TWI304735B - Carbamate compounds for use in the treatment of pain - Google Patents

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1304735 ~五、發明說明（！）

經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製

此專利中請案源自於2GG1年2月27日提出之臨 ^專利申請耗6〇如胸，將其列述於此以供參 本發明係-種利用胺基甲酸醋化合物於治療疼痛 的方法。更特別是，本發明係—種利用錢2_苯基· 1，2-乙一醇單絲甲酸g旨或雙胺基甲㈣於治療疼痛的 方法。 疼痛通常為一種不舒服的知覺和情緒上的經歷， 其導因於真實或可能的組織損傷（Wileman L，疼痛管 理的進赔，Scrip Report, 2QQQ)。 急性疼痛為對有害化學、熱或機械刺激所產生的 生理反應，其可能造成外科手術、創傷或急性發病。 此類狀況包括，但不侷限於，手術後疼痛、運動醫藥 傷害、腕小管徵候群（carpa】 tunneI syndr〇me)、灼傷、 骨骼肌肉扭傷和挫傷、骨骼肌鍵的挫傷、頸與臂的疼 痛徵候群、消化不良、胃潰癌、十二指腸潰瘍、腎結 石疼痛、膽囊疼痛、膽石疼痛、經痛、子宮内膜組織

-3- A7 B7 1304735 i、發明說明（Ο 異位（endometriosis)、產科痛、風濕痛或牙痛。 慢性疼痛為一般因損傷或疾病之外所引起的疼 痛’並且可能為炎症或嚴重、進行性、疼痛性疾病期 的後遺症。各種類型的慢性疼痛包括，但不侷限於， 頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、顳骨與下頜關節徵候 群、纖維肌肉疼痛徵候群、骨關節炎、風濕性關節 炎、骨關節炎導致之骨頭疼痛、骨質疏鬆、骨頭移位 或不明之原因、痛風、纖維組織炎、肌筋膜疼痛、胸 口徵候群、上背疼痛或下背疼痛[導因於全身性、局部 性或主脊髓病（神經根病）之背痛]、骨盆疼痛、胸部心 臟疼痛、非胸部心臟疼痛、伴隨脊柱傷害之疼痛、中 樞中風後疼痛（central post-stroke pain)、膛瘤疼痛、愛 滋疼痛、鐮狀細胞疼痛（sickle cell pain)或老人病學的 疼痛（geriatric pain)。 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 自從194〇年，當最初使用雙苯内醯脲（phenytoin) 治療癲癇時，被用於有效治療疼痛之抗痙劑即顯示具 有治療三叉神經痛的效果。最初被用於治療癲癇之抗 症劑而有詳細記錄的胺甲酰苯箪（carbamazepine)、氣 硝安定（clonazepam)、丙綠草酸（valproic acid)、加邦平 定（gabapentin)、拉莫提金（lamotrigine)和妥比那梅 (topiramate)均顯示對各種慢性疼痛有效，其包括三又 神經、舌咽、上喉部和泡療後的神經痛、脊趙療的疼 痛（tabetic pain)、幻想肢疼痛（phantom limb pain)、預 -4- A7 B7 1304735 五、發明說明（3) 防偏頭痛 '多發性硬化、丘腦徵候群（thalamic syndrome)、糖尿神經變性病和神經病性疼痛 [Swerdlow Μ，抗痙劑和慢性疼痛，C//«. iVewro/j/zarwaco/.，1984，7，51~82 ; Ettore B，抗痙劑 在癲癇外之神經病學上的應用：來自隨機控制試驗之 證據的探討，Dr«炉，1999，11，1，61 〜82 ; Leslie Μ，gabapentin 在非癲癇病之應用，E/n/e/wii， 1999，40(補充 6)，S66〜S72 ; Hansen HC，治療慢性 疼橇之机龜猶辦：一値熟新的纪元，Southern Medical •/owmz/ ’ 1999 ’ 92，7，642〜9]。由於疼痛的衝動為經 由脊索、腦幹和丘腦之特殊徑路從疼痛受器 (nociceptors)傳導至大腦皮質，故抗痙劑具有降低激化 神經元的神經穩定性質。 取代苯基貌基胺基甲酸酿化合物已被Bossinger等 人描述於美國專利申請案號3,265,728(列述於此以供 參考），其被應用於治療中樞神經系統而具有下式之鎮 痙、鎮靜和鬆弛肌肉性質：

