－氟苯基硼酸(529mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得5－溴－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(306mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：395/397[M＋H]^＋

(7)將以上步驟(6)中獲得之化合物(305mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－5－溴－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(218mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：365/367[M＋H]^＋

參考例54

(1)將參考例53(1)中獲得之化合物(3.39g)與N－氯琥珀醯亞胺(3.43g)以與參考例53(2)中敘述之相同方法處理，接著將產生之產物(1.76g)以與參考例53(3)至(5)中敘述之相同方法處理而得5－氯－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(0.85g)呈無色粉末。

ESI－MS m/z：255/257[M－H]^－

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(134mg)與4－氟苯基硼酸(292mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得5－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(206mg)黃色粉末(粗產物)。

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(206mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－5－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(107mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：321/323[M＋H]^＋

參考例55

將7－胺基－5－溴－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例53(7)中獲得之化合物；140mg)、碳酸鉀(159mg)、二烷(11mL)、三甲基環硼氧烷(134μL)及[1,1’－雙(三苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(31mg)之混合物於氬氣下回流2小時。冷卻後，添加水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝3/1→3/7)純化而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2,5－三甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(102mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：301[M＋H]^＋

參考例56

(1)添加α－溴異丁酸乙酯(1.3mL)於含6－胺基－2,4－二甲酚(0.69g)與碳酸鉀(3.46g)於N,N－二甲基甲醯胺(20mL)之懸浮液中，接著將混合物於室溫下攪拌16小時。冷卻後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，接著依序以水與鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝19/1→3/1)純化並以二異丙醚研製而得2,2,6,8－四甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(0.28g)呈灰色粉末。

MS(APCI)m/z：206[M＋H]^＋

(2)添加70%硝酸(115μL)於以上步驟(1)中獲得之化合物(337mg)於乙酐(6mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌1.5小時。添加70%硝酸(94μL)於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌17小時。將反應混合物逐漸倒入飽和碳酸氫鈉水溶液與冰之混合物中，然後將混合物以乙醚萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。以正己烷/異丙醚研製殘留物而得2,2,6,8－四甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(138mg)呈無色粉末。

ESI－MS m/z：249[M－H]^－

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(185mg)與4－氟苯基－硼酸(207mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得4－(4－氟苯基)－2,2,6,8－四甲基－7－硝基－2H－1，4－苯并－3(4H)－酮(128mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：362[M＋NH₄ ]^＋

(4)添加10%鈀－碳(100mg)於含以上步驟(3)中獲得之化合物(125mg)於甲醇(17mL)之溶液中，接著將混合物於室溫與氫氣壓下攪拌2小時。將反應混合物過濾，接著將濾液於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝19/1→醋酸乙酯)純化並以二異丙醚研製而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2,6,8－四甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(103mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：315[M＋H]^＋

參考例57

(1)添加溴氟醋酸乙酯(2.85g)於含2－胺基－5－硝基酚(1.98g)與氟化鉀(2.24g)於N,N－二甲基甲醯胺(40mL)之懸浮液中，接著將混合物於60℃攪拌44小時。冷卻後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，接著依序以水與鹽水洗滌混合物。將有機層以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝19/1→1/1)純化並以正己烷/二異丙醚研製而得2－氟－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(1.14g)呈黃色粉末。

ESI－MS m/z：211[M－H]^－

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(0.86g)與4－氟苯基－硼酸(1.13g)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得2－氟－4－(4－氟苯基)－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(0.65g)呈黃色粉末。

MS(APCI)m/z：339[M＋H＋MeOH]^＋

參考例58

添加濃硫酸(0.1mL)於含1－羥基環戊烷羧酸(2.00g)於甲醇(15mL)之溶液中，接著將混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物於真空中濃縮，接著以二乙醚稀釋產生之殘留物。將混合物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。將有機層以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮而得1－羥基環戊烷羧酸甲酯(2.06g)呈淺褐色油。

MS(APCI)m/z：162[M＋NH₄ ]^＋

參考例59

將1－羥基環戊烷羧酸(2.50g)以與參考例58中敘述之相同方法處理而得1－羥基環戊烷羧酸(2.55g)呈淺黃色油。

MS(APCI)m/z：176[M＋NH₄ ]^＋

參考例60

(1)添加濃硫酸(0.25mL)於含2－乙基－2－羥基丁酸(5.00g)於甲醇(35mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下回流18小時，然後於加熱下回流18小時。冷卻後，將反應混合物於真空中濃縮，接著以乙醚稀釋產生之殘留物。將混合物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物加以蒸餾而得2－乙基－2－羥基丁酸甲酯(3.70g)呈無色油。

沸點60至61℃/20mmHg

(2)於冰冷卻下添加60%氫化鈉(油性分散液，150mg)於含以上步驟(1)獲得之化合物(525mg)與4－氯－2－氟硝基苯(600mg)於四氫呋喃(10mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝20/1→3/1)純化而得2－(5－氯－2－硝基苯氧基)－2－乙基丁酸甲酯(788mg)呈無色油。

MS(APCI)m/z：319/321[M＋NH₄ ]^＋

(3)添加氯化錫(II)二水合物(2.88g)於含以上步驟(2)中獲得之化合物(0.77g)於醋酸乙酯(10mL)之溶液中，接著將混合物於80℃攪拌4小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物以矽藻土墊過濾，並將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝10/1→2/1)純化而得7－氯－2,2－二乙基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(490mg)呈無色粉末。

ESI－MS m/z：238/240[M－H]^－

(4)將以上步驟(3)中獲得之化合物(475mg)與4－氟苯基硼酸(554mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得7－氯－2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(514mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：334/336[M＋H]^＋

(5)將以上步驟(4)中獲得之化合物(150mg)以與參考例7(3)中敘述之相同方法處理而得[2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基]胺基甲酸三級丁酯(187mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：415[M＋H]^＋

(6)將以上步驟(5)中獲得之化合物(175mg)以與參考例7(4)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(126mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：315[M＋H]^＋

參考例61

將7－胺基－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例3(1)中獲得之化合物；150mg)、5－溴－2－氯甲苯(321mg)、碘化銅(I)(37mg)、碳酸鉀(216mg)、N,N’－二甲基乙二胺(40μL)及甲苯(8mL)之混合物於110℃與氬氣下加熱過夜。冷卻後，添加水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝4/1→1/1)純化而得7－胺基－4－(4－氯－3－甲基苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(98mg)呈淺橘色粉末。

MS(APCI)m/z：317/319[M＋H]^＋

參考例62

(1)添加α－溴異丁酸乙酯(2.46g)於含2－溴－5－硝基酚(1.83g)及碳酸銫(5.48g)於N,N－二甲基甲醯胺(31mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌3天。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，接著依序以水與鹽水洗滌混合物，然後以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝19/1→87/13)純化而得2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙酸乙酯(1.93g)呈無色黏性油。

