TW546294B - Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists - Google Patents

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本發明係關於例如式I化合物之經噻吩基取代的醯基脈 _衍生物

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R】、R2、R4、R6、A、B及D具有下述之定義，其生理 上可耐受之鹽類及其藥物前體，本發明化合物為有價值之 2學活性成份，其為透明質蛋白受體拮抗劑及蝕骨細胞之 月及收抑制劑，其適用於例如治療及預防至少一部分是由 不欲程度之骨吸收所引起之疾病，例如骨質疏鬆症，本發 ，還關於經噻吩基取代的醯基胍類之製法，其用途，尤其 疋作為藥學活性成份，及含彼之藥學製劑。 人骨進行包括骨吸收及骨形成之固定動態更新步驟， 這些步驟是由專Η供這些目的之細胞控制，纽收是基於 經由歸細胞破壞骨質，大部分之骨疾病是基於骨形成及 f吸收之間的平衡遭破壞，f質疏鬆症是-種疾病其特徵 疋低骨質且促進骨脆弱而導致增加骨折的危險，盆是在進 行的再重組過程中由於新骨的形成相對不足於骨吸收所引 起，用的骨質疏鬆症治療包括例如用藥雙膦酸臨 恤咖_喊)、雌激素、雌激素/黃體_爾蒙;代治療 或册T)、雌激素作用劑/拮抗劑(選擇性的雖激素受體調 鱗一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、11 • 1 I-

Jm 〜3

k紙張尺度適用中國國家標準（CNS 546294 Λ7 —_________Β*7 五、發明説明（> ) ^ 劑或SERMs)、降鈣素、維生素〇類似物、甲狀旁腺荷爾蒙 、成長荷爾篆促分泌劑、或氣化納(jdine et al.，Annual

Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31，211)。 活化的蝕骨細胞為直徑至多4〇〇微米且可去除骨質之 多核細胞，活化的蝕骨細胞變成連接至骨質表面且分泌蛋 白分解酵素及酸至所謂的，，密封區，，，即細胞膜與骨質之間 的區域，酸性環境及蛋白酶造成骨破壞，式丨化合物可抑制 蝕骨細胞之骨吸收。 研究#員示姓骨細胞與骨之連接是由钱骨細胞表面上的 整合酶受體控制，整合酶為受體之總稱，其中尤其是包括 血小板上的纖維蛋白原受體^:顶&及透明質蛋白受體〜万 3，透明質蛋白受體〇：vyS3為多種細胞例如内皮細胞、血管 平滑肌肉系統之細胞、姓骨細胞及腫瘤細胞在細胞表面上 釋出的膜糖蛋白，在蝕骨細胞膜上釋出之透明質蛋白受體 avy93，控制與骨連接及骨吸收之步驟，且因此導致骨質 疏鬆症，avyS3在此情形下連接至骨質蛋白質，例如骨蛋 白質、骨涎蛋白質及血小板蛋白質，其中含三肽要素 Gly-Asp (或 RGD)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Horton與同僚揭示RGD狀及抗透明質蛋白受體之抗體 (23C6)，其可抑制钱骨細胞對牙齒之破壞及钱骨細胞之移 轉(Hcrnton et al” Exp· Cell. Res· 1991，195, 368)，在J. Cell. Biol. 1990, 111，1713中，Sato etal.揭示一種從蛇毒液取得 之RGD肽之小腹蛇毒素(ecMstath)，可在組織培養液中作 為骨吸收之抑制劑及作為钱骨細胞與骨連接之抑制劑， 〜4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公# ) 546294 Λ7 ___ H? 五、發明説明（9 )

Fischer etal· (Endocrinology 1993, 132, 1411)在大鼠中證實 小腹蛇毒素也可在活體内抑制骨吸收，Yamam〇t〇 et吐 (Endocrinology 1998, 139, 1411)揭示小腹蛇毒素可在切除印 巢的小白鼠及大田鼠中防止骨損失。 進一步證實透明質蛋白受體avy5s在人類大動脈血管 平滑肌肉系統的細胞上，可刺激這些細胞轉移至新血管内 膜，最後導致動脈硬化及血管成形術後的再度狹窄(Br〇wn et al·，Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815)，Yue et al (Pharmacology Reviews and Communications 1998, 10 9)揭示 使用(2 v石3枯劑抑制新血管内膜形成。

Brooks et al· (Cell 1994, 79, 1157)證實對抗〜仏的抗 體或α ν /33拮抗劑可在血管生成中經由引發血管細胞之呑 噬作用而造成腫瘤縮小，透明質蛋白受體αν03也牽涉多 種其他形態癌症的演變，且在惡性黑瘤細胞中過量釋出 (Engleman et al.5 Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996 31，191)，黑瘤細胞侵入性與此過量釋出相關(Strackeetal，5 Encyclopedia of Cancer, volrnne III? 1855, Academic Press 1997; Hillis et al·，Clinical Science 1996, 91，639)，Carron et al· (CancerRes. 1998,汍1930)揭示使用avyS3拮抗劑抑制 腫瘤成長及抑制惡性腫瘤之高鈣血症。 經濟部中央標準局員工消費合作社印策

Fnedlander et al. (Science 1995, 270, 1500)揭示對抗 α 召3的抗體或αν/33抬抗劑在大鼠眼中抑制bFGF引發的血管 生成過程，此性質可醫療性地用於治療視網膜病變，

Storgard et al. (J· Clin. Invest. 1999, 103, 47)揭示 α v石 3拮抗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29*7公釐） 546294 A7 ____ 五、發明説明（“） 劑在治療關節炎疾病之用途，Hammes et ai·揭示環族肽α ν /53拮抗劑在視網膜病變之絕血性模式中抑制血管生成 (Nature Med1Cme 1996, 2, 529)，透明質蛋白受體或與此相 關的交互作用之改變，因此提供改變不同疾病狀態之機會 ，其中在治療及預防上持續需求合適的藥學活性成份。 專利申請案WO-A-94/12181揭示經取代之芳族或非芳 族環系統且WO-A-94/08577揭示經取代之雜環作為纖維原 蛋白受體拮抗劑及血小板聚集之抑制劑，£Ρ_Α·528 586與 ΕΡ-Α-528 587揭示經胺烷基取代或雜環基取代之苯基丙胺 酸衍生物類，且WaA-95/32710揭示芳基衍生物類作為姓 骨細胞骨吸收之抑制劑，WO-A-96/00574揭示苯並二u丫庚 因，且WO-A-96/00730揭示纖維原蛋白受體括抗劑樣板， 尤其是連接至含氮的5員環之苯並二吖庚因，作為透明質 蛋白受體拮抗劑，EP-A-820991揭示環烷基衍生物，國際 專利申請案PCT/EP98/08051揭示胺基甲酸酯衍生物且國際 專利申請案PCT/EP99/00242揭示透明質蛋白受體拮抗劑之 磺醯胺類，在WO-A-94/08577揭示一些噻吩衍生物，其可 有效且選擇性地作為纖維原蛋白受體拮抗劑，進一步的調 查證實本發明經噻吩基取代的醯基胍類為透明質蛋白受體 及蝕骨細胞骨吸收的特別強烈抑制劑。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 據此，本發明之主題是式I化合物，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210X297公釐） 546294 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B*7 一 _ ^ 五、發明説明（r) 其中 a為飽和或不飽和的二價(crc9)_伸烷基或二價(c3-c7)-伸 環烷基，其中伸烷基及伸環烷基各為未經取代或經一 或多個選自包括鹵基、（CrC6)-烷基、（CrC6：l·烷氧基 、（C6-C〗4)_ 芳基、（C6-C〗4)-芳基-(Ci-C6)-烧基 _、（C5-C]4)-雜方基、（C5-C〗4)-雜方基-(C〗-C6)-院基·、（C3· cu)-環烷基、（c3-c〗2)-環烷基_(crc6)·烷基-及酮基之 基取代； B為氫、-NH-CO-OR5、-NH-SOrR5、-NH-S02-(C6-C〗4)-芳 基、-NH-SCV(C5-C14)_雜芳基、-NH-CO-R5、-NH-CO-(C6-CM)-芳基、-NH_CCKC5-Ci4)-雜芳基、-NH-C〇-NH-R5、-NH-CO_NH_(C6-Ci4)-芳基、-NH-CO-NH_(C5_C14)-雜芳基、，NH-S〇2-NH-R5、-NH-SOrNH-(C6_C14)-芳基或·NH-SCVNiHCrCM)-雜芳基； D為氫、（C6-CM)-芳基、（CrCM)-雜芳基或R5; ’ R1及R2彼此獨立地為氫或(CrC6>烷基，其為未經取代或經 一或多個R3取代， 或R〗及R2—起為飽和或不飽和的二價(CrC9)-伸烷基，其為 未經取代或經一或多個選自包括鹵基、（CrC6)-烷基 、（C〗-C6)-烧氧基、（C6-Ci4)_ 芳基、（C6-Ci4)-芳基-(C】· c6)-烷基、（C5-C】4>·雜芳基、（C5-C】4>·雜芳基-(C]-C6)- 院基-、（(^3〇ί哀燒基、（QrC〗2)-壞院基-(C〗_C6)-烧 基-及酮基之基取代，其中一個5-至7-員飽和或不飽和 環為未經取代或被一或多個R3取代，且其為碳環或含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A々規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 d -I 1..... 1· - 1 546294 A7 B7 五、發明説明（g 氮原子之雜環，可稍合至(c^)-伸院基 R3^ (cs-ci4>^' (q· 基或胺基；、錄、三氣甲基、經基、石肖 R^、tQm__a(cvC4> 絲郝 μ 院基， 二為^取代或經-個選自包括經基、（CVC找氧 土、（CrC4)_烷基_S(〇)2·、服妒及之某 :代’其柯7、R7a及R7b彼此獨立地為氫、（Cl-C6)-i 土、（C5_Cl4>芳基或(C5-C】4)-芳基-(Q-C6)-絲-且Q-為 生理上可耐叉之陰離子，或R4為其中一個下列基

N-CK

-N

其中連接基之鍵用虛線表示； 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 R5為(CrC14)·烷基、（C3-C12)-環烷基、（crc12)-環烷基-(Cr C6)-烧基-、（Q-C〗4)-芳基-(CrC6)-烷基-或(c5-C]4>雜 芳基-(CrC6)-烷基-，其中(CrC〗4>烷基為未經取代或 經一或多個i素原子取代且其中芳基及雜芳基為未經 取代或經一或多個R3取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 546294 Λ7 五、發明説明（7) R6為氫、（crc6)_烷基_〇_co_ 〇-_基ϋ、絲、（CrQ)姻-0.C0. 其全部的立體異構形式及全部 可耐受之鹽類及其藥物前體。 及，、生理上 在化合物射_至中錄分狀兩個基是鍵結 f塞…之2·位置及5-位置以外，本發明之另一個主題是 ^化，在中央姆環的不同取代模式之位置異構物，例 考X月之個主題疋其中兩個鍵結至式I中央嗔吩環的JL :-個基是繼至喧吩環之2•位置且另—個是鍵結至嗟吩、 裱之4-位置，&域涵其巾R4aa>CHB_ceQ_ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 基是鍵結至2_位置且R6r2n_c㈣祕c〇_A•基是鍵結至 4位置’、；^外，本發明之—個主題是例如化合物其中兩個 鍵結至式I巾央俩環的其巾—個基是鍵結至餐環之3β位 置且另一個是鍵結至噻吩環之4_位置，此外，式丨化合物及 其位置異構物其巾巾央嗔吩環帶有—或兩個其他取代基例 如相同或不同的(C】_C4)·烷基及/或鹵素原子，形成本發明 之一部份，上文及下文關於式I化合物的全部說明，也適用 在式I化合物之此位置異構物及形成本發明一部份的在噻吩 環上經取代之此類似物，在下列說明中不論何時提到關於 式I化合物，必須了解是包括不同取代模式之此位置異構物 及此經取代之類似物。 可在式I化合物中出現數次之全部基例如存在於烷基、 伸烷基、芳基等之取代基或例如R3、R5等之基，可各彼此 獨立地具有上述之疋義，全部這些基各可相同或不同。 〜 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 546294 五、發明説明（β ) 烧基可為直鏈或支鏈，飽和或單_或多元不飽和，此也 適用於如果其帶有的取代基或以其他基之取代基出現，例 如在院氧基、烷酯基或芳烷基，相同情形適用於伸烷基， 合適的院基實例為：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己 基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一碳基、十二碳基、十 三碳基、十四碳基、十六碳基、十八碳基，也包括全部這 些基之正異構物，例如異丙基、異丁基、異戊基、新戊基 、異己基、3·甲基戊基、2,3,4-三甲基己基、第二丁基、第 三丁基、第三戊基，較佳的烷基為甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，相對應 於上述單價基之二價基，例如亞甲基、伸乙基、1，3-伸丙 基、U-伸丙基(=甲基伸乙基)、2,3_伸丁基(=1，2-二甲基伸 乙基)、1，4-伸丁基、ΐ，6·伸己基為伸烷基(烧二基)之實例。 不飽和的烷基為例如烯基例如乙烯基、μ丙烯基、稀 • 丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或炔基例如乙炔基、；[_丙 炔基或炔丙基，不飽和的伸烷基也就是伸烯基(=烯二基)及 伸炔基(=炔二基)，同樣可為直鏈或支鏈，伸烯基之實例為 伸乙烯基、伸丙烯基或2-伸丁烯基，伸炔基之實例為伸乙 炔基或伸丙炔基。 環烷基可為單環、二環、三環、四環或五環，只要其 有適當數量之碳原子且本體多環烴系統安定，單環燒基為 尤其疋環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環^ 基、環壬基、環癸基、環十一碳基或環十二碳基，其可為 未經取代但是也可經一或多個相同或不同的基例如(Crc4> 〜10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 ^^寫本頁) •裝·

