TWI317285B

TWI317285B - New use and kit for remedies for cancer

Info

Publication number: TWI317285B
Application number: TW90118039A
Authority: TW
Inventors: Noguchi Toshihiro; Baba Akemi; Hanada Mitsuharu
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2009-11-21
Also published as: EP1308168B1; US7879327B2; CN101732333B; US20110104160A1; CA2417255C; CN101732333A; US20080031881A1; CA2417255A1; EP1308168A4; US7449181B2; ATE397458T1; DK1308168T3; EP1308168A1; KR20030019623A; AU2001276689A1; CN100581585C; DE60134324D1; WO2002009754A1; US9139658B2; JP5117660B2

Description

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技術領域本發明係關於—種用於併用抗腿2抗體之療法的治療用醫藥組合物，其係以氨柔比星（amrubiein)^ 學上容許之鹽類作為有效成分。 ―、技術背景屬於蒽環黴素（anthracy cline)類化合物之—的氨柔比星 (amrUbicin)((+H7S，9s)_9·乙醯基 _9 胺基 _7[(2_ 去氧_卜 D-赤-戊吡喃糖）氧]_7,8,9，1〇_四氫6’丨丨二羥基—ns苯并悤二酮），與現有之蒽環黴素類化合物杜薩魯比星 (doxorubicin)或柔紅黴素（daun〇rubicin)相較，已知係一種副作用較少之抗癌劑（特公平3_5397號）。氨柔比星之特徵在於：其可輕易在活體内還原成代謝體 (即氨柔比醇：蒽環黴素骨架第丨3位置之氫氧化體），此代身體較氣柔比星展現更為強大的抗癌活性。相對地，多克梭紅黴素與柔紅黴素等，則無此種特徵（Cancer chemother. Pharmacol.，30, 51-57 (1992))。此外，在氨柔比星之心毒性方面，於兔慢性實驗模型中，亦遠較多克梭紅黴素為弱 (Invest. New Drug. 15, 219-225, (1997))。蒽環黴素類致癌劑雖然構造相似，然而如下所述，目前已知在其適應症及作用機制方面皆有不同。柔紅黴素及伊達紅黴素（Idarubicin)對白血病具有功效，但對於固形癌則無效能。柔紅黴素、表紅黴素 (epirubicin)、吡紅黴素（pirarubicin)及阿克拉紅黴素 (aclarubicin)則對固形癌具有功效（日本醫藥品集第23 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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= 2000^’藥業時報社）。柔紅黴素及多克梭紅黴素等可對黴素二成:二A/广造成相同程度之抑制；而阿克拉紅馬#西#素N 對於rn A合成則較 —P成能造成更強之㈣j，其抗腫瘤效果之表現機制元全不同⑽沿27，1087_111〇，（1991))。柔紅黴素、多克梭紅黴素之第13位置酮一旦被還原，其細胞增殖抑制作用即會減弱；而伊達紅黴素則與其還原體具有相同程度之作用（Cancer Chemother. Pharmcol. 30, 51-57,（1992))。另一万面，氨柔比星則是以還原體具有較強之作用（Jpn. j Cancer Res. 89, 1067_1〇73,（1998))。經由一系列小鼠實驗發現夕克板紅黴素以靜脈内投予時並無腫瘤選擇性，但氨柔比星以靜脈内投予則可獲致腫瘤選擇性（jpn. 了

Cancer Res· 89, 1061-1066,（1998))。多克梭紅黴素之嵌入活性大約為氨柔比星及氨柔比醇（amrubicinol)之10 倍強（Jpn. J. Cancer Res_ 89，1229-123 8 (1998))。多克梭紅黴素及柔紅黴素等多半分布於細胞核中，而氨柔比星及伊達紅徽素等則多分布於細胞質（Ann. Haematol. 69，S13-S17 (1994), Jpn. J. Cancer Res. 89, 1229-1238, (1998) ； Urol. Res. 25，125-130，（ 1997))。氨柔比星及氨柔比醇於抑制5 〇 %細胞增殖之濃度下，可令經由拓.樸異構酶11產生之可裂解複合物獲得充分的安定化效果；而多克梭紅黴素則無法於抑制5 0 %細胞增殖之濃度下’使得經由拓樸異構酶π產生之可裂解複合物獲得充分的安定化效果（Jpn. J. Cancer Res. 89, 1229-1238 (1998))。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱) 1317285 A7 B7 五、發明説明（