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 其中幻為在烷基中含1至3個碳原子的胺基曱酸酯或 烷基胺基甲酸酯；R2為氩、羥基、含1至2個碳的烷 A7 B7 1304735 五、發明說明（4) 基或羥烷基；R3為氫或含1至2個碳的烷基；以及X 可為鹵素、甲基、甲氧基、笨基、硝基或胺基β 藉投與下式之化合物，以胺基甲酸酯達到包括鎮 靜和肌肉鬆弛的方法已被Bossitiger等人描述於美國專 利申請案號3,313,692(列述於此以供參考）：

X

r2 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 此處W代表含少於4個碳原子的脂族基（aliphatic radical)，其中心代表一芳香基，r2代表氫或含少於4 個碳原子的烷基，以及X代表氫或羥基或含少於4個 碳原子或基的炫氧基和烧基： Ο

n II

-Ο—C—B 此處B代表含雜環、脲和鉼基和_N(Rs)2之有機胺基 族，其中R3代表氫或含少於4個碳原子的烷基。 鹵素取代2-苯基-1，2-乙二醇單胺基曱酸酯和雙胺 基甲酸酯之純光學型式亦已被Ch〇i等人描述於美國專 利申請案號6，103,759(列述於此以供參考），其可有效 治療和預防包括全身痙攣、癲癎、中風和肌肉痙攣之 中柩神經系統疾病；並且對治療中樞神經系統特別有 -6- 1304735 A7 B7 五、發明說明（5) 效，特別用於鎮痙劑、抗癲癎劑、神經保護劑和作用 於中柩之肌肉鬆弛劑，其式為：

x-| 其中一種鏡像異構物較佔優勢，並且其中苯基環之X 被選自氟、氣、溴或碘之1至5個鹵素原子所取代， 以及Rl、R>2、R3、Κ·4、尺5和Re分別選自風和具有1 至4個碳被選自含氫、齒素、烷基、烷氧基、胺基、 硝基和氰基之取代物的直鏈或支鏈笨基所選擇性地取 代。說明純鏡像異構物型式和鏡像異構混合物，其中 混合物中之一種較佔優勢的鏡像異構物代表上式之化 合物；此鏡像異構物較佔優勢的程度以約90%或以上 較佳；並且以98%或以上更佳。 經濟部智慧財產局員工演費合作社印製 式（I)或式（II)之鹵素取代2-苯基-1,2-乙二醇雙胺基 甲酸酯化合物先前未被證實可有效用於疼痛之治療。 最近臨床前研究顯示其具有前所未見的藥理學性質， 而認為式（I)或式（II)之化合物可有效用於治療疼痛。因 此，本發明之目的為利用式（I)或式（II)之化合物以治療 疼痛的方法。 發明之概述 本發明係一種治療疼痛的方法，其包括投與患者有效 1304735

五7S'^---S 療劑量選自含式(I)和式(II)之基的化合物：

:基之X被選自含氟、氣、溴和蛾之基 素原子所取代；以及 至 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <; =之n，、Rs和R6為獨立選自含氫和 _ "，/、中Cl〜C4烷基選擇性地被苯基所 =選擇性地_立選自含氫、 •、胺基、硝基和氰基之基的取代物所取代）。 本發明之具体例包括一種治療疼痛的方法，其 ^與治療有效劑量所需之藥學組成分，包括製藥 。受之載体以及選自含式⑴和式⑼之基的化合物 本方法的具体例包括利用選自含式（I)和式(II)之 的化合物製備治療疼痛患者所需的藥物。 本方法的具体例包括利用選自含式（I)和式（II)之 的鏡像異構物或鏡像異構混合物，其中一種選自含 ⑴和式（II)之基的鏡像異構物較佔優勢。對其中一種 自含式（I)和式（II)之基的鏡像異構物較佔優勢之鏡像 *8-

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1304735 A7 B7 五、發明說明（7) 構混合物而言，其中一種選自含式（I)和式（II)之基的鏡 像異構物佔優勢的程度以約90%或以上較佳。其中一 種選自含式⑴和式（II)之基的鏡像異構物佔優勢的程度 以約98%或以上更佳。 發明之詳細說明 本發明係有關治療疼痛患者的方法，其包括投與 有效劑量選自含式（I)和式（II)之基的化合物：