、1T 546294

、發明説明（歹） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 燒基例如Ψ基取代，可列舉的經取代之單環烷基實例為4_ 甲基環己基或2,3-二甲基環戊基，相對應於上述單價基之 -價基，例如U-環伸丙基、環伸丁基、1，2-環伸戊基 、U-環伸己基、環伸庚基、153_環伸己基、认環伸己 基等，為環伸烷基(=：環烷二基）。 二環烷基、三環烷基、四環烷基及五環烷基較宜為 (C6_CU>環烷基；類似於單環烷基，多環烷基可為未經取 代或在任何需要的適當位置經取代，例如經一或多個_基 及/或一或多個相同或不同的(CrC4)-烷基取代，例如甲基 或異丙基，以甲基較佳，經由其鍵結的多環烷基之自由鍵 可位在分子内任何需要的位置；基可如此經由橋頭原子或 橋中的原子鍵結，自由鍵也可位在任何需要的立體化學位 置，例如在外-位置或橋_位置，二環烷基及三環烷基之實 例為灰基、冰片基、金剛烧基例如1-金剛烧基及2-金剛院 基、签烷基、表異冰片基、表冰片基、原冰片基及原蒎烷 基，五環燒基之實例為克比基(cubyl)(五環[4 2 〇 〇2,5 〇3,8 〇4,7]辛基）。 .· ii基為例如氟、氯、溴或碘。 如果沒有另外說明，（CrCu)-芳基包括雜環(c5-c】4)-芳 基(-(CVQ4)-雜芳基)，其中一或多個的5至14個環碳原子被 雜原子例如氮、氧或硫取代，及碳環(CVCm)-芳基，碳環 (CVCu)-芳基之實例以及據此如芳基之實例為苯基 、奈基、聯苯基、蒽基或芴基，其中μ萘基、2·萘基及尤 其是苯基較佳，如果沒有另外說明，芳基例如笨基，可為 請 閱 背 之 注 項 再( 填, 寫 本 頁 裝 訂 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 546294 A7 _______B7 五、發明説明（/〇 ) 未經取代或經一或多個基例如一、二、三、四或五個相同 或不同的基取代，較宜經一、二或三個基取代，具體地說 ，如果沒有另外說明，芳基可經選自包括(Q-Q)-烷基尤其 疋(Ci-C4)-烧基、（C3-Q)-環燒基、（crc8)-烧氧基尤其是 (C1-C4)-烧乳基、_基例如氟、氯及漠、硕基、胺基、三氣 甲基、羥基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基、羥基羰基 、胺基幾基、（Cl-C4)-院酯基、苯基、苯氧基、午基及+氧 基之相同或不同基取代，一般而言，在根據本發明之式以匕 合物中，只有至多兩個硝基可為取代基。 在經單取代之笨基中，取代基可位於2-位置、3_位置 或4-位置，以3-位置及4-位置較佳，如果苯基經二取代， 取代基可位於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、 3,4_位置或3,5-位置，在經三取代之苯基中，取代基可位於 2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2Α5·位置、2A6-位 置或3,4,5-位置。 ’ ’ 經濟部中央標隼局員Η消費合作社印製 除了碳環系統之外，（(^-(^士芳基也可為單環或多環 之芳族環系統其中相對應環族烴系統之〗、2、3、4或5個 環碳原子可被雜原子取代，條件是所得的芳族雜環系統需 女疋，據此，在此雜環(C5-CM)_芳基存在的5至14個環原子 中，其中1至5個環原子為雜原子且其他為碳原子，這些雜 原子可相同或不同，具體地說，雜原子是選自包括氮氧 及硫，雜環(CVCm)-芳基HQ-C]4)-雜芳基)之實例及 Cm)·芳基之實例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唾基吼 唑基、咩唑基、異啐唑基、噻唑基、異噻唑基、四^基、 -12 546294 五、發明説明（//) 吡啶基例如2-吡啶基或3-吼啶基或4_吡啶基、吡畊基、嘧 啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、酞畊基、喳唯基、異 喳咁基、喳哼咁基、喳唑咁基、唓咁基、点-咔咁基、或這 些基之苯並稠合、環戊-、環己-或環庚_稠合的衍生物，如 果;又有另外5兑明，上述關於在碳環芳基上的取代基也適用 於雜芳基，據此，雜芳基可為未經取代或在全部需要的位 置經一或多個取代基取代，例如一、二、三、四或五個相 同或不同的取代基，具體地說，這些取代基為上述列在碳 環芳基系統之取代基。 在這些雜芳基系列中，較宜為單環或二環芳族環系統 ，其中含1、2或3個相同或不同的雜原子，尤其是丨或二個 選自包括N、0、S之環雜原子，且其為未經取代或經〗、2 或3個選自包括(crC6)-烷基、（CrC6)·烷氧基、氟、氯石肖 基、胺基、三氟甲基、羥基、（cvc；4)-烷酯基、苯基、苯氧 • 基、苄氧基及苄基之相同或不同的取代基取代，特別較佳 的雜芳基為含1至3個且尤其是1或2個選自包括n、〇 s雜 原子之單環或二環芳族5_至1〜員環系統，丨為未經取代或 ^至2個選自包括(Co烷基、（CrQ)·烷氧基、苯基、 苯氧基、苄基及苄氧基之相同或不同的取代基取代。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 ^在於式I化合物中的光學活性碳原子可彼此獨立地為 R組態或s組態，式I化合物可存在為純對掌異構物形式或 純非對掌異構物或對掌異構物混合物形式，例如外消旋形 式或非對¥異構物之混合物，本發明關於純的對掌異構物 及對掌異構物混合物及非對掌異構物與非對掌異構物混合 ]3〜 546294 五、發明説明（/λ) 一 物，本發明包括式I的兩種或兩者以上立體異構物之混合物 ，且其混合物中立體異構物之全部比例，關於環系統例如 環烷基或環烯基，其中取代基或自由鍵之相對位置，例如 環烯基中兩個自由鍵之相對位置，通常稱為反式位置或順 式位置，本發明包括順式異構物及反式異構物，以及全部 比例之順式異構物與反式異構物之混合物，式〗化合物中的 雙鍵可彼此獨立地具有Ε組態或ζ組態，關於各Ε/ζ異構機 制之出現，本發明包括純的Ε異構物及純的ζ異構物及全部 比例的Ε/Ζ混合物，本發明也包括式〗化合物之全部互變形 式，例如除了式I所示以外，也包括其中醯基胍單位存在為 基，及可動的氮原子在不同位置之 全部其他形式，如果需要時，個別的立體異構物可得自熟 諳此藝者慣用的分離技術，或可得自使用立體化學一致的 起始物質或使用立體選擇性的合成法，包括順式/反式異構 . 物及E/Z異構物之非對掌異構物可分離成個別的異構物， 例如經由層析法，可用習知的解離方法例如在對掌性相上 的層析法或衍生物之結晶法，將外消旋物分離成兩個對掌 異構物。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 式I化合物在生理上可耐受之鹽類為尤其是無毒且在生 理上可利用之鹽類或或在藥理上可利用之麵，此種含酸 基例如緩基之式I化合物鹽類為例如驗金屬鹽類或驗土金屬 鹽類，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽，及與藥理上可耐受 之四級銨離子之鹽類及與氨及生理上可耐受之有基胺類例 如二乙胺、乙醇胺或參_(2_羥乙基)胺之酸加成鹽，含鹼性 14 546294 五、發明説明（/^) 基之式I化合物與例如無機酸例如氫氯酸、硫酸或填酸或 與有機_及顧例如乙酸、檸檬酸、笨m、馬來酸、 富馬酸、酒石酸、f基績酸或射苯基俩形成酸加成鹽 ，含驗性基及酸性基之式；[化合物，例如胍基及絲，可存 在為兩性離子(甜菜驗)，其同樣也是包括在本發明之範圍 内0 包含在式I化合物其中R4為烧基並帶有正電荷的絲作 為取代基之生理上可耐受之陰離子Q-，為特別是單價陰離 子或相當的多價陰離子之無毒生理上可利用或藥理上;利 用之無機或有機酸，例如陰離子或陰離子相當物之其中一 種適合形成酸加成鹽之上述酸，Q·因此可為例如包括氯化 物、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、馬 來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲基石黃酸鹽或對甲苯基石黃 酸鹽之其中一種陰離子(或陰離子相當物）。 八 • 式1化合物之鹽類可得自熟諳此藝者已知的慣用方法， 例如將式I化合物分別與無機酸或有機酸或驗在溶劑或分散 劑中混合，或從其他鹽類經由陽離子交換或陰離子交換， 本發明也包括式I化合物的全部鹽類，其因為有低的生理耐 文度，不直接適合作為藥劑使用，但適合作為中間物供進 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 行式I化合物之其他化學改良，或作為起始物質供製備生理 上可耐受之鹽類。 本發明還包括式I化合物之全部溶劑化物，例如水合物 或與醇類之加合物，以及式I化合物之衍生物，例如酯類、 藥物Θ體及其他生理上可耐受之衍生物，以及式丨化合物之 〜15〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 546294 Λ7 _______B7__ 五、發明説明（/〆） 活性代謝物，本發明特別關於式I化合物之藥物前體，其在 生理情形下可轉化成式I化合物，式I化合物之合適的藥物 前體，也就是具有在所要方式下改良的性質之式I化合物的 化學性改良化衍生物，為熟諳此藝者已知，關於藥物前體 之更詳細資料可參見例如Fleisher et al。Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard，Ed.，Elsevier, 1985; H. Bundgaard，Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al.? Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi et al.5 Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350，式I化合物之合適的藥物前體為特別是羧酸基尤其是 C〇〇H基之酯藥物前體，其存在為當c〇〇R4中的R4為氫， 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 及可醯基化的含氮基例如胺基及尤其是胍基之醯基藥物前 體與胺基甲酸鹽藥物前體，在醯基藥物前體或胺基甲酸鹽 藥物前體中，位於例如胺基或胍基中的氮原子上之氫原子 被酿基或胺基甲酸鹽基取代一或多次例如一或兩次，醯基 藥物前體與胺基甲酸鹽藥物前體之合適的酿基及胺基甲酸 鹽基為例如R1()-CO及Rn〇-C〇,其中為氫、（Cl_Ci8m 基、（C3-C12>環烧基、（CrC分環烧KCrC8)_烧基、（c5· Cm)-芳基，其中1至5個碳原子可被雜原子例如n、〇、s取 代，或(CrC〗4)·芳基-(crc8)-烧基，其中芳基部份之1至5個 碳原子可被雜原子例如N、〇、S取代，且R11具有除了氫以 外的R1Q之定義。 在式I中，A基可為例如_(αΐ2)ρ·基，其中口為丨、2、3、 4、5、6、7、8或9且其可為未經取代或如同上述一般a基 〜]6〜 本紙張尺度適财@ S緖率（CNS ) 546294 Μ B? 五、發明説明（〆 經取代，代表A基的(CrC7)_伸環烷基實例為丨，2_伸環丙基 或U-伸環丁基，其可為未經取代或如同上述經取代，2 果代表A之伸烷基或伸環烷基經取代，其較宜經一或兩個 取代基取代，A基較宜為飽和或不飽和的二價伸院 基，例如-(CH2)P-基其中P為1、2、3、4或5,或為二價(c3· 伸環烷基其中伸烷基及伸環烷基各為未經取代或經一 或兩個選自包括鹵基、（crc6)-烧基、（CrC6m氧基、（cv Ci4)-芳基、（C6-C14)-芳基-(CrC6)-院基-、（c5-c14)-雜芳基、 (^VC14)-雜芳基-(crc6>院基-、（crc12)-環院基' (CrCi2)_ 環烧基-(CrC0)-絲-及哺之基取代，A特別較宜為飽和 或不飽和的KQ-QH申烷基，例如_(CH2)p·基其中 、2或3，或為二價(crC5)_伸環烷基其中伸烷基及伸環烷基 各為未經取代或經一或兩個選自包括氟、氯、溴、（CrQ)· 燒基、（crc6)-烧氧基、（cvc分芳基、（cvc分芳基 c6)-烷基' (C5_CM)雀芳基“c5_Cl4)·雜芳基c6>烷基· 、（C3_C〗2：Mt烷基、（C3_Cu>環烷*<c】_c士烷基·及酮基之 基取代，A尤其較宜為未經取代之伸烧基，例如_ CH2-基、-CH2_CH2-基或-CH；rCH2-CH2-基。 經濟部中央榡準局員工消費合作、社印製 除非另外說明，存在於B基之芳基及雜芳基可為未經 取代或如同詳細敘述在上文之一般芳基及雜芳基經一或多 個取代基取代，如贿在於B基之(C]〇絲經—或多個 _素原子取代，其較宜經L 2、3、4、5、6或7個相同或 不同的鹵素原子取代，特別較宜經】、2、3、4或5個鹵素 '、取代，鹵素原子可存在於任何所要的位置，以取代基 ΛΊ^

Α4規袼（2ι〇χ297公楚 546294 _____Β7 五、發明説明（“） ' 出現在(CrC〗4)-烷基之較佳鹵素原子為氟及氯，B基較宜為 氫、-NH-CO-OR5、-NH-S02-(CrCM)-烷基其中烷基為未經 取代或經一或多個鹵素原子取代、-NH-S〇r<C6-CM)-芳基 或-NH-SCV(C5-C14)·雜芳基，如果D為(C6-C】4)-芳基、（c5_ Cm)-雜芳基或R5, B基特別較宜為氫，如果D為氫，B基特 別較宜為不同於氫之基，如果D為氫，B基尤其較宜選自包 括-NH-C〇_〇R5、-NH-S〇HCrCM>烷基其中烷基為未經取 代或經一或多個鹵素原子取代、-NH-S〇2-(CVC〗4)·芳基及· NH-S02_(C5-Ci4)·雜芳基。 除非另外說明，存在於D基之芳基及雜芳基可為未經 取代或如同詳細敘述在上文之一般芳基及雜芳基經一或多 個取代基取代，如果B為氫，D基較宜為(C6-C14>芳基、 (C5-Ci4)_雜芳基或R5，特別較宜為(C6_Cl4)_芳基或(C5_CM)· 雜芳基，如果B為不同於氫之基，D基較宜為氫。 如果代表R1及/或R2之烧基為經取代，其較宜彼此獨立 地經相同或不同的R3基單取代或二取代，尤其是單取代， 如果R1及R2基一起為經取代之伸烧基，伸烧基較宜經1、2 、3或4個相同或不同的取代基取代，代表Ri&R2一起的伸 烧基為-(CH2)P-基，其中p為2、3、4、5、6、7、8或9且其 可為未經取代或如同上述經取代。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如果兩個R1及R2基一起代表一個二價飽和或不飽和的 (CrC9)_伸烷基，這兩個基一起與和其鍵結的兩個氮原子及 與這兩個氮原子鍵結之胍基的中央碳原子，形成一個單環 重氮雜環，其經由其2-位置鍵結至A-CO-NH基之氮原 〜18〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546294 Λ7 B7 五、發明説明（/ 子二U-重氮雜環可如同上述在烷基及/或在形成 重氮雜環一部份之胍基氮原子上經取代，此重氮雜環 基^實例為»坐基、4,5-二氫-2-♦坐基、Μ》,氫冬 ♦定基或4,5,6,7-四氫-脱，3-二u丫庚因-2-基，如果5_至7項 環稠合至(C2_C9>伸烷基之碳-碳鍵，則兩個R1及R2基一起 與和其鍵結的兩個氮原子及與這兩個氮原子鍵結之胍基的 中央碳原子，形成-個H3-重氮雜環，其鍵結至Α<Ό· =基之氮原子且可如同上述經取代，祠合(或縮和)的5•至 7-員環可為餘和或單不飽和或二不飽和或芳族，據此例如 ^烧環、環己烧環、環己烯環、環己二烯環、環庚環或 笨環，可縮和至(C^C：9)·伸烷基之碳_碳鍵，可代表_ chs^h^ri其可鍵結至A_c〇·基此種二環雜環實 例為1，3&，4,5,6加-六氫-1，3-重氮戊烯-2_基、11^苯並咪唑 基、3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-笨並咪π坐-2-基、4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪嗤-2-基、4,7-二氫]H-苯並咪π坐-2-基或1H-咪唑 並[4,5-b]吡啶-2-基，如果一個碳環或雜環稠合至代表以】及 R2基-起的經取代之伸燒基中的碳.碳鍵，其較宜經一或兩 個相同或不同的R3基取代。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R及R2較宜為氫或一起為飽和或不飽和且尤其是飽和 的二價(c2-c5)-伸絲，特別是(CrC4)，烧基，X其是((^ C3)-伸烧基，其為未經取代或被—或兩個相同或不同的基 取代，特別是經-個基取代，取代基選自包括_基、（c]_ c6)-烧基、（crc6m氧基、（cvc]4)·芳基、（cvc分芳基· (crc6m基-、（c5-c]4)雀芳基、（CK:]4>雜芳基_(CVC6> ]9〜 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210><297公髮 546294 Μ _____________ Β7 五、發明説明（λΡ ) ~ 炫基、（C3_C】2)-環烷基及(c3-c]2)-環烷基-(CrC6)-烷基-及 Sig基，其中5-至7-員飽和或不飽和環其為未經取代或經R3 取代，特別是經一或兩個R3取代，且其為碳環或含一或兩 個環氣原子之雜環，可稠合至伸烷基中的碳_碳鍵，R1及R2 基特別較宜為氫或一起為乂CH2)p-*，其中pg2、3、4或5 ，較宜為2、3或4,特別較宜為2或3,且其為未經取代或 經一至4個，特別是一或兩個相同或不同且選自包括鹵基 \(CrC6>燒基、（Ci-C6)-烷氧基、（C6-C〗4)-芳基、（C6-Cl4)-芳基-(CrC6)-烷基_、（c5_Ci4)雀芳基、雀芳基 π烷基、（C3_cu>環烷基及(CrCu)_環烷基_(CrC6)·烷基_ 及酮基之取代基取代，其中5-至7-員飽和或不飽和環其為 未、、、£取代或經R取代，尤其是經一或兩個R3取代，且其為 碳環或含一或兩個環氮原子之雜環，可稠合至·(CH2)p_基中 的碳-碳鍵，尤其較宜R】&R2 一起為氫或“及圮一起為丨，2· •伸乙基-CHrCHr 或 1,3-伸丙基-CH2-CHrCH2·。 R車父宜為(crc4)-燒基或(crc4)-燒氧基。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ▲ R4較宜為氫或未經取代或經取代之(Ci_Qm基，特別 較且為氫或(crC6)-烧基，其為未經取代或經選自包括(ο· C4)-燒氧基、（crC4)-院基-S(0)2_及NR7R7a之取代基取代 其中R7及們皮此獨立地為氫或(CrC4)_烷基，R4更特別較 宜為氫或未經取代或經取代之(CVQ)-烷基，尤其較宜為氣 或(CrCO-烷基，其為未經取代或經選自包括&】_^^_烷氧< 基、（CrC4)-烷基-S(0)r及NR7R7a之取代基取代，其中j^及 〜20 546294 Λ7 B? 五、發明説明（/?) R彼此獨立地為氫或(C】-C4)H t宜為氮或未經 之(CrC4)·烷基。 如果在R代表之(Q-c〗4)-芳基_(crc6)-烧基-或(c5-cl4) 雜芳基-(C^C6)-烷基-中，芳基及雜芳基經取代，其較宜經 一、一或'^個相同或不同的R3取代基取代，不是鍵結至 S02基之R基較且為(crc]〇)-燒基、（c3-c12)-環燒基、