如前所述，即使同樣屬於‘1環黴素類之化合物，其作用機制也有極大差異’因此可適用之症狀亦有不同。其中，多克梭紅黴素與氨柔比星、氨柔比醇間，雖具有非常近似之化學構造，其抗癌作用之作用機制間亦存在大幅不同。最近，蒽環黴素類化合物中之多克梭錄素及賀癌平TM (HerceptinTM)併用日争之抗癌作用，已有報告提出研究成果；在活體外實驗中發現，如併用多克梭紅黴素及贺癌平 TM，將可獲得相加效果(M· Pegram et al，0nc0gene, 18, 2241-2251 (1999))。然而，亦有報告指出，併用多克梭紅黴素及賀癌平™，在臨床上將高頻率地出現心毒性 (Genentech社網際網路首頁）；因此’未必能認為併用二者所為之治療一定有效。賀癌平TM係一種人類上皮細胞成長因子受體2蛋白質（以下稱為HER2)之抗體，目前係用作乳癌之治療劑。本發明之揭示内宜本發明之目的在於提供一種癌症治療用醫藥組合物，其係併用氨柔比星或其醫藥上可容許之鹽類以及抗HER2抗體（如賀癌平TM)。本案之發明者以提高氨柔比星之抗癌作用為目標，就其與各種藥劑之併用效果進行檢'討，發現當其與賀癌平TM併用時，即可達到所欲之目的。亦即，本案之發明人發現，如併用氨柔比星及贺癌平TM時，不僅對癌細胞株有相乘之效果，對於心毒性之影響亦極低。至此本發明即大功告成。若將本發明與前述多克梭紅黴素與賀癌平TM併用之療 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公董) 1317285 A7 發明説明法相較，如前所述，用多克梭紅黴素僅能獲得相加效果，但如用本發明之氨柔比星，則有相乘效果。此外，多克梭紅黴素與賀癌平之併用’造成心毒性之頻率極高，如欲適用於臨床上，將十分困難；而本發明對心毒性造成之影響Μ乎其鉍，故應可期待其作為嶄新癌症治療劑之功效。本發明與多克梭紅黴素間所存在之效果差異，可認為係由於氨柔比星與多克梭紅黴素間作用機制之不同所反映出之結果。本發明之要旨如下。 (1 ) 一種用於併用抗HER2抗體之療法的癌症治療用醫藥組合物，其係以氨柔比星其藥學上容許之鹽類作為有效成分。 (2 )根據（1)之治療用醫藥組合物，其中癌症係指乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌或肺癌。 (3) 根據（1)或（2)之治療用醫藥組合物，其中癌症為 HER2表現量極高之癌症。 (4) 根據（1) - ( 3 )中任一項之治療用醫藥組合物，其係於抗HER2抗體以〇· 1 _4.5毫克/公斤/日之劑量投予時，將氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類以〇.5_3〇毫克/公斤/曰之劑量進行投予。 (5 )根據（4 )之治療用醫藥組合物，其係將氨柔比星或其藥學上可谷许之鹽類於每三週中連續投予三日，而抗 HER2抗體則每週進行投予。 (6 )根據（1) - ( 3 )中任一項之治療用醫藥組合物，其係本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)