其中 苯基之X被選自含氟、氣、溴和碘之基的1至5個鹵 素原子所取代，以及

Ri、R2、Rs、R4、R5和Κ·6為獨立選自含氫和Ci~C4炫 基之基；其中（：广(：4烷基選擇性地被苯基所取代（其中 苯基選擇性地被獨立選自含氫、烷基、烷 氧基、胺基、确基和氰基之基的取代物所取代）。 本發明之方法包括利用一種選自含式（I)和式（II)之 基的化合物，其十X為氣；X以在苯環之鄰位被取代 較佳。 -9-

A7 B7 1304735 五、發明說明（〇 本發明之方法亦包括利用一種選自含式（I)和式（Π) 之基的化合物，其中Ri、R_2、R3、R·4、R5和r6以選 自氮較佳。 本發明方法之具体例包括利用一種選自含式（I)和 式（II)之基的鏡像異構物或鏡像異構混合物，其中一種 選自含式（I)和式（II)之基的鏡像異構物較佔優勢並且X 為氣；X以在苯環之鄰位被取代較佳》 本發明之方法亦包括利用一種選自含式（I)和式（II) 之基的鏡像異構物或鏡像異構混合物，其中一種選自 含式⑴和式（II)之基的鏡像異構物較佔優勢並且R!、 尺2、R3、R4、R5和Re以選自氫較佳。 對其中一種選自含式（I)和式（II)之基的鏡像異構物 較佔優勢之鏡像異構混合物而言，其中一種選自含式 ⑴和式（11)之基的鏡像異構物佔優勢的程度以約90%或 以上較佳β其中一種選自含式⑴和式（11)之基的鏡像異 構物佔優勢的程度以約98%或以上更佳。 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 本方法的具体例包括利用一種選自含式（la)和式（Ha) 之基的鏡像異構物或鏡像異構混合物，其中一種選 自含式（la)和式（iia)之基的鏡像異構物較佔優勢：

RHmula^a)

Fonnuta (Ha) -10- A7 B7 1304735 五、發明說明（9) 其中 苯基之X被選自含氟、氣、溴和碘之基的1至5個鹵 素原子所取代，以及

Ri、R2、R3、R4、R5和Re為獨立選自含氫和C广C4烷 基之基；其中烷基選擇性地被苯基所取代（其中 苯基選擇性地被獨立選自含氫、ci〜G烷基、C广C4烷 氧基、胺基、硝基和氰基之基的取代物所取代）。 本發明之方法包括利用一種選自含式（la)和式(Ila) 之基的鏡像異構物或鏡像異構混合物，其中一種選自 含式（la)和式（Ila)之基的鏡像異構物較佔優勢並且X為 氯；X以在苯環之鄰位被取代較佳。 本發明之方法亦包括利用一種選自含式（la)和式 (Ila)之基的鏡像異構物或鏡像異構混合物，其中一種 選自含式（Ia)和式（IIa)之基的鏡像異構物較佔優勢並且 Rt、R2、尺3、Κ·4、R5和尺6以選自氫較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對其中一種選自含式（la)和式（Ila)之基的鏡像異構 物較佔優勢之鏡像異構混合物而言，其中一種選自含 式（la)和式（IIa)之基的鏡像異構物佔優勢的程度以約 90%或以上較佳。其中一種選自含式（la)和式（Ila)之基 的鏡像異構物佔優勢的程度以約98%或以上更佳。 本方法之具体例包括投與有效劑量選自含式（lb)和式 (lib)之基的鏡像異構物或鏡像異構混合物以治療疼痛 患者的方法’其中一種選自含式（lb)和式（lib)之基的鏡 -11- A7 B7 1304735 五、發明說明（10 ) 像異構物較佔優勢： /-m