MS(APCI)m/z：349/351[M＋NH₄ ]^＋

(2)氬氣下以滴加方式添加含2M三甲基鋁於甲苯(903μL)之溶液於含以上步驟(1)中獲得之化合物(150mg)與2－氯－4－氟苯胺(263mg)於二氯甲烷(10mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌1.5小時。於冰冷卻下添加1N鹽酸(20mL)於反應混合物中，接著將混合物以三氯甲烷萃取。將有機層以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝24/1→17/3)純化而得2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－N－(2－氯－4－氟苯基)－2－甲基丙醯胺(194毫克)呈淺黃色黏性油。

MS(APCI)m/z：448/450[M＋NH₄ ]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(190mg)、碘化銅(I)(168mg)、碳酸鉀(73mg)及吡啶(8mL)之混合物於100℃與氬氣下加熱過夜。冷卻後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，接著依序以飽和檸檬酸水溶液、水及鹽水洗滌混合物，然後以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(Chromatorex NH－矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝24/1→41/9)純化並以正己烷/乙醚研製而得4－(2－氯－4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯－3(4H)－酮(73mg)呈橘色固體。

MS(APCI)m/z：351/353[M＋H]^＋

(4)將以上步驟(3)中獲得之化合物(63mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(2－氯－4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(54mg)呈橘色粉末。

MS(APCI)m/z：321/323[M＋H]^＋

參考例63

(1)添加5N氫氧化鈉水溶液(2mL)於含2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙酸乙酯(參考例62(1)中獲得之化合物；332mg)於四氫呋喃(1mL)－乙醇(2mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以6N HCl(3mL)酸化，接著將混合物以乙醚萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮而得2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙酸(297mg)呈無色結晶。

ESI－MS m/z：302/304[M－H]^－

(2)添加草醯氯(253μL)與一滴N,N－二甲基甲醯胺於含以上步驟(1)中獲得之化合物(295mg)於二氟甲烷(10mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物於真空中濃縮而得粗2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙醯氯。於氬氣下，於乾冰－丙酮浴中冷卻下在1分鐘之期間內以滴加方式添加1.6N正丁基鋰/己烷溶液(680μL)於含4－氟－2,6－二甲基－苯胺(149mg)於四氫呋喃(15mL)之溶液中。將混合物於相同溫度下攪拌5分鐘。迅速添加含2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙醯氯於四氫呋喃(10mL)之溶液於其中，接著將混合物於相同溫度下將攪拌30分鐘。添加檸檬酸水溶液於反應混合物中，接著將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化並以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著及以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(Chromatorex NH－矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝19/1→3/1)純化而得2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－N－(4－氟－2,6－二甲基苯基)－2－甲基丙醯胺(262mg)呈無色固體。

MS(APCI)m/z：425/427[M＋H]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(260mg)以與參考例62(3)中敘述之相同方法處理而得4－(4－氟－2,6－二甲基苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(76mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：345[M＋H]^＋

(4)將以上步驟(3)中獲得之化合物(69mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(4－氟－2,6－二甲基苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(62mg)呈橘色粉末。

MS(APCI)m/z：315[M＋H]^＋

參考例64

(1)添加草醯氯(253μL)與一滴N,N－二甲基甲醯胺於含以上參考例63(1)中獲得之化合物(295mg)於二氟甲烷(10mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物於真空中濃縮而得粗2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙醯氯。於氬氣下，於乾冰－丙酮浴中冷卻下在1分鐘之期間內以滴加方式添加1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰－四氫呋喃溶液(3.88mL)於含2－胺基－5－溴－3－甲基吡啶(727mg)於四氫呋喃(20mL)之溶液中。將混合物於相同溫度下攪拌5分鐘。迅速添加含2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙醯氯於四氫呋喃(10mL)之溶液中，接著將混合物於相同溫度下攪拌30分鐘。添加檸檬酸水溶液於反應混合物中，接著將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化並以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(Chromatorex NH－矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝19/1→3/1)純化而得N－(5－溴－3－甲基吡啶－2－基)－2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙醯胺(599mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：472/474[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(598mg)與溴化銅(I)(733mg)以與參考例62(3)中敘述之相同方法處理而得4－(5－溴－3－甲基吡啶－2－基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(154mg)呈淺橘色粉末。

MS(APCI)m/z：392/394[M＋H]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(148mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(5－溴－3－甲基吡啶－2－基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(136mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：362/364[M＋H]^＋

參考例65

(1)將對應之起始原料以與參考例62(1)至(3)中敘述之相同方法處理而得2,2－二甲基－4－[4－甲基－3－(三氟甲基)苯基]－7－硝基－2H－1，4－苯并－3(4H)－酮呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：381[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(75mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－2,2－二甲基－4－[4－甲基－3－(三氟甲基)苯基]－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(65mg)呈橘色固體。

MS(APCI)m/z：351[M＋H]^＋

參考例66

(1)將對應之起始原料以與參考例62(1)至(3)中敘述之相同方法處理而得4－(2,2－二氟－1,3－苯并二氧雜環戊烯－5－基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮呈淺橘色粉末。

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(40mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(2,2－二氟－1,3－苯并二氧雜環戊烯－5－基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(13mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：349[M＋H]^＋

參考例68至71

將對應之起始原料以與參考例3中敘述之相同方法處理而得以下表35中顯示之化合物。

參考例72至74

將對應之起始原料以與參考例2中敘述之相同方法處理而得以下表36中顯示之化合物。

參考例75至109

將對應之起始原料以與參考例61中敘述之相同方法處理而得以下表37至41中顯示之化合物。

參考例110至126

將對應之起始原料以與參考例62中敘述之相同方法處理而得以下表42至44中顯示之化合物。

參考例127至128

將對應之起始原料以與參考例53中敘述之相同方法處理而得以下表45中顯示之化合物。

參考例129至131

將對應之起始原料以與參考例60(1)至(6)或參考例60(2)至(6)中敘述之相同方法處理而得以下表46中顯示之化合物。

參考例132至136

將對應之起始原料以與參考例63中敘述之相同方法處理而得以下表47中顯示之化合物。

參考例137至141

將對應之起始原料以與參考例64中敘述之相同方法處理而得以下表48中顯示之化合物。

參考例142

(1)於冰冷卻下添加苯甲醯氯(0.58mL)於5－溴－2－氯苯甲醇(1.0g)與吡啶(0.44mL)於三氯甲烷(40mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌過夜。於冰冷卻下添加1N HCl至反應混合物中，接著將混合物以三氯甲烷萃取。將有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物以二異丙醚研製而得苯甲酸5－溴－2－氯苄酯(753mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：325/327[M＋H]^＋