C!2)-環烷基-(crc6)-烷基或式II之基 - (R3)c 其中R基可相同或不肉且可位在苯基之任何所要的位置， 且其中q為0、1或2，較宜為〇或〗，特別較宜為〇，此反5基 特別較宜為(crc：7)-烷基、（q-c】2)-環烷基、（CVCi2>環烷 基-(CrCO-垸基-或式Π之基其杓為賊〗，此&基非常特別 較宜為(CVC】2)-環烷基_(crC3)-烧基-例如金剛基甲基_或式 II之基其中q為〇或丨，在此後者情形，R5基為未經取代之苄 基或在相鄰位置、相間位置或相對位置經R3基取代之辛基 ，鍵結至S〇2基之R5基，也就是在-NH-SCVR5中的R5基， 較宜為(CrCM)-烷基，其中烷基為未經取代或經一或多個 鹵素原子取代，特別較宜為(CrClG>烷基，更特別較宜為 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 (C1-C7)-院基，其中烧基為未經取代或經一或多個_素原子 取代。 R6較宜為氫或(CrQ)-烧基-OCO·，特別較宜為氫或 (c〗-C4)-院基-〇-c〇-，尤其較宜為氫。 2l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546294

A7 fT 五、發明説明（) 較佳的化合物為彼等式I化合物其中一或多個基具有較 佳之定義或具有-個特定或部份特定的其個別定義，這些 較佳定義或特定定義之全部組合為本發明之一個主題。^ 佳的式I化合物為例如式I化合物，其中Rl&R2都為氫或“ 及R2—起為二價基1,2-伸乙基及】，3_伸丙基之一，且R6為氫 ，且關於全部較佳的化合物，本發明包括全部其立體異構 形式及全部比例之化合物，及其生理上可耐受之鹽類及其 藥物前體。 ’ 特別較宜的化合物為彼等式丨化合物其中 A為飽和或不飽和的二價(co伸烷基或二價(CVC5)_伸 環院基，其中伸燒基及伸環院基各為未經取代或經一 或兩個選自包括鹵基、（CrC6)-烷基、（CrC6)-烷氧基 、（C6-C14)-芳基、（C6-Ci4)-芳基-(CVC6)-燒基-、（C5-C14)-雜芳基、（C5-C14)-雜芳基-(crC6)-烷基-、（C3-C】2)-環烧基、（CrC〗2>環烷基-(crc6)-烷基-及酮基之 胃 基取代； B為氫、·ΝΗΚ：〇-0Ι15、-NH-SOr(CrQ4)-烷基其中烷基為 未經取代或經一或多個鹵素原子取代、_丽-；5〇2_((36-Cm)-芳基或-NH-S〇2_(C5-Ci4)-雜芳基； D為氫、（C6-Ci4)-芳基、（c5_C〗4)-雜芳基或R5; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1及R2為氫或一起為飽和或不飽和的二價(C2〇伸烷基， 其為未經取代或經一或兩個選自包括鹵基、（CrC6)-烷基、（CrC6)-烧氧基、（C6-CM)-芳基、（C6-C】4)-芳基-(crc6)-烷基-、（c5-cM)-雜芳基、（c5-cM>·雜芳基-(cv 〜22〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546294 I五 經濟、砰中央榡準局員工消費合作衽印策 Λ7 B7 發明説明（ >/ c6)-烧基·、（c3〇環烷基、（C3-Cl2)-環烷基_(Crc6)_ 烷基-及酮基之基取代，其中一個孓至孓員飽和或不飽 和環為未經取代或經R3取代，且其為碳環或含一或兩 個環氮原子之雜環，可稠合至(C2_C5)_伸烷基中的碳_ 碳鍵； R3為(CrQ)-烷基或(crc4)-烷氧基； R為氫或(crC6)-烧基，其為未經取代或經一個選自包括 (Crc4>烷氧基、（CVC4)-烷基-S(〇)2iNR7R7a之基取 代，其中R7及0彼此獨立地為氫或(CrC4)_燒基； R 4(crc1())-院基、（crc12)-環烷基、（crc12)-環烷基-(cr c6>烷基-或式π之基(R3)q、r\_ r- V-CH— II Ί 其中q為〇或l且r3基可位在苯基之任何所要位置； R6為氫或(crc6)-烷基-o-co-; 其全部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生理上 可耐受之鹽類及其藥物前體。 非常特別較佳的化合物為彼等式I化合物，其中 八為飽和或不飽和的二價(CrC3)-伸烷基或二價(c3-c5)-伸 環烷基，其中伸烷基及伸環烷基各為未經取代或經一 或兩個選自包括氟、氣、溴、（CrC6)-烷基、（crC6)-烷氧基、（c6-c〗4)·芳基、（C6-C]4)-芳基-(crc6)-烷基-、（CVQ4)-雜芳基、（C5-C〗4)-雜芳基-(CrC6)-燒基-、 本紙張尺度適用中國國家標準（⑽）赠格（21Gx 297公楚） ($先閱讀背希年汉意事項I填寫本 1Ί Γ

I J^〇294 '發明説明（^ 暴之基取代； B為氫:=视5、·邮s〇HCi_c純基其中院基為 未、德代或經一或多_素原子取代、-NH-SOHCV C14)·方基或姻娜瓜^)·雜芳基； 】為氫2、（，〇絲或(CK：]4)_雜芳基； R及R為II或-起為飽和或不飽和的二價(C2_C4)_伸院基， 其為未經取贼經—或兩個選自包括鹵基、（C]-C6)-烷基、（CrC6)-燒氧基、（c6_Ci4)_芳基、（c6_c]4)_芳基· (CrQm基·、（c«雜芳基、（C5-C14)-雜芳基-(Cl-c6)-^^-, (C3-C12>m^&. (C3-C12)-m^^.(crC6)- 烷基·及喊之基取代，其巾_個5_至7_員飽和或不飽 和環為未經取代或鍾3取代，且其為碳環或含一或兩 個環氮原子之雜環，可稠合至(C2_C4)_伸烧基中的碳_ 碳鍵； R3為(CrC4)-烧基或(CrC4)-烧氧基； R4為氫或(crc6)-烷基； R5為(CrC7)-縣、（Q-C〗2)♦絲、（C6_Ci2)_環烧基_(Ci_ c4)·烧基-或式II之基 η 閱 讀 背 面 t 装裝 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R3)c ^ch2-

II 其中q為Ο或1且R3基可位在苯基之任何所要位置； R6為氫或(Crc4)-烧基-〇-α> ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） ^6294 五、 發明説明 Λ7 B? (幻） 其全部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生理上 可耐受之鹽類及其藥物前體。 尤其較佳的化合物為彼等式I化合物，其中 八為飽和或不飽和的二價(Crc3)·伸烷基或二價(Crc5)_伸 環烷基，其中伸烷基及伸環烷基為未經取代；B為氫、-NH-CO-OR5、-NH-S〇r(CrC14)-院基其中烷基為 未經取代或經一或多個鹵素原子取代、-NH-S02-(C6-C14)-芳基或-nh-so2-(c5-c14)-雜芳基；氫、（C6-C14)-芳基或(c5-c14)-雜芳基； R及R2為氫或一起為飽和或不飽和的二價(CrC3)4烷基， 其為未經取代，其中一個5-至7·員飽和或不飽和環為 未反取代或經R取代，且其為碳環或含一或兩個環氮 3原子之雜環，可稠合至(CrC3)-伸烷基中的碳-碳鍵； R3為(CVC4)-燒基或(Cl-C4)-院氧基；R4為氫或(crc4)-烷基；R5為(CrC7)-燒基、（C6-C12)-環燒基、（c6-c12)-環院基-(Cl-Q)-烷基-或式π之基 (R3)。

vuA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 —. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '' Ά 其中q為0或1且尺3基可位在苯基之任何所要位置； R6為氫或(CrC4)_烧基-0-C0-; 其全部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生理上 可耐受之鹽類及其藥物前體。 - 25, 546294 A7 五、發明説明（>^) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、如果連接B基的碳原子為對掌性，較佳的式丨化合物也 I為彼等其中連接B基的碳原子具有s組態，尤其是式池 :物其中岭氫，而且，如果連接〇基的碳原子為對掌性， 較佳的式I化合物為彼等其中連接D基的碳原子具有3組態 ，尤其是式I化合物其中B為氫。 、特定群組的本發明化合物是由式j化合物形成，其中 A為飽和或不飽和的二價(Ci_C9)_伸烷基或二價(C3_C7)_伸 壞烧基，其中伸烷基及伸環烷基各為未經取代或經一 或多個選自包括i基、（CrC士烷基、（CrC士烷氧基 、（c6-c14)-芳基、（c6_c分芳基乂c】_c6)·烧基、（c5_ Q4)-雜芳基、（C5-C14)-雜芳基_(crC6)_烧基-、（c3-Cu)·環燒基、（crc12>環烷基-(crc6)-烷基-及酮基之 基取代； B為氫、·ΝΗ_ακ>Ι15、-NH-so#、捕-芳 基、·ΝΗ_302_(〇5〇雜芳基、-NH-CO-R5、-ΝΗ-C〇-(C6-C14)-芳基、_NH-CC4C5_C分雜芳基、-ΝΗ-CO_NH·^5、-NH-CO-NH-(C6-C14)-芳基、-NH-CO-NH-(C5-C14)-雜芳基、-NH-S02-NH-R5、-NH-S〇rNH-(C6-C〗4>芳基或_丽402-腿-((^5_(314)-雜芳基； D為氫、（c6-c〗4)-芳基、（C5_CM)-雜芳基或R5; R1及R2彼此獨立地為氫或(CrC6)_烷基，其為未經取代或經 一或多個R3取代， 或R1及R2—起為飽和或不飽和的二價(C2<：9)_伸烷基，其為 未經取代或經一或多個選自包括i基、（CrC6)-烷基 -26, 本紙張尺度適财關家樣準格（2丨Gx297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· "口 546294

五、發明説明（>ir) 、（Crc6)-烷氧基、（c6-cM)-芳基、（c6-c〗4>芳基-(c「 C6)-燒基-、（C5〇雜芳基、（Crc14)-雜芳基-(CrC6> 烧基、（C3-Cu)-環烧基、（CyC分環烧基-(CrC6)-炫 基-及酮基之基取代，其中一個5-至7_員飽和或不飽和 %為未經取代或被一或多個R3取代，且其為破ί哀或含 一或兩個環氮原子之雜環，可稠合至(Crc9>伸烷基 中的碳-碳鍵； R3為(CrC8)-烧基、（CrC8)-院氧基、（crC14)-芳基、（c5· CM)-芳基-(CrQ)-烷基' _基、三氟甲基、羥基、硝 基或胺基； R4為氫、（CVC6)-院基院基-或(Ci-C6)_炫基， 其為未經取代或經一個選自包括羥基、（Crc4>烷氧 基、（C1-C4)-烧基-S(〇)2-、NR7R7a及]sj^7p7ap7bQ-之基 取代，其中R7、0及1^彼此獨立地為敷、（Cl-C6>炫 基、（C5-C14)-方基或(C5-C〗4)·芳基-(Ci_C6)-炫基"且Q為 生理上可耐受之陰離子，或R4為其中一個下列基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中連接基之鍵用虛線表示； 荩、 I I I師亡,! 〜27〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546294 A7 _____ __B? 五、發明説明（>4 ) R5為(CrC14>烷基、（crc12)-環烷基、（C3-C12)-環烷基-(Cr C6)-烧基-、（Q-C14)-芳基-(CrC6)-烧基-或(C5-C14)-雜 务基-(CO燒基-，其中芳基及雜芳基為未經取代或 經一或多個R3基取代； R 為氫、（CrC6)-院基-0-C0-、經基、（CVQ)-院基-〇_c〇_ 0-或硝基； 其全部的立體異構形式及全部比例之混合物，及其生理上 可耐受之鹽類及其藥物前體。 本發明也關於式I化合物之製法，此化合物通常可經由 例如在會聚合成中製備，經由連接兩個或多個逆向合成衍 生自式I之部份，在製備式I化合物中，通常適宜或需要加 入在各合成步驟中可能導致不欲的反應或副反應之官能基 ，以前驅物之形式加入並隨後轉化成所要的官能基，或暫 時用適合解決合成問題之保護基包覆官能基，這些為熟諳 此藝者所熟知(Greene，Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley，1991) 〇 據此，式I化合物之製備可經由例如用本身已知的方法 ，將式III之羧酸或羧酸衍生物

0 經濟部中央標準局員工消費合作社印衆

R—Ο B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21CTX297公釐） 546294 Λ7 H7 五、發明説明（>7) 其中R4、A、B及D相同於上述式〗之定義，或其中官能基也 可存在為前驅物之形式，其隨後轉化成存在於式〗化合物之 基，或官能基以經保護的形式存在，且其中X為下述親核 性可取代之釋離基，與式IV之脈或胍衍生物連接

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 其中R1、R2及R6相同於式I所述之定義，或其中官能基也可 存在為前驅物之形式，其隨後轉化成存在於式!化合物之基 ，或官能基以經保護的形式存在，例如在式m化合物中， R4基除了在式I中之定義之外，也可代表羧酸保護基，其在 式III及IV化合物縮合後去除以便得到其中R4為氫之式丨化合 物，同樣地，例如縮合反應可用式III化合物進行其中B代 表NH-PG基，其中PG為胺基保護基，其在縮合反應後去除 以便得到自由態胺基NH2，然後將其轉化成所要之標的基 ，例如經由磺基化或經由標準的步驟轉化成胺基甲酸酯基 、醯胺基或脲基，前驅物基之實例為可隨後轉化成胺基之 硝基，或為可轉化成胺基甲基或羧酸基之氰基。 除了式IV之自由態胍類以外，在與式ΙΠ的反應中也可 使用胍鹽，在此情形下，自由態胍類可當場從其鹽類製備 或根據標準的步驟在分離的步驟中用鹼製備。 〜29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）

、1T 546294 Μ -----B? 五、發明説明（、p) 在式III中之COX基較宜為羧酸基COOH或活化的羧酸 衍生物，X可為例如羥基或鹵基且尤其是氯或溴、烷氧基 且較宜為甲氧基或乙氧基、芳氧基例如苯氧基或五氟苯氧 基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基或經由氮原子鍵結之氮 雜環，特別是氮雜茂環例如1-咪唑基，而且活化的酸衍生 物可為混合的酐，也就是X可為例如((Crc4)-烷基)-〇-c〇-0-或甲苯基磺醯氧基。 如果X為羥基，也就是如果式IV之胍與羧酸反應，則 適宜先將叛酸活化，活化反應可用例如二環己基碳化二亞 胺(DCC1)或〇·((氰基(乙酯基)甲基)胺基)-1丄3,3-四甲基尿四 鼠蝴酸鹽(TUTO; K0nig et al.5 Proc. 21st Europ· Peptide Symp· 1990 (Eds. Giralt，Andreu)，Escom, Leiden 1991，143 頁 )，或其他在肽化學中慣用之活化劑進行。 式III的活化羧酸衍生物與式IV之胍(衍生物)之反應較 宜在本身已知的方法並在質子或非質子極性但惰性之有機 溶劑中進行，在此情形下，經證明合適在甲醇、異丙醇、 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 第三丁醇、二甲基甲醯胺或四氫呋喃並在o°c至這些溶劑 沸點之溫度下進行，例如在甲酯(χ=甲氧基)或乙酯(χ=乙 氧基)與胍(衍生物)之反應，c〇x型化合物與不含鹽的胍類 之反應適宜在非質子惰性溶劑例如二甲基甲醯胺、四氫呋 喃、二甲氧基乙烷或二。号烷中進行，如果需要可加入鹼例 如第三丁醇鉀或甲醇鈉，但是在式III化合物與脈類之反應 中，例如當使用驗例如氫氧化鈉時，也可用水作為溶劑， 如果X為氯，反應較宜在添加酸清除劑下進行，例如加入 30〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x297公釐） 546294 A? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>7) ，或在過多的胍(衍生物)存在下，供結合所得的氣鍵 處理反應混合物，且如果需要時，經由熟諸 知 慣用方法純化反應產物。 π 用標準方法將視需要仍然存在於從起始的式m柳化 合物所得的產物之保護基去除，例如用三“酸處理將第 二丁醋基轉化成賊基，經由氫化料基絲或用二級胺 將絲甲s旨基去除，如果需要時，可職準方法進行下一 反應，例如醯基化反應，此外，可用已知方法轉化成生理 上可耐受之鹽類或藥物前體。 連結而得到式I醯基胍衍生物的式冚及…之起始物質， 為可商業化供應或經由文獻中揭示或類似的方法製備，式 ΠΙ起始成份之合成方法以實例的方式說明在圖示〗中，但 是本發明不受限於這些合成方法或這些起始成份，熟諳此 藝者修改所示的合成方法，以製備根據本發明之其他化合 物，將不會有任何困難。 -3 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) Μ規格（wo、〆 297公楚） 546294 A7 B7 五、·發明説明（P )

R 33 圖示1 …'CVH Vili S r34 r21〇〇c

V

OiCOOR23).