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 對其中一種選自含式（lb)和式（lib)之基的鏡像異構 物較佔優勢之鏡像異構混合物而言，其中一種選自含 式（lb)和式（lib)之基的鏡像異構物佔優勢的程度以約 90%或以上較佳。其中一種選自含式（ib)和式（lib)之基 的鏡像異構物佔優勢的程度以約98%或以上更佳。 可能存在其它可被利用於本發明之結晶型式的化 合物，並且其亦包括於本發明之中。 熟習本技術領域者均瞭解本發明之化合物存在於 其之消旋物、鏡像異構物和鏡像異構混合物中。一種 選自含式（I)、式（II)、式（la)、式（Ila)、式(Ib)和式（lib) 之基的胺基甲酸酯鏡像異構物在苯甲基的位置含一不 對稱旋光碳原子，其為鄰近苯基環之脂族碳（在構造式 中以星號代表）。 可參考之前說明於Bossinger ‘728專利（列述於此 以供參考）、Bossinger 4692專利（列述於此以供參考）以 及Choi ‘759專利（列述於此以供參考）内之方法製備本 發明之化合物。 -12- A7 B7 1304735 五、發明說明（11) 任何在一分子内之特定位置的取代物或改變，其 在分子内它處位置有獨立之定義。必需瞭解，本發明 之化合物的取代物和取代型式可選自藉本領域内之一 般技術所提供的化合物，其具有化學上之穩定性並且 可輕易地以本領域熟知之技術和此處陳述的方法加以 合成。 本發明著重於治療疼痛患者之方法。疼痛的實例 包括，但不侷限於，導因於中樞之疼痛、導因於末梢 之疼痛、導因於組織構造損傷之疼痛、導因於軟組織 損傷之疼痛或導因於進行性疾病之疼痛。和中樞、末 梢、組織構造損傷、軟組織損傷或進行性疾病有關之 疼痛包括急性疼痛和慢性疼痛。 急性疼痛包括急性損傷、創傷、疾病或手術[例如 開胸手術（包括開心或分路手術)]。急性疼痛亦包括， 但不侷限於’手術後疼痛、腎結石疼痛、膽囊疼痛、 膽石疼痛、產科痛、風濕痛、牙痛或運動醫藥傷害導 致之疲痛、腕小管徵候群、灼傷、骨絡肌肉扭傷和挫 經濟部智慧財產局員工消费合作社印數 傷、骨絡肌鍵的挫傷、頸與臂的疼痛徵候群、消化不 良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、經痛或子宮内膜組織異 位。 、慢性疼痛包括導因於—種炎症狀態、骨關節炎、 2濕性關節炎、或疾病，急性損傷或創傷之後遺症。 性疼痛亦包括’但不侷限於’上背疼痛或下背疼痛 .13- A7 B7 1304735 五、發明說明Ο) [導因於全身性、局部性或主脊髓病（神經根病）之背 痛]、骨骼疼痛（導因於骨關節炎、骨質疏鬆、骨頭移 位或不明原因之骨絡疼痛）、骨盆疼痛、伴隨脊柱傷害 之疼痛、胸部心臟疼痛、非胸部心臟疼痛、中樞中風 後疼痛、肌筋膜疼痛、腫瘤疼痛、愛滋疼痛、鐮狀細 胞疼痛、老人病學的疼痛，或導因於頭痛、偏頭痛、 三又神經痛、顳骨與下頜關節徵候群、纖維肌肉疼痛 徵候群、骨關節炎、風濕性關節炎、痛風、纖維組織 炎或胸口徵候群導致之疼痛。 本發明方法的實例包括投與患者治療所需有效劑 量之含製藥上可接受載体以及選自含式⑴和式（11)之基 之化合物的樂學組成分》本發明方法亦包括利用一種 選自含式（I)和式（II)之基的化合物以製備治療疼痛所需 的藥物。 本發明方法的另一實例包括投與患者治療所需有 效劑量之選自含式（I)和式（11)之基的化合物，或結合一 種或以上可有效用於治療疼痛之製劑的藥學組成分。 經濟部智慧財產局具工消費合作杜印製 選自含式（I)和式（II)之基的化合物或其藥學組成分 可藉任何可行之途挺投與，其包括，但不侷限於，經 口、吸入、腹腔内（IP)、靜脈（IV)、肌肉（ΙΜ)、皮下 (SC)、經皮、頻、鼻、舌下、眼、肛門和陰道。此 外，直接經由神經系統的方法包括，但不侷限於，藉 腦内或髓内針或有或無唧筒裝置之導管直大 -14* 1304735