(2)將參考例3(1)中獲得之化合物(150mg)及以上步驟(1)中獲得之化合物(508mg)以與參考例61中敘述之相同方法處理而得苯甲酸5－(7－胺基－2,2－二甲基－3－側氧基－2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基)－2－苯甲酯(163mg)呈綠色粉末。

MS(APCI)m/z：437/439[M＋H]^＋

參考例143

(1)將4－溴苯甲醇(2.00g)以與參考例142(1)至(3)中敘述之相同方法處理而得苯甲酸4－溴苯甲酯(2.96g)呈無色油。

MS(APCI)m/z：308/310[M＋NH₄ ]^＋

(2)以上步驟(1)中獲得之化合物(454mg)及將參考例3(1)中獲得之化合物以與參考例61中敘述之相同方法處理而得苯甲酸4－(7－胺基－2,2－二甲基－3－側氧基－2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基)苯甲酯(220mg)呈橘色粉末。

MS(APCI)m/z：403[M＋H]^＋

參考例143B

(1)將7－胺基－5－溴－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例53(7)中獲得之化合物；100mg)、三丁基(1－乙氧基乙烯基)錫(278μL)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(19mg)及甲苯之混合物於100℃與氬氣下加熱4小時。冷卻後，將反應混合物以NH－矽膠墊過濾，接著將濾液於真空中濃縮而得7－胺基－5－(1－乙氧基乙烯基)－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H_－ 1，4－苯并－3(4H)－酮粗產物。

(2)添加6N HCl(1mL)於含以上步驟(1)獲得之化合物於二烷(8mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌1.5小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝2/1→1/1)純化而得5－乙醯基－7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(64mg)呈黃色油。

MS(APCI)m/z：329[M＋H]^＋

參考例144

(1)將5－溴－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例53(6)中獲得之化合物；100mg)、三丁基(乙烯基)錫(78μL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(59mg)及二烷之混合物於氬氣下回流6小時。冷卻後，將反應混合物於真空中濃縮，接著以乙腈與正己烷稀釋產生之殘留物。將正己烷層從混合物中移除，接著將乙腈層於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝8/1→4/1)純化，接著以NH－矽膠墊過濾。將濾液於真空中濃縮而得4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－5－乙烯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(40mg)呈淺黃色油。

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(40mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－5－乙烯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(23mg)呈淺黃色油。

MS(APCI)m/z：313[M＋H]^＋

參考例145

(1)添加草醯氯(174μL)與一滴N,N－二甲基甲醯胺於含2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙酸(參考例63(1)中獲得之化合物；304mg)於二氟甲烷(5mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中濃縮，接著將殘留之2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙醯氯溶解於三氯甲烷(5mL)中。添加5－胺基－6－氯－2,2－二氟－1,3－苯并二氧雜環戊烯(228mg)與吡啶(0.12mL)於溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌過夜。以三氯甲烷稀釋反應混合物，接著將混合物以2N HCl洗滌，然後以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將殘留物在NH－矽膠上以管柱層析法(Chromatorex NH－矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝97/3→85/15)純化而得2－(2－溴－5－硝基苯氧基)－N－(6－氯－2,2－二氟－1,3－苯并二氧雜環戊烯－5－基)－2－甲基丙醯胺(401mg)呈無色結晶。

MS(APCI)m/z：493/495[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(400mg)以與參考例62(3)中敘述之相同方法處理而得4－(6－氯－2,2－二氟－1,3－苯并二氧雜環戊烯－5－基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(245mg)呈無色結晶。

MS(APCI)m/z：413/415[M＋H]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(140mg)、甲醇(2mL)、四氫呋喃(4mL)、醋酸乙酯(4mL)及雷氏鎳之混合物於室溫及氫氣壓下攪拌4小時。將反應混合物過濾，接著將濾液以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮而得7－胺基－4－(6－氯－2,2－二氟－1,3－苯并二氧雜環戊烯－5－基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(122mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：383/385[M＋H]^＋

參考例146

(1)於氬氣下將5－溴－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例53(6)中獲得之化合物，2.00g)、氰化鋅(0.60g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.60g)及N,N－二甲基甲醯胺(30mL)之混合物於175℃與微波輻射下加熱5分鐘。冷卻後，添加水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝95/5→65/35)純化而得4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－5－甲腈(1.42g)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：342[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(70mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－側氧基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－5－甲腈(41mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：342[M＋H]^＋

參考例147

將對應之起始原料以與參考例64中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(6－氯－2－甲基吡啶－3－基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)呈酮淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：318/320[M＋H]^＋

參考例148至173

將對應之起始原料以與參考例61中敘述之相同方法處理而得以下表49至51中顯示之化合物。

參考例174

(1)將5－溴－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例53(6)中獲得之化合物；200mg)、環丙基硼酸(65mg)、磷酸鉀(410mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(66mg)、水(0.1mL)及甲苯(5mL)之混合物於100℃與氬氣下加熱4小時。冷卻後，添加水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝95/5→65/35)純化而得5－環丙基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(146mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：357[M＋H]^＋

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(140mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－5－環丙基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(116mg)呈褐色粉末。

MS(APCI)m/z：327[M＋H]^＋

參考例175

(1)將臭氧於乾冰－丙酮浴中冷卻下通過含4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－5－乙烯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例144(1)中獲得之化合物；500mg)於二氯甲烷(20mL)之溶液中15分鐘。將氬氣通過反應混合物以除去過量之臭氧，接著添加二甲基硫(0.22mL)於其中。將混合物於室溫下攪拌及於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝90/10→65/35)純化而得5－環丙基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－3－側氧基－3,4－二氫基－2H－1,4－苯并－5－甲醛(1.42g)呈淺黃色粉末。

(2)添加硼氫化鈉(33 mg)於含以上步驟(1)中獲得之化合物(200mg)於乙醇(7mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝95/5→50/50)純化而得4－(4－氟苯基)－5－(羥甲基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(156mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：364[M＋NH₄ ]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(150mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－5－(羥甲基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(120mg)呈淺褐色粉末。

MS(APCI)m/z：3l7[M＋H]^＋

參考例176

將對應之起始原料以與參考例63中敘述之相同方法處理而得7－胺基－2,2－二甲基－4－(1H－吡咯－1－基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－呈酮無色粉末。

MS(APCI)m/z：258[M＋H]^＋

參考例177至184

將對應之起始原料以與參考例145中敘述之相同方法處理而得以下表52中顯示之化合物。

參考例185

將對應之起始原料以與參考例60中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－2－甲基－2－苯基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：349[M＋H]^＋