R^OOC

CH〇 s .31

22 / R〇OC

C=CH-R 32

R 35 36 r21ooc

C=C 一COOR22 S R32 R31

HC—R a、C〇OR24 X

R^OOC

s XI t/ 36 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

VII

C〇〇R 24 訂

A—COOR 25

XII °1\ __- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \\ c·

CH-N R2600C—CH H V

CH - NH2 R^OOC-CH B1 XIII -A1—COOR25

XIV 〜32〜 丨，乂一1 !‘r Ό i .ά Ή ㉟ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 546294 Λ7 ___ΙΓ 五、發明説明（V ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 合成式ΙΠ化合物之方法可例如起始自式V之溴噻吩羧 酸或其衍生物，其中R21為例如氫、（CrC4>烷基、苄基或 羧酸保護基，式V化合物可在過渡金屬觸媒例如鈀存在下 ，與式VI之α，/5-不飽和的羧酸衍生物偶合，其中R22為例 如(CrC4>烷基，在式VI及式VII中的R32為氫或可存在於式I 化合物中代表A基的伸烷基之碳取代基，或R31及R32—起與 和其連接之兩個碳原子形成環烯基，其中存在於R31及R32 中的官能基也可存在為經保護之形式或前驅物基之形式， 此種偶合反應得到式VII化合物，正如同在此節中提到合成 式III化合物之任何其他反應，可在文獻及/或實驗部份中敘 述的情形下進行，所得的式VII化合物可已經是不需要進一 步修改就可與式III的胺基酸衍生物(見下文)反應之化合物 ，得到式XIV化合物，但是在與式ΧΙΠ化合物反應前，式 VII化合物也可在一或多個反應步驟中先修改c〇〇R2i及/或 COOR22及/或CR3〗=CR32基部份，例如，可將酯基解離而得 到羧酸基及/或製備經活化的羧酸衍生物，在CR31=CR32部 份中的雙鍵可例如經由催化氫化反應改良而得到單鍵，或 與碳烯轉移劑例如重氮烷、硫炔或二碘甲烷經由環丙烷化 而得到環丙烷衍生物，經此改良後，得到式XII化合物其中 X1基為親核性可取代之釋離基，關於式ΙΠ化合物中\基之 全部上述說明也適用於式XII化合物之X1基，R25基為例如 氫、（CrQ)-烧基、苄基或羧酸保護基，Αι基為相同於式I 化合物之A基或也可為a基之前驅物基，其可轉化成所要的 A基，或也可為含在保護形式下的官能基。 本紙張尺度適财關^T^TT^iT210 χ 29·7ϋΤ 546294 Λ7 ________B7 五、發明説明（分） 一 在式in化合物之另一個合成途徑中，使用SVm之經 保護的噻吩醛作為起始物質，在式VIII中，R33&R34基為例 如烷氧基或二烷胺基，或R33及R34基一起與和其連接之CH 基形成雜環例如1，3-二氧戊環、過氫_i，3-二氧戊環、N，N，_ 二烷基咪唑啶環、N-烷基唑啶環或N-烷基·過氫 °号坐環，其全部都還可帶有例如院基之取代基，且其中院 基較宜為(CrC4)-烷基，經與例如有機鋰化合物例如丁基鋰 金屬化後，式VIII化合物與引入緩酸官能基之試劑反應， 例如與式0(C〇〇R23)2之二碳酸酯或式C1COOR23之氣甲酸 酯反應，其中R23為例如(CrC4)-烷基或苄基，然後將式IX 化合物中的駿官能基在標準的烯烴化情形下，使其與合適 的式X化合物反應而轉化成稀烴，此外，式IX之酸類也是 製備其中在式I的A為Cr伸烷基也就是亞甲基之本發明化合 物合適的起始物質，對於製備這些後者的化合物，醛官能 基可例如還原成羥基甲基，其經由甲磺醯酯化或甲苯石黃醯 酯化之活化後，可轉化成CHrCN基，其中CN基可隨後轉 化成叛酸或其酉旨。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 式X化合物之實例為丙二酸衍生物或碟化合物例如石粦 酸酯類或鱗鹽，在丙二酸衍生物之情形下，在式X中的R35 基為羧酸基(或其鹽類)，R36為氫，AG為直接鍵，且R24為例 如(CrC4>烷基，在磷化合物之情形下，在式X中的R35基為 帶有負電荷抗衡離子之正電荷鱗鹽基，例如含氣、溴或碘 離子作為抗衡離子之三苯基鱗基，或R35基為磷酸酯基例如 式(C2H50)2P(〇)-之磷酸二乙酯基，在式X之磷化合物中， ,34 ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546294 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Λ7 B7 五、發明説明（w) R36基為氫或可存在於式I化合物中代表A基之伸烷基之碳取 代基，且R24為例如(Q-CO-烷基或苄基，在式X之磷化合物 中，AG基為直接鍵或飽和或不飽和的二價(CrC7)-伸烷基， 提供式IX及X之定義也適用於式XI化合物。 式IX及X化合物之縮合反應可在標準的情形下進行， 如果式X化合物為丙二酸酯鹽，這些成份可在例如吡。定及 六氫°比°定存在下反應，如果式X化合物為鱗鹽或鱗酸醋， 根據適用於Wittig反應或Wittig Homer反應之慣用步驟，通 常先用合適的驗例如氫化納、二異丙基胺化經、第三丁醇 鉀或其他鹼金屬醇鹽去質子化，分別得到磷烷或磷酸酯之 金屬鹽，然後與式IX之醛反應，所得的式XI化合物，相同 於式VII化合物，可已經是不需要進一步修改就可與式XIII 的胺基酸衍生物反應之化合物，得到式XIV化合物，但是 在與式XIII化合物反應前，式XI化合物也可在一或多個反 應步驟中先修改COOR23及/或COOR24及/或CH=CR36基部份 及/或A基，例如經由解離酯基及/或製備經活化的羧酸衍 生物及/或經由催化氫化反應或經由環丙烷化反應修改雙鍵 ，經此修改後，得到式XII化合物其中基具有已經在上述說 明之定義。 在式XIII化合物以及在式XIV化合物中，R26、8]及1)〗 基分別具有式I化合物中R4、B及D基之定義，但是其中的 官能基也可存在為前驅物基的形式或可存在為經保護之形 式，如果在所要的式I標的化合物中，B基代表氫，相對應 的式XIII起始化合物為3-胺基丙酸衍生物，如果在標的化 〜35 ( CNS ) AAim ( 210X297^t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 546294 五、發明説明（W) 合物中B基為經取代之胺基，相對應的式XIII起始化合物為 2,3-二胺基丙酸衍生物，如果式XII中的X1為經基，在式 XIII丙酸衍生物中的NH2基及在式XII化合物中的COX1基可 進行類似於上述式III與IV化合物之縮合反應，例如在 TOTU或供羧酸的其他慣用活化劑存在下，且然後相對應 的上述說明也適用在本反應，所得式XIV之縮合反應產物 ，可已經是不需要進一步修改就可與式IV的胍(衍生物)反 應之化合物，在此情形下，式XIV化合物也可為式III化合 物，但是與式IV化合物反應前，式XIV化合物也可在一或 多個反應步驟中先修改COOR25及/或COOR26及/或例如A1 或B1基之其他基，例如代表COOR25基之酯基可解離而得到 羧酸基，及/或製備經活化的叛酸衍生物，存在於A1基中的 雙鍵，可例如經由催化氫化反應或經由上述環丙烷化反應 而得到單鍵，經此修改後，得到式III化合物。 據此，如果從上述合成得到的式XIV化合物中， 胃 COOR25基為經活化的緩酸衍生物，式XI v化合物可直接與 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 式IV化合物反應，如果在式χιν化合物中，COOR25基為酯 基且不要使此化合物直接與式IV化合物反應，也可在標準 的情形下將酯基解離而得到相對應的緩酸，然後在活化後 使其當場與式IV之胍反應，例如與TOTU或DCC1,或轉化 成經活化的羧酸衍生物後反應，如果是經活化的羧酸衍生 物，想要製備例如羧醯氣(式III，X=C1)，此可經由使用例如 亞硫醯氣進行，如果要從羧酸製備例如甲酯(χ=甲氧基)， 此可經由用在甲醇中的氫氣酸氣體處理而進行，其他經活 〜36〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 546294 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 Λ7 -------IB? 五、發明説明（彡,） 化的緩酸何生物可在本身已知的方法下從羧醯氣或直接從 其基質之魏(X=OH)製備，例如味唾類(χ==卜米唑基)是經 由用幾基二麵處理酸類(參見St喊Angew. Chem. Int Ed· Engl· 1，351·367 (1962))，或例如混合賴經由與氣甲酸醋 類例如氣甲酸乙醋或與甲笨石黃酿基氣在胺例如三乙胺存在 下，在惰性浴劑中反應，多種適合供製備經活化的羧酸衍 生物之方法，詳細地列在j.MarchAdvaneed(>ganic Chemistry，Third Edition，John Wiley & Sons，1985, 350 頁之 文獻來源中。 ^ 式I化合物為有用的藥學活性化合物，其適合例如供治 療及預防骨疾病、腫瘤疾病或心血管疾病，式〗化合物及其 生理上可耐受之鹽類及其藥物前體可用藥至動物，較宜為 哺乳動物，且尤其是人類作為治療或預防之藥劑，其可單 獨或與其他成份之混合物用藥，或以藥學製劑(或藥學組成 . 物)之形式經由口服或不經腸道之方式用藥，且作為活性成 份時，其中含有效劑量之至少一種式I化合物及/或其生理 上可耐受之鹽類及/或其藥物前體以及慣用的在藥學上無毒 的載劑及/或添加物。 本發明因此也關於式I化合物及/或其生理上可耐受之 鹽類及/或其藥物前體作為藥劑之用途，式〗化合物及/或其 生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體製造藥劑供治療及預 防上述或下列疾病之用途，例如供治療及預防骨疾病，以 及式I化合物及/或其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體 製造藥劑供治療及預防這些疾病之用途，本發明還關於一 〜37〜 本紙張尺度適用中ig)家榡率（CNS )六4驗（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 · 546294 A? 五、發明説明（以） f藥學制射含有效鮮之至少_種如t合物及/料 生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體以及慣用的在藥學上 無毒的載劑。 此藥劑可經由口服用藥，例如以丸齊U劑、塗漆片 =、包衣片劑、粒劑、硬質及軟質明轉囊劑、溶液、糖 水、乳液、鮮1¾氣轉混合物之形式，但是也可經由 直腸用藥，例如以栓劑之形式，或不經腸道用藥，例如以 注概或灌輸液、微膠囊、植人物或桿狀體之形式，或皮 下用藥，例如以料、溶較賴之形式，如其他方式 用藥，例如以氣溶膠或鼻噴霧劑之形式。 、根據本發明之藥學製劑可用本身已知的方法製備，除 了式I，合物及/或其生理上可耐受之魏及/或其藥物前體 外，還使用鲜上惰性之無機或有機制，對於製造丸劑 、片劑、包衣片劑及硬質明膠膠囊劑，可使用例如乳糖、 玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等，軟質明 膠膠囊劑及栓劑之載劑為例如脂肪、蠟、半固態及液態多 元醇類、天然或硬化油類等，製造溶液例如注射液或乳液 或糖漿之合適載劑為例如水、醇類、甘油、多元醇類、蔗 糖、轉化糖、葡萄糖、蔬菜油等，微膠囊、植入物或桿狀 體之合適載劑為例如甘醇酸與乳酸之共聚物。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 除了活性成份及載劑以外，此藥學製劑還可含添加劑 ，例如填充劑、分解劑、黏著劑、潤滑劑、濕化劑、安定 劑、乳化劑、防腐劑、甜化劑、染色劑、矯味劑或芳香劑 、增量劑、稀釋劑、緩衝物質、以及溶劑或溶解劑或試劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 546294 五、發明説明（V ) — 供達到儲存效應、供改變等滲壓力之鹽類、塗劑或抗氧化 劑，其也可含二或多種式丨化合物及/或其生理上可耐受之 鹽類及/或其藥物前體，而且除了至少一種式I化合物及/或 其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體外，其也可含一或 多種其他治療或預防的活性成份。 藥學製劑中通常含約0.5至90重量％的式I化合物及/或 其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體，式I之活性成份 及/或其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體在醫藥製劑 中的含量通常為0.2至1〇〇〇毫克，較宜為丨至]^毫克。 式I化合物為透明質蛋白受體之拮抗劑，且具有例如抑 制蝕骨細胞黏連至骨表面之能力且因此可抑制蝕骨細胞之 月吸收，式I化合物之活性可用例如在抑制透明質蛋白結合 至含透明質蛋白受體的細胞之測試法證實，此測試法之細 節如下，作為透明質蛋白受體之拮抗劑，式J化合物及其生 , 理上可耐受之鹽類及其藥物前體通常適合供治療及預防在 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 細胞-細胞交互作用過程或細胞_基質交互作用過程中，建 立在透明質蛋白受體與其配位體之交互作用之疾病，或可 被此形式之交互作用抑制性影響之疾病，或供預防、減輕 或治癒需要此形式之交互作用抑制性之疾病，如在開始日; 之說明，此種交互作用在例如骨吸收、血管生成或血管平 滑肌肉系統之細胞增殖中扮演重要角色，式J化合物及其生 理上可耐受之魏及其藥物前體，因此適合例如供減輕或 治癒至少一部分是由不欲程度之骨吸收、血管生成或血管 平滑肌肉系統之細胞增殖造成之疾病。 s 39 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（〇χ29<7公釐） 546294 A7 B7 五、發明説明（β 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 θ可用樹康本發明之式I化合物治療及預防之骨疾病為特 別疋骨質疏鬆症、高鈣血症、例如由轉移酶造成之骨質減 少症、牙齒疾病、甲狀旁腺機能亢進症、類風濕性關節炎 中的關節周圍糜爛及Paget氏症，此外，式j化合物可用於 減輕、防止或治療由糖皮質激素、類固醇或腎上腺皮質類 固醇的治療或缺乏性荷爾蒙造成之骨疾病，全部這些疾病 之特徵是骨流失，其係建立在骨形成及骨破壞之間的平衡 且其利於被鍅骨細胞骨吸收之抑制性影響。 式I化合物及/或其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前 體也適宜作為骨吸收抑制劑使用，例如治療或預防骨質疏 氣症，、”σ 3 f貝用的骨質疏鬆症治療，例如結合雙膦酸、雖 激素、雌激素/黃體酮、雌激素作用劑/拮抗劑、降鈣素、 維生素D類似物、甲狀旁腺荷爾蒙、成長荷爾蒙促分泌劑 、或氟化鈉，用藥式I化合物及/或其生理上可耐受之鹽類 及/或其藥物前體以及可有效治療或預防骨質疏鬆症之例如 上述之其他活性成份，可同時或在任何順序下依序以及結 a或刀別進行，對於在此組合治療或預防中使用時，式以匕 合物及/或其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體以及一 或多種例如上述之其他活性成份可一起存在於單一醫藥製 劑中，例如片劑或顆粒劑，或可存在於兩個或多個分開的 醫藥製劑中，其可包含在單一包裝盒内或在兩個或多個分 開的包裝盒内，式I化合物及/或其生理上可耐受之鹽類及/ 或其藥物前體在此組合的治療或預防的用途以及其在製造 藥劑供此組合的治療或預防的用途也是本發明之主題，本 〜40〜 本紙張尺度it财11 g家料（⑽）从見格 (210X297公釐〉 請 先 閲 讀 背 面 5 ί 事 項