腦内、腦室内、大腦室内、髓鞘内、腦池内、椎管内 或椎邊等之投藥途徑。熟習本技術領域者均报容易地 瞭解，此處所述之可提供治療效果的任何投藥劑量或 頻率均適合使用於本發明中。 選自含式(I)和式（II)之基的化合物或其藥學組成分 之治療有效劑量可從約0.01毫克/公斤/劑量至約1〇〇 毫克/公斤/劑量。此治療有效劑量以從約〇.〇1毫克/公 斤/劑量至約25毫克/公斤/劑量較佳。此治療有效劑量 以從約0.01毫克/公斤/劑量至約1〇毫克/公斤/劑量更 佳。此治療有效劑量以從約0.01毫克/公斤/劑量至約5 毫克/公斤/劑量最佳。因此，此處所述患者之每劑量單 位（例如，錠劑、膠囊、粉末、注射液、栓劑、茶匙和 其類似劑量單位）内所含有效成分的治療有效劑量為從 約1毫克/天至約7000毫克/天，例如，投與平均70公 斤体重之患者。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 然而，可視患者之需要而改變劑量（包括伴隨特定 治療之患者的因子’其包括患者之年齡、体重和飲 食、製劑之強度、疾病之進展程度以及投藥之模式和 時間），並且使用式（I)和式（II)特定的化合物或其藥學 組成分。 可藉本領域之技術輕易地決定適當的投與劑量， 並且根據需要將劑量調整至適當的治療濃度。可使用 每曰投與或週期後劑量之投藥方式。治療疼痛之式⑴ -15- A7 B7 1304735 五、發明說明（Η) 和式（II)的化合物或其藥學組成分以經口或非經口之投 與方式較佳。 根據本發明之方法，此處所述之式⑴和式（11)的化 合物或其藥學組成分在治療過程_可於不同時間分開 投與’或以分開或單一混合型式共同投與。選自含式 ⑴和式（II)之基的化合物或其藥學組成分的優點為可每 曰以單一劑量或經由連續或分成每曰2、3或4次劑量 投與。因此，本發明包括所有上述的方法以及同時或 交替的治療法，而於此說明，，投藥，，一詞之含意。 此處”患者’’一詞，泛指做為治療、觀察或實驗之 動物而言，而以哺乳類較佳，以人類最佳。 此處”治療之有效劑量，，一詞，意指在動物或人類 組織系統内具有生物或藥物反應之活性化合物或藥劑 的含量’其被研究人員、獸醫、醫生、或其它臨床醫 生用於減輕疾病症狀之用途。 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 此處使用之，，組成分，，一詞意指特定劑量内所含特 定成分之藥物’以及源自特定劑量内之特定成分的任 何直接或間接混合藥物。 以一種做為有效成分之式⑴和式（11)的化合物，根 據習知之藥學化合技術直接和一種藥學載体相混合以 製備本發明之藥學組成分，此載体視所欲投與製劑之 型式（例如口服或非經口）可有各種不同的型式。適合 做為製藥上可接受之载体已為本領域之技術所習知。 -16- 1304735 Λ7 — B7 五 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 發明說明（I5) 製藥上可接受之載体可參考镅藥上之赋开彡藥手冊，美 國製藥協會和英國製藥協會出版。 許多出版中已說明製藥上組成分之配製方法，例 如复藥劑量JL.式.：笔J»]，第二版，檢討和詳述，第 1〜3卷，Lieberman等人編輯；镅藥劊晉铟式：非麵 邊A，第1〜2卷’ Avis等人編輯；以及製藥劑眚刑 式·分散系，第1〜2卷’ Lieberman等人編輯；Marcel Dekker公司出版。 製藥組成分以單位劑量型式較佳，例如疑劑、丸 劑、膠囊、錠粒、膠囊錠、菱形糖、顆粒、粉末、盔 菌非經口溶液或懸浮液、計量氣体或液体喷霧、滴 劑、針劑、經口、鼻内、舌下、眼内、經皮、非經 腸、肛門、陰道投與之自動注射裝置或栓劑、吸入或 灌氣等方法。或者，此組成分可為適合每週一次或每 月一次投與之型式’或製備成可肌肉注射之型式。 在製備具有固態劑量型式之可供口服的製藥組成 分，例如錠劑、丸劑、膠囊、錠粒、膠囊錠、菱形 糖、顆粒或粉末時（其分別包括立即释出、按時釋出和 持續釋出之配方），其加入適合之載体和添加劑，包括 但不侷限於稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、滑動 劑、破碎劑和其類似物。需要時，錠劑可用標準技術 加以糖衣包覆、明膠包覆、薄膜包覆或腸衣包覆。 製備固態劑量型式時，其主要有效成分和製藥上 -17- A7 B7 1304735 五、發明說明（16) 載体混合（例如習知之錠劑成分’如稀釋劑、黏合劑、 黏著劑、破碎劑、潤滑劑、抗黏著劑和滑動劑）。可吸 嘴之固態劑#型式可加人甜味劑和風味劑以增進該口 服劑量型式之適口性。此夕卜，固態之劑量型式可加入 著色劑和包膜以易於辨識或其它真實之目的。這些載 体和製藥上之有效成分配製成可準確、適當地釋出有 效治療劑量之製藥上有效成分。 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 在製備具有液態劑量型式之製藥上組成分以供口 服、局部和非經腸投與時，可應用任何可利用之製藥 上媒質或賦形劑。因此，對液体單位劑量型式而言， 例如懸浮液（即膠狀、乳液和分散液）和溶液，可利用 適合之載体和添加劑’其包括但不侷限於製藥上可接 受之濕潤劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH調節劑 (即緩衝劑）、滲透劑、著色劑、調味劑' 芳香劑、防 腐劑（即控制微生物的生長等）和液態之載体。並非所 有上述所列之成分均為液態劑量型式所必需。本發明 可供口服或注射投與之新穎組成分的液態型式，包括 但不侷限於水溶液、適口的糖漿、水或油性懸浮液、 和含例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之食用油 的調味乳劑、以及藥酒和其類似之製藥上載体。 生物實驗的會例 以下列實驗的實例測定利用於治療疼痛之式（I)和 式（Π)化合物的活性，並且以其，但不侷限，做為本發 •18- 1304735 at B7 五、發明說明（17) 明之說明。