參考例186

(1)於氬氣與乾冰－丙酮浴中冷卻下以滴加方式添加1.6M正丁基鋰－正丁烷溶液(6.37mL)於含二異丙基胺(1.42mL)於四氫呋喃(15mL)之溶液中，接著將混合物於相同溫度下攪拌20分鐘。以滴加方式添加含2－氯－6－(三氟甲基)吡啶(1.81g)於四氫呋喃(5mL)之溶液於其中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。添加碘甲烷(0.69mL)於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以水稀釋，接著將混合物以乙醚萃取。將有機層依序以0.5N HCl、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷→正己烷/醋酸乙酯＝90/10)純化而得2－氯－3－甲基－6－(三氟甲基)吡啶(0.90g)呈黃色粉末。

MS(APCI)m/z：196/198[M＋H]^＋

(3)添加三甲基矽烷基氯(0.51mL)於以上步驟(1)中獲得之化合物(0.78g)、碘化鈉(1.80g)及丙腈(8mL)之混合物中，接著將混合物於105℃下加熱2天。將反應混合物倒入冰水中，接著將混合物以乙醚萃取。將有機層依序以水、10%硫代硫酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物以冷卻之正己烷研製而得2－碘－3－甲基－6－(三氟甲基)－吡啶(0.27g)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：288[M＋H]^＋

參考例187

將2－胺基－3－氯－5－(三氟甲基)吡啶(393mg)、三甲基環硼氧烷(0.42mL)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(38mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18mg)、磷酸鉀(850mg)及二烷(4mL)之混合物於100℃與氬氣下加熱1小時。冷卻後，添加冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝70/30→30/70)純化而得2－氯－3－甲基－5－(三氟甲基)吡啶(264mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：177[M＋H]^＋

參考例188

將3－胺基－2－氯－6－(三氟甲基)吡啶(393mg)以與參考例187中敘述之相同方法處理而得3－胺基－2－甲基－6－(三氟甲基)吡啶(118mg)呈淺綠色粉末。

MS(APCI)m/z：177[M＋H]^＋

參考例189

(1)添加氯化錫(II)二水合物(8.22g)於含2－氯－3－硝基－5－(三氟甲基)吡啶(1.87g)於醋酸乙酯(40mL)之溶液中，接著將混合物於80℃攪拌2小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物中，接著將混合物於室溫下劇烈攪拌並以矽藻土墊過濾。將殘留物以醋酸乙酯洗滌。將濾液與洗滌液合併，接著依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物以冷卻之正己烷研製而得3－胺基－2－氯－5－(三氟甲基)吡啶(0.99g)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：197/199[M＋H]^＋

(2)於冰冷卻下以滴加方式添加乙醯氯(0.48mL)於以上步驟(1)中獲得之化合物(885mg)、三乙胺(1.25mL)及4－二甲基胺基吡啶(550mg)於二氯甲烷(30mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌15小時。進一步添加乙醯氯(0.48mL)與三乙胺(1.25mL)於其中，接著將混合物於室溫下攪拌5小時。添加水於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌30分鐘。將有機層分離，接著依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝70/30→30/70)純化並以正己烷/醋酸乙酯研製而得N－[2－氯－5－(三氟甲基)吡啶－3－基]－乙醯胺(0.38g)呈淺黃色粉末。

MS(ESI)m/z：237/239[M－H]^－

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(358mg)、三甲基環硼氧烷(315μ L)、2－二環己基膦基－2’,6’－二甲氧基聯苯(62mg)、醋酸鈀(17mg)、碳酸鉀(622mg)及乙腈/水(2.5mL/1.5mL)之混合物於100℃與氬氣下加熱1小時。進一步添加三甲基環硼氧烷(315μ L)、2－二環己基膦基－2’,6’－二甲氧基聯苯(62mg)及醋酸鈀(17mg)於反應混合物中，接著將混合物於100℃加熱下攪拌14小時。冷卻後，添加水與醋酸乙酯於反應混合物中，接著以矽藻土墊過濾。將有機層分離，接著將水層再次以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水，然後以活性炭處理並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝50/50→醋酸乙酯)純化並以正己烷/醋酸乙酯研製而得N－[2－甲基－5－(三氟甲基)－吡啶－3－基]－乙醯胺(179mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：219[M＋H]^＋

(4)將含以上步驟(3)中獲得之化合物(170mg)於6N HCl之懸浮液於加熱下回流1小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，接著將混合物以醋酸乙酯萃取，然後以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物從正己烷再結晶而得3－胺基－2－甲基－5－(三氟甲基)吡啶(98mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：177[M＋H]^＋

參考例190

(1)添加四氟硼酸雙(吡啶)錪鎓(Bis(pyridine)iodonium tetrafluoroborate)(1.68g)於含2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例1(1)中獲得之化合物，1.00g)於二氯甲烷(50mL)之懸浮液中，接著將混合物於室溫下攪拌1小時。進一步添加四氟硼酸雙(吡啶)錪鎓(0.84g)與三氟甲烷磺酸(1.2mL)於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌15小時。將反應混合物於真空中濃縮。將產生之殘留物以醋酸乙酯、四氫呋喃及水稀釋，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、15%硫代硫酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物以正己烷/醋酸乙酯研製而得5－碘－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(0.90g)呈淺褐色粉末。

MS(ESI)m/z：347[M－H]^－

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(0.90g)與4－氟苯基硼酸(1.44g)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得4－(4－氟苯基)－5－碘－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(0.16g)呈淺褐色粉末。

MS(APCI)m/z：443[M＋H]^＋

(3)依序添加2,2－二氟－2－(氟磺醯基)醋酸甲酯(0.046mL)與溴化銅(I)(5.5mg)於含以上步驟(2)中獲得之化合物(160mg)於N－甲基吡咯啶酮(3mL)之溶液中，接著將混合物於120℃攪拌17小時。進一步以水稀釋反應混合物，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝95/5→70/30)純化而得4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－5－(三氟甲基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(94mg)呈淺黃色粉末。

(4)將以上步驟(3)中獲得之化合物(90mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－5－(三氟甲基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(73mg)呈淺褐色粉末。

MS(APCI)m/z：355[M＋H]^＋

參考例191

將7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－5－(三氟甲基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(參考例3(1)中獲得之化合物，200mg)與2－溴苯并噻唑(445mg)以與參考例61中敘述之相同方法處理而得7－胺基－4－(1,3－苯并噻唑－2－基)－2,2－二甲基－5－(三氟甲基)－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(12mg)呈淺黃色粉末。

MS(APCI)m/z：326[M＋H]^＋

參考例192

(1)添加水(7mL)與48%氫溴酸(3mL)於2－胺基－3－氟－5－硝基酚(1.00g)中，接著於冰/NaCl浴中冷卻下以滴加方式逐次添加含亞硝酸鈉(0.41g)於水(2mL)之溶液於其中而得偶氮鹽溶液。將混合物於相同溫下攪拌15分鐘。於冰冷卻下以滴加方式逐漸添加偶氮鹽溶液於含溴化銅(I)(0.96g)於水(5mL)與48%氫溴酸中之溶液。將混合物於50℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝90/10→70/30)純化而得2－溴－3－氟－5－硝基酚(1.15g)呈淺黃色粉末。