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於抗HER2抗體以（M_4.5毫克/公斤/日之劑量投予時，將氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類以丨5_9〇毫克/公斤/曰之劑量進行投予。 (7) 根據（6)之治療用醫藥组合物，其係將氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類於每三週進行投予，而抗腿2抗體則每週進行投予。 (8) 根據（1)-(7)中任一項之治療用醫藥組合物，其特徵在於：氨柔比星或其醫藥上可容許之鹽類與抗膽2抗體之用量比，在兩者開始投予之—週内，為2:1_8:1。 (9) 一種氨柔比星或其醫藥上可容許之鹽類於製造癌症治療用醫藥組合物上之用途，其可與抗HER2抗體併用進行投予。 (10) 根據（9)之用途’其中癌症係指乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌或肺癌。 (11) 根據（9)或（10)之用途，其中癌症為HER2表現量極高之癌症。 (12) 根據（9)-(11)中任一項之用途，其係於抗HER2抗體以O.i-4.5毫克/公斤/日之劑量投予時，將氨柔比星或其藥學上可各许之鹽類以〇·5_3.0毫克/公斤/日之劑量進行投予。 (13) 根據（12)之用途’其係將氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類於每三週中連續投予三曰，而抗11£112抗體則每週進行投予。 (14) 根據（9)-(11)中任一項之用途，其係於抗HER2抗體 — -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1317285 A7 !________B7 五、發明説明（6 ) 以0· 1-4.5毫克/公斤/日之劑量投予時，將氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類以^40毫克/公斤/日之劑量進行投予。 (15) 根據（14)之用途，其係將氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類於每三週進行投予，而抗HER2抗體則每週進行投予。 (16) 根據（9)-(15)中任—項之用途，其特徵在於：氨柔比星或其醫藥上可容許之鹽類與抗HER2抗體之用量比，在兩者開始投予之一週内，為2:1_8:1。 Π7) —種癌症治療方法，其特徵在衿併用有效量之抗 HER2抗體及有效量之氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類。 "" (1 8)根據（17)之治療方法，其中癌症係指乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宫體癌或肺癌。 (19) 根據（17)或（18)之治療方法，其中癌症為臓2表現量極高之癌症。 (20) 根據（17)_(19)中任—項之治療方法，其特徵在於係將HER2抗體以（M-4.5毫克/公斤/日之劑量投予，而氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類則以〇 5_3 〇毫克/公斤/曰之劑量進行投予。 (21) 根據（20)之治療方法，其包含將氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類於每三週中連續投予三日，而抗臓2抗體則每週進行投予。 (22) 根據（17)_(19)中任-項之治療方法，其特徵在於係 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

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線 1317285 A7 B7 五、發明説明（7 ) 將抗HER2抗體以0.1 -4.5毫克/公斤/日之劑量投予，而氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類則以1.5-9.0毫克/公斤/曰之劑量進行投予。 (23) 根據（22)之治療方法，其包含將氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類於每三週進行投予，而抗HER2抗體則每週進行投予。 (24) 根據（17)-(23)中任一項之治療方法，其特徵在於：氨柔比星或其醫藥上可容許之鹽類與抗HER2抗體之用量比，在兩者開始投予之一週内，為2:1-8:1。 (25) —種癌症治療用套組，其包含：含有氨柔比星或其藥學上可容許鹽類之第1組合物，以及含有抗HER2抗體之第2組合物。 (26) 根據（1)-(25)中任一項之治療用醫藥組合物、用途、方法及套組，其中係用賀癌平TM (Herceptin TM)作為抗HER2抗體。本發明之癌症治療用醫藥組合物，係以有效量之氨柔比星、氨柔比醇或其藥學上可容許之鹽類作為有效成分，而可與有效量之抗HER2抗體併用者。以有效量之氨柔比星、氨柔比醇或其藥學上可容許之鹽類作為有效成分之本發明癌症治療用醫藥組合物，如與抗 HER2抗體併用時，即可增強抗HER2抗體之癌症治療效果。氨柔比星、氨柔比醇之藥學上可容許鹽類，可為酸加成鹽及驗加成鹽。酸加成鹽諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1317285 A7 B7 五、發明説明（8 ) 鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；檸檬酸鹽、草酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯曱酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。鹼加成鹽則如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等無機鹼基鹽；三乙胺鹽、三乙.醇胺鹽、吡啶鹽、二異丙基胺鹽等有機鹼基鹽等。抗HER2抗體係指可對抗HER2 (人類上皮細胞成長因子受體2蛋白質）之抗體，其對於高量表現HER2之癌細胞之增殖，具有抑制之機能。本抗體包括多株抗體、單株抗體、嵌合抗體、人源化抗體等；可依WO89/06692所載方法加以製造。此外，人源化抗HER2抗體則可依 WO94/04679所載方法製得。抗HER2抗體之較佳例子為人源化抗體；具體言之可為多拉茨茲馬布（Trastuzumab，賀癌平 TM，Genetech 社）。本發明癌症治療用醫藥組合物之治療標的癌症，並無特別限制，但以HER2之表現量極高之癌症為佳。例如，乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌或肺癌等。其中以乳癌為最適之治療對象。投予方法不論是對癌症患者先投予氨柔比星或其藥學上可容許鹽類，或是先投予抗HER2抗體，或是同時投予二者均可。如非同時投予二者，則兩者之投藥間隔可予以適當決定。由於根據本發明可知，氨柔比星與抗HER2抗體之併用 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1317285