Bennett模式（慢性狹窄型損傷）

Bennett模式包括大鼠之坐骨神經鬆弛性結紫 (Bennett GJ和Xie YK，大鼠產生似人類痛感病#之末 梢單神經變性病，化/«，1988，33，87〜107)。雎然自 發性疼痛、防衛性姿勢和觸膜痛（allodynia)(輕微）的藥 理學上特徵類似臨床神經變性病疼痛，Bennett模式之 坐骨神經鬆弛性結紮由於其炎症機制而比機械性觸膜 痛導致較大的熱痛覺過敏。鬆弛性結紮之結紮部位在 炎症後會導致收縮/腫脹，其為各種類型之疼痛最常伴 隨之狀況。對結紮之行為反應為一種痛覺過敏之一。 因此，抗痛覺過敏可減輕痛覺過敏的慢性症狀。因 此，可利用Bennett模式測定抗感受傷害的疼痛[Cui JG，炎症介体（mediators)在大鼠模式單神經變性病之 觸覺過敏中可能扮演的角色，尸am，2000，88(3)， 239〜248 ; Lovell JA，脊趙血清素（serotonin)之改變對 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 末梢神經損傷之行為表現的轉換調節年齡有關差異的 影響，尸办似waco/. Be/mv.，2000，66(4)， 873〜878 ; Yasuda T，新穎的止痛化合物OT-7100[5-正-丁基-7-(3,4,5-三曱氧苯甲醯胺基）吡唑咁[l，5a]嘧啶] 在急性和末梢神經變性病痛覺過敏之動物模式中的減 輕機械性痛感反應，*/· P/mr/mico/.，1999，79(1)， 65〜73 ; Toda K，neurotropin在大鼠模式中之疼痛性末 -19- A7 B7 1304735 五、發明說明（18) 梢單神經變性病的抗痛覺效果’ Ζί/e Λ·/.，1998， 62(10)，913〜921 ; Munglani R，大鼠模式中儘管解決 單神經變性病之痛覺過敏，脊索内之神經肽仍持績改 變，，1996，743，1(2) ’ 102〜108]。 在Bennett模式中以3種劑量（口服1〇、30和100 毫克/公斤，動物數目n=8)。口服30、60和90分鐘後 測定其抗痛覺過敏效果。 經濟部智慧財產局貝工消贄合作、社印製 經麻醉（戊巴比妥鈉，40毫克/公斤，腹腔注射）之 大鼠（体重180〜220公克）從大腿中側切開使其露出共 同的左坐骨神經〃在坐骨神經上每隔1毫米距離鬆弛 地縳著4條結紮線。然後將傷口缝合。大鼠肌肉注射 50,000單位之青徽素，並在此手術後靜待其復原。至 少在手術1週後，當完全建立其慢性狀態時，對大鼠 之非患處和患處後爪進行連續的熱刺激。其使用之裝 置（UgoBasil，參考：7371)包括置於高架玻璃地板上的 6個獨立塑膠玻璃箱（17x13x13公分）。將大鼠置入箱 内，並使其有10分鐘的適應時間。一活動紅外線光源 (設定在20)對準非患處和患處的後爪，並自動記錄其 後爪瞬間的後縮狀況。此試驗在盲目之狀態下進行。 比較治療組和對照組（僅投與載体之動物），並以藥物 之％效果表示。利用未成對Student的t檢定法比較傷 口治療組和對照組進行資料之分析。 結果列於表1，其顯示式（lb)和式（lib)之鏡像異構 -20- 1304735 A7 B7 五、發明說明（19 物對熱刺激具有抗痛覺過敏的效果[**代表P值 <〇.〇卜其中％改變表示式（Ib)和式（IIb)之鏡像異構物相 對投與載体之對照組的效果]。 表1 抗痛覺過敏效果（％效果） 劑量 30分 60分 90分 贿 公斤） db) (nb) (lb) (Hb) (lb) _ 10 - - 79 121 53 50 30 59 61 109 318** 107 182** 300 43 48 314** 198** 151 69 訂 4- 上述之專利申請說明僅為本發明之原則’其實例 僅供本發明說明之便，應瞭解’本發明全部可行之變 化、改良和/或修飾均應被涵蓋於隨附的申請專利範圍 和其相等物之内。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 -21-