MS(ESI)m/z：234/236[M－H]^－

(2)將以上步驟(1)中獲得之化合物(1.14g)與α－溴異丁酸乙酯(0.93mL)以與參考例62(1)中敘述之相同方法處理而得2－(2－溴－3－氟－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙酸乙酯(0.85g)呈淺黃色黏性油。

MS(APCI)m/z：367/369[M＋NH₄ ]^＋

(3)將以上步驟(2)中獲得之化合物(0.85g)以與參考例63(1)中敘述之相同方法處理而得2－(2－溴－3－氟－5－硝基苯氧基)－2－甲基丙酸(0.60g)呈淺黃色粉末。

MS(ESI)m/z：320/322[M－H]^－

(4)將以上步驟(3)中獲得之化合物(150mg)與2－胺基－5－溴－3－甲基吡啶(104mg)以與參考例145(1)中敘述之相同方法處理而得2－(2－溴－3－氟－5－硝基苯氧基)－N－(5－溴－3－甲基吡啶－2－基)－2－甲基丙醯胺(117mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：490/492[M＋H]^＋

(5)添加碳酸鉀(35mg)於含以上步驟(4)中獲得之化合物(115mg)於二甲亞碸(7mL)之溶液中，接著將混合物於50℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，接著依序以氯化銨水溶液與水洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水並於真空濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己烷/醋酸乙酯＝95/5→80/20)純化而得4－(5－溴－3－甲基吡啶－2－基)－5－氟－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(72mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：410/412[M＋H]^＋

(6)將以上步驟(5)中獲得之化合物(66mg)以與參考例1(3)中敘述之相同方法處理與而得7－胺基－4－(5－溴－3－甲基吡啶－2－基)－5－氟－2,2－二甲基－2H－1,4－苯并－3(4H)－酮(55mg)呈無色粉末。

MS(APCI)m/z：380/382[M＋H]^＋

參考例193至196

將對應之起始原料以與參考例192(2)至(6)中敘述之相同方法處理而得以下表53中顯示之化合物。

實驗1 [醛固酮受體結合測定法]

(1)腎臟細胞溶質部分之製備：將出自進行腎上腺切除後之Sprague－Dawley雄鼠(7週大)之腎臟於以下緩衝液中均質化，接著將均質物於100,000 x g離心1小時而得用於本結合測定法之腎臟細胞溶質部分之上澄液(蛋白質濃度：15毫克/毫升)。

緩衝液組成：50mM Tris－HCl(pH 7.5)、250 mM蔗糖、50mM氯化鉀、3mM氯化鎂、20mM鉬酸鈉及1Mm巰乙醇。

(2)結合測定法：將5μ L之含每一種測試化合物於二甲亞碸之溶液、200μ L腎臟細胞溶質部分、50μ L生理食鹽水(或50μ L未標記之醛固酮溶液(最終濃度為1μ M))及(50μ L[³ H]醛固酮溶液(約2nM))之混合物於4℃在試管中培養過夜。添加100μ L右旋糖聚糖包覆之炭/10mM Tris－HCl緩衝液於其中，接著將混合物於4℃培養30分鐘。將反應混合物於3000rpm離心10分鐘，接著於上澄液(150μ L)添加5mL閃爍劑(Clearsol II,Nakarai Tesque)中。將放射性以液體閃爍計數器(TRI CARB 2200CA,Packard)測定。基於以上定量之放射性，計算每一種測試化合物產生醛固酮結合至受體之50%抑制率(IC₅₀ ；μ M)所需之濃度。此外，每一種測試化合物之解離常數(Ki)係以Cheng and Prusoff’s方程式(Ki＝IC₅₀ /(1＋[L]/Kd)計算而得，其中[L]為[³ H]醛固酮濃度而且Kd為醛固酮親和力常數)。

(3)結果：本結合測試法之結果係於以下表54中顯示。同時，符號(＋＋與＋＋＋)為以下定義：＋＋：0.5μ M<Ki<1μ M ＋＋＋：Ki≦0.5μ M

本發明之產業利用性

本發明化合物[I]顯示對礦皮質素受體(MR)具有高親和力，藉此亦顯示對受體具有調節活性(例如：拮抗活性)。例如：於使用鼠MR與³ H－醛固酮之結合測定法中，該結合測定法係依據如The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1987；240：p.650－656中敘述之方法進行，本發明化合物N－(3－側氧基－2,4－二苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基)甲烷磺醯胺或N－(2,2－二甲基－3－側氧基－4－苯基－3,4－二氫－2H－1,4－苯并－7－基)甲烷磺醯胺對於醛固酮與受體之結合顯現出低於10μ M之IC₅₀ 值。因此，本發明化合物[I]適用於作為預防或治療多種與該受體及/或醛固酮相關疾病之藥劑，如：心血管疾病(包含高血壓與心衰竭)。