訂 546294 μ 五、發明説明（) fx、明還關於醫樂製劑其中含有效量的至少一種式以匕合物及 /或其生理上可耐受之鹽類及/或其藥物前體以及至少一種 可有效治療或預防骨質疏鬆症或抑制骨吸收之例如上述之 其他活性成份，以及慣用的藥學上無毒的載劑，上述醫藥 製劑之說明相對應地適用在此醫藥組合製劑。 除了作為时細胞骨吸收抑制劑之用途外幻化合物 ^生理上可耐受之魏及其騎前財料顧成長及 腫瘤轉移之抑制劑、消炎劑、供治療或預防心血管疾病例 2脈硬化症及或狹窄、或供治療或預防腎病變或視網膜 病盔，例如糖尿病引起的視網膜病變，作 瘤轉移之抑制劑，式工化合物及/或其生理上可耐 =或其樂物前體也適於結合慣用的癌症治療使用，慣用的 癌症治療實觸雜Bertm(^馳'

Cancer·，Academic Press，1997，其併於本文 用式!化合物結讀晴細症治叙全2述=使 ^1^1難歧醫藥組合細，相對舰適用在使 用式I化合物結合慣用的癌症治療。 當使用式I化合物時，其劑量可在大範圍 常=其適於各單獨_之單翻情，麵定_如使用且的通 化5物或需要治療的赫之本f與嚴重性及是否為 ==進行預防’在口服用藥之情形下，：體重 毫量通常為〇·01至觸毫克/公斤，較 且联1至50喊/公斤，尤其是為αι至 〇.3至05毫級她各情形下以每公輪^克數 546294 Λ7 Β7 五、發明説明（μ 而且在靜脈㈣時，每日繼通常為_ 每公斤體重^’較宜為⑽至1g毫克/公斤(在各情形下以 是在克數)，母日劑量可时成數次使用，尤其 樂相备大量之情形下，例如分成2、3或4組份用藥 SIS時’決定於個別之行為，可能需要向上或向下 凋正所述之母日劑量。 、、除了作為藥學活性成份之外，式I化合物也可作為活性 成份之，或_制，崎輸送特定的活性成份至活性 邛位(―藥劑標的；參見例如丁吨etedD呵Delivery，R c

Juhano, Handbook of Experimental Ph_acology，V〇i. 1〇〇，

Ed· Bom，G. V. R. Et al·，Springer Verlag，其併於本文供參 考)，需要輪送之活性成份為特別是彼等可用於治療上述疾 病者。 式I化合物及其鹽類還可供診斷目的使用，例如在活體 外之診斷，及在其中需要阻止透明質蛋白或影響細胞4田胞 或細胞·基質交互作用之生化研究中作為輔劑，其還可作為 中間物使用供製備其他化合物，尤其是其他藥學活性成份 ，其可得自式I化合物，例如經由改良或加入基或官能基。 實例 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產物是經由質譜及/或NMR光譜鑑定，當在化合物之 最後合成步驟中使用酸例如三氟醋酸或醋酸，例如使用三 氟醋酸去除第三丁基，或當化合物是使用含這些酸的洗提 液經由層析法純化，且當化合物隨後進行冷凍乾燥，在某 〜42〜 適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546294 Λ7 Bn 五、 發明説明（私/ 些情形T’ 何進行冷絲I化合物健含所使 用的酸，且部份或全部得到在所使用的酸形成之鹽類，例 如醋酸鹽或三lit酸鹽之形式。 實例1 卿2今S旨基胺基j俗(3一脈基各喊-丙基)♦分如炭基 )-胺基)-丙酸

NH

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 5_(2_甲醋基-乙烯基)_σ塞吩_2•緩酸 〒 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 將12.8克(62毫莫耳;)的5_漠_嗔吩_2_敌酸溶解在毫升 乙腈及160笔升二乙胺中在此雜中加入％毫升(約⑽莫 耳)丙稀酸甲醋及I·3克(1.5毫莫耳)的(u，·雙(二笨膦基)二環 戊二稀鐵)二氯化師1)(1:1與二氯甲燒之複合物；杨也） ’在氮氣壓下將混合物在抑麵器之内加埶⑽小 時’冷卻後，過濾懸浮液，將澄清的深色溶液在氣樞内基 發，將乾誠留物溶解在水中並用醋酸乙§旨萃取所得的容 液兩次，將有機層去棄，用少量的㈣酸將水層小心也酸 化，然後各用200毫升的醋酸乙g旨萃取三次，將人併的贫 取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾後經蒸發而得到U 2克粗1勺 〜43- 本紙張尺度適$巾國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公楚)'-------- 546294 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裳 五、發明説明（4〇) 物質，產物之HPLC分析顯示2%的離析物5-溴-嗟吩-2-羧酸 、15%的去_素反應產物2-噻吩羧酸及82%的標題化合物， 從水/異丙醇(700毫升水/35毫升異丙醇)中再結晶，乾燥後 得到8·9克無色晶體之標題化合物，熔點為156。(3且純度〉970/〇(HPLC) 〇 b) 5_(2_甲g旨基-乙基)_嗔吩_2•羧酸 將2·37克(11 · 18毫莫耳)的5_(2_甲醋基-乙烯基)-嗟吩-2-羧酸溶解在170毫升甲醇中，加入500毫克1 〇% Pd/C (DegussaE 101 R/DE 10%)後，使混合物在大氣壓力（約1巴） 及室溫下氫化7小時，過濾及蒸發後，標題化合物之產量 為2.4克(純度>99%(HPLC))，熔點：83-85°C。 c) (2S)-2-+酯基胺基-3-(〇(2-甲酯基-乙基)-噻吩-2-羰基)· 胺基)-丙酸第三丁 g旨 將1.5克(7.0毫莫耳)的5_(2·甲酯基-乙基)塞吩_2·叛酸 溶解在40毫升無水二甲基甲醯胺中並與2 〇6克(7毫莫耳)的 (S)-N、苄酯基-α，冷-二胺基_丙酸第三丁酯及2 3克的τυτ〇 (〇_(氰基-(乙酯基)亞甲胺基)-1丄3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽在 氮氣壓及室溫下一起攪拌，經由加入Ν，Ν_:異丙基乙胺 ，使;谷液的pH保持在7.5至8.0，經6小時後，將深色溶液 蒸發，將殘留物溶解在85毫升二氣甲烧，各用2〇毫升飽和 的碳酸氫鈉溶液、鹽水及10%檸檬酸水溶液萃取溶液，然 後用水清洗兩次，用無水硫酸鎮將溶液乾燥，過滤後蒸發 ，經由分步管柱層析法(矽膠35-70微米；庚燒/醋酸乙酯）， 44〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j -裝- 、-ΪΓφ 546294 Λ7 五、發明説明（ 將含標題化合物之洗提份合併且蒸發後得到2.9克無色樹脂 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d) (2S)-2-午S旨基胺基-3-((5-(3-脈基-3-酮基-丙基)-嗟吩-2-罗炭 基)-胺基)-丙酸第三丁酯 將0.272克(0.55毫莫耳)在步驟c)所得的產物懸浮在3〇 毫升無水四氫呋喃中，加入0.168克(2.75毫莫耳)的胍(自由 悲驗)，將所得的懸浮液在迴流下加熱2.5小時，在真空下 ' 將溶劑去除，將殘留物溶解在2〇〇毫升二氯甲烷中，所得 的溶液各用30毫升的水清洗4次，然後用無水硫酸鎂將有 機相乾燥，過濾及蒸發，得到30毫克樹脂狀的物質，其具 有足夠的純度供在隨後的下一個步驟中使用。 質譜:m/e =518 (M+HT) e) (2S)-2-+自旨基胺基-3-((5_(3-脈基-3-酮基-丙基)』塞吩-2-獄 基)·胺基)-丙酸 將30毫克(0.35毫莫耳)在步驟d)所得的產物溶解在3毫 升二氣甲烧，加入0.3毫升三氟醋酸，使混合物在室溫下授 拌，經3·5小時後將溶液蒸發，將殘留物溶解在2毫升冰醋 酸並再度在真空下蒸發，重複此步驟兩次，然後用乙醚磙 製殘留物後得到懸浮液，其經過濾後得到6.3毫克標題化合 物之無色不定形固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 質譜:m/e =462 (M+矿） 實例2 (2S)-2-午酯基胺基-3-((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基 )-乙基）-嗟吩-2-羰基)-胺基)-丙酸 45〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ___ _—^7546294 Λ7 五、發明説明（叫） ^

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 1，3-二甲基-2-(2-噻吩基)-咪唑咬 將23.5克(267毫莫耳)的N，N，^甲基乙二胺溶解在3〇〇 耄升甲苯中並加入29.8克(266毫莫耳)的噻吩-2-甲醛，使用 Dean-Stark阱將澄清的混合物迴流4小時，此實在阱中分離 出4.9亳升的水，冷卻後，將溶液過濾並蒸發，在真空下蒸 餾油性殘留物，產量：45克。 、沸點：65°C (0.1毫米汞柱） b) 5_(1，3_二甲基-咪嗤咬基)_嘍吩_2_緩酸第三丁酯 將7·28克(4〇毫莫耳)的1，3_二甲基j_(2』塞吩基)』米唑咬 溶解在50毫升無水四氫呋喃中，加入512克(4〇毫莫耳)的 N，N，N’，N’-ra甲基乙二胺並將溶液冷卻至_7(rc，然後在_7〇 °C下逐滴加入20毫升正丁基鋰在正己烷中的2當量濃度溶 液，再攪拌2小時後，在-70°C下緩慢加入溶解在1〇毫升無 水四氫呋喃中8.72克(40毫莫耳)的焦碳酸二第三丁酯，並在 此溫度下持續再攪拌4小時，然後使混合物溫熱至室溫過 仪，將溶劑蒸鶴去除，將深紅色的殘留物溶解在毫升 乙醚及150毫升醋酸乙酯之混合物中，所得的溶液用冰水 清洗兩次後用鹽水清洗，用無水硫酸鎂乾燥及過濾後，將 46 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公髮） (請先閲讀背面之注意事項 本頁) •裝- 、11 線

* in m m I 546294 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（衫） 溶劑蒸顧去除而得到深黃色的油，所得的產物不再純化而 用在下一個步驟，產量：8克。 質譜:m/e =283 (M+H4*) c) 5_甲醯基-嗟吩-2-緩酸第三丁酷 將 2.54 克(9 毫莫耳 2_羧酸第二丁酯溶解在15毫升乙醚中，加入5毫升甲基埃後 ，使溶液在室溫下攪拌過夜，所得的結晶態懸浮液與】〇〇 毫升水激烈攪拌1小時，然後加入1〇〇毫升乙醚，分離液層 後，將有機層經由無水硫酸鎂乾燥，過渡後在真空下將溶 劑去除，分離出1.7克淡掠色油，其有足夠的純度供在下一 個步驟使用。 質譜:m/e =213 (M+HT) d) 5-(2•乙i旨基-乙稀基)-π塞吩-2-叛酸第三丁g旨 將1.7克(8宅莫耳)在步驟c)所得的產物溶解在5毫升無 水四氫呋喃中，將溶液逐滴添加至2.24克(10毫莫耳)的膦酸 基醋酸二乙酯及440毫克氫化鈉(55%在石蠟油中)在30毫升 無水四氫吱喃中的混合物，將所得的混合物在6〇°c下授拌 3小時，冷卻至室溫後，將混合物倒入水/醋酸乙酯令，將 有機層分離，用10%檸檬酸水溶液清洗並用無水硫酸鎂乾 燥，過濾後，將溶劑去除後得到2.6克粗產物，經由管柱層 析法(矽膠；醋酸乙酯/正庚烷(1/5 ;體積/體積))純化此物質 ，合併含標題化合物之洗提份，蒸發後得到1.2克澄清的淡 黃色油。 質譜:m/e =283 (1^+:^) 〜47〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝- 訂 線 546294 Λ7 五、發明説明（以） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 e) 5-(2-乙S旨基-乙基)-ϋ塞吩-2-緩酸第三丁g旨 將0 · 846克(3毫莫耳)在步驟φ所得的產物溶解在丨〇〇毫 升無水乙醇，加入150毫克l〇%Pd/c，將懸浮液在5〇它及4 巴氫氣壓下氫化，過濾後在真空下將溶劑去除，得到〇6克 無色的油。 質譜:m/e =285 (M+IT) f) 5-(2-乙酯基-乙基)-噻吩-2-羧酸 將0.564克(2毫莫耳)的5_(2_乙酯基_乙基)_噻吩_2_叛酸 第三丁酯溶解在10毫升二氯甲烷中，在攪拌及室溫下，逐 滴加入2.5宅升二氟醋酸，持續攪拌5小時直到起始物質無 法經由薄層層析法(TLC)债測得到，在真空下將溶劑蒸發 ，得到0.45克結晶態殘留物，其有足夠的純度供在下一個 步驟使用。 g) (2S)-2-苄酯基胺基-3-(0(2-乙酯基·乙基）_噻吩_2_羰基)_ 胺基)-丙酸第三丁酯 將步驟f)所得的產物溶解在1〇毫升無水二甲基甲醯胺 中，在溶液中加入0.588克(2毫莫耳)的(s)-Na-苄酯基-α，β-二胺基丙酸第三丁酯及0.656克(2毫莫耳)的TUTO，經由加 入N，N-二異丙基-N-乙胺，將溶液的pH調整成約8並在反應 時間内經由再加入N，N-二異丙基乙胺以保持此值(使用 約5毫莫耳)，在室溫下攪拌8小時後，無法經由TLC偵測得 到起始物質，在減壓下將溶劑去除，將殘留物溶解在醋酸 乙醋，用10%的碳酸氫鈉水溶液、鹽水、1〇%檸檬酸水溶液 及水清洗溶液，用無水硫酸鎂將溶液乾燥及過濾後，將溶 (請先閲讀背面之注意事項 本頁} 、-口 線 本紙張尺度適财關家榡準（CNS) (21GX297公楚） 546294 Λ 7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、發明説明（ 劑蒸發，經由層析法(石夕膠；醋酸乙酯/庚院(以，體積/體積 ))，將含標題化合物之洗提份合併且在真空下蒸發後得到 320毫克淡掠色樹脂。 質譜:m/e :505 (Μ+β)，m/e =449 (Μ-0|Η8+ίΤ) h) (2S)-2-+酯基胺基·3-((5_(2-(ι，4,5,6-ΐΐ9 氫嘧啶-2-基胺甲醯 基)-乙基）-噻吩_2_羰基)-胺基)_丙酸第三丁酯 將1〇〇毫克在步驟g)所得的產物與1〇〇毫克2_胺基_ 氫’&在5毫升無水二甲基甲醯胺中及室溫下搜 择至無法彳貞測侍到起始物質(8小時)，在減壓下將溶劑去除 ，經由層析法(石夕膠；醋酸乙醋/甲醇(1/1，體積/體積))純化 殘留物，將含標題化合物之洗提份合併且在真空下蒸發後 得到50毫克淡色樹脂。 質譜:m/e=558 CM+ET：) 1) (2S)-2_苄酯基胺基_3_((5-(2-(l，4,5,6-四氫喊咬-2_基胺甲醯 基)-乙基)-噻吩-2-羰基)-胺基)_丙酸 將50¾克在步驟h)所得的產物溶解在5毫升二氯甲烧， 在攪拌及室溫下，逐滴加入〇5毫升三氟醋酸，經4小時後 ，無法彳貞測得到酯，使混合物在減壓下蒸發，將殘留物溶 解在醋酸並再度在真空下蒸發，重複此步驟兩次，然後用 乙謎激烈礙製殘留物，經由吸氣分離形成的結晶，隨後用 乙鱗清洗，在真空下乾燥後得到3〇毫克標題化合物之淡黃 色粉末。 質譜:m/e =502 〇1+矿> 實例3 49 本紙張尺度適财@國家榡準（CNS) Α4規格（21Gx297公楚） (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝· 、!! 線 546294 B7 五、發明説明（於P) (2S)-2-午酯基胺基-3·(〇(2-(1，4,5,6-四氫嘧咬-2-基胺甲酿基 )-環丙基)-17塞吩-2-獄基)-胺基)-丙酸