Claims (1)

1304735 六、申請專利範圍 ^ 專利甲請案第91103502號 ROC Patent Appln. No.91103502 〇〇修正後無劃線之申請寻利範圍中文本-附件(三) 一6 AmenrlRrl niai'mg in Γΐίιΐηρσ^ ^ FnH Π11Λ ι '…一.一*Ί 一 »_ — 一__丨一 ▲ 中.卄. I L. (97年2月22日送呈） (Submitted on February 22,2008) 途 i /:... ____ I 一種選自含式（I)和式（II)之群組的化合物之用

r4 /R5 Re 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 苯基之X被選自含氟、氣、溴和攝之基的1 至5個i素原子所取代；以及 Ri、R·2、R3、R4、rs和R6為獨立選自含氳 和Cr^4烷基之基；其中Ci〜C4烷基選擇性 地被苯基所取代(其中苯基選擇性地被獨立選 自3虱、Ci〜C4烧基、Ci-C4燒氧基、胺基、 硝基和氰基之基的取代物所取代）， 其係用於製造供治療疼痛之藥物。 15 2.如申請專利範圍第1項之用途，其中χ為氯。 3 .如申請專利範圍第1項之用途，其中χ在苯環 之鄰位被取代。4.如申請專利範圍第1項之用途，其中Ri、R2、 R3、R4、R5和尺6為選自氫。 20 5 種選自含式(1)和式(π)之群組的鏡像異構物或 鏡像異構混合物之用途，其中—種選自含式(1)和式(π)之基 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 210x297公爱） 10 91077Β-接 1 4 訂 線 A8 B8 C8 D8 Formula ©

K r6 1304735 六、申請專利範圍 的鏡像異構物較佔優勢 0H 〇r^°T 5 其中 苯基之X被選自含氟、氯、溴和碘之基的1 至5個鹵素原子所取代；以及 Ri、R2、R3、R4、尺5和Κ·6為獨立選自含氫和 烷基之基；其中CfQ烷基選擇性地被苯 10 基所取代（其中苯基選擇性地被獨立選自含氫、 烷基、烷氧基、胺基、硝基和氰基 之基的取代物所取代）， 其係用於製造供治療疼痛之藥物。 6 ·如申請專利範圍第5項之用途，其中X為氯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 7.如申請專利範圍第5項之用途，其中X在苯環 之鄰位被取代。 8 ·如申請專利範圍第5項之用途，其中R!、R2、 R3、R4、R5和R6為選自氫。 9 ·如申請專利範圍第5項之用途，其中一種選自 20 含式(I)和式(II)之基的鏡像異構物較佔優勢的程度約90%或 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1304735 六、申請專利範圍 以上。 _ ' 10 ·如申請專利範圍第5項之用途，其中一種選自 含式(I)和式(Π)之基的鏡像異構物較佔優勢的程度約98%或 以上。 5 Η ·如申請專利範圍第5項之用途，其中選自含式⑴ 和式(II)之基的鏡像異構物為一種選自含式(la)和式(Ila)之 基的鏡像異構物： 10