Claims

一種下式[I]之化合物或其醫藥上可接受之鹽：其中，環A為除了R¹ 取代基外視需要經選自下列之一個至三個基團取代之苯環：(a)鹵素原子、(b)C_1-6 烷基(該烷基視需要經選自鹵素原子、羥基與C_1-6 烷氧基之一個至三個基團取代)、(c)羥基、(d)C_1-6 烷氧基、(e)胺基、(f)氰基、(i)C_2-12 烯基、(j)C_1-7 烷醯基與(k)C_3-10 環烷基，R¹ 為式：R^a SO₂ NH-、R^a SO₂ NH-CH₂ -或(R^b )(R^c )NSO₂ -之基團且該R¹ 取代於1,4-苯并部分、1,4-苯并噻部分或四氫喹喏啉部分的7-位，R^a 為C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、視需要經一個或二個C_1-6 烷基取代之胺基、6-至10-員單環或雙環芳基或含有選自氧原子、硫原子與氮原子之一個至二個雜原子之5-至10員單環或雙環雜芳基，R^b 與R^c 為相同或不同，且各為氫原子、C_1-6 烷基或C_3-10 環烷基，R² 與R³ 其中之一者為氫原子、鹵素原子或C_1-6 烷基，且另一者為氫原子、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-羰基或苯基，或兩者彼此互相結合並與相鄰碳原子共同形成C_3-10 環烷基， X為氧原子、硫原子或式：-NR⁴ -之基團，R⁴ 為氫原子，Y為式：-C(=O)-、-C(=S)-或-CH(R⁵ )-之基團，R⁵ 為氫原子或苯基，Ar為6-至10-員單-或雙-環芳基或含有選自氧原子、硫原子與氮原子之一個至二個雜原子之5-至10員單環或雙環雜芳基，且該芳基(或雜芳基)視需要經選自下列之一個至三個基團取代：(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基、(e)羥基-C_1-6 烷基、(f)苯甲醯基氧基-C_1-6 烷基、(g)視需要經一個至三個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基、(h)C_1-6 烷氧基-羰基-C_1-6 烷氧基、(i)C_1-6 烷硫基、(j)視需要經一個至二個鹵素原子取代之C_1-6 伸烷二氧基、(k)視需要經一個至二個C_1-6 烷基取代之胺基、(l)醯胺基(該醯基為C_1-7 烷醯基或苯甲醯基)、(m)C_3-10 環烷基與(n)C_1-6 烷基磺醯基，以及Q為單鍵、C_1-6 伸烷基或C_2-6 伸烯基，惟排除N-[4-(7-氰基萘-2-基)甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]-苯磺醯胺；以及N-[4-(7-氰基萘-2-基)甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]-5-喹啉磺醯胺。
一種下式[I-a]之化合物或其醫藥上可接受之鹽：其中，環A為除了R¹¹ 取代基外視需要經選自下列之一個至三個基團取代之苯環：(a)鹵素原子、(b)C_1-6 烷基(該烷基視需要經選自鹵素原子、羥基與C_1-6 烷氧基之一個至三個基團取代)、(c)羥基、(d)C_1-6 烷氧基、(e)胺基、(f)氰基、(i)C_2-12 烯基、(j)C_1-7 烷醯基與(k)C_3-10 環烷基，R¹¹ 為式：R^aa SO₂ NH-、R^aa SO₂ NH-CH₂ -或(R^b )(R^c )NSO₂ -之基團，R^aa 為C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、視需要經一個或二個C_1-6 烷基取代之胺基、苯基或含有選自氧原子、硫原子與氮原子之一個或二個雜原子之5-或6-員單環雜芳基，R^b 與R^c 為相同或不同，且各為氫原子、C_1-6 烷基或C_3-10 環烷基，R²¹ 與R³¹ 中之一者為氫原子、鹵素原子或C_1-6 烷基，且另一者為氫原子、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-羰基或苯基，或R²¹ 與R³¹ 兩者彼此互相結合並與相鄰碳原子共同形成C_3-8 環烷基，X^a 為氧原子、硫原子或式：-NH-之基團，Y^a 為式：-C(=O)-、-C(=S)-或-CH(R⁵¹ )-之基團，R⁵¹ 為氫原子或苯基，Ar¹ 為 (a)視需要經一個至三個選自下述基團取代之苯基：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、視需要經一個至三個鹵素原子取代之C_1-6 烷基、羥基-C_1-6 烷基、苯甲醯氧基-C_1-6 烷基、視需要經一個至三個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基-C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基、視需要經一個至二個鹵素原子取代之C_1-6 伸烷二氧基、視需要經一個或二個C_1-6 烷基取代之胺基、C_1-7 烷醯胺基、C_1-6 烷氧基羰基胺基、C_3-10 環烷基及C_1-6 烷基磺醯基；(b)視需要經一個至二個選自鹵素原子及三鹵-C_1-6 烷基之基團取代之噻吩基，該噻吩基視需要稠合至苯環；(c)視需要經一個至二個選自鹵素原子、硝基、C_1-6 烷基及三鹵-C_1-6 烷基之基團取代之吡啶基；(d)視需要經鹵素原子取代之嘧啶基；(e)喹啉基；(f)視需要經鹵素原子取代之嗒基(Pyridazinyl)；(g)吡咯基；(h)視需要稠合至苯環之呋喃基；(i)視需要稠合至苯環之噻唑基；(j)視需要稠合至苯環及視需要經C_1-6 烷基取代之咪唑基；或(k)萘基，以及Q為單鍵、C_1-6 伸烷基或C_2-6 伸烯基。
如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，環A為除了R¹¹ 取代基外視需要經選自下述基團取代之苯環：鹵素原子、羥基、C_1-4 烷基、三鹵-C_1-4 烷基、羥基-C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基-C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、胺基、C_2-4 烯基、C_2-5 烷醯基及C_3-8 環烷基，R¹¹ 為C_1-4 烷基磺醯基胺基、C_3-6 環烷基磺醯基胺基、C_1-4 烷基胺基磺醯基、C_1-4 烷基磺醯基胺基甲基、胺基磺醯基胺基、二(C_1-4 烷基)胺基磺醯基胺基或單(C_1-4 烷基)胺基磺醯基，R²¹ 與R³¹ 中之一者為氫原子或C_1-4 烷基，且另一者為氫原子、鹵素原子、C_1-4 烷基或苯基，或R²¹ 與R³¹ 兩者互相結合以形成C_3-8 環烷基，Ar¹ 為(a)視需要經一個至三個選自下列之基團取代之苯基：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、視需要經一個至三個鹵素原子取代之C_1-4 烷基、羥基-C_1-4 烷基、苯甲醯氧基-C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、經一個至三個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基、C_3-8 環烷基、C_1-4 烷硫基、視需要經一個或二個C_1-4 烷基取代之胺基、C_2-5 烷醯基胺基、C_1-4 伸烷二氧基及經一個或二個鹵素原子取代之C_1-4 伸烷二氧基；(b)萘基；(c)視需要經一個或二個選自鹵素原子與三鹵-C_1-4 烷基之基團取代之噻吩基(或苯并噻吩基)；(d)視需要經一個或二個選自鹵素原子、硝基、C_1-4 烷基及三鹵-C_1-4 烷基之基團取代之吡啶基；或(e)苯并呋喃基，Q為單鍵或C_1-4 伸烷基及 Y^a 為式：-C(=O)-、-C(=S)-或-CH₂ -之基團。
如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 與R³¹ 兩者均為氫原子。
如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 為氫原子，且R³¹ 為C_1-4 烷基。
如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 為氫原子或C_1-4 烷基，且R³¹ 為苯基。
如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 與R³¹ 兩者均為C_1-4 烷基。
如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 為氫原子，且R³¹ 為鹵素原子。
如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 與R³¹ 彼此互相結合並與相鄰碳原子共同形成C_3-8 環烷基。
一種選自下列所組成之群組之化合物或其醫藥上可接受之鹽：N-(3-側氧基-2,4-二苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -7-基)甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯苯基)-3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-(2,2-二甲基-3-側氧基-4-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)甲烷磺醯胺； N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]乙烷磺醯胺；N-[4-(5-氟吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-(4-苄基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)甲烷磺醯胺；N-(4-苄基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；4-(4-氟苯基)-N,2,2-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-磺醯胺； N-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N’-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]-N,N-二甲基磺醯二胺；N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-3-側氧基-4-(3-噻吩基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1’-環丁烷]-7-基]甲烷磺醯胺；N-[1-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟-3-三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1’-環丙烷]-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二乙基-4-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-3-側氧基-4-[(4-三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]磺醯二胺；N-[4-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-硫酮基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；4-(4-氟-3-甲基苯基)-N,2,2-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-磺醯胺；N-[4-[3-(二甲基胺基)-4-氟苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-2,2,6-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[6-胺基-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；4-(4-氯苯基)-N,2,2-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-磺醯胺；N-[4-(4-氯-2-氰基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；4-(4-溴苯基)-N,2,2-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-磺醯胺；N-[4-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氯-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；4-(4-氯-2-甲基苯基)-N,2,2-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-磺醯胺；N-[4-(2,4-二甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3,4-二氯苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-4-(2-萘基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-溴-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺； N-[5-氯-4-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-2,2,5-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-(4-均三甲苯基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)-甲烷磺醯胺；N-[4-(2,6-二甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氟-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4- 二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-3-側氧基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-4-(3-甲基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-3-側氧基-4-(2,4,6-三氟苯基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；苯甲酸2-氯-5-[2,2-二甲基-7-[(甲基磺醯基)胺基]-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并-4-基]苯甲酯；N-[4-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(6-氯-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺； N-[2,2-二甲基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-5-乙烯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯苯基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-[3-(氯苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-[5-溴-6-甲基吡啶-2-基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-3-側氧基-4-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-[4-氯-3-(羥甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-{2,2-二甲基-3-側氧基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基}甲烷磺醯胺；N-{2,2-二甲基-4-[3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基}甲烷磺醯胺；N-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氯苯基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-{5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基}甲烷磺醯胺；N-[4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-[4-氯-3-(羥甲基)苯基]-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；苯甲酸2-氯-5-[5-氟-2,2-二甲基-7-[(甲基磺醯基)胺基]-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并-4-基]苯甲酯；N-[4-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-環丙基-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氟-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氟-4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3,4-二氟苯基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-(苯并噻吩-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-4-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二甲基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-乙基-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-4-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(6-氯-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5-氟 -2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氟-2,2-二甲基-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-胺基-4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺；4-(3-氯-4-氟苯基)-N,2,2-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-磺醯胺；N-{2,2-二甲基-3-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基}甲烷磺醯胺；及N-{2,2-二甲基-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基}甲烷磺醯胺。
一種礦皮質素受體調節劑，包含下式[I]之化合物或其醫藥上可接受之鹽：其中，環A為除了R¹ 取代基外視需要經選自下列之一個至三個基團取代之苯環：(a)鹵素原子、(b)C_1-6 烷基(該烷基視需要經選自鹵素原子、羥基與C_1-6 烷氧基之一個至三個基團取代)、(c)羥基、(d)C_1-6 烷氧基、(e)胺基、(f)氰基、(i)C_2-12 烯基、(j)C_1-7 烷醯基與(k)C_3-10 環烷基，R¹ 為式：R^a SO₂ NH-、R^a SO₂ NH-CH₂ -或(R^b )(R^c )NSO₂ -之基團且該R¹ 取代於1,4-苯并部分、1,4-苯并噻部分或四氫喹喏啉部分的7-位，R^a 為C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、視需要經一個或二個C_1-6 烷基取代之胺基、6-至10-員單環或雙環芳基或含有選自氧原子、硫原子與氮原子之一個至二個雜原子之5-至10員單環或雙環之雜芳基，R^b 與R^c 為相同或不同，且各為氫原子、C_1-6 烷基或C_3-10 環烷基，R² 與R³ 中之一者為氫原子、鹵素原子或C_1-6 烷基，且另一者為氫原子、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-羰基或苯基，或兩者彼此互相結合並與相鄰碳原子共同形成C_3-10 環烷基，X為氧原子、硫原子或式：-NR⁴ -之基團，R⁴ 為氫原子，Y為式：-C(=O)-、-C(=S)-或-CH(R⁵ )-之基團，R⁵ 為氫原子或苯基，Ar為6-至10-員單-或雙-環芳基或含有選自氧原子、硫原子與氮原子之一個至二個雜原子之5-至10員單環或雙環雜芳基，且該芳基(或雜芳基)視需要經選自下列之一個至三個基團取代：(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基、(e)羥基-C_1-6 烷基、(f)苯甲醯基氧基-C_1-6 烷基、(g)視需要經一個至三個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基、(h)C_1-6 烷氧基-羰基-C_1-6 烷氧基、(i)C_1-6 烷硫基、(j)視需要經一個至二個鹵素原子取代之C_1-6 伸烷二氧基、(k)視需要經一個至二個C_1-6 烷基取代之胺基、(l)醯胺基(該醯基為C_1-7 烷醯基或苯甲醯基)、(m)C_3-10 環烷基與(n)C_1-6 烷基磺醯基，以及Q為單鍵、C_1-6 伸烷基或C_2-6 伸烯基，惟排除N-[4-(7-氰基萘-2-基)甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]-苯磺醯胺；以及N-[4-(7-氰基萘-2-基)甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]-5-喹啉磺醯胺。