可發揮相乘效果’故可在較氨柔比星或其醫藥上可容許鹽類及抗HER2抗體之通常用量為低之用量下，即獲致癌= 之治療效果。因此，如利用本發明，則肇因於氨柔比星或其醫藥上可容許鹽類及抗HER2抗體用量之提高所引發之副作用’將可縮限至最低程度。本發明中之氨柔比星或其醫藥上可容許鹽類，通常係以非經口方式投予(如靜脈内、皮下、或肌肉内注射、膀胱内、局部性、經直腸性、經皮性或經鼻性）。較佳者為靜脈内投予。此外，亦可利用經口投予方式，至於經口投予之劑型’則如錠劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、液劑、糖漿劑或懸浮劑等。本發明中之氨柔比星或其醫藥上可容許鹽類的投予量及投丁次數，依患者之症狀、年齡、體重、投予型態、所併用之抗HER2抗體之投予量與投予次數等，而有所不同。當以注射劑投予時，通常成人每曰約為i 〇毫克_丨〇〇〇毫克之範圍，較佳則為約3 0毫克-約5 〇〇毫克之範圍，並以i次或分成數次投予。若以經口投予之方式，則通常成人每日為約1 〇 0當克-約3000毫克範圍，較佳為約3 〇〇毫克約 1500晕克範圍内，並以i次或分成數次投予。此外，亦可以約1日-約3 0日之間隔，重複進行投予。本發明所用之抗HER2抗體，通常如有可能係對於標的癌細胞部位，否則則是經由靜脈内投予，進行非經口性投藥。若為靜脈内投予’則較佳係於約3 〇分鐘-約9 〇分鐘内，實施靜脈内灌注。為進行非經口投予，須將抗HER2 一 -12- 本紙張尺度適用中S时標準(CNS) A4規格(21QX 29?公釐) 1317285 A7 B7

抗體與藥學上可容許之非經口用賦形劑，—同投予劑型(溶液、懸浮液、乳劑）。此等賦形二：毒’且不具治療功效者。該等賦形劑可為水、生理人：水、林格氏液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋可使用非揮發性油及油酸乙酉旨等非水性賦形劑。賦形劑：亦可含有能增加等張性及化學安定性之劑、安定㈣。 <物貝’例如緩衝本發明中杬HER2抗體之投予量及投予次數，依串者之症狀、年齡、體重、投予型態、、所併用之氨柔比星：投：量與投予次數等’而有所不同；通常成人每日約為5毫克_ 1000毫克之範園’較佳則為約丨0毫克_約3 00毫克之範圍，並以1次或分成數次投予。此外，亦可以約5日_約1〇日之間隔，重複進行投予。以下僅就可發揮本發明癌抑制效果之較佳態樣作一說明。例如，鹽酸氨柔比星與賀癌平TM併用之用量比，較佳為2:1-8:1之範圍内。如實例丨中所示，此應係氨柔比星在活體内可容易地變換為其活性代謝體氨柔比醇，而氨柔比醇與賀癌平™於活體外併用時可展現相乘效果的濃度比為 2:1-8:1，由此反映至鹽酸氨柔比星與賀癌平TM併用之用量比上的結果。同樣地，治療癌患者時，鹽酸氨柔比星與賀癌平TM於投予開始一週内之用量比，亦以2:丨_8:丨之範圍為佳。鹽酸氨柔比星可以約1·5 -約9.0毫克/公斤之用量單次投予，或以約0.5 -約3.0毫克/公斤之用量連續3日投予，並 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公董) 1317285 A7