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a) 3-(5-(((2S)-2-苄酯基胺基-2·第三丁酯基-乙基)_胺甲醯基)-2-噻吩基)-胺基)-丙烯酸甲酯 將1.06克(5毫莫耳)的5-(2-甲酯基-乙烯基)_噻吩-2-羧酸 溶解在75毫升無水二甲基甲醯胺中，加入1.47克(5毫莫耳） 的⑸-Να-苄酯基_α，/3_二胺基-丙酸第三丁酯及1·64克(5毫 莫耳)的TUTO,使混合物在氮氣壓及室溫下攪拌，經由加 入Ν，Ν-二異丙基-Ν-乙胺，使溶液的pH保持在7.5-8.0，經 3.5小時後，將深色溶液蒸發，將殘留物溶解在85毫升二氯 甲院，各用20毫升飽和的碳酸氫納溶液、鹽水及1〇%檸樣 酸水溶液萃取，然後用水清洗兩次，用無水硫酸鎮將溶液 乾無，過濾後蒸發，經由管柱層析法(石夕膠35-70微米；庚 烧/醋酸乙酯)純化粗物質(約2.8克)，將含標題化合物之洗 提份合併且蒸發後得到1.47克標題化合物之無色結晶。 質譜:m/e =489 (M+IT)，433 (M-QHs+tT) 熔點：98°C 本紙張尺度適用中國CNS ) A4i( 2ωχ29ϋ·「 (請先閲讀背面之注意事項\4||寫本頁) 、11 線 546294 Λ7 η—----- Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、發明説明（#) — b) W((2S)-2今酯基胺基I第三丁酯基_乙基)_胺甲醯基)_ 2-喧吩基)-環丙叛酸甲酉旨 將293毫克(0.6毫莫耳)在步驟a)所得的產物溶解在】〇 耄升乙醚及10毫升四氫呋喃中，加入15毫克二醋酸鈀，在 所得的懸浮液中在〇°C及持續攪拌下緩慢加入重氮甲烷之 乙_溶液(從約1克的N-亞硝基_N_甲基脲製備)，攪拌2小時 後，加入0.2毫升醋酸使破壞剩餘的重氮甲烷，在減壓下經 由療館去除;谷劑，將殘留物溶解在醋酸乙醋中並用1〇%石炭 酸氫鈉溶液及水清洗，用無水硫酸鎂將溶液乾燥，過濾後 ’在減壓下去除丨谷劑，層析(％膠；醋酸乙g旨/庚烧)油性殘 留物，得到230毫克無色的油。 質譜:m/e =503 (M+H^，m/e=447 (M_C4H8+pr) c) (2S)-2-午酯基胺基_3-((5_(2-(1，〇四氫嘧啶_2_基胺甲醯 基)-環丙基)-嗟吩-2-#炭基)-胺基)_丙酸第三丁 g旨 將220宅克(0.44宅莫耳)在步驟b)所得的產物溶解在2毫 升無水二甲基甲醯胺中，加入100毫克2_胺基l54,5,6-四氫嘴 啶後，使混合物在室溫下攪拌6小時，然後在減壓下經由 蒸餾將溶劑去除，層析(石夕膠；醋酸乙酯/甲醇(1/1，體積/體 積))殘留物，將含標題化合物之洗提份合併並將溶劑去除 ，產量：96毫克。 質譜:m/e =570 (Μ+ΕΓ)，m/e=514 (M-QHs+lT) (5)(28)-2-节自旨基胺基-3-((5-(2-(1，4,5,6-四氫咖定-2-基胺甲酸 基)-環丙基)-噻吩-2-羰基)-胺基)-丙酸 (請先閱讀背面之注意事項 !寫本頁) -裝. 、1Τ 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 546294 Λ7 五、發明説明（切） 將90¾克在步驟c)所得的產物溶解在〗5毫升二氯甲烷 中，加入0.5亳升三氟醋酸，在室溫下攪拌4小時後，在真 空下將>谷劑去除，將殘留物溶解在3毫升醋酸並形成澄清 的溶液，再次在真空下將溶劑去除，重複此步驟一次，然 後用乙醚碾製樹脂狀殘留物，得到55毫克標題化合物之無 色不定形固體。 質譜:m/e =514 (M+H4) 實例4 (2S)-2-(l-金剛基甲酯基胺基5,6_四氫喊咬_2_ 基胺甲醯基)-環丙基)-喧吩_2_幾基)_胺基)_丙酸

a) 3-(5-(((2S)_2-(l-金剛基甲酯基胺基)-2-第三丁酯基-乙基)_ 胺甲醯基)-2_噻吩基)·丙烯酸甲酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似於實例3步驟a)，從360毫克(1.84毫莫耳)的5-(2-甲 酯基-乙烯基)·嗔吩—2-羧酸及650毫克(1 ·84亳莫耳)的(2S)-2-(1-金剛基甲酿基胺基)_3_胺基-丙酸第二丁醋製備標題化合 物，經由層析法(矽膠；醋酸乙酯/正庚烷(1/1，體積/體積)） 純化後，得到326毫克標題化合物之無色結晶。 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546294 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7 —------- - 五、發明説明（γ/) 熔點：159°c b) 2<5-(((2S)_2-(l-金剛基甲醋基胺基)_2_第三丁醋基-乙基)_ 胺甲酸基)_2_噻吩基)-環丙竣酸甲酯 類似於實例3步驟b)，從1〇8毫克(〇 2毫莫耳)的3_(5_ (((2S)-2_(1-金剛基甲醋基胺基峰第王丁酿基_乙基)_胺甲醯 基)-2-喧吩基)-丙烯酸甲酯及在乙醚中的重氮甲烷溶液(從 〇·5克的N-亞硝基-N-甲基脲製備)在1〇毫克二醋酸鈀存在下 製備此化合物，得到105毫克無色的油，其有足夠的純度 供下一步驟使用。 質譜:m/e =561 (M+H4) c) (2S)-2_(1-金剛基甲自旨基胺基)各((5分(1，4,5,6_四氫嘧口定_ 2-基胺甲醯基)·環丙基)_嗟吩_2_幾基)_胺基)_丙酸第三丁酯 將得自步驟b)的產物溶解在4毫升無水二甲基甲醯胺中 ，在氮氣壓下與99耄克2-胺基-1，4,5,6-四氫嘴。定在室溫下授 拌7小時，在減壓下將溶劑去除，層析(石夕膠；醋酸乙醋/甲 醇(1/1，體積/體積))殘留物，將含標題化合物之洗提份合併 並在減壓下將溶劑去除，得到53毫克無色的樹脂。 質譜:m/e =628 (M+H^ ①⑽片⑴金剛基甲酉旨基胺基^^叫认^-凹氫嘧咬-2-基胺甲酿基)-環丙基)_嗟吩_2_窥基)_胺基)_丙酸 將48耄克在步驟c)所得的產物溶解在2毫升二氯甲烷中 ，與1毫升三氟醋酸在惰性氣壓及室溫下攪拌3小時，在真 空下將溶劑去除，將殘留物溶解在醋酸並再次將溶液蒸乾 〜53 本紙張尺度適财關家‘（CNS ) A4規格（21Gx297公楚 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) •裝· 訂 546294 Λ7 B7

五、發明説明（A $ ，重複此步驟一次，用乙醚碾製樹脂狀殘留物，過濾後得 到30毫克標題化合物之無色不定形粉末。 熔點：186°C (分解） 質譜:m/e =572 (M+FT) 實例5 (3S)-3-(苯並[1，3]二氧茂-5_基)-3_((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶_2- 基胺甲酿基)_乙基)-σ塞吩-2-幾基)-胺基)-丙酸 - 0 辦衣-- (請先閱讀背面之注意事項ml寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 &)(33)各(苯並[1，3]二氧茂_5_基)_3_《5_(2_以旨基_乙基)_嗟吩 幾基)-胺基)-丙酸第三丁 g旨 將214毫克(1毫莫耳)的5-(2-甲酯基乙基)-噻吩-2-羧酸（ 實例1，步驟b)溶解在5毫升無水二甲基甲醯胺中，加入265 宅克(1宅莫耳)的(3S)-3-胺基-3-(苯並[1，3]二氧茂-5-基)-丙酸 第三丁S旨及328毫克(1毫莫耳)的TOTU，加入3毫莫耳(0.51 毫升)的N，N-二異丙基-N_乙胺使混合物的pH保持在7.5至8 ，將反應混合物在室溫下授拌4.5小時，在減壓下將溶劑去 除而得到深棕色的油，將殘留物溶解在二氯甲烷並用飽和 的碳酸氳鈉溶液、10%檸檬酸及水清洗，然後用無水硫酸 鎂將有機層乾燥，過濾後在減壓下將溶劑去除，得到6〇〇 54^

、1T 線 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546294 Λ7 B7 五、發明説明（θ) 毫克棕色的油，經由層析法(矽膠；醋酸乙酯/庚院(1/2，體 積/體積))純化，得到425毫克的樹脂。 ]H NMR (D6-DMSO)： δ (ppm)=1.36 (s? 9H? 〇«C(CH3)35 2.65 及3·05 (AA’BB，，2χ 2H，酯-CH2CH2-噻吩基)，2.67 (m，2H， CHCH2^三丁酿)，3.61 (s，3H，COOCH3)，5.25 (m，1H， CHCEb-第三丁醋)，5·98 (s，2H，〇CH2〇)，6.82 (s，2H)及6.98 (s，1H)(芳族質子)，6.9〇及7·60 (2d，j=2Hz5 2H，嗔吩基_3 ‘ H)，8.66 (d，J=7Hz，1H，醒胺質子） b) (3S)_3_(笨並[1，3]二氧茂_5_基)-3_((5_(2_(1，4,5,6，氫嘴口定_ 基胺甲醯基)_乙基)_σ塞吩_2_幾基)-胺基)_丙酸第三丁酉旨 將424毫克得自步驟a)之產物溶解在4毫升無水二甲基 甲酸胺中並加入460毫克的2-胺基-1,4,5,6-四氫定使微 黃色的溶液在室溫下攪拌4小時，在真空下將溶劑去除， 將殘留物溶解在30毫升二氯甲烷，用18毫升的水清洗溶液 三次，然後經由無水硫酸鎂乾燥，過濾後在真空下將溶劑 去除，層析(石夕膠，醋酸乙醋/甲醇(1/1，體積/體積))，將含 標題化合物之洗提份收集並在真空下將溶劑去除，得到 345毫克無色的結晶。

熔點：130°C 質譜· m/e =529 (Μ+ΚΓ)，473 (M-QHs+H^) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-基胺甲醯基)-乙基)-喧吩幾基)-胺基)_丙酸 將320毫克得自步驟b)的產物溶解在5毫升二氯甲燒中 並加入2毫升三氟醋酸，使溶液在室溫下攪拌3小時，在真 〜55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 546294 Λ7 B7 五、發明説明（炫） 空下將溶劑去除，將殘留物溶解在醋酸並再度在真空下將 溶劑去除，重複此步驟一次，用乙趟礙製樹脂狀殘留物， 得到300毫克標題化合物之無色不定形粉末。 質譜:m/e =473 (M+tT) 類似於實例5，合成下列化合物。 實例6 (3RS)-3-(3-。比σ定基)各((5_(2-(1，4,5,6-四氫♦定-2-基胺甲驢基 )-乙基)-σ塞吩_2省基)-胺基)-丙酸

.-L； 3. Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 質譜:η^=430(Μ+Η") !§ 實例7 ~~ (3RS)各(苯並[丨，3^氧茂_5_基)_3_((5-(3_胍基各酮基_丙基) 噻吩-2-羰基)-胺基)_丙酸

Η Η :r)v 备 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 546294 Λ7 B7 五、發明説明（幻r) 質譜:m/e =433 (M+H〇 實例8 (3RS)-3-苯基-3-((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)-乙 基)-11 基吩-2-魏基)-胺基)-丙酸

ί師人

質譜.· m/e =429 (Μ+ΡΤ) 實例9(3RS)-3-(3,5-二氟苯基)-3-((5-(2-(1，4,5,6·四氫嘧啶-2·基胺甲 酿基)-乙基)-ϋ基吩-2-幾基)-胺基)-丙酸 F

(請先閱讀背面之注意事項V -裝-- _寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚

實例10 (3S)-3-(4-聯苯基)-3-((5-(2-(1，4,5,6_四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)-乙基)-噻吩-2-羰基)-胺基)-丙酸 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546294 五、發明説明（y)

A7 B7 *

質譜:m/e =505 (M+矿） 實例11(3RS)_3_(1-萘基)_3_((5-(2-(1，4,5,6_四氫°密咬-2-基胺甲醯基)-乙基)-°基吩-2_幾基)-胺基)-丙酸

r- ，； -Μ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝·

、1T 質譜:m/e =479 〇1+矿） 類似於實例5，但是起始自5-(2-甲酯基-乙烯基)-噻吩-2-羧酸(實例1，步驟a)，合成實例12、13及14之化合物。 實例12 (3RS>3_(苯並[1，3]二氧茂-5-基)-3-((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧咬-2<·基胺甲酸基)-乙基)-嗟吩-2->厌基)-胺基)-丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546294 Λ7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（^7) η

C

:蔡4 中利丨 ：.! t:/ '! C 質譜:m/e=471 (M+H") ㈤ 實例13 (3RS)-3-(苯並[1，3]二氧茂-5-基)-3-((5-(3-胍基-3-酮基-丙烯 基)-CT基吩-2-綠基)-胺基)-丙酸

〇.