如申請專利範圍第11項之調節劑，其為礦皮質素受體拮抗劑(醛固酮拮抗劑)。
一種醫藥組成物，包含下式[I]之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分：其中，環A為除了R¹ 取代基外視需要經選自下列之一個至三個基團取代之苯環：(a)鹵素原子、(b)C_1-6 烷基(該烷基視需要經選自鹵素原子、羥基與C_1-6 烷氧基之一個至三個基團取代)、(c)羥基、(d)C_1-6 烷氧基、(e)胺基、(f)氰基、(i)C_2-12 烯基、(j)C_1-7 烷醯基與(k)C_3-10 環烷基，R¹ 為式：R^a SO₂ NH-、R^a SO₂ NH-CH₂ -或(R^b )(R^c )NSO₂ -之基團且該R¹ 取代於1,4-苯并部分、1,4-苯并噻部分或四氫喹喏啉部分的7-位，R^a 為C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、視需要經一個或兩個C_1-6 烷基取代之胺基、6-至10-員單環或雙環芳基或含有選自氧原子、硫原子與氮原子之一個至二個雜原子之5-至10員單環或雙環之雜芳基，R^b 與R^c 為相同或不同，且各為氫原子、C_1-6 烷基或C_3-10 環烷基，R² 與R³ 為中之一者為氫原子、鹵素原子或C_1-6 烷基，且另一者為氫原子、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-羰基或苯基，或兩者彼此互相結合並與相鄰碳原子共同形成C_3-10 環烷基，X為氧原子、硫原子或式：-NR⁴ -之基團，R⁴ 為氫原子，Y為式：-C(=O)-、-C(=S)-或-CH(R⁵ )-之基團，R⁵ 為氫原子或苯基，Ar為6-至10-員單-或雙-環芳基或含有選自氧原子、硫原子與氮原子之一個至二個雜原子之5-至10員單環或雙環雜芳基，且該芳基(或雜芳基)視需要經選自下列之一個至三個基團取代：(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基、(e)羥基-C_1-6 烷基、(f)苯甲醯基氧基-C_1-6 烷基、(g)視需要經一個至三個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基、(h)C_1-6 烷氧基-羰基-C_1-6 烷氧基、(i)C_1-6 烷硫基、(j)視需要經一個至二個鹵素原子取代之C_1-6 伸烷二氧基、(k)視需要經一個至二個C_1-6 烷基取代之胺基、(l)醯胺基(該醯基為C_1-7 烷醯基或苯甲醯基)、(m)C_3-10 環烷基與(n)C_1-6 烷基磺醯基，以及Q為單鍵、C_1-6 伸烷基或C_2-6 伸烯基，惟排除N-[4-(7-氰基萘-2-基)甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]-苯磺醯胺；以及N-[4-(7-氰基萘-2-基)甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]-5-喹啉磺醯胺。
如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其為礦皮質素受體拮抗劑(醛固酮拮抗劑)。
一種醫藥組成物，包含下式[I-a]之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分：其中，環A為除了R¹¹ 取代基外視需要經選自下列之一個至三個基團取代之苯環：(a)鹵素原子、(b)C_1-6 烷基(該烷基視需要經選自鹵素原子、羥基與C_1-6 烷氧基之一個至三個基團取代)、(c)羥基、(d)C_1-6 烷氧基、(e)胺基、(f)氰基、(i)C_2-12 烯基、(j)C_1-7 烷醯基與(k)C_3-10 環烷基，R¹¹ 為式：R^aa SO₂ NH-、R^aa SO₂ NH-CH₂ -或(R^b )(R^c )NSO₂ -之基團，R^aa 為C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、視需要經一個或二個C_1-6 烷基取代之胺基、苯基或含有選自氧原子、硫原子與氮原子之一個至二個雜環子之5-或6-員單環雜芳基，R^b 與R^c 為相同或不同，且各為氫原子、C_1-6 烷基或C_3-10 環烷基，R²¹ 與R³¹ 中之一者為氫原子、鹵素原子或C_1-6 烷基，且另一者為氫原子、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-羰基或苯基，或兩者彼此互相結合並與相鄰碳原子共同形成C_3-8 環烷基，X^a 為氧原子、硫原子或式：-NH-之基團，Y^a 為式：-C(=O)-、-C(=S)-或-CH(R⁵¹ )-之基團，R⁵¹ 為氫原子或苯基，Ar¹ 為(a)視需要經一個至三個選自下述基團取代之苯基：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、視需要經一個至三個鹵素原子取代之C_1-6 烷基、羥基-C_1-6 烷基、苯甲醯氧基-C_1-6 烷基、視需要經一個至三個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基-C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基、視需要經一個至二個鹵素原子取代之C_1-6 伸烷二氧基、視需要經一個或二個C_1-6 烷基取代之胺基、C_1-7 醯胺基、C_1-6 烷氧基羰基胺基、C_3-10 環烷基及C_1-6 烷基磺醯基；(b)視需要經一個至二個選自鹵素原子及三鹵-C_1-6 烷基之基團取代之噻吩基，該噻吩基係視需要稠合至苯環；(c)視需要經一個至二個選自鹵素原子、硝基、C_1-6 烷基及三鹵-C_1-6 烷基之基團取代之吡啶基；(d)視需要經鹵素原子取代之嘧啶基；(e)喹啉基；(f)視需要經鹵素原子取代之嗒基(Pyridazinyl)；(g)吡咯基；(h)視需要稠合至苯環之呋喃基；(i)視需要稠合至苯環之噻唑基；(j)視需要稠合至苯環及視需要經C_1-6 烷基取代之咪唑基；或(k)萘基，以及Q為單鍵、C_1-6 伸烷基或C_2-6 伸烯基。
如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其為礦皮質素受體拮抗劑(醛固酮拮抗劑)。
如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其為用以預防及/或治療心血管疾病或內分泌疾病之藥劑。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該心血管疾病為高血壓、心衰竭、心梗塞、心絞痛、心肥大、心肌炎、心肌/血管纖維化、壓力受體障礙、體液過量或心律不整，以及該內分泌疾病為原發性或繼發性多醛固酮症、艾迪森氏病(Addison’s disease)、庫欣氏症候群(Cushing’s syndrome)及巴特氏症候群(Bartter’s syndrome)。
一種下式[ii]之化合物或其醫藥上可接受之鹽：其中，環A² 為除了R⁰⁰ 取代基外視需要經一個至二個選自鹵素原子與C_1-6 烷氧基之基團取代之苯環，R⁰⁰ 為硝基或胺基，R²² 與R³² 中之一者為氫原子或C_1-6 烷基，且另一者為C_1-6 烷基、苯基或鹵苯基；X^b 為氧原子或硫原子，Y^b 為式：-C(=O)-或-CH(R⁵² )-之基團，R⁵² 為氫原子或苯基，Ar² 為視需要經一個至三個選自鹵素原子、氰基、C_1-6 烷基、三鹵-C_1-6 烷基、及視需要經一個至二個鹵素原子取代之C_1-6 伸烷二氧基的基團取代之苯基或視需要經一個至二個選自鹵素原子與C_1-6 烷基之基團取代之吡啶基，及Q為單鍵、C_1-6 伸烷基或C_2-6 伸烯基。
一種醫藥組成物，包含下式[ii]之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分：其中，環A² 為除了R⁰⁰ 取代基外視需要經一個至二個選自鹵素原子與C_1-6 烷氧基之基團取代之苯環，R⁰⁰ 為硝基或胺基，R²² 與R³² 中之一者為氫原子或C_1-6 烷基，且另一者為C_1-6 烷基、苯基或鹵苯基；X^b 為氧原子或硫原子，Y^b 為式：-C(=O)-或-CH(R⁵² )-之基團，R⁵² 為氫原子或苯基，Ar² 為視需要經一個至三個選自鹵素原子、氰基、C_1-6 烷基、三鹵-C_1-6 烷基、及視需要經一個至二個鹵素原子取代之C_1-6 伸烷二氧基的基團取代之苯基或視需要經一個至二個選自鹵素原子與C_1-6 烷基之基團取代之吡啶基，及Q為單鍵、C_1-6 伸烷基或C_2-6 伸烯基。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為N-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為N-(2,2-二甲基-3-側氧基-4-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為N-[6-氯-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺。
如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該活性成分為N-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該活性成分為N-(2,2-二甲基-3-側氧基-4-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該活性成分為N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該活性成分為N-[6-氯-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。