以3週之間隔，重福祕和乂土 ~ _ TM 後地投樂。投予路徑以靜脈内投予為佳。賀癌平TM則是約〇.1 -約4.5毫克/公斤之用量範圍行靜脈内投予，並每隔丨週進行投予。鹽酸氨柔比星與賀癌平之投予，以3週為一個循環。各循裒之技予開始曰較佳為同曰。亦即，t鹽酸氨柔比星係3日連續投予時，較佳即於各循環之第卜2、3日投予鹽酸氨柔比星’而於第1、8、15日投予贺癌平tm。本發明亦涵蓋—種可用於癌症併用治療之套組，其包 ° (a)第1組合物’其含有氨柔比星或其藥學上可容許之鹽類作為活性成公· .U、ΛΛ· . 风分，以及（b )罘2組合物，其含有抗HER2 抗體作為活性成分。關=鹽酸氨柔比星與贺癌平™之併用對於心毒性影響極低乙節可藉由利用對賀癌平TM有反應之猿猴進行試驗而加以確認。亦即，將鹽酸多克梭紅黴素與賀癌平TM進行靜脈内扠予，便會發生極強之心毒性；而在同樣條件下，即使技予2倍量之鹽酸氨柔比星，紅毛猿猴亦不會產生心毒性’由此即可獲得確認。至於所謂投予鹽酸多克梭紅黴素 2倍量的鹽酸氨柔比星，則係基於兩者之治療用量而定者0 實施例以下茲舉實施例以更詳細說明本發明；惟本發明並不受限於此等實施例。 [實驗方法] 活體外併用敎要，評價方法 -14- 本紙張尺度適财® S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) '—-- 1317285

利用人類乳癌細胞，調查其於鹽酸氨柔比星、鹽酸氣柔比每及鹽酸多克梭紅黴素與賀癌平TM之活體外併用效果。併用效果可利用Pegram等方法，算出聯結指數（ci)而評價〈（M. Pegram 等人，〇nc〇gene，％ 2241 2⑸（州⑺）。由於氨柔比醇為氨柔比星之活性代謝體，因此加入受測物質<列。氨柔比醇可以文獻記載方法（Ishizumi等人，l 〇rg. Chem·，52, 4477-4485 (1987))製得。人類乳癌細胞株BT-474 (其係一種高量表現紐2之細胞，），係自ATCC (美國模式培養物保存所）取得。於含有同量之D-MEM (Dulbe⑽氏改良之Eagle培養基）培養基及卜 12 (營養素混合物F_12)之培養基+，此培養基並含有25 mML-越胺酸、10%牛胎血清（FCS)及25微克/毫升兩性黴素B (Amphotericin B)，對人類如癌細胞株βτ·474進行繼代培養。該培養係於37t&5% eh之溫育箱中進行。於後續之實驗中亦使用本培養基。受測物質依下述方法配製。將賀癌平™溶於所附之溶解液中，配製2 i毫克/毫升之保存液。然後以培養基經兩倍階段稀釋，再使用之。鹽酸氨柔比星及鹽酸氨柔比醇，於使用時以蒸餾水溶解成1笔克/寬升，再過濾滅菌後'，以培養基經兩倍階段稀釋後，再使用之。鹽酸多克梭紅黴素係購自協和發酵。將滅菌水5黑 ' 笔升添加至1 0耄克小管中，以配製2毫克/毫升之溶液後，再使用之。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1317285 A7 _______B7 五、發明説明（13 ) 將繼代培養中之人類乳癌細胞BT-474用胰蛋白酶處理，並懸浮於培養基中，將之播種至96孔培養皿。播種濃度為 lxl〇4個細胞/0.1毫升/孔。播種後於37°C及5% C02之溫育箱中培養一晚（第0天）。在單劑評價组方面，係添加受測物質稀釋液0 05毫升/孔及培養基0.05毫升/孔；而併用評價組，則添加受測物質稀釋液0.05毫升/孔及贺癌平TM稀釋液〇·05毫升/孔（第i 天）°各藥劑之終濃度如下：鹽酸氨柔比星為0·0625_16微克/毫升，鹽酸氨柔比醇為0.00625-1.6微克/毫升，鹽酸多克梭紅黴素為0.00625-H.6微克/毫升，賀癌平TM為〇〇〇781_ 〇.4微克/耄升。藥劑處理組之η = 3，而非處理组（對照）之 η = 6 〇至第4天為止，於37。(：下及5% C〇2之溫育箱中培養。第4天時，於各孔中添加0 02毫升之Wst溶液（即磷酸緩衝液（PBS)含有13毫克/毫升WST-l(2-(4-碘苯基）_3_(4_硝苯基）-5-(2,4 - 一績苯基）-2H-四峻鈉鹽）及0.14毫克/毫升甲氧基PMS ( 1 -甲氧基_5-甲基吩畊甲基硫酸酯）之溶液）。然後於37 C下及5% C〇2之溫育箱中培養2 - 4小時；用 MICROPLATE READER Model 3550-UV (Biorad 社）測定吸光度’以測定活細胞數。依式①求出為達某程度增殖抑制率（fa)所需之鹽酸氨柔比星、鹽酸氨柔比醇、鹽酸多克梭紅黴素及賀癌平TM之濃度D單劑下之丨辰度以D f!、D f2表示，而併用時之濃度則以D丨、D2表示，由式②算出聯結指數（CI)(M. pegrain等 — -16- 本紙狀度適用巾國國家標準(CNS) Μ規格(2!0X 297公釐) --- 1317285