S

If

NH NH. 卜Μ 丨曾β 質譜:m/e=431 (M+tT) pX 實例14 一 (2S)-2-苄酯基胺基-3-((5-(2-(l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基 )-乙稀基)-σ塞吩-2-魏基)-胺基)-丙酸

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項v -裝-- r"本頁) 訂 線 546294 Λ7 Β7 五、發明説明（w) 質譜:m/e =500 (M+tT) 實例15 (2S)-2-(l-金剛基甲酯基胺基)-3-((5-(2-(1，4,5,6_四氫嘧啶一2一 基胺甲酿基)-乙基)-嗟吩_2_幾基)-胺基)-丙酸 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) (2S)-2-胺基-3-((5-(2-甲酯基-乙基)-噻吩-2-羰基)_胺基)_丙 酸第三丁酯鹽酸鹽 將6 · 85克的3 -(5-(((2 S)-2-辛自旨基胺基-2-第三丁 g旨基_乙 基)胺甲醯基)_2_噻吩基)-丙烯酸甲酯(實例3，步驟a)溶解在 220毫升甲醇中，加入〗3克10% Pd/C及2 8毫升氫氯酸在甲 醇中的5當量濃度溶液並開始氫化反應，經6小時後，用氫 氯酸在甲醇中的5當量濃度溶液將pH調整成3.5，再加入〇.6 克觸媒，經14小時後，氫化反應完全，經由過濾將觸媒去 除，經標準的處理後得到4.88克標題化合物。 質譜:m/e =357 (M+H4) b) (2s)_2-(i-金剛基甲S旨基胺基)各((5-(2-甲醋基-乙基嗔吩 _2_羰基)-胺基)-丙酸第三丁酯 60 本紙張尺度適用中國ϋ家榡準（CNS ) Α4規格（2lQx297公楚） 546294 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β) 在室溫及攪拌下，將1·97克(5毫莫耳)得自步驟a)之鹽 酸鹽溶解在55毫升四氫吱喃、25毫升飽和的碳酸氳納溶液 及30毫升水之混合物中，加入1.54克(5毫莫耳)的N-(l-金剛 基甲酯氧基)-琥珀醯亞胺後，持續在室溫下攪拌4小時，經 清洗及乾燥後，在真空下將有機溶劑去除，層析(矽膠；庚 烧/醋酸乙酯(2/1，體積/體積))殘留物後得到2.77克樹脂。 質譜:m/e =549 (Μ+β) c) (2S)-2-(l_金剛基甲酯基胺基)-3-((5-(2-(1，4,5,6·四氫嘧啶-2-基胺甲S盘基)-乙基)_喧吩炭基)-胺基)-丙酸第三丁 g旨 將1.37克(2.5毫莫耳)得自步驟b)的產物溶解在12毫升 無水二甲基甲酸胺中，加入1.24克2-胺基-1，4,5,6-四氳喊咬 後，將混合物在室溫下攪拌5小時，在減壓下將溶劑去除 ，層析(石夕膠；醋酸乙醋/甲醇(1/1，體積/體積))殘留物，得 到1.1克標題化合物。 質譜:m/e =610 〇1+矿） d) (2S)-2-(l-金剛基甲酯基胺基)各((5-(2-(1，4,5,6_四氫嘧唆-2_基胺甲g藍基)-乙基)-嗔吩l魏基)_胺基)_丙酸 將117¾克(0.19¾莫耳)在步驟c)所得的產物溶解在5毫 升一氯甲烧中並與1毫升三氟醋酸在惰性氣壓及室溫下攪 拌3小時，在真空下將溶劑去除，將殘留物溶解在醋酸並 再次蒸乾，重複此步驟一次，用乙醚碾製樹脂狀殘留物， 過濾後得到90毫克無色不定形粉末。 質譜:m/e =560 (M+H^ 實例16 〜61 本紙張尺度通用T國國冢標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) -裳-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 、1Τ 線 546294 Λ7 Β7 五、發明説明（弘） (2S)_2_(1-金剛基甲S!基胺基)-3-((5-(2_(1，〇四氫嘴咬_2_ 基胺甲醯基)-乙基)-噻吩-2-羰基)-胺基)·丙酸異丙酿 〇

(請先閱讀背面之注意事項V 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 將0.559克(1毫莫耳)的(2S)-2-(l-金剛基甲醋基胺基)_3·尤〆 ((5-(2-(1，4,5,6_四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)-乙基)-喧吩-2-羰1〇-胺基)-丙酸(實例15)溶解在1〇毫升異丙醇中，在惰性氣壓及 外加冷卻下，小心加入0.26毫升亞硫醯氯，在50°C下攪拌8 小時後反應完全，在真空下將溶劑去除後得到無色泡沫體 ，經由層析(矽膠；異丙醇/醋酸乙酯/水(4/3/1 ;體積/體積/ 體積))純化，將含標題化合物之洗提份冷凍乾燥後得到0.27 克無色絨毛物質。 熔點：160°C(分解） f tf:m/e =602 (Μ+ίΤ) 實例17 (2S)-2-(l-金剛基甲酯基胺基)-3-((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)-乙基)-嗟吩_2_羰基)-胺基)-丙酸異丁酯 〜62 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公髮） •裝-- r"本頁) 訂 546294 五 、發明説明（//)

A7 B7

Λ 將0·38克(Ο·7毫莫耳)的(2S>2仆金剛基甲醋基胺基)_3_ ^ ((5<2_(1，4,5,6_四氫嘧啶-2_基胺甲醯基)_乙基)_噻吩_2_幾基)_ 胺基)_丙酸(實例15)溶解在7毫升異丁醇中，在惰性氣壓及 外加冷卻下，小心加入0.19毫升亞硫酿氯，在室溫下擾拌8 小時後反應完全，在真空下將溶劑去除後得到無色泡沫體 ，經由層析(石夕膠；異丙醇/醋酸乙酯/水(4/3/1 ;體積/體積/ 體積))純化，將含標題化合物之洗提份冷凍乾燥後得到〇 3〇 克無色固體。 熔點·· 210°C(分解） 質譜:m/e =616 (M+H^ 實例18 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2S)-3-((5_(2-(l，4,5,6·四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)_乙基)-噻吩-2-羰基)-胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基-石黃醯胺基)-丙酸

* V、: 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 546294 A7 B7 五、發明説明（Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) (2S)-3-((5-(2_甲酯基乙基)-嗔吩冬羰基)-胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基-磺醯胺基)-丙酸第三丁酯 將0·490克(1.38毫莫耳)的(2S)-2-胺基各((5-(2-甲酯基-乙基)-嗟吩_2- #炭基)_胺基)-丙酸第三丁 g旨鹽酸鹽(實例15，步 驟a)溶解在15毫升無水二甲基甲醯胺中，在攪拌下加入 0.47毫升的N，N-二異丙基乙胺及0.302克2,4,6-三甲基苯 基磺醯基氯，持續攪拌5小時直到反應完全(薄層層析)，在 真空下將溶劑去除，將殘留物溶解在醋酸乙酯並用飽和的 碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗，用無水硫酸鎂乾燥及過濾後， 在真空下將溶劑去除，得到0.623克黃色油，其有足夠的純 度供下一步驟使用。 質譜:m/e =539 (M+tT) b) (2S)-3_((5-(2-(l5455,6_ra氫嘧啶-2-基胺甲醯基)·乙基)-嗟 吩幾基)-胺基)_2_(2,4,6_三甲基苯基_石黃酷胺基)_丙酸第三 丁酯 將0.300克得自步驟a)之化合物溶解在5毫升無水二甲 基甲醯胺中，加入〇·333克2-胺基-1，4,5,6-四氫喊唆後，將 混合物在室溫下攪拌6小時，TLC控制顯示反應完全，在真 空下將溶劑去除，用二氯甲烷稀釋殘留物，用水清洗二氣 甲烷溶液五次並用無水硫酸鎂乾燥，過濾後，在真空下將 溶劑去除，所得的油(0.314克)有足夠的純度供下一個步驟 使用。 c) (2斗3-((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶基胺甲醯基)-乙基)-嘧吩 幾基)_胺基)-2-(2,4,6_三甲基苯基-續酿胺基)_丙酸 〜64广 參紙張尺度適财關家轉（CNS ) M規格（21Gx297公楚 (讀先閲讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 線 546294 五、發明説明（/;) 將OJIO克(0·51毫莫耳)得自步驟b)之化合物用⑺毫升 -氣甲烧稀釋，在獅下加入2毫升三氟醋酸，在室溫下 持續攪拌1小時，再加入2毫升三氟醋酸及攪拌2小時後反 應完全(TLC/HPLC)，在真空下將溶劑蒸發後得到黃色樹脂 ，用5毫升冰醋酸稀釋，在真空下再度將溶液蒸乾，重複 此步驟一次，用乙醚礙製所得的紂脂，過濾後得到〇272克 無色不定形固體。 質譜:m/e =550 (M+H4) 根據實例18敘述的合成步驟，製備下列化合物，如果 在部份情形下，得自步驟b)之產物不夠純度供下一個步驟 使用，將其經由分步層析法(石夕膠；醋酸乙醋/甲醇(U1 ;體 積/體積X)純化。 實例19 (2S)-2-(l_萘基磺醯胺基)各((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺 甲酿基)-乙基)-嗔吩爹炭基)_胺基)丙酸 (請先閲讀背面之注意事項 -裝· 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇

質譜:11^=558 01+1^) 實例20 65 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 546294 Λ7 Β7 五、發明説明 (2S)-2-(正丁基-石黃醯胺基)-3-((5-(2-(1，4,5,6_四氫嘧啶-2-基胺 甲醯基)-乙基)-噻吩-2·羰基)-胺基)-丙酸 P 0 门厂^ N·

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、々〇八 〇 CH, 丨:τ，# 質譜:11^=488 (1^+1^) 丨， i師人 實例21 d (2S)-2-(8-n奎17林基-石黃酿胺基)-3-((5-(2-(1，4,5,6-四氮°密°定-2-基 胺甲醯基)-乙基)-噻吩-2-羰基)-胺基)-丙酸

tiijl 人 (請先閲讀背面之注意事項丈 -裝-- >寫本頁} 訂 線 質譜:m/eySMM+Fr) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例22 (2S)-2-(4-氣苯基-磺醯胺基)-3·((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基 胺甲酿基)-乙基)-嗟吩-2-幾基)-胺基)-丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 29<7公釐） 546294 Α7 Β7

五、發明説明（“) 質譜:m/e =544 (M+矿)，542 (Μ+β) 實例23 (2S)-2-(2•聯苯基-磺醯胺基)-3-((5_(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基 胺甲醯基)_乙基V嚓吩-2-鞲篡V胺某_

(請先閲讀背面之注意事項V -裝-- r"本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '於、 類似於上述實例，合成實例24至26之化合物。 實例24 一 (3RS)-3-(苯並[1，3]二氧茂-5·基)-3-((5·(2-(1，4,5,6·四氫嘧啶· 2-基胺甲酿基)-乙基)-嗟吩-2-幾基)-胺基)-丙酸 η

67〜 -ΠΓ； 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 546294 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 質譜:11^=473 (1^+1^) 實例25(3RS)-3-(苯並[1，3]二氧茂-5-基)-3-((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)-環丙基)-噻吩-2-羰基)-胺基)-丙酸 礤%

C

質譜:111^=485 (1^+1^) 實例26 (2S)_2-(1-金剛基甲酉旨基胺基)-3-((5·(2·(1，4,5,6-四氮嘴0定-2_ 基胺甲龜基)-乙稀基)-11 基吩-2-幾基)-胺基)-丙酸

質譜: 實例27 (2S)-3-((5-(2-(l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)-乙基)-噻吩-2-罗炭基)-胺基)-2-(4-二氟甲基苯基-績酿胺基)-丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項v 裝-- 、寫本頁) 訂 線- 546294 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（θ)

a) (2S)-3-((5-(2-甲酉旨基-乙基)-°塞吩-2-罗炭基)-胺基)-2-(4-二氟 甲基苯基-石黃龜胺基)-丙酸弟二丁酉旨 將0.197克(0.5毫莫耳)的(2S)-2-胺基-3-((5-(2-甲酯基-乙 基)-噻吩-2-羰基)-胺基)-丙酸第三丁酯鹽酸鹽(實例15,步驟 a)及三乙胺(0.14毫升，1毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中的溶 液在冰浴中冷卻至〇°C，加入0.250克(1毫莫耳)的4-三氟甲 基苯基磺醯基氯在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，然後使反應 混合物在室溫下攪拌3小時，在真空下將溶劑去除後，將 殘留物吸附在矽膠上並用醋酸乙酯/環己烷(1/1)層析，得到 0.127克(45%)標題化合物之白色不定形固體。 (t，2H)(酯-CH2-CH2-噻吩基)，3.51 及3·85 (m5 2H，CH2-CH)， 3.71 (s5 3H，〇CH3)，3·75 (m，1H，CH2-CH)，5·92 (lli NH)， 6.40 (t，1H，NH)，6.81 及7.38 (2d, 2H，噻吩基-3,4H)，7.75及 7.90(芳族質子） 質譜:m/e =565 (M+tf) (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 裝.

、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 546294 Λ7 B7 五、發明説明U<P) b) (2S)-3-((5-(2-(l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)·乙基)-噻 吩_2_羰基)-胺基)-2-(4-三氟甲基苯基_磺醯胺基)-丙酸第三丁 酯 將0.120克(0.21毫莫耳)得自步驟a)之化合物溶解在1.5 毫升四氫呋喃中，加入46毫克(0.46毫莫耳)的2-胺基-1，4,5,6-四氫嘧啶後，使混合物在室溫下攪拌1 ·75小時， TLC控制顯示反應不完全，然後加入60毫克(0.60毫莫耳)的 2-胺基-1，4,5,6-四氫嘧啶並使反應混合物在室溫下再攪拌1 小時，將混合物吸附在矽膠上，層析(醋酸乙酯/氯仿/甲醇/ 水/醋酸，0·5/0·35/0·15/0.03/0·015)後得到標題化合物(0.117 克，87%)之白色不定形固體。 ]H NMR (CDC13)： 5 (ppm)-l .28 (s? 9H)5 1.96 (m? 2H)? 2.87 (t，2H)及3.16 (t5 2H) (S旨-CHrCHr噻吩基)，3.41 (t，4H)及 3.74 (m，2H，CH2-CH)，4·02 (t5 1H，CH2-CH)5 6·70 (1H, NH)， 6.80及7.34 (2d，2H，噻吩基-3,4H)，7.72及7·93 (芳族質子） 質譜:m/e =632 (M+PT) c) (2S)-3-((5_(2-(1，4,5,6-e?氫口密。定-；2-基胺甲酿基)_乙基)_嗟吩 幾基)_胺基)_2_(4-三氣甲基苯基·石黃酸胺基)-丙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將0.096克(0.15毫莫耳)得自步驟b)之化合物溶解在二 氯甲烧(1毫升)中，加入三氟醋酸(1毫升)並使混合物在室溫 下攪拌3小時，將溶劑蒸發後，冷凍乾燥得到標題化合物 (0·75克，86%)之白色不定形固體。 4 NMR (D6-DMSO): 5 (ppm)=l .86 (m，2H)，2.79 (t，2H)及 3·08 (t，2H)(醋-CH2-CH2-嗔吩基)，3.36 (m，4H)，3.35及3.48 546294 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（β) (m，2Η，CHrCH)，4.06 (m，1Η，CH2-CH)，6.87及7·43 (2d，2Η， 噻吩基-3,4H)，7.79及7.95 (芳族質子)，8·41 (t，1H，NH)，8.51 (d，lH，NH) 質譜:m/e =576 (M+Pf) 類似於實例27，合成實例28至31之化合物。 實例28 (2S)-3-((5-(2-(l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)-乙基)-噻吩-2-祿基)_胺基)-2-(2,2,2-二氣乙基-石黃龜胺基)-丙酸 〇

NMR (D6-DMSO): 5 (ppm)=l .85 (m，2H)，2.80 (t，2H)及 3·09 (t，2H)(酯-CH2-CH2-噻吩基)，3.35 (m，4H)，3.40-3.65 (m，2H，CH2-CH)，4.19 (m，1H，CH2-CH)，4.30-4.50 (m，2H， CH2-CF3)5 6.91 及7.54 (2d，2H，噻吩基-3,4H)，8.45 (t，1H， NH)，8.50(d，1H，NH) f l#:m/e =5Η(Μ+Ή+) 實例29 (2S)-2-(乙稀基-石黃酿胺基)-3-((5-(2-(1，4,5,6-四鼠°密。定-2-基胺 甲驢基)-乙基)-0塞吩-2-幾基)-胺基)-丙酸 〜71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項v -裝-- 、寫本頁) 訂 線· 546294 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π)

NMR (D6-DMSO): (5 (ppm)=l .85 (m，2Η)，2·81 (t，2Η)及 3.09 (t，2H) (S旨·αΐ2-αί2_噻吩基)，3.36 (m，4H)，3.42-3.53 (m，2H，CH2-CH)5 3.96 (m5 1H，CH2_CH)，5.83-5.99 (d，2H， CH2CH)，6.64 (dd，1H，CH2=CH)，6.92及7.55 (2d，2H，噻吩 基-3,4H)，7·91 (d，1H，NH)，8·51 (m，1H，NH) 質譜:m/e =458 (M+PT) 實例30 (2S)-2-(3-氣丙基-石黃酿胺基)-3-((5-(2-(1，4,5,6-四鼠°密唆-2-基 胺甲酸基)-乙基)-ϋ基吩-2-魏基)-胺基)-丙酸