Formula (la)

丫、 〇

R4 /R5 、r6 4 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 20 12 13 其中 苯基之X被選自含氟、氯、溴和碘之基的1 至5個i素原子所取代；以及 Rl、R2、R3、R4、Κ·5和尺6為獨立選自含氫和 烷基之基；其中烷基選擇性地被苯 基所取代(其中苯基選擇性地被獨立選自含氳、 Cl〜C4烧基、Cl〜C4烧氧基、胺基、頌基和氮基 之基的取代物所取代）。 如申請專利範圍第11項之用途，其中X為氯。 如申請專利範圍第11項之用途，其中X在苯環 之鄰位被取代 24 - 線 籲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304735 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 14.如申-請專利範圍第丨丨項之用途，其中Ri、R2、 r3、R4、r5和r6為選自氳。 15 ·如中請專利範圍第11項之用途，其中-種選自 含式(la)和式(Ila)之基的鏡像異構物較佔優勢的程度約9〇% 或以上。 16 ·如申請專利範圍第11項之用途，其中一種選自 含式(la)和式(Ila)之基的鏡像異構物較佔優勢的程度約98〇/〇 或以上。 17 .如申請專利範圍第5項之用途，其中選自含式(I) 和式(II)之基的鏡像異構物為一種選自含式(lb)和式(nb)之 基的鏡像異構物：

nh2 Cl

NH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 18 .如申請專利範圍第17項之用途，其中一種選自 含式(lb)和式(lib)之基的鏡像異構物較佔優勢的程度約90% 或以上。 19 ·如申請專利範圍第17項之用途，其中一種選自 含式(lb)和式(lib)之基的鏡像異構物較佔優勢的程度約98% 20 或以上。 20 .如申請專利範圍第1或5項之用途，其中疼痛 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A8 B8 C8 D8 1304735 六、申請專利範圍 為選自導因於中樞之疼痛、導因於末梢之疼痛、導因於組 織構造損傷之疼痛、導因於軟組織損傷之疼痛或導因於進 行性疾病之疼痛。 21 ·如申請專利範圍第1或5項之用途，其中疼痛 5 為選自急性疼痛或慢性疼痛。 22 ·如申請專利範圍第21項之用途，其中急性疼痛 為選自急性損傷、創傷、疾病或手術所導致之疼痛。 23 ·如申請專利範圍第22項之用途，其中開胸手術 為選自開心或分路手術。 10 24 .如申請專利範圍第21項之用途，其中急性疼痛 為選自手術後疼痛、腎結石疼痛、膽囊疼痛、膽石疼痛、 產科痛、風濕痛、牙痛或運動醫藥傷害導致之疲痛、腕小 管徵候群、灼傷、骨骼肌肉扭傷和挫傷、骨骼肌鍵的挫 傷、頸與臂的疼痛徵候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸 15 潰瘍、經痛或子宮内膜組織異位。 25 ·如申請專利範圍第21項之用途，其中慢性疼痛 為選自炎症狀態、骨關節炎、風濕性關節炎、或疾病，急 性損傷或創傷之後遺症所導致的疼痛。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 26 ·如申請專利範圍第21項之用途，其中慢性疼痛 20 為選自上背疼痛或下背疼痛[導因於全身性、局部性或主脊 髓病（神經根病）之背痛]、骨骼疼痛（導因於骨關節炎、骨質 疏鬆、.骨頭移位或不明原因之骨骼疼痛）、骨盆疼痛、伴隨 脊柱傷害之疼痛、胸部心臟疼痛、非胸部心臟疼痛、中框 中風後疼痛、肌筋膜疼痛、腫瘤疼痛、愛滋疼痛、鐮狀細 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） .« - A8 1304735 ^ _D8_ 六、申請專利範圍 胞疼痛、老人病學的疼痛，或導因於頭痛、偏頭痛、三叉 神經痛、顳骨與下頜關節徵候群、纖維肌肉疼痛徵候群、 骨關節炎、風濕性關節炎、痛風、纖維組織炎或胸口徵候 群導致之疼痛。 5 27 .如申請專利範圍第1或5項之用途，其中治療 有效劑量為從約0.01毫克/公斤/劑量至約100毫克/公斤/劑 量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）