人，Oncogene， 18, 2241-2251 (1999))。 fa=l-f D=DmX{fa/(l-fa)}1/m ...① CI= D,/Df,+ D2/Df2+( D,XD2)/( Df!XDf2) ...φ 至於f、Dm及m，則以如下方式算出。 f-(各藥劑;辰度下之吸光度平均值）/ (藥劑濃度〇毫克/毫升之吸光度平均值）吸光度 _ A42G-A630 對於藥劑濃度之常用對數，將（i/f)—；!之常用對數作圖，以最小平方法畫出回歸直線，並求出其斜率m及χ軸截距。X軸截距之值即表IC5〇值（如上所述，係將IC5G值以表示’其中就鹽酸氨柔比星、鹽酸氨柔比醇、鹽酸多克梭紅黴素所加註之代號為1，而就賀癌平T Μ則為2 )。以上述之方法’算出C I及增殖抑制率；並求出fa之值為 0.9時之CI值。如CI=1，可判斷為具有相加效果；如 CI<1，則具有相乘效果；至於CI>1時，則有拮抗效果。實例^ 1 复癌平TMS1.歡氣栗比醇及鹽酸多克核紅黴音^评利用前述之併用效果評價方法，測定鹽酸氨柔比醇與賀癌平TM之用量比為2 : 1時，以及鹽酸多克梭紅黴素與賀癌平之用量比為2:1時之併用效果。求出fa之值為〇.9時之 C I值，並示於下表1中。 -17-

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表1 —---- CI值 D! d2 Dfi Df, 本發明 (鹽酸氨柔比醢、 0.38 0.239 0.119 0.671 6.312 對照化合物素） Π, 、 η 、 Μ 0.92 ------ 0.373 0.187 0.434 6.312 由以上之往里7 t 、，°果可知’如所用者為本發明之鹽酸氨柔比醇，其與贺痗承TM 士 γ m 、員知干^併用效果，因其CI值顯著低於1.0，故雀定其具有相乘效果。然而在使用鹽酸多克梭紅黴醇時其C1值約為1 ·〇,故知僅有相加效果，而難謂有相乘效果。因此，鹽酸氨柔比醇及鹽酸多克梭紅黴素二者，在與賀癌平™之併用效果上有極大之不同。實例2 TM之用哥比盥併用效果利=前述之併用效果評價方法，改變鹽酸氨柔比醇及加瘤平之用量比，進行用量比於2:1_8:1之範圍内之二果評價試驗。求出fa之值為〇·9時之。值，結果示於下： -18- 本纸痕尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1317285

五、發明説明（16 表2 鹽酸氨柔比醇及賀癌平之用量比 Cl值 ----- 〇2 -— Ί I>fi Df2 0.38 0.239 0.119 ---- _ 0.671 ^ 1 Ο 4:1 0.33 J.212 0.053 0.671 0.3 1 Ζ _ 6 312 ___ 8^1 -—— D1、D2、Df,、 0.42 ^0.279 0.035 --——. 0.671 ------- 6.312 * ---做兑/¾ 升）。如上表2所示，鹽酸氨柔比醇及賀癌平其用量比於2.1-8.1之銘si & # ^ T相效果，田枯靶圍内時，CI值皆為比1.0為低之值，可見其確有相乘之併用效果。 '' 實例3 平用效果評價方法’對鹽酸氨柔比星及賀癌 θ ,進行評價。以鹽酸氨柔比星及贺病平ΤΜ之用 I比為40:1之條侔..^ 只也十之·用為"時之叫直，社果行併用效果評價試驗。纟出fa之值、、、。果示於下表3。表3

〇! .267 D, 0.032

Df, 7.542

Df2 6.312

Dl、〇2、Dfl ' Df2之單位為（微克/毫升）如上表3所示，鹽酸氨柔比星及賀癌平TM併用時，其Cl 值皆為比1.G為低之值，可見其確有相乘之併用效果。 -19- 1317285 A7

=前所述，經由Pegram法所為之併用效果評價方法，利 =指數（ci)判定其併用效果，可知鹽酸氨柔比星與贺癌千之併用效果，以及鹽酸氨柔比醇與賀癌平TM之併用效果’均具有顯著之相乘效果。實例4 乱且益猴進扞心毒性試验利用赤猴進行實驗，以評價鹽酸氨柔比星與贺癌平心併用時是否對^毒性有所影#。亦即，於靜脈内投予鹽酸多克梭紅黴素及賀癌平時會產生強烈心毒性之下述條件下以2倍量之鹽酸氨柔比星取代鹽酸多克梭紅黴素，並對赤猴進行投予，確認其心毒性之有無。以2.92毫克/公斤（3 5毫克/平方公尺）之投予量，每隔3 週’對於赤猴以靜脈内投予7-8次之多克梭紅黴素；於投予開始後第140-150日’經由心臟之病理組之觀察，確認其心肌細胞有g洞化之現象（Toxicology，13，263胃273，1979, E. J. Gralla等人）。此外，在贺癌平tm對人之投予方面，則採用先投予4毫克/公斤後，再每週投予2毫克/公斤之投藥計畫。基於前述，將藥劑投予組設定如下。 ①未投予藥劑組

裝* 訂

線 ② 鹽酸多克梭紅黴素2-4毫克/公斤，iv , 8q3w ③ 鹽酸多克梭紅黴素2-4毫克/公斤，i v，8q3W 贺癌平TM 4毫克/公斤，然後每週2毫克/公斤，iv，投予2 4次 -20- 本纸張適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐） 1317285 A7 B7 五、發明説明（）

④ 鹽酸氨柔比星4-8毫克/公斤，iv，8q3W ⑤ 鹽酸多克梭紅黴素4-8毫克/公斤，iv，8q3W 賀癌平TM 4毫克/公斤，然後每週2毫克/公斤，iv，投予2 4次於投予開始後第140-150日解剖動物，並進行心臟之病理組織診斷。藉由心肌細胞之病變情況，評價其心毒性程度。產業上利用性根據本發明，可提供一種用於治療癌症之癌症併用治療劑。更具體言之，由於併用鹽酸氨柔比星及賀癌平TM時確能實現相乘之抗癌作用，因此藉由與賀癌平TM之併用，將可提高鹽酸氨柔比星之抗腫瘤治療效果。其次，即使是鹽酸氨柔比星難以發揮效果之癌細胞種類，如併用賀癌平 TM，亦將可獲致所欲之效果。此外，相對而言，由於具有相乘之併用效果，故可藉此抑制鹽酸氨柔比星之投藥量，因而達到副作用減輕之抗癌治療目的。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 13172

告衣案號 --——一 090118039 類別以上各棚由本局填註） Α4 C4 9^1 %<9

Wm4j 專利説明書中文說明書替換頁(98车7曰、一 ............... " . ___^ )

中文用於治療癌症之新用途與套組、霉!名稱英文

NEW USE AND KIT FOR REMEDIES FOR CANCER 姓名 1. 野口俊弘 2. 馬場朱美 3. 花田充治國籍均曰本發明創作>

TOSfflfflRO NOGUCHI ΑΚΕΜΙ ΒΑΒΑ MITSUHARU HANADA 住、居所装 1.曰本國大阪府茨木市學園町5-4-608 2·曰本國大阪府豊中市曾根東町2-10-3-351 3.曰本國大阪府高槻市玉川1-9-1-211 ii 姓名 (名稱）國日商大日本住友製藥股份有限公司 DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD. 曰本線三、申請人住、居所 (事務所〉代表人姓名

曰本國大阪市中央區道修町2丁目6番8號 6-8, DOSHO-MACHI2-CHOME, CHUO-KU, OSAKA-SHI, OSAKA 541-8524 JAPAN 宮武健次郎 MIYATAKE, KENJIRO

72523-98)710.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐)

Claims

D 1冢祕]58039號專利申請案中文申請專利範圍替換本(98年7月）

1. 一種癌症治療用套組’其包含：含有抗HER2抗體之組合物及含有氨柔比星（amrubicin)或其藥學上可容許鹽類之組合物’其中所述癌症係指乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌或肺癌；且當抗Η E R 2抗體以0· 1-4.5毫克/公斤/曰之劑量投予時，氨柔比星 (amrubicin)或其藥學上可容許之鹽類係以〇. 5-3.0毫克 /公斤/日之劑量進行三日連續投予。 2. —種癌症治療用套組，其包含：含有抗HER2抗體之組合物及含有氨柔比星（amrubicin)或其藥學上可容許鹽類之組合物’其中所述癌症係指乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌或肺癌；且當抗HE R2抗體以0.1-4.5毫克/公斤/曰之劑量投予時，氨柔比星 (amrubicin)或其藥學上可容許之鹽類係以1.5-9.0毫克 /公斤/曰之劑量進行投予。 3. 4. 一種氨柔比星（amrubicin)或其藥學上容許之鹽類之用途，其係用於製造可與抗HER2抗體併用之癌症治療劑，其中所述癌症係指乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、印巢癌、子宮體癌或肺癌；且當抗HER2抗體以0_ 1-4.5 毫克/公斤/日之劑量投予時，氨柔比星（amrubicin)或其藥學上町容許之鹽類則以0.5-3.0毫克/公斤/曰之劑量進行三日速續技予一種氨渠比墓（amrubicin)或其藥學上容許之鹽類之用途，其係用於製造可與抗Η E R 2抗體併用之癌症治療 q，其中所述癌症係指乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、 72523-980710.DOC 1317285 卵巢癌、子宮體癌或肺癌；且當抗HER2抗體以0.1-4.5 宅克/公斤/日之劑量投予時’氣柔比星（amrubicin)或其藥學上可容許之鹽類則以I.5-9.0毫克/公斤/日之劑量進行投予。 5. 根據申請專利範圍第3或4項之用途，其中癌症為HER2 表現量極高之癌症。 6. 根據申請專利範圍第3項之用途’其係用於製造每三週 f 中連續投予三日氨柔比星（amrubicin)或其藥學上可容許之鹽類且每週投予抗HER2抗體用之癌症治療劑。 7_根據申請專利範圍第4項之用途，其係用於製造每三週投予氨柔比星（amrubicin)或其樂學上可谷§午之鹽類且 , 每週投予抗HER2抗體用之癌症治療劑。 8·根據申請專利範圍第3或4項之用途’其中氨柔比星 (amrubicin)或其醫藥上可容許之鹽類與抗HER2抗體之用量比，在兩者開始投予之一週内為2:1 _8:1。 9. 一種氨柔比星（amrubicin)或其樂學上谷5午之鹽類之用 f 途，其係用於製造由抗Η E R 2抗體所產生之癌症治療效果增強用醫藥組合物，其中所述癌症係指乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌或肺癌；且當抗 HER2抗體以0.1-4.5毫克/公斤/曰之劑量投予時，氨柔比星（amrubicin)或其藥學上可容許之鹽類則以〇.5-3.〇宅克/公斤/曰之劑量進行三日連續投予。 10. —種氨柔比星（amrubicin)或其藥學上谷a午之鹽類之用 … 途，其係用於製造由抗HER2抗體所產生之癌症治療效 72523-980710.DOC 1317285 果增強用醫藥組合物，其中所述癌症係指乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、印巢癌、子宮體癌或肺癌；且當抗 HER2抗體以0.1-4.5毫克/公斤/曰之劑量投予時，氨柔比星（amrubic in)或其藥學上可容許之鹽類則以1.5-9.0毫克/公斤/日之劑量進行投予。 72523-980710.DOC