NMR (D6-DMSO): 5 (ppm)=l .85 (m，2Η)，2.11 (m，2Η)， 2.91 (t，2H)及3.09 (t，2H) (S旨-CH2-CH2-噻吩基)，3.09 (m5 2H)，3.30 (m，4H)，3.43-3.54 (m，2H，CH2-CH)，3.65 (t5 2H， 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項\^寫本頁) -裝_ 訂 546294 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7, CH2S〇2)，4.11 (m，1H，CH2-CH)，6.91 及7.54 (2d，2H，噻吩基-3,4H)，7.93 (d，1H，NH)，8.51 (m，1H，_ 質譜:m/e 二508 (Μ+β) 實例31 (2S)-2-(氣甲基-磺醯胺基)-3-((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺 甲酿基)-乙基)-喧吩-2-戴基)-胺基)-丙酸

A%參、

巾 NMR (D6_DMSO): 5 (ppm)=l .86 (m5 2H)，2.81 (t5 2H)及 3·09 (t，2H)(酯-CH2-CH2-噻吩基)，3.42 (m，4H)，3.52 (m，2H， CH2_CH)，4.18 (m5 1H，CH2-CH)，4.86 (AB，2H)，6.91 及7·56 (2d，2H，噻吩基-3,4H)，8.30 (d，1H，NH)，8·49 (m，1H，NH) 質譜:11^=480(1^+1^) 實例32 (2S)-2-(4-第三丁基苯基-磺醯胺基)-3-((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧 。定-2-基胺甲酿基)-乙基)-嗟吩-2-戴基)-胺基)-丙酸 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 裝· 訂 線· 546294 Α7 五、發明説明（尸） a) (2S)-2-(4-第三丁基苯基-績g藍胺基)_3-((5_(2-甲醋基_乙基 )_σ塞吩_2-幾基)-胺基)-丙酸第三丁醋 將0.395克(1毫莫耳)的(2S)-2-胺基各((5-(2-甲酉旨基-乙 基)-σ塞吩_2省基)-胺基)-丙酸第三丁自旨鹽酸鹽(實例15，步驟 a) 及三乙胺(0·15毫升，1.1毫莫耳)在二氣甲烷(1〇毫升)中的 溶液在冰浴中冷卻至0°C，加入0.255克(1.1毫莫耳)的第 三丁基苯基績醯基氯在二氣甲烧(5毫升)中的溶液，然後使 反應心合物在至溫下授摔過仪，在真空下將溶劑去除後 將殘留物吸附在矽膠上並用醋酸乙g旨/環己烧(1/1)層析，得 到0.285克(52%)標題化合物之白色不定形固體。 4 NMR (CDC13): (5 (ppm)=1.27 (s，9H)，1.31 (s5 9H)，2.70及 3.17(AA’BB’，2x2H，g|-CH2-CH2-°^*^，3.5lA3.88(m， 2H，CH2-CH)，3·71 (s，3H，OCH3)，3.85 (m，1H，CH2-CH)，’ 5·58 (1H，NH)，6.53 (t，1H，NH)，6.81 及7.38 (2d，2H，嗔吩基- 3,411)，7.5〇及7.77(芳族質子） b) (2S)-2_(4_第三丁基苯基石黃酸胺基)_3_((5_(2·(ι，4,5,6•四氫 嘴咬-2-基胺甲醯基)-乙基)-π塞吩幾基)_胺基)1(4-三敦甲 基笨基-石黃酿胺基)-丙酸第三丁 g旨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將0285克(0·52毫莫耳)得自步驟4之化合物溶解在3毫 升四氫呋喃中，加入0.103克(1.04毫莫耳)的2_胺基_m，5,6_ 四氫嘧啶後，使混合物在室溫下攪拌1小時，TLC控制顯示 反應不完全，然後加入0.103克(1·〇4毫莫耳)的2-胺基_ 1，4,5,6-四氫嘧啶並使反應混合物在室溫下再攪拌丨小時， 將混合物吸附在矽膠上，層析(醋酸乙酯/氣仿/甲醇/水/醋酸 〜74' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 546294 Λ7 B7 五、發明説明（々） ，0.5/0·35/0.15/0·03/0·015)後得到標題化合物(0.27克，84%) 之白色不定形固體。 質譜:m/e =620 (M+FT) c) (2S)-2_(4-第三丁基苯基·磺醯胺基)-3-((5-(2-(l，4,5,6-四氫 嘧啶-2-基胺甲醯基)-乙基)-噻吩-2-羰基)-胺基)-2-(4-三氟甲 基本基-項·酸胺基)-丙酸 將0.27克(0.43¾莫耳)得自步驟b)之化合物溶解在二氯 甲烷(1毫升)中，加入三氟醋酸(1毫升)並使混合物在室溫下 攪拌2小時，將溶劑蒸發後，冷凍乾燥得到標題化合物 (0.25克，86%)之白色不定形固體。 質譜:m/e =564 (Μ+β) 類似於實例32，合成實例33至35之化合物。 實例33 (2S)-2-(4-異丙基苯基-磺醯胺基)-3-((5-(2-(1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺甲醯基)-乙基)-噻吩-2-羰基)-胺基)-丙酸 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇

本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 546294 Λ7 B7 五、發明説明（ (2S)-2-(甲基，石黃酿胺基)_3-((5-(2-(154,5,6-四氫喷〇定_2_基胺甲 酿基)-乙基^塞吩-2*··叛基)-胺基)_丙酸 〇

質譜:m/e =446 (M+tT) 實例35 (2S)-2-(正丙基-績醯胺基)-3-(〇(2-(M，5,6,氫嘧咬_2_基胺 甲醯基)_乙基)_嗟吩_2省基)-胺基)-丙酸 (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁；> -絮- 〇

11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明化合物之骨吸收抑制性可藉由例如钱骨細 胞耗損測試法(“PIT ASSAY”)測定，例如類似於WO-A-95/32710。 Ή 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 546294 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（) 根據本發明化合物對透明質蛋白受體avyS 3之抑制活 性可用例如下列測試方法測定。 A)測定抑制克斯特結合至人類透明質蛋白受體 (VnR)之測試法(簡稱為K/VnR測試法） 1·純化克斯特 使用 Dennis et al·，揭示在Proc· Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475及PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321的方法純化克斯特。 2.純化人類透明質蛋白受體 使用Pytela et al.，Methods Enzymol· 1987, 144, 475之方 法從人類胎盤分離人類透明質蛋白受體，人類透明質蛋白 受體(a v /3 3)也可從某些細胞系分離(例如從293細胞，一種 人類胚胎腎細胞系），其同時感染透明質蛋白受體的〇；ν與 召3兩種次單位之DNA序列，用辛基苷萃取次單位且隨後 在刀豆球蛋白A、肝素-Sepharose及S-300上層析。 3·單細胞系抗體 經由Newman et al·，Blood，1985, 227-232的方法或類似 的方法製備對透明質蛋白受體之万3次單位有專一性之鼠單 細胞系抗體，從Pel Freeze (目錄編號715 305-1)獲得與辣根 過氧化酶共軛之兔子Fab 2-抗鼠Fc (抗鼠Fc HRP)。 4.ELISA測試 使用ELISA測試說明物質對抑制克斯特結合至透明質 蛋白受體之能力，對於此目的，根據Dennis etal.，揭示在 PROTEINS: Structure，Function and Genetics 1993, 15, 312- 〜77〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) -裝·

，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 546294 A7 五、發明説明（γ) 321的方法用克斯特溶液(〇 0〇2毫克/毫升)塗覆Nunc 96-槽微 滴定盤，用PBS/0.005% Tween 20清洗滴定盤兩次並經由使 用在tns-HCl (5〇毫莫耳濃度)、NaCl (100毫莫耳濃度)、 MgCldl毫莫耳濃度)、CaCi2(1毫莫耳濃度)、^(^以毫 莫耳濃度)，pH 7的牛犢血清(BSA，0.5%，RIA級或更佳)培養 (60分鐘)堵塞，在測試緩衝液(BSA〇5% RIA級或更佳，在 tns-HC1(50毫莫耳濃度)、NaCl(100毫莫耳濃度)、MgCl2(l 毫莫耳濃度)、CaCldl毫莫耳濃度)、MnCl2(l毫莫耳濃度)， pH 7)製備已知抑制劑及測試物質之溶液，將堵塞的滴定盤 空化且在各情形下在各槽中加入含定義的濃度(從2χ 1〇_!2 至2χ ΚΤ6莫耳/升)之已知抑制劑及測試物質之〇 〇25毫升此 溶液，用吸管吸取0.025亳升透明質蛋白在測試緩衝液令的 溶液(0.03毫克/毫升)至滴定盤之各槽内，然後將滴定盤在 室溫下在搖動器上培養60至〗8〇分鐘，在此期間在測試緩 衝液中製備對透明質蛋白受體之点3次單位有專一性之鼠單 細胞系抗體的溶液(〇·〇〇 15毫克/毫升）（6毫升/滴定盤)，在此 溶液中加入代表抗鼠Fc HRP抗體共軛物之第二種兔子抗體 (0·001宅升儲備溶液/6毫升鼠單細胞系抗召3抗體溶液)，使 鼠抗万3抗體與兔子抗鼠FC HRP抗體共軛物之此混合物在 受體/抑制劑培養過程中培養，用含〇 〇5%Tween_2〇之pBs溶 液清洗測試滴定盤四次，在各情形下用吸管吸取〇〇5毫升 抗體混合物至滴定盤的各槽内，然後培養6〇至18〇分鐘， 用PBS/0.〇5%Tween_2〇清洗滴定盤四次，然後用〇 〇5毫升/槽 的含0.67毫克/毫升鄰苯二胺及〇〇〗2紐2〇2之pBS溶液發育 〜78 本紙張尺度適财S @家標準（〇叫八4規格（210><7^楚y (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝· -......... — - I m = _ - 546294 Λ7 Β7 五、發明説明（77) 起濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，或者是使用在含NasPO4 (50毫莫耳濃度)及擰檬酸(0 22毫 莫耳濃度)的緩衝液(pH 5)中的鄰苯二胺，用〗當量濃度 邮〇4 (0.05毫升/槽)停止顏色發展，在492>4〇5毫微米測量 各槽之吸收度並用標準方法評定數據。 B)測定抑制293細胞與人類透明質蛋白(Vn)結合之測試法（ 簡稱為Vn/293細胞測試法） 1.純化人類透明質蛋白 根據Yatohyo et al·，Cell Structure and Function，1988, 23, 281-292之方法，從人類血漿分離透明質蛋白並經由親和層 析法純化。 2 ·細胞測試法 根據FACS法，選用人類胚胎腎細胞系之293細胞，其 被共同轉移DNA序歹懷明質蛋白受體〜万與万3次單 位，，供高速釋出(>5〇G，G〇〇 α v yj3受體/細胞〉，培養選用的細 胞亚根據FACS法再度分類，以便得到每個細胞之釋出率 >ι，οοο,οοο份之安定細胞系（15D)。 將平底之Lmbro 96-槽組織培養皿用在磷酸鹽緩衝化鹽 水溶液(PBS)中的人類透明質蛋白(〇 〇1毫克/毫升，〇 〇5毫 升/槽)在4°C下覆蓋過夜，然後用〇5%強度BSA(牛血清白 蛋白)封蓋，製備Kr1G莫耳/升至2浙3莫耳/升在含葡萄糖的 DMEM"貝巾的測试物質溶液，且在各情形下將〇 毫形 槽之溶液添加至培養皿，將釋出高量α‘之細胞⑽如 1犯)懸浮在含葡萄糖肋邊^介質中，並將懸浮液調整至 含量為25,000細胞/0.05毫升介質，觀細胞懸浮液添加至 〜79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格77[7χ297公髮厂 (請先閲讀背面之注意 :寫本頁} 裝· 、11 .1— I · .!— I ! 8— 546294 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7/ ) 各槽並使培養皿在37°C下培養90分鐘，用溫熱的PBS清洗 培養皿3次，以便去除未連接的細胞，將連接的細胞溶解 在含0.25%Tnton X-100的檸檬酸鹽緩衝液(25毫莫耳濃度， pH 5.0)中，然後加入己糖胺酶基質之對^肖基苯基乙酿 基-召-D-胺基葡萄糖苷，使培養皿在37。〇下培養9〇分鐘， 用甘胺酸(50毫莫耳濃度)/EDTA (5毫莫耳濃度)緩衝液(pH 1〇·4)將反應停止，在405-650毫微米下測量各槽之吸收，根 據標準方法分析數據。 得到下列測試結果： 化合物 K/VnR測試 Vn/293細廉 IC5〇 (微莫耳濃度） IC50 (微莫$ 實例1 0.039 0.837 實例2 0.0068 0.063 實例3 0.060 0.041 實例4 0.0098 0.069 實例5 0.0089 1.43 實例6 0.035 3.61 實例7 0.033 >10 實例8 0.120 實例9 0.175 實例10 0.069 11.48 實例11 0.175 20.89 實例12 0.8 40.74 實例13 0.032 >5 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 546294 五、發明説明（7) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 K/VnR測試 Vn/293細胞測試 IC50(微莫耳濃度） IC50(微莫耳濃度) 實例14 >10 實例15 0.0021 0.026 實例18 0.0015 0.010 實例19 0.0021 0.013 實例20 0.0037 0.090 實例21 0.003 0.047 實例22 0.0023 0.012 實例23 0.0025 0.026 實例24 0.0095 1.73 實例25 0.016 >5 實例26 1.10 實例27 0.002 實例28 0.005 實例29 0.018 實例30 0.0019 實例31 0.004 實例32 0.0027 0.012 實例33 0.0022 0.006 實例34 0.0047 0.069 實例35 0.0035 0.022 〜81〜

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Claims (1)

1. 546294 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 公告 專利申請案第88108141號: 、ROC Patent Appln. No. 88108^141 修正之申請專利範圍+文本—附件（_) Amended Claims in Chinese - End n\ 國91年12月fe日送呈) (Submitted on December y ? 2002) 1·一種式I之化合物 (λ D R——〇

   巳 、S， -A

   N-R1 n-r2 R6 ---------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A為飽和的二價（crC6)-伸烧基或二價（C3-C5)-伸環烧基 B 為-NH-CO-OR5 或-NH-S02-R5 ; D為氫或苯並二氧茂基； R1及R2—起為飽和的二價C3-伸烷基； R4為氫或(CrC6)-烷基； R5為苯基-((VCO-烷基、金剛基-(CrC4)-烷基、經齒素 取代之(CVC6)-烷基、-CH2CF3、一<^^)一cf3 或(c2 C6)-稀基； R6為氫； 其生理上可耐受之鹽類。 -82 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 線 546294

   '中請專利範

   2·—種製備根據申請專利範圍第1項之式/：[化合物方法 其中將式III之羧酸或叛酸衍生物 111 其中R4、A、B及D相同於根據申請專利範圍第i項之 疋義’或者是官能基可存在為前驅物之形式或經保護的 形式，且其中X為親核性可取。代苓釋離基，與式IV之 胍或胍衍生物反應 ---------? (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Ν 2 Η

   12 R R IV 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 八中R1、R2及R6相同於根據申請專利範圍第1項之定 義’或者是官能基可存在為前驅物之形式或經保護的形 3· —種抑制骨吸收之醫藥組合物，其係包含至少一種根據 申明專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理上可财受 之鹽類做為活性成份，以及醫藥上無毒的載劑。 4·根據申請專利範圍第1項之式！化合物及/或其生理上可 -83 - 適用+國國家(2丨0 χ 2~

   ABCD 耐叉之鹽類，其係'作為透 ;， 5.根據申請專利範圍第丨項之體括抗劑。 耐受之鹽類，其係作為骨吸^合物及/或其生理上、 骨質疏鬆症。 P制劑或供治療或預戶 6.1;據ΓΓ利範圍第1項之式1化合物及/或其生理上; 7::之鹽類，其係作為腫瘤成長及腫瘤轉移抑制劑。 7·根據申請專利範圍第i項之式工化合物及/或其生理上; 耐又之鹽類，其係作為消炎劑或供治療或預防心血管劣 病、再狹窄症、動脈硬化症、腎病變或視網膜病變。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νό 線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印梁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐）